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linee guida per la stesura del fascicolo tecnico di

1. 2 4 Se un dispositivo non destinato ad essere utilizzato esclusivamente o principalmente in una determinata parte del corpo esso deve essere considerato e classificato in base all utilizzazione pi critica specificata 2 5 Se ad un dispositivo si applicano pi regole tenuto conto delle prestazioni che gli sono assegnate dal fabbricante si applicano le regole pi rigorose che portano alla classificazione pi elevata 2 5 bis Nel calcolo della durata di cui al punto 1 1 della Parte 1 con utilizzo per una durata continua si intende un effettivo uso ininterrotto del dispositivo per quella che la sua destinazione E comunque considerato un prolungamento dell utilizzo corrispondente a una durata continua l uso di un dispositivo che venga interrotto per consentire la sua immediata sostituzione con lo stesso dispositivo o con uno identico Ill CLASSIFICAZIONE 1 DISPOSITIVI NON INVASIVI 1 1 Regola 1 Tutti i dispositivi non invasivi rientrano nella Classe 1 a meno che non sia d applica zione una delle regole seguenti 1 2 Regola 2 Tutti i dispositivi non invasivi destinati alla canalizzazione o alla conservazione di sangue liquidi o tessuti corporei liquidi o gas destinati ad una trasfusione sommi nistrazione o introduzione nel corpo rientrano nella Classe Il a quando possono essere collegati con un dispositivo medico attivo appartenente alla Classe Il a o ad una classe super
2. In questo Capitolo saranno analizzati alcuni aspetti inerenti la sicurezza di un di spositivo medico a base di sostanze Uno dei principali aspetti della sicurezza la compatibilit del prodotto con i tessuti dell organismo con cui il dispositivo entra in contatto detta biocompatibilit Secondo quanto richiesto dai requisiti essenziali un dispositivo medico biocompatibile se non provoca delle reazioni avverse quan do viene messo a contatto con l organismo requisiti essenziali richiedono di valutare la biocompatibilit del dispositivo medico in relazione al tipo di contatto con l organismo su pelle o su mucosa integra o lesa e al tempo di contatto Ulteriori elementi che il fabbricante dovr considerare nella valutazione della bio compatibilit del dispositivo medico a base di sostanze sono la composizione le caratteristiche e la classe di rischio del dispositivo medico La valutazione biologica necessaria al fine della valutazione complessiva dei rischi del dispositivo medico e contribuisce a identificare la presenza di rischi inac cettabili o di rischi di per s accettabili ma senza benefici certi ed adeguati Per la conduzione degli studi d biocompatibilit il fabbricante pu fare riferimento alle norme tecniche armonizzate L esecuzione delle prove di biocompatibilit se condo quanto indicato nelle norme di riferimento EN ISO 10993 presume la confor mit del dispositivo medico ai Requisiti Essenzial
3. k p q se un dispositivo destinato ad essere riutilizzato le informazioni relative ai procedimenti appropriati ai fini della riutilizzazione compresa la pulizia la disinfezione l imballaggio e ove necessario il metodo di sterilizzazione se il dispositivo dev essere risterilizzato nonch eventuali restrizioni sul numero delle riutilizzazioni possibili Qualora vengano forniti dispositivi che devono essere sterilizzati prima dell u so le istruzioni relative alla pulizia e alla sterilizzazione devono essere tali se seguite correttamente da permettere al dispositivo di essere sempre conforme ai requisiti di cui alla parte Se il dispositivo reca l indicazione che monov so le informazioni riguardanti le caratteristiche note e i fattori tecnici di cui il fabbricante a conoscenza che potrebbero comportare un rischio se il dispo sitivo dovesse essere riutilizzato Se in conformit del punto 13 1 non sono necessarie istruzioni per l uso le informazioni devono deve essere messe a disposizione dell utilizzatore su richiesta le informazioni necessarie qualora prima di essere utilizzato un dispositivo debba essere soggetto ad un trattamento o ad una manipolazione specifica esempio sterilizzazione assemblaggio finale se un dispositivo emette radiazioni a scopo medico le informazioni necessarie riguardanti la natura il tipo l intensit e la distribuzione delle radiazioni Le istruzioni per l u
4. risultati delle prove devono essere riassunti ed interpretati nella valutazione bio logica del dispositivo che deve tenere in considerazione anche la composizione chimica dei materiali come da norma EN ISO 10993 18 Nella EN ISO 10993 1 i dispositivi medici sono suddivisi in categorie per facilitare la selezione delle prove pi appropriate Tali categorie dipendono dalla natura e durata del contatto con l organismo dell utilizzatore finale categorie di dispositivi medici rispetto alla natura del contatto sono a dispositivi non a contatto b dispositivi a contatto con una superficie pelle membrane mucose integre superfici lese o compromesse c dispositivi comunicanti con l esterno per contatto con circolazione sanguigna indiretta tessuti ossei e dentina circolazione sanguigna diretta d dispositivi impiantabili Le categorie di dispositivi in base della durata del contatto si distinguono in a dispositivi con esposizione limitata non supera le 24 ore b prolungata il contatto superiore alla 24 ore ma inferiore ai 30 giorni c permanente il contatto maggiore di 30 giorni Si tenga presente che secondo l Allegato IX della Direttiva sui criteri di classifica zione dei dispositivi medici l esposizione limitata temporanea corrisponde ad una durata continua non superiore a 60 minuti Per definire meglio la durata del contatto al fine della classificazione del dispositivo medico occorre considerare l
5. Food Safety Risk Analysis 2006 Recommendation NB MED 2 7 Rec 1 Clinical investigation Clinical evaluation Guidance MEDDEV 2 1 3 rev 3 Dicembre 2009 Borderline products drug delivery products and medical devices incorporating as integral part an ancillary medicinal substance or an ancillary human blood deriva tive Guidance MEDDEV 2 7 1 rev 3 Dicembre 2009 Clinical evaluation Guide for manufacturers and notified bodies Appendix 1 Dicembre 2008 Clinical evaluation on coronary stents Guidance MEDDEV 2 7 2 Dicembre 2008 Guide for Competent Authorities in making an assessment of clinical investigation notification Guidance MEDDEV 2 7 3 Dicembre 2010 Clinical investigations serious adverse event reporting SAE reporting form Guidance MEDDEV 2 7 4 Dicembre 2010 Guidelines on Clinical investigations a guide for manvfacturers and notified bodies Guidance MEDDEV 2 12 1 rev 8 Gennaio 2013 Medical Devices Vigilance System Guidance MEDDEV 2 12 2 rev 2 Gennaio 2012 Post Market Clinical Follow up studies Dichiarazione di Helsinki World Medical Associaciation 1964 Principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani Convenzione di Oviedo Consiglio d Europa 1997 Convenzione per la protezione dei diritti dell uomo e la dignit dell essere umano riguardo alle applicazioni della biologia e della medicina Convenzione sui diritti dell uomo
6. alle norme e alle monografie della Farmacopea europea la dimostrazione della compatibilit con il dispositivo e con il processo di sterilizzazione la dimostrazione della compatibilit del processo di sterilizzazione con il siste ma di etichettatura e di stampa o scrittura nell ambito della durata di validit prevista per il dispositivo medico la descrizione della chiusura del contenitore primario e secondario le propriet e descrizione del sistema di barriera sterile i test sulle prestazioni effettuate dopo la sterilizzazione resistenza delle salda ture larghezza della sigillatura caratteristiche di pelabilit ecc i mantenimento dello stato di sterilit tramite la verifica dell integrit del siste ma di barriera sterile e del mantenimento della sterilit del dispositivo medico al termine della durata di validit proposta 7 CONCLUSIONI La fase di controllo di un dispositivo medico a base di sostanze riveste grande importanza perch permette di determinare la conformit del prodotto ai requisiti essenziali stabiliti dal fabbricante In fase di progettazione devono essere stabilite le specifiche delle materie prime e del prodotto finito confezionato ed i relativi metodi di controllo controlli di routine devono essere stabiliti in base ai risultati dell analisi dei rischi sul prodotto finito per esempio il tipo di materie prime impiegate i dati di stabilit sul prodotto finito ecc
7. considerato anche qualsiasi dispositivo destinato ad es sere introdotto parzialmente nel corpo umano mediante intervento chirurgico e a rimanere in tale sede dopo l intervento per un periodo di almeno 30 giorni 1 3 Strumento chirurgico riutilizzabile Strumento destinato senza essere allacciato ad un altro dispositivo medico attivo ad un uso chirurgico per tagliare perforare segare grattare raschiare pinzare retrarre graffare o per procedure analoghe e che pu essere riutilizzato dopo l ef fettuazione delle opportune procedure 1 4 Dispositivo medico attivo Dispositivo medico dipendente per il suo funzionamento da una fonte di energia elettrica o di altro tipo di energia diversa da quella generata direttamente dal corpo umano o dalla gravit e che agisce convertendo tale energia Un dispositivo medico destinato a trasmettere senza modificazioni di rilievo l energia le sostanze o altri elementi tra un dispositivo medico attivo e il paziente non considerato un dispositi vo medico attivo Il software indipendente stand alone considerato un dispositivo medico attivo 1 5 Dispositivo attivo terapeutico Dispositivo medico attivo utilizzato da solo o in combinazione con altri dispositivi medici destinato a sostenere modificare sostituire o ripristinare le funzioni o le strutture biologiche nel contesto di un trattamento o per alleviare una malattia una ferita o un handicap 1 6 Dispositivo attivo destinato all
8. Tra le piante medicinali ve ne sono alcune che esplicano la propria azione attra verso sostanze che agiscono sull organismo umano in modo meccanico rientrando pertanto nella categoria di dispositivi medici Tra queste possiamo annoverare l Althaea Officinalis nota per gli effetti emollienti lenitivi antinfiammatori e calmanti che ha sull organismo dovuti alla presenza nella pianta di un elevato contenuto in mucillagini 25 Le mucillagini sono costituite da polisaccaridi eterogenei che dispersi in acqua formano soluzioni colloidali vi scose acquisendo la capacit di formare una pellicola protettiva sulla mucosa con la quale entrano in contatto La barriera esercitata da tale pellicola determina gli effetti sopracitati Ad esempio a livello gastrico i polisaccaridi costituenti le mucillagini dell Althaea formano un film protettivo mucoadesivo sulle pareti dello stomaco e ne proteggono la mucosa da agenti irritanti quali per esempio l acido secreto dalle stesse pareti gastriche esercitando quindi un effetto gastro protettore La Malva Sylvestris rappresenta un altro esempio di pianta dall elevato contenuto di mucillagini che agiscono con il meccanismo d azione illustrato per l Althaea La Malva viene utilizzata per gli effetti emollienti e bechici grazie alla pellicola protet tiva di mucillagini sulle mucose orali La Piantaggine Plantago Major ha usi simili per gli stessi motivi di protezione del le mucose esercitata grazie
9. abbia considerato questo aspetto nell analisi dei rischi abbia ridotto il rischio a un livello accettabile per es impiegando concentrazioni che non abbiano causato effetti tossici nelle sperimentazioni in vivo sugli animali e abbia confermato un rapporto rischio beneficio favorevole all impiego del disposi tivo In questi casi il fabbricante potrebbe anche non eseguire la prova di citotossicit sul dispositivo medico riportandone la giustificazione nella valutazione di biocompati bilit del dispositivo 5 2 Citotossicit dovuta alle condizioni sperimentali Un altra condizione frequente nei dispositivi medici a base di sostanze quella di un dispositivo non contenente sostanze intrinsecamente citotossiche ma che nelle condizioni sperimentali diano falsi positivi perch le condizioni sperimentali non rispecchiano l ambiente in cui il dispositivo verr a contatto con l organismo Ad esempio un dispositivo caratterizzato da un elevata osmolarit o avente pH diverso da quello delle colture cellulari pu mostrare un apparente citotossicit del prodotto anche se la citotossicit dovuta al contatto del prodotto a concentrazioni e per tempi diversi dalle condizioni reali In questo caso necessario identificare condizioni sperimentali pi simili alle condizioni in cui dovr essere impiegato il dispositivo o una sostanza di riferimento pi appropriata che permetta al fabbri cante di fare le dovute considerazioni Il cont
10. con un grado di reattivit di verso da zero e una parziale riduzione della vitalit delle cellule La verifica della citotossicit una prova che ha la finalit di valutare i danni biolo gici acuti provocati dalle sostanze rilasciate dal dispositivo medico tramite l osser vazione degli effetti che questi producono su cellule di mammifero coltivate in vitro su un mezzo nutriente La prova pu essere effettuata ponendo il campione del dispositivo medico o di un suo estratto metodo di eluizione a diretto contatto con la coltura cellulare Sempre secondo la EN ISO 10993 5 nella valutazione qualitativa il raggiungimen to di un grado di reattivit maggiore di 2 considerato un effetto citotossico cos come nella valutazione quantitativa lo una riduzione della vitalit delle cellule di oltre il 30 importante sottolineare per una corretta interpretazione dei risultati che qualsiasi effetto citotossico deve essere interpretato La prova di citotossicit d un indicazione del potenziale citotossico in vitro e deve essere considerata in relazione ai dati di biocompatibilit in vivo Se le prove in vivo di irritabilit cutanea e di sensibilizzazione non evidenziano alcuna tossicit dei componenti e o del dispositivo medico il risultato ottenuto nella prova di cito tossicit non inficia la sicurezza del dispositivo e il fabbricante ne tiene conto nella valutazione dell intero rapporto rischio beneficio del dispositivo me
11. dei rischi lo standard EN ISO 14971 2 LA GESTIONE DEI RISCHI O RISK MANAGEMENT La norma di riferimento per l applicazione della gestione dei rischi ai dispositivi me dici la EN ISO 14971 secondo cui le attivit alla base del risk management sono pianificazione del rischio risk management plan analisi del rischio risk analysis valutazione del rischio risk evaluation controllo del rischio risk control valutazione del rischio residuo risk reduction accettabilit del rischio risk acceptance risultati della valutazione del rischio output result of the Quality Risk Manage ment Process raccolta delle informazioni di produzione e post produzione per es informa zioni di ritorno dal mercato e rivalutazione del rischio risk review l impiego di un dispositivo medico a base di sostanze associato ad una compo nente di rischio ad esempio incompatibilit individuale con uno o pi componenti del prodotto allergia intolleranza nonostante una composizione non irritante o sensibilizzante degradazione del prodotto errata somministrazione gocce nasali somministrate nell occhio reazioni ai componenti Il fabbricante effettua il risk management plan per individuare i rischi presentati da un dispositivo medico e per individuare i modi e i mezzi per ridurli avendo come obiettivo l accettabilit del rapporto rischio beneficio del dispositivo medico Le caratteris
12. dispositivi medici La MEDDEV specifica tra l altro anche i casi in cui il fabbricante pu evitare di notificare gli incidenti occorsi con il dispositivo in commercio l opinione che il dispositivo medico del fabbricante sia una concausa dell incidente deve essere supportata dal parere di professionisti in ambito sanitario e deve essere documentata dai risultati della valutazione preliminare dell incidente condotta dallo stesso fabbricante da prove di incidenti simili avvenuti precedentemente e da even tuali altre prove raccolte dal fabbricante Nel caso in cui il fabbricante venga a conoscenza di un Errore di Utilizzo ovvero qualsiasi atto o omissione di atto che determina risultati differenti da quelli indicati dal fabbricante o attesi dall operatore del dispositivo medico egli tenuto a notifi carlo all Autorit Competente se tale errore ha determinato la morte o un grave peg gioramento nello stato di salute del paziente utilizzatore Il fabbricante ha l obbligo di notifica anche nel caso in cui noti una modifica significativa dell andamento di quell errore generalmente un aumento della frequenza o se intraprende un Azione Correttiva in campo FSCA per prevenire la morte o un serio deterioramento delle condizioni di salute del paziente utilizzatore Gli Utilizzi Anomali non devono essere riportati all Autorit Competente ma il fab bricante che ne viene a conoscenza pu farlo presente al personale della struttura sanitaria inter
13. recepite dalla EN ISO 14155 sono uno standard internazionale che assieme ai decreti attuativi dei vari Paesi definisce i princi pi etici e qualitativi necessari alla progettazione conduzione registrazione e alle modalit di relazione degli studi clinici che interessano soggetti umani Supporto imprescindibile alle GCP sono le norme tecniche definite dalla Conferenza Inter nazionale per l armonizzazione ICH che stabiliscono i requisiti tecnici per lo svi luppo e la registrazione dei farmaci ma che sono di riferimento per lo sviluppo e la produzione anche dei dispositivi medici Questo impianto normativo assicura la protezione dei diritti degli esseri umani come soggetti di sperimentazioni cliniche e assicura l attendibilit dei dati raccolti grazie alla definizione dei ruoli e delle responsabilit di tutti gli attori in esse coinvolti Tecnicamente la EN ISO 14155 stabilisce le responsabilit dello sponsor dello sperimentatore e del monitor le basi scientifiche della conduzione degli studi a documentazione essenziale per assicurare la veridicit e l attendibilit dei dati raccolti consenso informato dei soggetti arruolati accordi tra sponsor e sperimentatori Case report form CRF Investigator brochure report finale ruolo dei Comitati Etici la metodica per redigere il piano di valutazione clinica del dispositivo medico gli strumenti e metodi di raccolta dei dati che assicurano la validit scientifica
14. vale quanto specificato per l i naccettabilit di ciascun rischio se accettabile ne cessario decidere le in formazioni da includere nella documentazione sul dispositivo Istruzioni per l Uso incluse Consiste nella decisione di accettare il rischio Per alcuni tipi di pericoli non si pu eliminare interamente il rischio in questi casi opportuno attuare una stra tegia per ridurre il rischio ad un livello di accettabilit che deve essere deciso caso per caso rischi residui inaccettabili comportano una nuova va lutazione Risk Assessment MES DISPOSITIVI MEDICI UNI MEDICINALI ICH Q9 MEET Impatto sulla gestione dei CEI EN ISO 14971 rischi di un dispositivo me dico contenente sostanze impiegate anche come me dicinali Prima del rilascio per la di Risk Communication NO Le attivit di revisione han stribuzione commerciale e periodicamente dopo l im missione in commercio il fabbricante deve eseguire un riesame per assicurare di aver attuato quanto programmato nel piano di gestione dei rischi che il rischio residuo com plessivo sia accettabile che siano attuate misure idonee ad ottenere infor mazioni di produzione post produzione Queste sono raccolte ed esamina te secondo una procedura sistematica per valutare l impatto sulla sicurezza del prodotto Il risultato della gestione dei rischi deve essere documen tato e
15. 10 4 OM oj Addo pip y oq isixe Bojooixo jubAejei A oruipp 5 4 s it saK juerons oq 34 10 pup uoyooyysn 0 9 eyo L9 ueioigns eJeui SI ou ou ou ou gaws y a gus uonisodwoo 81 6601 OSI peepisuoo uoljpzijuejs DOIUIQU2 9UJDS 4 4 SCAP SE q poq a 1 SD pup uunpojnupw s 3949p y seoq s s eu s puejoui 9 V9 9 v cv s A ddo jou seop 9Djuoo 26601 OSI ou Jeujre eeu S 1 18 15 01 Per la selezione delle prove necessarie per effettuare la valutazione biologica il flusso rimanda all Allegato A della EN ISO 10993 1 Quando non possibile dimostrare l equivalenza tra il nuovo dispositivo e quello analogo in commercio si dovr eseguire una batteria di studi di biocompatibilit sul nuovo dispositivo medico in base al tipo e alla durata di contatto previsto con l organismo cosi come indicato nel sopracitato Allegato A 4 PROVE DI BIOCOMPATIBILIT La tabella dell Allegato A della EN ISO 10993 1 riportata di seguito fornisce un indispensabile strumento che permette di identificare le prove di biocompatibilit che devono essere eseguite per ciascun dispositivo in b
16. 25 01 2010 N 37 113 ALLEGATO IV NORME TECNICHE ARMONIZZATE 115 GLOSSARIO 117 BIBLIOGRAFIA 123 INTRODUZIONE Sicuramente la prima osservazione che si pu fare sui dispositivi medici leggendo ne la definizione la vastit e la diversit di questo genere di prodotti che sono strumenti apparecchi software sostanze o qualsiasi altro prodotto Proprio per la molteplicit dei prodotti inclusi in questa categoria la Direttiva 93 42 CEE fa parte delle Direttive del cosiddetto Nuovo Approccio che nasce nel 1985 Esso si differenzia dal cosiddetto vecchio approccio perch la normativa anzich dare indicazioni specifiche sia tecniche che amministrative enuncia dei requisiti essenziali demandando i dettagli tecnici a norme Europee armonizzate Nell ultimo decennio si amp venuta a creare una nuova categoria di dispositivi medici che anche se da sempre contenuta nell ampia definizione di dispositivo prima si adattavano ad altre Direttive Questi prodotti sono i dispositivi medici a base di sostanze specifico oggetto della nostra linea guida In Europa questi dispositivi medici sono detti dispositivi borderline perch assomigliano per forma e per composizione ad altri prodotti classificati come medicinali integratori o cosmetici Infatti i dispositivi medici sono detti borderline quando la loro classificazione non immediatamente riconoscibile In realt la definizione di borderline si applica a questi pro
17. alla formazione di un film mucoadesivo sulle mucose vedi Paragrafo 3 La Piantaggine contiene circa il 6 5 di mucillagini costituite da almeno 4 polisaccaridi tra cui D galattosio e L arabinosio Le mucillagini contenute nella pianta sono sostanze amorfe che grazie alle loro propriet fisiche si stratifi cano sulle mucose rivestendole di uno strato che le protegge dagli stimoli irritativi le mucillagini svolgono un effetto emolliente e protettivo tramite l azione di aderire e ricoprire gli epiteli Pertanto la Piantaggine viene tradizionalmente utilizzata per la sua azione demulcente come trattamento di alcune patologie infiammatorie a carico dell apparato otorinolaringoiatrico Si nota che in tutti e tre i casi i costituenti della pianta responsabili dell effetto tera peutico sono gli stessi i polisaccaridi e lo stesso anche il meccanismo d azione che esplicano sul corpo umano la adesione alla superficie per proteggerla ESEMPI DI DISPOSITIVI MEDICI CONTENENTI SOSTANZE CON MECCANISMO D AZIONE FARMACOLOGICO ACCESSORIO CEMENTI OSSEI prodotti che incorporano come parte integrante una sostanza che impiegata se paratamente pu essere considerata un medicinale ai sensi dell art 1 del Decre to Legislativo 219 2006 possono essere ritenuti dispositivi medici o medicinali in base al meccanismo d azione principale ed alla destinazione d uso E il caso per esempio dei cementi ossei che sono indubbiamente dei dispositivi med
18. che modificano le valutazioni precedentemente condotte In relazione a ci nella documentazione di gestione dei rischi potrebbe risultare utile esemplificare circostanze in cui si rendano necessarie attivit di revisione diffe renti dalla routine come modifiche di rilievo apportate al processo produttivo oppure sostituzione o aggiunta di un officina di fabbricazione del prodotto finito aggiornamento delle specifiche qualitative delle materie prime o del dispositivo medico stesso estensione o riduzione del periodo di validit del dispositivo medico o modifi ca delle condizioni di conservazione modifica della tipologia di confezionamento primario o secondario modifiche alla destinazione d uso o alle informazioni riportate nel materiale informativo 3 nell ambito delle fasi conclusive potrebbe essere utile dettagliare e tracciare la comunicazione dell esito delle attivit di gestione dei rischi assicurandosi che tutte le misure da intraprendere per la riduzione dei rischi siano trasmesse a tutte le parti eventualmente interessate paziente utilizzatore Autorit Com petente Organismo Notificato differenti funzioni aziendali aziende terziste fornitori bene precisare che sia la norma EN ISO 14971 sia la linea guida ICH Q9 esem plificano alcuni strumenti da poter utilizzare per condurre le attivit di valutazione e gestione dei rischi ma lasciano pieno potere decisionale al fabbricante per la scelta dell
19. comunicato alle parti interessate Risk Review gestione dei rischi un processo in divenire risultati del processo di gestione dei rischi devono essere revisionati alla luce dell esperienza e dello stato dell arte tecnico scientifico La revisione pu includere la ri considerazione delle decisio ni di accettabilit dei rischi In tal caso se si evidenziano rischi residui inaccettabili si deve condurre una nuova va lutazione Risk Assessment La frequenza di ogni revisio ne deve essere basata sul li vello di rischio no lo stesso scopo e la stes sa modalit di esecuzione in entrambe le linee guida La ICH identifica per an che la frequenza delle revi sioni la quale deve essere basata sul livello di rischio Definire in modo chiaro la frequenza di riesame della documentazione di gestio ne dei rischi pu essere uno spunto di ottimizzazione per le attivit relative ai di spositivi medici Inoltre come evidenziato in precedenza la fase di comunicazione non viene chiaramente definita nello standard ISO Revisione la comunicazione dell e sito delle attivit di gestione dei rischi potrebbe essere un ulteriore aspetto da ap profondire tracciando e do cumentando la trasmissione alle parti coinvolte di tutte le misure da intraprendere per la riduzione dei rischi Tale divulgazione pu essere rivolta al paziente utilizzato re come nel caso delle Istru zioni p
20. convalidato e controllato non l unico fattore associato alla dimostrazione della sterilit il fabbricante potr realmente considerare convalidata la sterilit del proprio dispositivo medico solo se sono rispettati i requisiti microbiologici delle materie prime utilizzate vedi Capitolo III e della loro conservazione e controllo dell ambiente di produzione e di confezionamento del dispositivo e del suo sistema di confezionamento 2 7 Tracciabilit dei materiali utilizzati in produzione e identificazione delle fasi di lavorazione Il fabbricante deve garantire l identificazione dei propri dispositivi medici ed assicu rare la tracciabilit di tutte le fasi della loro realizzazione Il fabbricante deve poter identificare in ogni stadio di lavorazione le materie prime impiegate per es per un riesame in caso di non conformit del prodotto constatata a posteriori collegare ogni lotto di prodotto finito alla sua documentazione di lavorazione e di controllo in modo da poter ricostruire a posteriori ogni fase della lavora zione del prodotto rilevare eventuali difetti nel processo produttivo per poter applicare le azioni correttive necessarie evidenziare eventuali punti critici del processo produttivo per poter attuare delle azioni preventive rivolte al miglioramento l identificazione dell identit e dello stato di tutti i materiali impiegati durante la lavorazione deve essere effettuata dagli operatori secon
21. di componenti materiali di partenza o prodotto finito siano formalizzati in un Capitolato Tecnico concordato tra il fabbricante ed il Fornitore 3 CONCLUSIONI Il fabbricante responsabile di dispositivi medici ha l obbligo di valutare qualificare e monitorare i fornitori delle materie prime componenti e materiali di partenza nonch un eventuale produttore terzista del dispositivo medico allo scopo di ga rantire la qualit del dispositivo medico che mette in commercio Le caratteristiche di qualit possono influenzare la sicurezza e le prestazioni del dispositivo ed avere pertanto un impatto sui rischi e i benefici associati al suo impiego fornitori e produttori terzisti ritenuti idonei soddisfano le caratteristiche e le speci fiche richieste dal fabbricante Le norme di riferimento sono molte la scelta delle norme pi idonee dipende dalla natura della sostanza e dal suo ruolo all interno del dispositivo La Direttiva 93 42 CEE e successive modifiche e integrazioni presuppone la conformit quando si ap plica una norma consolidata La qualifica iniziale dei fornitori e produttori terzisti pertanto una fase determi nante nel percorso di sviluppo di un dispositivo Non solo il monitoraggio costante sulla qualit delle materie prime e del prodotto finito necessario al fabbricante per poter garantire nel tempo prestazioni soddisfacenti e sicure del dispositivo medico CAPITOLO IV GESTIONE DEI RISCHI DEI DISPOSITIVI M
22. di gestione dei rischi cosi come previsto dal le norme HACCP ed in parte dal Codex Alimentarius La normativa di riferimento in materia di integratori alimentari il Regolamento CE 852 2004 sull igiene dei prodotti alimentari L articolo 5 di tale Regolamento illu stra le attivit di gestione dei rischi Analisi dei pericoli e punti critici di controllo in particolare la predisposizione e l attuazione di procedure permanenti basati sui principi del sistema HACCP Le norme HACCP citate nel Regolamento rimandano al Codex Alimentarius il quale a sua volta costituito da un insieme di norme linee guida e codici di comporta mento che contribuiscono alla sicurezza qualit ed equit in relazione al commer cio internazionale dei prodotti alimentari Nell ambito del Codex Alimentarius si colloca la linea guida Food Safety Risk Analysis la quale prevede la suddivisione delle attivit relative all analisi dei rischi in Risk Assessment processo scientificamente basato e costituito da i identifica zione dei pericoli ii caratterizzazione dei pericoli iii valutazione dell esposi zione iv caratterizzazione dei rischi Risk Management consultazione con tutte le parti interessate al fine di conside rare i rischi e tutti i fattori rilevanti per la tutela della salute dei consumatori Risk Communication scambio interattivo di informazioni e pareri in tutto il processo di analisi dei rischi in relazione a rischi
23. e la biomedicina http europa eu int comm enterprise newapproach legislation nb en98 79 ec pdf http ec europa eu enterprise newapproach nando index cfm fuseaction directive main http www salute gov it dispositivi paginainterna jsp id 9 amp menu conformita http www ema europa eu ema index jsp curl pages regulation document_listing document_li sting_000217 jsp amp mid WC0b01ac0580033a9e Finito di stampare nel mese di Settembre 2014 ASSOBIOMEDICA Viale Pasteur 10 00144 Roma Tel 06 5903962 Fax 06 5903969 A j www assobiomedica it pe so 7
24. e la riproducibilit dei risultati della sperimentazione clinica EN ISO 14971 Medical devices Application of risk management to medical de vices La norma di Applicazione della gestione dei rischi associati ai dispositivi medici il riferimento tecnico indispensabile per valutare correttamente i rischi a cui vengono esposti i soggetti partecipanti allo studio clinico essa fornisce gli elementi di valuta zione dei pericoli associati all uso del dispositivo medico nelle condizioni e nelle de stinazioni d uso stabilite dal fabbricante Pertanto la buona analisi delle situazioni pericolose legate al prodotto sottende la corretta definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei soggetti alla sperimentazione clinica Inoltre la sua l applicazione assicura al fabbricante di aver rispettato le norme etiche stringenti Dichiarazione di Helsinki e Convenzione di Oviedo Linee guida MEDDEV l adeguamento a queste linee guida come altresi la presunzione di conformit a tutte le norme armonizzate facoltativo ma di fatto fortemente raccomandato perch questi documenti hanno lo scopo di promuovere un approccio valutativo comune da parte dei Fabbricanti degli Organismi Notificati e delle Autorit compe tenti che vigilano sulla salvaguardia della salute pubblica La loro applicazione aiuta nella corretta interpretazione ed applicazione delle Diret tive sui dispositivi medici Tutte le sezioni della MEDDEV 2 7 e la MED
25. fasi che vanno dallo sviluppo alla convalida nonch al controllo sistematico del processo di sterilizzazione o del processo di fabbricazione asettica di un dispositivo medico Di seguito sono indicati in linea generale i contenuti della convalida di sterilizzazio ne che devono essere sempre accompagnati dalla convalida del sistema barriera costituito dal confezionamento primario del dispositivo medico Nella convalida di sterilizzazione opportuno che siano presenti i metodo applicato per la determinazione della carica batterica conteggio identificazione dei microrganismi e il rapporto di convalida del metodo a descrizione del processo di sterilizzazione e il rapporto di convalida del metodo secondo le norme applicabili in materia sterilizzazione a vapore EN ISO 17665 sterilizzazione a ossido di etilene OE EN ISO 11135 sterilizzazione per irradiazione a raggi gamma beta EN ISO 11137 1 amp 2 sterilizzazione per sistemi di filtrazione in asepsi EN 13408 sterilizzazione con sterilizzanti chimici liquidi EN ISO 14160 le misure per il mantenimento dell efficacia del processo es carica batterica residui di OE ri validazione verifiche dose di sterilizzazione ecc il metodo applicato per l individuazione di pirogeni o endotossine batteriche e validazione del metodo Poich il metodo di inattivazione dei contaminanti biologici anche se adeguata mente
26. idratata durante la pratica chirurgica e che non venga quindi compromessa Le pro priet lubrificanti garantiscono che una piccola incisione possa essere eseguita in modo ottimale La Lidocaina incorporata come agente anestetico ancillare che normalmente potrebbe essere applicato dal chirurgo nelle procedure ane stetiche di routine Soluzione intracamerale La soluzione iniettata nella camera anteriore nel corso di interventi chirurgici per l asportazione della cataratta o per l impianto di lenti protesiche facilita la procedura Infatti il viscoelastico crea e mantiene la profondit della camera e lo spazio operatorio minimizzando in tal modo il rischio di danno meccanico alle strutture oculari coinvolte Un anestetico incorporato nel viscoelastico l anestesia si instaura rapidamente e la durata dell effetto anestetico di circa 20 30 minuti Lo scopo primario sia della soluzione topica che di quella intracamerale legato alla presenza del sodio ialuronato La prima soluzione infatti finalizzata ad idra tare e lubrificare la superficie oculare per proteggere i tessuti nel corso dell interven to e migliorare la pratica chirurgica grazie all azione umettante del polisaccaride il quale agisce con meccanismo chimico fisico La seconda soluzione ad impiego intracamerale contiene invece una concentrazione superiore di sodio ialuronato che conferisce al fluido spiccate propriet viscoelastiche che con meccanism
27. o monitoraggio di nuove indicazioni d uso previamente certificate modifiche significative all uso previsto del dispositivo medico per le quali stata condotta una valutazione clinica pre certificazione o di ri certificazione presenza di rischi elevati correlati ad esempio alla struttura ai materiali com ponenti all invasivit e alle procedure cliniche previste nell uso del dispositivo medico sedi anatomiche ad alto rischio popolazioni bersaglio ad alto rischio ad esempio bambini anziani gravit della patologia incertezze sul trattamento dubbi sulla possibilit di estendere i risultati delle indagini cliniche questioni irrisolte sulla sicurezza e prestazioni a lungo termine risultati ottenuti da un precedente studio clinico o dall attivit di sorveglianza post vendita identificazione di sottopopolazioni non studiate precedentemente che possono mostrare un diverso rapporto beneficio rischio ad esempio la protesi d anca in diversi gruppi etnici necessit di proseguire la validazione della data di scadenza del dispositivo in caso di discordanza tra quanto atteso e i tempi di follow up pre vendita rischi identificati dalla letteratura scientifica o da altre fonti per dispositivi simili in commercio interazione con altre sostanze medicinali o trattamenti dovuti a nuovi prodotti immessi sul mercato o a nuove pratiche cliniche nel campo di applicazione verifica della sicurezza e d
