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Requisitos Básicos para Substâncias Activas Utilizadas

1. o f sico qu mica que fazem parte do processo de fabrico As mat rias primas utilizadas meios tamp es podem permitir o crescimento de contaminantes microbiol gicos Em fun o da origem m todo de prepara o e utiliza o pretendida do API ou intermedi rio pode ser necess rio o controlo da carga biol gica contamina o viral e ou endotoxinas durante o fabrico e a monitoriza o de determinadas etapas do processo 18 14 Devem ser estabelecidos controlos apropriados em todas as fases do fabrico para garantir a qualidade do intermedi rio e ou API Embora a cultura celular fermenta o seja o passo inicial contemplado no presente Manual outros passos anteriores ex bancos de c lulas devem ser objecto de controlos de processo apropriados O presente Manual cobre a cultura celular fermenta o a partir do ponto em que retirado um frasco ampola tubo do banco de c lulas para utiliza o no fabrico 18 15 Devem utilizar se equipamento e controlos ambientais apropriados para minimizar o risco de contamina o Os crit rios de aceita o referentes qualidade ambiental e frequ ncia da monitoriza o dependem da etapa e condi es da produ o sistemas abertos fechados ou confinados 18 16 Em geral os controlos de processo devem considerar Manuten o do Banco de C lulas de Trabalho se apropriado Jnocula o e expans o correctas da cultura Controlo dos par metros operacionais cr ticos d
2. gta COMISS O EUROPEIA DIREC O GERAL DAS EMPRESAS E INDUSTRIA x xt Aas Bens de consumo Far Produtos Farmac uticos Bruxelas 03 de Fevereiro de 2010 ENTR F 2 AM an D 2010 3374 EudraLex Normas que Regulam os Medicamentos na Uni o Europeia Volume 4 Boas Pr ticas de Fabrico Medicamentos de Uso Humano e Veterin rio Parte II Requisitos B sicos para Subst ncias Activas Utilizadas como Mat rias Primas Historial do Documento Foi efectuada uma altera o Parte II do Manual de BPF a fim de incorporar princ pios de Gest o dos Riscos de Qualidade em harmonia com a Guideline ICH Q9 sobre Gest o dos Riscos de Qualidade As altera es correspondem a modifica es similares introduzidas na Parte I Cap tulo 1 do Manual e publicadas em Fevereiro de 2008 introduzida uma nova sec o sobre Gest o dos Riscos de Qualidade como sec o 2 19 sendo alterada a numera o das restantes sec es do Cap tulo 2 feita uma altera o menor sec o 2 21 Sem outras altera es Consulta p blica Adop o pela Comiss o Europeia Prazo para implementa o Setembro de 2007 Abril de 2008 at Outubro de 2008 31 de Janeiro de 2010 31 de Julho de 2010 Commission Europ enne B 1049 Bruxelles Europese Commissie B 1049 Brussel Belgium Telephone 32 2 299 11 11 1 ndice 1 Introdu o 1 1 Objectivo 1 2 Aplicabilidade Regulamentar 13 mbito 2 Gest o da Qual
3. Cria o de fermenta o banco de cultura celular c lulas m e e banco de c lulas de trabalho Fermenta o Cria o de Manuten o do cl ssica banco de banco de Para produzir c lulas c lulas um API Requisitos de BPF crescentes Increasing GMP requirements 2 Gest o da qualidade 2 1 Princ pios 2 10 A qualidade uma responsabilidade de todos os intervenientes no fabrico 2 11 Cada fabricante deve estabelecer documentar e implementar um sistema eficaz de gest o da qualidade que envolva a participa o activa da direc o e do pessoal de fabrico relevante 2 12 O sistema de gest o da qualidade de ve englobar a estrutura organizacional procedimentos processos e recursos bem como as opera es necess rias para assegurar que o API corresponde s especifica es de qualidade e pureza pretendidas Todas as opera es relacionadas com a qualidade devem ser definidas e documentadas 2 13 Devem existir uma ou v rias unidades da qualidade independentes da produ o e com responsabilidades de garantia GQ e controlo da qualidade CQ Estas podem assumir a forma de unidades de GQ e CQ distintas indiv duo ou grupo em fun o das dimens es e estrutura da organiza o 2 14 As pessoas autorizadas a libertar intermedi rios e APIs devem ser especificadas 2 15 Todas as opera es relacionadas com a qualidade devem ser registadas aquando da sua execu o 2 16 Qualquer desvio
4. Europese Commissie B 1049 Brussel Belgium Telephone 32 2 299 11 11 15 Reclama es e Retiradas do Mercado 16 Fabricantes Contratados incluindo Laborat rios 17 Agentes Intermedi rios Distribuidores Reembaladores e Re rotuladores 17 1 17 2 17 3 17 4 17 5 17 6 17 7 17 8 Aplicabilidade Rastreabilidade de APIs e Intermedi rios Distribu dos Gest o da Qualidade Reembalagem Re rotulagem e Posse de APIs e Intermedi rios Estabilidade Transfer ncia da Informa o Tratamento de Reclama es e Retiradas do Mercado Tratamento de devolu es 18 Orienta o Espec fica sobre APIs Fabricados por Cultura de C lulas Fermenta o 18 1 Generalidades 18 2 Manuten o de Bancos de C lulas e Registos 18 3 18 4 18 5 Cultura de C lulas Fermenta o Colheita Isolamento e Purifica o Passos de Remo o Inactiva o Viral 19 APIs para Utiliza o em Ensaios Cl nicos 19 1 19 2 19 3 19 4 19 5 19 6 19 7 19 8 19 9 Generalidades Qualidade Equipamento e Instala es Controlo das Mat rias Primas Produ o Valida o Altera es Controlos Laboratoriais Documenta o 20 Gloss rio 1 Introdu o Esta directriz foi publicada em Novembro de 2000 como Anexo 18 ao Manual de BPF reflectindo o acordo da UE relativamente ICH Q7A e tem sido utilizada numa base volunt ria por fabricantes e inspec es de BPF O Artigo 46 f da Directiva 2001 83 CE e o Artigo 50 f da Dire
5. No caso da valida o retrospectiva devem geralmente ser analisados os dados de 10 a 30 lotes consecutivos para avalia o da consist ncia do processo embora este n mero possa ser inferior caso se justifique 12 51 Os par metros cr ticos do processo devem ser controlados e monitorizados durante os estudos de valida o do processo Os par metros n o relacionados com a qualidade como vari veis controladas para minimizar o consumo de energia ou o uso de equipamento n o necessitam de ser inclu dos na valida o do processo 12 52 A valida o do processo deve confirmar que o perfil de impurezas de cada API se situa dentro de limites especificados Este perfil deve ser compar vel ou melhor do que os dados hist ricos e quando aplic vel do que o perfil determinado durante o desenvolvimento do processo ou para lotes utilizados em estudos piloto cl nicos e toxicol gicos 12 6 Revis o Peri dica de Sistemas Validados 12 60 Os sistemas e processos devem ser periodicamente avaliados para verificar se continuam a operar validamente Em geral n o necess ria uma revalida o se o sistema ou processo n o tiverem sofrido altera es significativas e uma revis o da qualidade confirmar que os mesmos produzem consistentemente material conforme com as respectivas especifica es 12 7 Valida o da Limpeza 12 70 Os procedimentos de limpeza devem normalmente ser validados Em geral a valida o deve incidir sobre situa
6. o deve ser feita uma avalia o dos primeiros lotes produzidos ou testados no mbito da mesma 13 16 Devem ser avaliados quaisquer efeitos eventuais de altera es cr ticas nas datas de rean lise ou de validade Se necess rio podem ser introduzidas amostras do intermedi rio ou API produzido pelo processo modificado num programa de estabilidade acelerado e ou adicionadas ao programa de controlo da estabilidade 13 17 Os fabricantes de formas farmac uticas correntes devem ser notificados de altera es da produ o e dos procedimentos de controlo do processo suscept veis de afectar a qualidade do API 14 Rejei o e Reutiliza o de Materiais 14 1 Rejei o 14 10 Os intermedi rios e APIs n o conformes com as especifica es estabelecidas devem ser identificados como tal e colocados em quarentena podendo ser reprocessados posteriormente como indicado abaixo 14 2 Reprocessamento 14 20 geralmente considerada aceit vel a reintrodu o no processo de um intermedi rio ou API incluindo um que n o satisfa a os padr es ou especifica es e a repeti o de um passo de cristaliza o ou outros passos de manipula o qu mica ou f sica apropriados ex destila o filtra o cromatografia tritura o que fazem parte do processo de fabrico estabelecido No entanto se esse reprocessamento for utilizado na maioria dos lotes o mesmo deve ser inclu do como parte do processo de fabrico normalizado 14 21 A con
7. o computorizada 5 41 A qualifica o das instala es e a qualifica o operacional devem demonstrar a adequa o do hardware e software para a execu o das tarefas pretendidas 5 42 O software comercializado que j foi qualificado n o exige o mesmo n vel de testes Se um sistema existente n o tiver sido validado aquando da sua instala o poder ser efectuada uma valida o retrospectiva caso se disponha de documenta o apropriada 5 43 Os sistemas computorizados devem dispor de controlos suficientes para impedir o acesso n o autorizado ou altera es dos dados Devem existir controlos para evitar omiss es nos dados ex sistema desligado sem guardar os dados Deve existir um registo de quaisquer altera es introduzidas nos dados da entrada anterior e do autor e data da altera o 5 44 Devem existir procedimentos escritos para a opera o e manuten o dos sistemas computorizados 5 45 Quando s o introduzidos manualmente dados cr ticos a exactid o da introdu o deve ser verificada adicionalmente por um segundo operador ou pelo pr prio sistema 5 46 Os incidentes relacionados com sistemas computorizados suscept veis de afectar a qualidade de intermedi rios ou APIs ou a fiabilidade dos registos ou resultados experimentais devem ser registados e investigados 5 47 As altera es aos sistemas computorizados devem ser efectuadas segundo um procedimento espec fico e ser formalmente autorizadas documentada
8. 5 24 O equipamento n o dedicado deve ser limpo entre a produ o de diferentes materiais para evitar a contamina o cruzada 5 25 Os crit rios de aceita o de res duos e a escolha dos procedimentos e agentes de limpeza devem ser definidos e justificados 5 26 O equipamento deve ser identificado por meios adequados no que respeita ao seu conte do e ao seu estado de limpeza 5 3 Calibra o 5 30 O equipamento de controlo pesagem medi o monitoriza o e ensaio que seja cr tico para assegurar a qualidade de intermedi rios ou APIs deve ser calibrado de acordo com procedimentos escritos e um programa estabelecido 5 31 A calibra o do equipamento deve ser efectuada por meio de padr es rastre veis a padr es certificados se existentes 5 32 Devem ser mantidos registos destas calibra es 5 33 O estado da calibra o do equipamento cr tico deve ser conhecidb e verific vel 5 34 N o devem ser utilizados instrumentos n o conformes com os crit rios de calibra o 5 35 Os desvios dos padr es de calibra o de instrumentos cr ticos devem ser investigados para determinar se podem afectar a qualidade dos intermedi rio s ou API s fabricados com este equipamento desde a ltima calibra o satisfat ria 5 4 Sistemas Computorizados 5 40 As BPF relacionadas com sistemas computorizados devem ser validadas A extens o e mbito da valida o dependem da diversidade complexidade e criticalidade da aplica
9. Descri o da embalagem e r tulo para intermedi rio ou API R tulo representativo do API ou do intermedi rio se comercializado Qualquer desvio observado sua avalia o investiga o se apropriado ou refer ncia a essa investiga o se guardada separadamente e Resultados dos testes de liberta o 6 53 Devem ser estabelecidos e seguidos procedimentos escritos para investigar desvios cr ticos ou a n o conformidade de um lote de intermedi rios ou APIs com as especifica es A investiga o deve incluir outros lotes que possam ter estado relacionados com a n o conformidade ou desvio 6 6 Registos de Controlos Laboratoriais 6 60 Os registos dos controlos laboratoriais devem incluir dados completos provenientes de todos os testes realizados a fim de assegurar a conformidade com especifica es e padr es estabelecidos incluindo exames e ensaios como se segue Descri o das amostras recebidas para ensaio incluindo o nome ou origem do material n mero de lote ou outro c digo identificativo data de colheita da amostra e se apropriado quantidade e data de recep o da amostra a ensaiar Descri o ou refer ncia a cada m todo de teste utilizado Indica o do peso ou medida da amostra utilizada em cada ensaio de acordo com o m todo dados ou refer ncia cruzada prepara o e teste de padr es de refer ncia reagentes e solu es padr o Registo completo de todos os dados brutos gerados
10. altera es que possam afectar a produ o e controlo do intermedi rio ou API 7 13 11 Os procedimentos escritos devem contemplar a identifica o documenta o revis o apropriada e aprova o das altera es nas mat rias primas especifica es m todos anal ticos instala es sistemas de suporte equipamento incluindo hardware inform tico passos de processamento rotulagem e materiais de embalagem e software de inform tica 13 12 Quaisquer propostas de altera es relevantes nas BPF devem ser elaboradas revistas e aprovadas pelas unidades organizacionais apropriadas e revistas e aprovadas pela s unidade s da qualidade 13 13 O impacto potencial da altera o proposta na qualidade do intermedi rio ou API deve ser avaliado Poder ser til um procedimento de classifica o para determinar o n vel de ensaio valida o e documenta o necess rio para justificar altera es a um processo validado As altera es podem ser classificadas ex como menores ou maiores consoante a sua natureza e extens o e os efeitos que podem produzir no processo Devem ser adoptados crit rios cient ficos para determinar os ensaios e estudos de valida o adicionais requeridos para justificar uma altera o num processo validado 13 14 Na implementa o de altera es aprovadas devem ser tomadas medidas para garantir a revis o de todos os documentos afectados pelas altera es 13 15 Ap s a implementa o da altera
11. ao nome e morada do fabricante original e ao Certificado original do lote do qual deve ser anexa uma c pia 11 5 Controlo da Estabilidade de APIs 11 50 Deve ser criado um programa continuado de testes para controlar as caracter sticas de estabilidade dos APIs cujos resultados devem ser usados para confirmar condi es de armazenagem e datas de rean lise ou validade apropriadas 11 51 Os procedimentos utilizados nos testes de estabilidade devem ser validados e constituir indicadores da estabilidade 11 52 As amostras de estabilidade devem ser guardadas em recipientes que simulem os recipientes de comercializa o Por exemplo se o API for comercializado em sacos dentro de tambores de fibra as amostras de estabilidade podem ser acondicionadas em sacos do mesmo material e em tambores de menor escala em material com uma composi o similar ou id ntica dos comercializados 11 53 Normalmente os tr s primeiros lotes de produ o comercial devem ser inclu dos no programa de controlo da estabilidade para confirmar a data de rean lise ou de validade No entanto se os dados de estudos anteriores permitirem prever a estabilidade do API por um per odo m nimo de dois anos podem usar se menos de tr s lotes 11 54 Subsequentemente deve ser adicionado ao programa de controlo da estabilidade pelo menos um lote ano do API fabricado excepto se nenhum for produzido nesse ano o qual ser testado pelo menos anualmente para confirma o d
12. assegurar a utiliza o de materiais de embalagem e r tulos correctos 9 41 As opera es de rotulagem devem ser concebidas de modo a impedir confus es Deve existir uma separa o f sica ou especial entre opera es que envolvam intermedi rios ou APIs diferentes 9 42 Os r tulos utilizados em recipientes de intermedi rios ou APIs devem indicar o nome ou c digo identificativo n mero de lote do produto e condi es de armazenagem sempre que essa informa o seja cr tica para garantir a qualidade do intermedi rio ou API 9 43 Caso o intermedi rio ou API deva ser transferido para fora do controlo do sistema de gest o de materiais do fabricante dever o igualmente constar do r tulo o nome e morada do fabricante a quantidade do conte do as condi es especiais de transporte e quaisquer requisitos legais espec ficos Tratando se de intermedi rios ou APIs com uma data de validade esta deve ser indicada no r tulo e no Certificado de An lise No caso de intermedi rios ou APIs com data de rean lise esta deve ser indicada no r tulo e ou Certificado de An lise 9 44 As instala es de acondicionamento e rotulagem devem ser inspeccionadas imediatamente antes da utiliza o a fim de assegurar a retirada de todos os materiais n o necess rios para a nova opera o de acondicionamento Este exame deve ser documentado nos registos de produ o do lote ou das instala es ou outro sistema de documenta o 9 45 Os inte
