Milrinon Labatec® i.v. Composition Forme galénique et quantité de
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1. Dose Taux de perfusion Solut dos Solut dos Solut dos 100 ug ml 200 ug mi 150 ug ml ug kg min ml kg h ml kg h ml kg h 0 375 0 22 0 15 0 11 0 400 0 24 0 16 0 12 0 500 0 30 0 20 0 15 0 600 0 36 0 24 0 18 0 700 0 42 0 28 0 21 0 750 0 45 0 30 0 22 Sous forme Dose totale Vitesse de de perfusion quotidienne en perfusion i v continue 24h Minimale 0 60 mg kg 0 375 ug kg min Moyenne 0 77 mg kg 0 500 g kg min Maximale 1 13 mg kg 0 750 g kg min Pour calculer le volume perfuser par heure il faut multiplier le taux de perfusion par le poids du patient Pour pr parer la solution dos e 100 ug ml ajouter 20 ml de Milrinon Labatec 180 ml de diluant Pour pr parer la solution dos e 150 ug ml ajouter 20 ml de Milrinon Labatec 113 ml de diluant Pour pr parer la solution dos e 200 ug ml ajouter 20 ml de Milrinon Labatec 80 ml de diluant Les solutions 0 45 de NaCl 0 9 de NaCl et 5 de dextrose sont des diluants ad quats Instructions sp ciales pour le dosage G riatrie Il n y a pas de posologie particuli re pour les patients g s pour autant qu une insuffisance r nale n ait pas t d cel e voir ci apr s Dans ce contexte il faut prendre en consid ration la diminution de la clairance de la cr atinine intervenant chez les sujets g s dont la fonction r nale est intacte I2. Cin tique dans des situations __ cliniques particuli res Chez des patients avec insuffisance r nale clairance de la cr atinine lt 30 ml min la demi vie d limination de la Milrinon est prolong e de mani re significative Milrinon Labatec doit donc tre administr dose r duite chez ces patients voir Posologie Mode d emploi Donn es pr cliniques Toxicit subchronique et chronique L administration orale et intraveineuse de Milrinon des rats chiens et singes doses th rapeutiques ou juste au dessus de celles ci a entra n des d g n rescences myocardiques des fibroses et des saignements subendocardiques notamment dans la r gion des muscles papillaires du ventricule gauche Des l sions coronaires caract ris es par un oed me p riart riel et de l inflammation n ont t observ es que chez les chiens Aspect canc rig ne Des essais long terme sur rats et souris n ont d cel aucun potentiel tumorig ne Des h morragies endocardiques ainsi que des n croses et fibroses myocardiques se sont produites chez les rats Chez les souris des d g n rescences et fibroses myocardiques ont t observ es aux doses les plus lev es Des n croses et ulc res ont t constat s dans l estomac de souris Mutag nicit Un examen exhaustif de la mutag nicit in vitro et in vivo s est r v l n gatif Toxicologie de la fertilit reproduction A des doses orales
3. h et la clairance de 0 13 l kg h Distribution Apr s perfusion i v continue de 0 2 0 7 ug kg min on a observ un volume de distribution d environ 0 45 l kg une demi vie d limination de 2 4 h et une clairance de 0 14 lkg h Ces param tres pharmacocin tiques ne vari rent pas en fonction de la dose alors que la surface sous la courbe de concentration plasmatique temps tait proportionnelle apr s les injections la dose appliqu e La fixation aux prot ines plasmatiques tait de l ordre de 90 Elimination La Milrinon marqu e radioactivement est chez l homme principalement limin e par voie urinaire On men a observ qu une quantit infime dans les selles La Milrinon se retrouve sous forme inchang e 83 ou sous forme d O glucuronide 12 un m tabolite inactif L limination est rapide apr s 2 heures 60 apr s 8 heures 90 environ de la dose se retrouvent dans les urines La clearance r nale de la Milrinon chez l homme est approximativement de 0 3 l min et celle de ses m tabolites est l g rement sup rieure ce qui sugg re une s cr tion active Concentrations plasmatiques optimales Apr s une perfusion d entretien constante de 0 5 ug kg min durant 6 12 heures la concentration plasmatique au steady state tait de 200 ng ml Les meilleurs effets sur le d bit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire ont t obtenus avec des concentrations de Milrinon allant de 150 250 ng ml