28. possono essere considerati farmaci perch non hanno un meccanismo d azione farmacologico immunologico o metabolico n integratori o cosmetici poich al contrario di queste categorie di prodotti essi hanno finalit terapeutiche Abbiamo preferito riconoscere nella definizione dispositivi medici a base di sostan ze tutti i dispositivi medici denominati solitamente borderline poich tali prodotti possono essere borderline soltanto fino a quando il fabbricante non li caratterizza come dispositivi medici La parola borderline non definisce il dispositivo medico a base di sostanze ma piuttosto descrive la terra di confine in cui tale prodotto si trova prima di aver dimostrato di essere un dispositivo Questo confine delimitato dall evidenza scientifica con la quale il fabbricante supporta il meccanismo d azio ne e la performance del suo prodotto Questo documento ha confermato che gli elementi per considerare un prodotto un dispositivo medico sono chiari Esso deve avere un fine terapeutico e un mecca nismo d azione primario non farmacologico immunologico o metabolico Ogni prodotto deve essere valutato caso per caso E quindi il fabbricante che si fa ca rico di sviluppare o applicare protocolli sperimentali noti per la dimostrazione del meccanismo d azione del dispositivo e per sostenerne con evidenze scientifiche la performance rivendicata Una volta classificato quale dispositivo medico il prodotto deve attenersi alle ri chi
29. prodotto 2 2 Relazione tra la serie EN ISO 10993 e i Requisiti Essenziali Applicare le norme tecniche della serie EN ISO 10993 d presunzione di conformit ai punti 7 1 7 2 e 7 5 dell Allegato Requisiti Essenziali della Direttiva 93 42 CEE La prima parte della ISO10993 1 descrive i principi generali che regolano la valuta zione biologica dei dispositivi medici e la selezione delle prove che devono essere effettuate allo scopo di dimostrare la biocompatibilit del dispositivo medico Nella fase di sviluppo del dispositivo il fabbricante deve tener conto delle propriet dei materiali tra cui le caratteristiche chimiche fisiche e tossicologiche Come si evince da una scorsa ai titoli delle norme EN ISO 10993 altri aspetti im portanti per la valutazione biologica del dispositivo per i quali vengono suggerite delle prove specifiche sono i materiali di fabbricazione le sostanze di cui composto il DM gli additivi previsti i contaminanti e i residui di processo ad esempio l ossido di etilene in alcuni processi di sterilizzazione come da EN ISO 10993 7 le sostanze rilasciabili come da EN ISO 10993 17 i prodotti di degradazione come da EN ISO 10993 9 EN ISO 10993 13 EN ISO 10993 14 EN ISO 10993 15 gli altri componenti e le loro interazioni nel prodotto finito ad esempio le impu rezze degli ingredienti e la compatibilit con il contenitore le propriet e caratteristiche del prodotto finito
30. products involved in a specific immune reaction Meccanismo d azione immunolo gico interazione della sostanza con recettori o altri componenti biologici equiparabili che porta ad una modifica diretta e specifi ca di uno o pi fattori che rego lano la sintesi la trasformazione l attivit la distribuzione e l elimi nazione di sostanze e o cellule coinvolte nei processi immunitari innati o specifici Sono esclusi i meccanismi dell infiammazione che si collocano nel meccanismo d azione farmacologico Metabolico Metabolic means is understo od as an action which involves an alteration including stop ping starting or changing the speed of the normal chemical processes participating in and available for normal body fun ction Note The fact that a product is or is not itself does not imply that it achieves or does not achieve its princi pal intended action by metabo lic means Meccanismo d azione metabo lico interazione mirata e speci fica della sostanza con un com ponente biologico direttamente coinvolto nelle reazioni catabo liche o anaboliche responsabili delle funzioni cellulari di base comuni a tutte le cellule quali le funzioni di accrescimento man tenimento e replicazione tale da modificare l inizio la fine o la velocit di queste reazioni o coinvolto in reazioni di sostanze endogene o esogene finalizzate alla produzione di energia MEDDEV 2 1 3 rev3 Borderline
31. rego le elencate nell Allegato IX Il primo elemento da considerare l invasivit del dispositivo dispositivi si sud dividono in non invasivi se non penetrano in alcun orifizio parte del corpo n attraverso un orifizio n attraverso la cute e invasivi che sono invece quelli destinati a penetrare anche solo parzialmente nel corpo tramite un orifizio una superficie corporea Anche senza l applicazione di norme specifiche o di sottili tecniche di analisi di rischio la differenza di circostanze pericolose a cui il paziente viene sot toposto evidente Un ulteriore approfondimento per ottenere una corretta classificazione dei dispositi vi invasivi determina l individuazione di dispositivi invasivi che penetrano attraverso gli orifizi del corpo dispositivi invasivi di tipo chirurgico che penetrano attraverso la superficie cor porea sia nel contesto di un intervento chirurgico che al di fuori di esso dispositivi impiantabili destinati a essere impiantati totalmente nel corpo umano mediante un intervento chirurgico e a rimanere in tale sede dopo l intervento considerato dispositivo impiantabile anche quello introdotto parzialmente nel cor po umano mediante intervento chirurgico e destinato a rimanere in sede dopo tervento per un periodo di almeno trenta giorni Il secondo elemento da considerare per la classificazione di un dispositivo la dura ta dell esposizione Nel merito la normativa di rifer
32. rispondenza di un pro dotto a base di sostanze ad un dispositivo medico 2 DESTINAZIONE D USO Il Decreto Legislativo 46 97 come modificato dal Decreto Legislativo 37 10 di attuazione della Direttiva 93 42 CEE concernente i dispositivi medici DM indica con il termine destinazione d uso intended use l utilizzazione alla quale destina to il dispositivo secondo le indicazioni fornite dal fabbricante Dalla definizione di dispositivo medico si vede che il prodotto deve svolgere una o pi di queste azioni diagnosi prevenzione controllo terapia o attenuazione di una malattia diagnosi controllo terapia attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap studio sostituzione o modifica dell anatomia o di un processo fisiologico controllo del concepimento salvo l ultimo punto si nota che la destinazione d uso comprende una condizione iniziale patologica dei destinatari e una performance del prodotto atta a diagnosticare prevenire o attenuare alcu ni elementi patologici identificati al punto precedente Quindi la destinazione d uso indica il fine del prodotto che per un dispositivo me dico deve essere di diagnosi o terapia di una patologia 2 1 Confronto con il medicinale Sia il dispositivo medico che il medicinale devono esercitare nel o sull uomo un effetto terapeutico o diagnostico La differenza principale tra i due prodotti nel meccanismo d azione come vedremo nel paragra
33. stato o correggere gli odori corporei 3 CROSS FINGERED ANALYSIS confronto proposto in forma tabellare tra il conte nuto di differenti linee guida nell ambito di una stessa tematica Tale confronto avviene incrociando punto per punto le indicazioni presenti nei testi studiati ed finalizzato ad evidenziare ed analizzare le indicazioni coincidenti ed i punti che presentano invece approcci differenti DANNO lesione fisica o danno alla salute delle persone oppure danno alla propriet o all ambiente 7 DESTINAZIONE D USO l utilizzazione alla quale destinato il dispositivo secon do le indicazioni fornite dal fabbricante nell etichetta nel foglio illustrativo o nel materiale pubblicitario 1 DEVIAZIONE spostamento significativo dalle procedure ed istruzioni definite nell ambito del Sistema di Qualit essa deve essere integralmente registrata esaminata ed approvata per iscritto da una persona competente Nei limiti del possibile andr evitata qualunque deviazione dalle istruzioni o dalle procedure prestabilite DIREZIONE TECNICA PERSONA QUALIFICATA ruolo chiave in un Sistema di Qualit persona avente la responsabilit di certificare che ciascun lotto di pro dotto stato fabbricato in conformit ai requisiti normativi pertinenti ed a quanto previsto dagli estremi di autorizzazione alla vendita dello stesso DISPOSITIVO MEDICO qualunque strumento apparecchio impianto software sostanza o altro prodotto utiliz
34. sulla risposta immunitaria il meccanismo d azione della sostanza considerato immunologico nel caso che porti a modifiche dirette e specifiche sul metabolismo cellulare di base alterando direttamente un processo chimico il meccanismo d azione viene considerato metabolico Tabella I confronto delle definizioni di meccanismo d azione immunologico o metabolico Tipo di meccanismo d azione MEDDEV 2 1 3 Rapporto ISTISAN 12 30 Farmacologico Pharmacological means is understood as an interaction between the molecules of the substance in question and a cel lular constituent usually refer red to as a receptor which ei ther results in a direct response or which blocks the response to another agent Although not a completely reliable criterion the presence of a dose respon se correlation is indicative of a pharmacological effect Meccanismo d azione farma cologico interazione mirata e specifica della sostanza con un componente cellulare transmem brana o intracellulare recettore o altro componente biologico equiparabile tale da modificare la funzione fisiologica collegata E importante notare che questa definizione comprende anche le due successive che ne costituisco no specifici casi quando coin volto il sistema immunitario o un processo metabolico Immunologico Immunological means is un derstood as an action in or on the body by stimulation and or mobilisation of cells and or
35. unit di volume Secondo la Farmacopea Europea le specifiche microbiologiche di un prodotto liqui do non sterile devono essere 100 UFC unit di volume Esempio B Sullo spray secco in polvere vengono controllati i seguenti parametri biologici conta totale di organismi aerobi conta totale di muffe e funghi assenza di patogeni Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus Esempio C Sulla crema vaginale si eseguono i seguenti tests carica batterica totale lieviti e muffe assenza di patogeni Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Staphylo coccus aureus Esempio D Sulla lavanda vaginale si eseguono i seguenti tests carica batterica totale lieviti e muffe assenza di patogeni per es Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Sui dispositivi medici a base di estratti vegetali solitamente si controlla carica batterica totale lieviti e muffe assenza di patogeni Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Staphylo coccus aureus 4 STUDI DI STABILIT Gli studi di stabilit permettono di definire il periodo di validit del dispositivo me dico e le sue condizioni di conservazione Essi devono essere condotti sul prodotto finito nel confezionamento primario definito per la commercializzazione E buona norma specialmente per i dispositivo medico di classe di rischio pi eleva ta fare riferimento a linee guida riconosciute quali ad ese
36. B MEDDEV 2 12 2 Post Market Clinical Follow Up Studies descrive in maniera completa ed esaustiva le situazioni per le quali amp necessario svolgere un PMCF e gli elementi per un corretto svolgimento La periodicit dell aggiornamento della valutazione clinica viene stabilita dal fab bricante generalmente in base alla classe di rischio del dispositivo medico ed alla procedura del sistema di qualit del fabbricante sulle attivit di sorveglianza del mercato 6 CONCLUSIONI La valutazione clinica necessaria sia durante la fase di validazione della con formit del dispositivo medico che nella fase di post marcatura per determinare e monitorare l affidabilit e la sicurezza del dispositivo La valutazione clinica permette inoltre di evidenziare eventuali criticit dei soggetti trattati o i bisogni della classe medica al fine di immettere e mantenere sul mercato un dispositivo medico adeguato allo stato dell arte delle conoscenze tecnico scien tifiche di uno specifico settore Consente anche di impostare eventuali azioni pre ventive e o correttive in ambiti diversi per es nella progettazione produzione distribuzione del dispositivo medico qualora si fosse di fronte ad un rapporto ri schi benefici non completamente soddisfacente derivante dall analisi dei dati della sorveglianza del mercato La valutazione clinica rappresenta pertanto uno dei documenti pi significativi del Fascicolo Tecnico specialmente nel caso di dis
37. DEV 2 12 2 riguardano la sperimenta zione clinica e la valutazione clinica con DM In particolare MEDDEV 2 7 1 Clinical evaluation Guide for manufacturers and notified bodies MEDDEV 2 7 2 Guide for Competent Authorities in making an assessment of clinical investigation notification MEDDEV 2 7 3 Clinical investigations serious adverse event reporting SAE reporting form MEDDEV 2 7 4 Guidelines on Clinical investigations a guide for manufactu rers and notified bodies MEDDEV 2 12 2 Post market clinical follow up studies a guide for manu facturers and notified bodies La linea guida di riferimento per il disegno e la conduzione di un indagine clinica premarcatura CE la MEDDEV 2 7 4 che ne enuncia i principi generali Affinch lo studio clinico possa fornire i dati necessari a dimostrare la conformit ai requisiti essenziali di efficacia e sicurezza del dispositivo medico la stessa MED DEV 2 7 4 indica alcuni fattori che devono essere tenuti in opportuna considera zione tra cui il tipo di dispositivo e o la sua classificazione le nuove tecnologie ed un esperienza precedente rilevante a destinazioni d uso e il tipo di esposizione al prodotto ad esempio superficie di contatto impianto ingestione irischi inerenti l utilizzo del prodotto ad esempio i rischi associati alle modali t d impiego iclaims in etichetta incluse le istruzioni per uso i materiali e l
38. EDICI A BASE DI SOSTANZE 1 PREMESSA Il Risk Management un processo da applicare ad ogni fase del ciclo di vita di un dispositivo medico al fine di individuare valutare controllare e ridurre i rischi associati all impiego del prodotto rischi da sottoporre ad esame sono quelli a cui vengono esposti l utilizzatore paziente el tual t i l impiego del dispositi di eventuale operatore se necessario per l impiego del dispositivo medico altre persone differenti dall utilizzatore paziente per es addetti alla produzio ne le apparecchiature l ambiente La norma EN ISO 14971 il riferimento normativo per i fabbricanti ai fini della messa in opera delle attivit di gestione dei rischi associati all impiego di un dispo sitivo medico Nell ambito dei dispositivi medici a base di sostanze risulta opportuno un confronto con l approccio alla gestione dei rischi utilizzato per altre tipologie di prodotti diffe renti dai dispositivi medici quali medicinali cosmetici o integratori alimentari Tale confronto volto ad individuare le similitudini ma soprattutto eventuali differenze che possono essere spunto di approfondimento per individuare aree di migliora mento nella conduzione della gestione dei rischi di un dispositivo medico a base di sostanze bene precisare tuttavia che dal momento in cui la classificazione del prodotto viene definita come dispositivo medico il riferimento da seguire per la gestione
39. ISMO D AZIONE l altro aspetto fondamentale che caratterizza il dispositivo medico il suo meccani smo d azione principale il quale deve essere non farmacologico immunologico metabolico Di seguito si spiegano separatamente i termini 1 meccanismo d azione 2 farma cologico immunologico e metabolico FIM 3 non farmacologico immunologico e metabolico nonFIM 4 principale 5 accessorio portando qualche esempio per ogni termine 3 1 Meccanismo d azione Il meccanismo d azione di un prodotto si riferisce alla natura dell interazione che il prodotto ha con le strutture fisiologiche del corpo umano con cui esso viene in contatto E importante non confondere il meccanismo d azione di un prodotto con il suo ef fetto Il meccanismo d azione di un prodotto quel processo che caratterizza l interazio ne tra prodotto e organismo mentre l effetto l insieme di risultati osservati come conseguenza dell azione del prodotto Fino ad oggi non si stati cosi attenti alla sopracitata distinzione in quanto le tecni che di laboratorio non permettevano una ricerca specifica come invece possibile attualmente In una pubblicazione del 2012 Rapporto ISTISAN 12 30 stata proposta una definizione di meccanismo d azione che si riporta di seguito 1 modalit principale diretta attraverso cui una sostanza interagisce con l orga nismo vivente quando entra in contatto con il suo sito d azione indipendentemente dalla
40. ITA DEL FABBRICANTE O SUO MANDATARIO SUI DISPOSITIVI MEDICI Attraverso l attivit di sorveglianza post vendita il fabbricante si assicura che il dispositivo medico venga commercializzato in accordo con quanto previsto dalla normativa nazionale e tiene sotto controllo l intera catena di distribuzione Allo scopo di assicurare quanto sopra il fabbricante di dispositivi medici in parti colare quello di dispositivi medici contenenti sostanze ad uso medicinale cosmetico o alimentare deve attuare due tipi di sorveglianza una sorveglianza passiva che riguarda la raccolta di segnalazioni sponta nee e di segnalazioni da eventuali follow up clinici e una sorveglianza attiva finalizzata a raccogliere attivamente informazioni sulle prestazioni sulla sicurezza e sulla customer satisfaction del DM presso i distributori gli operatori sanitari medici farmacisti ed eventuali altre figure che entrino in contatto con il dispositivo medico oppure attraverso l esecuzio ne di studi clinici di follow up post marketing Il fabbricante deve assicurarsi che la rete di comunicazione delle segnalazioni fun zioni prontamente e correttamente e deve raccogliere tutti i reclami sul dispositivo medico in commercio Per fare ci il fabbricante deve stabilire la fondatezza del reclamo poter indagare sulla causa del reclamo darsi un periodo di tempo per risolvere chiudere il reclamo avere un sistema di raccolta del
41. LINEE GUIDA PER LA STESURA DEL FASCICOLO TECNICO DI DISPOSITIVI MEDICI AMAN SEP ESTONIA 027 ASSOBIOMEDICA gut A Fiorella Frattini per la sua contagiosa allegria ed entusiasmo e per la sua volont e capacit di infondere nelle persone il desiderio di costruire insieme d SOMMARIO INTRODUZIONE 9 CAPITOLO 10 CARATTERISTICHE E SPECIFICITA DEL DISPOSITIVO MEDICO A BASE DI SOSTANZE 1l PREMESSA 10 2 DESTINAZIONE D USO 11 2 1 Confronto con il medicinale 11 2 2 Confronto con il cosmetico 12 2 3 Confronto con l integratore alimentare 2 3 MECCANISMO D AZIONE 12 3 1 Meccanismo d azione 12 3 2 Meccanismo d azione farmacologico immunologico o metabolico 13 3 3 Meccanismo d azione non farmacologico immunologico o metabolico 15 3 4 Meccanismo d azione principale o accessorio 17 4 CONCIUSIONI 17 CAPITOLO II 18 ELEMENTI DI PROGETTAZIONE E SVILUPPO DEL RAZIONALE DEL DISPOSITIVO MEDICO A BASE DI SOSTANZE 1l PREMESSA 18 2 SCELTA DEI COMPONENTI IN BASE ALLA DESTINAZIONE D USO 19 3 SCELTA DEI COMPONENTI IN BASE ALLE PRESTAZIONI 19 4 SCELTA DEI COMPONENTI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE TOSSICOLOGICHE 20 5 CLASSIFICAZIONE DEI DISPOSITIVI 22 6 CONCIUSIONI 24 CAPITOLO III 29 REQUISITI E QUALIFICHE DEI FORNITORI DI COMPONENTI MATERIALI E PRODOTTI FINITI 1 PREMESSA 25 2 PROCESSO DI QUALIFICA E MONITORAGGIO DI UN FORNITORE 25 2 1 Definizione
42. PMCF l uso di dati provenienti dagli studi per esempio per aggiornare le istruzioni per l uso e l etichettatura il ruolo dell Organismo Notificato nella valutazione dei piani di PMCF e dei relativi risultati come parte della valutazione di conformit 2 2 La sperimentazione clinica dei dispositivi medici contenenti sostanze impiegate anche nei medicinali cosmetici o alimenti prodotti contenenti sostanze indipendentemente dal tipo di sostanza possono essere diversamente classificati come dispositivi medici farmaci integratori o co smetici in base al meccanismo d azione ai claims e al dosaggio delle sostanze in essi contenuti ed alle indicazioni attribuite al prodotto dal fabbricante e o titolare dell autorizzazione claims di un prodotto sono correlati al meccanismo d azione con cui le singole sostanze agiscono quando entrano in contatto con l organismo Si evince pertanto che la classificazione di un prodotto pu dipendere anche da come il fabbricante e o titolare dell autorizzazione dimostra l attivit del suo prodotto Come chiaramente indicato nell Introduzione e nel Capitolo di queste linee guida i dispositivo medico a base di sostanze contenenti sostanze possono essere clas sificati come borderline solo fino a quando il fabbricante ne confermi il razionale formulativo e la destinazione d uso come dispositivo medico La sperimentazione clinica dei dispositivi medici a base di sostanze d
43. Qualit del fabbricante deve comprendere pertanto una pro cedura per la valutazione clinica che dovr dettagliare in maniera esaustiva i se guenti punti le funzioni che preparano la valutazione clinica e quelle che l approvano se applicabile le competenze delle funzioni che preparano la valutazione clinica e di quelle che l approvano CV quali fonti saranno consultate per acquisire i dati banche dati scientifiche follow up clinici informazioni del mercato per il dispositivo in valutazione o prodotti simili icriteri con cui sar valutata l adeguatezza e il contributo dei dati delle pub blicazioni reperite criteri di pesatura degli articoli allo scopo di determinare l inclusione o l esclusione di tali pubblicazioni nella valutazione clinica modalit adottate nell esecuzione e nel reporting di indagini cliniche ed eventuale conformit alla EN ISO 14155 i key points della valutazione critica dei dati clinici la frequenza e le modalit di revisione aggiornamento della valutazione cli nica per es la frequenza di un alert bibliografico della consultazione dei siti web delle Autorit Competenti la struttura indice dei contenuti del rapporto di valutazione clinica La linea guida NB MED 2 7 1 Clinical evaluation a guide for Manvfacturers and Notified Bodies indica i contenuti della valutazione clinica e il metodo per eseguirla La valutazione clinica un requisito indispensab
44. ROLLI N PROCESS E CONVALIDA DI PROCESSO 1 PREMESSA Nel pianificare la realizzazione del prodotto il fabbricante deve stabilire gli obietti vi e i requisiti di qualit in accordo con la gestione del sistema di qualit aziendale Gi nella fase di sviluppo del prodotto durante l elaborazione dello scale up indu striale devono essere identificati tutti gli aspetti e le fasi che potrebbero contenere criticit o complessit operative Ovviamente una corretta ed adeguata progetta zione dello scale up industriale del nuovo prodotto dovr trovare riscontro poi nella fase di validazione del processo produttivo Sono oggetto del presente Capitolo alcuni spunti di riflessione sulla convalida del processo produttivo la formazione del personale addetto alla fabbricazione l attivit di auditing interno il problema della cross contamination e l importanza dell implementazione di procedure di pulizia adeguate i requisiti di sterilit la tracciabilit dei materiali impiegati e l identifica zione delle varie fasi produttive e infine i controlli di fabbricazione 2 ATTIVIT RELATIVE AD UNA FABBRICAZIONE CONFORME AI REQUISITI NORMATIVI DI UN DISPOSITIVO MEDICO A BASE DI SOSTANZE 2 1 Convalida di processo La convalida di processo il meccanismo o attivit che fornisce la prova documen tata che il processo di produzione condotto entro parametri prestabiliti ripetibile in modo standardizzato e che il prodotto ottenuto con
45. SPOSITIVI MEDICI UNI MEDICINALI ICH Q9 MEET Impatto sulla gestione dei CEI EN ISO 14971 rischi di un dispositivo me dico contenente sostanze impiegate anche come me dicinali Introduzione La norma tratta i processi di La linea guida riguarda la NO Nell analisi dei rischi del di gestione dei rischi associati all uso dei dispositivi medici per il paziente per l operato re le altre persone le appa recchiature e l ambiente gestione dei rischi per la qualit di primaria impor tanza ai fini della protezio ne del paziente spositivo si dovranno tenere particolarmente in conside razione i rischi legati alla qualit del prodotto per es rischi associati alla qualit delle materie prime ai vari aspetti critici del processo produttivo al prodotto finito per tutta la durata del suo ciclo di vita alla qualifica dei fornitori ecc DISPOSITIVI MEDICI UNI CEI EN ISO 14971 MEDICINALI ICH Q9 MEET Impatto sulla gestione dei rischi di un dispositivo me dico contenente sostanze impiegate anche come me dicinali Scopo requisiti della norma sono applicabili a tutte le fasi del ciclo di vita di un dispositivo medico La linea guida pu essere applicata a diversi aspetti della qualit farmaceutica Questi aspetti includono sviluppo fabbricazione di stribuzione ispezione e pro cessi di revisione attraverso il ciclo di vita di sostanze attive medicinali prodo
46. STUDI DI STABILIT 52 5 MIGRAZIONE 53 6 CONVALIDA DEL CONTENITORE PRIMARIO 55 7 CONCLUSIONI 56 p Md CAPITOLO VI 58 VALUTAZIONE BIOLOGICA 1l PREMESSA 58 2 NORME DI RIFERIMENTO SERIE EN ISO 10993 58 2 1 Le parti della norma 58 2 2 Relazione tra la serie EN ISO 10993 e i Requisiti Essenziali 59 3 SCHEMA DELIA SERIE EN ISO 10993 E POSSIBILI CRITICIT 61 4 PROVE DI BIOCOMPATIBILIT 63 5 VALUTAZIONE ED INTERPRETAZIONE DEI DATI 64 5 1 Citotossicit di una sostanza intrinsecamente citotossica 65 5 2 Citotossicit dovuta alle condizioni sperimentali 65 6 CONCIUSIONI 66 CAPITOLO VII 67 FABBRICAZIONE DEFINIZIONE DEI CONTROLLI IN PROCESS E CONVALIDA DI PROCESSO 1l PREMESSA 67 2 ATTIVIT RELATIVE AD UNA FABBRICAZIONE CONFORME AI REQUISITI NORMATIVI DI UN DISPOSITIVO MEDICO A BASE DI SOSTANZE 67 2 1 Convalida di processo 67 2 2 Formazione del personale 68 2 3 Audit interni 68 2 4 Procedura di pulizia 69 2 5 Crosscontamination 70 2 6 Processo di sterilizzazione 70 2 7 Tracciabilit dei materiali utilizzati in produzione e identificazione delle fasi di lavorazione FI 2 7 1 Controlli in process 72 3 CONCLUSIONI 72 CAPITOLO VIII 74 VALUTAZIONE CLINICA 1l PREMESSA 74 2 SPERIMENTAZIONE CLINICA CON DISPOSITIVI MEDICI 75 2 1 Requisiti generali 75 2 2 la sperimentazione clinica dei dispo
47. a dall insieme di sostanze nella formulazione Per esempio un cerotto che deve garantire la resistenza all acqua avr componenti aggiuntivi rispetto ad un cerotto non impermeabile Le caratteristiche chimiche e chimico fisiche dei singoli componenti si riflettono sulle propriet finali che il dispositivo deve avere di conseguenza ogni componente deve essere scelto accuratamente tenendo conto delle specifiche esigenze del dispositivo medico Alcuni esempi di tali caratteristiche possono essere la struttura chimica il peso molecolare il comportamento in ambiente acido o alcalino Tali elementi sono influenti in ogni tipo di dispositivo medico ma a maggior ragione devono essere considerati per un dispositivo medico a base di sostanze 3 SCELTA DEI COMPONENTI IN BASE ALLE PRESTAZIONI Le prestazioni di un dispositivo sono le caratteristiche desiderate perch il prodotto apporti dei benefici Le sostanze sono scelte in modo tale da garantire le prestazioni del prodotto nelle condizioni d uso e per il tempo previsto Nella valutazione delle prestazioni si possono eseguire delle prove con quantit e combinazioni diverse di sostanze per verificare l interazione di tutti i componenti tra di loro e con il corpo umano Riprendiamo l esempio fatto nel Capitolo sulla differenza tra una crema dispositivo medico protettiva per la dermatite atopica e una crema idratante cosmetica La crema che deve proteggere una pelle patologicamente secca
48. a cura intensa e o prolungata nel tempo oppure richiede l esecuzione di un intervento chirurgico per essere eliminato Molto grave 5 danno cosi grave da arrecare danni irreversibili all orga nismo del paziente o utilizzatore danneggiamento anche meccanico di organi vitali o comunque di organi importan ti con effetti non pi recuperabili possibile compromissio ne della vita del paziente o dell utilizzatore categorie di frequenza probabilit possono essere definite come segue Frequente 5 la situazione di pericolo si verifica pi di 1 volta su 10 Probabile 4 la situazione di pericolo si verifica con una frequenza da 1 10a 1 100 Occasionale 3 la situazione di pericolo si verifica con una frequenza da 1 100 a 1 1000 Improbabile 2 la situazione di pericolo si verifica con una frequenza da 1 1000 a 1 10000 Raro 1 la situazione di pericolo si verifica con una frequenza mi nore di 1 10000 La matrice generale di rischio sar la seguente Lieve 1 Significa Serio 3 Grave 4 Molto tivo 2 grave 5 Frequente 5 Bei accettabile Probabile 4 Accetta du intermedia Occasionale 3 Improbabile Raro 1 Accettabile All interno della matrice possono essere identificate tre differenti aree Area di non accettabilit dove il rischio intollerabile e misure di prevenzione o di protezio del rischio ne devono essere pronta
49. a diagnosi Dispositivo medico attivo utilizzato da solo o in combinazione con altri dispositivi medici destinato a fornire informazioni riguardanti la diagnosi la diagnosi preco ce il controllo o il trattamento di stati fisiologici di stati di salute di malattie o di malformazioni congenite 1 7 Sistema circolatorio centrale Ai fini della presente Direttiva si intendono per sistema circolatorio centrale i se guenti vasi arteriae pulmonales aorta ascendens arcus aortae aorta descendens fino alla bifurcatio aortae arteriae coronariae arteria carotis communis arteria ca rotis externa arteria carotis interna arteriae cerebrales truncus brachiocephalicus venae cordis venae pulmonales vena cava superior vena cava inferior 1 8 Sistema nervoso centrale Nel contesto del presente decreto si intende per sistema nervoso centrale il cervel lo le meningi e il midollo spinale Il REGOLE DI APPLICAZIONE 21 L applicazione delle regole di classificazione deve basarsi sulla destinazione dei dispositivi 2 2 Se un dispositivo destinato ad essere utilizzato in combinazione con un altro dispositivo le regole di classificazione devono applicarsi separatamente a ciascun dispositivo Gli accessori sono classificati separatamente dal dispositivo con cui sono impiegati 2 3 Il software destinato a far funzionare un dispositivo o ad influenzarne l uso rientra automaticamente nella stessa classe del dispositivo
50. a forma del dispositivo medico a base di sostanze Per es un gel vaginale avr un tempo di contatto continuo con la mucosa vaginale sicuramente inferiore a 60 minuti poich la forma gel alla temperatura corporea si trasforma rapidamente mentre gli effetti possono durare per un periodo pi prolungato Tra le definizioni riguardanti i criteri di classificazione sono inclusi anche il breve termine durata continua inferiore a 30 giorni e il lungo termine durata continua superiore a 30 giorni Nella valutazione di biocompatibilit il tempo minimo di contatto di 24 ore Que sto tempo funzionale alla valutazione della tollerabilit del dispositivo medico Pertanto nel caso del gel vaginale di durata temporanea citato sopra la durata dell esposizione da considerare per stabilire quali tests di biocompatibilit dovran no essere condotti sul dispositivo medico sar di 24 ore In caso il dispositivo medico preveda delle esposizioni multiple per es 2 o 3 ap plicazioni somministrazioni al d dovr essere valutata anche la dose totale a cui esporre l animale 3 SCHEMA DELLA SERIE EN ISO 10993 E POSSIBILI CRITICIT Nella prima parte della EN ISO 10993 1 riportato il diagramma di flusso che descrive un approccio sistematico alla valutazione biologica dei dispositivi medici Seguendo il flusso si nota come la prima fase critica della valutazione dipenda dalla caratterizzazione del materiale che se necessario pu essere c
51. a gli aspetti che devono essere valutati nel dispositivo e nel medicinale si confronta l approccio previsto dalla norma EN ISO 14971 e quello suggerito dalla linea guida ICH Q9 Quality risk management impiegata come riferimento per la gestione dei rischi in materia di medicinali E sembrato utile dettagliare il parallelo tra le due norme con un analisi di dettaglio cross fingered analysis riportata in Tabella alla fine del presente Capitolo Gli spunti suggeriti dalla linea guida ICH sono relativi in modo preponderante all a spetto qualitativo del prodotto in quanto esso ha un impatto sulla sua sicurezza In particolare gli spunti di approfondimento rilevati sono 1 nell ambito dell identificazione dei rischi bisogna tenere conto di quelli asso ciati alla qualit delle materie prime utilizzate alla tipologia di confeziona mento alle modalit di fabbricazione alle condizioni di conservazione nell ar co dell intero ciclo di vita previsto 2 nell ambito delle attivit di revisione potrebbe essere utile definire in modo chiaro la tipologia delle revisioni e la loro frequenza Ad esempio le revisioni sistematiche sono dei riesami di routine con scadenza predeterminata e defi nita in base al livello di rischio complessivo del dispositivo medico mentre le revisioni straordinarie esulano dalla routine e possono rendersi necessarie in caso di cambiamenti rilevanti o di avvenimenti che portano alla luce nuovi rischi oppure
52. acido base reazioni di ossido riduzione reazioni di chelazione ovvero sono reazioni che portano ad una trasformazione delle sostanze reagenti in nuove sostanze 1 La Regola 13 classifica i dispositivi medici che comportano una azione farmacologica accessoria a quella non farmacologica vedi oltre Meccanismo d azione fisico interazione di una sostanza con altre sostanze presen ti nell organismo in sede extracellulare tale da comportare solo una trasformazione dell ambiente materia circostante Esempi di meccanismi d azione fisica sono cambiamenti di stato effetto osmotico movimento di sostanze attraverso una membrana per una differenza di concentrazione tra i due lati della stessa adsorbimento ad esempio muco adesione effetto barriera determinato da semplici interazioni elettrostatiche quali le forze di Van der Waals azioni reologiche variazione della viscosit ambientale ovvero sono reazioni che non comportano alcuna trasformazione delle sostanze reagenti in nuove sostanze Nella pratica uno dei meccanismi d azione pi caratteristici dei dispositivi a base di sostanze la protezione dell organo bersaglio gola naso occhio stomaco ecc esercitata attraverso l adesione di una o pi sostanze contenute nel dispositivo alle mucose di tale organo La Tabella Il riporta meccanismi d azione diversi farmacologici e non farmacologici che portano allo stesso effetto Tabella Il meccan
53. agioni delle differenze riscontrate In ogni caso tutti i dati favorevoli e non omogenei e non vanno analizzati l analisi dei dati clinici pu essere condotta con metodi quantitativi o qualitativi anche se frequentemente vengono impiegati metodi qualitativi in considerazione del fatto che la maggior parte dei dispositivi non necessitano di indagini cliniche perch non sono di nuova concezione ma rappresentano delle modifiche progettuali di dispositivi esistenti e pertanto ampiamente documentati in letteratura e attraverso l esperienza clinica Nel caso dei dispositivi medici contenenti sostanze ad uso medicinale cosmetico o alimentare ad elevata classe di rischio per es quelli con tenenti sostanze ad uso medicinale o di dispositivi tecnologicamente innovativi non documentati in letteratura necessario eseguire un indagine clinica e pertanto l analisi dei dati dovr essere condotta avvalendosi di un metodo quali quantitativo In fase conclusiva l analisi dei dati clinici deve ribadire l efficacia del dispositivo nella destinazione d uso proposta dal fabbricante la sicurezza del dispositivo per l utilizzatore finale operatore sanitario e o paziente che tutti i rischi associati al dispositivo siano accettabili a fronte dei benefici rapporto rischi benefici favorevole le sopracitate conclusioni devono essere tratte in base agli elementi individuati dall analisi dei dati come per esempio il numero di pazienti esposti