13. de produ o de APIs para utiliza o em f rmacos destinados a ensaios cl nicos os fabricantes devem assegurar que os APIs s o produzidos em instala es adequadas com procedimentos de produ o e controlo apropriado para garantir a qualidade dos mesmos 19 2 Qualidade 19 20 Devem ser aplicados conceitos de BPF apropriados na produ o de APIs para utiliza o em ensaios cl nicos com um mecanismo adequado de aprova o de cada lote 19 21 Devem ser criadas unidade s da qualidade independentes da produ o para aprova o ou rejei o de cada lote de API para utiliza o em ensaios cl nicos 19 22 Algumas das fun es de teste correntemente desempenhadas pel s unidade s da qualidade podem ser executadas por outras unidades organizacionais 19 23 As medidas de qualidade devem incluir um sistema de teste de mat rias primas materiais intermedi rios e APIs 19 24 Devem ser avaliados problemas de processamento e qualidade 19 25 A rotulagem de APIs destinados a utiliza o em ensaios cl nicos deve ser adequadamente controlada e identificar o material como sendo de uso investigacional 19 3 Equipamento e Instala es 19 30 Durante todas as fases de desenvolvimento cl nico incluindo o uso de instala es ou laborat rios em pequena escala para o fabrico de lotes de APIs para utiliza o em ensaios cl nicos devem estar implementados procedimentos para assegurar a calibra o limpeza e adequa o do equipamen
14. definidas ou outros sistemas de controlo para as seguintes actividades Recep o identifica o amostragem e quarentena de materiais recebidos a aguardar liberta o ou rejei o Quarentena antes da liberta o ou rejei o de intermedi rios e APIs Amostragem de intermedi rios e APIs Reten o de materiais rejeitados antes do seu tratamento posterior ex devolu o reprocessamento ou destrui o Armazenagem de materiais libertados Opera es de produ o Opera es de embalagem e rotulagem e Opera es laboratoriais 4 15 Devem existir instala es sanit rias limpas para o pessoal equipadas com gua quente e fria consoante apropriado sab o ou detergente secadores de ar ou toalhas descart veis As instala es sanit rias devem ser separadas das reas de fabrico mas de f cil acesso Devem existir instala es adequadas para chuveiro e ou mudan a de roupa quando apropriado 4 16 Regra geral as reas opera es laboratoriais devem ser separadas das reas de produ o Algumas reas laboratoriais nomeadamente as utilizadas para controlos em processo podem localizar se em reas de produ o desde que as opera es do processo de produ o n o afectem adversamente a precis o das medi es laboratoriais e que o laborat rio e respectivas opera es n o afectem adversamente o processo de produ o os produtos interm dios ou APIs 4 2 Servi os de abastecimento
15. do Processo VP a prova documentada de que o processo realizado dentro de par metros estabelecidos pode ter um comportamento adequado e reprodut vel para produzir um intermedi rio ou API em conformidade com as respectivas especifica es e caracter sticas qualitativas predeterminadas 12 41 Existem tr s abordagens valida o A valida o prospectiva constitui a abordagem preferencial embora existam excep es em que podem ser adoptadas outras modalidades Indicam se seguidamente estas abordagens e respectiva aplicabilidade 12 42 A valida o prospectiva deve geralmente ser adoptada em todos os processos de API tal como definido em 12 12 A valida o prospectiva de um processo de API deve estar conclu da antes da distribui o comercial do f rmaco final fabricado a partir desse API 12 43 Pode optar se pela valida o concomitante quando n o existem dados de ciclos de produ o repetidos devido ao limitado n mero de lotes de API produzidos ou sua produ o pouco frequente ou segundo um processo validado que foi modificado Antes da conclus o da valida o concomitante os lotes podem ser libertados e utilizados no produto final para distribui o comercial com base num controlo e em testes completos dos mesmos 12 44 Excepcionalmente a valida o retrospectiva pode ser aceite para processos bem estabelecidos utilizados sem altera es significativas na qualidade dos APIs decorrentes de modifica es nas
16. dos procedimentos estabelecidos deve ser documentado e explicado Os desvios cr ticos devem ser investigados e a investiga o e respectivas conclus es documentadas 2 17 N o devem ser libertados ou utilizados quaisquer materiais antes da conclus o satisfat ria da sua avalia o pela s unidade s da qualidade excepto se existirem sistemas apropriados para permitir tal utiliza o ex liberta o sob quarentena como descrito na Sec o 10 20 ou uso de mat rias primas ou produtos interm dios pendentes da conclus o da avalia o 2 18 Devem existir procedimentos para notifica o atempada direc o de inspec es regulamentares falhas graves em termos de BPF defici ncias de produtos e ac es relacionadas ex reclama es respeitantes qualidade retiradas do mercado ac es regulamentares etc 2 19 Para atingir o objectivo da qualidade de forma fi vel deve existir um sistema de qualidade abrangente e correctamente implementado que incluas Boas Pr ticas de Fabrico Controlo de Qualidade e Gest o dos Riscos de Qualidade 2 2 Gest o dos Riscos de Qualidade 2 20 A gest o dos riscos de qualidade um processo sistem tico de avalia o controlo comunica o e revis o dos riscos da subst ncia activa em termos de qualidade que pode ser aplicado proactiva e retrospectivamente 2 21 O sistema de gest o dos riscos de qualidade deve garantir que a avalia o do risco de qualidade se baseia em con
17. experimentais devem ser consistentes com os inclu dos no registo podendo ser adicionadas outras especifica es As especifica es planos de amostragem e procedimentos de teste incluindo as respectivas altera es devem ser elaborados pela unidade organizacional competente e revistos e aprovados pela s unidade s da qualidade 11 13 Devem ser definidas especifica es apropriadas para APIs em conformidade com os padr es aceites e consistentes com o processo de fabrico Tais especifica es devem incluir um controlo das impurezas ex impurezas org nicas e inorg nicas e solventes residuais Se o API tiver uma especifica o para pureza microbiol gica devem ser definidos e cumpridos limites de ac o apropriados para contagens microbianas totais e organismos object veis Se o API tiver uma especifica o para endotoxinas devem ser definidos e cumpridos limites de ac o apropriados 11 14 Devem ser seguidos e documentados controlos laboratoriais na data da respectiva execu o devendo quaisquer desvios dos procedimentos supra ser documentados e explicados 11 15 Qualquer resultado OOS obtido deve ser investigado e documentado de acordo com um procedimento Este exige a an lise dos dados a avalia o da eventual exist ncia de um problema significativo a atribui o de tarefas para medidas preventivas e conclus es Qualquer amostragem e ou rean lise ap s resultados OOS devem ser realizadas segundo um procedimento docu
18. forem especificados prazos na instru o de produ o aprovada ver 6 41 os mesmos devem ser cumpridos para garantir a qualidade dos intermedi rios e APIs Os desvios devem ser documentados e avaliados Os prazos podem ser inapropriado quando o processamento inclui um valor alvo ex ajustamento do pH hidrogena o secagem segundo uma especifica o preestabelecida dado que a conclus o das reac es ou os passos de processamento s o determinados por amostragem e ensaios em processo 8 21 Os intermedi rios destinados a processamento adicional devem ser armazenados em condi es apropriadas a fim de assegurar a sua adequa o utiliza o prevista 8 3 Amostragem e Controlos em Processo 8 30 Devem ser estabelecidos procedimentos escritos para monitorizar o progresso e controlar o desempenho de passos de processamento que causam variabilidade nas caracter sticas qualitativas de intermedi rios e APIs Devem ser definidos controlos em processo e respectivos crit rios de aceita o com base na informa o obtida durante a fase de desenvolvimento ou em dados hist ricos 8 31 Os crit rios de aceita o e tipo e extens o dos ensaios podem depender da natureza do intermedi rio ou API fabricado reac o ou passo do processo em curso e grau de variabilidade introduzido pelo processo na qualidade do produto Podem ser apropriados controlos em processo menos rigorosos em etapas iniciais de processamento podendo o seu rigor aume
19. ou outros passos de manipula o qu mica ou f sica apropriados ex destila o filtra o cromatografia tritura o que fazem parte do processo de fabrico estabelecido A continua o de um passo do processo depois de um teste de controlo em processo ter demonstrado que o mesmo est incompleto considerada como parte do processo normal e n o como reprocessamento Data de rean lise Data em que um material deve ser reanalisado para garantir que a sua utiliza o ainda adequada Reformula o Submiss o de um intermedi rio ou AIP n o conforme com os padr es ou especifica es a um ou v rios passos de processamento diferentes do processo de fabrico estabelecido com vista obten o de um intermedi rio ou AIP de qualidade aceit vel ex recristaliza o com um solvente diferente Assinatura assinado Ver defini o de assinado Assinado assinatura Registo do individuo que realizou uma ac o ou revis o espec ficas Pode consistir em iniciais assinatura manuscrita completa carimbo pessoal ou assinatura electr nica autenticada e segura Solvente L quido inorg nico ou org nico utilizado como ve culo para a prepara o de solu es ou suspens es no fabrico de um produto intermedi rio ou API Especifica o Lista de testes refer ncias a procedimentos anal ticos e crit rios de aceita o apropriados que constituem limites num ricos intervalos ou outros crit rios para o teste de
20. recipiente ou conjunto de recipientes lotes de materiais deve ser identificado com um n mero de c digo lote ou recep o distinto Este n mero deve ser usado para registar o destino de cada lote Deve encontrar se implementado um sistema para identificar a situa o de cada lote 7 3 Amostragem e Teste dos Materiais de Produ o Recebidos 7 30 Deve ser realizado pelo menos um teste para verificar a identidade de cada lote de material com excep o dos materiais descritos em 7 32 A realiza o de outros ensaios pode ser substitu da por um Certificado de An lise do fornecedor desde que o fabricante disponha de um sistema para avalia o de fornecedores 7 31 A aprova o dos fornecedores deve incluir uma avalia o comprovativa adequada ex hist rico de qualidade anterior de que o fabricante est apto a fornecer consistentemente material conforme com as especifica es Devem ser realizadas an lises completas em pelo menos tr s lotes antes de reduzir os testes internos Contudo deve ser efectuada no m nimo uma an lise completa a intervalos apropriados e comparada com os Certificados de An lise A fiabilidade dos Certificados de An lise deve ser verificada a intervalos regulares 7 32 Os auxiliares de processamento mat rias primas perigosas ou altamente t xicas outros materiais especiais ou materiais transferidos para outra unidade controlada pela empresa n o necessitam de ser testados se for poss vel obter o Ce
21. rotulagem para APIs o nome do fornecedor o s n mero s de controlo do fornecedor se conhecido ou outro n mero de identifica o o n mero atribu do na recep o e a data de recep o Os resultados de qualquer teste ou exame realizados e as conclus es do mesmo Registos identificando a utiliza o dos materiais Documenta o do exame e revis o dos materiais de embalagem e rotulagem dos APIs para efeitos de conformidade com as especifica es estabelecidas e A decis o final sobre mat rias primas intermedi rios ou materiais de embalagem e rotulagem de APIs rejeitados 6 31 Devem ser mantidos r tulos padr o aprovados para compara o com os r tulos emitidos 6 4 Instru es de Produ o Aprovadas Registos de Produ o e de Controlo 6 40 Para assegurar a uniformidade entre os lotes devem ser preparadas instru es de produ o aprovadas para cada intermedi rio e API as quais devem ser datadas e assinadas por uma pessoa e verificadas datadas e assinadas independentemente por uma pessoa da s unidade s da qualidade 6 41 As instru es de produ o aprovadas devem incluir O nome do intermedi rio ou API fabricado e o c digo de refer ncia de um documento de identifica o se aplic vel Uma lista completa de mat rias primas e intermedi rios designados por nomes ou c digos suficientemente espec ficos para identificar quaisquer caracter sticas qualitativas especiais Uma declar
22. ser periodicamente requalificado de acordo com um protocolo escrito 11 2 Teste de Intermedi rios e APIs 11 20 Devem ser conduzidos testes laboratoriais apropriados para cada lote de intermedi rios e APIs a fim de determinar a conformidade com as especifica es 11 21 Deve ser rotineiramente estabelecido para cada API um perfil de impurezas descrevendo as impurezas identificadas e n o identificadas presentes num lote t pico obtido por um processo de produ o controlado espec fico Este perfil deve incluir a identidade ou uma designa o anal tica qualitativa ex tempo de reten o os limites de cada impureza observada e a classifica o de cada impureza identificada ex inorg nica org nica solvente Em geral este perfil depende do processo de produ o e da origem do API Normalmente n o s o necess rios perfis de impurezas para APIs de origem vegetal ou animal A ICH Guideline Q6B cont m considera es biotecnol gicas 11 22 O perfil de impurezas deve ser comparado a intervalos apropriados com o perfil de impurezas do pedido regulamentar ou comparado com dados hist ricos a fim de detectar altera es no API resultantes de modifica es nas mat rias primas par metros de funcionamento do equipamento ou processo de produ o 11 23 Devem ser realizados testes microbiol gicos apropriados em cada lote de intermedi rios e APIs cuja qualidade microbiana esteja especificada 11 3 Valida o de Procedimentos A
23. 02 98 CE e os requisitos t cnicos que a consubstanciam prev em requisitos detalhados para a colheita e an lise de sangue inclui por m subst ncias activas produzidas a partir de sangue ou plasma como mat rias primas Por ltimo estas directrizes n o s o 5 aplic veis a medicamentos embalados a granel Aplicam se a todas as restantes mat rias primas sob reserva de quaisquer derroga es descritas nos anexos ao Manual de BPF nomeadamente os Anexos 2 a 7 que cont m orienta es adicionais para certos tipos de subst ncia activa Os anexos ser o pois objecto de revis o mas entretanto e at conclus o da mesma os fabricantes podem continuar a utilizar a Parte I dos requisitos b sicos e os anexos relevantes em rela o aos produtos abrangidos pelos mesmos ou aplicar desde j a Parte II A Sec o 19 cont m orienta es que apenas se aplicam ao fabrico de subst ncias activas utilizadas na produ o de medicamentos experimentais conv m referir que a sua aplica o neste caso embora recomendada n o exigida pela legisla o comunit ria O Material de Base de uma Subst ncia Activa uma mat ria prima intermedi rio ou subst ncia activa utilizados na produ o de uma subst ncia activa e incorporados na estrutura da mesma como fragmento estrutural significativo O Material de Base de uma Subst ncia Activa pode ser um artigo comercializado um material adquirido a um ou v rios fornecedores ao abrigo de um
