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1. El clopidogrel debe utilizarse en a IAM con deva ci n del ST En primer lugar para dar respuesta a esta pregunta disponemos de dos ensayos cl nicos CLARITY TIMI 28 3 que brinda una base fisiopatol gica y racional para la incorporaci n del clopidogrel en el IAM y COMMIT 4 que demuestra su beneficio cl nico apli cado en decenas de miles de pacientes El estudio CLARITY demuestra que el clopidogrel incrementa la permeabilidad coronaria y reduce la mortalidad Este hallazgo es de gran importancia dado que es la primera vez luego del estudio ISIS 2 que un antia gregante oral diferente de la aspirina demuestra un efecto beneficioso en la reperfusi n mioc rdica El estudio incluy 3 491 pacientes en fase aguda del in farto candidatos a tromb lisis y trat en forma aleato rizada doble ciego a 1 752 pacientes con clopidogrel 300 mg de carga y 75 mg d a y a 1 739 pacientes con placebo El puntofinal principal fue un evento combi nado angiogr fico cl nico vaso ocluido a las 48 192 horas o reinfarto o muerte previa al cateterismo El resultado fue favorable al clopidogrel 15 versus 21 7 pero los hallazgos angiogr ficos son lo m s importante como se puede observar en la Tabla 2 el clopidogrel reduce el 41 la oclusi n total incrementa el 36 la incidencia de flujo TIMI 3 y disminuye el 21 la prevalencia de trombo No hubo diferencias en resoluci n del ST en el electrocardiograma 73 y 72 Estos hallazgos sugieren2. Debemos adicionar heparina de bajo peso molecular a la estreptoquinasa La utilizaci n de enoxaparina con estreptoquinasa reduce la incidencia de reinfarto 7 e incrementa la permeabilidad coronaria pero tambi n aumenta el riesgo de hemorragia mayor y de accidente cerebro vascular hemorr gico El estudio ExTRACT TIMI 25 recientemente publicado 8 ha demostrado en 20 506 pacientes que la enoxaparina es mejor que la utiliza ci n de heparina no fraccionada asociada con reper fusi n con una reducci n absoluta del 2 1 de even tos combinados muerte o reinfarto a los 30 d as y exceso del 0 7 de hemorragias mayores de las cua les el 0 1 corresponde a una hemorragia intrace rebral esta incidencia es mucho menor que la obser vada en el estudio ASSENT PLUS 9 2 2 dado quese ajust la dosis de enoxaparina en pacientes con insuficiencia renal y mayores de 75 a os La mayor a de los pacientes 80 fueron tratados con trombo l ticos fibrinoespec ficos el subgrupo con estrep toquinasa no demostr beneficios cl nicos pero el n mero de pacientes fue insuficiente Este estudio demuestra que la enoxaparina tiene una relaci n cos to beneficio mejor que la heparina no fraccionada en pacientes que reciben trombol ticos fibrinoespec ficos pero hasta el momento no justifica ampliar su utiliza ci n en pacientes que reciben estreptoquinasa dado que no hay suficiente evidencia para ello El estudio CREATE 10 otro es
3. al mes Detodas maneras si analizamos la eficacia de ambas drogas a las 48 horas per odo de tratamiento efectivo con ambas aun el reinfarto con enoxaparina fue menor 0 9 versus 1 4 RR 0 67 p 0 002 Es de destacar que la seguridad de la enoxaparina mejo ra cuando su dosis es ajustada en relaci n con la edad la funci n renal y los procedimientos de revascula rizaci n efectuados En efecto si comparamos las ra mas enoxaparina del estudio ASSENT 3 y TIMI 25 similares en cuanto a su dise o observaremos que en el primero la frecuencia de hemorragia mayor fue del doble 3 9 versus 2 1 habida cuenta de que la dosis no fue ajustada y la tasa de procedimientos fue mayor 30 versus 23 al mes El estudio OASIS 6 12 092 pacientes con IAM de hasta 24 horas de evoluci n compar la utilidad del fondaparinux F un pentasac rido sint tico que se une a la antitrombina inhibiendo selectivamente el factor Xa incluso en el trombo en dos grupos de pa cientes de acuerdo con la indicaci n o no de HNF por el m dico tratante seg n el uso habitual En el gru po 1 no HNF el 78 fue trombolizado tres cuartos de los pacientes con SK el 0 2 recibi ATC prima ria y el 22 ning n tratamiento de reperfusi n El grupo 2 el 16 TL el 53 ATC primaria y el 31 ninguno No se trat de un estudio dirigido a compa rar en forma directa el F con la HNF en cuanto a efi cacia sino uno que intent demostrar que el empleo
