Valor de la Procalcitonina como Biomarcador Específico y Precoz
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1. e5 full soectrum cell analysis eBioscience eBioscience Immunoassays We have your solution Bead Based Multiplexing FlowCytomix Multiple Analyte Detection System Comprehensive Validated ELISA Platinum ELISA Kits Instant ELISA Kits High Sensitivity ELISA Kits Coat It Yourself ELISA Products Ready SET Go ELISA Sets Ready SET Go ELISPOT ELISA Antibodies amp Recombinants Cytokine elisa kits Th 17 Cell products www ebioscience com 1 25 OH 2 Vitamina D RIA CT 25 OH Vitamina D total D2 D3 elisa y proximamente ria fase solida 25 OH Vitamina D3 ria fase solida 25 OH Vitamina D total automatizable en instrumentos de qu mica Clinica Diazyme www diazym com www diazyme com E Re N Ee PP A ata www elisa co uk www molecularmd com e E i N E Seeker z puuno soven iskis ACO mm QUD gp P Rusan www biovision com www insitus com www alpco com www salimetrics com www quidel com www rsrltd com www bendermedsystems com www raybiotech com Asimismo se extiende la lista de signos y s ntomas de sepsis Tabla 1 aunque esto no permite determinar el estadio ni el pron stico de la enfermedad a Tabla 1 Sepsis Cualquier infecci n documentada o sospechada con 2 o m s de los siguientes par metros Fiebre 38 3 C de temperatura central Hipotermia lt 36 0 C de temperatura central Taquicardia gt 90 latidos minuto Taquipnea lt 302. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma a systematic review and meta analysis Crit Care M ed 2006 Jul 34 7 1996 2003 25 M ller B Becker KL Procalcitonin how a hormone became a marker and mediator of sepsis Swiss Med Wkly 2001 Oct 20 131 41 42 595 602 26 Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum procalcitonin and C reactive protein levels as markers of bacterial infection a systematic review and meta analysis Clin Infect Dis 2004 ul 15 39 2 206 17 27 Tavares E Maldonado R Ojeda ML Mi ano FJ Circulating inflammatory mediators during start of fever in differential diagnosis of gram negative and gram positive infections in leukopenic rats Clin Diagn Lab Immunol 2005 Sep 12 9 1085 93 28 Charles PE Ladoire S Aho S Quenot JP Doise M Prin S Olsson NO Blettery B Serum procalcitonin elevation in critically ill patients at the onset of bacteremia caused by either Gram negative or Gram positive bacteria BM C Infect Dis 2008 M ar 26 8 38 29 Dorizzi RM Polati E Sette P Ferrari A Rizzotti P Luzzani A Procalcitonin in the diagnosis of inflammation in intensive care units Clin Biochem 2006 Dec 39 12 1138 43 30 Jensen JU Heslet L Jensen TH Espersen K Steffensen P Tvede M Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality Crit Care M ed 2006 Oct 34 10 2596 602 31 Schumm J
3. Valor de la Procalcitonina como Biomarcador Espec fico y Precoz de Procesos Infecciosos Severos 10min K La procalcitonina PCT es un p ptido precursor de la calcitonina y en condiciones normales es sintetizada en las c lulas C de la glandula tiroides y en c lulas neuroendocrinas del pulm n En determinadas patolog as como en el caso de las sepsis e infecciones bacterianas severas la PCT se sintetiza muy temprana mente en una amplia variedad de c lulas de diferentes tejidos y rganos aumentando r pidamente su nivel de s rico de 3 a 6 horas y con una vida media de 24 a 30 hs Tanto la temprana y r pida elevaci n de su nivel como su r pida ca da convierten a este precursor de la calcitonina en un buen indicador de diagn stico pron stico y tratamiento de la sepsis Dr M anuel Boutureira Jefe del Area M icrobiologia G nesis M ANLAB A O E mail manuel boutureira genesis manlab com ar Introduccion Lograr identificar si la causa de la Bioan lisis Ene Feb 11 respuesta inflamatoria es bacteriana muchas veces es dif cil desde el laboratorio hay distintos m todos utilizados para la detecci n de la sepsis 1 2 Si bien el gold standard para determinar una infecci n bacteriana es el cultivo este m todo no siempre arroja resultados positivos y en el mejor de los casos el mismo se detecta e identifica en 24 horas Por este motivo se han estudiado distintos biomarcadores entre los
