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Suprefact Depot (buséréline)

1. Le profil de lib ration de SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line quivalant 9 45 mg de base de bus r line est galement biphasique la phase de lib ration initiale Tmax lt 1 jour est suivie d une phase de lib ration lente et constante qui dure plus longtemps que l intervalle posologique de 3 mois On a galement constat une l g re augmentation des taux s riques de bus r line entre la 12 et la 16 semaine la 16 semaine les taux s riques m dians de bus r line taient hautement sup rieurs celui de la limite de d tection 0 05 ng mL indiquant une r serve de lib ration consid rable et les taux de testost rone se situaient dans l ventail correspondant une castration chirurgicale Seize semaines apr s l administration d une dose unique de SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line quivalant 9 45 mg de base de bus r line l excr tion urinaire de bus r line s est chiffr e entre 2 et 31 ug g de cr atinine le seuil estim pour la suppression de la s cr tion de testost rone est de 1 ug g de cr atinine Ces r sultats indiquent que les caract ristiques de lib ration de la bus r line par l implant assurent l obtention de taux th rapeutiques efficaces de bus r line dans la circulation g n rale pendant au moins les 3 semaines suivant la fin de l intervalle posologique propos 3 mois INDICATION ET USAGE CLINIQUE SUPREFACT
2. des Gly NH LH RH thylamide Formule d velopp e F D UF A ae n l 1 y w h i HA IOP EE ee ae ce T t b i t ee ee ER CE a ne a eet 4 I t II dod I HE J Id F i E 4 H my LEE we H M Q M aH g Hy N o C T Ta on 4 dh beng i a ni 3 qa oH 20 M j wa ms ae Poids mol culaire 1299 5 Formule mol culaire CoHooN 16015 Description Substance blanche amorphe Solubilit Bonne solubilit dans l eau et les acides dilu s R activit Base faible 17 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line Chaque injecteur contient une dose en implant laquelle est constitu e de 2 tiges biocompatibles et biod gradables identiques de couleur ivoire Chaque implant contient au total 6 6 mg d ac tate de bus r line soit l quivalent de 6 3 mg de base de bus r line et 26 4 mg de poly D L lactide co glycolide selon le rapport molaire de 75 25 SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line Chaque injecteur contient une dose en implant laquelle est constitu e de 3 tiges biocompatibles et biod gradables identiques de couleur ivoire Chaque implant contient au total 9 9 mg d ac tate de bus r line soit l quivalent de 9 45 mg de base de bus r line et 39 4 mg de poly D L lactide co glycolide selon le rapport molaire 75 25 ENTREPOSAGE ET STABILIT DU PRODUIT Conserver le produit dans son emballage a
3. des patients ayant re u un traitement antiandrog nique pr alable groupes 1 et 2 respectivement dosage radio immunologique On n a observ aucun effet stimulant de l implant sur la s cr tion de la LH et de la testost rone chez les patients du groupe 3 et aucun de ces patients n a montr un taux de testost rone sup rieur au taux pr visible apr s une castration aucun moment de l tude la concentration minimale excr tion urinaire de 6 0 et de 4 4 ug de bus r line g de cr atinine pour la dose de 3 3 mg et de 6 6 mg respectivement la suppression complete de la testost rone a toujours t maintenue dans les groupes de traitement Le produit a t bien tol r localement Les patients ont connu les sympt mes pr visibles de la suppression androg nique Les preuves de laboratoire n ont pas r v l 32 de changements pouvant tre attribu s la bus r line Un patient du groupe 3 a prouv une c phal e intense 9 semaines apr s le d but du traitement par les implants qui a persist pendant environ 1 an jusqu ce que le traitement soit interrompu On a estim comme fortement probable le lien de causalit entre la c phal e et le m dicament tudi SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line Dans le but d valuer le profil pharmacocin tique de SUPREFACT DEPOT 3 mois on a effectu une tude portant sur l administration d une dose unique des patients moy
4. t observ Sept patients ont eu des bouff es de chaleur soit une r action pr visible la suite d une castration hormonale On a tudi dans plusieurs tudes les effets longue ch ance de l administration r p t e d implants d ac tate de bus r line de 6 6 mg sur la s cr tion de LH et de testost rone Dans l une d entre elles 28 patients moyenne d ge 73 ans ventail de 43 85 ans atteints d un cancer de la prostate de stade C n 6 ou D n 22 ont re u un implant de 3 3 mg 23 28 en dose unique intervalle posologique de 4 semaines suivi d un implant de 6 6 mg toutes les 8 semaines moyenne de 6 implants Tous les patients ont galement re u de l ac tate de cyprot rone 150 mg jour n 9 ou 300 mg jour n 9 ou du flutamide 750 mg jour n 10 comme traitement antiandrog ne initial titre prophylactique contre les pouss es ce traitement commen ait 7 jours avant l administration du premier implant pour se terminer 28 jours apr s l injection du premier implant Tous les patients avaient re u un anesth sique local lignocaine 2 pr alablement injection de Pimplant Les concentrations s riques et urinaires de bus r line et les concentrations s riques de testost rone et de LH ont t valu es par dosage radio immunologique avant l injection de l implant et 4 heures plus tard puis intervalles hebdomadaires pour la bus r line 2
5. Au m me moment seulement 7 10 des femelles trait es taient mortes Le taux de mortalit chez les femelles n a pas augment de fa on marqu e avant la 64 semaine de l tude Cette diff rence sp cifique du sexe dans le taux de mortalit a persist pendant toute la dur e de l tude la 107 semaine de l tude tous les rats trait s par la bus r line avaient t limin s de l tude alors qu apr s le m me laps de temps 75 des animaux des groupes t moins taient toujours en vie On n a d cel aucun autre type de tumeur li e au traitement Le mode de formation des ad nomes hypophysaires chez le rat est inconnu On peut consid rer cette 39 observation comme un effet toxique irr versible chez les rats trait s par des doses lev es d ac tate de bus r line pendant plus de 6 mois Potentiel mutag ne Lors du test d Ames sur les bact ries Salmonella typhimurium et Escherichia coli la bus r line administr e raison de doses de 0 8 2500 ug g lose n a pas exerc d activit mutag ne Des souris de souche NMRI r parties en 4 groupes de 5 m les et de 5 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 2 doses de 0 de 0 5 de 16 0 ou de 500 ug kg administr es un intervalle de 24 heures Tous les animaux ont t sacrifi s 6 heures apr s la derni re dose L examen des chantillons de moelle osseuse et la num ration des rythrocytes polychromatiques normochromatiques n
6. Des rats Wistar r partis en 4 groupes 100 m les et 100 femelles dans le groupe t moin et 50 m les et 50 femelles dans chaque groupe posologique ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 2 de 0 6 ou de 1 8 ug kg dans 1 mL kg de solut physiologique tous les jours pendant 24 mois 730 jours cons cutifs Cette p riode d administration a t suivie d une p riode de r cup ration de 6 mois sans bus r line Les m les recevant la dose moyenne ont connu un certain retard dans le gain de poids qui parfois tait significatif sur le plan statistique comparativement aux t moins et aux autres groupes posologiques Les femelles trait es ont pr sent une hausse du gain pond ral significative sur le plan statistique la troisi me semaine de l tude qui a persist pendant toute la dur e d administration du m dicament Le taux de mortalit tait plus lev chez les m les recevant la dose moyenne et la dose faible de bus r line et il tait plus bas chez les femelles recevant la dose lev e Des r ductions des taux de testost rone et de progest rone ont t observ es chez tous les groupes posologiques pendant toute la p riode d administration Tous les groupes ont montr des changements testiculaires principalement des atrophies tubulaires et une hyperplasie des cellules de Leydig qui se sont r v l s irr versibles et jusqu un certain point fonction de la dose Les femelles ont pr sent une atroph
7. ci taient similaires celles obtenues dans les tudes pr cliniques La vitesse de lib ration maximale obtenue le premier jour a t suivie d une phase plateau tendue qui a dur 8 semaines Apr s cette p riode on a constat une acc l ration de la biod gradation du mat riel de l implant la demi vie terminale de lib ration se situant alors entre 20 et 30 jours Dans les tudes portant sur administration d une dose unique chez des volontaires sains et chez des hommes pr sentant une hypertrophie b nigne de la prostate on a obtenu une vitesse de lib ration th rapeutique pendant 8 semaines correspondant l intervalle posologique une vitesse de lib ration th rapeutique minimale de 4 95 ug jour apr s 8 semaines a t tout fait efficace pour maintenir les taux de testost rone dans l ventail correspondant une castration chirurgicale gr ce une lib ration prolong e de la bus r line la fin de l intervalle posologique la fraction moyenne de la dose de bus r line lib r e par les implants telle que d termin e par l excr tion urinaire tait de 84 chez les sujets sains et de 92 chez ceux pr sentant une hypertrophie b nigne de la prostate L administration de l implant en traitement chronique intervalles de 2 mois assure donc une suppression continue de la s cr tion de testost rone et ne produit pas d accumulation de bus r line la suite de son administration r p t e
8. rance locale La tol rance locale l injection sous cutan e de SUPREFACT DEPOT 2 mois a t excellente dans les tudes portant sur l administration de doses r p t es chez le singe de m me que dans l tude sur le potentiel carcinog ne r alis e chez le rat On n a observ aucune r action ou irritation cutan es Dans le cadre d une tude portant sur l administration d une dose unique chez le rat on a v rifi la biod gradation et la tol rance locale aux implants On a examin au microscope lectronique l tat de la capsule tissulaire entourant le point d injection sur 4 ou 6 animaux sacrifi s jusqu 10 semaines apr s l injection de l implant l examen a r v l une r action l g re caract ris e par la pr sence d une enveloppe de texture mince fibreuse et de quelques cellules multinucl es On a observ in vitro un gonflement graduel du mat riel de l implant cette m me r action a t observ e chez le rat durant les 8 semaines suivant l implantation et a t suivie d une d gradation acc l r e Apr s 3 4 mois les implants avaient compl tement disparu du point d injection tude de toxicit aigu Vingt souris et 20 rats 10 de chaque esp ce ont re u de la bus r line par voie 1 v une dose respective de 0 5 mg kg et de 1 mg kg On n a constat aucune anomalie ni aucun d c s tude de toxicit subaigu et chronique Dans une tude d une dur e de
9. 2 aol w D amp D om O ACT S Oy 22 5 v E 5 os 5 S amp S 20 cs a g gt 5 a 6 FER a Z a aa Jours Concentration s rique de testost rone et concentration s rique et excr tion urinaire de bus r line obtenues la suite de l administration r p t e d implants de 6 6 mg d ac tate de bus r line apr s administration pr alable d un implant de 3 3 mg par dosage radio immunologique On a pu tablir une corr lation entre les taux th rapeutiques de bus r line mesur s dans l urine et le s rum et la suppression de la s cr tion de testost rone Au taux minimum excr tion urinaire de 3 0 et de 6 0 ug de bus r line g de cr atinine respectivement pour les implants de 3 3 mg et de 6 6 mg la suppression compl te de la testost rone a toujours t maintenue Les donn es de tude n ont pas permis d tablir la sup riorit d un traitement antiandrog ne initial sur un autre Le produit a t bien tol r localement et les patients ont pr sent les sympt mes pr visibles de la suppression androg nique Les preuves de laboratoire n ont pas r v l de changements pouvant tre attribu s a la bus r line 31 Dans une deuxi me tude 2 groupes ont t tudi s parall lement apr s avoir re u soit 3 3 mg de bus r line toutes les 4 semaines groupe 1 7 patients atteints d un cancer de la prostate de stade D1 ou D2 moyenne d ge 63 ans ve
10. a t observ une fr quence de 10 6 100 939 et de 2 4 27 1104 pour l ensemble des mesures de la testost rone ces taux se sont retrouv s au dessus de ceux correspondant une castration apr s 6 semaines de traitement 42 Innocuit Tol rance locale Que l implant soit administr ou non avec une anesth sie locale les patients Pont bien tol r et ont valu la tol rance comme bonne ou acceptable dans 98 6 et 1 4 des cas respectivement de la totalit des implantations valu es Dosage des anticorps anti bus r line Aucune formation d anticorps la bus r line ou la LH RH naturelle n a pu tre d cel e apr s 12 mois de traitement chez les 82 patients ayant subi ce dosage Effets ind sirables L analyse d innocuit a port sur l ensemble des 299 patients Des effets ind sirables ont t signal s par 79 d entre eux Les effets ind sirables les plus fr quents taient les bouff es de chaleur une perte de libido la d pression et l hypertension voir Effets ind sirables La plupart de ces effets r sultaient de la suppression hormonale preuves de laboratoire Des r sultats anormaux aux tests de la fonction h patique ont t signal s chez 4 patients On a tabli qu ils taient attribuables la consommation excessive d alcool chez l un d entre eux et la pr sence de m tastases au foie chez un autre Chez le troisi me patient on a tabli que ce r sultat anor
