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Evaluation dans un modèle in vitro de quatre nébuliseurs

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1. Masse de salbutamol ng filtres d gi n buliseur coude total masse p a initiale MS 1 1130867 590330 249501 1970697 2073569 MS 2 799339 834149 226817 1860305 2058247 MS 3 1033165 654736 245163 1933063 2058247 MS 4 967375 612113 342517 1922004 2063355 MS 5 926347 587503 277140 1790990 2058247 moyenne 971419 655766 268227 1895412 2062333 cart type 123385 0 103282 3 45265 4 70585 3 6659 1 cv 12 7 15 7 16 9 3 7 0 3 int de conf 153203 128242 56204 87643 8268 4 XXI Tableau 4 Masse de salbutamol r cup r e pour le n buliseur Sidstream masse de salbutamol ng filtres dj g n buliseur coude total masse p a initiale SI 456820 1252688 107128 1816636 2056204 S2 683230 1078312 141897 1903440 2052118 S3 497445 1250542 113192 1861178 2058247 S4 547035 1225520 194202 1966757 2050076 S5 651271 1114445 136583 1902298 2063865 moyenne 567160 1184301 138600 1890061 2056102 1 cart type 97451 1 81971 2 34433 4 55759 5 5409 9 cv 17 2 6 9 24 8 3 0 0 3 int de conf 121002 101781 42755 69234 6717 3 Tableau 5 Aeroneb Pro masse de salbutamol ng Tableau 6 Aeroneb Solo masse de salbutamol ng Filtre droit 1 Filtre gauche 1 Filtre droit 1 Filtre gauche I
2. Sidestream Flux gaz propulseur 6 8 10 12 14 16 Dur e de n bulisation min Figure 13 Evolution de la temp rature de la solution n buliser en cours de n bulisation 30 Tableau 20 Param tres exp rimentaux applicables aux points 4 5 Masse solution Volume solution Masse de D bit du gaz Temp rature N buliseur n buliser n buliser salbutamol propulseur ambiante g mi mg l min C A P 3 932 0 004 3 907 0 004 1 954 0 002 10 0 22 68 0 24 A S 3 986 0 003 3 961 0 003 1 980 0 002 10 0 22 75 0 20 Ms 4 006 0 003 3 980 0 003 1 990 0 002 10 0 22 44 0 11 S 3 978 0 01 3 952 0 001 1 976 0 001 6 0 4 0 22 64 0 04 4 5 Variation de l osmolalit de la solution n buliser Tableau 21 Param tres exp rimentaux applicables aux points 4 5 Masse solution Volume solution Masse de D bit du gaz Temp rature N buliseur n buliser n buliser salbutamol propulseur ambiante g ml mg l min C A P 4 015 0 019 3 989 0 019 1 994 0 001 10 0 23 23 1 31 A S 4 017 0 002 3 991 0 002 1 996 0 001 10 0 23 49 1 51 Ms 4 02 0 02 3 99 0 02 2 00 0 01 10 0 23 22 1 81 S 4 017 0 020 3 991 0 020 1 996 0 010 6 0 4 0 23 08 1 42 500 0 Osmolalit mOsm kg s Aeroneb Pro Aeroneb Solo 450 0 400 0 Multisonic x Sidestream
3. La quantit de principe actif d pos e dans les poumons par ces diff rents appareils lors de la VM est le sujet de nombreuses tudes in vitro et in vivo O Doherty et Thomas ont r unis et compar s les r sultats de plusieurs de ces tudes et ont conclu que parmi les trois m thodes de n bulisation suivantes a rosols doseurs pressuris s coupl s une chambre d inhalation n buliseurs pneumatiques et ultrasoniques aucune n apparait tre r ellement appropri e une administration efficace d a rosol des patients sous VM En effet les faibles taux de d posi 19 tion observ s dans les tudes in vivo ne semblent pas tre compatibles avec une r ponse th rapeutique efficace N anmoins de nombreuses tudes confirment en s appuyant sur des ob servations cliniques l efficacit de l administration de principes actifs sous forme d a rosol lors de la VM D s lors il est n cessaire afin de d terminer le niveau de pertinence d une th rapie par a rosol sous VM de mesurer son efficacit aux travers d essais cliniques sur des patients respirant spontan ment Le tableau 11 regroupe quelques recommandations du bien fond de la mise en place d une th rapie par a rosol sous VM Tableau 11 Niveaux de preuve justifiant la n bulisation de m dicaments chez les patients en VM Indication M dicament Utilit probable Bronchospasme asthme B2 agonistes anticholinergiques Utili
4. R glage du d bit de la source d air 10 0 l min 10 5 l min sur le rotam tre 14 Mesure de la T ambiante l aide de la sonde aiguille ins r e pendant 30 sec 15 Arr t de l approvisionnement d air sur l appareil Bronkhorst 16 Connexion de l alimentation d air sur la t te du n buliseur 17 Mise en place de la sonde aiguille pour la mesure de T du n bulisa contr le du positionnement 12 0 cm l ext 18 Contr le du montage Mise en marche du syst me 20 Contr le de la T de la pi ce porte filtre la mani pulation se poursuit si la temp rature de la pi ce porte filtres est de 37 5 0 5T 21 Mesurer la T l int rieur du n buliseur la manip ulation se poursuit si T interne du n buliseur est a T amb iante 1 00 22 Imm diatement apr s dernier relev de la T interne du n buliseur noter le N de la mesure et mettre en marche si multan ment le n buliseur et la source d air commutateur Bronkhorst Arr t du syst me 23 Arr t simultan de I arriv e d air sur le commutateur Bronk horst et du n buliseur 60 sec apr s que le signal sonore de fin de n bulisation ait retenti R colte des donn es 24 D lai de 60 secondes entre la fin de la n bulisation et les pes es des diff rents l ments 25 Pes e des filtres Respi
5. 350 0 Isotonie 290 mOsm kg 300 0 250 0 2 4 6 8 10 Dur e de n bulisation min 12 14 16 Figure 14 Variation en cours de n bulisation de l osmolalit de la solution n buliser Tableau 22 Osmolalit de la solution n buliser au terme de la n bulisation N buliseur Osmolalit mOsm kg Aeroneb Pro 294 7 2 9 Aeroneb Solo 290 3 3 8 Multisonic 379 0 33 8 Sidestream 452 7 29 8 31 90 e Aeroneb Pro 80 E Aeroneb Solo Multisonic 70 lt Sidestream 2 60 Concentration initiale de salbutamol E S 3 50 40 30 T T T T T T 1 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 10 0 12 0 14 0 16 0 Dur e de n bulisation min Figure 15 Evolution de la concentration du salbutamol de la solution n buliser en cours de n bulisation 260 5 Aeroneb Pro 240 E Aeroneb Solo Multisonic 220 gt lt Sidestream E 200 _ D 180 160 140 T T T T T T T 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Dur e de n bulisation min Figure 16 Evolution de la concentration du sodium de la solution n buliser en cours de n bulisation 260 Aerneb Pro 240 Aeroneb Solo Multisonic T SEH gt lt Sidestream 200 E 180 160 140 12
6. des pr l vements successifs en cours de n bulisation de d terminer l volution de l osmolalit de la solution n buliser ainsi que l volution des concentrations du salbutamol du sodium et du chlorure L analyse de ces diff rentes concentrations va permettre de d ter miner si les vitesses de n bulisation des trois solut s en question sont identiques ou si l une d entre elles est significativement diff rente 23 3 MATERIEL ET METHODE MODELE IN VITRO 3 1 N buliseurs solution n buliser et montage Les n buliseurs tudi s au cours de ce travail sont les suivants Sidestream disposable Profile Therapeutics Royaume Uni lot n 29100702X figure 5 Multisonic infra Control Typ MN 81100 Schill GmbH Probstzella Allemagne num ro d appareil T 811112814 figure 6 Aeroneb Pro Aerogen Ltd Galway Ireland lot n 9002060810 et 9002060202 n de s rie 056077 011 056077 054 056071 167 et 055866 118 055906 048 figure 7 Aeroneb Solo Aerogen Ltd Galway Ireland lot n 06675675 n de s rie 075058 043 075058 062 075058 112 075058 161 075058 186 figure 7 La solution de salbutamol n bulis e provient de mono doses de Ventolin 2 5 ml a 0 05 1 25mg ml de salbutamol sulfate pr tes l emploi pour appareils a rosols GlaxoSmithKline AG M nchbuchsee Suisse lot 7N004 Le raccord en T utilis pour les n buliseurs Sidestream Aeroneb Solo et Ae
7. D termination de l osmolalit l aide d un cryo osmom tre D termination de la concentration de la solution par HPLC coupl un fluorim tre D termination de la concentration en Na et CL La n bulisation est interrompue avant chaque pr l vement et une fois que le volume r siduel le de la solution n buliser est r cup r tube en polypropyl ne le syst me est remis en tat pour une nouvelle n bulisation Chaque pr l vement est issu d une nouvelle n bulisation Pour chaque type de n buliseur trois s ries de n bulisation sont effectu es Pour les n buli seurs Sidestream et Aeroneb Pro et Solo les diff rentes n bulisations sont effectu es de mani re successive sur le m me n buliseur Pour le n buliseur Multisonic un temps de laten ce de 45 minutes est fix entre chaque mesure afin que pour chaque n bulisation la temp ra ture de l appareil soit quivalente la temp rature ambiante M thodes Tableau 1 Plan de pr l vement N buliseur Pr l vements min A P 0 1 5 3 0 4 5 6 0 7 5 9 0 A S 0 1 5 3 0 4 5 6 0 7 5 9 0 Ms 0 1 2 3 4 5 6 S 0 1 5 3 45 6 0 7 5 10 15 L osmolalit de la solution n buliser est mesur e l aide d un cryo osmom tre sur un chantillon de 200 ul La concentration en salbutamol de la solution n buliser est d termin e sur un chantillon de 100 ul dilu 10000 fois La m thode employ e est la m me q
8. UNIVERSIT a 4 Ecole de Pharmacie DE GENEVE D S FACULT DES SCIENCES UNIL Universit de Lausanne Gen ve Lausanne Section des sciences pharmaceutiques Unit de Pharmacie hospitali re Maitrise Universitaire en Pharmacie Travail de Recherche Evaluation dans un mod le in vitro de quatre n buliseurs employ s chez des enfants sous ventilation m canique pr sent a la Facult des sciences de Universit de Gen ve par Dolci Ugo Responsable Prof A Pannatier Superviseur A L Sidler Moix Gen ve 2008 RESUME Evaluation dans un mod le in vitro de quatre n buliseurs employ s chez des enfants sous ventilation m canique Dolci Ugo Responsable Prof A Pannatier Superviseur A L Sidler Moix Service de pharmacie Centre Hospitalier Universitaire Vaudois 1011 Lausanne Suisse L administration de principes actifs via la voie pulmonaire est une pratique clinique privil gi e pour le traitement de pathologies topiques ainsi que pour certaines pathologies syst mi ques Cette voie d administration est tr s appr ci e des cliniciens car en plus d tre une voie d administration non invasive elle permet entre autre une lib ration de grande quantit de principe actif directement au site d action une mise en place rapide de la r ponse th rapeuti que un contournement de l absorption gastro intestinale et de l effet de premier passage h pa tique ainsi qu une efficacit
9. par l activation de l ad nylate cy clase via une prot ine G activatrice Gs L activation de cette enzyme membranaire va pro voquer l augmentation de la concentration intracellulaire d AMPc L augmentation d AMPc va inactiver par phosphorylation la myosine kinase rendant ainsi impossible la phosphoryla tion de la myosine et par cons quent la contraction musculaire En plus de leur effet broncho dilatateur des mol cules telles que le salbutamol pr sentent un effet broncho protecteur en diminuant la lib ration de m diateurs de l inflammation et en augmentant la clairance mucoci liaire La mise en place de la r ponse th rapeutique broncho dilatation a lieu environ cinq minutes apr s l inhalation de la dose requise B ta 2 A im ti Anticholinergique sympathomim tique si Th ophyline S inhibition activation Membrane cellulaire Recepteur b ta 2 R cepteur ACH Gs Gi inhibition inhibition Ad nylate cyclase Phosphodiest rase ATP gt AMPc H AMP Prot ine kinase A et G Activation de canaux membranaires K hyperpolarisation mise au repos de la cellule D gt de l changeur de Na Ca Diacylglyc rol e Sg c de la Na K ATPase Es Ki de la Ca ATP ase Mb et RS kinase des cha nes phosphatase des chaines 9 EE e de la sortie de Ca intra cellulaire l g res de la myosine l g res de la myosine du stockage de Ca dans le RS lib ration de C
10. 38 Rin age l eau d min ralis e de l int rieur de la pi ce porte filtre du coude et du connecteur m tallique 39 S chage des pi ces VIII ANNEXE 3 M thode de lavage des filtres Respirgard 303 Mat riel HO qualit HPLC Cylindre gradu 100ml Pipette Pasteur Ballon jaug 100ml bouchon Entonnoir Parafilm Erlenmeyer a vide Tube Falcon 50ml 2x M thode Tableau 27 M thode de lavage des filtres Respirgard 303 Etape Volume H20 ml Ringage des 2 faces du filtre 2 x 3x5ml 1 cycle de lavage sous vide 1 x 30 ml en triple recirculation 2 cycle de lavage sous vide 1 x 30 ml en triple recirculation Aspiration forc e du volume d H20 retenu dans la masse filtrante Rincage des 2 tubes Falcon 1x5ml Compl ter au trait de jauge ad 100ml Figure 1 Sch ma syst me de lavage sous vide Validation La m thode de lavage a t valid e sur 10 filtres Respirgard 303 pr alablement charg s avec 2 5 ml d une solution Ventolin 1 25mg 2 5ml Chaque chantillon a t inject en triplicata Les aires sous le pic de chacun des 30 dosages ont t compar es l aire sous le pic moyenne de trois t moins de contr le Les t moins de contr le 3 fois 2 5 ml d une solution Ventolin ont subit la m me proc dure de lavage que les filtres tests IX Tableau 28 R sultats des dosages des solutions de lavage des filtres Respirgard ren
11. de principe actif est d termin e par dosage et repr sente donc exacte ment la quantit masse de principe actif pr sente dans la cupule au terme de la n bulisation alors que dans le second cas il s agit uniquement d un volume ou d une masse d une solu tion de concentration inconnue De mani re g n rale une quantit r siduelle exprim e en vo lume ou masse de solution n buliser a tendance en raison de ph nom ne de concentration de la solution n buliser n buliseurs ultrasoniques et pneumatiques minimiser la quantit de principe actif r siduelle Il para t donc l gitime d un point de vue clinique de s interroger sur la pertinence de l expression d une quantit r siduelle en terme de volume ou de masse de solution n buliser La comparaison des r sultats obtenus avec la litt rature indique que pour le mod le de n buli seur pneumatique tudi la quantit r siduelle de principe actif d termin e est sup rieure aux r sultats obtenu par Di Paolo E R 32 4 1 6 n bulisation de 30 minutes D une mani re g n rale pour les n buliseurs pneumatiques la proportion de principe actif retenu dans le vo lume r siduel est plus important pour des volumes de remplissage faibles et diminue en fonc tion de l augmentation du d bit du gaz propulseur Pour les n buliseurs Multisonic et Ae roneb Pro et Solo aucunes valeurs de r f rence en termes de quantit de principe actif
12. dose d pendante sup rieure aux voies d administrations classi ques Son utilisation chez des patients sous ventilation m canique fut longtemps consid r e comme inefficace en raison du faible taux de d position des particules d a rosol dans les voies pulmonaires profondes si ge de l absorption m dicamenteuse N anmoins gr ce a l opini tret de certains cliniciens cette m thode d administration n a pas totalement disparue de l arsenal th rapeutique De nos jours elle conna t par le d veloppement et la mise sur le march de nouveaux dispositifs de plus en plus performants et efficaces un net regain d int r t La mise en place de ces nouvelles technologies ne se fait pas sans susciter quelques r adaptations de la pratique L objectif de ce travail est de d terminer apr s la mise au point d un mod le in vitro les dif f rentes performances et caract ristiques de trois types de n buliseurs utilis s en ventilation m canique Les trois type de n buliseurs tudi s dans ce travail sont Les n buliseurs pneumati ques Sidestream disposable Profile Therapeutics Royaume Uni les n buliseurs ultrasonic Multisonic infra Control Typ MN 81100 Schill GmbH Probstzella Allemagne ainsi que les n buliseurs maille vibrante Aeroneb Pro et Solo Aerogen Ltd Galway Ireland La d termination de leur efficacit est valu e partir de la quantit de salbutamol d pos e sur les filtres du m
13. es de chaque s rie de n bulisations est sou mis au test de Kolmogorov Smirnov 3 3 D termination de la variation de temp rature de la solution n buliser La mesure de la temp rature de la solution n buliser est effectu e sur une seconde s rie de n bulisations En effet le thermom tre Testo 735 2 ne poss dant que deux canaux de connexion pour sonde de temp rature il n est pas possible d effectuer cette mesure simulta n ment aux s ries de n bulisations pr c dentes cf 3 2 Les protocoles de manipulation suivre sont identiques a ceux d crits pr c demment ANNEXE 2 l exception du fait que les filtres ne sont pas conserv s la fin de la n bulisation et que les diff rentes pi ces du mon tage ne sont pas rinc es de mani re quantitative Des photographies des diff rents position nements de la sonde de temp rature sont pr sent es en annexe ANNEXE 8 3 4 D termination de l osmolalit de la solution n buliser Afin de d terminer l volution de l osmolalit de la solution n buliser au cours de la n buli sation une fraction de cette derni re aussi grande que possible est pr lev e de l int rieure du n buliseur apr s des n bulisations de dur e d termin e tableau 14 Pour chaque type de n buliseur l tude de l volution de l osmolalit est effectu e en triplicata sur un seul dispositif Les protocoles de manipulation suivis sont pr sent s en annexe ANNEX
14. extrapoler dans un cas totalement fictif d un n buliseur maille vibrante g n rant un a rosol de qualit quivalente un n buliseur pneumatique classi que que la dose re ue par le patient serait jusqu 15 fois plus lev e que la posologie indi qu e Il parait donc vident dans une telle situation que le risque de surdosage m dicamenteux ainsi que le risque de survenue d effets ind sirables potentiellement graves li s une trop grande concentration de principe actif dans l organisme voient leurs pr valences grandement augment es La d termination des quantit s de principe actif rest es dans la cupule de chacun des n buli seurs au terme de la n bulisation quantit r siduelle indique elle aussi l existence de net tes diff rences de performances entre les trois types de n buliseurs tudi s La quantit de principe actif rest e dans la cupule du mod le de n buliseur pneumatique Sidestream repr sente 57 6 5 0 en terme de masse de la dose initiale de principe actif alors que pour les n buliseurs ultrasonique Multisonic et maille vibrante Aeroneb Pro et Solo elle s l ve respectivement 31 8 6 2 3 6 1 9 et 2 2 0 5 Il est important de noter qu il existe une diff rence entre la d termination d une quantit r siduelle de principe actif en terme de masse de principe actif et en terme de volume ou masse de solution n buliser Dans le premier cas la quantit
15. maille vibrante de par leur conception En effet la pr sence d un d flecteur interne au syst me engendre une augmentation non n gli geable de leur surface interne et ainsi augmente la fraction de solution a n buliser qui reste adh r e a leur paroi interne En pratique clinique la perte de principe actif engendr e par ces deux types de n buliseurs peut tre diminu e en faisant retomber les gouttelettes adh r es aux parois dans la cupule du n buliseur Pour cela il suffit d agiter l g rement le n buliseur ou de tapoter doucement ses parois externes en fin de n bulisation La quantit de salbutamol r cup r dans le coude pi ce en T coude pi ce porte filtres est indicative des pertes subies par l a rosol lors de son passage du n buliseur jusqu aux fil tres poumon Ces pertes sont provoqu es par des ph nom nes d impaction et de s dimenta tion et sont donc li es en plus de la nature turbulante du flux du gaz propulseur la qualit du n bulisat En effet plus la taille des particules d a rosol et par cons quent leur masse augmentent moins leur probabilit d atteindre les filtres poumon est lev e Les quantit s de principe actif mesur es sont relativement homog nes pour l ensemble des n buliseurs analy s s l exception du Sidestream dont la quantit de principe actif d pos au niveau du coude est environ deux fois moins lev e que pour les n buliseurs maille vibr
16. matique de ce type de n buliseur En effet une telle l vation de temp rature rend l utilisation de ce type d appareil incompatible 15 avec la n bulisation de principes actifs thermosensibles Afin de limiter l augmentation de la temp rature de la solution n buliser une seconde g n ration de n buliseur ultrasonique vu le jour Dans ces nouveaux appareils une interface solide remplie d eau diminue le transfert d nergie entre le cristal pi zo lectrique et le r servoir contenant la solution n buliser De plus cette interface solide permet galement de rendre l appareil plus facilement nettoyable Le n buliseur ultrasonique tudi au cours de ce travail est l inhalateur Multisonic infra Control Schill GmbH Probstzella Allemagne figure 6 Dans cet appareil la production d a rosol est contr l e par un dispositif infrarouge Cette der ni re est interrompue en cas de saturation en a rosol du c ne de m dication puis r activ e lorsque le patient inspire ou que la densit de l a rosol dans le c ne de m dication diminue Lorsque le c ne de m dication ne contient plus suffisamment de solution n buliser un signal sonore retenti et la n bulisation cesse automatiquement 1 6 3 N buliseurs maille principe de fonctionnement Les n buliseurs maille font partie de la nouvelle g n ration de dispositifs de n bulisation Introduit sur le march au cours des ann es 1980 ce ty
17. on distingue la ventilation assist e de la ventilation contr l e Dans le premier cas le respirateur assiste et compl te la respiration spontan e alors que dans le second la totalit de la respiration est prise en charge par le respirateur Tableau 3 Indication de la ventilation m canique Insuffisance Ventilatoire PaCO lev e et acid mie d labrement thoracique volution d favorable d une insuffisance respiratoire avec signe de fatigue m me si l hypercapnie n est pas s v re asthme pathologies neuromusculaires Hyperventilation pour contr ler l d me c r bral Hypox mie s v re oxyg noth rapie et ou CPAP insuffisante ou mal tol r e volution d favorable signe de fatigue risque de d compensation brutale Insuffisance circulatoire aigu choc Anesth sie g n rale ou s dation analg sie importante En g n ral la premi re intention th rapeutique consiste mettre en place une ventilation de type non invasive VNI Ce type de ventilation permet d viter les complications li es l intubation endotrach ale et de r duire dans de nombreux cas le temps d hospitalisation et le risque d infection L interface patient machine se pr sente sous la forme de masques faciaux ou nasals et plus rarement sous la forme d embouts buccaux reli s des respirateurs de type volum trique ou barom trique Les modes de ventilation employ s en VNI sont princi
