Correlación entre el sistema sanguineo ABO y riesgo de infarto
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1. de agarosa al 2 96 usando un marcador de peso molecular de 100 pb Invitrogen Brazil Para determinar la asociaci n entre los fenotiopos ABO y el riesgo de IAM se agrup a los pacientes seg n el fenotipo a grupo de bajo riesgo para IAM denominado fenotipo O y b grupo de alto riesgo denominado fenotipos No O Para el estudio de la influencia de la cigocidad del alelo O en el riesgo para esta enfermedad se agrup a la poblaci n en individuos homocigotos O O heterocigotos O alos genes A o B asociados y carentes del alelo O An lisis estad stico Las variables con distribuci n normal se expresaron como media DS en caso contrario se expresaron a trav s de mediana y rango intercuart lico Para establecer asociaciones entre el fenotipo ABO y la presencia de IAM se utiliz el test estad stico de Chi cuadrado Los an lisis de riesgo asociados tanto para el fenotipo como para el genotipo ABO fueron determinados mediante el c lculo del odds ratio OR con un intervalo de confianza del 95 96 Para establecer el efecto del genotipo ABO sobre el I AM ajustado por edad e hipertensi n arterial HTA se utiliz un an lisis de regresi n log stica binaria 13 15 Todos los an lisis estad sticos se realizaron mediante el programa SPSS 14 0 para Windows y se consideraron estad sticamente significativos los valores de p 0 05 RESULTADOS Caracter sticas de los grupos en estudio En la tabla 1 se prese2. de informaci n en relaci n con los factores emergentes que son predisponentes para esta enfermedad Por ello se busc determinar la asociaci n entre pertenecer a un determinado grupo sangu neo ABO y el riesgo de desarrollar un IAM M TODOS Grupos de estudio Grupo IAM entre Abril Junio de 2006 se reclutaron 60 pacientes con diagn stico de AM con al menos 3 meses de evoluci n quienes se controlaban en el Policlinico de Especialidades Cardiol gicas del Hospital Regional de Talca El diagn stico fue confirmado a trav s de la revisi n de la ficha cl nica en busca de evidencias electrocardiogr ficas y bioqu micas de IAM y presencia de otros factores de riesgo cardiovascular FRCV Grupo Sin IAM de la base de datos de 1 007 personas reclutadas para el estudio Prevalencia de factores de riesgo cardiovascular cl sicos en poblaci n adulta de Talca Chile 2005 se seleccion aleatoriamente a 60 individuos que hab an respondido a la pregunta que estaba contenida en la encuesta aplicada para dicho estudio no tener antecedentes de IAM diagnosticado por un m dico En esta selecci n se consider la misma distribuci n por edad y sexo que ten a el grupo IAM Cada individuo seleccionado hab a emitido en forma libre y voluntaria el consentimiento informado para participar en el estudio El trabajo fue aprobado por el comit de Bio tica de la Universidad de Talca y Servicio de Salud del Maule Para el tama o de las mues
3. en la Regi n del Maule el 8 21 96 de las muertes anuales La ocurrencia de un IAM es producto de la interrelaci n entre los factores individuales adem s de la presencia de factores de riesgo FR cl sicos como diabetes mellitus hipercolesterolemia hipertensi n entre otros En la actualidad los FR emergentes explican la aparici n de IAM en personas j venes que no tienen FR cl sicos entre los que se encuentra el grupo sangu neo ABO del cual existen estudios que datan de los afios 70 del siglo pasado donde se report la asociaci n de este sistema con un mayor riesgo para IAM ateroesclerosis y trombosis venosas Este riesgo estar a asociado con la influencia del grupo ABO sobre los niveles plasm ticos del factor von Willerbrand FvW influencia que est completamente dilucidada y que indica que los individuos de fenotipo O presentan niveles de FvW y Factor VIII significativamente menores que los individuos de los grupos A B y AB Esta influencia se explica por un efecto pleiotr pico del locus del gen ABO sobre la concentraci n de FvW en los fenotipos A y B 8 lo que hace que la depuraci n hep tica de esta prote na en estos fenotipos sangu neos sea menor Ello lleva a incrementar su concentraci n plasm tica y as aumentar el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares Los esfuerzos actuales tanto a nivel mundial como local apuntan a prevenir la ocurrencia de las ECV por lo que es vital contar con la mayor cantidad