54. ai compiti loro assegnati Ci deve includere dove ap ropriato la conoscenza e pa del particolare dispositivo medico e del suo impiego delle tecnologie coinvolte nella produzione e delle tecniche di gestione del rischio rischio per la qualit sono solitamente intraprese da un team interdisciplinare che include esperti delle aree appropriate in aggiunta a persone che hanno una buo na conoscenza del processo di gestione del rischio per la qualit sa identificata si decide se il rischio stimato accettabile oppure necessario attuare la riduzione del rischio La scelta dei criteri di accettabi lit del rischio viene operata dal fabbricante stesso confronto dei rischi identifi cati e stimati con scale di va lutazione al fine di stabilirne la significativit DISPOSITIVI MEDICI UNI MEDICINALI ICH Q9 MEET Impatto sulla gestione dei CEI EN ISO 14971 rischi di un dispositivo me dico contenente sostanze impiegate anche come me dicinali Analisi dei rischi Uso previsto e identificazio Risk Identification YES ne delle caratteristiche relati uso sistematico di informa ve alla sicurezza del disposi zioni per identificare i peri tivo medico coli e le loro possibili conse Il fabbricante deve documen guenze tare l uso previsto e qualsiasi uso improprio ragione volmente p
55. ale che possono sussistere durante il trasporto e la conservazione sia presso intermediari che presso l utilizzatore finale i quali potrebbero causare degradazione precoce del dispositivo medico Devono essere gestiti per esempio i rischi che possono essere associati all impiego da parte del paziente utilizzatore inclusa la concomi tanza d uso se prevista con altri dispositivi medici o con altri materiali sostanze o gas e valutare la tipologia di interazione e l eventuale incompatibilit Deve essere minimizzata la probabilit che l utilizzatore stesso possa contaminare un prodotto riutilizzabile Infine bene valutare il rischio di invecchiamento naturale e condurre studi finalizzati alla definizione delle condizioni che assicurano le prestazioni previ ste e dichiarate del prodotto Gli esempi riportati finora e quelli che seguono nella restante parte del Capitolo non esauriscono sicuramente le svariate possibilit di rischio associate a ciascun dispositivo medico Ciascun fabbricante deve eseguire una minuziosa analisi delle varie fasi del ciclo di vita del suo dispositivo medico a base di sostanze e dovr identificare in modo appropriato e completo i rischi da gestire 2 1 La gestione dei rischi per i dispositivi medici contenenti sostanze impiegate anche nei medicinali l analisi del rischio una richiesta anche in ambito farmaceutico e quindi va ese guita per i medicinali Al fine di evidenziare similitudini e differenze tr
56. altro i concetti di Avviso di Sicurezza o Field Sa fety Notice FSN Azione Correttiva in campo o Field Safety Corrective Action Errore di Utilizzo o Use Error e Utilizzo Anomalo o Abnormal Use L Autorit Competente che in Italia rappresentata dal Ministero della Salute in sieme al Ministero dell Industria vigila sull applicazione della normativa nazionale attuando un programma di controlli sulle diverse componenti della catena di com mercializzazione fabbricanti mandatari distributori utilizzatori Il Ministero della Salute ha pubblicato con relativo decreto i modelli per le segna lazioni su dispositivi medici e dispositivi impiantabili attivi e su dispositivi medi co diagnostici in vitro da parte dei fabbricanti o relativi mandatari e degli operatori sanitari 2 OBBLIGHI E RESPONSABILIT DI VIGILANZA DEL FABBRICANTE O SUO MANDATARIO SUI DISPOSITIVI MEDICI dispositivi medici a base di sostanze specialmente quelli appartenenti alle classi di rischio pi elevate richiedono al fabbricante o al suo mandatario un sistema di vigilanza attento e puntuale inteso a garantire attraverso un analisi sistematica dei reclami la sicurezza e le prestazioni dichiarate Il fabbricante deve pertanto raccogliere e valutare tutti i reclami ricevuti individuare quali di essi possono es sere considerati degli eventi che impattano sulle prestazioni e sulla sicurezza del dispositivo medico ed esaminare tutti gli eventi determinat
57. archiviazione e conservazione Deve essere fornita nell ambito del Fascicolo Tecnico di un dispositivo medico un adeguata evidenza del processo continuo di gestione dei rischi Di seguito si riporta il flusso del processo dell analisi dei rischi tratta dalla norma EN ISO 14971 unaccettable o o 8 8 in E li E 9 o z E 9 a 5 d z oU g o 5 E amp 5 zz E sz 2 E ZU Z 5 5 5 k OIHOSIY 130 INOILSIO voo 2 5 Ta qm o es D o E 5 EE 2 T 5 x Gs 3 GR e 3 SE E o 35 O SEO o Dlo a E E o E 2 5 qi Qo gt 09 N ee da 200 o E 5 o 9 ope o o O00 0 I der MC se 2 D o oc B 9 5365 5 55 95i 50 2 5 29 N 0 2 9 m get Twp SES t2 c 9 CO N da gt 420 B oe 60 2 Vo 5 i 5 90 9 DO 0 UN DE 9 a 582 EE Ba ds 8 0 0 0 e ie UO Ses m 2855 5 Bd Elo 5 QO j 8 o 3 dz EE cS 09 5 ON 5 6 0 9 55 0 58 28 58 8 co Come si evidenzia negli esempi riportati in precedenza possono essere identificati molteplici pericoli associati a ciascuno sfep del ciclo di vita di un dispositivo medi co e pertanto come previsto dalla norma EN ISO 14971 l analisi dei r
58. ase alle categorie di tipo e durata del contatto La citotossicit la sensibilizzazione l irritazione e la reattivit intracutanea sono a parte poche eccezioni richieste per tutte le categorie di tipo e durata del contatto dei dispositivi Medical device caticorization by Biological effets Contact m duration Al see 5 3 2 2 E cl 5 3 gt 5 limited a S al gt 25 51 0 5 z 9 6 215 62 Sla P lt 24 h S XI Bg x x 2 S E 9 e e 5 2 95 29 88 5 prolonged 51 202 5 8 gt 24 h 30 d 3 85 JOll o 5 T gt C permanent 51 gt 30 d TO x x x X C xix X Surface Mucosal A xXx x device membrane B X X X X x Breached or com romised surf promised surface C peu as EMT Blood path A X X X X indirect B Sooo x E C X X X X xterna 7 Tissue bone ALLA communicating Jen n B xix x x x x x device X X X X X X X A X X X x X Circulating blood B x xl x X x X x x X Tissu e bone B x x x x x xlix x x x x x Implant device 1 1 x x x Xx Blood B X x X x x x x x C Xi1x x x X The crosses indicate data endpoints that can be necessary for a biological safety evaluation based on a risk analysis Where existing data a
59. azione dei terzisti Contract Manufacturer buona norma che l officina venga subordinata ad una verifica ispettiva del fabbricante del dispositivo La visita ispettiva deve essere finalizzata a verificare l adeguatezza di tutto il processo produttivo con particolare attenzione all organizzazione al know how alle attrezzature alle procedure di verifica della qualit dei prodotti all appli cazione delle norme di sicurezza per es tutela dell ambiente all aggiornamento documentale e alle certificazioni o marcature nel caso di dispositivi medici OBL own brand labeler del fornitore l elenco dei fornitori di componenti materiali o prodotti finiti deve essere periodica mente aggiornato previa valutazione delle prestazioni del fornitore delle non con formit riscontrate degli esiti di eventuali verifiche ispettive e di ogni altra informa zione o segnalazione criteri consigliati di valutazione periodica dei fornitori sono conformit del prodotto fornito qualit del prodotto fornito affidabilit prezzo della merce puntualit delle consegne servizi garantiti disponibilit competenze tecniche velocit nelle risposte Esclusioni dall elenco dei fornitori possono avvenire per gravi e ripetute non conformit consigliabile se non necessario per esempio la fornitura di una sostanza medi cinale o di un prodotto finito che tutte le condizioni e le responsabilit inerenti la fornitura
60. ca incorporata Tale parere si aggiunge al giudizio di idoneit alla certificazione dell Organismo Notificato L Organismo Notificato tiene in debita considerazione il parere dell Autorit Com petente prescelta per stabilire l idoneit alla marcatura CE del dispositivo Di seguito si fornisce un elenco esemplificativo e non esaustivo di alcune norme o linee guida riconosciute a livello internazionale che il fabbricante pu prendere in conside razione per qualificare i propri fornitori di materie prime materiali o di un produttore terzista Il subfornitore deve essere qualificato a seconda della tipologia di fornitura ICH international conference on harmonisation Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients ICH QUE Evaluation of stability Data Eudralex Vol 4 Part Il Basic Requirements for Active Substances used as Star ting Materials Decreto Legislativo 24 Aprile 2006 n 219 Attuazione della Direttiva 2001 83 CE successive Direttive di modifica relativa ad un codice co munitario concernente i medicinali per uso umano nonch della Direttiva 2003 94 CE Titolo IV Linee Guida IPEC International Pharmaceutical Excipients Council e PQG Pharmaceutical Quality Group UNI EN ISO 14971 Dispositivi Medici Applicazione della gestione dei rischi ai dispositivi medici UNI EN ISO 15378 Materiali di imballaggio primario per prodotti medicinali Requisiti particolari per l applica
61. canismo d azione di barriera mediato dalla mucoadesione che riduce l esposizione dell organo bersaglio agli agenti irri tanti infiammatori Nel primo caso si assiste ad un meccanismo d azione farmacologico in quanto l interazione avviene direttamente tra il FANS e un enzima intracellulare la ciclo os sigenasi nel secondo caso si in presenza di un meccanismo d azione chimico fi sico meccanico Attenzione il risultato misurabile per quanto riguarda il marker di infiammazione prostaglandina sar lo stesso ALLEGATO INFORMAZIONI CHE IL FABBRICANTE DEVE FORNIRE SU ETICHETTATURA E ISTRUZIONI PER L USO Si riporta il Punto 13 dei Requisiti Essenziali relative alle informazioni fornite dal fab bricante sui materiali di confezionamento etichettatura e nelle istruzioni per l uso 13 INFORMAZIONI FORNITE DAL FABBRICANTE 13 1 Ogni dispositivo corredato delle necessarie informazioni atte a garantirne un utilizzazione appropriata e del tutto sicura tenendo conto della formazione e delle conoscenze dei potenziali utilizzatori e a consentire l identificazione del fabbricante Le informazioni sono costituite dalle indicazioni riportate sull etichetta e dalle indi cazioni contenute nelle istruzioni per l uso Le informazioni necessarie per garantire un utilizzazione sicura del dispositivo devono figurare se possibile e opportuno sul dispositivo stesso e o sull imballaggio unitario eventualmente sull imballaggio c
62. contiene al suo interno componenti impiegati anche in medicinali integratori o cosmetici FABBRICANTE la persona fisica o giuridica responsabile della progettazione della fabbricazione dell imballaggio e dell etichettatura di un dispositivo in vista dell immissione in commercio a proprio nome indipendentemente dal fatto che queste operazioni siano eseguite da questa stessa persona o da un terzo per suo conto Gli obblighi che si impongono al fabbricante valgono anche per la persona fisica o giuridica che compone provvede all imballaggio tratta rimette a nuovo etichetta uno o pi prodotti prefabbricati o assegna loro la destinazione di dispositivo in vista dell immissione in commercio a proprio nome predetti obblighi non si applicano alla persona la quale senza essere il fabbricante compone o adatta dispositivi gi immessi in commercio in funzione della loro destinazione ad un singolo paziente 1 FABBRICANTE OBL Own Brand Labeller fabbricante che acquista un dispositivo medico finito gi certificato CE da un fabbricante OEM Original Equipment Manufacturer per commercializzarlo poi con il proprio nome o marchio GESTIONE DEL RISCHIO applicazione sistematica di politiche procedure e prati che di gestione alle operazioni di analisi valutazione e controllo e monitoraggio dei rischi 7 GLP Buona Pratica di Laboratorio sistema di qualit riservato alla struttura or ganizzativa per la pianificazione esecuzione con
63. degli strumenti di qualifica e dei requisiti del sistema di qualit dei fornitori di componenti o materiali di partenza o di un prodotto finito 25 2 2 Criteri di qualifica e monitoraggio dei fornitori di componenti o materiali di partenza o di un prodotto finito 27 3 CONCLUSIONI 28 CAPITOLO IV 29 GESTIONE DEI RISCHI DEI DISPOSITIVI MEDICI A BASE DI SOSTANZE 1l PREMESSA 2 2 LA GESTIONE DEI RISCHI O RISK MANAGEMENT 29 2 1 la gestione dei rischi per i dispositivi medici contenenti sostanze impiegate anche nei medicinali 34 2 2 la gestione dei rischi nei dispositivi medici contenenti sostanze impiegate anche nei cosmetici 36 2 3 la gestione dei rischi nei dispositivi medici contenenti sostanze impiegate anche negli integratori alimentari 37 3 ESEMPIO DI METODOLOGIA APPLICABILE ALL ANALISI DEI RISCHI DI UN DISPOSITIVO 37 4 IL BILANCIO RISCHIO BENEFICIO NEI DISPOSITIVI MEDICI A BASE DI SOSTANZE 40 5 CONCLUSIONI 40 CAPITOLO V 47 CARATTERIZZAZIONE DEL PROFILO QUALITATIVO DEL DISPOSITIVO MEDICO DEFINIZIONE DI PARAMETRI DI SPECIFICHE E DEI PROTOCOLLI DEGLI STUDI DI STABILITA 50 1 PREMESSA 47 2 CONTROLLI SULLE MATERIE PRIME 47 2 1 Analisi dell acqua demineralizzata 48 2 2 Analisi delle altre materie prime 48 3 CONTROLLI SUL PRODOTTO FINITO 50 3 1 Analisi chimiche 50 3 2 Analisi fisiche 51 3 3 Analisi microbiologiche 51 4
64. deguatezza dell etichettatura o nelle istruzioni per l uso che possono essere o essere stati causa di decesso o grave peggioramento delle condizioni di un paziente o di un utilizzatore qualsiasi motivo di ordine tecnico medico connesso alle caratteristiche o alle prestazioni di un dispositivo medico che per ragioni di cui alla lettera a comporti il ritiro sistematico dei dispositivi dello stesso tipo da parte del fabbricante Il sistema di vigilanza istituito dal fabbricante ha pertanto la finalit di garantire la sicurezza dei pazienti e degli utilizzatori che impiegano il dispositivo e di proteg gere la loro salute Il fabbricante o il suo mandatario sono tenuti a comunicare al Ministero della Salute qualsiasi incidente di cui sono venuti a conoscenza e le azioni correttive in campo intraprese per ridurre i rischi associati Gli obblighi del fabbricante o del suo mandatario in materia di vigilanza e sor veglianza e le loro modalit di adempimento sono riportate rispettivamente nelle linee guida MEDDEV 2 12 1 GUIDELINES ON A MEDICAL DEVICES VIGILANCE SYSTEM e MEDDEV 2 12 2 POST MARKET CLINICAL FOLLOW UP STUDIES A GUIDE FOR MANUFACTURERS AND NOTIFIED BODIES linea guida sulla vigilanza MEDDEV 2 12 1 GUIDELINES ON A MEDICAL DEVICES VIGILANCE SYSTEM definisce chiaramente i ruoli in materia di vigilanza del fabbricante utilizzatore operatore sanitario Autorit Competente AC Orga nismo Notificato e specifica tra l
65. del Consiglio del 20 giugno 1990 per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati Membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi OECD Principles on Good Laboratory Practice UNI CEI EN ISO 14971 2012 Applicazione della gestione dei rischi ai dispositivi medici UNI EN ISO 9001 2008 Sistemi di gestione per la qualit Requisiti UNI CEI EN ISO 13485 2012 Dispositivi medici Sistemi di gestione per la Qualit Requisiti per scopi regola mentari Serie UNI EN ISO 22442 Dispositivi medici che utilizzano tessuti animali e loro derivati Serie UNI EN ISO 10993 Valutazione biologica dei dispositivi medici UNI CEI EN ISO 14971 2012 Dispositivi Medici Applicazione della gestione dei rischi ai dispositivi medici UNI EN ISO 15378 2011 Materiali di imballaggio primario per prodotti medicinali Requisiti particolari per l applicazione della ISO 9001 2008 con riferimento alle Norme di Buona Fabbri cazione GMP UNI EN ISO 22716 2008 Cosmetici Norme di Buona Fabbricazione GMP Linee guida sulle norme di buona fabbricazione ISO IEC 17025 2005 Requisiti generali per la competenza dei laboratori di prova e di taratura UNI EN ISO 19011 2012 Linee guida per audit di sistemi di gestione Serie EN ISO 17665 Sterilizzzione di prodotti sanitari Vapore Serie UNI CEN ISO TS 11135 Sterilizzzione di prodotti sanitari Ossido di Etilene S
66. dell evento formativo prove pratiche monitoraggi dell efficacia a lungo termine dell addestramento Sia gli interventi di formazione realizzati dati del corso che la loro efficacia devo no essere registrati regolarmente 2 3 Audit interni Una corretta gestione del Sistema di Qualit prevede l implementazione di un pro gramma di audit interni ad opera di valutatori auditors della qualit opportuna mente addestrati verifiche ispettive programmate sono quelle prestabilite su base annuale in modo da coprire tutte le attivit della produzione Il piano annuale viene normalmente preparato dal Responsabile dell Assicurazione Qualit che lo verifica per la fattibilit con i responsabile della Produzione le verifiche ispettive non programmate sono quelle non comprese nel programma annuale e vengono effettuate a seguito di esigenze particolari per es rilevazioni di non conformit nel processo produttivo cambiamenti procedurali nell ambito del processo produttivo ecc utile redigere un piano di monitoraggio da seguire durante l ispezione Nel pro gramma della visita ispettiva generalmente prevista la verifica dell applicazione di tutti i punti della procedura interna alla quale la Produzione e il relativo responsabile di funzione devono adeguarsi Al termine della verifica ispettiva sar redatto e firmato il rapporto dell ispezione Nelle vertifiche successive si controller l attuazione delle azioni cor
67. dell integrit dei contenitori la corrispondenza del numero di lotto la correttezza del documento di trasporto DDT Qualora fossero di tipo analitico per ogni materia prima il fabbri cante pu definire un piano o capitolato analitico contenente i controlli pi critici per il prodotto in oggetto In alcuni casi pu essere definito anche un capitolato analitico standard contenente dei controlli aggiuntivi che viene applicato per es al primo lotto in ingresso dell anno Nel caso in cui nella formulazione sia presente una sostanza farmacologicamente attiva con azione accessoria devono essere eseguiti i controlli richiesti per tale principio attivo API l acqua utilizzata per la preparazione di dispositivi medici a base di sostanze comunemente un acqua de ionizzata ed ottenuta con demineralizzatori resine a scambio ionico o ad osmosi inversa quindi solitamente prodotta all interno ficina di Produzione del dispositivo controlli da effettuare sul prodotto finito sono costituiti da prove chimiche fisiche e biologiche che possono essere eseguite dallo stesso fabbricante o da un terzista In quest ultimo caso il fabbricante deve effettuare un controllo documentale e o ana litico in base a quanto stabilito da un capitolato tecnico concordato con il terzista Nel capitolato tecnico dovranno essere chiaramente indicate le rispettive responsa bilit da parte del fabbricante e del terzista per quanto riguarda la prepa
68. descrizione del meccanismo d azione del dispositivo medico e dei suoi componenti Dati clinici analisi dei dati provenienti da indagini cliniche e da articoli di letteratura analisi globale di efficacia e sicurezza Conclusione conferma della validit clinica nella destinazione d uso Bibliografia elenco di tutte le citazione bibliografiche Il rapporto di valutazione clinica deve essere firmato e datato dal valutatore e deve contenere il relativo CV Il livello del dettaglio del rapporto dipender dalla classe del dispositivo medico 5 AGGIORNAMENTO DELLA VALUTAZIONE CLINICA La valutazione clinica deve essere periodicamente aggiornata dai dati generati dall esperienza clinica post marketing che potranno provenire da informazioni di ritorno dal mercato sul dispositivo raccolte dal fabbricante in forma di follow up clinici e o dati post vendita aggiornamenti bibliografici avvisi di sicurezza relativi ad azioni correttive in campo su dispositivi simili nei siti web delle Autorit Competenti banche dati di eventi avversi per es Maude Iris Lo studio di Post Market Clinical Follow Up PMCF potr rientrare nel programma di sorveglianza post vendita di un dispositivo medico quando il fabbricante individua attraverso l analisi dei rischi e la valutazione clinica dei possibili rischi residui di efficacia e sicurezza del dispositivo e o un incertezza sui suoi effetti a lungo termi ne La Linea Guida N
69. dico nelcaso in cui siano state apportate significative variazioni di formula o signifi cative variazioni di processo o degli impianti produttivi nelcaso in cui siano variate le specifiche delle materie prime che possono influenzare l efficacia del processo produttivo Il processo produttivo risulta validato se ne viene confermata la riproducibilit stan dardizzata e se gli esiti dei controlli analitici in process e sul prodotto finito risultano conformi alle specifiche definite Successivamente il metodo di produzione validato dovr essere formalizzato e ap provato dalla funzione responsabile 2 2 Formazione del personale La formazione e l addestramento sono elementi strategici per il miglioramento della professionalit dei Collaboratori e dei prodotti dell Azienda l organizzazione dovr individuare la necessit di formazione tecnica e specifica dei propri collabora tori e prevedere un programma di addestramento e o formazione redigere un piano di formazione all inizio di ogni anno attuare gli interventi formativi necessari verificare il corretto apprendimento delle procedure da parte degli operatori Gli eventi di formazione o addestramento devono essere documentati l efficacia degli interventi formativi ed il conseguente livello di competenza acquisita devono essere valutati con diverse modalit in funzione della tipologia degli inter venti effettuati Precisamente tests effettuati alla fine
70. dico Un risultato positivo nella prova di citotossicit pu dipendere da alcuni fattori quali una citotossicit intrinseca dei componenti del dispositivo medico o dal me todo sperimentale proposto dalla norma che non considera la destinazione d uso del dispositivo medico e o le sue caratteristiche chimico fisiche osmolarit Il protocollo della prova quindi deve tenere in considerazione il comportamento del dispositivo in condizioni simili a quelle dell ambiente biologico di destinazione 5 1 Citotossicit di una sostanza intrinsecamente citotossica Dispositivi medici quali i cerotti possono mostrare un leggero effetto citotossico a causa degli adesivi all ossido di zinco o per la struttura in tela che subisce in alcuni casi trattamenti chimici come sbiancamenti colorazioni e lavaggi lasciando residui che in una prova cosi sensibile come la citotossicit possono evidenziare reazioni Se il dispositivo non destinato ad essere applicato su cute lesa per es i rocchetti il risultato della prova di citotossicit non inficia la sicurezza del dispositivo fermo restando l obbligo del fabbricante a ricercare componenti sempre pi idonei ad abbassare il rischio che il dispositivo medico risulti biologicamente incompatibile Ugualmente alcune sostanze hanno attivit intrinseche antimicrobiche e possono ri sultare citotossiche a certe concentrazioni Il fabbricante potr impiegare tali sostan ze nel dispositivo purch
71. do EN ISO 14155 Clinical investigation of medical devices for human subjects Good clinical practice EN ISO 14971 Medical devices Application of risk management to medical devices linee guida MEDDEV Dichiarazione di Helsinki La dichiarazione di Helsinki emanata nel 1964 e rivista in tempi recenti nel 2008 stabilisce le finalit della ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani e precisa che essa essere effettuata solo da persone scientificamente qualificate e sotto la supervisione di un medico competente Inoltre precisa che ogni ricerca deve essere preceduta da un attenta valutazione dei rischi prevedibili in confronto ai benefici at tesi questo perch l interesse del soggetto che partecipa alla sperimentazione deve prevalere sull interesse della comunit della scienza e della societ Convenzione di Oviedo La Convenzione sui Diritti dell Uomo e la biomedicina 4 Aprile 1997 recepita in Legge 28 marzo 2001 n 145 stabilisce che l interesse e il bene dell essere uma no devono prevalere sull interesse della societ e della scienza e che i rischi che possono essere previsti per il soggetto non siano sproporzionati nei confronti dei potenziali benefici derivanti dalla ricerca Tale convenzione stata recepita dalla revisione del 2008 della dichiarazione di Helsinki EN ISO 14155 Clinical investigation of medical devices for human subjects Good clinical practice Le GCP good Clinical practice
72. do quanto indicato nelle istruzioni operative e in accordo alla relativa procedura di sistema POS del fab bricante La scheda di lavorazione di un dispositivo medico batch record deve riportare tutti i materiali utilizzati sia materie prime che materiali di confezionamento Accanto a ciascuna voce dovr essere riportato il numero di lotto e o una data che identifichi il materiale utilizzato per la produzione del dispositivo medico Il fabbricante deve essere in grado dati una materia prima o un qualsiasi materiale di confezionamento di risalire a tutti i lotti di uno stesso dispositivo medico o di vari dispositivi medici dove sono stati utilizzati La tracciabilit dei materiali di un dispositivo medico sempre richiesta ma assume un peso tanto maggiore quanto pi elevata la classe di rischio del dispositivo Nel caso di processi affidati a terzi i requisiti di tracciabilit devono essere espressi nei contratti di fornitura e nei capitolati tecnici formalizzati con il fornitore 2 7 1 Controlli in process La definizione dei controlli in process presuppone una valutazione del rischio del metodo di produzione Durante la produzione devono essere effettuati tutti i controlli secondo quanto stabi lito nel Capitolato Tecnico per ciascuna fase di lavorazione Il passaggio del prodotto alla fase successiva deve avvenire soltanto dopo il comple tamento con esito positivo dei controlli previsti per la fase di lavorazion
73. do tempisti che differenti determinate dalla gravit del medesimo nel caso di serio pericolo per la salute pubblica la notifica deve avvenire immediatamente senza alcun ritardo che non possa essere giustificato e comunque non oltre due giorni di calendario dal momento in cui il fabbricante diventa consapevole del suddetto pericolo nelcaso di decesso o imprevedibile grave peggioramento dello stato di sa lute immediatamente senza alcun ritardo che non possa essere giustificato dopo che il fabbricante ha stabilito una relazione tra il dispositivo e l evento e comunque non oltre 10 giorni di calendario dal momento in cui il fabbricante diventa consapevole del suddetto evento per altri eventi immediatamente senza alcun ritardo che non possa essere giustificato dopo che il fabbricante ha stabilito una relazione tra il dispositivo e l evento e comunque non oltre 30 giorni di calendario dal momento in cui il fabbricante diventa consapevole del suddetto evento Nel caso in cui il dispositivo medico venga distribuito da terzi il fabbricante deve specificare nel contratto di distribuzione gli obblighi del distributore in materia di vigilanza La comunicazione dell incidente pu anche essere inviata direttamente dal fabbricante o tramite il distributore Il mancato rispetto da parte del fabbricante degli obblighi di vigilanza sanzionato penalmente Qualora si verifichi un incremento significativo del tasso di un incidente
74. dotti finch non se ne caratterizza l identit come dispositivo medico oppure come qualcosa d altro Come spiegato nel Capitolo il dispositivo medico pur all interno della sua molte plicit ha delle caratteristiche ben definite il fine terapeutico e il meccanismo d a zione principale non farmacologico non immunologico e non metabolico Entrambi questi elementi devono essere attribuiti ad un prodotto dal fabbricante per poterlo classificare come dispositivo medico Soffermandoci sulla definizione di sostanza riportata sia nel Regolamento dei cosmetici sia nella Direttiva 2001 83 CE sui medicinali si nota che l elemento che contraddistingue la parola sostanza e quindi i dispositivi medici a base di sostanze l aspetto chimico del prodotto Attenzione per la definizione stessa di sostanza richiama il termine materia e ogni strumento apparecchio o altro prodotto co stituito di materia Qualsiasi materia ha nel suo fondamento la sua chimica ovvero la sua composizione Quindi la parola sostanza caratterizza pi di altri aspetti i dispositivi medici oggetto della presente linea guida e della definizione borderline La Direttiva 93 42 CEE sui dispositivi medici ha permesso di progettare produrre e controllare fino ad oggi materiali e sostanze diverse secondo un approccio appli cabile a dispositivi diversi ma con le medesime garanzie di conformit Il dispositivo medico a base di sostanze permette uno sviluppo compl
75. e dei CEI EN ISO 14971 rischi di un dispositivo me dico contenente sostanze impiegate anche come me dicinali Controllo del rischio Riduzione del rischio Controllo del rischio YES Identificare ed implemen tare le misure di controllo del rischio per ridurlo ad un livello accettabile Valutare il rischio residuo dopo l applicazione delle misure di controllo Analisi rischi benefici nel caso in cui anche il rischio residuo risulta inaccettabile Si devono raccogliere ed esaminare tutti i dati disponibili sulla stima dei benefici del di spositivo per determinare se quest ultimi superano il rischio residuo Solo nel caso in cui i benefici sono superiori il dispositivo medico pu essere rila sciato ed impiegato per lo scopo prefissato Valutazione e gestione di eventuali nuovi rischi in trodotti intraprendere la decisione di ridurre oppure accettare il rischio Riduzione del rischio implementazione di misure che possono ridurre la gra vit la probabilit o quan do applicabile la detectabi lity di un pericolo Valutare se eventualmente l attuazio ne di tali misure pu aver introdotto nuovi rischi o in crementato la significativit di quelli gi esistenti Come si evince dalla rap presentazione grafica i rischi residui inaccettabili comportano una nuova va lutazione Risk Assessment Valutazione dell accettabilit del rischio residuo complessivo finale relativa se inaccettabile
76. e del Consiglio sui pro dotti cosmetici stabilisce le norme che ogni prodotto cosmetico immesso sul mercato deve rispettare al fine di garantire il corretto funzionamento del mercato interno ed un livello elevato di tutela della salute umana prodotti cosmetici messi a dispo sizione sul mercato sono sicuri per la salute umana se utilizzati in condizioni d uso normali o ragionevolmente prevedibili tenuto conto in particolare della presenta zione dell etichettatura delle istruzioni per l uso e per lo smaltimento e di qualsiasi altra indicazione od istruzione fornita dalla Persona Responsabile di cui all art 4 Reg CE 1223 2009 Nel caso di un prodotto cosmetico l assenza di rischi prevedibili per la salute uma na un prerequisito Al fine di dimostrare la conformit di un prodotto cosmetico la Persona Responsabile garantisce che lo stesso prima dell immissione sul mercato sia stato sottoposto alla valutazione della sicurezza sulla base delle informazioni pertinenti e che ne sia stata elaborata appropriata relazione Le attivit di Valutazione della Sicurezza prevedono sostanzialmente che alla base sia operata una stima dei rischi associati all impiego del prodotto soprattutto in riferimento a composizione quali quantitativa caratteristiche chimico fisiche e stabilit qualit microbiologica impurezze tracce informazioni sul materiale d imballaggio purezza e stabilit uso normale e ragionevolmente prev
77. e esser utilizzato in condizioni di sicurezza espressa in anno mese f se del caso l indicazione che il dispositivo monouso L indicazione del fab bricante relativa al carattere monouso del dispositivo deve essere coerente in tutta la Comunit 9 h per i dispositivi su misura l indicazione dispositivo su misura per i dispositivi destinati ad indagini cliniche l indicazione destinato esclusi vamente ad indagini cliniche le condizioni specifiche di conservazione e o di manipolazione eventuali istruzioni specifiche di utilizzazione avvertenze e o precauzioni da prendere l anno di fabbricazione per i dispositivi attivi diversi da quelli di cui alla lettera e Questa indicazione pu essere inserita nel numero di lotto o di serie il metodo di sterilizzazione se del caso nel caso di un dispositivo di cui all articolo 2 comma 2 bis una menzione indicante che il dispositivo incorpora come parte integrante un derivato del sangue umano 13 4 Sela destinazione prevista di un determinato dispositivo non immediatamente chiara per l utilizzatore il fabbricante deve indicarlo chiaramente sull etichetta e nelle istruzioni per l uso 13 5 I dispositivi e le parti staccabili devono essere identificati eventualmente a livello di lotto e qualora ci sia ragionevolmente possibile in modo da permettere di intraprendere eventuali azioni che si rendessero necessarie per identificare rischi potenziali causat
78. e in essere risultati di tali controlli devono essere conformi ai criteri di accettazione stabiliti Durante il processo di ripartizione i controlli in process dovranno garantire la quan tit di prodotto ripartito in ciascun contenitore primario secondo metodi statistici mediante la campionatura e la pesatura del dispositivo medico 3 CONCLUSIONI La produzione di un dispositivo medico un processo chiave nella sua realizzazio ne nel senso che deve contenere in s tutte le operazioni che ne garantiscano la qualit e la riproducibilit standardizzata Deve essere pianificata accuratamente determinando con precisione tutti gli obiettivi qualitativi e i requisiti del prodotto Per ottenere ci necessario stabilire sin dall inizio come condurre tutti i processi che portano alla sua realizzazione con il supporto di documenti procedure e istruzioni operative compresa la gestione del rischio relativa al processo in esame Devono essere stabilite le condizioni per il rilascio la distribuzione e il controllo post vendita secondo i requisiti contenuti nella normativa vigente e se del caso secondo requisiti aggiuntivi stabiliti dal fabbricante Tutte le operazioni devono essere registrate tutti i documenti e le schede compilate durante le lavorazioni faranno parte del batch record Il fabbricante ha l obbligo di conservare i documenti di produzione per il periodo previsto dalla Direttiva sui dispositivi medici a seconda del
79. e irritabile come nella dermatite atopica dalla disidratazione e dal contatto con agenti esterni dovr avere componenti con l effetto protettivo rivendicato ed essere per esempio pi re sistente al lavaggio rispetto ai componenti di una crema cosmetica che per quanto idratante non deve garantire prestazioni terapeutiche Di seguito si riportano due sostanze che si presentano sul mercato con caratteristi che e prestazioni diverse a seconda della destinazione d uso l acido ialuronico un mucopolisaccaride appartenente al gruppo dei glicosammi noglicani GAG formato da una catena lineare costituita da unit disaccaridiche di N acetilglucosammina ed acido glucuronico Questa struttura chimica conferisce all acido ialuronico numerosissime propriet che lo rendono particolarmente utile sia in campo medico nei dispositivi medici e nei farmaci sia in campo estetico A seconda della destinazione d uso prescelta l acido ialuronico dovr avere certe caratteristiche potr avere diversi meccanismi d azione e diverse criticit L acido ialuronico possiede caratteristiche filmogene e viscoelastiche correlate ad esempio al peso molecolare e ad una eventuale modifica della struttura d origine Un altro esempio costituito dal chitosano Questa sostanza utilizzata nell indu stria farmaceutica in applicazioni di biomedicina nell industria tessile e alimen tare E un polisaccaride naturale non tossico e biodegradabile Con il t