18. AP 1 663469 752764 AS I 845112 814356 AP 2 577034 965416 AS 2 612915 831580 AP 3 769929 511620 AS 3 867495 744168 AP 4 849196 1246354 AS 4 731164 699250 AP 5 1013204 761829 AS 5 791980 722775 moyenne 755909 747907 moyenne 769733 762426 cart type 188801 9 185615 2 cart type 102242 1 52873 5 CV 25 0 24 8 Cv 13 3 6 8 int de conf 300426 295355 int de conf 141935 80276 Tableau 8 Sidestream Masse de salbutamol ng Tableau 7 Multisonic masse de salbutamol ng Filtre droit 1 Filtre gauche I Filtre droit 1 Filtre gauche 1 S1 247970 208851 MS 2 301896 497444 53 250839 246607 we e E me MS 5 392772 533575 S ER 26521 moyenne 20182 22 moyenne 277830 289330 cart type 116637 1 63634 7 p cart type 33864 6 67577 4 CV 24 9 12 6 12 2 3 4 int de conf 144824 79013 cv m ae int de conf 42048 83908 XXII ANNEXE 8 Photographies des zones d insertion de la sonde de temp rature Figure 1 Sonde de temp rature Aeroneb Pro Figure 2 Sonde de temp rature Aeroneb Solo XXIII Figure 3 Sonde de temp rature Multisonic Infra Control Figure 4 Sonde de temp rature Sidestream XXIV ANNEXE 9 Protocoles de manipulations Osmolalit Principe de la m thode Apr s des n bulisations de dur e d termin e une fraction de la solution n buliser aussi grande que possible est pr lev e de la cupule du n buliseur afin de r aliser les analyses sui vantes
19. Aerosol therapy during mechanical ventilation getting ready for prime time Am J Respir Crit Care Med 168 10 1148 2003 Duarte A G Inhaled bronchodila tor administration during mechani cal ventilation Respir Care 49 6 623 2004 Harvey C J et al Comparison of jet and ultrasonic nebulizer pulmo nary aerosol deposition during me chanical ventilation Eur Respir J 10 4 905 1997 O Doherty M J and Thomas S H Nebuliser therapy in the inten sive care unit Thorax 52 Suppl 2 S56 1997 Mukhopadhyay S amp al The quantitative distribution of nebu lized antibiotic in the lung in cystic fibrosis Respir Med 88 3 203 1994 O Doherty M J amp al Lung depo sition of nebulised pentamidine in children Thorax 48 3 220 1993 Collis GG Cole CH Le Souef PN Dilution of nebulised aerosol by air entrainment in children Lan cet 336 341 1990 Everard M L Inhalation therapy for infants Adv Drug Deliv Rev 55 7 869 2003 Dhand R Basic techniques for aerosol delivery during mechanical ventilation Respir Care 49 6 611 2004 Fink J B New Technology offers New Opportunities Continous Bronchodilator therapy During Mchanical Ventilation Respiratory therapy 2 4 2007 54 55 56 a7 58 59 60 61 62 Fink J B Simon M MacLough lan R Behan N in Jn Vitro Com parison of a Novel Nebulizer with Ultrasonic and Pneumatic Nebul
20. GlaxoSmithKline Solution pour inhalation Ventolin Sirop Salbutamol sulfate GlaxoSmithKline Ventolin Solution injectable Concen Salbutamol sulfate GlaxoSmithKline tr pour perfusion Dospir solution pour inhalation Bromure d ipratropium Boehringer Ingelheim et Salbutamol sulfate 1 5 Pr paration pour inhalation Monographie de la pharmacop e europ enne La Pharmacop e Europ enne 4 d fini sous le chapitre Pr parations pour inhalation ou In halada les pr parations destin es la voie pulmonaire comme des pr parations liquides ou solides destin es tre administr es dans le poumon sous forme de vapeurs ou d a rosols en vue d une action locale ou syst mique Pour les pr parations solides ou liquides devant tre converties en a rosols dispersion de particules solides ou liquides dans un gaz la pharmaco p e europ enne pr conise l emploi d inhalateurs pressuris s valve doseuse d inhalateurs poudre s che et de n buliseurs Dans ce travail seule la derni re cat gorie d appareils pr c demment cit e va tre tudi e La pr paration de solutions ou de suspensions pour inhalation doit tre en mesure de r pondre aux essais de conservation 5 1 3 et d uniformit de la dose d livr e exig par la Ph Eur De plus afin de garantir qu une fraction significative se d pose dans les poumons ces formes pharmaceutiques doivent tre soumises l valuation
21. Haemophilus in fluenza Bodetella pertussi Mycoplasma pneumoniae et Mycobacterium tuberculosis peuvent aussi tre l origine d infections respiratoires plus ou moins s v res Les infections broncho pulmonaires aigu s les plus couramment observ es sont les bronchites bronchiolites pneu monies et moins fr quemment les abc s du poumon et les pneumopathies alv o interstitielles Toutes ces pathologies doivent faire l objet d une prise en charge m dicale rigoureuse et attentive afin d viter tout risque de survenue de s quelles irr versibles au ni veau du poumon En regard a ces infections aigu s de nombreuses broncho pneumopathies chroniques sont fr quemment prisent en chargent dans les unit s de soins p diatriques Parmi celles ci les plus fr quentes sont l asthme la mucoviscidose la broncho pneumopathie chronique obstruc tive BPCO l emphys me la dyskin sie ciliaire cong nitale ainsi que des infections respira toires simples combin es une immunod ficience L asthme en touchant 6 10 de la population de moins de quinze ans est la maladie chro nique la plus fr quente chez l enfant Elle est actuellement responsable de 10 20 de toutes les admissions en urgence des services de p diatrie et provoque au Royaume Uni 20 30 d c s par an Selon la d finition du terme maladie mise par Louis Pasteur 1822 1895 l asthme n est pas une maladie au sens strict mais plut t u
22. Modular mmol 0 0 T T T T 1 150 160 170 180 190 200 CI chloridom trie mmol Figure 22 Corr lation entre les concnetrations de CI d termin es par Modular et IL 943 XXVII ANNEXE 11 Dosage mono dose de Ventolin 0 05 Tableau 30 Dosage des monodoses de Ventolin 0 05 Concentration Facteur de dilu Concentration Dosage ng ml tion mg ml Monodose 1 55 33 10000 0 553 Monodose 1 53 5176 10000 0 535 Monodose 2 25 703 20000 0 514 Monodose 2 28 1716 20000 0 563 Monodose 3 98 9391 5000 0 495 Monodose 3 101 7605 5000 0 509 moyenne 0 528 cart type 0 027 CV 5 1 int de conf 0 028 t student 2 571 La concentration moyenne en salbutamol des mono doses de Ventolin 0 05 est de 0 528 0 028 mg ml XXVIII ANNEXE 12 Dur e de la n bulisation et d bit d a rosol E Aeroneb Pro B Aeroneb Sol o Multisonic Temps min 9 55 2 35 10 19 1 27 5 79 0 74 Figure 1 Dur e de n bulisation 4 0ml de Ventolin 0 05 0 20 0 18 0 16 0 14 0 12 5 0 10 0 08 E Aeroneb Pro E Aeroneb Solo OG Multisonic D Sidestream 0 06 0 04 0 02 0 00 D bit d a rosol mg min 0 153 0 055 0 151 0 014 0 168 0 021 0 038 0 08 Figure 2 D bit d a rosol XXIX NOTES
23. P 5 pv e 2 Equation 31 D s lors si la section Sz est inf rieure la section Sj la pression engendr e P gt est inf rieure la pression P Dans les n buliseurs pneumatiques la d pression engendr e par l acc l ration du flux d air propulseur est l origine de la cr ation de particules d a rosol En effet sous l effet de la chute de pression la solution a n buliser est aspir e dans le flux d air sous la for me d un film liquide de faible paisseur D s que cette derni re atteint une valeur limite les forces de tension superficielle l int rieur du film liquide sont sup rieures aux forces de coh sion Dans une telle situation l quilibre est rompu et le film liquide va se fragmenter en gouttelettes afin de minimaliser les forces de tension superficielle Les gouttelettes issues de cette premi re fragmentation ont un diam tre moyen compris entre 15 et 500 um Les gout telettes form es vont ensuite s impacter contre le d flecteur fragmentation secondaire D s lors les gouttelettes de diam tre trop important vont retomber dans le r servoir de solution n buliser alors que celles de diam tre plus faible vont pouvoir tre n bulis es jusqu au pa tient Les gouttelettes qui franchissent le d flecteur ne repr sentent que 1 3 des gouttelet tes form es lors de la n bulisation primaire 12 Aerosol Entr e d air auxilliaire Entr e d air auxiliaire D f
24. Suisse Standards Salbutamol sulfate DAB 10 BP 93 art N 701154 Synopharm Barsbiittel Hambourg Propri t s physico chimiques de salbutamol et de bam thane Salbutamol Masse molaire C 3H21NO3 239 3 g mol Solubilit 1 70 ds H2O 1 25 dans l thanol l g rement soluble dans l ther 9 3 10 3 Salbutamol sulphate Masse molaire C13H21NO3 2 HS04 576 7 g mol XII Solubilit 1 4 ds H2O l g rement soluble dans l thanol le chloroforme et ther pKa 9 3 10 3 M thode HPLC Conditions Chromatographiques Colonne Chromolith Performance RP18e 100 x 4 6 mm avec comme pr colonne Chromolith Performance RP18e 10 x 4 6 mm D tecteur Fluorim tre Jasco 920 Excitation 275 nm et Emission 310 nm D bit 2 ml min Pression du syst me 90 95 bars Temp rature Temp rature ambiante 23 C 1 C Volume d injection V 50 ul mode pick up Le temps total de l analyse est de 5 minutes Phase Mobile A B 20 80 V V Pr paration des phases A Pr lever 20 0 ml d acide ac tique 100 ad 2 0 L avec MeOH 1 V V d acide ac tique dans du m thanol D gazer pendant 30 min la phase organique aux ultrasons juste avant l utilisation B Pr lever 20 ml d acide ac tique 100 2 flacons de B 7 ad 2 0L H20 1 V V d acide ac tique B 7 5mM dans H20 PHphase aqueuse 2 8 Nettoyage de la colonne se fait
25. a rodynamique du diam tre des parti cules lib r es 2 9 18 En effet les sites de d position des particules d a rosol figure 4 sont directement li s par des ph nom nes d impaction de s dimentation et de mouvements Brow nien la taille des particules d a rosol Il est encore noter que la d position de particules d a rosol dans les alv oles peut tre fortement r duite par diff rents facteurs physiologiques tels que la morphologie pulmonaire l inspiration buccale le d bit inspiratoire plus il est lev plus la d position alv olaire est faible le tidal volume volume inspiratoire ou expi ratoire ainsi que par diff rents tats pathologiques modification possible de l architecture broncho pulmonaire DAMM Li m Fosses nasales Pharynx Larynx Trachee Bronches et bronchioles Bronchioles terminales Canaux alv olaires et alv oles pulmonaires Figure 4 Niveau de Geen des particles en fonction de leur diam tre actualis a partir de Dautzenberg L essai Evaluation a rodynamique des particules fines doit tre effectu sauf exception auto ris e avec l un des appareils suivants impacteur cascade en verre impacteur cascade en m tal impacteur cascade multi tages chantillonneur granulom trique Andersen N an moins des appareils diffraction laser type granulom tre Malvern Mastersizer S sont cou ramment employ s dan
26. ce r sultat n est pas surprenant puisque les deux n buliseurs en question utilisent le m me g n rateur d a rosol De mani re g n rale le temps de n bulisation a un impact non n gligeable sur la compliance des patients sous traitement par a rosol th rapie En effet plus ce dernier est long plus la pro babilit que les patients stoppent leur traitement en cours de n bulisation est lev e Cette consid ration ne s applique pas au patient sous VM mais joue un r le important dans la rapi dit de la mise en place d une th rapie d urgence Dans de telles situations il est imp ratif de disposer d un mat riel capable de d livrer de mani re rapide une quantit suffisante de princi pe actif au niveau des poumons Cette propri t est caract ris e par le d bit d a rosol La norme franco europ enne NF EN 13544 17 d finit le d bit d a rosol comme la quantit d a rosol d livr e par le syst me de n bulisation par unit de temps Il est int ressant de re lever que cette d finition n introduit aucune notion quant l unit dans laquelle doit tre ex prim ce d bit Le probl me n est pas de savoir s il faut exprimer ce d bit en ml min ou en g min mais plut t en fonction de quoi exactement En effet le d bit d a rosol peut tre ex prim en termes de masse de principe actif ou en termes de masse volume de solution n buliser A titre d exemple les d b
27. e au niveau des filtres du mod le in vitro et la quantit de principe actif susceptible d atteindre les poumons d un patient intub il est n cessaire de conna tre la qualit de l a rosol g n r ainsi que les performances sous ventilateur des n buliseurs tudi s La qualit de l a rosol est d finie en fonction du profil de distribution gra nulom trique des particules d a rosol En effet plus la quantit de particules de taille compri se entre 1 et Sum fraction respirable est importante plus la quantit d a rosol susceptible d atteindre les alv oles pulmonaires est lev e Malheureusement la d termination du profil a rodynamique des particules d a rosols g n r es par les trois types de n buliseurs tudi s sort du cadre de ce travail Il s agit l de la principale limite du mod le d velopp car sans ces donn es il est difficile de comparer les diff rents n buliseurs de mani re objective L utilisation des profils a rodynamiques pr sent s dans la litt rature s av re tre relativement p rilleuse En effet malgr les efforts de standardisation norme franco europ enne EN 13544 17 les profils a rodynamiques d un m me mod le de n buliseur peuvent tre relati vement diff rents d une tude l autre Il serait donc int ressant de mettre au point en paral l le ce mod le un protocole standard de d termination du profil a rodynamique des particu les d a
28. et la tripler si n cessaire apr s 40 min IV en perfusion continue Vitesse initiale de 0 7 ug kg min augmenter de 0 2 ug kg min toutes les 10 15 min max 4 ug kg min jusqu a ce que l entr e d air soit nettement am lior e Les effets ind sirables les plus courants li s la prise de salbutamol sont regroup s dans le tableau 7 Tableau 7 Effets ind sirables les plus courants li s la prise de salbutamol Syst me organe Description Fr quence cas Syst me nerveux Tremblements en particulier les gt 1 100 lt 1 10 mains et c phal es C ur Palpitations compensation vasodila gt 1 1000 lt 1 100 tation p riph rique et tachycardies Syst me gastro intestinal Irritation des muqueuses de la bou gt 1 1000 lt 1 100 che et du pharynx Syst me musculo squelettique Crampes gt 1 1000 lt 1 100 Il a t clairement tabli qu une tol rance par d sensibilisation des r cepteurs B adr nergiques peut se mettre en place apr s quelques semaines de traitement L apparition de cette tol rance n a pas de cons quences cliniques majeures En effet la r adaptation de la posologie par le m decin traitant permet de r tablir rapidement un effet bronchodilatateur optimal Le risque majeur encouru par le patient en cas de survenue d une tol rance au salbutamol est le surdo sage de principe actif li une auto adaptation posologique Les sympt mes d un surdosa ge au s
29. la mesure de la temp rature du n bu lisat Il est important de noter que d un point de vue clinique l administration d un a rosol froid peut engendrer une hyperr activit bronchiale et par cons quent induire un bronchospasme ind sirable 5 5 Variation de l osmolalit de la solution n buliser L valuation de l osmolalit de la solution n buliser au cours du temps indique clairement deux types de comportements En effet pour les n buliseurs Sidestream et Multisonic l osmolalit de la solution cro t rapidement au cours de la n bulisation alors que dans le cas des n buliseurs maille vibrante Aeroneb Pro et Solo cette derni re reste constante tout au long de la n bulisation Tableau 25 Augmentation au terme de la n bulisation de l osmolalit et de la concentration en salbuta mol de la solution n buliser Augmentation de l osmolalit Augmentation de la concentration du N buliseur au terme de la n bulisation salbutamol au terme de la n bulisation A P 101 3 1 0 95 6 11 8 A S 100 1 1 3 98 1 8 8 Ms 130 6 11 7 132 0 21 2 S 156 1 10 3 164 3 28 2 Dans le cas des n buliseurs pneumatique et ultrasonique l augmentation de l osmolalit de la solution n buliser est li e comme vu pr c demment au point 5 4 l vaporation de la dite solution D s lors selon le principe de conservation de la mati re il est possible d affirmer qu
30. la pi ce porte filtre du coude et de la pi ce en T 40 S chage des pi ces lav e au point 40 IV Protocole de manipulation Multisonic Avant mise en marche du syst me date Pes e et marquage des filtres Respirgard 303 droit 1 et 2 Pes e et marquage des filtres Respirgard 303 gauche 1 et 2 Pes e de la pi ce porte filtres sans syst me de chauffage gt 0 N Pes e coude connect connecteur m tallique t te du n buliseur avec embouts de connexion la source d air Pes e du n buliseur vide c ne d flecteur sans t te du n buliseur relever n de s rie Mise en place de la sonde de mesure de temp rature de la pi ce porte filtre Installation de la pi ce porte filtres sur statif mise en place des filtres Respirgard gauche et droit et du systeme de chauffage 220V gt 37T puis 150V Programme Testo fr quence des mesures de T des ca naux 1 amp 2 3 secondes D marrage du programme Testo Chauffage de la pi ce porte filtres une temp rature de 37 5 0 5T Pr l vement de 4 0 ml de la solution a n buliser avec une pipette semi automatique de 5 0 ml Peser la masse dans le n buliseur avec d flecteur et sans sa t te amovible des 4 0 ml de la solution n buliser Mise en place du coude du connecteur m tallique et de la t te du n buliseur avec systeme de connexion la source d air
31. levalbuterol with racemic al buterol in the treatment of acute se vere asthma exacerbations in adults American Journal of Emergency Medicine 24 259 2006 Compendium suisse des m dica ments 2008 informations profes sionnelles et patients Documed Bale 2008 Lacroix Jacques Urgences et soins intensifs p diatriques 2e d ed Ed du CHU Sainte Justine Mon tr al 2007 Le Hir Alain Pharmacie gal nique bonnes pratiques de fabrication des m dicaments 8e d r v et augm ed Masson Paris 2001 Cocchetto D M Sykes R S and Spector S Paradoxical broncho spasm after use of inhalation aero sols a review of the literature J Asthma 28 1 49 1991 AFNOR Norme EN NF 13544 1 Respiratory Therapy Equipment Part 1 Nebulizing systems and their components Fevrier 2002 45 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Hecht Eugene Becherrawy Ta mer and Martin Jo l Physique De Boeck Universit Paris etc 1999 Hess D R Nebulizers principles and performance Respir Care 45 6 609 2000 O Callaghan C Barry P W The science of nebulised drug delivery Thorax 52 Suppl 2 S31 1997 Nerbrink O Dahlback M and Hansson H C Why do medical nebulizers differ in their output and particle size characteristics J Aerosol Med 7 3 259 1994 Smye S W Jollie M I and Lit tlewood J M A mathematical model of some aspects of
32. n bulisation de A Om de la m me solution soit 9 33 min 13 sec et 10 76 min 1 02 min Ces observations peuvent sans autre tre applicables a I Aeroneb Solo Pour le n buliseur Multisonic Winterhalter amp al obtiennent un temps de n bulisation de 10 13 1 71 min pour la n bulisation de 5 0ml d une solution de Tc 99m 0 9 NaCl En proc dant de la m me mani re que pr c demment le temps de n bulisation ramener un vo lume de 4 0ml est de 8 10 1 37 min Ce r sultat est relativement proche de celui obtenu et confirme que le n buliseur Multisonic est plus rapide que les n buliseurs Aerogen Pro et Solo Pour la comparaison des dur es de n bulisation des n buliseurs pneumatiques il est important de choisir des r sultats obtenus avec des d bits de gaz propulseur identiques En effet pour ce type de n buliseur la dur e de n bulisation d croit sensiblement en fonction de l augmentation du d bit du gaz propulseur D un mani re g n rale les 15 minutes de n bulisation fix es 36 pour le n buliseur Sidestream sont Em lev es que les temps de n bulisation r f renc s dans la litt rature 7 5min 8min L analyse statistique des r sultats obtenus Tableau 19 indique que les dur es de n bulisa tion des diff rents types de n buliseurs sont toutes significativement diff rentes l exception de la paire comparative Aeroneb Pro et Aeroneb Solo Comme pr c demment
33. par fluorim trie S curit Les r gles de s curit g n rales du laboratoire doivent tre suivies ainsi que les proc dures pour l limination des d chets Materiel appareillages et r actifs Pour faire l analyse le mat riel ci dessous est n cessaire Appareils Micropipettes ajustables 200 ul 1000 ul Balance Analytique Mettler AT 250 Appareil HPLC Varian pilot par ordinateur logiciel Star Varian Inc Pompe Prostar 230 D tecteur Fluorim tre Jasco 920 Injecteur Prostar 410 Mat riel HPLC Ballons jaug s Embouts jaunes 5 200 ul Embouts Bleus 200 1000 ul XII Tubes en polypropyl ne bouchons Colonne Chromolith Performance RP 18 100 x 4 6 mm VWR Pr colonne Chromolith Performance RP 18 10 x 4 6 mm VWR Lavage Filtre Entonnoir Syst me de filtration sous vide Tubes Falcon 50 ml Parafilm Ballons jaug s 100ml R actifs Tous les solvants et les r actifs utilis s pour l analyse sont de qualit HPLC Acide ortho phosphorique 85 art N 1 00552 0250 Merck Darmstadt Allemagne eau pour chroma tographie art N 1 15333 2500 Merck Darmstadt Allemagne et m thanol gradient grade pour la chromatographie en phase liquide art N 1 06007 2500 Merck Darmstadt Allema gne et acide ac tique cristallisable 100 art N 1 00066 1000 Merck Darmstadt Alle magne sont obtenus par VWR International Dietikon
34. peut tre expliqu e par des ph nom nes d vaporation et de refroidissement au contact de l air Dans le cas des n buliseurs maille vibrante Aeroneb Pro et Solo l volution de la temp ra ture du n bulisat en cours de n bulisation est nettement diff rente de celle observ e pour la solution n buliser En effet la temp rature chute par rapport la temp rature ambiante de 15 75 1 18 C pour l Aeroneb Pro et de 15 19 1 06 C pour l Aeroneb Solo En premier 39 lieu il est envisageable d imaginer que cette chute de temp rature est uniquement provoqu e par l vaporation induite par le flux du gaz vecteur N anmoins une s rie de n bulisation n 3 effectu e sans gaz vecteur a permis de d montrer que la temp rature du n bulisat mesu r e directement sous la maille vibrante tait de 16 46 0 58 C soit une chute de 6 34 3 13 C par rapport la temp rature ambiante D s lors en l absence d information aussi bien officielle Aerogen Incorporation qu ind pendante litt rature il a t d cid afin de propo ser une ventuelle voie d explication a cette baisse de temp rature de formuler l hypoth se suivante Hypoth se Venturi Dans cette hypoth se on pourrait imaginer que chaque pore de la membrane vibrante n 1000 se comporte comme un micro venturi cf 1 6 1 et que la somme des micro vapora tions qui s y produirait soit suffisante pour expliq
