FORSTEO EI Avis2 CT-5572
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1. 82 7 30 17 3 42 19 6 172 80 4 134 78 4 38 22 1 Age ans Moyenne ET 59 1 1 53 57 9 1 52 Traitement par cortico de Dose m diane en quivalent de prednisone mg 7 8 7 5 Dur e m diane ann es 1 2 0 25 5 7 1 5 0 25 5 2 Pathologie sous jacente justifiant la prise de cortico des 1 Rhumatismes inflammatoires dont Polyarthrite rnumato de 161 75 2 111 51 9 161 75 2 98 45 8 Lupus ryth mateux diss min 21 9 8 28 13 1 Pseudopolyarthrite rhizom lique 8 3 7 10 4 7 Vascularites 3 1 4 5 2 3 Autres 18 8 4 20 9 3 2 Pathologies respiratoires 31 14 5 29 13 6 3 Maladies digestives inflammatoires 4 1 9 3 1 4 4 Autres 18 8 4 21 9 8 Traitement anti ost oporotique pr alable par bisphosphonate 20 9 3 20 9 3 Ant c dent de fractures vert brales 53 25 4 62 30 0 Ant c dent de fractures non vert brales par fragilit 43 20 1 42 19 6 DMO lombaire g cm2 Moyenne ET 0 867 0 014 0 865 0 014 T Score Moyenne ET Lombaire 2 5 0 1 2 4 0 1 Hanche totale 2 0 0 1 2 0 0 1 Col f moral 2 0 0 1 2 2 0 1 Note La population de l essai est majoritairement compos e de patients ayant un autre facteur d ost oporose en plus de la corticoth rapie R sultats sur les crit res de jugement Soixante neuf pour cent des patient2. pos e par le laboratoire 3 1 Efficacit Objectif principal de l tude Evaluer si l augmentation de la densit min rale osseuse DMO lombaire observ e apr s un traitement de 18 mois par FORSTEO est sup rieure celle observ e avec l alendronate 10mg chez des patients risque de fracture recevant des cortico des depuis au moins 3 mois M thodologie Type d tude Etude de phase Ill randomis e en double aveugle ayant compar Forsteo 20ug j l alendronate 10mg j pendant 36 mois chez des patients risque de fracture recevant des cortico des depuis au moins 3 mois une posologie 2 5mg jour d quivalent prednisone Dur e L analyse principale a t r alis e sur les 18 premiers mois de l tude Seuls ces r sultats seront pr sent s ci dessous Crit res d inclusion Patients homme ou femme de plus de 21 ans trait s par des cortico des dose moyenne 2 5mg jour d quivalent prednisone pendant au moins 3 mois et ayant un T score lt 2 ou T score lt 1 en cas d ant c dent de fracture li e l utilisation des cortico des sur une DMO lombaire ou col f moral ou hanche totale Crit res de non inclusion anomalie du m tabolisme osseux autre que celle induite par la prise de cortico des pisodes de lithiase urinaire dans les deux ans pr c dant la randomisation ant c dent de traitement vis e anti ost oporotique o bisphosphonate par voie orale pendant 2 mois ou plus
3. au cours des 12 mois pr c dant l inclusion ou 2 semaines ou plus au cours des 6 mois pr c dant l inclusion o bisphosphonate administr par voie intraveineuse au cours des 24 mois pr c dant l inclusion et ce quelle que soit la dur e de traitement o calcitonine dans les deux semaines pr c dant l inclusion o androg nes ou autres st ro des anaboliques dans les 6 mois pr c dant l inclusion o fluor dans les 6 mois pr c dant l inclusion ou pendant plus de 6 mois quelle que soit la p riode consid r e Traitement Randomisation en deux groupes avec stratification sur le sexe et sur les ant c dents de traitement par bisphosphonates Groupe Forsteo t riparatide 20ug j par voie sous cutan e placebo oral Groupe alendronate alendronate 10mg j par voie orale placebo inject par voie sous cutan e Tous les patients ont galement re u une suppl mentation quotidienne en calcium 1000 mg et en vitamine D 400 1200 Ul au moins 4 semaines avant le d but de l tude et pendant toute sa dur e Note L alendronate 10mg n a pas AMM dans cette indication Cependant selon les recommandations GREES il semble tre un comparateur acceptable Crit re principal de jugement Variation de la DMO lombaire Note La pertinence clinique de la DMO n est pas optimale car la relation entre un gain sur la DMO crit re paraclinique et la r duction de l incidence des fractures crit re clinique est mal tablie dans