24. 13 Deve existir um procedimento que defina as circunst ncias em que deve ser considerada a retirada de um intermedi rio ou API 15 14 O procedimento de retirada deve indicar a pessoa envolvida na avalia o da informa o o modo como deve ser iniciada uma retirada quem deve ser informado da mesma e como tratar o material retirado 15 15 No caso de uma situa o grave ou potencialmente fatal devem informar se as autoridades locais nacionais e ou internacionais solicitando o seu parecer 16 Fabricantes Contratados incluindo Laborat rios 16 10 Todos os fabricantes contratados incluindo laborat rios devem cumprir as BPF definidas neste Manual Deve prestar se especial aten o preven o da contamina o cruzada e manuten o da rastreabilidade 16 11 Os fabricantes contratados incluindo laborat rios devem ser avaliados pelo adjudicante a fim de garantir a execu o das opera es espec ficas que ocorrem nos locais abrangidos pelo contrato em conformidade com BPF 16 12 Deve ser celebrado um contrato ou acordo formal escrito e aprovado entre o adjudicante e o adjudicat rio definindo pormenorizadamente as responsabilidades por BPF incluindo as medidas de qualidade de cada uma das partes 16 13 O contrato deve prever a auditoria das instala es do adjudicat rio pelo adjudicante a fim de verificar o cumprimento das BPF 16 14 Nos casos em que seja permitida a subcontrata o o adjudicat rio n o deve deleg
25. 4 20 Todos os abastecimentos suscept veis de afectar a qualidade dos produtos ex vapor gases ar comprimido e aquecimento ventila o e ar condicionado devem ser qualificados e devidamente controlados sendo tomadas medidas adequadas em caso de supera o dos limites Devem estar dispon veis desenhos destes sistemas 4 21 Devem existir sistemas adequados de ventila o filtra o e exaust o do ar Estes sistemas devem ser concebidos e constru dos de modo a minimizar os riscos de contamina o e contamina o cruzada e incluir equipamento de controlo da press o do ar microrganismos se apropriado poeiras humidade e temperatura consoante indicado para a etapa de fabrico As reas em que os APIs est o expostos ao ambiente devem ser objecto de aten o especial 4 22 Em caso de recircula o de ar para as reas de produ o devem ser adoptadas medidas apropriadas para controlar os riscos de contamina o e contamina o cruzada 4 23 As tubagens de instala o permanente devem ser correctamente identificadas por meio de identifica o das tubagens individuais documenta o sistemas de controlo computorizados ou outros meios A localiza o das tubagens deve ser de molde a evitar os riscos de contamina o do intermedi rio ou API 4 24 Os drenos devem ser de dimens es adequadas e dispor de um interruptor de ar ou outro dispositivo adequado para impedir a dupla sifonagem quando apropriado 4 3 gua 4 30 A g
26. 41 Devem igualmente considerar se reas de produ o dedicadas sempre que esteja envolvido material de natureza infecciosa ou com actividade farmacol gica ou toxicidade elevadas ex alguns ester ides ou agentes anti neopl sicos citot xicos salvo se tiverem sido estabelecidos e mantidos procedimentos validados de inactiva o e ou limpeza 4 42 Devem ser estabelecidas e implementadas medidas adequadas para impedir a contamina o cruzada de pessoal materiais etc entre as v rias reas dedicadas 4 43 N o devem ser realizadas quaisquer actividades de produ o incluindo pesagem tritura o ou acondicionamento de materiais n o farmac uticos altamente t xicos como herbicidas e pesticidas utilizando os edif cios e ou equipamento usados na produ o de APIs O manuseamento e armazenagem destes materiais n o farmac uticos altamente t xicos devem ser separados dos APIs 4 5 Ilumina o 4 50 Deve ser assegurada ilumina o adequada em todas as reas para facilitar a limpeza manuten o e opera es correctas 4 6 Esgotos e Res duos 4 60 Os esgotos e res duos ex subprodutos s lidos l quidos ou gasosos de fabrico existentes e provenientes dos edif cios e zona circundante imediata devem ser eliminados de forma segura oportuna e higi nica Os recipientes e ou tubagens de res duos devem estar claramente identificados 4 7 Saneamento e Manuten o 4 70 Os edif cios afectos ao fabrico de intermedi rio
27. APIs e materiais de rotulagem e embalagem Podem tamb m ser apropriadas especifica es para certos materiais como auxiliares de processo juntas ou outros utilizados durante a produ o de intermedi rios ou APIs e suscept veis de afectar criticamente a qualidade Devem ser estabelecidos e documentados crit rios de aceita o para controlos em processo 6 18 Se forem utilizadas assinaturas electr nicas em documentos as mesmas devem ser autenticadas e seguras 6 2 Registo de Limpeza e Utiliza o de Equipamento 6 20 Os registos de utiliza o limpeza desinfec o e ou esteriliza o e manuten o do equipamento principal devem indicar a data hora se apropriado produto e n mero de lote de cada lote processado no equipamento bem como a pessoa que efectuou a limpeza e manuten o 6 21 Seo equipamento for dedicado ao fabrico de um intermedi rio ou API n o s o necess rios registos individuais do mesmo se os lotes do intermedi rio ou API seguirem uma sequ ncia rastre vel Nos casos em que se utilize equipamento dedicado os registos de limpeza manuten o e utiliza o podem fazer parte do registo do lote ou ser mantidos separadamente 6 3 Registos de Mat rias primas Intermedi rios e Materiais de Embalagem e Rotulagem de APIs 6 30 Devem ser mantidos registos incluindo O nome do fabricante identidade e quantidade de cada remessa de cada lote de mat rias primas intermedi rios ou materiais de embalagem e
28. a o rigorosa da quantidade ou rela o de cada mat ria prima ou intermedi rio a utilizar incluindo a unidade de medida Nos casos em que a quantidade n o esteja determinada deve ser inclu do o c lculo de ada tamanho dos lotes ou taxa de produ o Devem ser inclu das varia es das quantidades quando se justifiquem O local de produ o e o equipamento principal a ser utilizado instru es de produ o detalhadas incluindo sequ ncias a seguir intervalos dos par metros processuais a utilizar instru es de amostragem e controlos em processo com os respectivos crit rios de aceita o se apropriado prazos para conclus o de passos de processamento individuais e ou do processo completo se apropriado e margens do rendimento previsto em fases do processamento ou em per odos de tempo apropriados Nota es e precau es especiais a observar ou refer ncias cruzadas s mesmas se apropriado e Instru es de armazenagem do intermedi rio ou API de modo a garantir a sua adequa o ao fim a que se destina incluindo rotulagem e materiais de embalagem e condi es especiais de armazenagem com prazos se apropriado 6 5 Registos da Produ o de Lotes Registos da Produ o e Controlos de Lotes 6 50 Devem ser elaborados registos da produ o de lotes para cada intermedi rio e API os quais devem incluir informa o completa relacionada com a produ o e controlo de cada lote Estes registos dev
29. a estabilidade 11 55 Tratando se de APIs com prazo de validade curto a frequ ncia dos testes deve ser menor Em rela o a APIs biotecnol gicos biol gicos e outros com prazo de validade de um ano ou inferior devem ser obtidas amostras de estabilidade a testar mensalmente durante os primeiros 3 meses e posteriormente a intervalos trimestrais Quando os dados existentes confirmarem que a estabilidade do API n o est comprometida pode considerar se a elimina o de intervalos de teste espec ficos ex 9 meses 11 56 Se apropriado as condi es de estabilidade em armazenagem devem ser consistentes com as Guidelines ICH sobre estabilidade 11 6 Datas de Validade e de Rean lise 11 60 Se um intermedi rio for transferido para fora do controlo do sistema de gest o de materiais do fabricante e lhe for atribu da uma data de validade ou rean lise deve dispor se de informa o complementar ex dados publicados resultados de testes 3 11 61 Uma data de validade ou de rean lise de um API deve basear se na avalia o de dados derivados de estudos de estabilidade E pr tica comum utilizar uma data de rean lise e n o de validade 11 62 As datas de validade ou de rean lise preliminares de um API podem basear se em lotes escala piloto se 1 os lotes pilotos seguirem um m todo de fabrico e procedimentos que simulem o processo final a utilizar numa escala de fabrico comercial e 2 a qualidade do API representar o material
30. a produzir escala comercial 11 63 Deve ser colhida uma amostra representativa para efeitos de realiza o de uma rean lise 11 7 Amostras de Reserva Reten o 11 70 O acondicionamento e conserva o de amostras de reserva visam uma eventual avalia o futura da qualidade de lotes de API e n o ensaios de estabilidade futuros 11 71 Devem ser mantidas amostras de reserva correctamente identificadas de cada lote de API pelo prazo de um ano ap s a data de validade do lote indicada pelo fabricante ou de tr s anos ap s a distribui o do lote consoante o que for mais prolongado Em rela o a APIs com datas de rean lise devem manter se amostras de reserva similares durante tr s anos a contar da distribui o completa do lote pelo fabricante 11 72 A amostra de reserva do API deve ser mantida no mesmo sistema de acondicionamento do AIP ou noutro que seja equivalente ou superior ao sistema comercializado Devem ser armazenadas quantidades suficientes para realizar pelo menos duas an lises compendiais ou na inexist ncia de monografia farmacopeica duas an lises de todas as especifica es 12 Valida o 12 1 Pol tica de Valida o 12 10 A pol tica global as inten es e a abordagem da empresa em termos de valida o incluindo a valida o de processos de produ o procedimentos de limpeza m todos anal ticos procedimentos de teste para controlo em processo sistemas computorizados e pessoas respons veis pela
31. abricante original do API ou intermedi rio o registo mantido pelos agentes intermedi rios distribuidores reembaladores ou re rotuladores deve incluir qualquer resposta recebida daquele incluindo data e informa o fornecida 17 8 Tratamento de Devolu es 17 80 As devolu es devem ser tratadas como se especifica na Sec o 14 52 Os agentes intermedi rios distribuidores reembaladores ou re rotuladores devem manter documenta o sobre os APIs e intermedi rios devolvidos 18 Orienta o Espec fica sobre APIs Fabricados por Cultura de C lulas Fermenta o 18 1 Generalidades 18 10 A Sec o 18 aborda os controlos espec ficos a que devem ser submetidos os APIs ou intermedi rios fabricados por cultura celular ou fermenta o utilizando organismos naturais ou recombinantes e que n o foram devidamente explicitados nas sec es anteriores N o pretende ser uma Sec o independente sendo de um modo geral aplic veis os princ pios de BPF referidos nas restantes sec es deste documento Note se que os princ pios de fermenta o para processos cl ssicos de produ o de pequenas mol culas e processos utilizando organismos recombinantes e n o recombinantes para produ o de prote nas e ou polip ptidos s o os mesmos embora com graus de controlo diferentes Tais diferen as ser o referidas nesta sec o se tal se justificar Regra geral o grau de controlo dos processos biotecnol gicos utilizados para pr
32. antia de qualidade pelo menos equivalente O Manual de BPF n o cobre aspectos de seguran a referentes ao pessoal envolvido no fabrico nem a protec o ambiental Tais controlos constituem responsabilidades intr nsecas do fabricante sendo reguladas por outras sec es da legisla o Estas directrizes n o pretendem definir requisitos de registo nem modificar requisitos farmacopeicos e n o afectam a capacidade da autoridade respons vel competente de estipular requisitos de registo espec ficos relativamente a subst ncias activas no contexto de autoriza es de introdu o no mercado fabrico Todas as obriga es constantes de documentos de registo devem ser cumpridas 1 2 mbito As presentes directrizes s o aplic veis ao fabrico de subst ncias activas para medicamentos de uso humano e veterin rio S o aplic veis ao fabrico de subst ncias activas est reis apenas at ao ponto imediatamente anterior esteriliza o destas Embora a esteriliza o e processamento ass ptico de subst ncias activas est reis n o estejam abrangidos os mesmos devem ser efectuados em conformidade com os princ pios e normas de BPF previstos na Directiva 2003 94 CE e interpretados no Manual de BPF incluindo o seu Anexo 1 No caso de ectoparasiticidas para uso veterin rios podem ser utilizadas outras normas que assegurem a correcta qualidade dos materiais As presentes directrizes excluem sangue total e plasma uma vez que a Directiva 20
33. ap s a qual n o deve ser utilizado Impureza Qualquer componente presente no intermedi rio ou API distinto da entidade pretendida Perfil de Impurezas Descri o das impurezas identificadas e n o identificadas presentes num API Controlo em Processo ou Controlo de Processo Verifica es efectuadas durante a produ o a fim de controlar e se necess rio ajustar o processo e ou assegurar que o intermedi rio ou o API correspondem s respectivas especifica es Intermedi rio ou Produto intermedi rio Material produzido durante fases de processamento de um API que submetido a altera es moleculares ou purifica o antes de ser transformado em subst ncia activa Os intermedi rios podem ser ou n o isolados Nota o presente Manual apenas contempla os intermedi rios produzidos ap s a fase definida pela empresa como sendo aquela em que tem in cio a produ o do APL Fabrico Todas as opera es de recep o de materiais produ o embalagem reembalagem rotulagem re rotulagem controlo de qualidade liberta o armazenagem e distribui o de APIs e respectivos controlos Material Termo gen rico utilizado para indicar mat rias primas materiais de base reagentes solventes auxiliares de processo intermedi rios APIs e materiais de embalagem e rotulagem L quido m e L quido residual que permanece ap s o processo de cristaliza o ou isolamento Um l quido m e pode conter materiais que n o
34. ar em terceiros o trabalho que lhe foi contratualmente confiado sem avalia o e aprova o pr vias do adjudicante 16 15 Devem ser mantidos registos de fabrico e laboratoriais prontamente acess veis no local em que ocorre a actividade 16 16 N o devem ser introduzidas altera es no processo equipamento m todos de ensaio especifica es ou outros requisitos contratuais salvo se o adjudicante for informado e aprovar as altera es 17 Agentes Intermedi rios Distribuidores Reembaladores e Re r tuladores 17 1 Aplicabilidade 17 10 Esta sec o aplica se a qualquer entidade para al m do fabricante original que possa negociar e ou aceitar reembalar re rotular manipular distribuir ou armazenar um API ou intermedi rio 17 11 Todos os agentes intermedi rios distribuidores reembaladores e re rotuladores devem cumprir as BPF definidas no presente Manual 17 2 Rastreabilidade de APIs e Intermedi rios Distribu dos 17 20 Os agentes intermedi rios distribuidores reembaladores e re rotuladores devem assegurar a rastreabilidade completa dos APIs e intermedi rios que distribuem Os documentos a conservar e disponibilizar incluem Identidade do fabricante original Morada do fabricante original Ordens de compra Conhecimentos de embarque documenta o de transporte Documentos de recep o Nome ou designa o do API ou intermedi rio N mero de lote do fabricante Registos de transport