35. rents a rosols produits 5 2 Dur e de n bulisation et d bit d a rosol Les temps de n bulisation observ s dans ce travail pour les n buliseurs ultrasonique et a mail le vibrante indiquent le laps de temps n cessaire pour n buliser jusqu a cessation un volume de 4 0 ml d une solution de salbutamol 0 05 Avec une dur e de n bulisation de 5 79 0 74 minutes le n buliseur Multisonic est beaucoup plus rapide que les n buliseurs Aero neb Pro et Solo 9 55 2 35 et 10 19 1 27 minutes La dur e de n bulisation du n buliseur Sidestream a t conform ment son utilisation cli nique fix e 15 minutes Cette dur e correspond selon les observations effectu es au temps dit de pulv risation ou sputtering time Ce terme d crit le moment partir duquel la n buli sation devient erratique et qu une agitation douce du n buliseur est n cessaire la poursuite de la n bulisation Pour les n buliseurs maille vibrante les temps de n bulisation indiqu s dans la litt rature coincident relativement bien avec les r sultats obtenus En effet pour I Aeroneb Pro Fink amp Simmons obtiennent un temps de n bulisation de 7min 1 sec 13 sec et de Imin 22 sec pour la n bulisation de 3 0ml et 0 5ml d une solution de salbutamol sulfate Si l on consid re que la n bulisation reste constante au cours du temps il est possible d extrapoler produit en croix le temps n cessaire la
36. 0 T T T T T T p 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Dur e de n bulisation min Figure 17 Evolution de la concentration du chlorure de la solution n buliser en cours de n bulisation 32 5 DISCUSSION 5 1 Quantit de salbutamol n bulis e Les r sultats suivants sont trait s avec un recouvrement de la quantit de salbutamol de 90 5 7 2 pour Aeroneb Pro de 88 4 8 pour I Aeroneb Solo de 91 9 4 2 pour le Mul tisonic et de 91 9 3 4 pour le Sidestream Le re lavage des premiers filtres droite et gau che ainsi que dans un deuxieme temps le lavage des seconds filtres en s rie droite et gauche avec un volume de 100ml d H20 de qualit HPLC n ont pas permis de r cup rer des quantit s significatives de salbutamol En effet les quantit s mesur es se trouvent toutes en dessous de la limite de quantification inf rieure de la m thode LOQ 22 22ng ml En premier lieu une analyse visuelle de la figure 11 permet d tablir l existence d une nette diff rence de performance entre les trois types de n buliseurs tudi s En effet avec des quan tit s de salbutamol d pos es sur les filtres de 73 1 15 3 et de 74 5 6 1 de la dose initia le a n buliser les n buliseurs 4 maille vibrante respectivement les Aeroneb Pro et Solo repr sentent par rapport aux n buliseurs ultrasoniques 47 1 7 4 et pneumatiques 27 6 6 4 le type de n buliseurs le plus performant parmi ce
37. 0 ml la pipette Hamilton de IV Sa 3 et compl ter 10 0 ml avec la phase mobile enti re Droite de calibration Tableau 1 Standards de calibration de Salbutamol Sa pr parer directement dans les vials d analyse sauf pourIV V3 ou il faut d abord faire la dilution dans un tube en pp la micropipette toujours la m me Concentration finale Volume et concentration Facteur de Salbutamol dans f Volume du Volume Creu Nombre de la solution source de de dilu la solution aqueuse diluant ul Total ml d injections Salbutamol tion ng ml De IV Sa 4 IV I 10 200 ul 50ng ml 800 1 0 10 2 De IV Sa 4 IV 2 25 500 ul 50ng ml 500 1 0 2 2 De IV Sa 3 IV 3 50 200 ul 500ng ml 1800 2 0 10 2 De IV Sa 3 IV 4 100 200 ul 500ng ml 800 1 0 5 2 De IV Sa 3 IV 5 200 400 ul 500ng ml 600 1 0 2 5 2 On utilise comme diluant la phase mobile enti re Pr paration des solutions de contr le de qualit QC Solution Stock de Salbutamol IV Sa QC 1 5 mg ml Peser exactement 60 3 mg de salbu tamol sulfate les dissoudre dans 4 ml de NaCl 0 9 conserver la pes e dat e et identifi e et XV compl ter 10 0 ml avec le m me solvant comme NaCl 0 9 utiliser le B Braun dans le eco flac Solution Stock de Salbutamol IV Sa QC 2 50 ton de IV Sa QC 1 et compl ter a 100 0 ml avec la phase mobile enti re g ml Pr lever 1 0 ml a la
38. 2 l min sur le rotame tre 15 Mesure de la T ambiante avec la sonde aiguille 30 sec 16 Arr t de l approvisionnement d air A sur l appareil bronk horst 17 Connexion de l alimentation d air A sur le n buliseur 18 Mise en place de la sonde de mesure de temp rature du n bulisa contr le du positionnement en but e 7 0 cm l ext 19 Connexion de la sortie m tallique de la pi ce en T avec l appareil de mesure de la pression contr le du z ro 20 Contr le du montage Mise en marche du syst me 21 Contr le de la T de la pi ce porte filtre la mani pulation se poursuit si la temp rature de la pi ce porte filtres est de 37 5 0 5T 22 Mesure de la T moyenne l int rieure de la pi ce en T 60 sec Imm diatement apr s le dernier relev de T noter le n de la mesure et Ouverture simult an e de la source d air A 6 0l min sur le commutateur Bronkhorst 23 Connexion de l alimentation en air B 4 0 I min la pi ce enT VII 24 Relever la variation de pression interne du syst me tou tes les 60 sec Arr t du syst me 25 La n bulisation est consid r e comme termin e apr s 15 0 min 26 Arr t du programme de mesure de temp rature TESTO et des sources d arriv e d air A et B d s le terme de la n bulisation R colte des do
39. 2004 47 63 64 Antadir Federation Commission Medico Technique amp Sociale Porta neb Lite Sidestream Avail able at http www antadir org 05 2008 Fink J B Simmons R in The Role of Dose Volume in Delivering Albuterol Sulfate with a Low Re 65 sidual Volume Nebulizer http www aerogen com 05 2008 Mountain View CA Kendrick A H Smith E C and Denyer J Nebulizers fill volume residual volume and matching of nebulizer to compressor Respir Med 89 3 157 1995 48 10 ANNEXES NNEXE I Photographie du mod le in Vitro NNEXE 2 Protocole de manipulations Salbutamol NNEXE 3 M thode de lavage des filtres Respirgard 303 NNEXE 4 Protocole HPLC NNEXE 5 Chromatogramme du salbutamol NNEXE 6 Validation de la m thode de dosage HPLC du salbutamol in vitro NNEXE 7 R sultats dosage du salbutamol dans les diff rentes parties du mod le in vitro NNEXE 8 Photographies des zones d insertion de la sonde de temp rature YNEXE 9 Protocoles de manipulations Osmolalit NNEXE 10 Automate Modular vs IL 943 et chloridom trie NNEXE 11 Dosage mono dose de Ventolin 0 05 YNEXE 12 Dur e de la n bulisation et d bit d a rosol TAA ATA AA gt 2 ANNEXE I Photographies du mod le in Vitro Figure 19 Montage Aeroneb Solo Figure 21 Montage Sidestream II ANNEXE 2 Protocoles de manipulations N bulisation salbutam
40. 4 043 11 7415 3941235 101 4 31 Lavage J 04 041 11 6539 3913823 100 7 32 Lavage J 04 042 11 7372 3939820 101 3 33 Lavage J 04 043 11 7057 3929368 101 1 Tableau 29 Taux de recouvrement de la m thode de lavage moyenne 100 5 cart type 0 0069 CV 0 7 min 99 2 max 101 7 int de conf 0 3 t student 2 042 nombre 30 Le taux de recouvrement en salbutamol de la m thode de lavage est de 100 5 0 3 ANNEXE 4 Protocole HPLC Enregistrement Validation N del Date Classement Elaboration Mo Approbation Version d mission dification Date Nom et Visa s 1 18 04 2008 18 04 2008 ALSI Dosage du salbutamol par LC Fluorescence M thode In Vitro XI Introduction Principe de la m thode Etape 1 gt Mat riel appareillage et r actifs gt Propri t s physicochimiques des analytes et de l talon interne gt Choix des conditions chromatographiques d une m thode appropri de s paration du salbutamol talon interne et m tabolites et d interf rences de la matrice Etape 2 gt Protocole d analyse des chantillons de salbutamol Dosage du salbutamol in vitro par LC Fluorescence Principe de la m thode Le salbutamol est extrait du filtre apr s la n bulisation durant l expirium l inspirium ou en continu par rin age l eau de qualit HPLC et dos par HPLC avec d tection
41. 42450 43394 332574 1918418 2058247 AP3 1281549 82659 350837 1715045 2057736 AP 4 2095550 73070 276618 2445238 2078987 AP 5 1775032 70178 147184 1992394 2066930 moyenne 1503816 74407 283964 1862188 2056970 cart type 209860 4 24333 1 93090 1 120153 6 9045 4 CV 14 0 32 7 32 8 6 5 0 4 int de conf 333935 38719 148127 148127 14393 Pour le traitement des r sultats de l aeroneb Pro la n bulisation n 4 a t limin e de la s rie de n bulisation n 4 en raison d un taux de recouvrement en salbutamol de 120 9 2 2 Ce taux de recouvrement trop lev pourrait tre expliqu par une contamination de l chantillon et ou par un probl me lors des dilutions successives n cessaires aux dosages HPLC Tableau 2 Masse de salbutamol r cup r e pour le n buliseur Aeroneb Solo Masse de salbutamol ng filtres d g1 n buliseur coude total masse initiale de p a AS I 1659468 30397 174883 1864748 2053651 AS 2 1444495 48075 181976 1674545 2061822 AS 3 1611663 44181 168191 1824035 2062844 AS 4 1430414 55072 375648 1861134 2043947 AS 5 1514755 43794 289771 1848319 2060290 moyenne 1532159 44304 238094 1814556 2056511 cart type 101079 8 8997 9 91682 6 79877 5 7884 1 cv 6 6 20 3 38 5 4 4 0 4 int de conf 125507 11172 113839 99181 9789 Tableau 3 Masse de salbutamol r cup r e pour le n buliseur Multisonic
42. 7 L AEROSOL THERAPIE CHEZ L ENFANT SOUS VENTILATION MECANIQUE cccccccsseseseseceseceseseseeseseseeeseees 19 128 REVUE DE HATTITERATORB gs ban aa ta beat 21 AIX ei RUWU ONT VALLE RE 23 MATERIEL ET METHODE MODELE IN VITRO esseeeessssnnnnvnvnnesnnsnnnnnnennennnsnnnnnnensesensnnnnnnennesenennnnne 24 3 1 NEBULISEURS SOLUTION A NEBULISER ET MONTAGE rranavorvrnrnnrrensnnrnrnsnrseenennrnnnenssnenennrnnsensnresennnnnnensnsenen 24 3 2 QUANTITES DE SALBUTAMOL NEBULISEES ET RESIDUELLES see 25 3 3 DETERMINATION DE LA VARIATION DE TEMPERATURE DE LA SOLUTION A NEBULISER s e 27 3 4 DETERMINATION DE L OSMOLALITE DE LA SOLUTION A NEBULISER ccccceesesssceeececeesestececeeeeeenenssaeeeeees 27 ARC DN EN KM KE 28 4 1 QUANTITE DE SALBUTAMOL NEBULISEE se seeeeneeenneeeneneeeenneeeeensnneeesneee essences E E Ei Eia 28 4 2 DUREE DE LA NEBULISATION ET DEBIT D AEROSOL 29 4 3 VARIATION DE TEMPERATURE DU NEBULISAT AU LIEU DE SA FORMATION eee 30 4 4 VARIATION DE LA TEMPERATURE DE LA SOLUTION ANERULISER 30 4 5 VARIATION DE L OSMOLALITE DE LA SOLUTION A NEBULISER ccccecsesseseeececeesesnsseceeececsenssaeeeeeeeceensaaees 31 DISCUSSION osier eaa eee e dote d 05 den De ne dodo dd de nee veto ce sde sec de uses da ce 33 5 1 QUANTITE DE SALBUTAMOL NEBULISEE reranororrronnvrrrnnrrvsrsnnrnrrssnnrsrssnrnrssennrsrsssnnrsrssnrsssssnnrsrsssnnrsrsnrssssnnn 33 5 2 DUREE DE NEBULISATION ET DEBIT D AEROSOL nu ssenees secs eesrenens see esecennnseesee
43. E 9 Tableau 14 Plan de pr l vements pour l tude de la variation de l osmolalit de la solution n buliser N buliseur N lot n de s rie Pr l vement min Aeroneb Pro 9002060810 056071 167 0 1 5 3 0 4 5 6 0 7 5 9 0 Aeroneb Solo 9127080404 075046 026 0 1 5 3 0 4 5 6 0 7 5 9 0 Multisonic T 811112814 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 Sidestream 29100702X 0 1 5 3 0 4 5 6 0 7 5 10 0 15 0 EJ Chacun des pr l vements est issu d une nouvelle n bulisation le dispositif est lav s ch et pes apr s chaque n bulisation Les mesures de l osmolalit des diff rents pr l vements de la solution n buliser sont effec tu es laide d un cryo osmom tre the advanced Osmometer Model 3D3 Advanced Instru ments Inc Norwood Massachusetts Etats Unis pr alablement calibr avec une solution stan dard de NaCl 0 9 290 mOsm kg Clinotrol 290 Reference solution Advanced Instruments Inc Norwood Massachusetts Etats Unis Un chantillon de la solution standard 290mOsm kg est analys au d but ainsi qu au terme de chaque s rie de mesure afin de s assurer que l appareil soit bien rest calibr tout au long de la s rie de mesures Dans le cas des n buliseurs Aeroneb Pro amp Solo pour les pr l vements correspondant a t 9 0 min le volume n cessaire la d termination de l osmolalit est r cup r au terme de la mesure afin de poss der un volume suffis
44. Les dosages des solutions de lavage des filtres ainsi que des solutions de lavage de l int rieure du n buliseur et de l ensemble pi ce en T coude et pi ce porte filtres sont effectu s en dupli cat par un syst me de chromatographie liquide haute performance HPLC Varian Palo Alto Etats Unis coupl e a un d tecteur fluorim trique Jasco Tokyo Japon L appareil chromatographique employ est compos d un AutoSampler Varian ProStar model 410 n s rie 20203 d une pompe Varian ProStar mod le 230 n s rie 00925 et d un d tecteur fluo rim trique Jasco FP 920 intelligent Fluorescence Detector Le syst me est enti rement pilo t par informatique l aide du logiciel Star LC Workstation 5 0 Les param tres chromato graphiques utilis s pour les dosages sont regroup s dans le tableau 13 Le d veloppement et la mise au point de la m thode utilis e ont t le sujet d un travail de dipl me de th se en phar macie hospitali re effectu au sein du Service de pharmacie du CHUV Le protocole utilis pour la pr paration des solutions d talonnages et des solutions des contr le qualit est pr sent en annexe ANNEXE 4 A titre d exemple un rapport d analyse chromatographique et son chromatogramme sont visibles en annexe ANNEXE 5 25 Tableau 13 Param tres chromatographiques HPLC Pr colonne Chromolith Performance RP 18 10 4 6 mm Colonne Chromolith Perform
45. Param tres d exactitude calcul s pour la m thode eu dosage du salbutamol in vitro Conc nominale Conc calcul e Erreur absolue Erreur relative Recouvrement ng ml ng ml ng ml 10 9 98 0 02 0 2 99 8 25 25 1 0 1 0 41 100 4 50 49 88 0 12 0 24 99 76 200 200 2 0 15 0 08 100 1 La limite de d tection La limite de d tection de la m thode de dosage du salbutamol in vitro est estim e sur la base des moyennes de l ordonn es l origine du mod le de calibration et de la variance r siduelle de la r gression Elle est de LOD ng m 1 229 Les limites de quantification et l intervalle de dosage La limite de quantification de la proc dure est obtenue en calculant la plus petite et la plus grande concentration au dessous et au dessus desquelles l exactitude justesse et fid lit et le risque fix 5 sont au d l des limites acceptables Elles sont de LOQ inf rieure ng ml 22 24 LOQ sup rieure ng ml 200 0 Ainsi l intervalle de dosage de la m thode de dosage du salbutamol in vitro employ e s tend de 22 24 200 0 ng ml XX ANNEXE 7 R sultats dosage du salbutamol dans les diff rentes parties du modele in vitro Tableau 1 Masse de salbutamol r cup r e pour le n buliseur Aeroneb Pro Masse de salbutamol ng filtres d g n buliseur coude total masse p a initiale AP 1 1416233 101398 305262 1822893 2044968 AP2 15
46. a par le RS de l entr e de Ca dans la cellule Y Diminution de l interaction e Relaxation du Ca intra cellulaire actine myosine Figure 3 M canisme d action des agonistes adr nergiques f s lectifs gt Comme pour la majorit des B sympathomim tiques l action th rapeutique est principalement li e l nantiom re R N anmoins la forme commerciale la plus r pandue du salbutamol consiste en un m lange rac mique 1 1 des deux nantiom res Au cours des ann es 1990 la firme am ricaine Sepracor Marlborough Massachusetts Etats Unis a re u de la part de la FDA l autorisation de mise sur le march pour une sp cialit base de l eutom re R du salbutamol le levoalbuterol L absence de l nantiom re S permet de diminuer l apport de substance exog ne dans l organisme ainsi que les effets ind sirables li s au distom re Selon Nowak et al il a t d montr au cours d un essai prospectif randomis qu il n existe pas de diff rences significatives du point de vue efficacit et s curit entre les deux traitements De plus ils ont montr que la balance co t b n fice est largement plus favorable au m lange ra c mique Le tableau 5 regroupe les diff rentes indications th rapeutiques du salbutamol en fonction de la voie d administration choisie Tableau 5 Indication du salbutamol selon la voie d administration Voie d administration Indica
47. a travers la surface qui limite le syst me D une mani re g n rale une transformation qui survient soudainement tend tre adia batique Si l on transpose le m canisme de fonctionnement de la d tente adiabatique au n bu liseur maille vibrante il est possible d avancer l hypoth se suivante La fr quence d oscillation de la membrane vibrante est de 128 Khz soit 128 000 battements par seconde Il est donc possible d imaginer que l jection d une gouttelette de solution n buliser au travers d un micro pore de la maille vibrante soit consid r e comme un processus rapide D s lors lors de l jection de la gouttelette vers l ext rieur pression atmosph rique cette derni re effectue un travail positif vers l ext rieur et ainsi comme la variation d nergie interne du syst me est gale la valeur n gative du travail Equation 7 l nergie interne de la gouttelette et sa temp rature diminue AU W Equation 1 Cette hypoth se th orique pourrait tre renforc e en effectuant un plus grand nombre de me sures de temp rature et d osmolalit de l a rosol au niveau de son jection de la maille vibran te 40 La comparaison des r sultats obtenus pour cette section avec la litt rature a uniquement per mis de confirmer les r sultats obtenus pour le n buliseur Sidestream En effet parmi la litt rature consult e seul E R Di Paolo amp al ont proc d
48. albutamol n buliser est indiqu e dans le tableau suivant Tableau 16 R partition en termes de pourcentage de la dose initiale de salbutamol n buliser N buliseur Coude Int rieur n buliseur Filtres Total A P 13 8 7 2 3 6 1 9 1312153 90 5 7 2 A S 11 5 5 5 2 20 5 74 5 6 1 88 48 Ms 13 0 2 7 31 8 6 2 47 1 7 4 91 9 4 2 S 6 72 1 57 6 5 0 27 6 6 4 91 9 3 4 Tableau 17 Quantit de salbutamol d termin e ANOVA et test de comparaison multiple Tukey Kramer Comparaison Coude Int rieur n buliseur Filtre P diff rence P diff rence P diff rence A P vs A S gt 0 05 ns gt 0 05 ns gt 0 05 ns A P vs Ms gt 0 05 ns lt 0 001 EEk lt 0 001 FER A P vs S lt 0 05 MV lt 0 001 EN lt 0 001 F A S vs Ms gt 0 05 ns lt 0 001 Far lt 0 001 ch A S vs S gt 0 05 ns lt 0 001 AER lt 0 001 FEE Ms vs S gt 0 05 ns lt 0 001 ee lt 0 001 E ns non significatif significativement diff rent fortement significativement diff rent extr mement significativement diff rent 4 2 Dur e de la n bulisation et d bit d a rosol Tableau 18 Dur e de la n bulisation d bit d a rosol ANOVA et test de comparaison multiple Tukey Kramer EE Dur e de n bulisation D bit d a rosol N buliseur S min mg min A P 9 55 2 35 0 153 0 055 A S 10 19 1 27 0 151 0 014 Ms 5 79 0 74 0 168 0 021 S 15 0 0 038 0 008 La repr sen
49. albutamol se traduisent par une augmentation excessive de la stimulation f adr nergique et ou par l augmentation de l intensit et ou de la fr quence des effets ind sira bles En g n ral l arr t du traitement permet le retour une situation normale N anmoins dans le cas de surdosages plus importants l administration de s datifs de tranquillisants voir de b tabloquants cardios lectifs m toprolol peut tre indiqu e Les cas extr mes peuvent n cessiter la prise en charge du patient dans une unit de soins intensifs L utilisation du salbutamol est contre indiqu e lorsqu il existe un risque d hypersensibilit l un des composants de la forme gal nique lors du 2e trimestre de la grossesse ainsi que lors d administration simultan e de b tabloquants non s lectifs p ex le propranolol De plus le salbutamol doit tre utilis avec prudence chez les patients souffrant des affections ou pr sen tant les tats suivants hyperthyr ose hypertension tachycardie tachyarythmie myocardio pathie obstructive hypertrophique infarctus du myocarde r cent cardiopathie coronaire grave myocardite vice mitral syndrome de Wolff Parkinson White ph ochromocytome diab te sucr tendance aux spasmes hypokali mie et traitement ant c dent par des sympathomim ti ques a hautes doses Le m tabolisme du salbutamol est de type h patique et son limination est prise en charge par le rein 51 64 sous fo
50. ance RP 18 100 4 6 mm Phase aqueuse QA 1 V V d acide ac tique B 7 5mM dans HOT Phase organique pO 1 V V d acide ac tique dans MeOH Phase mobile pA pO 80 20 D bit 2 0ml min Temps de r tention du sal 3 4 min butamol Volume d injection 50ul Fluorim tre Excitation 275nm Emission 310nm Slit position 18nm Gain 100 LOQ inf rieure 22 24 ng ml LOQ sup rieure 200 0 ng ml i Mise en place pour les dosages du salbutamol dans des milieux biologiques travail de th se en cours Acide ac tique glacial Merck KGaA Darmstadt Allemagne art 1 00066 Low UV Pic B7 acide heptano sulfonique Waters Milford USA art Wat 084282 Eau de qualit HPLC Merck KGaA Darmstadt Allemagne art 1 15333 5 M thanol de qualit gradient Merck KGaA Darmstadt Allemagne art 1 80030 La m thode de dosage du salbutamol in vitro a t valid e selon les crit res du guide de vali dation analytique de la Soci t Fran aise des Sciences et Techniques Pharmaceutiques SFSTP Le traitement des donn es issues de la validation est effectu l aide du syst me en ligne e noval de Arlenda int grant les diff rentes exigences de ICH de la FDA et de ISO Les crit res retenus pour la validation de la m thode sont report s en annexe ANNEXE 6 La d termination de la quantit totale de principe actif salbutamol initialement introduite dans chaque n buliseur est d termin e a partir des diff rentes pes