4. et les hommes risque lev de fracture recevant une corticoth rapie au long cours par voie g n rale 1 3 Posologie La posologie recommand e de FORSTEO est de 20 microgrammes administr s une fois par jour par injection sous cutan e dans la cuisse ou l abdomen Les patients doivent tre form s pour appliquer les bonnes techniques d injection Un manuel d utilisation est galement disponible pour l apprentissage de l usage correct du stylo La dur e totale maximale de traitement avec FORSTEO doit tre de 18 mois Ce traitement de 18 mois par FORSTEO ne doit pas tre renouvel au cours de la vie d un patient Les patients doivent tre suppl ment s en calcium et vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants D autres traitements de l ost oporose peuvent tre utilis s par les patients apr s l interruption du traitement par FORSTEO Utilisation en cas d insuffisance r nale FORSTEO ne doit pas tre utilis chez les patients ayant une insuffisance r nale s v re Chez les patients pr sentant une insuffisance r nale mod r e FORSTEO doit tre utilis avec prudence Utilisation en cas d insuffisance h patique aucune donn e n est disponible chez les patients ayant une alt ration de la fonction h patique Enfants aucune valuation n a t effectu e chez l enfant FORSTEO ne doit pas tre utilis chez des enfants ou de jeunes adultes dont les piphyses ne sont pas soud e
5. 06 62 Absence 105 63 6 105 61 4 Fracture vert brale 6 3 6 1 0 6 0 038 Femme 23 13 9 33 19 3 non m nopaus e Absence 23 13 9 33 19 3 Fracture vert brale 0 0 0 0 Homme 31 18 8 31 18 1 Absence 27 16 4 31 18 1 Fracture vert brale 4 2 4 0 0 0 048 3 2 Tol rance Donn es de l tude Aucun d c s n a t reli l exposition Forsteo Aucun cas de cancer n a t reli l exposition Forsteo Le nombre de patients sortis d essai pour effets ind sirables a t de 13 6 1 dans le groupe alendronate versus 25 11 7 dans le groupe Forsteo Il n a pas t observ de diff rence significative entre les deux groupes en termes de fr quence de gravit des v nements ind sirables Les v nements ind sirables non graves les plus fr quemment observ s avec Forsteo ont t les sensations vertigineuses c phal es r actions au point d injection Des pisodes d hypercalc mie ont t rapport s chez 15 des patients trait s par Forsteo versus 4 7 des patients trait s par alendronate Le profil de tol rance de FORSTEO chez l homme n a pas diff r de celui observ chez la femme Aucun nouvel effet ind sirable n a t identifi Les v nements ind sirables les plus fr quemment rapport s chez les patients trait s par FORSTEO ont t naus es douleurs dans les membres c phal es et sensations vertigineuses Le plan de gestion de risq
6. 5 4 1 1 6 NS Femmes non m nopaus es 0 9 1 4 3 8 1 2 0 005 Femmes m nopaus es 2 5 0 6 3 3 0 6 NS DMO col f moral crit re secondaire n 176 185 DMO initiale moyenne g cm2 0 729 0 014 0 710 0 014 NS Variation moyenne g cm2 0 014 0 005 0 024 0 005 0 011 Variation moyenne en pourcentage 2 1 0 7 3 7 0 8 0 012 Hommes 3 1 2 6 6 7 2 8 NS Femmes non m nopaus es 1 3 1 8 2 4 1 5 NS Femmes m nopaus es 1 2 0 7 2 3 0 7 NS Apr s 18 mois de traitement l augmentation de la DMO sous Forst o a t significativement sup rieure celle du groupe alendronate la diff rence entre les 2 groupes tant en moyenne de 3 8 au rachis lombaire 1 4 la hanche totale et 1 6 au col f moral Efficacit anti fracturaire crit re secondaire L analyse antifracturaire na t r alis e que chez 165 des 214 patients 77 pour le groupe alendronate et que chez 171 des 214 patients 80 du groupe FORSTEO Les r sultats doivent donc tre interpr t s avec la plus grande prudence compte tenu du nombre de patients pour lesquels la donn e n est pas disponible 22 Tableau 3 incidence des fractures vert brales radiographiques analyse en sous groupe Cat gorie Fracture Alendronate FORSTEO p n n Tous 165 100 171 100 Absence 155 93 9 170 99 4 Fracture vert brale 10 6 1 1 0 6 0 004 Femme m nopaus e 111 67 3 1