4. entre el fenotipo ABO y la presencia de IAM Los an lisis de riesgo asociado fueron desarrollados calculando el odds ratio OR con un intervalo de confianza del 95 96 Resultados se encontr que en los individuos sin IAM existe una frecuencia del 71 7 del fenotipo O En la categor a indicada como No O que incluye los fenotipos A B y AB se obtuvo un OR de 2 21 para IAM IC 95 96 1 04 4 72 p 0 038 En relaci n con el genotipo los individuos con IAM que presentan genotipos heterocigotos para el alelo O tienen un OR de 3 17 IC95 96 1 09 9 17 p 0 034 respecto a los homocigotos Se pudo establecer un grupo de bajo riesgo para IAM asociado al fenotipo genotipo homocigoto O y un grupo de mayor riesgo conformado por los fenotipos genotipos A B y AB Palabras clave Infarto Agudo del Miocardio Sistema Sangu neo ABO factor de riesgo enfermedades cardiovasculares ABSTRACT Background among cardiovascular diseases CVD acute myocardial infarction AMI is included a disease that currently represents 30 96 of total global deaths The individual predisposition and the presence of traditional risk factors for CVD determine the occurrence of AMI but there are individuals who suffer an AMI and without these factors This could be explained by the presence of emerging risk factors among which is the ABO system blood group Aim to assess the frequency of ABO blood group system in patients with AMI and to investigate the influence
5. se incrementan durante la fase aguda del AM este efecto se descarta en nuestro estudio porque los individuos que conformaron el grupo IAM llevaban al menos 3 meses de evoluci n de producido el evento Los niveles plasm ticos de FvW son influenciados significativamente por el fenotipo sangu neo ABO Cl sicamente los individuos de grupo sangu neo O presentan aproximadamente el 25 menos de concentraci n plasm tica de esta prote na que los otros fenotipos sangu neos Est demostrado adem s que los individuos que han sufrido IAM presentan altos niveles de FvW gt 68 En conclusi n este estudio mostr que los individuos con fenotipo No O presentan mayor riesgo de sufrir un IAM que los individuos con fenotipo O y se podr a afirmar que esta ltima categor a tiene un efecto protector para el IAM que se relaciona de acuerdo con la literatura con menores niveles plasm ticos de FvW circulantes y establece al grupo sangu neo como factor de riesgo para este padecimiento Por lo tanto la determinaci n del grupo sangu neo asociado a la determinaci n plasm tica del FvW podr a contribuir en la pr ctica cl nica en el manejo de individuos que presenten factores de riesgo para IAM Se destaca que este estudio es el primero que se realiza en la poblaci n chilena donde se determina la frecuencia de los diferentes genotipos ABO y su asociaci n con el riesgo de IAM REFERENCIAS BIBLIOGR FICAS 1 Departamento de Estad st
6. 1 De acuerdo con esto fue posible observar que la presencia de los fenotipos No O se asocian significativamente a la presencia de IAM p 0 038 y presentaron dos veces m s riesgo de sufrir IAM que los pacientes que tienen fenotipo O OR 2 21 IC 95 96 1 04 4 72 tabla 3 Sin embargo el an lisis de regresi n log stica binaria para la presencia de infarto ajustando por edad e HTA del fenotipo O vs No O no result estad sticamente significativo para explicar la presencia de infarto p 0 466 OR ajustado 1 38 IC 95 96 0 58 3 31 Por otra parte tambi n se observ una mayor frecuencia de los genotipos homocigotos para el alelo O en la poblaci n sin IAM respecto al grupo IAM En la tabla 4 se muestran las frecuencias obtenidas para estas categor as en los grupos analizados Se observ que la proporci n de individuos homocigotos heterocigotos y carentes difiere entre ambos grupos p 0 003 Al ajustar un modelo de regresi n log stica binaria para la presencia de IAM por edad e HTA la cigocidad del alelo O mantiene su significaci n p 0 003 que demuestra que los individuos con genotipo heterocigoto tienen tres veces m s riesgo de tener IAM que los individuos homocigotos OR 2 3 17 IC 95 96 1 09 9 17 p 2 0 034 DI SCUSI N En este estudio se investig la asociaci n entre los alelos m s comunes del gen ABO y el IAM usando una poblaci n de 60 pacientes con diagn stico de IAM y una poblaci n