51. ant pour les d terminations de l volution des concentrations de salbutamol sodium et chlorure au cours de la n bulisation Les dosages du salbutamol des diff rents chantillons de solution a n buliser sont effectu s en duplicata apr s dilution d un facteur 10000 l aide de la m me m thode HPLC que celle employ e pr c demment cf 3 2 La aussi les concentrations retenues pour l analyse des r sultats correspondent la moyenne des concentrations obtenues pour chaque duplicata La d termination des concentrations de sodium et de chlorure sont effectu es par le Laboratoi re de Chimie Clinique LCC du CHUV l aide d un automate Modular potentiom trie indirecte lectrodes s lectives Cette m thode d analyse tant calibr e pour les dosages en 27 milieu biologique plasma et urine il a t demand en guise de contr le d effectuer sur un nombre r duit d chantillon n 3 la m me analyse avec les techniques analytiques dites de r f rences soit respectivement la photom trie de flamme et la chloridom trie ANNEXE 10 4 RESULTATS 4 1 Quantit de salbutamol n bulis e La d termination exacte de la concentration en salbutamol ANNEXE 11 des mono doses de Ventolin 0 05 est de 0 528 0 028 mg ml Afin de simplifier le traitement des r sultats propagation de l erreur initiale sur la valeur de concentration initiale de la solution de salbu tamol il a t d cid de co
52. ante et ultrasonique Il est int ressant de noter pour les n buliseurs Aeroneb Pro et Solo qu une quantit non n gligeable d a rosol condense au niveau de la pi ce en T Ce ph nom ne peut s expliquer par le fait que dans le cas des n buliseurs maille vibrante c est la pi ce en T qui joue le r le de d flecteur En effet il est facilement concevable d imaginer que les particules de diam tre trop lev vont tre trop lourdes pour tre entrain es par le flux de gaz propulseur et vont donc venir s impacter contre les parois de la pi ce en T Ce mode de fonctionnement pr sente un certain risque pour le patient En effet le volume de solution m dicamenteuse reform au ni veau de la pi ce en T n est pas n gligeable et risque d tre inspir accidentellement par le pa tient Dans de telles situations des effets ind sirables graves li s un surdosage du m dica ment en question peuvent survenir rapidement et mettre en p ril la survie du patient Les r sultats de l ANOVA et du test post hoc de Tukey Kramer tableau 17 indiquent pour ce qui concerne la masse inhal e de principe actif masse d pos e sur les filtres et la quantit de principe actif pi g dans le volume r siduel que les n buliseurs maille vibrante ultra sonique et pneumatique sont de fortement extr mement significativement diff rents P lt 0 001 Ce r sultat confirme l analyse visuelle de la figure 11 L analyse st
53. atistique permet galement de confirmer l hypoth se que les deux mod les de n buliseurs Aeroneb Pro et Solo ne sont pas statistiquement diff rents P gt 0 05 35 L analyse statistique des quantit s de salbultamol r colt es au niveau du coude indique qu il n existe pas de diff rence significative entre les diff rents type de n buliseurs l exception de la paire comparative Aeroneb Pro et Sidestream P gt 0 05 Etant donn que les Aeroneb Pro et Solo utilisent le m me g n rateur d a rosol OnQ il parait surprenant que les quanti t s de salbutamol r colt es au niveau du coude pour l Aeroneb Pro et le Sidstream soient significativement diff rentes alors que celles de I Aeroneb Solo et du Sidestream ne le sont pas De plus il ne serait pas paru anormal au vue des r partitions massiques des d p ts de solution n buliser au niveau du coude Aeroneb Pro 0 370 0 326 Aeroneb Solo 0 273 0 252 Multisonic 0 072 0 071 et Sidestream 0 046 0 038 g que les quantit s de principes actif r cup r es au niveau du coude pour les n buliseurs maille vibrante soient fortement extr mement significativement diff rentes des quantit s r cup r es pour les n bu liseurs pneumatique et ultrasonique Cette absence de diff rence significative l exception de l Aeroneb Pro vs Sidestream pourrait tre expliqu e par des diff rences de concentration en salbutamol des diff
54. atoires A ce niveau un nouveau type de cellules fait son apparition dans la composition cellulaire de l pith lium les cellules de Clara Ces cellules ne sont pas cili es et ne s cr tent apparemment aucun mucus Leur fonction n est pas clairement d finie mais il semblerait qu elles jouent un r le protecteur contre les effets nocifs des substances toxiques et canc rig nes inhal es ainsi que contre l emphys me On leur attribue aussi les fonctions de production et ou d limination de surfactant ainsi que le r le de cellules souches capables de donner naissance aux autres types de cellules de l pith lium bronchiolaire Les bronchioles respiratoires aboutissent finalement la partie distale de l arbre respiratoire les alv oles Les alv oles sont assimilables des petits sacs de 250 um de diam tre d limit s par une mince paroi compos e d une lame basale sur laquelle reposent des pneumocytes de type I et II ainsi que des macrophages alv olaires Les pneumocytes de type I repr sentes environ 40 de la population des cellules alv olaires mais ils recouvrent jusqu a 90 de la surface des alv o les Leur paisseur tr s fine ainsi que leur fusion ponctuelle avec les capillaires sanguins les rendent particuli rement bien adapt s aux changes gazeux Les pneumocytes de type II re pr sentent environ 60 de la population des cellules des alv oles mais ils n occupent une surface quivalente qu en
55. btention de concentrations en principe actif au niveau pulmonai re quivalentes de n bulisations plus courtes La d position pulmonaire des particules d a rosol d pend du cycle inspiratoire En effet une respiration d bit inspiratoire lent et grand volume courant augmente le d p t pulmonaire p riph rique alors qu au contraire un d bit inspiratoire lev favorise l impaction des particu les au niveau des voies a riennes sup rieures et des bronches proximales Le cycle inspira toire physiologique du jeune enfant est caract ris par un faible volume courant et une fr quence rapide ce qui permet d expliquer pourquoi l enfant inhale finalement par rapport son poids une grande quantit de principe actif En raison de son faible volume inspiratoire un nourrisson inhale par rapport un enfant plus g un a rosol pur figure 10 En effet plus le volume inspiratoire de l enfant augmente plus le volume d air inspir d passe le volume d a rosol g n r par le n buliseur ce qui engendre une dilution de l a rosol figure 10 20 Quantit de p a inhal e par kg _ Enivron 6 mois Enivron 6 mois Quantit de pa inhal e Age Age E Rendement du n buliseur D bit inspiratoire Temps Petit enfant Enfant Adulte Figure 10 Inhalation d un a rosol en fonction de l ge Bien que l administration de salbutamol aux patients sous VM soit une pratique th rapeutiqu
56. buliser a new category of liquid aerosol drug de livery systems Expert Opin Drug Deliv 2 2 377 2005 Khatri L Taylor K M Craig D Q and Palin K An assessment of jet and ultrasonic nebulisers for the delivery of lactate dehydrogenase solutions Int J Pharm 227 1 2 121 2001 Taylor K M G Venthoye G Chawla A Pentamidine isethionate delivery from jet nebu lisers Int J Pharm 85 203 1992 Phipps P R Gonda I Droplets produced by medical nebulizers some factors affecting their size and solute concentration Chest 97 1327 1990 Dhand R New Nebuliser Technol ogy Aerosol Generation by using a Vibrating Mesh or Plate with Mu litiple Apertures Technology amp Sciences 2003 Fink J B Power J Comparison of a Novel Aerosol Generator with standard Ultrasonic Nebulizer De signed for use During Mechanical Ventilation Am J Respir Crit Care Med 163 A127 2001 Vecellio L The mesh nebuliser a recent technical innovation for aerosol delivery Breathe 2 3 March 2006 Fink J B Uster P Simon M In vitro Evaluation of Budesonide Nebulizing Suspension with a 46 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Novel Aerosol Generator J Aerosol Med 14 3 387 2001 Fink J B Brazza P Bisgaard J Aerosol Delivery During Mechanical Venti lation with High Frequency Oscilla tion An In Vitro Evaluation Chest 120 S277 2001 Dhand R
57. chaque 40 injections A B 40 60 pendant 10 mn 100 pendant 30 mn Protocole Exp rimental Avant l analyse des chantillons de salbutamol une droite de calibration doit tre r alis e Avant la premi re analyse un QC sera analys puis un QC sera dos chaque 10 chantillons de salbutamol pour s assurer que la droite d talonnage est toujours valable Si un QC donne XIV un r sultat s loignant de plus de 5 de la valeur cible une nouvelle droite d talonnage sera faite avant tout nouveau dosage Les QC seront pris sur tout l intervalle de dosage La m thode a t valid e selon le mod le de r gression lin aire pond r e 1 x2 Ce mod le doit tre programm dans la m thode d analyse du programme Varian pour une lecture directe des r sultats d analyse Pr paration des solutions Solution Stock de Salbutamol IV Sa 1 5 mg ml Peser exactement 60 3 mg de salbutamol sulfate les dissoudre dans 4 ml d eau HPLC conserver la pes e dat e et identifi e et compl ter 10 0 ml avec le m me solvant Solution Stock de Salbutamol IV Sa 2 50 ug ml Pr lever 1 0 ml la pipette Hamilton de IV Sa I et compl ter 100 0 ml avec la phase mobile enti re Solution Stock de Salbutamol IV Sa 3 500 ng ml Pr lever 1 0 ml la pipette Hamilton de IV Sa 2 et compl ter 100 0 ml avec la phase mobile enti re Solution Stock de Salbutamol IV Sa 4 50 ng ml Pr lever 1
58. cillatoire est basse moins l nergie lectrique fournir l l ment pi zo lectrique est lev e Dans une tude comparative des performances d un n buliseur ultrasonique versus l Aeroneb Pro Fink amp al ont observ pour I Aeroneb Pro un profil d l vation de temp rature 2 1 C relativement similaire celui observ dans ce travail 5 4 Variation de temp rature du n bulisat au lieu de sa formation Selon le profil de l volution de la temp rature du gaz propulseur figure 12 il est possible d exclure une quelconque influence de la d tente du gaz propulseur sur les variations de tem p rature des diff rents n bulisats En effet la d tente subie par le gaz lors de sa lib ration n est pas suffisante pour induire une chute significative de sa temp rature Pour les n buliseurs Sidestream et Multisonic les profils de temp rature des n bulisats sui vent les m mes tendances volutives que les profils de temp rature de la solution n buliser pr c demment observ s figure 13 En effet dans les deux cas la quantit de chaleur de la solution n buliser est conserv e lors du passage de la solution n buliser en a rosol Les variations maximales de temp rature sont de 13 96 1 31 C pour le n buliseur Sidestream et de 8 18 1 74 C pour le n buliseur Multisonic Dans ce dernier cas la diff rence de temp rature entre la solution n buliser et l a rosol
59. dement d extrac tion Injection Echantillon c pg ml AUG Rendement extr 1 TC 1 H20 04 041 11 6891 3923845 2 TC 2 H20 04 041 11 4980 3860478 AUC moyenne 3 TC_3_H20_04_041 11 5544 3879171 3887831 333 4 Lavage_ A _04_ 041 11 5805 3887824 100 0 5 Lavage A 04 042 11 5022 3861879 99 3 6 Lavage A 04 043 11 6249 3902569 100 4 7 Lavage B 04 041 11 5058 3863064 99 4 8 Lavage B 04 042 11 4949 3859454 99 3 9 Lavage B 04 043 11 4879 3857122 99 2 10 Lavage C 04 041 11 6292 3913327 100 7 11 Lavage C 04 042 11 5944 3892461 100 1 12 Lavage C 04 043 11 5719 3892824 100 1 13 Lavage D 04 041 11 6520 3913841 100 7 14 Lavage D 04 042 11 5300 3873554 99 6 15 Lavage D 04 043 11 5678 3883635 99 9 16 Lavage E 04 041 11 5746 3885893 100 0 17 Lavage E 04 042 11 6416 3909823 100 6 18 Lavage E 04 043 11 6488 3910485 100 6 19 Lavage F 04 041 11 6905 3926939 101 0 20 Lavage F 04 042 11 6560 3912880 100 6 21 Lavage F 04 043 11 6614 3914666 100 7 22 Lavage G 04 041 11 6936 3927468 101 0 23 Lavage G 04 042 11 4949 3859454 101 1 24 Lavage G 04 043 11 4879 3857122 101 0 25 Lavage H 04 041 11 7052 3932499 101 1 26 Lavage H 04 042 11 5058 3863064 101 2 27 Lavage H 04 043 11 5623 3881783 101 7 28 Lavage 04 041 11 5623 3881783 99 8 29 Lavage 04 042 11 6806 3921034 100 9 30 Lavage 0
60. du positionnement et de l tanch it 7 0 cm l ext 17 Pr l vement de 4 0 ml de la solution n buliser avec une pipette semi automatique de 5 0 ml 18 Peser dans la cupule de l Aeron b la masse des 4 0 ml de la solution a n buliser pr lev s 19 Mise en place du n buliseur capuchon d alimentation ferm sur la pi ce en T Mise en marche du syst me c e 20 Contr le de la T de la pi ce porte filtre la mani pulation se poursuit si la temp rature de la pi ce porte filtres est de 37 5 0 50 21 Mesure de la T moyenne l int rieure de la pi ce en T 30 sec Imm diatement apr s le dernier relev de T noter le n de la mesure en cours et ouverture de la source d air 10 l min et mise en marche simultan e du n buliseur pour une p riode de 30 minutes 22 Relever la variation de pression interne du syst me toutes les 60 secondes MI Arr t du syst me e 23 D s disparition du n bulisat au niveau la pi ce en T noter le n de la derni re mesure en cours Arr t du programme de mesure de temp rature TESTO de 24 l approvisionnement en air et de l Aeron b 60 sec apr s la disparition de visu du n bulisat R colte du mat riel et des donn es e 25 D lai de 60 secondes entre l arr t du syst me et les pes es des diff rents l ments 26 Pes e des filt
61. e Etat de mal asthmatique Hospitalisation en soins intensifs Oxyg noth rapie Salbutamol IV 1 en n bulisation IV anticholinergique Corticost ro des IV Aminophylline IV ge gt lan pratiquement plus utilis en Suisse Hydratation VM parfois avec curarisation De mani re g n rale et ce de tr s rares exceptions la voie n bulis e n est pas indiqu e pour le traitement de fond de l asthme En effet pour un tel traitement l administration de broncho dilatateurs et de corticost ro des l aide d a rosol doseur avec chambre d inhalation ou l aide d inhalateurs de poudre est beaucoup plus efficace et plus simple mettre en place 1 3 La ventilation m canique La mise en place d une assistance respiratoire de type ventilation m canique VM fait partie des actes m dicaux de soutien aux fonctions vitales les plus employ s dans les unit s de soins intensifs adultes et p diatriques En effet la diminution de l apport d oxyg ne l organisme peut rapidement mettre en p ril selon le degr de l insuffisance respiratoire le pronostic vital du patient Lorsqu un patient insuffisant respiratoire pr sente un ou plusieurs des crit res num r s dans le tableau suivant il est imp ratif pour sa survie qu il soit rapidement transf r dans une unit de soins intensifs afin de mettre en place une assistance respiratoire artifi cielle De mani re g n rale
62. e d efficacit non clairement d montr e elle est utilis e relativement fr quemment au sein de l unit de soins intensifs de p diatrie du CHUV SIP pour r tablir les troubles de la fonc tion respiratoire Sa mise en place n est pas syst matique et fait l objet d un diagnostic indi vidualis bas sur l volution des diff rents param tres respiratoires r sistance pulmonaire temps d expiration profil de la droite ET CO Il est noter que malgr sa faible efficacit ce mode d administration est pr f r e l administration de salbutamol IV qui pr sente le d savantage de provoquer un nombre important d effets ind sirables s v res qui auraient pour cons quence de diminuer le pronostic vital de patients d j passablement affaiblis 1 8 Revue de la litt rature La d termination du pourcentage de la dose initiale de principe actif n bulis e ainsi que la qualit du n bulisat lib r par les diff rents types de n buliseurs fait l objet de nombreuses tudes in vitro De mani re g n rale les tudes in vitro sont beaucoup plus fr quentes que les tudes in vivo plus difficiles mettre en place d un point de vue technique financier et thi que Il existe tout de m me un certain nombre d tudes in vivo effectu es sur des volontaires sains dont l objectif est de quantifier de mani re exacte la quantit de principe actif qui atteint le poumon du volontaire intub En e
63. e enti re XVI Figure 1 Droite d talonnage pour le dosage du salbutamol des solution de lavage des filtres du coude et de l int rieur du n buliseur Figure 2 Droite d talonnage pour le dosage du salbutamol lors de l tude de l volution de l osmolalit de la solution 4 n buliser XVII ANNEXE 5 Chromatogramme du salbutamol Data File c star alsi_these_2007 data_salb_2007 e Operator Calc ALSI Channel 1 1 RESULTS Cale Date 25 04 2008 11 45 00 Sample ID QC_IV_4 20080424 Times Calculated 2 Operator Inj ALSI Calculation Method c star alsi these 2007 mth _salbl 2007 Injection Date 24 04 2008 21 33 55 Instrument Calc Varian ProStar 3 Injection Method c star alsi_ these 2007 mth_salbl 2007k Run Mode Analysis Run Time min 5 003 Peak Measurement Peak Area Workstation LAB00330 Calculation Type External Std Instrument Inj Varian ProStar 3 Calibration Level N A Verification Tolerance N A mVolts 150 100 50 Om 22 o 1 2 P SC Minutes Peak Peak Name Result Ret Time Area Rel Sep Width Status Group No Time Offset counts Ret Code 1 2 Codes min min Time sec 1 Salbutamol 203 043 3 404 0 019 798104 0 00 BB 8 0 D Totals 203 043 0 019 798104 Figure 1 Chromatogramme Salbutamol XVII ANNEXE 6 Validation de la m thode de dosage HPLC du salbutamol in vitro La m thode de dosage du salbutamol in vitro a t val
64. e les a rosols produits par ces deux types de n buliseurs sont de nature hypotonique Pour les n buliseurs Aeroneb Pro et Solo le m canisme de g n ration de l a rosol n engendre pas de concentration ou de dilution de la solution n buliser N anmoins il n est pas possible d affirmer que les a rosols g n r s sont isotoniques En effet comme l indique la figure 12 la temp rature de l a rosol chute drastiquement au cours de la n bulisation Selon les hypoth ses formul es ainsi que les n bulisations effectu es au point 5 5 il est possible d affirmer qu une grande partie de la perte de temp rature de l a rosol est li e des ph no menes d vaporation Etant donner que l vaporation engendre la concentration de l a rosol il est possible de conclure que les a rosols g n r s par les n buliseurs Aeroneb Pro et Solo sont hypertoniques Il est important de noter que d un point de vue clinique l administration d un a rosol non iso tonique peut tre un des facteur d clenchant du bronchospasme r actionnel bronchospasme paradoxal parfois observ lors de la mise en place d une a rosol th rapie La comparaison visuelle des figures 15 16 et 17 avec la figure 14 indique que les volutions des concentrations au cours de la n bulisation du salbutamol du sodium et du chlorure suivent le m me profil que celui d termin pour l volution de l osmolalit de la solution n bu
65. e par unit de temps et non en termes de quantit de principe actif n bulis e par unit de temps Les d bits exp rimentaux exprim s en termes de quantit de solution n buliser co ncident bien aux d bits d a rosol fournis par les diff rents fabricants tableau 9 l exception du n buliseur Sidestream Le d bit du Sidestream d termin dans ce travail quivaut 1 2 fois le d bit annonc par le fabriquant D autres cas de d bits inf rieurs celui indiqu par le fa 37 bricant se retrouvent dans la litt rature L explication d une telle diff rence pourrait r si p p der dans le fait que le d bit d a rosol fournit par le fabricant a t d termin l aide d un sys t me permettant le fonctionnement du double Venturi alors que celui ci est obstru dans les mod le de VM L analyse statistique des diff rents d bits indique que les n buliseurs maille vibrante et ul trasonique tudi s poss dent des d bits non significativement diff rents P gt 0 05 alors que le d bit d a rosol du n buliseur Sidestream est significativement diff rent P lt 0 001 des d bits des deux autres types de n buliseurs 5 3 Variation de la temp rature de la solution n buliser Afin de pouvoir faire des liens entre les profils de temp rature de la solution n buliser et les profils de temp rature du n bulisat il a t pr f r par soucis de clart de traiter le p
66. en d ve loppement part enti re et non comme une r plique en miniature du syst me respiratoire adulte La maturation et la diff renciation de tous les l ments composant la sph re broncho pulmonaire sont progressives et expliquent la fr quence et la gravit des agressions respiratoi res cet ge Les troubles respiratoires p diatriques sont la source chez le jeune enfant d environ une consultation en m decine g n rale sur deux et d environ un tiers des admissions p diatriques en urgence Les infections respiratoires sont consid r es avec une fr quence de six huit infections par an comme les infections les plus fr quentes de l enfant d ge pr scolaire En g n rale ces infections sont mod r es et leur pronostic vital est bon N anmoins dans certains cas le pro nostic vital de l enfant malade peut tre s rieusement remis en question et une hospitalisation d urgence doit tre envisag e Les infections respiratoires sont caus es dans 80 90 des cas par des virus du type ad novirus rhinovirus para influenzae et virus respiratoire syncital VRS Chacun de ces virus peut tre la base de tableaux cliniques diff rents A titre d exemple le VRS peut engendrer soit une bronchiolite une laryngite une pneumonie ou alors une rhinite simple Les virus ne sont pas la seule source d infections respiratoires En effet un certain nombre de bact ries telles que Sfreptococcus pneumoniae
67. ent 1 3 et 15 fois les valeurs obtenues pour les n buli seurs pneumatiques test s et le MMAD ainsi que le volume r siduel sont plus faible Harvey amp af ont compar en mesurant le pourcentage de la dose initiale de principe actif d pos dans les poumons de 7 patients les performances d un n buliseur ultrasonique et d un n buliseur pneumatique Ils conclurent que les taux de d position obtenus avec le n buliseur ultrasonique taient significativement plus importants que ceux obtenus avec le n buliseur pneumatique Les r sultats de ces diff rentes tudes coincident avec les r sultats obtenus dans ce travail et laissent donc envisager qu il existe effectivement une diff rence significative entre les ni veaux de performance des n buliseurs maille vibrante pneumatiques et ultrasoniques D s lors au vue de ces grandes diff rences d efficacit il est important d envisager en fonc tion de la quantit de principe actif susceptible d atteindre les parties basses du poumon des 33 adaptations posologiques relativement importantes en fonction du type de n buliseur utilis En effet les posologies actuellement en vigueur ont t tablies partir de r sultats cliniques obtenus l aide de n buliseurs pneumatiques d ancienne g n ration et dont les rendements de n bulisation taient peu lev en regard des rendements des dispositifs de derni re g n ration Par cons quent il est possible d