7. HAS HAUTE AUTORIT DE SANT COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 16 juillet 2008 FORSTEO 20 ug 80 ul solution injectable en stylo pr rempli B 1 3 ml en stylo pr rempli Code CIP 3622162 Laboratoires LILLY FRANCE SAS t riparatide M dicament d exception Liste Date de l AMM 10 juin 2003 proc dure centralis e Date du dernier rectificatif d AMM 2 avril 2008 Extension d indication dans le traitement de l ost oporose cortisonique chez les femmes et les hommes risque lev de fracture recevant une corticoth rapie au long cours par voie g n rale Motif de la demande Inscription S curit Sociale et Collectivit s dans la nouvelle indication Traitement de l ost oporose cortisonique chez les femmes et les hommes risque lev de fracture recevant une corticoth rapie au long cours par voie g n rale Direction de l Evaluation M dicale Economique et de Sant Publique 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1 1 Principe actif t riparatide 1 2 Indications th rapeutiques Traitement de l ost oporose chez les patients risque lev de fracture Ost oporose post m nopausique et ost oporose masculine Chez les femmes m nopaus es une r duction significative de l incidence des fractures vert brales et p riph riques mais non des fractures de la hanche a t d montr e Traitement de l ost oporose cortisonique chez les femmes
8. cturaire La perte osseuse est pr coce et elle est particuli rement importante durant les premiers mois de traitement L ost oporose est une affection dont le caract re de gravit tient au risque fracturaire En particulier les fractures du col f moral peuvent compromettre le pronostic vital FORSTEO est un traitement curatif FORSTEO augmente la masse osseuse lombaire son efficacit anti fracturaire n a pas t formellement d montr e Le rapport efficacit effets ind sirables de cette sp cialit est important FORSTEO est un m dicament de premi re ou de deuxi me intention Il existe des alternatives th rapeutiques Int r t en termes de Sant Publique Compte tenu de la fr quence de l ost oporose cortisonique et de la gravit de ses cons quences le fardeau de la maladie peut tre consid r comme mod r en termes de sant publique L am lioration de la prise en charge de l ost oporose constitue un besoin de sant publique s inscrivant dans le cadre de priorit s tablies priorit du GTNDO Au vu des donn es disponibles issues d une tude versus FOSAMAX 10 mg b n fice sur la DMO lombaire peu pr dictive du risque fracturaire en cas d ost oporose cortisonique et b n fice anti fracturaire non formellement d montr il n est pas attendu d impact suppl mentaire pour FORSTEO sur la morbidit et la qualit de vie De plus la transposabilit des r sultats de cette tude la p
9. isonique s v re augmentera peu la population cible correspondant ses deux indications pr c dentes 160 000 patients environ On peut estimer le suppl ment de patients li l extension d indication 1000 2000 patients au plus Il s agit de patients ayant une ost oporose purement cortisonique risque lev de fracture pr sentant au moins 2 fractures vert brales 4 5 Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable l inscription sur la liste des sp cialit s remboursables aux assur s sociaux et sur la liste des m dicaments agr s l usage des collectivit s et divers services publics 4 5 1 P rim tre de remboursement Traitement de l ost oporose cortisonique chez les femmes et les hommes risque lev de fracture c est dire avec ant c dents d au moins deux fractures vert brales recevant une corticoth rapie au long cours par voie g n rale 4 5 2 Conditionnement Adapt aux conditions de prescription 4 5 8 Taux de remboursement 65 4 5 4 M dicament d exception
10. l ost oporose cortisonique Crit res secondaires ont notamment t tudi s Variation DMO col f moral ou hanche totale Fractures vert brales ou non vert brales R sultats Le protocole pr voyait une analyse principale des r sultats en ITT 429 patients ont t randomis s 428 patients ont re u un traitement 214 patients par groupe Abadie EC Devogealer JP Ringe JD et al Recommendations for the registration of agents to be used in the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis updated recommendations from the Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science Seminars in Arthritis amp Rheumatism 2005 Aug 35 1 1 4 Caract ristiques des patients Cf Tableau 1 A l inclusion 80 des patients taient des femmes parmi lesquelles 80 taient m nopaus es Les patients avaient un T score lombaire de 2 5 en moyenne dans le bras alendronate 10 mg et de 2 4 dans le bras Forsteo 27 6 des patients avaient un ant c dent de fracture vert brale et environ 20 un ant c dent de fracture non vert brale par fragilit osseuse Les patients recevaient entre 7 5 et 7 8 mg jour d quivalent prednisone posologie m diane depuis au moins un an Tableau nq Caract ristiques des patients l inclusion population ITT Alendronate 10mg n 214 Forsteo 20ug n 214 Hommes Femmes m nopaus es non m nopaus es 41 19 2 173 80 8 143
