Evolución del Lupus Eritematoso Sistémico en España
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1. lisis 21 096 Elaboraci n de informes de seguimiento 2 informes 8 314 Elaboraci n de informe final 10 393 Subtotal I 220 848 Costes Externos Tasas CEIC y gerencias hospitales participantes Subtotal Il TOTAL COSTE 265 848 18 BIBLIOGRAF A 1 Bertoli AM Vila LM Apte M Fessler BJ Bastian HM Reveille JD et al Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort LUMINA LI anaemia as a predictor of disease activity and damage accrual Rheumatology Oxford 2007 Sep 46 9 1471 6 2 Calvo Alen J Reveille JD Rodriguez Valverde V McGwin G Jr Baethge BA Friedman AW et al Clinical immunogenetic and outcome features of Hispanic systemic lupus erythematosus patients of different ethnic ancestry Lupus 2003 12 5 377 85 3 Sociedad Espa ola de Reumatolog a Estudio EPISER prevalencia e impacto de las enfermedades reum ticas en la poblaci n adulta espa ola Madrid MSD Sociedad Espa ola de Reumatolog a 2001 4 Bernatsky S Boivin JF Joseph L Manzi S Ginzler E Gladman DD et al Mortality in systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum 2006 Aug 54 8 2550 7 5 Griffiths B Mosca M Gordon C Assessment of patients with systemic lupus erythematosus and the use of lupus disease activity indices Best Pract Res Clin Rheumatol 2005 Oct 19 5 685 708 6 Ward MM Pajevic S Dreyfuss J Malley JD Short term prediction of mortality in patients with systemic lupus eryth2. a o que aparece normalmente entre los 20 y los 40 a os con una frecuencia 10 veces superior en mujeres que en hombres y una importante variabilidad racial tanto en su presentaci n cl nica como en el pron stico Seg n los resultados del estudio EPISER la prevalencia de LES estimada para nuestro pa s se sit a en torno al 1 1 000 por lo que se calcula que en Espa a existen alrededor de 40 000 pacientes 9 Las caracter sticas cl nicas de estos enfermos son poco conocidas debido a que s lo se han estudiado series peque as o restringidas a pocos hospitales por lo que la informaci n disponible puede contener sesgos o ser insuficiente para extraer conclusiones generalizables Esta situaci n justifica la necesidad de disponer de grandes series que en general son el resultado de trabajos de colaboraci n entre distintos centros especializados en el manejo de estos pacientes En este sentido la Sociedad Espa ola de Reumatolog a SER ha promovido la creaci n de un registro multic ntrico de base hospitalaria RELESSER que ha conseguido incluir 3 222 pacientes diagnosticados de LES en seguimiento activo en los servicios de Reumatolog a de nuestro pa s repartidos por todo el territorio nacional El registro contiene informaci n sobre m s de 350 variables relacionadas con diferentes aspectos de la enfermedad El an lisis de la exhaustiva informaci n recopilada contribuir a mejorar significativamente el conocimiento actual sobre e
3. de entendimiento y se obtendr consentimiento informado por escrito aprobado por el CEIC de referencia El investigador tambi n deber explicar a los pacientes que tienen derecho a negarse a participar en el estudio o a retirarse de l en cualquier momento y por cualquier motivo CONFIDENCIALIDAD El paciente ser informado de que su participaci n en el estudio ser tratada con la misma confidencialidad que su documentaci n cl nica y en estricto cumplimiento de la LOPD 15 99 El acceso al CRD electr nico se realizar mediante clave facilitada en exclusiva a los investigadores coordinador y monitor del estudio Es responsabilidad de cada investigador custodiar las correspondencias entre n mero de historia cl nica del paciente y el ID designado para el estudio garantizando la confidencialidad de los datos almacenados En caso necesario un miembro del CEIC del centro un inspector designado por las autoridades sanitarias o el monitor del estudio podr n tener acceso a la misma 16 Us ONOGRAMA CRONOGRAMA RELESSER PROS A o 2013 2014 2015 78910 11 1271 23456780910 11 121 2345 67 89 10 11 12 2016 123456789 10 11 12 2017 1234567 a Redacci n definitiva del protocolo Dise o de materiales CRDs HI Cl etc Elaboraci n del Manual del Investigador Elaboraci n del libro de c digos Desarrollo de plataforma de entrada de datos Reclutamiento de centros Estudio piloto Monitorizaci n on line Limpieza