4. tre dilu dans une perfusion intraveineuse de bicarbonate de sodium Stabilit Conserver le m dicament au dessous de 25 C et l abri de la lumi re Ne pas congeler Les dilutions pr par es conserv es temp rature ambiante 15 25 C doivent tre administr es dans un d lai de 24 heures Les flacons perforables doivent tre jet s en pr sence d un pr cipit ou d une coloration Ce m dicament ne peut tre utilis au del de la date imprim e sur l emballage et les flacons perforables avec la mention EXP Num ro d autorisation 59467 Swissmedic Pr sentation Milrinon Labatec i v solution injectable 10 mg 10 mL flacons perforables 10 B Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA 1217 Meyrin Gen ve Mise jour de l information Ao t 2009
5. Milrinon Labatec i v Composition Principe actif Milrinonum Excipients Acidum lacticum Glucosum Aqua ad iniectabilia La solution est ajust e avec de l acide lactique ou du NaOH un pH de 3 2 4 0 Forme gal nique et quantit de principe actif par unit 1 flacon perforable contient 10 mL de solution 10 mg de Milrinon 1mg mL Indications Possibilit s d emploi Milrinon Labatec est indiqu pour le traitement i v court terme de l insuffisance cardiaque Chez les patients pr sentant des flutters ou des fibrillations auriculaires une digitalisation avant le traitement par Milrinon Labatec devrait avoir lieu voir Mises en garde et pr cautions Posologie Mode d emploi La dose initiale est administr e en injection bolus i v lente Elle est suivie d une dose d entretien administr e en perfusion continue Dose initiale 50 ug kg injecter par voie i v lentement en 10 minutes environ Dose d entretien La dose d entretien peut tre ajust e en fonction de la r ponse h modynamique Elle ne devrait toutefois pas tre sup rieure 1 13 mg kg jour La dur e du traitement d pend de la r ponse th rapeutique du patient Le tableau suivant facilitera le calcul de la posologie pour la perfusion i v de Milrinon Labatec dans le traitement d entretien Taux de perfusion pour les solut s dos s 100 ug ml _150 ug ml et 200 ug ml de Milrinon Labatec
6. allant jusqu 40 fois les doses usuelles utilis es en th rapeutique humaine la Milrinon n a exerc aucune influence sur la fertilit de rats m les et femelles Les tudes de toxicologie de la reproduction sur les rats et les lapins n ont fourni aucun indice d effet t ratog ne doses atteignant 10 fois orales et 2 5 fois i v les doses usuelles utilis es en th rapeutique humaine Une tude sur 3 g n rations g n rations P F1 et F2 de rats recevant de la Milrinon orale n a mis en vidence aucun effet m me aux doses d un facteur 40 fois sup rieur aux doses usuelles utilis es en th rapeutique humaine sur l volution et la facult de reproduction des m res comme de leur descendance Passage placentaire Apr s administration orale de Milrinon radiomarqu e la radioactivit s est trouv e en plus faible concentration dans les f ces que dans le placenta Dose _embryonale foetale par _ rapport la concentration s rique maternelle Aucune tude quantitative n a t r alis e jusqu ici pour doser la concentration de Milrinon chez le foetus en relation avec la concentration s rique chez la m re Remarques particuli res Incompatibilit s Le furos mide ou le bum tamide ne doivent pas tre administr s simultan ment avec la Milrinon par un cath ter une seule voie Ces substances pr sentent une incompatibilit chimique et forment un pr cipit Milrinon Labatec ne doit pas
