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Evaluation des risques pour la santé humaine liés à une exposition

1. 2 Donn es de contamination des denr es alimentaires par le fipronil 2 1 Aliments 4 Estimation de l exposition alimentaire th orique au fipronil 4 1 Introduction 4 2 Exposition th orique des adultes 4 3 Exposition th orique des nourrissons et enfants en bas ge 4 4 Conclusion Question 6 Quel est le niveau d exposition professionnelle au fipronil 1 Evaluation de la dose interne chez les travailleurs des usines de production et des stations de SemencesS 2 Exposition externe des applicateurs 2 1 Applications sur les cultures 2 2 Exposition des professionnels de la d sinsectisation
2. 3 Evaluation des expositions en conditions normales d utilisation et caract risation des risques 4 Evaluation de l exposition accidentelle 5 Conclusion Question 9 Quelles sont les donn es de toxicovigilance humaine et de pharmacovigilance v t rinaire 1 Donn es de toxicovigilance humaine 1 1 Introduction 1 2 Mat riel et m thodes 1 3 R sultats nn nes nee nennenennne 73 1 4 Synth se des donn es disponibles 79 1 5 Discussion et conclusions 80 2 Donn es de pharmacovigilance v t rinaire 81 2 1 P riode d tude
3. Question 7 Quel est le niveau d exposition de l homme li l utilisation de m dicaments v t rinaires base de fipronil 1 Evaluation du risque sanitaire par type de population 1 1 Identification et caract risation du danger 1 2 Evaluation de l exposition 1 3 Caract risation du riSqUe 1 4 Cas particulier des toiletteurs am ricains 2 Conclusion Question 8 Quel est le niveau d exposition de l homme li l utilisation de produits phytosanitaires destin s aux jardins amateurs et de produits biocides base de fipronil 1 Introduction 2 Mat riels et m thodes 2 1 Mat riels 2 2 M thodes
4. 89 2 3 Donn es de toxicovigilance humaine 89 3 Quel est le niveau d exposition alimentaire au fipronil 90 3 1 Estimation des niveaux de r sidus dans les denr es alimentaires 90 3 2 Les estimations de l exposition alimentaire au fipronil 91 4 Quel est le niveau d exposition professionnelle au fipronil 92 4 1 Evaluation de la dose interne chez les travailleurs en usines de production et stations de traitement de semenceS 92 4 2 Evaluation de l exposition externe des applicateurs 93 5 Quel est le niveau d exposition aux m dicaments v t rinaires 93 6 Quel est le niveau d exposition aux produits phytosanitaires destin s aux jardins amateurs et aux produits biocides 94 7 Commentaire g n ral et conclusion 94 Annexe 1 Saisine 97 Annexe 2 Groupe de travail Fipronil
5. 29 4 Questions toxicologiques discut es par le groupe de travail 29 4 1 Impact du fipronil sur la fonction thyro dienne 29 4 2 Impact du fipronil sur le syst me endocrinien autre que la thyro de 31 4 3 Impact du fipronil au travers des r cepteurs GABA 32 R f rences bibliographiques pour la question 2 33 Question 3 Comment sont dos s le fipronil ses m tabolites et ses produits de d gradation 34 1 Limite de quantification de la m thode 34 2 Evolution des m thodes 34 3 Assurance qualit 34 Question 4 Comment sont d termin s les niveaux de r sidus de fipronil dans l alimentation 1 D finition et principes pour la d termination d une LMR 2 D termination
6. 99 Annexe 3 Liste des documents de travail 102 Annexe 4 Evaluation de l exposition et du risque pour le consommateur lors de l utilisation des produits biocides et phytosanitaires portant la mention emploi autoris dans les jardinS 103 Annexe 5 Consid ration sur l utilisation des mod les int gr s ou multimedia d exposition 126 Annexe 6 Tableaux r capitulatifs des donn es de toxicovigilance humaine li s aux intoxications au fipronil 128 DL50 DMENO DSE DSENO EXP60720 EXP61840 EXP80415 Fiproles GC MS InVS JMPR LC MS MS LD ou LOD LMR LQ ou LOQ MSA NAEO p c ppb ppm RCP STMR Abr viations Agence Fran aise de S curit Sanitaire des Aliments Agence Fran aise de S curit Sanitaire Environnementale Apport Journalier Estim Apport Journalier Maximum Th orique Autorisation de Mise sur le March Agence Nationale du M dicament V t rinaire Anti Parasitaire Externe m dicament v t rinaire Dose de R f rence Aigu en anglais ARfD Acute reference Dose Bonnes Pratiques Agricoles Centre AntiPoison et de ToxicoVigilance Cellules Interr gionales d Epid miologie Concentration L tale 50 Concentration qui tue 50 des animaux trait s S
7. La rotation des cultures consiste alterner diff rentes esp ces v g tales sur une m me surface au cours de plusieurs ann es cons cutives L exp rience se d roule apr s traitement 163 g ha dans le cas du fipronil sur sol nu condition majorante puisqu il ny a pas d exportation due la premi re culture et comprend la plantation apr s 30 jours 5 6 mois et 1 an de 3 types de cultures une culture racines une culture feuilles et une culture c r ales L un des objectifs de ce type d tude est de s assurer que la d finition du r sidu propos e initialement est correcte et qu il ny a pas apparition de nouveaux m tabolites qui pourraient se r v ler majeurs dans la plante Les r sultats mettent en vidence la pr sence de fipronil sulfone RPA 200761 RPA 200766 Le d sulfinyl MB 46513 bien que recherch n a pas t observ Dans les cultures de rotation la somme fipronil sulfone repr sente toujours les compos s majoritaires et la d finition du r sidu propos e pour la plante s applique galement aux cultures de rotation 2 4 Conclusion sur les denr es v g tales Du point de vue qualitatif l tude de la distribution dans la plante de fipronil radiomarqu permet d observer que pour le ma s et le tournesol un maximum de 4 8 de la radioactivit appliqu e au sol se retrouvent dans les parties a riennes de la plante la r colte Pour le ma s environ 0 4 et 0 8 de la radioactivit ap
8. lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 215 F 35 lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 216 F 35 lait bio demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 182 F 36 Lait entier UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 188 F 42 Lait croissance UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 194 F 42 Lait entier pasteuris lt LD lt LD lt LD lt LD 154 F 44 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 168 F 44 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 170 F 44 lait entier UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 180 F 44 Lait bio demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 42 D pt Fipronil Sulfide Sulfone Desulfinyl N d origine Nature produit LD 0 04 LD 0 013 LD 0 04 LD 0 017 LQ 0 148 LQ 0 057 LQ 0 17 LQ 0 068 192 F 44 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 217 F 44 Lait bio demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 149 F 59 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 169 F 59 Lait croissance demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 178 F 59 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 187 F 59 Lait bio entier UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 197 F 59 Lait bio croissance cr m UHT LD lt x lt LQ lt LD LD lt x lt LQ lt LD 198 F 59 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 207 F 59 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt L
9. 59 gel Pa 90067 d Adulte Exposition domestique peu importante traitement anti cafard A partir de H 48 gastralgies d volution favorable en CO S1 10 29 08 01 M de la maison par une entreprise sp cialis e avec du Goliath quelques heures 59 gel Pa 159014 51 ans Exposition professionnelle Activit dans une entreprise de Aucun sympt me mais taux de fiproles sanguins lev s M traitement de semences avant la vente aux agriculteurs 105 ng ml Seuil pr conis par le fabricant 50 ng ml 33 divers postes Pr l vement r alis avant une nouvelle campagne de traitement r alis e 6 mois apr s la pr c dente donc distance de l exposition au fipronil L enqu te a fait d couvrir l existence de postes de travail contaminants non identifi s jusqu alors F f minin M masculin Imputabilit 1 douteuse 2 Plausible 1 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 132 Tableau 6 Intoxications par le fipronil Cas des CAPTV Ingestions volontaires 8 cas Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit 2 Sexe Commentaires D partement Pa 95 22595 16 ans Ingestion volontaire de 4 pulv risations de Frontline spray Aucun sympt me Lavage gastrique H2 Surveillance 30 05 95 F pompe associ des quantit s faibles de Prozac Athymil hospitali re pendant 24 heures Evolution favorable 78 Th ral ne Efferalgan Dakin Pa 99 04441
10. A afsse AGENCE FRAN AISE agence fran aise de s curit sanitaire environnementale DE SECURITE SANITAIRE DES ALIMENTS Evaluation des risques pour la sant humaine li s une exposition au fipronil Mars 2005 Coordination scientifique Nathalie ARNICH Afssa DERNS Paulina CERVANT S Afsse Sophie GALLOTTI Afssa DERNS Marie H l ne LOULERGUE Afssa DERNS C cilia SOLAL Afsse Sommaire Liste des abr viations 6 Introduction 7 Contexte r glementaire 9 1 Qu est ce que le fipronil 9 2 Contexte r glementaire de l valuation du fipronil pour des usages phytosanitaires 9 3 Mesures de restriction des usages phytosanitaires en France 9 4 Contexte r glementaire pour les phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs 11 5 Contexte r glementaire pour la mise sur le march des produits biocideS 11 6 Contexte r glementaire pour la mise sur le march des m dicaments v t rinaires usag
11. C2 S2 12 04 11 00 F D contamination Gu rison 85 Pa 55106 3 5 ans Contamination oculaire en jouant avec un chat qui venait d tre Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 5 11 00 F trait par du Frontline spray pompe de 5 mn 75 Ly 32987 52 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spot on Aucun sympt me D contamination pendant 5 mn 04 12 00 M Evolution inconnue 63 Ly 38279 19 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Douleur oculaire D lai d apparition et volution C1 S2 11 12 02 01 F pompe inconnus 69 Ly 40462 31 ans Contamination oculaire s est frott les yeux apr s avoir trait Irritation oculaire 30 minutes apr s Evolution inconnue C1 S1 11 13 03 01 F son chat avec du Frontline spray pompe et l avoir caress 15 Ly 40887 2 ans Projection oculaire et cutan e d une pulv risation de Frontline Douleur oculaire 2 mn apr s Pas de signe cutan C2 S2 12 19 03 01 NP spray pompe Evolution inconnue recul non pr cis 01 Na 23150 Enfant Projection oculaire de Frontline spray pompe une Eryth me conjonctival D lai d apparition et dur e non C2 S2 12 24 03 01 F pulv risation pr cis s D contamination Evolution favorable Pa 71866 3 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe enfant Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 25 03 01 F retrouv e avec le spray vide alors
12. 03 01 03 F non pr cis et volution inconnue 05 Ly 91827 13 ans Contamination oculaire apr s avoir caress un chat trait par Irritation oculaire conjonctivite D lai d apparition et C1 S1 11 05 02 03 F du Frontline spray pompe volution inconnus 26 Pa 151161 25 ans Projection oculaire de Frontline spot on Douleur et rougeur oculaires imm diates Rin age C3 S2 13 06 02 03 M pendant 10 mn Evolution rapidement favorable 93 160 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Pa 151422 38 ans Projection oculaire de Frontline spot on Irritation oculaire imm diate D contamination Gu rison C3 S2 13 09 02 03 F en 5 jours 91 St 301291 22 ans Projection oculaire d une dose minime de Frontline Irritation oculaire imm diate r gressive apr s rin age C3 S2 13 15 03 03 F pr sentation non pr cis e prolong Evolution favorable 67 Pa 160162 20 mois Contamination oculaire apr s avoir touch soit des graines de Douleur oculaire irritation conjonctivale d lai non C2 S2 12 25 04 03 F tournesol trait es par du R gent TS soit des granul s de pr cis enfant retrouv e c t des produits d j 31 m tald hyde soit les 2 produits symptomatique Evolution favorable en 24 heures An 67243 40 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Aucun sympt me D contamination Evolution favorabl
13. 1994 puis en 1997 et 2000 par la FAO OMS qui a fix la dose journali re admissible DJA sur la base de l ensemble des tudes toxicologiques disponibles chacune de ces dates En 2001 le JMPR a proc d la r valuation des risques li s la pr sence de r sidus de fipronil et de ses m tabolites dans les denr es alimentaires v g tales et animales et fix des limites maximales de r sidus LMR pour le fipronil et ses m tabolites dans diverses denr es 3 Mesures de restriction des usages phytosanitaires en France En se fondant sur le rapport de la Commission des toxiques en agriculture qui fait tat de l insuffisance d informations permettant de caract riser notamment le comportement du fipronil dans l environnement et ses cons quences sur la faune sauvage le ministre en charge de l agriculture a adopt diverses mesures l encontre de plusieurs pr parations usage agricole contenant du fipronil L avis diffus aux fabricants distributeurs et utilisateurs de produits antiparasitaires indiquait qu en vertu d une d cision en date du 24 f vrier 2004 il tait proc d au retrait des autorisations provisoires de vente pour tous leurs usages des produits Regent TS et Regent 5 GR la suspension des autorisations de mise sur le march pour tous leurs usages jusqu ce que la d cision communautaire relative l inscription de la substance active fipronil intervienne des produits Schuss Jumper Metis
14. Calculs d exposition alimentaire Mathilde TOUVIER Afssa Observatoire des consommations alimentaires Jean Luc VOLATIER Afssa Observatoire des consommations alimentaires Dosages du fipronil et de ses m tabolites dans le lait Laboratoire d Etudes et de Recherche sur la Qualit des Aliments et sur les Proc d s agro alimentaires Afssa Extraction et exploitation des donn es de la base SISE EAUX du Minist re de la Sant J r me LOZACH Afssa Unit d valuation des risques li s l eau Calculs d exposition aux biocides Sabrina PONTET Afsse Sources d exposition aux biocides et phytosanitaires St phane RAPPENEAU Afsse Donn es de pharmacovigilance v t rinaire Mich le DAGORN Afssa ANMV Donn es de toxicovigilance agricole Annie ADJEMIAN MSA 100 4 Consultation Internet Date d ouverture 19 juillet au 14 septembre 2004 Nombre de consultations 522 Nombre de formulaires renseign s 14 Parmi les formulaires renseign s 3 pr sentaient une contribution document e Syndicat des apiculteurs professionnels de Midi Pyr n es Syndicat des apiculteurs professionnels de Pays de Loire et de Poitou Charentes Syndicat Sud Chimie Section BASF Elbeuf lt gt 90403583 E E Accueil MPr sentation MMissions MActualit s MAvis Publications Agenda Rechercher Ok ous tes gt gt Accueil gt gt Actualit s gt gt Communiqu s Retour page pr c dentg FIPRONIL Evaluation des ri
15. Cas du r seau am ricain TESS Description des sympt mes Symptomatologie cas Description Cardiovasculaire 0 61 Douleurs thoraciques tachycardie Cutan e 18 76 Eryth me prurit urticaire oed me Digestive 18 46 Naus es vomissements douleurs abdominales diarrh e Neurologique 12 25 Vertiges somnolence c phal es Oculaire 35 4 Douleur conjonctivite R nale 0 Respiratoire 3 18 Toux dyspn e Divers 11 35 Hypersudation hyperthermie Tableau 16 Intoxications par le fipronil par sp cialit s concentration lt 10 Cas du r seau am ricain TESS Evolution et gravit des cas suivis par rapport au nombre total de cas Evolution gravit cas Aucun sympt me 16 74 Symptomatologie mineure 12 2 Symptomatologie mod r e 0 97 Symptomatologie s v re 0 D c s 0 171 Tableau 17 Intoxications par le fipronil Cas du r seau Phyt Attitude Num ro Nom commercial Mati res actives Sexe age Mode Ix Sympt mes Imputabilit 9849047 REGENT TS Fipronil M 28 ans 40 80 heures par an Leuconeutrop nie 11 Alios Triticonazole exposition directe 1 Cormaison TFL Eco Thirame m lange de pesticides 11 Gaucho Anthraquinone pour semences en Pulsan Imidaclopride b tonni re 11 Oxadixyl 11 Rovral Aqua Flo Cymoxanil Iprodione 11 9864088 REGENT TS Fipronil M 33 ans 8 heures Tachycardie supraventriculaire 11 Stylor T 320
16. Dexp inhalation A rosol SPECIAL NIDS 3 7 10 mg kg 2 Caract risation des risques et Estimation des marges de s curit Les tableaux suivants pr sentent les r sultats pour les 2 populations retenues de la caract risation des risques selon des sc narii d exposition maximalistes l applicateur tableau 1 premi re valuation sc narios maximalistes tableau 2 sc narios affin s et analyse de sensibilit un enfant de 10 11 mois tableau 3 premi re valuation sc narii maximalistes tableaux 4 et 5 sc narios affin s et analyse de sensibilit Les r sultats des tableaux 1 et 3 sont pr sent s par voie d exposition 2 1 Applicateur Tableau 1 Expositions et marges de s curit pour l applicateur selon la premi re phase d valuation avec des sc narios maximalistes A Voie Voie Voie Produit A A orale cutan e inhalation Les produits d poser ou pandre P Exposition mg kg 5 36 10 5 36 10 Formicide TUBE t Marge de s curit 933 9333 2 i LS Exposition mg kg 8 2 10 8 2 10 Sovicortl Marge de s curit 60 975 609 756 z AFourmi poudrage et arrosage Exposition mg kg 7 6 107 7 6 107 utilisation poudrage Marge de s curit 656 660 6 566 604 Les poudres ou granul s dissoudre p L Exposition mg kg 4 8 10 4 8 10 1 0 10 Aro rmi SGU Marge de s curit 1041 10 406 4 75 107 AF
17. L laboration d une LMR pour une substance active et une culture donn e comporte 3 tapes la d finition de la Bonne Pratique Agricole critique BPA la mise en place des exp rimentations r sidus et l valuation de l exposition alimentaire du consommateur 1 D finir la Bonne Pratique Agricole critique parmi les diverses possibilit s d usage d une substance active o le niveau de r sidus est le plus important dose ha la plus lev e d lai de traitement avant r colte le plus court X Mettre en place des exp rimentations r sidus dans la ou les culture s concern e s par l utilisation de la substance active conform ment la BPA critique La moyenne et la dispersion des r sultats d analyse sont utilis es pour calculer une valeur de LMR TZ Estimer l exposition du consommateur en calculant l apport journalier maximum th orique AJMT c est dire la quantit maximum de r sidus qu un individu est susceptible d ing rer quotidiennement L AJMT exprim en milligramme de r sidus par personne et par jour pour un individu de poids moyen de 60 kg est obtenu en multipliant la LMR fix e pour un aliment donn par la quantit moyenne d aliment consomm et cela pour chacune des denr es alimentaires 72 Commission mixte FAO OMS charg e de la formulation de l harmonisation et de l application de normes alimentaires l chelle internationale Guide pour le calcul pr visionnel des quantit s de r sidu
18. Lipothymie 2 heures apr s l exposition Evolution favorable Au bout d 1 heure dans ces locaux survenue de c phal es de naus es et de vomissements transitoires Evolution rapidement favorable Responsabilit d une ventuelle source d oxyde de carbone limin e Aucun sympt me Rin age pr coce et abondant Evolution favorable Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 15 minutes C1 S1 11 C2 S1 11 Probable r action anxieuse de groupe dans un contexte conflictuel NP non pr cis F f minin M masculin Imputabilit 1 douteuse 2 Plausible 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 169 Tableau 10 Intoxications par le fipronil Cas du r seau CIGUE Voie d exposition et symptomatologie Voie d exposition Nombre de cas Sympt mes pr sents ne Ingestion 65 73 11 62 Oculaire 17 19 8 11 Inhalation 9 8 11 9 2 Cutan e 5 1 5 Injection s c 1 8 0 2 Intranasale 0 9 0 1 Tableau 11 Intoxications par le fipronil Cas du r seau CIGUE Description des sympt mes en fonction de la voie d exposition Voie d exposition Description Ingestion Troubles digestifs mineurs vertiges ruption cutan e Oculaire Irritation mod r e conjonctivite Inhalation Irritation ORL naus es vomissements vertiges somnolence bronchospasme Cutan e Prurit Tableau 12 Intoxications par le fipronil Cas d
19. Une liste des sp cialit s contenant du fipronil et commercialis es en France a t tablie pour permettre la s lection des cas Une fiche de recueil standardis e des donn es a t r alis e pour minimiser l h t rog n it des observations et faciliter leur analyse Les observations ont t r sum es class es en fonction des circonstances de l intoxication et sont pr sent es dans des tableaux annexe 6 la date est celle du moment de l intoxication le d partement est celui du lieu l intoxication l imputabilit a t d termin e en utilisant la m thode fran aise d imputabilit en pharmacovigilance Les autres r sultats sont exprim s selon les cas en d nombrement pourcentage m diane ou moyenne cart type 1 2 2 R seau CIGUE CAP TV de Lille CIGUE est une base de donn es interactive d information sur les cas d exposition des produits ou des substances survenus chez l homme ou chez l animal et ayant donn lieu une hospitalisation dans un des services hospitaliers de Lille ou de la r gion ou un appel au Centre Antipoison de Lille La saisie des donn es cliniques se fait en continu directement sur un serveur s curis accessible distance par les correspondants hospitaliers Centre Antipoison de Lille SAMU 59 SAMU 62 service de R animation Adultes du CHRU de Lille Service des Urgences de l H pital de Roubaix service des Urgences du CHRU de Lille Service des Urgences de l H pital de
20. alis es chez diff rentes esp ces L absorption est pratiquement totale 90 par voie digestive et appara t beaucoup plus limit e pour la voie cutan e 1 4 Chez le rat le fipronil est rapidement m tabolis Plus d une vingtaine de m tabolites ont t identifi s dont la plupart sont pr sents sous forme de d riv s conjugu s dans les excr ta Le sulfone est le principal m tabolite tissulaire du fipronil Les m tabolites les plus importants ont fait l objet d investigations compl mentaires pour en pr ciser la toxicit Le fipronil et ses m tabolites se distribuent pr f rentiellement dans la graisse le muscle le rein ou le foie les f ces constituant la voie d excr tion principale Des r sidus sont galement pr sents dans les surr nales le pancr as la thyro de et dans les ovaires Le taux de transfert du fipronil ou de ses m tabolites dans le lait est faible tude chez la ch vre mais il est important dans les ufs tude chez la poule pondeuse Aucune donn e concernant le passage foeto placentaire n a pu tre identifi e ce param tre ne faisant pas l objet d exigences r glementaires Cependant les tudes sur la reproduction et le d veloppement n indiquent pas d effet toxique du fipronil en toute rigueur la d monstration de l absence de passage foeto placentaire permettrait d carter avec une plus grande certitude tout effet potentiel du fipronil sur l embryon et le f tus L
21. e au moment de l appel comme nulle ou minimale Un suivi a t assur dans 27 86 des cas pour lesquels on a observ aucun sympt me dans 19 65 des cas une symptomatologie mineure dans 6 72 des cas mod r e 76 dans 1 24 des cas et s v re dans 0 25 des cas Aucun d c s n a t rapport dans cette s rie Les pr parations dont la concentration en fipronil est inf rieure 10 utilis es comme termiticide fourmicide anticafard incluent galement les sp cialit s v t rinaires Elles sont l origine de 77 des cas dont 56 8 d enfants 42 4 d adultes et 0 8 de cas dont l ge n est pas connu La symptomatologie est identique celle provoqu e par l exposition aux pr parations concentr es on note cependant une plus forte proportion de projections oculaires 35 4 Dans 7 22 des cas la symptomatologie d crite au moment de l appel a t jug e non imputable au fipronil Aucun suivi na t effectu dans 62 87 des cas restant un suivi a t assur dans 29 91 des cas pour lesquels on a observ aucun sympt me dans 16 74 des cas une symptomatologie mineure dans 12 2 des cas mod r e dans 0 97 des cas Aucune symptomatologie s v re et aucun d c s n ont t rapport s dans cette s rie Voir tableaux 13 16 annexe 6 1 3 5 Donn es de l ANMV De 1997 2003 385 cas d effets ind sirables imput s l exposition de personnes humaines des sp cia
22. la DSE pour l exposition li e l utilisation de m dicaments v t rinaires etc Il n existe pas encore de m thode reconnue permettant de les combiner en une valeur unique int grant plusieurs types d exposition Plusieurs instances nationales et internationales EPA RIVM IPCS ie travaillent actuellement sur la d finition de m thodologies de r f rence pour int grer l ensemble des expositions une substance probl matique qui concerne bien d autres mol cules que le fipronil annexe 5 Cependant ces travaux soulignent l impossibilit de cumuler des expositions relatives des fen tres temporelles diff rentes aigu subaigu chronique ce qui est le cas des diff rentes expositions relatives au fipronil Aussi une approche compl tement int gr e de l exposition humaine au fipronil n est donc actuellement pas r alisable Sur la base de l ensemble des r sultats des mod lisations et autres donn es disponibles il est n anmoins possible de formuler les conclusions suivantes Dans la population adulte quel que soit le sc nario l exposition alimentaire th orique au fipronil reste dans les limites de s curit d finies En revanche pour l enfant en bas ge l exposition th orique peut dans certains sc narios d passer la DJA M me si ces sc narios sont fond s sur des hypoth ses maximalistes ce r sultat incite recommander de rester vigilant sur d ventuelles extensions d usage du fipronil l issu
23. lai pr cis es d apparition rythmicit ventuelle volution non pr cis s Ly 120350 51 ans Exposition domestique chronique son chien est trait depuis Myalgies algoneurodystrophie D lai C1 S1 11 26 M quelques ann es par du fipronil pr sentation non pr cis e d apparition et volution inconnus F f minin M masculin Imputabilit 1 douteuse 2 Plausible 1 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 130 Tableau 5 Intoxications par le fipronil Cas des CAPTV fran ais Expositions r p t es 15 cas Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit f Sexe Commentaires D partement Pa 98 24379 80 ans Exposition domestique r p t e et indirecte aux produits utilis s Depuis 1 mois ruption cutan e non caract ris e n a F dans l immeuble o elle habite Goliath gel et une pr paration pas consult et irritation des voies a riennes C1 S1 11 75 insecticide base de dichlorvos en a rosol auto diffuseur sup rieures Pas de rythmicit vidente avec les Terrain tr s anxieux Produits utilis s depuis 1 mois expositions potentielles Evolution favorable Pa 98 37381 47 ans Exposition domestique r p t e d sinsectisation de son Rhinoconjonctivite toux g ne respiratoire apparues C1 S2 11 27 03 98 F domicile par une entreprise sp cialis e avec du Goliath gel apr s le premier passage des d sinsectiseurs major es 75
24. lement un rapport r cent d expert sollicit par ordonnance judiciaire pose de nouvelles interrogations sur les risques pour la sant Il fait tat dans sa conclusion d effets possibles sur l homme court terme par inhalation et long terme par ingestion d passements possibles de la Dose journali re admissible Ces l ments port s la connaissance des pouvoirs publics ne recouvrent pas les conclusions labor es par la Comtox Ces incertitudes scientifiques actuelles doivent tre lev es pour des imp ratifs de sant publique et il convient de s int resser l ensemble des usages possibles du fipronil 97 Nous vous demandons donc de recenser les voies d exposition et pr ciser inventaire et poids relatif les sources potentielles de fipronil produits phytosanitaires m dicaments v t rinaires et biocides Ce recensement se fera pour l ensemble des populations susceptibles d tre expos es agriculteurs travailleurs intervenant dans la cha ne de fabrication dans les unit s de traitement de semences utilisateurs professionnels d un biocide base de fipronil consommateurs et population g n rale analyser les donn es toxicologiques disponibles relatives au fipronil et ses m tabolites et ou produits de d gradation identifier pr cis ment les produits concern s par la pr sence de fipronil et de m tabolites et ou produits de d gradation quantifier le taux de ceux ci dans les di
25. milieux et sur les facteurs d exposition Elle peut aussi se baser sur des sc narii plus th oriques voire selon la disponibilit des donn es un m lange d approche d terministe r aliste pour un vecteur et sc narii pour un autre Exposition int gr e avec mod le L approche d terministe peut tre compl t e par une approche probabiliste quand on ne dispose pas de l ensemble des informations pour les m mes individus on fait alors des hypoth ses sur les corr lations entre les diff rentes expositions que l on doit cumuler On parle dans ce cas de mod lisation Plus g n ralement on recourt aussi la mod lisation quand il n existe pas de donn es suffisantes sur les contaminations des milieux et sur les facteurs d exposition budgets temps volume respiratoire pour la voie a rienne consommation pour la voie alimentaire etc donn es qui doivent tre pr dites par mod lisation avant int gration dans une approche probabiliste indiqu e plus haut Plusieurs points sensibles m ritent d tre soulign s pour ces approches d exposition int gr es Comme le souligne le document EPA 2001 compte tenu de la complexit des mod les examiner pour r aliser des estimations agr g es et des donn es disponibles des validations rigoureuses et la v rification de tout mod le sont tr s difficiles r aliser Tous les mod les utilis s pour r aliser des estimations agr g es de l exposition devraient tre soumi
26. paisseur La surface des deux mains est gale 0 084 m RIVM 2002 La densit du produit une fois dilu est celle de l eau 1 g cm SxexC Dex se p cutan e P Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg S Surface de contact cm 840 e paisseur de la couche de produit cm 0 01 P poids corporel kg 70 C concentration en fipronil dans le produit mg cm 0 004 Q granul s x C granul s O C Quranu s quantit de granul s dissoudre en g 100 Cgranut s concentration massique de fipronil dans les granul s en mg g 0 2 Veau volume d eau dans lequel sont dissous les granul s cm 5000 DeXp cutan e AFourmise 4 8 10 mg kg 110 Par ingestion la totalit de la quantit d pos e sur la peau est absorb e par voie orale suite un contact main bouche Dexp orale Dexp cutan e Dexp orale dose d exposition par voie orale mg kg DexP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg DeXp orale AFourmise 4 8 1 0 mg kg Exposition totale pour l applicateur pendant les phases de dilution et d application Les hypoth ses effectu es pour calculer les expositions par contact cutan et par ingestion li e au contact main bouche entra nent des r sultats maximisants pour chacune des voies Les expositions ainsi calcul es ne peuvent pas s ajouter 1 0 10 mg kg DeXp cutan e AFourmi se 4 8 10 mg kg DeXP orale AFourmis 4 8 10 mg
27. pour lesquels l estimation des niveaux d exposition humaine et la caract risation des risques ont t effectu es Tableau 8 1 Liste des produits destin s aux consommateurs contenant du fipronil Nom du Taux de Pr sentation du produit Contenance Usage Mode d emploi produit fipronil Produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs D p t des bo tes app ts Afourmi F 0 05 app t pr t a l emploi Bo tes app t de 10 g Anti fourmis sur le passage des fourmis Bo tes de 400 et Dilution dans l eau 20 Afourmi P granules solubles dans 500 g i g L SG 0 02 l eau sachets individuels Antitourmis Application par arrosage de 100 g 2 L par nids Formicide D p t de quelques t be 0 05 gel Tube de 10 15g Anti fourmis gouttes de gel sur le passage des fourmis Anti Epandre les granul s la Sovicortil F 0 05 app t sur grains Bo te de 500 g ea vol e sur la zone courtili res ou 2 contamin e lt 5 g m Produits biocides Cafanet a TE ae Anti cafards Mettre les pi ges sur le gel 0 05 app t pr t a l emploi Bo te pi ge 4x1 5g et blattes passage des cafards Carane ADL calara Mettre les pi ges sur le are 0 05 app t pr t l emploi Boite pi ge 4x3 g et blattes passage des cafards Anti Anti fourmis Pulv riser les lieux de fourmis 0 05g L Liquide pulv riser 750 ml passage et les refuges PAL des fourmis Anti Anti fourmis z Lee gt D poser la poudre
28. pour parvenir la recherche de r sidus pr sents en tr s faible quantit Cette volution a t possible en utilisant des proc d s d extraction et de purification diff rents de ceux utilis s pr c demment Il est ainsi possible de quantifier les r sidus de fipronil et de ses m tabolites partir de 0 1 g kg dans le lait et de 0 2 ug kg dans les matrices v g tales ou animales la limite de d tection LD tant respectivement de 0 05 et de 0 07 ug kg Certains artefacts peuvent survenir au cours de l analyse L effet m moire se caract rise par la pr sence r manente de l analyte dans l appareil de mesure lui m me ce qui pollue syst matiquement les analyses suivantes Une des cons quences se traduirait par la difficult obtenir un blanc analytique 3 Assurance qualit L utilisation dun r f rentiel d accr ditation garantit que les analyses sont r alis es en respectant un cahier des charges Dans le cas de l accr ditation COFRAC ce r f rentiel peut tre d fini dans un programme d accr ditation Le r f rentiel applicable dans le cas des fiproles s intitule Analyse de contaminants chimiques chez les animaux dans leurs produits et les denr es alimentaires destin es l homme ou aux animaux r sidus de pesticides programme 99 2 Il devra tre compl t par des documents sp cifiques refl tant l tat de l art en particulier pour la mise en uvre de la spectrom trie de masse 0 D finiti
29. pr sentation Aucun sympt me Evolution inconnue d lai non 09 03 02 M et dose non pr cis es pr cis 57 An 46839 14 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 28 03 02 M antifourmis boite app t a port la boite la bouche 37 Ly 70022 3 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Goliath gel Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 19 04 02 M pr cis 26 Na 33698 7 ans Ingestion accidentelle d une goutte de Frontline spot on Aucun sympt me Evolution favorable 21 04 02 F 57 Ly 70232 68 ans Ingestion accidentelle de 3 gorg es d une pr paration base Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 23 04 02 M de fipronil non pr cis e dilu e 15 ml pour 1 L d eau pr cis 64 Ly 70279 2 5 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 23 04 02 F antifourmis boite app t a suc la boite pr cis 38 Ly 70309 15 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 24 04 02 F antifourmis boite app t a suc la boite pr cis 26 Pa 117343 13 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 10 mn 29 04 02 F antifourmis boite app t 95 Ly 70763 20 mois Ingestion accidentelle d une petite quantit de Ferti
30. rogen se chez la souris ne montre pas d exc s significatif de l incidence des tumeurs Par ailleurs le m tabolite d sulfinyl n appara t pas tumorig ne chez le rat La dose journali re admissible DJA a t d termin e Commission des toxiques en agriculture et Comit mixte FAO OMS partir de la plus faible dose sans effet nocif de l ensemble des exp rimentations laquelle un facteur de s curit de 100 a t appliqu pour rendre compte de la variation de la susceptibilit inter esp ce et inter individuelle la dose sans effet nocif la plus faible est celle de l tude long terme sur le rat soit 0 019 mg kg de poids corporel j ce qui conduit une DJA de 0 0002 mg kg de poids corporel i 52 La France a demand la Commission europ enne fin 2003 d inscrire ce test dans la liste des tests devant tre r alis s dans le cadre de la r valuation communautaire des substances phytosanitaires existantes 88 2 2 Donn es de pharmacovigilance v t rinaire Entre 1998 et 2003 686 notifications d effets ind sirables ont t recens es chez les animaux dont 303 chez les chats 255 chez les chiens pour majorit par les centres de pharmacovigilance v t rinaires et pour quelques unes par les Centres Antipoison humains En se limitant aux chiens et aux chats qui sont les deux seules esp ces pour lesquelles les produits base de fipronil sont autoris s l analyse des donn es de la pharmacovigilance v t r
31. travail Fipronil le 17 juin 2004 un repr sentant de la soci t BASF a signal qu un petit nombre de cas d intoxication aigu avait t rapport La plupart d entre eux provenait de Chine ou du Sri Lanka Ces observations n ont pas t transmises au groupe de travail Mais certaines d entre elles viennent de faire l objet d une publication cf paragraphe 1 3 1 Toxicit dose r p t e La soci t BASF a transmis les r sultats d une tude non publi e des effets neuro comportementaux du fipronil effectu e chez les travailleurs expos s cf paragraphe 1 2 8 Cette tude a t conduite chez 23 employ s de sexe masculin d une usine de production nord am ricaine situ e Saint Louis dans le Missouri et chez 53 hommes de lusine indon sienne situ e Surabaya Les 76 salari s appartenaient aux quipe de production de fipronil ou de maintenance des installations de production de l insecticide Leur exposition tait valu e par des dosages sanguins du fipronil et de ses principaux m tabolites Exp rimentalement les effets neurotoxiques du fipronil sont bien corr l s la concentration plasmatique du produit inchang et de ses principaux m tabolites Des effets neurotoxiques de l exposition taient recherch s par des batteries de tests psychom triques la batterie utilis e Saint Louis mesurait 92 variables Elle a du tre modifi e pour tre administr e en Indon sie afin de tenir compte de di
32. v nement mg m Ty inhalation taux d inhalation m h 1 25 Ty dur e de l v nement h 4 P poids de l individu kg 70 Dexp inhalation A rosol Gu pes Frelons 7 9 1 0 mg kg Par contact cutan la valeur de r f rence par d faut pr conis e pour le contact cutan lors de ce type application est d finie 42 pL min de produit RIVM 2002 taux de contact x T x C P Dexp cutan e 7 DeXP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg taux de contact d p t de produit sur la peau pendant l v nement L min 42 10 T dur e de la pulv risation min 1 C concentration en fipronil dans le produit mg L 80 P poids de l individu kg 70 Dexp cutan e A rosol Gu pes Frelons 4 8 1 0 mg kg Par ingestion 10 de la quantit sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte RIVM 20021 DEXP orale 0 1 DEXP cutan e Dexp orae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutanse dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale A rosol Gu pes Frelons z 4 8 10 mg kg Les hypoth ses effectu es pour calculer les expositions par contact cutan et par ingestion li e au contact main bouche entra nent des r sultats maximisants pour chacune des voies Les expositions ainsi calcul es ne peuvent pas s ajouter 1 7 2 Enfants Par_inhalation de lair dans la pi
33. vrier 2005 porte sur la somme des r sidus de fipronil d sulfinyl Le sulfone tant le m tabolite principal susceptible d tre retrouv dans les denr es v g tales et animales il conviendra donc de revoir l expression de cette LMR en consid rant que la valeur fix e s applique la somme fipronil sulfone 4 QUEL EST LE NIVEAU D EXPOSITION PROFESSIONNELLE AU FIPRONIL Quatre populations sont concern es par l exposition professionnelle au fipronil les travailleurs des usines de production et de conditionnement du fipronil les personnes travaillant dans des stations de semences les professionnels de la d sinsectisation et les agriculteurs Afin de disposer de toutes les donn es sur ces expositions le groupe d experts a auditionn des repr sentants de l industriel et de la Mutualit Sociale Agricole MSA 4 1 Evaluation de la dose interne chez les travailleurs en usines de production et stations de traitement de semences L exposition des salari s des usines de production du fipronil et des stations de traitement de semences est suivie par la mesure r guli re d un indicateur biologique d exposition le taux plasmatique de fipronil et sulfone La valeur de r f rence de cet indicateur est de 50 ng ml Cette valeur d coule d une concentration plasmatique moyenne de 500 ng ml correspondant la dose sans effet chez le chien laquelle un facteur d incertitude de 10 a t appliqu pour tenir compte de la variabilit int
34. 01 mg kg pr cit e Pour le fipronil la nouvelle teneur maximale en r sidus est fix e 0 004 mg kg somme de fipronil d sulfinyl de produits commerciaux pour l alimentation infantile pr ts tre consomm s ou reconstitu s selon les instructions du fabricant 2 Directive 2003 14 CE du 10 f vrier 2003 modifiant la directive 91 321 CEE et la directive 99 50 CE concernant les pr parations pour nourrissons et les pr parations de suite Directive 2003 13 CE du 10 f vrier 2003 modifiant la directive 96 5 CE et la directive 99 39 CE concernant les pr parations base de c r ales et les aliments pour b b s destin s aux nourrissons et enfants en bas ge Ces deux directives ont t transpos es en droit fran ais par l arr t du 18 f vrier 2005 modifiant l arr t du 1 juillet 1976 relatif aux aliments destin s aux nourrissons et aux enfants en bas ge 39 Il convient de noter qu aucune LMR sp cifique n est fix e pour les aliments courants consomm s par cette fraction de la population 5 D termination de la valeur guide dans l eau La directive 80 778 C E du 15 juillet 1980 relative la qualit des eaux destin es la consommation humaine a fix pour les pesticides une limite de qualit de 0 1 ug L par substance et une valeur de 0 5 ug L pour le total des substances La limite de qualit de 0 1 ug L a t fix e dans un objectif de pr caution en consid rant que les pesticides n taient pas
35. 107419 55 ans Erreur th rapeutique pulv risation dans les narines de Irritation nasale 10 minutes apr s D contamination C2 S2 12 02 09 03 M Frontline spray pompe Evolution inconnue recul non pr cis 69 NP non pr cis M masculin Imputabilit 1 douteuse 2 Plausible 1 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 168 Tableau 9 Intoxications par le fipronil Cas des CAPTV fran ais Expositions aigu s professionnelles 11 cas Centre N dossier Date D partement Age Sexe Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Commentaires Expositions Inhalations Ma 36639 45 ans 10 05 03 M 40 Pa 98 39888 8 femmes 19 11 98 28 41 ans 93 Contamination oculaire Pa 50113 Adulte 21 09 00 M 92 Injection sous cutan e Ly 12645 Adulte 31 03 00 M 21 Exposition professionnelle pulv risation de Trident fipronil aldicarbe sans protection pendant 15 minutes Exposition collective concernant 8 personnes Exposition professionnelle indirecte en travaillant dans des locaux d sinsectis s par du Goliath gel 15 jours auparavant en l absence des personnes qui y travaillent Accident professionnel chez un v t rinaire projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Accident professionnel un v t rinaire s est piqu avec l aiguille d une seringue contenant du Frontline spot on Dose inject e estim e inf rieure 0 5 ml
36. 14 ans Ingestion volontaire de 50 mI de Frontline spray pompe Somnolence d apparition rapide Vomissements C3 S2 13 04 02 99 F 2 5 g L de fipronil dans l isopropanol provoqu s imm diats au domicile Surveillance R le probable au moins en 93 hospitali re pendant 2 j NFS bilans h patiques et partie de l isopropanol r naux normaux J2 et J3 Recherche de toxiques n gative pour alcool barbituriques et benzodiaz pines Gu rison en 2 heures An 31690 83 ans Ingestion volontaire de KB antifourmis poudrage 0 02 de Aucun sympt me Surveillance hospitali re pendant 04 06 01 F fipronil dose estim e un fond de boite 1 jour Evolution favorable 86 Na 31280 35 ans Ingestion volontaire des quantit s inconnues de granul s de A l arriv e du SAMU vomissements Glasgow 5 C2 S1 11 pour fipronil Pa 106558 M Cardinal 1 4 de fipronil 8 6 d aldicarbe et de l alcool ventilation spontan e tachycardie 110 bpm HTA C2 S2 12 pour aldicarbe 19 01 02 18 11 cm Hg myosis saturation O2 90 Sur place Tableau clinique compatible 80 s dation intubation ventilation et administration avec la prise d aldicarbe d atropine 1 mg l ventuelle part de Aux urgences lavage gastrique Admission en responsabilit du fipronil n est r animation fr quence cardiaque et pression art rielle pas valuable normales alcool mie 2 03 g L hyperadr nergisme biologique hyperglyc mie 10 4 mmol L hyperleucocytose 2990
37. 45 pour l enfant se trouvant proximit Le groupe de travail recommande que ce produit soit r serv un usage professionnel et en dehors de la pr sence d enfants Le produit Antifourmis poudrage et arrosage pr sente des marges de s curit comprises entre 16 et 47 Le fabricant recommande l usage de cette pr sentation poudrage aux abords des terrasses et des maisons ce qui limite la possibilit d une exposition prolong e chez un enfant en bas ge N anmoins le groupe de travail recommande de pr ciser sur l tiquette la mention ne pas laisser un jeune enfant jouer l endroit trait Dans le cadre d une utilisation normale des autres produits biocides et des produits usage phytosanitaire destin s aux jardiniers amateurs contenant du fipronil les marges de s curit sont nettement sup rieures 100 quelle que soit la voie d exposition Le groupe de travail consid re que le risque d exposition de tels produits est acceptable pour l applicateur et l enfant se trouvant proximit En conditions accidentelles les quantit s de produits ing r es ou inhal es par un enfant n cessaires pour provoquer des troubles neurologiques sont tr s lev es En cons quence ces sc narios d exposition apparaissent donc irr alistes 69 Question 9 Quelles sont les donn es de toxicovigilance humaine et de pharmacovigilance v t rinaire 1 Donn es de toxicovigilance humaine 1 1 Introduction La lit
38. 5 g L d cision du 24 f vrier 2004 ZOOM FS Fipronil 125 g L 02 04 1998 C r ales bl Suspension des AMM jusqu Jumper Guazatine seigle triticale d cision CE avec autorisation ac tate 200 g L 9800090 d coulement des stocks Triticonazole jusqu au 31 mai 2004 12 5 g L d cision du 24 f vrier 2004 REGENT 5 GR Micro granule Fipronil 0 5 01 06 1995 Bananes Retrait des APV MG D cision du 24 f vrier 2004 9400088 REGENT TS FS Fipronil 500 g L 01 12 1995 Ma s riz Retrait des APV avec tournesol autorisation d coulement des 9400087 stocks jusqu au 31 mai 2004 D cision du 24 f vrier 2004 SCHUSS Granul s Fipronil 800 g kg 01 10 1999 Betteraves Suspension des AMM jusqu dispersables tournesol d cision UE dans l eau 9700302 d cision du 24 f vrier 2004 WG TEXAS Metis FS Fipronil 250 g L 02 04 1998 C r ales Suspension des AMM jusqu d cision CE avec autorisation 9800089 d coulement des stocks jusqu au 31 mai 2004 d cision du 24 f vrier 2004 METIS FS Fipronil 250 g L 02 04 1998 C r ales Suspension des AMM jusqu Texas d cision CE avec autorisation 9700518 d coulement des stocks jusqu au 31 mai 2004 d cision du 24 f vrier 2004 CARDINAL Granul s Fipronil 1 4 9600202 Betteraves Maintien de l AMM jusqu au Aldicarbe 8 6 31 d cembre 2007 D cision CE du 18 mars 2003 TRIDENT Suspension Fipronil 2 9600517 Ma s Tournesol Retrait des AMM avec aqueuse Aldic
39. Anti fourmis Produits homologu s mais non commercialis s en France Les quantit s de fipronil commercialis es en France au travers des produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs repr sentent un total de 68 24 kg de fipronil entre 2001 et 2003 avec un maximum de 31 42 kg en 2003 Les quantit s de fipronil vendues au travers de ces produits sont donc tr s inf rieures celles vendues au travers des produits usage agricole 1 3 Biocides usage professionnel Les produits biocides usage professionnel contenant du fipronil sont utilis s pour la lutte contre les termites Termidor et contre les blattes Goliath Les produits biocides usage professionnel anti blattes sont inscrits en tant que produits phytosanitaires et disposent donc d une homologation En revanche les formulations anti termites mises sur le march en 1995 en tant que produits biocides n ont pas fait l objet d une proc dure d autorisation Par cons quent ces produits n ont pas de num ro d homologation Les diff rentes sp cialit s sont rassembl es dans le tableau 1 2 Tableau 1 2 Produits biocides usage professionnel Taux de Pr sentation et N Nom du produit k Formulation E X Usage fipronil contenance d homologation Goliath Gel 0 05 Cartouche de 35 g App t sur grains 9700113 Anti blattes Goliath Boite app ts 0 05 Bo te app t de 3 g Ap
40. C3 S2 13 01 03 02 F lors de son utilisation favorable apr s rin age pendant 15 mn 92 Bx 201969 14 ans Contamination oculaire par du Frontline pr sentation non Hyperh mie conjonctivale D lai d apparition et volution C1 S2 11 Bx 201973 M pr cis e inconnus 11 03 02 31 Pa 115706 50 ans Projection oculaire de deux gouttes de Frontline spot on Irritation oculaire mod r e imm diatement Evolution C3 S2 13 14 04 02 F favorable apr s rin age 93 To 74332 19 ans Accident domestique avec du Frontline spray pompe Bronchospasme puis crise d asthme d lai d apparition C1 S1 11 22 05 02 M inhalation et contamination oculaire Modalit s et importance non pr cis Traitement symptomatique et surveillance 82 de l exposition non pr cis es dans un service d urgences 158 Evolution favorable Ant c dents terrain atopique d me de Quincke d tiologie non pr cis e Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit z Sexe Commentaires D partement Pa 120086 31 ans Projection oculaire de poudre en appliquant du KB antifourmis Douleur et rougeur oculaires d apparition rapide C2 S2 12 23 05 02 F poudrage 0 02 de fipronil Evolution favorable mais dans un d lai non pr cis 78 An 49662 24 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray Douleur oculaire imm diate D contamination Evolution C3 S2 13 24 05 02 F pompe favorabl
41. Classement tabli par le centre international de recherche sur le cancer Pr ambule des monographies CIRC 19 janvier 1999 Groupe 1 L agent le m lange est canc rog ne pour l Homme Les circonstances d exposition donnent lieu des expositions qui sont canc rog nes pour l Homme Groupe 2A L agent le m lange est probablement canc rog ne pour l Homme Les circonstances d exposition donnent lieu des expositions qui sont probablement canc rog nes pour l Homme Groupe 2B L agent le m lange est peut tre canc rog ne pour l Homme Les circonstances d exposition donnent lieu des expositions qui sont peut tre canc rog nes pour l Homme Groupe 3 L agent le m lange les circonstances d exposition ne peut tre class quant sa canc rog nicit pour l Homme Groupe 4 L agent le m lange n est probablement pas canc rog ne pour l Homme 12 26 r gles internationales en vigueur avec en particulier la mise en uvre d exposition pendant la vie enti re aux concentrations maximales tol rables par l animal Chez le rat l administration de fipronil pendant la vie enti re entra ne un exc s significatif de tumeurs de la thyro de aux plus fortes concentrations test es 12 7 mg kg p c j chez les m les et 16 7 mg kg p c j chez les femelles l exc s portant sur les tumeurs b nignes ad nomes folliculaires dans les deux sexes et sur les tumeurs malignes carcinomes folliculaires chez les m l
42. Denain Une analyse r trospective de tous les cas d exposition par les produits contenant du fipronil survenus chez l homme depuis le 1 janvier 1995 jusqu au 31 mars 2004 a t effectu e Les donn es extraites pour cette tude concernent les circonstances de l exposition les donn es cliniques paracliniques collect es lors de l hospitalisation dans les diff rents services participants ou identifi es lors de l appel et lors du suivi m dical du Centre Antipoison de Lille 1 2 3 Interrogation des CAP europ ens via EAPCCT Une demande a t adress e par l Afssa et l Afsse au pr sident de la European Association of Poison Centres and Clinical Toxicologists qui regroupe les principaux CAP europ ens Un seul centre a r pondu cette requ te le Centre Antipoison national des Pays Bas qui a fourni dans un message lectronique quelques donn es comportant beaucoup d impr cisions 1 2 4 Mailing list de l OMS Les CAP inscrits sur la mailing list intox general g r e par l OMS IPCS Intox Project et comprenant 170 adresses ont t contact s par mail Cinq CAP ont accept de fournir leurs donn es Dublin Edinburgh G ttingen Z rich et Perth Australie Les modalit s de recueil des cas ainsi que la grande diversit des syst mes d information utilis s par chacun des CAP fait que les donn es sont tr s h t rog nes formats diff rents donn es manquant parfois de pr cision date d exposition type de p
43. Evolution rapidement 92 Pa 98 26068 52 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline pr sentation Picotements oculaires imm diats r gressifs apr s C3 S2 13 21 07 98 F non pr cis e rin age r alis tout de suite Gu rison en moins d une 77 heure Pa 98 31483 3 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray il rouge et douloureux tout de suite apr s Rin age C2 S2 12 15 09 98 M pompe vers H1 Evolution ult rieure inconnue 60 Pa 98 33583 30 ans Projection oculaire de Frontline pas d information sur la Aucun sympt me Evolution favorable 01 10 98 F pr sentation du produit ni sur les modalit s de cette projection 77 Pa 98 34754 3 ans Contamination oculaire de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution favorable 10 10 98 M 94 Pa 98 39232 2 ans Projection oculaire re u une pulv risation de Frontline Irritation et douleur oculaire d apparition rapide Examen C3 S2 13 15 11 98 M spray pompe ophtalmologique retrouve une simple conjonctivite 95 Evolution favorable en quelques jours Pa 99 15058 11 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire imm diate D contamination Examen C3 S2 13 25 04 99 M ophtalmologique k ratite superficielle Gu rison en 47 quelques jours Pa 99 15274 30 ans Projection oculaire de Frontline spot on Aucun sympt me Rin age imm diat Evolution 30 04 99 F inconnue au del de 10 mn 29 Pa 99 21157 1
44. II est faiblement soluble dans l eau 3 78 mg L Le log Pow compris entre 3 5 et 4 indique une plus grande affinit pour les lipides De nombreux m tabolites et produits de d gradation biotique et abiotique ont t identifi s Le tableau 2 1 r capitule les m tabolites et produits de d gradion majeurs du fipronil Tableau 2 1 le fipronil et ses m tabolites et produits de d gradation biotique et abiotique Code Nom chimique Observ Fipronil MB 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 animaux v g taux 46030 trifluoromethylsulfinylpyrazole MB 45950 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 animaux v g taux sol sulfide trifluoromethylthiopyrazole MB 45897 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl pyrazole animaux v g taux MB 46136 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 animaux v g taux sol sulfone trifluoromethylsulfonylpyrazole Fipronil 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 en laboratoire par photolyse dans sol desulfinyl MB trifluoromethylpyrazole sur pelage des animaux trait s par 46513 m dicament v t rinaire MB 46400 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 en laboratoire par hydrolyse du MB trifluoromethylphenyl pyrazole 4 carboxylic acid 46513 animaux MB 46126 en laboratoire par hydrolyse du MB 45950 RPA 106889 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 animaux trifl
45. Ingestion accidentelle d une petite quantit de gel KB Aucun sympt me Evolution favorable 13 08 03 F antifourmis tube gel 0 05 de fipronil 78 Pa 173518 22 mois Ingestion accidentelle d une petite quantit de KB antifourmis Aucun sympt me Evolution favorable 16 08 03 F poudrage 0 02 de fipronil en portant la main la bouche 77 apr s avoir touch l insecticide An 72811 2 5 ans Ingestion accidentelle minime de Fertilig ne antifourmis Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 5 mn 18 07 03 F poudrage et arrosage dos 0 02 37 An 79998 a 3 ans Les enfants se sont asperg s de Frontline spray pompe et en Aucun sympt me Evolution favorable 22 08 03 M ont pulv ris dans leur bouche 29 An 79998 b 30 mois Les enfants se sont asperg s de Frontline spray pompe et en Aucun sympt me Evolution favorable 22 08 03 F ont pulv ris dans leur bouche 29 An 73682 17 mois Ingestion d une tr s faible quantit de Fertilig ne antifourmis Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 03 09 03 M sous forme de gel 41 To 93062 53 ans Erreur th rapeutique une pulv risation buccale de Frontline Vomissements imm diats de dur e non pr cis e C2 S2 12 12 10 03 F spray pompe Evolution favorable 17 Pa 181688 4 ans Ingestion accidentelle de quantit s inconnues de Frontline Aucun sympt me Evolution au del de 1 5 h inconnue 23 10 03 F spot on ainsi que des cortico de
46. Les m mes valeurs toxicologiques de r f rence ont t retenues pour le dossier Frontline Spray 1 2 Evaluation de l exposition L valuation de lexposition d bute par une description du produit en terme de forme pharmaceutique de pr sentation quantit disponible de m thode d utilisation de voie d administration et de caract ristiques physico chimiques Ensuite les diff rents sc narios d exposition sont pr sent s en pr cisant le type d utilisateur les voies d exposition la fr quence et la dur e d exposition Le taux et l importance de l exposition sont galement d termin s en utilisant des param tres tels que la dose ou la concentration totale d pos e sur l animal en solution le taux de lib ration partir d un spot on ou d un spray et le taux de transfert de l animal l enfant Ces param tres permettent de d finir la dose externe Ces conditions pourront tre utilis es si une DSE peut tre d termin e dans les m mes conditions Dans le cas contraire la dose interne pourra tre valu e en utilisant des donn es pharmacocin tiques telles que le taux d absorption transcutan e mais galement en fonction de la quantit potentiellement ing r e par l enfant contact main bouche Afin de d terminer quantitativement l exposition des facteurs d exposition devront tre utilis s poids corporel adultes enfants surface du corps volume respiratoire Ces facteurs figurent notamment dans deux
47. S2 I2 05 07 01 F pompe inconnue recul non pr cis 73 Ly 49544 2 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 09 07 01 F pompe recul non pr cis 01 An 34069 2 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 17 07 01 M pompe 44 Ly 50374 18 mois Projection d une petite quantit de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 5 mn 20 07 01 M dans les 2 yeux 21 An 34382 2 ans Projection accidentelle de Frontline spray pompe sur le Conjonctivite et d me palp bral imm diats pendant C3 S2 13 23 07 01 M visage bouche ouverte ingestion et contamination oculaire une journ e D contamination Gu rison 37 Ly 52922 50 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Douleur oculaire 5 mn apr s D contamination C2 S2 12 29 08 01 F Evolution inconnue recul non pr cis 69 157 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Ly 51911 13 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spot on Conjonctivite 5 mn apr s D contamination Evolution C2 S2 12 09 08 01 F inconnue recul non pr cis 74 Pa 88205 39 ans Projection oculaire de quelques gouttes de Frontline spot on Irritation oculaire imm diate Rin age