7. 41 9 Palomo I Icaza G Mujica V Nu ez L Leiva E V squez M et al Prevalencia de factores de riesgo cardiovascular cl sicos en poblaci n adulta de Talca Chile 2005 Rev M d Chile 2007 Jul 135 7 904 12 10 Brecher ME ed Technical manual 15 ed Bethesda MD American Association of Blood Banks 2005 p 289 312 11 Lahiri D Nurnberger J A rapid non enzymatic method for the preparation of HMW DNA from blood for RFLP studies Nucleic Acids Res 1991 Oct 19 19 5444 12 Pearson S Hessner M A 1 2 BO 1 2 genotyping by multiplexed allele specific PCR Br J Haematol 1998 Jan 100 1 229 34 13 Cadarso Suarez C Test Chi Cuadrado Asociaci n de Variables cualitativas o categ ricas Disponible enhttps www u curso cl ingenieria 2008 2 I NSB58 1 material docente bajar id material2191462 Consultado en Junio 2012 14 Aedo S Pavlov S Clavero F Riesgo relativo y Odds ratio Qu son y c mo se interpretan Rev Obstet Ginecol 2010 5 1 51 4 15 Milton J Regresi n y Correlaci n en Estad stica para Biolog a y Ciencias de la Salud 3th eg Mac Graw Hill ed 2001 p 389 437 16 Palomo I Pereira J Fisiopatolog a de las citopenias Inmunes 1 ed Talca Universidad de Talca ed 1995 p 51 8 17 Nydegger U Wuillemin W Julmy F Meyer B Carrel T Association of ABO histo blood group B allele with myocardial infarction Eur J Immunogenet 2003 30 3 201 06 18 Schleef M Strobel E Dick
8. A Frank J Schramm W Spannagl M Relationship between ABO and Secretor genotype with plasma levels of factor VIII and von Willebrand factor in thrombosis patients and control individuals Br J Haematol 2005 128 1 100 7 19 Von Beckerath N Koch W Mehilli J Gorchakova O Braun S Schomig A et al ABO locus O1 allele and risk of myocardial infarction Blood Coagul Fibrinolysis 2004 15 61 7 20 O donnell J Boulton F Manning R Laffan M Amount of H antigen expressed on circulating von Willebrand factor is modified by ABO blood group genotype and is a major determinant of plasma von Willebrand factor antigen levels Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002 Feb 22 2 335 41 Recibido J uliol2 2012 Aceptado Septiembre 19 2012 MCs Carla Toro Opazo Departamento de Bioqu mica Cl nica e Inmunohematolog a Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Casilla 747 Talca Chile E mail ctoro utalca cl Fono Fax 56 71 200488
9. ART CULO ORIGI NAL Correlaci n entre el sistema sanguineo ABO y riesgo de infarto agudo de miocardio Correlation between ABO blood system and risk of acute myocardial infarction Prof Carla Toro Opazo Prof Marcela V squez Rojas Prof Roxana Orrego Castillo Prof M nica Maldonado Rojas Prof Ver nica Mujica Escudero Departamento de Bioqu mica Cl nica e Inmunohematolog a Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Talca Chile Facultad de Medicina Universidad Cat lica del Maule Chile RESUMEN I ntroducci n entre las enfermedades cardiovasculares ECV se incluye el infarto agudo del miocardio IAM enfermedad que representa en la actualidad el 30 del total de las defunciones mundiales La predisposici n individual y la presencia de factores de riesgo cl sicos de ECV determinan la ocurrencia de un IAM sin embargo hay individuos que sufren un IAM y carecen de estos factores Esto podr a ser explicado por la presencia de factores de riesgo emergentes entre los cuales encontramos al grupo sangu neo ABO Objetivo determinar la frecuencia de los grupos del sistema sangu neo ABO en pacientes con IAM y asociar la influencia que podr a ejercer sobre el riesgo de padecer esta condici n M todos se seleccionaron 60 pacientes con diagn stico de IAM y 60 sin antecedentes de IAM a los cuales se les determin el fenotipo y genotipo ABO Se utiliz el Chi cuadrado para establecer asociaciones