4. www genesis manlab com ar costosen el uso de dosis innecesarias Conclusiones La procalcitonina valorada con m todos de sensibilidad adecuados se presenta hoy en d a como el marcador m s espec fico y precoz para procesos infeccio sos severos su seguimiento y la duraci n de su tratamiento antibi tico especialmente comparado con la PCR y el recuento de blancos Al tratarse estos de procesos en los que intervienen diversas v as metab licas y distintos factores hacen que no se pueda hablar de este marcador como el marcador para el diagn stico por otro lado se ha visto que en episodios secun darios de sepsis disminuye su concen traci n m xima alcanzable disminuyendo de esta forma su utilidad diagn stica 39 Adem s el aumento de este marcador en patolog as de origen no infeccioso hace necesaria una evaluaci n global tanto de otros par metros de laboratorio como cl nicos para la toma de una conducta apropiada Bibliograf a 1 Carrigan SD Scott G Tabrizian M Toward resolving the challenges of sepsis diagnosis Clin Chem 2004 50 1301 14 2 Levy MM Fink MP Marshall JC Abraham E Angus D Cook D Cohen J Opal SM Vincent JL Ramsay G 2001 SCCM ESICM ACCP ATS SIS International Sepsis Definitions Conference Crit Care M ed 2003 31 1250 6 3 Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lan
5. Pfeifer R Ferrari M Kuethe F Figulla HR An unusual case of progressive shock and highly elevated procalcitonin level Am J Crit Care 2010 Jan 19 1 96 3 Epub 2009 M ar 19 32 Nobre V Harbarth S Graf JD Rohner P Pugin Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients a randomized trial Am J Respir Crit Care M ed 2008 M ar 1 177 5 498 505 Epub 2007 Dec 20 33 Jensen JU Lundgren B Hein L Mohr T Petersen PL Andersen LH Lauritsen AO Hougaard S Mantoni T B mler B Thornberg KJ Thormar K L ken J Steensen M Carl P Petersen JA Tousi H S e Jensen P Bestle M Hestad S Andersen MH Fjeldborg P Larsen KM Rossau C Thomsen CB Ostergaard C Kjaer J Grarup J Lundgren JD The Procalcitonin And Survival Study PASS a randomised multi center investigator initiated trial to investigate whether daily measurements biomarker Procalcitonin and pro active diagnostic and therapeutic responses to abnormal Procalcitonin levels can improve survival in intensive care unit patients Calculated sample size target population 1000 patients BMC Infect Dis 2008 Jul 13 8 91 34 Christ Crain M Muller B Biomarkers in respiratory tract infections diagnostic guides to antibiotic prescription prognostic markers and mediators Eur Respir J 2007 Sep 30 3 556 73 35 Charles PE Tinel C Barbar S Aho S Prin S Doise JM Olsson NO Blettery B Quenot JP Procalcitonin kinetics within the first days of