4. del 6 10 del total Los estudios realizados hasta la fecha han incluido un escaso n mero de pacientes con periodos de seguimiento generalmente breves lo que limita el poder de sus conclusiones Es probable que estos pacientes acumulen menos da o 3 pero se desconoce su morbilidad cardiovascular as como la incidencia de brotes y sus factores predictivos tras un seguimiento suficientemente largo 2 HIP TESIS Existen factores predictivos de evoluci n desfavorable de los pacientes con LES y estos factores son diferentes en funci n del tipo de pacientes LES de inicio LESi LCQSA 3 OBJETIVOS 3 1 OBJETIVO PRINCIPAL Estudiar la evoluci n del LES en relaci n a la aparici n de nueva comorbilidad manifestaciones de da o acumulado n mero de ingresos hospitalarios y deterioro de la CVRS as como los factores asociados a una evoluci n desfavorable en cada uno de los siguientes subgrupos LES de inicio LESi y LCQSA 3 2 OBJETIVO SECUNDARIO Analizar la gravedad de la enfermedad en nuestro entorno en comparaci n con cohortes hist ricas ya publicadas de otras etnias o localizaciones geogr ficas mediante el an lisis de sus manifestaciones acumuladas del da o y de la mortalidad 4 METODOLOG A 4 1 DISE O Estudio observacional longitudinal prospectivo y multic ntrico en subcohortes de pacientes con LES en seguimiento activo 4 2 SUJETOS CENTROS Ser n invitados a participar todos los centros que i
5. pa s El conocimiento de los factores que predicen una evoluci n desfavorable del LES sentar las bases para el desarrollo de intervenciones m s precoces que puedan contribuir a mejorar el pron stico de estos pacientes 1 3 SUBCOHORTES DE LES De los pacientes incluidos en la fase transversal del registro RELESSER RELESSER T hay tres grupos subcohortes especialmente interesantes para realizar un seguimiento de su evoluci n en el tiempo y explorar las medidas de desenlace previamente expuestas En concreto pacientes con LES de inicio pacientes con LES incompleto y pacientes con LES cl nicamente quiescente serol gicamente activos LCQSA Las caracter sticas y la justificaci n del inter s de estos subgrupos se exponen a continuaci n LUPUS ERITEMATOSO SIST MICO DE INICIO Muchos estudios de investigaci n sobre el LES han sido llevados a cabo en poblaciones de pacientes con duraci n muy variable de la enfermedad El an lisis de grupos con per odos de evoluci n homog neos desde el momento del diagn stico ha proporcionado datos de gran inter s 12 Una cohorte de incepci n o de inicio consiste en un grupo de pacientes definidos por un tiempo de evoluci n muy cercano al momento del establecimiento de una enfermedad en este caso el LES No existen datos publicados sobre la evoluci n del LES de inicio en nuestro pa s LUPUS ERITEMATOSO SIST MICO INCOMPLETO La evoluci n de los pacientes con LES incompleto LE
6. 2 5 D E o fractura sea de bajo impacto e Infecciones graves definidas por la necesidad de hospitalizaci n del paciente o infecciones nosocomiales potencialmente mortales a criterio del investigador e Obst tricas abortos muertes fetales partos pre t rmino pre eclampsia y eclampsia e Muerte y causa de muerte TRATAMIENTOS E INGRESOS En cada visita se recoger para cada f rmaco empleado motivo de utilizaci n rgano sistema afectado que lleva a su empleo fecha de inicio fecha de fin v a de administraci n suspensi n y causa resoluci n del problema cl nico ineficacia reacci n adversa decisi n propia del paciente otra desconocida o Medicaci n para control de actividad l pica con su dosis Corticoides Metotrexate Azatioprina Ciclofosfamida Micofenolato mofetilo s dico Antipaludico Inmunoglobulinas intravenosas dosis y pauta terapias biol gicas Belimumab Rituximab dosis y pauta otras terapias biol gicas o Medicaci n concomitante Acido acetilsalic lico Anticoagulantes orales Antidiab ticos orales o Insulina Estatinas IECAS ARA II Diur ticos Antirresortivo o Anabolizante seo Adem s se recoger n otros procedimientos terap uticos no farmacol gicos junto con la fecha de realizaci n fin o periodicidad del procedimiento si procede plasmaf resis esplenectom a di lisis y trasplante renal Se recoger n tambi n el n mero de ingresos as como los motivos del mism
7. SELENA Ann Rheum Dis 2011 Jan 70 1 54 9 18 Meenakshi Jolly Cindy P Garris Rachel A Mikolaitis Priti M Jhingran Greg Dennis Daniel J Wallace Ann Clarke Mary Anne Dooley Ann Parke Vibeke Strand Graciela S Alarcon Mark Kosinski Development and Validation of the Lupus Impact Tracker a Patient Completed Tool for Clinical Practice to Assess and Monitor the Impact of Systemic Lupus Erythematosus Arthritis Care Res Hoboken 2014 Apr 22 doi 10 1002 acr 22349 Epub ahead of print 19 Hu G Tuomilehto J Borodulin K Jousilahti P The joint associations of occupational commuting and leisure time physical activity and the Framingham risk score on the 10 year risk of coronary heart disease Eur Heart J 2007 Feb 28 4 492 8 20 Weening JJ D Agati VD Schwartz MM Seshan SV Alpers CE Appel GB et al The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited Kidney Int 2004 Feb 65 2 521 30 21 Conroy RM Pyorala K Fitzgerald AP Sans S Menotti A De Backer G et al Estimation of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe the SCORE project Eur Heart J 2003 Jun 24 11 987 1003 20