48. Texas Zoom http www agriculture gouv fr Comit National de S curit Sanitaire 15 octobre 2001 FICHIER PDF http www inchem org documents jmpr impmono v097pr09 htm http www who int pes impr what_is_jmpr html 2001 Joint Meeting of the FAO panel of experts on Pesticide Residues in food and the environment JMPR report http www fao org ag agp agpp pesticid jmpr pm_jmpr htm OO Ae U N Les semences trait es avec les produits Regent TS Jumper Metis Texas Zoom pour tous leurs usages b n ficient d un d lai d coulement la distribution et l utilisation des stocks pour les semis de printemps jusqu au 31 mai 2004 Le tableau 1 r capitule les sp cialit s base de fipronil qui sont ou ont t homologu es en France pour des usages agricoles avant 2003 en France pour des usages agricoles Tableau 1 Sp cialit s base de fipronil qui sont ou ont t homologu es Nom Produit Formulation Composition Date et N Usages Statut Homologation BLITZ Granul s GR Fipronil 0 03 g kg 06 08 2001 Traitements g n raux 9800377 Traitement du sol fourmis Manioc JUMPER Suspension Fipronil 125 g L 02 04 1998 C r ales bl Suspension des AMM jusqu Zoom concentr e Guazatine seigle triticale d cision CE avec autorisation pour traitement ac tate 200 g L 9700274 d coulement des stocks de semences Triticonazole jusqu au 31 mai 2004 FS 12
49. a eu une phase de prostration et d hyperthermie avant de mourir dans les 5 heures qui suivent le traitement Pour les autres cas graves ayant entra n la mort de l animal soit plusieurs m dicaments v t rinaires ont t simultan ment administr s 7 d c s soit le profil toxicologique ne correspondait pas celui obtenu lors des intoxications au fipronil soit une autre cause tait suspect e empoisonnement anesth sie soit les donn es taient trop fragmentaires Les effets ind sirables surviennent dans 50 des cas en moins de 12 heures apr s exposition au fipronil Le profil symptomatologique tabli sur les cas imput s A B ou O au total 268 sans distinction entre usage hors AMM accident ou usage selon les recommandations de l AMM est domin essentiellement par les signes nerveux abattement agitation d cubitus tremblements mais aussi digestifs anorexie vomissements Des r actions au site d application ryth me alop cie sont aussi r pertori es Pour les sp cialit s Frontline Spot on chat et chien et la formulation spray le nombre de d clarations tant plus important il est possible d tablir un tableau clinique plus complet que celui obtenu pour la sp cialit Combo D autres signes nerveux comme l ataxie les convulsions le coma et l hyperesth sie sont recens s ainsi que d autres signes digestifs comme l hypersalivation les vomissements et la diarrh e Il a t possible d estimer la fr q
50. acceptable Dans le cas d une exposition de l enfant des produits sous forme d a rosol certaines mod lisations font envisager la possibilit d un d passement de la dose susceptible de provoquer un effet ind sirable Les sc narios conduisant ce d passement se placent cependant avec des hypoth ses maximalistes dans des conditions de m susage du produit exemple utilisation en atmosph re confin e Le groupe de travail souligne les risques li s l utilisation du produit a rosol Sp cial Nids de gu pes et frelons et l importance de respecter strictement les pr cautions d emploi par l applicateur en dehors de toute pr sence d enfants et recommande que l utilisation de ce produit soit r serv e un usage professionnel 7 COMMENTAIRE G N RAL ET CONCLUSION Le groupe de travail a r uni et examin toutes les donn es disponibles pour valuer les possibles effets du fipronil sur la sant de l homme tudes exp rimentales sur diverses esp ces animales donn es fran aises de pharmacovigilance v t rinaire donn es fran aises et internationales de toxicovigilance humaine etc Apr s analyse de ces donn es le groupe de travail a consid r qu il n y a pas actuellement d l ment indiquant que l exposition au fipronil constitue un risque pour la sant de l homme dans les conditions pr conis es d emploi En revanche l ingestion massive essentiellement volontaire de fipronil peut entra ner des eff
51. apr s l exposition persistant 24 heures plus tard Evolution ult rieure inconnue Ly 31017 10 ans Contamination cutan e de dur e non pr cis e s est frott la Terrain atopique sensibilis aux gramin es et acariens C1 S1 11 09 11 00 M joue sur le pelage d un chat trait par du Frontline spot on Environ 5 heures apr s le contact prurit pendant 74 quelques heures ryth me persistant H 20 Evolution ult rieure inconnue Bx 11764 Enfant Contact au niveau de la main en caressant un chat trait quatre Sensation de picotement sur tout le corps D lai C1 S1 11 25 11 00 F heures auparavant par du Frontline pr sentation non d apparition et volution inconnus recul non pr cis 19 pr cis e Pa 58805 Adulte Contamination cutan e en se touchant le visage pendant Aucun sympt me Rin age abondant Evolution 04 12 00 F l application de Frontline spot on inconnue au del de 1 heure 75 Ly 40887 2 ans Projection cutan e et oculaire d une pulv risation de Frontline Douleur oculaire 2 mn apr s Pas de signe cutan C2 S2 12 19 03 01 NP spray pompe Evolution inconnus recul non pr cis 01 Ly 44230 54 ans Contamination cutan e par du Frontline spot on appliqu Le lendemain H24 d me du visage et ad nopathie C1 S1 11 29 04 01 F 1 heure auparavant sur le pelage du chien persistant 3 jours plus tard 01 Evolution ult rieure inconnue Bx 103648 24 mois Contamination du visage par une tr s faible dose de
52. apr s la pulv risation mg m T4 dur e de la pulv risation min 1 T2 dur e de l exposition suivant la pulv risation min 240 Les concentrations dans lair Cair et Ca r2 sont calcul es respectivement avec des volumes d air de V1 1m et de V2 20m taux d emission xT x C Cairt dx Can concentration en fipronil dans l air g m taux d mission mission de produit pendant la pulv risation g s 0 7 T dur e de la pulv risation s 60 C concentration en fipronil dans le produit g cm 0 00008 d densit du produit g cm 0 7 V volume d air m 1 2 Css C xe 2 Cair2 t concentration en fipronil dans l air l instant t g m Co concentration initiale dans la pi ce apr s la pulv risation g m Q taux de renouvellement d air m h 0 6 20 V2 volume de la pi ce m 20 t temps h 4 _ taux d emission x T x C oE d xV 2 avec taux d mission mission de produit pendant la pulv risation g s 0 7 T dur e de la pulv risation s 60 C concentration en fipronil dans le produit g cm 0 00008 d densit du produit g cm 0 7 V volume de la pi ce m 20 Cair moy 0 11 mg m La dose d exposition par inhalation est 115 C DeXP inhalation xT xT x inhalation exp P air moy DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair moy Concentration moyenne dans l air pendant l
53. ces chantillons les teneurs en fipronil et ses m tabolites sont inf rieures la limite de d tection LD 5 pg kg Des r sultats d analyse de fipronil et de ses m tabolites sulfone d sulfinyl et sulfide dans 8 chantillons de margarine et d huile de tournesol provenance non pr cis e obtenus par un laboratoire du CNRS ont t rapport s Un seul chantillon de margarine pr sentait des traces lt LQ de fipronil et de sulfide LD 0 05 g kg LQ 0 2 pg kg Concernant l alimentation infantile des r sultats d analyse portant sur 133 produits finis ont t transmis par le syndicat des fabricants d aliments infantiles Alliance 7 Tous les chantillons pr sentent des teneurs inf rieures la limite de d tection du fipronil II faut cependant souligner que la limite de d tection LD selon les matrices est comprise entre 2 5 et 10 ug kg soit 0 0025 et 0 010 mg kg compatible avec l ancienne limite maximale de r sidus alors que la nouvelle limite maximale sera de 0 004 mg kg soit 4 pg kg Par ailleurs dans 38 produits analys s par la DGCCRF la pr sence de fipronil n a pas t d tect Le lait tant un aliment vecteur important notamment dans l alimentation des enfants et compte tenu des tudes de m tabolisme qui montre le passage du fipronil et de ses m tabolites dans le lait chez la ch vre il est apparu int ressant d obtenir des donn es de contamination dans le lait A cet effet dans le cadre
54. consid r e comme nulle si la teneur de r sidus se situe entre la limite de d tection et la limite de quantification la valeur de r sidus est consid r e comme gale la moiti de limite de quantification c est dire 0 005 mg kg Ces tudes permettent de calculer des coefficients de transfert maximal et moyen pour chaque tissu rapport entre le niveau de r sidu dans le tissu et la concentration de fipronil dans l aliment En se basant sur l estimation de l apport journalier en fipronil chez l animal les valeurs de LMR pour les produits d origine animale sont calcul es en utilisant le coefficient de transfert maximum observ chez l un des animaux test s 23 Dans le cadre de l valuation du risque pour le consommateur ce n est plus la valeur maximale du coefficient de transfert qui est utilis e mais la valeur moyenne de 0 088 calcul e sur les 3 animaux ce qui conduit une valeur estim e en r sidus dans le lait de 0 0017 mg kg 38 Par exemple pour le lait compte tenu d un apport journalier en fipronil estim 0 011 mg kg d aliment exprim en mati re s che sur la base d une teneur en r sidus de 0 004 mg kg de ma s d ensilage gale la somme des LOQ de 0 002 mg kg atteintes pour le fipronil et la sulfone et d un coefficient de transfert maximum de 0 14 la teneur en r sidu dans le lait est estim e 0 0015 mg kg 0 011 mg kg x 0 14 Compte tenu de cette faible valeur la France
55. d effets canc rog nes chez l homme toute la difficult de l interpr tation d une augmentation de l incidence de tumeurs chez l animal r side dans l valuation de la qualit du mod le exp rimental de la signification statistique des donn es disponibles et de la plausibilit d existence de m canismes d induction de tumeurs identiques chez l homme C est pourquoi la plupart des institutions internationales ont tabli des syst mes de classification de la pr somption des effets canc rog nes dans lesquels la suspicion qu une substance chimique puisse entra ner des effets chez l homme sera d autant plus grande que l on constatera un exc s de cancers dans plusieurs esp ces ou encore qu il n existe pas de donn es permettant de d montrer une sp cificit des m canismes d induction dans l esp ce tudi e La recherche d un potentiel canc rog ne du fipronil a fait l objet d tudes long terme sur le rat Sprague Dawley et la souris CD 1 et celui du m tabolite d sulfinyl ou MB 46513 d un essai de canc rogen se sur le rat Sprague Dawley Toutes ces exp rimentations ont t men es par des laboratoires accr dit s pour les Bonnes Pratiques de Laboratoire selon des protocoles conformes aux 1 La France a demand la Commission europ enne fin 2003 d inscrire ce test dans la liste des tests devant tre r alis s dans le cadre de la r valuation communautaire des substances phytosanitaires existantes
56. d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 30 06 01 M antifourmis boite app t a port la boite la bouche 92 Bx 105568 22 mois Ingestion accidentelle d une faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 03 07 01 F antifourmis poudrage dos 0 02 de fipronil pr cis 64 Pa 84233 10 mois Ingestion accidentelle d une quantit inconnue de Goliath gel Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 15 mn 09 07 01 M d pos dans le logement par une entreprise sp cialis e 1 mois 75 avant Pa 84585 80 ans En maison de retraite pour maladie d Alzheimer S est fait deux Douleur oropharyng e imm diate Rin age de la C2 S2 12 12 07 01 F pulv risations dans la bouche de Frontline spray pompe bouche Evolution inconnue au del de 10 mn 77 140 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit z Sexe Commentaires D partement An 33783 80 ans Erreur th rapeutique s est fait 2 pulv risations dans la bouche Aucun sympt me Surveillance dans la maison de 12 07 01 F de Frontline spray pompe retraite o elle vit Evolution favorable 77 An 34382 2 ans Projection accidentelle de Frontline spray pompe sur le Conjonctivite d me paupi re instantan s pendant une C3 S2 13 23 07 01 M visage bouche ouverte ingestion et contamination oculaire journ e D contamination Gu r
57. dans l annexe 4 de ce rapport Conditions normales d utilisation La m thode d valuation des expositions a t choisie en accord avec les recommandations techniques de la Directive 98 8 EC concernant l valuation de risques li s aux produits biocides Technical Guidance Document on risk assessment TGD European Commission 2003 Ce guide propose d utiliser soit des m thodes simplistes soit des mod les plus complexes CONSEXPO ou Consumer Exposure Model Ces mod les s accompagnent des sc narios et des valeurs param triques par d faut pour diff rentes cat gories de produits notamment en fonction du type de conditionnement boites d app ts granul s dissoudre etc Ce sont donc ces sc narii et ces valeurs param triques qui ont t pris en compte Pest control products fact sheet RIVM 2002 Lorsqu un des produits biocides contenant du fipronil ne correspondait pas aux cas d crits des hypoth ses raisonnablement pr visibles ont t retenues Les trois voies d exposition ont t prises en compte contact cutan inhalation et ingestion L utilisateur a t d fini comme tant un adulte de 70 kg et l individu expos imm diatement apr s l application du produit a t d fini comme tant un enfant de 10 11 mois de 10 kg les enfants de cette cat gorie d ge tant ceux qui ont le plus tendance ramper et avoir un contact main bouche important En accord avec les recommandations du TGD les sc narios
58. dans l air l instant t g m Co concentration initiale dans la pi ce apr s la pulv risation g m Q taux de renouvellement d air m h 0 6 20 V2 volume de la pi ce m 20 t temps h 4 taux d emission x f xT x C dxV o Co S avec C concentration en fipronil dans l air g m taux d mission mission de produit pendant la pulv risation g s 1 3 fair fraction des gouttelettes qui ne se d posent pas imm diatement 0 15 T dur e de la pulv risation s 60 C concentration en fipronil dans le produit g cm 0 00005 d densit du produit g cm 0 7 V2 volume de la pi ce m m 20 Cair4 0 83mg m3 C 1 6 10 mg m air2 Cair moy 1 9 10 mg m 112 La dose d exposition par inhalation est C xT xT x inhalation exp P air moy DeXP inhalation DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair moy Concentration moyenne dans l air pendant l v nement mg m Ty inhalation taux d inhalation m h 1 25 Ty dur e de l v nement h 4 P poids de l individu kg 70 Dexp inhalation Anti Fourmis PAL 1 4 10 mg kg Contact cutan pour ce type de conditionnement la valeur param trique pr conis e lors du contact cutan est de 42 uL min de produit la dur e d utilisation est estim e 60 s et la dur e d exposition apr s l application est gale 4 h RIVM 2002 taux de contact x T x C P D
59. de cette tude l Afssa a pris l initiative d analyser 47 chantillons de lait de vache du commerce de diverses origines 17 d partements modes de production conventionnel ou de l agriculture biologique et conditionnement laits de tank m lang s ou lait de ferme pour rechercher des r sidus de fipronil et de ses m tabolites Ces analyses ont t r alis es par le Laboratoire d tudes et de recherche sur la qualit des aliments sur les proc d s agro alimentaires LERQAP Afssa L ensemble des r sultats obtenus figurent dans le tableau 5 1 Tableau 5 1 R sultats des analyses de fipronil et 3 de ses m tabolites dans le lait en ug L par d faut 1 litre de lait correspond 1 kg de produit D pt Fipronil Sulfide Sulfone Desulfinyl N d origine Nature produit LD 0 04 LD 0 013 LD 0 04 LD 0 017 LQ 0 148 LQ 0 057 LQ 0 17 LQ 0 068 156 B322 Lait demi cr m st rilis lt LD lt LD lt LD lt LD 231 F 05 lait entier lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 150 F 16 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 193 F 23 Lait demi cr m pasteuris lt LD lt LD lt LD lt LD 167 F 35 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 202 F 35 Lait entier UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 203 F 35 Lait croissance demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 205 F 35 Lait entier pasteuris lt LD lt LD lt LD lt LD 206 F 35 Lait entier st rilis
60. de d position des gouttelettes nest pas pris en compte ce qui a pour effet de surestimer la concentration de fipronil dans lair au cours du temps 1 7 A rosol Gu pes Frelons Ce produit se pr sente sous la forme d une bombe a rosol de 400 ml Le gaz propulseur contenu dans l a rosol permet une pulv risation de plus d un m tre afin de rester loign des insectes I peut tre utilis en int rieur ou en ext rieur nids L utilisation retenue pour l valuation est l utilisation l int rieur de locaux 114 1 7 1 Applicateur Par inhalation de fines gouttelettes l mission de produit est estim e 0 7 g s Dans un premier temps toute la quantit mise reste en suspension et est suppos e s accumuler dans un volume de 1 m volume d air personnel pendant la dur e de l utilisation Puis la quantit se disperse dans la pi ce enti re d un volume de 20 m avec un taux de renouvellement d air de 0 6 vol h ce taux correspond des fen tres ferm es Le taux d d inhalation de l applicateur est de 1 25 m h pendant 4 h RIVM 2002 La concentration moyenne laquelle est expos l applicateur est _ C xT E 5x Cair moy air T T airl Cair moy Concentration moyenne de fipronil dans l air de la pi ce durant l v nement mg m C1 concentration en fipronil dans l air pendant la pulv risation mg m Cair2 concentration moyenne en fipronil dans l air
61. de l ANMV Cette tude a t r alis e en date du 01 06 04 1 2 7 Donn es de la MSA Le r seau de toxicovigilance de la MSA Phyfattitude s int resse aux incidents li s l utilisation professionnelle des produits phytosanitaires Entre janvier 1997 et f vrier 2004 12 observations impliquant des produits contenant du fipronil ont t r pertori es Par ailleurs la MSA a men une tude d exposition au fipronil par biomonitoring dans des stations de traitement de semences L indicateur biologique utilis tait la concentration plasmatique de fipronil et de ses principaux m tabolites actifs l ensemble tant d sign par l appellation fiproles La valeur limite biologique plasmatique conseill e par le fabricant tait de 50 ng ml 1 2 8 Donn es des industriels Dans leur pr sentation des donn es de toxicologie humaine connues devant les experts du groupe de travail Fipronil le 17 juin 2004 un repr sentant de la soci t BASF a signal qu un petit nombre de cas d intoxication aigu avait t rapport La plupart d entre eux provenait de Chine ou du Sri Lanka Il a mentionn deux cas bien document s en provenance de ce dernier pays qui viennent de faire l objet d une publication Mohamed ef al 2004 La soci t BASF a par ailleurs transmis les r sultats d une tude non publi e des effets neuro comportementaux du fipronil effectu e chez les travailleurs expos s 1 29 Donn es des Cellules I
62. de produits phytosanitaires ou de biocides ou encore par contact avec des animaux domestiques trait s par des m dicaments v t rinaires contenant du fipronil Une attention particuli re a t consacr e la sous population des jeunes enfants en raison de ses caract ristiques particuli res r gime alimentaire fr quence des expositions accidentelles etc Les populations professionnelles pouvant tre expos es au fipronil sont celles des usines de production ou de formulation du fipronil des stations de traitement des semences des utilisateurs de produits contenant du fipronil avec au premier rang les agriculteurs Ces populations peuvent tre expos es par diff rentes voies et le niveau d exposition d pend des mesures de pr vention mises en uvre 2 IDENTIFICATION ET VALUATION DU DANGER DU FIPRONIL L identification des dangers du fipronil pour la sant humaine est fond e sur des donn es de l exp rimentation animale de la surveillance des travailleurs expos s exposition chronique et de la toxicovigilance exposition aigu principalement 2 1 Examen des donn es de l exp rimentation sur l animal 2 1 1 Donn es m taboliques L tude du devenir d une substance chez l animal consiste caract riser son absorption orale respiratoire cutan e sa distribution dans les diff rents tissus sa bio transformation par l organisme et son excr tion Dans le cas du fipronil des tudes de m tabolisme ont t r
63. de transfert du fipronil ou de ses m tabolites dans le lait est faible mais mesurable concentration entre 0 5 et 2 de celle du fipronil dans l aliment selon la dose le tissu cible en mati re de r sidus est d abord la graisse puis le foie les f ces constituent la voie d excr tion pr f rentielle le fipronil est le r sidu majoritaire dans la graisse le muscle et le lait la sulfone MB 46136 est le m tabolite majeur dans le rein le foie les f ces et l urine la sulfure MB 45950 est un m tabolite important dans ces chantillons 2 4 Etude du m tabolisme du fipronil chez la poule pondeuse L tude porte sur 3 groupes de 5 animaux ayant re u pendant 28 jours du C fipronil per os des doses correspondant des concentrations de 0 05 2 et 10 mg kg sur la base d une consommation moyenne de 150 g de mati re s che animal Les animaux ont t sacrifi s 24 heures apr s la derni re administration et des chantillons de muscle de graisse de peau et de foie ont t pr lev s Par ailleurs les excr tas et les oeufs ont galement fait l objet d une collecte quotidienne Bien que le bilan m tabolique soit incomplet il ne rend compte que de 52 58 de la radioactivit totale cette tude montre de fa on claire que le taux de transfert du fipronil ou de ses m tabolites dans les oeufs est important puisque 15 20 de la dose ing r e s y retrouve dont environ 13 16 dans
64. des AJMT AJE calcul s on d termine le 957 percentile de cette distribution Sc nario 1 Le sc nario 1 tableau 5 8 estime l exposition th orique des enfants pour les seules denr es v g tales Tableau 5 8 Estimations de l exposition th orique AJMT et AJE des forts consommateurs P95 selon les classes d ge exprim es en g kg de poids corporel par jour et en de la DJA obtenues selon le sc nario 1 R AJMT AJE Sc nario 1 Effectif ug kg pc j de la DJA ug kg pc j de la DJA Ensemble des 0 18 mois 0 0946 0 0378 Moins de 3 mois 68 0 0316 4 6 mois 0 0720 0 0288 7 12 mois 0 1025 512 0 0410 13 18 mois 0 1156 AJMT apport journalier maximum th orique bas sur les LMR AJE apport journalier estim bas sur les STMR DJA 0 2 ug kg p c j 0 0462 Le tableau 5 8 montre que l apport journalier maximum th orique AJMT des nourrissons et enfants en bas ge au travers des seules denr es v g tales consid r es comme contenant des r sidus de fipronil la LMR de 0 01 mg kg de produit n entra ne pas de d passement de la DJA de l ordre de 50 plus faible Le calcul de l apport journalier estim AJE au travers des denr es v g tales consid r es comme contenant des r sidus de fipronil la STMR de 0 004 mg kg valeur qui correspond la nouvelle LMR pour les pr parations de suite et aliments pour nourrissons et enfants en bas ge est tr s en dessous de la DJA compris e
65. des niveaux de r sidus de fipronil dans les denr es v g taleSs 2 1 Etudes de m tabolisme avec la mol cule radiomarqu e 2 2 Etudes de r sidus en plein champ 2 3 Cultures de rotation 2 4 Conclusion sur les denr es v g tales 3 D termination des niveaux de r sidus de fipronil dans les denr es animales 3 1 Etudes de m tabolisme animal avec la mol cule radiomarqu e 3 2 Etudes d alimentation chez l animal 3 3 Conclusion sur les denr es animales 4 Cas particulier de l alimentation infantile 5 D termination de la valeur guide dans l eau de bOiSSON Question 5 Quel est le niveau d exposition de l homme au fipronil par la voie alimentaire et par l eau 1 Introduction
66. et auxiliaires technologiques de l Afssa CEA Fontenay aux Roses membre du Comit d experts sp cialis R sidus et contaminants chimiques et physiques de l Afssa membre de la Commission des toxiques en agriculture 99 Maurice MILLET Universit de Strasbourg Luc MULTIGNER INSERM Rennes membre du Comit d experts sp cialis valuation des risques li s aux substances chimiques de l Afsse Jean Fran ois NARBONNE Universit de Bordeaux membre du Comit d experts sp cialis R sidus et contaminants chimiques et physiques de l Afssa Alain PERIQUET Universit de Toulouse III membre du Comit d experts sp cialis R sidus et contaminants chimiques et physiques de l Afssa Herv POULIQUEN Ecole Nationale V t rinaire Nantes membre du Comit d experts sp cialis Alimentation animale de l Afssa Roger RAHMANI INRA Sophia Antipolis membre du Comit d experts sp cialis Additifs ar mes et auxiliaires technologiques de l Afssa Marie Odile RAMBOURG Institut de Veille Sanitaire St Maurice repr sentant de l InVS la Commission des toxiques en agriculture Pierre Louis TOUTAIN Ecole Nationale V t rinaire Toulouse pr sident de la Commission d AMM des m dicaments v t rinaires 2 Auditions Repr sentants de la Soci t BASF Repr sentants de la Soci t SCOTTS France Un repr sentant de la Commission des Toxiques en Agriculture 3 Collaborations compl mentaires
67. fonction thyro dienne d un point de vue hormonal En conclusion les donn es exp rimentales disponibles ne conduisent pas suspecter un risque canc rog ne pour l homme les tumeurs folliculaires thyro diennes observ es chez le rat pouvant tre expliqu es par des m canismes biologiques propres cette esp ce En ce qui concerne la fonction thyro dienne valu e par les taux plasmatiques de T3 T4 et TSH les donn es exp rimentales disponibles ne permettent pas de suspecter un possible effet du fipronil sur cette fonction chez l homme Cependant les tudes sont peu nombreuses et n avaient pas pour objectif d explorer sp cifiquement la fonction thyro dienne elles n apportent donc pas toutes les informations requises pour confirmer ou infirmer la possibilit d un effet d une exposition prolong e au fipronil sur la fonction thyro dienne chez l homme 30 Etudes compl mentaires qui peuvent tre envisag es Etude longitudinale de la fonction thyro dienne de travailleurs expos s au fipronil Cette approche pid miologique est la seule qui puisse apporter une r ponse directe la question L exposition prolong e au fipronil peut elle chez l homme avoir un effet sur la fonction thyro dienne Le suivi selon un protocole rigoureux d finir des taux plasmatiques d hormones thyro diennes de personnes expos es au fipronil et leur comparaison ceux de personnes non expos es apporterait des don
68. gel Formicide tube F granul s dissoudre dans l eau Afourmi SG ou pandre directement sur le sol Sovicortil F Le tableau 1 1 pr sente les informations sur la d nomination des produits la quantit de fipronil la formulation le num ro d homologation le conditionnement et l usage pr conis Tableau 1 1 Produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs Nom du Taux de Formulation N Pr sentation et sa produit fipronil d homologation contenance g Afourmi F 0 05 mi preta 9700364 Bo tes app t de 10g Anti fourmis Granul s dissoudre Boftes de 400 et 500 g Afourmi SG 0 02 d 9900344 sachets individuels de Anti fourmis ans l eau 100 9 Sp cialit ou pr paration produit formul de composition d finie autoris la vente sous un nom de marque Formulation mise en forme d une mati re active pour faciliter son emploi optimiser l efficacit biologique r duire les risques 13 Nom du Taux de Formulation N Pr sentation et Usage produit fipronil d homologation contenance Formicide tube F 0 05 Ara pr t 9900407 Tubes de 10 15g Anti fourmis Sovicortil F 0 05 Granul s d poser 9900352 Bo te de 500 g Anti courtili res Formilex F 0 05 z 2000133 Anti tourmis Formilex FM 0 05 5 2000132 Anti fourmis Afourmi FM 0 05 ae pr t 9700366 Bo tes app t de 10g Anti fourmis Formilex tube F 0 05 2000134
69. h 0 6 T dur e de l v nement h 1 S surface de la pi ce m 22 d densit du produit g L 700 P poids corporel kg 10 Dexp cutan e A rosol Gu pes Frelons 4 6 10 mg kg Par_ingestion 10 de la quantit sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte RIVM 20021 Dexp orale 0 1 xDexp cutan e Dexp sae dose d exposition par voie orale mg kg DexP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale A rosol Gu pes Frelons 4 6 1 0 mg kg Il est souligner que pour le calcul de la concentration de fipronil dans l air le ph nom ne de d position des gouttelettes nest pas pris en compte ce qui entra ne une surestimation de la concentration dans l air Par ailleurs l hypoth se d un renouvellement d air de 0 6 vol h correspond des fen tres ferm es Ces deux hypoth ses sont maximalistes Avec une ventilation de 5 vol h correspondant des fen tres ouvertes la concentration dans l air diminue beaucoup plus rapidement elle devient inf rieure 1 ug m au bout d un peu plus d une heure L volution de la concentration en fipronil dans la pi ce en fonction du temps pour deux renouvellements d air diff rents est repr sent e sur la figure 1 117 Figure 1 Evolution des concentrations en fipronil dans une pi ce pour diff rents renouvellements d air 0 3 0 2
70. kg Dexp inhalation AFourmi SG 1 5 2 Enfant Par contact cutan l enfant peut tre en contact avec la totalit de la quantit 100 g d pos e sur une surface dont 30 peuvent tre mobilis s par la peau de l enfant Cette hypoth se est p nalisante tant donn la surface potentiellement couverte avec 5 L de produit dilu OtxCx f Dexp cutan e P DexP cutanee dose d exposition par voie cutan e mg kg Qt quantit totale de produit d pos e g 100 C concentration en fipronil dans le produit mg g 0 2 fm fraction mobilisable 0 3 P poids corporel kg 10 Dexp cutan e AFourmiSG 6 10 mg kg Par_ingestion 10 de la quantit sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte RIVM 20021 Dexp orale 0 1 xDexp cutan e Dexp craie dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg DeXP orale Aroumise 6 107 mg kg 1 6 Anti Fourmis PAL Ce produit se pr sente sous la forme d un liquide pulv riser sur les fourmis leurs refuges et leurs lieux de passage flacon est de 750 mL Il peut tre utilis l int rieur des maisons 111 1 6 1 Applicateur Inhalation 15 de la quantit utilis e peut se trouver momentan ment en suspension dans l air SOUS forme de fines gouttelettes Un taux d mission de 1 3 g s et une dens
71. le RIVM 2002 partir d une tude professionnelle rapportant une quantit de poussi res mises de 15 mg h pendant l op ration de m lange de 25 kg de produit Cette quantit mise s accumule pendant la dur e du m lange dans le m dans lequel respire l applicateur il s agit du volume d air personnel Le taux d inhalation est de 1 25 m h 106 La concentration en fipronil dans l air respir par l individu est d finie par la formule suivante _ taux d emission xT x C air 7 Cair concentration en fipronil dans lair o respire l individu mg m Taux d mission mission de poussi res lors de lop ration de m lange mg min 0 0001 T dur e de l op ration de m lange min 1 33 C concentration en fipronil dans le produit mg mg 0 0002 V volume d air personnel m 1 Cair 2 7 107 mg m La dose d exposition par inhalation est C xT air x inhalation x Tes P Dexp inhalation DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair concentration moyenne dans l air pendant la dilution mg m Tx inhalation taux d inhalation m h 1 25 Ty dur e de l v nement h 0 022 P poids de l individu kg 70 Dexp inhalation Anti Fourmis Arrosage 1 0 1 0 mg kg Par contact cutan la valeur par d faut du taux de contact durant la dilution est de 1 33 10 g min selon les hypoth ses du RIVM 2002 taux de contact xT x C
72. limination du fipronil et de ses m tabolites est lente la demi vie plasmatique calcul e apr s administration d une dose unique de 4 mg kg de poids corporel est de 175 heures Pr s des trois quarts du fipronil excr t dans la bile sont r absorb s au niveau de l intestin ce qui explique pour partie la demi vie d limination relativement lev e de cette substance 2 1 2 Donn es toxicologiques L effet insecticide du fipronil s exerce par un m canisme neurotoxique en se fixant sur les r cepteurs GABA le fipronil interf re avec le flux d ions chlore et diminue l action inhibitrice normale du r cepteur ce qui entra ne une excitation neuronale excessive existe une grande h t rog n it de 87 structure des r cepteurs GABA selon les esp ces n vitro le fipronil pr sente une plus forte affinit pour les r cepteurs sp cifiques des insectes que pour les r cepteurs des mammif res ce qui conf rerait au fipronil une toxicit s lective pour les insectes Les tudes exp rimentales de toxicit court moyen et long terme mettent principalement en vidence des alt rations neurotoxiques neuro musculaires et comportementales et des perturbations h patiques hypertrophie d g n rescence des h patocytes dans toutes les esp ces test es rat souris et chien mais aussi selon les tudes des d sordres r naux ou sanguins de plus des effets thyro diens sont observ s uniquement chez le rat L vocation
73. m Co concentration initiale dans la pi ce apr s la pulv risation g m Q taux de renouvellement d air m h V volume de la pi ce m t temps h La dose d exposition par inhalation est C xT xT x inhalation exp P air moy DeXP inhalation DEXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair moy Concentration moyenne dans l air pendant l v nement mg m Tr inhalation taux d inhalation m h Ty dur e de l v nement h P poids de l individu kg L valuation a consist d terminer au bout de combien de temps pass dans une pi ce apr s la pulv risation d un ou plusieurs a rosols la dose minimale entra nant un effet neurologique fonctionnel est d pass e Il est important de signaler que ces calculs ne tiennent pas compte de sc narios d exposition construits avec des valeurs par d faut comme dans le cas d une utilisation normale mais sont fond s sur un raisonnement invers quel est le sc nario qui conduit telle dose Les valuations sont effectu es avec deux volumes d air diff rents 20 m et 1 m qui correspondent respectivement une pi ce standard et au volume d air personnel Le volume d air personnel est retenu pour prendre en compte des temps courts d exposition pendant lesquels la dispersion n aurait pas lieu dans toute la pi ce mais seulement dans le volume autour de l individu Le tableau 7 pr sente les r sultats de cette
74. mg kg semaines pour les puces Frontline Spot on chien S 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 ml 2 10 kg 6 7 12 11 96 Nationale de 0 67 ml 33 5 mg kg Frontline Spot on chien M 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 ml 10 20 kg 6 7 12 11 96 Nationale Voie locale externe 1 pipette de 1 34 ml 13 4 mg kg Dur e de protection 1 mois Frontline Spot on chien L pour les tiques et 2 mois pour 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 ml 20 40 kg 6 7 12 11 96 Nationale les puces de 2 68 ml 13 4 mg kg Frontline Spot on chien XL 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 ml 40 60 kg 6 7 20 06 01 Nationale de 4 02 ml 13 4 mg kg Frontline Spray pompe 0 5 ml Voie locale externe par Flacon spray de 0 25 g fipronil 100 ml 7 5 15 24 05 94 Nationale pulv risation 100 ml mg kg Dur e de protection p hien 60 90 jours pour les Flacon spray de Frontline Spray pompe 1 5 ml S 3 0 25 g fipronil 100 ml 7 5 15 24 05 94 Nationale PY9 S et 30 jours pour les 250 et 500 ml mg kg tiques chat 40 jours pour les puces RM Proc dure de Reconnaissance Mutuelle 16 La quantit de fipronil mise sur le march fran ais au travers des sp cialit s Frontline en 2004 est de 2 310 kg sous la forme de Spot on Spot on et Combo 12 8 millions de doses correspondant 1 572 kg de fipronil sous la forme de Spray 295 000 litres correspondant 738 kg de fipronil 2 Les
75. mod r es des cellules folliculaires de la thyro de dont l incidence dans les lots expos s n appara t pas significativement diff rente de celle des lots t moins et ne pr sente aucun lien avec la dose administr e Cependant aucun dosage hormonal n a t r alis dans cette tude Par contre dans une premi re tude de 52 semaines sur des chiens Beagle 5 animaux par sexe et par dose ayant re u par voie orale 0 075 0 3 1 et 3 puis 2 mg kg p c j de fipronil l histologie thyro dienne ne montre pas d anomalies Par ailleurs cette tude ne montre aucun effet du fipronil sur les taux d hormones thyro diennes T3 et T4 pas de dosage de TSH Mais la grande variabilit des taux t moins de T3 et T4 mesur s chez ces animaux dans les 2 semaines pr c dant le d but de l administration du fipronil limite la port e de ce r sultat Dans une seconde tude de 52 semaines porte sur des chiens Beagle 6 animaux par sexe et par dose ayant re u par voie orale 0 2 2 et 5 mg kg p c j de fipronil Les seuls effets thyro diens observ s consistent en des r actions inflammatoires avec infiltration de lymphocytes dont la signification biologique est g n ralement consid r e comme mineure Un seul cas d hyperplasie est rapport chez une femelle la dose de 0 2 mg kg p c j Cette tude ne comporte pas de dosages hormonaux Ces tudes chez le chien n apportent pas d l ments substantiels en terme d impact du fipronil sur la
76. n es a effectu une enqu te aupr s de m decins g n ralistes de la zone concern e nord est de Toulouse L objectif tait de recenser en premier lieu le nombre de plaintes spontan es cas rapport es aupr s de ces m decins dans les d partements de la Haute Garonne du Gers et du Tarn et Garonne pendant la p riode du 13 04 2003 au 02 05 2003 La d finition des cas tait la suivante 1 h 1 h 30 apr s exposition apparition de picotements irritation oculaire et buccale s cheresse bucale irritation muqueuse bucale accompagn s ou non de nauss es et troubles digestifs urticaire ecz ma ryth me Un total de 36 m decins g n ralistes ont t contact s par t l phone et un questionnaire leur a t adress soit 21 m decins en Haute Garonne 13 dans le Gers et 2 dans le Tarn et Garonne 5 Dans un second temps il avait t envisag de comparer le nombre de cas rapport s celles d une zone t moin de la r gion 78 Sur les 36 m decins g n ralistes contact s par la Cire de Midi Pyr n es huit seulement ont r pondu faisant tat au total de 34 cas Les signes et sympt mes rapport s comprenaient conjonctivites urticaires paresth sies de la langue des l vres des doigts polydipsie paradontopathies diminution de la fr quence des mictions Les r sultats de cette enqu te ne sont pas exploitables en raison de plusieurs facteurs faible taux de participation gr ve des g n r
77. nario 3 Le sc nario 3 tableau 5 10 estime l exposition th orique des enfants de 7 12 mois poids moyen de 8 8 kg et de 13 18 mois poids moyen 10 6 kg pour les denr es v g tales nouveaux usages et les denr es animales cf tableau 5 7 selon les conditions suivantes consommation au 97 5 percentile pour les 2 aliments les plus contributeurs le lait et produits laitiers et les autres viandes consommation moyenne pour les autres aliments Tableau 5 10 Estimations de l exposition th orique AJMT et AJE des forts consommateurs P97 5 selon les classes d ge exprim es en g kg de poids corporel par jour et en de la DJA obtenues selon le sc nario 3 AJMT AJE ug kg pc j de la DJA ug kg pc j de la DJA 13 18 mois 0 213 107 0 126 AJMT apport journalier maximum th orique bas sur les LMR AJE apport journalier estim bas sur les STMR DJA 0 2 ug kg p c j Les AJMT calcul s pour les forts consommateurs parmi les enfants de 7 12 mois et de 13 18 mois qui tiennent compte de l ensemble des denr es animales dont les LMR ont t fix es partir de r sultats de mesures de r sidus dans les produits animaux cf chapitre 6 et de l eau sont compatibles avec la DJA de 0 2 pg kg p c j Les apports estim s AJE sont inf rieurs la DJA Le lait et les produits laitiers restent les principaux contributeurs l exposition en raison de leur consommation tr s importante 1 L par jour de l
78. ont t d tect es dans un chantillon inf rieures la limite de quantification de 0 0002 mg kg Par ailleurs les teneurs en fipronil dans les 133 chantillons analys s d aliments destin s aux nourrissons et enfants en bas ge sont inf rieures la LMR de 0 01 mg kg Enfin le laboratoire de l Afssa a recherch des r sidus de fipronil et de 3 m tabolites limites de d tection de 0 000013 0 00004 mg kg selon les m tabolites dans 47 laits de consommation courante 17 d partements d origine il a t d tect des teneurs inf rieures la limite de quantification de 0 00015 et 0 00017 mg kg respectivement des traces de fipronil et ou de sulfone dans 17 chantillons Ces donn es tant insuffisantes pour estimer l exposition r aliste alimentaire au fipronil l Afssa a proc d des estimations de l exposition th orique approche maximaliste qui repose sur l hypoth se que chaque denr e alimentaire susceptible d avoir t trait e par une mol cule donn e contient des r sidus la limite maximale de r sidus LMR Divers sc narios d exposition ont t envisag s pour tenir compte de plusieurs situations avant les restrictions d usage de f vrier 2004 en tenant compte de l importation de denr es v g tales trait es au fipronil pour des usages non autoris s en France ou en se limitant aux seuls usages demand s dans le cadre de la r valuation europ nne ma s et tournesol Pour chaque sc nari
79. ont t propos es pour les deux usages demand s tableau 5 3 Tableau 5 3 LMR et STMR existantes pour les denr es v g tales sc narios 1 et 1bis et propos es dans la monographie de r valuation du fipronil sc nario 2 Sc nario 1 Sc nario Sc nario 2 Groupe Denr es 1bis nouveaux usages v g tales LMR STMR LMR LMR STMR mg kg mg kg mg kg mg kg mg kg Fruits banane 0 01 0 004 0 01 bl 0 01 0 004 0 01 riz 0 01 0 004 0 01 52 seigle 0 01 0 004 0 01 C r ales triticale 0 01 0 004 0 01 ma s ma s 0 01 0 004 0 01 0 005 0 002 doux Graines ol agineuses tournesol 0 01 0 004 0 01 0 005 0 002 L gumes racines betterave 0 01 0 004 0 01 Pomme de terre pomme de 0 03 terre L gumes fruits tomate 0 01 aubergine 0 01 Concernant les denr es animales en rapport avec les usages concern s par les sc narios 1 et 1bis aucune LMR n avait t fix e en France ou en Europe Cependant il est apparu n cessaire de prendre en compte les denr es animales dans le calcul th orique d exposition des sc narios 1 et 1bis afin de pouvoir les comparer au sc nario 2 A cette fin des LMR dans les produits animaux ont t estim es aux limites de quantification ant rieurement pratiqu es selon les matrices Concernant l eau les mesures r alis es montrent que les r sultats sont tous inf rieurs la limite de qualit dans les eaux de boisson fix e 0 0001 mg L tableau 5
80. ou fourmis Poudre d poser ou 0 02 400 g arroser sur la zone poudrage diluer ne contamin e et arrosage Anti gu pes Pulv riser par pressions A rosol et frelons de quelques secondes Gu pes et 0 08g L A rosol 400 ml sur les gu pes ou Frelons pulv riser abondamment sur le nid 63 Nom du Taux de produit fipronil Pr sentation du produit Contenance Usage Mode d emploi Sp cial Anti gu pes Vider enti rement Nids de et frelons l a rosol sur le nid gu pes et 0 25 g L A rosol 500 ml frelons AE Selon le fabricant ces produits ne devraient plus tre commercialis s en 2005 2 2 M thodes Pour chaque produit l valuation de l exposition a t effectu e selon des sc narios tenant compte des conseils d utilisation d crits sur les tiquettes du produit commercialis et de son conditionnement Il est souligner que selon le fabricant les deux produits a rosol destin s la lutte contre les gu pes et frelons ne devraient plus tre commercialis s en 2005 Cependant en l absence de notification officielle les experts ont consid r opportun d estimer l exposition L valuation de l exposition a t r alis e d une part dans des conditions normales d utilisation et d autre part dans le cas d une intoxication accidentelle massive Les hypoth ses retenues les calculs des doses d exposition et des marges de s curit sont pr sent s
81. ou 500 g L 4 semences trait es 4 non pr cis e i e Non pr cis 3 Total 458 128 Tableau 3 Intoxications par le fipronil Cas des CAPTV fran ais Expositions de dur e non pr cis e 5 cas Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement To 73471 4 adultes Utilisation professionnelle d une pr paration base de fipronil Prurit C1 S1 11 26 04 02 NP de Gaucho imidaclopride seul ou en association selon la Localisation d lais d apparition et de 31 sp cialit et d Amistar azoxystrobine seul ou en association disparition non pr cis s selon la sp cialit Evolution favorable Modalit s et importance de l exposition non pr cis es An 65633 58 ans Exposition professionnelle utilisation de semences de Syndrome grippal puis an mie h molytique CO S1 10 F vrier 03 M tournesol trait es par fipronil marque non pr cis e autoimmune s v re avec insuffisance r nale Les premiers sympt mes myalgies 86 Possible contamination cutan e mais pas d exposition r elle aigu syndr me d Evans Examens syndrome pseudo grippal sont apparus document e compl mentaires Hb 4 g dl haptoglobine avant l exposition effondr e plaquettes 86 000 mm spl nom galie l chographie Coombs direct positif Corticoth rapie hospitalisation en r animation pendant 14 jours Gu rison NP non pr cis M mas
82. pr coce pendant C3 S2 13 15 08 01 F en ouvrant une pipette 15 mn Evolution favorable en 1 heure 78 Na 27370 29 ans Projection oculaire accidentelle d une goutte de Frontline spot Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 24 08 01 F on 88 An 37200 15 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray Conjonctivite ryth me conjonctival d apparition rapide C3 S2 13 11 09 01 M pompe D contamination Gu rison en quelques heures 44 Ly 56274 31 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Conjonctivite 5 mn apr s D contamination Evolution C2 S2 12 07 10 01 M inconnue recul non pr cis 74 An 38657 39 ans Projection oculaire d une tr s faible quantit de Frontline Picotement oculaire imm diatement de dur e non C2 S2 12 08 10 01 F spray pompe en traitant son chien pr cis e D contamination Evolution favorable NP An 38783 4 ans Projection oculaire d une quantit inconnue de Frontline spray Conjonctivite ryth me conjonctival d apparition rapide C2 S2 12 11 10 01 M pompe D contamination Gu rison d lai non pr cis 85 Pa 94301 30 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe en le pulv risant Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 11 10 01 M sur son chat de 20 mn 75 Pa 110662 65 ans Projection oculaire de quelques gouttes de Frontline spot on Larmoiement irritation oculaire imm diats Evolution
83. pr conis s utilisation d app ts granul s d pos s dans le sillon des cultures avant les op rations de semis Schuss Regent 5GR utilisation de semences pr alablement enrob es avec la substance active l aide de suspensions concentr es Jumper Zoom Texas M tis et Regent TS La quantit totale de fipronil commercialis e au travers des sp cialit s usage agricole en France de 1998 2004 a t de 286 115 tonnes avec un pic en 2001 correspondant 60 794 tonnes de fipronil Les sp cialit s usage agricole les plus utilis es sont le Texas M tis et le Regent TS destin s l enrobage de semis 1 2 Produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs Les produits phytosanitaires base de fipronil destin s aux jardiniers amateurs sont commercialis s sous les marques KB ou Fertilig ne Quatre produits sont actuellement homologu s trois produits pour la lutte contre les fourmis Afourmi F Afourmi SG et Formicide tube F et un produit destin au traitement des courtili res Sovicortil F Quatre produits suppl mentaires le Formilex F le Formilex FM l Afourmi FM et le Formilex tube F b n ficient galement d une homologation mais ne sont pas commercialis s en France Les produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs comportent une concentration en fipronil variant de 0 02 0 05 g pour 100 g de produit Ils se pr sentent sous diff rentes formes gal niques app ts Afourmi F ou
84. qu il ne l tait pas avant de 10 mn 94 156 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit p Sexe Commentaires D partement Pa 75725 3 ans Projection oculaire de 2 pulv risations de Frontline spray Irritation oculaire imm diate D contamination Examen C3 S2 13 29 04 01 M pompe ophtalmologique normal Evolution favorable en 60 quelques heures Bx 103525 25 mois Projection oculaire de Frontline pr sentation non pr cis e Br lure oculaire D lai d apparition non pr cis C1 S2 11 08 05 01 M Evolution inconnue 47 Pa 80671 Adulte En voulant traiter son chat claboussure dans l il de Douleur oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 09 06 01 F Frontline spot on de 10 mn 93 Ly 48926 13 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spot on Conjonctivite 15 mn apr s D contamination Evolution C2 S2 12 01 07 01 F inconnue recul non pr cis 01 Bx 105600 3 ans Contamination oculaire par du Frontline pr sentation non Irritation oculaire r gressive apr s rin age C2 S2 12 03 07 01 M pr cis e 65 Ly 49078 2 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 03 07 01 M pompe recul non pr cis 74 Ly 49240 3 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Conjonctivite 10 mn apr s D contamination Evolution C2
85. ressort que seules les ingestions volontaires massives de fipronil ont t responsables d v nements graves Il est donc important que le conditionnement des produits destination du public contenant du fipronil soit con u pour pr venir les ingestions massives 5 EPA 2001 General Principles for performing aggregate exposure and risk assessments OPP 28 Nov RIVM 2002 Pest control products fact sheet IPCS 2004 Principles of characterizing and applying human exposure models Exposure modelling subcommittee of the IPCS Harmonization Project Exposure Assessment Working Group Draft November 95 Le groupe de travail ne peut que souligner l insuffisance des donn es disponibles sur la contamination des denr es alimentaires Ces donn es auraient permis d estimer une exposition alimentaire r aliste au fipronil parall lement aux expositions th oriques maximalistes calcul es De mani re plus g n rale l exemple de cette valuation souligne l importance de disposer de donn es r elles de contamination afin d am liorer la validit des estimations fournies par les mod les 96 Annexe 1 Saisine 2004 SA 0085 Libert galit Fraternit R PUBLIQUE FRAN Paris le 27 FEV 200 Le Directeur de la pr vention des pollutions et des risques d l gu aux risques majeurs Le Directeur des tudes conomiques et de P valuation environnementale Le Directeur g n ral de la sant Le Directeur g n r
86. s curit 154 155 154 Dur e de la pulv risation s 60 30 90 Marge de s curit 154 309 103 A rosol Gu pes et Renouvellement d air vol h 5 2 5 7 5 frelons Marge de s curit 154 79 227 Volume de la pi ce m 20 S O 30 Marge de s curit 154 232 Taux d mission g s 0 7 0 35 1 05 Marge de s curit 154 309 103 Volume de la pi ce fictive m 50 25 75 Marge de s curit 27 13 41 A rosol Sp cial Temps pass dans cette pi ce min 10 5 15 Nids Gu pes et Marge de s curit avec H1 27 45 21 frelons Marge de s curit avec H2 18 27 16 Renouvellement d air vol h 10 5 15 Marge de s curit 18 13 24 s o sans objet 3 Cas accidentel Le calcul a t men de mani re invers e c est dire afin de r pondre aux questions suivantes quelle quantit de produit doit on ing rer afin d atteindre la dose de r f rence pouvant entra ner des troubles neurologiques fonctionnels combien de temps un enfant doit il rester dans une pi ce o a t vaporis une ou deux bombes a rosol pour que la dose de r f rence pouvant entra ner des troubles neurologiques fonctionnels soit d pass e 3 1 Ingestion accidentelle Pour estimer la quantit de fipronil laquelle un enfant doit tre expos par ingestion pour atteindre la dose minimale avec un effet nocif observ DMENO cf chapitre Toxicologie et Question 8 les calculs sont effectu s avec les formules suivantes CxD orale P e Q ing
87. s chez le chien et le chat afin d tablir la toxicocin tique du fipronil apr s application topique source ANMV Ils permettent de montrer que la biodisponibilit du fipronil est faible environ 11 chez le chien et 18 chez le chat mais que la persistance du produit est longue environ 50 jours chez le chien Comme chez le rat le m tabolite sulfone est pr pond rant Tingle C C D Rother J A Dewhurst C F Lauer S amp King W J 2003 Fipronil environmental fate ecotoxicology and human health concerns Reviews of Environmental Contamination and Toxicology 176 1 66 21 2 3 Etude du m tabolisme du fipronil chez la ch vre en lactation L tude porte sur 3 animaux auxquels a t administr per os et de fa on r it r e 7 j du C ipronil Les doses 1 par animal ont t d termin es de fa on correspondre 0 05 2 et 10 mg kg sur la base d une consommation moyenne de 2 kg de mati re s che animal jour Les animaux ont t sacrifi s 24 h apr s la derni re administration et des chantillons tissulaires ont t pr lev s L analyse de radioactivit puis le profil m tabolique a port sur les urines les f ces le lait le muscle la graisse le rein le foie et le sang Bien que cette tude ne soit pas suffisamment rigoureuse au plan exp rimental nombre d animaux insuffisants bilans radioactifs incomplets doses test es mal r parties elle permet n anmoins de constater que le taux
88. tre expos e Le cas le plus d favorable correspond celui des enfants qui peuvent tre en contact de mani re prolong e avec les animaux domestiques trait s De plus compte tenu de leur poids les valeurs d exposition exprim es en mg de fipronil par kg de poids corporel sont les plus importantes Les voies d exposition aux m dicaments v t rinaires base de fipronil sont la voie cutan e la voie orale contact main bouche et la voie respiratoire dans le cas d une formulation en spray 1 Evaluation du risque sanitaire par type de population L valuation du risque sanitaire li l utilisation d un m dicament v t rinaire est effectu selon la ligne directrice du Comit des m dicaments v t rinaires de Londres sur la s curit de l utilisateur Guideline on user safety for pharmaceutical veterinary medicinal products Cette valuation est le reflet d une exposition aigu et subaigu valuation de l exposition dont la dur e est fonction du d lai minimum entre deux traitements 1 mois dans le cas du Frontline L valuation de l exposition prend en compte les diff rentes voies potentielles d administration compte tenu de la forme pharmaceutique du produit Pour chaque sc nario aigu subaigu pour chaque voie d exposition un enfant de 3 ans pesant 15 kg a t choisi comme tant l utilisateur le plus expos afin de repr senter le cas le plus d favorable dans les conditions normales d utilisation Ensuit
89. une zone non ad quate ce qui a permis l animal de se l cher __ non respect de la dose surdosage Des effets ind sirables sont d crits suite des expositions accidentelles d finies comme suit ingestion accidentelle animal ing re le contenu d une pipette l chage d un animal trait par un chat non trait qui pr sentera des effets ind sirables l chage d un chat trait par un autre chat trait contact avec un animal sans aucun d tail disponible 2 4 Evaluation des cas Le lien de causalit entre les effets ind sirables observ s et l exposition au fipronil c est dire l imputation a t fait selon le syst me ABON Selon ce syst me quatre cat gories de causalit sont d finies cat gorie A probable cat gorie B possible cat gorie O inclassable cat gorie N improbable Les facteurs suivants ont t pris en compte pour limputation le temps chronologie des effets observ s l volution des sympt mes apr s arr t du m dicament v t rinaire ou apr s r administration le site de la r action et ou l organe impliqu les caract ristiques pharmacologiques du m dicament v t rinaire la compatibilit des ph nom nes cliniques ou pathologiques avec les connaissances disponibles dans la bibliographie ou le syst me d information pour la pharmacovigilance v t rinaire l existence ou l exclusion d autres causes possibles une relat
90. valuation 124 Tableau 7 Dur es au del desquelles la dose d exposition est sup rieure ou gale la dose minimale avec effet nocif observ Produit Sc nario D gt DMENO V pi ce 20 m 1 a rosol pulv ris V pi ce 20 m 2 a rosols pulv ris s V 1m jamais atteinte jamais atteinte A rosol Gu pes et Frelons jamais atteinte 1 a rosol pulv ris VE 3 heures 2 a rosols pulv ris s 200 minutes V pi ce 20 m ire jamais atteinte 1 a rosol pulv ris J A rosol Sp cial Nids V pi ce 20 m Ta To Gu pes et Frelons 2 a rosols pulv ris s Jamaistatie nie V 1 m 1 heure 1 a rosol pulv ris 58 minutes D dose d exposition jamais atteinte signifie que m me si l enfant reste pendant 24h dans la pi ce apr s la pulv risation la dose d exposition sera toujours inf rieure la dose e provoquant un effet neurotoxique R f rences ADEME IRSN 2003 Banque de donn es de param tres descriptifs de la population fran aise au voisinage d un site pollu Version 0 CD ROM Juin 2003 European Commission 2003 Technical Guidance Document on Risk assessment RIVM 2002 Pest control products fact sheet Authors Bremmer H J Blom W M Report 613340 003 2002 RIVM 1999 Hygienic cleaning products used in the kitchen Authors Weerderstejn M C H Bremmer H J Report 612810 008 U S EPA 1996 Exposure factors h
91. voies d exposition L homme peut tre expos au fipronil par voie respiratoire cutan e et orale dont l importance respective varie selon le type de formulation les propri t s physico chimiques le transfert travers la cha ne trophique et les modalit s d application Voie orale La population g n rale peut tre expos e au fipronil par voie alimentaire au travers de la consommation de denr es v g tales et animales susceptibles de contenir des r sidus de fipronil ou de ses m tabolites et au travers de l eau de boisson Le contact involontaire main bouche l occasion de l application d un produit ou d un m susage peut galement tre en cause pour tous les produits base de fipronil les produits phytosanitaires usage agricole les produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs les m dicaments v t rinaires ou les biocides qu ils soient usage professionnel ou domestique Voie a rienne L exposition humaine au fipronil par voie a rienne r sulte principalement de la pr sence de poussi res ou de fines gouttelettes v hiculant la substance active dans l air En effet inhalation de vapeurs de fipronil est peu probable compte tenu de la faible capacit de volatilisation de cette mol cule pression de vapeur de 3 107Pa 25 C et constante de Henry 2 3 107 m mol Ainsi l exposition au fipronil par inhalation pendant des dur es significatives concerne principalement la population professionnel
92. 0 Imm acidose m tabolique pH 7 17 CO 14 9 mmol L lactates 6 51 mmol L Augmentation mod r e de l amylas mie et de la lipas mie Pneumopathie nosocomiale Extubation J4 sortie de r animation au bout de 6 jours Evolution favorable Pa 136148 33 ans Ingestion volontaire de doses inconnues de Frontline spot on Aucun sympt me ECG radio de thorax NFS TP 03 10 02 M en association avec nitroscanate anti parasitaire v t rinaire bilans h patique et r nal normaux Alcool mie 1 04 91 Maxilase Spasfon amoxicilline Parlodel D bridat g L Hospitalisation 24 heures Evolution favorable Pr pulsid et alcool Ma 38640 38 ans Ingestion volontaire d une pr paration associant fipronil et Somnolence Evolution favorable Dur e des troubles C2 S2 12 05 06 03 F bifenthrine des psychotropes et de l thanol inf rieure 24 heures Les produits pris NP simultan ment peuvent aussi 133 expliquer les sympt mes Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit gt Sexe Commentaires D partement Pa 169350 25 ans Ingestion volontaire de 50 ml de Frontline spray pompe un Somnolence constat e vers H3 Evolution favorable en C3 S2 13 pour le Frontline 11 07 03 F demi flacon pulv ris dans un verre ainsi que 30 ml d un lave quelques heures fipronil isopropanol et 77 vitres non identifi du gel douche 10 cp d Actifed et 5 cp de l Act