7. e du m dicament On ignore encore si le m dicament passe dans le lait maternel Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Aucune tude correspondante n a t effectu e Effets ind sirables Ils sont class s par organe et par groupe de fr quence en utilisant la convention suivante tr s fr quents gt 1 10 fr quents 21 100 lt 1 10 occasionnels 21 1000 lt 1 100 rares 21 10 000 lt 1 1000 tr s rares lt 1 10 000 Troubles h matologiques Occasionnels thrombocytop nie Troubles m taboliques Occasionnels hypokali mie Troubles du syst me nerveux Fr quents maux de t te g n ralement faibles ou mod r s Occasionnels tremblements Troubles cardiovasculaires Fr quents activit ectopique ventriculaire tachycardie ventriculaire soutenue ou non soutenue arythmies supra ventriculaires hypotension douleurs angineuses thoraciques Occasionnels fibrillation ventriculaire Tr s rares torsades de pointe L incidence des troubles du rythmes supra ventriculaires ou ventriculaires n tait ni fonction de la dose ni du taux plasmatique de la Milrinon Les arythmies constituant un risque vital sont rares et si elles surviennent elles sont souvent associ es certains facteurs sous jacents tels qu arythmies pr existantes anomalies m taboliques p ex hypokali mie digoxin mie anormale et introduction de cath ter Trouble
8. e thrombocytop nie lt 100 000 mil Une adaptation posologique est n cessaire en cas d insuffisance r nale grave voir Posologie Mode d emploi Il n existe pas d essais contr l s avec perfusions de Milrinon durant plus de 48 heures Des cas de r actions au site de perfusion lors d un traitement i v par Milrinon ont t rapport s voir aussi Effets ind sirables C est pourquoi la perfusion doit tre surveill e avec soin Interactions Voir Remarques particuli res Incompatibilit s On n a constat ce jour aucune interaction chez des patients recevant simultan ment Milrinon Labatec et d autres m dicaments tels que digitaliques lidoca ne quinidine hydralazine prazosine dinitrate d isosorbide nitroglyc rine chlortalidone furos mide hydrochlorothiazide spironolactone captopril h parine warfarine diaz pam insuline et potassium Grossesse Allaitement Des tudes chez la femme ou chez l animal ne sont pas disponibles Dans ces conditions le m dicament ne devrait tre administr que si le b n fice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus Etant donn que l on ne dispose pas d une exp rience suffisante effectu e durant la grossesse ladministration de Milrinon Labatec une patiente enceinte demande une indication imp rative Des essais appropri s sur deux esp ces d animaux et trois g n rations n ont toutefois d cel aucun effet t ratog n
9. nsuffisance r nale Chez les patients avec une insuffisance r nale clairance de la cr atinine lt 30 ml min on a constat une prolongation significative de la demi vie d limination de Milrinon Labatec Chez ces derniers une r duction du taux de perfusion peut par cons quent tre n cessaire Le tableau ci apr s indique les taux de perfusion recommand s en cas d insuffisance r nale Clearance de la cr atinine Taux de perfusion 5 ml min 1 73 m2 10 ml min 1 73 m2 20 ml min 1 73 m2 30 ml min 1 73 m 40 ml min 1 73 m2 50 ml min 1 73 m 0 20 g kg min 0 23 g kg min 0 28 g kg min 0 33 g kg min 0 38 g kg min 0 43 g kg min On ne dispose pas ce jour d exp riences cliniques chez des patients pr sentant une insuffisance r nale s v re Cler lt 20 ml min P diatrie L efficacit et la tol rance de Milrinon Labatec n ont pas t tudi es chez les enfants Contre indications Hypersensibilit par rapport au principe actif ou l un des excipients conform ment la composition Chez les patients pr sentant une st nose s v re de l aorte ou pulmonaire ou une st nose sous aortique hypertrophique Milrinon Labatec ne devrait pas tre utilis la place d une intervention chirurgicale pour supprimer l obstruction Comme d autres m dicaments inotropes Milrinon Labatec peut aggraver l entravement de l jection d une st nose sous a