8. Si entendido como aquellos pacientes que no re nen suficientes criterios de LES pero que son diagnosticados de esta enfermedad por el cl nico experto ha sido escasamente estudiada Tampoco existen trabajos prospectivos en nuestro pa s centrados en este tipo de pacientes En RELESSER T el 9 de los pacientes incluidos eran LESi Se desconoce por ejemplo si este subgrupo de pacientes presentan similar grado de da o acumulado o similar incidencia de comorbilidad cardiovascular que los pacientes con LES completo LUPUS ERITEMATOSO SIST MICO CL NICAMENTE QUIESCENTE SEROL GICAMENTE ACTIVO El instrumento de medici n de actividad m s utilizado es el ndice SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Anexo 2 La mayor a de sus tems son manifestaciones cl nicas pero contiene dos variables inmunol gicas hipocomplementemia y anticuerpos anti dsDNA positivos Cuando estas dos variables se excluyen del ndice hablamos de M SLEDAI modificado Se define como Lupus eritematoso sist mico cl nicamente quiescente serol gicamente activo LCQSA aquellos pacientes con LES que mantienen una puntuaci n M SLEDAI de O durante al menos un a o con bajos niveles de complemento C3 C4 y o anticuerpos a dsDNA positivos 14 Existe poca informaci n sobre la historia natural de este grupo de pacientes y tampoco se conoce bien el porcentaje de enfermos que cumplen estas caracter sticas aunque se estima en alrededor
9. almente se actualizar el registro de las siguientes comorbilidades e Diabetes mellitus seg n criterios de la ADA diagn stico previo o presencia de valores de glucemia en ayunas gt 126 mg dl en dos ocasiones e Hipertensi n arterial diagn stico previo tensi n arterial sist lica 2140 mmHg o tensi n arterial diast lica gt 90 mmHg en dos tomas o tratamiento antihipertensivo e Dislipemia colesterol en ayunas gt 240 mg dl y o triglic ridos en ayunas 2150 mg dl LDL gt 130 mg dl o tratamiento hipolipemiante Cifras de colesterol total colesterol HDL colesterol LDL y triglic ridos 11 e Otros factores de riesgo cardiovascular h bito tab quico estado postmenop usico ndice de masa corporal actividad f sica y antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz antes de los 50 a os en los varones y 60 en las mujeres e Trombosis venosa documentada por t cnica de imagen y eventos isqu micos Cardiopat a isqu mica tipo IAM o angina diagn stico confirmado insuficiencia seg n criterios de Framingham ACV transitorio o establecido isqu mico o hemorr gico diagn stico confirmado insuficiencia renal arterioscler tica excluyendo causas no arterioscler ticas como la nefritis l pica arteriopat a perif rica sintom tica confirmada por imagen mortalidad cardiovascular seg n la definici n del proyecto SCORE e Neoplasias y linfomas diagn stico histol gico e Osteoporosis T score lt
10. de datos Informes de seguimiento NERT Informe final IA NA Publicaciones fuera de presupuesto a 2015 2016 2017 2018 Plan de publicaciones Sa eS ee Presentaciones en congresos i aS Publicaciones ee ele Tareas Gesti n CEICs Gerencias y AEMPs Visita de seguimiento a o 1 Visita de seguimiento a o 2 Visita de seguimiento a o 3 An lisis de datos 17 8 PRESUPUESTO Conceptos Total Material de apoyo y bibliograf a para el proyecto Elaboraci n Protocolo Elaboraci n HRD Elaboraci n Manual del Investigador Elaboraci n Libro de c digos Elaboraci n de materiales varios compromiso investigador hoja informativa pacientes tabla reclutamiento checklist cartas de invitaci n etc 2 079 Adaptaci n normativa legislaci n Gesti n CEICs y Gerencias hospitales 7 920 Firmas contratos con hospitales participantes 9 282 Gastos fotocopias encuadernaci n DVDs logotipo 2 250 Dise o plataforma web de entrada de datos 17 288 Mantenimiento plataforma web de entrada de datos 4 302 Realizaci n estudio piloto y modificaciones posteriores aplicaci n materiales 1 871 Trabajo de campo y coordinaci n del estudio 74 827 Gesti n administrativa general reclutamiento investigadores certificados memorias econ micas dudas 3 300 Plan de Monitorizaci n m s Monitoraci n continua on line 33 401 Bajada de BBDD limpieza y depuraci n an lisis de datos 3 an
11. de la enfermedad se medir al inicio y al final del estudio Se establecer cuantitativamente seg n el ndice de Katz Anexo 7 y cualitativamente como variable categ rica por la presencia de al menos uno de los siguientes e una puntuaci n SLEDAI gt 20 en al menos una ocasi n a lo largo del estudio e afectaci n hematol gica grave plaquetas lt 20 000 mm anemia lt 8 g dl leucopenia lt 1000 mmY o neutropenia lt 500 mm e afectaci n con compromiso de rgano mayor en alguna ocasi n DA O ACUMULADO El da o irreversible acumulado se medir con car cter anual mediante la puntuaci n SLICC ACR Anexo 1 CALIDAD DE VIDA Para medir CVRS se usar el Lupus Impact Tracker LIT un ndice num rico de impacto del LES m s novedoso y con solo 10 preguntas Anexo 8 Asimismo se usar como cuestionario gen rico el EQ 5D Anexo 9 Ambos son cuestionarios autoaplicados que se realizar n anualmente VARIABLES SECUNDARIAS VARIABLES DESCRIPTIVAS EXPLICATIVAS Y DE CONFUSI N DATOS SOCIODEMOGR FICOS Se recoger n datos de nivel de estudios profesi n y estatus laboral que se consideran variables relevantes y que no se recogieron en la fase transversal l CRITERIOS DE CLASIFICACI N Anualmente se recoger n las variables necesarias para calcular los siguientes criterios de clasificaci n e Criterios ACR 1997 Anexo 4 e Criterios SLICC 2012 Anexo 10 OMORBILIDAD Y MORTALIDAD Anu