4. deF asociado con diferentes estrategias de reperfusi n era seguro Los resultados en cuanto a la eficacia del F en reducci n de muerte reinfarto son discutibles 1 la indicaci n o no de HNF fue a criterio del m dico tratante sesgo de selecci n 2 la indicaci n de las heparinas fue realizada en el contexto del empleo de diferentes estrategias de RF 3 per odos de adminis traci n diferentes mediana HNF 45 horas F 7 d as Como conclusi n 1 la anticoagulaci n asociada con los TL es til en t rminos de reducci n de muerte reinfarto al mes grupo 1 F versus placebo 11 2 versus 14 HR 0 79 aunque no sabemos si ser a superior ala HNF ya que ello no se compar 2 en el mbito de la ATC primaria el F mostr un leve per juicio en relaci n con la HNF 10 muertes reinfartos m s 1 000 tratados probablemente por no haberse logrado niveles adecuados de anticoagulaci n con la dosis empleada y 3 fue igual mente segura quela HNF hemorragia mayor alos 9 d as 2 2 versus 1 7 HR 1 30 p 0 27 Clopidogrel o heparina Con los datos actuales es una pregunta imposible de contestar ya que los estu dios en los cuales se utilizaron no se pueden compa rar por razones de dise o No existe evidencia si su combinaci n generar un efecto beneficioso aditivo conservando un perfil de seguridad adecuado En pri mera instancia a la luz de los resultados del estudio COMMIT el empleo de clopidogrel ser a sistematiza d
5. he morragia grave en ambos estudios ya que fue tres veces mayor en el estudio CLARITY 1 9 versus COMMIT 0 58 teniendo en cuenta que los prime ros eran m s j venes 1 En el CLARITY todos reci bieron TL mientras que en el COMMIT esto ocurri en la mitad 2 en el CLARITY el 70 de la poblaci n recibi TL fibrinoespec ficos asociados con HNF por 48 horas mientras que en el COMMIT s lo el 6 3 el CLARITY utiliz dosis de carga de clopidogrel 300 mg mientras que el COMMIT no la emple 4 en el CLARITY seefectu una angioplastia en el seguimien to en el 50 de los pacientes mientras que en el COMMIT serealiz una angiograf a en menos del 5 5 en el COMMIT el diagn stico de ACV se bas en la probabilidad cl nica con una baja utilizaci n de m to dos complementarios tomograf a o resonancia lo cual puede haber determinado un subdiagn stico del even to Es interesante hacer un ejercicio criticable por cierto pero orientador en relaci n con el an lisis de la ecuaci n riesgo beneficio del clopidogrel Si anali zamos la mitad de los pacientes del estudio COMMIT que efectivamente recibieron tratamiento con TL y aplicamos la tasa de hemorragia mayor del CLARITY la mitad de los casos mortal en el COMMIT obser var amos que el beneficio del clopidogrel sobre la mortalidad ser a neutralizado 8 9 versus 9 3 OR 0 96 C95 0 87 1 05 p 0 3 HEPARINAS El concepto acerca del beneficio de la HNF asoc
6. que el clopidogrel pre viene la retrombosis coronaria El estudio COMMIT CSS 2 desarrollado ntegra mente en China que induy 45 852 pacientes con ele Tratamiento sin angioplastia primaria Indicaci n de heparina no fraccionada R gimen con fondaparinux No estrato 1 S estrato 11 2 5 mg x 8 d as 2 5 mg x 8 d as vaci n del segmento ST o bloqueo de rama izquierda con menos de 24 horas de evoluci n demuestra que 75 mg de clopidogrel reducen el reinfarto y la muerte El 54 recibi trombol ticos uroquinasa Todos los pacientes recibieron 162 mg diarios de aspirina La utilizaci n global de clopidogrel en el infarto agudo de miocardio reduce el 9 la incidencia de eventos combinados a expensas principal mente de la mortali dad y del reinfarto correspondiente a una reducci n de 9 eventos cada 1 000 pacientes lo cual equivale a salvar 6 vidas cada 1 000 pacientes tratados Dado que los trombol ticos se utilizaron en la mitad dela pobla ci n el an lisis de este subgrupo mostr un beneficio adicional de 4 eventos combinados menos cada 1 000 pacientes tratados La incidencia de sangrado mayor con clopidogrel en el estudio CLARITY no fue diferente del placebo 1 3 versus 1 1 y tampoco se encontraron diferen cias en estudio COM MIT incluso en los subgrupos de mayor riesgo el exceso total de hemorragias mayores fue de 0 4 cada 1 000 pacientes tratados p ns El an lisis de estos ensayos sumado al be
7. ratio IC 95 0 59 0 48 0 72 lt 0 001 1 36 1 18 1 57 lt 0 001 1 21 1 05 1 40 0 008 0 73 0 64 0 84 lt 0 001 CONTROVERSIA 233 Tabla 3 Utilizaci n de heparina y clopidogrel de acuerdo con cada ensayo cl nico Estudios con clopidogrel Utilizaci n de heparina CLARITY TIM 28 80 COM M IT CSS 2 15 Estudios con heparina de bajo peso y fondaparinux Utilizaci n de clopidogrel EXTRACT TIM 25 30 CREATE 55 OASIS 6 59 droga el 38 de los pacientes tratados con trombol ticos recibieron clopidogrel 5 Los motivos parecen ser evidentes no incrementa el riesgo de sangrado mayor se encuentra ampliamente disponible en el mercado y es de bajo costo y f cil administraci n Cu l es e riesgo de asociar clopidogre y heparina En un subestudio del CLARITY 6 se analiz la per meabilidad angiogr fica en pacientes que recibieron heparina de bajo peso y no fraccionada el 80 reci bieron heparina la incidencia de hemorragia intra cerebral con heparina de bajo peso molecular fue enor me del 0 6 6 cada 1 000 pacientes tratados si la comparamos con los estudios ExXTRACT TIMI 25 0 1 o CREATE 0 4 Es evidente que la asocia ci n de estas dos drogas es muy frecuente en otros pa ses Tabla 3 y quela incidencia de sangrado intra cerebral es mucho mayor cuando se realizan an lisis post hoc y la utilizaci n de heparina no es ajustada por el protocolo de un ensayo cl nico