35. armazenagem de r tulos deve ser reservado ao pessoal autorizado 9 31 Devem ser adoptados procedimentos para reconciliar as quantidades de r tulos emitidos utilizados e devolvidos e avaliar as discrep ncias observadas entre o n mero de recipientes rotulados e o n mero de r tulos emitidos Tais discrep ncias devem ser investigadas sendo a investiga o aprovada pela s unidade s da qualidade 9 32 Todos os r tulos excedent rios que apresentem n meros de lote ou outros elementos relacionados com os mesmos devem ser destru dos Os r tulos devolvidos devem ser mantidos e guardados de modo a impedir confus es e permitir uma identifica o correcta 9 33 Os r tulos obsoletos e desactualizados devem ser destru dos 9 34 Os dispositivos de impress o utilizados na impress o de r tulos destinados a opera es de acondicionamento devem ser controlados a fim de garantir a conformidade de todos os elementos impressos com a impress o especificada no registo de produ o do lote 9 35 Os r tulos impressos emitidos para um lote devem ser cuidadosamente examinados para confirmar a sua identidade e conformidade com as especifica es do registo de produ o aprovado devendo os resultados de tal exame ser documentados 9 36 Deve ser inclu do no registo de produ o do lote um r tulo impresso representativo dos utilizados 9 4 Opera es de Acondicionamento e Rotulagem 9 40 Devem existir procedimentos documentados visando
36. btidos comentando quaisquer desvios observados e retirando as devidas conclus es incluindo a recomenda o de altera es para correc o de defici ncias 12 23 Quaisquer desvios do protocolo de valida o devem ser documentados com a necess ria justifica o 12 3 Qualifica o 12 30 Antes de iniciar a valida o de um processo deve concluir se a qualifica o apropriada do equipamento cr tico e sistemas auxiliares A qualifica o geralmente efectuada atrav s das seguintes ac es realizadas individualmente ou em conjunto Qualifica o da Concep o QC verifica o documentada de que a concep o proposta das instala es equipamento ou sistemas adequada ao fim a que se destina Qualifica o das Instala es QI verifica o documentada de que o equipamento ou sistemas instalados ou modificados est o conformes com a concep o aprovada as recomenda es do fabricante e ou os requisitos do utilizador Qualifica o Operacional QO verifica o documentada de que o equipamento ou sistemas instalados ou modificados se comportam como pretendido em toda a s rie de opera es previstas Qualifica o do Desempenho QD verifica o documentada de que o equipamento e sistemas auxiliares ligados entre si t m um comportamento eficiente e reprodut vel com base no m todo e especifica es do processo aprovados 12 4 Abordagens Valida o do Processo 12 40 A Valida o
37. cia dos mesmos na produ o de rotina A limpeza do equipamento pode ser monitorizada por ensaios anal ticos e exame visual quando pratic vel A inspec o visual pode permitir a detec o de contamina o macrosc pica concentrada em pequenas reas que poderia n o ser detectada por amostragem e ou an lise 12 8 Valida o de M todos Anal ticos 12 80 Os m todos anal ticos devem ser validados excepto se o m todo usado estiver inclu do na farmacopeia relevante ou outra refer ncia padr o reconhecida Contudo a adequa o de todos os m todos de ensaio usados deve ser verificada em condi es de utiliza o reais e documentada 12 81 A valida o dos m todos deve considerar as caracter sticas inclu das nas Guidelines ICH sobre valida o de m todos anal ticos O grau da valida o anal tica efectuada deve reflectir o objectivo da an lise e a etapa do processo de produ o do API 12 82 Deve considerar se a qualifica o apropriada do equipamento anal tico antes de iniciar a valida o dos m todos anal ticos 12 83 Devem ser mantidos registos completos de qualquer modifica o de um m todo anal tico validado Tais registos devem incluir o motivo da modifica o e dados que permitam verificar se a mesma produz resultados t o rigorosos e fi veis como o m todo estabelecido 13 Controlo das Altera es 13 10 Deve ser implementado um sistema formal de controlo de altera es para avalia o de todas as
38. concep o revis o aprova o e documenta o de cada fase de valida o devem ser documentados 12 11 Os par metros caracter sticas cr ticos devem normalmente ser identificados durante a fase de desenvolvimento ou a partir de dados hist ricos devendo os limites necess rios para uma opera o reprodut vel ser definidos Isto inclui Defini o do API em termos das suas caracter sticas cr ticas Identifica o dos par metros do processo suscept veis de afectar as caracter sticas qualitativas cr ticas do API Determina o dos limites para cada par metro de processo cr tico que se prev seja utilizado durante o controlo de rotina do fabrico e do processo 12 12 A valida o deve abranger as opera es identificadas como cr ticas para a qualidade e pureza do API 12 2 Documenta o de Valida o 12 20 Deve ser estabelecido um protocolo escrito de valida o especificando a forma como ser conduzida a valida o de um determinado processo O protocolo deve ser revisto e aprovado pela s unidade s da qualidade e outras designadas 12 21 O protocolo de valida o deve especificar passos cr ticos do processo e crit rios de aceita o bem como o tipo de valida o a conduzir ex retrospectiva prospectiva concomitante e o n mero de repeti es do processo 12 22 Deve ser elaborado um relat rio de valida o com refer ncias cruzadas para o protocolo de valida o resumindo os resultados o
39. contrato ou acordo comerciais ou produzido internamente Em geral os Materiais de Base de uma Subst ncia Activa possuem propriedades e estruturas qu micas definidas O fabricante deve indicar e documentar a justifica o do ponto em que tem in cio a produ o da subst ncia activa Tratando se de processos sint ticos este definido como o ponto em que os Materiais de Base de uma Subst ncia Activa s o introduzidos no processo Para outros processos ex fermenta o extrac o purifica o etc tal fundamenta o deve ser estabelecida casuisticamente O Quadro 1 ilustra o ponto em que o Material de Base de uma Subst ncia Activa normalmente introduzido no processo A partir deste ponto devem ser aplicadas ao fabrico destes intermedi rios e ou subst ncias activas BPF apropriadas tal como definido nas presentes directrizes Tais BPF incluem a valida o dos passos cr ticos do processo que afectam a qualidade da subst ncia activa Contudo conv m salientar que o facto de um fabricante decidir validar um passo do processo n o define necessariamente esse passo como sendo cr tico Em princ pio as orienta es deste documento aplicam se aos passos ilustrados a cinzento no Quadro 1 Isto n o significa que todos os passos tenham de ser executados O rigor das BPF no fabrico de uma subst ncia activa deve aumentar medida que o processo avan a das etapas iniciais para as finais de purifica o e acondicionamento O proces
40. ctiva 2001 82 CE alteradas pelas Directivas 2004 27 CE e 2004 28 CE respectivamente imp em novas obriga es aos titulares de autoriza es de fabrico nomeadamente o emprego de subst ncias activas fabricadas em conformidade com Boas Pr ticas de Fabrico para materiais de base As directivas especificam que os princ pios de Boas Pr ticas de Fabrico para subst ncias activas devem ser adoptados como directrizes pormenorizadas Os Estados Membros acordaram que o texto do anterior Anexo 18 dever constituir a base de tais directrizes para elabora o da Parte II do Manual de BPF 1 1 Objectivo As presentes directrizes visam prestar orienta o sobre Boas Pr ticas de Fabrico BPF relativamente ao fabrico de subst ncias activas segundo um sistema adequado de controlo da qualidade Pretendem ainda contribuir para assegurar que as subst ncias activas satisfazem os requisitos de qualidade e pureza que alegam ou declaram possuir Nas presentes directrizes fabrico inclui todas as opera es de recep o de materiais produ o embalagem reembalagem rotulagem re rotulagem controlo de qualidade liberta o armazenagem e distribui o de subst ncias activas e respectivos controlos O verbo dever indica recomenda es que se prev em sejam aplicadas salvo quando comprovadamente inaplic veis modificadas em quaisquer anexos relevantes do Manual de BPF ou substitu das por uma alternativa que demonstre permitir um n vel de gar
41. cultar o nome do fabricante original do API ou intermedi rio e o s n mero s dos lotes fornecidos 17 62 A pedido o agente deve tamb m facultar a identidade do fabricante original do API ou intermedi rio s autoridades regulamentares O fabricante original pode responder autoridade regulamentar directamente ou por intermedi rio dos seus agentes autorizados consoante a rela o legal existente entre estes e aquele Neste contexto autorizado refere se a autorizado pelo fabricante 17 63 Devem ser observadas as orienta es espec ficas sobre Certificados de An lise inclu das na Sec o 11 4 17 7 Tratamento de Reclama es e Retiradas do Mercado 17 70 Os agentes intermedi rios distribuidores reembaladores ou re rotuladores devem manter registos de reclama es e retiradas do mercado como especificado na Sec o 15 relativamente a todas as situa es que sejam do seu conhecimento 17 71 Se a situa o assim o exigir os agentes intermedi rios distribuidores reembaladores ou re rotuladores devem analisar a reclama o com o fabricante original do API ou intermedi rio a fim de determinar se se justifica qualquer ac o adicional junto de outros clientes que possam ter recebido este API ou intermedi rio ou junto da autoridade regulamentar ou ambos A causa da reclama o ou retirada do mercado deve ser investigada e documentada pela entidade apropriada 17 72 No caso de ser comunicada uma reclama o ao f
42. da mesma especifica o para produzir um intermedi rio ou API homog neo A mistura em processo de frac es de lotes individuais ex recolha de v rias cargas da centr fuga de um nico lote de cristaliza o ou a combina o de frac es de v rios lotes para processamento adicional considerada parte do processo de produ o e n o mistura 8 41 Os lotes OOS n o devem ser misturados com outros para efeitos de cumprir especifica es Cada lote incorporado na mistura deve ter sido fabricado por meio de um processo estabelecido ter sido individualmente ensaiado e ter demonstrado conformidade com especifica es apropriadas antes da mistura 8 42 As opera es de mistura aceit veis incluem embora sem limita es Mistura de pequenos lotes para aumentar o tamanho do lote Mistura de res duos i e quantidades relativamente reduzidas de material isolado de lotes do mesmo intermedi rio ou API para formar um lote nico 8 43 Os processos de mistura devem ser correctamente controlados e documentados e se apropriado dever ser testada a conformidade do lote misturado com as especifica es estabelecidas 8 44 O registo do processo de mistura deve permitir a rastreabilidade at aos lotes individuais que constituem a mistura 8 45 Seas caracter sticas f sicas do API forem cr ticas ex APIs para utiliza o em formas farmac uticas s lidas ou suspens es orais as opera es de mistura devem ser validadas para d
43. do suficientemente espa ados para permitir a limpeza e inspec o 7 42 Os materiais devem ser armazenados em condi es e por per odos que n o afectem adversamente a sua qualidade e ser normalmente controlados pelo m todo FIFO 7 43 Certos materiais em recipientes adequados podem ser armazenados no exterior desde que os r tulos identificativos permane am leg veis e os recipientes sejam correctamente limpos antes da abertura e utiliza o 7 44 Os materiais rejeitados devem ser identificados e controlados de acordo com um sistema de quarentena concebido para evitar o seu uso n o autorizado no fabrico 7 5 Reavalia o 7 50 Os materiais devem ser reavaliados consoante apropriado a fim de determinar a sua adequa o para utiliza o ex ap s armazenagem prolongada ou exposi o ao calor ou humidade 8 Produ o e Controlos em Processo 8 1 Opera es de Produ o 8 10 As mat rias primas para o fabrico de intermedi rios e APIs devem ser pesadas ou medidas em condi es apropriadas que n o afectem a sua adequa o ao fim a que se destinam Os dispositivos de pesagem e medi o devem ter uma precis o adequada utiliza o pretendida 8 11 Se um material for subdividido para utiliza o posterior em opera es de produ o o recipiente em que o mesmo colocado deve ser adequado e identificado de modo a fornecer a seguinte informa o Nome do material e ou c digo do artigo N mero de recep o
44. do processo durante o desenvolvimento do API tornam a replica o do lote dif cil ou inexacta A associa o de controlos calibra o e se apropriado qualifica o do equipamento garante a qualidade do API durante esta fase de desenvolvimento 19 61 A valida o do processo deve ser efectuada em conformidade com a Sec o 12 relativamente produ o de lotes para utiliza o comercial mesmo quando estes s o produzidos escala piloto ou em pequena escala 19 7 Altera es 19 70 S o previs veis altera es durante o desenvolvimento com o aprofundar dos conhecimentos e o aumento da produ o Todas as altera es da produ o especifica es ou procedimentos de ensaio devem ser apropriadamente registadas 19 8 Controlos Laboratoriais 19 80 Embora os m todos anal ticos realizados para avaliar um lote de API para ensaios cl nicos possam n o ter sido ainda validados devem ser cientificamente robustos 19 81 Deve encontrar se implementado um sistema para conservar amostras de reserva de todos os lotes Este sistema deve assegurar a conserva o de uma quantidade suficiente de cada amostra de reserva durante um per odo de tempo apropriado ap s a aprova o conclus o ou desist ncia de um pedido 19 82 As datas de validade e rean lise definidas na Sec o 11 6 s o aplic veis aos APIs existentes utilizados em ensaios cl nicos Esta Sec o n o geralmente aplic vel a novos APIs nas fases iniciais dos e
45. e e distribui o Todos os Certificados de An lise aut nticos incluindo os do fabricante original Data de rean lise ou validade 17 3 Gest o da qualidade 17 30 Os agentes intermedi rios distribuidores reembaladores e re rotuladores devem estabelecer documentar e implementar um sistema eficaz de gest o da qualidade como especificado na Sec o 2 17 4 Reembalagem Re rotulagem e Posse de APIs e Intermedi rios 17 40 A reembalagem re rotulagem e posse de APIs e intermedi rios devem ser submetidas a controlos de BPF apropriados tal como estipulado no presente Manual a fim de evitar confus es e perda da identidade ou pureza dos APIs ou intermedi rios 17 41 A reembalagem deve processar se em condi es ambientais apropriadas para evitar a contamina o e contamina o cruzada 17 5 Estabilidade 17 50 Devem ser conduzidos estudos de estabilidade para justificar as datas de validade ou rean lise caso o API ou intermedi rio seja reembalado num tipo de recipiente diferente do utilizado pelo fabricante do API ou intermedi rio 17 6 Transfer ncia de Informa o 17 60 Os agentes intermedi rios distribuidores reembaladores ou re rotuladores devem transferir toda a informa o qualitativa ou regulamentar recebida do fabricante de um API ou intermedi rio para o cliente e vice versa 17 61 O agente intermedi rio distribuidor reembalador ou re rotulador que forne a o API ou intermedi rio ao cliente deve fa
46. e que as especifica es s o cumpridas Unidade s da Qualidade Unidade organizacional independente da produ o com as responsabilidades da Garantia e Controlo de Qualidade Pode assumir a forma de unidades de GQ e CQ distintas de indiv duo ou grupo em fun o das dimens es e estrutura da organiza o Quarentena O estado dos materiais isolados fisicamente ou por outros meios adequados enquanto aguardam a sua aprova o ou rejei o Mat ria prima Termo gen rico usado para indicar materiais de base reagentes e solventes destinados a utiliza o na produ o de produtos intermedi rios ou APIs Padr o de Refer ncia Prim rio Subst ncia que demonstrou atrav s de uma extensa bateria de testes anal ticos ser material aut ntico de elevada pureza Este padr o pode ser 1 obtido de uma origem oficialmente reconhecida 2 preparado por s ntese independente 3 obtido de material de produ o existente de elevada pureza ou 4 preparado por purifica o adicional de material de produ o existente Padr o de Refer ncia Secund rio Subst ncia de qualidade e pureza comprovadas demonstradas por compara o com um padr o de refer ncia prim rio utilizada como padr o de refer ncia para an lise laboratorial de rotina Reprocessamento Reintrodu o no processo de um intermedi rio ou API incluindo um que n o satisfa a os padr es ou especifica es e repeti o de um passo de cristaliza o