6. que se encuentran la prote na C reactiva PCR las interleuquinas IL el recuento de gl bulos blancos RGB y la procalcitonina PCT Desde comienzos de la d cada de 1990 3 se ha puesto la mira sobre este marcador y los trabajos realizados durante los siguientes a os lo colocaron como un buen indicador temprano de sepsis bacteriana adem s til para controlar la evoluci n de la infecci n y la efectividad del tratamiento antibi tico en pacientes cr ticos Bioqu mica La procalcitonina es el p ptido precursor de la calcitonina de 116 amino cidos y 14 5 kDa de peso se sintetiza a partir del gen CALC 1 que se encuentra en el cromosoma 11 El precursor de PCT es la pre procalcitonina Figura 1 4 que por clivaje enzim tico del p ptido se al libera la PCT Esta prohormona est compuesta por 3 regiones 5 La regi n N terminal la calci tonina CT inmadura y el p ptido carboxi terminal 1 de la calcitonina PCC 1 o catalcina Por sucesivos clivajes enzim ticos de las regiones carboxi y N terminales de PCT se libera la CT inmadura que por la p rdida de la glicina C terminal se CHests MANLAB WES MEDICINA GENOMICA Diagn stico Bioqu mico transforma en CT madura Figura 1 Prepeoca kode i ca S m l p LL iesi ama nena pra aL Climas oro r K i i MQ Bll e rd se al e i ME aminoacidos e 5 a mu ra i prikan aaa Cra PA Romie enzlmitca F dp a negetey h
7. sepsis relationship with the appropriateness of antibiotic therapy and the outcome Crit Care 2009 13 2 R38 Epub 2009 M ar 16 36 Briel M Schuetz P Mueller B Young J Schild U Nusbaumer C P riat P Bucher HC Christ Crain M Procalcitonin guided antibiotic use vs a standard approach for acute respiratory tract infections in primary care Arch Intern Med 2008 Oct 13 168 18 2000 7 discussion 2007 8 37 Christ Crain M Jaccard Stolz D Bingisser R Gencay MM Huber PR Tamm M M ller B Effect of procalcitonin guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections cluster randomised single blinded intervention trial Lancet 2004 Feb 21 363 9409 600 7 38 Christ Crain M Stolz D Bingisser R Muller C Miedinger D Huber PR Zimmerli W Harbarth S Tamm M Muller B Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community acquired pneumonia a randomized trial Am J Respir Crit Care M ed 2006 ul 1 174 1 84 93 39 Charles PE Ladoire S Snauwaert A Prin S Aho S Pechinot A Olsson NO Blettery B Doise JM Quenot JP Impact of previous sepsis on the accuracy of procalcitonin for the early diagnosis of blood stream infection in critically ill patients BMC Infect Dis 2008 Dec 2 8 163 y
8. sist lica TAM Tensi n arterial media En los EEUU se registran un total de 750 000 casos de sepsis al a o con una mortandad de hasta 30 y un costo promedio de U D 22 000 por paciente Entre las causas primarias de mayor prevalencia se encuentran las infecciones respiratorias del tracto urinario y las gastrointestinales y se proyecta un aumento anual de casos del 1 5 8 Asimismo se ha demostrado que las infecciones intrahospitalarias aumentan la estad a de internaci n 9 La necesidad de utilizar sistemas de soporte para la supervivencia de los pacientes como la asistencia respiratoria mec nica ARM 10 y dispositivos endovasculares 11 aumen tan la posibilidades de infecci n la estad a costos y la utilizaci n de recursos Poder diferenciar si la causa de una respuesta inflamatoria sist mica es de origen no infeccioso o infeccioso bacteriano o viral sobre todo en pacientes cr ticos no suele ser una tarea sencilla ya que muchos de sus signos y s ntomas se encuentran superpuestos y se necesitan otros par metros para llegar al diagn stico certero La realizaci n de cultivos de fluidos corporales est riles hemocultivos LCR l quidos de derrame y no est riles urocultivos secreciones respiratorias se consideran como est ndares para el diagn stico pero no siempre son positivos o representan verdaderamente el proceso infeccioso adem s los primeros resultados demoran de 24a 48 hs Dada la