10. de 60 individuos sin antecedentes de esta enfermedad considerando la distribuci n por edad y sexo presencia de FR cardiovascular cl sicos La distribuci n de las frecuencias de fenotipos sangu neos ABO de la poblaci n IAM sigui la misma tendencia que la informada en la poblaci n chilena por Palomo y col en 1995 1 a diferencia de las frecuencias mostradas en la poblaci n sin IAM Se reconoce que en este trabajo el tama o de la muestra es limitado y es necesario fortalecerlo con un mayor tama o muestral que permita obtener frecuencias representativas de todos los genotipos sangu neos que reflejen claramente la prevalencia de estos y as poder asociarlos con alguna enfermedad No obstante considerando esta limitaci n se discuten los resultados Respecto a la asociaci n de los fenotipos sangu neos del sistema ABO y el riesgo de AM se encontr que los individuos categorizados con fenotipo No O A B y AB presentan dos veces mas riesgo de sufrir IAM que quienes presentan el fenotipo O Estos resultados son similares a los obtenidos por Nydegger W y col en 2003 que determinaron que el grupo sangu neo B presenta un riesgo 2 7 veces mayor para IAM que otros fenotipos La distribuci n de los genotipos homocigoto heterocigoto y carente del alelo O fue significativamente diferente en los grupos estudiados p 0 003 Se destaca una alta frecuencia del genotipo homocigoto 71 7 96 en los individuos sin IAM Situaci
11. icas e Informaci n de Salud Ministerio de Salud de Chile Disponible enhttp www deis cl estadisticas mortalidad Diez principales causas de muerte Chile 2000 2009 Consultado en Junio 2012 2 Hall AS Barth JH Universal definition of myocardial infarction Heart 2009 Mar 95 3 247 9 3 Dalmau J Nuevos factores de riesgo cardiovascular detectable en la edad pedi trica An Esp Pediatr 2001 54 3 4 8 4 Wu O Bayoumi N Vickers MA ClarckP ABO H blood groups and vascular disease a systematic review and meta analysis J Thromb Haemost 2008 Jan 6 1 62 9 5 van Chie MC van Loon JE de Maat MPM Leebeek FWG Genetic determinants of von Willerbrand factor levels and activity in relation to the risk of cardiovascular disease a review Thromb Haemost 2011 May 9 5 899 908 6 Clark P Wu O ABO blood groups and thrombosis a causal association but is there value in screening Future Cardiol 2011 Mar 7 2 191 201 7 Klarmann D Eggert C Geisen C Becker S Seifried E Klingebiel T Kreuz W Association of ABO H and blood group system development with von Willebrand factor and Factor VIII plasma levels in children and adolescents Transfusion 2010 Jul 50 7 1571 80 8 Morelli VM de Visser MC van Tilburg NH Vos HL Eikenboom JC Rosendaal FR et al ABO blood group genotypes plasma von Willebrand factor levels and loading of von Willebrand factor with A and B antigens Thromb Haemost 2007 Apr 97 4 534
12. it could have on the risk of developing that condition Methods we selected 60 patients with a diagnosis of AMI and 60 with no history of AMI to which were determined ABO group phenotype and genotype were determined We used the Chi square for association between ABO phenotype and the presence of AMI The associated risk analysis was developed by calculating the odds ratio OR with a confidence interval of 95 96 Results it was found that in individuals without AMI exists a frequency of 71 7 96 of the phenotype O exists In the category marked No O phenotypes including A B and AB an OR of 2 21 for MI 95 CI 1 04 to 4 72 p 0 038 was obtained In relation to genotype individuals presenting with AMI heterozygous genotypes for allele OR have an OR of 3 17 95 Cl 1 09 to 9 17 p 0 034 compared to homozygous It was established A group of low risk for MI associated with the phenotype genotype homozygous O and a higher risk group consists of the phenotypes genotypes A B and AB was established Key words Acute myocardial Infarction ABO blood system risk factor cardiovascular disease INTRODUCCI N Las enfermedades cardiovasculares ECV son un grupo heterog neo de padecimientos que afectan al sistema circulatorio y al coraz n entre ellas podemos mencionar el infarto agudo del miocardio IAM En Chile esta enfermedad es la principal causa de muerte en ambos sexos representando en el a o 2009 alrededor del 9 96 de estas y