11. appropri es On peut valuer la r ponse au traitement en mesurant les taux s riques de testost rone de phosphatase acide prostatique PAP ou de phosphatase acide et d antig ne prostatique sp cifique APS Si le cancer r pond au traitement par l ac tate de bus r line les marqueurs tumoraux du cancer de la prostate PAP et APS s ils taient lev s avant le d but du traitement diminuent habituellement la fin du premier mois de traitement L tat des l sions osseuses peut tre surveill au moyen d une tomodensitom trie osseuse et les l sions de la prostate peuvent tre suivies par chographie et ou tomodensitom trie en plus du toucher rectal On peut proc der l valuation de l uropathie obstructive par chographie py lographie intraveineuse ou tomodensitom trie en plus de l examen clinique On recommande de surveiller r guli rement la tension art rielle chez les patients hypertendus voir PRECAUTIONS Syst me cardiovasculaire Des valuations de l quilibre glyc mique incluant la mesure de la glyc mie doivent tre effectu es r guli rement chez les patients atteints de diab te voir PRECAUTIONS Syst me endocrinien et m tabolisme Une valuation de la glyc mie peut tre r alis e au d part et p riodiquement par la suite chez les patients risque L allongement de l intervalle QT doit tre valu chez les patients risque au moyen d une ECG initiale et
12. communiquez avec le centre antipoison de votre r gion POSOLOGIE ET ADMINISTRATION L emploi de SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois est destin au traitement de longue dur e du cancer de la prostate Il est important d administrer SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois des intervalles peu pr s gaux de fa on maintenir l effet th rapeutique souhait Avant l inection on doit garder l injecteur qui renferme les tiges implantables l horizontale voir MODE D EMPLOI Avant l injection on peut si le patient le d sire employer un anesth sique local SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line Le contenu d un injecteur qui consiste en 2 tiges implantables quivalant au total 6 3 mg de base de bus r line s injecte par voie sous cutan e intervalle de 2 mois dans le c t de la paroi abdominale Il est bien important de respecter un intervalle posologique r gulier de 2 mois Dans des cas exceptionnels on peut raccourcir ou allonger l intervalle posologique de quelques Jours 13 SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line Le contenu d un injecteur qui consiste en 3 tiges implantables quivalant au total 9 45 mg de base de bus r line s injecte par voie sous cutan e intervalle de 3 mois dans le c t de la paroi abdominale Il est bien important de respecter un intervalle posologique r gulier de 3 mois Dans des
13. dans ce dernier cas l augmentation tait statistiquement significative Aucun changement significatif n a t observ chez les femelles Le contenu hypophysaire en LH tait significativement r duit chez les males pour toutes les doses mais il est rest inchang chez les femelles La FSH hypophysaire n a r v l aucun changement quels que soient le sexe et la dose La LH hypophysaire tait diminu e de fa on significative pour toutes les doses chez les m les et inchang e chez les femelles La FSH la prolactine la GH et la TSH hypophysaires taient inchang es chez les males La PRL la GH et la TSH hypophysaires taient diminu es chez les rates ayant re u la dose la plus lev e en raison de taux d strog nes r duits La teneur ovarienne en cestradiol tait l g rement diminu e avec la dose lev e et celle de la progest rone tait augment e avec les 2 doses les plus faibles La teneur en testost rone des testicules tait inchang e chez les m les et concordait avec une spermatogen se intacte La teneur surr nalienne en corticost rone n a pas subi de changement quels que soient le sexe et la dose Dans une tude sur la toxicit nasale de la bus r line d une dur e de 14 jours des chiens de race Beagle 2 m les et 2 femelles ont re u une dose de 100 ug par jour ou le solvant seul eau La solution tait administr e l aide d un n buliseur dans la narine gauche l autopsie aucun changement pathologiqu
14. de 93 108 jours Les taux s riques de testost rone sont revenus la normale dans les 6 semaines suivant la fin de la suppression On a pu tablir une relation troite entre la vitesse de lib ration th rapeutique minimale et le maintien de la suppression de la testost rone Durant l intervalle posologique de 56 jours de 72 75 de la dose et de 90 96 de la dose ont t lib r s respectivement des implants ayant un rapport molaire de 75 25 et de 50 50 Dans le cadre d une tude sur l administration de doses r p t es des chiens m les n ayant pas encore atteint le stade pubertaire ont re u des implants de 3 3 mg de bus r line et de PLG selon un rapport molaire de 75 25 tous les 56 jours pendant 392 jours On a observ une suppression constante et r guli re de la testost rone comme en t moignaient les taux s riques jusqu au 129 jour suivant la derni re injection d implant Apr s quoi les taux s riques de testost rone ont commenc remonter et tous les animaux ont atteint la maturation sexuelle dans l ann e L analyse histologique tait normale chez tous les chiens au bout de 2 ans La pharmacocin tique a montr un profil de lib ration reproductible La vitesse de lib ration maximale a t atteinte le premier jour de l implantation la vitesse de lib ration th rapeutique minimale s est tablie 13 8 ug jour et la demi vie terminale de la lib ration de bus r line partir des implant
15. devraient faire l objet d une surveillance troite au moment de l amorce du traitement par l agoniste de la LH RH Malades pr sentant des sympt mes de l appareil g nito urinaire Les hommes qui pr sentent des sympt mes g nito urinaires peuvent conna tre une recrudescence passag re de ces sympt mes dans la premi re phase du traitement par l agoniste de la LH RH I faut tre particuli rement attentif aux signes d occlusion susceptibles de survenir chez ces malades R versibilit de l hypogonadisme caus par l agoniste de la LH RH Bien que l hypogonadisme soit une cons quence pharmacologique du traitement prolong par l agoniste de la LH RH sa r versibilit n a pas t tablie chez les malades atteints d un cancer de la prostate PR CAUTIONS G n ralit s Exacerbation passag re des signes et des sympt mes de la maladie L administration des agonistes de la LH RH est parfois associ e en d but de traitement une exacerbation passag re g n ralement inf rieure 10 jours des signes et des sympt mes du cancer m tastatique de la prostate qui s accompagne parfois d une l vation temporaire des taux s riques de testost rone Des pr cautions particuli res sont recommand es chez les malades suivants car les sympt mes peuvent atteindre un stade n cessitant dans de rares cas des mesures d appoint ou d autres mesures th rapeutiques les malades pr sentant des m tastases vert brales les mal
16. diminuait progressivement Chez des rates n ayant pas atteint leur maturit sexuelle et trait es au pr alable avec des gonadotrophines de s rum de juments gravides PMSG l injection intraveineuse de 3 ng de bus r line a d clench l ovulation La dose de LH RH naturelle n cessaire pour r aliser le m me effet tait 130 fois plus lev e Chez des rates dans un tat de pseudo gestation obtenu au moyen de PMSG et de gonadotrophines chorioniques humaines HCG la bus r line a d montr un effet lut olytique a la suite de l administration par voie sous cutan e de 50 ng du 6 au 9 jour de la gestation simul e La bus r line a abaiss le taux de progest rone s rique la concentration d acide ascorbique et le taux de liaison des HCG dans les ovaires La bus r line a emp ch la gestation chez les rates a la suite de leur accouplement 23 Des rats m les adultes ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 2 5 ou de 12 5 ug kg jour ou encore de 5 ou de 25 ug kg 2 fois par semaine pendant 12 mois Le poids des animaux n a pas t modifi La dose quotidienne la plus faible a r duit de fa on significative p lt 0 05 le poids des testicules et des v sicules s minales La dose quotidienne la plus lev e a r duit de fa on significative le poids des testicules de la prostate ant rieure des v sicules s minales et du muscle releveur de l anus Seule la dose lev e de bus r line administr e 2
17. es pendant de courtes p riodes a d montr que l agoniste synth tique tait 42 fois plus puissant dans le test de stimulation folliculaire chez la lapine 120 fois plus puissant dans le test de lib ration de la LH chez le rat 100 fois plus puissant dans le test de l acide ascorbique sur l ovaire de rate et 20 fois plus puissant dans le test de lib ration de la LH chez le mouton PHARMACOCIN TIQUE ET M TABOLISME limination L limination plasmatique de la bus r line a t d termin e chez 2 groupes de 2 rats m les de 450 500 g recevant par voie intraveineuse de la bus r line 2 15 ng marqu e avec 2 mcCi d iode 125 ou de la bus r line marqu e avec 2 mcCi d iode 125 en plus d une dose intraveineuse suppl mentaire de bus r line 50 ng non marqu e dans 2 mL de solution saline Un pr l vement 26 continu de sang raison de 500 ug 5 min a pr c d le sacrifice des animaux 90 minutes apr s l administration de la dose L limination plasmatique de la bus r line suivait une courbe multi exponentielle avec une demi vie initiale rapide de 10 minutes une demi vie interm diaire de 26 minutes et une demi vie prolong e de 90 minutes La dose suppl mentaire de bus r line n a pas modifi la vitesse d limination plasmatique D autres tudes portant sur le rat et utilisant les m thodes de dosage radio immunologique ont permis de d terminer une demi vie variant entre 3 et 6 minutes la suite de l administrat
18. fois par semaine a t associ e une perte de poids significative des v sicules s minales uniquement Le poids de la prostate a t diminu par l administration quotidienne de l agent mais il est revenu la normale apr s 5 mois sans traitement par la bus r line Dans le cadre d tudes chez le rat portant sur l administration d une dose unique des rats adultes Wistar n 42 ont re u des implants s c contenant 3 3 mg d ac tate de bus r line et de poly D L lactide co gycolide PLG selon un rapport molaire de 50 50 ou de 75 25 les animaux ont t suivis respectivement pendant 42 et 70 jours Les rats ont galement re u un traitement concomitant par l ac tate de cyprot rone raison de 1 mg s c jour rat durant les 7 premiers jours suivant l implantation Comparativement aux t moins non trait s on a constat une inhibition du poids relatif de la prostate et des testicules et de la capacit relative de liaison aux r cepteurs hypophysaires de la LH RH et aux r cepteurs testiculaires de la LH de m me qu une suppression de la s cr tion de testost rone pendant plus de 42 jours et de 70 jours respectivement avec les 2 implants de bus r line A la fin de l intervalle posologique des implants dont le rapport tait de 75 25 56 jour la vitesse de lib ration minimale tait de 22 8 41 9 ug jour et 82 86 de la dose de 3 3 mg avaient t lib r s par les implants Ces implants se sont d gra
19. ivoire SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line ou SUPREFACT DEPOT 3 mois doit tre conserv dans son emballage une temp rature se situant entre 15 et 30 C Prot gez le de la chaleur excessive N utilisez pas SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois apr s la date de p remption imprim e sur l tiquette SUPREFACT DEPOT 2 mois vous sera administr par votre m decin ou un professionnel de la sant tous les 2 mois SUPREFACT DEPOT 3 mois vous sera administr par votre m decin ou un professionnel de la sant tous les 3 mois Il est important que vous suiviez attentivement les directives de votre m decin et que celui ci value p riodiquement votre traitement Si vous soup onnez un surdosage consultez imm diatement votre m decin ou communiquez avec le centre antipoison de votre r gion ou rendez vous l urgence de l h pital le plus pr s m me si vous ne pr sentez aucun inconfort ni signe d empoisonnement L objectif du traitement par SUPREFACT DEPOT 2 mois ou de SUPREFACT DEPOT 3 mois est de supprimer la s cr tion des hormones sexuelles Il se peut donc que vous prouviez des effets ind sirables associ s cette suppression Ainsi vous pourrez ressentir des bouff es de chaleur et une perte de libido pulsions sexuelles Bien que cela se produise rarement le traitement peut parfois aggraver l tat du malade ce qui peut se traduire par l apparition d une douleur doul