93. 0 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Hyperh mie conjonctivale imm diate Rin age pr coce C2 S2 12 14 06 99 M pompe Evolution inconnue au del de 45 mn 92 154 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Pa 8688 28 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spray pompe en Aucun sympt me mais volution inconnue et d lai non 02 10 99 F traitant son chien pr cis 93 Pa 9061 4 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 05 10 99 F 14 Ly 94760 38 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spray pompe Irritation oculaire D lai d apparition et volution C1 S2 11 F inconnus 38 Ly 11141 53 ans Projection oculaire accidentelle d une goutte de Frontline spot Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 03 F on au del de 15 minutes Pa 16392 36 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Irritation oculaire imm diate Evolution favorable en C3 S2 13 05 12 99 F pompe quelques heures 78 Pa 16789 2 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Irritation oculaire imm diate transitoire Evolution C3 S2 13 08 12 99 F pompe en jouant avec le flacon favorable apr s 10 mn de rin age 93 An 1962 21 mois Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray
94. 0 ng ml Cas n 7 un homme de 30 ans a t hospitalis 1 h apr s avoir ing r 50 ml de Regent 50 SC soit environ 2 5 g de fipronil associ de l alcool Il tait initialement asymptomatique et a re u du charbon activ doses r p t es Il a quitt l h pital apr s 3 j de surveillance La concentration plasmatique maximale du fipronil et de son m tabolite tait de 82 ng ml Cas n 8 un homme de 23 ans a t admis en r animation en tat de coma 3 h apr s l ingestion de 100 ml de Regent 50 SC soit environ 4 95 g de fipronil Il a eu plusieurs acc s de convulsions g n ralis es non contr l es par benzodiaz pines et ph nobarbital Il a secondairement d velopp une infection pulmonaire et est d c d 17 j plus tard sans avoir repris connaissance Aucun dosage de fipronil n a t pratiqu Toxicity of fipronil containing insecticides Report of 81 cases from the Paris poison center Toxicit des pr parations insecticides base de fipronil A propos de 81 cas notifi s au Centre Antipoison de Paris Gasmi A Chataigner D Garnier R Lagier G XXXVII me congr s de la Soci t de toxicologie clinique Angers 9 10 d cembre 1999 In Vet Human Toxicol 2001 43 247 et Ann Toxicol Anal 2000 12 173 Toxicit des pr parations insecticides base de fipronil propos de 194 cas notifi s au Centre Antipoison de Paris Bazire A Chataigner D Gasmi Garnier R Journ e de la Soci t de toxico
95. 004 pour recueillir des observations relatives aux diff rents usages du fipronil notamment les utilisations domestiques usages biocides annexe 2 Le groupe de travail a proc d de la mani re suivante Les diff rentes questions identifi es ont t soumises aux experts en fonction de leur domaine de comp tence et chaque question a t trait e ind pendamment par au moins deux experts Chaque expert a r dig un rapport personnel dont les conclusions ont t pr sent es et discut es lors des s ances pl ni res du groupe de travail Cette m thode de travail a permis d assurer la pluralit des points de vue et d identifier les points n cessitant un examen plus approfondi Pour ces points des informations compl mentaires rapports originaux des tudes ayant servi la r daction du rapport de la Commission des toxiques en agriculture publications scientifiques etc ont t recherch es et analys es par le groupe de travail Le groupe de travail a galement proc d l audition de repr sentants des soci t s productrices de la substance active de sp cialit s phytosanitaires ou de biocides destin s aux professionnels et au grand public ainsi que d un membre sp cialis de la Commission des toxiques en agriculture pour mieux appr hender la m thode d valuation des r sidus dans les plantes et la proc dure de fixation des limites maximales de r sidus dans les denr es v g tales et animales En compl
96. 07 03 F 83 Ly 104853 22 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Douleur oculaire imm diate D contamination Evolution C2 S2 12 28 07 03 F inconnue recul non pr cis 63 161 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ma 44525 46 ans Contamination oculaire et cutan e par du Frontline spray Irritation conjonctivale l g re Aucun signe cutan C2 S2 12 16 08 03 F pompe D contamination Evolution favorable 13 Pa 173836 4 5 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 20 08 03 M pompe de 5 mn 78 Ly 106639 Adulte Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray Conjonctivite 15 mn apr s l exposition D contamination C2 S2 12 20 08 03 F pompe Evolution inconnue recul non pr cis 26 Ly 107350 3 5 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spot on Douleur oculaire imm diate D contamination Evolution C2 S2 12 31 08 03 M inconnue recul non pr cis 69 To 92191 4 5 ans Projection accidentelle dans les yeux de Frontline spray Douleurs oculaires hyperh mie conjonctivale d me C3 S2 13 17 09 03 M pompe des paupi res D contamination l eau courante et au 31 Dacryos rum Examen ophtalmologique le lendemain conjonctivite sans l sion corn enne Traitement symptomatique penda
97. 11 00 M Ingestion accidentelle probablement faible en jouant avec le 78 flacon de Frontline spray pompe Pa 57579 b 2 5 ans Ingestion accidentelle probablement faible en jouant avec le Aucun sympt me Evolution favorable 25 11 00 M flacon de Frontline spray pompe 78 Pa 70445 23 mois Ingestion accidentelle minime de Goliath gel d pos dans Aucun sympt me Evolution favorable 13 03 01 M l appartement par une entreprise sp cialis e 1 an auparavant 75 Ly 40515 10 mois Ingestion accidentelle d une quantit minime de Frontline Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 14 03 01 M spray pompe a suc le bouchon du pulv risateur au del de 5 mn 69 Ly 43258 10 mois Ingestion accidentelle d une quantit tr s faible de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 21 04 01 F antifourmis boite app t 0 05 de fipronil pr cis 73 139 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement An 29928 3 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Surveillance hospitali re pendant 29 04 01 M antifourmis pr sentation non pr cis e d pos sur le sol 1 jour Evolution favorable 29 An 30113 16 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution favorable 03 05 01 M antifourmis boite app t a suc la boite 41 Ly 45197 18 mois Ingestion a
98. 15 20 de la dose ing r e par la poule pondeuse mais mod r pour le lait moins de 2 pour la ch vre 22 3 Donn es toxicologiques 3 1 Toxicit aigu Des essais de toxicit aigu ont t r alis s chez le rat et la souris pour le fipronil ainsi que pour trois pr sentations commerciales EXP60720 Regent 800WG EXP61840 App t 0 5 et EXP80415 Regent TS et neuf m tabolites MB 45897 MB 45950 MB 46136 MB 46513 RPA 104615 RPA 105048 RPA 105320 RPA 200761 et RPA 200766 La dose l tale 50 DL50 du fipronil par voie orale chez le rat a t calcul e 92 mg kg 64 128 mg kg chez le m le 103 73 141 mg kg chez la femelle et 97 76 122 mg kg pour les deux sexes Chez la souris la DL50 est de 98 56 169 mg kg chez le m le 91 55 151 mg kg chez la femelle soit 95 60 148 mg kg pour les deux sexes Les essais de toxicit aigu par voie orale de m tabolites et de formulations commerciales ont t men s chez le rat Pour deux pr parations une DL50 a pu tre calcul e 177 mg kg EXP60720 et 290 mg kg EXP80415 Certains m tabolites ont une toxicit du m me ordre que celle du fipronil avec des DL50 de 83 mg kg MB45950 218 mg kg MB46136 467 mg kg RPA105048 ou plus lev e que celle du fipronil comme pour le m tabolite MB46513 dont la DL50 est de 16 mg kg Des essais de toxicit aigu par voie respiratoire ont t r alis s chez le rat pour le fipronil et d
99. 2 Cette valeur assimil e une LMR est retenue pour les calculs d exposition Le tableau 5 4 r capitule les LMR et STMR retenues pour les calculs selon les diff rents sc narios d exposition th orique pour les denr es animales et l eau Tableau 5 4 LMR et STMR retenues pour les denr es animales sc narios 1 et 1bis et propos es dans la monographie de r valuation du fipronil sc nario 2 ainsi que la LMR dans l eau de boisson Sc nario 1 Sc nario Sc nario 2 Denr es animales 1bis et eau LMR STMR LMR LMR STMR mg kg mg kg mg kg mg kg mg kg Abats 0 02 0 013 0 02 0 01 0 01 B uf mouton 0 01 0 0038 0 01 0 006 0 006 Porc 0 01 0 0038 0 01 0 006 0 006 Autres viandes 0 01 0 0038 0 01 0 006 0 006 Volailles et lapins 0 01 0 0038 0 01 0 002 0 002 ufs 0 02 0 0015 0 02 0 003 0 003 Lait beurre fromage et autres 0 01 0 003 0 01 0 0017 0 0017 47 Sc nario 1 Sc nario Sc nario 2 Denr es animales 1bis et eau LMR STMR LMR LMR STMR mg kg mg kg mg kg mg kg mg kg produits laitiers Eau 0 0001 0 0001 0 0001 a les valeurs en italique de ces 2 colonnes sont des valeurs calcul es par r gression lin aire partir des teneurs en r sidus observ es dans des tudes d alimentation chez l animal vache et poule 4 2 3 R sultats des calculs d exposition th orique au fipronil pour les adultes Sc nario 1 L expo
100. 2 reprises 3 jours d intervalle apr s le 2 me mais persistant distance Le bilan r alis retrouve une atopie avec sensibilisation aux acariens poussi re squames de chat pollens de gramin es Evolution favorable sous traitement cortico de anti H1 Pa 98 15841 34 ans Exposition r p t e au Goliath gel d pos dans son logement Le soir de ce traitement insecticide en rentrant chez C2 S1 11 30 04 98 F salle de bain cuisine par une entreprise sp cialis e un matin elle apparition d une urticaire diffuse 30 mn apr s avoir 78 en son absence pris un bain Les sympt mes disparaissent au cours de la nuit Le lendemain matin au bout de 30 mn dans la cuisine urticaire g ante Prise en charge hospitali re pendant 3 heures Traitement symptomatique Evolution favorable Pas de bilan tiologique r alis Pa 99 11615 78 ans Ingestion accidentelle r p t e consommation d aliments peut Sensation d irritation de la langue douleur abdominale C2 S1 11 31 03 99 F tre contamin s par du Goliath gel lors d une d sinfection rythm es par la consommation de ces aliments 75 r alis e par une entreprise ext rieure Evolution favorable dans un d lai non pr cis Pa 10588 47 ans Exposition professionnelle r p t e chez un agriculteur D contamination imm diatement apr s chaque CO S1 10 17 10 99 M Contaminations cutan es lors des pandages sans protection pandage Environ 12 heures apr s la derni re 02 pendant 30
101. 415A Regent TS et 500TS graines enrob es et Exp 61840A app t fipronil 0 5 granul s non solubles Ces calculs ont t propos s par l industriel sur la base de diff rents mod les th oriques en vigueur BBA Poem Seed Tropex Les sc narios incluent des expositions maximalistes pour les agriculteurs tels que l absence de port d quipement de protection gants masque v tements de protection pendant la pr paration et l application du produit Ils incluent en outre l estimation de l exposition des personnes au voisinage du travailleur et prennent en compte les diverses voies d exposition cutan e orale et respiratoire Pour le fipronil un niveau acceptable d exposition pour l op rateur NAEO de 0 0035 mg kg p c jour a t fix partir de la DSE de 0 35 mg kg p c jour de l tude de 13 semaines chez le rat et d un facteur de s curit de 100 Un pourcentage d absorption de 100 a t retenu pour l inhalation et de 1 pour la voie cutan e id Phyt attitude Bilan des observations ann es 2002 2003 septembre 2004 Ed MSA les Mercuriales 40 rue Jean Jaur s 93547 Bagnolet cedex La d finition de fiproles plasmatiques correspond l ensemble constitu par le fipronil et ses m tabolites MB 46136 sulfone et MB 45950 sufide Mohamed F Seranathna L Percy L et al Acute human self poisoning with the N phenylpyrazole insecticide fipronil a GABAA gated chloride channel blocker J Toxicol Clin To
102. 5 renouvellement d air de 0 6 vol h 0 2 renouvellement d air de 5vol h 0 15 C en mg m3 0 1 0 05 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 temps en min 1 8 A rosol Sp cial Nids de gu pes et frelons Ce produit se pr sente sous la forme d une bombe a rosol de 500 mL Il est recommand d utiliser la totalit de l a rosol pour un nid Le gaz propulseur contenu dans l a rosol permet une pulv risation plus de 5 m tres afin de rester loign du nid liminer L utilisation de ce produit s effectue l ext rieur des locaux 1 8 1 Applicateur L utilisation du produit ayant lieu l ext rieur des locaux l exposition de l applicateur ne concerne que la p riode de l application Par_inhalation en atmosph re ext rieure il est difficile de calculer la concentration dans Pair environnant l utilisateur Pour cette raison l exposition par inhalation est valu e en supposant une pi ce fictive de 25 m autour de l utilisateur dans laquelle se disperserait de mani re uniforme le produit Le taux de renouvellement d air dans cette pi ce de 5 vol h ce qui correspond une pi ce fen tres ouvertes La dur e de la pulv risation est de 6 min pour vider enti rement l a rosol La dur e de contact pour l applicateur est de 10 min On suppose que toute la quantit est mise de mani re instantan e t 0 2 Car Co xe d
103. 82 2 2 Nombre de CaS 82 2 3 Modalit s d utilisation 82 2 4 Evaluation des CaS 82 2 5 Bilan des d clarations re ues pour les chats 82 2 6 Bilan des d clarations re ues pour les chiens 83 2 7 Bilan des d clarations re ues pour les lapins 84 2 8 Bilan des d clarations re ues pour les autres eSp ceS 84 2 9 Conclusion 85 Synth se et conclusion du groupe de travail Quel risque une exposition au fipronil pourrait elle entra ner pour l homme 86 1 Sources voies d exposition et populations concern es 86 2 Identification et valuation du danger du fipronil 87 2 1 Examen des donn es de l exp rimentation sur l animal 87 2 2 Donn es de pharmacovigilance v t rinaire
104. 9 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 30 mn 30 09 02 M spray pompe a suc ses doigts 69 144 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit z Sexe Commentaires D partement Pa 136784 68 ans Erreur th rapeutique confusion entre un collutoire et le Irritation pharyng e d apparition rapide mais dur e non C2 S2 12 09 10 02 M Frontline spray pompe en a fait une pulv risation dans la pr cis e Evolution favorable 89 gorge An 58028 10 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 15 mn 25 10 02 F antifourmis boite app t a port la boite la bouche 72 Bx 209668 92 ans Erreur th rapeutique utilisation de Frontline spray pompe Br lure au niveau de la bouche D lai d apparition et C1 S2 11 26 10 02 F la place d un collutoire volution inconnus 33 Bx 209899 24 mois Ingestion accidentelle d une faible dose de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 30 10 02 F pr sentation non pr cis e pr cis 64 St 206517 3 ans Ingestion accidentelle d une quantit inconnue de Frontline Vomissements 30 minutes apr s l ingestion r p t s C2 S2 12 08 11 02 M pr sentation non pr cis e pendant 3 heures Surveillance 24 heures en p diatrie 25 Evolution favorable Ly 85521 2
105. 96 reprise par l IPCS Programme international des Substances Chimiques et l Union europ enne Commission des Communaut s europ ennes 17 12 1999 Un perturbateur endocrinien est une substance ou un m lange exog ne alt rant les fonctions du syst me endocrinien et induisant des effets nocifs sur la sant dans un organisme intact chez ses descendants ou des sous populations Cette d finition suppose que la substance ou le m lange en question ait fait la preuve de son effet nocif Comme cette d monstration n existe que pour quelques rares substances l IPCS introduit la d finition de perturbateur endocrinien potentiel comme une substance ou un m lange exog ne qui poss de de propri t s qui pourraient conduire une perturbation endocrinienne chez un organisme intact ses descendants ou sous populations Selon l atelier Smithsonian en 1997 un perturbateur endocrinien est une substance exog ne qui interf re avec la Synth se s cr tion transport liaison action ou limination des hormones naturelles responsables de l hom ostasie la reproduction le d veloppement ou le comportement 31 Dans le cas du fipronil deux publications r centes apportent quelques l ments sur l action du fipronil sur le syst me hormonal Ohi et al 2004 10 ont tudi l effet du Fontline Spot on 10 de fipronil chez le rat Wistar femelle diff rentes concentrations de 70 280 mg kg p c appliqu es par voie topique uni
106. Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit z Sexe Commentaires D partement Bx 401890 24 mois Contamination oculaire par une dose minime de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 13 03 04 M pr sentation non pr cis e pr cis 17 Ma 58862 Adulte Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spot on Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 18 03 04 F pr cis 34 Ly 121639 40 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Douleur oculaire imm diate D contamination Evolution C2 S2 12 21 03 04 M pompe inconnue recul non pr cis 38 An 83809 8 mois Projection oculaire de KB antifourmis polyvalent pr t Irritation conjonctivale imm diate D contamination C3 S2 13 26 03 04 M l emploi spray dos 0 05 de fipronil Gu rison en quelques heures 45 Ly NP 4 ans Contamination oculaire et cutan e par du Frontline spray Larmoiement D lai d apparition et volution inconnus C1 S1 11 69 M pompe Contaminations cutan es 55 cas Pa 95 32907 3 ans Contamination cutan e en jouant avec un chien trait 3 jours Aucun sympt me Evolution favorable 18 07 95 F avant par du Frontline spray pompe 99 Entourage inquiet car le chien a eu des troubles Pa 95 33017 Pa 95 44702 30 mois Contamination cutan e s est fait une pulv risation de Aucun sympt me Evolution favorable 15 11 95 M Frontline spray pompe 78 Pa 96 10117 45 ans Projection cut
107. Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 10 05 01 F Frontline pr sentation non pr cis e pr cis 33 Ly 45366 41 ans Contamination cutan e en traitant son chien avec du Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 17 05 01 F Frontline spray pompe pr cis 38 Pa 78277 7 mois Projection sur le visage d une pulv risation de Frontline spray Aucun sympt me Evolution favorable 20 05 01 F pompe faite par son fr re 03 Ly 47570 41 ans Contamination cutan e en traitant son chien avec du Aucun sympt me Evolution favorable Demande si c est une contre 14 06 01 F Frontline spot on indication l allaitement 01 Na 25486 8 ans Projection cutan e accidentelle de Frontline spray pompe Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 23 06 01 F une pulv risation 54 165 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit D Sexe Commentaires D partement An 34453 17 ans Projection sur le visage de Frontline spray pompe en traitant Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 24 07 01 M son chien 49 An 35047 3 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Rin age imm diat Evolution 03 08 01 M antifourmis poudrage et arrosage 0 02 de fipronil favorable 49 associ e un contact cutan An 40872 18 mois Ingestion accidentelle minime et contamination cutan e a re u Aucun sympt me D conta
108. Car t concentration en fipronil dans l air l instant t g m Co concentration initiale dans la pi ce apr s la pulv risation g m 0 005 Q taux de renouvellement d air m h 5 25 V volume de la pi ce fictive m 25 t temps h 1 6 _ Qt mise x C 7 o Co avec Qt mise quantit de produit mise pendant la pulv risation L 0 5 C concentration en fipronil dans le produit g L 0 25 V volume de la pi ce fictive m 25 118 La dose d exposition par inhalation est C xT xT x inhalation exp P air moy DeXP inhalation DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair moy Concentration moyenne dans l air pendant l v nement mg m Tx inhalation taux d inhalation m h 1 25 Ty dur e de l v nement h 1 6 P poids de l individu kg 70 Dexp inhalation A rosol SPECIAL NIDS 1 0 10 mg kg Par contact cutan il est valu 42 pL min de produit pour ce type d application RIVM 2002 taux de contact xT x C P Dexp cutan e Dexp cutanee dose d exposition par voie cutan e mg kg taux de contact d p t de produit sur la peau pendant l v nement L min 42 10 T dur e de la pulv risation min 6 C concentration en fipronil dans le produit mg L 250 P poids de l individu kg 70 Dexp cutan e A rosol SPECIAL NIDS 9 1 0 mg kg Par ingestion 10 de la quantit sur l
109. D Une ARfD de 0 009 mg kg p c j propos e dans le cadre de la r valuation du fipronil par la France a t d termin e en appliquant un facteur de s curit de 100 la dose sans effet observ DSE de 0 9 mg kg p c j Cette DSE est d duite d une tude chez le rat visant valuer les effets neurotoxiques chez les petits de femelles expos es du 6 jour de la gestation jusqu au 10 jour de la lactation En 2001 le JMPR a fix une ARfD de 0 003 mg kg p c j pour le fipronil et son m tabolite d sulfinyl MB 46513 en appliquant un facteur de s curit de 100 la dose sans effet nocif observable DSENO de 0 3 mg kg p c j d termin e dans une tude de neurotoxicit par voie orale sur 90 j chez le rat 4 Questions toxicologiques discut es par le groupe de travail 4 1 Impact du fipronil sur la fonction thyro dienne L tude de canc rogen se chez le rat d montrant un exc s significatif de tumeurs folliculaires de la thyro de la plus forte concentration cf paragraphe 2 4 les experts se sont interrog s sur l impact ventuel du fipronil sur la fonction thyro dienne chez l homme L ensemble des tudes figurant dans le dossier et de la litt rature aff rente susceptibles d apporter des clairages sur une ventuelle perturbation de la fonction thyro dienne par le fipronil a donc t examin de mani re approfondie Il convient cependant de souligner que les tudes exp rimentales examin es bien q
110. D 151 F 60 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 155 F 60 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 195 F 60 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 196 F 60 Lait entier UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 200 F 60 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 201 F 62 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 15 F 63 lait entier cru lt LD lt LD lt LD lt LD 152 F 63 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 190 F 63 Lait montagne entier UHT LD lt x lt LQ lt LD lt LD lt LD 191 F 63 Lait montagne cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 208 F 63 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 176 F 67 Lait pasteuris entier ferme lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 177 F 67 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 189 F 72 Lait entier UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 153 F 74 Lait entier bouilli ferme lt LD lt LD lt LD lt LD 171 F 78 Lait entier cru ferme lt LD lt LD lt LD lt LD 181 F 80 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 199 F 80 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD 183 F 85 Lait entier pasteuris lt LD lt LD LD lt x lt LQ lt LD 218 F 85 Lait demi cr m UHT lt LD lt LD lt LD lt LD Sur les 47 chantillons de lait analys s 1 chantillon pr sente des traces de fipronil et de sulfone 1 chantillon des traces de fipronil uniquem
111. Dans une moindre mesure on retrouve des r sidus dans les surr nales le pancr as la thyro de et les ovaires Les param tres pharmacocin tiques ont t estim s de fa on sommaire sur la base des niveaux sanguins de radioactivit Ils indiquent une absorption rapide faible dose Tmax entre 5 et 6 h pour la dose de 4 mg kg mais relativement lente dose plus lev e Tmax gt 33h pour 40 mg kg La demi vie plasmatique calcul e partir de la faible dose est d environ 175 h Il my a pas de diff rence marqu e de toxicocin tique selon le sexe des animaux La collecte de la bile chez des rats ayant re u une dose unique 4 ou 40 mg kg p c de fipronil radiomarqu montre que cette voie est 4 8 fois plus importante que la voie urinaire pour l limination de la radioactivit L ensemble des donn es exp rimentales permet d estimer le niveau d absorption du fipronil entre 80 et 90 selon la dose test e Une tude visant estimer le cycle ent ro h patique du fipronil radiomarqu chez le rat a mis en vidence une r absorption de pr s de 74 de la radioactivit limin e par voie biliaire au niveau du tractus gastro intestinal expliquant pour partie la demi vie d limination relativement lev e de cette substance Pr s d une vingtaine de m tabolites ont t s par s partir des excreta plusieurs d entre eux tant des conjugu s principalement l acide glucuronique Les m tabolites majoritaires on
112. Draft assessment report prepared in the context of the possible inclusion of the fipronil in Annex I of the council Directive 91 414 EEC Janvier 2004 Monographie r dig e par la Commission des toxiques en agriculture en tant que pays rapporteur du fipronil Pesticide residues in food 1997 Toxicological and environmental evaluations Joint meeting of the FAO panel of experts on pesticide residues in food and the environment JMPR and the WHO core assessment group Pesticide residues in food 2001 Fipronil 202 Residue evaluation Joint meeting of the FAO panel of experts on pesticide residues in food and the environment JMPR Phyt attitude Bilan des observations ann es 2002 2003 septembre 2004 Ed MSA les Mercuriales 40 rue Jean Jaur s 93547 Bagnolet cedex Rapport d valuation du dossier fourni par MERIAL dans le cadre de la reconnaissance mutuelle de l AMM fran aise octroy e le 23 01 03 au Frontline Combo Spot on 102 Annexe 4 Evaluation de l exposition et du risque pour le consommateur lors de l utilisation des produits biocides et phytosanitaires portant la mention emploi autoris dans les jardins base de fipronil Cette annexe pr sente la m thodologie d valuation de l exposition qui a servi de support la r daction de la question 8 les hypoth ses retenues ainsi que les r sultats complets obtenus L estimation de l exposition aux produits biocides et aux produits phytosanitaires destin s aux jar
113. Erreur th rapeutique s est fait par erreur deux pulv risations Irritation imm diate au niveau de la gorge Evolution C3 S2 13 05 10 95 M dans la gorge avec du Frontline spray pompe la place d un rapidement favorable 77 collutoire Pa 96 13054 2 ans Ingestion accidentelle de Frontline spray pompe Aucun sympt me Surveillance hospitali re pendant 01 05 96 M quelques heures Evolution favorable 19 Pa 96 31170 20 ans Ingestion accidentelle d une quantit faible moins d une C phal es sensations vertigineuses D lai d apparition C1 S1 11 pour le Frontline 03 10 96 M gorg e de Frontline spray pompe apr s avoir d j bu 1 5 L et volution inconnus au del de H6 C2 S2 12 pour l alcool 75 de bi re Pa 97 12595 8 ans Ingestion accidentelle d une quantit minime de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 10 mn 18 04 97 M spray pompe en su ant le bouchon du flacon 60 Pa 97 22076 5 ans Ingestion accidentelle d une quantit minime de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 30 mn 10 07 97 M spray pompe en l chant le bouchon du flacon 77 Pa 97 23545 3 ans Ingestion accidentelle d une pulv risation de Frontline spray Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 15 mn 24 07 97 F pompe 94 Pa 97 35076 35 ans Ingestion accidentelle minime de Frontline spray pompe a Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 06 11 97 F l ch une goutte qui coulait le long du flacon 1 heu
114. Evolution inconnue 33 Pa 93625 30 ans Exposition domestique inhalation de KB antifourmis pr t Toux et naus es imm diates Evolution favorable mais C2 S2 12 05 10 01 M l emploi spray dos 0 05 g L Modalit s exactes et avec un d lai non pr cis 94 importance de l exposition non pr cis es Bx 208010 25 ans Inhalation accidentelle de Frontline pr sentation non Vomissements 4 reprises et c phal es D lai C1 S1 11 09 02 02 F pr cis e Modalit s et importance de l exposition inconnues d apparition et volution inconnus 33 Ly 65321 a 60 ans Exposition minime par inhalation en traitant sur un labrador Vers H36 troubles de l quilibre tourdissements puis C0 S1 10 12 02 02 F avec du Frontline spot on naus es et vomissements persistant H48 Evolution 21 inconnue au del de 48 heures Ly 65321 b 68 ans Exposition minime par inhalation en traitant sur un labrador Vers H36 troubles de l quilibre tourdissements puis CO0 S1 10 12 02 02 F avec du Frontline spot on naus es persistant H48 Evolution inconnue au del 21 de 48 heures Ma 10771 16 mois Inhalation accidentelle d une dose inconnue de Frontline Aucun sympt me Evolution favorable 20 05 02 M spray pompe Modalit s et importance de l exposition non Monaco pr cis es To 74332 19 ans Accident domestique avec du Frontline spray pompe Bronchospasme puis crise d asthme d lai d apparition C1 S1 11 22 05 02 M inhalation et co
115. Flutiafol exposition passive Gaucho Thirame semences trait es Anthraquinone 9885286 REGENT TS Fipronil M 43 ans Exposition passive L sions ecz matiformes bras et 13 Germinate double liquide Oxyquinol ate de cuivre Transport de r gions scapulaires tardives 13 Anthraquinone semences trait es 15 j C lest Fludioxonil Anthraquinone 13 Gaucho Bl Imidaclopride Bitertanol 13 Anthraquinone Gaucho Orge Imidaclopride T buconazole 13 Triazoxide 9955049 TEXAS Fipronil M 25 ans 1 2 heures Diarrh e 13 Semevax Carboxine Exposition passive 13 Thirame Semences trait es Celest Fludioxonil 13 Anthraquinone 9980010 REGENT TS Fipronil M 33 ans 30 minutes Irritation nasopharyng e 11 Exposition passive dysphonie Semences trait es 9980081 TEXAS Fipronil H 36 ans chronique Myopathie mitochondriale 11 Pirigrain Dichlorvos 11 Pyrimiphos m thyl Gaucho Imidaclopride 11 Austral Anthraquinone 11 M thylbladan 40 Oxyquinol ate de cuivre Parathion m thyl 172 Num ro Nom commercial Mati res actives Sexe age Mode Ix Sympt mes Imputabilit 200062010 TRIDENT Fipronil M 40 ans 10 heures L sions ryth mateuses oreilles 13 Aldicarbe Exposition passive orbites avant bras Gaucho Bl Imidaclopride Semis trait s diarrh e 13 Bitertanol Anthraquinone Gaucho Orge Imidaclopride 13 T buconazole Triazoxide TH4 Ammonium quaternaire 13 Glutarald hyde 200080063 TEXAS Fipr
116. Hyperh mie conjonctivale d apparition rapide C3 S2 13 05 01 00 M pompe D contamination collyre cicatrisant pendant 5 jours 72 Gu rison Ly 6723 38 ans Projection oculaire accidentelle d une goutte de Frontline Larmoiement irritation oculaire D lai d apparition et C1 S1 11 21 01 00 F spray pompe en d capsulant le flacon volution inconnus 69 Pa 30387 Adulte Projection oculaire minime de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution favorable 23 03 00 F 75 Pa 32057 38 ans Projection cutan e en ouvrant une pipette de Frontline spot Douleur et rougeur oculaires imm diates Evolution C3 S2 13 06 04 00 F on rapidement favorable 75 Pa 33199 Adulte Projection oculaire de Frontline spot on Douleur et rougeur oculaires larmoiement imm diats C3 S2 13 16 04 00 F Rin age abondant pr cocement Evolution favorable en 78 quelques heures Ly 16637 Adulte Projection oculaire accidentelle d une goutte de Frontline Survenue imm diate d une douleur oculaire qui persiste C2 S2 12 15 05 00 F spray pompe 2 jours plus tard Evolution ult rieure inconnue 38 Bx 6547 Adulte Projection oculaire d une goutte de Frontline pr sentation Sensation de br lure oculaire D lai d apparition non C1 S2 11 05 07 00 F non pr cis e pr cis D contamination Evolution inconnue recul non 33 pr cis 155 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit
117. Ingestion accidentelle d une faible quantit de KB antifourmis Aucun sympt me Evolution favorable 04 04 03 F poudrage en portant les doigts la bouche apr s avoir touch 22 l insecticide 145 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ly 96866 18 mois Ingestion accidentelle minime a l ch ses doigts apr s avoir Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 15 04 03 F touch du KB antifourmis poudrage 0 02 de fipronil pr cis 67 Bx 303189 24 mois Ingestion accidentelle d une dose inconnue de Frontline Aucun sympt me Evolution favorable 16 04 03 F pr sentation inconnue 17 Ma 36114 3 5 ans Ingestion accidentelle d une tr s petite quantit de Fertilig ne Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 02 05 03 F antifourmis poudrage et arrosage a touch la poudre puis 13 l ch ses doigts Ly 98403 1 an Ingestion accidentelle d une petite quantit de KB antifourmis Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 06 05 03 M gel app t 0 05 de fipronil pr cis 30 Ly 98695 1 an Ingestion accidentelle d une petite quantit de KB antifourmis Aucun sympt me Evolution inconnue au del de A suc un bouchon de 10 05 03 M gel app t 0 05 de fipronil 5 heures bouteille d eau min rale qui 42 contenait l insecticide An 68145 19 mois Projection sur le visage et dans la bouche ouverte donc Aucun
118. Mutation Res 1995 333 131 142 2 Studer H Derwahl M Mechanisms of noneoplastic endocrine hyperplasia a changing concept a review focused on the thyroid gland Endocrine Reviews 1995 16 4 411 426 B U S Environmental Protection Agency Assessment of thyroid follicular cell tumors EPA 630 R 97 002 March 1998 4 Hard G C Recent developments in the investigation of thyroid reguratin and thyroid carcinogenesis Environ Hlth Perspect 1998 106 8 427 436 5 Hurley P M Hill R N Whiting R J Mode of carcinogenic actin of pesticides inducing thyroid follicular cell tumors in rodents Environ Hlth Perspect 1998 106 8 437 445 6 IARC Species differences in thyroid kidney and urinary bladder carcinogenesis IARC Scientific Publications n 147 1999 7 RIVM Follicular Thyroid Tumours in Rodents In report 601516009 2002 Factsheets for the eco toxicological risk assessment strategy of the National Institute for Public Health and the Environment RIVM Part Il p 27 43 2002 8 European Commission European Chemicals Bureau ECBI 49 99 Add 1 Rev 2 Draft Summary Record Commission Group of Specialized Experts in the Fields of Carcinogenicity Mutagenicity and Reprotoxicity Meeting at Arona 12 September 1999 9 Commission des Communaut s europ ennes Bruxelles le 17 12 1999 Communication de la Commission au Conseil et au Parlement europ en Strat gie communautaire concernant l
119. P Dexp cutan e 7 DeXP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Taux de contact d p t de produit sur la peau pendant l v nement mg min 0 133 T dur e de lop ration de m lange min 1 33 C concentration en fipronil dans le produit mg mg 0 0002 P poids de l individu kg 70 Dexp cutan e Anti Fourmis Arrosage 5 1 107 mg kg Par ingestion la totalit de la quantit d pos e sur la peau est absorb e par voie orale suite un contact main bouche DexXP orae DEXP cutan e Dexp orae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutane dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale Anti Fourmis Arrosage 5 1 1 o7 mg kg 107 Pendant l application Par_ contact cutan la surface des deux mains est recouverte d un film de produit de 0 1 mm d paisseur La surface des deux mains est gale 0 084 m RIVM 2002 La densit du produit une fois dilu est celle de l eau 1 g cm _L_SxexC DexXP cutan e P DexP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg S Surface de contact cm 840 e paisseur de la couche de produit cm 0 01 P poids corporel kg 70 C concentration en fipronil dans le produit mg cm 0 004 xC O C E Q quantit de poudre dissoudre en g 100 C concentration massique de fipronil dans la poudre en mg g 0 2 Veau volume d eau dans lequel est dissoute la poudre cm 5000 De
120. SA 1 Evaluation de la dose interne chez les travailleurs des usines de production et des stations de semences Lors de l audition par le groupe d experts l industriel a pr sent les mesures de pr vention mises en place dans ses usines de production du fipronil pour assurer la surveillance de l exposition de ses travailleurs Il s agit de trois types de mesures la mesure de la concentration de fipronil dans l air des lieux de travail le contr le de la contamination des surfaces des lieux de travail et de la mise en place d une surveillance biologique L indicateur biologique d exposition utilis par l industriel est la concentration plasmatique de fipronil et de son m tabolite MB 46136 La valeur de r f rence retenue est de 50 ng ml Cette valeur a t d termin e partir d une tude de toxicit subchronique 52 semaines par voie orale chez le chien dans laquelle la concentration plasmatique moyenne correspondant la DSE de 0 3 mg kg p c jour tait de 600 ng ml chez les m les et de 400 ng ml chez les femelles L industriel a donc retenu une concentration plasmatique moyenne sans effet de 500 ng ml et appliqu un facteur de s curit de 10 3 16 x 3 16 pour tenir compte de la variabilit inter esp ce et de la variabilit inter individuelle C est en principe un facteur de 100 10 x 10 qui est appliqu pour tenir compte des diff rences toxicocin tiques et toxicodynamiques entre les esp ces et les individus Dan
121. Sexe Commentaires D partement Bx 6733 24 mois Projection oculaire d une tr s faible quantit de Frontline Sensation de br lure oculaire D lai d apparition et C1 S2 11 08 07 00 M pr sentation non pr cis e volution inconnus 31 Ly 24766 2 ans Projection oculaire accidentelle d une petite quantit de Survenue imm diate d une douleur oculaire qui a C3 S2 13 24 08 00 F Frontline spray pompe disparu apr s un rin age de 15 mn Evolution favorable 74 Ly 25318 18 ans Projection oculaire accidentelle d une petite quantit de Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 31 08 00 F Frontline spot on au del de 15 mn 69 An 20307 40 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Sensation de picotements dans l il sans signe objectif C2 S2 12 04 10 00 M D contamination Evolution favorable en 24 heures 72 environ Ly 29001 47 ans Projection oculaire accidentelle d une petite quantit de Conjonctivite ryth me conjonctival d apparition C2 S2 12 16 10 00 F Frontline spot on lors de l application imm diate Evolution inconnue au del de 3 heures 01 Pa 53289 20 ans Projection oculaire quelques gouttes de Frontline spot on en Aucun sympt me mais volution inconnue au del 19 10 00 M ouvrant une pipette d une quinzaine de minutes 92 An 21933 28 ans Projection oculaire d une faible quantit de Frontline spot on Irritation oculaire instantan e dur e non pr cis e
122. a peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte RIVM 20021 Dexp orale 0 1 xDexp cutan e Dexp orale dose d exposition par voie orale mg kg DexP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale A rosol SPECIAL NIDS 9 10 mg kg Les hypoth ses effectu es pour calculer les expositions par contact cutan et par ingestion li e au contact main bouche entra nent des r sultats maximisants pour chacune des voies Les expositions ainsi calcul es ne peuvent donc pas s ajouter 1 8 2 Enfant Compte tenu de la sp cificit du produit d truire les nids de gu pes et frelons il est tr s peu probable qu un enfant soit proche de l utilisateur lors de l application Toutefois dans le cas o un enfant se trouverait dans la m me pi ce fictive que l applicateur l exposition peut avoir lieu Par inhalation Le volume d air inhal est de 0 65 m h US EPA 1996 La dur e de la pulv risation est de 6 min pour vider enti rement l a rosol La dur e de contact pour l enfant est de 10 min C xT xT x inhalation exp P air moy DeXP inhalation 119 DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair moy concentration moyenne dans l air pendant l v nement mg m 3 4 Tx inhalation taux d inhalation m h 0 65 Ty dur e de l v nement h 1 6 P poids de l enfant 10
123. administr s simultan ment anesth siques pour 2 cas et un vaccin pour l autre cas Dans seulement 37 des expositions un lien de causalit a pu tre tabli imputation A probable ou B possible entre l effet ind sirable observ et le produit Les effets ind sirables surviennent dans 50 des cas en moins de 12 heures apr s exposition au fipronil la plupart des r actions environ 80 surviennent dans les 24 heures qui suivent l application Le profil symptomatologique tabli sur les cas imput s A B ou O au total 232 sans distinction entre usage hors AMM accident ou usage selon les recommandations de l AMM est domin essentiellement par de nombreuses r actions au site d application inflammation ryth me prurit alop cie par des signes nerveux tremblements d pression ataxie et par des signes digestifs vomissement diarrh e Il a t possible d estimer la fr quence d apparition des r actions 1 r action pour 190 000 pipettes administr es pour le Combo Spot on Chien 1 r action pour environ 235 000 pipettes administr es avec la sp cialit Frontline Spot on Chien Pour le Frontline Spray l incidence globale est de 1 r action pour environ 110 000 sprays administr s 2 7 Bilan des d clarations re ues pour les lapins Entre d but 1997 et fin juin 2003 114 d clarations concernant le lapin ont t notifi es en France ce qui correspond 127 animaux trait s plusieurs lapins pouvant tre tra
124. administration de la mol cule les seuls effets not s r sultant d une toxicit maternelle 3 7 Valeurs toxicologiques de r f rence 3 7 1 Dose Journali re Admissible DJA Lors des premi res valuations du fipronil une DJA avait t primitivement d termin e partir d une dose sans effet nocif observ DSENO de 0 019 mg kg p c j pour les m les et 0 025 mg kg p c pour les femelles d duite d une tude par voie orale sur 2 ans chez le rat La plus faible dose toxique est de 0 059 mg kg p c j pour les m les et 0 078 mg kg p c j pour les femelles induisant des effets sur les constantes biochimiques accompagn es d alt rations morphologiques augmentation du poids de la thyro de et du foie II convient de noter qu cette concentration un exc s significatif d ad nomes de la thyro de a t observ chez le m le uniquement Sur la base de cette m me tude une DJA avait t fix e 0 0001 mg kg p c j en appliquant un facteur de s curit de 200 la dose sans effet nocif observ dans l attente d tudes compl mentaires visant valuer le m canisme d action du fipronil sur la thyro de La publication d tudes m canistiques a permis de conclure que l effet toxique du fipronil sur la thyro de rel ve d un m canisme sp cifique au rat ce qui a conduit d s 1997 r duire le facteur de s curit par 2 et fixer une nouvelle DJA 0 0002 mg kg p c j 3 7 2 Dose de r f rence aigu ARf
125. ae 0 1 DeEXP cutan e Dexp srae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale Anti Fourmis Arrosage 6 1 0 mg kg 1 5 AFourmi SG phytosanitaire Ce produit se pr sente sous la forme de granul s dissoudre dans l eau boite de 400 ou 500 g pour arrosage des surfaces traiter Le produit est vendu en sachet de 100 g diluer dans 5 L d eau 1 5 1 Applicateur Lors de l utilisation de ce produit pour l arrosage de surfaces l applicateur est expos pendant deux phases dilution et application Pendant la dilution Par _ inhalation avec l hypoth se maximaliste que 10 du produit peut se trouver sous forme de poudre alors que les granul s sont d crits comme tant non poussi reux le taux de poussi res mises est calcul selon les valeurs d crites pour le produit Anti fourmis poudrage et arrosage La concentration dans l air o respire l individu pendant la dilution est nue taux d emission xT x C air 7 Cair concentration en fipronil dans l air o respire l individu mg m Taux d mission mission de poussi res lors de l op ration de m lange mg min 0 0001 T dur e de l op ration de m lange min 1 33 C concentration en fipronil dans le produit mg mg 0 0002 V volume d air personnel m 1 Cair 2 7 10 mg m La dose d exposition par inhalation est C xT xT ai
126. aibles quantit s absorb es les sp cialit s v t rinaires et les insecticides domestiques contiennent toujours moins de 500 mg de fipronil par conditionnement et leur pr sentation est souvent peu propice une prise massive les sp cialit s r serv es aux professionnels sont plus fortement dos es mais plus rarement utilis es des fins suicidaires les cas graves rapport s dans la s rie de Mohamed et al 2004 ont tous t caus s par l ingestion de Regent et dans un contexte suicidaire Les quantit s inhalables et absorbables lors de l application d insecticides professionnels et plus forte raison de sp cialit s v t rinaires sont galement trop faibles pour produire des effets syst miques graves et c est ce que confirment les observations sur le terrain et la biom trologie Le risque d intoxication grave pourrait devenir plus important si des sp cialit s en conditionnements plus fortement dos s devenaient accessibles au grand public Les donn es disponibles ne r v lent pas non plus d effets pr occupants lors de l exposition r p t e au fipronil La plupart des notifications disponibles concernent des signes locaux b nins et elles sont peu nombreuses Aucun effet ind sirable thyro dien n est rapport L tude conduite dans les usines de production du fipronil ne met pas en vidence de signes neurotoxiques chez les travailleurs impliqu s dont certains sont cependant assez fortement expos s puisque la concen
127. aires appliqu s les estimations de l exposition des consommateurs seront diff rentes R gime alimentaire GEMS FOOD Dans le cadre du Global Environment Monitoring System Food Contamination Monitoring and Assessment programme GEMS FOOD l OMS a d velopp 5 r gimes alimentaires r gionaux moyens adapt s aux diff rentes r gions du monde Europe incluant USA et Canada Am rique Latine Afrique Orient et Moyen Orient Ces r gimes sont fond s sur le respect d un quilibre alimentaire globalement adapt ces cinq r gions lls sont utilis s dans les estimations d exposition aux pesticides par les instances d valuation europ ennes et internationales Concernant la consommation d eau l OMS estime qu un adulte de 60 kg consomme 2 L par jour un enfant de 10 kg 1 L par jour et un nourrisson de 5 kg consomme 0 750 L par jour Ces valeurs correspondent celles des forts consommateurs d eau en France 1 8 L j pour un adulte Beaudeau et al 2003 NB La France disposant de ses propres donn es de consommation le r gime alimentaire GEMS FOOD n a pas t utilis dans les estimations d exposition alimentaire th orique pr sent es ensuite 31 L arr t du 17 septembre 2003 relatif aux m thodes d analyse des chantillons d eau et leurs caract ristiques de performances pr cise que pour chaque pesticide pris individuellement la justesse et la fid lit ne doivent pas d passer 25 de la valeur param trique so
128. ait et autres produits laitiers Les r sultats de dosage dans des laits de consommation courante cf paragraphe 2 1 montrent que les teneurs en r sidus de fipronil et ses m tabolites sont toutes inf rieures la limite de quantification de 0 00017 mg kg LQ du sulfone En consid rant une teneur de r sidus dans le lait de 0 0002 mg kg soit 100 fois plus faibles que la LMR retenue dans le sc nario 2 proposition du JMPR au Codex et 8 fois plus faibles que celle du sc nario 3 proposition figurant dans la monographie de r valuation du fipronil l estimation plus r aliste de l exposition dans le sc nario 3 serait alors de l ordre de 31 ou 44 de la DJA selon les classes d ge 4 4 Conclusion Les divers sc narios envisag s reposant sur des hypoth ses maximalistes en terme de r sidus LMR et en terme de consommation 95 ou 97 5 percentile conduisent des estimations d exposition th orique variant entre 18 sc nario 2 des adultes et 939 sc nario 2 des enfants de la DJA Cette derni re estimation montre l inad quation de la LMR de 0 02 mg kg propos e par le JMPR au Codex au regard d une valuation du risque D une fa on g n rale les r sultats de ces calculs d exposition th orique si disparates selon les sc narios mettent en lumi re plusieurs l ments qu il conviendrait de prendre en compte la n cessit de rester vigilant sur les extensions d usages du fipronil qui pourront tre d
129. aitiers 47 2 et les farines et c r ales 16 8 4 3 Exposition th orique des nourrissons et enfants en bas ge 4 3 1 Sc narios d exposition th orique au fipronil Trois sc narios d exposition th orique ont t envisag s pour estimer l exposition des nourrissons et enfants en bas ge Sc nario 1 usages autoris s en France avant la restriction d usage de f vrier 2004 uniquement les denr es v g tales Sc nario 2 usages autoris s en France avant la restriction d usage de f vrier 2004 en ajoutant aux denr es v g tales le lait et les produits laitiers Sc nario 3 usages demand s dans le cadre de la r valuation du fipronil cf monographie en prenant en compte les denr es v g tales et animales Dans les trois sc narios les donn es de consommation proviennent de l enqu te SOFRES Alliance 7 CHU Dijon Les enfants nourris au sein ont t exclus de l tude Les produits consomm s ont t recod s en 85 postes de fa on les transformer en aliments analysables en termes de pesticides c est dire que sont valu es les parts de chacun des produits susceptibles de contenir des pesticides Toute la di te d un enfant est prise en consid ration qu il consomme des aliments qui lui sont sp cifiquement destin s aliments dits di t tiques ou qu il s agisse d aliments destination plus g n rale aliments dits courants afin de prendre en compte l alimentation dans son
130. al de l alimentation Le Directeur g n ral de la concurrence de la consommation et de la r pression des fraudes Monsieur le Directeur g n ral de l Agence fran aise de s curit sanitaire des aliments Madame La Directrice g n rale de l Agence fran aise de s curit sanitaire environnementale Objet saisine relative aux risques pour la sant humaine li s au fipronil La Commission d tude de la toxicit des produits antiparasitaires usage agricole Comtox instance comp tente au niveau national en mati re d valuation de la toxicit des pesticides s tait prononc e sur les pr parations base de fipronil Dans le cadre de la directive 91 414 CEE du 15 juillet 1991 concernant la mise sur le march des produits phytopharmaceutiques et du r glement CE n 451 2000 de la Commission du 28 f vrier 2000 tablissant des modalit s de mise en uvre du programme de travail vis par la directive elle a poursuivi ses investigations en vue de la transmission l Autorit europ enne de s curit des aliments AESA du projet de rapport d valuation de cette substance active pour laquelle la France est l Etat membre rapporteur Ce projet contient une recommandation visant la non inscription du fipronil l annexe I de la directive 91 414 CEE pour des raisons li es des risques pour l environnement et ce en lattente d un d bat contradictoire avec le p titionnaire et les Etats membres Parall
131. alistes au printemps 2002 enqu te r trospective symptomatologie peu sp cifique recensement pendant la p riode de pollinisation rhinoconjonctivites allergiques aucune description de l exposition ventuelle 1 4 Synth se des donn es disponibles Trois articles rapportant un total de 10 observations ont t publi s Deux publications rapportent des troubles subjectifs b nins et transitoires faisant suite une exposition professionnelle une pr paration contenant du fipronil dans un cas l ingestion d une tr s faible quantit d un insecticide domestique dans l autre Dans l un et l autre cas la responsabilit du fipronil est possible mais incertaine Dans une s rie de 8 cas sri lankais parmi les 3 patients qui ont pr sent des convulsions 2 avaient ing r environ 4 95 g de fipronil la quantit impliqu e dans le troisi me cas est inconnue Parmi les 5 patients qui n ont pas convuls deux avaient ing r environ 2 5 g de fipronil la quantit impliqu e est inconnue pour les 3 autres Chez les patients ayant convuls les taux maximaux de fipronil et de son m tabolite mesur s dans le plasma taient tr s lev s 1600 et 3744 ng ml les taux plasmatiques maximaux de fipronil et de son m tabolite chez les patients n ayant pas pr sent de signes neurologiques taient de 7 20 82 et 1040 ng ml Un des patients de cette s rie est d c d la suite de complications respir
132. an e de Frontline spray pompe Aucun sympt me Rin age imm diat et abondant 05 04 96 F Evolution favorable 17 Pa 97 32467 2 ans Contamination cutan e en jouant avec un chat trait une Eruption p ri buccale et p rin ale hyperthermie CO S1 10 15 10 97 F semaine plus t t avec du Frontline spray pompe polyad nopathies Evolution favorable Suspicion d intoxication en 80 Diagnostic retenu primo infection herp tique raison de l apparition des premiers sympt mes Pa 97 34643 3 ans Projection sur le visage d une pulv risation de Frontline spray Aucun sympt me Evolution favorable 03 11 97 M pompe 78 Pa 98 18314 42 ans Contamination des mains lors du traitement d un chien par du Apparition 10 jours plus tard purpura de localisation non C1 S1 11 10 04 98 F Frontline spray pompe pr cis e 91 Par ailleurs traitement au long cours par bromaz pam 163 altizide spironolactone Aucune information sur le bilan ventuellement r alis Evolution favorable en 20 jours Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Pa 98 36772 3 ans S est vaporis du Frontline spray pompe sur tout le corps Aucun sympt me Evolution favorable 25 10 98 M 75 Pa 99 19871 8 ans Contamination cutan e en jouant avec 4 chiens trait s par du Vomissement 2 reprises environ 8 heures plus tard C1 S1 11 04 06 99 M Frontline spray pompe peu de te
133. andbook Office of Research and Development National Centre for Environmental Assessment ao t 1996 Van Veen M P 2001 CONSEXPO 3 0 Consumer exposure and uptake models RIVM Report 612810011 May 2001 125 Annexe 5 Consid ration sur l utilisation des mod les int gr s ou multimedia d exposition Compte tenu des volutions scientifiques dans le domaine de l valuation des risques et de l exposition de nombreuses instances internationales s efforcent depuis quelques ann es d appr hender les expositions un contaminant donn dans leur globalit c est dire en prenant en compte l ensemble des sources d exposition Cette notion d estimation int gr e d exposition peut concerner une m me voie par exemple orale pour les aliments m dicaments ingestions accidentelles de poussi res ou de sol ou plusieurs voies cumul des voies orale a rienne cutan e Les estimations int gr es d exposition peuvent tre r alis es en recourant ou non la mod lisation Exposition int gr e sans mod le approche d terministe en estimant de fa on descriptive ou d terministe les expositions issues de diff rentes matrices ou vecteurs pour une m me voie exemple pour la voie orale aliments eau compl ments alimentaires m dicaments mains port es la bouche ingestion accidentelle de sols pour les jeunes enfants Ce type d approche d terministe peut se baser sur des donn es d tudes sur les contaminations des
134. ans Ingestion accidentelle minime a suc une pipette vide de Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 09 11 02 F Frontline spot on au del de 10 mn 38 Pa 143052 2 ans Ingestion accidentelle d une quantit infime de Frontline spray Aucun sympt me Evolution favorable 29 11 02 M pompe en su ant le bout du pulv risateur 78 Ly 87690 50 ans Erreur th rapeutique ingestion de 5 mL de Frontline Irritation oropharyng e D lai d apparition et volution C1 S1 11 09 12 02 F pr sentation non pr cis e la place de son traitement inconnus Pas d information sur la 38 pathologie en cours ni sur le m dicament qui devait pris Ma 26873 10 mois Inhalation accidentelle d une tr s faible quantit de Goliath Aucun sympt me Evolution favorable 18 12 02 F gel NP Ma 28167 4 ans Ingestion accidentelle d une tr s petite quantit de Frontline Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 07 01 03 M spray pompe a suc l embout 11 Ly 91880 4 ans Ingestion accidentelle minime s est fait une pulv risation dans Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 06 02 03 M la bouche de Frontline spray pompe recul non pr cis 23 An 64317 35 ans Contamination du visage et de la bouche en faisant un c lin Picotement de la langue D lai d apparition et volution C1 S1 11 03 03 03 F un chat trait 1 h auparavant par du Frontline spot on inconnus 49 Pa 157826 31 mois
135. ant r sulter d une plus grande sensibilit du type cellulaire tudi la toxicit des compos s et ils doivent de ce fait tre consid r s comme d pourvus de signification majeure d autant que les tests in vivo du micronoyau sont n gatifs pour les deux compos s En conclusion le fipronil ainsi que ses principaux m tabolites pouvant se former dans l organisme ou dans l environnement doivent tre consid r s comme ne pr sentant pas de potentiel g notoxique ou mutag ne compte tenu du spectre g n ral des r sultats n gatifs obtenus dans une batterie suffisamment large de tests en conformit avec les exigences r glementaires de la directive 91 414 C E La seule r serve mise par le groupe de travail ainsi que par la Commission des toxiques en agriculture concerne la consolidation du caract re n gatif des r sultats obtenus in vivo consid rant que les tests sur l animal bien que multipli s et portant sur le rat et la souris n ont en fait explor qu un seul mod le exp rimental de clastogen se test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse La mise en uvre d un autre test portant sur un autre organe comme un test in vivo de synth se non programm e de l ADN sur foie de rat devrait permettre de lever d finitivement toute incertitude 3 5 Canc rog nicit En l absence de donn es pid miologiques l exp rimentation long terme sur l animal reste d terminante pour valuer la possibilit
136. arbe 6 2 autorisation d coulement des stocks jusqu au 30 juin 2004 D cision CE du 18 mars 2003 APV Autorisation provisoire de vente AMM Autorisation de mise sur le march CE Commission europ enne 10 4 Contexte r glementaire pour les produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs Les produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs grand public sont soumis une r glementation particuli re qui impose l tiquetage emploi autoris dans les jardins dont la prescription doit figurer dans l autorisation de mise sur le march La mention emploi autoris dans les jardins qui est mise en place depuis 1996 est attribu e sur proposition du groupe classement et tiquetage de la Commission des toxiques en agriculture 5 Contexte r glementaire pour la mise sur le march des produits biocides Il existe une grande vari t de produits biocides incluant des d sinfectants m nagers des insecticides des produits de traitement du bois des eaux et des peintures marines antisalissures Destin s d truire repousser ou rendre inefficaces les organismes nuisibles les biocides sont de fait des produits actifs susceptibles d entra ner des effets nuisibles sur l homme l animal ou l environnement La directive communautaire 98 8 CEE introduit une proc dure d autorisation de mise sur le march des produits biocides dans le but d harmoniser la r glementation de