8. Dr V ctor M Mauro
9. ad no se redujo mientras que dis minuyeron el reinfarto 4 1 versus 5 9 p 0 03 y el ACV 0 9 versus 1 7 p 0 052 No impresiona que el beneficio del clopidogrel sea el resultado de un efecto l tico per se sino por evitar la reoclusi n En efecto en el estudio CLARITY se observ que 1 no hubo diferencias al comparar el clopidogrel con el placebo en la resoluci n temprana del ST asociado con cualquiera de los TL empleados filbrinoespec ficos en el 65 de los casos y 2 su ma yor impacto cl nico estuvo centrado en los pacientes que tuvieron resoluci n completa del ST gt 70 lue go de la administraci n de los TL En el an lisis multivariado el clopidogrel fue de valor independiente como predictor de mayor permeabilidad tard a no as el TL empleado Varias limitaciones pueden ser pro puestas y que en mi opini n limitan el impacto de este estudio 1 poblaci n muy seleccionada muerte al mes 4 5 2 no se incluyeron pacientes gt 75 a os historia de cirug a coronaria o de peso bajo que requi rieran heparina 3 el tiempo ala CCG 3 5 d as puede sobrestimar los resultados de la permeabilidad angiogr fica 4 complejas definiciones del reinfarto cualquier aumento dela CK MB otroponina momento del evento lt o gt 18 horas del inicio del tratamiento aumento dela CK MB gt 3 veces en caso de angioplastia o gt 10 en cirug a 5 de acuerdo con el criterio m di co a la mitad de los pacientes en ca
10. ada en forma subcut nea por 7 d as comparada con placebo redujo la incidencia de muer te reinfarto ACV a los 7 d as y al mes de seguimiento 11 8 versus 13 6 HR 0 87 p 0 001 con mayor impacto sobre la mortalidad 9 8 versus 11 3 HR 0 87 p 0 005 o 15 vidas salvadas 1 000 pacientes tratados N NT 66 y el reinfarto 2 versus 2 6 HR 0 77 p 0 01 o 6 menos 1 000 tratados NNT 166 Teniendo en cuenta que el tratamiento gener un exceso aunque no significativo de 2 ACV y 2 he morragias mayores no mortales el beneficio neto d nicofuela prevenci n de 17 eventos mayores al mes Si bien estos resultados son muy promisorios no pue den homologarse a otras heparinas de bajo peso molecular como la enoxaparina con similar potencia anti Xa anti 1l a ya queno puede descartarse un efec to de clase En este sentido el estudio EXTRACT TIMI 25 20 506 pacientes con IAM lt 6 horas todos trata dos con TL el 20 con estreptoquinasa demostr que la enoxaparina fue superior ala HNF en la reducci n de la tasa de muerte reinfarto a los 30 d as con ma yor impacto sobre el reinfarto 3 versus 4 5 RR 0 67 p lt 0 001 a expensas de una incidencia mayor de hemorragia mayor 2 1 versus 1 4 p lt 0 001 El tiempo de administraci n de las heparinas fue di ferente de 48 horas para la HNF mientras que el de la enoxaparina fue de 8 d as o hasta el alta hospitala ria lo cual pudo influir en los resultados observados
11. brinolytic therapy for myo cardial infarction with ST segment elevation N Engl Med 2005 352 1179 89 Antagonista V CTOR M MAURO Tsac 1 Desde que DeWood 1 demostr que el trombo era el responsable de la oclusi n coronaria de la arteria responsable del infarto IAM fueron m ltiples los esfuerzos realizados con el fin de reperfundir ade cuadamente el miocardio isqu mico El advenimiento de la estreptoquinasa SK GISSI 1 as como la demostraci n de que la aspirina reduce la mortali dad ISI S 2 20 y el reinfarto nos permiti tener una combinaci n terap utica casi insuperable em pleada en la reperfusi n farmacol gica RF en los ltimos 15 a os Asimismo en este per odo se com pararon nuevas drogas trombol ticas TL y an 4 Chen ZM Jiang LX Chen YP XieJX Pan HC Peto R et al COMMIT ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial collaborative group Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction randomised placebo controlled trial Lancet 2005 366 1607 21 5 Encuesta de infarto agudo de miocardio 2006 Comit de nvesti gaci n y Consejo de Emergencias Cardiovasculares Datos prelimi nares comunicaci n personal 6 Sabatine MS Morrow DA Montalescot G Dellborg M Leiva Pons JL Keltai M et al Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy CLARITY Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI 28 Investigators Angiographic and clinical