20. jours Si jamais elles persistaient consultez votre m decin Une augmentation ou une diminution de la pousse des cheveux et de la pilosit peut aussi survenir lors d un traitement par la bus r line De tr s rares cas de tumeur b nigne l hypophyse glande de la grosseur d un petit pois situ e la base du cerveau ont t signal s au cours d un traitement par la bus r line comme avec d autres produits de la m me classe Des cas isol s de choc anaphylactique anaphylacto de r action allergique extr me ont t observ s chez des patients trait s par la bus r line La r duction du taux de testost rone associ e votre traitement pourrait diminuer votre nombre de globules rouges Votre m decin exercera le suivi appropri L effet des agents antidiab tiques peut s att nuer au cours d un traitement par la bus r line Si vous souffrez de diab te votre m decin surveillera r guli rement votre taux de sucre sanguin Les m dicaments qui peuvent interagir avec SUPREFACT DEPOT et causer des variations du rythme cardiaque allongement de l intervalle QT comprennent les agents suivants mais sans s y limiter les antiarythmiques utilis s pour traiter les anomalies du rythme cardiaque comme la quinidine le disopyramide l amiodarone le sotalol le dof tilide l ibutilide le dron darone la flecainide la propaf none les antipsychotiques utilis s pour traiter les troubles
21. line est aussi plus longue que celle de la LH RH naturelle Les tudes r alis es chez des hommes et des femmes adultes en bonne sant ont permis de d montrer que l augmentation des taux plasmatiques de LH et de FSH persistait pendant au moins 7 heures pour revenir aux valeurs initiales en 24 heures environ L administration de doses pharmacologiques importantes de bus r line de 50 500 ug s c jour ou 300 1200 ug 1 n jour pendant des p riodes exc dant 1 3 mois a t associ e a une inhibition clinique de la lib ration des gonadotrophines et une r duction subs quente des taux s riques de testost rone ou d cestradiol jusqu des taux quivalant ceux d une castration L administration prolong e de telles doses de bus r line entra ne une inhibition prolong e de la production des gonadotrophines une suppression de la st ro dogen se ovarienne et testiculaire et finalement une diminution des taux plasmatiques de gonadotrophines et de st ro des gonadiques Ces effets sont la base de l utilisation de la bus r line pour le traitement palliatif du cancer hormonod pendant de la prostate en phase m tastatique Dans les tudes de pharmacologie clinique sur SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line quivalant 6 3 mg de base de bus r line on a pu reproduire les m mes courbes de concentration en fonction du temps pour la lib ration de la bus r line partir de l implant et celles
22. locomoteur Alt ration de la densit osseuse Le vieillissement s accompagne d une perte de la masse osseuse mais on doit aussi s attendre ce ph nom ne la suite de la cr ation d un tat hypo androg nique r sultant d un traitement de longue dur e par des agonistes de la LH RH comme l ac tate de bus r line Chez les patients d j pr dispos s une diminution du contenu min ral de l os ou une diminution de la masse osseuse p ex ant c dents familiaux d ost oporose traitement chronique par les corticost ro des ou les anticonvulsivants consommation chronique d alcool ou de tabac l administration d agonistes de la LH RH peut constituer un risque suppl mentaire Avant d amorcer un traitement par un agoniste de la LH RH on doit donc en soupeser soigneusement les risques et les avantages chez ces patients Par cons quent on doit envisager d valuer le risque d ost oporose et d assurer une prise en charge appropri e de cette maladie conform ment a la pratique clinique et aux lignes directrices durant un traitement antiandrog nique Facult s mentales On doit suivre avec attention les patients qui ont des ant c dents de d pression ou d humeur d pressive et traiter comme il se doit toute variation thymique pathologique qui se manifesterait Suivi des patients Il est recommand de proc der r guli rement l valuation des patients et de mener les preuves de laboratoire
23. recevant la dose faible on a constat une augmentation marqu e des corps jaunes dans les ovaires et une diminution du nombre 35 des follicules matures Le poids des ovaires avait augment Pendant les 6 semaines qui ont suivi le traitement le nombre de corps jaunes et de follicules matures est revenu la normale La dose moyenne tait associ e une prolongation du cycle stral lors des premi re deuxi me quatri me et cinqui me semaines Les ovaires se comportaient comme dans le cas de la dose faible La dose lev e tait associ e une prolongation du cycle stral pour toutes les p riodes d observation L tude histologique des ovaires tait similaire celle associ e la dose faible la fin des 26 semaines d tude une diminution significative du poids des ovaires et des v sicules s minales a t not e et la fin de la p riode d observation de 6 semaines le poids et les caract ristiques histologiques des ovaires et des v sicules s minales taient revenus la normale On n a constat aucun effet n gatif sur les param tres sanguins et urinaires ni aucune anomalie histologique l autopsie la fin de la p riode d administration de 6 mois aucun changement r gulier n a t observ dans les taux s riques de FSH de prolactine de somatotrophine GH et de T3 chez ces rats Une augmentation des taux s riques de LH a t observ e chez les males recevant la dose faible et la dose moyenne et
24. une temp rature se situant entre 15 et 30 C NE PAS EXPOSER A UNE CHALEUR EXCESSIVE et ne pas utiliser le produit apr s la date de p remption imprim e sur l tiquette PR SENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois se pr sentent sous la forme d un injecteur st rile jetable pr t l emploi avec aiguille int gr e munie d un dispositif de s curit diam tre interne de l aiguille 1 4 mm pour injection sous cutan e Chaque bo te renferme 1 sachet d aluminium st rile qui contient 1 injecteur d j rempli avec 1 dose en implant de SUPREFACT DEPOT 2 mois constitu e de 2 tiges identiques ou avec 1 dose en implant de SUPREFACT DEPOT 3 mois constitu e de 3 tiges identiques 18 RENSEIGNEMENTS L INTENTION DU PATIENT COMME TOUT AUTRE M DICAMENT CONSERVER HORS DE LA PORT E DES ENFANTS Votre m decin vous a prescrit SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois et les renseignements qui suivent ont pour but de vous aider utiliser ce produit de fa on s re et efficace Ces conseils ne doivent pas remplacer ceux que vous a donn s votre m decin et que vous devez suivre consciencieusement Vous devez parler votre m decin ou votre pharmacien de tout probl me pouvant tre associ ce traitement SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois est un m dicament qui renferme de la bus r line dans des implants cylindriques en forme de tige de couleur
25. v l de signes de toxicit Apr s 6 mois de traitement les chiens m les ont pr sent des taux plasmatiques de LH et de testost rone remarquablement diminu s alors que ceux de la prolactine de la T et de la T taient inchang s Chez les femelles les taux plasmatiques de LH taient aussi r duits alors que ceux de la prolactine taient inchang s par ailleurs les taux de la T3 et de la T taient l g rement augment s avec respectivement la dose la plus faible et la dose la plus lev e Ces changements restent dans les limites de variation fonctionnelle normales La testost rone plasmatique chez les m les a t supprim e de fa on constante du 1 au 6 mois de traitement et elle est revenue la normale dans les 6 semaines qui ont suivi ce dernier Le taux de progest rone plasmatique chez les femelles a indiqu une r duction constante de la fonction lut ale du troisi me au sixi me mois de traitement les valeurs revenant la normale au cours de la p riode post th rapeutique Les cycles straux sont peu nombreux chez les chiennes et des phases lut ales de longue dur e 6 semaines ont t observ es chez 2 animaux au cours de la p riode post th rapeutique et conform ment la physiologie normale Aucun anticorps contre la bus r line n a t d cel chez le rat ou chez le chien apr s 6 mois de traitement Le traitement de 10 jeunes ge m dian 5 mois chiens m les de race Beagle avec 7 implant
26. 21 jour de la gestation et les f tus examin s Les autres femelles ont men leur gestation terme et ont lev leurs petits pendant 21 jours Les rejetons survivants 1 g n ration filiale ont t lev s jusqu maturit sans recevoir de bus r line puis ont t accoupl s L tude a pris fin 21 jours apr s la naissance des port es de la 2 g n ration filiale Une r duction de poids des testicules de la prostate et des v sicules s minales en fonction de la dose a t observ e chez tous les groupes avec toutes les doses Les femelles de tous les groupes ont pr sent des anomalies du cycle menstruel La fertilit diminuait avec l augmentation des doses Il n y a pas eu de gestation chez le groupe recevant la dose lev e mais la gestation tait prolong e ou la naissance inhib e chez les 2 groupes recevant les doses plus faibles Aucune anomalie f tale n a t observ e chez les f tus des femelles sacrifi es apr s 21 jours de gestation La majorit des rejetons n s spontan ment taient mort n s Seule une port e s est rendue maturit sans complications Les preuves fonctionnelles et les tentatives d accouplement n ont r v l aucune toxicit retard e de l agent Dans une tude de toxicit sur l embryon r alis e chez la rate 4 groupes form s de 27 animaux ont re u de la bus r line par voie i v raison de 0 de 0 4 de 4 ou de 40 ug kg jour du 1 au 16 jour de gestation Les femelles o
27. 25 avec Tyr en 5 position et totalement active biologiquement Les m tabolites ont t identifi s par chromatographie en couche mince CCM par chromatographie liquide haute pression ou par dosage radio immunologique L inactivation radio immunologique de la bus r line est d termin e par la d composition du N terminal par le clivage de la liaison acide pyroglutamique histidine Le m tabolisme de la bus r line a t tudi in vitro par l inactivation de bus r line non marqu e avec une pr paration enzymatique La bus r line est rapidement inactiv e par les enzymes du foie des reins et du lobe ant rieur de l hypophyse La principale enzyme de d gradation de la bus r line est la pyroglutamyl aminopeptidase PGP une enzyme que l on peut isoler du foie et du lobe ant rieur de l hypophyse des mammif res La bus r line est aussi inactiv e par des enzymes de type chymotrypsine comme l endopeptidase neutre de l hypophyse 27 pyroglutamyl peptidase chymotripsine D Ser PRO 20000006 1 a 4 eI 7 8 9 endopeptidase neutre D gradation enzymatique d un agoniste nonapeptidique la bus r line est inactiv e par la d gradation du N terminal Les sites de clivage sont indiqu s par des fl ches La fraction Tyr D Ser Bu est r sistante la d gradation Tous les m tabolites form s partir du C terminal ont une activit biologique n gligeable Structure Identification par D gradation enzymatique chrom
28. 4 semaines 4 groupes de rats form s de 10 femelles et de 10 m les n ayant pas atteint leur maturation sexuelle ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 0 1 ou de 0 2 mg kg jour Le gain pond ral a t retard chez les m les et acc l r chez les femelles le poids des testicules a t r duit et on a not un plus grand nombre de corps jaunes dans les ovaires L examen histologique et l autopsie n ont r v l aucun effet ind sirable de la bus r line sur les param tres sanguins et urinaires Huit groupes de rats m les adultes ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 ou de 200 ng jour pendant 4 6 8 et 10 semaines Des diminutions statistiquement significatives du poids des v sicules s minales toutes les semaines de la prostate et du muscle releveur de l anus la 8 et la 10 semaine ont t not es mais aucune diminution significative du poids des testicules n a t relev e Une diminution de la capacit de s cr tion testiculaire in vitro pour la testost rone a t observ e toutes les semaines Dans une tude d une dur e de 6 mois des rats r partis en 4 groupes constitu s de 25 m les et de 25 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 2 5 ou de 125 ug kg jour Apr s ces 6 mois 5 animaux dans chaque groupe ont t observ s pendant 6 autres semaines alors qu ils ne recevaient plus de bus r line Dans le groupe
29. ARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE ANIMALE G n ralit s Chez le chien anesth si la bus r line 1 ou 10 ug kg i v n a pas eu d effet marqu sur la tension art rielle la pression ventriculaire gauche la contractilit cardiaque la fr quence cardiaque l ECG ou le d bit art riel f moral Chez le chien et le rat la bus r line 10 ug kg s c n a eu aucun effet salidiur tique ou diur tique statistiquement significatif Chez le lapin la bus r line 10 ug kg s c n a pas eu d effet marqu sur la glyc mie La bus r line raison de 10 ug mL dans le liquide de perfusion n a pas caus d effet spasmog ne et n a pas entra n de rel chement des contractions caus es par le carbachol l histamine ou le baryum sur l il on de cobaye isol La bus r line 10 ug mL dans un bain de solution de Ringer n a pas eu d effet contractile marqu sur l ut rus isol de rates Aucun changement du comportement n a t observ chez des souris conscientes ayant re u par voie sous cutan e 1 mg kg de bus r line pendant 1 semaine TUDES PARTICULI RES tudes in vitro chez l animal La r ponse de la LH a t tudi e sur une colonne perfusion de cellules ant hypophysaires provenant de rats m les Apr s l addition d une dose unique de LH RH la production de LH revenait aux valeurs initiales en 8 minutes Apr s l addition de bus r line la production de LH durait 20 minutes La r ponse in vitro de la tes
30. DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois sont indiqu s pour le traitement palliatif du cancer hormonod pendant de la prostate un stade avanc stade D CONTRE INDICATIONS L emploi de SUPREFACT DEPOT 2 mois et de SUPREFACT DEPOT 3 mois est contre indiqu chez les malades qui pr sentent une hypersensibilit connue la bus r line ou tout autre agent entrant dans sa composition voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES chez ceux qui sont atteints d un cancer non hormonod pendant et chez ceux qui ont subi une orchidectomie on ne doit pas s attendre chez ces patients une baisse plus marqu e du taux de testost rone la suite d un traitement par la bus r line MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS IMPORTANTES SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois doivent tre prescrits par un m decin qualifi rompu l emploi de l hormonoth rapie dans le cancer de la prostate voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Les effets ind sirables suivants sont significatifs du point de vue clinique e Augmentation passag re du taux de testost rone chez les hommes atteints d un cancer de la prostate voir la section G n ralit s ci dessous ainsi que les sections PR CAUTIONS et EFFETS INDESIRABLES ET e ost oporose voir la section PR CAUTIONS MISES EN GARDE G n ralit s Des cas d exacerbation passag re des signes et sympt mes de la maladie en d but de traitement ont d j t associ s
31. MONOGRAPHIE DE PRODUIT PrSUPREFACT DEPOT 2 mois Implant d ac tate de bus r line 6 3 mg de base de bus r line et PrSUPREFACT DEPOT 3 mois Implant d ac tate de bus r line 9 45 mg de base de bus r line Analogue de l hormone de lib ration de la gonadotrophine LH RH Date de r vision sanofi aventis Canada Inc 10 ao t 2015 2905 place Louis R Renaud Laval Qu bec H7V 0A3 N de contr le de la pr paration 184240 Version s a 5 0 dat e du 10 ao t 2015 1 MONOGRAPHIE DE PRODUIT FISUPREFACT DEPOT 2 mois Implant d ac tate de bus r line 6 3 mg de base de bus r line et PrSUPREFACT DEPOT 3 mois Implant d ac tate de bus r line 9 45 mg de base de bus r line CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE Analogue de l hormone de lib ration de la gonadotrophine LH RH ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE L ac tate de bus r line est un analogue polypeptidique synth tique de l hormone naturelle de lib ration de la gonadotrophine GnRH LH RH aussi appel e gonadolib rine ou lut olib rine La substitution de la glycine en position 6 par la D s rine et celle du glycinamide en position 10 par l thylamide donnent un compos nonapeptidique dont l effet LH RH est grandement accru Les effets de la bus r line sur la s cr tion des hormones folliculostimulante FSH et lut inisante LH sont 20 170 fois sup rieurs ceux de la LH RH naturelle La dur e d action de la bus r
32. ades pr sentant des ant c dents d uropathie obstructive voir MISES EN GARDE Les essais cliniques r alis s sur SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois d montrent que l administration d un traitement antiandrog ne avant le traitement par la bus r line en implant et durant les quelques premi res semaines de celui ci permet d viter la manifestation de ces signes et sympt mes Dans les essais cliniques on a administr le traitement antiandrog ne principalement pendant les 5 premi res semaines en l amor ant 7 jours avant l injection du premier implant de bus r line Aucune tude n a port sur les effets du m dicament sur la capacit de conduire et d utiliser des machines Certains effets ind sirables p ex les tourdissements peuvent alt rer les capacit s de concentration et de r action du patient et par cons quent augmenter le risque li aux activit s exigeant une attention soutenue comme la conduite d un v hicule ou l op ration de machinerie Par cons quent les patients doivent tre inform s de l ventuel effet de ces manifestations sur la capacit de conduire un v hicule ou de faire fonctionner des machines Syst me cardiovasculaire Une crise hypertensive peut se produire chez les patients hypertendus sous traitement On recommande donc de surveiller r guli rement la tension art rielle de ces patients Il peut y avoir une relation entre le traitement antiandrog niqu
33. as constat non plus la pr sence d ad nomes hypophysaires Aux points d implantation aucun signe d intol rance locale n a pu tre observ L examen histologique du testicule pr lev par h micastration la fin de la p riode de traitement soit environ 5 semaines apr s l injection du dernier implant a confirm 37 l tat de juv nilit des animaux la fin de la p riode de r cup ration 47 semaines la prise de poids des animaux et la morphologie de l autre testicule de la prostate et des v sicules s minales montraient une maturation sexuelle normale La spermatogen se tait compl te et aucune l sion r siduelle imputable l tude n a pu tre observ e Une oligospermie a t observ e chez un animal seulement Par cons quent l inhibition de la maturation sexuelle par les implants de bus r line a t parfaitement r versible la fin de la p riode de r cup ration 47 semaines Reproduction et t ratologie Dans une tude de fertilit r alis e chez le rat 4 groupes constitu s de 30 m les et de 30 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 2 de 0 5 ou de 1 8 ug kg jour pendant 60 jours m les et 14 jours femelles avant l accouplement L administration de bus r line tait maintenue jusqu au sacrifice de tous les animaux L accouplement avait lieu entre m les et femelles appartenant un m me groupe posologique La moiti des femelles ont t sacrifi es le
34. atographie sur PGP chymotrypsine plaque 50 0806 5290 d Buserelin o Formation de MI SO MI XX XX i MI 0 Transformation de MI en MII CLD IID MT 0 50 MI QDI J L Transformation de MII en MIII M 0 l Aucune d gradation 50 Nombre de fractions 28 Rep rage des m tabolites de la bus r line dans des extraits tissulaires gauche fragments de bus r line au C terminal avec cha ne de longueur d croissante marqu s en Tyr avec de l iode 125 Au centre mobilit chromatographique sur plaques de CCM pourcentage de radioactivit par fraction droite produits de d gradation obtenus par l action s quentielle de la pyroglutamyl aminopeptidase et de la chymotrypsine Lors d une tude visant v rifier la similitude du m tabolisme du m dicament entre l animal et Vhumain on a recherch par chromatographie liquide haute pression et dosage radio immunologique la pr sence des m tabolites de la bus r line dans l urine de souris de rats de chiens de singes et d humains qui avaient re u de la bus r line dans une solution saline isotonique par voie s c ou des implants de bus r line Les m mes types de m tabolites ont t retrouv s dans l urine de la souris du rat du chien du singe et de l humain Le pentapeptide 5 9 de la bus r line tait le principal m tabolite chez les 5 esp ces La fraction de bus r line excr t e sous forme inchang e tait variable se
35. cas exceptionnels on peut raccourcir ou allonger l intervalle posologique de quelques jours Traitement antiandrog ne concomitant Environ 7 jours avant la premi re injection de SUPREFACT DEPOT 2 mois ou de SUPREFACT DEPOT 3 mois on recommande d amorcer un traitement antiandrog ne en se conformant aux directives du fabricant Ce traitement concomitant doit se poursuivre pendant les 4 semaines qui suivent la premi re injection de SUPREFACT DEPOT 2 mois ou de SUPREFACT DEPOT 3 mois moment o l on devrait atteindre des taux de testost rone quivalents ceux d une castration chirurgicale 14 MODE D EMPLOI SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line et SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line MODE D EMPLOI DE L INJECTEUR Remarque Pour viter que les tiges implantables ne tombent en dehors de l aiguille tenir Vinjecteur la verticale en dirigeant l aiguille vers le haut jusqu au moment de pratiquer l injection 1 Apr s avoir retir l injecteur de son emballage d aluminium v rifier que les tiges implantables sont bien situ es dans la fen tre de la poign e Au besoin tapoter le protecteur de l aiguille pour les remettre dans la bonne position D sinfecter le point d injection sur le c t de la paroi abdominale et administrer un anesth sique local si le patient le souhaite Apr s avoir retir le protecteur du piston E enlevez le protecteur
36. cles chez la derni re femelle Chez ce dernier animal les cycles ont t supprim s par l administration 2 fois par jour de 10 ug de bus r line Presque tous les animaux sont entr s en phase d ovulation dans les 2 4 semaines qui ont suivi la fin de la p riode d administration Huit singes m les n ayant pas encore atteint le stade pubertaire ont re u chacun 8 implants de bus r line et de PLG selon un rapport molaire de 75 25 suivis de 11 implants selon un rapport de 50 50 contenant de 3 3 mg 4 4 mg d ac tate de bus r line chacun intervalles de 4 semaines la suppression de la s cr tion de testost rone est demeur e dans l ventail des valeurs pr pubertaires durant toute la p riode de traitement et pendant les 70 jours suivant l injection du dernier implant ce moment l on a not une diminution de l excr tion de la bus r line dans l urine laquelle se chiffrait moins de 1 5 ug de bus r line par gramme de cr atinine La vitesse de lib ration th rapeutique minimale a t tablie 3 5 ug jour Apr s une p riode de r cup ration de 12 mois les taux s riques de testost rone atteignaient le taux normalement observ chez le singe adulte La num ration la motilit et la morphologie des spermatozo des ont confirm une maturit de la spermatogen se chez tous les singes COMPARAISON ENTRE LES ESP CES Une comparaison des doses quipotentes de bus r line et de LH RH native administr
37. d s lentement avec une p riode de d sint gration acc l r e partir du 56 jour suivant l implantation demi vie terminale de 20 jours correspondant la phase terminale de la biod gradation Des rats adultes n 18 ont re u une dose en implant de 3 3 mg d ac tate de bus r line 1 tige puis ont t suivis pendant 112 jours L implant a pr sent une vitesse de lib ration suffisamment lev e pour supprimer la s cr tion de testost rone pendant plus de 3 mois la vitesse de lib ration tant gt 5 ug jour au 112 jour Chez les rats n 16 qui ont re u une dose en implant de 6 6 mg d ac tate de bus r line 2 tiges et qui ont t suivis pendant 112 jours on a constat une diminution de la taille et du poids des tiges partir du 84 jour Le contenu r siduel de bus r line a diminu en fonction du temps de la 2 la 16 semaine 74 31 du contenu initial vs 3 3 du contenu initial HAMSTER Apr s l administration s c de 0 de 2 5 de 5 0 de 25 0 ou de 50 ng de bus r line des hamsters m les et des rats la dose minimale efficace provoquant la lib ration de LH et de FSH chez le hamster a t de 2 5 ng LH et gt 50 ng FSH Chez le rat la dose minimale efficace tait de 2 5 ng pour les 2 variables COBAYE Chez les cobayes m les et femelles les concentrations maximales de LH ont t atteintes 120 minutes apr s l administration s c d une dose unique de 100 ng 100 g de poi
38. de l aiguille B Soulever la peau en la prenant entre le pouce et l index et enfoncer l aiguille d environ 3 cm un peu plus de 1 pouce dans le tissu sous cutan tout en s assurant de diriger la pointe de l aiguille l g rement vers le haut Retirer l injecteur d environ 1 ou 2 cm avant d injecter les tiges implantables 15 4 Injecter les tiges implantables dans le tissu sous cutan en enfon ant compl tement le piston Retirer l aiguille tout en comprimant la peau au point d injection de fa on que les tiges implantables restent bien en place dans le tissu 5 Une fois le piston compl tement enfonc et arriv au bout le bouton du piston touchant alors le corps de l injecteur l extr mit avant du piston d passe le bout de la canule prot geant ainsi l aiguille et minimisant les risques de blessures par piq re accidentelle 6 Pour s assurer que les tiges implantables ont bien t inject es v rifier que le bout du piston est visible la pointe de l aiguille A aiguille B protecteur de l aiguille C piston D tiges implantables E protecteur du piston 16 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES SUBSTANCE M DICAMENTEUSE D nomination commune ac tate de bus r line USAN Nom chimique ac tate de 5 oxo L prolyl L histidyl L tryptophyl L s ryl L tyrosyl O tert butyl D s ryl L leucyl L arginyl L proline thylamide ou ac tate de D Ser Bu