137. as Centre N dossier Date D partement Age Sexe Circonstances de l intoxication Imputabilit Observation z Commentaires Expositions Inhalations 33 cas Pa 95 09573 NP Pa 95 26728 29 06 95 93 Pa 96 06148 NP Pa 96 09273 NP Pa 96 28704 11 09 96 77 Pa 98 25960 22 04 98 45 Pa 98 43094 95 Pa 99 06192 18 02 99 75 Pa 99 06196 18 02 99 75 Adulte F Adulte F 62 ans 42 ans 34 ans 64 ans 37 ans Adulte M Adulte F Exposition un a rosol de Frontline spray pas d information sur la dur e et l importance de l inhalation Exposition en traitant deux gros chiens avec du Frontline spray pompe Utilisation dans le jardin en d but d apr s midi chaleur importante pendant 10 mn d un flacon de 250 mL avec des gants Inhalation accidentelle domestique de Frontline spray pompe Modalit et importance de l exposition non pr cis es Inhalation accidentelle domestique de Frontline spray pompe Modalit et importance de l exposition non pr cis es Exposition en traitant son chien avec du Frontline spray pompe sans protection dans une pi ce ferm e pendant 10 mn Exposition domestique en pulv risant du KB gu pes frelons en a rosol fipronil 0 08 g L bioall thrine 2 5 g L pip ronyl butoxyde 7 5 g L solvant p trolier butane Utilisation de 200 mL en 10 mn mais l ventuel confinement du lieu de pulv risation n e
138. asymptomatique les deux autres ont eu des vomissements Dans le cas d ingestion volontaire une somnolence a t observ e 8 heures apr s la prise mais l int ress avait aussi ing r des psychotropes 1 3 6 Donn es de la MSA Les 12 observations notifi es au r seau Phyt Attitude sont r sum es dans le tableau 17 annexe 6 L imputabilit des troubles l exposition des produits phytosanitaires est probable ou possible dans seulement 3 cas Il s agissait de deux cas de dermite d irritation et d un cas de diarrh e Pour ces 3 cas la pr paration contenant du fipronil n tait pas employ e seule et d autres substances que le fipronil pouvaient galement tre responsables des troubles observ s Entre 1997 et 2003 531 dosages plasmatiques de fiproles ont t r alis s dans 14 stations de traitement de semences Quatre vingt pour cent des concentrations mesur es taient en dessous de 10 ng ml Seulement 5 dosages concernant 4 personnes avaient des r sultats sup rieurs ou gal 50 ng ml Le plus lev tait de 105 ng ml Aucun des travailleurs n avait de plainte ou de sympt me au moment du pr l vement 2 Phyt attitude Bilan des observations ann es 2002 2003 septembre 2004 Ed MSA les Mercuriales 40 rue Jean Jaur s 93547 Bagnolet cedex 77 1 3 7 Donn es des industriels Toxicit aigu Dans leur pr sentation des donn es de toxicologie humaine connues devant les experts du groupe de
139. atoires tardives des convulsions et des troubles de conscience initiaux Dans ce cas on ne peut exclure l ingestion de fipronil en quantit sup rieure celle qui a t valu e ou d un autre insecticide en association avec le fipronil comme l endosulfan tr s r pandu localement et capable de provoquer un tat de mal pileptique par ailleurs l hypoth se d ant c dents d pilepsie chez ce patient ne peut tre cart e La s rie de 417 cas d exposition aigu au fipronil du r seau fran ais des Centres Antipoison et de toxicovigilance est galement presque exclusivement constitu e d incidents b nins principalement des signes d irritation de la peau ou des muqueuses Dans le seul cas d intoxication syst mique s v re le fipronil tait associ de l aldicarbe qui peut suffire expliquer les troubles observ s Les manifestations rapport es apr s des expositions r p t es 19 cas dans l tude du r seau fran ais des Centres Antipoison et de toxicovigilance sont toutes d imputabilit nulle ou douteuse au fipronil Les r sultats de l tude du Centre Antipoison de Lille sur la base de donn es CIGUE sont tr s semblables ceux rapport s par le r seau fran ais des Centres Antipoison et de toxicovigilance Dans 75 des 112 cas de cette s rie les individus expos s au fipronil sont rest s asymptomatiques Quand des troubles ont t observ s ils taient g n ralement b nins et il s agissait pre
140. au du coefficient de transfert Pour ce produit l utilisation de 40 g sur une surface de 2 9 m conduit une marge de s curit de 100 De m me en conservant un ratio de 40 g pour 0 67 m la marge de s curit est de 100 si le temps pass par l enfant sur la surface trait e est de 14 minutes Tableau 8 3 Analyse de sensibilit des valeurs param triques pour estimer les marges de s curit pour un enfant apr s affinage des sc narios eme Produit Param tre tudi Valeur 2 Variation de ou 50 sc nario Quantit utilis e en g 40 20 60 Marge de s curit 23 47 16 Fraction mobilisable en 30 15 45 Antitourmis Marge de s curit 23 47 16 poudrage Transfert en m h 0 6 0 3 0 9 v cutan e Marge de s curit 23 47 21 Surface trait e en m 0 67 0 33 1 Marge de s curit 23 21 47 Temps pass en h 1 0 5 1 5 Marge de s curit 23 47 21 66 Le fabricant ne recommande pas cette pr sentation poudrage l int rieur des habitations mais en r serve l usage l ext rieur aux abords des maisons et des terrasses En conclusion le groupe de travail recommande de pr ciser sur l tiquette la mention ne pas laisser un jeune enfant jouer l endroit trait Pour le produit Sp cial Nids de gu pes et frelons les valeurs param triques des hypoth ses volume de la pi ce et renouvellement d air ont t affin es de mani re ind
141. au fipronil et au compos sulfone D autres m tabolites ont galement t pris en compte afin de confirmer la nature du r sidu Sur la base des r sultats d essais r alis s 200 g ha et ne montrant pas de r sidus sup rieurs la limite de quantification de 0 002 mg kg une limite maximale de r sidus LMR de 0 005 mg kg somme de fipronil et sulfone pour le ma s grain et pour le tournesol est actuellement propos e z Denr es animales Les tudes de distribution de fipronil radiomarqu chez l animal ch vre poule montrent que les niveaux r siduels de radioactivit les plus lev s sont retrouv s dans la graisse Un peu plus de 1 de la radioactivit administr e la ch vre se retrouve dans le lait entier 13 de la radioactivit administr e la poule se retrouvent dans le jaune d uf Dans les tudes chez la vache nourrie avec une alimentation enrichie en fipronil correspondant 4 fois le niveau de r sidus estim partir des tudes les plus r centes dans le ma s aucun r sidu de fipronil ou sulfone n a t quantifi dans le lait limites de quantification de 0 01 mg kg Les seuls r sidus quantifi s correspondent au m tabolite sulfone dans la graisse 0 048 mg kg et dans le foie 0 012 mg kg Les LMR fix es ant rieurement dans les c r ales taient de 0 010 mg kg 90 En se fondant sur les r sultats des tudes chez la vache nourrie avec une alimentation enrichie en fipronil des
142. cadre de la r valuation du fipronil en vue de son inscription l Annexe de la directive 91 414 CEE Pour les applications par enrobage de semences le sulfone est le m tabolite principal susceptible d tre retrouv dans les denr es v g tales et animales Il conviendra donc de revoir l expression de cette LMR en consid rant que la valeur fix e s applique la somme de fipronil sulfone 53 Question 6 Quel est le niveau d exposition professionnelle au fipronil La directive 98 24 CE du Conseil du 7 avril 1998 concernant la protection des travailleurs contre les risques chimiques sur les lieux du travail a introduit dans la l gislation de l Union Europ enne l objectif de fixer des valeurs limites d exposition professionnelle VLEP Toutefois ce jour des valeurs limites indicatives d exposition professionnelle n ont t fix es que pour un nombre restreint de substances Pour le fipronil aucune valeur limite d exposition professionnelle r glementaire n a t d finie ce jour Quatre populations sont concern es par l exposition professionnelle au fipronil les travailleurs des usines de production du fipronil les personnes travaillant dans des stations de semences les agriculteurs et les professionnels de la d sinsectisation Afin de disposer de toutes les donn es sur ces expositions le groupe d experts a auditionn des repr sentants de la soci t BASF et de la Mutualit Sociale Agricole M
143. cat gorie socio professionnelle du chef de m nage Les parents de l enfant tudi ont not durant 3 jours cons cutifs toutes les prises alimentaires de leur enfant Alliance7 Association de 7 syndicats agroalimentaires Biscotterie Biscuiterie C r ales pour petit d jeuner Chocolaterie Confiserie Aliments de l enfance et di t tique Industries alimentaires diverses Les panels Secodip sont des enqu tes r alis es aupr s des consommateurs permettant de recueillir des donn es sur les produits achet s Ce type d enqu te ne rend pas compte de ce qui est r ellement consomm 34 35 45 4 Estimation de l exposition alimentaire th orique au fipronil 4 1 Introduction L estimation de l exposition alimentaire d une population ou d un groupe de population est obtenue en croisant les donn es de contamination des denr es alimentaires par une mol cule donn e avec les donn es de consommation recueillies dans le cadre d une enqu te alimentaire Une estimation r aliste de l exposition est obtenue partir de donn es de contamination recueillies dans le cadre de plans de surveillance ou de contr le ou d tudes sp cifiques dans les aliments tels que consomm s tude de l alimentation totale TDS repas dupliqu Lorsque de telles donn es ne sont pas disponibles une autre approche consiste calculer une estimation maximaliste et th orique de l exposition Cette approche repose sur l hypoth se que chaque denr e al
144. ccidentelle d une quantit tr s faible de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 15 05 01 F antifourmis boite app t 0 05 de fipronil pr cis 69 Ly 45415 Adulte Ingestion accidentelle d une infime quantit de Frontline spot Aucun sympt me Evolution favorable 16 05 01 F on consommation de pain coup avec un couteau contamin 38 An 30903 14 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 19 05 01 F antifourmis boite app t a suc la boite 86 Ly 45607 7 ans Ingestion accidentelle d une quantit faible de Frontline spray Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 20 05 01 M pompe 1 heure 30 26 Ly 46643 1 an Ingestion accidentelle d une quantit tr s faible de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 01 06 01 F antifourmis boite app t 0 05 de fipronil pr cis 69 St 103393 4 ans Ingestion accidentelle d une dose inconnue d antifourmis Aucun sympt me Surveillance en service de p diatrie 13 06 01 M base de fipronil Pr sentation non pr cis e dur e non pr cis e Evolution favorable 68 Ly 47542 13 mois Ingestion accidentelle d une quantit faible de Frontline spray Aucun sympt me D contamination imm diate 13 06 01 F pompe a l ch la laisse du chien trait quelques heures Evolution inconnue au del de 5 mn 63 avant An 33150 19 mois Ingestion accidentelle
145. ce o a eu lieu le traitement La quantit mise est r partie uniform ment dans la pi ce de 20 m avec un renouvellement d air de 0 6 vol h Le taux d inhalation est de 0 65 m h US EPA 1996 L enfant est suppos rester dans la pi ce o a eu lieu le traitement pendant 4 h L enfant rampe sur la surface trait e pendant 1 h apr s la d position sur le sol C DeXP inhalation xT x inhalation P Z Tp air moy DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair moy concentration moyenne dans l air pendant l v nement mg m Ty inhalation taux d inhalation m h 0 65 Ty dur e de l v nement h 4 116 P poids de l enfant 10 0 09 mg m Dexp inhalation A rosol Gu pes Frelons 2 4 1 0 mg kg Cair moy C air 2 Par contact cutan 30 de la quantit de produit qui se d pose au sol est mobilis e par la peau de l enfant La valeur par d faut de la surface de retomb e de l a rosol est de 22 m Le taux de transfert de la surface nettoy e par la peau de l enfant est de 0 6 m h RIVM 2002 tauxd emission x TPxCx f xCTxT SxdxP Dexp cutan e Dexp cutane dose d exposition par voie cutan e mg kg Taux d emission mission de produit lors de la pulv risation g s 1 3 Tp dur e de la pulv risation en s 60 C concentration en fipronil dans le produit mg L 50 fm fraction mobilisable 0 3 CT coefficient de transfert m
146. cis e St 301434 54 ans Inhalation accidentelle d un a rosol de Fertilig ne antifourmis Irritation respiratoire mod r e D lai d apparition non C1 S2 11 22 03 03 F pr t l emploi spray dos 0 05 g L Modalit s et importance pr cis et volution inconnue 50 de l exposition non pr cis es Pa 158699 72 ans Exposition domestique pulv risation sur un frelon dans une Irritation pharyng e imm diate Evolution inconnue au C2 S2 12 12 04 03 F pi ce de KB sp cial nid de gu pes et frelons fipronil esbiol del de 4 heures 77 pip ronyl butoxyde puis l a rosol a continu se vider tout seul Sortie tout de suite de la pi ce inhalation pendant 20 30 secondes 152 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ma 36794 73 ans Exposition domestique du Fertilig ne antifourmis poudrage et Toux faible D lai d apparition et volution inconnue C1 S2 11 12 05 03 F arrosage en traitant son jardin retour de vent 34 Bx 304654 Adulte Exposition un antifourmis base de fipronil Modalit s et Douleurs pigastriques et selles liquides D lai C1 S1 11 22 06 03 F importance de l exposition non pr cis es d apparition et volution inconnus 33 Bx 401480 Adulte Inhalation accidentelle d une pr paration base de fipronil Irritation ORL D lai d apparition non pr cis et volution C1 S1 11 28 02 04 F Pr s
147. coefficients de transfert maximal et moyen ont t calcul s pour chaque tissu rapport entre le niveau de r sidu dans le tissu et la concentration de fipronil dans l aliment et des LMR somme de fipronil et sulfone ont t propos es dans divers produits d origine animale graisse et abats Pour le lait en raison d une teneur en r sidus tr s faible estim e 0 0017 mg kg aucune LMR n a t fix e Cette estimation repose sur l hypoth se haute d un niveau en r sidus de 0 004 mg kg dans le ma s ensilage pour 100 de l alimentation de la vache Le niveau r el devrait tre plus faible et l abaissement de la limite de quantification de la m thode d analyse devrait permettre de le confirmer 3 2 Les estimations de l exposition alimentaire au fipronil L estimation de l exposition alimentaire d une population est obtenue en combinant les valeurs de contamination des denr es alimentaires par une mol cule donn e avec celles de consommation recueillies dans le cadre d une enqu te alimentaire On dispose de tr s peu d analyses de r sidus de fipronil dans les denr es alimentaires Deux tudes ont t r alis es sur des chantillons de margarines base de tournesol d huiles de tournesol et de germes de ma s Dans la premi re tude 20 chantillons il n est pas d tect de fipronil et de sulfone la limite de d tection de 0 005 mg kg dans la seconde 8 chantillons des traces de fipronil et de sulfone
148. combien de temps pass dans une pi ce apr s pulv risation d un ou plusieurs bombes a rosol la dose de r f rence pouvant entra ner des troubles neurologiques est d pass e Deux volumes d air ont t test s un volume de 20 m correspondant une pi ce fictive standard et un volume de 1 m consid r dans les mod les d exposition comme tant le volume d air personnel 3 Evaluation des expositions en conditions normales d utilisation et caract risation des risques L exposition d un adulte et d un enfant lors de l utilisation des boites d app t biocide ou phytosanitaire pour jardiniers amateurs est consid r e comme n gligeable du fait que le produit est enferm l int rieur d une bo te avec deux ouvertures de faible taille la probabilit d un contact avec l app t au moment de l ouverture est extr mement r duite Pour l applicateur Pour un adulte appliquant les produits biocides ou phytosanitaires usage dans les jardins amateurs les marges de s curit obtenues pour tous les produits selon les sc narios d exposition retenus l exception du produit a rosol Sp cial Nids de gu pes et frelons marges de s curit de 67 ou 98 selon les hypoth ses de travail sont sup rieures 100 et ceci quelle que soit la voie d exposition tableau 8 2 En conclusion l utilisation des produits biocides l exception du produit Sp cial Nids gu pes et frelons et des produits phytosanitai
149. culin Imputabilit 1 douteuse 2 Plausible 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 129 Tableau 4 Intoxications par le fipronil Cas des CAPTV fran ais Expositions chroniques 4 cas Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit i Sexe Commentaires D partement Pa 98 26618 32 ans Exposition professionnelle chronique Toiletteuse pour chiens Depuis 2 ans rhinoconjonctivite rythm e par C1 S1 11 94 F dont certains sont parfois trait s par Frontline le travail avec des chiens trait s par Frontline mais galement avec des chiens non trait s EFR courbe de base normale et hyperr activit bronchique 640 ug de m thacholine Rhinomanom trie positive aux squames de chien An 43032 37 ans Exposition professionnelle chronique traitement de semences Vague prurit isol sans r elle rythmicit C1 S1 11 37 M par fipronil nom commercial non pr cis Protections professionnelle qui pourrait aussi tre d aux optimales poussi res de c r ales Dosage de fipronil sanguin dans le cadre de la surveillance professionnelle 14 ng ml To NP 61 ans Exposition professionnelle chronique manipulation depuis Douleurs musculaires diffuses des quatre C1 S1 11 31 M 10 ans d une pr paration base de fipronil pour le traitement membres invalidantes avec des CPK des semences Modalit s et importance de l exposition non mod r ment augment es 2 3 N D
150. d hospitalisation et a quitt l h pital au 4 jour noter l apparition d une ulc ration de la langue au eme 2 jour La concentration plasmatique maximale du fipronil et de son m tabolite tait de 3744 ng ml Cas n 5 un homme de 21 ans a t hospitalis 3 h apr s l ingestion d une quantit inconnue de Regent 50 SC associ de l alcool et une quantit inconnue d un insecticide organophosphor Sa famille avait auparavant induit des vomissements sur les lieux de l intoxication d lai inconnu A l arriv e l examen clinique tait normal ainsi que la radiographie pulmonaire L intoxiqu a re u du charbon activ doses r p t es une antibioth rapie de couverture et de la pralidoxime Il est rest asymptomatique pendant toute la dur e de la surveillance et a quitt l h pital au 3 jour La concentration plasmatique maximale du fipronil et de son m tabolite tait de 7 ng ml Cas n 6 une femme de 34 ans a t hospitalis e 3 h apr s avoir ing r une quantit inconnue de Regent 50 SC Une vacuation digestive par vomissements provoqu s avait t pratiqu e auparavant dans un h pital local A l entr e elle a pr sent des naus es des vomissements et des douleurs r trosternales la radiographie pulmonaire tait normale Les troubles digestifs ont r gress et elle a quitt l h pital au 2 jour La concentration plasmatique maximale du fipronil et de son m tabolite tait de 2
151. d un possible effet perturbateur endocrinien du fipronil notamment sur la fonction thyro dienne a attir particuli rement l attention du groupe de travail Les tudes sur la fonction thyro dienne valu e par les taux plasmatiques de T3 T4 et TSH chez le rat et le chien ne sont pas vocatrices d un possible effet du fipronil sur cette fonction chez l homme Mais les tudes disponibles peu nombreuses n avaient pas pour objectif d explorer sp cifiquement un effet sur la fonction thyro dienne en particulier dans le cas d une exposition prolong e au fipronil Concernant d autres effets perturbateurs endocriniens deux publications r centes visant explorer des m canismes d action possibles du fipronil sur le syst me hormonal ont t examin es par le groupe de travail Les r sultats de ces tudes sont trop pr liminaires pour pouvoir formuler une conclusion dans ce domaine L tude de la reproduction couvre un large spectre de fonctions fertilit m le et femelle d veloppement de l embryon mise bas et p riode de lactation jusqu au sevrage Les exp rimentations r alis es avec le fipronil ont comport une tude de multig n ration sur le rat exposition et suivi de deux g n rations parentales et de leur port e jusqu au sevrage ainsi que des tudes d embryotoxicit chez le rat et le lapin exposition des m res pendant la gestation et suivi de l organogen se et du d veloppement du f tus Elles n ont pas mon
152. de de la sant publique Titre Il s curit sanitaire des eaux et des aliments Chapitre I eaux potables 43 Des pr l vements ont t effectu s dans six d partements m tropolitains et deux d partements d Outre mer Le tableau 5 2 pr sente le nombre d chantillons pr lev s et analys s par d partement et selon le lieu de pr l vement la ressource eau brute ou la distribution eau pour la consommation humaine Tableau 5 2 Bilan des analyses d eaux r alis es par d partement D partement Eau brute Eau distribu e nb d analyses nb d analyses C te d Or 32 15 Doubs 3 107 Dr me 51 14 Rh ne 100 97 Loire 27 7 Savoie 1 0 R union 147 19 Martinique 115 23 TOTAL 758 476 282 Donn es extraites de la base SISE EAUX du Minist re de la Sant Au total entre 2002 et 2003 758 chantillons ont t analys s Pour tous ces chantillons la concentration en fipronil est inf rieure la limite de d tection qui selon les laboratoires est de 0 01 ug L 0 025 ug L ou de 0 05 ug L Il convient de noter que les r sultats de ces analyses ne prennent pas en compte les ventuels m tabolites du fipronil 3 Donn es de consommation Plusieurs types de r gime alimentaire fond s sur des donn es de consommation alimentaire diff rentes sont utilis s pour valuer l exposition de la population aux contaminants en particulier aux pesticides Selon les r gimes aliment
153. de l op ration de m lange de 25 kg de produit taux de contact x T x C P Dexp cutan e Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Taux de contact d p t de produit sur la peau pendant l v nement mg min 5 33 10 T dur e de l op ration de m lange min 5 C concentration en fipronil dans le produit mg mg 0 0002 P poids de l individu kg 70 Dexp cutan e Anti Fourmis Poudrage 7 6 10 mg kg Par ingestion la totalit de la quantit d pos e sur la peau est absorb e par voie orale suite un contact main bouche Dexp orale Dexp cutan e Dexp orae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale Anti Fourmis Poudrage 7 6 1 0 mg kg 105 Les hypoth ses effectu es pour calculer les expositions par contact cutan et par ingestion li e au contact main bouche entra nent des r sultats maximisants pour chacune des voies Les expositions ainsi calcul es ne peuvent pas s ajouter Enfant Par contact cutan l enfant peut tre en contact avec la totalit de la quantit d pos e sur une surface dont 30 peuvent tre mobilis s par la peau de l enfant La valeur par d faut de la surface trait e avec 40 g de poudre est de 0 67 m RIVM 2002 Cette surface est quivalente une ligne de 3 cm sur 20 m Le coefficient de transfert repr sentant la surface nettoy e par la peau de l enfant e
154. des constituants naturels des eaux et qu en cons quence on ne devait pas les y retrouver Cette valeur correspond aux seuils de d tection des m thodes d analyse disponibles au d but des ann es 1970 pour les pesticides recherch s l poque Elle n est pas fond e sur une approche toxicologique et n a donc pas de signification sanitaire L volution des techniques analytiques a permis d am liorer les conditions de contr le des pesticides dans les eaux d alimentation Des teneurs en pesticide inf rieures ou gales 0 1 ug L ont pu tre d tect es La nouvelle directive 98 83 CE du 3 novembre 1998 qui abroge et remplace la directive 80 778 C E reconduit les valeurs param triques de 0 1 ug L pour chaque pesticide y compris les m tabolites et les produits de d gradation et de r action pertinents sauf pour l aldrine la dieldrine l heptachlore et l heptachlor poxyde dont la valeur param trique est de 0 03 ug L La directive impose galement une limite totale de 0 5 ug L pour l ensemble des pesticides d tect s et quantifi s dans le cadre de la proc dure de contr le La limite de qualit du fipronil dans l eau de boisson est donc de 0 1 ug L Par ailleurs le code de la sant publique qui transpose cette directive fixe des limites de qualit pour les eaux brutes utilis es pour la production d eau destin e la consommation humaine Ainsi leur teneurs en pesticides ne peuvent d passer 2 ug L d eau par substance in
155. diniers amateurs contenant du fipronil a t r alis e selon le mod le CONSEXPO Van Veen 2001 d crit dans le guide technique Technical Guidance Document on risk assessement European Commission 2003 utilis notamment dans le cadre de la Directive 98 8 EC sur les Biocides Deux sc narios d exposition ont t construits conditions normales d utilisation ou cas accidentel sur la base des param tres par d faut publi s en 2002 par le RIVM concernant les Pest control products 1 Evaluation de l exposition 1 1 AFourmi F phytosanitaire et Cafanet Gel Biocide Ces produits se pr sentent sous la forme d une boite d app t 10 g pour AFourmi F 1 5 g pour Cafanet Gel et 3 g pour Cafanet Boites app ts munie de deux ouvertures de faible taille plac es en face face et l ext rieur de la zone recevant l app t Par cons quent le contact de l op rateur avec l app t au moment de l ouverture ne peut tre qu extr mement r duit l exposition li e l utilisation de ce produit est consid r e comme sans objet ou n gligeable pour l utilisateur et pour l enfant 1 2 _Formicide Tube phytosanitaire Ce produit se pr sente sous la forme d un tube de 10 15 g Son utilisation consiste d poser quelques gouttes sur le passage des fourmis Ce mode d application n est pas recens par le RIVM Ainsi en absence de valeurs par d faut pour cette cat gorie de produit la valeur par d
156. dividualis e 40 Question 5 Quel est le niveau d exposition de l homme au fipronil par la voie alimentaire et par l eau de boisson 1 Introduction Population g n rale La population g n rale peut tre expos e par voie orale au travers des denr es susceptibles de contenir des r sidus de fipronil ou de ses m tabolites et au travers de l eau de boisson Enfants D une fa on g n rale les nourrissons et les enfants en bas ge 0 18 mois peuvent tre plus ou moins sensibles que l adulte pour des niveaux comparables d exposition aux pesticides Ces diff rences semblent sp cifiques du compos Les diff rences quantitatives de toxicit des pesticides entre les enfants et les adultes sont li es en partie aux diff rences de processus toxicocin tiques absorption distribution m tabolisme et limination et toxicodynamiques traduction en effet toxique au niveau du site cible Chez l homme la maturation de la plupart des processus biochimiques et physiologiques des principaux syst mes corporels syst me nerveux central et endocrinien immunologique et reproducteur a lieu pendant les deux premi res ann es de la vie Les diff rences de composition corporelle eau lipides prot ines et les proportions relatives des divers organes muscles os cerveau peuvent galement influer sur la toxicit En revanche la d toxification de nombreuses substances chimiques atteint et d passe les niveaux adultes exprim s
157. documents de r f rence The exposure factors handbook of the EPA http www epa gov ncea pdfs efh front pdf Exposure factors sourcebook for European populations from Ecetoc http www ecetoc org entry htm Une estimation de l exposition est pr sent e dans le dossier d autorisation de mise sur le march du Frontline Combo Spot on Celle ci prend en compte le cas le plus d favorable c est dire celui d un enfant expos de fa on aigu et subaigu pendant 1 mois intervalle de temps entre deux traitements par voie orale et cutan e apr s contact avec un chien de 40 kg trait selon la posologie recommand e Les calculs d exposition selon les diff rentes voies reposent sur l quation suivante Exposition mg kg de poids corporel DA x PD x SA PC DA dose de fipronil disponible la surface de l animal La quantit de fipronil appliqu e sur un chien de 40 kg correspond une pipette de 4 02 ml comprenant 402 mg de fipronil Sachant que la surface corporelle d un chien de 40 kg est de 12057 cm la r partition de fipronil sur le corps du chien est de 402 12057 0 0333 mg cm PD proportion de la dose de fipronil appliqu e qui est transf r e de l animal vers l enfant Ce pourcentage est d termin par une tude de Dislodgeable residues r sidus mobilisables dans laquelle les chiens sont caress s avec un gant de coton diff rents temps apr s traitement du pelage Les r sultats montrent
158. dos es et pourraient tre responsables d intoxications graves en cas d ingestion accidentelle Les donn es recueillies dans le cadre de la surveillance des travailleurs ne r v lent pas non plus d effets pr occupants lors de l exposition r p t e au fipronil La plupart des notifications disponibles concernent des signes locaux b nins et elles sont peu nombreuses Selon les informations fournies par l industriel aucun signe neurotoxique ni aucun trouble neurocomportemental n a t d cel chez 89 les travailleurs des quipes de production de l insecticide et d entretien des ateliers y compris chez les sujets dont la concentration plasmatique de fipronil et sulfone d passait la valeur de r f rence de 50 ng ml 3 QUEL EST LE NIVEAU D EXPOSITION ALIMENTAIRE AU FIPRONIL La population g n rale peut tre expos e par voie alimentaire au travers des denr es et de l eau de boisson susceptibles de contenir des r sidus de fipronil ou de ses m tabolites Au sein de la population g n rale les nourrissons et les enfants en bas ge 0 18 mois doivent tre individualis s du fait de leur r gime alimentaire de l importance de leur consommation rapport e au pois corporel et de sp cificit s physiologiques 3 1 Estimation des niveaux de r sidus dans les denr es alimentaires Deux types d tudes permettent d estimer les niveaux de r sidus dans les denr es v g tales et animales des tudes de m tabolism
159. e 27 04 03 F 78 Ly 98624 51 ans Projection oculaire d une petite quantit de KB antifourmis gel Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 10 05 03 M app t 0 05 de fipronil pr cis 42 Ly 99421 4 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Aucun sympt me D contamination pr coce Evolution 20 05 03 M pompe inconnue au del de 1 heure 89 Bx 304260 48 ans S est frott un il apr s avoir pulv ris un anti puces base Douleur oculaire et hyperh mie conjonctivale C2 S2 12 02 06 03 M de fipronil sur son chien D contamination Evolution inconnue recul non 31 pr cis Bx 305009 3 ans Contamination oculaire par une tr s faible quantit de Br lure oculaire D lai d apparition et volution inconnus C1 S2 11 01 07 03 M Frontline pr sentation inconnue 31 Ly 103275 37 ans Projection oculaire de Frontline spot on Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 06 07 03 F au del de 5 mn 42 Ly 103306 16 ans Projection oculaire de Frontline spot on Aucun sympt me D contamination br ve Evolution 06 07 03 M inconnue au del de 10 mn 58 Pa 170089 28 mois Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire imm diate D contamination Evolution C2 S2 12 17 07 03 F inconnue au del de 10 mn 77 Ma 42071 30 ans Projection oculaire de Frontline pr sentation non pr cis e Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 18
160. e 15 11 01 M bouche de Frontline spray pompe au del de 10 mn 69 An 40872 18 mois Ingestion accidentelle minime et contamination cutan e a re u Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 18 11 01 F 1 ou 2 pulv risations de Frontline spray pompe sur le visage 45 Ly 65416 22 ans Ingestion accidentelle d une goutte de Frontline spot on Irritation oropharyng e et vomissements imm diats C2 S1 11 13 02 02 F D contamination Evolution inconnue recul non Symptomatologie excessive 01 pr cis par rapport l exposition R le de l anxi t Ly 65760 16 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 3 18 02 02 F antifourmis boite app t a suc la boite heures 07 141 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ma 4658 3 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible dose de Goliath gel a Aucun sympt me D contamination des mains et de la 25 02 02 M tremp ses doigts dans l insecticide puis les a l ch s bouche Evolution favorable 06 Na 32532 3 ans Ingestion accidentelle de Frontline spot on 1 pipette de Aucun sympt me Administration d une boisson sucr e 07 03 02 F volume non pr cis et d un pansement digestif Surveillance domicile 54 Evolution favorable Na 32611 2 ans Ingestion accidentelle de Fertilig ne antifourmis
161. e D contamination Evolution favorable 15 05 03 M ingestion minime de Frontline spray pompe 45 Ma 42673 Adulte Contamination cutan e en traitant son chien avec du Aucun sympt me Rin age imm diat Evolution 25 07 03 F Frontline spray pompe sans mettre de gants inconnue 06 Na 46709 30 ans Projection cutan e d une tr s faible dose de Frontline Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 11 08 03 M pr sentation non pr cis e 88 Ma 44525 46 ans Contamination oculaire et cutan e par du Frontline spray Irritation conjonctivale l g re Pas de signe cutan C2 S2 12 16 08 03 F pompe D contamination Evolution favorable 13 An 79998 a 3 ans Les enfants se sont asperg de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution favorable 22 08 03 M contamination cutan e et en ont pulv ris dans la bouche 29 ingestion minime An 79998 b 30 mois Les enfants se sont asperg de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution favorable 22 08 03 F contamination cutan e et en ont pulv ris dans la bouche 29 ingestion minime An 73292 62 ans Contamination cutan e a dormi en le tenant dans ses bras Le lendemain l sions bulleuses au niveau d un bras C1 S1 11 24 08 03 F avec un chien trait auparavant par du Frontline spray Surveillance hospitali re pendant quelques heures Autre diagnostic retenu 72 pompe pour des ao tats Traitement symptomatique Gu rison d lai exact non de
162. e l exposition estim e est compar e la dose sans effet DSE issue de l tude la plus pertinente caract risation du danger Une marge de s curit est alors calcul e afin de d finir la pr sence ou non d un risque caract risation du risque Ainsi l valuation du risque se d compose en 3 tapes la caract risation du danger qui permet de d finir une dose toxicologique de r f rence partir des tudes r alis es chez l animal l valuation de l exposition qui conduit estimer une dose journali re d exposition la caract risation du risque en utilisant un facteur de s curit de 100 pour l utilisateur soit 10 pour la variabilit interindividuelle et 10 pour la variabilit inter esp ce 1 1 Identification et caract risation du danger Le type et le nombre d tudes de toxicologie n cessaires l identification et la caract risation du risque dans le cadre de l valuation du risque pour l utilisateur est fonction de l valuation de l exposition et des diff rentes voies potentielles d exposition De mani re g n rale les donn es de toxicologie doivent apporter des informations pr cises sur les effets syst miques et locaux potentiellement toxiques des substances actives ou du produit en fonction de l utilisation et de la posologie Les tudes de toxicologie doivent utiliser les m mes voies d exposition que celles d finies dans la partie Evaluation de l exposition Une extrapolation pourra
163. e anti parasitaire externe 12 Question 1 Quelles sont les sources et les voies d exposition de l homme au fipronil 13 1 Les sources d eXposSition 13 1 1 Produits phytosanitaires usage agricole 13 1 2 Produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs 13 1 3 Biocides usage professionnel 14 1 4 Biocides destin s aux particuliers 15 1 5 Usages v t rinaireS 16 2 Les voies d exposition 17 3 Conclusion nn e 18 Question 2 Quels sont les points de la toxicit du fipronil consid rer au regard du risque pour l homme 19 1 Le fipronil ses m tabolites et produits de d gradation 19 2 M tabolisme devenir du fipronil chez l animal de laboratoi
164. e avec le fipronil radiomarqu pour identifier les mol cules pr sentes dans les plantes et les produits animaux des tudes en plein champ pour les plantes La d termination des niveaux de r sidus est subordonn e la mise en uvre de m thodes analytiques suffisamment sensibles pour mesurer de tr s faibles quantit s Au cours de ces derniers mois les m thodes d analyse ont beaucoup volu permettant d atteindre des limites de quantification de l ordre de 0 1 g kg ou moins selon les matrices Denr es v g tales L tude de la distribution de fipronil radiomarqu dans le ma s et le tournesol permet d observer qu un maximum de 4 8 de la radioactivit appliqu e au sol se retrouvent dans les parties a riennes de la plante la r colte dont pour le tournesol 0 2 dans le capitule et les graines Par ailleurs dans les tudes conduites avec des doses d application jusqu 6 fois sup rieures la dose de 50 g ha pr vue pour un traitement de semence aucun r sidu de fipronil de sulfone de sulfide de d sulfinyl ou d amide n a pu tre quantifi grains parties vertes ma s et tournesol dans 17 des 19 essais en champs Les limites de quantification se sont chelonn es de 0 01 0 02 mg kg pour les essais r alis s avant 1993 94 des limites de 0 001 0 002 mg kg pour les essais plus r cents Au total environ 70 essais en champ ont t r alis s Les compos s recherch s ne se sont pas limit s
165. e cutan e et la voie respiratoire court terme et en chronique L exposition cutan e a t estim e 0 000025 mg kg p c j pour le Spot on et 0 0034 mg kg p c j pour le spray L exposition par inhalation a t estim e 0 0000026 mg kg p c j pour le spray Les doses de r f rence toxicologiques utilis es sont les DSE suivantes court terme DSE 5 mg kg p c j dans l tude de toxicit cutan e chez le lapin de 21 j chronique DSE 0 019 mg kg p c j correspondant une DSE cutan e 1 9 mg kg p c j dans l tude de canc rogen se par voie orale 61 Sc nario d exposition Exposition Dose sans effet DSE Marge de s curit mg kg p c jour mg kg p c DSE Exposition Frontline Spot on Court terme Cutan e 0 000025 5 197 898 Respiratoire 5 Chronique Cutan e 0 000025 1 9 210 563 Respiratoire 1 9 Frontline Spray pas pr sent dans le dossier Court terme Cutan e 0 0034 5 1454 Respiratoire 0 0000026 5 344 924 Chronique Cutan e 0 0034 1 9 1547 Respiratoire 0 0000026 1 9 20 389 Les marges de s curit calcul es int grent 2 facteurs de pond ration de 5 7 et 26 52 correspondant 5 jours travaill s par semaine durant 26 semaines 2 Conclusion Lors de l tude des voies d exposition au fipronil il est apparu que les m dicaments v t rinaires occupaient une place particuli re En effet l application du m dicament v
166. e de son valuation europ enne Pour les expositions li es au contact avec des animaux trait s par des m dicaments v t rinaires contenant du fipronil les marges de s curit qui ont t calcul es partir des estimations fournies par les diff rents mod les ont t jug es suffisantes compte tenu des hypoth ses maximalistes des sc narios De m me pour l utilisation des produits phytosanitaires et biocides l usage des particuliers les marges de s curit estim es partir des mod lisations ont t consid r es comme suffisantes l exception de l a rosol Sp cial Nids de gu pes et frelons qui devrait tre r serv l usage professionnel Pour les deux types d exposition m dicaments v t rinaires et produits phytosanitaires et biocides l usage des particuliers c est pour l enfant en bas ge que les marges de s curit sont les plus faibles Il est donc important d alerter les utilisateurs sur le respect des pr cautions d usage de ces produits au regard du risque ventuel pour les jeunes enfants Pour les agriculteurs et professionnels de la d sinsectisation on ne dispose pas de donn es permettant d valuer l exposition Il serait souhaitable d entreprendre une surveillance biologique permettant d valuer cette exposition du type de celle effectu e chez les professionnels des usines de production et traitement de semences De l ensemble des donn es examin es par le groupe de travail il
167. e diversit d anomalies du mat riel g n tique susceptibles d tre induites par des substances chimiques soit directement par les substances elles m mes soit indirectement par l interm diaire de leurs produits de d gradation ou de biotransformation m tabolites dans l organisme Compte tenu de la complexit des ph nom nes l chelle mol culaire diversit des l sions du mat riel g n tique cellulaire ou tissulaire capacit et cin tique de transformation des substances trang res l valuation d un potentiel g notoxique dommages de l ADN ou mutag ne transmission d alt rations du code g n tique au travers des g n rations cellulaires ne peut se concevoir qu au travers d un ensemble batterie de tests pour les uns appropri s pour la mise en vidence d un type donn d atteinte du mat riel g n tique pour les autres plus adapt s simuler la r alit des expositions d coulant du devenir des substances trang res dans l organisme Conform ment aux recommandations internationales et en particulier celles des directives europ ennes Directives 67 548 CEE et 91 414 CE E le potentiel g notoxique et mutag ne du fipronil et de ses m tabolites a bien t recherch au moyen d une batterie standardis e de tests in vitro effectu s sur des cultures de bact ries ou de cellules de mammif res et de tests in vivo effectu s sur rongeurs On dispose ainsi pour le fipronil de 3 tests in
168. e en quelques heures 45 An 49635 2 5 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me Rin age abondant Evolution 24 05 02 M pompe favorable 49 Ly 72846 8 mois Projection oculaire de Frontline spot on Douleur oculaire imm diate D contamination Evolution C2 S2 12 31 05 02 M favorable d lai non pr cis 38 Ma 12037 13 ans Projection oculaire de Frontline spot on Douleur oculaire et hyperh mie conjonctivale D lai C1 S2 11 05 06 02 F d apparition non pr cis et volution inconnue NP Pa 121816 27 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Apparition rapide de br lure oculaire intense avec il C3 S2 13 05 06 02 M rouge et larmoiement impossibilit d ouvrir les 78 paupi res pendant 2 heures D contamination Gu rison en 5 heures Bx 204928 Adulte Projection oculaire d une goutte de Frontline pr sentation Hyperh mie conjonctivale D lai d apparition et volution C1 S2 11 10 06 02 F non pr cis e inconnus 31 An 51483 37 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Aucun sympt me D contamination imm diate 26 06 02 F Evolution inconnue au del de 10 mn 45 Pa 125063 4 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spot on Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 30 06 02 F de 15 mn 77 Bx 206100 Adulte Contamination oculaire par une tr s faible dose de Frontline Picotement oculaire D lai d a
169. e fipronil est un inhibiteur d un sous type de r cepteurs du GABA les r cepteurs canaux du chlore appel s r cepteurs GABA A Le r cepteur GABA A est pr sent dans le cortex c r bral les noyaux thalamiques et la couche granulaire du cervelet Il est impliqu dans la neurotransmission par une action inhibitrice Il existe plusieurs sous types de r cepteurs GABA A qui diff rent par certaines de leurs sous unit s pouvant expliquer la toxicit s lective du fipronil entre les esp ces animales Une affinit moindre pour les r cepteurs GABA A des mammif res conf rerait au fipronil une toxicit s lective pour l insecte n vitro le fipronil a pr sent une forte affinit de liaison au r cepteur homo oligom re B3 ou r cepteur natif de l insecte tandis que sa liaison au r cepteur B3 h t ro oligom re du 19 Nombre exact d animaux par dose non pr cis absence de donn es sur la passage transcutan du fipronil absence de dosage sanguin du fipronil marqueur d exposition pas de garantie de suivi des Bonnes Pratiques de Laboratoire 32 mammif re est faible Par ailleurs compar aux autres pesticides agissant au niveau du r cepteur GABA le fipronil a montr la plus grande sp cificit de liaison pour les r cepteurs des insectes 16 R f rences bibliographiques pour la question 2 1 McClain R M Mechanistic considerations for the relevance of animal data on thyroid neoplasia to human risk assessment
170. e la LMR dans l eau de boisson Denr esanimales Sc nario 2 Sc nario 3 eat LMR STMR LMR STMR mg kg mg kg mg kg mg kg Abats 0 01 0 01 B uf mouton 0 006 0 006 Porc 0 006 0 006 Autres viandes 0 006 0 006 Volailles et lapins 0 002 0 002 ufs 0 003 0 003 Lait et autres produits laitiers 0 02 0 011 0 0017 0 0017 Lait infantile et desserts lact s 0 0017 0 0017 Eau 0 0001 a les valeurs en italique de ces 2 colonnes sont des valeurs calcul es par r gression lin aire partir des teneurs en r sidus observ es dans des tudes d alimentation chez l animal vache et poule En raison de la composition des laits infantiles dans lesquels n entre pas de mati re grasse d origine animale susceptible de contenir des r sidus de fipronil les calculs d exposition th orique des nourrissons r alis s selon le sc nario 2 n ont pas pris en compte dans le r gime alimentaire la consommation de lait infantile 4 3 3 R sultats des calculs d exposition th orique au fipronil pour les nourrissons et enfants en bas ge Pour les sc narios 1 et 2 le poids et la consommation r els de l enfant pour chacun des 85 postes de la nomenclature produits recod s est pris en compte L AJMT apport journalier maximum th orique ou l AJE apport journalier estim est calcul pour chaque enfant en tenant compte de sa 50 consommation r elle partir de la distribution statistique
171. e la phosphor mie augmentation des activit s des phosphatases alcalines diminution des activit s des transaminases rats femelles augmentation de l h matocrite et du nombre d h maties Des effets neurotoxiques agressivit irritabilit tremblements convulsions hypersalivation sont observ s apr s administration de fipronil uniquement chez le chien des doses lev es 10 mg kg p c j dans une tude de 90 jours Parmi les m tabolites tudi s seul le MB 46513 a montr des effets neurotoxiques chez le chien mais galement chez le rat et la souris pour des doses administr es inf rieures celles du fipronil 1 mg kg p c j dans des tudes de 28 jours et 90 jours La dose sans effet nocif observ DSENO la plus faible est celle d termin e dans l essai de toxicit moyen terme 90 jours du fipronil par voie orale chez le rat elle est de 0 07 mg kg p c Des essais de toxicit long terme doses r p t es ont t r alis s chez le rat et le chien pendant une dur e d au moins un an avec le fipronil ou son m tabolite MB 46513 lls mettent principalement en vidence des signes de neurotoxicit nervosit tremblements convulsions aux doses sup rieures 1 mg kg p c j chez le chien et le rat avec chez ce dernier des modifications morphologiques et fonctionnelles du foie de la thyro de et des reins Les DSENO qui peuvent tre d duites de ces tudes sont de 0 2 mg de fipronil kg j ch
172. e par les diff rents r seaux de vigilance Mutualit Sociale Agricole notamment oeuvrant plus sp cifiquement en milieu professionnel peuvent fournir des l ments sur la toxicit pour l homme Les donn es recueillies et analys es par le groupe de travail repr sentent plus de 3000 notifications provenant du monde entier et collect es par plusieurs syst mes r seaux de Centres Antipoison et de toxicovigilance tudes conduites par les services de m decine du travail et informations fournies par l industriel producteur du fipronil Ces donn es montrent que les effets r sultant d une exposition isol e des pr parations contenant du fipronil sont g n ralement b nins simple irritation locale en cas de projection oculaire de contact cutan ou d exposition des a rosols et troubles digestifs mineurs en cas d ingestion accidentelle de faibles quantit s Les effets en cas d intoxication aigu massive par voie orale sont neurotoxiques principalement des convulsions Ces complications graves n ont t qu exceptionnellement rapport es 3 cas Le caract re habituellement b nin de ces accidents r sulte certainement des faibles quantit s absorb es les sp cialit s v t rinaires et les insecticides domestiques ne contiennent que de faibles quantit s de fipronil et leur pr sentation est souvent peu propice une prise massive En revanche certaines pr parations r serv es aux professionnels sont plus fortement
173. e pr sente sur la moiti de la surface des mains L estimation de l exposition orale au fipronil de mani re aigu et subaigu 1 mois pour un enfant suite au contact avec un chien de 40 kg trait avec une forte dose de Frontline la plus forte dose conseill e est la suivante Param tres Aigu Subaigu DA mg cm 0 0333 0 0333 P 1 35 0 25 SA cm 313 2 313 2 PC kg 15 15 Exposition mg kg p c jour 0 0047 0 00087 1 2 3 Exposition cutan e par Frontline Spray Le dossier d autorisation de mise sur le march du Frontline Spray ne pr sente qu une estimation de dose appliqu e qui est transf r e de lanimal vers l enfant PD Ce pourcentage est d termin par une tude de Dislodgeable residues dans laquelle les chiens sont caress s avec un gant de coton diff rents temps apr s traitement du pelage Les r sultats montrent que de mani re aigu le taux de transfert le plus important est de 1 43 De mani re subaigu sur une p riode d un mois le taux de transfert n a pas t calcul Pour prendre le cas le plus d favorable le taux de 0 685 a t retenu correspondant au taux du jour n 1 A titre d information ce taux diminue 0 009 au 28 jour PD aigu 1 43 PD subaigu 0 685 59 Dans le cas d une utilisation en spray la dose de fipronil disponible la surface de l animal DA est de 0 05 mg cm la quantit de fipr
174. ectement sur les insectes leurs lieux de passage et de regroupement balcons terrasse encadrement de porte Poudre anti fourmis poudrage et arrosage contenant 0 02 de fipronil pandre sur le sol ou diluer dans l eau avant un arrosage sur le nid des fourmis Bombes a rosol destin es lutter contre les gu pes et frelons contenant de 0 08 0 25 g L de fipronil dans un gaz propulseur permettant une pulv risation distance Elles peuvent tre utilis es en int rieur et en ext rieur a rosol Gu pes Frelons ou exclusivement en ext rieur a rosol Sp cial Nids de gu pes frelons Tableau 1 3 Produits biocides base de fipronil destin s aux particuliers en France Nom du produit Taux de Formulation N Pr sentation et Usage fipronil d homologation contenance Cafanet gel 0 05 App t sur grains 9700111 Bo te pi ge de Anti cafards et 4x1 5 g blattes Cafanet bo tes app ts 0 05 App t sur grains 9700110 Bo te pi ge de Anti cafards et 4x3 g blattes Anti fourmis PAL 0 05 g L Liquide 750 ml Anti fourmis Anti fourmis poudrage 0 02 Poudre Bo te de 400 Anti fourmis et arrosage pandre ou 500 g diluer A rosol Gu pes 0 08 g L A rosol Bombe de Anti gu pes et Frelons 400 ml frelons Sp cial Nids de gu pes 0 25 g L A rosol Bombe de Anti gu pes et frelons AE 500 ml frelons La vente des produits biocides destin s aux particuliers a r
175. emand es ult rieurement m me si l exposition th orique de l enfant pr sent e dans la monographie et estim e 116 de la DJA sc nario 3 pour deux usages ma s et tournesol est actuellement compatible avec la DJA l int r t de disposer de mesures de r sidus dans les denr es pour estimer de fa on r aliste l exposition au fipronil et valuer si cette exposition pr sente ou pas un signal d alerte au regard 52 des risques li s au fipronil par rapport la DJA En effet le seul fait dans le sc nario 3 enfant 7 12 mois de remplacer la valeur th orique du lait LMR propos e dans la monographie par une valeur de r sidus de 0 0002 mg kg mesur e dans le lait fait passer l estimation de l exposition de 116 31 de la DJA compte tenu de l importance de cet aliment dans la consommation de l enfant la n cessit de disposer de m thodes de dosage permettant d atteindre des limites analytiques adapt es aux nouvelles LMR propos es dans la monographie de fa on pouvoir quantifier les r sidus concernant la nouvelle LMR de 0 004 mg kg fix e pour les aliments destin s aux nourrissons et enfants en bas ge arr t du 18 f vrier 2005 elle porte sur la somme des r sidus de fipronil d sulfinyl Or la pr sence de ce m tabolite form par photod gradation est li e principalement aux applications foliaires sur les pommes de terre usage qui n est plus soutenu par le p titionnaire dans le
176. ement indiquant le caract re r versible de ces effets De ces tudes peuvent tre d duites une DSE de 0 5 mg de fipronil kg p c j chez le rat pour ce qui est de la neurotoxicit aigu une DSE de 0 9 mg de fipronil kg p c j chez le rat femelle pour ce qui est 24 de la neurotoxicit du d veloppement et une DSE de 0 3 mg kg p c j chez le rat pour ce qui est de la neurotoxicit subchronique tude 90 j La neurotoxicit aigu du m tabolite MB 46513 est tr s voisine de celle de la mol cule m re avec une valeur de DSENO de 2 mg kg p c j chez le rat En conclusion les tudes exp rimentales relatives la toxicit aigu subaigu subchronique et chronique du fipronil et de certains de ses m tabolites mettent en vidence une neurotoxicit de ces compos s ainsi qu une toxicit thyro dienne uniquement chez le rat Les tudes exp rimentales relatives la neurotoxicit aigu et subchronique du fipronil et de son m tabolite MB 46513 confirment les alt rations neuromusculaires et comportementales de ces compos s mises en vidence dans les tudes de toxicit g n rale 3 4 G notoxicit et mutag nicit Il est bien tabli que les atteintes de l int grit du g nome peuvent entra ner des cancers sur le long terme voire tre l origine d affections h r ditaires selon que ces atteintes portent sur les cellules somatiques ou les cellules germinales On conna t aujourd hui une grand
177. ent et 15 chantillons des traces de sulfone uniquement lt LQ Les m tabolites sulfide et d sulfinyl n ont t d tect s dans aucun des chantillons Par ailleurs un r sultat d analyse de fipronil et de ses m tabolites sulfone d sulfinyl et sulfide dans un chantillon de lait provenance non pr cis e obtenu par un laboratoire du CNRS a t rapport Cet chantillon pr sentait une teneur en sulfone de 0 2 ug kg LD 0 04 g kg LQ 0 1 ug kg Si ces quelques donn es montrent que les r sidus de fipronil dans les denr es transform es on non sont vraisemblablement tr s faibles elles sont cependant trop peu nombreuses et non repr sentatives en terme d chantillonnage pour permettre d estimer une exposition r aliste de la population fran aise C est la raison pour laquelle il a t proc d des calculs d exposition th orique cf question 4 paragraphe 4 Cependant il est apparu int ressant d estimer l impact de donn es mesur es dans le lait sur l exposition des enfants en bas ge 2 2 Eau Dans le cadre de la surveillance de la qualit des eaux de boisson les services de la Direction g n rale de la sant proc dent r guli rement des analyses de pesticides dans les eaux brutes et dans les eaux destin es la consommation afin de s assurer de la conformit des eaux de boisson la limite de qualit de 0 1 ug L d finie dans le Code de la sant publique pour les pesticides Co
178. entation et usage du produit ainsi que modalit s et inconnue 64 importance de l exposition non pr cis s Contaminations oculaires 129 cas Pa 95 12984 2 ans Projection oculaire d une pulv risation de Frontline spray Douleur et irritation oculaires imm diates Evolution C2 S2 12 15 03 95 F pompe inconnue au del de 5 mn 76 Pa 95 20632 5 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Modalit de Douleur et rougeur oculaires imm diates Rin age tout C2 S2 12 15 05 95 F contamination non pr cis e de suite Evolution inconnue au del de 15 mn 95 Pa 95 27532 31 ans Utilisation de Frontline spray pompe pour traiter un chien Apparition rapide d une irritation conjonctivale douleur C3 S2 13 05 07 95 F dehors alors qu il y avait du vent Contamination oculaire direct oculaire d me et ryth me palp braux Rin age mais 60 et en se frottant les yeux insuffisant initialement puis traitement symptomatique Evolution favorable en 48 h Pa 96 19260 11 mois Projection oculaire de Frontline spray pompe en voulant jouer Douleur et irritation oculaires imm diates Simple C3 S2 13 19 06 96 M avec le flacon conjonctivite l examen ophtalmologique apr s rin age 78 abondant Traitement symptomatique pendant 10 jours Evolution favorable Pa 96 37784 53 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire mod r e larmoiement d apparition C3 S2 13 01 12 96 F rapide Rin age abondant imm diat Gu rison en m
179. er esp ce et de la variabilit inter individuelle En usine de production en France entre 1997 et 2004 606 pr l vements ont t r alis s 395 chez les travailleurs des ateliers de fabrication et 211 chez le personnel des quipes d appui Soixante seize pour cent des r sultats taient gaux ou inf rieurs 10 ng ml Dans un cas seulement la valeur mesur e tait sup rieure la valeur de r f rence pour l indicateur biologique d exposition sans que des effets ind sirables aient t rapport s En station de traitement de semences entre 1997 et 2003 531 pr l vements portant sur 14 stations ont t effectu s 80 des r sultats taient inf rieurs ou gaux 10 ng ml Seuls 5 r sultats taient sup rieurs la valeur de r f rence pour l indicateur biologique correspondant 4 personnes 92 4 2 Evaluation de l exposition externe des applicateurs Agriculteurs L valuation de l exposition des travailleurs utilisant des pr parations usage agricole est bas e sur la comparaison de l exposition potentielle calcul de la dose absorb e l aide de mod les pr dictifs et la dose de r f rence d nomm e niveau acceptable d exposition pour l op rateur NAEO Dans le cadre du dossier d AMM du fipronil un niveau acceptable d exposition pour l op rateur a t fix 0 0035 mg kg de poids corporel j partir de la dose sans effet chez le rat laquelle un facteur de s curit de 100 a t ap
180. ers une enqu te multifactorielle prospective a t mise en place en 2002 par l Afssa Laboratoire de Sophia Antipolis en liaison avec la DGAL Cette enqu te doit se terminer fin 2005 Les derniers r sultats disponibles dans le cadre de cette enqu te sont voqu s dans la conclusion de ce rapport La d marche retenue pour cette valuation a t la suivante e Examen critique des tudes et rapports d valuation disponibles en vue d identifier des points devant faire l objet d une analyse approfondie ou n cessitant des clarifications e Examen des donn es disponibles concernant l exposition li e l usage de m dicaments v t rinaires contenant du fipronil utilis s pour le traitement des animaux de compagnie e Collecte de toutes les donn es utiles pour estimer l exposition et les risques notamment les effets ind sirables rapport s chez l homme en rapport avec les divers usages du fipronil en milieu professionnel et non professionnel recueil de donn es aupr s des Centres Antipoison et de toxicovigilance de pharmacovigilance v t rinaire de la Mutualit Sociale Agricole et de divers secteurs professionnels concern s le recensement des usages non agricoles de cette substance e Mise en place d auditions de professionnels et de scientifiques susceptibles d apporter des l ments d clairage pour affiner l valuation e Ouverture d une consultation publique sur internet du 20 juillet au 30 septembre 2