12. ction in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction the OASI S 6 randomized trial J AMA 2006 295 1519 30 12 Califf RM Fondaparinux in ST segment elevation myocardial infarction the drug thestrategy the environment or all of the above J AMA 2006 295 1579 80 tiagregantes plaquetarios inhibidores de las gli coprote nas b 11la y antitromb nicos heparina no fraccionada HNF o hirudina que tampoco demos traron beneficio asociadas a la RF aunque s perjui cio dado un aumento de las complicaciones he morr gicas graves GU STO V HERO 2 2 3 Re cientemente se han completado cinco estudios de grandes dimensiones CLARITY TIMI 28 COMMIT CREATE ExTRACT TIMI 25 y OASIS 6 4 8 que nos han demandado nuevamente actualizar el inte rrogante Cu l es la mejor opci n terap utica coadyuvante antitromb tica que puede asociarse efi MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiolog a 1 efe de Unidad Coronaria de la Cl nica Bazterrica M dico de planta de Unidad Coronaria de la Cl nica Santa Isabel CONTROVERSIA 235 cazmente a la RF con TL Clopidogrel heparinas o ambas CLOPIDOGREL En el estudio CLARITY se observ que su empleo aso ciado con los TL mejor la permeabilidad coronaria en la angiograf a efectuada en un tiempo mediana de 3 5 d as TI M1 3 60 8 versus 67 8 p lt 0 001 Entre los eventos cl nicos analizados al mes de segui miento la mortalid
13. da grupo se les realiz una angioplastia luego de la CCG efectuada m s precozmente en el grupo placebo mediana 2 9 versus 3 2 d as p 0 003 y con peor evoluci n ses go de selecci n 6 uso inadecuado del clopidogrel habida cuenta que previamente a la angioplastia el 77 delos pacientes del grupo activo recibi una nueva carga 300 mg mientras que un cuarto de los pacien tes del grupo placebo no recibieron dosis alguna pre vio al procedimiento y 7 escaso empleo de inhibidores 11B 111A en la ATC 30 En el estudio COMMIT de grandes dimensiones aleatorizado m s de 45 000 pacientes con IAM tiem po de demora promedio 10 horas la mitad recibieron TL mayoritariamente uroquinasa el agregado de clopidogrel 75 mg d a sin dosis de carga dentro de las 24 horas de evoluci n redujo la mortalidad total en un 7 7 5 versus 8 1 OR 0 93 p 0 03 y el reinfarto en un 14 2 1 versus 2 4 p 0 02 a expensas de una frecuencia mayor aunque no signifi cativa 0 58 versus 0 55 de hemorragia grave en el seguimiento promedio de 15 d as Es de destacar que el beneficio cl nico en la mortalidad total se tra dujo en 6 vidas salvadas 1 000 tratados NNT 136 y 3 reinfartos menos 1 000 tratados N NT 333 si bien significativo en t rminos relativos meimpresiona en valores absolutos de una escasa magnitud Surgen algunos interrogantes acerca del modo de empleo y seguridad de la droga al analizar la frecuencia de
14. e que hacen muy dif cil en la actualidad establecer una conducta de trata miento homog nea En el editorial del estudio OA SIS 6 12 el Dr Robert Califf comenta textual men te Las m ltiples combinaciones de drogas anti tromb ticas est n confundiendo cada vez m s a los m dicos que buscan mejores opciones para sus pacien tes C mo se sale de este laberinto Creo queno se puede generalizar el uso dela enoxa parina dado su escaso margen de seguridad en aso ciaci n con trombol ticos aspirina clopidogrel y even tual angioplastia de rescate En la ltima encuesta de la SAC se observa que s lo el 15 de los pacientes recibe HBPM y la asociaci n clopidogrel HBPM en nada m s que el 9 Por otro lado el clopidogrel se ha incluido en el tratamiento convencional del infar to como se puede apreciar en los altos ndices de uti lizaci n BIBLIOGRAF A 1 Fuster V Moreno PR Fayad ZA Corti R Badimon JJ Athe rothrombosis and high risk plaque part evolving concepts Am Coll Cardiol 2005 46 937 54 2 Randomised trial of intravenous streptokinase oral aspirin both or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial in farction 1SIS 2 1SIS 2 Second International Study of Infarct Survival Collaborative Group Lancet 1988 2 349 60 3 Sabatine MS Cannon CP Gibson CM Lopez Sendon J L Mon talescot G Theroux P et al CLARITY TIMI 28 Investigators Addition of clopidogrel to aspirin and fi