39. ds corporel de bus r line Des femelles ont re u de la bus r line par voie s c des doses de 0 de 4 ou de 16 pg kg 24 pendant 28 jours puis ont t expos es des m les fertiles pendant 100 jours au cours desquels le traitement s est poursuivi Le taux de f condation a t de 0 chez les groupes recevant de la bus r line et de 100 chez les t moins LAPIN Chez des lapins m les adultes recevant des injections s c quotidiennes de bus r line de 0 de 2 de 20 ou de 200 ug kg de poids corporel pendant 4 semaines des diminutions significatives p lt 0 05 associ es la dose lev e seulement ont t observ es dans le poids des testicules et de la prostate ainsi que dans les taux de LH hypophysaire et de testost rone s rique et testiculaire La diminution de la LH RH hypothalamique n tait pas statistiquement significative CHIEN Chez des chiens m les l administration s c de bus r line raison de 2 5 ug kg jour a r duit les taux de testost rone s rique 6 de la valeur t moin L involution testiculaire s est effac e dans les 2 mois qui ont suivi les 6 mois de traitement par la bus r line Chez des chiens adultes m les de race Beagle n 12 ayant re u un seul implant s c de 3 3 mg d ac tate de bus r line et de PLG selon un rapport molaire de 75 25 ou de 50 50 on a observ une dur e moyenne de suppression de la testost rone dans le premier cas de 148 170 jours et dans le second
40. e a potent LH RH agonist on serum steroid levels in normal adult men Journal of Steroid Biochemistry 1980 13 123 126 Bergquist C Nillius SJ Bergh T Skarin G Wide L Inhibitory effects on gonadotrophin secretion and gonadal function in men during chronic treatment with a potent stimulatory luteinizing hormone releasing hormone analogue Acta Endocrinologica 1979 91 601 608 Blom JHM Hirdes WH Schroder FH De Jong FH Kwekkeboom DJ Van t Veen AJ Sandow J Krauss B Pharmacokinetics and endocrine effects of the LH RH analogue buserelin after subcutaneous implantation of a slow release preparation in prostatic cancer patients Urol Res 1989 17 43 46 Borgmann V Hardt W Schmidt Gollwitzer M Adenauer H Nagel R Sustained suppression of testosterone production by the luteinising hormone releasing hormone agonist busereline in patients with advanced prostate carcinoma The Lancet 1982 15 mai 1097 1099 Chen AC Petrylak DP Complications of androgen deprivation therapy in men with prostate cancer Current Urology Reports 2005 6 210 6 Debruyne FMJ Karthaus HFM Schr der FH de Voogt HJ de Jong FH Klijn JGM Results of a Dutch phase II trial with the LH RH agonist buserelin in patients with metastatic prostatic cancer EORTC Genitourinary Group Monograph 2 Part A Therapeutic Principles in Metastatic Prostatic Cancer 1985 251 270 Faure N Lemay A Inhibition of testicular androgen biosynthesis by chronic administration of a
41. e D1 chez 32 patients de stade C chez 5 patients tandis qu il tait ind termin chez 1 patient Le traitement pouvait durer au total jusqu a 75 mois avec une dur e moyenne de 20 mois Le tableau suivant donne plus de d tails sur la dur e du traitement Dur e du traitement Nombre de patients De lt 2 mois a 6 mois 299 Au moins 1 an 271 Au moins 2 ans 213 Au moins 3 ans 133 40 Au moins 4 ans 85 5 ans et plus 60 Les donn es sur l efficacit et l innocuit obtenues dans les essais cliniques r alis s sur les implants de bus r line ont t compar es celles de t moins historiques qui comprenaient des patients n ayant pas re u cet agent en implant M me si les tudes portant sur les formes non implantables se sont poursuivies sur une p riode plus longue et que les protocoles d tudes diff raient les groupes de traitement taient tr s similaires quant l affection primaire 1 522 patients trait s par les agents non implantables ont t inclus dans l analyse d innocuit l analyse d efficacit a galement port sur 1422 d entre eux dont 967 taient atteints d un cancer de la prostate au stade D2 Les patients inclus dans l analyse d efficacit ont t trait s pendant une dur e moyenne de 14 mois 76 de ces patients ont t trait s par voie nasale raison de 400 ug 300 ug 3 fois par jour 20 ont t trait s par voie sous cutan e raison de 200 ug par jour et 3 ont re u un trai
42. e et le risque cardiovasculaire chez les hommes atteints d un cancer de la prostate si l on se fie aux effets ind sirables d montr s d une carence androg nique sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques y compris les lipoprot ines s riques la sensibilit l insuline et l ob sit voir la section R F RENCES Le m decin doit d terminer si les bienfaits du traitement antiandrog nique p sent davantage que le risque cardiovasculaire potentiel Le traitement antiandrog nique peut potentiellement prolonger l intervalle QT QTc l ECG Le m decin doit galement soupeser les bienfaits du traitement antiandrog nique par rapport au risque potentiel chez les patients qui pr sentent des anomalies lectrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive et chez ceux qui prennent des antiarythmiques de classe IA p ex quinidine procainamide de classe III p ex amiodarone sotalol dof tilide ibutilide ou de classe IC p ex fl cainide propaf none voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois ne doivent pas tre administr s des patients qui pr sentent un syndrome cong nital du QT long et leur administration doit tre interrompue chez les patients qui pr sentent un allongement de l intervalle QT pendant le traitement On doit envisager d valuer le risque cardiovasculaire et de le prendre en charge en fonction de la pratique c
43. e eux se sont plaints de sympt mes faisant partie de la cat gorie des effets g n raux en particulier l asth nie 41 des patients ont ressenti des effets li s au syst me nerveux le plus souvent les bouff es de chaleur et 41 ont prouv des effets li s au syst me g nito urinaire le plus souvent l impuissance Il est difficile d tablir le lien causal 44 entre tous ces effets ind sirables et les agents administr s car l ac tate de bus r line et l ac tate de cyprot rone l agent concomitant ont un mode d action semblable Ils pr sentent donc un profil d effets ind sirables tr s similaire voir EFFETS INDESIRABLES 45 10 BIBLIOGRAPHIE Adenauer H Hellwich K Endocrinological Treatment of Advanced Prostatic Cancer with Buserelin HOE 766 an LH RH Analogue Mars 86 Donn es internes Hoechst Canada Inc Alibhai SMH Gogov S Allibhai Z Long term side effects of androgen deprivation therapy in men with non metastatic prostate cancer A systematic literature review Critical Reviews in Oncology Hematology 2006 60 201 15 Behre HM Sandow J Nieschlag E Pharmacokinetics of the Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Buserelin after Injection of a Slow Release Preparation in Normal Men Arzneimittelforsh Drug Res 1992 42 1 80 84 B langer A Labrie F Lemay A Caron S Raynaud JP Inhibitory effects of a single intranasal administration of D SER TBU des Gly NH LH RH ethylamid
44. e macroscopique ou microscopique n a t observ Dans une tude de toxicit d une dur e de 30 jours des chiens de race Beagle r partis en groupes de 2 femelles et de 2 m les ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 0 1 ou de 0 2 mg kg par jour Les m les de tous les groupes de traitement ont affich des troubles prononc s de la spermiogen se et une atrophie de la prostate L autopsie n a r v l aucun changement pathologique sur les plans h matologique biologique urinaire et histologique Dans une tude de toxicit d une dur e de 6 mois des chiens de race Beagle r partis en 4 groupes form s de 5 m les et de 5 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 2 5 ou de 125 ug kg jour Apr s 6 mois 2 animaux par groupe et par sexe ont t observ s pendant une p riode suppl mentaire de 8 semaines sans recevoir de bus r line Un m le et 2 femelles 36 appartenant au groupe recevant la faible dose ont pr sent une l g re atrophie des organes reproducteurs Apr s 8 semaines sans bus r line aucun changement pathologique n a t observ Les doses moyenne et lev e ont t associ es une atrophie marqu e des organes reproducteurs La dose lev e a conduit une atrophie de l hypophyse et de la thyro de Le comportement l apparence ext rieure l h matologie les param tres biologiques l analyse d urine et l autopsie des organes n ont pas r
45. enne d ge de 69 5 ans atteints d un cancer de la prostate Les patients ont re u une seule injection de SUPREFACT DEPOT 3 mois ac tate de bus r line quivalant 9 45 mg de base de bus r line en association avec de l ac tate de cyprot rone l administration de ce dernier agent avait t amorc e 1 semaine avant l injection de l implant d ac tate de bus r line et s est poursuivie durant 4 semaines apr s l injection Dans le cas de la bus r line on a constat une phase de lib ration initiale rapide suivie d une phase de lib ration de longue dur e de plus de 3 mois Les concentrations s riques maximales ont t atteintes environ 4 heures apr s l injection la concentration maximale moyenne Cmax se chiffrant 8 11 ng mL L aire sous la courbe de concentration s rique en fonction du temps calcul e au dernier point d chantillonnage tait de 50 ngejour mL Les concentrations moyennes de bus r line s rique au 112 jour ont t de 0 52 ng mL En g n ral l excr tion urinaire de bus r line est demeur e au dessus de la valeur cible de 1 ug g de cr atinine tout au long de l tude 112 jours chez tous les patients ce qui permet d assurer la suppression de testost rone Le pourcentage moyen de temps au cours duquel la bus r line est demeur e au dessus de 1 ug g de cr atinine chez tous les patients s est chiffr 96 8 On a constat une hausse initiale des taux de testost ro
46. es chez les femmes Il peut aussi entra ner une diminution de la densit osseuse pouvant conduire l ost oporose et un risque accru de fracture osseuse Le risque de fracture augmente avec la dur e du traitement Syst me nerveux Troubles de la concentration et de la m moire tourdissements somnolence instabilit motive sentiments d anxi t sautes d humeur nervosit fatigue Peau et annexes Arthralgies rhinorrh e r action cutan e allergique papules d mateuses augmentation ou diminution de la pousse des cheveux et de la pilosit 12 Organes des sens S cheresse et irritation oculaires sensation de pression r tro oculaire anomalies de la vision vision brouill e troubles de l audition acouph nes SYMPT MES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Aucun cas clinique de surdosage aigu n a t signal avec SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois Les tudes de courte dur e sur la toxicit r alis es chez les rongeurs avec des doses d ac tate de bus r line de 0 5 mg kg i v souris et de 1 mg kg i v rat n ont fait ressortir aucun signe de toxicit Six et 4 volontaires en bonne sant r partis en 2 groupes et respectivement g s entre 26 et 40 ans et entre 31 et 40 ans ont re u par voie orale une dose unique de bus r line de 1 mg ou de 5 mg Aucune lib ration de LH ou de FSH n a t observ e Aucun effet clinique n a t observ Pour traiter une surdose pr sum e
47. eur raideur aux paules mal de dos douleur aux membres ou sensibilit articulaire par l aggravation de ces douleurs ou encore par des difficult s accrues uriner Si ces probl mes se manifestaient communiquez sans d lai avec votre m decin Comme c est le cas pour les autres produits de cette classe l emploi de la bus r line peut entra ner apparition d ost oporose et augmenter le risque de fracture osseuse Le risque de fracture augmente avec la dur e du traitement 19 La diminution du taux de testost rone associ e votre traitement peut avoir une influence n gative sur certains facteurs de risque de maladie cardiaque Votre m decin d terminera votre risque et valuera votre maladie en cons quence Dites le un m decin ou un pharmacien si vous ressentez des battements cardiaques tr s rapides irr guliers ou trop vigoureux palpitations un essoufflement une g ne au niveau de la poitrine ou si vous avez l impression que vous allez vous vanouir pendant le traitement par SUPREFACT DEPOT SUPREFACT DEPOT peut causer des tourdissements Vous ne devez pas conduire d automobile ni faire fonctionner de machines jusqu ce que vous sachiez quel effet ce m dicament a sur vous Il peut arriver qu une r action locale se produise au point d injection comme des d mangeaisons une rougeur une sensation de br lure et de l enflure Ces r actions sont b nignes et disparaissent en quelques
48. fr quemment pendant le traitement chez les patients prenant des m dicaments connus pour allonger l intervalle QTc ou qui peuvent provoquer des torsades de pointes voir PR CAUTIONS Syst me cardiovasculaire et PR CAUTIONS Interactions m dicamenteuses Comme les anomalies lectrolytiques peuvent allonger l intervalle QT la d termination des taux s riques initiaux d lectrolytes y compris les taux de potassium de calcium et de magn sium doit tre envisag e Effets sur les r sultats des preuves de laboratoire Le traitement par les agonistes de la LH RH modifie certains param tres hormonaux ainsi que d autres param tres s riques et urinaires pendant la premi re semaine de traitement l augmentation des taux de testost rone de dihydrotestost rone et des phosphatases acides est pr visible cependant l administration prolong e du m dicament ram nera ces valeurs augment es en dessous des valeurs initiales On a rapport quoique rarement une hausse passag re des r sultats des preuves de la fonction r nale de l azote ur ique du sang et de la cr atinine dans les quelques premiers jours du traitement chez les patients atteints d un cancer de la prostate Interactions m dicamenteuses Durant le traitement par la bus r line l action des antidiab tiques peut tre att nu e voir EFFETS INDESIRABLES L administration concomitante d un traitement antiandrog nique et de produits m dicinaux c