12. eatoria pareada por edad y sexo con grupo 1 e Grupo 5_control LESi Se seleccionar una muestra aleatoria pareada por edad y sexo con grupo 2 e Grupo 6_control LCQSA Se seleccionar una muestra aleatoria pareada por edad y sexo con grupo 3 14 5 CONTROL DE CALIDAD 5 1 MANUAL DE INSTRUCCIONES Con el fin de estandarizar los procedimientos se redactar un Manual de Instrucciones para el investigador que contendr todas las tareas as como los materiales necesarios para la realizaci n correcta del trabajo de campo del estudio 5 2 ESTUDIO PILOTO Se llevar a cabo un estudio piloto con un peque o n mero de centros 3 4 para probar los Cuadernos de Recogida de Datos la plataforma inform tica y los diversos materiales del estudio Los resultados del estudio piloto permitir n modificar los apartados necesarios hasta conseguir la comprensi n adecuada del CRD y detectar los problemas y los cambios necesarios para una mayor sencillez en su cumplimentaci n y en el manejo de la aplicaci n inform tica 5 3 MONITORIZACI N Se realizar monitorizaci n on line a cargo de personal entrenado y se remitir n las discrepancias a los investigadores para intentar resolverlas mediante consultas v a correo electr nico La aplicaci n inform tica contendr filtros para limitar la entrada de datos poco fiables fuera del margen admisible etc y estrategias para el manejo de datos omitidos datos inconsistentes compr
13. el que participar n los 45 centros que ya participaron en el estudio anterior fase transversal del Registro de Lupus de la Sociedad Espa ola de reumatolog a o RELESSER T Los pacientes ser n seleccionados de entre los que participaron en este registro y los datos del mismo se considerar n a efectos pr cticos como visita basal para el seguimiento de los pacientes a tres a os Las variables a recoger como medida de desenlace ser n las relativas a actividad y brote gravedad de la enfermedad da o acumulado y calidad de vida Para describir la muestra se recoger n variables sociodemogr ficas y de criterios de clasificaci n y se recoger n tambi n todas las variables que se consideren relevantes para hacer modelos predictivos incluyendo los posibles factores de confusi n comorbilidad mortalidad tratamientos ingresos etc Se realizar n an lisis descriptivos curvas de superviviencia y an lisis bivariantes y multivariantes para establecer las asociaciones entre las variables dependientes e independientes El estudio cumplir en todo momento los requisitos actuales en cuanto a normativa criterios ticos y confidencialidad y el trabajo de campo se ha dise ado para optimizar la calidad de los datos piloto estandarizaci n filtros monitorizaci n etc 1 INTRODUCCI N 1 1 EL LUPUS ERITEMATOSO SIST MICO EN ESPA A El LES es una enfermedad reum tica sist mica con una incidencia de 4 casos por cada 100 000 personas
14. ematosus classification of outcomes using random forests Arthritis Rheum 2006 Feb 15 55 1 74 80 7 Cervera R Rua Figueroa Gil Aguado A Sabio JM Pallares L Hernandez Pastor LJ et al Direct cost of management and treatment of active systemic lupus erythematosus and its flares in Spain the LUCIE Study Rev Clin Esp 2013 Apr 213 3 127 37 8 Smolen JS Strand V Cardiel M Edworthy S Furst D Gladman D et al Randomized clinical trials and longitudinal observational studies in systemic lupus erythematosus consensus on a preliminary core set of outcome domains J Rheumatol 1999 Feb 26 2 504 7 9 McElhone K Abbott J Shelmerdine J Bruce IN Anmad Y Gordon C et al Development and validation of a disease specific health related quality of life measure the LupusQol for adults with systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum 2007 Aug 15 57 6 972 9 10 Gonzalez Rodriguez V Peralta Ramirez MI Navarrete Navarrete N Callejas Rubio JL Santos Ruiz AM Khamashta M Adaptation and validation of the Spanish version of a disease specific quality of life measure in patients with systemic lupus erythematosus the Lupus quality of life Med Clin Barc 2010 Jan 23 134 1 13 6 11 Pons Estel BA Catoggio LJ Cardiel MH Soriano ER Gentiletti S Villa AR et al The GLADEL multinational Latin American prospective inception cohort of 1 214 patients with systemic lupus erythematosus ethnic and disease heterogeneity among Hispanic