80. e la progettazione del dispositivo appropriata rispetto alla sua destinazione d uso sei dati dell articolo supportano l efficacia e la sicurezza del dispositivo se stata eseguita una valutazione statistica dei risultati se si riscontrata una risposta terapeutica significativa dal punto di vista clinico Per ogni singolo articolo dovranno essere pertanto valutati l equivalenza del prodotto descritto nell articolo nei confronti del dispositivo medico in valutazione l adeguatezza e il contributo dei dati di efficacia e sicurezza e il loro impatto sulle Istruzioni per l Uso del dispositivo in valutazione 3 3 Passaggio Ill analisi dei dati clinici l analisi dei dati clinici deve determinare se i dati clinici individuati raccolti e pesati sono sufficienti a dimostrare l efficacia e sicurezza del dispositivo in valutazione Il livello di approfondimento della valutazione clinica dipender dalle caratteristiche del dispositivo dalla classe di rischio dalla sua destinazione d uso dai rischi asso ciati all uso del dispositivo e dai claims indicati dal fabbricante criteri di adeguatezza e del contributo dei dati di una pubblicazione descritti sopra permettono di individuare gli studi pivotal In questa fase va ricercata la consistenza dei dati clinici sull efficacia e sicurezza del dispositivo principalmente in questi studi Se i dati clinici di questi studi non sono consistenti devono essere determinate le r
81. e modalit di gestione delle attivit inclusa la definizione dei criteri di accettabilit dei rischi Per quanto riguarda la gestione dei rischi associati pi strettamente all aspetto della sicurezza come ad esempio la valutazione dei rischi correlati ad eventi avversi tossicit a lungo termine ecc questi ultimi vengono valutati e gestiti con le stesse modalit indicate dalla norma EN ISO 14971 Nell ambito dei dispositivi al pari delle linee guida ICH riguardanti la tossicologia i dispositivi medici si rifanno alla serie di norme EN ISO 10993 La tipologia di rischi relativi alla sicurezza di impiego del dispositivo medico pu essere individuata esaminando dati preclinici e clinici la biocompatibilit di prodotti similari i dati di sorveglianza post marketing 2 2 La gestione dei rischi nei dispositivi medici contenenti sostanze impiegate anche nei cosmetici l analisi dei rischi di un dispositivo medico contenente una sostanza impiegata an che nei cosmetici deve essere eseguita secondo quanto previsto dalla norma EN ISO 14971 Tuttavia l analisi dei rischi per un dispositivo medico contenente una sostanza impiegata anche nei cosmetici pu trarre se del caso ispirazione dalla Valutazione della Sicurezza del cosmetico qui sotto schematizzata Regolamento CE n 1223 2009 per l identificazione dei rischi sulla sicurezza associata alla sostanza Il Regolamento CE n 1223 2009 del Parlamento Europeo
82. e piaghe da decubito al fine di fornire alla ferita un ambiente umido privo di agenti infettanti una polvere spray a base di acido ialuronico con Metallic Silver sostanza atti va con funzione ancillare per la gestione locale di lesioni cutanee non infette ma che possono esser esposte ad infezione ad esempio abrasioni escoriazio ni pelle screpolata tagli piccole ferite chirurgiche piccole ustioni di primo e secondo grado per fornire un ambiente umido protetto contro fonti batteriche esogene Nei suddetti casi il ruolo delle sostanze ancillari di creare le condizioni che contri buiscano a preservare l azione del componente principale del dispositivo medico limitando la probabilit di infezione della ferita e o la formazione di tessuto necro tico Le prestazioni di ciascuno dei dispositivi menzionati concepiti come varianti line extensions di un dispositivo medico originale contenente solo acido ialu ronico dovranno essere verificate a confronto con il dispositivo medico originale mediante gli stessi end points per confermare l utilit dell aggiunta della sostanza medicinale ancillare nel dispositivo medico originale 3 IL PROCESSO DI VALUTAZIONE CLINICA 3 1 Passaggio l identificazione e ricerca dei dati clinici La valutazione clinica cos come specificato in Allegato X della Direttiva deve esse re eseguita secondo una procedura definita e metodologicamente valida Il Sistema di gestione
83. e sostanze impiegati nel dispositivo medico il corso della patologia compresa la gravit e il tipo di popolazione trattata le caratteristiche demografiche geografiche e culturali ad esempio et raz Za sesso ecc l impatto potenziale di un guasto del dispositivo il periodo di esposizione al dispositivo a durata prevista del dispositivo la disponibilit di trattamenti alternativi e la terapia di elezione considerazioni etiche La MEDDEV 2 7 4 specifica altresi che nella progettazione dello studio si dovranno tenere in considerazione per esempio i seguenti fattori una dichiarazione precisa degli obiettivi una popolazione adeguata al bisogno individuato del medico o del consuma tore a minimizzazione dei bias ad esempio attraverso la randomizzazione la conduzione in cieco l identificazione di fattori di interferenza ad esempio farmaci o malattie con comitanti una scelta di controlli appropriati ad esempio secondo una metodologia di coorte sham storica la configurazione del disegno dello studio ad esempio studio in parallelo crossover fattoriale il tipo di confronto ad esempio di superiorit di non inferiorit di equivalen za Inoltre le indagini cliniche devono essere progettate in modo tale da massimizzare la rilevanza clinica dei dati riducendo al minimo i fattori contaminanti possibili disegni di studio sono studi randomizzati e co
84. ecifiche desiderate e di introdurre le misure di controllo adeguate e finalizzate a ridimensionare tali rischi Esempi di pericoli associati alla fase di produzione di un dispositivo medico a base di sostanze possono essere errori nella composizione quali quantitativa del prodot to contaminazioni da lavorazioni precedenti dovuti a macchinari non ben puliti contaminazione da microbi nei macchinari o ambienti di lavoro mancati o errati controlli di qualit Segue poi la fase di validazione del dispositivo medico che consiste nella condu zione di esami e prove oggettive finalizzate a verificare che il prodotto rispetti le caratteristiche di progettazione Tali verifiche sono rappresentate da tests di presta zione in vitro o in vivo tests funzionali tests su animali e o valutazioni cliniche ri schi che possono essere associati alla fase di VALIDAZIONE sono quindi correlabili alla prestazione ed alla sicurezza del dispositivo medico Esempi di pericoli associati alla fase di validazione possono essere errori progettua li nella conduzione e interpretazione dei risultati delle prove sul dispositivo medico Infine la fase di post produzione prevede una serie molto varia di attivit incluso il coinvolgimento del paziente utilizzatore In tale ambito quindi lo studio di pro iezione che si opera per l analisi dei rischi deve tenere conto di molteplici aspetti Ad esempio devono essere presi in considerazione i rischi di tipo ambient
85. ed alla necessit di monitorare le caratteristiche maggiormente significative per la qualit l efficacia e la sicurezza del prodotto controlli sulle materie prime analisi chimiche fisiche e microbiologiche devono essere eseguiti prima della produzione e devono essere riportati all interno dei Fa scicoli Tecnici materiali di confezionamento primario devono essere corredati di prove sulla migrazione di sostanze dal contenitore al prodotto in esso contenuto e deve essere testata la compatibilit tra confezionamento primario e prodotto finito prove di stabilit che permettono di determinare la validit nel tempo del disposi tivo scadenza e le appropriate condizioni di immagazzinamento devono sempre essere eseguite prima dell immissione sul mercato di un nuovo dispositivo o nei casi di modifica esemplificati al paragrafo 4 controlli sulle materie prime i controlli in process e le analisi sul prodotto finito riportati nel Fascicolo Tecnico devono essere fissati in base alla tipologia del dispositivo medico ed alle relative specifiche e per il prodotto finito devono essere eseguiti prima di rilasciare il lotto In conclusione i dispositivi medici a base di sostanze richiedono controlli sulle mate rie prime controlli in process e controlli sul prodotto finito che garantiscano un pro dotto conforme alle prestazioni indicate e con caratteristiche di qualit e sicurezza CAPITOLO VI VALUTAZIONE BIOLOGICA 1 PREMESSA
86. edibile esposizione al prodotto sede di applicazione estensione della superficie di applicazione quantit di prodotto applicata durata e frequenza d uso vie di esposizione normali e ragionevolmente prevedibili popolazione target esposta e potenziale esposizione alle sostanze per le soglie tossicologiche pertinenti profilo tossicologico delle sostanze recando particolare attenzione alla tossicit locale irritazione cutanea ed oculare alla sensibilizzazione cutanea e tossici t fotoindotta Va valutato l effetto sul profilo tossicologico di dimensioni delle particelle nanomateriali impurezze delle sostanze e materie prime utilizzate interazione tra sostanze effetti indesiderati ed effetti indesiderati gravi informazioni sul prodotto cosmetico studi su volontari sani risultati delle valu tazioni dei rischi effettuate in ambiti pertinenti 2 3 La gestione dei rischi nei dispositivi medici contenenti sostanze impiegate anche negli integratori alimentari l analisi dei rischi per un dispositivo medico contenente una sostanza impiegata anche negli integratori alimentari deve essere condotta secondo la EN ISO 14971 ma pu trarre se del caso ispirazione dalla Analisi dei pericoli e punti critici di controllo qui sotto schematizzata Per gli integratori alimentari infatti amp prevista una specifica metodologia sistematica
87. edici nes Agency sui medicinali vegetali http www ema europa eu ema index jsp curl pages regulation document_listing document_li sting_000217 jsp amp mid WC0b01ac0580033a9e Aprile 2013 3 CONTROLLI SUL PRODOTTO FINITO specifiche quantitative chimico fisiche prevedono generalmente un intervallo di accettabilit che viene fissato in base al tipo di formulazione ed al tipo di controllo Si riportano di seguito le analisi chimiche fisiche e microbiologiche degli esempi sopracitati 3 1 Analisi chimiche Esempio A Sul gel parodontale si eseguono i seguenti tests titolo Clorexidina CHX in HPLC pH determinazione quantitativa della p Cloroanilina in HPLC prodotto di degrada zione della CHX 100 ppm In questo esempio oltre al titolo della CHX si esegue quello dell impurezza il cui valore deve essere riportato anche sul certificato d analisi della materia prima e deve rientrare nei limiti di specifica da richiedere al Fornitore Esempio B Sullo spray secco in polvere si rilevano i seguenti parametri chimici identificazione e determinazione quantitativa dei componenti sodio ialuronato e argento metallico e percentuale della perdita d acqua mediante il test del loss on drying Esempio C Sulla crema vaginale si eseguono i seguenti tests metalli pesanti nickel cobalto cromo mercurio cadmio Esempio D Sulla lavanda vaginale si eseguono i seguenti tests titolo del sistema conservan
88. edienti omeopatici in quanto non c in Farma copea Europea una monografia specifica metodi analitici descritti nella Farma copea Tedesca per prodotti omeopatici sono sovrapponibili a quelli dedicati alle analisi dei metalli nella Farmacopea Europea questo depone a favore della loro robustezza e quindi della qualit dei prodotti che ne vantano la conformit La particolarit del prodotto che fuoriesce attraverso una valvola erogatrice im pone per entrambi gli ingredienti un controllo determinante per la sua efficacia in quanto ha impatto sulla sua erogabilit si tratta delle caratteristiche di granulome tria che devono essere controllate sia sull acido ialuronico sia sull argento metalli co La specifica che le esprime nota come analisi della dimensione particellare particle size e il cui valore non deve essere superiore a 80 pm Esempio C crema vaginale a base di collagene sostanza utilizzata anche nel settore cosmetico Sul collagene vegetale si verifica la presenza di aminoacidi e zuccheri e si valuta il pH la solubilit il residuo all evaporazione Esempio D lavanda vaginale contenente tensioattivi ad azione detergente e acido lattico ad azione protettiva della flora batterica vaginale sostanze usate anche nel settore cosmetico Sulla soluzione contenente i tensioattivi si eseguono l identificazione della sostanza la verifica del pH della viscosit ed i controlli microbiologici carica batterica to
89. efici La valutazione clinica deve pertanto fare riferimento ai documenti sulla gestione dei rischi del dispositivo Il fabbricante deve disporre di figure specifiche competenti che siano in grado di condurre l intero processo di valutazione in modo appropriato e che possano con seguire risultati attendibili 2 SPERIMENTAZIONE CLINICA CON DISPOSITIVI MEDICI 2 1 Requisiti generali La linea guida EN ISO 14155 e la MEDDEV 2 7 4 di riferimento per questo argo mento definiscono lo studio clinico come uno studio sistematico progettato e pia nificato nei soggetti umani intrapreso per verificare la sicurezza e o le prestazioni di un dispositivo medico Sulla base Decreto Legislativo 46 97 Allegato X pt 2 1 l obiettivo dello studio cli nico quello di verificare nelle normali condizioni d uso che le prestazioni siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante di stabilire eventuali effetti secondari indesiderati e di valutare se questi possano rappresentare un rischio accettabile rispetto alle prestazioni per le quali il essere destinato Lo sviluppo clinico deve svolgersi secondo un opportuno piano o protocollo in ac cordo con i principi etici internazionali protocolli degli studi clinici devono riflettere lo stato dell arte delle conoscenze tecniche e scientifiche essere progettati in modo da confermare le destinazioni d uso stabilite dal fabbricante comprendere una numerosit di pazienti tale da ga
90. elle materie prime che compongono la formulazione si stabilisce un protocollo per la determinazione o verifica della mi grazione di sostanze dal contenitore in plastica o in resina al prodotto che contiene e di compatibilit fra contenitore e prodotto Un ruolo importante riveste la temperatura quindi durante la definizione del proto collo del test di migrazione bisogna valutare se il prodotto pu subire variazioni a basse o ad alte temperature Le analisi sul prodotto consigliate per verificarne la compatibilit con il contenitore primario sono test di verifica delle caratteristiche organolettiche odore colore sapore 9 viscosit densit verifica di eventuali precipitati che devono essere identificati ed eventualmente quantificati caratterizzazione chimica delle impurezze presenti attraverso il confronto dei risultati del test sul prodotto prima e dopo il contatto E consigliabile eseguire la convalida del contenitore primario nel paragrafo 6 suc cessivo Se per esempio si esegue un analisi in HPLC si confrontano i grafici prima e dopo il contatto del prodotto con il contenitore e si eseguono dei test identificativi delle impurezze rilevabili Se il dispositivo medico contiene una sostanza ad attivit antimicrobica un conser vante devono essere verificate anche le propriet del conservante APE test Test di efficacia del conservante come da Ph Eur mediante un challenge test sul prodotto al t
91. elle prestazioni del dispositivo in caso di una popo lazione pi ampia e pi diversificata di pazienti evidenza di nuove informazioni sulla sicurezza o sulle prestazioni se la marcatura CE basata sull equivalenza Per ciascun fabbricante il primo obiettivo di uno studio PMCF ribadire le prestazio ni e la sicurezza del dispositivo medico durante tutto il suo ciclo di vita confermare l accettabilit dei rischi residui identificati e individuare i rischi emergenti sulla base di elementi di fatto Qualora un fabbricante decida di non pianificare uno studio di PMCF deve comun que essere in grado di individuare i possibili rischi emergenti e di valutare la sicu rezza e le prestazioni nella fase post vendita del dispositivo medico Nell ambito del progetto di sorveglianza post vendita di un dispositivo medico il fabbricante esegue un riesame annuale delle attivit pi significative inerenti il di spositivo e prepara il relativo rapporto Annual Review Report Questo documen to deve essere redatto con la collaborazione delle funzioni responsabili dei vari reparti aziendali per es QA DT DirMed responsabile della Sorveglianza Affari Regolatori e deve contenere le informazioni su tutti i lotti prodotti e commercializ zati nell anno di riferimento Una possibile struttura di tale rapporto comprende i seguenti capitoli Introduzione riporta una descrizione delle caratteristiche del dispositivo medico Elenco dei lot
92. ente La norma non impone al fabbricante metodi specifici per la stima del rischio ma ne fornisce alcuni esempi Ad esempio per la valutazione e l identificazione dell accet tabilit del rischio risk evaluation ci si pu avvalere della matrice semiquantitativa per cui si rimanda al punto 3 del presente Capitolo Il massimo rischio accettabile deve essere opportunamente riportato per esempio nel risk management plan e nella SOP standard operating procedures sulla gestio ne del rischio criteri di accettabilit del rischio si basano su elementi di progettazione per esempio origine dei componenti biocom patibilit dei singoli componenti e del dispositivo possibili interazioni tra i componenti compatibilit del dispositivo con il materiale di confezionamento completezza e leggibilit delle istruzioni per l uso ecc sulla valutazione dello stato dell arte dei dispositivi medici equivalenti presenti sul mercato se disponibili sull esperienza con il prodotto se disponibile inclusi dati da indagini cliniche sulla pratica corrente per il dispositivo in oggetto su risultati di ricerche scientifiche riconosciute o nuove tecnologie Nella fase di controllo del rischio risk control si definiscono le misure di riduzione del pericolo o di mitigazione delle cause delle situazioni di pericolo oppure si intro ducono le misure protettive nel caso che un pericolo si verifichi Alcuni possibili metodi di cont
93. ente la prestazione di tali dispositivi rientrano nella Classe Il b 3 2 Regola 10 dispositivi attivi destinati alla diagnosi rientrano nella Classe Il a se sono destinati a rilasciare energia che sar assorbita dal corpo umano ad esclusione dei dispositivi utilizzati per illuminare il corpo del paziente nello spettro visibile sono destinati a visualizzare in vivo la distribuzione di radio farmaci in vivo sono destinati a consentire una diagnosi diretta o un controllo dei processi fisio logici vitali a meno che siano specificamente destinati a controllare i parametri fisiologici vitali ove la natura delle variazioni tale da poter creare un pericolo immediato per il paziente per esempio le variazioni delle funzioni cardiache della respirazione o dell attivit del sistema nervoso centrale nel qual caso rientrano nella Classe Il b dispositivi attivi destinati ad emettere radiazioni ionizzanti e destinati alla diagnosi alla radioterapia o alla radiologia d intervento compresi i dispositivi che li control lano o che influenzano direttamente la loro prestazione rientrano nella Classe Il b 3 3 Regola 11 Tutti i dispositivi attivi destinati a somministrare e o a sottrarre medicinali liquidi corporei o altre sostanze dal corpo rientrano nella Classe Il a a meno che ci sia effettuato in una forma potenzialmente pericolosa tenuto conto della natura delle sostanze in questione della parte del corpo interessata e de
94. er l Uso del dispositivo e del materiale informativo sul dispositivo o ancora essere rivolta alle Autori t o all Organismo Notificato di riferimento come nei casi in cui una o pi attivit indi viduate per la riduzione dei rischi comporta modifiche al prodotto che necessitano di essere notificate con apposi ta procedura Svariati sono inoltre i casi in cui una comu nicazione destinata a una o pi funzioni interne all a zienda quali il dipartimento che si occupa del Controllo Qualit del dispositivo op pure la stessa Ricerca e Svi luppo Misure di riduzione del rischio possono essere infine comunicate anche ai fornitori e o aziende terziste CAPITOLO V CARATTERIZZAZIONE DEL PROFILO QUALITATIVO DEL DISPOSITIVO MEDICO DEFINIZIONE DI PARAMETRI DI SPECIFICHE E DEI PROTOCOLLI DEGLI STUDI DI STABILITA 1 PREMESSA In questo Capitolo saranno descritti tutti i controlli analitici consigliati sulle materie prime e sul prodotto finito in base alle specifiche che devono essere state adegua tamente definite e concordate tra il fabbricante ed il fornitore di materie prime MP e se del caso di prodotto finito PF controlli da effettuare sulle materie prime possono essere sia di tipo documentale che analitico secondo procedure interne Nel caso siano di tipo documentale sulla base dei certificati di rilascio del fornito re si eseguiranno controlli in accettazione registrando la verifica
95. erazione del microbo con le cellule dell uomo Un antibiotico farmacologico invece interagisce con il microrganismo 2 Rapporto ISTISAN 12 30 alterando una specifica reazione fondamentale per la vita e o la riproduzione del microbo due meccanismi farmacologico e non farmacologico possono coesistere In quel caso necessario vedere quale dei due meccanismi sia il principale 3 4 Meccanismo d azione principale o accessorio Il meccanismo d azione principale di un prodotto il meccanismo responsabile delle sue prestazioni Esso quel meccanismo d azione necessario e sufficiente al raggiungimento dell effetto terapeutico rivendicato dal prodotto In altre parole se quel meccanismo d azione non fosse esplicato il prodotto perderebbe le prestazioni rivendicate All effetto terapeutico del prodotto si pu affiancare un altro effetto benefico di supporto l azione di un dispositivo perch sia accessoria deve migliorare le prestazioni del prodotto ottimizzare la maneggevolezza per l operatore per il destinatario ma non deve essere responsabile dell effetto terapeutico del dispositivo Per esempio Un bendaggio oculare viscoso contenente una sostanza antibiotica un esempio di dispositivo che agisce sia mediante un meccanismo di protezione puramente meccanico sia attraverso un azione farmacologica accessoria Infatti se la desti nazione d uso del prodotto di proteggere l occhio tale protezione garan
96. erie UNI EN ISO 11137 Parti 1 2 3 Sterilizzazione per irradiazione Irradiazione Serie UNI EN ISO 13408 Trattamento asettico dei prodotti sanitari UNI EN ISO 14160 2011 Sterilizzazione dei prodotti sanitari Agenti sterilizzanti chimici liquidi per dispo sitivi medici monouso che utilizzano tessuti animali e loro derivati Requisiti per la caratterizzazione lo sviluppo la convalida ed il controllo di routine di un processo di sterilizzazione per dispositivi medici Serie UNI EN ISO 11607 Confezionamento per dispositivi medici sterilizzati terminalmente Serie UNI EN 868 Confezionamento per dispositivi medici sterilizzati terminalmente UNI EN ISO 14155 2012 Valutazione clinica per i dispositivi medici per soggetti umani Buona Pratica Cli A H nica CEN EN 1186 4 2002 Materiali e articoli in contatto con gli alimenti Materiali plastici Parte 4 Metodi di prova per la migrazione globale in olio d oliva da cellule CEN EN 1186 5 2002 Materiali e articoli in contatto con gli alimenti Materiali plastici Parte 5 Metodi di prova per la migrazione globale in simulanti acquosi da cellule 13130 1 2004 Materiali e articoli in contatto con gli alimenti Materiali plastici soggetti a li mitazione Parte 1 Guida ai metodi di prova per la migrazione specifica delle sostanze dai materiali plastici agli alimenti ed ai simulanti dei prodotti alimentari determinazione delle sostan
97. ermine del test di compatibilit Se il dispositivo medico contiene una sostanza farmacologicamente attiva devono esserne determinate quantitativamente le impurezze e pu essere utile verificare se e come a contatto con il contenitore il profilo delle impurezze subisce delle varia zioni 6 CONVALIDA DEL CONTENITORE PRIMARIO Il processo di sviluppo e successivamente la fabbricazione del dispositivo medico includono la scelta del contenitore primario e del sistema di imballaggio che per metta al dispositivo stesso di mantenere le proprie caratteristiche chimico fisiche ed i requisiti igienici voluti durante il periodo di validit Il sistema e il processo di con fezionamento e la loro convalida sono pertanto aspetti critici nella fabbricazione del dispositivo medico E infatti la combinazione tra i componenti del dispositivo medico e del suo sistema di confezionamento ad assicurare che il prodotto arrivi all utilizzatore finale in condizioni tali da esplicare le proprie prestazioni in totale sicurezza Considerando l ampio panorama dei materiali che possono essere utilizzati per il confezionamento primario tubetti flaconi bottiglie siringhe blister buste di ac coppiato ecc e delle svariate forme farmaceutiche in cui possono essere prodotti i dispositivi medici soluzioni creme gel garze spray schiume ecc si riportano di seguito i requisiti minimi che il fabbricante deve considerare al momento della convalida de
98. ermine di chitosano si identificano un insieme di polimeri poliamminici che differiscono per il peso molecolare la viscosit e il grado di deacetilazione Le caratteristiche dei componenti possono dipendere anche dal metodo di produzio ne aspetto che riguarda solitamente pi la sicurezza che le prestazioni che verran no considerate nel paragrafo seguente 4 SCELTA DEI COMPONENTI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE TOSSICOLOGICHE requisiti generali di un dispositivo secondo l Allegato 1 del Decreto Legislativo 46 97 come modificato dal Decreto Legislativo 37 10 richiedono che un disposi tivo medico se viene utilizzato alle condizioni e per gli usi previsti non compromet ta lo stato clinico o la sicurezza dei pazienti ed eventualmente di terze persone che i rischi associati all uso siano accettabili rispetto ai benefici apportati al paziente e che il rapporto rischi benefici risulti favorevole all uso del dispositivo In altre paro le ogni componente e l insieme dei componenti all interno della formulazione non possono costituire un pericolo per la salute dell utilizzatore che vada oltre la sua condizione patologica La sicurezza del dispositivo si identifica sia con la sicurezza di ciascun componente sia con quella dell insieme dei componenti e la valutazione di biocompatibilit deve considerare la tollerabilit di ogni singolo costituente ed analizzare la tollerabilit del dispositivo medico nel suo complesso principali aspe
99. es for testing chemicals Principles on Good Labo ratory Practice UNI CEI EN ISO 14971 2012 UNI CEI EN ISO 13485 2012 BIBLIOGRAFIA The Blue Guide on the implementation of EU product rules 2014 DOI 10 2769 9091 Decreto Legislativo 25 gennaio 2010 n 37 Attuazione della direttiva 2007 47 CE che modifica le direttive 90 385 CEE per il ravvicinamento delle legislazioni degli stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi 93 42 CE concernente i dispositivi medici e 98 8 CE relativa all immissione sul mercato dei biocidi Decreto Legislativo 24 febbraio 1997 n 46 Attuazione della direttiva 93 42 CE concernente i dispositivi medici Decreto Legislativo 21 maggio 2004 n 169 Attuazione della direttiva 2002 46 CE relativa agli integratori alimentari Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n 219 Attuazione della direttiva 2001 83 CE e successive direttive di modifica relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano nonch della direttiva 2003 94 CE Decreto Legislativo 06 aprile 2005 n 67 Attuazione della direttiva 2003 32 CE concernente i dispositivi medici fabbricati con tessuti di origine animale Decreto Legislativo 26 maggio 1997 n 155 Attuazione delle direttive 93 43 CEE e 96 3 CE concernenti l igiene dei prodotti alimentari D M 19 maggio 2000 Limiti massimi di residui di sostanze attive dei prodotti fitosanitari tollerati nei prodot
100. essata Gli incidenti nei paesi extra CEE Svizzera e Turchia devono essere segnalati all Av torit Competente solo nel caso in cui abbiano portato ad un Azione Correttiva in campo FSCA La linea guida MEDDEV prevede anche la possibilit per il fabbricante di consultare il paziente utilizzatore sull incidente prima di preparare la relazione per l Autorit Competente Il fabbricante pu inoltre avere la necessit di valutare il dispositivo sospettato di aver provocato l incidente per decidere se l incidente dovr essere riportato o meno all Autorit Competente In questi casi il fabbricante dovr cercare di recuperare il dispositivo sospettato per analizzarlo in tempi brevi Se l analisi del dispositivo medico prevede il deterioramento e o la distruzione del dispositivo in modo da precludere eventuali analisi successive il fabbricante deve consultare l Autorit Competente prima di procedere Al fabbricante richiesto di presentare un rapporto iniziale e un rapporto finale sull incidente Nel caso in cui sia necessario prolungare le indagini oltre i 30 giorni il fabbricante predisporr ed invier un rapporto intermedio follow up report Il rapporto finale deve essere presentato entro 30 giorni dalla data di segnalazione in via eccezionale un rapporto intermedio pu esser inviato entro 30 giorni e il rapporto finale entro e non oltre i 60 giorni Il fabbricante deve notificare l incidente all Autorit Competente secon
101. esso e quindi serve solo a preservare le ca ratteristiche specifiche del dispositivo la sua presenza viene giustificata solo come conservante del prodotto Per sostenere il ruolo ancillare e l utilit della sostanza medicinale il disegno dello studio potr prevedere un confronto tra il dispositivo medico con e senza la sostanza stessa a sostegno dell attivit del componente principale Prendiamo ad esempio un dispositivo medico destinato a facilitare il naturale processo di riparazione tissutale bendaggio garza cerotto Le prestazioni del dispositivo medico contenente acido ialuronico come componente principale dovranno essere stimate nell ambito della riparazione della ferita in termini di quantit qualit e velocit di azione esso infat ti ha la funzione di fornire un ambiente umido ottimale e una preparazione del letto della ferita che supportino il naturale processo di guarigione Gli end points clinici primari saranno ad esempio il tempo di guarigione delle feri te e la qualit del tessuto di granulazione e del tessuto rigenerato Di seguito alcuni esempi di dispositivo medico per uso topico contenenti dei sali d argento come sostanza medicinale con un ruolo ancillare una crema a base di acido ialuronico con sulfadiazina d argento per la gestione delle lesioni cutanee in particolare quelle ad alto rischio di infezio ne ferite acute e croniche come ustioni di primo e secondo grado vascolari e ulcere metaboliche
102. este del Decreto Legislativo 24 febbraio 1997 n 46 attuazione della direttiva 93 42 CEE concernente i dispositivi medici e successive modifiche ed integrazio ni Questo vale in primis per la redazione del Fascicolo Tecnico strumento essenziale per dimostrare la conformit del dispositivo medico ai requisiti della Direttiva e og getto specifico di queste linee guida Vale anche per la redazione delle istruzioni per l uso e dell etichettatura per la richiesta di autorizzazione alla pubblicit e per la libera circolazione del dispositivo in Europa Lo scopo che ci siamo prefissati nella redazione di queste linee guida da una parte quello di fornire al fabbricante delle indicazioni su come orientarsi nella valutazione del proprio dispositivo medico nonch uno strumento tecnico pratico per l allestimento del Fascicolo Tecnico e dall altra quello di rassicurare Organismi Notificati e Autorit Competenti sull approccio responsabile e competente del fab bricante in merito alla valutazione del proprio dispositivo medico e alla necessit di produrre delle evidenze documentali appropriate e approfondite in conformit a quanto richiesto dalla Direttiva 93 42 CEE gut ALLEGATO ESEMPI DI MECCANISMI D AZIONE NON FARMACOLOGICI ESTRATTI DA PIANTE MEDICINALI Si ritiene altrettanto interessante citare alcuni esempi di dispositivi medici che nella loro composizione pi o meno complessa contengono estratti da piante medicinali
103. eto secondo il Nuovo Approccio e in conformit con la direttiva 93 42 CEE e le norme armoniz zate ad essa connessa L Allegato IV al presente documento riporta un approfondi mento sulla loro denominazione e sul loro valore Questo documento vuole dare delle indicazioni tecnico operative per la creazione del Fascicolo Tecnico di un dispositivo medico a base di sostanze ed stato redatto con l intento di identificarne i punti principali dello sviluppo al fine di garantirne l appropriatezza della classificazione la sicurezza e le prestazioni CAPITOLO CARATTERISTICHE E SPECIFICIT DEL DISPOSITIVO MEDICO BASE DI SOSTANZE 1 PREMESSA La definizione di dispositivo medico descrive una vastissima gamma di prodotti di caratteristiche e aspetto diversi La definizione riportata nel Decreto Legislativo 46 1997 modificato dal Decreto Legislativo 37 2010 di attuazione della Diretti va 93 42 CEE modificata dalla Direttiva 2007 47 CE concernente i dispositivi medici DM definisce il dispositivo medico come qualunque strumento apparecchio impianto software sostanza o altro prodotto utilizzato da solo o in combinazione compreso il software destinato dal fabbricante ad essere impiegato specificamente con finalit diagnostiche o terapeutiche e neces sario al corretto funzionamento del dispositivo destinato dal fabbricante ad essere impiegato sull uomo a fini di diagnosi prevenzione controllo terapia attenuazi
104. eve soddisfare tutti i sopracitati requisiti generali nella destinazione e condizioni d uso previste e deve dimostrare che l attivit del prodotto in esame sia esplicata con un meccani smo d azione compatibile con quello di un dispositivo medico Prendiamo ad esempio i dispositivi medici contenenti argento e gli studi clinici a sostegno dispositivi medici contenenti argento possono essere di vario genere per esempio medicazioni contenenti argento cateteri con un film di rivestimento o bendaggi secondari destinati a proteggere le medicazioni primarie In questi prodotti l ar gento ha il ruolo ancillare di agente antimicrobico L efficacia dell argento a basse concentrazioni come agente antimicrobico nota e ampiamente riconosciuta ed correlata ad una forma chimica che rende l argento stesso disponibile e quindi capace di agire sul corpo La sostanza che singolarmente pu essere utilizzata an che come medicinale presente nel dispositivo medico non necessariamente deve interagire sul corpo umano la sua presenza pu essere determinata dalla necessit di esplicare la propria funzione sul dispositivo medico stesso In questa situazione il fabbricante deve dimostrare tramite dati clinici e scientifici ottenuti mediante test rigorosi che l argento non esce dal dispositivo e soprattutto che non agisce sul corpo Se l argento presente nel prodotto pur entrando in contatto con il corpo umano non agisce come antimicrobico sullo st
105. fattori correlati ai rischi e per cezione dei rischi tra i valutatori del rischio i gestori del rischio i consumatori l industria la comunit accademica e le altre parti interessate 3 ESEMPIO DI METODOLOGIA APPLICABILE ALL ANALISI DEI RISCHI DI UN DISPOSITIVO Nel Capitolo 2 si fatto riferimento per la valutazione e l identificazione dell accet tabilit del rischio risk evaluation and risk acceptance ad una matrice semiquanti tativa Di seguito si vuole fare un esempio di come possa essere costruita criteri di accettabilit possono essere graficamente rappresentati con una matrice di rischio dove in ascissa si trovano le categorie relative alla magnitudo criticit delle conseguenze derivanti dalla situazione di pericolo considerata mentre sulle ordinate sono posizionati i differenti livelli di probabilit o frequenza Questo tipo di rappresentazione pu costituire un modo semplice ed efficace di illustrare la combinazione tra frequenza e criticit che viene sintetizzata in un livello di rischio In generale le categorie di magnitudo possono essere definite come segue Lieve 1 danno che reca conseguenze trascurabili al paziente o uti lizzatore Significativa 2 danno che scompare rapidamente senza provocare effetti irreversibili o prolungati Seria 3 danno che porta conseguenze apprezzabili che richiedono un certo tempo prima di scomparire Grave 4 sviluppo di un danno che richiede un