47. em cada teste para al m de gr ficos tabelas e espectros de instrumentos laboratoriais devidamente identificados para ilustrar o material e lote espec ficos testados Registo de todos os c lculos efectuados em rela o com o teste incluindo por exemplo unidades de medida e factores de convers o e de equival ncia Descri o dos resultados dos testes e respectiva compara o com os crit rios de aceita o definidos Assinatura da pessoa que realizou cada ensaio e data s dos mesmos e Data e assinatura de uma segunda pessoa confirmando a revis o dos registos originais em termos de exactid o integralidade e conformidade com os padr es estabelecidos 6 61 Devem igualmente ser mantidos registos completos de Quaisquer modifica es de um m todo anal tico estabelecido Calibra o peri dica de instrumentos aparelhos calibres e dispositivos de registo laboratoriais Todos os ensaios de estabilidade conduzidos em APIs e Investiga es de resultados fora das especifica es OOS 6 7 Revis o dos Registos de Produ o de Lotes 2 6 70 Devem ser estabelecidos e seguidos procedimentos escritos para revis o e aprova o de registos de produ o de lotes e controlos laboratoriais incluindo embalagem e rotulagem a fim de determinar a conformidade do intermedi rio ou API com as especifica es estabelecidas antes da liberta o ou distribui o de um lote 6 71 Os registos de produ
48. em como as BPF relacionadas com as respectivas fun es Devem ser mantidos registos da forma o A forma o deve ser avaliada periodicamente 3 2 Higiene do Pessoal 3 20 O pessoal deve manter bons h bitos de higiene e de sa de 3 21 O pessoal deve usar vestu rio limpo adequado para a actividade de fabrico em que est envolvido e esse vestu rio deve ser mudado sempre que apropriado Quando necess rio deve ser usado equipamento como protec es da cabe a cara m os e bra os a fim de proteger os intermedi rios e APIs da contamina o 3 22 O pessoal deve evitar o contacto directo com intermedi rios ou APIs 3 23 A possibilidade de fumar comer beber mascar e guardar alimentos deve ser limitada a certas reas espec ficas separadas das reas de fabrico 3 24 O pessoal que sofra de uma doen a infecciosa ou que apresente les es abertas na superf cie exposta do corpo n o deve dedicar se a actividades suscept veis de comprometer a qualidade dos APIs Qualquer pessoa em que seja detectada por exame m dico ou observa o de controlo uma doen a evidente ou les o aberta deve ser exclu da de actividades em que o seu estado de sa de seja suscept vel de afectar adversamente a qualidade dos APIs at que a situa o fique corrigida ou que pessoal m dico qualificado determine que a inclus o dessa pessoa n o prejudica a seguran a ou qualidade dos APIs 3 3 Consultores 3 30 Os consultores que emitem pareceres sob
49. em ser verificados antes da emiss o a fim de garantir que se trata da vers o correcta e de uma reprodu o exacta e leg vel das instru es de produ o aprovadas Se o registo da produ o do lote for obtido de uma parte separada do documento principal esse documento deve incluir uma refer ncia instru o de produ o aprovada correntemente utilizada 6 51 Estes registos devem ser numerados com um n mero nico de lote ou identifica o e assinados quando emitidos Na produ o cont nua o c digo do produto em conjunto com a data e hora podem servir de identificador nico at atribui o do n mero final 6 52 A documenta o da conclus o de cada fase relevante nos registos de produ o de lotes registos de produ o e controlo de lotes deve incluir Datas e horas quando apropriado Identifica o do equipamento principal ex reactores secadores trituradores etc utilizado Identifica o espec fica de cada lote incluindo pesos medidas e n meros de lote de mat rias primas intermedi rios ou quaisquer materiais reprocessados utilizados durante o fabrico Resultados reais registados em rela o a par metros cr ticos do processo Quaisquer ensaios efectuados Assinaturas das pessoas que executam e controlam ou verificam directamente cada passo cr tico da opera o Resultados de ensaios em processo e laboratoriais Rendimento real em fases ou prazos espec ficos
50. emonstrar a homogeneidade do lote final A valida o deve incluir o ensaio das caracter sticas cr ticas ex distribui o do tamanho das part culas densidade aparente e densidade compactada que podem ser afectadas pelo processo de mistura 8 46 Caso a mistura possa afectar adversamente a estabilidade devem ser realizados ensaios de estabilidade nos lotes misturados finais 8 47 A data de expira o ou de novo ensaio do lote misturado deve basear se na data de fabrico das frac es ou do lote mais antigos contidos na mistura 8 5 Controlo da Contamina o 8 50 Podem ser transportados materiais residuais para lotes sucessivos do mesmo intermedi rio ou API se existir um controlo adequado Podem referir se a t tulo de exemplo a ader ncia de res duos parede de um micronizador a camada residual de cristais h midos que permanece no copo de uma centr fuga ap s a descarga e a descarga incompleta de fluidos ou cristais de um recipiente de processamento p s transfer ncia do material para o passo seguinte do processo Este transporte n o deve resultar no transporte de agentes de degrada o ou em contamina o microbiana suscept veis de afectar adversamente o perfil de impurezas estabelecido do API 8 51 As opera es de produ o devem ser realizadas de modo a impedir a contamina o de intermedi rios ou APIs por outros materiais 8 52 Devem ser adoptadas precau es para evitar a contamina o quando os APIs s o
51. erfil de impurezas de cada lote com os lotes fabricados pelo processo estabelecido Caso os m todos anal ticos de rotina sejam inadequados para caracterizar o lote reformulado devem utilizar se m todos adicionais 14 4 Recupera o de Materiais e Solventes 14 40 A recupera o ex a partir de l quido m e ou filtrados de reagentes intermedi rios ou do API considerada aceit vel desde que existam procedimentos aprovados para a recupera o e os materiais recuperados satisfa am as especifica es adequadas ao fim a que se destinam 14 41 Os solventes podem ser recuperados e reutilizados nos mesmos processos ou em processos diferentes desde que os procedimentos de recupera o sejam controlados e monitorizados de modo a garantir que os solventes satisfazem padr es apropriados antes da reutiliza o ou mistura com outros materiais aprovados 14 42 E poss vel combinar solventes e reagentes novos e recuperados se a sua adequa o para todos os processos de fabrico em que possam ser utilizados tiver sido demonstrada por testes adequados 14 43 A utiliza o de solventes l quidos m e e outros materiais recuperados deve ser correctamente documentada 14 5 Devolu es 14 50 Os intermedi rios ou APIs devolvidos devem ser identificados como tal e colocados em quarentena 14 51 Se as condi es em que os intermedi rios ou APIs devolvidos foram armazenados ou expedidos antes ou durante a sua devolu o ou o estado d
52. es ou fases do processo em que a contamina o ou transfer ncia de materiais constitua o maior risco para a qualidade do API Por exemplo nas fases iniciais da produ o pode ser desnecess rio validar procedimentos de limpeza do equipamento quando os res duos s o removidos por purifica o posterior 12 71 A valida o de procedimentos de limpeza deve reflectir os padr es de utiliza o real do equipamento Se forem fabricados v rios APIs ou intermedi rios no mesmo equipamento e este for limpo pelo mesmo processo pode ser seleccionado um intermedi rio ou API representativo para valida o da limpeza Esta selec o deve basear se na solubilidade e dificuldade da limpeza e no c lculo dos limites de res duos de acordo com a pot ncia toxicidade e estabilidade 12 72 O protocolo de valida o da limpeza deve descrever o equipamento a limpar os procedimentos materiais n veis de limpeza aceit veis par metros a monitorizar e controlar e m todos anal ticos O protocolo deve tamb m indicar o tipo de amostras a obter e o respectivo m todo de recolha e rotulagem 12 73 A amostragem deve incluir escovagem enxaguamento ou m todos alternativos ex extrac o directa consoante apropriado para detectar res duos sol veis e insol veis Os m todos de amostragem adoptados devem permitir a medi o quantitativa dos n veis de res duos que permanecem nas superf cies do equipamento ap s a limpeza A escovagem pode ser imprat
53. fornecedor 7 14 A altera o da origem de fornecimento de mat rias primas cr ticas deve ser tratada de acordo com a Sec o 13 Controlo de Altera es 7 2 Recep o e Quarentena 7 20 Aquando da recep o e antes da aceita o cada recipiente ou conjunto de recipientes de materiais deve ser examinado visualmente em termos de rotulagem correcta incluindo correla o entre o nome utilizado pelo fornecedor e o nome interno se diferentes danos no recipiente selos quebrados e evid ncia de adultera o ou contamina o Os materiais devem ser mantidos em quarentena at terem sido analisados examinados ou testados consoante apropriado e libertados para utiliza o 7 21 Antes da mistura dos materiais recebidos com os stocks existentes ex solventes ou stocks em silos os mesmos devem ser correctamente identificados testados se apropriado e libertados Devem estar dispon veis procedimentos para impedir que materiais recebidos sejam incorrectamente descarregados no stock existente 7 22 Se forem efectuadas entregas a granel em dep sitos n o dedicados devem existir meios para garantir a aus ncia de contamina o cruzada Tais meios podem incluir ou v rios dos seguintes elementos certificado de origem teste de impurezas vestigiais auditoria do fornecedor 7 23 Os contentores de armazenagem e os respectivos colectores e tubagens de enchimento e descarga devem ser correctamente identificados 7 24 Cada
54. hecimentos cient fitos experi ncia do processo e em ltima an lise tem em vista a protec o do doente mediante a comunica o com o utilizador da subst ncia activa o n vel de esfor o formalidade e documenta o do processo de gest o dos riscos de qualidade proporcional ao n vel de risco A s unidade s da qualidade devem ser envolvidas em todos os assuntos relacionados com a qualidade O Anexo 20 entre outros cont m exemplos dos processos e aplica es da gest o dos riscos de qualidade 2 3 Responsabilidades da s Unidade s da Qualidade 2 30 A s unidade s da qualidade devem ser envolvidas em todos os assuntos relacionados com a qualidade 2 31 A s unidade s da qualidade devem rever e aprovar todos os documentos relacionados com a qualidade 2 32 As principais responsabilidades da s unidade s de qualidade independentes n o devem ser delegadas Estas devem ser descritas por escrito e incluir embora sem limita es l Liberta o ou rejei o de todos os APIs Liberta o ou rejei o de intermedi rios para utiliza o fora do controlo da empresa fabricante 2 Implementa o de um sistema de liberta o ou rejei o de mat rias primas intermedi rios materiais de embalagem e rotulagem 3 Revis o de registos da produ o de lotes e controlo laboratorial de passos cr ticos do processo antes da liberta o do API para distribui o 4 Garantia de investiga o e resolu o dos des
55. hone 32 2 299 11 11 3 7 3 Amostragem e Teste dos Materiais de Produ o Recebidos 7 4 Armazenagem E Reavalia o 8 Produ o e Controlos em Processo 8 1 Opera es de Produ o 8 2 Prazos 8 3 Amostragem e Controlos em Processo 8 4 Mistura de Lotes de Intermedi rios ou APIs 8 5 Controlo da Contamina o 9 Acondicionamento e Rotulagem Identificativa de APIs e Intermedi rios 9 1 Generalidades 9 2 Materiais de Embalagem 9 3 Emiss o e Controlo de R tulos 9 4 Opera es de Embalagem e Rotulagem 10 Armazenagem e Distribui o 10 1 Procedimentos de Armazenagem 10 2 Procedimentos de Distribui o 11 Controlos Laboratoriais 11 1 Controlos Gerais 11 2 Teste de Intermedi rios e APIs 11 3 Valida o de Procedimentos Anal ticos 11 4 Certificados de An lise 11 5 Controlo da Estabilidade de APIs 11 6 Datas de Validade e de Rean lise 11 7 Amostras de Reserve Reten o 12 Valida o 12 1 Pol tica de Valida o 12 2 Documenta o de Valida o 12 3 Qualifica o 12 4 Abordagem Valida o do Processo 12 5 Programa de Valida o do Processo 12 6 Revis o Peri dica de Sistemas Validados 12 7 Valida o da Limpeza 12 8 Valida o de M todos Anal ticos 13 Controlo das Altera es 14 Rejei o e Reutiliza o de Materiais 14 1 Rejei o 14 2 Reprocessamento 14 3 Reformula o 14 4 Recupera o de Materiais e Solventes 14 5 Devolu es Commission Europ enne B 1049 Bruxelles
56. ic vel quando as superf cies em contacto com o produto n o s o facilmente acess veis devido concep o do equipamento 8 ou limita es processuais ex superf cies internas de mangueiras tubos de trasfega tanques de reactor com aberturas reduzidas ou manipula o de materiais t xicos e equipamento complexo como micronizadores e microfluidificadores 12 74 Devem ser adoptados m todos anal ticos validados com sensibilidade para detectar res duos ou contaminantes devendo o limite de detec o de cada um ser suficientemente sens vel para detectar o n vel aceit vel estabelecido do res duo ou contaminante Deve ser estabelecido o limite de recupera o ating vel do m todo Os limites de res duos devem ser pr ticos exequ veis verific veis e baseados no res duo mais nocivo Os limites podem ser estabelecidos com base na actividade farmacol gica toxicol gica ou fisiol gica m nima conhecida do API ou do seu componente mais nocivo 12 75 Os estudos de limpeza desinfec o do equipamento devem contemplar a contamina o microbiol gica e por endotoxinas dos processos em que necess rio reduzir a contagem microbiol gica ou as endotoxinas totais do API ou outros processos em que tal contamina o possa ser preocupante ex APIs n o est reis utilizados no fabrico de produtos est reis 12 76 Os procedimentos de limpeza devem ser monitorizados a intervalos apropriados ap s a valida o a fim de garantir a efic
57. idade 2 1 Princ pios 2 2 Gest o dos Riscos de Qualidade 2 3 Responsabilidades da s Unidade s da Qualidade 2 4 Responsabilidade pelas Actividades de Produ o 2 5 Auditorias Internas Auto Inspec o 2 6 Revis o da Qualidade dos Produtos 3 Pessoal 3 1 Qualifica es do Pessoal 3 2 Higiene do Pessoal 3 3 Consultores 4 Edif cios e Instala es 4 1 Concep o e Constru o 4 2 Servi os de Abastecimento 4 3 gua 4 4 Confinamento 4 5 Ilumina o 4 6 Esgotos e Res duos 4 7 Saneamento e Manuten o 5 Equipamento de Processo 5 1 Concep o e Constru o 5 2 Manuten o e Limpeza do Equipamento 5 3 Calibra o 5 4 Sistemas Computorizados 6 Documenta o e Registos 6 1 Sistema de Documenta o e Especifica es 6 2 Registo de Limpeza e Utiliza o do Equipamento 6 3 Registos de Mat rias Primas Intermedi rios e Materiais de Embalagem e Rotulagem de APIs 6 4 Instru es de Produ o Aprovadas Registos de Produ o e Controlos 6 5 Registos da Produ o de Lotes Registos de Produ o e Controlos dos Lotes 6 6 Registos dos Controlos Laboratoriais 6 7 Revis o dos Registos de Produ o de Lotes Commission Europ enne B 1049 Bruxelles Europese Commissie B 1049 Brussel Belgium Telephone 32 2 299 1111 2 7 Gest o de Materiais 7 1 Controlos Gerais 7 2 Recep o e Quarentena Commission Europ enne B 1049 Bruxelles Europese Commissie B 1049 Brussel Belgium Telep