49. gonadotroph adenoma following gonadotrophin releasing hormone agonist therapy for prostatic cancer J of Endocrinol Invest 1997 20 566 568 Sandow J Jerabek Sandow G Krauss B Schmidt Gollwitzer M Pharmacokinetics and metabolism of LH RH agonists clinical aspects LH RH and its analogues Basic and clinical aspects Compte rendu du colloque international sur la LH RH et ses analogues 1984 28 30 juin 123 137 Sandow J Petri W Intranasal administration of peptides Biological activity and therapeutic efficacy Transnasal Systemic Medications 1985 183 199 Sandow J von Rechenberg W Jerzabek G Engelbart K Kuhl H Fraser H Hypothalamic pituitary testicular function in rats after supraphysiological doses of a highly active LH RH analogue buserelin Acta Endocrinologica 1980 94 489 497 Sandow J von Rechenberg W Jerzabek G Stoll W Pituitary gonadotropin inhibition by a highly active analog of luteinizing hormone releasing hormone Fertility and Sterility 1978 30 2 205 209 Sandow J von Rechenberg W K nig W Hahn M Jerzabek G Fraser H Physiological studies with active analogues of LH RH Compte rendu du 2 colloque europ en sur les hormones hypothalamiques 1978 Weinheim Allemagne Smith MR Androgen deprivation therapy for prostate cancer new concepts and concerns Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007 14 247 54 Stoch SA Parker RA Chen L Bubley G Ko YJ Vincelette A Greenspan SL Bone Loss in Men with Pr
50. ie de l ut rus Aucun signe d effet carcinog ne caus par le produit n a t relev Une tude portant sur des rats Wistar 290 m les et 290 femelles recevant des implants de bus r line ou un placebo intervalles de 56 jours des doses de 0 t moin non trait s 100 de 0 t moins placebo implants vides de substance m dicamenteuse n 120 de 0 825 mg n 20 de 1 65 mg n 120 ou de 3 3 mg n 120 d ac tate de bus r line par implant environ 25 50 et 100 ug kg jour sur une p riode maximale de 30 mois on a sacrifi les premiers animaux apr s 12 mois a r v l la pr sence d ad nomes associ s au traitement dans le lobe ant rieur de l hypophyse chez presque tous les m les et toutes les femelles et dans les groupes des 3 doses de traitement Ces ad nomes hypophysaires sont survenus une fr quence gale entre les 2 sexes et dans les diff rents groupes de traitement Comparativement aux taux d ad nomes spontan s observ s dans les 2 groupes t moins les tumeurs se sont produites plus t t et ont entra n en g n ral la mort de l animal soit directe soit par euthanasie Entre la 35 et la 50 semaine d tude le taux de mortalit chez les animaux m les trait s par la bus r line s est mis grimper de fa on spectaculaire 58 43 et 43 des rats respectivement trait s avec les doses de 0 825 mg de 1 65 mg et de 3 3 mg d ac tate de bus r line en implant sont morts ou ont d tre tu s
51. ieur de la prostate comparativement aux valeurs obtenues lors de la pr s lection la m me p riode une diminution de 18 IC de 95 43 14 23 du diam tre transversal de la prostate a galement t observ e comparativement aux valeurs obtenues lors de la pr s lection Antig ne prostatique sp cifique APS On a constat que les valeurs de I APS avaient tendance diminuer de la semaine 0 la 16 semaine Concentration de l APS ng mL Variation IC de 95 Moyenne Eventail Pr s lection 104 38 13 07 217 48 Semaine 16 100 55 15 18 LD 184 94 Semaine 0 3 visite 84 92 9 41 215 25 Semaine 16 86 100 49 15 18 LD 184 94 Pourcentage de variation et intervalle de confiance IC provenant de l analyse de variance LD limite de d tection 5 ng mL Innocuit R actions au point d injection Lors de l administration des implants 15 patients se sont plaints d une l g re douleur au point d injection lt 15 sur l chelle analogique visuelle 5 patients ont dit ressentir une douleur mod r e 15 30 tandis que 2 patients ont prouv une vive douleur 40 70 Une l g re sensibilit locale a galement t rapport e par les patients Effets ind sirables Tous les 22 patients ont signal au moins un effet ind sirable la suite de l injection de l implant de bus r line La moiti d entr
52. ion intraveineuse de 10 ug de bus r line par 100 g de poids corporel Dans les 60 minutes suivant l administration de l agent bus r line marqu e avec 1 mcCi d iode 125 environ 20 plus de bus r line tait limin e comparativement une m me dose de LH RH marqu e Distribution dans l organisme Deux groupes de rats form s chacun de 4 m les ont re u de la bus r line ou de la LH RH marqu es avec mcCi d iode 125 activit sp cifique de 200 mcCi mg par voie i v puis ils ont ensuite t sacrifi s 60 minutes apr s l administration des agents Dans les 2 groupes une radioactivit a t d tect e dans le foie les reins la rate dans les muscles du squelette et dans les glandes surr nales hypophyse thyroide et salivaires Pour ce qui est du pourcentage de dose tissulaire accumul e le foie avec 2 1 de la dose de LH RH et 12 7 de la dose de bus r line pr sentait la plus grande accumulation suivi du rein 1 02 de la dose de LH RH et 5 5 de la dose de bus r line L accumulation dans l hypophyse cible biologique pour la lib ration des gonadotrophines tait beaucoup plus grande pour la bus r line 0 035 que pour la LH RH 0 0006 Le m tabolite de la bus r line 3 9 heptapeptide ne s accumule pas dans l hypophyse mais se concentre dans le foie et les reins M tabolisme Le m tabolisme de la bus r line a t tudi chez le rat et in vitro avec de la bus r line marqu e l iode 1
53. l implant puis intervalles de 3 semaines jusqu la 23 semaine Cette tude visait valuer le profil pharmacocin tique de l implant en d terminant les taux de bus r line immunor active dans le s rum et dans l urine par dosage radio immunologique diff rents intervalles de temps 29 ES 1 2 1s 3 3 mp buserelin implant 6 6 mg beserelin implant 3 3 mg buserelin implant 7 6 6 mg buserelin implant 14 A eai 2 3 1e g y as J 68 2 asl BS D u Re 25 l a z i a2 D i g TD 5 VE N E e iz a 7 EE E nn 4 60 3 160 120 Nombre de jours apr s l injection Nombre de jours apr s l injection Profil pharmacocin tique obtenu apr s l injection unique d implant contenant 3 3 mg ou 6 6 mg d ac tate de bus r line Relation lin aire entre la bus r line dans le s rum et dans l urine et le temps par dosage radio immunologique L ASC pour les 2 doses tait proportionnelle la dose Les dur es de persistance de la bus r line la suite de l administration des implants de 3 3 mg et de 6 6 mg ont t respectivement de 4 7 0 4 semaines et de 4 1 0 3 semaines la fin des 56 jours 82 et 84 de la dose avaient t lib r s de leur implant respectif de 3 3 mg et de 6 6 mg Les sujets n ont signal aucun effet ind sirable Dans les preuves de laboratoire les carts observ s par ra
54. l administration des agonistes de la LH RH voir PR CAUTIONS Le d but du traitement est associ une augmentation passag re des hormones sexuelles m les Chez quelques malades cette hausse peut s accompagner d une d t rioration passag re des signes et sympt mes de la maladie tels que des douleurs osseuses des signes et sympt mes urinaires survenant 4 g n ralement chez les malades pr sentant des ant c dents d uropathie obstructive ou de la faiblesse musculaire dans les jambes A l occasion cette d t rioration clinique peut n cessiter l arr t du traitement ou une intervention chirurgicale La plupart des tudes cliniques d montrant l efficacit de SUPREFACT ac tate de bus r line pour administration par injection et par voie nasale ont t effectu es sans traitement antiandrog ne concomitant pendant les premi res semaines de la th rapeutique Toutefois lors les tudes cliniques r alis es sur SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line et SUPREFACT DEPOT 3 mois les sujets ont re u en m me temps un traitement antiandrog ne pendant une dur e de 5 semaines ce traitement tait amorc 7 jours avant celui de la bus r line Malades pr sentant des m tastases vert brales tant donn la possibilit d une exacerbation passag re des l sions en d but de traitement et donc de compression secondaire de la moelle pini re les malades qui pr sentent des m tastases vert brales
55. linique et des lignes directrices locales Syst me endocrinien et m tabolisme Des difficult s maintenir une normoglyc mie chez certains diab tiques ayant t signal es on recommande une surveillance p riodique de la glyc mie chez ceux ci R duction de la tol rance au glucose Une r duction de la tol rance au glucose et une augmentation du risque diab tique ont t observ s chez des hommes ayant re u un traitement antiandrog nique par l interm diaire d une orchidectomie ou d un agoniste de la LH RH Par cons quent il peut tre n cessaire de surveiller la glyc mie plus souvent chez les hommes atteints de diab te et d autres patients risque qui suivent un traitement antiandrog nique Syst me sanguin L an mie est une cons quence de la suppression de la testost rone On doit songer une valuation du risque d an mie et sa prise en charge en fonction de la pratique clinique et des lignes directrices locales Syst me immunitaire R actions allergiques On a signal des cas d asthme allergique s accompagnant de dyspn e et quelques rares cas isol s de r actions anaphylactiques et anaphylactoides chez des patients recevant de la bus r line qui ont d tre trait s sans d lai Chez les patients trait s par SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois qui sont victimes de ces derni res r actions on pourrait devoir enlever l implant par voie chirurgicale Appareil
56. lon les esp ces Elle tait nulle chez la souris alors que la fraction la plus lev e 49 8 de la dose totale administr e s est retrouv e chez le chien La plus forte dose n cessaire pour obtenir la suppression de la testost rone a t mesur e chez la souris et la plus faible chez le chien Chez le singe et chez l humain on a retrouv une proportion importante de bus r line sous forme inchang e 47 7 et 43 7 respectivement La dose n cessaire pour obtenir une suppression de la s cr tion d stradiol chez la guenon et chez la femme tait similaire par perfusion et par implant Chez le rat la fraction de bus r line excr t e sous forme inchang e a t inf rieure 23 celle observ e chez le chien le singe et l humain et la dose requise pour obtenir la moiti de la suppression maximale de la s cr tion de testost rone a t plus lev e que chez le chien le singe et l humain PHARMACOLOGIE HUMAINE SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line Une tude portant sur l administration d une dose unique a t r alis e chez 16 hommes en bonne sant moyenne d ge 29 3 ans ventail de 21 35 ans Ces volontaires ont re u une seule injection d implant d ac tate de bus r line de 3 3 mg groupe 1 n 8 ou de 6 6 mg groupe 2 n 8 et une injection i m quotidienne de 19 nortestost ronehexo oxyph nylpropionate administr e 7 jours avant l injection de
57. lowing intranasal administration in five healthy male volunteers Brit Pharmacol Soc 1981 16 18 septembre Levine GN D Amico AV Berger P et al Androgen deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk A science Advisory from the American Heart Association American Cancer Society and American Urological Association endorsed by the American Society for Radiation Oncology Circulation 2010 121 833 40 Martindale section sur la gonador line sous section sur les effets ind sirables Oefelein MG Ricchuiti V Conrad W Seftel A Bodner D Goldman H Resnick M Skeletal Fracture Associated with Androgen Suppression Induced Osteoporosis The Clinical Incidence and Risk Factors for Patients with Prostate Cancer J Urol 2001 166 5 1724 1728 An Open Label Noncomparative Study of Buserelin in the Treatment of Patients with Stage C or Stage D Carcinoma of the Prostate and a Comparison with Historical Controls for Stage D2 NPCP Protocols 500 and 1300 Septembre 1986 Donn es internes Hoechst Canada Inc Presant CA Soloway MS Klioze SS et coll Buserelin as primary therapy in advanced prostatic carcinoma Cancer 1985 56 2416 2419 47 22 23 24 25 26 2T 28 29 30 31 32 Signalement p riodique des effets ind sirables associ s la bus r line pour la p riode comprise entre le 16 02 1996 et le 15 07 1996 Reznik Y Chapon F Lahlou N Mahoudeau J Pituitary apoplexy of a
58. mal tait possiblement li un traitement par l ac tate de cyprot rone associ une insuffisance cardiaque tandis qu il aurait t caus par la pr sence de calculs biliaires chez le dernier patient Pour ce qui est des autres param tres biologiques mesur s aucune anomalie marqu e n a t d cel e comme tendance au sein de la population l tude Un profil d innocuit similaire a t observ pour les pr parations non implantables solution injectable et solution nasale et pour les autres agonistes de la LH RH SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line Une tude ouverte et non comparative a laquelle ont particip 22 patients a t r alis e afin d tudier les caract ristiques pharmacocin tiques et pharmacodynamiques ainsi que la tol rabilit de l implant de bus r line de 9 9 mg chez des patients atteints d un cancer avanc de la prostate Tous les patients ont re u une dose unique de SUPREFACT DEPOT 3 mois de m me qu un traitement antiandrog ne concomitant amorc semaine avant I injection de l implant et se poursuivant durant 4 semaines apr s l injection Les 22 patients recrut s ont termin tude qui a pris fin 16 semaines apr s injection de l implant de bus r line Efficacit Volume prostatique La tomodensitom trie a permis de constater la 16 semaine une diminution de 13 IC de 95 7 19 du diam tre ant ropost r