106. fo 3 2 2 Confronto con il cosmetico Il cosmetico non pu avere finalit terapeutica il suo fine di igiene e bellezza quindi la differenza tra un cosmetico e un dispositivo medico nella destinazione d uso del prodotto Per esempio un prodotto cosmetico idratante diverso per destinazione d uso da un dispositivo medico che costituisca una crema barriera per la dermatite atopica Il primo non si pu rivolgere specificatamente ad un utilizzatore malato per la cura della sua malattia mentre al contrario il secondo deve rivolgersi proprio a tale utilizzatore al fine di alleviare o prevenire la sua patologia 2 3 Confronto con l integratore alimentare l integratore alimentare non ha finalit terapeutiche bens salutistiche ovvero la sua influenza sui processi fisiologici non tale da attenuare malattie Inoltre seppur in forma predosata l integratore alimentare un alimento Anche in questo caso inte gratore e dispositivo medico si differenziano per la destinazione d uso Per esempio un integratore a base di fibre alimentari note per la loro utilit nella perdita di peso diverso da un dispositivo medico contenente fibre lavorate in ma niera specifica le cui propriet di rigonfiamento di assorbimento di lipidi glucidi e le cui prestazioni siano misurate e specificate Il primo pu presentare la natura dei propri costituenti il secondo deve rivendicare prestazioni specifiche terapeuti che 3 MECCAN
107. forme al tipo descritto nell at testato di certificazione CE e ai requisiti essenziali applicabili della Direttiva Nel caso di un dispositivo medico a base di sostanze opportuno eseguire la convalida di processo per standardizzarne il metodo di produzione batch size e le specifiche chimico fisiche Il protocollo di convalida deve essere definito e condotto in accordo con quanto previsto nella progettazione del piano di produzione criteri del protocollo di convalida variano a seconda della complessit del proces so di produzione e a seconda della criticit per esempio nel caso in cui il processo preveda la sterilizzazione l organizzazione deve prevedere delle figure responsabili della validazione del processo di produzione le responsabilit della validazione di un processo produttivo possono essere cosi suddivise responsabilit della convalida di processo responsabilit del protocollo di validazione responsabilit del rilascio dei lotti ai fini dell immissione in commercio La funzione che garantisce la corretta applicazione della procedura dovr stabilire icriteri per la revisione e l approvazione del processo l approvazione degli strumenti e della qualifica del personale l uso di metodi specifici e procedure le condizioni che comportano una eventuale ri validazione Per esempio la validazione di un processo produttivo viene effettuata all avvio della produzione del dispositivo me
108. i applica ai prodotti destinati a pulire i dispositivi medici diversi dalle lenti a contatto mediante un azione fisica 4 4 Regola 16 dispositivi destinati specificamente a registrare le immagini diagnostiche ottenute con raggi X rientrano nella Classe Il a 4 5 Regola 17 Tutti i dispositivi fabbricati utilizzando tessuti animali o loro derivati resi non vitali appartengono alla Classe Ill a meno che detti dispositivi non siano destinati a entra re in contatto solo con pelle intatta 5 Regola 18 In deroga alle altre regole le sacche per sangue rientrano nella Classe Il b 6 Regola 19 In deroga alle altre regole le protesi mammarie rientrano nella Classe III ALLEGATO IV NORME TECNICHE ARMONIZZATE Direttive del Nuovo Approccio richiedono dei Requisiti Essenziali ai prodotti le richieste specifiche tecniche non sono pi all interno della normativa Questo ha portato alla elaborazione di standard tecnici armonizzati a supporto di questo tipo di normative Requisiti Essenziali enunciano i risultati richiesti dal prodotto i rischi che devono essere valutati ma non descrivono le soluzioni tecniche per il raggiungimento di tali richieste Le soluzioni tecniche specifiche possono essere riportate da uno standard tecnico o da altre specifiche tecniche Questa flessibilit permette ai Fabbricanti i responsabili del prodotto di applicare le norme che meglio si adattano al loro prodotto tenendo conto dello stato dell a
109. i da potenziali Errori di Utilizzo e quelli dovuti a un potenziale Utilizzo Anomalo Successivamente stabilir se un evento deve considerarsi un incidente e se dovr essere notificato all Autorit Competente Si tenga presente che non tutti gli eventi sono incidenti mentre tutti gli incidenti sono eventi alcuni reclami possono essere considerati degli eventi ma non necessaria mente incidenti In base a quanto specificato nella MEDDEV 2 12 1 i tre criteri per identificare gli incidenti che devono essere segnalati dal fabbricante o suo mandatario alle Autorit Competente sono A un evento accaduto B si sospetta che il dispositivo medico del fabbricante abbia contribuito al verificarsi dell incidente C l evento ha causato o avrebbe potuto causare alcuni esiti gravi morte o serio deterioramento della salute del paziente utilizzatore Sono considerati eventi tipici per esempio il malfunzionamento o deterioramento nelle caratteristiche o nelle prestazioni del dispositivo le reazioni avverse o gli effetti collaterali imprevisti le interazioni con altri prodotti e sostanze la degradazione e distruzione del dispositivo una terapia inadeguata la mancanza di accuratezza nelle etichette o istruzioni per l uso e o nel materiale promozionale Per una de scrizione precisa degli eventi la sopramenzionata linea guida MEDDEV rimanda alla ISO TS 19218 sulla struttura gerarchica di codificazione degli eventi relativi ai
110. i dai dispositivi e dalle parti staccabili 13 6 Le istruzioni per l uso devono contenere ove necessario le informazioni a b d f 9 seguenti le indicazioni previste al punto 13 3 tranne quelle indicate alle lettere d ed le prestazioni previste al punto 3 e gli eventuali effetti collaterali desidera fils se un dispositivo deve essere installato o connesso ad altri dispositivi o impianti per funzionare secondo la destinazione prevista le caratteristiche necessarie e sufficienti per identificare i dispositivi o gli impianti che devono essere utilizzati per ottenere una combinazione sicura tutte le informazioni che consentono di verificare se un dispositivo installato correttamente e pu funzionare in maniera adeguata e sicura nonch le infor mazioni riguardanti la natura e la frequenza delle operazioni di manutenzione e di taratura necessarie per garantire costantemente il buon funzionamento e la sicurezza del dispositivo se del caso le informazioni alle quali attenersi per evitare i rischi connessi con l impianto del dispositivo le informazioni riguardanti i rischi d interferenze reciproche dovute alla presen za del dispositivo durante le indagini o trattamenti specifici le istruzioni necessarie in caso di danneggiamento dell involucro che garan tisce la sterilit del dispositivo e ove necessario l indicazione dei metodi da seguire per sterilizzare nuovamente il dispositivo
111. i di biocompatibilit 2 NORME DI RIFERIMENTO SERIE EN ISO 10993 le norme tecniche della serie EN ISO 10993 sono specifiche per l accertamento della biocompatibilit dei dispositivi medici Tali norme sono armonizzate e riconosciute a livello internazionale e danno una presunzione di conformit del dispositivo medico a base di sostanze ai Requisiti Essenziali della Direttiva Europea sui dispositivi medici possono pertanto essere utilizzate come riferimento per la preparazione dei protocolli e lo svolgimento degli studi di biocompatibilit sui singoli componenti materie prime del dispositivo medi co o sullo stesso dispositivo medico La serie EN ISO 10993 costituisce un gruppo di 20 norme che vengono continuamente aggiornate 2 1 Le parti della norma La norme della serie EN ISO 10993 consistono delle seguenti parti Parte 1 Valutazione e prove all interno di un processo di gestione del rischio Parte 2 Requisiti per la protezione degli animali Parte 3 Prove di genotossicit carcinogenicit e tossicit sulla riproduzione Parte 4 Scelta delle prove relative all interazione col sangue Parte 5 Prove per la citotossicit in vitro Parte 6 Prove relative agli effetti locali dopo l impianto Parte 7 Residui di sterilizzazione a ossido di etilene Parte 8 Selezione dei materiali di riferimento Struttura per l identificazione e la quantificazione dei prodotti poten p q p p Pepe z
112. i ed eseguire le prove di Challenge Test prima dell immissione in commercio IE assegnato 0 3 Risultato 0 3x2 0 6 Rx IE Documento di riferimento POS procedure operative standard di produzione Dossier di prodotto Rischio residuo Il prodotto debitamente conservato nelle condizioni previste ed espressamente indicate sulla confezione stabile dal punto di vista microbiologico e un eventuale rischio residuo pu essere dovuto solo a errori nella manipolazione da parte del consumatore finale possibilit remota tenuto conto del materiale di confeziona mento utilizzato Stima Accettabile Legenda P Frequenza Probabilit G Gravit R Risultato IE Indice di Efficacia 4 IL BILANCIO RISCHIO BENEFICIO NEI DISPOSITIVI MEDICI A BASE DI SOSTANZE Il complesso lavoro di identificare analizzare e valutare i rischi associati alla pro gettazione produzione e uso del dispositivo medico si accompagna ad una corri spondente valutazione dei benefici ad essi correlati Pertanto le prestazioni del dispositivo medico validate mediante la valutazione dei dati pre clinici e clinici devono essere confrontate alla stima del rischio complessivo affinch il bilancio risulti sempre a favore dei benefici derivanti dall uso del dispo sitivo medico A tal proposito la norma EN ISO 14971 che integra i requisiti previsti dalla Di rettiva 93 42 EEC impone di produrre un accurata analisi di questo bilancio non
113. i eventuali follow up clinici e delle informazioni di ritorno dal mercato sull affidabilit e sicurezza del dispositivo dati clinici raccolti in fase di sorveglianza post vendita attraverso un follow up clinico hanno generalmente lo scopo di chiarire aspetti che possono rimanere irrisolti durante gli studi pre market come ad esempio la valutazione della sicurezza a lungo termine e dell efficacia durante la pratica clinica La valutazione clinica deve da un lato verificare che le prestazioni del dispositivo medico siano adeguate alla destinazione d uso proposta dall altro valutarne gli ef fetti indesiderati nelle normali condizioni di utilizzo stabilendo pertanto il rapporto benefici rischi derivanti dall impiego del dispositivo medico Inoltre permette di verificare la sostanzialit e l adeguatezza dei claims sull attivit dei vari ingredienti e del dispositivo medico nonch la sua sicurezza riportati nelle istruzioni per l uso Nel caso di tutti i dispositivi ma in particolare dei dispositivi medici contenenti delle sostanze ad uso medicinale cosmetico o alimentare la va lutazione clinica deve confermare la correttezza della classificazione del prodotto deve cio supportare i claims sull attivit primaria e ancillare dei componenti fun zionali La valutazione clinica un processo costituito da pi fasi Passaggio identificazione e raccolta dei dati che possono provenire da indagini cliniche ricerca bibliografica e
114. i principali batteri presenti sulla placca e nelle tasche parondontali In commercio esistono formulazioni contenenti CHX notificate come cosmetici in quanto tale sostanza a concentrazioni inferiori allo 0 3 espressa come base ha caratteristiche conservanti all 3 legge 713 86 quindi priva di effetto terapeuti co La situazione per abbastanza complessa poich negli anni passati quando ancora le legislazioni di riferimento erano meno articolate o addirittura inesistenti altre formulazioni contenenti CHX alla concentrazione dello 0 2 o 0 12 furono invece registrate come medicinali Le formulazioni a base di un co polimero sintetico filmogeno il polivilpirrolidonevinila cetato PVP VA in associazione con CHX digluconato hanno la caratteristica di forma re una pellicola protettiva sui denti e sulle gengive contribuendo con un azione canica ad alleviare i sintomi provocati da irritazioni della mucosa orale e di impedire inoltre con lo stesso meccanismo la formazione e la deposizione di placca dentale l associazione con la CHX digluconato assicura un azione antisettica sulla compo nente filmogena In questi dispositivi medici in forma di gel e collutorio la CHX ha un azione antiset tica ancillare al polimero che filmando protegge le gengive o le suture o il tessuto gengivale intorno agli impianti Queste formulazioni sono infatti classificate come dispositivi medici Classe Ill in accordo con la Regola 13 de
115. ia indipendentemente dall origine tale origine pu essere 1 umana come il sangue umano e suoi derivati 2 animale come microrganismi animali interi parti di organi secrezioni ani mali tossine sostanze ottenute per estrazione prodotti derivati dal sangue 3 vegetale come microrganismi piante parti di piante secrezioni vegetali sostanze ottenute per estrazione 4 chimica come elementi materie chimiche naturali e prodotti chimici di tra sformazione e di sintesi STUDI DI STABILIT test finalizzati a verificare come nel tempo sotto l influenza di una variet di fattori ambientali le caratteristiche di qualit di un prodotto cambino ed a stabilirne quindi il periodo di validit e le condizioni pi idonee di conservazione VALIDIT SHELF LIFE periodo di tempo durante il quale ci si aspetta che le carat teristiche di prestazione e sicurezza del dispositivo medico rimangano inalterate quando esso conservato nelle condizioni raccomandate in etichetta Sulla base di tale periodo si determina la data di scadenza del prodotto Riferimento per le definizioni 1 2 3 4 9 6 7 8 Decreto Legislativo 25 gennaio 2010 n 37 Manual on borderline and classification in the community Regulatory fra mework for medical devices Version 1 13 10 2012 Regolamento CE n 1223 2009 Decreto Legislativo 21 maggio 2004 n 169 Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n 219 OECD international guidelin
116. iali di degradazione Parte 10 Prove di irritazione e sensibilizzazione cutanea Parte 11 Prove di tossicit sistemica Parte 12 Preparazione dei campioni e materiali di riferimento Identificazione e quantificazione di prodotti di degradazione di dispo Parte 13 E gn er sitivi medici a base di polimeri 14 Identificazione e quantificazione dei prodotti di degradazione dalle ceramiche Identificazione e quantificazione dei prodotti di degradazione da me Parte 15 talli e leghe Parte 16 Concezione di studi tossicocinetici per i prodotti di degradazione e le sostanze rilasciabili Parte 17 Definizione dei limiti ammissibili per le sostanze rilasciabili Parte 18 Caratterizzazione chimica dei materiali Parte 19 Caratterizzazione chimico fisica morfologica e topografica dei mate riali Parte 20 Principi e metodi di prova immunotossicologica dei dispositivi medici Secondo le Direttive Europee del Nuovo Approccio il fabbricante ha la responsabi lit di identificare le norme applicabili al proprio dispositivo medico La conformit alle suddette norme armonizzate rappresenta lo strumento pi efficace per la valutazione della conformit del dispositivo medico ai Requisiti Essenziali di biocompatibilit Qualora non bastassero a coprire qualche particolare aspetto del dispositivo il fabbricante ha la responsabilit di condurre quelle prove che comple tano la valutazione biologica del
117. ibile alle alte temperature possono prevedere degli studi di stabilit a lungo termine a temperatura di 25 C e 60 RH o 30 C e 65 RH ai tempi 0 3 6 12 18 24 e 36 mesi affiancati da studi di stabilit in condizioni accelerate a 40 C e 65 RH La lunghezza degli studi di stabilit acce lerata generalmente di 3 6 mesi Le linee guida riportano la possibilit di estrapolare la data di scadenza in funzione dei dati di stabilit accelerata e di stabilit a lungo termine La valutazione deve essere fatta caso per caso secondo il prodotto e l esperienza acquisita su prodotti simili Gli studi di stabilit devono essere eseguiti oltre che per la marcatura CE e commer cializzazione del dispositivo medico anche nei seguenti casi modifiche del processo di produzione del prodotto finito modifiche del processo di produzione del componente principale o della so stanza farmacologicamente attiva con funzione accessoria modifiche nella composizione del prodotto finito modifiche del contenitore primario che possono impattare sulla qualit del prodotto Nel caso di un dispositivo medico contenente una sostanza farmacologicamente attiva con azione accessoria il titolo di quest ultima nonch qualsiasi altro para metro ritenuto rilevante deve essere monitorato per tutto il periodo di validit del prodotto 5 MIGRAZIONE Il fenomeno della migrazione relativo al passaggio di sostanze da contenitori di plastica o
118. ici perch esplicano la loro azione fissaggio delle protesi con un meccanismo di tipo fisico cementi contenenti antibiotici la cui azione principale rimane il fissaggio delle protesi sono anch essi dispositivi medici in questo caso infatti l antibiotico stato introdotto per ridurre esclusivamente il rischio d infezione durante e dopo l interven to chirurgico e l azione antibiotica chiaramente accessoria BENDAGGI Un altro esempio indicativo costituito dai cerotti bendaggi e garze destinati alla guarigione delle ferite Questi prodotti sono dispositivi medici poich sono utilizzati come barriera meccanica per la compressione e l assorbimento degli essudati Nel caso in cui questi prodotti contengano anche una sostanza antibiotica o cicatriz zante che contribuisca per esempio a tenere sotto controllo il microambiente di una ferita o a favorire la cicatrizzazione di ferite che potrebbero cicatrizzare solo per seconda intenzione come nel caso di ferite lacero contuse sono comunque classificabili come dispositivi medici poich la loro destinazione d uso rimane la protezione della pelle lesa PRODOTTI ODONTOIATRICI Si riporta l esempio di prodotti per uso odontoiatrico classificati come dispositivi me dici che presentano un associazione tra un polimero e la Clorexidina digluconato La Clorexidina CHX utilizzata in odontoiatria per curare e prevenire la malattia parodontale infatti ha un ampio spettro d azione su
119. il metodo di monitoraggio dei pazienti il numero e la gravit degli eventi avversi un adeguata analisi dei rischi clinici del dispositivo la caratterizzazione della malattia diagnosti cata e trattata lo standard care ed eventuali trattamenti alternativi Istruzioni per l Uso devono contenere delle informazioni sull efficacia e sicurezza del dispositivo consistenti nei dati clinici riportati nella valutazione clinica Una valutazione clinica pu dirsi esauriente quando evidenzia che il dispositivo medico soddisfa i requisiti di efficacia e sicurezza nella destinazione d uso indicata dal fabbricante 4 RAPPORTO DI VALUTAZIONE CLINICA Il rapporto di valutazione clinica deve indicare generalmente le caratteristiche tecnologiche del dispositivo a destinazione d uso tutti i claims attribuiti al dispositivo supportati da evidenze scientifiche l analisi dati clinici selezionati a supporto dell efficacia e sicurezza del dispositivo l adeguatezza delle Istruzioni per l Uso l indice di un formato consigliabile pu essere il seguente Introduzione descrizione della patologia per cui il dispositivo medico consi gliato descrizione generale del dispositivo medico e classificazione Composizione formulazione quali quantitativa del dispositivo tipo di confezione Propriet dei componenti descrizione delle propriet degli ingredienti ad attivit primaria ed accessoria Meccanismo d azione
120. il reparto che ricever il recla mo e il responsabile della sua risoluzione reclami sulla qualit andranno all Assi curazione Qualit QA Direzione Tecnica DT mentre i reclami sulle prestazioni sicurezza saranno inoltrati all Unit di Sorveglianza a Direzione Medica DirMed con copia conoscenza a tutti per una migliore disseminazione delle informazioni Come ribadito in precedenza se necessario il fabbricante deve contattare il pa ziente e o l operatore sanitario e o il distributore che ha segnalato il reclamo allo scopo di definirne completamente la natura Per i reclami che impattano sulle prestazioni e sulla sicurezza del dispositivo medi co la DirMed di concerto con e DT gli Affari Regolatori se del caso stabili sce se si tratta di incidente e se sussiste l obbligo di notifica all Autorit Competente In ogni caso alla fine della valutazione del reclamo in base alla sua criticit ed alla probabilit di accadimento difetto dovuto a una causa accidentale o difetto sistematico il responsabile della risoluzione del reclamo pu concordare insieme al QA la necessit di successive azioni correttive Nel caso tali azioni comportino modifiche del dispositivo medico e o del processo produttivo il fabbricante dovr rivedere l analisi dei rischi relativa a quel dispositivo medico Il fabbricante tenuto a conservare le registrazioni dei reclami per un periodo di tempo almeno equivalente alla vita del dispos
121. ile per assicurare la conformit del dispositivo medico ai requisiti essenziali di efficacia e sicurezza quindi il fabbri cante dovr identificare quali requisiti essenziali richiedono il supporto di dati clinici identificazione degli end points di efficacia e sicurezza in base ai claims del dispositivo Questa attivit cruciale per tutti i dispositivi medici in particola re per quelli contenenti sostanze ad uso medicinale cosmetico o alimentare per i quali occorre definire molto chiaramente l attivit primaria e le eventuali attivit accessorie dei suoi componenti identificare i dati clinici rilevanti in base alla destinazione d uso del dispositivo Il fabbricante potr avvalersi di dati generati da diverse fonti dati provenienti da indagini cliniche sul dispositivo svolte dal fabbricante dati di letteratura per es su dispositivi medici equivalenti dati provenienti dai siti delle Autorit Competenti le ricerche bibliografiche andrebbero svolte secondo un protocollo che riporti Data della ricerca bibliografica Nome del responsabile della ricerca bibliografica per es una funzione appar tenente al Scientific Information amp Library Service Nome del responsabile della valutazione dei risultati della ricerca bibliografi ca per es una funzione appartenente alla Direzione Medica e o alla Direzio ne Scientifica e o agli Affari Regolatori Periodo considerato per la ricerca si consiglia
122. imento a Circolare ministeriale n 84 del 28 12 1977 Decreto Ministeriale del 21 03 1973 Sezione I Allegato IV e ss mm ii Supplemento alla Gazzetta Ufficiale n 104 del 20 04 1973 Regolamento UE n 10 2011 della Commissione del 14 01 2011 riguardan te i materiali e gli oggetti di materie plastiche destinati a venire in contatto con i prodotti alimentari Regolamento Cosmetico 1223 2009 art 17 relativo alle Tracce di sostanze vietate Allegato parte A punto 4 Impurezze tracce informazioni sul mate riale da imballaggio tests di migrazione si eseguono utilizzando 4 diversi solventi olio di oliva acqua distillata acido acetico 3 in soluzione acquosa soluzione acquosa di alcol etilico al 10 20 50 In questo modo si determinano quali solventi sono incompatibili con i materiali di confezionamento primario in modo da potersi orientare nella scelta del contenitore primario Dopo aver individuato il contenitore idoneo per il dispositivo il fabbricante deve effettuare un test di compatibilit tra il materiale di confezionamento primario e il dispositivo sia esso in forma liquida solida gelificata o in pasta o crema tests consigliati sono le prove accelerate in termostato esse permettono di determi nare se il contenitore rilascia delle impurezze In base alle informazioni ricevute dal fornitore di materiali di confezionamento pri mario ed alle caratteristiche chimico fisiche d
123. imento indica tre diversi livelli di rischio in base al tempo di esposizione inteso come periodo continuativo in seguito ad applicazione o somministrazione di un dispositivo medico a utilizzo temporaneo se il tempo di contatto continuo previsto inferiore a 60 minuti b utilizzo a breve termine se il tempo di contatto continuo previsto non supe riore a 30 giorni c utilizzo a lungo termine se il tempo di contatto continuo previsto superiore a 30 giorni Infatti le classi di rischio previste dalla Direttiva si definiscono sulla base della dura ta del contatto in 1 limitato inferiore alle 24 ore 2 prolungato tra 24 ore e 30 giorni 3 permanente se supera i 30 giorni Pertanto la classificazione dei dispositivi medici in funzione della loro complessit e del potenziale rischio per il paziente che aumenta con l aumentare del tempo di esposizione al dispositivo medico e si esprime nelle seguenti classi di rischio P Classe l dispositivi meno critici a basso rischio non attivi e non invasivi All interno della Classe sono individuabili due sottoclassi la Classe sterile cio i dispositivi medici forniti in stato sterile e la Classe m cio quelli che svolgono una funzione di misura P Classe ll a dispositivi a rischio medio quali alcuni dispositivi non attivi inva sivi e non e dispositivi attivi che interagiscono con il corpo in maniera non pericolosa gt Classe ll b dispositivi a rischio med
124. inati specificamente ad essere utilizzati in contatto diretto con il sistema nervoso centrale nel quale caso rientrano nella Classe III destinati a rilasciare energia sotto forma di radiazioni ionizzanti nel qual caso rientrano nella Classe Il b destinati ad avere un effetto biologico o ad essere interamente o principalmen te assorbiti nel qual caso rientrano nella Classe Il b destinati a somministrare medicinali mediante un sistema di rilascio se ci av viene in forma potenzialmente rischiosa tenuto conto della modalit di sommi nistrazione nel qual caso rientrano nella Classe Il b 2 3 Regola 7 Tutti i dispositivi invasivi di tipo chirurgico destinati ad un uso a breve termine rien trano nella Classe Il a a meno che non siano destinati specificamente a controllare diagnosticare sorvegliare o correggere difetti del cuore del sistema circolatorio centrale attraverso un contatto diretto con dette parti del corpo nel qual caso rientrano nella Classe III specificamente ad essere utilizzati in contatto diretto con il sistema nervoso centrale nel quale caso rientrano nella Classe Ill arilasciare energia sotto forma di radiazioni ionizzanti nel qual caso rientra no nella Classe Il b ad avere un effetto biologico o ad essere interamente o principalmente assorbi ti nel qual caso rientrano nella Classe a subire una modifica chimica nel corpo a meno che non siano posti nei denti o a s
125. io alto quali alcuni dispositivi non attivi q specie invasivi e dispositivi attivi che interagiscono con il corpo in maniera 9 p pericolosa gt Classe lll dispositivi ad alto rischio quali gran parte di quelli impiantabili q gran p q p quelli contenenti farmaci o derivati animali e alcuni dispositivi medici che agi scono sulle funzioni di organi vitali In quest ultima classe vengono inclusi i dispositivi medici contenenti un farmaco con azione accessoria a quella del dispositivo Essi ricadono nella Regola 13 indipen dentemente dalla tipologia del medicinale dal suo meccanismo d azione dalle sue caratteristiche farmacocinetiche o dalla sua tossicit In questo caso l autorit competente per i farmaci si esprime sulla qualit sulla sicurezza e sull utilit della sostanza medicinale inglobata nel dispositivo medico Tale valutazione si deve limi tare alla sostanza farmacologicamente attiva La valutazione generale delle presta zioni del dispositivo dovr essere effettuata dall Organismo Notificato garantendo la realizzazione dei claims vantati nella destinazione d uso del prodotto Generalmente i dispositivi medici a base di sostanze seguono le seguenti regole Regola 1 se sono non invasivi e vengono a contatto con pelle integra Regola 4 se sono non invasivi e vengono a contatto con pelle lesa Regola 5 se sono invasivi Regola 13 se contengono una sostanza con meccanismo d azione accessorio farmaco
126. ioni per l uso non adeguate e o incomple te da una valutazione del fattore umano non adeguata Si possono verificare delle sequenze di eventi e circostanze scatenanti che influen zano la probabilit che si verifichi una situazione pericolosa o che una situazione pericolosa porti ad un danno Alcuni esempi biocompatibilit dei materiali per incompleta esecuzione dei test la mancata o errata conduzione di un test pu non rendere noti pericoli legati a materie prime che potrebbero risultare non tollerati mancata sterilizzazione di un prodotto che deve essere rilasciato sterile o erro re nel processo di sterilizzazione non identificato dai sistemi di controllo pu risultare in rischi di infezione inadeguate o insufficienti indicazioni sulle condizioni di trasporto immagazzi namento pu risultare in una degradazione o una degradazione precoce del prodotto con rischio di inefficacia e o intolleranza Il fabbricante ha la responsabilit di verificare ogni possibile causa di un determina to rischio ed il conseguente danno Dopo aver identificato ogni possibile rischio si deve procedere per ciascuno a sti mare la probabilit che si verifichi l evento circostanza di pericolo e la severit del relativo danno risk estimation La stima del rischio diversa per ogni situazione di pericolo e il medesimo pericolo si pu verificare in situazioni diverse La probabilit e la gravit devono essere analizzate separatam
127. ioni terminali me diante irraggiamento o gas convalide di packaging o di parti del processo pro duttivo In questi casi i suddetti strumenti normativi andranno ad aggiungersi alle specifiche norme tecniche che regolano il processo considerato 2 2 Criteri di qualifica e monitoraggio dei fornitori di componenti o materiali di partenza o di un prodotto finito fornitori di materie prime materiali e prodotti vengono generalmente valutati in funzione della rilevanza e criticit ai fini della qualit del prodotto fornito parametri di approvazione iniziale di un fornitore dovrebbero comprendere qualit del prodotto fornito in base alle specifiche del prodotto concordate con il fabbricante del dispositivo medico disponibilit ed assistenza documentazione disponibile sulla sostanza fornita certificazioni autorizzazioni in essere ISO 9001 ISO 13485 UNI 15378 certificazione EU GMP risultati audit verifica della stabilit finanziaria Sulla base dell esito dei parametri sopraindicati i nuovi fornitori potranno essere classificati come fornitori qualificati a pieno titolo o con riserva In caso il fornitore sia qualificato con riserva deve essere tenuto sotto controllo at traverso audit mirati e dopo un certo periodo a seconda delle sue prestazioni pu diventare qualificato Tutti i nuovi fornitori dovrebbero essere qualificati con riserva e successivamente confermati Per quanto riguarda l approv
128. iore sono destinati ad essere utilizzati per la conservazione o la canalizzazione di sangue o di altri liquidi corporei o la conservazione di organi di parti di organi o di tessuti corporei In tutti gli altri casi essi rientrano nella Classe 1 3 Regola 3 Tutti i dispositivi non invasivi intesi a modificare la composizione biologica o chi mica del sangue di altri liquidi corporei o di altri liquidi destinati a trasfusione nel corpo rientrano nella Classe Il b a meno che il trattamento non consista in filtraggio centrifugazione o scambi di gas di calore nel qual caso rientrano nella Classe Il a 1 4 Regola 4 Tutti i dispositivi non invasivi in contatto con la pelle lesa rientrano nella Classe se sono destinati ad essere utilizzati come barriera meccanica per la compressione per l assorbimento degli essudati rientrano nella Classe Il b se sono destinati ad essere utilizzati principalmente con ferite che hanno leso il derma e che possono cicatrizzare solo per secon da intenzione rientrano nella Classe Il a in tutti gli altri casi ivi compresi i dispositivi destinati principalmente a tenere sotto controllo il microambiente di una ferita 2 DISPOSITIVI INVASIVI 2 1 Regola 5 Tutti i dispositivi invasivi in relazione con gli orifizi del corpo diversi dai dispositivi invasivi di tipo chirurgico che non sono destinati ad essere allacciati ad un disposi tivo medico attivo o che sono destinati ad e
129. ischi deve essere applicata a tutte le fasi del ciclo di vita del prodotto Un analisi dei rischi contiene la valutazione quindi della tipologia di attivit che caratterizza ogni fase per permettere di evidenziare i rischi intrinseci di ciascuna In Figura n 1 si riporta una schematizzazione del ciclo di vita di un qualsiasi dispo sitivo medico e quindi anche di un dispositivo medico a base di sostanze in cui sono dettagliate tutte le varie fasi La prima fase quella relativa alla progettazione nel corso della quale si identifica un prototipo iniziale ed il relativo piano di sviluppo attribuendo le responsabilit individuali per ciascuna attivit L individuazione e la riduzione dei rischi associati a tale fase essenziale alla creazione di un prodotto capace di fornire le prestazioni desiderate e avente dei requisiti di qualit e sicurezza Ad esempio a questo livello la scelta della tipologia di confezionamento deve tenere conto del rischio di fuoriuscita di materiale o viceversa di penetrazione e contaminazione da parte di sostanze esterne La fase successiva del ciclo di vita la produzione del dispositivo l analisi dei rischi associati al processo produttivo di un dispositivo medico permette di individuare quali sono i rischi di ottenere un prodotto finito con caratteristiche fisiche ad esem pio il rapporto volume pressione le dimensioni le caratteristiche ergonomiche chimiche e microbiologiche non conformi alle sp
130. ismi d azione diversi possono portare allo stesso effetto terapeutico Destinazione d uso Effetto nel o sull uomo Dispositivo medico Meccanismo d azione non farmacologico Medicinale Meccanismo d azione farmacologico Diminuzione dell irritazione dell infiammazione Antiossidante Inibizione della ciclossigenasi Effetto lassativo Ritenzione di acqua nell inte stino Stimolazione diretta della pe ristalsi Aumento escrezione dei lipidi alimentari Sequestro di lipidi nell intesti no Blocco specifico della lipasi Effetto antinfiammatorio Azione antinfiammatoria in diretta dovuta alla riduzione del contatto attrito tra il tes suto pelle mucose e agenti irritanti es azione barriera Azione antinfiammatoria di retta dovuta alla inibizione specifica della risposta in fiammatoria agli agenti irri tanti es cortisone Controllo della contaminazione microbica Riduzione del contatto tra il tessuto pelle mucose e agenti patogeni esterni o in terni Modifica del microambiente Interferenza specifica sulla replicazione microbica anti biotici farmacologici Per esempio una sostanza che controlla la contaminazione microbica con meccani smo d azione non farmacologico una sostanza che per pH per concentrazione ionica per l influenza sulla tensione superficiale dell ambiente o per le sue caratteri stiche adesive crea condizioni sfavorevoli all int
131. itivo medico comunque non meno di 5 anni e fino a 15 anni per i dispositivi medici impiantabili dalla data di rilascio del lotto del prodotto da parte del fabbricante Per riassumere il fabbricante allo scopo di instaurare un sistema efficiente di raccol ta dei reclami dovr definire delle responsabilit precise e disseminare le informa zioni tra i vari reparti aziendali assicurarsi che venga effettuata una revisione perio dica sistematica dei reclami da parte delle funzioni responsabili attivare procedure snelle per le varie attivit di gestione dei reclami garantire un follow up sui reclami analizzare i trend data provvedere ad implementare eventuali azioni correttive Una gestione efficace dei reclami aumenta la percezione delle prestazioni del di spositivo ne migliora la competitivit sul mercato attraverso una pronta individua zione di problemi e carenze riduce il rischio di spiacevoli sorprese quali gli Avvisi di Sicurezza o il richiamo dal mercato Fin qui sono stati approfonditi gli obblighi e le responsabilit del fabbricante nei confronti dei reclami segnalati spontaneamente dal mercato o da eventuali follow up clinici Come accennato in precedenza il Decreto Legislativo 46 97 e successivi aggior namenti richiede al fabbricante di effettuare anche la sorveglianza attiva del mer cato fabbricante assolve a questa richiesta attraverso la verifica del grado di soddisfazione dell utilizzatore o cust