15. e MS Morrow DA Montalescot G Dellborg M Leiva Pons J L Keltai M et al Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy CLARITY Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI 28 Investigators Angiographic and clinical outcomes in patients receiving low molecular weight heparin versus unfractionated hepa rin in ST elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics in the CLARITY TIMI 28 Trial Circulation 2005 112 3846 54 R PLICA DEL AGONISTA La asociaci n antiplaquetaria aspirina dopidogrel tie ne un efecto sin rgico con respecto a la aspirina dado que incrementa el 30 la sobrevida del IAM con ele vaci n del segmento ST Este resultado tiene diferen tes implicaciones Fisiopatol gica la reducci n importante de la mortalidad lograda por la aspirina demuestra indirec tamente el papel trascendental de las plaquetas en el IAM Asimismo la inhibici n completa de la agrega ci n plaquetaria de los I b llla agrega un peque o beneficio pero se ve ensombrecido por la incidencia elevada de hemorragias graves En cambio el agrega do de clopidogrel a la aspirina potencia el efecto antia gregante y no aumenta el riesgo de vida por hemorra gias De acuerdo con la evidencia actual creo impro bable que futuras intervenciones antiplaquetarias puedan mejorar a n m s la sobrevida del IAM Cl nica y epidemiol gica el reinfarto o reoclusi n coronaria es un evento grave pero de baja prevalen cia y por tal motivo no exis
16. es la reoclusi n fen meno que por mayor frecuencia pudo ser evitado por la heparina De acuer do con el estudio OASIS 6 impresiona que la anticoagulaci n es efectiva asociada con los TL en la reducci n del infarto muerte En mi opini n los es fuerzos que intentan lograr una eficacia mayor del tratamiento de RF del infarto redundar n en un be neficio enorme dado que la opci n de la angioplastia primaria en tiempo y forma se halla limitada a una peque a poblaci n BIBLIOGRAF A 1 DeWood MA SporesjJ Notske R Mouser LT Burroughs R Golden MS et al Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction N Engl J Med 1980 303 897 902 2 Topol EJ GUSTO V Investigators Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein 1 b llla inhibition the GUSTO V randomised trial Lancet 2001 357 1905 14 3 White H Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion HERO 2 Trial Investigators Thrombin specific anticoagulation with biva lirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction the HERO 2 randomised trial Lancet 2001 358 1855 63 4 Sabatine MS Cannon CP Gibson CM Lopez Sendon J L Montalescot G Theroux P et al CLARITY TIMI 28 Investigators Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myo cardial infarction with ST seg
17. evas posibilidades y cambios cualita tivos en el tratamiento farmacol gico del IAM con ele vaci n del ST La controversia es si debemos utilizar clopidogrel o heparina de bajo peso molecular en el IAM con ele vaci n del segmento ST La primera pregunta es Existe controversia Si consideramos como ejemplo a los SCA sin ele vaci n del segmento ST el clopidogrel se lleva muy bien con la heparina de bajo peso y son el tratamiento est ndar de esta patolog a Por qu La heparina no fraccionada y la enoxaparina 1997 cambiaron la evoluci n de los SCA sin elevaci n del ST As el estudio CURE 2001 pudo aleatorizar pa cientes a clopidogrel sin preocuparse por la heparina dado que era parte del tratamiento est ndar En la actualidad nadie se pregunta si el clopidogrel es me jor que la enoxaparina o si deber amos utilizar clopi dogrel solo y es casi impensable un estudio futuro que eval e cabeza a cabeza la ventaja entre ambas dro gas Del mismo modo en la angioplastia primaria tam poco hay controversia porque el clopidogrel y la hepa rina se utilizan en forma sistem tica en cambio en la reperfusi n farmacol gica la controversia existe dado que el beneficio del clopidogrel o de la heparina asociados con fibrinol ticos se ve opacado por el incre mento de hemorragias graves MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiolog a 232 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOG A VOL 74 N23 MAYO JUNIO 2006
18. iada con el TL en el 1AM surgi a partir de la observaci n en el estudio GUSTO 1 de que mejoraba la permeabi lidad coronaria asociada con un agente fibrinoespe c fico as como la sobrevida utilizando SK similar al t Pa A pesar de ello los estudios aleatorizados no demostraron una utilidad adicional dela HNF asocia da con la aspirina sobre el evento muerte reinfarto y en cambio se observ un perjuicio debido a un aumento de hemorragia grave y ACV 9 Muchos argumentos intentaron explicar estos pobres resultados como la falta de controles de coagulaci n adecuados el mo mento inapropiado de su administraci n luego del TL 6 o 12 horas despu s y hasta la v a utilizada subcu t nea o endovenosa Las heparinas de bajo peso molecular la enoxaparina la m s utilizada debido a su mejor biodisponibilidad demostraron en el metaan lisis de estudios de peque as dimensiones que asociadas con drogas fibrinoespec ficas otorgaron un mayor beneficio quela HNF en la reducci n dela tasa de reinfarto 3 2 versus 5 1 OR 0 61 p 0 0001 a expensas de una incidencia mayor de hemorragia 236 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOG A VOL 74N23 MAYO JUNIO 2006 mayor 3 2 versus 2 3 OR 1 38 p 0 01 sin dife rencias en la mortalidad o en ACV hemorr gico 9 El estudio CREATE 15 570 pacientes incluidos con IAM lt 12 horas de evoluci n 73 recibieron TL en su mayor a estreptoquinasa demostr que la revi parina administr