58. identificados 5 14 Nenhuma subst ncia relacionada com o funcionamento do equipamento como lubrificantes fluidos de aquecimento ou refrigera o deve entrar em contacto com intermedi rios ou APIs a fim de n o alterar a qualidade dos mesmos para al m das especifica es oficiais ou outras que sejam definidas Todos os desvios desta norma devem ser avaliados de modo a excluir quaisquer efeitos nocivos sobre a adequa o do material ao fim a que se destina Sempre que poss vel devem usar se lubrificantes e leos de qualidade alimentar 5 15 Sempre que apropriado deve utilizar se equipamento fechado ou confinado Quando se utiliza equipamento aberto ou se abre equipamento devem tomar se precau es apropriadas para minimizar o risco de contamina o 5 16 Deve manter se um conjunto de desenhos actualizados relativamente a equipamento e instala es cr ticas ex instrumenta o e sistemas de abastecimento 1 5 2 Manuten o e Limpeza do Equipamento 5 20 Devem ser definidos programas e procedimentos incluindo atribui o de responsabilidade relativamente manuten o preventiva do equipamento 5 21 Devem ser estabelecidos procedimentos escritos para a limpeza do equipamento e respectiva aprova o para uso no fabrico de intermedi rios e APIs Os procedimentos de limpeza devem ser suficientemente detalhados para permitir que os operadores limpem cada tipo de equipamento de uma forma reprodut vel e eficiente Tais p
59. izados na produ o de um API e incorporados como fragmento estrutural significativo na estrutura do API O material de base pode ser um artigo comercializado um material adquirido a um ou v rios fornecedores ao abrigo de um acordo ou contrato comerciais ou produzido internamente Em geral os materiais de base possuem propriedades e estruturas qu micas definidas Lote Uma quantidade espec fica de material produzido num processo ou s rie de processos sendo expect vel ser homog neo dentro de limites especificados No caso de produ o cont nua um lote pode corresponder a uma frac o definida a produ o O tamanho do lote pode ser definido por uma quantidade fixa ou pelo volume produzido num intervalo d tempo estipulado N mero de Lote Uma combina o nica de n meros letras e ou s mbolos que identifica um lote e a partir da qual pode ser estabelecido o historial da produ o e distribui o Carga Biol gica O n vel e tipo ex object vel ou n o de microrganismos que podem existir em mat rias primas materiais de base intermedi rios ou APIs A carga biol gica n o deve ser considerada como contamina o salvo se os n veis tiverem sido excedidos ou forem detectados microrganismos object veis Calibra o Demonstra o de que um determinado instrumento ou dispositivo produz resultados dentro de limites espec ficos por compara o com os produzidos por um padr o de refer ncia ou rastre vel num inte
60. manuseados ap s a purifica o 9 Acondicionamento e Rotulagem Identificativa de APIs e Intermedi rios 9 1 Generalidades 9 10 Devem existir procedimentos escritos descrevendo a recep o identifica o quarentena amostragem exame e ou teste e liberta o e manuseamento de materiais de embalagem e rotulagem 9 11 Os materiais de embalagem e rotulagem devem conformar se s especifica es estabelecidas sendo rejeitados os n o conformes a fim de impedir a sua utiliza o em opera es para as quais n o s o adequados 9 12 Devem ser mantidos registos de cada remessa de materiais de embalagem e rotulagem indicando a recep o exame ou teste e se aceites ou rejeitados 9 2 Materiais de Embalagem 9 20 Os recipientes devem proporcionar uma protec o adequada contra a deteriora o ou contamina o dos intermedi rios ou APIs suscept veis de ocorrer durante o transporte e a armazenagem recomendada 9 21 Os recipientes devem ser limpos e quando a natureza do intermedi rio ou API o justifique desinfectados a fim de assegurar a sua adequa o ao fim a que se destinam Estes recipientes devem ser inertes de modo a n o alterar a qualidade do intermedi rio ou API para al m de limites espec ficos 9 22 Se os recipientes forem reutilizados devem ser limpos de acordo com procedimentos documentados devendo todos os r tulos ser retirados ou obliterados 9 3 Emiss o e Controlo de R tulos 9 30 O acesso s zonas de
61. mat rias primas equipamento sistemas instala es ou processo de produ o Esta abordagem pode ser utilizada quando 1 tenham sido identificadas caracter sticas de qualidade e par metros de processo cr ticos 2 tenham sido estabelecidos crit rios de aceita o e controlos em processo adequados 3 n o tenham sido registadas defici ncias significativas em processos produtos imput veis a causas alheias a erro do operador ou falhas do equipamento n o relacionadas com a adequabilidade do mesmo e 4 tenham sido estabelecidos perfis de impurezas para os APIs existentes 12 45 Os lotes seleccionados para valida o retrospectiva devem ser representativos de todos os lotes produzidos durante o per odo de revis o incluindo quaisquer lotes n o conformes com as especifica es devendo ser em n mero suficiente para demonstrar a consist ncia do processo As amostras retidas podem ser testadas com vista obten o de dados para validar retrospectivamente o processo 12 5 Programa de Valida o do Processo 12 50 O n mero de ciclos do processo para valida o depende da complexidade do mesmo ou da magnitude da altera o considerada Para valida o prospectiva e concomitante devem utilizar se em regra tr s lotes de produ o consecutivos mas em certas situa es podem ser necess rios ciclos adicionais para demonstrar a consist ncia do processo ex processos complexos ou com tempos de execu o prolongados
62. mentado 11 16 Os reagentes e solu es padr o devem ser preparados e rotulados segundo procedimentos escritos Devem ser aplicadas datas de Utilizar de prefer ncia antes aos reagentes anal ticos e solu es padr o consoante apropriado 11 17 Devem ser obtidos padr es de refer ncia prim rios consoante apropriado para o fabrico de APIs devendo ser documentada a origem de cada um destes padr es Devem ser mantidos registos da armazenagem e utiliza o de cada padr o de refer ncia prim rio de acordo com as recomenda es do fornecedor Os padr es de refer ncia prim rios obtidos de uma origem oficialmente reconhecida s o normalmente utilizados sem testes se armazenados em condi es consistentes com as recomenda es do fornecedor 11 18 Na aus ncia de um padr o de refer ncia prim rio de uma origem oficialmente reconhecida deve ser estabelecido um padr o prim rio interno Devem ser conduzidos ensaios apropriados para estabelecer integralmente a identidade e pureza do padr o de refer ncia prim rio cuja documenta o apropriada deve ser conservada 11 19 Devem ser devidamente preparados identificados testados aprovados e armazenados padr es de refer ncia secund rios A adequa o de cada lote de padr es 3 de refer ncia secund rios deve ser determinada antes da primeira utiliza o por compara o com um padr o de refer ncia prim rio Cada lote de padr es de refer ncia secund rios deve
63. metros preestabelecidos 18 52 Devem ser tomadas precau es apropriadas para prevenir a contamina o viral potencial desde a fase pr viral at a fase de remo o inactiva o p s viral O processamento aberto deve portanto ser efectuado em reas separadas de outras actividades de processamento e dispor de unidades de tratamento do ar separadas 18 53 Normalmente n o se utiliza o mesmo equipamento para diferentes passos de purifica o Contudo se isso acontecer o equipamento deve ser convenientemente limpo e desinfectado antes da reutiliza o Devem ser tomadas precau es apropriadas para prevenir a transfer ncia viral potencial ex atrav s de equipamento ou ambiente de passos anteriores 19 APIs para Utiliza o em Ensaios Cl nicos 19 1 Generalidades 19 10 Nem todos os controlos referidos nas sec es anteriores do presente Manual s o apropriados para o fabrico de novos APIs para uso investigacional durante o seu desenvolvimento A Sec o 19 apresenta orienta es espec ficas para estes casos 19 11 Os controlos usados no fabrico de APIs para utiliza o em ensaios cl nicos devem ser compat veis com a fase de desenvolvimento do f rmaco que inclui o API O processo e procedimentos de ensaio devem ser flex veis para permitir altera es medida que o conhecimento do processo aumenta e os ensaios cl nicos de um f rmaco avan am das fases pr cl nicas para cl nicas Quando o desenvolvimento atinge a fase
64. nal ticos ver Sec o 12 11 4 Certificados de An lise 11 40 A pedido devem ser emitidos Certificados de An lise aut nticos para cada lote de intermedi rios ou APIs 11 41 O Certificado de An lise deve conter informa o sobre o nome do intermedi rio ou API incluindo se apropriado o seu grau n mero de lote e data de liberta o Em rela o a intermedi rios ou APIs com data de validade esta deve ser indicada no r tulo e no Certificado de An lise Tratando se de intermedi rios ou APIs com data de rean lise esta deve ser indicada no r tulo e no Certificado de An lise 11 42 O Certificado deve indicar cada uma das an lises realizadas em conformidade com requisitos compendiais ou do cliente incluindo os limites de aceita o e os resultados num ricos obtidos se os mesmos forem num ricos 11 43 Os Certificados devem ser datados e assinados por pessoal autorizado da s unidade s da qualidade e indicar o nome morada e n mero de telefone do fabricante original Se a an lise tiver sido efectuada por um reembalador ou reprocessador o Certificado de An lise deve mencionar o nome morada e n mero de telefone destes e uma refer ncia ao nome do fabricante original 11 44 Se forem emitidos novos Certificados por ou em nome de reembaladores reprocessadores agentes ou intermedi rios aqueles devem indicar o nome morada e n mero de telefone do laborat rio que procedeu an lise Devem ainda conter uma refer ncia
65. nsaios cl nicos 19 9 Documenta o 19 90 Deve encontrar se implementado um sistema para assegurar que a informa o obtida durante o desenvolvimento e fabrico de APIs para utiliza o em ensaios cl nicos est documentada e dispon vel 19 91 O desenvolvimento e implementa o dos m todos anal ticos usados para apoiar a liberta o de um lote de API para utiliza o em ensaios cl nicos devem ser correctamente documentados 19 92 Deve ser utilizado um sistema para conservar os registos de produ o e controlo e a documenta o Este sistema deve assegurar a conserva o dos registos e documentos durante um per odo de tempo apropriado ap s a aprova o conclus o ou desist ncia de um pedido 20 Gloss rio Crit rios de aceita o Limites num ricos intervalos ou outras medidas apropriadas para aceita o de resultados de testes Ingrediente Farmac utico Activo APT ou Subst ncia Activa Qualquer subst ncia ou mistura de subst ncias destinada a utiliza o no fabrico de um produto medicamento e que quando utilizada na produ o de um medicamento se torna num princ pio activo do mesmo Tais subst ncias visam conferir actividade farmacol gica ou outro efeito directo no diagn stico cura mitiga o tratamento ou preven o de doen as ou ainda afectar a estrutura e o funcionamento do organismo Material de Base utilizado com Subst ncia Activa Mat ria prima intermedi rio ou subst ncia activa util
66. ntar em etapas posteriores ex etapas de isolamento e purifica o 8 32 Os controlos cr ticos em processo e a monitoriza o cr tica de processos incluindo os pontos e m todos de controlo devem ser especificados por escrito e aprovados pela s unidade s da qualidade 8 33 Os controlos em processo podem ser executados por pessoal qualificado do departamento de produ o e o processo ser ajustado sem a aprova o pr via da s unidade s da qualidade se os ajustamentos se situarem dentro de limites preestabelecidos aprovados por esta s unidade s Todos os ensaios e resultados devem ser cabalmente documentados como parte do registo do lote 8 34 Os procedimentos escritos devem descrever os m todos de amostragem para materiais em processo intermedi rios e APIs Os planos e procedimentos de amostragem devem basear se em pr ticas de amostragem cientificamente v lidas 8 35 A amostragem em processo deve ser realizada com procedimentos concebidos para impedir a contamina o do material analisado e outros intermedi rios ou APIs Os procedimentos adoptados devem garantir a integridade das amostras ap s a sua colheita 2 8 36 De um modo geral n o s o necess rias investiga es OOS para testes em processo realizados com vista monitoriza o e ou ajustamento do processo 8 4 Mistura de Lotes de Intermedi rios ou APIs 8 40 Para efeitos deste documento mistura definida como o processo de associar materiais dentro
67. nte aprovadas 3 Revis o de todos os registos dos lotes de produ o e garantia de que os mesmos s o conclu dos e assinados 4 Garantia de comunica o e avalia o de todos os desvios de produ o e de investiga o dos desvios cr ticos bem como de registo das conclus es 5 Garantia de limpeza e se apropriado desinfec o das instala es de produ o 6 Garantia de execu o das calibra es necess rias e dos respectivos registos 7 Garantia de manuten o das instala es e equipamento e conserva o dos registos 8 Garantia de revis o e aprova o dos protocolos e relat rios de valida o 9 Avalia o de altera es propostas no produto processo ou equipamento 10 Garantia de qualifica o das instala es e equipamento novos e se apropriado modificados 2 5 Auditorias Internas Auto Inspec o 2 50 Devem ser conduzidas auditorias internas em conformidade com um programa aprovado a fim de verificar a observ ncia dos princ pios de BPF para APIs 2 51 As conclus es das auditorias e as medidas correctivas devem ser documentadas e levadas ao conhecimento da direc o respons vel da empresa As medidas correctivas acordadas devem ser executadas de forma oportuna e eficiente 2 6 Revis o da Qualidade dos Produtos 2 60 Devem ser conduzidas revis es regulares da dos APIs com vista a verificar a consist ncia do processo Em geral tais revis es devem ser conduzidas e documentada
68. o de lotes e controlos laboratoriais de passos cr ticos do processo devem ser revistos e aprovados pela s unidade s da qualidade antes da liberta o ou distribui o de um lote de APIs Os registos de produ o e controlos laboratoriais de passos n o cr ticos do processo podem ser revistos por pessoal qualificado da produ o ou outras unidades segundo procedimentos aprovados pela s unidade s da qualidade 6 72 Todos os relat rios de desvios investiga o e OOS devem ser revistos no mbito da revis o dos registos do lote antes da respectiva liberta o 6 73 A s unidade s da qualidade podem delegar na unidade de produ o a responsabilidade e autoridade para a liberta o de intermedi rios com excep o dos enviados fora do controlo da empresa fabricante 7 Gest o de Materiais 7 1 Controlos Gerais 7 10 Devem existir procedimentos escritos descrevendo a recep o identifica o quarentena armazenagem manuseamento amostragem testes e aprova o ou rejei o de materiais 7 11 Os fabricantes de intermedi rios e ou APIs devem dispor de um sistema de avalia o dos fornecedores de materiais cr ticos 7 12 Os materiais devem ser adquiridos de acordo com uma especifica o acordada de um fornecedor ou fornecedores aprovados pela s unidade s da qualidade 7 13 Se o fornecedor de um material cr tico n o for o fabricante do mesmo o fabricante do intermedi rio e ou API deve saber o nome e morada desse
69. ob quarentena para outra unidade controlada pela empresa desde que tal seja autorizado pela s unidade s da qualidade e que se encontrem implementados controlos e documenta o apropriados 10 21 Os APIs e intermedi rios devem ser transportados de forma a n o afectar adversamente a sua qualidade 10 22 Do r tulo do API ou intermedi rio devem constar quaisquer condi es especiais de transporte ou armazenagem 10 23 O fabricante deve garantir que o transportador do API ou intermedi rio conhece e cumpre as condi es apropriadas de transporte e armazenagem 10 24 Deve ser implementado um sistema que assegure a pronta determina o da distribui o de cada lote de intermedi rio e ou API a fim de permitir a sua retirada 11 Controlos Laboratoriais 11 1 Controlos Gerais 11 10 A s unidade s da qualidade independente s devem dispor de instala es laboratoriais adequadas 11 11 Devem existir procedimentos documentados descrevendo a amostragem testes aprova o ou rejei o de materiais e registo e salvaguarda de dados laboratoriais Devem ser mantidos registos laboratoriais nos termos da Sec o 6 6 11 12 Todas as especifica es planos de amostragem e procedimentos de teste devem ser cientificamente fi veis e apropriados para garantir a conformidade das mat rias primas intermedi rios APIs e materiais de rotulagem e embalagem com padr es de qualidade e ou pureza estabelecidos As especifica es e procedimentos