9. bar Fi Fi r HA i mi Ye gr eee de ET T rra PCT procalcitonica CT calcitonica PCC 1 p ptico C terminal 1 de la calcitonina La PCT en condiciones normales es sintetizada en las c lulas C de la gl ndula tiroides y en c lulas neuroendocrinas del pulm n y su expresi n se encuentra inhibida en los dem s tejidos En determinadas patolog as como en el caso de las sepsis e infecciones bacterianas severas se activa la s ntesis de PCT en una amplia variedad de c lulas de diferentes tejidos y rganos como grasa test culos bazo h gado y cerebro elevando su nivel plasm tico en muy corto tiempo y no el de la calcitonina 13 Todav a no se conoce la funci n que cumple la PCT sintetizada por c lulas parenquimatosas en este grupo de patolog as Detecci n de PCT Describiremos el m todo automa tizado VIDAS BRA H M SPCT bioM rieux 7 Est basado en un ensayo sandwich con detecci n final inmunofluorom trico ELFA Enzyme Linked Fluorescent Assay en ingl s La determinaci n se realiza sobre muestras de suero o plasma obtenido con heparinato de litio El ensayo sandwich presenta dos fases una s lida que posee anticuerpos monoclonales de rat n anti PCT humana sobre el cono de pipeteo y otra fase l quida que contiene anticuerpos monoclonales de rat n anti PCT humana marcados con fosfatasa alcalina en el pocillo 5 del cartucho El sistema toma con el cono conteniendo la fase s lida la m
10. bypass Anesthesiology 1998 ul 89 1 93 104 18 Meisner M Tschaikowsky K Hutzler A Schick C Schuttler J Postoperative plasma concentrations of procalcitonin after different types of surgery Intensive Care M ed 1998 ul 24 7 680 4 19 M imoz O Benoist JF Edouard AR Assicot M Bohuon C Samii K Procalcitonin and C reactive protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome Intensive Care Med 1998 Feb 24 2 185 8 20 Shafiq N Malhotra S Bhasin DK Rana S Siddhu S Pandhi P Estimating the diagnostic accuracy of procalcitonin as a marker of the severity of acute pancreatitis a meta analytic approach JOP 2005 May 10 6 3 231 7 21 Schneider HG Lam QT Procalcitonin for the clinical laboratory areview Pathology 2007 Aug 39 4 383 90 22 Del vaux Andr M Colombier M Albuisson E Meylheuc F B gue RJ PietteJC Aumaitre O Can procalcitonin measurement help in differentiating between bacterial infection and other kinds of inflammatory processes Ann Rheum Dis 2003 Apr 62 4 337 40 23 de Werra Jaccard C Corradin SB Chiol ro R Yersin B Gallati H Assicot M Bohuon C Baumgartner JD Glauser MP Heumann D Cytokines nitrite nitrate soluble tumor necrosis factor receptors and procalcitonin concentrations comparisons in patients with septic shock cardiogenic shock and bacterialoneumonia Crit Care Med 1997 Apr 25 4 607 13 24 Uzzan B Cohen R Nicolas P Cucherat M Perret GY
11. cet 1993 341 515 8 4 Schneider HG Lam QT Procalcitonin for the clinical laboratory A review Pathology 2007 39 383 390 5 Snider RH Nylen ES Becker KL Procalcitonin and its component peptides in systemic inflation Immunochemical characterization Investig Med 1997 45 552 560 6 Bone RC Balk RA Cerra FB Dellinger RP Fein AM Knaus WA Schein RM Sibbald WJ Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis The ACCP SCCM Consensus Conference Committee American College of Chest Physicians Society of Critical Care M edicine Chest 1992 Jun 101 6 1644 55 7 Manual de instrucciones documento 13207 D es 2008 12 Prueba automatizada para usar con los equipos VIDAS para la valoraci n de procalcitonina humana en suero o plasma mediante el uso de la t cnica ELFA VIDAS BRAHM SPCT bioM rieux Lyon Francia 8 Angus DC Linde Zwirble WT Lidicker J Clermont G Carcillo J Pinsky MR Epidemiology of severe sepsisinthe United States analysis of incidence outcome and associated costs of care Crit Care Med 2001 29 1303 1310 9 Olaechea PM Ulibarrena MA Alvarez Lerma F Insausti J Palomar M De la Cal MA ENVIN UCI Study Group Factors related to hospital stay among patients with nosocomial infection acquired in the intensive care unit Infect Control Hosp Epidemiol 2003 M ar 24 3 207 13 10 Safdar N Dezfulian C Collard HR Saint S Clinical and economic conse