132. izzatori finali pazien ti e o operatori sanitari a cui il fabbricante fornisce le informazioni attraverso il foglietto illustrativo e l etichettatura e le Autorit competenti in ottemperanza alla normativa vigente per es attraverso le Azioni Correttive le Azioni Correttive in Campo e gli Avvisi di Sicurezza Le Autorit competenti devono essere oggetto di comunicazione dei rischi perch ottemperano alla fondamentale funzione di fornire al pubblico operatori sanitari e pazienti una maggiore conoscenza delle presta zioni e della sicurezza dei dispositivi medici sul loro utilizzo nelle pratiche cliniche e sulle potenzialit di malfunzionamenti abusi o pericoli Infine bene ulteriormente ricordare che il processo di gestione del rischio con tinuamente in divenire e quindi sottoposto ad un attivit di revisione ordinaria e quando necessario straordinaria definita precisamente come risk review Il fabbricante tenuto pertanto a raccogliere costantemente tutte le informazioni ne cessarie ad eseguire una revisione periodica o all occorrenza dell analisi dei rischi e della valutazione del rapporto rischi benefici basata sullo stato dell arte della pre venzione e o terapia della patologia per la quale il dispositivo medico indicato Tabella III Analisi dei requisiti della UNI CEI EN ISO 14971 e del ICH Q9 per l analisi dei rischi di un dispositivo medico contenente sostanze impiegate anche come medicinali DI
133. l fabbricante agisce e pu essere interpellata dalle autorit nazionali competenti e dagli organismi comunitari in vece del fabbricante per quanto riguarda gli obblighi imposti a quest ultimo 1 MEDICINALE ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente propriet curative o profilattiche delle malattie umane ogni sostanza o associa zione di sostanze che pu essere utilizzata sull uomo o somministrata all uomo allo scopo di ripristinare correggere o modificare funzioni fisiologiche eserci tando un azione farmacologica immunologica o metabolica ovvero di stabilire una diagnosi medica 5 MIGRAZIONE rilascio di sostanze da contenitore di plastica o resine al prodotto finito in esso contenuto ORGANISMO NOTIFICATO o designato organismo autorizzato con apposita procedura dalle autorit competenti dei vari Stati dell Unione Europea ad esple tare le procedure di valutazione della conformit certificazione di marcatura CE per i dispositivi medici 1 PERICOLO una potenziale fonte di danno PERSONA RESPONSABILE per i prodotti cosmetici persona fisica o giuridica de signata all interno della Comunit al fine di garantire che ciascun prodotto cosme tico immesso sul mercato rispetti gli obblighi stabiliti dal pertinente regolamento 3 PRESTAZIONE CLAIM funzione i assegnata e dal Fabbricante al proprio dispo sitivo medico PROCEDURA OPERATIVA STANDARD POS RECLAMO comunicazione in fo
134. l modo di applicazione nel qual caso rientrano nella Classe Il b 3 4 Regola 12 Tutti gli altri dispositivi attivi rientrano nella Classe 4 REGOLE SPECIALI 4 1 Regola 13 Tutti i dispositivi che comprendono come parte integrante una sostanza la quale qualora utilizzata separatamente possa essere considerata un medicinale ai sensi dell articolo 1 del decreto legislativo 24 aprile 2006 n 219 e che possa avere un effetto sul corpo umano con un azione accessoria a quella del dispositivo rientrano nella Classe Tutti i dispositivi che incorporano come parte integrante un derivato del sangue umano rientrano nella Classe Ill 4 2 Regola 14 Tutti i dispositivi usati per la contraccezione o per la prevenzione della trasmissione di malattie trasmissibili per contatto sessuale rientrano nella Classe Il b a meno che siano dispositivi impiantabili o dispositivi invasivi a lungo termine nel qual caso rientrano nella Classe III 4 3 Regola 15 Tutti i dispositivi destinati specificamente ad essere utilizzati per disinfettare pulire sciacquare o se necessario idratare le lenti a contatto rientrano nella Classe Il b Tutti i dispositivi destinati specificamente ad essere utilizzati per disinfettare i disposi tivi medici rientrano nella Classe Il a a meno che non siano destinati specificamente ad essere utilizzati per disinfettare i dispositivi invasivi nel qual caso rientrano nella Classe Il b Questa regola non s
135. l proprio sistema di confezionamento La distinzione fondamentale da attuare tra i sistemi di confezionamento di dispo sitivi medici sterili e non sterili infatti nel primo caso il sistema di confezionamento primario a tutti gli effetti un sistema barriera che garantisce il mantenimento della sterilit del prodotto La convalida per i dispositivi medici non sterili deve contenere la descrizione dettagliata del confezionamento primario le specifiche dei materiali del confezionamento primario la dimostrazione della compatibilit del materiale di confezionamento primario con il dispositivo e con il sistema di etichettatura la giustificazione del periodo di validit se del caso in relazione alle presta zioni del dispositivo i risultati degli studi di stabilit La convalida per i dispositivi medici sterili fa riferimento a specifiche norme tecniche a seconda che essi siano dispositivi medici sterilizzati in fase terminale norma di riferimento EN ISO 11607 1 e 2 o dispositivi medici la cui sterilit sia ottenuta tramite lavorazione asettica come filtrazione riempimento asettico liofilizzazione norma di riferimento serie EN ISO 868 In qualsiasi caso i contenuti minimi della convalida saranno la descrizione dettagliata del sistema di imballaggio le specifiche degli articoli di imballaggio cio natura e qualit dei materiali caratteristiche fisiche e chimiche biocompatibilit conformit
136. le segnalazioni spontanee strutturato ed effi ciente poter verificare l efficacia delle azioni correttive avere un sistema di archiviazione dei reclami instaurare un follow up con il paziente e o l operatore sanitario e o il distribu tore che ha segnalato il reclamo avere una rete di comunicazione interna con i vari reparti e la direzione dell Azienda La ISO 13485 sui sistemi di gestione della qualit dei dispositivi medici definisce un reclamo come una comunicazione in forma scritta elettronica o orale che dichiari difetti relativi a identit qualit durabilit affidabilit sicurezza o prestazioni di un dispositivo medico che stato immesso sul mercato Non sono considerati dei reclami per esempio i problemi di spedizione le richieste di miglioramento o mo difiche che non impattano sulle prestazioni dichiarate dal fabbricante e in qualche caso i danni dovuti a una gestione inaccurata del dispositivo medico Il fabbricante tenuto a sorvegliare anche la sicurezza di dispositivi simili Se il dispositivo medico in questione un dispositivo medico contenente sostanze ad uso medicinale cosmetico o alimentare il fabbricante dovr tenere conto delle fonti di informazioni tipiche di ciascuna sostanza presente nella formulazione Nel caso ad esempio di un dispositivo medico contenente una sostanza ad uso medicinale come sostanza accessoria auspicabile che le banche doti dei farmaci siano incluse
137. linea guida NB MED 2 7 1 Clinical evaluation a guide for Ma nufacturers and Notified Bodies intende per dati clinici tutti i dati rilevanti per i vari aspetti di funzionalit e sicurezza del dispositivo medico Possono pertanto essere inclusi i dati relativi a indagini cliniche prospettiche o retrospettive dati provenienti dall esperienza di mercato del dispositivo o di dispositivi simili equivalenti dati di letteratura scientifica sul dispositivo per es pubblicazioni di studi spontanei sul dispositivo o su prodotti simili Il fabbricante deve eseguire una valutazione clinica per tutti i dispositivi medici indipendentemente dalla classe di rischio secondo una procedura definita e me todologicamente valida come previsto dall Allegato X del suddetto Decreto Legs e per tutto il ciclo di vita del dispositivo La valutazione dei dati clinici o valutazione clinica un requisito indispensabile per assicurare la conformit del dispositivo ai requisiti essenziali di efficacia e sicurezza durante il processo di marcatura CE pertanto deve essere eseguita per tutti i dispositivi medici Qualora non si ritenga opportuna la dimostrazione della conformit ai requisiti essenziali in base ai dati clinici occorre fornire una giusti ficazione idonea valutazione clinica deve essere aggiornata periodicamente durante la fase di sorveglianza post vendita L aggiornamento della valutazione clinica deve tenere in considerazione i risultati d
138. lla Direttiva sui dispositivi medici Come risulta dalla descrizione l effetto barriera il principale meccanismo d azio ne dovuto alle caratteristiche chimico fisiche note in letteratura del co polimero PVP VA che riveste la mucosa e i denti e quindi mediante un azione meccanica li protegge impedendo alla placca di depositarsi sui denti e creando la condizione ottimale per il ripristino delle condizioni fisiologiche della mucosa orale La CHX digluconato ha la funzione esclusiva di tenere sotto controllo la contami nazione della componente filmogena impedendone la colonizzazione batterica e micetica PRODOTTI OFTALMICI Sono disponibili in analogia esempi di prodotti per uso oftalmico classificati come dispositivi medici perch indicati per la medicazione di ferite e abrasioni della su perficie oculare di origine traumatica o come esiti di interventi chirurgici Queste preparazioni a base di polimeri naturali agiscono con meccanismo fisico poich si mescolano alle lacrime formando un bendaggio viscoso che protegge la superficie oculare durante il processo di riparazione dell epitelio corneale Questi stessi prodotti potranno contenere una sostanza antibiotica con funzione accessoria per il controllo del microambiente della ferita oculare La sua presenza non interfe rir con il processo fisiologico di rigenerazione dell epitelio leso La presenza dell antibiotico con funzione accessoria contribuir a migliorare le p
139. logico immunologico o metabolico Regola 17 se contengono derivati di tessuti animali Come si detto all interno di alcune di queste regole la classe di rischio varia a seconda del tempo di esposizione al dispositivo medico e del grado di invasivit L Allegato riporta le regole di classificazione come da Allegato IX del Decreto Legislativo 46 1997 e successivi aggiornamenti 6 CONCLUSIONI progettazione e lo sviluppo di un dispositivo medico a base di sostanze prende in esame le caratteristiche e propriet del dispositivo medico nella sua interezza ma deve prendere anche in considerazione ogni suo componente in funzione del ruolo che esso ha nelle prestazioni e sicurezza del dispositivo medico requisiti essenziali sono la guida per tale processo CAPITOLO III REQUISITI E QUALIFICHE DEI FORNITORI DI COMPONENTI MATERIALI E PRODOTTI FINITI 1 PREMESSA Tutti i dispositivi medici vengono sottoposti a procedure di fabbricazione e controllo costantemente adeguate al progresso scientifico tecnologico e normativo Pertanto la scelta di fornitori idonei sia di componenti e materiali di partenza che di un prodotto finito assume un ruolo chiave a garanzia della qualit del prodotto Il pro cesso di qualifica di un fornitore di materie prime o di un prodotto finito rigoroso e accurato requisiti essenziali di un dispositivo sono qualit sicurezza e prestazioni da cui conseguono i benefici e i ri
140. mente identificate e adottate Pu rendersi necessaria una specifica valutazione del rapporto rischio beneficio Area intermedia o di ri dove sono comunque suggerite misure di mitigazione anche a se schio indesiderabile guito di una verifica costi benefici Area di rischio trascura in cui la situazione di pericolo pienamente accettabile bile La matrice di rischio cos strutturata andr quindi combinata con l efficacia delle azioni preventive o di controllo che si intendono mettere in atto per ridurre il rischio Per valutare l efficacia delle azioni preventive si pu definire un Indice di Efficacia IE e dare un punteggio ad esempio da 1 a 5 come qui sotto rappresentato Inesistente 1 Limitata 0 8 Discreta 0 5 Buona o Efficace 0 3 Sicura o Conforme alle Norme armonizzate 0 1 Ogni situazione di pericolo verr analizzata e localizzata all interno della matrice Di seguito un esempio Punto 1 Requisito di sicurezza Contaminazione biologica la carica batterica deve risultare nei range di accetta bilit e il potere conservante deve essere testato Rischio derivato Il prodotto pu risultare contaminato da microorganismi Valutazione pericolo Il consumatore pu utilizzare un prodotto contaminato Frequenza Probabilit 1 Frequenza Probabilit 2 PxG R 2 Azione preventiva Effettuare le analisi microbiologiche per il rilascio del lotto presso laboratori certi ficat
141. mpio Linea guida ICH Q1A R2 Linea guida ICH MEDDEV 2 1 3 rev 3 In funzione della validit prevista per il dispositivo che dovr essere immesso sul mercato gli studi di stabilit possono essere condotti su un numero congruo di lotti di prodotto a differenti tempi lunghi intermedi e accelerati ed in condizioni di temperatura e umidit relativa RH variabili a seconda delle caratteristiche del prodotto Questi parametri devono essere scelti in funzione delle specifiche chimico fisiche del dispositivo medico delle zone climatiche in cui prevista la commercializzazione e della tipologia di confezionamento primario scelto Pertanto il piano di analisi o protocollo di stabilit risponde alle peculiarit del prodotto ed al paese di commer cializzazione Ad esempio il protocollo di stabilit per una formulazione sensibile alle alte tempe rature ad esempio un gel pu prevedere degli studi di stabilit a lungo termine a temperatura refrigerata 5 C 3 C con intervalli di analisi a 0 3 6 12 18 24 36 mesi affiancati da studi a 25 C e 60 5 RH Studi di stabilit destinati alla commercializzazione nei paesi compresi nelle cosid dette zone climatiche Ill e IV definite nelle WHO stability guideline Appendix I come zona III clima caldo e secco con 35 RH zona IVA clima caldo e umido con 65 RH zona IVB clima caldo e molto umido con 75 RH su un dispositivo medico a base di sostanze non sens
142. natura e dall intensit delle reazioni biochimiche messe in atto dall organismo in risposta a tale interazione Tali reazioni infatti costituiscono le conseguenze dell interazione sull organismo ov vero il suo effetto e non il meccanismo d azione di prima istanza della sostanza Il termine di prima istanza nella pubblicazione ISTISAN vuole mettere l accento P PEN sul fatto che il meccanismo d azione ci che avviene prima rispetto all effetto os servato 3 2 Meccanismo d azione farmacologico immunologico o metabolico Non esiste nessuna definizione legale ufficiale di meccanismo d azione farmacolo gico immunologico o metabolico La MEDDEV medical device guidelines 2 1 3 rev 3 d delle definizioni in ingle se che vengono messe a fronte delle definizioni sviluppate nel Rapporto ISTISAN del 2012 dall Istituto Superiore di Sanit nella relativa tabella Tabella 1 Nel Rapporto ISTISAN precisato che se l interazione di una sostanza avviene con un componente biologico ad esempio un recettore che determina modifiche dirette e specifiche di una risposta fisiologica il meccanismo d azione della sostanza considerato farmacologico Si considera che il meccanismo d azione immunologico e quello metabolico sono due aspetti specifici del meccanismo d azione farmacologico in quanto il tipo di interazione tra sostanza e sistema biologico lo stesso Se l interazione porta a conseguenze dirette e specifiche
143. ndale 2 5 Cross contamination cross contamination descritta come la contaminazione di materie prime o di residui di prodotti derivanti da altre lavorazioni Pu derivare da un rilascio non controllato proveniente dagli operatori per esempio dai camici o da apparecchia ture non perfettamente pulite Pertanto dovr essere implementata e validata una procedura di pulizia per elimi nare l inquinamento chimico e o microbiologico e o fisico dalle apparecchiature Per quanto riguarda la contaminazione derivante dall operatore quest ultimo dovr essere stato istruito e dovranno essere redatte istruzioni operative al riguardo nella rispettiva procedura operativa procedure di cleaning e di addestramento ad essa rappresentano un fattore di primaria importanza in quei siti produttivi dove sono previste produzioni di disposi tivi medici di diversa tipologia e complessit e devono essere controllate da un at tenta analisi dei rischi 2 6 Processo di sterilizzazione La sterilizzazione l esempio di un processo che non pu essere verificato unica mente mediante i controlli di routine sul dispositivo medico Pertanto i processi di sterilizzazione devono essere convalidati prima dell immissione in commercio del dispositivo medico ed il processo stesso deve essere strettamente controllato e mo nitorato metodi e le relative norme internazionali per ottenere un dispositivo medico steri le sono molteplici e coprono tutte le
144. ndi sono documenti che definiscono le caratteristiche dimensionali prestazionali ambientali di qualit di sicurezza di organizzazione ecc di un prodotto processo o servizio e sono il risultato del lavoro di esperti in Italia e nel mondo Dalla sigla si pu capire da chi stata elaborata SO individua le norme elaborate dall ISO International Organization for Standardization Queste norme sono un riferimento applicabile in tutto il mon do Ogni Paese pu decidere se rafforzarne ulteriormente il ruolo adottandole come proprie norme nazionali nel qual caso in Italia la sigla diventa UNI ISO o UNI EN ISO se la norma stata adottata anche a livello europeo EN identifica le norme elaborate dal CEN Comit Europ en de Normalisa tion Le norme EN devono essere obbligatoriamente recepite dai Paesi membri CEN Le norme EN sono dette armonizzate UNI contraddistingue tutte le norme nazionali italiane e nel caso sia l unica sigla presente significa che la norma stata elaborata direttamente dalle Com missioni UNI Ente Nazionale Italiano di Unificazione norme sono periodicamente aggiornate Alcune di queste sono pubblicate nella G U serie C in una tabella che contiene le seguenti 5 colonne l organismo di normalizzazione europeo che ha adottato la norma il riferimento della norma la data in cui il riferimento della norma stato pubblicato per la prima volta nella G U questa la data a partire dalla
145. ne associato a prodotti a base di sostanze indica che non si pu immediatamente e intuitivamente sapere se essi siano dei dispositivi medici oppure siano diversamente classificabili Per classificarli correttamente necessario verifi care la destinazione d uso e il meccanismo d azione rivendicati dal fabbricante E importante chiarire che non esiste realmente il dispositivo medico borderline In fatti volta verificata la rispondenza del prodotto alla definizione di dispositivo medico questo diventa un dispositivo medico a tutti gli effetti e non pu essere pi considerato un dispositivo medico borderline La natura di confine borderline dei cosiddetti dispositivi medici borderline dovuta a due fattori principali la forma con cui si presentano gocce pomate compresse ecc forma generalmente associata ad altre classi di prodotti quali medicinali cosmetici o integratori alimentari e la presenza nella composizione di sostanze impiegate nei medicinali cosmetici e integratori alimentari Nell attribuire il nome di questa classe specifica di dispositivi medici ovvero dispo sitivi medici a base di sostanze si vuole identificare la loro caratteristica principale legata alla presenza di uno o pi componenti con funzione principale ed eventual mente accessoria in una formulazione Lo scopo di questo Capitolo descrivere e spiegare il significato di destinazione d uso e di meccanismo d azione necessari per verificare la
146. nee a garantire i limiti di accettabilit di contamina zioni microbiche con l utilizzo di conservanti idonei con adeguate condizioni di produzione e se del caso con processi di sterilizzazione garanzie di affidabilit e prestazioni del prodotto nel tempo tra i requisiti essenziali generali certamente impatta sulla progettazione l inalterabilit del dispositivo che dovr essere garantita durante il periodo di validit del prodot to prima dell apertura la stabilit sullo scaffale ovvero shelf life durante il trasporto e l immagazzinamento lungo tutta la catena di distribuzione dello stesso e fino all utilizzatore finale incluso il periodo durante l utilizzo per alcuni dispositivi medici Si dovr tener conto quindi della compatibilit del dispositivo medico con il contenitore primario delle eventuali interazioni dei componenti con il contenitore e si dovr valutare la stabilit del prodotto informazioni fornite con il prodotto le informazioni che accompagnano il dispositivo Istruzioni per l Uso costituiscono se del caso un requisito essen ziale per il suo corretto utilizzo Tali informazioni hanno lo scopo di trasmettere all utilizzatore la destinazione d uso del dispositivo tutti gli aspetti relativi al suo corretto e sicuro utilizzo e conservazione che ne garantiscono l affidabi lit e la sicurezza nel tempo Le informazioni che il fabbricante deve fornire nelle istruzioni per l uso e sull etichettatura sono rip
147. nel sistema di sorveglianza del fabbricante Ci gli permette di rilevare e analizzare eventi avversi relativi alla sostanza incorporata nel dispositivo medico denunciati attraverso questi mezzi Analogamente dovrebbero essere monitorati con attenzione i siti di gruppi afferen ti alla Commissione europea come Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks SCENIHR European Chemical Agency ECHA Scientific Committee on Consumer Safety SCCS e altri organismi europei che controllano analizzano e valutano i rischi delle sostanze chimiche Le fonti da cui il fabbricante pu raccogliere i reclami sono per esempio i mezzi di comunicazione correnti quali telefonate o e mails i siti web delle Autorit Com petenti europee ed extra europee gli informatori scientifici i dati di customer sati sfaction le pubblicazioni scientifiche Quando un fabbricante riceve un reclamo si deve attivare per raccogliere quante pi informazioni possibili per poterlo valutare Per esempio potrebbe essere utile raccogliere le informazioni in un modulo apposito creato dallo stesso fabbricante che tenga conto del tipo di prodotto il modulo per la raccolta di un reclamo di un dispositivo medico potrebbe essere diverso da quello per la raccolta di un reclamo di un prodotto cosmetico o un integratore In base alla tipologia del reclamo segnalato per es qualit o prestazioni sicurez za potr essere designata una persona e o l unit o
148. ntrollati studi di coorte studi caso controllo serie di casi Per quanto concerne le considerazioni statistiche esse devono essere definite su base prospettica e su solidi principi scientifici e metodologici Lo sviluppo di un pia no statistico deve per esempio prendere in considerazione gli end points che sono clinicamente rilevanti chiaramente definiti e valutati in un intervallo di tempo definito un ipotesi verificabile i livelli di significativit potenza statistica la giustificazione della dimensione del campione metodologia di analisi La MEDDEV 2 12 2 invece dedicata agli studi clinici post marketing L obiettivo di questa linea guida quello di fornire delle indicazioni per la realizzazione di studi di Post Market Clinical Follow up PMCF il cui scopo principale quello di fornire dei dati clinici aggiuntivi per la valutazione delle prestazioni e della sicurezza del dispositivo medico Gli studi di PMCF mettono generalmente in evidenza problemi e complicazioni determinati dall uso del dispositivo medico in una popolazione pi ampia rispetto a quella arruolata negli studi pre market e trattata per un periodo pi lungo permettono quindi di analizzare i rischi residui associati all uso del dispositi vo in commercio e identificati nel piano di sorveglianza post marketing La MEDDEV 2 12 2 fornisce elementi su i principi generali degli studi PMCF le circostanze in cui indicato uno studio
149. o esperienza clinica post vendita sull uso del dispositivo o dispositivi simili Passaggio Il valutazione e pesatura dei dati raccolti che ha l obiettivo di de terminare l adeguatezza e il contributo dei dati alla valutazione clinica del dispositivo Passaggio lll analisi dei dati che dovr dimostrare che i dati selezionati sono idonei e sufficienti a documentare l efficacia e la sicurezza del dispositivo e a stabilire il rapporto rischi benefici derivante dal suo impiego Il fabbricante potr stabilire se le prestazioni del di spositivo medico soddisfano i requisiti essenziali di efficacia e si curezza oppure se sar necessario produrre ulteriori dati clinici e deve comprendere un analisi della patologia della tipologia di pazienti a cui il dispositivo medi co destinato un analisi di tutte le caratteristiche del dispositivo legate alla sua efficacia e sicurezza per es il razionale della presenza di una sostanza medicinale o di derivati di origine animale la dimostrazione dell utilit del dispositivo nella destinazione d uso proposto tutti gli aspetti legati all uso del dispositivo medico per es le modalit d impie go le avvertenze le controindicazioni un evidenza scientifica a supporto dei claims sull efficacia e sicurezza del dispositivo medico una valutazione del rapporto benefici rischi del dispositivo medico nella desti nazione d uso proposta inteso anche come rapporto costo ben
150. o modificati l organizzazione deve assicurare che i documenti pertinenti vengano aggiornati e che il personale interessato sia reso consapevole dei requisiti modificati Tali modifiche devono essere identificate e devono esserne mantenute registrazioni Le modifiche devono essere riesaminate verificate e validate per quanto appro priato ed approvate prima della loro attuazione 8 CONFEZIONAMENTO PRIMARIO contenitore del prodotto che viene direttamente a contatto con esso es flacone tubo tappo ecc CONFEZIONAMENTO SECONDARIO contenitore del prodotto che non viene di rettamente a contatto con esso es astuccio bustina esterna ecc gt CONTROLLO QUALIT quella parte del Sistema di Qualit che si occupa di garantire che le materie prime ed i prodotti finiti destinati alla vendita non siano rilasciati fino a quando la loro qualit non sia giudicata soddisfacente CONVALIDA azione serie di azioni documentate finalizzate a dimostrare che una procedura un processo un attrezzatura un attivit oppure un sistema con duce ai risultati effettivamente attesi COSMETICO qualsiasi sostanza o miscela destinata ad essere applicata sulle superfici esterne del corpo umano epidermide sistema pilifero e capelli unghie labbra organi genitali esterni oppure sui denti e sulle mucose della bocca allo scopo esclusivamente o prevalentemente di pulirli profumarli modificarne l a spetto proteggerli mantenerli in buono
151. o pura mente fisico agisce mantenendo adese le pareti intracamerali La presenza in entrambe le soluzioni di una sostanza ad azione anestetica solita mente impiegata come medicinale relegata ad un ruolo secondario ma comunque di grande utilit poich necessario nella pratica chirurgica La destinazione d uso ed il meccanismo d azione del prodotto comportano comunque la classificazione dello stesso come medical device di Classe III in accordo alla Regola n 13 riportata nell Allegato IX del Decreto Legislativo 24 febbraio 1997 n 46 Si ritiene opportuno far notare per che il prodotto descritto ha determinato interpretazione regolatoria non uniforme nell ambito dell Unione Europea il disposi tivo medico stato certificato da un Organismo Notificato olandese e commercializ zato in molti paesi europei ma non nel mercato del Regno Unito poich l Autorit Regolatoria locale non ha concordato con l attribuzione alla sostanza medicinale di un ruolo ancillare rispetto allo scopo d impiego ESEMPIO DI MECCANISMO D AZIONE NON PERTINENTE ALLA DESTINAZIONE D USO anche vero che se da un lato la destinazione d uso pu variare in base alle ca ratteristiche del prodotto dall altro pu influenzare la classificazione del prodotto stesso Un caso molto significativo rappresentato da prodotti contenenti uno stesso corticosteroide triamcinolone per uso oftalmico che hanno finalit nettamente di verse Questo stesso cortic
152. omer satisfaction o attraverso l esecuzione di studi di Post Marketing Clinical Follow up PMCF continuando cosi ad assicurare nel tempo le caratteristiche di qualit affidabilit e sicurezza del DM in commercio Il fabbricante pu avvalersi per la raccolta dei dati dai distributori e o dagli ope ratori sanitari di una modulista Feedback Form che riassuma i vari aspetti del customer satisfaction come per esempio un giudizio generale sulla qualit sulle prestazioni e sulla sicurezza del dispositivo medico il parere dell utilizzatore finale il grado di soddisfazione complessivo Potrebbe essere utile riportare anche il nume ro totale di reclami ricevuti nel periodo stabilito per la sorveglianza se ci sono stati di reclami sui competitors o se sono stati segnalati dall Autorit Competente se ci sono dei feedback positivi sul dispositivo medico o dei suggerimenti per eventuali miglioramenti Il fabbricante deve raccogliere periodicamente le feedback forms e commentare i dati raccolti nel rapporto periodico di sorveglianza Nel caso il fabbricante ritenga necessario eseguire uno studio di PMCF il riferimen to normativo sar la MEDDEV 2 12 2 Secondo questa Linea Guida le circostanze che richiedono studi di PMCF possono essere innovazione del dispositivo dovuta al progetto alla struttura ai materiali alle sostanze che lo compongono aggiunta di nuovi principi di funzionamento di nuove tecnologie a supporto
153. ommerciale Se l imballaggio unitario non fattibile le istruzioni devono figurare su un foglio illustrativo che accompagna uno o pi dispositivi Tutti i dispositivi devono contenere nell imballaggio le istruzioni per l uso In via eccezionale tali istruzioni non sono necessarie per i dispositivi appartenenti alle classi e Ila qualora sia possibile garantire una un utilizzazione sicura senza dette istruzioni 13 2 Se del caso le informazioni vanno fornite sotto forma di simboli simboli e i colori di identificazione utilizzati devono essere conformi alle norme armonizzate Se in questo settore non esistono norme i simboli e i colori sono descritti nella documentazione che accompagna il dispositivo 13 3 L etichettatura deve contenere le informazioni seguenti a nome o ragione sociale e indirizzo del fabbricante Per i dispositivi importati nella Comunit al fine di esservi distribuiti l etichettatura o l imballaggio ester no o le istruzioni per l uso contengono inoltre il nome e l indirizzo del manda tario qualora il fabbricante non abbia sede nella Comunit b le indicazioni strettamente necessarie per identificare il dispositivo e il contenu to della confezione destinate in special modo agli utilizzatori c se del caso la parola STERILE d se del caso il numero di codice del lotto preceduto dalla parola LOTTO o il numero di serie e se del caso l indicazione della data entro cui il dispositivo dovrebb
154. omministrare specialit medicinali nel qual caso rientrano nella Classe Il b 2 4 Regola 8 Tutti i dispositivi impiantabili e i dispositivi invasivi a lungo termine di tipo chirurgico rientrano nella Classe Il b a meno che non siano destinati a essere posti nei denti nel qual caso rientrano nella Classe Il a essere utilizzati a contatto diretto con il cuore il sistema circolatorio centrale o il sistema nervoso centrale nel qual caso rientrano nella Classe Ill avere un effetto biologico o essere interamente o principalmente assorbiti nel 9 qual caso rientrano nella Classe III subire una modifica chimica nel corpo a meno che non siano posti nei denti o a somministrare specialit medicinali nel qual caso rientrano nella Classe III 3 REGOLE AGGIUNTIVE APPLICABILI AI DISPOSITIVI ATTIVI 3 1 Regola 9 Tutti i dispositivi attivi terapeutici destinati a rilasciare o a scambiare energia rien trano nella Classe Il a a meno che le loro caratteristiche siano tali da permettere loro di rilasciare energia al corpo umano o scambiare energia con il corpo umano in forma potenzialmente pericolosa tenuto conto della natura della densit e della parte in cui applicata l energia nel qual caso rientrano nella Classe Il b Tutti i dispositivi attivi destinati a controllare o a sorvegliare le prestazioni di dispo sitivi attivi terapeutici appartenenti alla Classe Il b o destinati ad influenzare diretta m
155. omponenti verranno scelti tale che essi permettano il raggiungimento delle pre stazioni rivendicate i claim mantenendo la conformit ai requisiti essenziali e il miglior profilo rischio beneficio del dispositivo medico Per quanto riguarda il meccanismo d azione abbiamo visto dal Capitolo che il dispositivo medico deve avere un meccanismo d azione principale non farmacologi co n immunologico n metabolico e nel caso in cui questi ultimi siano rivendicati devono essere necessariamente accessori 2 SCELTA DEI COMPONENTI IN BASE ALLA DESTINAZIONE D USO Il punto di partenza per l identificazione e la scelta dei componenti funzionali del di spositivo la destinazione d uso ovvero a chi serve il prodotto come e quando Essa si correla alla patologia dell utilizzatore finale e ad eventuali esigenze di popo lazioni speciali quali bambini anziani persone non autosufficienti persone con pi patologie soggetti allergici ecc Essa pu influenzare anche la durata della terapia e la frequenza di applicazione quindi il tempo in cui il paziente rimane esposto al dispositivo La destinazione d uso tra i principali fattori responsabili della classificazione di un dispositivo medico In base alla destinazione d uso il fabbricante stabilisce le prestazioni del prodotto ovvero le funzioni necessarie per raggiungere il fine terapeutico Si ricorda che le prestazioni di un dispositivo medico non dipendono da una unica sostanza m
156. ondotta in conformit alla EN ISO 10993 18 Successivamente occorre verificare la presenza sul mercato di un dispositivo analogo avente cio le stesse caratteristiche e tipo di contatto Se sono reperibili sul mercato dispositivi analoghi equivalenti con un profilo di sicurezza adeguatamente documentato i requisiti della norma si possono ritenere soddisfatti effettuando la valutazione biologica del nuovo dispositivo sulla base di dati di letteratura e o di mercato riferiti al dispositivo equivalente Tale valutazione pu portare ad escludere la necessit di effettuare delle prove di biocompatibilit se si pu dimostrare che i componenti impiegati nel nuovo disposi tivo medico a base di sostanze sono gli stessi o sono presenti nelle stesse quantit ed hanno le stesse funzionalit e finalit all interno della formulazione rispetto a quelli di dispositivi equivalenti in commercio Nella pagina seguente si riporta il flusso descritto nella EN ISO 10993 1 eje duioo uoypnjo e 9 t SoK v xeuuy sis xeuuy s puo BA pb eunjpu joorBojoiq MM MM 3 10juouoouyusnl a 5 im poiueuo uo pasoq 1o pup P Ue fe jo uoypnjp e Jeuunj ujoj19g 04 V9 Ty ou ou ou ou jueuussassp Selo ptiejou eui xsu D 104 jooi amp ojoiq seinixiui Opere puo porueup 9jno esop