70. oduzir prote nas e polip ptidos superior ao exigido para processos de fermenta o cl ssicos 18 11 O termo processo biotecnol gico biotec refere se ao emprego de c lulas ou organismos gerados ou modificados por ADN recombinante hibridoma ou outra tecnologia de produ o de APIs Os APIs produzidos por processos biotecnol gicos s o normalmente constitu dos por subst ncias de elevado peso molecular como prote nas e polip ptidos para as quais dada orienta o espec fica nesta Sec o Certos APIs de baixo peso molecular como antibi ticos amino cidos vitaminas e hidratos de carbono podem igualmente ser produzidos por tecnologia de ADN recombinante O n vel de controlo para estes tipos de APIs similar ao aplicado fermenta o cl ssica 18 12 O termo fermenta o cl ssica refere se a processos que utilizam microrganismos existentes na natureza e ou modificados por m todos convencionais ex irradia o ou mutag nese qu mica para produzir APIs Os APIs produzidos por fermenta o cl ssica s o normalmente subst ncias de baixo peso molecular como antibi ticos amino cidos vitaminas e hidratos de carbono 18 13 A produ o de APIs ou intermedi rios a partir de cultura de c lulas ou fermenta o envolve processos biol gicos como cultivo de c lulas ou extrac o e purifica o de material de organismos vivos Note se que podem existir passos adicionais do processo como modifica
71. os para determinar a sua adequa o ao fim a que se destinam 18 24 Para uma discuss o mais aprofundada sobre bancos de c lulas ver a Guideline ICH Q5D Quality of Biotechnological Products Derivation e Characterizationof Cell Substrates Used for Production of Biotechnological Biological Products 18 3 Cultura de C lulas Fermenta o 18 30 No caso de ser necess ria a adi o ass ptica de substratos celulares meios tamp es e gases devem utilizar se sempre que poss vel sistemas fechados ou confinados Se forem efectuadas inocula es do recipiente inicial ou transfer ncias ou adi es subsequentes meios tamp es em recipientes abertos devem encontrar se implementados controlos e procedimentos para minimizar o risco de contamina o 18 31 Sempre que a qualidade do API possa ser afectada por contamina o microbiana as manipula es com recipientes abertos devem ser efectuadas numa c mara de seguran a biol gica ou outro ambiente controlado similar 18 32 O pessoal deve usar luvas apropriadas e adoptar precau es especiais na manipula o das culturas 18 33 Os par metros operacionais cr ticos por exemplo temperatura pH velocidade de agita o adi o de gases press o devem ser monitorizados para garantir a compatibilidade com o processo estabelecida O crescimento viabilidade na maioria dos processos de cultura de c lulas e se apropriado produtividade celulares devem tamb m ser moni
72. os recipientes suscitarem d vidas sobre a sua qualidade os intermedi rios ou APIs devolvidos devem ser reprocessados reformulados ou destru dos consoante apropriado 14 52 Devem ser mantidos registos dos intermedi rios ou APIs devolvidos A documenta o referente a cada devolu o deve incluir Nome e morada do consignat rio Intermedi rio ou API n mero de lote e quantidade devolvida Motivo da devolu o Utiliza o ou elimina o do intermedi rio ou API devolvido 15 Reclama es e Retirada do Mercado 15 10 Todas as reclama es relacionadas com a qualidade recebidas oralmente ou por escrito devem ser registadas e investigadas de acordo com um procedimento escrito 15 11 Os registos de reclama es devem incluir Nome e morada do reclamante Nome e se apropriado cargo e n mero de telefone do reclamante Natureza da reclama o incluindo nome e n mero de lote do APL Data de recep o da reclama o Medidas iniciais adoptadas incluindo datas e identidade da pessoa que as adoptou Qualquer ac o de seguimento adoptada Resposta dada ao reclamante incluindo data de envio da resposta e Decis o final sobre o lote do intermedi rio ou API 15 12 Devem ser mantidos registos das reclama es a fim de avaliar as tend ncias frequ ncias relacionadas com os produtos e gravidade com vista adop o de medidas adicionais e correctivas imediatas se apropriado 15
73. ou controlo Peso ou medida do material no novo recipiente e Data de reavalia o ou de rean lise se apropriado 8 12 As opera es cr ticas de pesagem medi o ou subdivis o devem ser testemunhadas ou submetidas a um controlo equivalente Antes da utiliza o o pessoal da produ o deve verificar se os materiais s o os especificados no registo do lote para o intermedi rio ou API em quest o 8 13 Outras actividades cr ticas devem ser testemunhadas ou submetidas a um controlo equivalente 8 14 Os rendimentos reais devem ser comparados com os previstos em determinadas etapas do processo de produ o Os rendimentos previstos com toler ncias apropriadas devem ser definidos com base em dados laboratoriais de produ o escala piloto ou de fabrico anteriores Os desvios de rendimento associados a etapas cr ticas do processo devem ser investigados para determinar o seu impacto real ou potencial sobre a qualidade dos lotes afectados 8 15 Quaisquer desvios devem ser documentados e explicados devendo todos os desvios cr ticos ser investigados 8 16 O estado de processamento das principais unidades de equipamento deve ser indicado nas unidades individuais de equipamento ou por meio de documenta o sistemas de controlo computorizados ou meios alternativos adequados 2 8 17 Os materiais a reprocessar ou reformular devem ser correctamente controlados para impedir utiliza es n o autorizadas 8 2 Prazos 8 20 Se
74. re o fabrico e controlo de intermedi rios ou APIs devem possuir educa o forma o e experi ncia ou qualquer combina o das mesmas para prestar aconselhamento sobre o assunto para que s o consultados 3 31 Devem ser mantidos registos indicando o nome morada qualifica es e tipo de servi o prestado por estes consultores 4 Edif cios e Instala es 4 1 Concep o e Constru o 4 10 Os edif cios e instala es utilizados no fabrico de intermedi rios e APIs devem ser localizados concebidos e constru do com vista a facilitar a limpeza manuten o e opera es consoante apropriado para o tipo e etapa do fabrico As instala es devem tamb m ser concebidas para minimizar a contamina o potencial No caso de terem sido definidas especifica es microbiol gicas para intermedi rios e APIs as instala es devem ainda ser concebidas de modo a limitar a exposi o a contaminantes microbiol gicos object veis consoante apropriado 4 11 Os edif cios e instala es devem dispor de espa o para a coloca o ordenada de equipamento e materiais a fim de evitar confus es e contamina o 4 12 Quando o pr prio equipamento ex sistemas fechados ou confinados proporciona uma protec o adequada do material tal equipamento pode ser colocado no exterior 4 13 O fluxo de materiais e pessoal atrav s do edif cio ou instala es deve ser concebido de modo a evitar confus es e contamina o 4 14 Devem existir reas
75. rmedi rios ou APIs embalados ou rotulados devem ser examinados para assegurar que os recipientes e embalagens do lote t m o r tulo correcto Este 3 exame deve fazer parte da opera o de acondicionamento devendo os seus resultados ser anotados nos registos de produ o ou controlo do lote 9 46 Os recipientes de intermedi rios ou APIs transportados para fora do controlo do fabricante devem ser selados por forma a que em caso de quebra ou aus ncia do selo o destinat rio seja alertado para a possibilidade de altera o do conte do 10 Armazenagem e Distribui o 10 1 Procedimentos de Armazenagem 10 10 Devem estar dispon veis instala es para armazenagem de todos os materiais em condi es apropriadas ex temperatura e humidade controladas se necess rio Devem ser mantidos registos destas condi es se as mesmas forem cr ticas para preserva o das caracter sticas dos materiais 10 11 Salvo se existir um sistema alternativo para impedir a utiliza o involunt ria ou n o autorizada de materiais em quarentena rejeitados devolvidos ou retirados devem ser reservadas reas separadas para a armazenagem tempor ria dos mesmos at tomada de decis o sobre a sua utiliza o futura 10 2 Procedimentos de Distribui o 10 20 Os APIs e intermedi rios apenas devem ser libertados para distribui o a terceiros depois de autorizados pela s unidade s da qualidade Os APIs e intermedi rios podem ser transferidos s
76. rocedimentos devem incluir Atribui o da responsabilidade pela limpeza do equipamento Planos de limpeza incluindo se apropriado planos de saneamento Uma descri o completa dos m todos e materiais incluindo a dilui o dos produtos de limpeza utilizados na limpeza do equipamento Quando apropriado instru es de desmontagem e montagem de cada equipamento a fim de assegurar uma limpeza correcta Instru es para a remo o ou oblitera o da identifica o anterior de lotes Instru es para a protec o de equipamento limpo contra a contamina o antes da sua utiliza o Inspec o da limpeza do equipamento imediatamente antes da sua utiliza o se exequ vel e Defini o do per odo m ximo que pode mediar entre a conclus o de um processamento e a limpeza do equipamento quando apropriado 5 22 O equipamento e utens lios devem ser limpos armazenados e se apropriado desinfectados ou esterilizados para evitar a contamina o ou transporte de um material suscept vel de alterar a qualidade do intermedi rio ou API para al m das especifica es oficiais ou outras que sejam definidas 5 23 Quando afecto equipamento produ o cont nua ou produ o de lotes sucessivos do mesmo intermedi rio ou API esse equipamento deve ser limpo a intervalos apropriado para evitar a acumula o e transporte de contaminantes ex agentes de degrada o ou n veis object veis de microrganismos
77. rtificado de An lise do fabricante comprovando que tais materiais est o conformes com as especifica es estabelecidas O exame visual dos recipientes r tulos e registo dos n meros de lote devem contribuir para estabelecer a identidade destes materiais A n o realiza o de ensaios in loco destes materiais deve ser justificada e documentada 7 33 As amostras devem ser representativas do lote de material de que s o extra das Os m todos de amostragem devem especificar o n mero de recipientes e a parte do recipiente a analisar bem como a quantidade de material a recolher de cada um deles O n mero de recipientes a analisar e a dimens o da amostra devem basear se num plano de amostragem que tenha em conta a criticalidade e variabilidade do material o hist rico de qualidade anterior do fornecedor e a quantidade requerida para an lise 7 34 A amostragem deve realizar se em locais espec ficos e mediante procedimentos concebidos para evitar a contamina o do material analisado e de outros materiais 7 35 Os recipientes dos quais sejam extra das amostras devem ser cuidadosamente abertos e novamente fechados sendo marcados para indicar a realiza o da amostragem 7 4 Armazenagem 7 40 Os materiais devem ser manuseados e armazenados de modo a evitar a degrada o contamina o e contamina o cruzada 7 41 Os materiais armazenados em tambores de fibra sacos ou caixas devem ser mantidos afastados do solo e quando apropria
78. rvalo apropriado de medi es Sistema Inform tico Grupo de componentes de hardware e software associado concebidos e montados para executar uma fun o ou grupo de fun es espec ficos Sistema Computorizado Processo ou opera o integrados num sistema inform tico Contamina o Introdu o indesejada de impurezas de natureza qu mica ou microbiol gica ou de natureza estranha em mat rias primas intermedi rios ou APIs durante a produ o amostragem embalagem ou reembalagem armazenagem ou transporte Fabricante Contratado Fabricante que executa uma parte do fabrico em nome do fabricante original Cr tico a Descreve um passo ou condi es de um processo requisito de an lise ou outro factor ou par metro relevantes que devem ser controlados mediante crit rios preestabelecidos a fim de garantir que o API est de acordo com as especifica es Contamina o cruzada Contamina o de um material ou produto com outro material ou produto Desvio Desvio a uma instru o aprovada ou norma estabelecida F rmaco Medicamento Forma farmac utica na embalagem prim ria final destinada a comercializa o Refer ncia QIA Subst ncia Activa Ver Princ pio Farmac utico Activo Data de Validade Data indicada no recipiente r tulos de API indicando o tempo durante o qual expect vel que o mesmo esteja de acordo com as especifica es de final de prazo de validade se armazenado em condi es definidas e
79. s anualmente e incluir no m nimo Uma revis o do controlo cr tico em processo e dos resultados dos testes cr ticos de APIs Uma revis o de todos os lotes n o conformes com as especifica es definidas Uma revis o de todos os desvios cr ticos ou n o conformidades e investiga es relacionadas Uma revis o de quaisquer altera es introduzidas nos processos ou m todos anal ticos Uma revis o dos resultados do programa de controlo de estabilidade Uma revis o de todas as devolu es reclama es e retiradas relacionadas com a qualidade Uma revis o da adequa o das medidas correctivas 2 61 Os resultados desta revis o devem ser avaliados e ser ponderada a eventual implementa o de qualquer medida correctiva ou revalida o As raz es de tal medida correctiva devem ser documentadas devendo as medidas correctivas acordadas ser efectuadas de forma oportuna e eficiente 3 Pessoal 3 1 Qualifica es do Pessoal 3 10 Deve existir um n mero adequado de pessoal qualificado dispondo de habilita es liter rias forma o e ou experi ncia para executar e supervisionar o fabrico de intermedi rios e APIs 3 11 As responsabilidades de todo o pessoal envolvido no fabrico de intermedi rios e APIs devem ser especificadas por escrito 3 12 A forma o deve ser ministrada regularmente por indiv duos qualificados e abranger no m nimo as opera es espec ficas realizadas pelo empregado b
80. s e APIs devem ser correctamente conservados reparados e mantidos em boas condi es de limpeza 4 71 Devem ser estabelecidos procedimentos escritos atribuindo a responsabilidade pelo saneamento e descrevendo os hor rios m todos equipamento e materiais a utilizar na limpeza de edif cios e instala es 4 72 Sempre que necess rio devem igualmente ser estabelecidos procedimentos escritos para uso de rodenticidas insecticidas fungicidas agentes de fumiga o e agentes de limpeza e saneamento a fim de evitar a contamina o de equipamento mat rias primas materiais de embalagem rotulagem intermedi rios e APIs 5 Equipamento de Processo 5 1 Concep o e Constru o 5 10 O equipamento utilizado no fabrico de intermedi rios e APIs deve apresentar uma concep o dimens es localiza o limpeza saneamento quando apropriado e manuten o adequadas ao fim a que se destina 5 11 O equipamento deve ser constru do de forma a que as superf cies em contacto com mat rias primas intermedi rios ou APIs n o alterem a qualidade dos mesmos para al m das especifica es oficiais ou outras que sejam definidas 5 12 O equipamento de produ o apenas deve ser utilizado dentro dos seus limites de funcionamento qualificados 5 13 O equipamento importante ex reactores contentores de armazenagem e as linhas de processamento permanentemente instaladas utilizados na produ o de um intermedi rio ou API devem ser correctamente