11. mpes ou de douleurs dorsales ont t rapport s dans les minutes suivant l injection 3 3 Conclusion Une tude contr l e versus alendronate 10mg a t r alis e chez des patients N 428 ayant une ost oporose cortisonique compos e majoritairement de femmes m nopaus es N 277 A l inclusion les patients g s en moyenne de 59 ans avaient un T score moyen de l ordre de 2 5 au rachis lombaire et de 2 1 au col f moral De plus 28 avaient d j fait une ou plusieurs fractures vert brales et 20 une fracture p riph rique par fragilit osseuse Sur la DMO lombaire Il a t d montr que FORSTEO t riparatide augmentait significativement la masse osseuse lombaire par rapport l alendronate 10mg Efficacit antifracturaire Les donn es fracturaires 18 mois n ont port que sur 78 des patients randomis s Aucune conclusion sur une r duction de l incidence des fractures vert brales ou non vert brales n est donc possible Tol rance Les effets ind sirables observ s ont t conformes au profil de tol rance d j connu de cette sp cialit 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4 1 Service m dical rendu L ost oporose cortisonique est la plus fr quente des ost oporoses secondaires Elle est caract ris e par une diminution de masse osseuse et une alt ration de la microarchitecture de l os augmentant la fragilit osseuse et le risque fra
12. orotique un traitement devra tre envisag si le T score rachidien ou f moral est lt 1 5 Les bisphosphonates DIDRONEL 400 mg et g n riques ACTONEL 5 mg et FOSAMAX 5 mg non commercialis permettent de pr venir la perte de masse osseuse d s le d but de la corticoth rapie FORSTEO peut tre propos dans la prise en charge de l ost oporose cortisonique chez les hommes ou chez les femmes haut risque fracturaire c est dire ayant au moins 2 fractures vert brales dans le respect des contre indications Il doit tre administr une fois par jour par injection sous cutan e dans la cuisse ou l abdomen La dur e totale maximale de traitement avec FORSTEO doit tre de 18 mois Le relais sera pris par un autre m dicament en particulier un bisphosphonate 4 4 Population cible La population cible de FORSTEO correspond aux patients ayant une ost oporose cortisonique corticoth rapie de plus de 3 mois des doses sup rieures ou gales 7 5 mg jour de prednisone ou quivalent avec un risque lev de fracture ant c dent d au moins 2 fractures vert brales On ne dispose pas des donn es permettant de fournir une valuation pr cise de cette population Sachant que la corticoth rapie syst mique prolong e constitue l un des facteurs de risque d ost oporose et de fracture par fragilit osseuse tant chez l homme que chez la femme m nopaus e l extension d indication de FORSTEO l ost oporose cort
13. ratique r elle n est pas assur e dans la mesure o le profil des patients en vie r elle risque de diff rer en termes de s v rit de l ost oporose de statut m nopausique de maladie sous jacente et de dur e de traitement par cortico de Au total les l ments disponibles ne permettent pas de pr sumer que la sp cialit FORSTEO apportera une r ponse suppl mentaire au besoin identifi En cons quence il n est pas attendu d int r t de sant publique pour la sp cialit FORSTEO dans cette indication Le service m dical rendu par cette sp cialit est important 4 2 Am lioration du service m dical rendu Au vu des donn es disponibles la Commission consid re que FORSTEO apporte une am lioration du service m dical rendu mineure ASMR IV dans le traitement de l ost oporose cortisonique chez les femmes et les hommes risque lev de fracture pr sentant au moins deux fractures vert brales 3 Groupe Technique National de D finition des Objectifs DGS 2003 4 3 Place dans la strat gie th rapeutique La pr vention de l ost oporose cortisonique doit tre envisag e lors d une corticoth rapie prolong e sup rieure 3 mois administr e par voie g n rale des doses sup rieures ou gales 7 5 mg jour d quivalent prednisone En cas d ant c dent de fracture ost oporotique un traitement doit tre syst matiquement instaur En l absence d ant c dent de fracture ost op