15. idad de vida relacionada con la salud CVRS y otros resultados reportados por el paciente PRO o patient reported outcomes tales como patient acceptable symptom state PASS 4 comorbilidad acumulada El da o acumulado as como la actividad de la enfermedad son dimensiones muy importantes a evaluar en pacientes con LES La actividad es un indicador de la reversibilidad de las manifestaciones mientras que el da o representa la existencia de cambios irreversibles y no est relacionado con la presencia de inflamaci n activa El da o total en un paciente con LES puede ser resultado de la propia enfermedad fallo renal deterioro neurol gico de la morbilidad asociada enfermedad cardiovascular de efectos adversos de la medicaci n diabetes mellitus osteoporosis o de un proceso intercurrente como el c ncer Para medir el grado de irreversibilidad se emplea el ndice de da o SLICC ACR DI Systemic Lupus International Collaborating Clinics American College of Rheumatology damage index Anexo 1 A pesar de que la morbilidad y el da o acumulado en distintos sistemas son hallazgos comunes en los pacientes con LES se dispone de pocos estudios longitudinales sobre los factores capaces de predecir su desarrollo en nuestro entorno El Instituto Nacional de Salud estadounidense National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases ha publicado algunos datos sobre hospitalizaciones en LES basados en estudios
16. l proceso en nuestro entorno y permitir disponer de una poblaci n de gran tama o para realizar estudios prospectivos con cohortes extra das en funci n de determinadas caracter sticas cl nicas Este tipo de cohortes no s lo son una fuente de informaci n sobre controles hist ricos o tendencias en el manejo de pacientes con LES sino que se han convertido en una herramienta metodol gica muy poderosa para la investigaci n cl nica sobre el LES Por otra parte la disponibilidad de registros facilita la implantaci n generalizada del uso de los instrumentos necesarios para la valoraci n sistem tica y estandarizada de la enfermedad permitiendo comparar resultados realizar controles de calidad y reducir variabilidad innecesaria en la pr ctica cl nica 12 FACTORES PREDICTIVOS DE MEDIDAS DE DESENLACE DESFAVORABLE A LARGO PLAZO La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado sensiblemente a lo largo de las ltimas d cadas debido sobre todo a la disponibilidad de los glucocorticoides e inmunosupresores cada vez m s selectivos mejores tratamientos antibi ticos o antihipertensivos t cnicas de di lisis y trasplante renal m s avanzadas etc Esta menor mortalidad justifica la realizaci n de estudios pron sticos con otras medidas de desenlace como las siguientes 1 da o irreversible producido en diferentes rganos sistemas 2 ingresos hospitalarios como marcador de gravedad y consumo de recursos sanitarios 3 cal
17. lo RelesSERPROS Sociedad Espa ola e Reumatolog a Evoluci n del Lupus Eritematoso Sist mico en Espa a INVESTIGADORES PRINCIPALES Dr I igo R a Figueroa Dr Jos Mar a Pego COMIT CIENT FICO Jaime Calvo Al n Francisco Javier L pez Longo Mar a Galindo Izquierdo Antonio Fern ndez Nebro PROTOCOLO Versi n 2 mayo 2014 NDICE RESUIMEN O 4 INTRODUCCI N oa E E E E 5 1 1 El lupus eritematoso sist mico en ESPA A csecceeceecceeeceeeceeecesecnsecseceaecaecaaecaeesseeseneseeseaeseaeseaeee 5 1 2 Factores predictivos de medidas de desenlace desfavorable a largo plazo cococonoccnonconns 5 1 3 Subcohortes de LES ici aaa 6 Lupus eritematoso sist mico de INICIO oococnoconcncccnonnnonnnononnnonnncnnn nono nn nono nono nono nn nnnnn cnn nn nrnn nono nn nan ensena 6 Lupus eritematoso sist mico InNCOMpletO oooococcnoconcconcncncnnnnnnanconnnnonnnnn nn nano nc nn crnn cnn nac nn nan nn nn nani nas 7 Lupus eritematoso sist mico cl nicamente quiescente serol gicamente activo o coocccnocccoccnononncnnns 7 2 TE s 8 AA NO 8 3 1 Objetivo principal ii e AAA 8 32 Objetivo setundariO siirre iieii in an nET EREE E EEEE EE EA E EE EER 8 E METODOS A E E A E E ash Soul eaentaaesca ee 9 AED DISENO e NO E 9 O NOS 9 A 9 A NO 9 Muestras criterios de inClusiOn c cccccescesseceeeceeecseeeeeeeeeeeeceeeeeeesenseeeseeesaeecaeecaeeeaeseaeseeeseneeeeseeeeeeeas 9 4 3 Segui
18. miento Frecuencia de las visitas y duraci n del estudiO cocooccnininicinncnnconccnnocnconcnononancnn nono nos 9 4 4 Representativida O coi id daran daa EREE 10 4 5 Mediciones Y VOFIODIES sii ssssccssetsassnssncassaasoaccasavessathsasacsoosssvaecassnvvaaadesbbnasaascaatssnaaessanaaaaecaasebaaaeasei ans 10 variables principales Medidas de desenlace cooooconcccnocanoncoconnnonnccnnn nono nocono nono nono on nono ncco nn nono ncnnons 10 Variables secundarias variables descriptivas explicativas y de CONfUSI N ooocccocononccconnnnnonncnnnos 11 4 6 Recogida y gesti n de datos ivi ave aaa E raa a ARESA iR Enau eaaa 12 Procedimiento de recogida de datos y codificaci n oooncccnccniconnccnncnncnnncnnncnnnnnnrnnn rana no cnn cc nn crnncnnccin 12 A ON 13 4 8 Consideraciones estadisticas scececessceeneeeneeeeceeeceseceseceaeesecesecsaecaaecaaecaseesaeseneseneeaeesaeseasseaseaeseaeeeas 13 NN 13 TAMAMOMUSSUHalllncwc cols scdicasdvawtcadeccadeadetcaddedeseddcatanaslicdiecccddabercnlenddsceasadcecaivcdencsticalacdetcebesedacatancdieceedcetees 14 5 CONTROL DE CALIDAD amp i scscisssccssissoassssezseasssensosssanaseasseasscassoasscsssosnsessacansesseasesooseaessooneseesespesesss 15 5 1 Manual de INSEFUCCIONES is scscsssetecssnssecnssnassecsasavensaetasacess sanansa so tunaisnedsanidoacso iadaaa insanni nsi 15 5 2 ESTUDIO PUOCO civic titres ii acid 15 5 3 MONITONZOCION caci n antes aiii ina eats iia ENE 15 A aj AA o