12. quences of ventilator associated pneumonia a systematic review Crit Care Med 2005 Oct 33 10 2184 93 11 Dimick JB Pelz RK Consunji R Swoboda SM Hendrix CW Lipsett PA Increased resource use associated with catheter related bloodstream infection in the surgical intensive care unit Arch Surg 2001 Feb 136 2 229 34 12 Christ Crain M Muller B Biomarkers in respiratory tract infections diagnostic guides to antibiotic prescription prognostic markers and mediators Eur Respir 2007 Sep 30 3 556 73 13 Snider RH Jr Nylen ES Becker KL Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation immunochemical characterization J Investig M ed 1997 Dec 45 9 552 60 14 World Health Organization WHO WHO report on infectious disease overcoming antimicrobial resistance Geneva WHO 2000 15 Mitaka C Clinical laboratory differentiation of infectious versus noninfectious systemic inflammatory response syndrome Clin Chim Acta 2005 351 17 29 16 Hesselink DA Burgerhart JS Bosmans Timmerarends H Petit P van Genderen PJ Procalcitonin as a biomarker for severe Plasmodium falciparum disease a critical appraisal of a semi quantitative point of care test in a cohort of travellers with imported malaria M alar 2009 Sep 1 8 206 17 Hensel M VolkT Docke WD Kern F Tschirna D Egerer K Konertz W Kox WJ Hyperprocalcitonemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary
13. respiraciones minuto Edema o balance positivo gt 20 mL kg en 24 hs Hiperglucemia gt 110 mg dL en ausencia de diabetes Leucocitocis gt 12 000 elementos mm Leucopenia lt 4 000 elementos mm36 Formula normal con gt 10 de elementos inmaduros Altosniveles plasm ticos de PCT 6 PCR SvcO2 gt 70 ndice card aco 3 5 Y min m2 Sepsis grave Episodio de sepsis asociado a disfunci n org nica hipoperfusi n o hipotensi n atribuibles a la sepsis Hipoxemia Pa02 F102 lt 300 mmHg Oliguria lt 0 5 mL kg hora durante al me nos 2 horas Aumento de la creatinina en gt 0 5 mg dL Creatinina gt 2 0 mg dL Alteraciones en la coagulaci n TTP gt 60 seg INR gt 1 5 Trombocitopenia lt 105 elementos mm Hiperbilirrubinemia gt 2 0mg dL Hiperlactacidemia gt 3mmol 6 24 mg dL Hipotensi n arterial TAS lt 90mm Hg TAM lt 0mm Hg descenso de TAS gt 40mm Hg Shock s ptico Hipotensi n arterial persistente que no pueda ser atribuible a otra causa que no sea la sepsis y que no se recupera a pesar de aplicar terapia con volumen adecuado PCR Prote na C reactiva SvcO2 Saturaci n de ox geno en sangre venosa central PaO2 Presi n parcial arterial de ox geno FIO2 Concentraci n de ox geno en el aire inspirado TTP Tiempo de tromboplastina parcial activada INR International normalized ratio TAS Tensi n arterial Bioan lisis Ene Feb 11
14. uestra y la transfiere al pocillo que posee la fase l quida por ciclos sucesivos de DIAGNOS MED S R L E Conesa 859 C1426AQR Capital Federal Tel 011 4552 2929 Rot Fax 011 4551 5296 info diagnosmed com www diagnosmed com Dl Aran www diasource diagnostics com aspiraci n expulsi n forma el s ndwich 4 MUP sobre la superficie del cono Figura 2 Luego de realizar lavados en el cono para retirar el exceso de anticuerpos este es puesto en el pocillo con el sustrato fluorog nico de la fosfatasa alcalina 4 metil umbeliferil fosfato 4 M UP que es hidrolizada a 4 metil