Pharmacovigilance Info n° 7 (octobre 2008)
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1. valuation de l allongement de l intervalle QT dans le d veloppement des substances pharmaceutiques destin es tre administr es chez l homme Le probl me de l valuation de l allongement de l intervalle QT par les m dicaments a eu dans la derni re d cen nie un impact majeur sur l industrie pharmaceutique Les effets sur la repolarisation ventriculaire sont un des facteurs principaux responsables de l arr t du d veloppement clinique de substances pharmaceutiques lors des tudes de phases 1 et 2 Entre 1990 et 2006 sur les 38 m dicaments retir s du march pour effets ind sirables graves les allongements de l intervalle QT associ s des cas de TdP taient impliqu s dans 30 des cas A titre d exemple on peut citer la pr nylamine la t rodiline la terf nadine l ast mizole le l vom thadyl le cisapride la gr pa floxacin Pour ces substances appartenant des classes th rapeutiques tr s diff rentes le nombre de cas de TdP observ tait fai ble Tout r cemment en ao t 2007 l Agence Fran aise de S curit Sanitaire des Produits de Sant AFSSaPS a annonc le retrait par les laboratoires Boehringer Ingelheim du clobutinol Ce m dicament utilis dans le traite ment symptomatique des toux disposait d une AMM en France depuis 1964 Cette d cision s inscrit dans le cadre d une mesure de pr caution prise aux vues des r sultats disponibles savoir deux seuls cas de troubles du rythme document s2. dant la greffe Dans ce cas le sch ma de vaccination comprend deux doses un mois d intervalle avec surveillance du taux d anticorps apr s la greffe Dans son avis du 5 juillet 2007 le Haut Conseil de Sant Publique recommande de plus la vaccination lorsqu il n existe pas d ant c dents de varicelle ou en cas d histoire douteuse test s rologique possible dans ce cas des adolescents de 12 18 ans des femmes en ge de procr er notamment de celles qui ont un projet de grossesse un contr le s ro logique pr alable peut tre pratiqu dans ce cas La commission sp cialis e de S curit sanitaire du Haut Conseil de la Sant Publique rappelle que toute vaccination contre la varicelle chez une femme en ge de pro cr er doit tre pr c d e d un test n gatif de grossesse et que selon les donn es de AMM une contraception efficace de trois mois est recommand e apr s chaque dose de vaccin dans les suites d une premi re grossesse sous couvert d une contraception efficace Mais le HCSP ne recommande pas ce jour dans une perspective de sant publique la vaccination g n ralis e contre la varicelle des enfants partir de l ge de 12 mois C est pourquoi il d conseille le remplace ment du vaccin trivalent rougeole rub ole oreillons par le quadrivalent rougeole rub ole oreillons varicelle CF Clopidogrel efficacit diminu e par les IPP D but 2008 une quipe de Cardiologie du C
3. mis sur le march L un des principaux moyens et le plus efficace pour pouvoir effectuer ce suivi des m dicaments est le signalement spontan par tous les profession nels de sant En effet ils y sont tenus par le code de la sant publique aussi bien d ontologiquement que l galement art R5121 170 R4127 11 R4127 12 Ils disposent pour cela d un outil tr s simple et rapide qu est le formulaire Cerfa N 10011 L int r t est que le centre de pharmacovigilance peut traiter et diffuser ces informations sur l ensemble de la r gion afin de pr venir ces effets d informer le corps m dical et d aider la prescription Outre l aspect formel et juridique il faut inscrire ce processus dans un cadre plus global de sant publique pour pouvoir prendre en compte le b n fice que peut apporter cette d marche Il faut galement penser l valuation des pratiques professionnelles EPP L EPP consiste en l analyse de la pratique professionnelle en r f rence des recommandations et selon une m thode labor e ou valid e par la Haute Autorit de Sant HAS et inclut la mise en oeuvre et le suivi d actions d am lioration des pratiques d cret du 14 avril 2005 La HAS incite donc les professionnels favoriser des modalit s d exercice comportant un volet d valuation mais ne recommande pas une m thode sp cifique Ainsi l EPP pourra rev tir des modalit s diverses tels les groupes d analyse de pratiques en
4. t de commercialisation de divers m di caments ces derni res ann es voire l abandon de la mise sur le march d un nouveau produit Les torsades d origine m dicamenteuse e Fr quence Elles sont beaucoup plus fr quentes que les formes cong nitales Leur incidence varie de 1 100 000 cisapride 4 certains antiarythmiques e M canisme Elles sont essentiellement li es la d pression d un canal K courant IK1 IK ou une de ses composantes IKr et IKs plus rarement l augmentation de fonction du canal Na courant late INa L augmentation de ICa peut galement intervenir La prolongation du PA est plus marqu e sur les cellu les M que sur les cellules endocardiques ou picardiques d o une dispersion transmurale de la repolari sation La seule augmentation de la DPA ne suffit souvent pas d clencher des TDP interviennent ga lement le tonus adr nergique et divers effets sur l ensemble des canaux ioniques La prolongation de QT est parfois dose d pendante sotalol dofetilide rythromycine b pridil sultopride par fois la r ponse est biphasique TDP pour une certaine concentration puis disparition du risque lorsque cette concentration augmente quinidine halop ridol due un blocage de canaux ioniques multiples On consid re actuellement que beaucoup sinon tous les patients souffrant de ce syndrome ont une pr disposi tion g n tique anomalie plus ou moins marqu e de fonctionnement d un ca