181. es Donn es des CAP am ricains Un total de 1746 cas d exposition humaine a t collect entre le 1 janvier 2000 et le 31 d cembre 2003 Pour tous ces cas il s agissait d une exposition au fipronil seul les doublons ainsi que les cas pour lesquels l exposition n tait pas confirm e ont t exclus Les cas sont class s en fonction de la concentration en fipronil dans le produit commercial On distingue Les pr parations contenant 80 de fipronil pr sent es sous forme de granul s dispersibles elles sont utilis es comme termiticide dans le b timent Elles sont l origine de 23 des cas et concernent pour 63 2 des enfants pour 35 3 des adultes l ge est inconnu dans 1 5 des cas La symptomatologie observ e est essentiellement digestive naus es vomissements douleurs abdominales diarrh e 30 3 des cas neurologique vertiges somnolence c phal es 18 7 des cas cutan e ryth me prurit urticaire 18 7 et oculaire conjonctivite 13 5 Les signes respiratoires toux dyspn e repr sentent 4 4 des cas Parmi les signes divers 11 5 on retrouve hyperthermie 3 cas et hypers cr tion bronchique 1 cas dont l imputabilit est douteuse ainsi que 20 cas sans pr cision Dans 10 70 des cas la symptomatologie d crite au moment de l appel a t jug e non imputable au fipronil Aucun suivi n a t effectu dans 61 44 des autres cas car la toxicit a t consid r
182. es Un exc s significatif de tumeurs b nignes est galement observ chez les m les apr s administration de 0 06 mg kg p c j mais celui ci appara t difficilement interpr table compte tenu de l absence d un tel effet chez les femelles la m me concentration ainsi que pour les deux sexes aux concentrations plus lev es 1 27 1 61 mg kg p c j Cette tude met galement en vidence une atteinte h patique augmentation du poids du foie perturbations biochimiques et une augmentation du poids de la thyro de avec une modification significative des hormones thyro diennes diminution de la T4 partir de la plus faible dose test e soit 0 019 0 025 mg kg p c j ainsi qu une augmentation de la TSH partir de 1 27 mg kg p c j chez les m les et de 16 7 mg kg p c j chez les femelles Chez la souris l administration pendant la vie enti re de fipronil dans le r gime alimentaire soit des doses de 0 011 3 6 mg kg p c j n entra ne pas d exc s significatif de l incidence des tumeurs les principaux effets relev s dans cette tude consistent en des atteintes neurotoxiques s v res aux plus fortes doses et une toxicit h patique modification du poids du foie hypertrophie et hyperplasie l sions d g n ratives Chez le rat l administration du m tabolite d sulfinyl MB 46513 dans le r gime alimentaire soit des doses de 0 025 0 546 mg kg p c j sur la vie enti re n entra ne pas d exc s de l incidence tumorale
183. es CAP trangers recueillis par la mailing list de l OMS Description des sympt mes en fonction de la voie d exposition Voie d exposition Description Ingestion Hypersialorrh e naus es vomissements vertiges Oculaire Irritation conjonctivale douleur oculaire Inhalation Irritation pharyng e toux wheezing tachycardie Cutan e Eryth mes hypotension ataxie R gent Tableau 13 Intoxications par le fipronil par sp cialit s concentration 80 Cas du r seau am ricain TESS Description des sympt mes Symptomatologie cas Description Cardiovasculaire 2 9 Douleurs thoraciques Cutan e 18 7 Eryth me prurit urticaire Digestive 30 3 Naus es vomissements douleurs abdominales diarrh e Neurologique 18 7 Vertiges somnolence c phal es Oculaire 13 5 Douleur conjonctivite R nale 0 Respiratoire 4 4 Toux dyspn e Divers 11 5 Hypers cr tion bronchique hyperthermie Tableau 14 Intoxications par le fipronil par sp cialit s concentration 80 Cas du r seau am ricain TESS Evolution et gravit des cas suivis par rapport au nombre total de cas Evolution gravit cas Aucun sympt me 19 65 Symptomatologie mineure 6 72 Symptomatologie mod r e 1 24 Symptomatologie s v re 0 25 D c s 0 170 Tableau 15 Intoxications par le fipronil par sp cialit s concentration lt 10
184. es perturbateurs endocriniens une s rie de substances suspect es d influer sur le syst me hormonal des hommes et des animaux COM 1999 706 final 10 Ohi M Dalsenter P R Andrade A J M Nascimento A J Reproductive adverse effects of fipronil in Wistar rats Toxicology Letters 2004 146 121 127 11 Tang J Usmani K A Hodgson E Rose R L n vitro metabolism of fipronil by human and rat cytochrome P450 and its interactions with testosterone and diazepam Chemical Biological Interactions 2004 147 319 329 12 Hainzl D Cole LM Casida JE Mechanisms for selective toxicity of Fipronil Insecticide and its sulfone metabolite and desulfinyl photoproduct Chem Res Toxicol 11 12 1529 1535 1998 13 Ratra GS Casida JE GABA receptor subunit composition relative to insecticide potency and selectivity Toxicol Lett 122 3 215 22 2001a 14 Ratra GS Kamita SG Casida JE Role of human GABA A receptor beta3 subunit in insecticide toxicity Toxicol Appl Pharmacol 172 3 233 40 2001b 15 Zhao X Salgado VL Yeh JZ Narahashi T Differential actions of Fipronil and dieldrin insecticides on GABA gated chloride channels in cockroach neurons J Pharmacol Experimental Therap 306 3 914 924 2003 16 Mohamed F Senarathna L Percy A Abeyewardene M Eaglesham G Cheng R Azher S Hittarage A Dissanayake W Sheriff MH Davies W Buckley NA Eddleston M Acute human self poisoning with the N phenylpyra
185. essionnels correspondent respectivement 20 7 95 cas 458 et 11 6 53 cas 458 Dans les 3 derniers cas l usage n tait pas sp cifi Les intoxications humaines non aigu s 24 cas sont d crites dans les tableaux 4 6 annexe 6 Les intoxications aigu s 417 cas sont d crites dans les tableaux 6 9 annexe 6 Dans cette s rie les intoxications aigu s humaines sont les plus fr quentes elles correspondent 94 6 de toutes les intoxications humaines 417sur 441 cas Parmi ces intoxications aigu s les ingestions accidentelles ou volontaires sont pr dominantes elles repr sentent pr s de la moiti des cas 200 sur 417 cas Sur les 417 cas 416 sont b nins 243 personnes n avaient aucun sympt me imputable l insecticide dans 104 cas la responsabilit des produits impliqu s tait possible ou probable et ce sont des signes irritatifs dus des projections oculaires qui taient rapport s le plus souvent 77 cas sur 104 La plupart des sympt mes d crits peuvent tre dus aux effets irritants et d presseur du syst me nerveux central des solvants adjuvants ou de la pr sentation poudre a rosol des pr parations concern es Dans le 417 me cas un homme avait ing r volontairement des quantit s inconnues d une pr paration usage agricole contenant 1 4 de fipronil et 8 6 d aldicarbe et d alcool le carbamate anticholinest rasique suffit expliquer le syndrome cholinergique s v re qu
186. estion accidentelle d une petite quantit de KB cafanet Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 16 07 03 NP pi ge pr cis 13 Na 46123 2 ans Ingestion accidentelle d une faible dose de Frontline spot on Vers H10 survenue d une diarrh e Evolution favorable C1 S1 11 18 07 03 F en quelques heures 89 Na 26482 2 ans Ingestion accidentelle d une faible dose de Frontline spray Aucun sympt me Evolution favorable 26 07 01 F pompe une pulv risation 08 Pa 171164 16 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution favorable 27 07 03 M antifourmis boite app t 0 05 de fipronil 77 Pa 172072 6 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution favorable 04 08 03 M antifourmis tube gel 0 05 de fipronil en ouvrant le tube 92 avec les dents Bx 306369 21 ans Ingestion accidentelle d une dose faible de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 04 08 03 F pr sentation non pr cis e pr cis 31 147 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ly 105931 2 ans Ingestion d une faible quantit de Fertilig ne antifourmis Aucun sympt me Evolution inconnue recul non Enfant laiss seul quelques 11 08 03 M poudrage et arrosage 0 02 de fipronil pr cis minutes et retrouv jouant 01 avec la poudre Pa 173127 23 mois
187. etenue sur les mains et les avant bras est de 0 085 mg kg j pour une application de 26 g de fipronil soit 8667 g de produit Pour une quantit de Sovicortil F de 5 g la quantit r siduelle de produit est estim e 0 0163 mg kg correspondant 8 2 10 mg kg de fipronil 0 05 DexXP cutan e Sovico 8 2 10 mg kg Par ingestion la totalit de la quantit d pos e sur la peau mains et avant bras est absorb e par voie orale suite un contact main bouche Cette hypoth se est maximaliste tant donn la voie d exposition DeXP orale Soviconir 8 2 10 mg kg 1 3 2 Enfant Compte tenu du conditionnement du produit granul s et du lieu d application l exposition pour un enfant est consid r e comme n gligeable 1 4 Anti Fourmis Poudrage et Arrosage Ce produit se pr sente sous la forme de poudre d poser directement ou diluer pour arrosage boite de 400 g 1 4 1 Utilisation Poudrage Ce produit est recommand pour une utilisation sur les terrasses et aux abords de la maison avec une dose d application de 40 g pour une ligne de 20 m Applicateur Contact cutan l applicateur peut tre en contact avec 5 33 10 g min la dur e de l v nement est estim e 5 min Ces param tres par d faut proviennent de la feuille d informations anti parasitaires tablie par le RIVM 2002 partir d une tude professionnelle rapportant une valeur indicative de 2 g h pour l exposition cutan e lors
188. ets graves Les possibles effets du fipronil sur la fonction thyro dienne ont t examin s avec une attention particuli re Les donn es disponibles n ont pas permis d carter avec un niveau de certitude suffisant un effet du fipronil long terme sur le taux d hormones thyro diennes Bien que cet effet semble rapidement r versible chez l animal apr s arr t de l exposition le groupe de travail recommande que des travaux compl mentaires soient r alis s notamment que dans le cadre du suivi des personnes professionnellement expos es au fipronil des mesures d hormones thyro diennes puissent tre associ es aux taux plasmatiques du fipronil et de ses m tabolites mesur s Comme le demandait la saisine le groupe de travail a examin la question d une valuation globale du risque de l exposition au fipronil pour les populations identifi es Cette valuation globale est particuli rement complexe en raison de la diversit des sources d exposition des voies d exposition et de la combinaison possible en situation normale d expositions prolong es sub aigu s et aigu s Lorsqu il existe un marqueur biologique valid pouvant int grer toutes les expositions la mesure de ce marqueur dans des chantillons repr sentatifs de diff rentes populations est certainement le meilleur moyen d estimer l exposition cumul e Dans le cas du fipronil il n existe pas de marqueur biologique valid pouvant tre utilis pour estimer l exposit
189. eux de ses pr sentations commerciales Une premi re tude a permis de calculer une CL50 concentration l tale de 0 39 mg L Lors d une seconde tude r alis e par Inhalation de poussi res nasales chez le rat la CL50 a t mesur e 0 529 mg L La CL50 de deux pr sentations commerciales est tr s proche 0 63 mg L EXP60720 et 0 26 mg L EXP80415 et donc inf rieure celle du fipronil pour cette derni re Des essais de toxicit cutan e ont t effectu s chez le rat pour le fipronil trois de ses pr sentations commerciales et quatre de ses m tabolites Ils ont montr qu une dose de 2 g kg n entra nait aucune toxicit Chez le lapin le fipronil s av re beaucoup plus toxique DL50 354 mg kg De m me pour la pr paration EXP60720 DL50 569 mg kg Les principaux signes cliniques observ s lors de ces essais et quelle que soit la voie d administration consistaient en une diarrh e une bradypn e et des troubles neurologiques d marche de canard posture vo t e pilo rection l thargie tremblements et convulsions Des essais d irritation primaire cutan e et oculaire ont t effectu s chez le lapin pour le fipronil trois de ses pr sentations commerciales et trois de ses m tabolites Ils ont montr le caract re non irritant de ces produits pour la peau et l il Des essais de sensibilisation cutan e test de Magnusson et Kligman effectu s chez le cobaye pour le fipronil et trois de ses pr sentations c
190. exhaustivit La teneur en viande a t estim 10 dans les petits pots la viande 4 3 2 LMR et STMR Cas particulier de l alimentation infantile La r glementation en vigueur limitait les teneurs maximales en pesticides dans les pr parations de suite les pr parations base de c r ales et les aliments pour nourrissons et enfants bas ge tels que consomm s 0 01 mg kg Cette limite maximale correspond aux LMR fix es pour l ensemble des usages du fipronil autoris s en France pour les denr es v g tales dans le cadre des autorisations de mises sur le march des sp cialit s base de fipronil Deux directives communautaires publi es en 2003 et transpos es en droit fran ais par l arr t du 18 f vrier 2005 applicable au 6 mars 2005 adoptent des positions plus restrictives vis vis de certains pesticides au regard de l alimentation infantile cf question 4 paragraphe 4 Pour le fipronil l arr t fixe une nouvelle teneur maximale en r sidus 0 004 mg kg somme de fipronil d sulfinyl dans les produits commerciaux pour l alimentation infantile pr ts tre consomm s ou reconstitu s selon les instructions du fabricant Par ailleurs dans le cadre de la r valuation du fipronil des LMR et des STMR somme de fipronil sulfone ont t propos es pour les deux usages demand s tableau 5 6 Cette enqu te r alis e en 1997 par la Sofres et le CHU de Dijon pour le syndicat Alliance 7
191. exp cutan e 7 Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg taux de contact d p t de produit sur la peau pendant l v nement L min 42 10 T dur e de la pulv risation min 1 C concentration en fipronil dans le produit mg L 50 P poids de l individu kg 70 Dexp cutan e Anti Fourmis PAL 3 0 10 mg kg Ingestion 10 de la quantit sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte RIVM 20021 Dexp orale 0 1 xDexp cutan e Dexp orae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale Anti Fourmis PAL 3 0 10 mg kg Les hypoth ses effectu es pour calculer les expositions par contact cutan et par ingestion li e au contact main bouche entra nent des r sultats maximisants pour chacune des voies Les expositions ainsi calcul es ne peuvent pas s ajouter 1 6 2 Enfant Par contact cutan l enfant peut tre en contact avec la totalit de la quantit d pos e sur une surface dont 30 peuvent tre mobilis s par la peau La valeur par d faut de la surface trait e est de 2 m Le coefficient de transfert repr sentant la surface nettoy e par la peau de l enfant est de 0 6 m h L enfant joue sur la surface trait e pendant 1h apr s l application RIVM 2002 113 tauxd emission x TpxCx f XCTxT SxdxP Dexp cu
192. exposition alimentaire aux r sidus de pesticides pourraient tre l origine d un accroissement du risque sanitaire pour les enfants plus important que les diff rences de vuln rabilit toxicologiques li es l ge NRC 1993 27 a NRC 1993 Pesticide in the diet of infant and children Washington National Academy Press 386 p Codex Alimentarius 2000 Possibilit d tablir des LMR sp cifiques pour les aliments base de c r ales et les pr parations pour nourrissons CX PR 00 9 La Haye CCPR 12 p Even l Berta J L Volatier J L Evaluation de l exposition th orique des nourrissons et des enfants en bas ge aux r sidus de pesticides apport s par les aliments courants et infantiles Janvier 2002 www afssa fr 29 41 2 Donn es de contamination des denr es alimentaires par le fipronil 2 1 Aliments Les r sidus de fipronil et ses m tabolites n ont pas t recherch s dans le cadre des plans de surveillance et de contr le des pesticides r guli rement conduits par la DGCCRF et la DGAL sur les denr es v g tales et animales Cependant dans le cadre de cette saisine la DGCCRF a proc d au pr l vement et l analyse de 20 chantillons 5 par matrice de margarines base de tournesol d huiles de tournesol et de germes de ma s ainsi que de concombres import s d Espagne Des margarines et des huiles de diff rentes marques commerciales ont t pr lev es dans divers points de vente Pour tous
193. ez le chien 0 019 mg de fipronil kg p c j chez le rat m le et 0 025 mg de fipronil kg p c j chez le rat femelle La toxicit du m tabolite MB 46513 est tr s voisine de celle de la mol cule m re avec des valeurs de DSENO de 0 025 et 0 032 mg kg p c j respectivement chez le rat m le et chez le rat femelle 3 3 Neurotoxicit Des essais de neurotoxicit ont t r alis s chez le rat et le chien par voie orale pendant une dur e de 1 90 jours avec le fipronil ou son m tabolite MB 46513 Ils mettent principalement en vidence aux doses sup rieures 15 mg kg p c j une diminution temporaire du poids corporel et de la consommation alimentaire pendant une ou deux semaines une diminution de la temp rature corporelle une diminution de l activit locomotrice 7 heures apr s une administration unique une mortalit lev e des nouveau n s la naissance une diminution du poids la naissance pour les survivants et de leur gain de poids durant l allaitement tude des effets neurotoxiques sur le d veloppement cf 3 6 Des signes cliniques de neurotoxicit sont observ s uniquement chez le chien la seule dose test e de 20 mg kg p c j Dans l tude de toxicit long terme chez le rat 52 semaines dont l objectif n tait pas la recherche d effets neurotoxiques on observe une relation dose d pendante des pisodes de convulsions Ces modifications neurologiques disparaissent l arr t du trait
194. faut propos e dans les cas des app ts pour souris a t prise RIVM 2002 1 2 1 Applicateur Par contact cutan lors de l application l applicateur peut entrer en contact avec 0 5 de la quantit totale contenue dans le tube Pe x Q X C Dex se p cutan e P DexXp cutan e dose d exposition par contact cutan mg kg Pc pourcentage de la quantit totale en contact avec l individu 0 5 Q quantit totale de produit g 15 C concentration en fipronil dans le produit en mg g 0 5 P poids de l individu kg 70 DEXP cutan e Formicide Tue 5 36 10 mg kg 103 Par ingestion lors de l application la totalit de la quantit d pos e sur la peau soit 0 5 de la quantit contenue dans le tube est absorb e par voie orale suite un contact main bouche Dexp orale Dexp cutan e Dexp orae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutanse dose d exposition par voie cutan e mg kg DEXP orale Formicide Tube 5 36 10 mg kg Les hypoth ses effectu es pour calculer les expositions par contact cutan et par ingestion li e au contact main bouche entra nent des r sultats maximisants pour chacune des voies Les expositions ainsi calcul es ne peuvent pas s ajouter 1 2 2 Enfant Par contact cutan avec le produit d pos e au sol l enfant peut tre en contact avec la totalit de la quantit d pos e sur une surface 1 tube dont 30 peuvent tre mobilis s par la peau de l enfa
195. ff rentes denr es concern es analyser et quantifier les voies d exposition par l air et par l eau analyser et quantifier les autres voies potentielles d exposition contact par exemple proc der une valuation du risque global pour les populations pr alablement identifi es Aussi nous vous demandons de bien vouloir constituer un panel d experts commun qui sera compos de membres manant tant du Comit d experts sp cialis s R sidus et contaminants chimiques et physiques de l Agence fran aise de s curit sanitaire des aliments que du Comit d experts sp cialis s Evaluation des risques li s aux substances chimiques de l Agence fran aise de s curit sanitaire environnementale ceci permettant d associer en toute impartialit des personnalit s PRES qualifi es particuli rement concern es par l valuation demand e Nous vous pr cisons par ailleurs que l ensemble des pi ces du dossier dont nous disposons vous seront transmises notamment par le Pr sident de la Commission d tude de la toxicit M Daniel Marzin et par M Thierry Mercier Directeur de la SSM INRA de Versailles charg du secr tariat scientifique de la Commission d tude de la toxicit afin que les personnalit s qualifi es qui seront conduites se prononcer dans le cadre de cette expertise collective puissent le faire en disposant de tous les l ments en notre possession Nous souhaiterions disposer des
196. ffets les plus s v res sont ceux qui font l objet le plus souvent de notifications spontan es aux Centres Antipoison et aux r seaux de surveillance professionnelle et ils sont de ce fait inclus dans ces s ries Ces donn es montrent que les effets r sultant de l exposition aigu des pr parations contenant du fipronil sont g n ralement b nins en cas de projection oculaire de contamination cutan e ou d exposition des a rosols les seuls troubles observ s sont g n ralement des signes b nins d irritation locale Les effets attendus en cas d intoxication aigu syst mique au vu du m canisme d action du fipronil et des donn es exp rimentales sont neurotoxiques et principalement des convulsions Ce type de complication a t observ quatre fois dans deux cas apr s une prise massive de 4 95 g dans un troisi me apr s la prise d une quantit inconnue en association avec de 80 l alcool Mohamed et al 2004 dans le dernier apr s l ingestion de 250 mg par une patiente probablement pileptique observation du Centre Antipoison de G ttingen La plupart des cas d ingestion accidentelle ou volontaire rapport s n ont entra n que des troubles digestifs traduisant une irritation locale dans un cas un patient a pr sent une ulc ration de la langue Mohamed et al 2004 L habituelle b nignit des accidents aigus observ s jusqu pr sent par les Centres Antipoison r sulte certainement des f
197. fi 10 questions concernant 1 les sources et voies d exposition de l homme au fipronil 2 les aspects de la toxicit du fipronil devant tre examin s au regard du risque pour l homme 3 les m thodes de dosage du fipronil de ses m tabolites et de ses produits de d gradation 4 la d termination des niveaux de r sidus de fipronil dans l alimentation 5 le niveau d exposition de l homme au fipronil par la voie alimentaire et par l eau de boisson 6 les expositions professionnelles au fipronil 7 le niveau d exposition de l homme li l utilisation de produits v t rinaires base de fipronil 8 le niveau d exposition de l homme li l utilisation de produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs et de produits biocides base de fipronil 9 les donn es de toxicovigilance humaine et de pharmacovigilance v t rinaire 10 le risque pour l homme d une exposition au fipronil Un groupe de travail a t cr compos de membres des comit s d experts sp cialis s des deux Agences et d experts ext rieurs toxicologues cotoxicologues physiologistes environnementalistes analystes v t rinaires m decins cliniciens pid miologistes rassemblant des comp tences dans les divers domaines scientifiques qui devaient tre examin s La liste des membres du groupe de travail est rapport e l annexe 2 1 A la suite de mortalit s d abeilles constat es par les apiculteurs dans leurs ruch
198. flexe 93 d sinsectisation d heures Evolution favorable probablement induit par 137 mauvais go t du produit Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Bx 4420 5 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible dose de Frontline Eruption buccale D lai d apparition et volution C1 S1 11 08 05 00 M spray pompe inconnus 97 Pa 36222 3 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 20 mn 15 05 00 M antifourmis poudrage et arrosage 0 02 de fipronil 92 Ly 17628 10 mois Ingestion accidentelle d une quantit inconnue de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 28 05 00 F antifourmis boite app t 0 05 de fipronil pr cis 17 Pa 37992 23 mois Ingestion accidentelle minime en se faisant une pulv risation Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 30 mn 28 05 00 F de Frontline spray pompe dans la bouche 91 Ly 17959 Enfant Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me Evolution inconnue au del de une 01 06 00 NP pompe a re u une pulv risation dans la bouche heure 69 Ly 19377 3 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 17 06 00 M pompe pr cis 07 An 14632 10 mois Ingestion accidentelle d une quantit ins
199. fs et positifs que sur le plan de l analyse des donn es avec la mise en uvre de m thodes statistiques ad quates la comparaison avec des s ries historiques de sorte que la validit des r sultats pr sent s peut tre consid r e comme acceptable On peut seulement regretter l absence d tude sur la souche TA 102 de Salmonella typhimurium et sur E coli dans la quasi totalit des tests d Ames effectu s sur le 25 fipronil et ses m tabolites mais ces souches n taient pas d usage syst matique l poque et ce point ne saurait remettre en question les r sultats obtenus dans ces exp riences Tous les tests se sont av r s n gatifs l exception de deux tests in vitro dont un sur le fipronil et un sur le m tabolite RPA 200766 Dans le cas du fipronil le test de clastogen se in vitro sur cellules pulmonaires de hamster chinois montre un exc s du nombre de cellules porteuses d aberrations chromosomiques la plus forte concentration test e apr s 6 heures d incubation aussi bien en l absence qu en pr sence d activation m tabolique cependant cet effet n est pas mis en vidence apr s 24 heures et 48 heures d incubation Dans le cas du m tabolite RPA 200766 le test de clastogen se in vitro sur lymphocytes humains r v le un exc s d aberrations chromosomiques en pr sence d activation m tabolique uniquement la concentration cytotoxique Ces r sultats positifs isol s doivent tre interpr t s comme pouv
200. g es suffisantes compte tenu des hypoth ses maximalistes utilis es 1 4 Cas particulier des toiletteurs am ricains Une valuation du risque sanitaire li l utilisation de m dicaments Frontline a t r alis e chez 16 toiletteurs am ricains Il est important de souligner que cette tude a t r alis e aux Etats Unis dans le cadre de la pratique des toiletteurs am ricains qui appliquent couramment des antiparasitaires externes APE notamment base de fipronil La pr sentation de cette tude a pour but essentiel de montrer un exemple d valuation de l exposition sans que l on puisse faire une quelconque extrapolation la situation des toiletteurs fran ais En effet en France les toiletteurs n ont pas pour habitude courante d appliquer des APE Dans le cadre du r gime d rogatoire actuel les toiletteurs peuvent actuellement vendre au propri taire d animaux de compagnie l APE qui sera tr s souvent appliqu par le propri taire lui m me Ainsi la population des toiletteurs fran ais n est pas particuli rement expos e aux m dicaments v t rinaires base de fipronil Le protocole de cette tude am ricaine a t mis en place apr s enqu te sur la fr quence d utilisation d APE durant une journ e de travail aupr s de milliers de toiletteurs am ricains Les sujets taient quip s de protections L exposition a t estim e l aide de dosim tres et de gants en coton afin de prendre en compte la voi
201. g and applying human exposure models Draft November 127 Annexe 6 Donn es de toxicovigilance humaine Tableaux r capitulatifs Tableau 1 Intoxications par le fipronil Observations des Centres Antipoison et de toxicovigilance fran ais Centre P riode de relev Nombre de Nombre dossiers d intoxiqu s Angers 5 1 00 26 3 04 47 49 Bordeaux 12 3 00 13 3 04 44 44 15 dossiers concernaient des enqu tes sur le fipronil Lyon 30 11 99 23 3 04 100 102 Marseille 25 2 02 1 4 04 30 32 Nancy 24 3 01 11 8 03 18 18 Paris 31 12 94 25 1 04 169 200 Strasbourg 13 6 01 14 8 03 7 7 Toulouse 26 4 02 9 1 04 5 8 Total interm diaire 420 460 Doublons 2 2 Total 418 458 Tableau 2 Intoxications par le fipronil Pr parations commerciales impliqu es dans les cas rapport s par le r seau fran ais des centres Antipoison et de toxicovigilance Usage Pr sentation Nombre de cas Antiparasitaires v t rinaires 307 liquide 100 g L 92 pipettes de 0 5 2 68 ml spray 2 5 g L flacons de 100 ml 0 5 ml par pulv risation 168 250 ml 1 5 ml par pulv risation non pr cis e 47 e Insecticides domestiques 95 bo te app t 0 05 26 spray pr t l emploi 0 05 g L 22 poudre 0 02 ou 0 05 25 gel 0 05 12 a rosol 0 08 g L 2 esbiol et butoxyde de pip ronyle non pr cis e 8 e Insecticides professionnels 53 gel 0 05 36 granul s 80 1 1 4 ou 2 aldicarbe 2 liquide 25 250
202. guli rement augment depuis an 2000 En 2003 la quantit totale de fipronil vendue au travers de ces produits s l ve environ 30 kg 1 5 Usages v t rinaires Les m dicaments v t rinaires base de fipronil sont uniquement destin s aux chiens et aux chats et sont pr conis s pour traiter ou pr venir des infestations par les puces les tiques et les poux broyeurs Les diff rentes sp cialit s v t rinaires usage anti parasitaire externe sont pr sent es dans le tableau 1 4 15 Ces anti parasitaires sont commercialis s sous deux formes gal niques une forme pulv riser Frontline Spray et une forme concentr e pour application cutan e Frontline Spot on fipronil seul et Frontline Combo Spot on fipronil S m thopr ne Les pr parations Frontline Spot on et Frontline Combo Spot on se pr sentent sous la forme de pipettes La pipette doit tre compl tement vid e directement sur la peau de l animal en cartant les poils de pr f rence la base du cou entre les paules pour viter le l chage Les pr parations en sprays se pr sentent sous la forme de flacon muni d un pulv risateur m canique d livrant 0 5 ml par pulv risation pour les flacons 100 ml ou 1 5 ml pour les flacons 250 et 500 ml Le produit doit tre pulv ris sur toute la surface du corps en maintenant le flacon une distance d environ 10 20 cm La solution est appliqu e rebrousse poil en prenant soin de couvrir la totali
203. i est survenu Na 31280 Pa 106558 Les intoxications r sultant d expositions r p t es 24 cas correspondent l utilisation normale des produits Elles sont r sum es dans les tableaux 4 et 5 annexe 6 Le tableau 3 annexe 6 r sume les cas d intoxication pour lesquels la dur e de l exposition n est pas connue Les circonstances d exposition sont professionnelles dans 12 cas et domestiques dans les 12 autres Vingt trois de ces 24 cas taient symptomatiques mais l imputabilit des troubles rapport s aux pr parations base de fipronil tait toujours douteuse Le seul cas asymptomatique concerne un salari agricole expos au fipronil dans une station de traitement de semences et dont la concentration plasmatique de fiproles tait de 105 ng ml 1 3 3 Donn es du CAP TV de Lille recens es sur la base CIGUE De janvier 1995 au 31 mars 2004 128 cas d exposition au fipronil ont t collect s sur la base de donn es CIGUE soit 112 cas humains et 16 expositions chez l animal Sur ces 112 cas 105 expositions accidentelles sont d nombr es dont une erreur th rapeutique confusion Frontline Spot on et gouttes nasales et 7 cas d ingestion volontaire Aucun cas d exposition professionnelle n est rapport Les tableaux 10 et 11 annexe 6 pr sentent la symptomatologie en fonction de la voie d exposition Deux cas d intoxication s v re ont t rapport s Un cas d inhalation de pr paration anticafard de compositi
204. ifed anti H1 La part parac tamol de responsabilit de chaque mol cule est difficilement valuable An 73094 24 ans Ingestion volontaire de quantit s inconnues de Frontline spot Somnolence l g re dont le d lai d apparition et la dur e C1 S1 11 28 08 03 F on d Effexor et de Zoloft ne sont pas pr cis s Administration de charbon activ La part de responsabilit du 53 surveillance hospitali re pendant 1 jour Gu rison Frontline est difficilement valuable Pour les 2 antid presseurs associ s C1 S2 11 NP non pr cis F f minin M masculin Imputabilit 1 douteuse 2 Plausible 1 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 134 Tableau 7 Intoxications par le fipronil Cas des CAPTV Ingestions accidentelles 192 cas Centre N dossier Date ge Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit 7 Sexe Commentaires D partement Pa 94 51936 2 ans Ingestion minime en jouant avec chien qui venait d tre trait Environ 16 heures plus tard vomissements et douleurs 30 12 94 F par Frontline spray pompe abdominales Evolution ult rieure inconnue C1 S1 11 91 Pa 95 28593 47 ans Ingestion accidentelle de Frontline spray pompe quantit non A partir de H2 5 vomissements puis douleurs C3 S2 13 13 07 95 F pr cis e oesophagiennes pigastriques et abdominales H5 72 charbon activ Surveillance hospitali re Gu rison H24 Pa 95 39019 45 ans
205. ig ne Aucun sympt me Evolution favorable 17 07 02 M antifourmis boite app t 56 Ly 77043 2 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 23 07 02 F antifourmis boite app t a suc la boite associ e un pr cis 38 contact cutan Pa 127980 1 an Ingestion accidentelle minime a r cup r dans la poubelle Aucun sympt me Evolution favorable 24 07 02 F une pipette de Frontline spot on dans laquelle il restait peut 92 tre quelques gouttes Ma 16012 21 mois Ingestion accidentelle de quantit s inconnues de Frontline Hypersialorrh e Evolution inconnue au del de trois C1 S1 11 26 07 02 F spray pompe et d un nettoyant heures 83 Ly 77728 1an Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 31 07 02 M antifourmis boite app t pr cis 38 Pa 129444 74 ans Ingestion accidentelle minime a pos son doigt sur du Irritation de la langue et de la bouche D contamination C3 S2 13 06 08 02 F Frontline spot on et l a l ch Evolution favorable en quelques heures 89 Pa 134144 3 ans Ingestion accidentelle d une quantit inconnue de Frontline Aucun sympt me Evolution favorable 17 09 02 M spray pompe 94 Pa 135217 2 ans Ingestion accidentelle d une quantit probablement faible de Aucun sympt me Evolution favorable 26 09 02 F Frontline spot on 95 Ly 82508 1
206. ignifiante de Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 30 06 00 F Fertilig ne poudre 0 02 de fipronil Enfant retrouv e avec 49 de la poudre autour de la bouche Pa 41904 16 mois Ingestion accidentelle minime lors du traitement d un chien par Aucun sympt me Evolution favorable 01 07 00 M du Frontline spray pompe 95 Bx 6362 3 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible dose de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue d lai non 02 07 00 F pr sentation non pr cis e pr cis 82 An 15094 3 5 ans Ingestion accidentelle de 2 gouttes de Frontline spot on Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 08 07 00 M 45 Pa 42763 14 mois Ingestion accidentelle de quelques gouttes de Frontline spot Aucun sympt me Evolution favorable 09 07 00 M on 78 An 15510 2 ans Ingestion d une quantit infime de KB antifourmis app t g lifi Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 17 07 00 M dos 0 05 d pos sur le rebord de la fen tre de la 37 cuisine Ly 22120 2 ans Ingestion accidentelle d une faible quantit de KB antifourmis Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 22 07 00 NP boite app t 0 05 de fipronil pr cis 43 138 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit z Sexe Commentaires D partement Bx 7885 4 ans Ingestion accidentelle d une dose tr s faible de Frontline Aucu
207. imentaire susceptible d avoir t trait e par une mol cule donn e contient des r sidus la limite maximale de r sidus LMR Dans le cas du fipronil compte tenu de l absence de plan de surveillance ou de contr le en dehors d un plan DGAI SDQPV en 2001 sur les bananes en Martinique ayant port sur 5 pr l vements et des quelques r sultats apport s par la DGCCRF sur des margarines et huiles v g tales et des concombres dont les r sultats sont inf rieurs la limite de d tection ces quelques donn es de contamination disponibles ce jour ne permettent pas d approcher une estimation r aliste de l exposition alimentaire au fipronil de la population fran aise L approche th orique consiste calculer l apport journalier maximum tol rable AJMT correspondant la quantit maximale de r sidus qu un individu est susceptible d ing rer quotidiennement AJMT LMR x Ci Avec LMR limite maximale de r sidus pour l aliment i Ci consommation de l aliment i Si ce calcul est r alis en utilisant la STMR m diane des r sidus obtenus dans un essai contr l en champs on obtiendra un apport journalier estim AJE Ce calcul d exposition th orique repose toutefois sur 3 hypoth ses maximalistes tous les aliments concern s ont t trait s avec la substance active la dose r siduelle sur et dans les aliments est gale la LMR ou la STMR aucune diminution n intervient entre la r co
208. inaire montre que la majorit des effets ind sirables 64 pour le chat et 78 pour le chien sont survenus dans des conditions normales d utilisation un lien de causalit entre l effet et l administration du produit n a pu tre tabli que pour environ 1 3 des cas rapport s dans les 2 esp ces 1 seul d c s sur les 8 rapport s chez le chat a pu tre imput au produit contenant du fipronil 8 cas graves ont t rapport s chez le chien dont la moiti sont survenus suite une utilisation ne respectant pas les recommandations et l autre moiti dans des conditions normales d utilisation les symt mes sont essentiellement neurologiques agitation tremblements allant jusqu aux convulsions et au coma et digestifs hypersalivation vomissements Les effets ind sirables observ s avaient d j t identifi s dans le dossier d autorisation de mise sur le march de ces m dicaments v t rinaires A partir de ces donn es on peut estimer la fr quence de notifications d un effet ind sirable 1 pour 100 000 250 000 applications selon la pr paration commerciale utilis e 2 3 Donn es de toxicovigilance humaine Il est important de pouvoir confronter les effets toxiques observ s chez l animal dans des conditions exp rimentales avec des effets observ s chez l homme Les observations recueillies par les Centres Antipoison CAP et l Agence Nationale des M dicaments V t rinaires ANMV ainsi qu
209. ion de la population g n rale La mesure des fiproles plasmatiques n est pertinente que chez des personnes professionnellement expos es au fipronil comme celles travaillant dans les usines de production ou les stations de traitement de semences voir question 6 Pour une source et une voie d exposition donn es des mod les ont t d velopp s pour estimer les expositions par inhalation voie orale ou cutan e dans diff rents sc narios d exposition Ces 94 mod les ont t mis en uvre par l Afsse et l ANMV pour fournir les estimations des niveaux d exposition dus l utilisation de biocides ou de m dicaments v t rinaires qui sont pr sent es dans ce rapport voir questions 7 et 8 En ce qui concerne l exposition au fipronil et ses m tabolites par voie alimentaire l Afssa a utilis des mod les combinant des donn es de consommation alimentaire et les valeurs des quantit s de r sidus pouvant tre pr sents dans les denr es v g tales et animales et l eau de boisson voir question 5 Toutes ces mod lisations se sont plac es sous des hypoth ses maximalistes Pour chaque situation d exposition mod lis e les r sultats ont t compar s aux valeurs toxicologiques de r f rence dose journali re admissible DJA ou dose sans effet DSE les plus pertinentes Les r sultats de ces mod lisations sont de nature diff rente pourcentage d une DJA pour l exposition alimentaire marge de s curit par rapport
210. ion dose effet 2 5 Bilan des d clarations re ues pour les chats En ce qui concerne les chats 335 ont pr sent des r actions suite au traitement et 35 sont morts apr s traitement 82 Pour environ 52 des chats qui pr sentent des effets ind sirables l information concernant la race n est pas disponible Ce sont des chats de race europ enne la race la plus courante qui sont les plus repr sent s dans les notifications environ 33 Il ne semble pas y avoir une classe d ge plus particuli rement sensible Pour 21 des animaux r agissants il n y a pas d information sur l ge 32 des chats qui pr sentent des effets ind sirables ont moins d un an 37 ont entre 1 et 8 ans et 10 plus de 8 ans 64 192 303 cas des effets ind sirables surviennent suite l exposition dans des conditions d utilisation selon les recommandations de l AMM 32 96 303 cas apr s exposition dans des conditions hors AMM et 3 8 cas 303 dans des conditions identifi es comme accident Pour 7 d entre eux le type d exposition tait inconnu Dans seulement 33 des cas notifi s un lien de causalit a pu tre tabli imputation A probable ou B possible entre l effet ind sirable observ et le produit appliqu Un lien entre la mortalit et l administration du produit n a pu tre tabli qu une seule fois un jeune chat de 8 mois qui apr s avoir re u une quantit importante de Frontline Spray pompe dose exacte non pr cis e
211. ion favorable C2 S2 12 Le solvant p trolier de la pr paration impliqu e a pu jouer un r le dans la survenue des sympt mes Le matin au r veil c phal es irritation oropharyng e Evolution inconnue au del d une vingtaine d heures apr s le d but de l exposition C2 S2 12 Le solvant p trolier de la pr paration impliqu e a pu jouer un r le dans la survenue des sympt mes Le matin au r veil c phal es irritation oropharyng e Evolution inconnue au del d une vingtaine d heures apr s le d but de l exposition Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Pa 7889 51 ans Exposition br ve lorsque le v t rinaire a pulv ris du Apparition partir de H5 d une toux et d une g ne C0 S1 10 25 09 99 F Frontline spray pompe sur son chat respiratoire alors qu il n y a eu aucun signe irritatif lors 92 de l exposition l a rosol d anti parasitaire Evolution inconnue au del de 24 heures Bx 100070 Adulte Inhalation accidentelle de Frontline Pr sentation du produit Dyspn e crise de t tanie D lai d apparition et volution C1 S1 11 08 01 01 F modalit s et importance de l exposition non pr cis es inconnus recul non pr cis 79 Bx 105929 37 ans Inhalation accidentelle d une faible dose de Frontline Sensation de malaise 10 heures apr s l exposition CO S1 10 10 07 01 F pr sentation non pr cis e
212. ire d une tr s faible quantit de Frontline Conjonctivite imm diate D contamination Evolution C2 S2 12 05 09 02 F spray pompe inconnue recul non pr cis 26 Bx 208306 72 ans Projection oculaire d une faible dose de Frontline Br lure oculaire D lai d apparition et volution C1 S2 11 18 09 02 F pr sentation non pr cis e inconnus 24 Pa 137288 70 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 13 10 02 F de 10 mn 13 Na 38923 2 ans Projection oculaire de Frontline pr sentation non pr cis e Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 14 10 02 M 55 Ly 83895 48 ans Contamination oculaire lors du traitement de son chien par du Aucun signe oculaire Evolution favorable 15 10 02 F Frontline spot on 38 Ly 84379 36 ans Projection oculaire et cutan e de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 24 10 02 F pr cis 26 Na 39736 45 ans Projection oculaire d une faible dose de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 15 11 02 F pompe d lai non pr cis 51 Pa 143247 35 ans Projection oculaire de Frontline spot on Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 01 12 02 F de 5 mn 78 Ma 27921 4 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire D contamination D lai d apparition C1 S2 11
213. ison 37 Bx 106686 16 mois Ingestion accidentelle d une faible dose de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 31 07 01 87 pr sentation non pr cis e pr cis 87 An 35047 3 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Rin age imm diat Evolution 03 08 01 M antifourmis poudrage et arrosage 0 02 de fipronil favorable 49 associ e un contact cutan Na 26942 75 ans Erreur th rapeutique pulv risation dans la gorge d une dose Aucun sympt me Evolution favorable 09 08 01 F de Frontline spray pompe 54 Ly 52074 7 ans Ingestion accidentelle minime a embrass un chat trait par Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 11 08 01 F du Frontline spot on 30 mn auparavant au del de 20 mn 69 Bx 108170 24 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible dose de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 03 09 01 M spray pompe pr cis 17 Ly 54268 4 ans Ingestion accidentelle d une ou deux pulv risations de Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 10 09 01 M Frontline spray pompe 69 Ly 58346 25 ans Ingestion accidentelle minime a embrass un chat trait par Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 02 11 01 M du Frontline spot on au del de 10 mn 69 Ly 59252 1 an Ingestion accidentelle minime une pulv risation dans la Aucun sympt me D contamination Evolution inconnu
214. it du produit de 0 7 g cm sont retenus par d faut Le volume o se disperse la fraction a rienne est de 1m pendant l application puis dans l ensemble de la pi ce de 20 m apr s l application Le renouvellement d air dans la pi ce est de 0 6 vol h RIVM 20021 Le volume d air inhal est de 1 25 m h La concentration moyenne laquelle est expos e l applicateur pendant 4 h _C xT E 2 X Cair moy air T T airl Cair moy Concentration moyenne de fipronil dans l air de la pi ce durant l v nement mg m C1 concentration en fipronil dans l air pendant la pulv risation mg m Cair2 concentration moyenne en fipronil dans l air apr s la pulv risation mg m T4 dur e de la pulv risation min 1 T2 dur e de l exposition suivant la pulv risation min 240 Les concentrations dans lair Cair et Cairz sont calcul es respectivement avec des volumes d air de V 1 m et de V 20 m taux d emission x f xT x C d xV airi 7 Ca concentration en fipronil dans l air g m taux d mission mission de produit pendant la pulv risation g s 1 3 fair fraction des gouttelettes qui ne se d posent pas imm diatement 0 15 T dur e de la pulv risation s 60 C concentration en fipronil dans le produit g cm 0 00005 d densit du produit g cm 0 7 V volume d air personnel m 1 AiO H C xe Ga Cair2 t concentration en fipronil
215. it s dans un cas Parmi elles 50 soit 43 86 des d clarations r pertori es sont class es graves car ayant entra n la mort de un ou plusieurs animaux trait s Toutefois il est important de faire remarquer que la gu rison clinique n a pu tre confirm e que dans approximativement 12 28 des cas notifi s ce qui signifie que des incertitudes planent quant l issue du traitement pour les autres cas Ces effets ind sirables sont survenus apr s application des sp cialit s Frontline Spot on chat et Frontline Spray pompe Dans 88 des cas notifi s un lien de causalit a pu tre tabli imputation A probable ou B possible entre l effet ind sirable observ et le produit Les effets ind sirables surviennent tr s rarement imm diatement apr s l administration du produit On observe exceptionnellement un d lai d apparition des sympt mes inf rieur 30 minutes apr s l application Les effets ind sirables surviennent le plus souvent dans les 24 heures qui suivent l application 60 des cas mais aussi de mani re retard e de 48 72 heures apr s traitement dans 20 des cas et jusqu un d lai sup rieur 3 jours dans 16 des cas Le tableau clinique est domin essentiellement par les signes nerveux crise d pilepsie abattement tremblement ataxie mais aussi digestifs principalement anorexie Le Frontline n tant pas pr conis chez le lapin il est impossible de faire une estimation de l incidence des effet
216. it 0 025 ug L et les valeurs d objectifs pour les limites de d tection et de quantification sont respectivement de 0 025 et 0 05 ug L Beaudeau P et al 2003 Consommation d eau du robinet pour la boisson en France m tropolitaine r sultats tir s de l enqu te alimentaire INCA 1 Environnement Risques et sant Vol 2 n 3 147 158 32 44 R gime alimentaire INCA de la population g n rale fran aise de 3 ans et plus Les donn es de consommation sont celles de l enqu te nationale de consommation alimentaire INCA 1999 qui porte sur les consommateurs de 3 ans et plus Ce mod le tient compte du poids et de la consommation r els de l individu R gime alimentaire des nourrissons et enfants en bas ge moins de 3 ans de la population fran aise Les donn es de consommation proviennent de l enqu te SOFRES Alliance 7 CHU Dijon Les enfants nourris au sein ont t exclus de l tude Les produits consomm s ont t recod s de fa on les transformer en aliments analysables en termes de pesticides c est dire que sont valu es les parts de chacun des produits susceptibles de contenir des pesticides Toute la di te d un enfant est prise en consid ration qu il consomme des aliments qui lui sont sp cifiquement destin s aliments dits di t tiques ou qu il s agisse d aliments destination plus g n rale aliments dits courants afin de prendre en compte l alimentation dans son exhaustivit Ce mod le tient c
217. ite MB 46513 a t analys pour quelques chantillons les niveaux observ s taient tr s inf rieurs ceux du fipronil L exposition globale a t estim e en sommant les valeurs maximales obtenues pour l inhalation 0 14 ug kg p c et pour la voie cutan e 43 7 ug kg p c apr s ajustement par un facteur 0 01 pour cette derni re absorption cutan e du fipronil estim e 1 L exposition maximale a ainsi t estim e 0 00057 7mg kg p c Cette dose correspond 16 5 du NAEO 0 0035 mg kg p c jour En conclusion compte tenu du faible nombre de donn es disponibles et dans l tat actuel des connaissances il conviendra de faire une surveillance syst matique permettant de collecter de donn es cliniques et biom trologiques dans ce groupe de travailleurs pour confirmer ces premiers r sultats 43 L exposition passant de 107 61 de la NAEO avec port de gants pour le R gent 800WG et de 155 9 de la NAEO avec port de gants masque ventil et combinaison pour le R gent TS j Rapport BASF Doc ID 2004 1010447 Termidor SC operator risk assessment March 10 2004 56 Question 7 Quel est le niveau d exposition de l homme li l utilisation de m dicaments v t rinaires base de fipronil Les m dicaments v t rinaires base de fipronil pour le traitement des parasites externes APE des chiens et des chats constituent une source d exposition laquelle toute personne peut
218. ition alimentaire des adultes par le fipronil est estim e en croisant les donn es de contamination estim es la LMR ou la STMR pour chaque denr e avec les donn es de consommation issues du panel S codip selon les conditions suivantes consommation au 97 5 percentile pour les 2 aliments les plus contributeurs lait et produits laitiers et viande de volaille consommation moyenne pour les autres aliments Le poids moyen d un adulte retenu pour ce calcul est 60 kg Les r sultats des 3 sc narios d exposition th orique sont r capitul s dans le tableau 5 5 Tableau 5 5 Comparaison des AJMT et AJE exprim s en ug kg de poids corporel par jour et en de la DJA obtenus selon trois sc narios d exposition Sc nario 1 Sc nario 1bis Sc nario 2 AJMT AJE AJMT AJMT AJE ug kg p c j de ug kg p c j de ug kg p c j de ug kg p c j de ug kg p c j de la DJA la DJA la DJA la DJA la DJA 0 186 93 2 0 069 34 8 0 200 100 2 0 036 18 0 020 10 AJMT apport journalier maximum th orique bas sur les LMR AJE apport journalier estim bas sur les STMR DJA 0 2 ug kg p c j Dans ces 3 sc narios lexposition th orique estim e pour les forts consommateurs appara t pour les adulte compatible avec la DJA du fipronil Les aliments les plus contributeurs l exposition th orique 48 des adultes dans les sc narios 1 et 1bis sont le lait et les produits l
219. ition des 140 bpm et une dyspn e Evolution ult rieure inconnue sympt mes demandaient si Patiente hypertendue trait e au long cours par Loxen l insecticide pouvait en tre responsable Pa 75914 48 ans Exposition professionnelle r p t e depuis 2 mois travaille Sensation de br lure du sommet du cr ne et rhinorrh e C1 S1 11 33 F dans un tablissement hospitalier dont certains locaux ont t rythm es par les s jours dans les locaux trait s trait s contre les termites par une entreprise sp cialis e par Evolution inconnue du Termidor 80 WG granul s dos s 80 de fipronil et un xyloprotecteur propiconazole cyperm thrine Pa 90067 a 3 ans Exposition domestique peu importante traitement anti cafard Apparition de naus es le soir du traitement insecticide CO S1 10 29 08 01 M de la maison par une entreprise sp cialis e avec du Goliath puis vomissements partir de H 48 Evolution favorable 59 gel en 48 heures Pa 90067 b 5 ans Exposition domestique peu importante traitement anti cafard Eruption cutan e g n ralis e partir de H 48 due une C0 S1 10 29 08 01 M de la maison par une entreprise sp cialis e avec du Goliath varicelle Evolution favorable 59 gel Pa 90067 c Adulte Exposition domestique peu importante traitement anti cafard A partir de H 48 gastralgies d volution favorable en CO S1 10 29 08 01 F de la maison par une entreprise sp cialis e avec du Goliath quelques heures
220. l exposition non pr cis es bilan h patique normaux Surveillance hospitali re 24 d hospitalisation non pr cis 55 heures Evolution favorable Ly 79268 21 ans Inhalation lors de l utilisation de Frontline spray pompe pour Polypn e et sensation de br lure dans le corps D lai C1 S1 11 19 08 02 M traiter son chien d apparition non pr cis persistance des signes 3 j plus 38 tard volution ult rieure inconnue Pa 135749 Adulte Exposition domestique en traitant son chien avec du Frontline A partir de H12 apparition de c phal es et douleurs CO S1 10 30 09 02 F spray pompe abdominales Evolution inconnue au del de 24 heures 75 Pa 137490 26 ans Exposition domestique a pris sur le doigt un petit peu de C phal es apparues 2 heures apr s l exposition C1 S1 11 15 10 02 F Goliath gel d pos pr s du berceau de son enfant et l a Evolution favorable en 24 heures 75 respir bri vement Bx 211019 6 mois Pulv risation d un insecticide base de fipronil dans la pi ce Anorexie asth nie perturbations du bilan h patique C1 S1 11 12 12 02 M o se trouvait l enfant Dur e de l exposition inconnue non pr cis es Evolution inconnue recul non indiqu 97 Bx 301626 67 ans Inhalation accidentelle a dormi dans une chambre trait e le Toux h moptysie h maturie D lai d apparition et C1 S1 11 25 02 03 F jour m me par un insecticide professionnel base de fipronil volution inconnus 33 pr sentation non pr
221. la clairance de la T4 marqu e liode 125 Cet effet a t rapproch de celui des barbituriques sur la fonction thyro dienne qui est d une induction enzymatique au niveau du foie Il est noter cependant que les effets du ph nobarbital et du fipronil sur la pharmacocin tique de T diff rent la fois dans leur chronologie plus tardif pour le fipronil et dans leur amplitude plus marqu pour le fipronil En accord avec ces r sultats le fipronil doses r p t es semble pouvoir augmenter la clairance biliaire de T de fa on beaucoup plus significative que le ph nobarbital En revanche l tude r alis e chez le rat la souris et le lapin na pas confirm le pouvoir inducteur du fipronil sur certaines activit s enzymatiques de phase cytochrome P450 ou de phase Il de conjugaison en particulier sur la glycuronyl transf rase qui constitue une des principales voies d limination biliaire des d riv s des hormones thyro diennes Compte tenu de la longue demi vie du fipronil et en raison d une dur e insuffisante d administration 4 ou 14 jours le protocole de l tude n a pas permis de mettre en vidence un effet inducteur De plus les doses administr es taient trop faibles 1 2 et 5 mg kg p c j comparativement celles ayant induit des tumeurs 13 et 17 mg kg p c j respectivement chez le m le et la femelle 13 Les r f rences sont donn es la fin de ce chapitre 27 Comme le soulignent les instance
222. le affect e la production du fipronil l enrobage de semences la formulation des produits mais aussi la population utilisatrice de semences enrob es agriculteurs En revanche la population g n rale n est expos e que pendant des dur es tr s br ves l occasion de l utilisation de produits biocides ou et de m dicaments v t rinaires en particulier de produits conditionn s sous forme de spray Dans le contexte professionnel l exposition par inhalation est significativement r duite par le port de masques et le respect des consignes d hygi ne et s curit affich es sur les emballages Voie cutan e L exposition des professionnels par contact cutan peut survenir lors de l enrobage de semences ou de l utilisation ou la pr paration des solutions concentr es de biocides base de fipronil De m me que pour l inhalation l exposition peut tre r duite par l usage d quipement de travail appropri L exposition au fipronil de la population g n rale par contact cutan r sulte principalement d incidents pouvant survenir lors de l utilisation des produits phytosanitaires biocides ou m dicaments v t rinaires mais aussi par contact avec des animaux trait s avec les antiparasitaires base de fipronil Les projections oculaires accidentelles constituent une voie d exposition possible lors d un arrosage ou de l application d un spray ou d un a rosol 17 3 Conclusion Les sources potentielle
223. le jaune d uf le taux r siduel de fipronil dans l uf continue de cro tre apr s 28 jours montrant que l quilibre n est pas atteint le tissu cible en mati re de r sidus est d abord la graisse puis la peau avec le gras sous jacent 28 42 de la radioactivit administr e a t r cup r e dans les fientes le fipronil est le r sidu majoritaire dans les f ces 51 de la radioactivit f cale pour le lot 10 mg kg le sulfone MB 46136 est le m tabolite majeur gt 94 de la radioactivit extraite dans l oeuf la graisse le foie la peau et le muscle En conclusion les tudes de m tabolisme et de toxicocin tique men es chez l animal montrent que le fipronil est bien absorb par voie orale mais que sa biodisponibilit est faible par voie cutan e Lors d une exposition par voie orale les r sidus sont principalement localis s dans le tissu adipeux mais sont galement pr sents dans les surr nales le pancr as la thyro de et les ovaires Il n existe pas d tude d montrant clairement que le fipronil nest pas bioaccumulable au cours d expositions r it r es Le fipronil est efficacement m tabolis au niveau du foie le sulfone tant le m tabolite majoritairement produit L urine est une voie d excr tion minoritaire alors que la plupart des m taboblites issus du fipronil sont limin s via la bile Le taux de transfert de r sidus est important pour ce qui concerne l uf
224. les principaux effets relev s consistant en une augmentation dose d pendante de la fr quence des signes neurologiques convulsions pour des doses sup rieures 0 1 mg kg p c j notamment chez les femelles Il est bien tabli aujourd hui 1 7 que l induction de tumeurs folliculaires de la thyro de chez le rat plus prononc e chez le m le peut relever de m canismes non transposables l homme compte tenu notamment des particularit s de la physiologie thyro dienne dans cette esp ce comme l absence de transporteur sp cifique haute affinit des hormones thyro diennes ou encore une demi vie de la T4 beaucoup plus courte que chez l homme lt 1 j contre 5 9 j Le m canisme d action avanc est bas sur un d s quilibre hormonal thyro dien taux circulants de TSH augment et de T4 diminu avec sollicitation de la thyro de pour compenser ce dysfonctionnement suivie d hyperplasies ad nomes carcinomes initi s par une induction soit de phase cytochrome P450 soit de phase II conjugaison Le mod le classiquement cit sur l origine des tumeurs thyro diennes induites par le ph nobarbital chez le rat repose sur le fort pouvoir inducteur h patique de cette mol cule Dans le cas du fipronil les tudes exp rimentales disponibles apportent un certain nombre d arguments en faveur d un r le de cette mol cule comme activateur du catabolisme h patique de la thyroxine T4 Le fipronil induit en effet une augmentation de