10. ortique hypertrophique Milrinon Labatec est contre indiqu chez les patients qui ont eu une r action allergique la Milrinon Mises en garde et pr cautions Durant le traitement par Milrinon Labatec des arythmies supra ventriculaires et ventriculaires ont t observ es chez une population haut risque Chez quelques patients Milrinon Labatec a entra n une augmentation des excitations ventriculaires ectopiques y compris des tachycardies ventriculaires non persistantes Le risque d arythmies lors d insuffisance cardiaque congestive peut tre aggrav par un grand nombre de m dicaments seuls ou combin s Par cons quent les patients trait s par Milrinon Labatec i v doivent tre surveill s troitement durant la perfusion Milrinon Labatec diminue l g rement le temps de conduction du noeud AV ce qui peut conduire une r ponse ventriculaire augment e chez les patients avec flutters ou fibrillations auriculaires Dans ce cas l administration pr alable d un traitement par les glucosides cardiotoniques ou d autres m dicaments prolongeant le temps de conduction du noeud AV doit tre prise en consid ration Lorsqu un traitement intensif ant rieur par des diur tiques est soup onn d avoir entra n une baisse significative de la pression de remplissage cardiaque Milrinon Labatec doit tre administr avec pr caution et un contr le de la tension art rielle de la fr quence cardiaque ain
11. s respiratoires Tr s rares bronchospasmes Troubles h patiques Occasionnels tests de la fonction h patique anormaux Troubles de la peau Tr s rares r actions cutan es tels que rashs Troubles g n raux Des r actions au site de perfusion ont t rarement rapport es Tr s rares choc anaphylactique Surdosage Des doses excessives de Milrinon Labatec peuvent susciter une chute de pression art rielle secondaire l effet vasodilatateur produit et une arythmie cardiaque Dans ce cas il est n cessaire d interrompre le traitement jusqu stabilisation de la pression art rielle En l absence d un antidote sp cifique Milrinon Labatec on prendra des mesures g n rales pour assister la circulation Propri t s Effets Code ATC CO1CE02 La Milrinon exerce par inhibition de la phosphodiest rase Ill une action inotrope positive et un effet vasodilatateur Des r sultats exp rimentaux tendent d montrer que la Milrinon augmente le flux intracellulaire du calcium La structure chimique et le mode d action de la Milrinon diff rent de ceux des cat cholamines et des glucosides digitaliques Il n est ni un agoniste b ta adr nergique ni un inhibiteur de la Na K ATPase comme les digitaliques Pharmacocin tique Absorption Apr s injection i v de 12 5 125 pg kg chez des insuffisants cardiaques le volume de distribution tait de 0 38 l kg la demi vie d limination moyenne de 2 3
12. si que de la symptomatologie clinique s impose Chez les patients pr sentant une diminution excessive de la tension art rielle lors d un traitement par Milrinon Labatec il convient de stopper la perfusion jusqu au retour la normale et de poursuivre ensuite le traitement une vitesse de perfusion abaiss e Des alt rations de l quilibre hydro lectrolytique ainsi que de la fonction r nale doivent tre troitement surveill es au cours d un traitement par Milrinon Labatec Par suite de l augmentation de la diur se due une am lioration du d bit cardiaque il peut s av rer n cessaire de diminuer la dose du diur tique La perte de potassium cons cutive une diur se excessive est susceptible de pr disposer les patients digitalis s des arythmies Par cons quent l hypokali mie devra tre corrig e avant ou pendant le traitement par Milrinon Labatec par une suppl mentation en potassium L utilisation d agents inotropes tels que la Milrinon durant la phase aigu de l infarctus du myocarde peut conduire une augmentation ind sirable de la consommation d oxyg ne myocardique MVO2 Bien que la Milrinon n ait pas augment la MVO2 chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque chronique 2 l utilisation de Milrinon Labatec durant la phase aigu de l infarctus du myocarde doit tre entreprise avec prudence Des contr les de la formule sanguine sont n cessaires lors d
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