umbeliferona 4 M U Por ltimo la 4 MU es excitada a 370nm devolviendo una emisi n de fluorescencia a 450nm que es le da La cantidad de fluorescencia emitida es proporcional a la cantidad de ant geno presente Los resultados son calculados en forma autom tica por el equipo en relaci n a las curvas de calibraci n correspondientes a Figura 2 por Paso 2 360nm he Paso 3 A 4 MUP 4 metil umbeliferil fosfato 4 MU 4 metil umbeliferona 450nm Sepsis Si bien las definiciones del consenso de 1992 6 de s ndrome de respuesta inflamatoria SIRS se mantiene en el consenso de 2001 2 se considera que no son par metros espec ficos Las defini ciones y estratificaciones de sepsis sepsis severa y shock s ptico tambi n se man tienen pero deber n ser redefinidas a E dl eer ae dle oi Paso 1
15. uperiores a 1 5ng mL correlacio nan con sepsis con una sensibilidad del 100 y una especificidad del 72 valor predictivo positivo de 0 86 y valor predic tivo negativo de 0 92 23 Debido a su r pida elevaci n en presencia de infecci n activa y a su corta vida media es considerado mejor marcador que PCR 25 26 El seguimiento peri dico de los niveles de esta protohormona en pacientes infectados ha mostrado valores elevados que se mantienen en el tiempo o decaen muy poco marcan una posible evoluci n desfavorable valores elevados o aumentos de su concentraci n s rica en el seguimiento diario de pacientes cr ticos se correlaciona con un aumento de la mortalidad 30 pareciera ser que la procalcitonina tendr a alg n rol en el desen lace fatal de la enfermedad 34 tema que reci n se est comenzando a estudiar Por otro lado su determinaci n diaria podr a ser de utilidad en el uso racional de antibi ticos Numerosos estu dios han mostrado que monitoreando la disminuci n de su concentraci n en pacientes s pticos es posible reducir la duraci n de la terapia antibi tica sin riesgo 32 33 35 lo mismo parecer a suceder en pacientes con infecciones respiratorias agudas 35 37 38 disminuyendo la expo sici n de estos pacientes al tratamiento antibi tico la aparici n de microor ganismos multiresistentes y reduciendo los 14 Cada n mero es un paciente Disgn stico Mioqu mico
16. urgencia que se presenta en instalar una terapia antibi tica poten cialmente beneficiosa y la poco clara diferencia cl nica entre todas las posibles causas es que llegan a prescribirse estas terapias sin necesidad en hasta un 75 por ejemplo en infecciones respiratorias agudas 12 llevando a gastos innecesarios y un aumento en la resistencia antibi tica 14 Aplicaciones Ya que la PCT se encuentra en niveles casi indetectables en individuos sanos su elevaci n indica un estado patol gico Desafortunadamente no s lo se encuentra elevada en sepsis sino tambi n en procesos infecciosos bacterianos agudos en patolog as como malaria 15 16 y estados de origen no infeccioso tales grandes cirug as 17 18 trauma severo 19 estadios severos de la enfermedad de Addis 31 o pancreatitis 20 adem s de no permitir diferenciar si el proceso infeccioso es por Gram positivos o Gram negativos 27 28 Esto hace que no se pueda considerar simplemente el aumento de PCT como marcador de sepsis y deban empezar a buscarse valores o rangos de concen traci n que permitan diferenciar los distintos casos 29 Numerosos estudios se han reali zado para determinar la utilidad de PCT en el diagn stico de sepsis en pacientes internados en unidades de cuidados intensivos UCIs 21 24 Valores supe rioresa 0 5ng mlL correlaciona con infeccio nes bacterianas con una especificidad de 96 y una sensibilidad de 65 22 y valores s
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