59. mentaux comme la chlorpromazine les antid presseurs utilis s pour traiter la d pression comme l amitryptiline la nortryptiline les opiac s comme la m thadone 20 les antibiotiques comme l rythromycine la clarithromycine l azithromycine la moxifloxacine les antipalud ens comme la quinine les m dicaments de la classe des antagonistes des r cepteurs 5 HT3 comme l ondans tron les m dicaments de la classe des agonistes des r cepteurs B2 adr nergiques comme le salbutamol Votre m decin pourra vous conseiller sur ce que vous devez faire si vous prenez l un de ces m dicaments Il se peut aussi que votre m decin demande des tests sanguins Si vous prenez d autres m dicaments dites le votre m decin ou votre pharmacien Avant d utiliser des m dicaments vendus sans ordonnance ou des produits base d herbes m dicinales consultez votre m decin ou votre pharmacien afin qu il puisse valuer le risque d interaction entre ces produits et le m dicament Vous ne devez pas modifier votre programme th rapeutique sans avoir d abord parl du changement souhait avec votre m decin Si vous avez oubli de vous pr senter le jour pr vu pour recevoir votre injection de SUPREFACT DEPOT 2 mois ou de SUPREFACT DEPOT 3 mois vous devez la recevoir dans les plus brefs d lais Communiquez avec votre m decin si vous avez besoin de plus amples renseignements 21 PH
60. ne au cours des 48 premi res heures la 7 journ e toutefois les taux de testost rone avaient diminu chez tous les patients La dur e moyenne avant d atteindre les taux quivalents ceux d une castration concentration de testost rone s rique de 0 2 nmol L a t de 10 jours De la 4 semaine la fin de l tude les taux de testost rone se situaient dans l ventail des taux correspondant ceux d une castration Concentration s rique de bus r line Implant de 9 9 mg de bus r line Valeurs m dianes n 22 Pendant 112 jours 16 semaines 8 Concentration ng mL a 8 16 a zx 4 a a r so s 36 104 112 Jours 33 Excr tion ug g de cr atinine Concentration nmol L Excr tion urinaire de bus r line ug g de CR Implant de 9 9 mg de bus r line Valeurs m dianes n 22 Pendant 112 jours 16 semaines uo Over 112 days 16 weeks 90 60 i 8 16 24 32 0 4a 36 64 re 30 88 6 Concentration s rique de testost rone Valeurs m dianes n 22 Pendant 112 jours 16 semaines 15 2 nmol Jours Concentration s rique de bus r line excr tion urinaire de bus r line et concentration s rique de testost rone obtenues apr s l administration d une dose unique de SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de bus r line quivalant 9 45 mg de base de bus r line des patients ayant re u un traitement antiandrog ne pr alable 34 TOXICOLOGIE Tol
61. nt t sacrifi es le 21 jour de gestation Chez tous les groupes le poids des ovaires avait augment et un grand nombre de follicules et de corps jaunes ont t trouv s La gestation tait r duite chez les groupes recevant la dose moyenne et la dose lev e et la mortalit f tale plus importante chez le groupe recevant la dose lev e Les f tus ont d montr un l ger retard de d veloppement comme une mauvaise ossification pour toutes les doses et une diminution du poids et de la taille dans les groupes recevant la dose moyenne et la dose lev e Dans ces derniers groupes le placenta tait agrandi Les animaux des 3 groupes pr sentaient une hypertrophie proportionnelle la dose du bassinet du rein et dans certains cas une dilatation des uret res Dans une tude de toxicit sur l embryon r alis e chez la lapine 4 groupes de 15 animaux ont re u de la bus r line par voie i v raison de 0 de 1 de 10 ou de 100 ug kg jour du 1 au 19 jour apr s l accouplement Le 29 jour apr s l accouplement les animaux ont t sacrifi s et les f tus d livr s par c sarienne Une absence de gestation a t not e chez la majorit des femelles recevant la dose moyenne et chez toutes celles recevant la dose lev e Aucune anomalie attribuable la bus r line 38 n a t relev e chez les f tus examin s la viabilit en incubateur 24 heures apr s la d livrance n a pas t touch e Potentiel carcinog ne
62. nt la s cr tion de testost rone par les cellules de Leydig L injection de bus r line des rats m les de 55 jours ayant subi une hypophysectomie 3 jours auparavant a entra n une augmentation des taux s riques de testost rone des niveaux quivalents ceux pr sents chez des rats du m me ge intacts et non trait s Des rats m les recevant de la bus r line par voie sous cutan e raison de 500 ng jour pendant 14 jours ont affich une augmentation des taux s riques de LH et de testost rone T le premier jour puis une r ponse affaiblie de la LH puis une absence de r ponse de la T les 7 et 14 jours Les animaux recevant la m me dose quotidienne par perfusion s c ont affich une r ponse de la LH et de la T relativement affaiblie au jour 1 et une absence de r ponse les 7 et 14 jours Des groupes de 10 rats n ayant pas encore atteint leur maturit sexuelle ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 05 de 0 1 ou de 0 2 mg kg jour pendant 28 jours cons cutifs Le poids des testicules et le taux plasmatique de testost rone taient r duits comparativement a ceux des t moins Une perfusion continue de bus r line administr e des rats m les pendant 6 jours une dose quotidienne inf rieure 340 ng a conduit une augmentation du nombre des r cepteurs hypophysaires la LH RH lorsque la dose quotidienne tait augment e de 10 100 fois le nombre de r cepteurs hypophysaires la LH RH
63. ntail de 60 81 ans soit 6 6 mg toutes les 8 semaines groupe 2 7 patients atteints d un cancer de stade D1 ou D2 moyenne d age 67 ans ventail de 52 81 ans Tous ces patients avaient re u pr alablement un traitement antiandrog ne ac tate de cyprot rone raison de 150 mg jour amorc 1 semaine avant le traitement 7 jour et finissant 5 semaines apr s l injection du premier implant afin d viter les pouss es Un troisi me groupe dans cette tude groupe 3 3 patients atteints d un cancer de stade C ou D moyenne d ge 67 ans ventail de 60 79 ans avait re u une dose de bus r line en solution nasale sans traitement pr alable par les antiandrog nes au moment d amorcer le traitement par les implants Si le sujet le demandait il recevait un anesth sique local lidocaine 1 avant l injection de l implant serum Qurine O 3 3mg 6x 28 days ng mL Testost rone s rique Excr tion de bus r line ug g de CR qui 3u anbuss aurarssng 103 10 D6 6mg 3x 56 days 10 ng mL quysu anbuss ouljaigsng Testost rone s rique Excr tion de bus r line ug g de CR TT 30 0 30 60 90 120 150 180 210 Concentration s rique de testost rone et concentration s rique et excr tion urinaire de bus r line obtenues la suite de l administration r p t e d implants de 3 3 mg ou de 6 6 mg d ac tate de bus r line
64. onnelle et troubles de miction Chez les patients souffrant d un cancer de la prostate aux stades DI et D2 sur lesquels a port l analyse d efficacit on a not une r gression des sympt mes comme la douleur la baisse de la capacit fonctionnelle et les troubles de miction dans les 4 premiers mois Les taux m dians de phosphatases taient galement revenus la normale durant le m me laps de temps valuation endocrinienne Les valeurs m dianes de la gonadotrophine ont chut pour atteindre des niveaux bas au cours des 2 premiers mois Les taux m dians de testost rone sont pass s de 12 1 nmol L l admission 1 2 nmol L la 2 semaine puis 0 7 nmol L au 2 mois pour ensuite demeurer stables pendant le reste des 5 ann es Les taux de testost rone quivalant une castration lt 2 nmol L ont t atteints dans les 2 premi res semaines suivant le d but du traitement chez 71 des patients et dans les 2 mois suivants chez 90 des patients Au 4 mois ce pourcentage s est lev 93 et est demeur stable par la suite Un ph nom ne d chappement soit des taux de testost rone sup rieurs ceux d une castration chirurgicale durant le traitement par SUPREFACT DEPOT 2 mois a t observ une fr quence de 1 6 33 2315 pour l ensemble des mesures pratiqu es dans 14 des 29 centres dans 3 pays Comparativement dans les tudes portant sur les pr parations non implantables ce m me ph nom ne
65. onnus pour provoquer l allongement de l intervalle QTc ou des torsades de pointes doit tre soigneusement valu e Ces produits m dicinaux comprennent sans s y limiter les agents suivants antiarythmiques de classe IA p ex quinidine disopyramide de classe III p ex amiodarone sotalol dof tilide ibutilide ou de classe IC p ex fl cainide propaf none antipsychotiques p ex chlorpromazine antid presseurs p ex amitriptyline nortriptyline opiac s p ex m thadone antibiotiques macrolides et analogues p ex rythromycine clarithromycine azithromycine antibiotiques quinolones p ex moxifloxacine pentamidine antipalud ens p ex quinine antifongiques azol s antagonistes des r cepteurs 5 HT3 p ex 5 hydroxytryptamine p ex ondans tron et agonistes des r cepteurs B2 adr nergiques p ex salbutamol En cas de traitement d association par SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois et de tels m dicaments l intervalle QT doit faire l objet d une surveillance troite EFFETS IND SIRABLES Les effets ind sirables observ s chez les malades trait s par SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois sont principalement et directement li s son action pharmacologique pr vue c est dire la suppression de la production des hormones hypophysaires gonadotrophines et des hormones gonadiques testost rone et donc aux signes et sympt mes cliniques de l h
66. ont r v l aucune augmentation des rythrocytes micronoyau Ce test n a pas r v l d effets mutag nes associ s la bus r line ESSAIS CLINIQUES SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line Une tude multicentrique internationale ouverte et non comparative a t effectu e afin de d terminer l efficacit clinique et endocrinienne de m me que l innocuit de SUPREFACT DEPOT 2 mois pour le traitement de patients pr sentant un cancer de la prostate de stade D Cette tude r alis e dans 16 pays a r uni 301 patients n ayant re u aucun traitement g n ral pr alable Elle pr voyait l administration d un traitement pendant des p riodes pouvant aller jusqu 5 ans Un total de 299 patients ont t admis l analyse portant sur l innocuit et Vefficacit du produit Tous les patients ont re u SUPREFACT DEPOT 2 mois intervalles de 2 mois et tous sauf 3 ont re u un traitement antiandrog ne concomitant ac tate de cyprot rone raison de 150 mg jour Ce traitement antiandrog ne administr titre prophylactique a t amorc 7 jours avant l injection du premier implant et s est poursuivi pendant les 4 semaines suivantes Lors de leur admission l tude les patients ont t r partis en groupes correspondant au stade de leur maladie selon le syst me de classification de l American Urology Association le cancer de la prostate tait de stade D2 chez 261 patients de stad
67. ostate Cancer Treated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists J of Clin Endocrinol amp Metabolism 2001 86 6 2787 2791 Waxman J Williams G Sandow J Hewitt G Abel P Farah N Fleming J Cox J O Donoghue EPN Sikora K The clinical and endocrine assessment of three different antiandrogen regimens combined with a very long acting gonadotropin releasing hormone analog Am J Clin Oncol 1988 1 suppl 2 S152 S155 Waxman JH Hendry WF Whitfield HN Oliver RTD A long term follow up of patients with advanced prostatic cancer treated with buserelin EORTC Genitourinary Group Monograph 2 Part A Therapeutic Principles in Metastatic Prostatic Cancer 1985 271 277 48 33 34 35 Wenderoth UK Happ J Krause U Adenauer H Jacobi GH Endocrine studies with a gonadotropin releasing hormone analogue to achieve withdrawal of testosterone in prostate carcinoma patients Eur Urol 1982 8 343 347 Wenderoth UK Jacobi GH Three years of experience with the GNRH analogue busereline in 100 patients with advanced prostatic cancer LH RH and its analogues Basic and clinical aspects Compte rendu du colloque international sur la LH RH et ses analogues 1984 28 30 juin 349 358 Wibaux F Cortet C Assaker R Soto Ares G Merlen E Dewailly D Effects of a GnRH Agonist injection on a gonoadotrope adenoma A study of three cases Congr s de la Soci t fran aise d endocrinologie 2002 63 4 1 2 49