19. n 16 Informaci n a los sujetos y conSentimientO ooooconccncccnoccncccnoncnnnconcnnn conc nono n crono nn crac cnn anna 16 Confidencialidad ociocona nro iaa o e eat ie E EE Ea KE sees vans ERRE sE 16 AAA RAP O 17 AA arnie suaon oeae daeu e roop Su ANEK EE N s NESAS E eKA SENERS NE PENSKE EEES K NESNE SKE ENESE 18 BIBLIOGRAF A A PRETEEN ANRE K E KE esere 19 Partiendo de la hip tesis de que existen factores predictivos de evoluci n desfavorable de los pacientes con LES y que estos factores son diferentes en funci n del tipo de paciente se propone en este estudio el seguimiento de tres subcohortes de pacientes En concreto pacientes con LES de inicio menos de 18 meses de evoluci n pacientes con LES incompleto s lo cumplen 3 criterios ACR y pacientes con LES cl nicamente quiescente serol gicamente activos LCQSA definidos como pacientes que durante al menos un a o previo a la inclusi n tienen una puntuaci n M SLEDAI de O y bajos niveles de complemento C3 C4 o antiDNA positivo El objetivo del estudio es conocer la evoluci n del LES en relaci n a la aparici n de nueva comorbilidad manifestaciones de da o acumulado n mero de ingresos hospitalarios y deterioro de la CVRS as como los factores asociados a una evoluci n desfavorable en las tres subcohortes de pacientes antes mencionadas Para dar respuesta a estos objetivos se ha realizado un dise o observacional longitudinal prospectivo y multic ntrico en
20. ncluyeron pacientes en la fase transversal Anexo 3 POBLACI N Pacientes registrados en RELESSER T en seguimiento activo en los centros que est n dispuestos a participar en la fase longitudinal que fueron diagnosticados de LES por su m dico independientemente de que cumplan o no todos los criterios ACR 1997 Anexo 4 MUESTRAS CRITERIOS DE INCLUSI N Se seleccionar n de entre los pacientes del registro RELESSER en seguimiento activo aquellos que cumplan los siguientes criterios e Grupo 1 LES de inicio pacientes con un tiempo de evoluci n maximo desde el diagn stico de 18 meses tomando como fecha para establecer el tiempo de evoluci n la fecha de la visita de inclusi n en RELESSER T e Grupo 2 LESi pacientes que cumplan s lo 3 criterios ACR 1997 e Grupo 3 LCQSA pacientes que durante al menos un a o previo a la inclusi n en RELESSER T tuvieran una puntuaci n M SLEDAI de O y bajos niveles de complemento C3 C4 o antiDNA positivo en todas las visitas disponibles e Grupo 4_ control LES de inicio pacientes con edad y sexo similares a los del grupo 1 pero que tengan un tiempo de evoluci n superior a 18 meses e Grupo 5_control LESi pacientes con edad sexo y tiempo de evoluci n similares a los del grupo 2 que cumplan 4 m s de los criterios ACR 1997 e Grupo 6_control LCQSA pacientes similares edad sexo y tiempo de evoluci n al grupo 3 pero con actividad cl nica M SLEDAI gt 0 en el a o p
21. o LES activo infecci n otras complicaciones posiblemente relacionadas ej IAM eventos no aparentemente relacionados ej accidente de tr fico 4 6 RECOGIDA Y GESTI N DE DATOS PROCEDIMIENTO DE RECOGIDA DE DATOS Y CODIFICACI N Cada centro designar un responsable que se encargar de mantener el proyecto activo y de asegurar que la recogida de la informaci n se realiza de forma estandarizada La persona encargada de recoger los datos ser siempre un m dico reumat logo con experiencia en el manejo de pacientes con LES que haya recibido instrucci n b sica en el uso de los ndices de 12 valoraci n de esta enfermedad que se usar n en el estudio y que haya firmado el compromiso de investigador correspondiente Los pacientes mantendr n los mismos c digos que les fueron asignados durante la fase transversal del estudio RELESSER T con el fin de poder asociar los datos recogidos en ambas fases REGISTRO DE DATOS El registro y almacenamiento de los datos se llevar a cabo en un cuaderno de recogida de datos CRD dise ado en formato electr nico mediante la creaci n de una aplicaci n espec fica Esta aplicaci n contendr filtros rangos men s y di logos de ayuda para optimizar la fiabilidad de la informaci n A la aplicaci n se acceder desde la web mediante el uso de claves y contrase as con designaci n de un administrador y un monitor Con el fin de facilitar la utilizaci n de la aplicaci n web se redacta