13. n similar fue informada por Schleef M y col en 2004 al comparar las frecuencias genot picas entre pacientes con trombosis y sin ella El an lisis de regresi n log stica binaria para la asociaci n entre la cigocidad del alelo O y el IAM demostr que el genotipo heterocigoto tiene tres veces m s riesgo de sufrir AM que el homocigoto resultados similares fueron obtenidos por Von Beckerath N y col en 2004 En dicho estudio concluyeron que el incremento en el n mero de alelos O en el genotipo de un individuo se asocia con una disminuci n en el riesgo de IAM lo que permite pensar que este alelo ejerce un efecto protector para el IAM y nuestros resultados apoyan esta conclusi n Sin embargo es importante mencionar que la ocurrencia de un IAM es producto de la interrelaci n de varios factores medioambientales predisposici n individual entre otros y que los esfuerzos de las investigaciones actuales est n enfocadas en definir factores gen ticos que predisponen a la enfermedad siendo esta la base para identificar a los individuos con mayor riesgo Es conocida la influencia que ejerce el grupo sangu neo ABO sobre los niveles plasm ticos de FvW Al respecto en el 2002 O Donnell y col demostraron esta influencia a nivel genot pico comprobando que la concentraci n plasm tica de FvW disminu a de acuerdo con el orden genot pico siguiente AtA gt A O gt A20 gt 0 0 22 Dado que los niveles plasm ticos de esta prote na
14. ntan las caracter sticas principales que describen a los dos grupos del estudio Ambos estaban conformados por el 70 de hombres y el 30 de mujeres Es posible observar que existe una diferencia significativa en la edad de ambos grupos p lt 0 001 siendo mayor la de los pacientes con IAM Esta diferencia se produce en los hombres cuyo promedio fue de 60 6 11 8 y 49 0 14 9 p 0 001 en el grupo con IAM y sin IAM respectivamente En el caso de las mujeres el promedio de edad tanto en el grupo con IAM como el sin IAM fue de 63 8 10 0 y 59 1 10 5 p 0 18 respectivamente Respecto de la frecuencia de otros factores de riesgo cardiovascular presentes en ambas poblaciones se destac la alta frecuencia de HTA en el grupo IAM con relaci n a los individuos sin IAM p 0 001 Determinaci n de Fenotipos y Genotipos ABO La tabla 2 muestra los patrones de amplificaci n molecular obtenidos los que permitieron determinar las diferentes combinaciones fenot picas y genot picas del sistema ABO de los grupos en estudio No existieron discrepancias entre el fenotipo y el genotipo de las muestras estudiadas Frecuencia de fenotipo y genotipo ABO La distribuci n de los fenotipos entre pacientes con IAM y sin IAM no result significativa p 0 098 sin embargo es posible observar que el grupo con IAM tiene una menor prevalencia de fenotipo O y una mayor prevalencia de los fenotipos A B y AB comparado con grupo sin IAM figura
15. tras se consider una precisi n del 15 una potencia del 80 y un nivel de confianza del 95 Fenotipo y Genotipo ABO A todas las muestras de sangre obtenidas se les realiz inmunofenotipificaci n ABO mediante t cnica convencional en tubo de acuerdo con el protocolo establecido en el manual t cnico de la AABB La genotipificaci n ABO se realiz a partir de DNA obtenido y extra do de leucocitos presentes en sangre total colectada con EDTA seg n el m todo de Lahiri y col La t cnica de amplificaci n utilizada fue el PCR alelo espec fico realizada seg n el protocolo descrito por Pearson S y col 1998 Se modificaron la siguientes etapas de este trabajo a en lugar de un PCR multiplex se realiz una amplificaci n de cada alelo utilizando para esto solo los alelos A B O y 07 la presencia del alelo A fue determinada de forma indirecta por la ausencia de los otros alelos b en cada reacci n se utilizaron 300 ng de DNA c se usaron 30 ciclos de amplificaci n de 1 min a 95 C l1 min a 95 C 1 min a 63 C 1 min a 72 C y extensi n final de 10 min a 72 C en equipo Termociclador Applied Biosystem 2720 El volumen final de reacci n de PCR de 50 mL la concentraci n de la Taq polimerasa Invitrogen Brazil y la secuencia y concentraci n de los primers utilizados Invitrogen Brazil fueron las mismas utilizadas por Pearson S y col Finalmente la amplificaci n de los alelos se analiz en una electroforesis
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