68. entionn pr c demment 6 2 la mise au point d une m thode standardis e EN 13544 1 de d termination de la taille des particules d a rosol permettrait de disposer avec le mod le in vitro tudi d un banc d essai relativement complet capable d valuer de mani re quivalente les performances de tout nouveau type de n buliseur destin tre utilis en VM De plus le c t pr dictif du mod le pourrait tre am lior en rempla ant la source d alimentation en gaz propulseur bonbonne d air comprim par un ventilateur permettant de prendre en consid ration les diff rents param tres respiratoires li s la VM p ex ventilateur type Galileo Le but ultime atteindre serait la mise en place d un protocole d tude in vivo ayant pour ob jectif de d terminer sur la base d une r ponse clinique les efficacit s th rapeutiques de cha cun des trois types de n buliseurs tudi s 8 CONCLUSION Au regard des r sultats obtenus l ensemble des objectifs fix s en d but de travail peuvent tre consid r s comme atteints L valuation au travers du mod le in vitro mis au point dans ce travail permis en fonction de la masse de principe actif inhal e masse de salbutamol r colt e sur les filtres d valuer les performances de quatre mod les de n buliseurs diff rents Les n buliseurs maille vibrante Aeroneb Pro et Solo sont avec des masse de principe actif inhal es qui
69. es de la solution a n buliser cf protocole ANNEXE 2 ainsi que de sa concentration pratique d termin e par HPLC et de sa masse volumique La masse volumique moyenne a t d termin e sur 5 mono doses de Ventolin 0 05 diff rentes a l aide d un densitom tre Density meter DMA 48 AP PAAR Autriche Pour chaque dosage la valeur de la concentration en salbutamol retenue pour l analyse des r sultats correspond a la moyenne arithm tique des concentrations obtenues pour chacun des deux duplicatas Les r sultats des diff rents dosages sont trait s avec le logiciel Microsoft Office Excel 2003 Les r sultats num riques sont pr sent s sous la forme d une moyenne son intervalle de confiance Dans les histogrammes et graphiques les barres d erreurs repr sentent les carts types de chaque moyenne En second lieu une analyse statistique des r sultats obtenus est effectu e afin de confirmer ou d infirmer les diff rences significatives observ es visuellement sur les diff rentes repr senta tions graphiques des r sultats Cette analyse est effectu e sur les r sultats exprim s en termes de masse valeurs continues ANNEXE 7 et non sur les r sultats exprim s en termes de pourcentage de la dose initiale de salbutamol valeurs discontinues Afin de d terminer si les tests statistiques effectuer analyse de variance ANOVA doivent tre de types param tri 26 ques ou non param triques l ensemble des donn
70. eurs pneumatiques ultrasoniques et maille vibrante Les n buliseurs sont des dispositifs m dicamenteux actifs non invasifs destin s introduire des liquides ou des gaz dans l organisme Ordonnance f d rale sur les dispositifs m dicamen teux Depuis 2001 les exigences relatives leur mise sur le march sont r glement es au niveau europ en La mise en place de la norme franco europ enne NF EN 13544 1 a per mis d tablir en plus d un standard de qualit un moyen rapide de conna tre les performances et caract ristiques des diff rents n buliseurs commercialis s En effet les n buliseurs satisfai sant cette norme sont marqu s de l estampille CE m dical et affichent conform ment aux exigences de la norme leurs performances de mani re claire et compr hensible 11 Les performances devant tre indiqu es de mani re g n rale sont le volume de remplissage minimal et maximal la granulom trie des gouttelettes d a rosol la quantit d a rosol produit en fonction de la quantit de solution n buliser introduite le d bit de l a rosol produit ainsi que l indication pour laquelle le syst me est pr vu D autres indications sp cifiques peuvent tre exig es selon le type de n buliseur d crit 1 6 1 N buliseurs pneumatiques principe de fonctionnement Le d veloppement des n buliseurs pneumatiques jet nebulisers est bas sur les principes l mentaires de la dynamique des
71. f rence Internationale d Harmonisation Organisation internationale de normalisation Intraveineux Laboratoire de Chimie Clinique Limit of detection limite de d tection Limit of quantification limite de quantification Mass median aerodynamic diameter diam tre a rodynamique m dian mas Mass median diameter diam tre massique moyen Multisonic Infra control Pression partielle art rielle de CO Proportional assist ventilation ventilation assist e proportionnelle Sidestream Soci t Fran aise des Sciences et Techniques Pharmaceutiques Soins intensifs de p diatrie Ventilation assist e contr l e Ventilation en volume contr l Ventilation m canique Ventilation non invasive Ventilation en pression contr l e Virus respiratoire syncitial RSV Ventilation spontan e avec aide inspiratoire Ventilation spontan e en pression expiratoire positive 1 INTRODUCTION 1 1 Le poumon comme voie d administration th rapeutique L administration de principes actifs via l appareil respiratoire pour l obtention d effets th ra peutiques topiques ou syst miques n est pas une pratique moderne comme pourrait le faire croire l int r t qui lui est actuellement port mais belle est bien une pratique ancestrale En effet bien que le poumon soit un organe qui ait volu de mani re liminer la grande majo rit des particules inspir es l homme c est rapidement rendu compte que l
72. ffet il est important ce niveau de faire la distinction entre les param tres effectivement mesur s dans chacun des deux types d tudes mentionn es Les tudes in vitro permettent de d terminer la quantit de principe actif qui atteint les voies respiratoires basses alors que les tudes in vivo permettent de d terminer quelle quantit de principe actif atteint le poumon du patient Cette distinction est importante effectuer car il a t clairement tabli que seul une fraction de la quantit de principe actif qui atteint les voies respiratoires basses et ensuite achemin e jusqu aux alv oles pulmonaires Malgr le fait que l valuation en laboratoire des performances d un n buliseur ne prenne pas en consid ration tous les facteurs physiopathologiques rencontr s en clinique la mise au point d un mod le in vitro optimis ventilation adulte p diatrique n onatale diff rents mode de ventilation doit tre r alis e afin de disposer d un outil pr dictif de qualit permettant dans un premier temps d valuer de mani re rigoureuse les performances d un nouveau type ou mod le de n buliseur et dans un deuxi me temps d optimiser les pratiques d administration d a rosol sous VM 21 La revue de la litt rature effectu e ci dessous n a pas la pr tention d tre exhaustive mais elle a plut t pour but de permettre de r unir de mani re succincte sous la forme d un tableau les r s
73. fluides En effet selon le trait Hydrodynamica publi en 1738 par D Bernoulli 1700 1782 l coulement d un fluide s acc l re lorsque le diam tre du tube dans lequel il s coule diminue Parall lement l accroissement de la vitesse du flui de la pression de ce dernier diminue selon l quation de Bernoulli Equation 1 o P repr sente la pression p la masse volumique du fluide en question v le d bit du flux g la constante d acc l ration gravitationnel et y la hauteur Cette relation entre la vitesse d un fluide est sa pression est plus connue sous le nom d effet Venturi du nom du physicien G B Venturi 1746 1822 qui en apporta la preuve pratique gr ce un dispositif qui lui permis de mesurer la diff rence de pression entre deux sections de diam tre diff rent d un m me tube Ce dispositif fut nomm en hommage ses travaux dans le domaine de la dynamique des fluides tube de Venturi B spr pay P pri pay Equation 1 L application de l quation de continuit Equation 2 l quation de Bernoulli permet en consid rant le cas ou la variation d nergie potentielle gravitationnelle est n gligeable y y2 de r duire l expression de l quation de Bernoulli l quation suivante Equation 3 Dans les deux quations A repr sente la section verticale du tube dans lequel se d place le fluide et v la vitesse du fluide 1 8 Sv S v Equation 2 P
74. ganique ou d un agent mouillant pourrait permettre d augmenter l affinit du solvant d extraction pour la masse filtrante hydrophobe La m thode de chargement des filtres pourrait aussi tre modifi e afin de la rendre la plus similaire un d p t d a rosol En effet il serait envisageable avant son extraction d vaporer sous un flux d air 10 l min la solution de chargement d pos e sur la surface du filtre 42 6 2 Interpr tation du mod le Il est important ce niveau d interpr tation des r sultats de bien r aliser qu il s agit l d un mod le in vitro simple dont la mise au point est justifiable dans le cadre d tudes de plus grande envergure En effet l laboration de ce mod le prend tout son sens en tant que mod le d orientation dont le but est de mieux d crire et comprendre les comportements de nouveaux mod les de n buliseurs destin s tre utilis s en VM Il est important de noter que les quantit s de salbutamol r cup r es la surface des filtres ne repr sentent en aucun cas la quantit effective de principe actif susceptible d atteindre les poumons d un patient sous VM En effet les quantit s de salbutamol r cup r es sur les filtres refl tent uniquement un rendement de n bulisation d un certain type de n buliseur et ne sont interpr tables que dans le cadre du mod le in vitro utilis Afin de r aliser un lien entre la quantit de principe actif r cup r
75. h nom nes diff rents repris plus tard dans ce travail augmentation de la concentration en principe actif et de l osmolalit de la so lution n buliser Le m me ph nom ne d abaissement de temp rature a t observ avec diff rents mod les de Re eee 28 29 58 n buliseurs pneumatiques dans diff rentes tudes Le profil de temp rature de la solution n buliser contenue dans le n buliseur Multisonic d crit une augmentation progressive de temp rature jusqu un plateau d environ 14 5 C puis la derni re minute de n bulisation est caract ris e par une brusque l vation de temp ra ture culminant 23 67 1 52 C La suite de la courbe de temp rature repr sente l volution de la temp rature l int rieur de la cupule du n buliseur avant l arr t automatique de l appareil L augmentation de la temp rature de la solution est provoqu e par la transforma tion de l nergie exc dentaire fournie par l l ment pi zo lectrique cf 1 6 2 38 L augmentation de temp rature de la solution n buliser pour cons quence d augmenter la pression saturante en vapeur de la solution et donc par cons quent d augmenter son vapora tion Ainsi tout comme dans le cas des n buliseurs pneumatiques la solution n buliser voit sa concentration en principe actif et son osmolalit augment es au cours de la n bulisation Pour le m me appareil Steckel amp Eskandar gt
76. id e selon les crit res du guide de vali dation analytique de la Soci t Fran aise des Sciences et Techniques Pharmaceutiques SFSTP Le traitement des donn es issues de la validation a t effectu l aide du syst me en ligne e noval de Arlenda int grant les diff rentes exigences de ICH de la FDA et de ISO Pour cette m thode les crit res de validation retenus sont La fonction de r ponse La fonction r ponse est d termin e en utilisant cinq standards de calibration 25 50 100 200 ng ml Dans cet intervalle la meilleure corr lation lin aire entre le rapport des surfaces de pics et les concentrations correspondantes est obtenue par r gression lin aire pond r e par 1 X Le tableau ci dessous pr sente les param tres de r gression de la droite de calibration des trois s ries de dosages r alis es pour la validation Tableau 1 Param tres de r gression lin aire de la droite de calibration r alis e pour la validation du dosage du salbutamol in vitro S rie Ordonn e a Porigine Pente Coefficient de corr lation y x 1 5 24 10 2 6 10 0 9998 3 72 10 2 63 104 0 999 3 1 9 10 2 62 104 1 La lin arit Un mod le de r gression lin aire est tabli en corr lant pour l ensemble des standards de calibration des trois s ries les valeurs de concentration calcul es en retour par rapport aux concentrations nominales initialement pr par es La corr lation lin aire d finie
77. ifs principaux Premi rement le traitement doit faire dispara tre les crises et r dui re son minimum la symptomatologie clinique Deuxi mement le traitement doit permettre au patient d avoir une activit physique normale et troisi mement il doit permettre de norma liser la fonction ventilatoire en agissant en profondeur sur l inflammation bronchique La r alisation de ce triple objectif vise am liorer la qualit de vie du patient et doit donc gale ment tenir compte du rapport b n fice risque et des contraintes li es la prise des diff rentes th rapeutiques Le tableau 2 relate les indications p diatriques recommand es pour le traite ment des pisodes aigus de l asthme Tableau 2 Indications du traitement m dicamenteux des pisodes aigus de l asthme Nourrisson Enfant lt 7ans Enfant gt 7 ans Acc s de sibilance et de toux Salbutamol solu B2 adr nergiques avec B2 adr nergiques spray tion per os ou Spray chambre d inhalation avec babyhaler ou AeroChamber Crise d asthme Salbutamol inhal Salbutamol n bulisation commune 1 a rosol doseur pr ssuris Corticoides per os 2 n bulisation Crise d asthme s v re et attaque d asthme Admission aux urgences Inhalation salbutamol anticholinergique 1 a rosol doseur pressuris 2 n bulisation Corticoide per os ou IV Oxyg ne Aminophylline IV ge gt lan pratiquement plus utilis en Suiss
78. inhalation de subs tances sous forme de fum e de vapeur ou de fine poudre pouvait avoir une influence sur son corps et son esprit L histoire de la m decine relate que pour diminuer les sympt mes de l asthme la consommation sous forme de fum e d extraits de plantes Datura ferox L tait d j connue des indiens il y a plus de 4000 ans Un second exemple plus universel et plus intemporel de l utilisation des voies respiratoires comme voie d administration de principes actifs est la consommation des fins mystiques et m me actuellement des fins r cr atives de plantes hallucinog nes psychotropes et stimulantes sous forme d extraits s ch s et fum s ou inhal s Datura stramonium L Cannabis sativa L Erytroxylum coca Lam La voie d administration pulmonaire ou a rienne basse est compos e de la trach e des bron ches et des alv oles pulmonaires figure 1 La trach e est une structure tubulaire cartilagineu se rev tue d un pith lium cylindrique pseudostratifi cili pourvu de cellules caliciformes mucos cr tantes Les bronches poss dent une structure proche de celle de la trach e Elles sont rev tues d un pith lium cylindrique cili pseudostratifi pourvu lui aussi de cellules caliciformes La structure de cet pith lium se simplifie au fur et mesure de la division de l arbre bronchique pour aboutir un pith lium cylindrique cili simple au niveau des bron chioles respir
79. is es D autres param tres tels que le d bit du gaz propulseur ainsi que les propri t s physiques de la solution n buliser densit viscosit et tension superficielle jouent un r le non n gligea ble dans la distribution de la taille des gouttelettes Le d bit du gaz propulseur est consid r comme le facteur ayant la plus grande influence sur le diam tre des particules d a rosol En effet plus celui ci augmente plus le diam tre moyen des gouttelettes diminue Clay amp al ont d montr l aide d une analyse par diffraction laser que le MMAD est diminu de 50 lorsque le d bit du gaz propulseur passe de 4 8 l min De plus ils ont montr que cette diminution du MMAD est accompagn e par une augmentation lin aire du nombre de gouttelettes de diam tre inf rieure Sum Ceci peut s expliquer par le fait que sous un flux d air plus rapide les forces de cisaillement auxquelles sont soumis le film liquide et la surface des gouttelettes sont plus grandes N anmoins il a t d montr que l augmentation du d bit du gaz propulseur n induit pas de diff rence significa tive dans la quantit totale de principe actif n bulis 13 A partir de ces observations il est int ressant de se poser la question si de telles variations de performance n ont pas un impact clinique sur l efficacit de la th rapie mise en place Loffert amp al ainsi que Hess amp al ont mon
80. its d a rosol d termin s dans ce travail sont exprim s dans le tableau suivant une fois en termes de quantit de principe actif et une seconde fois en ter mes de volume de solution n buliser Tableau 24 Mode d expression du d bit d a rosol ns D bit en termes de quantit de D bit en termes de masse de solution N buliseur DEG ver ae A principe actif n bulis mg min n bulis e g min Aeroneb Pro 0 153 0 055 0 42 0 12 Aeroneb Solo 0 151 0 014 0 39 0 05 Multisonic 0 168 0 021 0 52 0 06 Sidestream 0 038 0 008 0 15 0 02 La d termination du d bit d a rosol par pes e diff rence de masse du n buliseur entre le d but et le terme de la n bulisation n est pas vraiment repr sentative de la r alit et a tendance pour les n buliseurs pneumatiques et ultrasoniques surestimer les d bits d a rosol En effet ce mode d expression ne prend en consid ration ni les ph nom nes de concentration de la solution n buliser ni les pertes d a rosol le long de la tubulure du syst me de ventilation D s lors il est possible de douter de la pertinence clinique d un d bit indiqu dans une telle unit N anmoins il est int ressant de noter que dans les manuels d utilisation ainsi que dans la documentation publicitaire fournis par les fabricants des trois types de n buliseurs tudi s tableau 9 le d bit d a rosol est exprim en termes de masse de solution n bulis
81. iz ers http www aerogen com 05 2008 Aerogen Inc Mountain View CA Mercier E amp al in Aerosol Deliv ery of Amikacin by Three Nebuliz ers of Varying Efficiency in Pa tients on Mechanical Ventilators http www aerogen com 05 2008 Mountains View CA Abhiram R amp al Aerosol Deliv ery throzgh Nasal Cannulas An In Vitro Study J Aerosol Med 21 2 2008 Winterhalter amp al Aerosol Delivery by an ultrasonic nebulizer during different mechanical ventilation set tings in a lung model a pilot study Drug Design Development and Therapy 2 2008 Steckel H and Eskandar F Fac tors affecting aerosol performance during nebulization with jet and ul trasonic nebulizers Eur J Pharm Sci 19 5 443 2003 Di Paolo E R Pannatier A and Cotting J In vitro evaluation of bronchodilator drug delivery by jet nebulization during pediatric me chanical ventilation Pediatr Crit Care Med 6 4 462 2005 Di Paolo E R Cotting J Pannat ier A Physicochemical Aspects of Nebulization Comparison of Five Models of Jet Nebulizers EHP 6 3 2000 Barry P W and O Callaghan C An in vitro analysis of the output of budesonide from different nebuliz ers J Allergy Clin Immunol 104 6 1168 1999 Sidler Moix A L in Optimisation de la n bulisation du salbutamol chez l enfant sous ventilation m ca nique Travail de th se en cours Service de Pharmacie CHUV Lau sanne
82. jet nebu liser performance Clin Phys Physiol Meas 12 3 289 1991 Newman S P Pellow P G D Clarke S W Droplet size distribu tion of nebulised aerosols for inha lation therapy Clin Phys Physiol Meas 7 2 139 1986 McCallion O N M Taylor K M G Bridges P A Thomas M Tayl or A J Jet nebulisers for pulmo nary dug delivery Int J Pharm 130 1 1995 Clay M M Pavia D Newman S P Lennard Jones T Clarke S W Assessment of jet nebulisers for lung aerosol therapy Lancet 2 8350 592 1983 Le Brun P P de Boer A H Hei jerman H G and Frijlink H W A review of the technical aspects of drug nebulization Pharm World Sci 22 3 75 2000 MacNeish C F et al A compari son of pulmonary availability be tween Ventolin albuterol nebules and Ventolin albuterol Respirator Solution Chest 111 1 204 1997 Loffert D T Ikle D and Nelson H S A comparison of commercial jet nebulizers Chest 106 6 1788 1994 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Hess D et al Medication nebu lizer performance Effects of dilu ent volume nebulizer flow and nebulizer brand Chest 110 2 498 1996 Mercer TT Production of thera peutic aerosols principles and techniques Chest 80 suppl 813 1981 Lang R J Ultrasonic atomisation of liquids j Acoust Soc Am 34 6 1962 Knoch M Keller M The custom ised electronic ne
83. la g n ration d ondes capillaires est d finie par l quation suivante Equation 4 o repr sente le seuil d amplitude minimal la viscosit f la fr quence du signal acoustique et la longueur de l onde capillaire A SC Equation 4 ft Les gouttelettes sont form es partir des cr tes des ondes d s que l amplitude de onde ca pillaire exc de d un facteur sup rieur ou gal a quatre fois le seuil d amplitude minimale A Selon l quation 5 ou repr sente la longueur de l onde capillaire le diam tre moyen des gouttelettes produites Dm est directement proportionnelle cette derni re La constante de 14 proportionnalit est ind pendante de la fr quence acoustique de la nature de la solution n buliser et du mode d atomisation D n 0 34 1 Equation ST La longueur de l onde capillaire est d termin e par l quation suivante Equation 6 o re pr sente la tension superficielle de la solution n buliser p sa masse volumique et f la fr quence du signal acoustique 8 2 0 35 I 3 _ Equation 6 per D s lors partir des quations 5 et 6 il est possible d affirmer premi rement que le diam tre moyen des gouttelettes form es est proportionnel aux deux tiers de la puissance de la fr quen ce acoustique et deuxi mement les propri t s physicochimiques de la solution n buliser jouent un r le important sur le diam tre des gouttelettes produi