22. obaciones de coherencia o ildgicos Todos los investigadores del registro firmar n el documento de compromiso garantizando que los datos introducidos son fidedignos y responden a la informaci n existente en la historia cl nica Si el monitor junto con el coordinador sospechara que el cumplimiento del investigador no es el ptimo se adoptar n medidas pertinentes para evaluar la situaci n identificar el problema e implementar un plan de acci n espec fico para corregir la situaci n 15 6 ASPECTOS TICOS El estudio se llevar a cabo de acuerdo con los principios de la Declaraci n de Helsinki actualizaci n de Se l 2008 y de acuerdo con las normas de buena pr ctica cl nica Asimismo se seguir n las normas internacionales relativas a la realizaci n de estudios epidemiol gicos recogidas en las International Guidelines for Ethical Review of Epidemiological Studies Council for the International Organizations of Medical Sciences CIOMS Ginebra 1991 De acuerdo con la normativa legal vigente Ley del Medicamento 29 2006 Real Decreto 223 2004 el estudio se iniciar una vez obtenida la aprobaci n de los CEIC correspondientes la autorizaci n de la Agencia Espa ola de Medicamentos y Productos Sanitarios as como la conformidad del Director de cada instituci n participante INFORMACI N A LOS SUJETOS Y CONSENTIMIENTO Se suministrar oralmente y por escrito a los pacientes toda la informaci n pertinente adaptada a su nivel
23. poblacionales realizados a partir de registros administrativos de altas hospitalarias del Departamento de Salud norteamericano Este sistema de recogida de datos permite recuperar un n mero importante de pacientes pero su principal inconveniente es que la informaci n disponible para cada paciente es muy limitada En Espa a y en el resto de Europa no existen datos sobre hospitalizaciones y sus factores de riesgo basados en grandes cohortes multic ntricas de base hospitalaria Un estudio reciente realizado en nuestro pa s subraya el impacto econ mico de las hospitalizaciones en pacientes con LES principal fuente de costes directos asociados a la enfermedad Adem s de la evaluaci n de la actividad y el da o acumulado la mayor a de los autores coincide en la necesidad de analizar la CVRS en cualquier estudio cl nico sobre LES 3 En 2007 se public el LupusQoL el cuestionario espec fico para la medici n de la CVRS en pacientes con LES m s utilizado actualmente y del que existe una versi n espa ola que ha demostrado propiedades psicom tricas estables aunque no ha sido utilizado en grandes series de pacientes En resumen la mejoria de la supervivencia de los pacientes con LES subraya la importancia de estudiar otras medidas de desenlace diferentes de la mortalidad En el momento actual no disponemos de informaci n sobre da o hospitalizaciones CVRS y comorbilidad acumulada basada en el an lisis de grandes series en nuestro
24. r un manual de instrucciones En la p gina web del proyecto tambi n se podr n encontrar las plantillas de los materiales necesarios para la cumplimentaci n de los CRDs del estudio Estas plantillas podr n imprimirse y rellenarse durante la exploraci n del enfermo para introducir posteriormente los datos en la plataforma Se crear un libro de c digos que contendr informaci n sobre los siguientes apartados e Variable nombre de la variable tanto correspondiente a los datos que se recogen en la aplicaci n como a los que genera el propio sistema e Descripci n y etiqueta de cada variable e Tipo alfanum rica texto num rica categ rica e Valores explicaci n de las categor as o valores que puede tomar la variable e insertada por el responsable de la recogida de datos el sistema o el monitor e Comentario Reglas de validaci n importante a la hora de aplicar filtros o de calcular variables del sistema a partir de otras variables recogidas e C digo interno para el sistema corresponde al orden en el CRD o pantallas El objetivo del libro es facilitar el trabajo tanto de desarrollo de la aplicaci n como del an lisis posterior 4 8 CONSIDERACIONES ESTAD STICAS AN LISIS Se realizar en primer lugar un an lisis descriptivo de las variables de estudio entre los tiempos TO basal y TL momento de cada visita Para las variables num ricas en funci n de la distribuci n se calcular n medias y desviaciones
25. revio a la inclusi n en RELESER T Todos los pacientes para poder ser incluidos en el estudio deber n dar su consentimiento informado para participar en RELESSER PROS 4 3 SEGUIMIENTO FRECUENCIA DE LAS VISITAS Y DURACION DEL ESTUDIO La frecuencia de las visitas no diferir de la pr ctica cl nica habitual y ser acorde con las recomendaciones EULAR European League Against Rheumatism para el seguimiento de pacientes con LES Los pacientes ser n evaluados en el momento de su selecci n para el estudio de seguimiento y posteriormente con periodicidad anual Se realizar seguimiento activo de los pacientes incluidos en el estudio con el prop sito de minimizar las p rdidas en el seguimiento Se preguntar a los pacientes si tienen pensado cambiar de domicilio y si conocen la nueva direcci n As mismo se les solicitar el tel fono de alg n familiar o allegado con qui n poder contactar en caso de no localizar al paciente en su domicilio habitual En las visitas de seguimiento se registrar n los motivos de las p rdidas de seguimiento defunci n cambio de direcci n rechazo a participar etc y se redactar un informe anual por centro y pacientes incluidos en el que adem s se har constar los periodos de recogida de datos previsibles y la situaci n del estudio en cada centro para poder garantizar la continuidad del proyecto 4 4 REPRESENTATIVIDAD A pesar de haber incluido nicamente centros hospitalarios es pre