19. l CONTROVERSIA Tratamiento coadyuvante de la tromb lisis en el infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST clopidogrel o heparina de bajo peso molecular Agonista ADRI N CHARASK TSAC Los s ndromes coronarios agudos definidos como infartos con elevaci n del ST sin elevaci n del ST y angina nestabletienen una fisiopatolog a com n ero si n endotelial y o ruptura de una placa ateroscler tica con formaci n de un trombo intracoronario Asimis mo en la actualidad se est reemplazando la termi nolog a de enfermedad ateroscler tica por la de ate rotrombosis 1 esta nueva definici n tiene impl cito el mecanismo ntimo de progresi n dado que es la trombosis la que final mente complica a las placas ate romatosas La gran variedad de drogas antitromb ticas trombol ticos antitromb nicos o antiplaque tarios bloquean el sistema de coagulaci n y constitu yen uno de los principales pilares de defensa contra esta patolog a Sin embargo su beneficio debe ajus tarse a una interpretaci n correcta del cuadro cl nico y auna combinaci n adecuada de estas drogas Hoy en d a las respuestas a preguntas sencillas como ped a mos de los ensayos cl nicos de la d cada de los ochenta han terminado dado que se desarrollan en escenarios muy complejos s lo basta ver el gran esfuerzo de aleatorizaci n del estudio OASI S 6 Tabla 1 llevado a cabo recientemente en el que el fondaparinux se debe ajustar a sei
20. ment elevation N Engl Med 2005 352 1179 89 5 Chen ZM Jiang LX Chen YP Xie J X Pan HC Peto R et al COMMIT ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial collaborative group Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction randomised placebo controlled trial Lancet 2005 366 1607 21 6 Yusuf S Mehta SR Xie C Ahmed RJ Xavier D Pais P et al CREATE Trial Group Investigators Effects of reviparin a low molecular weight heparin on mortality reinfarction and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST segment elevation J AMA 2005 293 427 35 7 Antman EM Morrow DA McCabe CH Murphy SA Ruda M Sadowski Z et al EXT RACT TIMI 25 Investigators E noxaparin ver sus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST elevation myocardial infarction N Engl J Med 2006 354 1477 88 8 Yusuf S Mehta SR Chrolavicius S Afzal R PogueJ Granger CB amp al OASIS 6 Trial Group Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction the OASI S 6 randomized trial AMA 2006 295 1519 30 9 Eikelboom J W Quinlan DJ Mehta SR Turpie AG Menown IB Yusuf S Unfractionated and low molecular weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirin treated patients with ST elevation acute myocardial infarction a meta analysis of the randomized trials Circulation 2005 112 3855 67 10 Sabatin
21. neficio del clopidogrel en el contexto de los s ndromes coro narios agudos sin elevaci n del ST me permite afir mar que la utilizaci n debe extenderse a los AM con elevaci n del ST y la asociaci n aspirina clopidogrel deber a ser el tratamiento adyuvante est ndar de los trombol ticos El beneficio cl nico aportado por el agre gado de clopidogrel reafirma la hip tesis de la resis tencia a la aspirina Por otro lado los datos prelimi nares de la ltima encuesta de la Sociedad Argentina de Cardiolog a demuestran la incorporaci n de esta Tabla 1 Estudio OASIS 6 Asig naci n a diferentes estratos de acuerdo con el tratamiento de reperfusi n y modalidad de cada centro Grupo control Placebo HNF x 48 h Tratamiento con angioplastia primaria estrato 11 Prealeatorizaci n R gimen con fondaparinux HNFx 48 h control HNF con llb Illa 2 5 mg x 8 d as HNF sin llb llla 5 mg x 8 d as HNF no y Ilb llla s 2 5 mg x 8 d as No recibe HNF o llb llla 5 mg en bolo y 2 5 x 8 d as ACT y HNF 65 Ul kg ACT y HNF 100 Ul kg HNF en bolo 65 Ul kg HNF en bolo 100 Ul kg HNF Heparina no fraccionada Estrato l No indicaci n de HNF Estrato Il Indicaci n de HNF ENE TS Clopidogrel Placebo angiogr ficos n 1 752 n 1 739 TIMI 0 1 TART 18 4 TIMI 3 67 8 60 8 TIM perfusi n 3 55 8 51m2 Trombo intracoronario 43 50 8 Tabla 2 Hallazgos angiogr ficos del estudio CLARITY TIM l 28 Odds