68. potent LH RH agonist in adult men Archives of Andrology 1985 14 95 106 46 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Faure N Lemay A Laroche B et coll Clinical response and safety of LH RH agonist treatment in prostatic carcinoma LH RH and its analogues Basic and clinical aspects Compte rendu du colloque international sur la LH RH et ses analogues 1984 28 30 juin 312 325 Faure N et coll Preliminary results on the clinical efficiency and safety of androgen inhibition by an LH RH agonist alone or combined with an anti androgen in the treatment of prostatic carcinoma The Prostate 1983 4 601 Hatano T Oishi Y Furuta A Iwamuro S Tashiro K Incidence of bone fracture in patients receiving luteinizing hormone releasing hormone agonists for prostate cancer BJY International 2000 86 449 452 Heath M Scanlon MF Mora B Snow MH Gomez Pan A Watson MJ Mulligan F Hall R The pituitary gonadal response to the gonadotropin releasing hormone analogue D Ser TBU des Gly LH RH ethylamide in normal men Clin Endocrinol 1979 10 297 303 Kwekkeboom DH Lamberts SWJ Blom JHM Schroeder FH De Jong FH Prolonged treatment with the GnRH analogue buserelin does not affect alpha subunit production by the pituitary gonatotroph Clin Endocrinol 1990 32 443 451 Lawrence JR McEwen J Pidgen AW Robinson JD Dose response characteristics of D Ser TBU des Gly LH RH ethylamide HOE 766 Buserelin fol
69. pport aux normales ont t mineurs et n ont pas t li s au m dicament tudi Dans une tude de pharmacocin tique portant sur l administration de doses r p t es 11 patients moyenne d ge 72 ans ventail de 55 81 ans atteints d un cancer de la prostate de stade B n 4 C n 6 ou D2 n 1 ont re u des implants d ac tate de bus r line de 3 3 mg toutes les 4 semaines pendant 6 mois afin d tablir la pharmacocin tique l efficacit et la tol rabilit des implants Testost rone s rique ng mL Excr tion de bus r line ug g de CR qui su anbuss auraissng Concentration s rique de testost rone et concentration s rique et excr tion urinaire de bus r line obtenues la suite de l administration r p t e d implants de 3 3 mg de bus r line intervalles de 4 semaines par dosage radio immunologique Tous les patients ont atteint des taux s riques de testost rone quivalents ceux d une castration chirurgicale 1 0 ng mL apr s 45 jours ces taux se sont maintenus jusqu la fin de l tude D apr s les crit res du National Prostatic Cancer Project NPCP 3 des 5 patients sur lesquels a port l valuation n ont pas montr de changement dans le stade de la tumeur tandis que les 2 autres ont 30 connu une r mission partielle l un d eux pr sentait des taux lev s de phosphatases acides prostatiques PAP Aucun effet ind sirable grave n a
70. s Aucune augmentation passag re grave des taux de testost rone n a t signal e chez les patients n 379 ayant particip aux essais cliniques sur SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois Le tableau suivant pr sente les effets ind sirables fr quence 1 consid r s comme possiblement ou probablement li s au traitement par l implant d ac tate de bus r line et signal s dans le cadre d une tude de 5 ans sur l administration de doses multiples de SUPREFACT DEPOT 2 mois et d une tude de 16 semaines sur l administration d une dose unique de SUPREFACT DEPOT 3 mois Ces deux tudes taient ouvertes et non comparatives 10 Effets ind sirables possiblement ou probablement li s au traitement fr quence gt 1 SUPREFACT DEPOT 2 mois SUPREFACT DEPOT 3 mois implant d ac tate de implant d ac tate de bus r line bus r line quivalant 9 45 mg de base de bus r line quivalant 6 3 mg de base de tude de 16 semaines avec dose unique bus r line n 22 tude de 5 ans Effet ind sirable avec doses multiples Ac tate de cyprot rone Bus r line gt 1 semaine apr s la n 299 bus r line prise d ac tate de cyprot rone n n Bowea as _ fs 7 3 ET A 3 f ES EE A A AE EL ES RE A AE CS ES PS ES ES ES RE DS ofe e ES o ES ER ESS ESS RE RE A PS ES A ES ES A tf fe PY ES ES PE A A RS EE OS EC RS ES ES A AE EE OS EXC RTE ES ES DES A 1 _ w O ES QE Ps ES ES
71. s atteignait 26 jours Chez des chiens de race Labrador n 4 ayant re u une dose en implant de 3 3 mg de bus r line et ayant t suivis pendant 246 jours une suppression de la testost rone s rique a t constat e pendant environ 180 jours Les taux s riques de testost rone sont revenus la normale dans les 6 semaines qui ont suivi la fin du traitement On a tabli qu au cours d une p riode de 112 jours 77 5 de la dose de bus r line avaient t lib r s 25 SINGE Les effets de l administration s c de bus r line raison de 5 ug jour pendant 1 an ont t tudi s chez 9 guenons macaques brunes L ovulation a t inhib e chez 3 de ces femelles qui sont devenues am norrh iques Les taux s riques d cestradiol ont fluctu entre des valeurs correspondant au d but et au milieu de la phase folliculaire du cycle normal et n ont jamais atteint les valeurs observ es la fin de cette phase Chez 3 autres animaux la bus r line a aussi inhib l ovulation mais les taux s riques d stradiol ont parfois grimp pour atteindre des valeurs correspondant la fin de la phase folliculaire indiquant ainsi que la maturation folliculaire n tait pas compl tement inhib e Ces animaux ont eu des anomalies menstruelles L ovulation n a pas t inhib e chez les 3 autres femelles L augmentation de la dose quotidienne de bus r line 20 ug a supprim l ovulation chez 2 de ces animaux et a r duit le nombre de cy
72. s de bus r line dose de 3 3 mg intervalle posologique de 56 jours a inhib la maturation sexuelle durant la p riode de traitement de 17 mois les animaux ont atteint leur pubert 5 mois apr s l injection du dernier implant ce moment la s cr tion de testost rone a commenc s lever dans le s rum et 6 8 mois apr s l injection du dernier implant on retrouvait des taux s riques de testost rone correspondant ceux d un chien adulte La r activit hypophysaire testiculaire la LH RH a t observ e quand la vitesse de lib ration de la bus r line est descendue au dessous de 0 75 ug jour Le d veloppement des testicules et la spermatogen se se sont d roul s normalement jusqu maturation sexuelle compl te L examen histologique pratiqu 2 ans apr s l injection du dernier implant a r v l une spermatogen se normale et un tissu hypophysaire normal sans signe de micro ad nome Huit jeunes moyenne d ge 3 ans et 5 mois singes m les Rh sus ont re u 8 implants de bus r line et de PLG selon un rapport molaire de 75 25 suivis de 11 implants selon un rapport molaire de 50 50 repr sentant une dose de 3 3 mg 4 4 mg de bus r line par implant intervalles de 4 semaines pendant une dur e totale de traitement de 18 mois le traitement n a pas eu d incidence sur la sant des animaux On n a pas d cel de l sion morphologique r siduelle des organes pouvant tre attribu e au compos et on n a p
73. tement d association voie nasale voie sous cutan e Efficacit R ponse objective Les tableaux suivants donnent un aper u des principales analyses d efficacit r alis es chez les patients trait s par SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line de 6 6 mg et ayant re u un traitement initial par les antiandrog nes ac tate de cyprot rone raison de 150 mg jour amorc 7 jours avant l injection du premier implant et poursuivi ensuite durant 5 semaines Analyse de la meilleure r ponse objective Nombre de patients analys s 7 R sum tous crit res confondus NPCP EORTC et ECOG stabilisation ou am lioration 269 70 0 progression progression soup onn e 16 5 4 statut manquant 4 1 3 tat non valuable 10 3 3 299 100 Le tableau suivant pr sente le r sum des taux estim s de survie des points pr cis dans le temps et d montre une baisse r guli re des taux avec le temps 41 Analyse de survie m thode de Kaplan et Meier Chez les t moins historiques patients trait s par l ac tate de bus r line administr e par injection ou par voie nasale le temps de survie sans progression de la maladie estim et le temps de survie cumul estim apr s 1 an de traitement chez les 967 patients atteints d un cancer de la prostate de stade D2 ont t de 60 7 et de 77 8 respectivement R ponse subjective douleur baisse de la capacit foncti
74. tost rone la bus r line a t 2 fois plus grande avec des cellules de Leydig cellules interstitielles du testicule provenant de rats ayant subi une hypophysectomie qu avec celles provenant de rats intacts Les cellules de Leydig isol es ont des r cepteurs dont l affinit est tr s grande pour la bus r line et similaire celle des r cepteurs ant hypophysaires Leur stimulation de courte dur e augmente la production de testost rone alors que leur stimulation prolong e inhibe la fonction testiculaire Dans des pr parations isol es de cellules lut ales la bus r line a r duit la production de base de progest rone et elle a inhib l effet stimulant des gonadotrophines chorioniques humaines La 22 bus r line a montr une liaison sp cifique de grande affinit avec des cellules lut ales dispers es avec des fragments riches en membranes provenant d ovaires de rates avec corps jaunes en phase lut ale et avec des pr parations de membranes de granulosa ovarienne de rate Etudes in vivo chez l animal RAT Chez des rats m les l administration de bus r line par voie sous cutan e raison de 2 5 de 5 de 25 ou de 50 ng 80 100 g de poids corporel a produit des augmentations plasmatiques maximales de LH FSH en 2 heures La bus r line tait 19 fois plus puissante que la LH RH naturelle pour lib rer la LH et 16 fois plus puissante que la LH RH naturelle pour lib rer la FSH La bus r line peut stimuler directeme
75. ubles g nitourinaires Syst me lymphatique et sanguin m taplasie my lo de La survenue d arthrite de troubles oculaires d ecz ma de c phal es de thrombose et de palpitations a t consid r e comme ayant un lien loign avec l administration de SUPREFACT DEPOT 2 mois ou SUPREFACT DEPOT 3 mois DIVERS Des articles scientifiques ainsi que notre base de donn es internationale font aussi tat d autres effets ind sirables rapport s chez les patients trait s par la bus r line y compris des effets observ s uniquement chez les femmes excluant les r actions propres au sexe ou observ s avec d autres usages ne faisant pas partie des indications officielles tous les effets n ont pas t forc ment li s au traitement par la bus r line Les voici Syst me cardiovasculaire Allongement de l intervalle QT Appareil digestif Alt rations de l app tit p ex anorexie augmentation de la soif vomissements Syst me endocrinien atrophie des testicules Syst me lymphatique et sanguin Leucop nie thrombop nie R sultats aux preuves de laboratoire Alt ration de la lipid mie p ex hypercholest rol mie hyperlipid mie augmentation de la bilirubin mie augmentation s rique des enzymes h patiques p ex transaminases Appareil locomoteur L emploi d agonistes de la LH RH peut tre associ des malaises ou des douleurs musculosquelettiques dont une douleur raideur aux paul
76. w ES PE A A ES ES ES DS ES PE A A RE ES ES R ES ES A ES ES ES Non consid r comme possiblement ou probablement li au traitement Administration d ac tate de cyprot rone 1 semaine avant l injection de bus r line et se poursuivant durant les 4 semaines suivantes t gt 1 semaine apr s arr t du traitement par l ac tate de cyprot rone Voici par cat gorie les autres effets ind sirables signal s ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 mois signes ou sympt mes survenus une fr quence inf rieure 1 11 Effets g n raux exacerbations cliniques l g res asth nie fi vre Appareil cardio vasculaire insuffisance cardiaque tachycardie thrombophl bite Appareil digestif constipation incontinence f cale naus es Syst me endocrinien exacerbation du diab te sucr pr existant hyperglyc mie Appareil locomoteur crampes musculaires myopathie Troubles du m tabolisme et de la nutrition gain de poids perte de poids Syst me nerveux hyperalg sie nervosit troubles du sommeil insomnie tentatives de suicide augmentation de la sudation Appareil respiratoire dyspn e pharyngite Peau et annexes gyn comastie h morragie au point d injection prurit ruptions cutan es Organes des sens c cit unilat rale temporaire Appareil g nito urinaire anomalies de l jaculation douleurs g nitales tro
77. ypogonadisme hypoandrog nie Dans la phase initiale du traitement une augmentation passag re du taux de testost rone s rique se produit g n ralement Cette augmentation est parfois associ e une d t rioration temporaire de l tat clinique du malade et certains effets ind sirables tels que l apparition d une douleur osseuse ou son aggravation chez ceux pr sentant des m tastases osseuses des signes de d ficit neurologique imputables la compression par la tumeur une miction difficile une hydron phrose une lymphostase ou une thrombose avec une embolie pulmonaire Cette l vation momentan e du taux s rique des androg nes sera ensuite suivie d une baisse progressive jusqu un taux correspondant celui d une castration voir MISES EN GARDE et PR CAUTIONS Chez les patients trait s par SUPREFACT DEPOT 2 mois implant d ac tate de bus r line ou SUPREFACT DEPOT 3 mois on peut viter de telles r actions en administrant en concomitance un traitement antiandrog ne durant la phase initiale du traitement par la bus r line voir PR CAUTIONS Malgr tout certains de ces patients risquent de conna tre une aggravation l g re et passag re de la douleur tumorale et une d t rioration de leur bien tre g n ral De tr s rares cas d ad nome hypophysaire ont t signal s au cours d un traitement par des agonistes de la LH RH y compris la bus r line SUPREFACT DEPOT 2 mois et SUPREFACT DEPOT 3 moi

Suprefact Depot (buséréline)

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