225. lf poisoning with the N phenylpyrazole insecticide fipronil a GABA gated chloride channel blocker Mohamed F Senarathna L Percy Abeyewardene M et al J Toxicol Clin Toxicol 2004 42 7 955 963 Une enqu te prospective men e sur l ann e 2002 dans 3 h pitaux du Sri Lanka a collect sept cas d intoxication aigu au fipronil un 8 cas issu d une tude r trospective sur 6 ans men e dans les h pitaux d une province du Sri Lanka et portant sur les d c s toxiques caus s par produits phytosanitaires a t ajout cette s rie Tous ces patients avaient ing r du Regent 50 SC dos 4 95 de fipronil Cas n 1 un homme de 17 ans a t admis 18 h apr s avoir ing r un m lange de fipronil dim thoate fenthion et imidaclopride en quantit s inconnues Une vacuation digestive avait t pratiqu e d lai non pr cis avant son admission L examen clinique tait normal et le patient est rest asymptomatique jusqu sa sortie 4 jours plus tard Cas n 2 un homme de 31 ans a t hospitalis 1 h apr s avoir ing r 100 ml de Regent 50 SC correspondant 4 95 g environ de fipronil A l admission il pr sentait une somnolence SG 12 des sueurs profuses et des vomissements r p t s pour lesquels il a re u 2 fois 10 mg de m toclopramide Deux minutes plus tard il a eu un bref pisode de convulsions tonico cloniques spontan ment r solutives il a re u du diaz pam La somnolence a r gress e
226. lig ne Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 30 04 02 F antifourmis poudrage et arrosage 0 02 de fipronil pr cis 01 Na 33939 2 5 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible dose a suc ses mains Aucun sympt me D contamination des mains et de la 02 05 02 M contamin es par du Frontline pr sentation non pr cis e bouche Evolution inconnue d lai non pr cis NP Ma 9877 a 4 5 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible dose de Frontline Aucun sympt me D contamination de la bouche 09 05 02 M spray pompe pulv risation dans la gorge pour jouer Evolution favorable 06 Ma 9877 b 3 5 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible dose de Frontline Aucun sympt me D contamination de la bouche 09 05 02 F spray pompe pulv risation dans la gorge pour jouer Evolution favorable 06 142 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ly 71745 2 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 16 05 02 F spray pompe pr cis 01 Pa 119899 2 ans Ingestion accidentelle d une faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution favorable 22 05 02 M antifourmis poudrage et arrosage enfant surpris en train de 52 jouer avec un paquet de poudre An 49670 9 ans Consommation par erreur d une vingtaine de graines de Aucun sympt me Evoluti
227. lit 91 D une fa on g n rale les r sultats de ces calculs d exposition th orique mettent en lumi re plusieurs l ments qu il conviendrait de prendre en compte la n cessit de rester vigilant sur les extensions d usages du fipronil qui pourront tre demand es ult rieurement certaines estimations maximales th oriques tant proches de la DJA _ l inad quation d une LMR dans le lait de 0 02 mg kg telle que propos e par le JMPR au Codex Alimentarius l int r t de disposer de mesures de r sidus dans les denr es pour estimer de fa on r aliste l exposition au fipronil et valuer si cette exposition pr sente ou pas un signal d alerte par rapport la DJA au regard des risques pour la sant des diff rentes populations En effet le seul fait de remplacer pour le lait la valeur th orique estim e 0 0017 mg kg par une valeur de r sidus de 0 0002 mg kg mesur e fait passer l estimation de l exposition de 116 31 de la DJA pour les enfants de 7 12 mois compte tenu de l importance de cet aliment dans la consommation de l enfant la n cessit de disposer de m thodes de dosage suffisamment sensibles permettant d atteindre des limites analytiques adapt es aux nouvelles LMR propos es dans le cadre de la r valaution du fipronil de fa on pouvoir quantifier les r sidus la nouvelle LMR de 0 004 mg kg fix e pour les aliments destin s aux nourrissons et enfants en bas ge arr t du 18 f
228. lit s v t rinaires contenant du fipronil ont t enregistr s 267 aux Etats Unis et 118 en Europe dont 87 au Royaume Uni et 18 en France En raison de la mauvaise qualit des informations disponibles 195 observations am ricaines n ont pu tre exploit es C est sur un total de 190 cas que porte l analyse pr sent e par l ANMV Soixante quinze cas r sultent d une exposition accidentelle 44 cas de projection oculaire 28 de contamination cutan e 3 d ingestion accidentelle 112 sont apparus pendant l utilisation normale de la sp cialit v t rinaire ou son d cours 54 r sultent du contact avec un animal trait 11 de l inhalation de la pr paration pendant l application dans 47 cas les modalit s de l exposition ne sont pas pr cis es 3 sont dus un m susage de la pr paration des chasseurs se sont trait s avec une sp cialit contenant du fipronil pour se prot ger contre les tiques un enfant s est volontairement appliqu une pr paration base de fipronil sur le cuir chevelu et un adulte en a volontairement aval pour se suicider Les troubles les plus souvent rapport s sont un prurit des ruptions cutan es et des signes d irritation oculaire r sultant de contacts directs ou indirects de la peau ou des muqueuses oculaires avec les pr parations contenant du fipronil Des signes d irritation des voies respiratoires sont galement notifi s Des 3 cas d ingestion accidentelle l un est rest
229. llement d air 10 vol h 67 49 87 2 2 Enfant L estimation de l exposition et des marges de s curit pour un enfant de 10 11 mois se trouvant sur le site apr s application sont pr sent es sur le tableau 3 Tableau 3 Expositions et marges de s curit pour l enfant selon la premi re phase d valuation avec des sc narios maximalistes Voie Voie Voie Produit g orale cutan e inhalation Les produits d poser ou pandre 5 Exposition mg kg 2 25 10 2 25 10 rormicide Tube Marge de s curit 22 22 AFourmi poudrage et arrosage Exposition mg kg 2 1 107 2 1 107 utilisation poudrage Marge de s curit 23 23 Les poudres ou granul s dissoudre PR Exposition mg kg 6 107 6 10 Marge de s curit 8 8 Anti Fourmis poudrage et Exposition mg kg 6 107 6 10 AAS Marge de s curit 8 8 utilisation arrosage Les a rosols ou pulv risateurs f Exposition mg kg 5 0 107 5 0 107 4 1 10 AFOUmmLEAL Marge de s curit 100 100 121 Z x Exposition mg kg 4 6 10 4 6 10 2 4 10 AONPOIGURRES et Frelons Marge de s curit 1097 1097 21 A rosol Sp cial Nids Gu pes et Exposition mg kg 3110 Frelons Marge de s curit 13 Au vu de ces estimations il a t proc d laffinage des hypoth ses pour les cas pr sentant une marge de s curit inf rieure 100 Pour le Formicide Tube l utilisation d une qua
230. logie clinique Paris 24 novembre 2003 L quipe du Centre Antipoison et de toxicovigilance de Paris a rapport 81 cas d exposition au fipronil en 1999 Cette s rie a t port e 194 cas en 2003 Ces deux publications ne sont pas pr sent es dans cette section car les cas qu elles d crivent sont repris dans le paragraphe 1 3 2 qui rapporte les donn es du r seau fran ais des Centres Antipoison et de toxicovigilance 1 3 2 Donn es du r seau fran ais des CAP TV Le tableau 1 annexe 6 recense les centres qui ont communiqu des observations le nombre de dossiers et de cas communiqu s et la p riode concern e pour chacun d entre eux Les centres de Grenoble Reims et Rouen n avaient aucun cas celui de Rennes ne pouvait avoir acc s ses cas en raison de probl mes informatiques et celui de Lille n a pas souhait participer cette tude 74 Deux doublons ont t d tect s Au total les informations transmises concernent 418 intoxications qui impliquent 458 intoxiqu s dont 17 cas animaux La dur e du recueil s tale selon les centres de 21 109 mois avec une moyenne de 45 mois int ressant principalement les ann es 2000 2003 Les classes d utilisation et pr parations commerciales impliqu es sont indiqu es dans le tableau 2 annexe 6 Les antiparasitaires usage v t rinaire sont le plus fr quemment en cause ils repr sentent les 2 3 des produits 307 cas 458 les insecticides domestiques et prof
231. lte du produit frais et sa consommation lavage pluchage cuisson transformation 4 2 Exposition th orique des adultes 4 2 1 Sc narios d exposition th orique au fipronil Trois sc narios d exposition peuvent tre envisag s en fonction des usages sc nario 1 usages autoris s en France avant la restriction d usage de f vrier 2004 Sc nario 1bis usages autoris s en France avant la restriction d usage de f vrier 2004 incluant trois usages autoris s dans d autres pays la Communaut dont les denr es pourraient tre import es en France Sc nario 2 usages demand s dans le cadre de la r valuation du fipronil cf monographie Dans les trois sc narios les denr es v g tales l eau et les denr es animales dans les conditions d crites ci apr s ont t prises en compte En l absence de donn es de contamination mesur es dans les denr es les LMR et les STMR seront utilis es pour estimer l exposition th orique au fipronil 46 4 2 2 LMR et STMR Pour tous les usages du fipronil autoris s en France ou dans d autres pays europ ens des LMR et des STMR sont fix es pour les denr es v g tales dans le cadre des autorisations de mise sur le march des sp cialit s base de fipronil NB pour les usages autoris s dans les autres pays europ ens seules les LMR taient disponibles Dans le cadre de la r valuation de cette mol cule des LMR et des STMR somme de fipronil sulfone
232. maximalistes qui conduisent des marges de s curit s faibles doivent tre affin s afin de se rapprocher de situations raisonnablement pr visibles dans la r alit Ainsi lorsque les marges obtenues taient inf rieures 100 une deuxi me phase d valuation d exposition et de caract risation de risque a t effectu e en affinant les hypoth ses notamment les valeurs param triques maximalistes utilis es par d faut lors de la premi re phase Ensuite une analyse de sensibilit des param tres a t r alis e de mani re prendre en compte l incertitude associ e aux valeurs choisies Une incertitude de 50 a t assign e arbitrairement Compte tenu du faible nombre d utilisations dans l ann e environ 4 fois par an une caract risation des risques aigus a t r alis e Cette caract risation a t effectu e par comparaison entre les doses d exposition calcul es et la dose sans effet issue de l analyse des donn es toxicologiques exp rimentales Afin de juger si le risque est acceptable ou non une marge de s curit a t calcul e selon la formule ci apr s _ Dexp MS Dr f o MS marge de s curit Dexp dose d exposition mg kg Dr f DSE mg kg 64 Les doses de r f rence s lectionn es pour l valuation des marges de s curit sont Voir chapitre aspects toxicologiques la DSE retenue par voie cutan e est de 5 mg kg tude de toxicit doses r p t es de 21 j
233. ment Pa 166306 17 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution favorable 16 06 03 M antifourmis tube gel 0 05 de fipronil 77 Ly 102021 18 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 20 06 03 M antifourmis boite app t a suc la boite pr cis 26 Ly 102055 18 mois F Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Frontline Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 21 06 03 spot on a mordu dans une pipette au del de 1 2 heures 03 Na 45748 2 5 ans Ingestion accidentelle d une goutte de Frontline spot on Aucun sympt me Evolution favorable 29 06 03 NP 54 Bx 305121 12 mois Ingestion accidentelle d une dose faible de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 03 07 03 M pr sentation non pr cis e pr cis 46 Ma 41623 3 5 ans Ingestion accidentelle d une quantit tr s faible de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution favorable 12 07 03 M antifourmis poudrage et arrosage 83 Pa 169635 6 enfants Intoxication collective de 17 personnes 2 gar ons 4 et 6 ans Aucun sympt me Evolution favorable 13 07 03 11 adultes 4 filles 5 7 9 et 9 ans 5 femmes 32 35 35 55 et 55 ans et 78 6 hommes 35 35 35 35 55 et 55 ans Consommation de viande grill e contamin e par un a rosol de KB antifourmis pr t l emploi 0 05 de fipronil Ma 41952 Adulte Ing
234. ment une analyse transversale du rapport soumis l Autorit europ enne de s curit des aliments monographie par la Commission des toxiques en agriculture et de toute publication pertinente a t effectu e pour tout aspect n cessitant une synth se pluri disciplinaire comme par exemple effet perturbateur endocrinien Tout au long de l expertise le secr tariat Afssa Afsse du groupe de travail a fourni aux experts les documents n cessaires leur valuation Les d partements comp tents de l Afssa et de l Afsse ainsi que l ANMV ont t sollicit s pour mettre en uvre des mod les permettant d estimer l exposition de diff rentes populations Le groupe de travail s est r uni 7 fois en session pl ni re le secr tariat scientifique s est aussi r uni plusieurs fois avec la pr sidente du groupe de travail entre les sessions pl ni res Au cours de la phase de r daction il a t demand tous les experts de lire l int gralit des versions successives du rapport Contexte r glementaire 1 Qu est ce que le fipronil Le fipronil est une substance chimique autoris e depuis 1994 et utilis e pour lutter contre des insectes ravageurs des cultures puces des animaux familiers fourmis termites Elle entre dans la composition de diverses pr parations utilis es en agriculture ou en jardins amateurs de certains m dicaments v t rinaires ou de certains biocides usage domestique ou professionnel 2 Co
235. mentarius sur proposition de l Allemagne propose une d finition qui ne prend en compte que le fipronil sans le m tabolite sulfone Dans sa monographie la France ne reprend pas cette d finition mais propose la somme de fipronil sulfone compte tenu de la toxicit de ce m tabolite et de sa pr sence en proportion g n ralement sup rieure au fipronil dans la plante 2 2 Etudes de r sidus en plein champ Environ 70 essais en champ ont t r alis s Les compos s recherch s ne se sont pas limit s au fipronil et au compos sulfone d autres m tabolites sulfide d sulfinyl amide ont galement t pris en compte afin de confirmer la nature du r sidu Les limites de quantification de ces essais ont vari de 0 002 0 010 mg kg 2 et 10 ppb cette derni re valeur correspondant aux tudes les plus anciennes datant du d but des ann es 1990 avec une analyse par GC MS Afin de confirmer l absence de r sidus dans le ma s grain des tudes compl mentaires ont t demand es la firme avec une limite de quantification plus basse de 0 0005 mg kg soit 0 5 g kg m thode LC MS MS Les r sultats sont attendus pour d but 2005 Sur la base des r sultats d essais r alis s 200 g ha et ne montrant pas de r sidus sup rieurs la limite de quantification de 0 002 mg kg 2 ppb la France propose une LMR somme de fipronil sulfone de 0 005 mg kg pour le ma s grain et pour le tournesol 2 3 Cultures de rotation
236. ments v t rinaires ainsi que les donn es devant figurer dans les dossiers soumis par le demandeur Il s agit notamment de s assurer de la qualit de la s curit et de l efficacit du m dicament afin de garantir la protection de la sant publique de la sant animale et de l environnement En terme de s curit le dossier soumis doit traiter de ventuelle toxicit du m dicament et de ses effets n fastes ou ind sirables dans les conditions d emploi pr vues chez l animal ceux ci devant tre estim s en fonction de la gravit de l tat pathologique des dangers pour l homme qui peuvent ventuellement tre associ s une exposition au m dicament par exemple au moment de l administration l animal des risques ventuels auxquels l emploi du m dicament expose l environnement 12 Question 1 Quelles sont les sources et les voies d exposition de l homme au fipronil 1 Les sources d exposition 1 1 Produits phytosanitaires usage agricole Plusieurs sp cialit s base de fipronil ont obtenu une autorisation de mise sur le march et d utilisation sur le territoire fran ais homologation pour le traitement du ma s du tournesol du sorgho de la betterave du riz et des bananiers Le tableau 1 cf contexte r glementaire rassemble les diff rentes sp cialit s autoris es leur concentration en fipronil leur num ro d homologation et leurs usages Deux modes d utilisation ou formulations sont
237. mination Evolution favorable 18 11 01 F 1 ou 2 pulv risations de Frontline spray pompe sur le visage 45 Bx 110665 6 ans Contamination des mains en jouant avec un chien trait par Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 19 11 01 F Frontline pr sentation non pr cis e pr cis 33 Pa 111382 38 ans Contamination des mains lors de l ouverture du flacon de Aucun sympt me D contamination imm diate 07 03 02 F Frontline spray pompe Inqui te car enceinte de 7 mois Evolution favorable 94 An 50376 3 ans Projection sur le cou et les mains de Frontline spray pompe Irritation cutan e d apparition rapide D contamination C3 S2 13 03 06 02 F Evolution favorable en 24 heures environ 36 Pa 122670 21 mois Projection cutan e de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution favorable 12 06 02 M 77 Ly 75427 8 mois Projection accidentelle sur le visage d une pulv risation de Aucun sympt me Evolution au del de 30 mn 02 07 02 M Frontline spray pompe 74 Ly 77043 2 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 23 07 02 F antifourmis boite app t a suc la boite associ e un pr cis 38 contact cutan Pa 136820 49 ans Contamination des doigts en traitant son chien avec du Vers H1 irritation au niveau de la pulpe des doigts C2 S3 13 09 10 02 M Frontline spray pompe sans gant contamin s Traitement symptomatique Gu riso
238. mn chaque fois 3 jours de suite de 2 sortes de exposition survenue d un malaise vagal sans facteur semences trait es pas par lui Semences trait es avec du d clenchant identifi Evolution favorable m me apr s fipronil ou un m lange de t fluthrine anthraquinone et la reprise du travail oxyquinol ate de cuivre dans un site sp cialis avant d tre vendu aux agriculteurs Ly 31483 30 ans Contamination cutan e r p t e en caressant son chat trait Eryth me sans plus de pr cision depuis que le chat est C1 S1 11 F par du Frontline spot on trait Le bilan compl mentaire met en vidence une 42 sensibilisation aux squames de chat Evolution inconnue Pa 41405 48 ans Exposition professionnelle r p t e Utilisation depuis 2 mois de Depuis 3 semaines se plaint de sensations C0 S1 10 M Goliath gel vertigineuses rythmicit non pr cis e Examen clinique 92 cardio vasculaire et neurologique normal Evolution 131 ult rieure inconnue Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Pa 72210 78 ans Exposition r p t e au Goliath gel d pos dans son Environ 48 heures plus tard sensation d touffement CO S1 10 26 03 01 F appartement par une entreprise de d sinsectisation Consultation d un m decin qui aurait trouv des troubles Inqui tude des proches qui 93 du rythme cardiaque une fr quence cardiaque devant l appar
239. mps auparavant Evolution inconnue au del de 16 heures apr s 78 l exposition Pa 6016 17 ans Contamination cutan e en caressant un chien qui avait t A partir de H4 apparition de naus es vomissements et C1 S1 11 10 09 99 M trait par du Frontline spot on auparavant mais d lai non c phal es Evolution rapidement favorable apr s 92 pr cis traitement symptomatique Pa 7774 60 ans Projection cutan e paupi res l vre de Frontline spot on Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 25 09 99 F 77 Pa 16376 2 ans Contamination cutan e s est pulv ris du Frontline spray Vers H12 le matin au r veil purpura p t chial de la CO S1 10 04 12 99 M pompe au niveau du visage dans la soir e face probablement en rapport avec les efforts de toux 76 li e une bronchite en cours Evolution favorable An 3149 a 1 an Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 21 01 00 M pompe associ e une contamination cutan e 1 ou 53 2 pulv risations sur le visage An 3149 b 3 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 21 01 00 M pompe associ e une contamination cutan e 1 ou 53 2 pulv risations sur le visage Ly 14365 8 ans Contamination cutan e par l interm diaire d animaux trait s Eruption non caract ris e partir de H48 et persista
240. n a pas jug n cessaire de proposer une LMR pour le lait dans sa monographie En effet cette estimation repose sur l hypoth se haute d un niveau en r sidus de 0 004 mg kg dans le ma s ensilage pour 100 de l alimentation de la vache Le niveau r el devrait tre plus faible et l abaissement de la LOQ devrait permettre de le confirmer Concernant les autres produits d origine animale sur la base des coefficients de transfert calcul s dans la graisse 1 7 dans le foie 0 30 et dans le rein 0 15 la France propose une LMR somme de fipronil sulfone de 0 03 mg kg dans la graisse animale et 0 01 mg kg dans les abats de ruminants foie rein 3 3 Conclusion sur les denr es animales Du point de vue qualitatif les tudes de distribution de fipronil radiomarqu chez l animal ch vre poule permettent d observer que les niveaux r siduels de radioactivit les plus lev s sont retrouv s dans la graisse visc rale et p ri r nale Un peu plus de 1 de la radioactivit administr e la ch vre se retrouve dans le lait entier tandis que le jaune d uf repr sente environ 13 de la radioactivit administr e la poule Du point de vue quantitatif aucun r sidu de fipronil ou sulfone n a t quantifi limite de quantification de 0 01 mg kg dans le lait de vaches nourries avec une alimentation enrichie en fipronil correspondant 4 fois le niveau de r sidus estim partir des tudes les plus r cen
241. n ais le r seau de toxicovigilance de la MSA les industriels producteurs et distributeurs de pr parations contenant du fipronil et l ANMV ont t saisis par l Afssa et l Afsse Les Centres Antipoison trangers ont t sollicit s par le biais de l association europ enne EAPCCT de l association am ricaine AAPCC et par celui de la mailing list intox general de l Organisation mondiale de la sant IPCS Intox project Les Cires ont t sollicit es par l Intitut de Veille Sanitaire lui m me saisi par l Afssa et l Afsse 1 2 1 R seau fran ais des CAP TV L AFSSA et l AFSSE ont demand par un courrier adress l Association des Centres Antipoison et de toxicovigilance une analyse des donn es du r seau fran ais concernant les intoxications par le fipronil Le bureau de l Association a confi la coordination de ce recueil r trospectif des cas d intoxication l quipe parisienne Les dix Centres Antipoison et les trois centres de toxicovigilance du r seau fran ais ont t contact s pour interroger leurs bases de donn es et en extraire leurs observations Dans l attente du d ploiement du syst me d information national les Centres Antipoison fran ais ont pour la plupart chang de syst me informatique au cours des cinq derni res ann es En cons quence pour des raisons techniques il n tait pas possible d extraire la totalit des donn es depuis la commercialisation en France du fipronil 70
242. n avec 10 un d lai non pr cis Ly 84379 36 ans Projection cutan e et oculaire de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 24 10 02 F pr cis 26 An 64317 35 ans Contamination du visage et de la bouche en faisant un c lin Picotement de la langue D lai d apparition et volution C1 S1 11 03 03 03 F un chat trait 1 h auparavant par du Frontline spot on inconnus 49 An 66093 62 ans Contact cutan possible en traitant son chien comme Vers H20 ruption urticarienne prurit Traitement anti CO S1 10 04 04 03 F d habitude avec du Frontline spot on histaminique pendant 6 j puis gu rison sans r cidive Notion de consommation de 17 lors de nouveau contact avec l anti parasitaire thon aux olives en conserve 166 mais chronologie impr cise Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit z Sexe Commentaires D partement Bx 303320 Adulte Contamination des l vres par une tr s faible quantit de Br lure des l vres D lai d apparition et volution C1 S1 11 23 04 03 F Frontline pr sentation inconnue inconnus 17 Ma 36910 70 ans Contamination cutan e en pulv risant du Frontline spray Aucun sympt me Evolution inconnue 12 05 03 F pompe Hypertension art rielle persistant 3 jours plus tard sans 83 rapport avec l exposition An 68145 19 mois Projection sur le visage et dans la bouche ouverte donc Aucun sympt m
243. n es d terminantes pour lever d finitivement toute incertitude Les mesures hormonales pourraient tre associ es des mesures des taux plasmatiques de fipronil et de ses m tabolites Etude des m canismes d action du fipronil autres que chez le rat D autres tudes pourraient tre envisag es 4 2 Etudes in vivo Une exploration fonctionnelle approfondie de la totalit de l axe thyro dien profils s cr toires T3 T4 TSH rapport hormones libres li es sensibilit la TRH et TSH efficacit du r trocontr le n gatif par T3 T4 etc permettrait d identifier un ventuel impact du fipronil sur la fonction thyro dienne chez une esp ce telle que le chien ou le mouton pr sentant un sch ma de r gulation physiologique similaire celui de l homme Etudes de criblage Des tudes de l affinit du fipronil et de ses m tabolites pour les r cepteurs thyro diens humains technique des g nes reporters et leurs interactions avec le syst me de transport de la thyroxine permettraient de pr ciser si le fipronil est susceptible d agir directement sur ces r cepteurs et ou transporteurs Il convient de noter cependant que le syst me des r cepteurs aux hormones thyro diennes est extr mement complexe plusieurs sous types de r cepteurs exprim s de fa on s lective selon le tissu existence de r cepteurs inhibiteurs possibilit de dim risation et de r gulation par diff rents cofacteurs Des tudes fond es s
244. n enfant apr s affinage des sc narios eme Produit Param tre tudi MEET 2 Variation de ou 50 sc nario Quantit utilis e en g 3 1 5 4 5 Marge de s curit 111 222 74 ue Fraction mobilisable en 30 15 45 ne 0 Marge de s curit 111 222 74 Qt potentiellement en contact 100 50 so en de la quantit utilis e Marge de s curit 111 222 Quantit utilis e en g 100 50 S O Marge de s curit 83 167 Fraction mobilisable en 30 15 45 x Marge de s curit 83 167 56 Grel SG Gi Qt potentiellement en contact nti Fourmis 5 PR STE 10 5 20 arrosage en de la quantit utilis e v cutan e Marge de s curit 83 167 56 Temps pass dans cette pi ce min 10 5 15 Marge de s curit 13 23 11 Renouvellement d air vol h 5 2 5 7 5 Marge de s curit 13 11 16 Anti fourmis Quantit utilis e en g 40 20 60 poudrage Marge de s curit 23 47 16 v cutan e Fraction mobilisable en 30 15 45 Marge de s curit 23 47 16 Transfert en m7h 0 6 0 3 0 9 Marge de s curit 23 47 21 122 7 NE Valeur 2 a 2 Produit Param tre tudi E Variation de ou 50 Surface trait e en m 0 67 0 33 1 Marge de s curit 23 21 47 Temps pass en h 1 0 5 1 5 Marge de s curit 23 47 21 Temps pass dans la pi ce h 4 2 6 Marge de
245. n quelques heures mais le patient est devenu agit n cessitant une nouvelle administration de diaz pam Les sympt mes se sont amend s en 12h et le patient a quitt l h pital le 4 jour La concentration plasmatique maximale du fipronil et de son m tabolite tait de 1600 ng ml Cas n 3 un homme de 44 ans a t hospitalis 3 h apr s l ingestion de 50 ml de Regent 50 SC correspondant environ 2 5 g de fipronil associ de l alcool Il avait b n fici auparavant d une vacuation digestive par vomissements provoqu s d lai non pr cis dans un h pital local A l arriv e l h pital il a re u une dose de charbon activ L examen clinique tait normal hormis une tension art rielle 170 90 mm Hg qui s est stabilis e 140 80 mm Hg dans l heure suivante Le patient a quitt l h pital au bout de 48 h La concentration plasmatique maximale du fipronil et de son m tabolite tait de 1040 ng ml 73 Cas n 4 un homme de 31 ans a t hospitalis 3 h apr s avoir ing r une quantit inconnue de Regent 50 SC associ de l alcool Une vacuation digestive par vomissements provoqu s avait t pratiqu e auparavant dans un h pital p riph rique o il avait pr sent 2 pisodes de convulsions g n ralis es trait es par diaz pam A l admission l examen clinique tait normal hormis des vomissements L intoxiqu a t trait par diaz pam et m toclopramide pendant les premi res 24 h
246. n sympt me Evolution inconnue recul non 06 08 00 F pr sentation non pr cis e pr cis 64 Bx 8940 24 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible dose de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 05 09 00 M pr sentation non pr cis e pr cis 17 Bx 9551 21 mois Contact buccal avec du Frontline pr sentation non pr cis e Sensation de br lure buccale sans l sion l examen C1 S2 11 26 09 00 F D lai d apparition et volution inconnus 31 Ly 26167 3 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spot Aucun sympt me Evolution inconnue au del de une 18 10 00 F on heure 23 Bx 10551 3 ans Contact buccal avec du Frontline pr sentation non pr cis e Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 25 10 00 M pr cis 33 Ly 30500 3 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spot Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 03 11 00 M on au del de 15 mn 01 An 21947 21 mois Ingestion d une tr s faible quantit de Frontline spray pompe Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 05 11 00 F 28 Pa 56058 8 5 ans Ingestion accidentelle minime de Goliath gel la m re venait Aucun sympt me Evolution favorable 13 11 00 M de racler l insecticide dans la cuisine avec une spatule que 75 l enfant a l ch e Pa 57579 a 2 5 ans Intoxication concernant 2 enfants Aucun sympt me Evolution favorable 25
247. ncipes pour la d termination d une LMR Une limite maximale de r sidus ou LMR est d finie par le Codex Alimentarius comme la concentration maximale du r sidu d un pesticide exprim e en mg kg autoris e officiellement dans sur des produits alimentaires ou des aliments pour animaux Elle correspond au niveau maximum de r sidus que l on peut s attendre trouver dans une denr e alimentaire v g tale ou animale apr s application d un pesticide conform ment aux bonnes pratiques agricoles Elle permet d une part de contr ler le respect de la dose autoris e et du d lai avant r colte et d autre part de garantir la protection du consommateur On entend par r sidus de pesticides toute substance pr sente dans les aliments les produits agricoles ou les aliments pour animaux par suite de l utilisation d un pesticide Ce terme englobe tous les d riv s d un pesticide tels que les produits de conversion et de r action les m tabolites et les impuret s que l on consid re comme ayant une importance sur le plan toxicologique Chaque esp ce v g tale trait e par une substance active autoris e fait l objet d une LMR sp cifique exprim e en mg kg Ces limites maximales sont g n ralement tablies sur les denr es alimentaires brutes y compris les parties non comestibles telles qu elles sont r colt es ou entrepos es et concernent peu les produits transform s except les vins huiles et aliments pour nourrissons
248. nformation l exposition par voie respiratoire na pas pu tre valu e 1 3 Caract risation du risque L valuation du risque pour l utilisateur est effectu e en comparant la valeur estim e de l exposition et la DSE la plus pertinente retenue dans l analyse toxicologique Si l exposition estim e est sup rieure la DSE le risque pour l utilisateur est consid r comme inacceptable Si l exposition estim e est inf rieure la DSE la marge de s curit MS retenir doit prendre en compte de nombreux param tres comme la variabilit intra et inter esp ce facteur 10x10 la nature et l importance de l effet le type d information disponible et leur s ret 60 Pour le Frontline Combo Spot on les r sultats sont r sum s dans le tableau suivant Sc nario d exposition Exposition Dose sans effet DSE Marge de s curit mg kg p c jour mg kg p c DSE Exposition Aigu Dermique 0 049 5 0 102 Orale 0 0047 0 5 106 Subaigu Dermique 0 0091 5 0 549 Orale 0 00087 0 3 344 Pour le Frontline Spray les r sultats sont r sum s dans le tableau suivant Sc nario d exposition Exposition Dose sans effet DSE Marge de s curit mg kg p c jour mg kg p c DSE Exposition Aigu Dermique 0 078 5 0 64 Orale 0 0075 0 5 67 Subaigu Dermique 0 031 5 0 161 Orale 0 0036 0 3 83 Les marges de s curit calcul es ont t ju
249. nil est m tabolis en sulfone essentiellement par le CYP 3A4 forme majeure chez l homme et marginalement par le CYP2C19 Le CY3A4 est aussi la forme majeure de m tabolisation de la testost rone Ainsi la pr sence de fipronil inhibe la 6B testost rone dans les microsomes h patiques humains de m me que la d m thylation du Diaz pam En conclusion s il n est pas possible d ignorer les enjeux de sant publique et d impact sur l environnement que soul ve la probl matique des perturbateurs endocriniens il n existe pas ce jour de d marche valid e pour appr hender les dysfonctionnements endocriniens subtils associ s des expositions chroniques de faibles doses Cette question d passe le cas particulier du fipronil et le cadre de cette expertise et pourra tre reconsid r e le cas ch ant lorsqu on disposera des outils m thodologiques adapt s 4 3 Impact du fipronil au travers des r cepteurs GABA L effet insecticide du fipronil s exerce par un m canisme neurotoxique en se fixant sur les r cepteurs GABA acide gamma aminobutyrique 12 15 En interf rant avec le flux d ions chlore le fipronil diminue l action inhibitrice normale du r cepteur ce qui entra ne une excitation neuronale excessive conduisant la paralysie et la mort Les experts ont envisag la possibilit pour le fipronil de se fixer galement sur les r cepteurs GABA des mammif res en perturbant l activit des cellules nerveuses L
250. nt des cas symptomatiques ont t retenues 81 2 2 Nombre de cas 686 notifications d effets ind sirables chez les animaux ont t recens es 303 chez les chats 255 chez les chiens 114 chez le lapins et 14 chez les autres esp ces cobaye furet h risson rat souris perroquet Les notifications se r partissent ainsi selon les m dicaments v t rinaires 37 pour le Frontline Spray pompe 32 pour le Frontline Spot on chat 28 pour le Frontline Spot on chien et 2 pour le Frontline Combo Une d claration d effets ind sirables peut concerner plusieurs animaux ce qui explique que le nombre total d animaux trait s est sup rieur au nombre de notifications re ues Un animal peut avoir t trait simultan ment par deux m dicaments v t rinaires base de fipronil 2 3 Modalit s d utilisation L analyse des cas a montr que certains traitements ont t effectu s dans des conditions quine sont pas conformes aux prescriptions d utilisation non respect de l esp ce cible Frontline Spot on chien a t appliqu chez certains chats et la formulation chat sur des chiens ou sur des esp ces non pr vues par l AMM lapin furet h risson rat souris perroquet non respect de la voie d administration administration par voie auriculaire oculaire orale bien souvent des erreurs d administration de la part des propri taires non respect du site d administration application du produit sur
251. nt C1 S1 11 17 04 00 F ant rieurement par du Frontline spray pompe J4 69 Pa 33334 22 ans Projection cutan e en ouvrant une pipette de Frontline spot Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 45 mn 17 04 00 F on 78 Pa 37007 4 ans Contamination de la joue en jouant avec un flacon de Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 10 mn 19 05 00 F Frontline spray pompe 77 Bx 6098 24 mois Contamination cutan e par une tr s faible dose de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue d lai non 23 06 00 M pr sentation non pr cis e pr cis 33 Pa 41758 25 ans Contamination des mains lors du traitement sans gant d un Rin age r alis imm diatement apr s Vers H1 C1 S1 11 30 06 00 F chat par du Frontline spot on pendant quelques secondes survenue de douleurs abdominales d volution inconnue 77 au del de 4 heures 164 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Pa 43650 23 ans Contamination cutan e en caressant un chien qui venait d tre Sensations vertigineuses environ 15 mn plus tard C1 S1 11 18 07 00 M trait par du Frontline spray pompe Evolution inconnue au del de 1 5 heure 78 Ly 29234 4 ans Contamination cutan e de br ve dur e par du Frontline spot D contamination imm diate C1 S1 11 18 10 00 M on modalit non pr cis e Troubles du comportement et du sommeil ataxie 30 mn 69
252. nt RIVM 2002 OtxCx f Dexp cutan e P DexP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Qt quantit totale de produit d pos e g 15 C concentration en fipronil dans le produit mg g 0 5 fm fraction mobilisable 0 3 P poids corporel kg 10 DeXP cutan e Formicide Ture 2 25 10 mg kg Par ingestion 10 de la quantit d pos e sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte RIVM 2002 Dexp orale 0 1 xDexp cutan e Dexp orae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg DEeXP orale Formicide Tube 2 25 10 mg kg 1 3 Sovicortil F phytosanitaire Ce produit se pr sente sous la forme de granul s boite de 500 g pandre sur une zone traiter arbustes fleur bulbe gazon La quantit utilis e lors d une application est de 150 granul s correspondant 5 g de produit Ce mode d application n tant pas d velopp par le RIVM l estimation de l exposition pour un adulte utilisateur a t r alis e en s appuyant sur des donn es de terrain pour une application la vol e de granul s usage agricole contenant 0 3 de fipronil pr sent es par le p titionnaire dans le dossier d pos la Commission des toxiques en agriculture 104 1 3 1 Applicateur Par contact cutan la quantit de produit r
253. nt 8 jours Evolution favorable Pa 179846 20 ans Projection oculaire de Frontline spot on Irritation oculaire Rin age pr coce Evolution au del de C2 S2 12 08 10 03 F 10 mn inconnue 75 Ma 49434 45 ans Contamination oculaire par du Frontline spray pompe Irritation conjonctivale l g re D contamination C2 S2 12 24 10 03 F Evolution favorable 83 Bx 309337 48 ans Contamination oculaire par une dose minime de Frontline Irritation oculaire D lai d apparition et volution C1 S2 11 26 10 03 M pr sentation non pr cis e inconnus NP An 76856 Projection oculaire d une goutte en cassant une pipette de Douleur et irritation oculaire imm diatement C3 S2 13 03 11 03 Frontline spot on D contamination Gu rison en quelques heures 45 Ly 112452 19 mois Projection oculaire d une quantit inconnue de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 10 11 03 M pompe 42 Ma 51747 57 ans Contamination oculaire par du Frontline spot on Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 30 11 03 F 05 Pa 186393 24 ans Projection oculaire en traitant un chien avec du Frontline spot Irritation oculaire D lai d apparition et volution C1 S2 11 02 12 03 F on inconnus 92 Ma 58575 20 ans Projection oculaire d une petite quantit de Frontline spot on Douleur oculaire hyperh mie conjonctivale Evolution C2 S2 12 13 03 04 F inconnue recul non pr cis 34 162 Centre N dossier Date
254. ntamination oculaire Modalit s et importance non pr cis Traitement symptomatique et surveillance 82 de l exposition non pr cis es dans un service d urgences Evolution favorable Ant c dents terrain atopique d me de Quincke d tiologie non pr cis e Ma 11612 a 4 ans Exposition accidentelle pour jouer ont vid un flacon de Aucun sympt me D contamination cutan e Evolution 31 05 02 F Frontline spray pompe favorable NP Ma 11612 b 2 ans Exposition accidentelle pour jouer ont vid un flacon de Aucun sympt me D contamination cutan e Evolution 31 05 02 F Frontline spray pompe favorable NP 151 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ma 14053 13 ans Inhalation accidentelle d une tr s faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution favorable 01 07 02 M antifourmis poudrage 0 02 de fipronil 13 Ant c dents d asthme Pa 125861 19 ans Exposition domestique en utilisant du Frontline spray pompe A partir de H5 environ c phal es fi vre cyanose C0 S1 10 06 07 02 M ext rieur sans protection tachypn e puis paresth sies p ribuccales 94 Diagnostic retenu prostatite Pas de lien avec l exposition au fipronil Na 37115 45 ans Inhalation accidentelle de Frontline spray pompe Modalit s et Aucun sympt me Examen clinique NFS ionogramme Motif de consultation et 14 08 02 M importance de
255. nterr gionales d Epid miologie Cires L InVS a contact individuellement chacune de 16 Cires m tropole et DOM afin de savoir si elles avaient t sollicit es dans leur r gion sur la probl matique surmortalit des abeilles et impact sanitaire potentiel sur les populations humaines seule la Cire de Midi Pyr n es Toulouse a t sollicit e ce sujet par la Direction D partementale de l Action Sanitaire et Sociale de Haute Garonne Notes 1 Les CAP et l ANMV recueillent galement un petit nombre d observations impliquant des v t rinaires ou des toiletteurs pour chiens expos s au fipronil en tant que principe actif de m dicaments antiparasitaires dans le cadre de leur profession 2 Tous les cas animaux initialement inclus dans ces requ tes ont t transmis l ANMV et font l objet d une analyse s par e cf paragraphe 2 fi McCaffrey Evaluation of neurobehavioral effects of exposure to fipronil in formulation plants Rh ne Poulenc Agro 2000 94 pages 72 1 3 R sultats 1 3 1 Donn es publi es Accidental dermal and inhalation exposure with fipronil a case report Chodorowski Z Anand JS J Toxicol Clin Toxicol 2004 42 2 189 90 Un travailleur agricole de 50 ans victime d un infarctus du myocarde deux ans auparavant s est plaint de c phal es naus es vertiges et asth nie deux heures apr s un pandage de Regent 200 SC qui avait dur 5 heures Il avait travaill sans
256. ntexte r glementaire de l valuation du fipronil pour des usages phytosanitaires La directive 91 414 CEE d finit les dispositions d autorisation de mise sur le march des produits phytopharmaceutiques qui doivent assurer un niveau lev de protection de l homme et de l environnement et viter ainsi que de tels produits dont l objectif est d am liorer la production v g tale puissent porter pr judice la sant humaine et animale la qualit des eaux souterraines et d une fa on g n rale l environnement et aux cosyst mes Cette proc dure a programm la r valuation progressive de toutes les substances actives phytosanitaires d j autoris es la date de sa mise en application Dans le cadre de cette proc dure europ enne chaque substance fait l objet d un rapport r dig selon une proc dure standardis e par un ou deux pays rapporteur et co rapporteur en vue de l examen ult rieur par l ensemble des Etats Membres dans ce cadre la France en tant que pays rapporteur a proc d la r valuation du fipronil Le rapport d valuation pr par par la Commission d tude de la toxicit des produits antiparasitaires usage agricole et des produits assimil s Commission des toxiques en agriculture a t transmis d but 2004 pour examen l Autorit europ enne de s curit alimentaire Au plan international les risques du fipronil pour la sant humaine et animale ont t valu s en
257. ntit plus faible 3 g au lieu de 15 g est retenue comme hypoth se raisonnablement pr visible puisque le mode d emploi pr conise l utilisation de quelques gouttes Pour les poudres ou granul s dissoudre Afourmi SG et Anti fourmis poudrage arrosage en utilisation arrosage au lieu d un contact avec tout le produit pandu on suppose que l enfant ne sera en contact qu avec 1 10 de la surface trait e pour 5 litres de produit dilu En revanche pour le produit Anti fourmis poudrage arrosage en utilisation poudrage aucun affinage de sc nario n a t r alis compte tenu du fait que d s la premi re phase les valeurs param triques utilis es correspondent bien aux hypoth ses retenues comme tant raisonnablement pr visibles Pour le produit A rosol gu pes et frelons destin tre utilis l int rieur de la maison le sc nario d utilisation d une pi ce ventil e a t retenu 5 vol h cette hypoth se correspond au respect du mode d emploi indiqu sur l tiquette 121 Pour le produit Sp cial Nids de gu pes et frelons les valeurs des param tres volume de la pi ce et renouvellement d air ont t affin es de mani re ind pendante L hypoth se H1 volume de la pi ce retenue est de 50 m L hypoth se H2 suppose que le renouvellement d air est quivalent au double du renouvellement d air dans une pi ce aux fen tres ouvertes 10 vol h Le tableau 4 pr sente les marges de
258. ntre 6 3 et 23 1 selon les classes d ge Sc nario 2 Le sc nario 2 tableau 5 9 estime l exposition th orique des enfants pour les denr es v g tales comme dans le sc nario 1 en y ajoutant le lait et les produits laitiers cf tableau 5 7 Tableau 5 9 Estimations de l exposition th orique AJMT et AJE des forts consommateurs P95 selon les classes d ge exprim es en g kg de poids corporel par jour et en de la DJA obtenues selon le sc nario 2 AJMT AJE ug kg pc j de la DJA ug kg pc j de la DJA Ensemble des 0 18 mois 522 16277 813 9 0 8919 445 9 Moins de 3 mois 68 01897 949 0 1026 51 3 7 12 mois 1 6823 841 2 0 9179 459 0 13 18 mois 1 5001 750 1 0 8077 403 9 AJMT apport journalier maximum th orique bas sur les LMR AJE apport journalier estim bas sur les STMR DJA 0 2 ug kg p c j 4 6 mois 1 8790 939 5 1 0334 516 7 Le tableau 5 9 montre que lorsqu on attribue au lait et aux produits laitiers une LMR de 0 02 mg kg ces aliments deviennent les principaux contributeurs l exposition maximum th orique au fipronil des nourrissons et enfants en bas ge faisant passer lAJMT de 58 sc nario 1 750 de la DJA pour 51 les enfants de 13 18 mois Ceci montre qu une LMR de 0 02 mg kg de fipronil pour le lait propos e au Codex Alimentarius ne peut en aucun cas tre consid r e comme une valeur acceptable au regard de l exposition des enfants en bas ge Sc
259. o les expositions de la population adulte et des enfants en bas ge ont t estim es s par ment Tous les sc narios prennent en compte l eau de boisson pour laquelle une limite de qualit est d finie 0 1 ug L Les divers sc narios envisag s reposant sur des hypoth ses maximalistes en terme de r sidus LMR et en terme de consommation 95 ou 97 5 percentile conduisent des estimations d exposition th orique qui pour la population g n rale adulte sont inf rieures la dose journali re admissible DJA de 0 0002 mg kg de poids corporel i Pour les enfants forts consommateurs de lait 97 5 percentile les estimations d exposition th orique int grant des denr es v g tales ma s et tournesol l ensemble des denr es animales et l eau peuvent conduire selon les sc narios des estimations sup rieures la DJA Cependant l utilisation non pas de la valeur th orique de r sidus dans le lait mais du niveau r el fourni par les analyses actuellement disponibles suffit pour que l estimation de l exposition soit bien inf rieure la DJA 54 me Dans ces deux tudes les limites analytiques taient diff rentes la 2 qe ayant des limites plus basses que la 55 Pas de donn es disponibles en rapport avec la nouvelle LMR de 0 004 mg kg applicable au 6 mars 2004 Les concentrations en fipronil mesur es dans l eau de distribution sont toutes inf rieures la limite de qua
260. oins 94 d une heure Pa 97 10308 18 mois Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire imm diate Rin age pr coce et C2 S2 12 28 03 97 F abondant au domicile Evolution inconnue au del de 32 15 mn Pa 97 12552 9 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution favorable 17 04 97 F 91 Pa 97 20376 26 mois Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire imm diate Rin age tout de suite C3 S2 13 25 06 97 M Examen ophtalmologique normal Evolution favorable en 01 quelques heures 153 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Pa 97 28800 46 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe en traitant son Irritation oculaire imm diate Rin age vers H1 Evolution C3 S2 13 12 09 97 F chien rapidement favorable 95 Pa 97 39607 7 ans Intoxication concernant 2 enfants Irritation oculaire imm diate Rin age abondant C3 S2 13 10 12 97 F Projection oculaire en jouant avec le Frontline spray pompe Evolution favorable en quelques heures 45 Pa 97 39608 4 ans Projection oculaire en jouant avec le Frontline spray pompe Irritation oculaire imm diate Rin age abondant C3 S2 13 10 12 97 M Evolution favorable en quelques heures 45 Pa 97 41820 3 ans Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire imm diate Rin age pendant 10 mn C3 S2 13 27 12 97 F
261. ommation d eau ce mod le prend en compte une consommation de 1 L pour l adulte 0 245 L pour le jeune enfant et 0 109 L pour le petit enfant Ces valeurs correspondent la consommation moyenne de la population g n rale selon les classes d ge 33 Cette enqu te a t r alis e par le CREDOC DGAL AFSSA en 1998 99 Elle recueille toutes les prises alimentaires des individus pendant une semaine enti re Les donn es de consommation alimentaire ont t obtenues partir de carnets de consommation renseign s sur une p riode de 7 jours cons cutifs L enqu te a t r alis e aupr s de 3003 individus enfants et adultes repr sentatifs de la population fran aise m tropolitaine La repr sentativit nationale a t assur e par stratification ge sexe PCS individuelle et taille du m nage L chantillon des adultes comprend 1985 individus de 15 ans et plus Les calculs ne portent que sur les adultes normo valuants soit 1474 individus L chantillon des enfants regroupe 1018 individus g s de 3 14 ans Ne disposant d aucune formule permettant de s lectionner les individus sous valuants cet chantillon n a pas t redress Cette enqu te r alis e en 1997 par la Sofres et le CHU de Dijon pour le syndicat Alliance 7 porte sur un chantillon de 658 enfants g s de 1 30 mois repr sentatif des familles fran aises m tropolitaines ayant des enfants de m me ge en termes de r gion taille de commune et
262. ommerciales ont montr que seul le fipronil tait l g rement sensibilisant 3 2 Toxicit subaigu subchronique et chronique Des essais de toxicit moyen terme doses r p t es par voie orale ont t r alis s chez le rat le chien et la souris pendant une dur e de 21 28 ou 90 jours avec le fipronil ou certains de ses m tabolites MB 45950 MB 46513 RPA 104615 et RPA 200766 Ils mettent principalement en vidence aux doses non l tales une diminution de la consommation d aliment une diminution du poids corporel ou du gain de poids corporel Dans une seconde tude chez le rat une dose de 4 g kg en application cutan e provoquait la mort de 90 des animaux en 5 jours La DL50 par voie cutan e chez le rat serait comprise entre 2 et 4 g kg 23 des effets sur le foie augmentation de la masse du foie hypertrophie centro lobulaire avec d g n rescence des h patocytes des effets sur la thyro de uniquement chez le rat augmentation de la masse de la thyro de hypertrophie et ou hyperplasie des cellules folliculaires thyro diennes des effets sur certains param tres sanguins h matologiques et biochimiques augmentation des concentrations s riques en prot ines et a 1 globuline augmentation de la cholest rol mie et des concentrations plasmatiques en triglyc rides s riques augmentation ou diminution de la bilirubin mie augmentation de l ur mie et de la cr atinin mie augmentation d
263. ompte du poids et de la consommation r els de l individu R gime alimentaire mis au point par la Commission d tude de la toxicit des produits antiparasitaires usage agricole Commission des toxiques Afin de conduire les valuations d exposition aux pesticides en France la Commission des Toxiques du Minist re de l Agriculture a d velopp 3 r gimes alimentaires pour l adulte de 60 kg le petit enfant 7 12 mois de 8 8 kg et le jeune enfant 13 18 mois de 10 6 kg Les donn es de consommation pour le r gime alimentaire de l adulte sont issues du panel Secodip Le r gime alimentaire des enfants est fond sur les donn es de consommation de l enqu te SOFRES Alliance 7 CHU Dijon dont les produits ont t recod s cf ci dessus Les r gimes alimentaires prennent en compte les consommations moyennes selon les classes d ge sauf pour deux aliments qui sont consid r s comme les vecteurs de contamination les plus importants auxquels une valeur de consommation plus lev e correspondant au percentile 97 5 est appliqu e Ce mode de calcul permet de situer l exposition potentielle du consommateur compte tenu des usages pr vus par rapport la dose journali re admissible La d finition de ces r gimes alimentaires pour l valuation de l exposition alimentaire aux pesticides a t valid e par une tude d exposition th orique compar e avec le r gime alimentaire INCA portant sur 6 pesticides dont le fipronil Pour la cons
264. on favorable 24 05 02 M tournesol trait es par du Regent TS fipronil et du 44 carbendazime nom commercial non pr cis Ingestion des graines apr s les avoir d cortiqu es Ly 72587 36 ans Ingestion accidentelle d une goutte de Frontline spot on en Aucun sympt me Rin age de la bouche imm diat 28 05 02 F traitant son chien Evolution inconnue au del de 45 mn 63 Inqui te car enceinte de 8 5 mois Ly 72765 18 mois Ingestion accidentelle d une faible quantit de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 29 05 02 F antifourmis poudrage et arrosage 0 02 de fipronil pr cis 74 St 202882 20 ans Ingestion accidentelle d une quantit infime d antifourmis Naus es de courte dur e D lai d apparition non C2 S2 12 01 06 02 F base de fipronil Pr sentation non pr cis e pr cis Evolution favorable 25 Pa 121257 1 an Ingestion accidentelle d une petite quantit de terre qui avait Aucun sympt me Evolution favorable 01 06 02 F t trait auparavant avec du KB antifourmis poudrage 93 0 02 de fipronil Na 34805 Adulte Ingestion accidentelle d une dose inconnue de Frontline Aucun sympt me Vomissements provoqu s volution 01 06 02 F pr sentation non pr cis e inconnue d lais non pr cis s 57 Ly 73054 1 an Ingestion accidentelle d une petite quantit de Goliath gel Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 02 06 02 M pr cis 69 Pa 121790 15 mois Ingestion acciden
265. on non pr cis e dans une pi ce mal a r e par un homme de 45 ans qui a pr sent une dyspn e et une tachycardie sinusale le tableau voluant vers un bronchospasme Les sympt mes ont disparu apr s traitement par oxyg noth rapie et bronchodilatateurs 75 Un cas d ingestion de Cardinal fipronil 1 4 aldicarbe 8 6 par un adulte d ge et d ant c dents m dicaux inconnus ayant entra n vomissements myosis et coma des complications sont survenues pendant l hospitalisation pneumopathie d inhalation pancr atite cytolyse h patique un traitement symptomatique a permis la gu rison Le nombre de cas r pertori s par le r seau CIGUE est relativement faible 128 cas en 9 ans Leur tude montre une apparente faible toxicit aigu lors d expositions accidentelles ou volontaires 75 des cas sont rest s asymptomatiques Dans cette s rie quand elle est symptomatique l intoxication au fipronil est g n ralement de faible gravit Les manifestations sont mineures type d irritation digestive ORL et oculaire Dans la s rie lilloise une seule intoxication grave est survenue apr s ingestion volontaire d un m lange fipronil aldicarbe Cardinal Le carbamate anticholinest rasique et les adjuvants de la pr paration pourraient suffire expliquer les troubles observ s 1 3 4 Donn es des CAP trangers Interrogation des CAP europ ens via EAPCCT Les donn es fournies par le seul Centre Antipoison
266. onil M 29 ans 1 heure j pendant 15j Naus es pigastralgies perte 11 Austral Plus T fluthrine Exposition passive de connaissance 1 Fludioxonil Semences trait es Anthraquinone Gaucho Imidaclopride 11 C lest Fludioxonil 11 Anthraquinone Jockey Flexi Fluquinconazole 1 200216113 ZOOM Fipronil M 60 ans 4 heures Prurit thrombop nie leucop nie 11 Triticonazole Exposition passive Triac tate de guanizine semences trait es Esfenval rate Expo directe traitement Mandarin Pro 11 200232036 REGENT TS Fipronil M 57 ans Qgs heures L sions ecz matiformes du bras 11 Amistar Pro Azoxystrobine Exposition indirecte avec prurit s cheresse buccale 11 Fenpropimorphe Nettoyage ruche Sph re Trifloxystrobine abeilles mortes 11 Cyproconazole 200331092 REGENT TS Fipronil F 53 ans Qgs heures Irritation oculaire 11 Exposition indirecte Colique h patique 4 mois plus Nettoyage ruche tard abeilles mortes 200331093 REGENT TS Fipronil M 55 ans Qgs jours Irritation oculaire l sions 11 Exposition indirecte d irritation Nettoyage ruche Cutan es abeilles mortes Douleurs musculaires Cytolyse h patique 7 mois plus tard Imputabilit 1 douteuse 1 2 Plausible 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 173
267. onil appliqu e tant de 15 mg de fipronil kg et la surface corporelle d un chien de 40 kg de 12057 cm la r partition de fipronil sur le corps du chien est de 600 12057 0 05 mg cm L estimation de l exposition cutan e au fipronil de mani re aigu et subaigu 1 mois pour un enfant suite au contact avec un chien de 40 kg trait avec du Frontline Spray est la suivante Param tres Aigu Subaigu DA mg cm 0 05 0 05 PD 1 43 0 685 SA cm 1643 1643 PC kg 15 15 Exposition mg kg p c jour 0 078 0 031 Faute d information suppl mentaire il a t estim que la dose disponible par voie orale est la m me que par voie cutan e 1 2 4 Exposition orale par Frontline Spray L exposition orale au fipronil d un enfant correspond au contact main bouche des doigts apr s caresse du chien ainsi que par contact direct avec l animal Faute d information suppl mentaire il a t estim que la dose disponible par voie orale est la dose pr sente sur la moiti de la surface des mains L estimation de l exposition orale au fipronil de mani re aigu et subaigu 1 mois pour un enfant suite au contact avec un chien de 40 kg trait avec du Frontline Spray est la suivante Param tres Aigu Subaigu DA mg cm 0 05 0 05 PD 143 0 685 SA cm 313 2 313 2 PC kg 15 15 Exposition mg kg p c jour 0 0075 0 0036 Faute d i
268. onnement ont conjointement saisi l Agence fran aise de s curit sanitaire des aliments Afssa et l Agence fran aise de s curit sanitaire environnementale Afsse afin d examiner les incertitudes scientifiques soulev es par certains experts en mati re d valuation du risque pour la sant humaine pouvant r sulter des expositions au fipronil copie de la saisine en annexe 2 dans le cadre du programme communautaire de r valuation des substances actives usage phytosanitaire la France en tant que pays rapporteur pour le fipronil a mis des r serves dans son projet de rapport transmis aux autorit s europ ennes en f vrier 2004 pour inscrire cette substance l Annexe Liste des substances actives dont l incorporation est autoris e dans les produits phytopharmaceutiques de la Directive 91 414 CEE en raison de son impact potentiel sur l environnement Les effets potentiels du fipronil sur l environnement la faune et la flore ne sont pas examin s dans le pr sent rapport la saisine ne portant que sur la sant de l homme par ailleurs un rapport d expert r dig dans le cadre d une instruction judiciaire en cours sur les effets du Regent TS pr paration phytosanitaire base de fipronil a conclu des effets possibles chez l homme court terme par inhalation et long terme par ingestion d passements possibles de la Dose Journali re Admissible Sur la base de cette saisine les deux Agences ont identi