14. s Personnes g es aucune modification de posologie li e l ge n est n cessaire 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2 1 Classement ATC 2008 H Hormones syst miques H05 M dicaments de l quilibre calcique H05 A Hormones parathyro diennes H05 AA Hormones parathyro diennes HO5AAO2 T riparatide 2 2 M dicaments de m me classe pharmaco th rapeutique Le t riparatide est le seul m dicament ost oformateur indiqu dans le traitement de l ost oporose cortisonique 2 3 M dicaments m me vis e th rapeutique Bisphosphonates utilis s dans l ost oporose cortisonique ACTONEL 5 mg maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les femmes m nopaus es n cessitant une corticoth rapie prolong e sup rieure 3 mois par voie g n rale des doses sup rieures ou gales 7 5 mg jour d quivalent prednisone DIDRONEL 400 mg et g n riques pr vention de la perte osseuse chez les patients n cessitant une corticoth rapie prolong e sup rieure 3 mois par voie g n rale et dose sup rieure 7 5 mg jour d quivalent prednisone FOSAMAX 5 mg non commercialis pr vention de la perte osseuse chez les patients n cessitant une corticoth rapie prolong e sup rieure 3 mois par voie g n rale et dose sup rieure 7 5 mg j d quivalent prednisone 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Une tude Etude GHBZ a t d
15. s ont termin les 18 mois d tude Les motifs de sortie d essai pr matur e sont pr sent s dans le tableau ci dessous Alendronate 10 mg Forsteo 20 ug n 214 n 214 D cision personnelle 80 14 0 16 7 5 Ev nements ind sirables 13 6 1 D c s 12 5 6 Perdus de vue 8 3 7 Violation de protocole 3 1 4 D cision de l investigateur 0 0 D cision du promoteur 1 0 5 Autres raisons 1 0 5 Crit res d inclusion non respect s 2 0 9 70 32 7 18 mois 103 patients avaient arr t le traitement par cortico de 56 26 2 dans le groupe alendronate 47 22 0 dans le groupe FORSTEO ce qui repr sente 24 de la population totale incluse dans l tude Sur la DMO Tableau 2 Gain de DMO lombaire entre la valeur initiale et 18 mois Alendronate 10mg Forsteo 20 ug p DMO lombaire crit re principal n 195 198 DMO initiale moyenne g cm2 0 869 0 014 0 867 0 015 NS Variation moyenne g cm2 0 028 0 006 0 059 0 006 lt 0 001 Variation moyenne en pourcentage 3 4 0 7 7 2 40 7 lt 0 001 Hommes 3 1 1 8 5 7 1 8 NS Femmes non m nopaus es 1 9 2 4 2 1 6 lt 0 001 Femmes m nopaus es 3 5 0 8 7 4 0 8 lt 0 001 DMO hanche totale crit re secondaire n 176 185 DMO initiale moyenne g cm2 0 786 0 014 0 771 0 014 NS Variation moyenne g cm2 0 017 0 004 0 026 0 004 0 006 Variation moyenne en pourcentage 2 2 0 5 3 6 0 5 0 003 Hommes 2 1
16. ue europ en int grant la surveillance des risques d ost osarcome d hypercalc mies et d hypotension orthostatique a t compl t pour introduire une surveillance particuli re chez les femmes en ge de procr er Donn es du RCP Les effets ind sirables ont t class s selon la convention suivante tr s fr quents 2 1 10 fr quents 21 100 lt 1 10 peu fr quents 21 1 000 lt 1 100 rares 21 10 000 lt 1 1 000 tr s rares lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Tableau extrait de l EPAR Classification par organe Effets ind sirables Troubles g n raux et anomalies au site rares R actions allergiques possibles peu apr s d administration l injection dyspn e aigu oed me bucco facial urticaire g n ralis douleurs thoraciques oed mes principalement p riph riques Fr quents manifestations au site d injection mod r es et transitoires incluant douleur gonflement ryth me Troubles du m tabolisme et de la nutrition Peu fr quents hypercalc mie sup rieure 2 76 mmol l 11 mg dl Rares Hypercalc mie sup rieure 3 25 mmol l 13 mg dl Affections musculo squelettiques et syst miques Peu fr quents myalgie arthralgie Fr quence ind termin e crampes douleurs dorsales Investigations Peu fr quents augmentation des phosphatases alcalines Des cas graves de cra
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