84. la quantit de principe actif n bulis e qui atteint les filtres Respirgad 303 simulation des poumons apr s des n bulisations de dur e d termin es ou jusqu cessation La d termination de cette quantit permet d valuer quel pourcentage de la dose initiale de principe actif est susceptible d atteindre les poumons d un patient sous VM Ces valeurs vont permettre de d terminer les efficacit s respectives de chacun des trois types de n buliseurs tudi s et par cons quent d mettre pour chaque type d appareil d ventuelles recommandations d adaptation posologique D autres param tres tels que la quantit de prin cipe actif n bulis e non disponible pour le poumon la quantit de principe actif non n bulis e r siduelle la dur e de n bulisation d bit d a rosol les variations de temp rature du n buli sat au cours de la n bulisation les variations de pression interne du mod le au cours de la n bulisation ainsi que le volume r siduel au terme de la n bulisation vont aussi tre d termin s partir des n bulisations n cessaires au dosage de la quantit de principe actif disponible au niveau du poumon Une seconde s rie de n bulisations est effectu e selon les m mes protoco les afin de d terminer les variations de temp rature au cours de la n bulisation de la solution n buliser Dans une seconde phase l tude de l osmolalit de la solution n buliser va permettre gr ce
85. lecteur air i D flecteur gouttelettes Venturi buses Particules retournant dans le reservoir R servoir Solution suspension TU n buliser Chambre de n bulisation Gaz propulseur Figure 5 N buliseur pneumatique double Venturi Sidestream Profile Therapeutics Royaume Uni modifi d apr s O Callaghan amp Barry La taille des gouttelettes form es est largement d pendante du mod le de n buliseur pneuma tique employ En effet selon Newman il existe au sein de n buliseurs pneumatiques de m mes ou diff rentes marques des variations non n gligeables dans le diam tre moyen des gouttelettes obtenues pour un m me d bit de gaz propulseur Ces variations dans le diam tre des gouttelettes obtenues peuvent tre expliqu es par des diff rences dans la construction ma t riaux design finitions reproductibilit de la qualit des diff rents n buliseurs A titre d exemple McCallion amp af associent ces variations des diff rences de diam tre des buses des Venturis En effet selon l quation 3 des buses de diam tre diff rent engendrent l int rieur des diff rents mod les de n buliseurs des chutes de pression non quivalentes Plus le diam tre des buses est petit plus les gouttelettes produites seront petites Quant O Callaghan amp Barry ils affirment que le design et l orientation du d flecteur jouent un r le majeur sur la taille des gouttelettes n bul
86. les diff rents avantages li s l administration de principes actifs par la voie pulmonaire lors de traitements de pathologies pulmonaires et sys t miques Tableau 1 Avantages li s l administration de principes actifs par la voie pulmonaire Pathologies pulmonaires Pathologies syst miques Mise en place rapide de la r ponse th rapeutique Diminue la survenue d effets ind sirables syst miques Contourne l absorption gastro intestinale ainsi que le premier passage h patique Permet de d livrer de grandes quantit s de prin cipes actifs directement au site d action Permet d obtenir avec des doses plus faibles des effets th rapeutiques similaires ou sup rieurs ceux obtenus lors d administrations par voie sys t mique de doses usuelles Voie d administration non invasive Permet la dispensation d une large gamme de principes actifs Contourne le premier passage h patique Cin tique d absorption reproductible Pr sente un m tabolisme moins impor tant ainsi qu un environnement moins hostile que ceux rencontr s dans le trac tus gastro intestinal 1 2 Physiopathologie pulmonaire p diatrique Lors de la naissance l appareil respiratoire du nouveau n n est pas encore totalement arriv au terme de son d veloppement anatomique et physiologique Sa maturation postnatal jusqu l ge adulte incite consid rer le syst me respiratoire de l enfant comme un syst me
87. liser Ce r sultat n est pas surprenant puisque l osmolalit d une solution d pend directement de sa concentration en esp ces ioniques La repr sentation graphique des volutions au cours de la 41 n bulisation des concentrations de salbutamol de sodium et de chlorure versus l osmolalit permet de confirmer la corr lation entre l volution de ces concentrations et l osmolalit de la solution n buliser ANNEXE Tableau 26 Coefficient de corr lation entre l volution des diff rentes esp ces ioniques en solution et l volution de l osmolalit de la solution n buliser N buliseur R Salbutamol R Sodium R Chlorure A P 0 095 0 594 0 442 A S 0 016 0 159 0 6296 Ms 0 795 0 993 0 985 S 0 957 0 997 0 994 Selon le tableau 26 pour les n buliseurs Aeroneb Pro et Solo les coefficients de corr lation entre les diff rentes esp ces ioniques en solution et l osmolalit de la solution n buliser ne sont pas repr sentatifs d une corr lation Cette absence de corr lation peut tre expliqu e par le fait que l osmolalit de la solution n buliser pour ces deux mod les de n buliseurs n volue pas au cours de la n bulisation Dans le cas des n buliseurs Multisonic et Sidestream les coefficients de corr lation indi quent clairement le lien entre l volution de l osmolalit de la solution n buliser et les concentrations respectives de chacune des esp ces ioni
88. n ont t trouv es dans la litt rature consult e D s lors afin de comparer les r sultats obtenus avec la litt rature il a t d cid d exprim la quantit r siduelle de principe actif en termes de masse r siduelle de solution n buliser Dans les cas o la densit de la solution n buliser est proche de 1 0 l erreur engendr e par la conversion de masse en volume peut tre consid r e comme n gligeable et permet par cons quent de comparer des masses des volumes sans avoir d terminer la masse volumique de la solution n buliser r siduelle L expression de la quantit r siduelle de principe actif en termes de volume est commun ment d nomm e volume mort 34 Tableau 23 Quantit r siduelle de solution n buliser Quantit r siduelle de solution n buliser N buliseur Lei Aeroneb Pro 0 16 0 07 Aeroneb Solo 0 08 0 04 Multisonic 1 07 0 15 Sidestream 1 72 0 24 Les valeurs du tableau 22 ont t d termin es par pes e des diff rents n buliseurs au terme de la n bulisation Les valeurs obtenues co ncident relativement bien avec les valeurs fournies par les fabricants tableau 9 et les valeurs de la litt rature Les n buliseurs qui engendrent le plus de pertes en termes de quantit de principe actif non n bulis sont le Sidestream et le Multisonic Outre leur mode de fonctionnement respectif ces n buliseurs se distinguent des n buliseurs
89. n b tio 40 13 2 C Eskandar gt 12 l min NaCl 0 9 Tensiom tre Conc tio 148 01 0 09 2002 Viscosim tre MMAD Det Di Paolo amp al Ventilateur S 6 l min Filtre Respir R t filtre insp 5 0 0 7 2005 p diatrique salbutamol gard 301 R t filtre exp 44 2 0 7 continu HPLC R t n buliseur 32 4 1 6 R t circuit ventilateur 18 442 5 22 Di Paolo amp all 0 6 l min S 6 l min RP HPLC UV Osm t s 11042 2000 salbutamol Mastersizer Salbutamol t s 10848 0 05mg ml cryo T min sol n b A 11 3 C osmometre Barry amp Simulateur de S filtre MMAD 3 9 1 9um O Callaghan respiration salbutamol RP HPLC UV FPF lt Sum 69 1999 p diatrique mg Mastersizer Dose n bulis e 11 9 1 1 Loffert amp af Compresseur S n c Quantit n bulis e 74 4 1 6 1994 12 3 l min Salbutamol Dur e de n b 7 14 0 47 min 2 ml NaCl FPF lt 5um 71 95 2 73 0 9 0 5 Debit d a rosol 0 1905 0 0175 ml salbu ml min tamol VMD 3 77um n c non communiqu FPF fraction respirable lt 5um X concentration 2 OBJECTIF DU TRAVAIL L objectif de ce travail est de d terminer apr s la mise au point d un mod le in vitro les dif f rentes performances et caract ristiques de trois types de n buliseurs utilis s en ventilation m canique Dans une premi re phase l objectif du travail consiste pour chacun des trois types de n buli seurs tudi s doser par HPLC
90. n buliseurs sp cialement con us pour ce mode d administration ont permis d am liorer sensiblement son efficacit Tableau 10 Facteurs influen ant en VM la d position d a rosol dans les voies a riennes basses Propri t s physico chimiques de la solution n buliser Caract ristiques du g n rateur d a rosol employ Emplacement du g n rateur d a rosol dans le circuit de ventilation Param tres de ventilation Caract ristique du circuit de ventilation et du tube endotrach al Humidit de air inspir Anatomie et s cr tions des voies a riennes du patient L administration d a rosols aux patients sous VM peut tre effectu e l aide d a rosols doseurs pressuris s coupl s une chambre d inhalation ainsi qu l aide de n buliseurs pneu matiques ultrasoniques et depuis peu l aide de n buliseurs membrane vibrante L utilisation d inhalateurs 4 poudre s che n est pas adapt e a la VM pour des raisons physi ques d bit inspiratoire insuffisant et pratiques agr gation de la poudre le long du circuit de ventilation Ventilateur Filtre expiratoire Flux d air sortant Gelee Tube endotrach al I Patient Connexion pour n buliseur Figure 9 Repr sentation sch matique d un syst me de ventilation m canique modifi d apr s Harvey amp al Pi ce en Y Flux d air entrant gt Humidificateur d air
91. n syndrome multifactoriel d fini par des sympt mes cliniques sibilance des r sultats fonctionnels obstruction bronchique des donn es anatomo pathologiques inflammation bronchique et des facteurs tiologiques favo risants ou d clenchants allerg nes effort inhalation d irritant ou d air froid L asthme est engendr par une hyperr activit bronchique inflammation et hypers cr tion et provoque une obstruction bronchique qui peut tre spontan ment r versible ou n cessiter la mise en place d un traitement th rapeutique Plusieurs ph nom nes ont t d crits comme responsa bles de l obstruction bronchique Une hypertrophie et une hyperr activit du muscle lisse qui entoure les voies a riennes les m diateurs de l inflammation participent l augmentation de sa contractilit Une hypertrophie des glandes mucus qui contribue l paississement de la paroi Une augmentation de la surface cartilagineuse des bronches de calibre interm diaire Un pseudo paississement de la membrane basale ou fibrose sous pith liale Une inflammation caract ris e par un d me un infiltrat cellulaire polymorphe mastocy tes polynucl aires neutrophiles et osinophiles lymphocytes macrophages et une hyper s cr tion bronchique cons quence des ph nom nes pr c dents La strat gie adopt e lors de la prise en charge th rapeutique de l asthme pour but d atteindre trois object
92. nn es 27 D lai de 60 secondes entre la fin de la n bulisation et les pes es des diff rents l ments 28 Pes e des filtres Respirgard droit 1 et 2 obstruction des orifices avec du parafilm 29 Pes e des filtres Respirgard gauche 1 et 2 obstruction des orifices avec du parafilm 30 D p t des 2 filtres dans un sachet plastique de cong la tion pr alablement tiquet 31 Pes e de la pi ce porte filtres sans systeme de chauffa ge 32 Pes e du coude connect pi ce en T avec syst me d approvisionnement en air n buliseur avec connec teur m tallique 33 Pes e du n buliseur 34 Rin age a l eau distill e des d p ts d a rosol dans la pi ce porte filtres le coude et dans la pi ce en T connecteur m tallique L eau de rin age est r cup r e dans un ballon jaug de 100 ml pr alablement tiquet 35 Ringage l eau distill e de l int rieur du n buliseur et r cup ration de l eau de rin age dans un ballon jaug de 50 ml pr alablement tiquet 36 R colte des donn es de temp rature et des pes es dans le classeur Excel 37 Transfert du contenu des ballons jaug s dans des tubes d chantillonnage 3x pr alablement tiquet s 38 Conservation r frig r e des diff rents tubes d chantil lonnage et des filtres R tablissement de l appareillage 37 Remplacement du n buliseur
93. nsid rer cette derni re comme tant gale 0 528 mg Le test de Kolmogorov Smimov confirme la distribution normale Gaussienne de l ensemble des r sultats obtenus Le test statistique choisit pour comparer chacune des s rie de n bulisa tion est une analyse de variances param triques one way ANOVA suivie du test post hoc de Tuckey Kramer Tableau 15 Param tres exp rimentaux applicables aux points 4 1 4 2 et 4 3 Masse solution Volume solu Masse de D bit du gaz Temp rature N buliseur n buliser tion n buliser salbutamol propulseur ambiante g ml mg l min C A P 4 028 0 022 4 002 0 022 2 081 0 012 10 0 23 36 0 57 A S 4 030 0 019 4 004 0 018 2 114 0 009 10 0 23 20 0 16 Ms 4 04 0 02 4 014 0 020 2 119 0 011 10 0 23 18 0 31 S 4 030 0 010 4014 0 020 2 119 0 011 6 0 4 0 22 91 0 27 2 0 ge de Coude 1 8 L E m Int rieur n buliseur ik Filtres 1 6 e E 14 12 3 w 1 0 KE 3 0 8 S S oe 0 4 4 0 2 5 0 0 Aeroneb Pro Aeroneb Solo Multisonic Sidestream Figure 11 R partition du salbutamol apr s n bulisation 28 La figure 11 repr sente les quantit s de salbutamol d pos es dans les diff rentes parties du mod le in vitro apr s n bulisation ANNEXE 7 La r partition en termes de pourcentage de la dose initiale de s
94. nsions superficielles sont n bulis es N anmoins les n buliseurs maille s av rent tre des dispositifs beaucoup plus efficaces que les n buliseurs pneumatique et ultrasonique Par cons quent afin d viter tout risque de r ponse th rapeutique exag r e il est n cessaire d adapter la posologie lors de leur utilisation 17 1 6 4 Caract ristiques techniques des diff rents n buliseurs tudi s Le tableau 9 indique les performances et caract ristiques mentionn es par les fabricants dans les manuels d utilisation des diff rents n buliseurs tudi s Tableau 9 Caract ristiques techniques issues de la documentation fournie par les fabriquants Sidestream Multisonic Aeroneb disposable Infra Control Pro amp Solo Volume de remplissage 8 Pro lt 10 ml ne lt gt Solo lt 4 Ped Nate 0 37 0 46 0 5 moyenne 0 4 ml min t 50 Pro lt 3 0 lt 2 2 MMAD GSD um 3 0 2 75 dm 3 5 Solo 3 4 2 4 Pro lt 0 3 pour 3 0 n bulis Volume r siduel ml 1 9 pour 2 5 n bulis lt 1 0 Solo lt 0 1 pour 3 0 n buli s Production de l a rosol en continu a l inspiration en continu en intermittent Recours a des gaz pro pulseurs pour la g n ra tion du n bulisat oui 6 8 I min non non manuel automatique manuel automatique apr s Arr t de la n bulisation manuel contr l par IR 15 0430 min autocla
95. od le in vitro masse inhal e Le dosage du salbutamol est effectu par chromatographie liquide haute performance coupl e un d tecteur fluorim trique Les r sultats obtenus indiquent qu il existe de grande diff rence d efficacit entre les diff rents types de n buliseurs tudi s Les n buliseurs maille vibrante Aeroneb Pro et Solo sont avec des masse de principe actif inhal es quivalentes respectivement 73 1 15 3 et 74 5 6 1 de la dose initiale de principe actif consid r s comme les n buliseurs les plus performants parmi les diff rents mod les tudi s Ils pr c dent le n buliseur ultrasonique Multisonic Infra control 47 1 7 4 ainsi que le n buliseur pneumatique Sidestream 27 6 6 4 Au vu de ces r sultats il parait absolument n cessaire dans le but d obtenir une a rosol th rapie s re et efficace d mettre en fonction du type de dispositif utilis des directives d adaptation posologique ii REMERCIEMENTS En premier lieu je tiens remercier infiniment Anne Laure Sidler Moix Pharmacienne en charge de la supervision de ce travail pour sa disponibilit son soutien ainsi que pour son d vouement total la cause de ce travail Je tiens galement la remercier pour son humour salvateur et son soutien moral lors des moments les plus difficiles Je remercie le Professeur Andr Pannatier Pharmacien Chef du Service de Pharmacie du Centre Hospitalier Universi
96. oies respiratoires des patients sous VM sont raccord es au respirateur par l interm diaire d un tube endotrach al introduit par le nez ou la bouche et plus rarement par l interm diaire d une canule de trach otomie Tout comme pour la VNI plusieurs modalit s ventilatoires sont disponibles tableau 4 Tableau 4 Modalit s ventilatoires les plus courantes en VM Modalit ventilatoire Description Ventilation en volume contr l e VC Prise en charge totale de la respiration Ventilation assist e contr l e VAC Comparable la VC avec possibilit de d clencher le cycle inspiratoire par un effort inspiratoire Ventilation en pression contr l e Le volume insuffl d pend de la compliance et de la VPC r sistance inspiratoire du patient Ventilation assist e proportionnelle Le respirateur ajuste la pression dans les voies a PAV riennes selon l effort inspiratoire valu par le vo lume inspir et le d bit inspiratoire Les respirateurs ou ventilateurs actuellement utilis s en VM peuvent tre divis s selon deux modes de fonctionnement diff rents le mode volum trique et le mode barom trique Les res pirateurs volume constant d livrent au patient un volume courant de gaz pr d fini Une fois ce volume d livr une valve expiratoire s ouvre et l expiration commence Les respirateurs barom triques ne d livrent pas un volume constant de gaz En effet avec ce type d appareil l inspi
97. oint 4 4 avant le point 4 3 Les profils de temp rature des solutions a n buliser de chacun des trois types de n buliseurs tudi s indiquent clairement trois tendances volutives diff rentes Il est important de noter en guise de remarque g n rale que la temp rature du flux de gaz propulseur reste gale la temp rature tout au long de la dur e de n bulisation Dans le cas du n buliseur pneumatique Sidestream le profil de temp rature de la solution n buliser indique un rapide abaissement de la temp rature de la solution aux cours des deux trois premi res minutes de n bulisation puis se stabilise au cours du temps jusqu atteindre une valeur limite minimale La temp rature moyenne minimale enregistr e est de 13 47 0 8 C par rapport la temp rature ambiante 22 64 0 04 C Cet abaissement de temp rature peut tre expliqu par l vaporation de la solution n buliser engendr e par le flux de gaz propulseur air comprim En effet ce dernier tant passablement anhydre il se charge en vapeur de solution n buliser eau lors de son passage dans la cupule d pla ant ainsi l quilibre entre la solution et sa pression de vapeur saturante Le r tablissement de cet quili bre est la base du principe de l vaporation et n cessite pour avoir lieu un apport nerg ti que fourni par la chaleur latente du solvant en question Ce ph nom ne d vaporation est la base de plusieurs p
98. ol date Protocole de manipulation Aeron b Pro amp Solo Avant mise en marche du syst me c e 1 Pes e et marquage des filtres Respirgard 303 droit 1 et 2 2 Pes e et marquage des filtres Respirgard 303 gauche 1 et 2 3 Pes e de la pi ce porte filtres sans systeme de chauffage 4 Pes e de la pi ce en T avec syst me d alimentation en air coude 5 Pes e du n buliseur vide relever n de lot et de s rie 6 Mise en place de la sonde de temp rature coud e au niveau du statif la pi ce porte filtres Installation de la pi ce porte filtres sur statif mise en place 7 des filtres Respirgard gauche et droit et du syst me de chauf fage 220V gt 37T puis 150V 8 Programme Testo fr quence des mesures de T des c anaux 1 amp 2 3 secondes D marrage programme Testo 9 Chauffage de la pi ce porte filtres une temp rature de 37 5 0 5T 10 Mise en place du coude et de la pi ce en T 11 R glage du d bit de la source d air 10 0 l min 10 5 l min sur le rotam tre 12 Arr t de l approvisionnement d air sur l appareil Bronkhorst 13 Connexion de l alimentation d air sur le montage 14 Connexion de la sortie m tallique de la pi ce en T avec l ap pareil de mesure de pression contr le du z ro 15 Relever T ambiante moyenne sonde aiguille 30 sec Mise en place de la sonde de mesure de temp rature du n 16 bulisat contr le
99. ont observ pour une solution aqueuse de NaCl 0 9 une augmentation de temp rature maximale de 21 4 0 7 C D autres tudes 77 ef fectu es avec diff rents mod les de n buliseurs ultrasonique ont r v l des r sultats relative ment similaires D un point de vue clinique cette l vation de temp rature rend les n buli seurs ultrasoniques peu voir non compatibles avec l administration de principes actifs thermo labiles Dans le cas des n buliseurs maille vibrante Aeroneb Pro et Aeroneb Solo la temp rature de la solution n buliser tend rester tr s proche de la temp rature ambiante avec une l g re tendance a l chauffement Les l vations maximales de temp rature pour chacun de ces deux n buliseurs sont respectivement de 1 51 0 34 C et 3 65 0 15 C La diff rence d l vation de temp rature entre les deux dispositifs peut tre expliqu e par la localisation au sein du n buliseur de la sonde de mesure de temp rature En effet plus on se rapproche de l l ment pi zo lectrique plus le rayonnement de la chaleur qu il met est important La chaleur mise par l l ment pi zo lectrique est nettement inf rieure dans le cas des n bu liseurs maille vibrante que dans le cas des n buliseurs ultrasoniques Ceci peut tre expliqu par les diff rentes fr quences oscillatoires utilis es par chacun des deux types d appareil ta bleau 9 En effet plus la fr quence os
100. pale ment des modes de ventilation dits en pression positive tels que la ventilation spontan e en pression expiratoire positive VS PEP la ventilation spontan e avec aide inspiratoire VSAI la ventilation assist e en pression contr l e VPC et la Bi PAP La VNI en mode pression n gative est beaucoup plus rarement utilis e La ventilation en pression positive repr sente la modalit d assistance ventilatoire la plus utili s e Elle consiste assurer un gradient de pression positive en augmentant lors de inspiration la pression dans les voies a riennes sup rieures au dessus de la pression atmos ph rique L expiration passive survient lorsque la pression inspiratoire positive dispara t ou verture d une valve A l oppos la ventilation en pression n gative abaisse la pression alv o laire l aide d un syst me clos qui cr e une pression n gative autour du thorax Le retour de la pression p rithoracique la pression atmosph rique permet une expiration passive comme lors de la ventilation spontan e Lors d checs th rapeutiques de la VNI ainsi que dans les cas o le patient est inconscient et ou incapable d assurer de lui m me une respiration suffisante le passage la VM s av re n cessaire La ventilation m canique permet via des modalit s d assistance ventilatoire en pression posi tive ou n gative d apporter un m lange air oxyg ne directement aux alv oles du patient Les v