269. ons AFNOR FD V 01 000 d cembre 1999 Limite de quantification LOQ ou LQ plus petite concentration ou teneur de l analyte pouvant tre quantifi e avec une incertitude acceptable dans les conditions exp rimentales d crites de la m thode _Incertitude de mesure param tre associ au r sultat d un mesurage qui caract rise la dispersion des valeurs qui pourrait raisonnablement tre attribu e au mesurage Limite de d tection LOD ou LD plus petite concentration ou teneur de l analyte pouvant tre d tect e mais non quantifi e dans les conditions exp rimentales d crites de la m thode 21 34 Question 4 Comment sont d termin s les niveaux de r sidus de fipronil dans l alimentation La proc dure d autorisation de mise sur le march de produits phytosanitaires consiste v rifier que ces produits sont compos s de substances autoris es au sens de la directive 91 414 C E et que dans les conditions d utilisation conformes aux principes des bonnes pratiques agricoles ils sont efficaces et n exercent aucun effet inacceptable sur la sant humaine ou animale et l environnement L une des tapes de cette proc dure d valuation s int resse tout particuli rement aux r sidus de pesticides et fixe des valeurs ne pas d passer appel es Limites Maximales de R sidus LMR dont l objectif est de prot ger la sant des consommateurs tout en facilitant le commerce international 1 D finition et pri
270. opri taire qui traite son animal doit avoir conscience d utiliser un m dicament v t rinaire et doit conna tre les bonnes pratiques d utilisation de ces m dicaments antiparasitaires externes titre dexemple la notice mentionne que pour limiter la contamination les animaux r cemment trait s ne sont pas autoris s dormir avec les propri taires surtout les enfants Ainsi on peut conclure une absence de risque pour la sant publique lors de l utilisation des m dicaments v t rinaires base de fipronil dans la mesure o les modalit s d application et les mesures de pr caution rappel es dans la notice sont respect es par les propri taires des animaux trait s 62 1 Question 8 Quel est le niveau d exposition de l homme li l utilisation de produits phytosanitaires pour jardins amateurs et de produits biocides base de fipronil Introduction Les deux familles de produits contenant du fipronil destin s aux consommateurs les produits biocides et les produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs comportant la mention emploi autoris dans les jardins ont fait l objet d une estimation de l exposition pour l utilisateur et pour un individu expos imm diatement apr s l application du produit 2 2 1 Mat riels Mat riels et m thodes Le tableau 8 1 pr sente les produits biocides et les produits phytosanitaires comportant la mention emploi autoris dans les jardins
271. osol pulv ris D dose d exposition jamais atteinte signifie que m me si l enfant reste pendant 24h dans la pi ce apr s la pulv risation la dose d exposition sera toujours inf rieure la dose provoquant un effet neurotoxique La DMENO est d pass e pour le produit Sp cial Nids de gu pes et frelons 1 bombe a rosol lorsque la dur e de l exposition est d environ 58 minutes et pour le produit A rosol Gu pes et Frelons 2 bombes a rosol lorsque la dur e de l exposition est de 200 minutes dans un volume de 1 ms Cependant dans ces cas l les temps estim s sont si longs que l hypoth se qui pr conise que le produit se disperse dans seulement 1 m le volume d air personnel devient invraisemblable En conclusion les conditions d exposition accidentelle massive d un enfant aux produits a rosols devant tre mises en uvre pour atteindre les quantit s susceptibles de provoquer des troubles neurologiques apparaissent irr alistes 68 5 Conclusion et recommandations L exposition d un adulte et d un enfant lors d un usage normal des bo tes d app t biocide ou phytosanitaire destin aux jardiniers amateurs est consid r e comme n gligeable du fait de la pr sentation commerciale Dans le cadre d une utilisation normale l a rosol Sp cial Nids de gu pes et frelons usage biocide pr sente des marges de s curit comprises entre 49 et 148 pour l applicateur et entre 13 et
272. ourmi poudrage et arrosage Exposition mg kg 4 8 10 4 8 10 1 0 10 7 utilisation arrosage Marge de s curit 1 041 10 406 4 75 107 Les a rosols ou pulv risateurs 3 Exposition mg kg 3 0 10 3 0 10 1 4 10 AFoUrMI PAL Marge de s curit 166 667 166 667 363 A Exposition mg kg 4 8 10 4 8 10 7 9 10 ASTOS GUSpES RFTSIONS Marge de s curit 104 167 104 167 63 A rosol Sp cial Nids Gu pes et Exposition mg kg 9 10 9 107 1 0 107 Frelons Marge de s curit 5 556 5556 49 produits phytosanitaires Les deux produits biocides a rosol pr sentant de marges de s curit inf rieures 100 ont t soumis une deuxi me phase d valuation d exposition et de caract risation de risque en affinant les hypoth ses Les r sultats sont pr sent s sur le tableau 2 120 Tableau 2 Marges de s curit pour un adulte utilisant les produits biocides conditionn s sous forme a rosol apr s affinage des hypoth ses de travail Marge de s curit correspondant p A PA Marge de une variation de Produit Param tre tudi rite T50 du 50 du param tre param tre z Temps pass dans la pi ce 1 h 109 157 89 A rosol z a Gu pes et Dur e de la pulv risation 15 s 253 506 169 TITS Renouvellement d air 5 vol h 217 158 247 Volume de la pi ce 40m 107 63 140 A l sp cial Nids Volume de la pi ce fictive 50 m 98 49 148 Gu t PRERE Renouve
273. ourmis PAL 1 flacon 400 ml de produit FSU Iacone em Pour les biocides conditionn s sous forme d a rosol l valuation a consist d terminer au bout de combien de temps pass dans une pi ce apr s la pulv risation d un ou plusieurs a rosols la dose provoquant un effet fonctionnel est d pass e Les valuations sont effectu es avec deux volumes d air diff rents 20 m et 1 m qui correspondent respectivement une pi ce standard et au volume d air personnel Le volume d air personnel est retenu pour prendre en compte des temps courts d exposition pendant lequel la dispersion n aurait pas lieu dans toute la pi ce mais seulement dans le volume autour de l individu Le tableau 8 6 pr sente les quantit s de produit ing rer pour atteindre la DMENO Tableau 8 6 D termination des temps au del desquels la dose d exposition est sup rieure ou gale la dose minimale avec effet nocif observable Produit Sc nario D gt DMENO V pi ce 20 m nee 1 a rosol pulv ris JAMAS AHNE V pi ce 20 m ns A rosol Gu pes et 2 a rosols pulv ris s jamals atteinte Frelons V 1m a 1 a rosol pulv ris jamals atteinte V 1m 200 minutes 2 a rosols pulv ris s V pi ce 20 m 1 a rosol pulv ris jamais atteinte A rosol Sp cial Nids V pi ce 20 m s 3 de gu pes et frelons 2 a rosols pulv ris s jamais atteinte V 1 m 58 minutes 1 a r
274. ours chez le lapin la DSE retenue par voie orale est de 0 5 mg kg tude de neurotoxicit chez le rat apr s une prise unique la DSE retenue par voie respiratoire est de 0 5 mg kg en l absence d tudes toxicologiques sp cifiques cette voie et pr f rentiellement aux CL calcul es pour la voie respiratoire chez le rat la DSE est obtenue par transposition de la voie orale la voie respiratoire Intoxication accidentelle Dans le cas d une intoxication accidentelle par les produits biocides le calcul a t men uniquement de mani re invers e afin de r pondre la question suivante quelle quantit de produit un enfant doit il ing rer pour d atteindre la dose minimale avec un effet nocif observable DMENO de 5 mg kg par voie orale tude de neurotoxicit chez le rat apr s une prise unique Les voies d exposition retenues sont l inhalation pour les a rosols et l ingestion pour les autres produits biocides L individu expos par voie orale ou respiratoire une dose susceptible de provoquer une intoxication a t d fini comme tant un enfant de 24 mois 12 kg Ce dernier choix tient compte des donn es des centres Antipoison montrant que les enfants de 18 36 mois constituent la population la plus susceptible d tre victime d intoxications accidentelles Pour les produits A rosol Gu pes et Frelons et Sp cial Nids de gu pes et frelons la d marche adopt e consiste d terminer au bout de
275. p t sur grains 9700112 Anti blattes Goliath Gold 0 03 Poudre utilis e 2020203 Anti blattes sans dilution Carton contenant Suspension Anti Termidor Se 90 g L 12x200 mL concentr e termites Termidor 25 EC 25 g L Suspension LUE concentr e termites Termidor 80 WG 800 g kg Granul s ue termites la commercialisation de Goliath Boites App ts a cess en 2001 le Goliath Gold n a jamais t commercialis le Termidor 80 WG a t commercialis de 1995 2001 La sp cialit Goliath Gel seule pr paration anti blattes tre commercialis e aujourd hui en France est un gel pr t l emploi contenant 0 05 de fipronil utilis dans les logements collectifs la restauration et l industrie agro alimentaire Ce produit biocide est d pos des endroits strat giques passage des blattes l aide d un pistolet doseur Le d p t est de 1 3 gouttes de 0 03 g par m La commercialisation de Goliath Bo tes app ts a cess en 2001 et Goliath Gold ma jamais t commercialis La gamme de produits Termidor est compos e de trois produits biocides pr conis s pour le traitement des termites lls sont utilis s pour le traitement pr ventif du sol avant construction et ou pour le traitement curatif des sols et des murs Le produit est appliqu sous forme liquide par arrosage du sol l aide d une lance ou par injection sous pression dans les murs 14 La sp cialit Te
276. p c j effets g n raux et de 30 ppm ou 2 5 2 7 mg kg p c j effets sur la reproduction L tude d embryotoxicit r alis e chez le rat Sprague Dawley par gavage jusqu la dose de 20 mg kg p c j qui se r v le tre maternotoxique ne montre aucun effet du fipronil sur le d veloppement embryofoetal Une autre tude r alis e avec le m tabolite MB 46513 n indique aucun effet t ratog ne mais seulement des retards d ossification la dose maternotoxique de 1 mg kg p c i L tude d embryotoxicit chez le lapin NZ n a r v l aucun effet embryotoxique jusqu 1 mg kg p c j de fipronil dose consid r e comme maternotoxique baisse significative de gain de poids corporel 1 Le groupe des experts sp cialis s CMR canc rog ne mutag ne reprotoxique de l Union Europ enne a notamment soulign lors de son meeting du 1 2 septembre 1999 Arona ECB1 49 99 Rev 2 qu il existe des preuves convaincantes d une sensibilit consid rablement moindre de l Homme par rapport aux rongeurs notamment le rat pour ce qui concerne la perturbation de l hom ostase des hormones thyro diennes induite par les x nobiotiques non g notoxiques et le d veloppement de tumeurs de la thyro de apr s exposition sur le long terme de telles substances 28 En conclusion les tudes sur les fonctions de reproduction et sur le d veloppement men es avec le fipronil ne montrent aucun effet toxique particulier li l
277. pendante L hypoth se H1 volume de la pi ce retenue est de 50 m Il est souligner que ce sc nario reste p nalisant dans la mesure o le renouvellement d air retenu pour cette estimation est rest 5 vol h ce qui correspond au renouvellement d air d une pi ce fen tres ouvertes L hypoth se H2 suppose que le renouvellement d air est quivalent au double de celui d une pi ce aux fen tres ouvertes 10 vol h Tableau 8 4 Analyse de sensibilit des valeurs param triques pour estimer les marges de s curit calcul es pour un enfant apr s affinage des sc narios pour le produit Sp cial Nids de gu pes et frelons eme Produit Param tre tudi Valeur 2 Variation de ou 50 sc nario Volume de la pi ce fictive m 50 25 75 Marge de s curit 27 13 41 A rosol Sp cial Temps pass dans cette pi ce min 10 5 15 Nids Gu pes et Marge de s curit avec H1 27 45 21 frelons Marge de s curit avec H2 18 27 16 Renouvellement d air vol h 10 5 15 Marge de s curit 18 13 24 En conclusion la marge de s curit calcul e d apr s ces hypoth ses est comprise entre 13 et 45 tableau 8 4 Or si ce produit est r serv un usage professionnel comme indiqu dans les conclusions sur le risque applicateur adulte le sc nario pour l enfant devient sans objet 4 Calcul des doses th oriques produits commerciaux susceptibles de provoquer des effets neu
278. pliqu Le risque a t consid r comme acceptable pour les conditions d utilisation en France seulement si les travailleurs portent les quipements de protection Cette conclusion n est pas remise en cause par le groupe de travail Professionnel de la d sinsectisation Les biocides usage professionnel contenant du fipronil tels que le Termidor 25 EC et Termidor SC n ont pas encore fait l objet d une valuation de risque dans le nouveau cadre r glementaire pour les biocides Cependant un protocole d tude visant valuer l exposition des op rateurs durant un traitement en pr construction avec du Termidor 25 EC 25 g L a t pr sent par l industriel ainsi que les r sultats de cette valuation L exposition globale a t estim e 0 000577mg kg de poids corporel en sommant les valeurs maximales obtenues pour l inhalation et la voie cutan e cette dose correspondant 16 5 du NAEO 0 0035 mg kg de poids corporel Compte tenu du faible nombre de donn es disponibles et dans l tat actuel des connaissances il conviendra de faire une surveillance syst matique dans ce groupe de travailleurs pour confirmer ces premiers r sultats 5 QUEL EST LE NIVEAU D EXPOSITION AUX M DICAMENTS V T RINAIRES Les m dicaments v t rinaires base de fipronil destin s aux chiens et aux chats pour le traitement des parasites externes constituent une source laquelle toute personne peut tre expos e la s
279. pliqu e se retrouvent dans la partie verte 42 et 106 jours apr s traitement Pour le tournesol environ 4 8 de la radioactivit appliqu e se retrouvent dans les feuilles 4 la tige 0 6 le capitule et les graines 0 2 Du point de vue quantitatif il convient n anmoins de rappeler que dans les tudes conduites avec des doses d application jusqu 6 fois sup rieures la dose de 50 g ha apport e par un traitement de semence BPA aucun r sidu de fipronil de sulfone de sulfide de d sulfinyl ou d amide n a t 37 quantifi dans 17 des 19 essais en champs Les limites de quantification se sont chelonn es d une valeur de 10 20 pg kg pour les essais r alis s avant 1993 94 des limites de 2 et 1 g kg pour les essais plus r cents Seuls 2 essais ont montr des niveaux de r sidus sup rieurs la limite de quantification mais des concentrations s chelonnant de 0 013 0 089 mg kg de fipronil de sulfone ou d amide et pour des d lais avant r colte tr s courts 14 et 18 jours 3 D termination des niveaux de r sidus de fipronil dans les denr es animales La proc dure d valuation des niveaux de r sidus de fipronil dans les produits animaux comprend 2 tapes 17 tape tudes du m tabolisme avec la substance radiomarqu e 0 chez les animaux ch vre et poule pondeuse qui permettent de fixer une d finition du r sidu pour les produits d origine animale geme tape t
280. porte sur un chantillon de 658 enfants g s de 1 30 mois repr sentatif des familles fran aises m tropolitaines ayant des enfants de m me ge en termes de r gion taille de commune et cat gorie socio professionnelle du chef de m nage Les parents de l enfant tudi ont not durant 3 jours cons cutifs toutes les prises alimentaires de leur enfant Alliance Association de 7 syndicats agroalimentaires Biscotterie Biscuiterie C r ales pour petit d jeuner Chocolaterie Confiserie Aliments de l enfance et di t tique Industries alimentaires diverses Arr t du 1 juillet 1976 relatif aux aliments destin s aux nourrissons et enfants en bas ge Directive 2003 14 CE du 10 f vrier 2003 concernant les pr parations pour nourrissons et les pr parations de suite et Directive 2003 13 CE du 10 f vrier 2003 concernant les pr parations base de c r ales et les aliments pour b b s destin s aux nourrissons et enfants en bas ge Ces deux directives ont t transpos es en droit fran ais par l arr t du 18 f vrier 2005 modifiant l arr t du 1 juillet 1976 relatif aux aliments destin s aux nourrissons et aux enfants en bas ge 37 38 49 Tableau 5 6 LMR et STMR existantes pour les denr es v g tales sc narios 1 et 2 et propos es dans la monographie de r valuation du fipronil sc nario 3 Sc nario 1 et 2 Sc nario 3 Groupe Denr es v g tales nouvea
281. pparition et volution C1 S2 11 16 07 02 F pr sentation non pr cis e inconnus 31 Na 36550 3 ans Projection oculaire d une faible quantit de Frontline spray Irritation conjonctivale imm diate D contamination C3 S2 13 27 07 02 M pompe Evolution favorable H36 54 Bx 206816 12 ans Contamination oculaire par une dose infime de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 03 08 02 F pr sentation non pr cis e pr cis 82 Ly 78276 32 ans Contamination oculaire apr s avoir caress un chien trait par Douleur oculaire et conjonctivite unilat rales 5 mn apr s C2 S2 12 08 08 02 M du Frontline spray pompe 6 heures auparavant D contamination Evolution inconnue recul non 42 pr cis 159 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Bx 207141 Adulte Projection oculaire d une petite dose de Frontline Br lure oculaire D lai d apparition et volution C1 S2 11 09 08 02 F pr sentation non pr cis e inconnus recul non pr cis 75 Ly 79702 45 ans Projection oculaire d une goutte de Frontline spot on Irritation oculaire imm diate calm e rapidement apr s C3 S2 13 26 08 02 F une d contamination pr coce 69 Pa 132220 Adulte Projection oculaire de Frontline spray pompe Irritation oculaire imm diate Evolution inconnue au del C2 S2 12 01 09 02 F de 5 mn 75 Ly 80401 85 ans Projection ocula
282. protection cutan e ou respiratoire Les modalit s de l pandage ne sont pas rapport es A son terme il avait pris une douche et s tait chang Le malaise a entra n l hospitalisation de l int ress A l admission l examen clinique l ECG la radiographie thoracique l chographie cardiaque et le bilan biologique non pr cis taient normaux Les signes subjectifs ont spontan ment r gress en 5 heures La surveillance m dicale a t poursuivie 3 semaines et n a montr aucune anomalie A case of accidental ingestion of ant bait containing fipronil Fung HT Chan KK Ching WM Kam CW J Toxicol Clin Toxicol 2003 41 3 245 8 Une femme de 77 ans a ing r accidentellement un morceau d app t antifourmi dos 0 01 qu elle avait confondu avec un biscuit La quantit totale ing r e a t estim e 0 14 mg de fipronil Trente minutes plus tard elle aurait eu une sensation de confusion qui aurait spontan ment r gress en une heure et demie Elle a t examin e par un m decin urgentiste 9 heures apr s la prise Elle ne se plaignait plus de rien et examen clinique tait normal Elle a b n fici d une surveillance en milieu hospitalier de quelques heures au cours de laquelle aucun sympt me n est apparu Deux semaines plus tard elle tait toujours cliniquement asymptomatique l h mogramme les bilans h patique et r nal taient normaux il n y avait pas de trouble de la coagulation Acute human se
283. que de mani re aigu le taux de transfert le plus important est de 1 35 De mani re subaigu sur une p riode de 1 mois le taux de transfert par jour est de 0 25 PD aigu 1 35 PD subaigu 0 25 58 SA aire correspondant la surface du corps humain en contact avec l animal L exposition d un enfant dont le poids est d environ 15 kg est consid r e pour cette valuation comme le sc nario le plus raisonnable Pour un enfant de 3 ans SA est estim e la moiti de la surface des mains 313 cm des bras 698 cm et du torse 2275 cm SA 313 698 2275 2 1643 cm PC poids corporel d un enfant de 3 ans soit environ 15 kg 1 2 1 Exposition cutan e par Frontline Spot on L estimation de l exposition cutan e au fipronil de mani re aigu et subaigu 1 mois pour un enfant suite au contact avec un chien de 40 kg trait avec une forte dose de Frontline la plus forte dose conseill e est la suivante Param tres Aigu Subaigu DA mg cm 0 0333 0 0333 PD 1 35 0 25 SA cm 1643 1643 PC kg 15 15 Exposition mg kg p c jour 0 049 0 0091 1 2 2 Exposition orale par Frontline Spot on L exposition orale au fipronil d un enfant correspond au contact main bouche des doigts apr s caresse du chien ainsi que par contact direct avec l animal Faute d information suppl mentaire il a t estim que la dose disponible par voie orale est la dos
284. que esp ce cible 85 Synth se et conclusion du groupe de travail L exposition au fipronil pourrait elle entra ner un risque pour l homme Le fipronil est une substance chimique insecticide dont la mise sur le march est autoris e depuis 1994 pour lutter contre des ravageurs de cultures les puces d animaux familiers les fourmis les termites Elle entre dans la composition de nombreuses pr parations phytosanitaires pour l agriculture professionnelle ou les jardiniers amateurs de m dicaments v t rinaires ou de biocides usage domestique ou professionnel Le fipronil est en cours de r valuation dans le cadre de la directive 91 414 CEE qui pr voit le r examen syst matique de toutes les substances existantes utilis es des fins phytosanitaires La France tant le pays rapporteur pour cette substance active c est la Commission d tude de la toxicit des produits antiparasitaires usage agricole Commission des toxiques en agriculture qui a t charg e de la r valuation Son rapport a t transmis d but 2004 l Autorit europ enne de s curit des aliments AESA pour examen par l ensemble des Etats Membres et d cision d inscription l Annexe Liste des substances actives dont l incorporation est autoris e dans les produits phytopharmaceutiques de la directive 91 414 C E CEE une non inscription l Annexe a t propos e par la France en raison d incertitudes sur les risque
285. que sur la peau de la r gion cervicale Le traitement a entra n un allongement des oestrus d s la premi re dose 102 et avec la dose la plus forte 202 une diminution du taux de gravidit de 67 la dose la plus forte mais aucun effet sur la dur e de la gestation et sur les port es Les taux d hormones circulantes sont aussi modifi s 96 h apr s le traitement avec une diminution de l stradiol 52 et une augmentation de la progest rone 120 Ces r sultats sugg rent que le fipronil pourrait alt rer les fonctions de reproduction des rats femelles mais ces donn es ne paraissent pas suffisantes pour que le fipronil puisse tre consid r comme un perturbateur de la fonction de reproduction au regard des r sultats issus des 3 tudes ant rieurement disponibles voir paragraphe 3 6 d autant que le protocole comporte de nombreuses lacunes m thodologiques N anmoins les r sultats obtenus par ces auteurs devraient inciter mettre en uvre une tude dose r ponse de l effet du fipronil administr par voie orale sur les taux plasmatiques d stradiol et de progest rone L tude caract re exploratoire de Tang et al 2004 11 donne une interpr tation m canistique de ces effets hormonaux et sugg rent un effet possible chez l homme En utilisant des microsomes h patiques humains et des microsomes de cellules d insectes exprimant des cytochromes P450 humains ou Supersomes les auteurs montrent que le fipro
286. qui a r pondu cette enqu te le Centre Antipoison national des Pays Bas sont difficilement exploitables par manque de pr cision Celui ci rapporte dans un message lectronique 8 cas d exposition sur 3 ans dont la grande majorit concerne des ingestions de Frontline chez l enfant La dose exacte est inconnue mais souvent valu e une gorg e Les autres cas concernent des enfants ayant eu un contact cutan avec un animal qui venait d tre trait par Frontline Aucun effet syst mique n a t rapport dans quelques cas d exposition par contact des signes locaux d irritation ont t observ s Mailing list de POMS Un total de 138 cas a t recueilli La p riode d tude s tend de 1995 mai 2004 et est variable selon les centres La symptomatologie est r sum e dans le tableau 12 annexe 6 La symptomatologie est en g n ral mineure pour la voie orale type de naus es vomissements vertiges transitoires ainsi que par voie respiratoire et contact oculaire syndrome irritatif Un seul cas grave est rapport dans cette s rie par le CAP de G ttingen Il s agit d une ingestion de 250 mg de fipronil associ du t traz pam et du parac tamol par une femme de 30 ans ayant potentiellement des ant c dents d pilepsie et qui a pr sent convulsions coma hypothermie 34 C hypotension bradycardie allongement du QT un traitement symptomatique a t mis en oeuvre et la patiente a gu ri en 10 heur
287. r sultats de vos travaux dans les meilleurs d lais En mati re d usages autres que phytosanitaires vous vous appuierez sur les donn es actuellement disponibles Ces donn es seront compl t es ult rieurement dans le cadre de l valuation communautaire du fipronil qui aura lieu compter de 2006 et pour laquelle la France sera galement Etat membre rapporteur en application de la directive 98 8 CE du 16 f vrier 1998 concernant la mise sur le march des produits biocides Le Directeur Le Directeur de la Le Directeur des Le Directeur Le Directeur pr vention des tudes g n raldelasant z n ral re ue de pollutions t des conomiques et de a la consommation risques d l gu l valuation et de la r pression aux risques environnementale des fraudes T Trouv T Klinger 98 Annexe 2 Groupe de travail FIPRONIL 1 Membres du groupe de travail Fipronil La pr sidence du groupe de travail FIPRONIL tait assur e par le Docteur Annick ALP ROVITCH Annick ALPEROVITCH Robert BAAN Alain BAERT Isabelle BALDI Jacques BELEGAUD Fran ois BORDET Jean Pierre CRAVEDI Vincent DANEL Sylvain DALLY Robert GARNIER Thierry GODARD Jean Pierre GRILLET Franck KARG Michel LAURENTIE R mi MAXIMILIEN INSERM Paris pr sidente du Conseil scientifique de l Afssa Centre International de Recherche sur le Cancer Lyon membre du Comit d experts sp cialis Evaluation des risq
288. r x inhalation exp P DeXP inhalation DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair concentration moyenne dans l air pendant la dilution mg m Tx inhalation taux d inhalation m h 1 25 Ty dur e de l v nement h 0 022 P poids de l individu kg 70 Dexp inhalation AFourmi sG 04107 mg kg 109 Par contact cutan la valeur par d faut du taux de contact durant la dilution est de 1 33 10 g min selon les hypoth ses du RIVM 2002 valeurs d crites pour le produit Anti fourmis poudrage et arrosage taux de contact x T x C Dexp cutan e P Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Taux de contact d p t de produit sur la peau pendant l v nement mg min 1 33 10 T dur e de lop ration de m lange min 1 33 C concentration en fipronil dans le produit mg mg 0 0002 P poids de l individu kg 70 DeXP cutan e AFoumise 5 1 107 mg kg Par ingestion la totalit de la quantit d pos e sur la peau est absorb e par voie orale suite un contact main bouche Dexp orale Dexp cutan e Dexp srae dose d exposition par voie orale mg kg DeXP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg DEeXP orale AFoumise 5 1 107 mg kg Pendant l application La dur e de l v nement retenue est de 80 secondes RIVM 2002 Par _ contact cutan la surface des deux mains est recouverte d un film de produit de 0 1 mm d
289. re 60 Pa 97 41874 1an Ingestion accidentelle minime de Goliath gel a l ch son Aucun sympt me Evolution favorable 28 12 97 M doigt apr s avoir touch l insecticide 75 Pa 98 13940 1 an Ingestion accidentelle insignifiante retrouv e avec un cafard Aucun sympt me Evolution favorable 17 04 98 F mort dans la bouche dans un appartement trait par du 77 Goliath gel 135 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Pa 98 17270 17 ans Ingestion accidentelle minime consommation d un jus de fruit Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 10 mn 13 05 98 M contamin par du Fertilig ne antifourmis poudrage 91 Pa 98 17407 2 ans Ingestion accidentelle minime en su ant ses doigts apr s avoir Aucun sympt me Evolution favorable 14 05 98 F touch du KB antifourmis poudrage d pos sur le bord d une 94 fen tre Pa 98 31188 10 ans Ingestion accidentelle infime en embrassant un chat qui venait Aucun sympt me Evolution favorable 12 09 98 M d tre trait par Frontline pr sentation non pr cis e 75 Pa 98 26247 48 ans Ingestion accidentelle minime a mang sans s tre lav les Apparition de vomissements r p t s partir de H1 et C1 S1 11 26 09 98 F mains apr s avoir trait son chien avec du Frontline spot on asth nie Evolution favorable en 8 heures Importance des signes 75 disproportionn e par rappor
290. re et l animal de rente m tabolites majeurs 20 2 1 Etude du m tabolisme du fipronil chez le rat 20 2 2 Etude du m tabolisme du fipronil chez le chien et le chat 21 2 3 Etude du m tabolisme du fipronil chez la ch vre en lactation 22 2 4 Etude du m tabolisme du fipronil chez la poule pondeuse 22 3 Donn es toxicologiques 23 3 1 Toxicit aigu 23 3 2 Toxicit subaigu subchronique et chronique 23 3 3 Neurotoxicit 24 3 4 G notoxicit et mutag nicit 25 3 5 Canc rog nicit 26 3 6 Reprotoxicit et embryotoxicit 28 3 7 Valeurs toxicologiques de r f rence Dose Journali re Admissible DJA et Dose de r f rence aigu ARfD
291. rer Qng quantit de produit ing rer pour atteindre la dose de r f rence g Dorae dose de r f rence mg kg C concentration en fipronil dans le produit mg g P poids de l enfant kg Cette quantit est ensuite utilis e pour d terminer le nombre de sachets boites ou autres conditionnements correspondants Le tableau 6 pr sente les quantit s de produit ing rer pour atteindre la DMENO 123 Tableau 6 Quantit s de produit n cessaires pour atteindre la dose minimale avec un effet nocif observ Quantit pour atteindre la DMENO Prout 60 mg de fipronil Les bo tes d app t Cafanet gel 80 boites 1 boite 1 5 g de produit Cafanet Boites App ts 40 boites 1 boite 3 g de produit Les poudres pandre ou dissoudre Anti Fourmis poudrage et arrosage 1 boite 400 g de produit Les a rosols ou pulv risateurs Anti fourmis PAL 1 flacon 400 ml de produit 34 d une boite Plus d un flacon et demi 3 2 Inhalation accidentelle L exposition par inhalation accidentelle a t tudi e pour les produits suivants A rosol Gu pes et Frelons et A rosol Sp cial Nids de Gu pes et Frelons Il est suppos qu une ou deux bombes a rosols sont pulv ris es instantan ment t 0 La concentration dans l air de la pi ce consid r e est 2 C air Co xe Cair t concentration en fipronil dans l air l instant t g
292. res portant la mention emploi autoris dans les jardins pr sente un risque acceptable pour un applicateur adulte Pour le produit a rosol Sp cial Nids de gu pes et frelons les hypoth ses de travail lors de la deuxi me phase d valuation restent p nalisantes notamment en raison de l hypoth se par d faut qui remplace le jardin espace non confin par une pi ce fictive espace confin bien ventil La marge de s curit obtenue en faisant varier les param tres volume de la pi ce et renouvellement d air de plus ou moins 50 est comprise entre 49 et 148 tableau 8 2 65 Tableau 8 2 Marges de s curit pour un adulte utilisant les produits biocides conditionn s sous forme a rosol apr s affinage des hypoth ses de travail et analyse de sensibilit Marge de s curit correspondant R Sosti Marge de une variation de Produit Param tre tudi s curit T50 du 50 du param tre param tre A l sp cial Nids Volume de la pi ce fictive 50 m 98 49 148 Gu pes et o Renouvellement d air 10 vol h 67 49 87 En conclusion compte tenu des pr cautions prendre lors de l utilisation de ce produit signal es sur l tiquette et de la marge de s curit calcul e le groupe de travail recommande que l utilisation du produit Sp cial Nids de gu pes et frelons soit r serv e aux professionnels Pour l enfant expos imm diatement apr s l applica
293. rmidor 80 WG granul s diluer destin e au traitement pr ventif des sols avant construction commercialis e en France depuis 1995 a t remplac e par la sp cialit Termidor SC liquide pr t l emploi certifi e par le Centre Technique du Bois et de Ameublement CTBA depuis 2001 La sp cialit Termidor 25 EC se pr sente aussi sous forme liquide pr te l emploi mais une concentration plus faible que le produit Termidor SC La quantit totale de fipronil commercialis e en France au travers des produits biocides usage professionnel en 2000 2001 tait comprise entre 1 et 2 tonnes par an alors qu en 2002 2003 elle n a pas d pass 0 5 tonne 1 4 Biocides destin s aux particuliers Les produits biocides base de fipronil destin s aux particuliers sont list s dans le tableau 1 3 Il s agit de sp cialit s distribu es sous les marques KB et Fertilig ne Ces produits biocides usage domestique sont destin s lutter contre les cafards les blattes les fourmis les gu pes et les frelons Les produits biocides destin s un usage domestique se pr sentent sous diff rentes formulations Bo tes d app ts anti cafards Cafanet Gel et Cafanet bo tes app ts qui sont des pi ges pr ts l emploi contenant 0 05 de fipronil placer dans les endroits chauds humides et obscurs des habitations Liquide anti fourmis pr t l emploi anti fourmis PAL contenant 0 05 g L de fipronil pulv riser dir
294. rmite des pr s pr cis Ma 52677 50 ans Contamination cutan e par du Frontline spray pompe Survenue d une urticaire et d un d me des paupi res C1 S1 11 14 12 03 M D lai d apparition et volution inconnus NP Ly 121817 50 ans Contamination cutan e lors d une utilisation ponctuelle de Apparition de douleurs et contractures musculaires C1 S1 11 15 12 03 F Frontline spray pompe plusieurs semaines apr s l exposition Evolution 63 inconnue recul non pr cis Ma 54812 41 ans Contamination cutan e lors de l utilisation normale du Pas de lavage des mains en fin d utilisation C1 S1 11 17 01 04 F Frontline spray pompe Epigastralgies et pyrosis dont le d lai d apparition et 06 l volution sont inconnus 167 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Autres voies 3 cas Ly 41375 54 ans Accident domestique piq re avec l aiguille d une seringue Aucun sympt me en dehors de l effraction cutan e 25 03 01 F contenant du Frontline spot on Dose inject e tr s faible Evolution inconnue recul non pr cis 74 St 304471 Adulte Piq re accidentelle au niveau de la main avec l aiguille d une d me local de la main D lai d apparition non pr cis C1 S2 11 13 08 03 F seringue contenant du Frontline spot on Injection sous et volution inconnue 68 cutan e d une quantit infime d antiparasitaire Ly
295. roduit en cause voie d exposition 1 2 5 Base TESS des CAP am ricains Les CAP am ricains certifi s soit 64 CAP en 2003 sont affili s American Association of Poison Control Centers et alimentent la base nationale TESS Toxic Exposure Surveillance System qui regroupe tous les cas d intoxication ou les demandes d information depuis 1985 L interrogation de la base TESS a t possible en demandant l autorisation d acc s aux donn es au CDC d Atlanta elle a port sur tous les cas d exposition survenus chez l homme entre le 1 janvier 2000 et le 31 d cembre 2003 a B gaud B Evreux JC Jouglard J Lagier G Imputabilit des effets inattendus ou toxiques des m dicaments Actualisation de la m thode utilis e en France Th rapie 1985 40 111 118 71 1 2 6 Donn es de l ANMV Lors de la commission nationale du 2 mars 2004 suite la suspension des autorisations de commercialisation des sp cialit s agricoles base de fipronil en particulier celle du Regent dans l attente d une r valuation des donn es toxicologiques au niveau europ en les membres de la Commission nationale de pharmacovigilance ont consid r qu une tude des effets ind sirables du fipronil chez l homme tait n cessaire Le secr tariat de l ANMV a demand au titulaire d AMM les rapports p riodiques de s curit pour r aliser une pr tude sur ce sujet afin de compl ter les informations disponibles dans la base centralis e
296. rotoxiques chez un enfant en cas d exposition accidentelle Le calcul des expositions dans un cas accidentel hors conditions normales d utilisation susceptibles de provoquer des effets neurotoxiques chez un enfant a t men afin de r pondre deux questions quelle quantit de produit faudrait il qu un enfant ing re pour atteindre la dose de r f rence pouvant entra ner des troubles neurologiques combien de temps un enfant devrait il rester dans une pi ce o a t vaporis e une ou deux bombes a rosol pour que la dose de r f rence pouvant entra ner des troubles neurologiques fonctionnels soit d pass e Les calculs montrent que pour atteindre la DMENO un enfant devrait ing rer 40 ou 80 boites d app t selon la sp cialit 3 4 d une boite de poudre anti fourmis et plus d un flacon et demi du produit Anti fourmi PAL tableau 8 5 Ces quantit s sont telles que l intoxication accidentelle est peu probable 67 Tableau 8 5 Quantit s de produit n cessaires pour atteindre la dose minimale avec effet nocif observable Quantit pour atteindre la DMENO TAN 60 mg de fipronil Les bo tes d app t Cafanet gel 1 boite 1 5 g de produit 80 boites Cafanet Boites App ts idee 1 boite 3 g de produit Les poudres pandre ou dissoudre Anti Fourmis poudrage et arrosage d une boite 1 boite 400 g de produit Les a rosols ou pulv risateurs Anti f
297. s une phase rigoureuse d valuation pour tablir la cr dibilit du mod le et d terminer si les pr dictions du mod le sont repr sentatives de la r alit ILSI 2001 Cette tape de l valuation du mod le devrait ainsi inclure l identification de la puissance du mod le et de ses limites les param tres les plus critiques et les hypoth ses formul es Les donn es disponibles l appui de telles investigations sont limit es pour de nombreux pesticides ne permettant pas alors cette validation 5 A noter ce sujet que dans le rapport EPA 2001 seule l estimation ponctuelle est qualifi e de d terministe alors que l estimation de la distribution statistique d exposition est qualifi e de probabiliste page 14 partie A premier paragraphe ce qui n est pas l usage habituel On r serve habituellement la notion d approche probabiliste des approches de type Monte Carlo param triques ou non param triques EPA 2001 General Principles for performing aggregate exposure and risk assessments OPP 28 nov International Life Science Institute 2001 Aggregate Exposure Assessment Model evaluation and refinement workshop Available http www ilsi org 61 62 126 Or il est souligner que la n cessit de proc der des analyses de sensibilit est d autant plus n cessaire que le mod le se nourrit de donn es d entr es non observ es mais issues de sc narios Enfin la question de la possibilit d agr ger de
298. s taient de 3744 et 1600 ng ml chez deux individus pr sentant des convulsions 4 autres n ont pr sent aucun signe neurologique pour des concentrations de 7 20 82 et 1040 ng ml En conclusion compte tenu de ces donn es et dans l tat actuel des connaissances la valeur de r f rence pour l indicateur biologique d exposition de 50 ng ml retenue par l industriel peut tre consid r e comme acceptable pour la surveillance des salari s 2 Exposition externe des applicateurs 2 1 Applications sur les cultures L valuation de l exposition des travailleurs utilisant des pr parations usage agricole est r alis e conform ment aux proc dures existantes dans le cadre des autorisations de mise sur le march AMM en France et au niveau europ en Cette valuation est bas e sur la comparaison de l exposition potentielle calcul de la dose absorb e l aide de mod les pr dictifs et la dose de r f rence d nomm e niveau acceptable d exposition pour l op rateur NAEO correspondant au terme anglais admissible operator exposure level AOEL Les valuations d exposition des applicateurs lors des phases de pr paration des solutions et d application sur champs ont t expertis es par la Commission des toxiques en agriculture dans le cadre de l inscription de la substance l annexe 1 de la directive 91 414 CEE Les pr parations concern es sont Exp 60720A Regent 800WG granul s solubles dans l eau Exp 80
299. s curit obtenues apr s l affinage des sc narios d exposition Tableau 4 Marges de s curit pour un enfant apr s affinage des hypoth ses de travail Voie Voie Voie Produit 2 x orale cutan e inhalation Les produits d poser ou pandre Formicide Tube Marge de s curit 111 111 Anti Fourmis poudrage et arrosage utilisation poudrage Marge de s curit 23 23 Les poudres ou granul s dissoudre AFourmi SG Marge de s curit 83 83 Anti Fourmis poudrage et arrosage utilisation arrosage Marge de s curit ss GE Les a rosols ou pulv risateurs A rosol Gu pes et Frelons Marge de s curit 1097 1097 154 Marge de s curit 27 A rosol Sp cial Nids de gu pes et H1 frelons Marge de s curit 18 H2 produits phytosanitaires Comme effectu pour l valuation des marges de s curit pour l applicateur du produit un calcul des marges de s curit a t effectu pour l enfant en assignant arbitrairement une incertitude de 50 chaque param tre notamment pour les valeurs param triques utilis es pour les hypoth ses retenues lors de l affinage de sc narios de mani re int grer l incertitude associ e aux valeurs param triques utilis es Les r sultats sont pr sent s sur le tableau 5 Tableau 5 Analyse de sensibilit des valeurs param triques pour estimer les marges de s curit calcul es pour u
300. s observ s exp rimentalement et une surveillance biom trologique lui serait associ e Parall lement le r seau fran ais des Centres Antipoison et de toxicovigilance ainsi que Phyt Attitude devraient tre invit s documenter aussi pr cis ment que possible les effets et les expositions dans les cas qui leur sont notifi s de sympt mes ou de maladies survenant au cours de l utilisation de pr parations contenant du fipronil en particulier quand il s agit d utilisations habituelles ou r p t es Une centralisation et une synth se annuelles de l ensemble des donn es collect es par ces dispositifs de surveillance cibl e sont recommand es pour valider d ventuels v nements nouveaux et d cider de l int r t de la poursuite d une surveillance intensive 2 Donn es de pharmacovigilance v t rinaire 2 1 P riode d tude Apr s int gration des d clarations recens es dans les rapports p riodiques de s curit disponibles celles recueillies par les centres de pharmacovigilance v t rinaires et les Centres Antipoison humains apr s prise en compte des dates d obtention d AMM l analyse des d clarations pour les chats et chiens porte sur 5 ans de 1998 fin 2003 pour les m dicaments v t rinaires Frontline Spot on sur 4 ans de 1999 fin 2003 pour la formulation spray et sur une ann e pour les Frontline Combo pour les lapins l analyse porte sur 5 5 ans de 1997 juin 2003 Seules les d clarations corresponda
301. s Etats membres de l Union europ enne jusqu alors in gale et garantir un haut niveau de protection de l homme et de l environnement En France la r glementation nationale pr existante est limit e quelques produits La directive 98 8 CEE a t transpos e en droit fran ais en partie par l ordonnance du 11 avril 2001 qui correspond aux articles L 522 1 L 522 18 du Code de l Environnement puis par le d cret n 2004 187 du 26 f vrier 2004 relatif au contr le de la mise sur le march des produits biocides L autorisation de mise sur le march des biocides au niveau national ainsi que l inscription des substances au niveau communautaire n cessitent une valuation de leurs dangers de leurs risques et de leur efficacit Cette valuation est r alis e partir de dossiers pr sent s par les p titionnaires en conformit avec les exigences de la directive 98 8 CE Le Minist re de l Ecologie et du D veloppement Durable en tant qu autorit comp tente charg e de la mise en application de cette r glementation a confi l Agence fran aise de s curit sanitaire environnementale Afsse la coordination de l valuation des dossiers d pos s par les p titionnaires Pour les mati res actives biocides existants c est dire d j sur le march au 14 mai 2000 une phase transitoire est pr vue l article 16 de la directive et d clin e au travers de deux r glements le r glement CE N 1896 2000 du 7 sep
302. s d exposition au fipronil pour l homme sont multiples et peuvent tre regroup es en trois types produits phytosanitaires biocides et m dicaments v t rinaires La diversit du conditionnement des produits liquide gel poudre granul s solubles a rosol usage professionnel ou domestique ainsi que leurs modalit s d application enfouissement dans le sol d p t direct d un gel d p t par arrosage utilisation d un spray ou d un a rosol expliquent la multiplicit des voies d exposition humaine au fipronil orale cutan e et inhalation L exposition par voie orale appara t pr pond rante pour la population g n rale au regard des autres voies l inhalation et la voie cutan e concernant plus particuli rement les professionnels L estimation du niveau d exposition professionnelle et de la population g n rale aux diff rentes sources est d crite dans les chapitres suivants 18 Question 2 Quels sont les points de la toxicit du fipronil consid rer au regard du risque pour l homme 1 Le fipronil ses m tabolites et produits de d gradation Le fipronil C12 H4 Cl Fe N4 O S de poids mol culaire 437 15 g mol est un insecticide de la famille des ph nylpyrazoles Il se pr sente sous la forme d une poudre blanche Il F3CS CN N HN N CI CI CF3 Son point de fusion est de 203 C Sa densit 20 C est de 1 480 1 629 Sa tension de vapeur mesur e 25 C est de 2 10 Pa m mol
303. s de pesticides appliqu pour l alimentation r vis pr par par le syst me mondial de surveillance continue de l environnement programme alimentaire GEMS Food programme en collaboration avec le comit du Codex sur les r sidus de pesticides et publi par l Organisation mondiale de la sant 1997 OMS FSF FOS 97 7 23 35 ayant une LMR La valeur de l AJMT ne doit pas tre sup rieure celle de la DJA Dose Journali re Admissible 2 D termination des niveaux de r sidus de fipronil dans les denr es v g tales La proc dure d valuation des niveaux de r sidus de fipronil dans les produits v g taux comprend 2 tapes 1 tape tude du m tabolisme et de la cin tique chez la plante avec la substance radiomarqu e C pour obtenir des informations qualitatives identification des m tabolites principalement EDR tape tude en champs avec la substance non radiomarqu e pour obtenir des donn es qualitatives afin de confirmer la d finition du r sidu m tabolites identifi s en premi re tape et leurs proportions respectives et surtout quantitatives afin de fixer les LMR Ces 2 tapes peuvent s appliquer l tude des cultures de rotation De mani re g n rale les v g taux sont divis s en 5 groupes les ol agineux prot agineux les c r ales les cultures feuilles les cultures racines et les cultures fruits Les tudes de m tabolisme sont n cessaires sur l ensemble des groupes de c
304. s en fonction de leur teneur de leur toxicit et des contraintes analytiques Les 3 mol cules pertinentes selon cette d finition sont donc le fipronil la sulfone et l amide Toutefois les compl ments d tude de toxicit de l amide ont montr que cette derni re n avait pas d activit GABA et que son niveau de toxicit tait moins lev Par cons quent la d finition du r sidu a t limit e la somme de fipronil sulfone N anmoins il faut noter que ces tudes ont t uniquement r alis es en traitement de sol avec incorporation ou de semences et non en application foliaire qui pourrait g n rer le m tabolite de photod gradation d sulfinyl dans la mesure o aucun usage en application foliaire ne sera soutenu au niveau europ en Ce type d application actuellement autoris en Espagne sur la pomme de terre ne sera plus support Dans une tude en application foliaire sur le coton le MB49513 d sulfinyl a ei Lignes directrices pour la production de donn es relatives aux r sidus conform ment l annexe Il partie A section 6 et l annexe Ill partie A section 8 de la directive 91 414 CEE concernant la mise sur le march des produits phytopharmaceutiques Appendice A M tabolisme et r partition dans les v g taux Doc 7028 V1 95 36 effectivement t retrouv mais des niveaux tr s faibles ne d passant pas 2 de la radioactivit totale Au niveau international le Codex Ali
305. s et de la framyc tine 31 Ma 54386 2 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 11 01 04 F antifourmis poudre recul non pr cis NP Ma 54623 39 ans Contamination buccale par du Frontline spray pompe a port Hypersialorrh e sensation de br lure d lai d apparition C2 S2 12 14 01 04 M la bouche ses doigts contamin s non pr cis D contamination Evolution favorable 84 Ma 54805 1 an Ingestion accidentelle d une petite quantit de Goliath gel Vomissements dans les 5 minutes suivantes Evolution C2 S2 12 17 01 04 M favorable 06 Pa 193016 3 ans Ingestion accidentelle d une faible dose de Goliath gel Aucun sympt me Evolution favorable 25 01 04 F 0 05 de fipronil a port ses doigts la bouche apr s avoir 92 touch l insecticide 148 Centre N dossier Date A Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit Sexe Commentaires D partement Ma 59836 22 mois Ingestion accidentelle d une quantit moyenne de Frontline Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 01 04 04 F spot on a mordu dans une pipette 34 NP non pr cis F f minin M masculin Imputabilit 1 douteuse 2 Plausible 3 Vraisemblable 4 Tr s vraisemblable 149 Tableau 8 Intoxications par le fipronil Cas des CAPTV fran ais Expositions aigu s non professionnelles 216 c
306. s europ ennes 8 il n est pas n cessaire de proposer de classification pour la canc rog nicit d s lors que l on dispose de preuves convaincantes permettant d tablir qu une substance chimique non g notoxique qui induit des tumeurs de la thyro de chez les rongeurs conduit galement une stimulation hormonale persistante de la thyro de En conclusion l induction chez le rat de tumeurs de la thyro de aux fortes doses de fipronil n appara t pas repr sentative d un risque pour l homme Quant au m tabolite MB 46513 il peut tre consid r comme sans effet tumorig ne chez le rat Un r le central du fipronil comme activateur du catabolisme h patique des hormones thyro diennes est donc fort probable quelques tudes compl mentaires sur le potentiel inducteur pourraient lever d finitivement toute incertitude 3 6 Reprotoxicit et embryotoxicit L tude des fonctions de reproduction peut tre valu e diff rents niveaux la fertilit m le et femelle la toxicit sur le d veloppement de l embryon t ratog nicit et foetotoxicit la mise bas et le d veloppement n onatal et pendant la p riode de lactation jusqu au sevrage Les effets de l exposition aux substances trang res pendant ces diff rentes phases sont appr hend s au travers d tudes chez l animal sur plusieurs g n rations et ou d tudes sp cifiques de chaque p riode Une r ponse positive observ e des doses non to
307. s ind sirables nombre de cas nombre de doses vendues pour cette esp ce 2 8 Bilan des d clarations re ues pour les autres esp ces Pour les autres esp ces le nombre de notifications est tr s limit cobaye 5 cas rat 2 cas h risson 2 cas furet 2 cas perroquet 1 cas souris 1 cas li vre 1 cas soit au total 16 animaux Chez les furets et le perroquet aucune mortalit n est d plorer Pour les autres esp ces 6 des 12 animaux affect s sont morts Pour 8 des 15 cas un lien a t tabli entre l effet ind sirable et le m dicament administr les 7 autres cas ayant t imput s O du fait du manque d information et d un profil clinique non typique d une intoxication au fipronil Les animaux pr sentent principalement des signes d abattements et des troubles respiratoires 84 Le Frontline n tant pas pr conis chez d autres esp ces que les chats et les chiens il est impossible de faire une estimation de l incidence des effets ind sirables nombre de cas nombre de doses vendues pour ces esp ces 2 9 Conclusion Les diff rents effets ind sirables notifi s chez les chats et les chiens sont identifi s sur le R sum des Caract ristiques du Produit RCP de ces sp cialit s au niveau des rubriques Contre indications Effets ind sirables fr quence et gravit Pr cautions particuli res d emploi Surdosage sympt mes conduite d urgence antidotes et Mise en garde particuli re cha
308. s le cas des fiproles fipronil sulfone l industriel souligne que la mesure du taux plasmatique obtenue directement chez l homme int gre la variabilit toxicocin tique et qu en cons quence un facteur de s curit de 10 3 16 x 3 16 est suffisant pour prendre en compte des variabilit s toxicodynamiques inter esp ce et inter individuelle En France entre 1997 et 2004 un suivi r gulier du personnel travaillant dans lusine de fabrication a t r alis par l industriel Au total 606 pr l vements sanguins ont t collect s Les r sultats d analyse des taux de fiproles plasmatiques montrent que dans un seul cas la valeur de l indicateur biologique d exposition de 50 ng ml a t l g rement d pass e sans induire d effets n fastes sur la sant des travailleurs L industriel a pr sent les r sultats d une tude conduite chez 23 salari s nord am ricains et 53 salari s indon siens tous de sexe masculin travaillant dans deux usines de production et de conditionnement du fipronil La concentration plasmatique du fipronil et de son principal m tabolite tait comprise entre 7 et 51 ng ml aux Etats Unis et entre 6 et 308 ng ml en Indon sie Aucun de ces employ s na pr sent de signes de neurotoxicit l examen clinique ou lors des tests psychom triques auxquels ils avaient t soumis 39 L gislation communautaire en vigueur Document 398L0024 Journal officiel n L 131 du 05 05 1998 p 0011 0023 http
309. s muqueuses expos es Dans la s rie de 385 cas de l ANMV les troubles observ s sont aussi principalement des signes b nins d irritation locale Des 4 cas d ingestion de cette s rie 2 sont rest s asymptomatiques un n a eu que des signes d irritation digestive dans le dernier cas une somnolence a t observ e mais elle peut tre expliqu e par les psychotropes associ s au fipronil dans ce cas d intoxication volontaire La MSA a rapport 12 cas de troubles observ s chez des travailleurs expos s au fipronil Neuf sont d imputabilit douteuse Les 3 derniers sont des incidents b nins qui ont fait suite des expositions au fipronil associ d autres produits phytosanitaires qui peuvent aussi probablement que le fipronil tre l origine des troubles rapport s Par ailleurs aucun effet ind sirable na t observ chez 531 travailleurs expos s au fipronil 5 d entre eux avaient une concentration de fiproles plasmatiques comprise entre 50 et 105 ng ml La soci t BASF a bri vement rapport 2 cas d intoxication aigu volontaire par ingestion de fipronil dans un cas une prise de 75 mg kg n aurait entra n que des naus es des vomissements et des sueurs transitoires dans l autre l ingestion d une dose ind termin e aurait t suivie de convulsions tonico cloniques rapidement calm es par l administration d une benzodiaz pine La soci t BASF a galement transmis les r sultats d une t
310. s pour l environnement En f vrier 2004 en raison de ces incertitudes le gouvernement fran ais a suspendu l autorisation d emploi de plusieurs pr parations phytosanitaires contenant du fipronil notamment le Regent TS Ces mesures de restriction ne concernent ni les biocides ni les m dicaments v t rinaires dont la mise sur le march rel ve d autres r glementations qui pr voient des valuations de risque adapt es chaque type d usage Les ministres en charge de l agriculture de la sant de la consommation et de l environnement ont conjointement saisi l Agence fran aise de s curit sanitaire des aliments Afssa et l Agence fran aise de s curit sanitaire environnementale Afsse afin d examiner les incertitudes scientifiques sur le risque pour la sant humaine pouvant r sulter des expositions au fipronil La saisine ne portant que sur la sant de l homme les effets ventuels du fipronil sur l environnement la faune et la flore n ont pas t examin s dans le pr sent rapport Il est cependant noter qu la suite de mortalit s d abeilles constat es par les apiculteurs dans leurs ruchers une enqu te multifactorielle prospective a t mise en place en 2002 par l Afssa Laboratoire de Sophia Antipolis en liaison avec la DGAL Cette enqu te doit se terminer fin 2005 Cette d marche s inscrit parall lement la mise en place l initiative du Minist re de l Agriculture d une enqu te multifactorielle de
311. s troubles de l abeille pilot e par un Comit Scientifique et Technique CST Un rapport interm diaire labor par l Afssa la demande du CST sur les r sultats de r sidus de fipronil et de ses m tabolites dans les matrices apicoles rapportent des r sultats n gatifs sur l ensemble des chantillons de miel analys s et la pr sence de fipronil ou de l un de ses m tabolites dans 16 sur 81 pelotes de pollen analys es voquant une pollution de l environnement probablement par des pesticides en suspension dans l air et transport s sur de grandes distances 1 SOURCES VOIES D EXPOSITION ET POPULATIONS CONCERN ES L exposition potentielle de l homme au fipronil rel ve de trois types de sources les produits phytosanitaires les biocides et les m dicaments v t rinaires et de 3 types de voies orale cutan e et respiratoire selon les produits et leurs modalit s d emploi Pour les produits phytosanitaires il faut distinguer l exposition due la consommation alimentaire de denr es ayant t trait es par des produits base de fipronil de celle r sultant de la manipulation de ces produits La population g n rale prise dans son ensemble est surtout susceptible d tre expos e par voie alimentaire au travers de la consommation d aliments contenant des r sidus de fipronil Certaines personnes peuvent tre galement expos es au fipronil par voie respiratoire et par voie cutan e 86 lors de l utilisation domestique
312. s voies d expositions diff rentes orale a rienne cutan e est une question toxicologique qui demande de disposer de m thodes d extrapolation entre voies ce qui n est pas toujours possible cf EPA 2001 Il faut par ailleurs souligner qu il n est pas possible de cumuler des expositions chroniques des expositions aigu s la fen tre temporelle d exposition et la cat gorie de consommateurs expos s doivent tre les m mes Pr conisations g n rales sur l utilisation des mod les pour quantifier l exposition Le document IPCS en cours de consultation sur l utilisation des mod les pour l estimation de l exposition qu elle soit int gr e ou non propose les 10 recommandations suivantes notamment en termes de documentation 1 Description g n rale de l objectif du mod le et de ses composantes 2 Indications sur l approche individuelle ou populationnelle 3 R solution temporelle et g ographique 4 Application divers sc narii d exposition 5 Description des donn es d entr e 6 M thodologie de l outil de mod lisation 7 Algorithme informatique et plate forme mat rielle et logicielle 8 R sum s des valuations des performances tests de validit 9 Description des r sultats avec exemples 10 Analyse de sensibilit et d incertitude du mod le amp IPCS 2004 Exposure modelling subcommittee of the IPCS Harmonization Project Exposure Assessment Working Group Principles of characterizin
313. sition alimentaire des adultes par le fipronil est estim e partir des donn es de consommation individuelles issues de l enqu te INCA 1999 et des donn es de contamination estim es la LMR ou la STMR pour chaque denr e Afin de tenir compte de la consommation des plats pr par s ces plats ont t d compos s en aliment brut exemple d une gaufre 55 de farine 35 de lait et 9 d uf La LMR a t attribu e chaque ingr dient au prorata de sa pr sence dans l ensemble des plats pr par s L AJMT apport journalier maximum th orique ou l AJE apport journalier estim est calcul pour chaque individu en tenant compte de sa consommation r elle et d un poids moyen de 66 4 kg A partir de la distribution statistique des AJMT AJE calcul s on d termine le 97 5 percentile de cette distribution Sc nario 1bis La m thodologie appliqu e est la m me que dans le sc nario 1 La diff rence avec le sc nario 1 porte sur l ajout de trois denr es v g tales tomate aubergine et pomme de terre dont le traitement par le fipronil est autoris dans d autres pays de l Union europ enne Bien que ces usages ne soient pas autoris s en France et si ces denr es entrent sur le march fran ais elles ne doivent pas avoir t trait es par du fipronil elles ont t prises en compte en prenant l hypoth se maximaliste qu elles contribuent hauteur de 30 dans la consommation alimentaire nationale Sc nario 2 L expos