22. oa la uroquinasa o estreptoquinasa mientras que la enoxaparina lo ser a en asociaci n con las drogas fibrinoespec ficas En un an lisis retrospectivo no aleatorizado del estudio CLARITY se observ que en los pacientes tratados con heparina 85 del total la asociaci n HBPM y dopidogrel tuvo la m s elevada frecuencia de TIMI 3 73 al momento de la an giograf a mejor perfusi n mioc rdica y menos trombo al compararlos con los que recibieron H NF lo cual se correlacion con la menor incidencia de muerte reinfarto al mes 6 2 aunque dichas conclusiones pueden estar sesgadas por el criterio m dico de selec ci n en la indicaci n de heparina 10 En el estudio EXTRACT TIMI 25 la enoxaparina fue m s eficaz que la HNF en la reducci n de muerte reinfarto no fatal al mes tanto en los que norecibieron clopidogrel 72 de la poblaci n como en los restantes que lo recibie ron 8 7 versus 11 4 RRR 24 p 0 0006 A pesar de los resultados alentadores del estudio CREATE lareviparina no se halla disponible en nues tro medio En una primera impresi n la enoxaparina parece ser capaz de reducir m s efectivamente la tasa de reinfarto si la comparamos con el COMMIT aun que debe tenerse en cuenta que en el ExTRACT TIMI 25 los infartos tuvieron un tiempo de evoluci n me nor y todos recibieron TL 80 fibrinoespec ficos por lo que la posibilidad de reperfusi n inicial es mayor y CONTROVERSIA 237 tambi n lo
23. outcomes in patients recei ving low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in ST elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics in the CLARITY TIMI 28 Trial Circulation 2005 112 3846 54 7 Simoons M Krzeminska Pakula M Alonso A Goodman S Kali A Loos U et al AMI SK Investigator Improved reperfusion and clinical outcome with enoxaparin as an adjunct to streptokinase thrombolysis in acute myocardial infarction The AMI SK study Eur Heart J 2002 23 1282 90 8 Antman EM Morrow DA McCabe CH Murphy SA Ruda M Sadowski Z et al EXTRACT TIMI 25 Investigators Enoxaparin ver sus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST elevation myocardial infarction N Engl J Med 2006 354 1477 88 9 Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen ASSENT 3 Investigators Efficacy and safety of tenec teplasein combination with enoxaparin abciximab or unfractionated heparin the ASSENT 3 randomised trial in acute myocardial infarction Lancet 2001 358 605 13 10 Yusuf S Mehta SR Xie C Ahmed RJ Xavier D Pais P et al CREATE Trial Group Investigators Effects of reviparin a low molecular weight heparin on mortality reinfarction and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST segment elevation J AMA 2005 293 427 35 11 Yusuf S Mehta SR Chrolavicius S Afzal R Pogue Granger CB et al OASIS 6 Trial Group Effects of fondaparinux on mortality and reinfar
24. para la utilizaci n de fondaparinux El estudio OASIS 6 11 eval a el fondaparinux un nuevo anticoagulante que aunque no es una heparina creo que conceptualmente entra en esta con troversia Es un pentasac rido anti Xa diferente de la heparina dado que no act a a trav s de la anti trombina III Este estudio se trata de un ensayo alea torizado estratificado estrato placebo y estrato II HNF doble ciego de fondaparinux versus trata miento usual Tabla 1 se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal Se evaluaron 12 092 pacien tes el 45 recibi tratamiento con trombol ticos prin cipal mente estreptoquinasa el 31 angioplastia pri maria el 16 I b IIla y el 59 clopidogrel El punto final del estudio fue un evento combinado de muerte y o reinfarto a los 30 d as El resultado fue una reduc ci n absoluta de muerte o infarto a los 30 d as 11 2 versus 9 7 p 0 008 y cuyo beneficio se estableci en la primera semana y se mantuvo 6 meses Asimis mo no hubo un incremento de sangrado mayor 1 3 versus 1 0 sin embargo llama mucho la atenci n que en el estrato haya una incidencia menor de he morragias con fondaparinux Este estudio demuestra 234 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOG A VOL 74N23 MAYO JUNIO 2006 queel fondaparinux es m s seguro quela enoxaparina sin embargo en el mundo hay muchas modalidades de reperfusi n que dependen del pa s del centro y final mente del m dico tratant
25. s efectivo en relaci n con la estrategia 238 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOG A VOL 74N23 MAYO JUNIO 2006 de reperfusi n farmacol gica que emplea drogas fibrinoespec ficas La heparina CREATE EXTRACT TIMI 25 el clopidogrel no hay evidencia 3 Cu l heparina es mejor La enoxaparina ExTRACT TIMI 25 4 Es aceptable su ecuaci n riesgo beneficio S ya que mejora el beneficio cl nico neto del mejor tra tamiento trombol tico en forma consistente al redu cir el triple punto final muerte infarto y ACV disca pacitante o hemorragia mayor no fatal o hemorragia intracraneana no fatal entre el 14 y el 18 o 18 a 22 eventos menos 1 000 pacientes tratados p lt 0 001 EXTRACT TIMI 25 4 Y su asociaci n con estrepto quinasa No hay evidencia 5 Es m s eficaz la com binaci n enoxaparina clopidogrel en relaci n con un agente u otro No hay evidencia 6 Es superior el fondaparinux comparado con la HNF asociado con drogas trombol ticas No hay evidencia Ciertamen te como el Dr Califf dice en el editorial del estudio OASIS 6 El intercambio de datos registrados en ba ses con formato electr nico nos permitir a los m di cos intercambiar informaci n y experiencia que pue dan generar de esta manera trabajos aleatorizados con el objetivo de responder a interrogantes que surgen de la pr ctica m dica cotidiana Indudablemente en este tema todav a tenemos muchas preguntas que no podemos responder