157. one I DEFINIZIONI 1 DEFINIZIONI RIGUARDANTI LE REGOLE DI CLASSIFICAZIONE 1 1 Durata Temporanea Destinati ad essere utilizzati di norma per una durata continua inferiore a 60 minuti Breve termine Destinati ad essere utilizzati di norma per una durata continua inferiore a 30 giorni Lungo termine Destinati ad essere utilizzati di norma per una durata continua superiore a 30 giorni 1 2 Dispositivi invasivi Dispositivo invasivo Dispositivo che penetra parzialmente o interamente nel corpo tramite un orifizio del corpo o una superficie corporea Orifizio del corpo Qualsiasi apertura naturale del corpo compresa la superficie esterna del globo oculare oppure qualsiasi apertura artificiale e permanente quale uno stoma Dispositivo invasivo di tipo chirurgico Dispositivo invasivo che penetra nel corpo attraverso la superficie corporea mediante o nel contesto di un intervento chirurgico Ai fini del presente decreto i dispositivi diversi da quelli contemplati nel precedente comma e che producono penetrazione ma non attraverso un determinato orifizio del corpo sono considerati come dispositivi invasivi di tipo chirurgico Dispositivo impiantabile Qualsiasi dispositivo destinato a essere impiantato totalmente nel corpo umano oppure sostituire una superficie epiteliale o la superficie oculare mediante intervento chirurgico e a rimanere in tale sede dopo l intervento Dispositivo impiantabile
158. one di una malattia diagnosi controllo terapia attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap studio sostituzione o modifica dell anatomia o di un processo fisiologico controllo del concepimento il quale prodotto non eserciti nel o sul corpo umano l azione principale cui desti nato con mezzi farmacologici o immunologici n mediante processi metabolici ma la cui funzione possa essere coadiuvata da tali mezzi Se da una parte la definizione comprende prodotti che includono strumenti ap parecchi impianti software o sostanze o altro prodotto dall altra tutti i prodotti sono caratterizzati da entrambi i seguenti elementi un fine diagnostico o terapeutico un meccanismo d azione principale non farmacologico n immunologico n metabolico Eppure ancora oggi appena si vede un prodotto da applicare sulla pelle o su una mucosa o da ingerire o inalare lo si considera pi facilmente un medicinale un co smetico o un integratore alimentare anzich un dispositivo medico Questa situazione comprensibile se si ricorda che fino al 2004 la definizione di medicinale non specificava il meccanismo d azione proprio del medicinale ma descriveva il medicinale come qualsiasi sostanza avente propriet curative Succes sivamente la Direttiva 2004 27 CE introdusse nella definizione di medicinale il concetto di meccanismo d azione farmacologico immunologico e metabolico Il termine borderli
159. one sistematica di decisioni prese nell ambi litiche procedure e pratiche politiche di gestione della to delle attivit di gestio di gestione alle operazioni di qualit procedure di valuta ne dei rischi non defi analisi valutazione e control zione controllo comunica nita nello Standard ISO lo e monitoraggio dei rischi zione e revisione dei rischi Il possibile impatto per i di spositivi oggetto della pre sente analisi viene discusso nella parte Revisione Gravit misura delle possi Gravit misura delle possi YES bili conseguenze di un peri bili conseguenze di un peri colo colo Responsabilit La Direzione Generale deve decision maker devono YES assicurare la disponibilit assumersi la responsabi di risorse adeguate lit di coordinare le varie PEE funzioni e dipartimenti garantire l assegnazione dell organizzazione che di personale qualificato si occupano di qualit per la gestione del rischio assicurare che un proces definire documentare p so di gestione del rischio politica per determinare i per la qualit sia defini criteri di accettabilit del fo implementato e revi rischio sionato e che le risorse verificare l adeguatezza adeguate siano disponi del processo di gestione bili del rischio a intervalli pia nificati Coloro che eseguono opera Le attivit di gestione del YES zioni di gestione del rischio devono avere la conoscenza e l esperienza appropriate
160. ortate in Allegato Il Riassumendo il fabbricante di dispositivi medici a base di sostanze dovr definire a partire dalla fase iniziale della progettazione le caratteristiche dei singoli com ponenti e del dispositivo medico e garantire la conformit dello stesso a quanto richiesto dalla Direttiva 93 42 CEE e successive modifiche 5 CLASSIFICAZIONE DEI DISPOSITIVI La classificazione dei dispositivi medici strettamente correlata ai rischi insiti nell u so del dispositivo stesso ed ai benefici che possono scaturire dal suo impiego Tale delicato bilancio che frutto di un intero processo il processo di valutazione dei rischi e successivamente di gestione dei rischi si impone come discriminante al momento della ideazione del dispositivo stesso La valutazione ampiamente trattata al Capitolo IV del presente documento le regole di classificazione riportate nell Allegato IX del Decreto Legislativo 46 1997 attribuiscono classi di rischio crescenti a seconda dei pericoli cui viene esposto il paziente destinatario del dispositivo medico pericoli sono associati alle modalit d uso e al sito d azione del dispositivo e quindi al suo carattere pi o meno invasivo alla durata del contatto con l organo bersaglio alla natura del sito bersaglio ad esempio il sistema nervoso centrale la pelle integra o lesa mucosa ed all erogazione di energia La classificazione dei dispositivi medici a base di sostanze seguono le normali
161. osteroide impiegato da diversi anni nel trattamento di alcune patologie oftalmiche e solo recentemente viene impiegato anche in chirurgia oftalmica per la visualizzazione del corpo vitreo In quest ultimo caso il prodotto contenente il corticosteroide colora il corpo vitreo con un meccanismo fisico per favorirne la rimozione Rimane nel vitreo per un pe riodo molto breve generalmente non pi di 10 minuti Quindi anche se tale corti costeroide un principio attivo presente in prodotti medicinali in questo caso non esercita un azione farmacologica n primaria n accessoria Il prodotto impiegato in vitrectomia rappresenta soltanto un supporto tecnico alla procedura chirurgica In definitiva il prodotto non vanta l attivit farmacologica del triamcinolone quindi non un farmaco la presenza del corticosteroide non nemmeno prevista allo scopo di conferire un attivit farmacologica accessoria ad un dispositivo medico La destinazione d uso e il meccanismo d azione di questo prodotto ne supportano la classificazione come dispositivo medico appartenente ad una Classe di rischio inferiore alla IIl per esempio alla Classe Il b ESEMPIO DI STESSO EFFETTO OTTENUTO CON DUE MECCANISMI DIVERSI FARMACOLOGICO E NON FARMACOLOGICO Diminuzione di produzione di prostaglandine pro infiammatorie sia per un azione diretta di una sostanza sul sistema cellulare ad esempio il cortisone o un FANS sia per una protezione delle cellule con un mec
162. positivi medici a base di sostanze che richiedono da un lato la verifica dell efficacia e sicurezza dei singoli compo nenti del dispositivo medico e dall altro la validazione clinica del dispositivo medico nella destinazione d uso proposta CAPITOLO IX SORVEGLIANZA E VIGILANZA POST VENDITA 1 PREMESSA L Allegato X del Decreto Legislativo 46 97 del 24 Febbraio 1997 come emendato dal Decreto Legislativo 37 10 del 25 Gennaio 2010 cita al paragrafo 1 1 quater che la valutazione clinica e la relativa documentazione sono aggiornati con dati derivanti dalla sorveglianza post vendita Questo a dimostrazione del fatto che le verifiche sulle prestazioni e sulla sicurezza del dispositivo medico DM non si esauriscono nella fase di progettazione e sviluppo dello stesso ma proseguono an che nella fase di commercializzazione e quindi per tutta la durata del suo ciclo di vita L Allegato X prosegue specificando che ove non si consideri necessario il follow up clinico post vendita nell ambito del piano di sorveglianza post vendita ap plicato al dispositivo tale conclusione va debitamente giustificata e documentata La Sorveglianza Clinica durante la commercializzazione di un DM deve essere una raccolta di dati documentata e proattiva sull uso dello stesso dati ottenuti secon do metodi organizzati e procedure stabilite dal fabbricante possono essere riferiti ad un particolare DM o all uso di dispositivi medici a
163. ppartenenti allo stesso gruppo generico vedi anche Capitolo VIII Valutazione clinica Paragrafo 3 1 pag 9 Il fabbricante deve allestire un sistema di raccolta e archiviazione documentale sia dei dati di sorveglianza provenienti dal mercato sia di quelli provenienti da speri mentazioni cliniche osservazionali se del caso da segnalazioni spontanee o da una sorveglianza attiva dello stesso fabbricante presso operatori sanitari e distri butori Il Decreto Legislativo 46 97 ribadisce infatti l impegno del fabbricante ad istituire e ad aggiornare regolarmente una procedura sistematica atta a valutare l esperienza acquisita nell uso dei dispositivi nella fase successiva alla produzione e La sorveglianza del mercato un attivit imprescindibile dalla vigilanza essendo quest ultima intesa come l attivit inerente alla segnalazione al Ministero della Sa lute e all Organismo Notificato di riferimento se applicabile di incidenti azioni correttive che impattano sulla sicurezza del dispositivo o richiamo del prodotto dal mercato In passato si parlava anche di mancato incidente o near incident ter mine oggi considerato obsoleto poich la definizione di mancato incidente appare consolidata nel concetto pi ampio di incidente l articolo 9 del Decreto Legislativo 46 97 definisce incidente a qualsiasi malfun zionamento o alterazione delle caratteristiche e delle prestazioni di un dispositivo medico nonch qualsiasi ina
164. precedente mente segnalato o di incidenti di cui non c l obbligo di segnalazione o di eventi che generalmente non vengono segnalati il fabbricante deve inviare un rapporto riepilogativo sull andamento di suddetti eventi incidenti Trend report Il fabbri cante pu anche presentare un sommario periodico nel caso di incidenti ricorrenti Il fabbricante se del caso pu intraprendere in seguito al verificarsi di un incidente le seguenti azioni un Azione Correttiva ovvero un azione il cui scopo quello di eliminare le cause della non conformit del dispositivo medico rispetto alle caratteristiche stabilite dal fabbricante un Azione Correttiva in campo FSCA ovvero una misura per ridurre il rischio di morte o di serio deterioramento dello stato di salute associato all utilizzo del dispositivo medico gi commercializzato Modifiche progettuali del dispositivo e raccomandazioni specifiche sull utilizzo del dispositivo rappresentano alcuni esempi di Azioni Correttive in campo La FSCA deve essere segnalata median te un Avviso di Sicurezza FSN Il Ministero della Salute italiano riporta nel sito web dedicato ai dispositivi medici gli Avvisi di Sicurezza aggiornati o i prodotti richiamati dal mercato bene precisare che non tutti gli eventi che sono stati valutati dal fabbricante come incidenti comportano un Azione Correttiva o un Azione Correttiva in campo 3 OBBLIGHI E RESPONSABILIT DI SORVEGLIANZA POST VEND
165. products drug delivery incorporating ad an integral part an ancillary medicinal substance or an ancillary human blood derivative Rapporto ISTISAN 12 30 Istituto Superiore di Sanit 2012 products and medical devices possibile che un componente del dispositivo medico abbia meccanismi d azione che non partecipano alla prestazione del prodotto In questo caso tale meccanismo d azione viene valutato rispetto alla sicurezza del prodotto in quanto non pertinente alla destinazione d uso del prodotto Per esempio vi sono dei prodotti contenenti un corticosteroide triamcinolone per uso oftalmico che hanno finalit nettamente diverse rispetto all attivit antinfiamma toria che scaturirebbe dal meccanismo d azione farmacologico e immunologico del corticosteroide quale l inibizione della fosfolipasi A2 cellulare Questo corticoste roide impiegato da diversi anni nel trattamento di alcune patologie oftalmiche e solo recentemente viene impiegato anche in chirurgia oftalmica per la visualizzazio ne del corpo vitreo In quest ultimo caso il prodotto contenente il corticosteroide colora il corpo vitreo con un meccanismo fisico per favorirne la rimozione Rimane nel vitreo per un pe riodo molto breve generalmente non pi di 10 minuti Quindi anche se tale corti costeroide un principio attivo presente in prodotti medicinali in questo caso non esercita un azione farmacologica pertinente ovvero l azione farmacologica eserci ta
166. quale l applicazione di tale norma conferisce la presunzione di conformit ai requisiti essenziali i riferimenti delle norme sostituite e la data di cessazione della presunzione di conformit della norma sostituita le norme tecniche divengono armonizzate quando vengono adottate a livello europeo su mandato della Commissione dai Comitati Europei di Normalizzazione CEN solitamente costituiscono l adozione in campo europeo di Norme internazio nali ISO In conclusione la Direttiva 93 42 CEE relativa ai dispositivi medici prevede speci fici requisiti essenziali di efficacia e sicurezza a cui devono rispondere i dispositivi medici Al fine di comprovare la conformit dei propri dispositivi medici a tali requi siti il Fabbricante pu applicare norme tecniche esistenti La Direttiva prevede che dall applicazione delle norme tecniche armonizzate deriva una presunzione di conformit a tali requisiti essenziali dopo che essa sia stata valutata dal Comitato Europeo e quindi la sigla di tale norma comprenda le lettere EN GLOSSARIO gt ANALISI DEL RISCHIO l uso sistematico delle informazioni disponibili per identifi care i pericoli e stimare il rischio 7 BATCH RECORD documentazione che registra la storia di ciascun lotto dalle materie prime all ottenimento del prodotto finito CHANGE CONTROL gestione delle modifiche che possono avere impatto sulle caratteristiche del prodotto Qualora i requisiti del prodotto vengan
167. quando possibile il limite degli ultimi 5 anni Fonti e banche dati identificate qualsiasi banca dati a carattere scientifico per es PubMed Embase Toxline o banche dati di revisione sistematica per es Cochrane registri di sperimentazioni cliniche per es Central banche dati che raccolgono eventi avversi per es Maude Iris E bene specificare se stata eseguita anche una libera ricerca del web utilizzando i motori di ricerca Google e Google Scholar Dettagli della ricerca bibliografica consistono in parole chiave e operatori booleani eventuali limiti applicati alla ricerca esclusioni duplicati data di accesso alla e banca che dati La ricerca bibliografica pu riguardare il meccanismo d azione l efficacia e sicurezza del dispositivo e o di uno o pi ingredienti del dispositivo e pu rife rirsi ad un prodotto analogo del commercio con la stessa o una simile destina zione d uso Vanno considerati tutti i risultati favorevoli e non per una ricerca completa e oggettiva Nei siti web delle Autorit Competenti vengono pubblicati gli avvisi di sicurezza Field Safety Notice FSN che i fabbricanti inviano agli utilizzatori in caso di ritiro dal mercato o altre azioni denominate azioni correttive di campo Field Safety Cor rective Action FSCA Il fabbricante deve consultare questi siti per sapere se ci sono stati dei problemi di sicurezza con dispositivi in commercio simili al fine di comple tare il profilo di sic
168. rantire la significativit dei risultati ottenuti o almeno l attendibilit scientifica delle conclusioni stabilire le procedure pi adeguate all utilizzo del dispositivo cos come degli accessori o altri dispositivi previsti prevedere condizioni d uso quanto pi possibile simili a quelle del normale utilizzo del essere prendere in considerazione e dimostrare tutte le caratteristiche del dispositivo medico anche in termini di maneggevolezza ergonomicit ed effetti sul pa ziente Gli studi clinici devono essere svolti generalmente da un medico responsabile spe cialista del settore il quale assicura che lo studio clinico si svolga nel rispetto delle disposizioni di legge in materia e che tutti gli eventi avversi siano registrati e notifica ti a tutte le Autorit competenti dei paesi Europei coinvolti nello studio Lo sperimen tatore principale dovr predisporre un rapporto finale nel quale vengono presentati ed analizzati criticamente tutti i dati ottenuti nel corso dello studio necessario individuare il centro o i centri di sperimentazione In Italia il Decreto Ministeriale del 12 Marzo 2013 indica Limiti condizioni e strutture presso cui possibile effettuare indagini cliniche di dispositivi medici ai sensi dell articolo 14 del decreto legislativo 24 Febbraio 1997 numero 46 e successive modificazioni Pilastri normativi di un protocollo di studio clinico sono Dichiarazione di Helsinki Convenzione di Ovie
169. razione dei campioni e l esecuzione e verifica dei controlli 2 CONTROLLI SULLE MATERIE PRIME Si riportano di seguito esempi di controlli su alcuni componenti di dispositivi medici a base di sostanze Questo elenco a titolo esemplificativo e non esaustivo ed ha lo scopo di mostrare alcune norme di riferimento disponibili per il fabbricante 2 1 Andlisi dell acqua demineralizzata l acqua da impiegare nelle preparazioni di DM a base di sostanze dovrebbe ri spondere ai requisiti di qualit fissati dalle specifiche della Farmacopea Europea Di seguito a titolo di esempio si riportano le specifiche indicate dalla Farmacopea Europea ed corrente per l acqua depurata la tipologia pi comunemente impie gata Analisi microbiologica Carica batterica lt 100UFC ml Analisi chimico fisica Conducibilit lt 5 1 pScm 1 alla Temperatura di 25 C TOC Total Organic Carbon or oxidable substances 0 5 mg l Metalli pesanti lt 0 1 ppm Nitrati lt 0 2 ppm 2 2 Analisi delle altre materie prime Si eseguono tutti i controlli stabiliti per le sostanze componenti il dispositivo medico secondo la natura e la funzione che rivestono nel dispositivo medico compresa l eventuale sostanza farmacologicamente attiva ad attivit accessoria Di seguito si citano alcuni esempi Esempio A gel parodontale contenente un polimero filmogeno e clorexidina diglu conato in concentrazione definita Sull ingrediente ad attivi
170. re stazioni del dispositivo medico ed a ridurre potenziali rischi di contaminazione per il paziente Altro esempio che si ritiene particolarmente interessante rappresentato da un pro dotto destinato al campo chirurgico oftalmico costituito da due componenti 3 contenitore monodose contenente una soluzione ad impiego topico sulla su perficie oculare costituita essenzialmente da sodio ialuronato e dall anestetico Lidocaina Cloridrato alla concentrazione del 2 4 siringa pre riempita contenente una soluzione destinata ad essere iniettata in camera anteriore nel corso dell intervento chirurgico La soluzione anch essa a base di sodio ialuronato a concentrazione nettamente superiore e di Lido caina Cloridrato invece presente ad una concentrazione inferiore pu essere all 1 0 o all 1 5 5 a seconda delle confezioni Entrambi i componenti presentano in formulazione una sostanza avente meccani smo d azione farmacologico la Lidocaina Cloridrato Di seguito si riporta la destinazione d uso del dispositivo medico sia per la soluzione ad impiego topico che per quella ad impiego intracamerale P Soluzione topica Grazie alla presenza di sodio ialuronato il prodotto idrata e lubrifica la super ficie dell occhio nella preparazione e durante il corso dell intervento intraocu lare L applicazione nella fase preoperatoria migliora l idratazione delle cellule epiteliali corneali ed assicura che la cornea rimanga trasparente ed
171. rea adequate additional testing is not required Dal punto di vista pratico la valutazione della sicurezza biologica di un componen te e o di un dispositivo si realizza mediante una serie di prove che comprendono 1 prove in vitro o con cellule e tessuti di origine animale e o umana 2 prove in vivo su animali e indagini cliniche A questo scopo sono brevemente descritte nella prima parte della EN ISO 10993 1 tutte le prove con riferimento alla parte specifica che descrive nel dettaglio le moda lit di esecuzione di ciascuna prova vedi Paragrafo 2 1 A causa della diversit dei dispositivi non tutte le prove identificate dalle norme per una determinata categoria sono necessarie o semplicemente di pratica attuazione Per contro le prove suggerite dalle norme non sempre possono essere ritenute esau stive Spetta al fabbricante in base a quanto emerso dall analisi dei rischi identificare se e quali prove supplementari per es tossicit cronica effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo ecc devono essere svolte 5 VALUTAZIONE ED INTERPRETAZIONE DEI DATI La valutazione della biocompatibilit di un dispositivo medico in accordo alle nor me EN ISO 10993 deve comprendere l analisi di tutti i risultati delle prove effettua te e delle evidenze bibliografiche Non di rado la prova effettuata per verificare la citotossicit secondo la EN ISO 10993 5 mostra un effetto citotossico del dispositivo
172. resine a soluzioni o sospensioni o gel Questo fenomeno deve essere considerato quando si progetta un dispositivo medico a base di sostanze in quanto pu interferire con la sua stabilit ed innalzare quali tativamente e quantitativamente i livelli delle impurezze migrazione deve essere considerata anche per le vernici o resine che rivestono i tubi in allumino o i mastici che chiudono le pinne dei tubetti test di migrazione possono essere eseguiti dai fornitori dei materiali di confezio namento primario che dovranno redigere le relative dichiarazioni oppure parte di essi possono essere anche condotti dal fabbricante stesso o da un laboratorio esterno Il principio su cui si basano tutti questi test fondamentalmente simile estrarre ed identificare con opportune metodiche analitiche eventuali residui plastici che pos sono essere migrati da un contenitore primario immerso in una soluzione nota contenente una soluzione nota dopo che lo stesso sia stato mantenuto a contatto con la soluzione per un adeguato periodo di tempo e ad una certa temperatura La compatibilit della formulazione con il contenitore dimostrata inoltre anche dalla stabilit del prodotto nel contenitore primario test di migrazione sono effettuati con determinati solventi e metodi secondo le se guenti norme di riferimento CEN EN 1186 5 CEN EN 1186 4 e CEN method EN 13130 1 la redazione dei protocolli di questi tests si fa rifer
173. rettive intrapre se in seguito ai precedenti audit Le modalit devono essere stabilite e descritte da procedure interne Per la conduzione degli audit consigliabile fare riferimento alla norma UNI EN ISO 19011 Linee guida per audit di sistemi di gestione 2 4 Procedura di pulizia La procedura di pulizia degli impianti qualunque essa sia lavaggio clearance sa nitizzazione deve essere la pi idonea in base alle prove effettuate in laboratorio e deve descrivere le sostanze e o i prodotti impiegati la loro concentrazione durante la produzione del dispositivo medico i tempi e le modalit con cui essi vengono in contatto con le superfici La pulizia deve essere effettuata anche sui contenitori solutori miscelatori dove avviene la produzione del bulk contenitori puliti dei bulk devono essere stoccati in modo adeguato ed in locali appropriati protetti dalla contaminazione della polvere con idonee coperture La pulizia si esegue tra una lavorazione e l altra e deve essere generalmente va lidata Il protocollo delle operazioni di pulizia deve contenere almeno i seguenti elementi l obiettivo del processo di convalida le indicazioni delle linee guida norme tecniche e normativa di riferimento applicabili la compatibilit del metodo di pulizia e dei materiali del dispositivo medico con particolare attenzione ad eventuali interazioni con le sostanze in esso incluse l individuazione dei contaminanti re
174. revedibile le caratteristiche qua li quantitative che potreb bero incidere sulla sicu rezza Identificazione dei pericoli Il fabbricante deve compila re un elenco di pericoli noti o prevedibili Stima del rischio per ogni si Risk Analysis YES tuazione pericolosa La stima dei rischi associati Per ogni situazione perico ai pericoli identificati pu losa identificata deve essere essere un processo qualita stimato il rischio associato tivo o quantitativo Nel pro impiegando dati informazio cesso di stima del rischio di ni disponibili correlano La stima qualitativa o quanti sica tativa incorpora l analisi di probabilit di accadi mento della situazione probabilit di accadimen pericolosa to della situazione perico A osa gravit del danno lati capacit di individuare ML il danno detectability in alcuni casi Valutazione del rischio Per ogni situazione pericolo Risk Evaluation YES 1 La norma ISO anticipa in questo step la decisione di accettare un rischio oppure sottoporlo alle misure di riduzione Secondo la linea guida ICH tale decisione viene invece incorporata nello step successivo Controllo del rischio Non si ritiene che tale lieve differenza sia influente Decisione all accettabilit del rischio complessivo residuo DISPOSITIVI MEDICI UNI MEDICINALI ICH Q9 MEET Impatto sulla gestion
175. ri di adeguatezza per es primari e secondari e del contributo dei dati che saranno applicati nella pesatura di un articolo Se la ricerca bibliografica ha individuato articoli su prodotti simili necessario stabilire l equivalenza di tali prodotti con il dispositivo in valutazione Il concetto di equivalenza piuttosto complesso ed applicabile a diverse caratte ristiche del dispositivo medico per equivalenza tecnica si intendono i casi in cui il dispositivo in valutazione e prodotti simili hanno per esempio le medesime specifiche e propriet tecni che simile design simili condizioni e modalit di applicazione per equivalenza biologica si intendono i casi in cui il dispositivo in valutazione e prodotti simili utilizzano gli stessi materiali in contatto con gli stessi tessuti e o liquidi corporei per equivalenza clinica si intendono i casi in cui il dispositivo in valutazione e prodotti simili vengono impiegati per la stessa destinazione d uso nella stessa tipologia di pazienti e si comportano in modo analogo rispetto agli effetti attesi Il criterio di equivalenza pu non essere soddisfatto al 100 Si tratta di quantifi care la soglia percentile entro la quale ritenere il dispositivo descritto in letteratura equivalente al dispositivo in valutazione pesatura della bibliografia pu ispirarsi a quanto descritto nella MEDDEV 2 7 e pu basarsi su una scala semiquantitativa per la val
176. rischio beneficio che queste comportano Lo scopo del presente documento quello di portare l attenzione sul fatto che ogni componente soprattutto quando di origine naturale porta con s una complessit che richiede un attento studio di ogni suo aspetto chimico e biologico Per tale ra gione fondamentale avere sempre chiaro le caratteristiche di ciascun componente e l obiettivo al quale devono concorrere tutti i componenti nel loro insieme Tale orizzonte il razionale del prodotto Come gi visto la definizione di dispositivo medico descrive la natura del dispositi vo strumento apparecchio impianto sostanza l ambito del suo impiego nell uo mo o sull uomo il suo scopo diagnosi prevenzione controllo terapia e il suo meccanismo d azione non deve esercitare la sua azione principale mediante mezzi farmacologici immunologici n mediante processo metabolico Lo sviluppo formulativo alla base della progettazione deve procedere tale che si abbia ben chiari i meccanismo d azione principale dell intero prodotto eventuale necessit di meccanismi d azione accessori la destinazione d uso del dispositivo le prestazioni richieste al dispositivo le caratteristiche tossicologiche dei componenti la biocompatibilit del prodotto Il mancato rispetto di questi prerequisiti porterebbe a progettare e formulare un pro dotto che potrebbe non rientrare nella definizione di dispositivo medico c
177. rma scritta elettronica o orale che dichiari difetti relativi a identit qualit durabilit affidabilit sicurezza o prestazioni di un dispositivo medico che stato immesso sul mercato 8 REQUISITI ESSENZIALI requisiti di sicurezza e di efficacia che devono essere soddisfatti dai dispositivi medici e dai relativi sistemi di produzione al fine di non compromettere lo stato clinico e la sicurezza dei pazienti la sicurezza e la salute degli utilizzatori ed eventualmente di terzi se utilizzati alle condizioni e per i fini previsti Tali requisiti sono individuati nell Allegato 1 del Decreto Legisla tivo n 37 10 di modifica del Decreto Legislativo n 46 97 e sono suddivisi in due parti la prima dedicata ai requisiti generali rivolti alla sicurezza intrinseca dei dispositivi medici la seconda rivolta agli aspetti progettuali e costruttivi del dispositivo RICHIAMO rimozione ritiro sistematico dal mercato da parte del Fabbricante di uno o pi lotti di prodotto immessi in commercio per motivi connessi con le caratteristiche di prestazione e o sicurezza RISCHIO combinazione della probabilit del verificarsi di un danno e severit di tale danno SISTEMA DI QUALIT sistema che permette ad un organizzazione di dimostrare la sua capacit di fornire dispositivi medici e relativi servizi conformi ai requisiti dei clienti e ai requisiti regolamentari applicabili a tali dispositivi medici 8 SOSTANZA ogni mater
178. rollo del rischio riguardano per esempio modifi che progettuali aggiunta di avvertenze nel labelling organizzazione di sessioni di training qualora il dispositivo venga somministrato da operatori sanitari controlli in process e sul prodotto finito trasporto e immagazzinamento in condizioni con trollate La valutazione del rischio residuo avviene dopo l applicazione delle misure per la relativa riduzione Devono essere identificati nuovi possibili rischi generati dalle misure di riduzione introdotte Il processo di analisi e controllo del rischio deve essere ripetuto fino al raggiungimento del livello pi basso possibile di rischio risk acceptance Il dispositivo idoneo per il rilascio finale se il rischio residuo accettabile ovvero se ogni pericolo per quanto grave sia talmente raro o ben contenuto da essere accettabile considerati i benefici derivanti dall uso del dispositivo Il processo dell analisi dei rischi si conclude con l emissione di un rapporto di gestio ne dei rischi associati alle varie fasi di vita del dispositivo dalla progettazione fino al suo utilizzo output result of the Quality Risk Management process l analisi dei rischi un processo in divenire poich deve essere periodicamente sottoposta a revisione in base alle informazioni sul dispositivo medico di ritorno dal mercato risk review importante una corretta e puntuale gestione della documentazione in termini di emissione revisione
179. rollo positivo che solitamente si usa per la citotossicit il lattice sostanza che nelle condizioni sperimentali indicate dalla norma citotossica e il dispositivo medico solitamente applicato tal quale sulle cellule per 24 ore situazione che non rispecchia la realt visto che le sostanze sono generalmente diluite appena applicate e possono essere lavate via dal sito di applicazione Se venisse ritenuto necessario si potrebbe eseguire la prova con pi diluizioni del campione sperimentale prodotto tal quale diluito 1 2 diluito 1 5 diluito 1 10 a concentrazioni note dei componenti In queste condizioni si noter prima di tutto l andamento della citotossicit del dispositivo medico in relazione alla sua concen trazione Quando il potenziale citotossico cala drasticamente con la diluizione e non segue un andamento proporzionale dose dipendente significa che dipende dalle caratteristiche chimico fisiche del dispositivo medico o da altri motivi ma non alla tossicit intrinseca del DM 6 CONCLUSIONI Particolare attenzione va posta non solo alla scelta delle prove ma ai metodi di prova impiegati nella valutazione biologica che devono essere sensibili precisi ed accurati richiesto dalla norma EN ISO 10993 che le prove di biocompatibilit vengano eseguite in laboratori accreditati che operano in GLP o in conformit alla EN ISO 17025 e siano riproducibili CAPITOLO VII FABBRICAZIONE DEFINIZIONE DEI CONT
180. rte e delle conoscenze pi attuali Quindi il raggiungimento della conformit ai requisiti essenziali secondo il Nuovo Approc cio pu disporre delle conoscenze pi recenti Proprio per supportare la necessit di soddisfare i Requisiti Essenziali vi una procedura vfficiale di elaborazione di standard riconosciuti a livello Europeo l applicazione di tali standard presuppone la conformit ai Requisiti Essenziali cui si riferiscono Quindi l assenza di norme tecniche all interno delle Direttive del Nuovo Approccio non significa che i prodotti regolati dal Nuovo Approccio non abbiano norme tecni che di riferimento ma tali tecniche sono fuori dalla normativa Rivestono carattere volontario ma la conduzione dei test secondo tali norme presup pone la conformit ai Requisiti Essenziali cui esse fanno riferimento importante notare che i requisiti essenziali richiedono di fatto la garanzia di benefici al paziente e l assenza di rischi inaccettabili Questa garanzia anche se espressa diversamente la richiesta di base di tutte le normative dei prodotti anche del Vecchio Approccio Ai sensi della Direttiva 98 34 CE la norma una specificazione tecnica appro vata da un organismo riconosciuto a svolgere attivit normativa per applicazione ripetuta o continua la cui osservazione non obbligatoria Appartiene ad una delle seguenti categorie Norma Internazionale ISO Norma Europea EN e Norma Nazionale UNI le norme qui
181. schi legati all uso del prodotto Il requisito di qualit riveste un ruolo cardine perch rappresenta la garanzia che le caratteristiche evi denziate sul prototipo da adeguata valutazione preclinica e clinica si mantengano inalterate nel prodotto destinato al commercio fornitori devono garantire materie prime o prodotti finiti conformi a requisiti speci fici indicati dal fabbricante e devono impegnarsi a comunicarne al fabbricante ogni modifica la quale verr valutata dal fabbricante rispetto all eventuale variazione dei rischi e benefici che comporta sul prodotto criteri e gli strumenti utilizzati per l identificazione e la qualifica di un fornitore sono applicabili a tutte le classi di dispositivi medici 2 PROCESSO DI QUALIFICA E MONITORAGGIO DI UN FORNITORE 2 1 Definizione degli strumenti di qualifica e dei requisiti del sistema di qualit dei fornitori di componenti o materiali di partenza o di un prodotto finito Il fabbricante ha a disposizione una serie di norme armonizzate e riconosciute a livello internazionale e deve essere sua cura confrontare i componenti del proprio dispositivo oltre che il prodotto finito con le norme pi adeguate Come gi visto il dispositivo medico pu contenere una sostanza con attivit far macologica immunologica o metabolica con funzione accessoria In questo caso un Agenzia del Farmaco deve dare parere scientifico sulla qualit sicurezza e utili t della sostanza farmacologi
182. se verit YES Analisi del rischio uso siste matico delle informazioni disponibili per identificare i pericoli e stimare i rischi Analisi del rischio stima dei rischi associati ai pericoli identificati MES Controllo del rischio proces so tramite il quale vengono raggiunte le decisioni e im plementate le misure per la riduzione e il mantenimento dei rischi ai livelli stabiliti Controllo del rischio azio ni atte ad implementare le decisioni della gestione del rischio MES Stima del rischio processo utilizzato per assegnare un valore alla probabilit di ac cadimento di un danno e alla sua severit Rif ad Analisi del rischio YES DISPOSITIVI MEDICI UNI MEDICINALI ICH Q9 MEET Impatto sulla gestione dei CEI EN ISO 14971 rischi di un dispositivo me dico contenente sostanze impiegate anche come me dicinali Valutazione del rischio pro Valutazione del rischio con YES cesso di confronto del rischio fronto del rischio stimato a a fronte di criteri di rischio fronte di criteri di rischio assegnati per determinarne stabiliti utilizzando una sca l accettabilit la quantitativa o qualitativa per la determinazione della significativit del rischio Gestione del rischio dall ap Gestione del rischio ap NO fla comunicazione delle plicazione sistematica di po plicazi