314. sque toujours de signes mineurs d irritation de la peau ou des muqueuses expos es Le seul cas grave de la s rie lilloise est une intoxication volontaire mixte par le fipronil et l aldicarbe o ce dernier peut suffire expliquer les troubles observ s Le Centre Antipoison des Pays Bas a rapport 8 cas d ingestions accidentelles de pr parations contenant du fipronil par des enfants qui sont tous rest s asymptomatiques La dose ing r e n est jamais pr cis ment valu e Les signes observ s apr s des expositions aigu s au fipronil par les Centres Antipoison de Dublin Edinburgh G ttingen Perth et Zurich sont galement b nins dans 137 138 cas signes d irritation 5 La pr sentation des r sultats de l tude lilloise ne permet pas de le v rifier mais il est probable que ce cas d intoxication s v re par laldicarbe et le fipronil soit le m me que celui rapport par le r seau fran ais de centres antipoison et de toxicovigilance 79 cutan e ou muqueux principalement Cependant la prise de 250 mg de fipronil associ du parac tamol et une benzodiaz pine par une patiente de 30 ans probablement pileptique a t suivie de convulsions Dans les 1746 cas rapport s par les Centres Antipoison am ricains les troubles secondaires une exposition aigu des pr parations contenant du fipronil sont aussi g n ralement b nins et principalement constitu s de signes d irritation de la peau ou de
315. sques pour la sant Consultation publique M L Afssa etl Afsse ont t saisies par les pouvoirs publics d une demande d avis sur les risques pour la sant humaine du fipronil Dans le cadre de cette saisine les deux agences ont souhait ouvrir une bo te aux lettres Internet pour recueillir les contributions relatives au fipronil Recueil de donn es observations relatives aux diff rents usages du fipronil notamment sur les utilisations domestiques via les biocides seront recueillis jusqu au 15 septembre 2004 Associations de consommateurs professionnels de sant scientifiques groupements professionnels industriels utilisateurs sont sollicit s dans ce cadre Les l ments d information recueillis et pertinents au regard du risque pour la sant humaine pourront tre pris en compte dans le rapport final et les contributions re ues donner lieu une audition Contribuer Communiqu de presse Contexte Annexes Saisine Composition du groupe de travail Types de produits biocides Merci de noter qu aucune r ponse individuelle ne sera apport e aux contributions adress es sur cette bo te aux lettres Contact FAQ Pian Liens Forum Abonnez vous Experts REZ CoMvware 101 Annexe 3 Liste des documents de travail Dossier d pos par la soci t BASF pour la r valuation du fipronil au titre de la directive 91 414 CEE en vue de l inscription de cette substance active l annexe de cette directive
316. st de 0 6 m h RIVM 2002 QtxCx f xCTxT Sx P Dexp cutan e 7 DeXP cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Qt quantit totale de produit d pos e g 40 C concentration en fipronil dans le produit mg g 0 2 fm fraction mobilisable 0 3 CT coefficient de transfert m h 0 6 T dur e de l v nement h 1 S surface trait e m 0 67 P poids corporel kg 10 Dexp cutan e Anti Fourmis Poudrage 2 1 1 0 mg kg Par ingestion 10 de la quantit d pos e sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte L hypoth se retenue par d faut pour la dur e du contact est que l enfant se d place sur la surface trait e pendant 1 heure le jour de l application Dexp orale 0 1 xDexp cutan e Dexp srae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale Anti Fourmis Poudrage 2 1 1 0 mg kg 1 4 2 Utilisation arrosage Lors de l utilisation de ce produit pour l arrosage de surfaces l applicateur est expos pendant deux phases dilution et application Applicateur Pendant la dilution Par inhalation le taux de poussi res mises est estim pour 100 g de produit quantit conseill e sur l tiquette 0 06 mg h Ce param tre par d faut provient de la feuille d informations anti parasitaires tablie par
317. st pas pr cis Utilisation normale de Frontline spray et d un antirouille pour le linge au moment o elle tait enceinte de 2 mois s inqui te a posteriori Exposition pendant une nuit pass e dans un logement dont les poutres avaient t trait es 5 jours auparavant par du Termidor 25 EC fipronil 25 g L solvant p trolier Odeur persistante dans le logement Exposition pendant une nuit pass e dans un logement dont les poutres avaient t trait es 5 jours auparavant par du Termidor 25 EC fipronil 25 g L solvant p trolier Odeur persistante dans le logement 150 Toux d apparition rapide Evolution inconnue au del de C2 S2 12 H8 Apparition environ 2 5 heures plus tard de naus es C1 S1 11 vomissements et douleurs abdominales puis diarrh e et hyperthermie 39 C Traitement symptomatique Evolution favorable en 1 semaine Aucun sympt me imputable Evolution favorable Aucun sympt me imputable Evolution inconnue Naus es partir de H1 Evolution favorable en C1 S1 11 24 heures En fin d exposition apparaissent des sueurs et des sensations vertigineuses qui r gressent au bout de 2h sensations vertigineuses A partir de H24 survenue d une diarrh e qui persiste Le solvant p trolier a pu jouer H48 Examen clinique normal Evolution favorable d lai un r le au moins en partie non pr cis C0 S1 I0 pour la diarrh e C2 S2 12 pour les Aucun sympt me Evolut
318. sur la base du poids corporel durant la premi re ann e de vie NRC 1993 Les diff rences qualitatives de toxicit r sultent d une exposition durant des p riodes particuli res du d veloppement pendant lesquelles la toxicit peut modifier de fa on permanente la structure ou la fonction d un syst me Les nourrissons et les enfants en bas ge ont sur la base du poids corporel exprim en kilogramme des apports en aliments et en eau trois quatre fois sup rieurs ceux de l adulte de plus leurs sources de nourriture sont beaucoup moins vari es Codex alimentarius 2000 L exposition alimentaire des nourrissons aux r sidus de pesticides durant les 3 premiers mois de la vie provient principalement de l alimentation au sein des pr parations pour nourrissons et de l eau A partir de l ge de quatre mois environ l exposition aux pesticides r sulte essentiellement de la consommation d aliments transform s aliments courants et aliments sp cifiques pour nourrissons des pr parations de suite des aliments de sevrage et de l eau utilis e pour reconstituer les produits d shydrat s La consommation rapport e au poids corporel de certains aliments tels que les fruits les l gumes les c r ales et les produits laitiers pourrait atteindre un niveau jusqu dix fois sup rieur celui des adultes Even et al 2002 Le nourrisson pourrait donc tre plus expos certains pesticides que l adulte Ces diff rences d
319. sympt me D contamination Evolution favorable 15 05 03 M ingestion minime de Frontline spray pompe 45 Ly 100353 2 ans Ingestion accidentelle minime de KB antifourmis poudrage Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 02 06 03 M 0 02 de fipronil pr cis 15 Ly 100537 a 54 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 24 03 06 03 M consommation apr s les avoir lav s d pinards aux pieds heures 73 desquels avait t mis 15 j auparavant du KB antifourmis gel app t 0 02 de fipronil dilu dans l eau dilution non pr cis e Ly 100537 b 57 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit A partir de H6 naus es sueurs asth nie Evolution C1 S1 11 03 06 03 F consommation apr s les avoir lav s d pinards aux pieds inconnue au del de 24 heures 73 desquels avait t mis 15 j auparavant du KB antifourmis gel app t 0 02 de fipronil dilu dans l eau dilution non pr cis e Pa 164668 5 5 ans Ingestion accidentelle d une faible quantit de KB antifourmis Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 20 mn 03 06 03 F tube gel 0 05 de fipronil 77 An 69441 2 ans Ingestion accidentelle minime de KB antifourmis boite app t Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 08 06 03 M 49 146 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D parte
320. t celle de l ingestion Pa 98 34501 8 mois Ingestion accidentelle d une quantit faible de Goliath gel Un vomissement tout de suite apr s l ingestion puis C3 S2 13 08 10 98 M volution favorable Surveillance hospitali re pendant Vomissement r flexe 91 7 heures probablement induit par mauvais go t du produit Pa 98 37179 2 ans Ingestion en jouant avec du Frontline spray pompe et une Aucun sympt me Consultation aux urgences Evolution 27 10 98 M pommade usage v t rinaire lindane nystatine n omycine inconnue au del de une heure 93 triamcinolone Pa 98 37198 4 ans Ingestion accidentelle de Frontline spot on en tr s faible Aucun sympt me Administration de charbon activ 28 10 98 F quantit estim e 0 1 mL Surveillance hospitali re pendant 12 h Evolution 93 favorable Pa 99 00715 3 ans Ingestion accidentelle d une quantit probablement tr s faible Aucun sympt me Evolution inconnue au del de une 06 01 99 F de Frontline spot on en jouant avec un chat trait heure 77 auparavant Pa 99 03695 23 ans Ingestion accidentelle minime a port sa main la bouche Apparition rapide d une sensation d irritation de la langue C2 S2 12 29 01 99 F apr s avoir caress un chat qui venait d tre trait par du Evolution inconnue au del de une heure 95 Frontline Pa 99 14938 2 ans Ingestion accidentelle d un tr s faible quantit de Frontline Un vomissement tout de suite apr s l ingestion p
321. t de l animal afin de mouiller uniform ment le pelage Le produit doit p n trer jusqu la peau qu il faut laisser s cher sans l essuyer Tableau 1 4 Sp cialit s v t rinaires base de fipronil Indication parasites sensibles aux fipronil traitement des infestations par les poux broyeurs traitement et ou pr vention des infestations par les puces et ou les tiques Nom du m dicament et posologie Riu Proc dure pe n Pr sentation Frontline Combo Spot on chat E Dhi OS 10 g fipronil 100 ml 10 5 kg 100 23 01 03 RM Heu ons esam semaines pour les tiques et 4 0 5 kg mg kg semaines pour les puces Frontline Combo Spot on chien S 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 ml 2 10 kg 6 7 23 01 03 RM de 0 67 ml 33 5 mg kg Frontline Combo Spot on chien M 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 ml 10 20 kg 6 7 23 01 03 RM Voie locale externe 1 pipette de 1 34 ml 13 4 mg kg Dur e de protection 1 mois Frontline Combo Spot on chien L pour les tiques et 2 mois pour 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 ml 20 40 kg 6 7 23 01 03 RM les puces de 2 68 ml 13 4 mg kg Frontline Combo Spot on chien XL 3 et 6 pipettes 10 g fipronil 100 mi 40 60 kg 6 7 23 01 03 RM de 4 02 ml 13 4 mg kg Frontline Spot on chat TE dE 10 g fipronil 100 ml 10 5 kg 100 16 02 96 Nationale ER Le semaines pour les tiques et 4 0 5 kg
322. t humaine dans la mesure o les modalit s d application et les mesures de pr caution rappel es dans la notice sont respect es par les propri taires des animaux trait s 57 convient de noter que les exploitants agricoles ne b n ficient pas d un suivi au titre de la m decine du travail Ils peuvent titre individuel adh rer volontairement au dispositif mais cette adh sion est rarissime Ligne directrice correspondante Guideline on user safety for pharmaceutical veterinary medicinal products labor e au sein du comit des m dicaments v t rinaires de l Agence Europ enne d Evaluation des M dicaments EMEA 58 93 Le groupe de travail souhaite insister sur l importance de respecter strictement les pr cautions d emploi destin es limiter l exposition des particuliers utilisateurs ou de leur entourage et tout particuli rement les jeunes enfants Une des pr cautions importantes figurant sur la notice est que les animaux r cemment trait s ne sont pas autoris s dormir avec les propri taires surtout les enfants 6 QUEL EST LE NIVEAU D EXPOSITION AUX PRODUITS PHYTOSANITAIRES DESTIN S AUX JARDINS AMATEURS ET AUX PRODUITS BIOCIDES Dans le cadre d une utilisation normale des produits phytosanitaires destin s aux jardiniers amateurs et des produits biocides par un applicateur les marges de s curit sont nettement sup rieures 100 quelle que soit la voie d exposition Ce risque est consid r comme
323. t t identifi s Il s agit notamment des produits de r duction de la fonction sulfoxyde en sulfure MB 45950 RPA 105058 d oxydation de la fonction sulfoxyde en sulfone MB 46136 d hydrolyse de la fonction cyano en amide RPA 200766 de perte du groupement trifluorom thylsulfinyle MB 45897 ou encore d ouverture du cycle pyrazole Le sulfone est le principal m tabolite tissulaire du fipronil Le sch ma m tabolique est donc complexe figure 2 1 L identification des m tabolites a t r alis e avec des techniques analytiques appropri es De nombreux m tabolites mineurs quelques pourcents de la radioactivit excr t e restent inconnus Par ailleurs il ny a pas d information sur un ventuel passage de la barri re placentaire du fipronil ou de ses m taboblites 20 CF3 CONH92 CF3 CN o I HoN N CF3S CONH2 HoN N va Ho N i 7 0l CI a cI CF3 RPA ue MB 45950 Urine conjugate CF3 Faeces 1 RPA 200766 Urine conjugate Urine conjugate HoN LS CN Minor Metabolites MB 460 eo Faeces Urine conjugate MB 46136 Faeces All tissues CF3 Urine conjugate H c CN H CN CN HoC N H Yi i HN 2 va na CI CI Les cl cI F CF3 CF3 CF3 RO I MB 45897 RO 2 Urine conjugate Urine conjugate Urine conjugate Figure 2 1 Sch ma m tabolique du fipronil chez le rat extrait de Tingle et al 2003 2 2 Etude du m tabolisme du fipronil chez le chien et le chat Plusieurs travaux ont t men
324. t rature internationale consacr e aux effets du fipronil chez l homme est relativement pauvre ce jour 3 articles rapportant un total de 10 cas ont t publi s voir paragraphe 1 3 1 Les donn es de toxicit humaine proviennent pour l essentiel des observations recueillies par les Centres Antipoison CAP et l Agence Nationale des M dicaments V t rinaires ANMV ainsi que par les diff rents r seaux de vigilance oeuvrant plus sp cifiquement en milieu professionnel quelques donn es compl mentaires provenant d tudes ponctuelles mises en place par les industriels sont galement disponibles Aucune synth se de ces donn es n a t effectu e jusqu pr sent et elles n ont donn lieu aucune publication 1 2 Mat riel et m thodes Un inventaire des diff rentes sources de donn es disponibles chez l homme a t dress Six sources ont t identifi es e Donn es publi es e Donn es non publi es En population g n rale donn es des Centres Antipoison et de Toxicovigilance fran ais CAP TV et des CAP trangers donn es de l ANMV Agence Nationale du M dicament V t rinaire donn es des Cellules Interr gionales d Epid miologie Cires En milieu professionnel donn es de la MSA donn es des industriels Les donn es publi es ont t obtenues en interrogeant les bases bibliographiques suivantes Medline Toxline NIOSHTIC INRS Biblio Les Centres Antipoison et de toxicovigilance fra
325. t rinaire constituant un acte volontaire destin l limination des parasites d un animal familier les contaminations r sultent soit de m susages voie orale d incidents voies orale et cutan e ou d expositions de courte dur e voie a rienne soit d un contact avec un animal trait Les contaminations d origine accidentelle sont rares Cf donn es de toxicovigilance question 9 et sans cons quences graves Pour la contamination par contact une valuation du risque pour l utilisateur notamment les enfants au travers d un contact prolong avec les animaux domestiques trait s doit tre r alis e par le demandeur de l autorisation de mise sur le march AMM conform ment la ligne directrice correspondante Guideline on user safety for pharmaceutical veterinary medicinal products labor e au sein du comit des m dicaments v t rinaires de l Agence Europ enne d Evaluation des M dicaments Cette valuation qui se base sur une valeur de l exposition qui prend en compte le cas le plus d favorable et des hypoth ses maximalistes ainsi que sur des doses de r f rences toxicologiques issues des tudes pr sent es dans les dossiers de demande d AMM permet de calculer des marges de s curit Les marges d termin es lors de la proc dure relative au Frontline Combo Spot on ont t jug es acceptables par les 15 Etats membres de l Union europ enne concern s Par ailleurs il convient de rappeler que le pr
326. tabolisme ont t r alis es chez le rat Dans la premi re du fipronil radiomarqu marquage au C uniform ment r parti dans le cycle aromatique a t administr par gavage unique 2 lots de rats m les et femelles aux doses de 4 et 150 mg kg p c Un 3 lot a pr alablement re u de fa on quotidienne pendant 14 jours du fipronil non radiomarqu 4 mg kg p c avant de recevoir la dose unique de C fipronil 4 mg kg p c Les animaux ont t plac s en chambre m tabolisme durant 7 jours avant sacrifice Pour la seconde tude le C fipronil a t administr par gavage unique 2 lots de rats m les et femelles aux doses de 4 et 40 mg kg Cependant aucune tude d administration r it r e de fipronil radiomarqu n est rapport e ce qui ne permet pas d valuer la bioaccumulation du produit et de ses m tabolites Le bilan m tabolique tr s satisfaisant plus de 97 5 de la dose administr e a t r cup r e en une semaine montre une limination lente de la radioactivit Pr s de 46 de la radioactivit est encore retenue dans l animal au moment du sacrifice pour ce qui concerne la faible dose 4 mg kg p c Dans ce m me lot environ 50 de la dose est excr t e dans les f ces alors que l excr tion urinaire ne d passe pas 6 Aucune diff rence n appara t entre m le et femelle Quelle que soit la dose c est principalement dans la graisse que le fipronil ou ses m tabolites sont retenus
327. tan e Dexp cutane dose d exposition par voie cutan e mg kg Taux d emission mission de produit lors de la pulv risation g s 1 3 Tp dur e de la pulv risation en s 60 C concentration en fipronil dans le produit mg L 50 fm fraction mobilisable 0 3 CT coefficient de transfert m h 0 6 T dur e de l v nement h 1 S surface trait e m 2 d densit du produit g L 700 P poids corporel kg 10 Dexp cutan e Anti Fourmis PAL 5 0 10 mg kg Par ingestion 10 de la quantit sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte RIVM 2002 Dexp orale 0 1 xDexp cutan e Dexp srae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale Anti Fourmis PAL 5 0 1 0 mg kg Par inhalation en se trouvant dans la pi ce o a eu lieu l application le volume d air inhal est de 0 65 m h US EPA 1996 La dur e d exposition est de 4 h Coo xT xT air x inhalation exp P Dexp inhalation DeXP inhalation dose d exposition par inhalation mg kg Cair concentration moyenne dans l air apr s la pulv risation mg m 1 6 10 Tx inhalation taux d inhalation m h 0 65 Ty dur e de l v nement h 4 P poids de l enfant 10 Dexp inhalation Anti Fourmis PAL 4 1 10 mg kg Le ph nom ne
328. telle d un morceau de biscuit impr gn de KB Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 5 mn 05 06 02 M antifourmis polyvalent 0 05 de fipronil 33 An 51164 21 mois Ingestion accidentelle d une faible quantit d un antifourmis Aucun sympt me Rin age de la bouche Evolution 20 06 02 M base de fipronil nom commercial non pr cis favorable 49 Pa 124086 5 ans Ingestion accidentelle de Frontline spray pompe Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 10 mn 23 06 02 M 77 143 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit z Sexe Commentaires D partement Pa 124575 21 mois Ingestion d une tr s faible quantit de KB antifourmis pr t Aucun sympt me Evolution favorable 26 06 02 M l emploi spray dos 0 05 g L 95 Ly 75517 2 ans Ingestion accidentelle s est fait une pulv risation dans la Aucun sympt me Evolution au del de 15 mn 03 07 02 F bouche de Frontline spray pompe 26 Ly 76060 15 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de KB Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 09 07 02 F antifourmis boite app t a suc la boite pr cis 26 Bx 203887 22 mois Ingestion accidentelle d une dose inconnue de Fertilig ne Aucun sympt me Evolution inconnue recul non 12 07 02 M antifourmis pr sentation non pr cis e pr cis 32 An 52463 2 5 ans Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Fertil
329. tembre 2000 qui concerne l identification de ces substances et le r glement CE N 2032 2003 du 4 novembre 2003 qui dresse la liste de ces substances et tablit le calendrier d examen par les Etats membres des substances notifi es Cette r glementation s applique aux biocides destin s un usage professionnel ou un usage grand public La France en tant que pays rapporteur proc dera l valuation du fipronil pour son usage biocide insecticide dont le d p t du dossier par le p titionnaire est pr vu entre novembre 2005 et avril 2006 conform ment au r glement CE N 2032 2003 Arr t du 6 octobre 2004 relatif aux conditions d autorisation et d utilisation de la mention emploi autoris dans les jardins pour les produits phytopharmaceutiques Journal Officiel du 27 novembre 2004 Les autorisations de mise sur le march fran ais des produits phytopharmaceutiques usage agricole ou destin s aux jardiniers amateurs sont disponibles sur le catalogue e phy http www agriculture gouv fr alim prot e phy html 11 6 Contexte r glementaire pour la mise sur le march des m dicaments v t rinaires usage anti parasitaire externe Les m dicaments v t rinaires base de fipronil sont des sp cialit s destin es au traitement anti parasitaire externe des chiens et des chats Le Code de la Sant Publique et la Directive 2001 82 CE d finissent le cadre de l Autorisation de Mise sur le March AMM des m dica
330. tes 01 Ly 17953 3 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spot Aucun sympt me D contamination Evolution inconnue 90 M on a port la bouche une pipette au del de 15 minutes An 1987 2 ans Ingestion d une petite quantit de KB antifourmis boite app t Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 06 01 00 M 41 An 3149 a 1 an Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 21 01 00 M pompe associ e une contamination cutan e 1 ou 53 2 pulv risations sur le visage An 3149 b 3 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spray Aucun sympt me D contamination Evolution favorable 21 01 00 M pompe associ e une contamination cutan e 1 ou 53 2 pulv risations sur le visage An 3347 Adulte Ingestion accidentelle d une quantit insignifiante de Frontline Aucun sympt me Evolution favorable 23 01 00 M spray pompe consommation d un aliment contamin 49 Bx 2481 Adulte Ingestion accidentelle d une goutte de Frontline pr sentation Aucun sympt me Evolution favorable 11 03 00 F non pr cis e 16 Pa 34941 21 mois Ingestion accidentelle d une tr s faible quantit de Goliath gel Vomissement imm diat Administration de charbon C3 S2 13 02 05 00 M d pos dans le logement par une entreprise de activ vers H6 Surveillance hospitali re une vingtaine Vomissement r
331. tes dans le ma s dans lesquelles aucun r sidu de fipronil ou de sulfone n a t quantifi limites de quantification de 0 002 mg kg dans les conditions d application en traitement de semence BPA Les seuls r sidus quantifi s correspondent au m tabolite sulfone dans la graisse 0 048 mg kg et dans le foie 0 012 mg kg 4 Cas particulier de l alimentation infantile Les nourrissons et les enfants en bas ge peuvent pr senter des modes d exposition et une sensibilit aux effets des pesticides diff rents de l adulte Dans cet esprit la Commission Europ enne a adopt de fa on provisoire une limite maximale de r sidus LMR unique de 0 01 mg kg de produit fini pour les aliments destin s sp cifiquement aux nourrissons et aux enfants en bas ge applicable depuis 1 juillet 2002 directives 99 39 CE et 99 50 CE modifiant les directives 91 321 CEE et 96 5 CE Ces deux directives communautaires publi es en 1999 ont t modifi es en 2003 adoptant des positions plus restrictives vis vis de certains pesticides au regard de l alimentation infantile Elles introduisent une liste de 11 pesticides ne pouvant plus tre utilis s pour la production agricole destin e la fabrication de pr parations et d aliments pour les enfants en bas ge des teneurs maximales sp cifiques en r sidus de pesticides dans ces produits pour 5 autres pesticides dont le fipronil inf rieures la limite g n rale maximale de 0
332. tion Pour l enfant dans l entourage de l utilisateur expos au produit imm diatement apr s l application les marges de s curit pour l ensemble des produits phytosanitaires usage dans les jardins amateurs sont sup rieures 100 Parmi les produits biocides deux produits pr sentent des marges de s curit inf rieures 100 le produit Anti Fourmis poudrage et arrosage lorsqu il est utilis sous forme de poudre d pos e sur le sol et le produit a rosol Sp cial Nids de gu pes et frelons Pour le produit Anti Fourmis poudrage et arrosage la marge de s curit obtenue en faisant varier chaque param tre du sc nario de plus ou moins 50 est comprise entre 16 et 47 tableau 8 3 Toutefois cette analyse de sensibilit ne prend pas en compte des variations simultan es de plusieurs param tres par exemple la diminution simultan e de la quantit de poudre utilis e d Anti Fourmis poudrage et arrosage et du temps pass sur la surface trait e conduirait des marges de s curit plus lev es Par ailleurs les param tres fraction dislodgeable fraction mobilisable c est dire la quantit de produit d pos e au sol qui peut tre capt e et le coefficient de transfert sont issus d un faible nombre d tudes Enfin l utilisation la plus plausible est une d position le long d une ligne Le fait d utiliser pour le calcul une r partition homog ne sur une surface est probablement p nalisant au nive
333. tr d effet toxique particulier sur toutes les fonctions explor es pour des doses d pourvues d une toxicit maternelle Concernant l valuation du pouvoir g notoxique du fipronil ainsi que des principaux m tabolites ou produits de d gradation pouvant se former dans l organisme ou dans l environnement le spectre g n ral des r sultats n gatifs obtenus dans une batterie suffisamment large de tests permet de consid rer que ces mol cules ne pr sentent pas de potentiel g notoxique La seule r serve mise par le groupe de travail ainsi que par la Commission des toxiques en agriculture concerne l utilisation d un seul mod le exp rimental de clastogen se in vivo test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse la mise en uvre d un autre test portant sur une autre cible potentielle comme un test in vivo de synth se non programm e de l ADN sur foie de rat permettrait de lever d finitivement toute incertitude sur le caract re non g notoxique du fipronil Le pouvoir canc rog ne du fipronil a t recherch chez le rat et la souris chez le rat des tumeurs malignes de la thyro de ont t observ es aux fortes doses de fipronil Mais les particularit s de la physiologie thyro dienne dans cette esp ce sont bien tablies et font que pour la communaut scientifique l induction de tumeurs de la thyro de chez le rat ne doit pas tre consid r e comme repr sentative d un risque pour l homme L tude de canc
334. tration plasmatique des fiproles d passait souvent 50 ng ml et a t au maximum de 308 ng ml chez ces ouvriers Des convulsions ont t observ es lors d intoxications aigu s pour des concentrations plasmatiques de 1600 et 3744 ng ml il n en est pas survenu chez des intoxiqu s dont les concentrations plasmatiques taient de 7 20 82 et 1040 ng ml L apparition de signes neurotoxiques chez les travailleurs expos s au fipronil semble donc improbable condition que des mesures adapt es de protection collective soient mises en uvre et que le cas ch ant des quipements de protection individuelle adapt s soient utilis s La concentration plasmatique des fiproles est un indicateur de la dose interne du fipronil et de ses m tabolites actifs et de sa neurotoxicit il est souhaitable de l utiliser pour la surveillance biologique de l exposition professionnelle l insecticide Les donn es disponibles sur les effets terme du fipronil chez les travailleurs dont l exposition est habituelle ou r p t e sont insuffisantes mais ceci n est pas sp cifique cette substance Il est recommand de mettre en place un suivi prospectif harmonis des professionnels les plus fortement expos s personnels des cha nes de fabrication et de conditionnement de l insecticide travailleurs des stations de traitement de semences Ce suivi clinique et biologique serait cibl sur les principaux effets neurologiques thyro diens et h patique
335. tre consid r e comme appropri e mais dans ce cas des donn es d absorption de m tabolisme et de biodisponibilit seront n cessaires et un facteur de s curit pourra tre utilis La dur e de l tude de toxicologie doit galement refl ter la dur e d exposition d finie dans la partie Evaluation de l exposition Concernant le dossier Frontline Combo Spot on les tudes de toxicologie r alis es chez l animal montrent que le fipronil exerce un effet toxique essentiellement au niveau du syst me nerveux central Les tudes pertinentes pour les diff rents sc narios sont les suivantes 45 Les m dicaments v t rinaires base de fipronil Frontline sont pr sent s dans la Question 1 http www emea eu int pdfs vet swp 054303en pdf 57 exposition orale aigu effets neurotoxiques apr s une exposition orale unique chez le rat la DSE de cette tude est de 0 5 mg kg p c exposition orale subaigu 1 mois tude de neurotoxicit de 90 jours chez le rat par voie orale avec une DSE de 0 3 mg kg p c i exposition cutan e aigu en l absence d tude de neurotoxicit aigu par voie cutan e les donn es retenues sont celles de l tude de toxicit doses r p t es de 21 jours chez le lapin par voie cutan e avec une DSE de 5 mg kg p c exposition cutan e subaigu tude de toxicit doses r p t es de 21 jours chez le lapin par voie cutan e avec une DSE de 5 mg kg p c
336. ubstances Canc rog ne Mutag ne Reprotoxique Dose Journali re Admissible Dose L tale 50 Dose Minimale avec un Effet Nocif Observ en anglais LOAEL Lowest Observed Adverse Effect Level Dose Sans Effet observ en anglais NOEL No Observed Effect Level Dose Sans Effet Nocif Observ en anglais NOAEL No Observed Adverse Effect Level R gent 800WG pr paration phytosanitaire base de fipronil App t 0 5 pr paration phytosanitaire base de fipronil R gent TS pr paration phytosanitaire base de fipronil Fipronil m tabolites voir question 2 Analyse par chromatographie en phase gazeuse coupl e une analyse en spectrom trie de masse Institut de Veille Sanitaire Joint Meeting Pesticides Residues Comit d experts international plac aupr s du Codex Analyse par chromatographie liquide coupl e une double analyse en spectrom trie de masse Limite de D tection Limite Maximale de R sidus Limite de Quantification Mutualit Sociale Agricole Niveau Acceptable d Exposition pour l Op rateur en anglais AOEL Admissible Operator Exposure Level poids corporel partie par billion partie par million R sum des caract ristiques du produit m dicament v t rinaire M diane des r sidus obtenus dans un essai contr l en champ en anglais Supervised Trials Median Residue Introduction Les ministres en charge de l agriculture de la sant de la consommation et de l envir
337. ude conduite dans les sites de production nord am ricain et indon sien du fipronil Cette tude a montr l absence de troubles neuro comportementaux d celables chez les ouvriers des quipes de production de l insecticide et d entretien des ateliers Les concentrations plasmatiques de fiproles chez les travailleurs expos s taient comprises entre 6 et 308 ng ml et en moyenne de 22 5 ng ml aux Etats Unis et de 51 3 ng ml en Indon sie 1 5 Discussion et conclusions Les donn es analys es par le groupe de travail n avaient pour la plupart jamais fait l objet de publications Elles repr sentent plus de 3000 cas provenant du monde entier et collect s par des syst mes divers r seaux de Centres Antipoison et de toxicovigilance tudes conduites par un service de m decine du travail et ou l industriel producteur du fipronil Les donn es fran aises collig es dans cette tude ne permettent pas de conna tre pr cis ment la fr quence r elle des cas d intoxication au fipronil survenant en France car elles correspondent des notifications spontan es provenant de Centres Antipoison ou de r seaux de surveillance dont l objectif nest pas de recenser l ensemble des cas De plus l identification des doublons entre les diff rentes sources d information n a pas toujours t possible L analyse de l ensemble des donn es disponibles permet cependant de d crire la toxicit du fipronil chez l homme car les cas relatifs aux e
338. ude d alimentation chez l animal afin de fixer des LMR 3 1 Etudes de m tabolisme animal avec la mol cule radiomarqu e Des tudes exp rimentales ont t r alis es aux doses de 0 05 2 et 10 mg de fipronil kg d aliment exprim en mati re s che conform ment aux lignes directrices pendant 7 jours chez la ch vre et 28 jours chez la poule Chez la ch vre les mol cules majoritaires retrouv es dans le lait les muscles les reins le foie les graisses sont le fipronil la sulfone et dans une moindre mesure le sulfide fipronil et sulfone repr sentant plus de 75 des r sidus Chez la poule organes tissus et dans les ufs la sulfone repr sente elle seule plus de 95 des r sidus Ces exp riences permettent de fixer la d finition du r sidu pour les produits d origine animale la somme de fipronil sulfone 3 2 Etudes d alimentation chez l animal Des tudes ont t r alis es avec des teneurs en r sidus de fipronil de 0 04 0 13 et 0 43 mg kg d aliment exprim en mati re s che kg MS avec 3 vaches par groupe pendant 35 jours et 9 poules par groupe pendant 42 jours Ces exp riences mettent en vidence une relation lin aire entre la concentration en fipronil dans l aliment et les concentrations en r sidus fipronil sulfone dans les tissus et le lait Les r gressions ont t calcul es avec les hypoth ses suivantes si aucun r sidu n est d tect la valeur de r sidus est
339. ue conformes aux normes internationales en vigueur pour valuer la toxicit long terme n avaient pas pour objectif La dose journali re admissible DJA d un produit chimique est une estimation de la quantit de substance active pr sente dans les aliments ou l eau de boisson qui peut tre ing r e tous les jours pendant la vie enti re sans risque appr ciable pour la sant du consommateur compte tenu de tous les facteurs connus au moment de l valuation Elle est exprim e en milligrammes de substance chimique par kilogramme de poids corporel OMS 1997 La dose de r f rence aigu ARfD d un produit chimique est la quantit estim e d une substance pr sente dans les aliments ou l eau de boisson exprim e en fonction du poids corporel qui peut tre ing r e sur une br ve p riode en g n ral au cours d un repas ou d une journ e sans risque appr ciable pour la sant du consommateur compte tenu de tous les facteurs connus au moment de l valuation Elle est exprim e en milligrammes de substance chimique par kilogramme de poids corporel OMS 1997 29 principal d explorer la fonction thyro dienne Les seuls l ments critiques pour appr cier l effet du fipronil sur la thyro de sont r sum s ci apr s Donn es exp rimentales Chez le rat il existe une modification r versible des taux circulants de T4 et de TSH apr s cessation de l exposition au fipronil Chez le rat une tude de toxicit chronique a
340. uence d apparition des r actions 1 r action pour 167 000 doses appliqu es avec la sp cialit Frontline Spot on Chat et 1 r action pour 140 000 doses appliqu es avec la sp cialit Combo Spot on chat Le Frontline Spray tant destin aux chats et chiens une incidence globale sera calcul e car il est difficile d estimer les proportions relatives de ces deux esp ces r ellement trait es 2 6 Bilan des d clarations re ues pour les chiens En ce qui concerne les chiens 263 ont pr sent des r actions suite au traitement et 8 sont morts apr s traitement Les effets ind sirables surviennent principalement chez des animaux adultes Parmi les races de chien ayant pr sent des effets secondaires on trouve environ 12 de Yorkshire 8 de caniches et 7 d pagneul ou de terriers 78 198 255 cas des effets ind sirables surviennent suite l exposition dans des conditions d utilisation selon les recommandations de l AMM 16 42 255 cas apr s exposition dans des conditions hors AMM et 5 12 255 cas suite des accidents Pour 3 d entre eux le type d exposition est inconnu Les 8 cas graves ont t notifi s suite l application des formulations Spray 6 cas graves ou Spot on 2 cas graves Pour la formulation Spray 4 des 6 cas graves sont cons cutifs un surdosage et une utilisation de produit p rim Pour les deux cas graves Frontline Spot on chien d autres 83 m dicaments v t rinaires ont t
341. ues li s aux substances chimiques de l Afsse Centre Antipoison Rennes membre du Comit d experts sp cialis R sidus et contaminants chimiques et physiques de l Afssa ISPED Bordeaux membre du Comit d experts sp cialis valuation des risques li s aux substances chimiques de l Afsse Paris membre du Comit d experts sp cialis R sidus et contaminants chimiques et physiques de l Afssa membre de la Commission des toxiques en agriculture AFSSA LERQAP Maisons Alfort membre du Comit d experts sp cialis R sidus et contaminants chimiques et physiques de l Afssa INRA Toulouse membre du Comit d experts sp cialis Evaluation des risques li s aux substances chimiques de l Afsse Centre Hospitalo Universitaire Grenoble pr sident du Comit d experts sp cialis Evaluation des risques li s aux substances chimiques de l Afsse H pital Fernand Widal Paris membre du Comit d experts sp cialis Evaluation des risques li s aux substances chimiques de l Afsse H pital Fernand Widal Paris ANMV AFSSA Foug res Mutualit Sociale Agricole membre de la Commission des toxiques en agriculture HPC Envirotec S A St Gr goire membre du Comit d experts sp cialis Evaluation des risques li s aux substances chimiques de l Afsse AFSSA Laboratoire de Pharmacocin tique et Pharmacodynamie Foug res membre du Comit d experts sp cialis Additifs ar mes
342. uis C3 S2 13 27 04 99 F spray pompe volution favorable Vomissement r flexe 76 probablement induit par mauvais go t du produit Pa 99 19175 Adulte Ingestion accidentelle minime de KB cafanet gel en prenant Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 10 mn 30 05 99 NP un m dicament sans s tre lav les mains apr s avoir touch 93 le produit 136 Centre N dossier Date Age Circonstances de l intoxication Observation Imputabilit A Sexe Commentaires D partement Pa 99 25916 14 mois Ingestion accidentelle de KB antifourmis poudrage Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 15 mn 15 07 99 F 06 Pa 6644 2 5 ans Ingestion accidentelle d une quantit inconnue de Goliath Vomissements 15 minutes plus tard Evolution inconnue C1 S1 11 16 09 99 M gel au del de 30 mn NP Pa 14472 4 ans Ingestion accidentelle d un insecticide professionnel qui n est Aucun sympt me Lavage gastrique et administration de 18 11 99 M identifi que 3 jours plus tard Goliath gel charbon activ avant H1 Surveillance hospitali re 62 48 heures Evolution favorable Ly 2253 2 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 5 30 11 99 M spray pompe minutes 41 Ly 3823 2 ans Ingestion accidentelle d une petite quantit de Frontline spot Aucun sympt me Evolution inconnue au del de 5 20 12 99 F on a mordu dans une pipette de 0 3 mL minu
343. uite d un m susage d un incident ou d un contact avec l animal trait Le cas le plus d favorable correspond celui d enfants qui contrairement aux r gles de bon usage seraient en contact de mani re prolong e avec les animaux domestiques trait s par un m dicament v t rinaire L application du m dicament v t rinaire tant destin e l limination des parasites d un animal familier les principales voies d exposition au fipronil sont la voie cutan e la voie orale contact main bouche et la voie respiratoire dans le cas d une formulation en spray Pour la contamination par contact l valuation du risque pour l utilisateur notamment les enfants au travers d un contact prolong avec les animaux domestiques trait s doit tre r alis e pour l autorisation de mise sur le march AMM conform ment aux lignes directrices d finies par l Agence Europ enne d Evaluation des M dicaments Cette valuation qui se base sur une valeur de l exposition prenant en compte le cas le plus d favorable et des hypoth ses maximalistes permet de calculer des marges de s curit par rapport aux valeurs toxicologiques de r f rence fix es Les marges d termin es lors de la proc dure relative au Frontline Combo Spot on ont t jug es acceptables par les 15 Etats membres de l Union europ enne Ainsi l utilisation des m dicaments v t rinaires antiparasitaires externes base de fipronil ne pr sente pas de risque pour la san
344. ulture concern s par la demande d autorisation Par exemple une tude de m tabolisme chez le ma s ne permettra d obtenir une autorisation que sur le groupe c r ales Toutefois s il est d montr que le m tabolisme dans 3 des groupes de culture est similaire il ne sera pas demand d tude compl mentaire Concernant le fipronil les tudes ont t r alis es sur 3 groupes de cultures c r ales bl ma s ol agineux prot agineux tournesol coton et culture racines betterave avec des traitements de sol ou de semences des doses sup rieures la dose de r f rence de 100 g ha en traitement de sol 2 1 Etudes de m tabolisme avec la mol cule radiomarqu e Ces tudes ont permis d identifier les mol cules pr sentes dans la plante parmi les 10 15 recherch es et qui sont principalement la mol cule parent fipronil le m tabolite sulfone MB 46136 et l amide RPA 200766 Le m tabolite sulfide MB 46950 est galement pr sent mais des niveaux relativement faibles 2 4 de la radioactivit totale Le m tabolite d sulfinyl MB 46513 bien que recherch n a jamais t identifi dans ces essais l exception d une tude compl mentaire fournie en d but d ann e par la firme sur le tournesol en traitement de semence o il a t observ un niveau tr s faible repr sentant 0 3 de la radioactivit totale Dans la d finition du r sidu de pesticide les compos s sont retenu
345. uoromethylphenyl pyrazole 3 4 dicarboxylic acid RPA 104615 5 amino 3 cyano 1 2 6 dichloro 4 en laboratoire par photolyse dans eau trifluoromethylphenyl pyrazole 4 sulfonic acid et sol v g taux RPA 105320 5 amino 3 carbamoyl 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 v g taux sol trifluoromethylsulfonylpyrazole RPA 105048 5 amino 3 carbamoyl 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 en laboratoire par hydrolyse du MB trifluoromethylpyrazole 46513 animaux v g taux RPA 200761 5 amino 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 animaux v g taux trifluoromethylsulfinylpyrazole 3 carboxylic acid RPA 200766 5 amino 3 carbamoyl 1 2 6 dichloro 4 trifluoromethylphenyl 4 animaux v g taux sol amide trifluoromethylsulfinylpyrazole 19 2 M tabolisme devenir du fipronil chez l animal de laboratoire et l animal de rente m tabolites majeurs L tude du devenir d une substance chez l animal a pour objet la caract risation de son absorption orale respiratoire cutan e de sa distribution dans les diff rents organes de sa bio transformation sous l action d enzymes et de son excr tion Dans le cas du fipronil des tudes ont t r alis es chez le rat la ch vre et la poule Des tudes m taboliques ont galement t r alis es chez le chien et le chat source ANMV partir d application du produit par voie topique 2 1 Etude du m tabolisme du fipronil chez le rat Deux tudes de m
346. ur des approches anatomo fonctionnelles de type autobinding sur coupe de tissu pourraient permettre la fois d identifier un site de liaison sp cifique et sa localisation tissulaire mais pas de mettre en vidence des m canismes potentiels d action Malgr les difficult s d extrapolation des processus in vitro de fixation sur un r cepteur l occurrence d effets in vivo ce criblage cellulaire permettrait cependant de comparer l action du fipronil celle de perturbateurs thyro diens connus Impact du fipronil sur le syst me endocrinien autre que la thyro de Pr ambule il est rappel que les informations pr sent es dans le dossier d autorisation de mise sur le march des pesticides conform ment la directive 91 414 CEE r pondent des exigences r glementaires qui ne prennent pas encore en compte l valuation syst matique du potentiel de perturbation 9 du syst me endocrinien hormis lorsque ces perturbations entra nent un effet n faste pouvant tre mis en vidence dans les tudes toxicologiques classiquement propos es 17 Le syst me endocrinien se compose d un ensemble de glandes et des hormones qu elles produisent qui agissent sur le d veloppement la croissance la reproduction et le comportement des animaux et des tres humains Nombreuses sont les d finitions d un perturbateur endocrinien Parmi les plus fr quemment cit es figure celle issue de l atelier europ en de Weybridge en 19
347. ux usages LMR STMR LMR STMR mg kg mg kg mg kg mg kg Fruits banane 0 01 0 004 bl 0 01 0 004 riz 0 01 0 004 C r ales seigle 0 01 0 004 triticale 0 01 0 004 ma s ma s doux 0 01 0 004 0 005 0 002 produits infantiles base de 0 01 0 004 c r ales farines et biscuits Graines ol agineuses tournesol huile de tournesol 0 01 0 004 0 005 0 002 L gumes racines betterave 0 01 0 004 Concernant les denr es animales en rapport avec les usages concern s par les sc narios 1 et 2 aucune LMR n avait pas t fix e en France ou en Europe l exception des pr parations pour les enfants en bas ge base de denr es animales couvertes par l arr t du 1 juillet 1976 LMR de 0 01 mg kg Dans le cadre de la r valuation du fipronil par le JMPR Joint Meeting Pesticide Residues il a t propos en 2001 pour le lait une LMR de 0 02 mg kg et une STMR de 0 011 mg kg qui est toujours en discussion au Codex Alimentarius Cette valeur de 0 02 mg kg tr s lev e a cependant t retenue pour le sc nario 2 d exposition th orique des nourrissons et enfants en bas ge compte tenu de l importance du lait pour cette population Le tableau 5 7 r capitule les LMR et STMR retenues pour les calculs selon les diff rents sc narios d exposition th orique pour les nourrissons et enfants en bas ge pour les denr es animales et l eau Tableau 5 7 LMR et STMR retenues pour les denr es animales sc narios 2 et 3 ainsi qu
348. vailleurs portent les quipements de protection Cette conclusion de la Commission des toxiques en agriculture n est pas remise en cause par le groupe de travail 2 2 Exposition des professionnels de la d sinsectisation Les biocides usage professionnel contenant du fipronil tels que le Termidor 25 EC et Termidor SC n ont pas encore fait l objet d une valuation de risque dans le nouveau cadre r glementaire pour les biocides Cependant lors de son audition par le groupe de travail l industriel a pr sent le protocole d tude et les r sultats d une valuation de l exposition des op rateurs durant un traitement en pr construction avec du Termidor 25 EC 25g L L tude a t r alis e entre novembre 1998 et janvier 1999 partir de mesures d exposition au fipronil chez des professionnels dans la r gion de Bordeaux Elle comporte 6 s ries de mesures d exposition au fipronil 4 sujets dont 2 ayant trait 2 reprises L exposition de chaque op rateur a t mesur e par dosim trie pendant les t ches de m lange remplissage d application du produit sur le sol et ou de nettoyage de l quipement L exposition par inhalation a t estim e l aide d une pompe individuelle calibr e 1 L minute l estimation de l exposition tant obtenue apr s ajustement de la mesure par un facteur 20 L exposition cutan e a t estim e par l analyse des sous v tements en coton extraction par ac tone Le m tabol
349. vec administration de fipronil de 0 075 0 3 1 et 3 puis 2 mg kg p c j pendant 52 semaines et observation des animaux pendant 13 semaines apr s cessation de l administration rapporte des mesures des taux d hormones thyro diennes circulantes la 1 4 12 24 et 50 semaine puis la 54 56 59 et 63 semaine Les r sultats montrent une augmentation du taux de TSH lors d une administration de fipronil 300 ppm approximativement 13 mg kg p c j chez le m le et 17 mg kg p c chez la femelle et une diminution du taux de T4 d s 0 5 ppm chez le m le approximativement 0 02 mg kg p c j mais seulement 300 ppm chez la femelle le taux de T3 circulant est rest normal dans tous les cas Les donn es brutes sugg rent une relation dose effet entre le niveau d exposition au fipronil et les concentrations plasmatiques de T4 et TSH Le point notable dans cette tude est la r versibilit de l effet du fipronil sur les taux d hormones thyro diennes puisque les valeurs observ es chez les animaux expos s redeviennent identiques celles des animaux t moins d s la 2 semaine suivant l arr t de l administration du fipronil Chez le chien aucun effet toxique du fipronil n est observ sur la thyro de Dans une tude de 13 semaines sur des chiens Beagle 4 animaux par sexe et par dose recevant une administration orale de 0 5 2 et 10 mg kg p c j de fipronil l examen histologique ne montre que des hyperplasies l g res
350. vers probl mes linguistiques ou culturels et c est seulement 64 variables qui ont pu tre syst matiquement mesur es dans ce pays La concentration plasmatique du fipronil et de ses principaux m tabolites tait comprise entre 7 et 51 ng ml m 22 5 13 3 ng ml aux Etats Unis entre 6 et 308 ng ml m 51 3 47 3 ng ml en Indon sie En Indon sie 60 des 64 variables mesur es par les tests psychom triques n taient pas corr l es aux concentrations plasmatiques de l insecticide Apr s ajustement sur l ge et le niveau d ducation il n y avait plus que deux liaisons statistiquement significatives au risque 5 Dans tous les cas o il existait une corr lation elle n tait pas en faveur d un effet neurotoxique de l exposition au fipronil et traduisait probablement une erreur statistique de type l A Saint Louis ce sont 76 des 92 variables mesur es qui n taient pas significativement li es la concentration plasmatique de fipronil et de ses principaux m tabolites avant tout ajustement et 88 lorsque l ge et le niveau d ducation taient pris en compte Dans les 16 et 4 cas respectivement o il existait une corr lation elle n tait pas en faveur d un effet neurotoxique de l exposition au fipronil Globalement les r sultats de cette tude ne sont pas en faveur d un effet neurotoxique du fipronil aux niveaux d exposition observ s 1 3 8 Donn es de la Cire de Midi Pyr n es La Cire de Midi Pyr
351. vitro un test de mutation reverse ou test d Ames sur bact ries et deux tests de clastogen se l un sur cellules pulmonaires de hamster chinois et l autre sur lymphocytes humains tous effectu s avec ou sans activation m tabolique et d un test in vivo sur souris recherche de micronoyaux dans les rythrocytes m dullaires Chacun des principaux m tabolites identifi s chez l animal MB45950 MB46136 RPA 200766 RPA 200761 ou dans l environnement MB 46513 RPA 104615 a galement fait l objet d au moins 2 tests in vitro un test d Ames et un test de clastogen se sur lymphocytes humains effectu s avec ou sans activation m tabolique voire d un test in vivo du micronoyau sur souris pour le m tabolite MB 46613 ou sur rat pour le m tabolite RPA 200766 Tous ces tests ont t r alis s par des laboratoires accr dit s pour les Bonnes pratiques de Laboratoire dans des conditions conformes aux prescriptions exp rimentales dict es par les instances normatives internationales Dans tous les cas la qualit des protocoles exp rimentaux appara t satisfaisante tant sur le plan de la s lection des concentrations les plus fortes sur la base de d terminations pr liminaires des concentrations cytotoxiques des index mitotiques avec ou sans activation m tabolique ou encore des doses maximales tol r es par l animal la r plication des essais en double ou en triple exemplaire l utilisation syst matique de t moins n gati
352. www adminet com eur loi leg_euro fr_398L0024 html 54 La MSA a pr sent au groupe d experts les r sultats d une tude portant sur 531 salari s travaillant dans 14 stations de semences La valeur limite de l indicateur biologique d exposition utilis e dans cette tude est la m me que celle propos e par l industriel Les r sultats indiquent que 80 des personnes expos es pr sentaient une concentration plasmatique inf rieure 10 ng ml et 99 ne d passaient pas 40 ng ml seuls 5 dosages concernant 4 personnes pr sentaient des r sultats sup rieurs ou gaux 50 ng ml une personne pr sentait un taux plasmatique l g rement sup rieur 100 ng ml Des signes cliniques vocateurs d une intoxication subaigu par le fipronil n ont t constat s chez aucun de ces salari s Ces tudes montrent que les niveaux plasmatiques de fiproles restent g n ralement inf rieurs la valeur limite de l indicateur biologique d exposition utilis comme valeur de r f rence par l industriel Par ailleurs il n a pas t observ de signes neurotoxiques li s l exposition au fipronil lors de d passements notables de cette valeur de r f rence biologique jusqu 308 ng ml Cette observation est rapprocher du r cent rapport de 8 cas d intoxication aigu humaine par le fipronil 6 des observations sont document es par des dosages plasmatiques du fipronil et de son m tabolite MB 46136 les concentrations plasmatique
353. xicol 2004 42 955 963 41 42 55 Suivi des exploitants agricoles Les exploitants agricoles ne b n ficient pas d un suivi au titre de la m decine du travail Ils peuvent titre individuel adh rer volontairement au dispositif mais cette adh sion est rarissime La remont e des cas de toxicovigilance les concernant est donc plus compliqu e que pour les salari s Toutefois depuis avril 2002 la MSA s est vu confier la pr vention des risques professionnels des exploitants Cette pr vention repose essentiellement sur des actions collectives Pour favoriser la d claration des exploitants un num ro vert a t mis en place dans le cadre du dispositif de toxicovigilance de la MSA Phytattitude Ce dispositif op rationnel depuis 2004 a permis de faire passer la proportion d exploitants dans les d clarations de toxicovigilance de 20 pr s de 50 Le dispositif pr c dent n tait toutefois pas ferm aux exploitants On peut noter que sur la s rie de cas de la MSA 7 signalements concernent des exploitants Seuls deux ont une imputabilit significative pour le fipronil Il s agit de manipulations de semences trait es ayant occasionn une irritation cutan e dans un cas et des c phal es dans l autre cas voir question 9 En conclusion les experts de la Commission des toxiques en agriculture ont consid r que le risque est acceptable pour les conditions d utilisation en France seulement si les tra
354. xiques pour la m re doit tre consid r e comme pouvant induire des effets pr occupants pour l humain aggrav s si une relation avec la dose est tablie et en cas d observation sur plusieurs esp ces L exploration de la toxicit du fipronil sur la reproduction a comport une tude de multig n ration sur le rat exposition de deux g n rations parentales et de leur port e jusqu au sevrage et suivi de la fertilit m le et femelle d veloppement de l embryon mise bas et p riode de lactation jusqu au sevrage ainsi que des tudes d embryotoxicit chez le rat et le lapin exposition des m res pendant la gestation et suivi de l organogen se et du d veloppement du f tus en conformit avec les recommandations de la directive 91 414 C E Une tude sur 2 g n rations chez le rat Sprague Dawley effet sur la reproduction a t r alis e jusqu des doses de 300 ppm dans l aliment Sur la g n ration parentale des effets thyro diens et h patiques sont observ s des doses maternotoxiques Sur la g n ration F1 une r duction de la viabilit de l indice de fertilit et du gain de poids corporel ainsi que des convulsions sont rapport es la plus forte dose 300 ppm soit environ 24 27 mg kg p c j Sur la g n ration F2 les effets observ s r duction de l indice de viabilit J1 et J4 et convulsions le sont la plus forte dose maternotoxique test e Les DSENO d finies sont de 3 ppm ou 0 25 0 27 mg kg
355. xp cutan e Anti Fourmis Arrosage 4 8 1 0 mg kg Par ingestion la totalit de la quantit d pos e sur la peau est absorb e par voie orale suite un contact main bouche DeXP orae DEXP cutan e Dexp orae dose d exposition par voie orale mg kg Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Dexp orale Anti Fourmis Arrosage 4 8 10 mg kg Exposition totale pour l applicateur pendant les phases de dilution et d application Dexp inhalation Anti Fourmis Arrosage 1 0 10 15 mg kg Dexp cutan e Anti Fourmis Arrosage 4 8 10 mg kg Dexp orale Anti Fourmis Arrosage z 4 8 10 mg kg Enfant Par contact cutan l enfant peut tre en contact avec la totalit de la quantit 100 g d pos e sur une surface dont 30 peuvent tre mobilis s par la peau de l enfant Cette hypoth se est p nalisante tant donn la surface potentiellement couverte avec 5 L de produit dilu txCx Dexp cutan e 7 QIX Ox fn P n Dexp cutan e dose d exposition par voie cutan e mg kg Qt quantit totale de produit d pos e g 100 C concentration en fipronil dans le produit mg g 0 2 fm fraction mobilisable 0 3 P poids corporel kg 10 Dexp cutan e Anti Fourmis Arrosage 6 1 0 mg kg 108 Par_ingestion 10 de la quantit d pos e sur la peau est disponible pour tre ing r e suite un contact main bouche les mains repr sentant 10 de la surface d couverte DeXP or
356. zole insecticide fipronil a GABAA gated chloride channel blocker J Toxicol Clin Toxicol 42 7 955 63 2004 33 Question 3 Comment sont dos s le fipronil ses m tabolites et ses produits de d gradation La recherche de r sidus dans diverses matrices plantes tissus animaux est r alis e en utilisant des m thodes analytiques bas es sur la chromatographie en phase gazeuse coupl e un d tecteur capture d lectrons ou un spectrom tre de masse 1 Limite de quantification de la m thode La mise en uvre des m thodes montre que les limites de quantification LQ ne sont pas les m mes pour toutes les matrices Certaines matrices en particulier v g tales peuvent contenir des interf rents dont il est difficile de se d barrasser et qui ont pour cons quence d augmenter la LQ Au niveau de la m thodologie analytique le d tecteur capture d lectrons est environ dix fois moins sensible que la spectrom trie de masse car il est plus sensible la pr sence des interf rents et moins sp cifique En ce qui concerne les matrices les diff rences du taux de lipides permettent d expliquer les variations de LQ Cette limite est par exemple 10 fois plus lev e dans la graisse de bovin et les ufs 10 20 ug kg et dans les matrices v g tales 20 g kg que dans le lait 1 mg kg 2 Evolution des m thodes Les m thodes d analyse ont volu rapidement et ont t perfectionn es au cours des derniers mois

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