26. s grupos diferentes de control En este con texto concluir que el fondaparinux es mejor como mo l cula qu mica no alcanza debemos preguntarnos ade m s en qu dosis en combinaci n con qu drogas y o estrategias de reperfusi n Este ejemplo s lo representa la complejidad del problema e importancia de pregun tarnos en qu escenario trabajamos En la Argentina la angioplastia primaria o drogas trombol ticas son el tratamiento de reperfusi n habi tual desde hace m s de 20 a os la droga de elecci n es la estreptoquinasa y tiene una importancia enor me dado que en otros pa ses utilizan drogas trombo l ticas fi brinoespec ficas eindican de rutina heparina no fraccionada HNF Asimismo desde la publica No habr nunca una puerta Est s adentro y e alc zar abarca el universo y notieneni anverso ni reverso ni externo muro ni secreto centro No esperes que e rigor detu camino quetercamentese bifurca en otro tendr fin J ore Luis BORGES ci n del estudio 1SIS 2 2 la aspirina constituye la droga antitromb tica adyuvante por excelencia con una reducci n del 22 en la mortalidad y del 50 en el reinfarto Esta f rmula estreptoquinasa aspirina lleg a su techo y lamentablemente no pudo ser superada a pe sar de la s ntesis de nuevos y costosos trombol ticos o en combinaci n con poderosas drogas antiplaquetarias intravenosas I Ib 111a Esta controversia es bienvenida eimportante dado que se abren nu
27. te una metodolog a que permita predecirlo en el paciente individual El reinfarto en la encuesta SAC fue del 2 7 con una mortalidad del 30 similar al estudio COMMIT 2 4 y 40 El disponer de una droga de bajo costo y ad ministraci n oral hacen del clopidogrel el tratamien to ideal en la prevenci n secundaria intrahospitalaria La relaci n costo beneficio es muy ventajosa si con sideramos un valor por comprimido de 1 5 por d a por paciente tratar a 1 000 pacientes durante 10 d as equivale a invertir s lo 2 500 para salvar 1 vida lo cual comparado con las intervenciones habituales re presenta mucho menos que el costo de un stent Finalmente la asociaci n de clopidogrel m s heparina no est evaluada en forma aleatorizada y factorial pero en los ensayos CLARITY y COMMIT el 80 de los pacientes estaban anticoagulados y en cambio en los ensayos con heparina nicamente el 50 recib a clopidogrel La asociaci n enoxaparina estreptoquinasa no debe emplearse de rutina dado que no disponemos de en sayos cl nicos que avalen su utilizaci n Dr Adri n Charask R PLICA DEL ANTAGONISTA Considero que los estudios responden los interro gantes que nos planteamos en las hip tesis 1 Cu l es el tratamiento coadyuvante m s efectivo en relaci n con la estrategia de reperfusi n farmacol gica que emplea uroquinasa El clopidogrel COMMIT la heparina no hay evidencia 2 Cu l es el tratamiento coadyuvante m
28. tudio reciente incluy 15 570 pacientes de China e India con sospe cha de IAM con elevaci n del segmento ST o nuevo bloqueo de rama izquierda dentro de las 12 horas de comenzado el dolor El estudio compara en forma aleatorizada y doble ciego la reviparina administrada por v a subcut nea durante 7 d as heparina de bajo peso molecular con actividad anti Xa y relaci n anti Xa lla 3 3 similar a la enoxaparina Dentro de las caracter sticas de la poblaci n se destaca que recibie ron terap utica trombol tica las dos terceras partes y angioplastia primaria el 6 A los 7 d as el evento primario muerte reinfarto o ACV tuvo una reduc ci n absoluta del 1 4 p 0 005 y a los 30 d as la reducci n de la mortalidad fue del 1 5 p 0 005 El beneficio se concentr en aquellos infartos en los que la consulta se realiz con menos tiempo de co menzado el dolor La incidencia de sangrado mayor se asoci con reperfusi n 1 1 versus 0 4 con un ex ceso de hemorragias intracerebrales 0 4 versus 0 1 El estudio demuestra que la utilizaci n de reviparina o bien de enoxaparina reduce la morta lidad pero se debe pagar un costo de 4 ACV hemorr gicos por cada 1 000 pacientes tratados Es evidente que estas drogas tienen un estrecho margen de segu ridad El Dr Salim Yusuf comenta en el pr logo del estudio OASIS 6 La reviparina incrementa la inci dencia de sangrado con riesgo de vida y es el argu mento de base
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