26. s Medicine Baltimore 2004 Jan 83 1 1 17 19 12 Urowitz MB Gladman DD Ibanez D Fortin PR Bae SC Gordon C et al Evolution of disease burden over five years in a multicenter inception systemic lupus erythematosus cohort Arthritis Care Res Hoboken 2012 Jan 64 1 132 7 13 Swaak AJ van de Brink H Smeenk RJ Manger K Kalden JR Tosi S et al Incomplete lupus erythematosus results of a multicentre study under the supervision of the EULAR Standing Committee on International Clinical Studies Including Therapeutic Trials ESCISIT Rheumatology Oxford 2001 Jan 40 1 89 94 14 Barr SG Zonana Nacach A Magder LS Petri M Patterns of disease activity in systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum 1999 Dec 42 12 2682 8 15 Steiman AJ Gladman DD Ibanez D Urowitz MB Outcomes in patients with systemic lupus erythematosus with and without a prolonged serologically active clinically quiescent period Arthritis Care Res Hoboken 2012 Apr 64 4 511 8 16 Mosca M Tani C Aringer M Bombardieri S Boumpas D Brey R et al European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice and in observational studies Ann Rheum Dis 2010 Jul 69 7 1269 74 17 Isenberg DA Allen E Farewell V D Cruz D Alarcon GS Aranow C et al An assessment of disease flare in patients with systemic lupus erythematosus a comparison of BILAG 2004 and the flare version of
27. t picas o medianas y rangos Para las variables cualitativas se calcular n frecuencias absolutas y relativas Se calcular n curvas de supervivencia tomando como desenlace la interrupci n del tratamiento a trav s de Kaplan Meier haciendo comparaci n entre curvas a partir del estad stico de Long Rank 13 Se realizar un an lisis bivariante para conocer la relaci n entre variables de inter s a partir de test estad sticos espec ficos seg n el tipo de variables a relacionar y un an lisis multivariante para establecer las asociaciones entre las variables dependientes e independientes El efecto de los posibles factores predictivos sobre la progresi n de la morbilidad el da o acumulado el n mero de ingresos y el deterioro de la calidad de vida se analizar teniendo en cuenta el tiempo de seguimiento a partir de Modelos Lineales Generalizados de Medidas Repetidas En estos modelos se incluir n como variables predictivas las que en el bivariante han salido significativas con cada variable las posibles confusoras y las cl nicamente relevantes Se tomar como valor estad sticamente significativo p lt 0 05 TAMA O MUESTRAL Se estima que se seguir n en total aproximadamente 1 500 pacientes N2 PACIENTES EN N2 DE PACIENTES EN RELESSER T RELESSER PROS estimaci n e Grupo 1 LES de inicio 205 Todos e Grupo 2 LESi 256 Todos e Grupo 3 LCQSA 459 Todos e Grupo 4_ control LES de inicio Se seleccionar una muestra al
28. visible contar con una muestra suficientemente representativa de los pacientes con LES en Espa a ya que estos pacientes habitualmente son atendidos en centros de atenci n terciaria Otro factor que facilita la representatividad de la muestra es la distribuci n de los centros participantes por la mayor a de las comunidades aut nomas 4 5 MEDICIONES Y VARIABLES VARIABLES PRINCIPALES MEDIDAS DE DESENLACE ACTIVIDAD Y BROTE La evaluaci n de actividad por parte del m dico se recoger mediante escala visual anal gica EVA de 100mm en cada visita Adem s de forma prospectiva se obtendr n anualmente los datos cl nicos y de laboratorio necesarios para obtener los siguientes ndices Actividad global SELENA SLEDAI Anexo 2 Actividad percibida por el paciente utilizando el cuestionario autoaplicado SLAQ Anexo 5 El brote en cada rgano y aparato se delimita por criterios Systemic Lupus Flare Index SFI revisado que clasifica los brotes en leves moderados y graves Para este estudio se definir el brote l pico de actividad global siguiendo los criterios del estudio SELENA mediante una modificaci n de la herramienta SFI excluyendo la valoraci n global del m dico PGA para posibilitar su aplicaci n de forma retrospectiva Anexo 6 No se considerar n como brotes los cambios de patr n serol gico que no vayan acompa ados de cambios cl nicos GRAVEDAD DE ENFERMEDAD 10 La gravedad acumulada
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