101. par l quation 1 est obtenue avec un coefficient de corr lation r de 0 9999 n 27 y 0 02938 1 001 x 1 La pr cision est d termin e par l valuation de la r p tabilit pr cision intra essai et de la pr cision interm diaire pr cision inter essai La r p tabilit est d termin e en mesurant quatre r pliquats de quatre standards de validation ayant des concentrations de 10 ng ml 25 ng ml 50 ng ml et 200 ng ml La pr cision interm diaire est tablie en r p tant cette s rie de dosages pour chacune des trois s ries de validation Le tableau 2 pr sente les r p tabilit s et pr cisions interm diaires de cette m thode pour le dosage du salbutamol in vitro exprim es par les d viations standards SD et d viations stan dards relatives SD obtenues pour chaque niveau de concentration XIX Tableau 2 R p tabilit et Pr cision interm diaires observ es pour la m thode de dosage du salbutamol in vitro Concentration R p tabilit Pr cision interm diaire ng ml SD ng ml RSD SD ng ml RSD 10 0 41 4 09 0 42 4 15 25 0 16 0 63 0 27 1 09 50 0 47 0 94 0 56 1 13 200 0 7 0 35 1 12 0 56 Exactitude L exactitude est d termin e en calculant l erreur absolue l erreur relative et le pourcentage de recouvrement sur les concentrations calcul es de chacun des standards de validation par rap port aux concentrations nominales pr par es tableau 3 Tableau 3
102. pe de n buliseur se conjugue en deux versions les n buliseurs maille statique et les n buliseurs maille vibrante Dans le cas des n buliseurs maille statique la solution n buliser est pouss e au travers de la maille sous l action de forces engendr es par un syst me pi zo lectrique vibrant Les n buliseurs maille vibrante fonctionnent selon trois technologies diff rentes la techno logie Aerogen Omron et Odem TTT Le principe fondamental de d veloppement de ces trois technologies est relativement similaire En effet dans les trois cas les vibrations d un l ment pi zo lectrique sont transmises la maille et converties ainsi en nergie m canique qui force le passage de la solution n buliser au travers d une maille La taille des gouttelettes ainsi form es est donc fortement d pendante du diam tre des orifices de la maille Les n buliseurs maille vibrante tudi s au cours ce travail sont l Aeroneb Pro amp Solo Ae rogen Ltd Galway Ireland figure 7 D un point de vue technologique rien ne distingue ces deux appareils En effet tout les deux utilisent le g n rateur d a rosol OnQ d Aerogen La principale diff rence entre les deux mod les r side outre le design uniquement dans le fait que l Aeroneb Pro est autoclavable alors que l Aeroneb Solo non Figure 7 Aeroneb Solo Aeroneb Pro fix sur la pi ce en T boitier de commande et adapta
103. pipette Hamil Solution Stock de Salbutamol IV Sa QC 3 500 ng ml Pr lever 1 0 ml la pipette Ha milton de IV Sa QC 2 et compl ter 100 0 ml avec la phase mobile enti re Solution Stock de Salbutamol IV Sa QC 4 50 ng ml Pr lever 1 0 ml la pipette Hamil ton de IV Sa QC 3 et compl ter 10 0 ml avec la phase mobile enti re Tableau 2 QC de Salbutamol Ork Volume et concentration de la Volume du Volume Facteur Nbre l faens solution source de salbutamol diluant ul Total ml dilution d injections QC IV 1 10 200 ul eae 800 1 0 5 2 QC IV 2 125 1500 ul T aa 500 1 0 2 2 QC IV 3 lan 200 ul RE led 1800 1 0 10 2 QC IV 4 1200 400 ul Ne aia 600 1 0 5 2 comme diluant utiliser la phase mobile entiere Remarque Les solutions IV Sa QC 1 IV Sa QC 2 IV Sa QC 3 et IV Sa QC 4 seront aliquot es dans plusieurs tubes en pp de 10 ml tiquet es et congel es 20 C Elles pourront tre utili s es durant toute la dur e de l analyse Note Importante Avant chaque s rie d analyse 2 tests sont r alis s pour v rifier les param tres de la m thode HPLC temps de r tention s paration r solution aspect des pics sont conformes aux sp ci fications tablies lors du d veloppement de la m thode Pour se faire Injecter 50 ul de la solution IV 1 Injecter 50 ul de la phase mobile utilis e pour la reconstitution des chantillons et QC phase mobil
104. pr vention communautaire pour son aide lors du traitement statistique des r sultats Je tiens galement remercier l ensemble des collaborateurs du Service de Pharmacie du CHUV pour l accueil qu ils m ont accord Je tiens consacrer ces derni res lignes de remerciements mes parents ainsi qu mon amie Jessica pour le soutien sans limite qu ils m ont toujours accord iii 1 10 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION nn nes ss ihevsashebsesesvecsesese istedet 1 1 1 LE POUMON COMME VOIE D ADMINISTRATION THERAPEUTIQUE 1 2 PHYSIOPATHOLOGIE PULMONAIRE PEDIATRIQUE rorvrnrnrreennnnrnnnensseensnnrnnnenssennsnnrnnnenssnenannnnnnenssnenennnnnnensnnenen 1 3 LA VENTILATION MECANIQUE 2 aere gees detec casdevaabiccvce Seatavdscdds cdessusdavesedsesdessveudeeeceseesuentadavessedvedeteerdeoee 1 4 PHARMACOLOGIE DU SALBUTAMOL nine scseseessecescsrennens se ceeescennnns se se essences eseneneneeeseesenenneneesse 1 5 PREPARATION POUR INHALATION MONOGRAPHIE DE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE s0s0s0seeeeeeeee 10 1 6 NEBULISEURS PNEUMATIQUES ULTRASONIQUES ET A MAILLE VIBRANTE cccsesssseseeececsessaeceeeceesensaaees 11 1 6 1 N buliseurs pneumatiques principe de fonctionnement ss 12 1 6 2 N buliseurs ultrasoniques principe de fonctionnement ss 14 1 6 3 N buliseurs maille principe de fonctionnement ss 16 1 6 4 Caract ristiques techniques des diff rents n buliseurs tudi s o n 18 1
105. ques tudi es Les r sultats obtenus pour le n buliseur Sidestream coincident avec la litt rature 6 LIMITES DU TRAVAIL 6 1 Optimisation de la m thode de lavage des filtres Dans un premier temps la m thode de lavage pourrait tre optimalis e afin de se rapprocher le plus possible d un taux de recouvrement en salbutamol de 100 En effet malgr un taux de recouvrement de 100 5 0 3 lors de la validation de la m thode d extraction des filtres il semblerait que la m thode d extraction soit moins efficace lorsqu il s agit d extraire de la masse filtrante le salbutamol d pos par n bulisation Il est donc possible d imaginer que sous l influence de l vaporation de l a rosol provoqu e par le flux du gaz propulseur les mol cules de salbutamol d pos es sur la surface des filtres p n trent plus profond ment dans la structure de la masse filtrante que lors d un simple d p t chargement leur surface Par cons quent il est possible que lors du lavage l eau ne parvienne pas jusqu aux mol cules de salbutamol les plus enfouies dans la masse filtrante Deux pistes d am lioration relativement simples mettre en place sont envisageables pour tenter d extraire une plus grande quantit de salbutamol L utilisation des ultrasons pourrait permettre une meilleure solubilisation du salbutamol pi g dans les mailles de la masse filtrante L utilisation d un m lange hydro or
106. ration est interrompue uniquement lorsque la pression d insufflation d passe un seuil pr alablement r gl Les derni res g n rations de respirateur permettent de combiner ces deux modes de fonctionnement p ex ventilateur Galileo Hamilton Medical Ltd Rh zuns Suis se Ces appareils poss dent toute une gamme de syst mes de surveillances qui permettent de suivre l volution de diff rents param tres tels que les volumes insuffl s et expir s les pres sions d insufflation et leurs moyennes les pressions de fin d expiration la fr quence respira toire les d bits d insufflation et d exsuflation la compliance et la r sistance respiratoire 1 4 Pharmacologie du salbutamol Le salbutamol figure 2 est un d riv synth tique de la noradr naline appartenant la famille des agonistes adr nergiques B s lectifs courte dur e d action 4 6h CH OH H H C N CH HO bo OH H CH Figure 2 Formule d velopp e du salbutamol 1 1 Dimethylethyl amino methyl 4 hydroxy 1 3benzenedimethanol C3H1NO3 MM 239 3 g mol pK 9 3 10 3 LogP octanol eau 0 6 Le m canisme d action des agonistes adr nergiques f s lectifs repose figure 3 sur le fait que la stimulation des r cepteurs Bz adr nergiques pr sents dans la musculature lisse des voies respiratoires induit une relaxation de cette derni re Le relachement de la musculature lisse des voies respiratoires ou broncho dilatation est engendr
107. res Respirgard droit 1 et 2 obstruction des orifices avec du parafilm 27 Pes e des filtre Respirgard gauche 1 et 2 obstruction des orifices avec du parafilm 28 D p t des 2 filtres dans un sachet plastique de cong lation pr alablement tiquet 29 Pes e du coude connect avec la pi ce en T pi ce d appro visionnement en air et n buliseur Rin age de la partie inf rieure du n buliseur l eau distill e 30 3 x 2 ml L eau de rin age est r cup r e dans un ballon jaug de 100 ml pr alablement tiquet 31 Pes e du n buliseur avec partie inf rieure s ch e 32 Pes e de la pi ce porte filtres sans systeme de chauffage Ringage l eau distill e 85 ml des d p ts d a rosol dans la 33 pi ce porte filtres le coude et dans la pi ce en T L eau de ringage est r cup r e dans le m me ballon jaug de 100 ml que pr c demment cf 30 Ringage l eau distill e de l int rieur du n buliseur et r cup 34 ration de l eau de rin age dans un ballon jaug de 25 ml pr alablement tiquet 35 R colte des donn es de temp rature et des pes es dans le classeur Excel 36 Transfert du contenu des ballons jaug s dans des tubes d chantillonnage 3X pr alablement tiquet s 37 Conservation r frig r e des diff rents tubes et filtres 18 R tablissement de l appareillage e 38 Nettoyage et remplacement du n buliseur 39 Rin age l eau d min ralis e de l int rieur de
108. rgard 303 droit 1 et 2 obstruction des orifices avec du parafilme 26 Pes e des filtres Respirgard 303 gauche obstruction des orifices avec du parafilme 27 D p t des 2 filtres dans un sachet plastique de cong lation pr alablement tiquet 28 Pes e du coude connect a connecteur m tallique t te du n buliseur 29 Pes e de la pi ce porte filtres sans systeme de chauffage 30 Pes e du n buliseur sans t te du n buliseur 31 Ringage a l eau distill e des d p ts d a rosol dans la pi ce porte filtre le coude le connecteur m tallique et dans la t te du n buliseur L eau de rin age est r cup r e dans un bal lon jaug de 100 ml pr alablement tiquet 32 Rin age l eau distill e de l int rieur du n buliseur et r cu p ration de l eau de ringage dans de ballon jaug s de 25 ml pr alablement tiquet s 33 R colte des donn es de temp rature et des pes es dans le classeur Excel 34 Transfert du contenu des ballons jaug s dans des tubes d chantillonnage 3X pr alablement tiquet s 35 Conservation r frig r e des tubes d chantillonnage et des filtres R tablissement de l appareillage 36 Ringage a l eau d min ralis e de l int rieur du n buliseur et du d flecteur 37 Rin age l eau d min ralis e de l int rieur de la pi ce porte filtre du coude du connecteur m talliq
109. ries de n buliseurs 3 2 issus de deux lots diff rents intra et inter lot Des photographies des diff rents montages ainsi que les protocoles de manipulation utilis s pour chaque type de n buliseur sont pr sent s en annexe ANNEXE I et 2 L utilisation de deux filtres Respirgard 303 en s rie filtres 1 et 2 est pr f r e l utilisation d un seul filtre afin de s assurer qu aucune perte de principe actif ne puisse avoir lieu en cas de diminution de l imperm abilit des premiers filtres Au terme de la n bulisation les filtres Respirgard ainsi que les solutions de lavage de l int rieur du n buliseur et de l ensemble pi ce en T coude pi ce porte filtres sont congel s 18 C Les essais de recouvrements effectu s par Di Paolo ER sur des filtres Respirgard 301 garantissent que la mol cule de salbutamol ne subit pas une d gradation majeure au cours de la cong lation recouvrement de 98 6 0 6 apr s huit semaines de cong lation Afin de proc der au dosage du salbutamol d pos sur les filtres Respirgard 303 1 et 2 les filtres sont d congel s temp rature ambiante pendant 60 minutes et le salbutamol d pos leur surface lors de la n bulisation est r cup r de mani re quantitative par une m thode de rin age l eau de qualit HPLC Merck KGaA Darmstadt Allemagne La validation de l extraction ainsi que la proc dure de la m thode de lavage figurent en annexe ANNEXE 3
110. rme inchang e En cas d insuffisances r nale et ou h patique il n est pas n cessaire de proc der une adaptation posologique particuli re Les donn es pharmacocin tiques principales pour l administration de salbutamol sous forme d a rosol sont les suivantes 10 20 de la dose p n trent dans les poumons le reste se d pose dans le pharynx pour tre ensuite d gluti ou reste adh r l inhalateur La fraction qui parvient dans les voies respiratoires inf rieures est absorb e au niveau du parenchyme pulmonaire mais n est pas m tabolis e dans le poumon La liaison aux prot ines plasmatiques s l ve jusqu 10 Apr s avoir atteint la circulation sanguine la substance est m tabolis e par le foie puis est excr t e par voie r nale sous forme inchang e et sous forme de sulfate de ph nol Apr s l absorption gastro intestinale la fraction d glutie est largement m tabolis e en sulfate de ph nol lors de son premier passage h patique Le salbutamol administr par voie intraveineu se a une demi vie d limination de 4 6 heures Tableau 8 Liste des sp cialit s disponibles sur le march helv tique contenant du salbutamol Sp cialit Principe actif Firme Ecovent solution pour inhalation Salbutamol sulfate Sandoz Ecovent Easyhaler Salbutamol sulfate Sandoz Salamol 100 Autohaler Salbutamol sulfate Teva Pharma Ventolin Nebuliseur doseur Diskus Salbutamol sulfate
111. roneb Pro est le mod le d adaptateur p diatrique autoclavable Aerogen Ltd num ro de commande AG AS3020 Afin de pouvoir relever la variation de la pression interne du syst me au cours de la n bulisation un orifice a t perc dans la partie sup rieure du raccord en T afin d y introdui re un tube m tallique de 15 x 3 mm Ce tube m tallique sert de connecteur pour le branche ment d un tube a eau Les diff rentes pi ces m talliques du montage pi ce porte filtres coude connecteurs et adap tateurs pour la connexion au syst me d approvisionnement en air comprim ont t fabriqu es par les ateliers de microm canique du CHUV La pi ce porte filtres est thermostat e une temp rature de 37 5 0 5 C par un corps de chauffe de 15 W 230V 50Hz reli un varia teur de tension 0 230V La propulsion du n bulisat ainsi que dans le cas du n buliseur Si destream sa g n ration sont assur es par un flux contr l d air comprim en bouteille Car bagas Gimligen Suisse Le contr le du d bit du flux d air comprim est assur par un d bitm tre flotteur s rie 1100 Wisag Zurich Suisse num ro de s rie M66105D 05 Un r gulateur de flux massique EL Mass Flow Meter F201C FB 22 V Bronkhorst High Tech BV Ruurlo Pays Bas permet de maintenir le flux d air comprim constant tout au long de la n bulisation Les filtres utilis s pour retenir le salbutamol n bulis sont des filtre
112. rosol 7 PERSPECTIVES D AVENIR Au terme de ce travail les voies d investigations futures ouvertes peuvent tre r parties en deux groupes Le premier groupe aurait pour objectif de poursuivre les investigations men es dans ce travail alors que le second aurait pour but le d veloppement du mod le in vitro utilis vers un mod le plus proche des conditions rencontr es en VM Ainsi dans un premier temps il serait envisageable d approfondir les investigations effec tu es dans ce travail afin d y apporter des compl ments de r ponses En effet par faute de temps il n a pas t possible de poursuivre les investigations concernant la chute de temp rature des a rosols g n r s par les n buliseurs Aeroneb Pro et Solo Il se rait donc int ressant dans un travail futur de se pencher de mani re plus rigoureuse sur ce ph nom ne de refroidissement et de v rifier le bien fond des deux hypoth ses de m canisme pr sent es dans ce travail 43 Une seconde piste d investigations approfondir est celle de la caract risation des propri t s physico chimiques du n bulisat En effet il serait int ressant d un point de vue clinique de conna tre en plus de sa temp rature les volutions de son osmolalit ainsi que de son pH Dans un second temps il serait envisageable de faire voluer le mod le in vitro tudi vers un mod le plus complet et plus repr sentatif de la situation sous VM En effet comme m
113. s antibact riens et antivi raux Respirgard II 303 Vital Signs Ltd Littlehampton West Sussex Royaume Uni lot 3677F Les pes es des diff rents l ments du montage et des pr l vements de la solution n buliser sont effectu es pour les l ments de moins de 210g sur une balance analytique Mettler Toledo PG203 S et pour les l ments plus lourds sur une balance technique Mettler Toledo PG5002 S DeltaRange Mettler Toledo Ltd N nikon Uster Suisse 24 Les mesures de temp rature du n bulisat de la solution n buliser et de la pi ce porte filtres sont effectu es l aide d un thermom tre Testo 735 2 quip d une sonde de temp rature aiguille tanche R f 0628 0026 munie d un certificat d talonnage standard et d une sonde de temp rature de contact coud e R f 0602 0993 Testo AG M nchaltrof Suisse 3 2 Quantit s de salbutamol n bulis es et r siduelles Les quantit s de salbutamol n bulis es filtres et coude et r siduelles int rieure du n buli seur sont d termin es pour chaque type de n buliseur selon la r partition suivante Pour les mod les Sidestream et Aeroneb Solo les mesures sont effectu es sur cing appareils diff rents issus d un m me lot intra lot Pour le mod le Multisonic les mesures sont effectu es cing reprises sur le m me appareil r p tabilit et finalement pour le mod le Aeroneb Pro les mesures sont effectu es sur deux s
114. s diff rentes tudes en accord avec les normes britanniques BS 7711 3 1994 et australienne n o z landaises AS NZS 4236 1994 De mani re g n rale la granulom trie des particules d a rosol est caract ris e par les param tres suivants 10 Le diam tre massique moyen MMD qui repr sente le diam tre pour lequel 50 m m des particules poss dent un diam tre sup rieur cette valeur et 50 m m un diam tre inf rieur Le diam tre a rodynamique m dian massique MMAD permet de prendre en consid ration le diam tre g om trique la forme et la densit des particules d a rosol Il s agit en fait du produit entre le MMD et la densit des particules de l a rosol La d viation standard g om trique GSD qui est d finie comme le ratio des diam tres des particules correspondant au 84 et 50 sur la courbe de distribution cumulative de la masse des particules Une valeur de GSD inf rieure 1 2 signifie que toutes les particules analy s es poss dent la m me taille monodispersion De mani re g n rale le GSD des particules d a rosol est sup rieure 1 2 polydispersion La dose de particules fines DPF repr sente l expression de la fraction granulom trique des particules de diam tre inf rieur Sum Cette fraction est aussi commun ment nomm e frac tion respirable La Pharmacop e Europ enne stipule que le pH des pr parations liquides dispers es au moyen de n buli
115. serenenseeseeserenensees 36 5 3 VARIATION DE LA TEMPERATURE DE LA SOLUTION A NEBULISER scsscccsececsesessscesececeesesseceeeeeesenesnsaeeeeees 38 5 4 VARIATION DE TEMPERATURE DU NEBULISAT AU LIEU DE SA FORMATION 39 5 5 VARIATION DE L OSMOLALITE DE LA SOLUTION A NEBULISER seen seeseeerensessss 41 EIMITES DU TRAVAT i cstiessesscecssocvescsiedscdeseseatactecessesseseasestsdesdedsesestestoceused sedeeTessodeusedsesesdessoseuseeseteosee dees 42 6 1 OPTIMISATION DE LA METHODE DE LAVAGE DES FILTRES eee secs 42 6 2 INTERPRETATION DU MODELE garantien Gos risen edel eee seie 43 PERSPECTIVES D AVENIR 5 nn nat dee geet Ee EE 43 SSNVIe8IK7L9 NEE 44 REFERENCES is ntm en dE ENER ENEE EE EEN SEENEN es 45 ANNEXES EE 49 iv A P A S AMPc Bi PAP BPCO CHUV CPAP DPF FDA FPF GSD HIV HPLC ICH ISO IV LCC LOD LOQ MMAD sique MMD PaCO PAV SFSTP SIP VAC VC VM VNI VPC VRS VSAI VS PEP LEXIQUES DES ABREVIATIONS Aeroneb Pro Aeroneb Solo Ad nosine monophosphate cyclique Bi level positive airway pressure Bronchopneumopathie chronique obstructive Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Continuous positive airway pressure Dose de particules fines Food and Drug Administration Fine particle fraction fraction respirable Geometric standard deviation d viation standard g om trique Human immunodeficiency virus High performance liquid chromatography International Conference on Harmonisation Con
116. seurs doit tre compris entre 3 0 et 8 5 Il est encore important de relever que la pharmacop e europ enne n met aucune directive ni aucune recommandation sur l osmolalit des solutions n buliser Cette absence d information peut sembler surprenante au vue des cons quences cliniques que peut avoir l administration d a rosols hypo ou hyper osmotiques En effet l administration de tels a ro sols peut provoquer chez certains patients des bronchospasmes r actionnels ind sirables Ceux ci sont aussi commun ment appel s lors de l administration de B sympathomim tiques bronchospasmes paradoxaux et repr sentent un effet ind sirable rare li toute th rapie par a rosol Plusieurs cas de bronchospasmes paradoxaux ont t rele v s lors de l administration de B gt sympathomim tiques sans que leurs m canismes de surve nue ne soient clairement d finis Cocchetto amp al ont mis l hypoth se que la survenue de ces bronchospasmes paradoxaux pouvait tre li e trois m canismes diff rents Dans un premier cas ces bronchospasmes pourraient tre engendr s par l administration de solutions non iso osmotiques Dans un second cas l volution de l acidit de la solution n buliser en cours de n bulisation pourrait tre la cause des bronchospasmes et troisi mement cet effet ind sirable pourrait tre provoqu par la pr sence d agents conservateurs benzalkonium HCI 1 6 N bulis