81. s e testadas Devem ser mantidos registos de todas as altera es incluindo modifica es e aperfei oamentos introduzidos no hardware software e quaisquer outros componentes cr ticos do sistema a fim de demonstrar a valida o permanente do sistema 5 48 Deve estar previsto um sistema de salvaguarda no caso de avarias ou falhas dos sistemas resultarem na perda permanente de registos Deve ser estabelecido um meio de garantir a protec o dos dados para todos os sistemas computorizados 5 49 Os dados podem ser registados por um segundo meio al m do sistema computorizado 1 6 Documenta o e Registos 6 1 Sistema de Documenta o e Especifica es 6 10 Todos os documentos relacionados com o fabrico de intermedi rios ou APIs devem ser preparados revistos aprovados e distribu dos segundo procedimentos escritos Tais documentos podem ser em papel ou em formato electr nico 6 11 A emiss o revis o substitui o e retirada de todos os documentos devem ser controladas com a manuten o de hist ricos de revis o 6 12 Deve ser estabelecido um procedimento para conserva o de todos os documentos apropriados ex relat rios de historial de desenvolvimento relat rios de aumento de escala relat rios de transfer ncia t cnica relat rios de valida o de processos registos de forma o registos de produ o registos de controlo e registos de distribui o Os per odos de conserva o destes documentos devem ser e
82. s ou componentes celulares ou ainda para recolher componentes celulares ap s fraccionamento devem ser realizados em equipamento e reas concebidos para minimizar o risco de contamina o 18 41 Os procedimentos de colheita e purifica o que removem ou inactivam o organismo produtor res duos celulares e componentes dos meios minimizando a degrada o contamina o e perda de qualidade devem ser adequados para garantir que o intermedi rio ou API recuperado com uma qualidade consistente 18 42 Todo o equipamento deve ser convenientemente limpo e consoante apropriado desinfectado ap s a utiliza o Podem ser preparados m ltiplos lotes sucessivos sem limpeza se a qualidade do intermedi rio ou API n o for afectada 18 43 Caso se utilizem sistemas abertos a purifica o deve ser efectuada em condi es ambientais apropriadas para preservar a qualidade do produto 18 44 Podem ser apropriados controlos adicionais como o emprego de resinas cromatogr ficas dedicadas ou testes adicionais se o equipamento se destinar a m ltiplos produtos 18 5 Passos de Remo o Inactiva o Viral 18 50 Para informa o mais espec fica ver a Guideline ICH Q5A Quality of Biotechnological Products Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 18 51 Os passos de remo o e inactiva o virais s o cr ticos em determinados processos devendo ser executados de acordo com os par
83. samento f sico de subst ncias activas como granula o revestimento ou manipula o f sica das dimens es de part culas ex tritura o microniza o deve ser conduzido pelo menos segundo os padr es previstos neste documento Estas directrizes n o se aplicam aos passos que antecedem a introdu o inicial do Material de Basede uma Subst ncia Activa espec fico Nestas directrizes o termo Ingrediente Farmac utico Activo API utilizado repetidamente devendo ser considerado intermut vel com o termo Subst ncia Activa O gloss rio da sec o 20 deve somente ser aplicado no contexto da Parte II Alguns destes termos encontram se j definidos na Parte I do Manual de BPF sendo portanto apenas aplic veis no contexto desta ltima Quadro 1 Aplica o do presente Manual ao Fabrico de APIs Tipo de Aplica o do Manual a passos indicados a cinzento utilizados neste tipo Fabrico de fabrico Fabrico Produ o Qu mico do Material de Base do API API de Colheita de Corte origem rg o Mistura e ou animal fluido ou processament tecido o inicial API de origem Colheita Corte e vegetal de plantas extrac o inicial Extractos Colheita de Corte e herbais plantas extrac o utilizados inicial como API API Colheita de Corte composto plantas fragmenta o por plantas e ou fragmentadas cultivo e ou cultura pulverizadas Biotecnologia
84. scrito Estabelece o conjunto de crit rios a que o material deve corresponder para ser considerado aceit vel para o fim a que se destina Conformidade com uma especifica o significa que o material testado em conformidade com os procedimentos anal ticos referidos est conforme os crit rios de aceita o indicados Valida o Programa documentado que proporciona um elevado grau de certeza de que um processo m todo ou sistema espec ficos produzem consistentemente um resultado que preenche os crit rios de aceita o preestabelecidos Protocolo de Valida o Plano escrito estabelecendo a forma como a valida o ser conduzida e definindo crit rios de aceita o Por exemplo o protocolo de um processo de fabrico identifica equipamento de processamento par metros intervalos de opera o cr ticos caracter sticas de produtos amostragem dados de testes a recolher n mero de ciclos de valida o e resultados de testes aceit veis Rendimento Previsto Quantidade de material ou percentagem do rendimento te rico previsto em qualquer fase apropriada da produ o com base em dados laboratoriais escala piloto ou de fabrico anteriores Rendimento Te rico Quantidade que seria produzida em qualquer fase apropriada da produ o com base na quantidade de material a utilizar na aus ncia de qualquer perda ou erro na produ o real 57
85. sofreram reac o intermedi rios n veis do API e ou impurezas Pode ser utilizado para mais processamento Material de Embalagem Qualquer material destinado a proteger um intermedi rio ou API durante a armazenagem e transporte Procedimento Descri o documentada das opera es a realizar precau es a adoptar e medidas a aplicar directa ou indirectamente relacionadas com o fabrico de um intermedi rio ou API Auxiliares de Processo Materiais excluindo solventes utilizados como auxiliares no fabrico de um produto intermedi rio ou AIP mas que n o participam numa reac o qu mica ou biol gica ex agente de filtra o carbono activado etc Controlo de Processo Ver Controlo em Processo Produ o Todas as opera es envolvidas na prepara o de um API desde a recep o de materiais at ao processamento e embalagem do API Qualifica o Opera o destinada a demonstrar que o equipamento ou sistemas de suporte est o devidamente instalados funcionam correctamente e conduzem de facto aos resultados esperados A qualifica o faz parte da valida o mas os passos de qualifica o individuais n o constituem por si s uma valida o de um processo Garantia de Qualidade GQ Conjunto das medidas implementadas para assegurar que todos os AlPs t m a qualidade requerida para o fim a que se destinam e que os sistemas de qualidade s o mantidos Controlo de Qualidade CQ Verifica o ou teste d
86. specificados 6 13 Todos os registos de produ o controlo e distribui o devem ser conservados pelo menos durante 1 ano ap s a data de expira o do lote Os registos de APIs com datas de rean lise devem ser conservados pelo menos durante 3 anos ap s distribui o completa do lote 6 14 Quando s o efectuadas entradas nos registos estas devem ser feitas de modo indel vel em espa os previstos para o efeito directamente ap s a realiza o das actividades identificando o seu autor Quaisquer correc es s entradas devem ser datadas e assinadas mantendo a entrada original leg vel 6 15 Durante o per odo de reten o devem estar prontamente dispon veis originais ou c pias de registos no estabelecimento em que ocorreram as actividades descritas nos mesmos S o aceit veis registos que possam ser prontamente recuperados de outro local por meios electr nicos ou outros 6 16 Podem ser mantidas especifica es instru es procedimentos e registos como originais ou c pias aut nticas tais como fotoc pias microfilmes microfichas ou outras reprodu es rigorosas dos registos originais Sempre que sejam utilizadas t cnicas de redu o como microfilmagem ou registos electr nicos deve estar prontamente dispon vel equipamento de recupera o adequado e um meio para produzir uma c pia em papel 6 17 Devem ser estabelecidas e documentadas especifica es referentes a mat rias primas intermedi rios se necess rio
87. tinua o de um passo do processo depois de um teste de controlo em processo ter demonstrado que o mesmo est incompleto considerada como parte do processo normal e n o como reprocessamento 14 22 A reintrodu o no processo de material que n o sofreu reac o e a repeti o de uma reac o qu mica s o consideradas como reprocessamento salvo se fizerem parte do processo estabelecido Tal reprocessamento deve ser precedido de uma cuidadosa avalia o para assegurar que a qualidade do intermedi rio ou API n o adversamente afectada pela eventual forma o de subprodutos e materiais que sofreram uma reac o 14 3 Reformula o 14 30 Antes de ser adoptada uma decis o de reformular lotes n o conformes com padr es ou especifica es estabelecidos deve ser investigado o motivo da n o conformidade 14 31 Os lotes reformulados devem ser submetidos a avalia o testes ensaios de estabilidade se requerido e documenta o apropriados para demonstrar que o produto reformulado de qualidade equivalente ao produzido pelo processo original A valida o concomitante frequentemente a abordagem apropriada para procedimentos de reformula o produzindo um protocolo para definir o procedimento a respectiva execu o e os resultados esperados Se existir apenas um lote a reformular pode ser redigido um relat rio e esse lote ser libertado quando considerado aceit vel 14 32 Os procedimentos devem permitir comparar o p
88. to ao fim a que se destina 19 31 Os procedimentos para uso das instala es devem assegurar a manipula o dos materiais de modo a minimizar o risco de contamina o e contamina o cruzada 19 4 Controlo de Mat rias Primas 19 40 As mat rias primas empregues na produ o de APIs para utiliza o em ensaios cl nicos devem ser avaliadas atrav s de testes ou recebidas com uma an lise do fornecedor e submetidas a ensaios de identidade Quando um material considerado perigoso a an lise do fornecedor deve ser suficiente 19 41 Em alguns casos a adequa o de uma mat ria prima pode ser determinada antes da utiliza o com base em reac es em pequena escala i e testes de utiliza o e n o apenas em ensaios anal ticos 19 5 Produ o 19 50 A produ o de APIs para utiliza o em ensaios cl nicos deve ser documentada em registos laboratoriais registos de lotes ou outros meios apropriados Estes documentos devem incluir informa o sobre o uso de materiais de produ o equipamento processamento e observa es cient ficas 19 51 Os rendimentos previstos podem ser mais vari veis e menos definidos do que os utilizados em processos comerciais N o est prevista a investiga o das varia es de rendimentos 19 6 Valida o 19 60 Em geral a valida o dos processos de produ o de APIs para utiliza o em ensaios cl nicos n o apropriada quando produzido um nico lote do API ou as altera es
89. torizados Os par metros cr ticos variam entre os processos e em rela o fermenta o cl ssica alguns deles como viabilidade celular n o necessitam de ser monitorizados 18 34 O equipamento de cultura celular deve ser limpo e esterilizado ap s utiliza o O equipamento de fermenta o deve ser limpo e desinfectado ou esterilizado consoante apropriado 18 35 Os meios de cultura devem ser esterilizados antes da utiliza o quando apropriado para proteger a qualidade do API 18 36 Devem estar implementados procedimentos apropriados para detectar contamina o e determinar as medidas a adoptar Tais medidas devem incluir procedimentos para determinar o impacto da contamina o no produto e para descontaminar o equipamento e rep lo em condi es de ser utilizado em lotes subsequentes Os organismos estranhos detectados durante os processos de fermenta o devem ser identificados consoante apropriado sendo avaliado o efeito da sua presen a na qualidade dos produtos se necess rio Os resultados de tal avalia o devem ser tidos em conta na elimina o do material produzido 18 37 Devem ser mantidos registos dos casos de contamina o 18 38 O equipamento partilhado multi produto pode exigir ensaios adicionais ap s a limpeza entre campanhas de produtos consoante apropriado para minimizar o risco de contamina o cruzada 18 4 Colheita Isolamento e Purifica o 18 40 Os passos da colheita para remover c lula
90. ua utilizada no fabrico de APIs deve ser comprovadamente apropriada ao fim a que se destina 4 31 Salvo justifica o em contr rio a gua utilizada nos processos deve no m nimo satisfazer as directrizes da Organiza o Mundial de Sa de OMS sobre a qualidade da gua pot vel 4 32 Se a gua pot vel for insuficiente para assegurar a qualidade dos APIs e caso se justifiquem especifica es mais rigorosas sobre a qualidade qu mica e ou microbiol gica da gua devem ser definidas especifica es apropriadas sobre as caracter sticas f sico qu micas contagens microbianas totais organismos object veis e ou endotoxinas 4 33 Sea gua utilizada no processo for tratada pelo fabricante com vista a obter uma qualidade definida o processo de tratamento deve ser validado e monitorizado com limites de ac o apropriados 4 34 Seo fabricante de um API n o est ril pretender ou alegar que o mesmo adequado para utiliza o em processamento adicional para produzir um medicamento est ril a gua utilizada nos passos finais de isolamento e purifica o deve ser monitorizada e controlada em termos de contagens microbianas totais organismos object veis e endotoxinas 4 4 Confinamento 4 40 Devem prever se reas de produ o dedicadas que podem incluir instala es equipamento de tratamento do ar e ou equipamento de processamento para produ o de materiais altamente sensibilizantes como penicilinas ou cefalosporinas 4
91. urante a cultura de c lulas fermenta o Monitoriza o do processo de crescimento viabilidade na maioria dos processos de cultura e produtividade celulares se apropriado Procedimentos de colheita e purifica o que removem c lulas res duos celulares e componentes de meios protegendo simultaneamente o intermedi rio ou API da contamina o em particular de natureza microbiol gica e da perda de qualidade Monitoriza o da carga biol gica e se necess rio dos n veis de endotoxinas em etapas apropriadas da produ o e Seguran a viral como descrito na Guideline ICH QSA Quality of Biotechnological Products Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 18 17 Se apropriado deve demonstrar se a remo o de componentes dos meios de prote nas das c lulas hospedeiras outras impurezas relacionadas com o processo impurezas relacionadas com o produto e contaminantes 18 2 Manuten o de Bancos de C lulas e Registos 18 20 O acesso aos bancos de c lulas deve ser limitado ao pessoal autorizado 18 21 Os bancos de c lulas devem ser conservados em condi es de armazenagem concebidas para preservar a viabilidade e impedir a contamina o 18 22 Devem ser mantidos registos da utiliza o dos frascos ampolas tubos dos bancos de c lulas e condi es de armazenagem 18 23 Se apropriado os bancos de c lulas devem ser periodicamente monitorizad
92. vios cr ticos 5 Aprova o de todas as especifica es e instru es de produ o principais 6 Aprova o de todos os procedimentos que afectam a qualidade de intermedi rios ou APIs Ts Garantia de execu o de auditorias internas auto inspec es Aprova o de fabricantes contratados de intermedi rios e APIs 9 Aprova o de altera es com impacto potencial na qualidade dos intermedi rios ou APIs 10 Revis o e aprova o de protocolos e relat rios de valida o 11 Garantia de investiga o e resolu o de reclama es relacionadas com a qualidade T2 Garantia de utiliza o de sistemas eficazes para manuten o e calibra o de equipamento cr tico 13 Garantia de que os materiais s o devidamente testados e os resultados comunicados 14 Garantia da exist ncia de dados de estabilidade para apoiar datag de rean lise ou de validade e condi es de armazenagem adequadas de APIs e ou intermedi rios 15 Execu o de revis es da qualidade dos produtos como definido na Sec o 2 5 2 4 Responsabilidade pelas Actividades de Produ o A responsabilidade pelas actividades de produ o deve ser descrita por escrito e incluir embora sem limita es l Prepara o revis o aprova o e distribui o de instru es para a produ o de intermedi rios ou APIs segundo procedimentos escritos 2 Produ o de APIs e se apropriado de intermedi rios segundo instru es previame

Requisitos Básicos para Substâncias Activas Utilizadas

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