183. sidui chimici particolati e microbiologici provenienti dal processo di produzione del prodotto e dal processo di pulizia in paragrafo 2 5 Cross contamination una cross reference alla procedura di pulizia sopradescritta i numero minimo di volte in cui bisogna applicare il protocollo per soddisfare la convalida la descrizione degli impianti e o macchinari a cui si applica il protocollo i markers chimici o biologici da titolare e le relative procedure analitiche per verificare l avvenuta pulizia il piano di campionamento e le modalit dello stesso irisultati attesi l eventualit di una riconvalida dopo un adeguato intervallo temporale per es convalida annuale per sterilizzazione o semestrale per sanitizzazione chimi ca Successivamente in caso di esito positivo della convalida le istruzioni operative definitive di pulizia dovranno essere formalizzate dalla funzione responsabile per es Ricerca amp Sviluppo o Laboratorio Microbiologico Una volta eseguita la pulizia riveste una notevole importanza l etichettatura su cui deve essere riportata oltre alla dicitura pulito o cleaned anche la data dell ulti 4 p p E n ma lavorazione effettuata con il riferimento del lotto e la sigla dell operatore g Nel Fascicolo Tecnico si pu fare riferimento al protocollo di pulizia utilizzato nella linea di produzione riportandone la codifica interna prevista dal Sistema di Qualit azie
184. sitivi medici contenenti sostanze impiegate anche nei medicinali cosmetici o alimenti 80 3 IL PROCESSO DI VALUTAZIONE CLINICA 81 3 1 Passaggio l identificazione e ricerca dei dati clinici 81 3 2 Passaggio Il raccolta e pesatura dei dati clinici 83 3 3 Passaggio III analisi dei dati clinici 84 4 RAPPORTO DI VALUTAZIONE CLINICA 85 5 AGGIORNAMENTO DELLA VALUTAZIONE CLINICA 86 6 CONCLUSIONI 87 CAPITOLO IX 88 SORVEGLIANZA E VIGILANZA POST VENDITA 1l PREMESSA 88 2 OBBLIGHI RESPONSABILIT DI VIGILANZA DEL FABBRICANTE O SUO MANDATARIO SUI DISPOSITIVI MEDICI 89 3 OBBIIGHI E RESPONSABILIT DI SORVEGLIANZA POST VENDITA DEL FABBRICANTE O SUO MANDATARIO SUI DISPOSITIVI MEDICI 92 4 CONCLUSIONI 96 CONCLUSIONI GENERALI 97 ALLEGATO 99 ESEMPI DI MECCANISMI D AZIONE NON FARMACOLOGICI ESTRATTI DA PIANTE MEDICINALI 99 ESEMPI DI DISPOSITIVI MEDICI CONTENENTI SOSTANZE CON MECCANISMO D AZIONE FARMACOLOGICO ACCESSORIO 100 CEMENTI OSSEI 00 BENDAGGI 00 PRODOTTI ODONTOIATRICI 100 PRODOTTI OFTALMICI 101 ESEMPIO DI MECCANISMO D AZIONE NON PERTINENTE ALLA DESTINAZIONE D USO 103 p a ESEMPIO DI STESSO EFFETTO OTTENUTO CON DUE MECCANISMI DIVERSI FARMACOLOGICO E NON FARMACOLOGICO 103 ALLEGATO 104 INFORMAZIONI CHE IL FABBRICANTE DEVE FORNIRE SU ETICHETTATURA E ISTRUZIONI PER L USO 104 ALLEGATO III 107 REGOLE DI CLASSIFICAZIONE SECONDO ALLEGATO IX DEL DECRETO LEGISLATIVO 24 FEBBRAIO 1997 N 46 EMENDATO COL DECRETO LEGISLATIVO
185. so devono inoltre contenere le eventuali informazioni che possono consentire al personale sanitario di informare il paziente sulle con troindicazioni e sulle precauzioni da prendere Tali informazioni conterranno in particolare gli elementi seguenti le precauzioni da prendere in caso di cambiamento delle prestazioni del dispositivo le precauzioni da prendere durante l esposizione in condizioni ambientali ragionevolmente prevedibili a campi magnetici ad influenze elettriche ester ne a scariche elettrostatiche alla pressione o alle variazioni della pressione atmosferica all accelerazione a fonti termiche di combustione ecc le necessarie informazioni riguardanti la specialit o le specialit medicinali che il dispositivo in questione deve somministrare compresa qualsiasi restrizio ne alla scelta delle sostanze da somministrare le precauzioni da prendere qualora un dispositivo presenti un rischio imprevi sto specifico connesso con l eliminazione del dispositivo stesso le sostanze medicinali o i derivati del sangue umano incorporati nel dispositivo come parte integrante conformemente al punto 7 4 il grado di precisione indicato per i dispositivi di misura la data di emissione dell ultima versione delle istruzioni per l uso ALLEGATO III REGOLE DI CLASSIFICAZIONE SECONDO ALLEGATO IX DEL DECRETO LEGISLATIVO 24 FEBBRAIO 1997 N 46 EMENDATO COL DECRETO LEGISLATIVO 25 01 2010 N 37 ALLEGATO IX Criteri di Classificazi
186. solo quando presente un rischio giudicato non accettabile e non ulteriormente riducibile mediante misure di riduzione e di controllo ma in generale in ogni caso indipendentemente dal superamento dei criteri di accettabilit dei rischi Tra i criteri di accettabilit dei rischi stabiliti dal fabbricante nel piano di gestione del rischio risk management plan devono essere contemplate anche le situazioni in cui un rischio inaccettabile pu essere accettato a fronte dei benefici attesi dall u so del dispositivo In generale la decisione del fabbricante di assumersi tutti i rischi associati alle prestazioni e sicurezza del dispositivo deve essere supportata dalle conclusioni del Rapporto di Valutazione Clinica Paragrafo 4 Capitolo VIII in esso l analisi dei dati clinici acquisiti delle valutazioni dello stato dell arte e delle pratiche cliniche correnti o in sviluppo nonch i dati di sorveglianza sul prodotto devono portare a un bilancio rischi benefici favorevole all uso del dispositivo medico 5 CONCLUSIONI Il processo di gestione del rischio consente di individuare situazioni pericolose che si possono manifestare durante le varie fasi del ciclo di vita del dispositivo medi co dalla progettazione produzione controllo immagazzinamento trasporto fino all uso del prodotto La stesura di un rapporto di analisi dei rischi periodicamente aggiornato o aggiornato secondo necessit completa tale processo tutelando sia l utiliz
187. ssere allacciati ad un dispositivo medico attivo appartenente alla Classe I rientrano nella Classe se sono destinati ad un uso temporaneo rientrano nella Classe Il a se sono destinati ad un uso a breve termine a meno che non vengano utilizzati nella cavit orale fino alla faringe in un canale dell orecchio fino al timpano o in una cavit nasale nel qual caso rientrano nella Classe l rientrano nella Classe Il b se sono destinati ad un uso a lungo termine a meno che non vengano utilizzati nella cavit orale fino alla faringe in un canale dell orecchio fino al timpano o in una cavit nasale e che non rischino di essere assorbiti dalla membrana mucosa nel qual caso essi rientrano nella Classe Il a Tutti i dispositivi invasivi in relazione con gli orifizi del corpo diversi dai dispositivi invasivi di tipo chirurgico destinati ad essere connessi ad un dispositivo medico attivo appartenente alla Classe Il a o ad una Classe superiore rientrano nella Classe Il a 2 2 Regola 6 Tutti i dispositivi invasivi di tipo chirurgico destinati ad un uso temporaneo rientrano nella Classe Il a a meno che non siano destinati specificamente a controllare diagnosticare sorvegliare o correggere difetti del cuore o del sistema circolatorio centrale attraverso un contatto diretto con dette parti del corpo nel qual caso rientrano nella Classe strumenti chirurgici riutilizzabili nel qual caso essi rientrano nella Classe I dest
188. sta proprio all origine di queste sostan ze in quel caso il dispositivo apparterrebbe alla classe pi elevata Secondo la Regola 17 della Direttiva di riferimento infatti ricadono nella Classe III tutti i dispositivi medici fabbricati utilizzando tessuti animali o loro derivati resi non vitali Per orientarsi correttamente il fabbricante deve fare riferimento alla Direttiva 2003 32 CE recepita in Italia con il Decreto Legislativo 6 aprile 2005 n 67 oltre che alla norma tecnica armonizzata EN ISO 22442 2 2008 Dispositivi medici che utilizzano tessuti animali e loro derivati secondo la quale si inten dono composti animali tutte le sostanze e i loro derivati ottenuti dai vertebrati e dagli invertebrati ivi compresi gli artropodi i nematodi e gli anellidi Per tornare agli esempi sopra citati un dispositivo medico a base di chitosano derivato dalle pareti cellulari dei funghi potrebbe quindi essere classificato sulla base della destinazione d uso e del tempo di contatto con una classe di rischio inferiore alla Classe III mentre lo stesso dispositivo formulato con chito sano ottenuto per deacilazione della chitina dei crostacei ricadrebbe inevitabil mente in quest ultima classe di rischio Analogamente le stesse considerazioni possono essere fatte per l acido ialuronico di derivazione animale dalle creste di gallo o fermentativa contaminazioni microbiche in fase di sviluppo formulativo si dovranno mettere in atto tutte le soluzioni ido
189. t principale identificato nel polimero filmogeno si esegue all accettazione generalmente solo il test di viscosit che si pu ritenere soddisfa cente e sufficiente in considerazione delle propriet di questa sostanza e del suo uso consolidato come agente viscosizzante Sull ingrediente con attivit accessoria CHX si pu eseguire la titolazione in High Pressure Liquid Chromatography HPLC high performance liquid chromatography Esempio B spray secco in polvere contenente acido ialuronico sale sodico e argento metallico in concentrazioni definite per la protezione antisettica di ferite l ingrediente principale acido ialuronico sale sodico conforme alle specifiche analitiche della monografia per uso topico della Farmacopea Europea Sulla solu zione di sodio ialuronato vengono effettuati i seguenti tests analitici identificazione dell assorbanza nello spettro di assorbimento dei raggi infrarossi e identificazione degli ioni sodio pH perdita all essiccamento aspetto della soluzione viscosit intrinseca contenuto di sodio ialuronato di proteine di acidi nucleici assorbanza specifica contenuto di cloriti di metalli pesanti e di solventi residui Le caratteristiche microbiologiche sono definite da conta totale di organismi aerobici conta totale di muffe e lieviti assenza di patogeni comuni Il componente con attivit accessoria argento metallico risponde alle specifiche della Farmacopea Tedesca per ingr
190. ta non n primaria n accessoria al dispositivo Il corticosteroide impiegato in vitrectomia rappresenta soltanto un supporto tecnico alla procedura chirurgica In definitiva il prodotto non usa n vanta l attivit farmacologica del triamcinolone quindi non un farmaco La destinazione d uso e il meccanismo d azione di questo prodotto ne supportano la classificazione come dispositivo medico e non secondo la Regola 131 Infatti alcuni di tali prodotti sono di Classe Il b 3 3 Meccanismo d azione non farmacologico immunologico o metabolico A differenza dei sopra menzionati meccanismi d azione i meccanismi d azione non farmacologico immunologico metabolico non sono descritti nella MEDDEV 2 1 3 Nel Rapporto ISTISAN sono riportate le definizioni di meccanismo d azione chimico e fisico per segnalare la differenza con il meccanismo d azione farmacologico immunologico o metabolico Queste definizioni si intendono ai fini del meccanismo d azione di un dispositivo medico Meccanismo d azione chimico interazione di una sostanza con altre sostanze pre senti nell organismo in sede extracellulare tale da trasformare le sostanze chimiche iniziali i reagenti in sostanze chimiche diverse i prodotti della reazione attraver so la formazione di legami diversi tra gli atomi Rispetto al meccanismo d azione metabolico quello chimico non coinvolge reazioni intracellulari Esempi di meccanismi d azione chimico sono reazioni
191. tale lieviti e muffe e periodicamente il contenuto in acqua metodo Karl Fisher Sull acido lattico si possono prevedere i seguenti controlli identificazione con IR strettoscopia e titolo Nel caso di dispositivi medici contenenti estratti vegetali in generale si procede come prima cosa con l identificazione della pianta Il fabbricante si assicura della natura della pianta descrivendola secondo genere e specie Non devono essere presenti sofisticazioni contaminazioni con altre piante o contaminazioni da pestici di metalli pesanti o sostanze OGM in caso di prodotti biologici A livello generale le caratteristiche microbiologiche delle piante dipendono dalla destinazione d uso del prodotto secondo le indicazioni della Farmacopea Europea es prodotti per ingestione prodotti per uso topico ecc La presenza di una so stanza vegetale in Farmacopea garantisce la notoriet della sostanza e i relativi parametri di controllo Il certificato di analisi di una materia prima a base vegetale in genere riporta Caratteristiche identificative la pianta viene individuata e descritta per almeno i seguenti aspetti il nome comune e il nome botanico con l individuazione della spe cie e variet se necessario la parte della pianta utilizzata sommit radice foglia fiore la provenienza geografica ed infine il metodo utilizzato per ottenere la droga coltivazione raccolta spontanea Caratteristiche organolettiche vengono individ
192. te Per quanto riguarda i dispositivi medici a base di estratti vegetali le analisi che vengono effettuate in genere sul prodotto finito sono pH acqua libera titolo dei componenti funzionali del dispositivo medico titolazione dei conservanti per es gli antiossidanti 3 2 Analisi fisiche Esempio A Sul gel parodontale si esegue il test di viscosit mediante viscosimetro rotazionale Esempio B Sullo spray secco in polvere si controllano i seguenti parametri aspetto massa totale media dopo ripartizione in bombolette e massa media della polvere contenuta nelle bombolette dopo eliminazione del propellente Esempio C Sulla crema vaginale si esegue il test di viscosit Esempio D Sulla lavanda vaginale si eseguono i seguenti test densit volume di riempimento Per i dispositivi medici a base di estratti vegetali le analisi fisiche che in genere si eseguono sono viscosit del prodotto viscosit del prodotto disciolto in acqua tempo di disgregazione in caso di forma orale 3 3 Analisi microbiologiche Per la definizione dei valori della carica batterica si pu far riferimento alla Farma copea Europea o alla Farmacopea Ufficiale Italiana Se il dispositivo medico sterile sul prodotto finito si esegue il test di sterilit Esempio A Sul gel parodontale si eseguono i seguenti tests carica batterica identificazione di microorganismi patogeni se si superano le 100 UFC
193. ti riporta i quantitativi prodotti per ciascun lotto Analisi statistica riporta i parametri pi significativi per il dispositivo medico per es pH osmolarit viscosit misurati per ogni lotto e un analisi statistica degli andamenti Studi di stabilit riportano i dati aggiornati di studi di stabilit in corso Elenco delle deviazioni di processo Change controls sono riportati i cambiamenti sul processo Reclami riporta la situazione riassuntiva di tutti i reclami ricevuti raccolti dal fabbricante Richiami dal mercato Conclusioni Raccomandazioni Questo documento permette attraverso un analisi di tutti gli aspetti di gestione di un dispositivo medico di evidenziare eventuali criticit e di impostare eventuali azioni preventive Consente di aggiornare l analisi dei rischi sul prodotto e la valutazione clinica Infatti la conferma di un favorevole rapporto rischi benefici sulla base dei dati di sorveglianza del mercato passa necessariamente dalla revisione dell analisi dei rischi e della valutazione clinica del dispositivo medico che va periodicamente integrata sulla base dei dati di ritorno dal mercato In conclusione l Annual Review Report uno strumento utile sia al fabbricante che all Organismo Notificato special mente in sede di verifica di sorveglianza e permette di tenere pi facilmente sotto controllo il ciclo di vita del dispositivo 4 CONCLUSIONI Gli obblighi di vigilan
194. ti destinati all alimentazione Recepimento delle direttive n 97 41 CE n 1999 65 CE e n 1999 71 CE D M 9 luglio 1987 n 328 Criteri di massima in ordine all idoneita dei locali e delle attrezzature delle officine di produzione dei cosmetici D M 21 marzo 1973 Disciplina igienica degli imballaggi recipienti utensili destinati a venire contat to con le sostanze alimentari o con sostanze d uso personale D M 15 novembre 2005 Approvazione dei modelli di schede di segnalazioni di incidenti o mancati inciden ti che coinvolgono dispositivi medici e dispositivi medico diagnostici in vitro Circolare del Ministero della Sanit n 84 del 28 dicembre 1977 Circolare del Ministero della Salute 27 Luglio 2004 Regolamento CE n 1223 2009 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 30 novembre 2009 sui prodotti cosmetici Regolamento CE 852 2004 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 29 aprile 2004 sull igiene dei prodotti alimentari Regolamento CE n 466 2001 della Commissione dell 8 marzo 2001 che definisce i tenori massimi di alcuni contaminanti nei prodotti alimentari Regolamento UE n 10 2011 della Commissione del 14 gennaio 2011 riguardante i materiali e gli oggetti di materia plastica destinati a venire a contatto con i prodotti alimentari Direttiva 98 79 CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 27 ottobre 1998 relativa ai dispositivi medico diagnostici in vitro Direttiva 90 385 CEE
195. tiche di un dispositivo medico a base di sostanze ad esempio la com posizione quali quantitativa i tempi di contatto con il paziente la biocompatibilit l eventuale sterilit la shelf life e la sua destinazione d uso sono tra gli elementi principali da sottoporre all analisi dei rischi poich influenzano le prestazioni e la sicurezza del prodotto e la sua stessa classificazione Vanno altres identificati gli utilizzatori pazienti del dispositivo medico le modalit d uso del dispositivo medico e la possibilit di un uso non corretto del dispositivo medico Il risk assessment deve valutare anche i rischi introdotti dai fornitori di materie prime e o dai prodotti servizi forniti dalle officine terziste Nel risk analysis vanno identificati i pericoli conosciuti e prevedibili associati all u so del dispositivo sia in condizioni normali che di malfunzionamento avvalendosi dell esperienza di tutte le funzioni coinvolte nella progettazione e produzione del prodotto delle prove svolte sul dispositivo medico dell esperienza del mercato e di quella relativa a dispositivi equivalenti della letteratura clinica e delle pubblicazio ni scientifiche del parere di esperti e dei rapporti di sorveglianza del mercato sul dispositivo medico Alcune fonti di pericolo possono essere determinate da errori di progettazione del prodotto da un utilizzo non corretto da difetti di produzione da controlli non ap propriati della biocompatibilit da istruz
196. tipo di dispositivo fino ad un massimo di 15 anni controcampioni di ciascun lotto vanno altres conserva ti per un periodo che pu dipendere anche dalla validit del prodotto Nel caso in cui il dispositivo medico venga prodotto da un officina terzista il fab bricante deve procurarsi la sopracitata documentazione o in alternativa deve con cordare con tale officina la conservazione e reperibilit della documentazione di produzione per il periodo previsto dalla Direttiva La raccolta e la conservazione dei dati di produzione secondo le modalit soprain dicate costituiscono una garanzia di qualit del dispositivo medico in commercio a tutela dell utilizzatore e dello stesso fabbricante in caso di reclami sul prodotto Un processo di produzione convalidato costituisce la migliore garanzia per il fab bricante che si assume la responsabilit di dichiarare la conformit del dispositivo medico ai requisiti essenziali della Direttiva CAPITOLO VIII VALUTAZIONE CLINICA 1 PREMESSA L Allegato X del Decreto Legislativo 46 97 del 24 Febbraio 1997 come modificato dal Decreto Legislativo 37 10 del 25 Gennaio 2010 specifica che la conferma del rispetto dei requisiti relativi alle caratteristiche ed alle prestazioni in condizioni normali di utilizzazione del dispositivo nonch la valutazione degli effetti collaterali e dell accettabilit del rapporto benefici rischi devono basarsi in linea di principio su dati clinici La
197. tita dal bendaggio anche in assenza di antibiotico Nel caso di un dispositivo medico con meccanismo d azione farmacologico acces sorio le regole di classificazione lo pongono nella Classe III secondo la Regola 13 La dimostrazione del carattere accessorio di una eventuale sostanza farmacologi ca presente in un dispositivo medico alla base della Regola 13 della Direttiva 93 A2 CEE La situazione sarebbe diversa se il bendaggio avesse lo scopo di veicolare l anti biotico nell occhio Allora la benda sarebbe un supporto meccanico alla sostanza farmacologica e il prodotto sarebbe un medicinale In Allegato si riportano alcuni approfondimenti relativi a questo Capitolo 4 CONCLUSIONI Il fabbricante di un dispositivo medico a base di sostanze pu considerare il proprio prodotto un dispositivo medico dopo aver verificato che esso abbia un fine terapeu tico che raggiunge con un meccanismo d azione principale non farmacologico n immunologico n metabolico Quando a questo meccanismo d azione si aggiunge una sostanza avente meccanismo d azione farmacologico immunologico o metabo lico il fabbricante deve dimostrare che quest ultima abbia una funzione accessoria CAPITOLO II ELEMENTI DI PROGETTAZIONE E SVILUPPO DEL RAZIONALE DEL DISPOSITIVO MEDICO A BASE DI SOSTANZE 1 PREMESSA La progettazione di un dispositivo medico a base di sostanze richiede la selezione delle sostanze idonee e la costante valutazione del
198. trollo registrazione archivia zione e reportistica di studi per la salute non clinici e di studi per la sicurezza ambientale 6 GMP Norme di Buona Fabbricazione le regole tecniche relative all assicura zione della qualit che garantiscono che i medicinali sono prodotti e controllati secondo norme di qualit adeguate all uso cui sono destinati 5 IMMISSIONE IN COMMERCIO la prima messa a disposizione a titolo oneroso o gratuito di dispositivi esclusi quelli destinati alle indagini cliniche in vista della distribuzione o utilizzazione nel mercato comunitario indipendentemente dal fatto che si tratti di dispositivi nuovi o rimessi a nuovo 1 INTEGRATORE ALIMENTARE prodotto alimentare destinato ad integrare la co mune dieta e che costituisce una fonte concentrata di sostanze nutritive quali le vitamine ed i minerali o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico in particolare ma non in via esclusiva aminoacidi acidi grassi essenziali fibre ed estratti di origine vegetale sia monocomposti che pluricomposti in forma pre dosata capsule pastiglie compresse pillole gomme da masticare e simili pol veri in bustina liquidi contenuti in fiale flaconi a contagocce e altre forme simili di liquidi e di polveri destinati ad essere assunti in piccoli quantitativi unitari 4 MANDATARIO la persona fisica o giuridica stabilita nel territorio dell Unione Europea che dopo essere stata espressamente designata da
199. tti biologici e biotecnologici MES Definizioni Danno lesione fisica o dan no alla salute delle persone oppure danno alla propriet o all ambiente Danno danneggiamento per la salute inclusi i danni che possono essere causati dalla perdita di qualit o di sponibilit del prodotto NO Vanno tenuti in particolare considerazione i rischi as sociati alla perdita di quali t del DM derivanti da una insufficiente o non esau stiva informazione sul suo utilizzo e conservazione per es rischi associati ad alcune fasi di produzione impropria conservazione del prodotto in magazzino o presso l operatore o il pa ziente trasporto non ade guato ecc Pericolo potenziale fonte di danno Pericolo una potenziale fonte di danno YES Ciclo di vita tutte le fasi di vita di un dispositivo medi co dalla concezione iniziale alla dismissione finale e allo smaltimento Ciclo di vita tutte le fasi di vita del prodotto dallo svi luppo iniziale attraverso la commercializzazione fino alla dismissione NO Rispetto alla linea guida ICH lo standard ISO de finisce in modo pi ampio il ciclo di vita a cui deve essere applicata la gestione dei Pn includendo an che la fase di smaltimento del prodotto Rischio combinazione della probabilit di accadimento di un danno e della sua se verit Rischio combinazione della probabilit di accadimento di un danno e della sua
200. tti da considerare nella valutazione della sicurezza di un dispositivo sono a la natura del prodotto tossicit intrinseca ovvero la sua biocompatibilit Partendo da ricerche bibliografiche riguardanti la tossicit di ciascun compo nente ed eventualmente di dispositivi medici a base di sostanze analoghe la regolamentazione predispone specifiche norme tecniche armonizzate per la conduzione di tests di valutazione biologica del dispositivo Tra queste il grup po delle norme tecniche della Serie 10993 le cui parti propongono test di tollerabilit citotossicit reazioni allergiche fino alla valutazione delle sostan ze di degradazione per alcuni materiali b la tossicit che pu derivare dal tempo e dal sito di contatto tra corpo umano e dispositivo Il tempo di contatto rappresenta uno dei punti fondamentali per la determinazione della classe del dispositivo c la presenza di sostanze estranee all interno dei componenti quali solventi im purezze pirogeni pesticidi e altri contaminanti Per questo aspetto il processo produttrivo del componente pu essere determinante d e f 9 Spetta al fabbricante in base al rapporto rischio beneficio stabilire le specifi che del prodotto perch soddisfi i Requisiti Essenziali l origine dei componenti composti di origine animale richiedono specifiche valutazioni di sicurezza in particolare quando l animale pu essere veicolo di BSE TSE Particolare attenzione va po
201. uate e descritte le caratteristiche qua litative e organolettiche della pianta comprese le caratteristiche macroscopiche e mi croscopiche che permettano nella fase successiva di identificazione di confrontare i caratteri rilevati con quelli tipici della pianta Caratteri macroscopici e microscopici In fase di ricevimento della sostanza vege tale si eseguono i saggi di identificazione minimi per poter discriminare soprattutto tra specie simili e o potenziali sofisticazioni riconoscimento comporta quindi la valutazione dei caratteri macroscopici e microscopici della pianta l utilizzo di tec niche di riconoscimento come la cromatografia su strato sottile o la determinazione di principi attivi o markers caratteristici della pianta Contenuti in pesticidi metalli pesanti microrganismi patogeni la Farmacopea Euro pea riporta per alcuni contaminanti quali pesticidi metalli pesanti ed aflatossine i valori limite di riferimento per le droghe vegetali ed i requisiti microbiologici per i medicinali a base di sostanze vegetali La legislazione italiana a cui poter fare riferimento il decreto ministeriale del 19 maggio 2000 successive modifiche per quanto riguarda i residui di fitofarmaci ed il regolamento CEE UE n 466 dell 8 marzo 2001 per la definizione dei tenori massimi di alcuni contaminanti presenti nelle derrate alimentari nitrati micotossine metalli pesanti diossine oltre alle linee guida emesse da EMA European M
202. urezza del dispositivo medico in valutazione 3 2 Passaggio Il raccolta e pesatura dei dati clinici Dopo aver completato l identificazione dei dati descritta nel paragrafo precedente il fabbricante dovr procedere alla selezione e raccolta fisica dei dati report dell in dagine clinica sul dispositivo medico letteratura clinica su prodotti simili FSCAs ecc ed alla pesatura degli articoli selezionati Il fabbricante deve selezionare tutte le informazioni utili e necessarie ad eseguire una valutazione clinica completa ed oggettiva e a trarre delle conclusioni esau rienti sull efficacia e sicurezza del dispositivo sia da dati clinici sperimentali sul dispositivo medico in valutazione se disponibili che da dati clinici pubblicati su prodotti simili Se la valutazione clinica si basa su dati clinici bibliografici si dovranno valutare l a deguatezza e il contributo dei dati pubblicati nonch l applicabilit di tali dati al dispositivo medico in valutazione e se siano sufficienti ad assicurarne la conformit ai requisiti essenziali di efficacia e sicurezza possibile procedere alla valutazione di un articolo attraverso un metodo di valuta zione preesistente per es il metodo del CEBM Centre for evidence based Medicine dell Universit di Oxford o un metodo di valutazione creato ad hoc in base alle proprie necessit che dovr essere descritto nel protocollo di ricerca bibliografica Quest ultimo dovr precisare i crite
203. utazione dei criteri di adeguatezza primari e secondari e del contributo dei dati Dovranno essere precisati i criteri di adeguatezza primari come per esempio la pertinenza dell articolo rispetto al dispositivo in valutazione per es nel caso di una pubblicazione che riguardi uno studio clinico su un prodotto equivalen te una review sulla patologia per la quale indicato il dispositivo medico o sullo stato dell arte delle terapie di suddetta patologia uno studio di caratteriz zazione del meccanismo d azione ecc l equivalenza del dispositivo menzionato nell articolo rispetto al dispositivo in valutazione Questo criterio di adeguatezza costituito dalla somma degli scores attribuiti ai criteri di equivalenza tecnica biologica e clinica Quanto pi si dettaglier ogni tipo di equivalenza tanto pi si eseguir una pesatura appropriata dell articolo Per i dispositivi medici contenenti sostanze ad uso medicinale cosmetico o alimentare occorrer identificare nell ambito dei criteri di equivalenza quelli a supporto della classificazione come dispositivi medici quali per esempio il meccanismo d azione e o la composizione quali quanti tativa e quelli secondari quali per esempio sei dati sono generati da una tipologia adeguata di pazienti se la rivista peerreviewed a quando risale la pubblicazione in quale lingua stato pubblicato l articolo Il contributo dei dati dovr stabilire per esempio s
204. za e sorveglianza dei dispositivi medici del mercato inclusi i DM a base di sostanze oggetto di questa Linea Guida richiesti dal Decreto Legisla tivo 46 97 e successivi aggiornamenti al fabbricante garantiscono durante la fase di commercializzazione del dispositivo medico il mantenimento e la validit delle sue caratteristiche definite dallo stesso fabbricante nelle fasi di progettazione e di verifica dei requisiti essenziali Il fabbricante pu dotarsi di vari strumenti per effettuare la vigilanza e la sorve glianza sui dispositivi medici del mercato e deve instaurare un sistema di qualit o delle procedure specifiche che gli permettano di adempiere ai suoi obblighi con precisione e puntualit Una corretta gestione dei reclami fondamentale per tenere sotto controllo le pre stazioni e la sicurezza dei dispositivi medici E pertanto auspicabile che le varie funzioni aziendali di un fabbricante coinvolte nelle attivit di vigilanza e sorveglian za dei dispositivi contribuiscano in maniera partecipata e propositiva a tenere sotto controllo le prestazioni e la sicurezza del dispositivo medico CONCLUSIONI GENERALI Direttive del Nuovo Approccio permettono di sviluppare in completa conformit alla legge prodotti alquanto diversi Tra questi vi sono i dispositivi medici a base di sostanze detti solitamente border line in quanto non immediatamente e intuitivamente riconoscibili quali dispositivi medici Questi prodotti non
205. zato da solo o in combinazione compreso il software destinato dal fabbricante ad essere impiegato specificamente con finali t diagnostiche o terapeutiche e necessario al corretto funzionamento del dispo sitivo destinato dal fabbricante ad essere impiegato sull uomo a fini di diagnosi prevenzione controllo terapia o attenuazione di una malattia di diagnosi con trollo terapia attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap di studio sostituzione o modifica dell anatomia o di un processo fisiologico di intervento sul concepimento il quale prodotto non eserciti l azione principale nel o sul corpo umano cui destinato con mezzi farmacologici o immunologici n mediante processo metabolico ma la cui funzione possa essere coadiuvata da tali mezzi 1 DISPOSITIVO MEDICO BORDERLINE caso limite in cui non chiaro inizialmente se un determinato prodotto un dispositivo medico o meno Pertanto la colloca zione regolatoria sembra poter ricadere all interno di differenti categorie medicinali cosmetici biocidi integratori alimentari ecc ed quindi difficile defi nire quale sia la normativa di riferimento da applicare Oppure in alternativa caso limite in cui il prodotto rientra nella definizione di dispositivo medico ma escluso dalle direttive pertinenti per la sua destinazione d uso 2 DISPOSITIVO MEDICO A BASE DI SOSTANZE prodotto che possiede caratteri stiche ed identit di dispositivo medico e
206. zatore finale che lo stesso fabbricante del dispositivo medico Possiamo definire la comunicazione dei rischi risk communication come l atto conclusivo del processo di o che si concretizza nell insieme di informazioni sulle prestazioni e sulla sicurezza del dispositivo e non solo da trasmettere a quanti progettano producono e usano il dispositivo medico e che devono essere continua mente aggiornate tramite l attivit di risk review che il fabbricante conduce nel suo processo di gestione del rischio Per poter fornire informazioni aggiornate sui rischi associati ad un dispositivo me dico ai pazienti agli operatori sanitari e se del caso alle Autorit competenti essenziale che il fabbricante abbia istituito un sistema di sorveglianza del dispo sitivo medico vedi Capitolo IX che gli permetta di raccogliere e di analizzare le informazioni di ritorno dal mercato A chiudere il processo di o quindi non c solo l accettazione dei rischi residui e la conferma delle prestazioni e della sicurezza del dispositivo medico ma la co municazione dei rischi risk comunication attraverso la diffusione di ogni tipo di informazione sul dispositivo a tutte le funzioni che partecipano alla sua messa in servizio ed agli stessi utilizzatori finali Sono oggetto di comunicazione dei rischi gli operatori coinvolti nelle fasi di produ zione stoccaggio e smaltimento del prodotto Sono altres oggetto della comunicazione dei rischi gli util
207. ze nei materiali plastici e selezione delle condizioni di esposizione ai simulanti Serie ISO TS 19218 Dispositivi medici struttura gerarchica di codifica degli eventi avversi European Pharmacopoeia Ed 7 Farmacopea Omeopatica Ufficiale Tedesca Hom opathisches Arzneibuch HAB1 Farmacopea Ufficiale Italiana Ed XII EMA Guideline on good pharmacovigilance practices GVP Module V Risk mana gement systems Manual on borderline and classification in the community Regulatory framework for medical devices Version 1 13 10 2012 Direzione Generale dei farmaci e Dispositivi Medici Ministero della Salute Dispositivi Medici Aspetti Regolatori e Operativi Il edizione 2010 Rapporto ISTISAN 12 30 Istituto Superiore di Sanit Elementi di valutazione e discernimento tra dispositivo medico e medicinale Guideline ICH Q1A R2 Stability testing of new drug substances and products Guideline ICH Q1E Evaluation of stability data Guideline ICH Q7 Good Manvfacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients Guideline ICH Q9 Quality risk management WHO Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms EudraLex Volume 4 Good manufacturing practice GMP Guidelines Guidelines IPEC PQG International Pharmaceutical Excipients Counsil Europe Pharmaceutical Quality Group WHO FAO
208. zione della ISO 9001 2008 con riferimento alle Pratiche di Buona Fabbricazione GMP UNI EN ISO 13485 Dispositivi medici Sistemi di gestione della qualit Requi siti per scopi regolamentari UNI EN ISO 22716 Cosmetici pratiche di Buona Fabbricazione GMP Linee guida sulle pratiche di buona fabbricazione Decreto Ministeriale del 9 luglio 1987 n 328 Criteri di massima in ordine all i doneit dei locali e delle attrezzature delle officine di produzione dei cosmetici Regolamento CE 852 2004 del 29 Aprile 2004 sull igiene dei prodotti alimentari Decreto Legislativo 155 97 Introduzione del Manuale HACCP hazard analy sis And critical control points Le suddette norme danno indicazioni in merito ai requisiti dei seguenti aspetti del Sistema di Qualit del fornitore personale e igiene locali e infrastrutture attrezzature di processo documentazione e registrazioni gestione dei materiali produzione e controlli imballaggio ed etichettatura magazzino e processo di distribuzione laboratori magazzini uffici convalida di processo produttivo gestione dei change registro carico scarico gestione degli scarti pianificazione della produzione gestione dei reclami e dei recall Non meno stringenti sono i requisiti normativi specifici che devono essere presi in considerazione quando ci si rivolge ad un terzista per processi critici quali per esempio ripartizioni in particolare se pressurizzate sterilizzaz

linee guida per la stesura del fascicolo tecnico di

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