117. t possible Infection VRS de l enfant Ribavirine Dysplasie broncho pulmonaire de l enfant Corticost ro des Syndrome de d tresse respiratoire Surfactant Infections broncho pulmonaires Antibiotiques Hypertension art rielle pulmonaire Prostacycline La n bulisation de principes actifs des patients p diatriques est encore consid r e de nos jours comme une m thode d administration relativement empirique En effet il n existe ac tuellement principalement pour des raisons thiques que tr s peu de donn es sur la d posi tion pulmonaire d a rosols issues d tudes in vivo chez l enfant Deux tudes diff rentes ont permis de d terminer par radio marquage le taux de d position pulmonaire de la tobramycine chez 27 enfants atteints de mucoviscidose ainsi que le taux de d position pulmonaire de la pentamidine chez 12 enfants et 6 adultes atteints du virus HIV Dans la premi re tude le taux de d position moyen observ tait de 6 7 par rapport la dose initiale pr sente dans le n buliseur et ce avec des taux de variation interindividuelle relativement importants La se conde tude a permis de d terminer que les taux de d position pulmonaire p diatrique et adul te de la pentamidine administr e l aide d un n buliseur Respirgard II n taient pas statisti quement diff rents 2 5 de la dose initiale et que par cons quent les patients p diatriques pouvaient b n ficier pour l o
118. t diminu Les cons quences directes sur la n bulisation par rapport un n buliseur pneumatique conventionnel simple venturi sont une diminution de la taille des gouttelettes d a rosol un temps de n bulisation plus court et un d bit de principe actif plus lev Au cours de ce travail en raison de la conception du mod le in vitro utilis le n buliseur Si destream est utilis comme un n buliseur pneumatique conventionnel En effet la connexion du dispositif au mod le engendre l obstruction du second venturi N anmoins l obstruction du second venturi n est pas d l t re l valuation du n buliseur Sidestream puisque cette situation correspond l utilisation clinique du n buliseur Sidestream lors de n bulisation sous VM 1 6 2 N buliseurs ultrasoniques principe de fonctionnement Les n buliseurs ultrasoniques ultrasonic nebulisers mettent profit la technologie pi zo lectrique pour g n rer un a rosol partir de la solution n buliser Le courant lectrique est converti Via la vibration d un cristal pi zo lectrique en ondes ultrasoniques de haute fr quence 1 3 2 3 MHz Ces ondes ultrasoniques une fois transmises la solution n buli ser cr ent la surface de cette derni re des ondes capillaires ou fontaine de cavitation par tir desquelles des gouttelettes de tailles variables sont form es Selon Mercer l amplitude minimale n cessaire
119. taire Vaudois pour l int r t qu il a port l volution de mon tra vail Je tiens encore lui faire part de ma gratitude pour la grande confiance qu il m a accor d Un immense merci au Docteur Ermindo Di Paolo Pharmacien responsable de l Assistance Pharmaceutique de P diatrie pour son suivi assidu ainsi que pour la pertinence de sa collabo ration et sa fine touche d humour toujours appr ciable Je remercie chaleureusement le Docteur Jacques Cotting M decin Chef du Service de Soins Intensifs de P diatrie pour sa passion et son enthousiasme communicatifs Je tiens galement le remercier de m avoir communiqu une partie de son immense connaissance dans le do maine des soins p diatriques Je tiens remercier le Docteur Lina Berger Pharmacienne responsable du Laboratoire d Analyse du Service de Pharmacie pour sa pr cieuse aide apport e tout au long de la partie analytique de ce travail ainsi que pour son soutien lors de quelques interminables soir es HPLC Un grand merci tout en bonne humeur Quentin De Halleux Premier Physioth rapeute affili aux Services de P diatrie pour sa collaboration technique Je remercie consid rablement Monsieur Danilo Gubian des Ateliers Microtechniques du CHUV pour sa grande disponibilit ainsi que pour les micro d lais qu il m a toujours ac cord Je remercie Monsieur Marques Vidal Pedro Manuel Chef de clinique adjoint l unit de
120. tation de ces r sultats sous forme d histogrammes est pr sent e en annexe ANNEXE 12 La dur e de n bulisation a t fix e 15 minutes utilisation clinique Tableau 19 Dur e de n bulisation d bit d a rosol ANOVA et test de comparaison multiple Tukey Kramer Copain Dur e de n bulisation D bit d a rosol P diff rence P diff rence A P vs A S gt 0 05 ns gt 0 05 ns A P vs Ms lt 0 001 ER gt 0 05 ns A P vs S lt 0 001 oe lt 0 001 eee A S vs Ms lt 0 001 cor gt 0 05 ns A S vs S lt 0 001 KEN lt 0 001 ee Ms vs S lt 0 001 ore lt 0 001 PEN ns non significatif significativement diff rent fortement significativement diff rent extr mement significativement diff rent 29 4 3 Variation de temp rature du n bulisat au lieu de sa formation Aeroneb Pro s Aeroneb Solo Multisonic lt Sidestream X Flux gaz propulseur OT CH XKX 1 o T n bulisat T ambiante TC ir a Dur e de n bulisation min 4 4 Variation de la temp rature de la solution n buliser Figure 12 Variation de la temp rature du n bulisat au lieu de sa formation 30 00 25 00 20 00 15 00 10 00 5 00 0 00 5 00 10 00 T solution n buliser T ambiante C 15 00 20 00 Aeroneb Pro a Aeroneb Solo Multisonic
121. tes Tout comme dans les n buliseurs pneumatiques un d flecteur emp che la n bulisation des gouttelettes de diam tre trop important Connecteur pour valve d inspiration P Raccord Luer Lock Y D T te de n buliseur C ne d flecteur TAN Joint d tanch it DS C ne de m dication A rosol C ne d flecteur g r r Voyant de fonction an an Gouttelettes Int rrupteur ON Off Solution suspension n buliser Ondes ultra soniques Inhalateur MN 81110 Cristal pi zo lectrique Alimentation lectrique 12 V DC Figure 6 N buliseur ultrasonique Multisonic Infra Control Schill GmbH Probstzella Allemagne modifi d apr s la manuel d utilisateur Multisonic Infra Contr l Schill GmbH De part leur conception les n buliseurs ultrasoniques ont tendance augmenter de mani re significative la temp rature de la solution n buliser dans le c ne de m dication En effet ces appareils n utilisent pour produire des gouttelettes qu une faible fraction de l nergie mise disposition par la vibration du cristal pi zo lectrique D s lors l exc s d nergie disponible est converti en nergie thermique gt Diff rentes tudes ont montr une l vation de la temp rature de la solution n buliser de plus de 20 C par rapport la temp rature ambiante Il s agit l de la limitation majeure l utilisation syst
122. teur c a c c modifi d apr s les manuels d utilisateur Aeroneb Pro amp Solo Aerogen Ltd 16 Les dispositifs utilisant la technologie Aerogen figure 8 sont compos s d une maille en forme de d me fix e une c ramique pi zo lectrique circulaire Sous l influence d un cou rant lectrique l l ment pi zo lectrique va se dilater et se contracter de mani re r p t e en gendrant ainsi un mouvement d oscillation verticale de la maille Les oscillations de la maille vont provoquer un ph nom ne de micro pompage qui va entrainer la solution n buliser au travers des orifices de la maille El ment pi zo lectrique Maille vibrante d c Orifice de la maille Figure 8 Aeroneb Pro Technologie Aerogen vue microscopique de la maille vibrante modifi d apr s Fink amp Power L nergie n cessaire la n bulisation tant transmise la maille et non pas directement la solution n buliser ces dispositifs pr sentent alors l avantage par rapport aux n buliseurs ultrasoniques de ne pas augmenter de mani re significative la temp rature de la solution Ainsi leur utilisation pour la n bulisation de principes actifs thermosensibles ne semble pas tre contre indiqu e En revanche il a t d montr que les performances d bit et masse de principe actif inhal des n buliseurs mailles peuvent tre r duites lorsque des suspensions poss dant de fortes te
123. tion th rapeutique A rosol Traitement et pr vention des bronchospasmes dans l asthme bron chique et la bronchite chronique avec ou sans emphys me pulmo naire Traitement du bronchospasme aigu et pr vention de l asthme d effort Traitement d entretien de l asthme chronique et de la bronchite chronique Traitement et pr vention des bronchospasmes dans l asthme bron chique asthme d effort inclus et la bronchite chronique Orale rare Traitement des bronchospasmes graves li s l asthme ou la bronchite Traitement de l tat de mal asthmatique Traitement des menaces d accouchement pr matur non compliqu pendant le dernier trimestre de la grossesse tocolytique Intraveineuse Les posologies en doses uniques couramment administr es sous forme d a rosol en soins p diatriques pour le traitement de l asthme et pour la pr vention du bronchospasme sont regrou p es dans le tableau 6 Tableau 6 Posologies standards admises pour le traitement d une crise d asthme aigu grave Administration Posologie N bulisation intermittente 150ug kg ou 0 03 ml kg min 0 3 ml dose max 1ml dose d une solution Smg ml dilu e dans 1 5 3 ml de NaCl 0 9 r p ter toutes les 1 a 4 h au besoin N bulisation en continu 150ug kg h ou 0 03 ml kg h max 1 ml h d une solution 5 mg ml dilu e dans du NaCl 0 9 doubler la posologie si n cessaire apr s 20 min
124. tr que la quantit respirable de principe actif qui atteint le patient peut varier de plus d un facteur trois entre les diff rents mod les de n buli seurs pneumatiques test s Selon MacNeish amp al la quantit de principe actif disponible pour le patient est aussi li e aux propri t s de la solution n buliser D s lors partir de ces observations il est possible de conclure que la pr diction de la disponibilit du principe actif apr s n bulisation devrait tre bas e sur sa mesure dans un mod le in vitro utilisant la m me pr paration et le m me n buliseur que ceux utilis s en clinique Le mod le de n buliseur pneumatique tudi au cours de ce travail est le mod le Sidestream disposable Profile Therapeutics Royaume Uni figure 5 Il s agit d un n buliseur pneuma tique dit double Venturi ou open vent nebulisers Ce type de n buliseur repr sente une vo lution technologique des premiers n buliseurs pneumatiques Dans le cas des n buliseurs double Venturi le d bit d air engendr par l inspiration du patient est utilis de mani re s additionner au d bit du gaz propulseur Ainsi pour un d bit de gaz propulseur quivalent l entra nement des gouttelettes d a rosol vers le patient est augment La concentration des gouttelettes dans la chambre de n bulisation tant ainsi r duite le risque de coalescence et d impaction contre les parois de la chambre de n bulisation es
125. ue celle employ e lors de la d termination de la masse de salbutamol retenue par les filtres Respirgard Pour la d termination de la concentration en Na et CT des chantillons de 200 ul sont en voy s au LCC XXV ANNEXE 10 Automate Modular vs IL 943 et chloridom trie Tableau 1 Concentration Na et CI Automat Modular IL 943 Chloridom trie Pr l vement Na CI Na CI 1 5 164 1 150 2 162 1 160 3 167 0 153 2 4 5 171 2 157 6 6 178 6 165 2 171 8 168 7 5 184 8 172 0 10 203 6 190 6 199 0 196 15 234 3 213 9 SH e Na Automat Modular 240 0 CI Automat Modular S 220 0 Na IL 943 E gt CL Chloridom trie E 200 0 5 2 180 0 S 160 0 d S 140 0 O 120 0 100 0 5 10 15 20 Dur e de n bulisation min Figure 1 Evolution des concentrations de sodium et chlorure au cours de la n bulisation Na Automat Modular mmol 250 0 N O1 CH SoS S CH CH e O1 CH CH 150 0 160 0 170 0 180 0 190 0 Na IL 943 mmol 200 0 210 0 y 1 0119x R 0 9865 Figure 2 Corr lation entre les concnetrations de Na d termin es par Modular et IL 943 XXVI 250 0 y 0 9526x 2 Ge Se R 09719 150 0 ll 100 0 50 0 CT Automate
126. ue et de la t te du n buliseur 38 S chage des diff rentes pi ces et du n buliseur VI Protocole de manipulation Sidestream Avant mise en marche du syst me date 1 Pes e et marquage des filtres Respirgard droit 1 et 2 Pes e et marquage des filtres Respirgard gauche 1 et 2 Pes e de la pi ce porte filtres sans syst me de chauffa ge Pes e du coude connect la pi ce en T avec syst me d alimentation en air connecteur m tallique Pes e du n buliseur vide relever n de lot Mise en place de la sonde de mesure de temp rature de la pi ce porte filtre Installation de la pi ce porte filtres sur statif mise en place des filtres Respirgard gauche et droit et du syst me de chauffage 220V gt 37T puis 150V Programme Testo fr quence des mesures de T des canaux 1 amp 2 3 secondes D marrage du programme Testo Chauffage de la pi ce porte filtres une temp rature de 37 5 0 50 Installation du coude de la pi ce en T et du connecteur m tallique Pr l vement de 4 0 ml de la solution n buliser ave une pipette semi automatique de 5 0 ml Pes e dans le n buliseur de la masse des 4 0 ml de la solution a n buliser pr lev s Mise en place du n buliseur contenant les 4 0 ml de solution a n buliser R glage du d bit de la source d air A 6 I min 6 3 min sur le rotam tre B 4 l min 4
127. uer la perte de temp rature du n bulisat Un moyen de confirmer ou d infirmer cette hypoth se serait de suivre l volution de l osmolalit du n bulisat directement sa sortie de la maille vibrante A titre d orientation une n bulisation de 2 5ml de Ventolin 0 05 a t effectu e des frac tions de l a rosol g n r ont t r cup r es dans des cupules plastiques trois reprises au cours de la n bulisation L osmolalit moyenne de ces trois pr l vements est de 290 3 1 4 mOsm kg Dans la mesure ou la valeur de l osmolalit de l a rosol d termin e pr c demment semble r futer cette premi re hypoth se il est possible d imaginer que le ph nom ne mis en jeu au niveau de la membrane vibrante est capable d abaisser la temp rature de la solution sans en influencer l osmolalit D s lors si l osmolalit de l a rosol est identique la solution n bu liser cela signifie que la concentration en esp ces ioniques de l a rosol reste constante et qu il n y a donc pas d vaporation d a rosol au niveau de la membrane vibrante Une telle baisse de temp rature pourrait tre expliqu e par une d tente adiabatique En effet cette derni re consiste en un ph nom ne thermodynamique capable d abaisser la temp rature d un fluide sans en changer la concentration Le terme de transformation adiabatique d crit une transfor mation dans laquelle il n y a aucun transfert de chaleur
128. ultats de diff rentes tudes in vitro ayant eut comme objectif principal de comparer diff rent types de n buliseurs entre eux Les tudes retenues pour cette revue de la litt rature pos s dent en commun avec ce travail au minimum un mod le de n buliseur tudi cf 1 6 1 9 Tableau 12 Revue bibliographique Auteur Ventilation Mr Fo R sultats Marqueur Analyse Fink n c A P n c MMAD GSD 2 1 2 2 2007 adulte Salbutamol FPF lt 5um 83 2 sulfate V r siduel 0 2 0 4 ml dose d pos e 13 Fink Ventilateur 6 A P Filtre absolute MMAD 3 5 um 2001 30 et 60 l min salbutamol Anderson V r siduel 0 2 ml tube endotra sulfate MKII AT sol n b 2 1 C ch al 0 083 D bit d a rosol 0 35 0 03 ml min Fink amp Sim ventilateur A P Filtre absolute dose d pos e 35 2 mons adulte salbutamol HPLC Dur e de n b 7 00 2 min sulfate Mercier amp al Ventilateur A P Filtre absolute MMAD 3 0 0 2 2002 adulte Amikacin HPLC FPF 1 1 4 7 um 76 2 dose d pos e 3 1 4 Abhiram amp af 033 l min A S Filtre HEPA dose d pos e 18 1 4 2 2008 canule nasale Tc 99m Radioisotopi Dur e de n b 13 0 0 0 min p diatrique que VMD 1 940 3 um Mastersizer Winterhalter amp Ventilateur MS y scintigraphie Dose d pos e 1 61 0 41ml al VCV Tc 99m 32 8 2008 12 l min 5 ml Dur e de n b 10 13 1 71min canule endo trach ale Steckel amp Compresseur MS HELOS laser T sol
129. urnier Guy Sardet Frismand Anne and Baculard Armelle Pneumologie p diatrique Masson Paris Milan etc 1996 Labb Andr and Albertini Marc Asthme du nourrisson et du petit enfant Arnette Paris 1998 Di Paolo E R in Optimisation de la n bulisation de salbutamol chez l enfant sous ventilation m canique Th se de doctorat Facult des Sci ences de l Universit de Lausanne 2000 Global Strategy for Asthma Ma nagment and Prevention the GINA Available at http www ginastma com 05 2008 Soci t suisse de p dia trie Paediatrica vol 15 n 1 2004 Available at http www swiss paediatrics org 2008 Dautzenberg B Diot P L a ro solth rapie par n bulisation 2 ed Margauxorange Paris 2006 Perel Azriel Handbook of me chanical ventilatory support Wil 20 21 liams amp Wilkins Baltimore Hong Kong etc 1992 Fattorusso Vittorio and Ritter Ot to Vademecum clinique du dia gnostic au traitement 16e d ed Masson Paris 2001 Vincent J L Le manuel de r ani mation soins intenifs et m decine d urgence 2 ed Springer Paris 2005 Katzung Bertram G Pharmacolo gie fondamentale et clinique 9e d ed Piccin Padova 2006 Marchand Adam S Girard F Pneumologie ESTEM Bruxelle Paris 2002 Nowak R Emerman C Hanra han J P Parsey M V Hanania N A Claus R Schaefer K Baumgartner R A A comparison of
130. ux tudi s dans ce travail D une mani re g n rale le mod le in vitro utilis indique que les masses de principe actif d pos es sur les filtres par les mod les de n buliseurs maille vibrante sont respectivement de 1 6 et 2 7 fois plus importantes que celles d pos es par les mod les de n buliseurs pneuma tique et ultrasonique Dans un design d tude in vitro relativement similaire Fink amp al ont eux aussi cherch comparer les performances d un mod le de n buliseur maille vibrante technologie OnQ avec diff rents mod les de n buliseurs pneumatiques et ultrasoniques L l ment principal de comparaison utilis dans cette tude est la masse de principe actif inhal e inhaled Mass qui coincide la quantit de principe actif r colt e sur le filtre du mod le D une mani re g n ra le ils sont parvenus la conclusion que la masse de principe actif inhal e mise par le mod le de n buliseur maille vibrante quivaut environ 1 3 4 5 fois celle mise par les mod les de n buliseurs pneumatiques test s et environ 0 8 2 4 fois celle mise par les n buliseurs ultrasoniques test s Dans une seconde tude Fink compare les performances de I Aeroneb Pro a trois mod les de n buliseurs pneumatique et parvient pour L Aeroneb Pro aux conclusions suivantes la fraction de particules respirables ainsi que la quantit de dose d po s e sont sup rieures jusqu a respectivem
131. valentes respectivement 73 1 15 3 et 74 5 6 1 de la dose initiale de principe actif consid r s comme les n buliseurs les plus performants parmi les diff rents mo d les tudi s Ils pr c dent par le n buliseur ultrasonique Multisonic Infra control 47 1 7 4 et le n buliseur pneumatique Sidestream 27 6 6 4 L analyse statistique des r sultats ANOVA indique que les masses de principe actif inhal es sont pour chacun des trois types de n buliseurs statistiquement diff rentes P lt 0 001 L impact de ces r sultats sur la pratique clinique de l a rosol th rapie sous ventilation m ca nique r side dans le fait qu il est absolument n cessaire dans le but d obtenir une m dication s re et efficace d mettre en fonction du type de dispositif utilis des directives d adaptation posologique 44 9 REFERENCES Gandevia B Historical review of the use of parasympatholytic agents in the treatment of respiratory dis orders Postgrad Med J 51 7 Suppl 13 1975 Stevens A Lowe J Histologie Humaine De Boeck Universit Bruxelles 1997 Desai A Lee M Gibaldi s Drug Delivery Systems in pharmaceutical care American Society of Health System Pharmacists Bethesda 2007 Huchon G and A ache J M Pneumologie pour le praticien Masson Paris 2001 Lissauer Tom and Clayden Gra ham P diatrie manuel illustr De Boeck Universit Bruxelles 1998 To
132. ve 134 C RE sauf l inhalateur MN Pro autoclave 134 C St rilisation non 81110 st rilisable l OEt Solo non autoclavable Dur e de vie 1 2 semaines max li e l entretient Pro gt lan Solo 28 j en intermittent 4x J et 7 j en continu Utilisation multi patient non oui FE d our Solo non Nouveau n oui n c oui Enfant oui oui oui Adulte oui oui oui Autonomie sur accu i 60 45 min Syst me de protection 3 contre la surchauffe De S Fr quence 2 4 MHz 128 KHz n c non communiqu par le fabriquant la solution a n buliser peut tre rajout e en cours de n bulisation sans interruption de cette derni re t d bit gaz propulseur 6 l min t d bit gaz propulseur 8 l min 18 1 7 L a rosol th rapie chez l enfant sous ventilation m canique Les premi res tentatives d administration d a rosols des patients sous VM furent relative ment peu efficaces et on eu pour cons quence de consid rer la VM comme un obstacle majeur la mise en place d une th rapie par a rosol efficace De nos jours l administration d a rosols des patients sous VM est toujours consid r e comme un processus complexe fai sant intervenir de nombreux facteurs diff rents tableau 10 N anmoins l am lioration des connaissances des diff rents facteurs influengant l efficacit de cette derni re et la mise sur le march de
133. viron 10 de la surface totale des alv oles Leur principale fonc tion est la production de surfactant Quant aux macrophages alv olaires leur fonction r side en la phagocytose des poussi res fines inhal es ainsi que des bact ries Trach e Bronche principale Bronche s gmentale Veinule pulmonaire Alv ole Bronchiole respiratoire Echange gazeux Capillaire pulmonaire Si be Bronchiole x Be Krees Veinule pulmonaire Bronchiole Pop N eS Z A Surfactant Bronchiole AA CH respiratore 3 amp o Me H Alv ole Art riole pulmonaire 3 Lobule tar pulmonaire Alv ole Figure 1 Subdivision de I arbre bronchique et structures des voies intrapulmonaires D s lors selon les consid rations anatomiques et physiologiques pr c dentes il parait vident que l volution de l appareil respiratoire vers des structures de diam tres de plus en plus fai bles ainsi que la pr sence de mucus de cils vibratiles et de surfactant sont autant de facteurs qui rendent la d position et l absorption de principes actifs au niveau pulmonaire difficile N anmoins malgr ces obstacles anatomiques et physiologiques la voie d administration pulmonaire est consid r e de nos jours comme une voie d administration privil gi e et effica ce pour le traitement de pathologies topiques ainsi que pour le traitement de certaines patho logies syst miques Le tableau 1 regroupe

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