5. d clar par lui Le droit d acc s du praticien d clarant s exerce aupr s du centre r gional de pharmacovigilance auquel a t notifi l effet ind sirable conform ment aux dispositions de la loi du 6 janvier 1978 D CLARATION ADRESSER AU Centre de Pharmacovigilance gi igilance Centre R gionai de Pharmacovigi et d information sur les M dicaments CHU Centre de Biologie 58 Rue Montalembert BP 69 62003 CLERMONT FERRAND Cedex 1 T l 04 73 75 48 31 Fax 04 73 75 48 32 pharmacovigilance chu clermontferrand PHARMACOVIGILANCE S il s agit d un nouveau n Cachet du Praticien d larant Patient trait Date de naissance les produits ont t pris Nom 3 premi res lettres Ltd su Ms 1 Pr nom premi re lettre L alee DN D partement de r sidence C1 Taille Ant c dents Facteurs favorisants C par le nouveau n L iors de l allaitement EJ par la m re durant sa grossesse Trimestre de grossesse O indiquer 1 2 ou 3 du M decin d sign par le patient Un ou des produits ont ils t arr t s Un ou des produits ont ils t r introduits Disparition de la r action apr s arr t d un ou des produits R apparition de la r action apr s r introduction PROC RICE ITELIE En cas d administration de m dicament d riv du sang be indiquer son n E Nom du prescripteur Num ro de lot du produit Service ho
6. pharmacovigilance permet d am liorer les pratiques et les r sultats du service Ce qui a pour cons quence de diminuer le risque assurantiel et forc ment les primes d assurance Pour conclure il n y a objectivement et rationnellement aussi bien du point de vu m dical qu conomique que des avantages signaler les effets ind sirables Alors pensez y Q D CLAREZ NOUS VOS EFFETS INDESIRABLES T l chargement de la fiche Cerfa 10011 via le site Internet de l AFSSaPS http afssaps sante fr ouvrir l onglet infos pratiques cliquer sur signalement des vigilances cliquer sur Fiche de signalement de Pharmacovigilance Ou adresse directe http www sante qouv fr cerfa efindes abvitot pdf 12 R PUBLIQUE FRAN AISE D afssaps D CLARATION D EFFET IND SIRABLE ON or Agence fran aise de s curit sanitaire SUSCEPTIBLE D TRE D des produits de sant UN M DICAMENT OU PRODUIT MENTIONN L ART R 5144 1 Art L 605 10 et 11 R 5144 1 35 du Code de la Sant publique Les informations recueillies seront dans le respect du secret m dical informatis es et communiqu es au centre r gional de pharmacovigilance et l Agence fran aise de S curit sanitaire des Produits de sant Le droit d acc s du patient s exerce aupr s du centre r gional de pharmacovigilance auquel a t notifi l effet ind sirable par l interm diaire du praticien d clarant ou de tout m decin
7. Annunziato L Cardiotoxic potential and CNS effects of first generation antihista mines Trends Pharmacol Sci 2000 21 2 52 6 4 Moneret Vautrin DA de Chillou C Codreanu A Long Qt syndrome in a patient with allergic rhinoconjonctivitis and auto immune diabetes focus on the choice of anti H1 drgs Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006 Dec 38 10 357 50 10 R SEAU R GIONAL C Amalric JM Philippe Centre Hospitalier Henri Mondor d Aurillac D marche et attente de la communaut m dicale d un Centre Hospitalier G n ral en pharmacovigilance Dans l objectif de favoriser une vraie culture de signalement des v nements ind sirables li s aux th rapeuti ques le C H d Aurillac s est dot d une coordination des vigilances A l origine de ce choix l analyse de l existant a montr un bon niveau de surveillance et de signalement des v nements en h mosvigilance un habitude de signalement en mat riovigilance principalement li e aux v nements g nant le geste m dical ou chirurgical et des signalements d effets secondaires m dicamenteux essentiellement de type allergie cutan e Dans le cadre de la d marche qualit et de la gestion des risques sanitaires et risques li s aux produits de sant la mise en place d une structure de coordination a permis d uniformiser les pratiques et proc dures de signale ment pour l ensemble des vigilances La proc dure de d claration en pharmacovigilance est rappel
8. HU de Brest avait montr que l om prazole diminuait l activit anti agr gante plaquettaire du clopidogrel Les cons quences de cette interaction en clinique n taient cependant pas valu es En septembre 2008 suite ces travaux le d partement d valuation des risques m dicamenteux de l assureur am ricain Aetna a publi dans une Correspondance le r sultat des investigations men es dans ses propres bases de donn es ce sujet Le nombre d infarctus du myocarde aigu a t compar dans trois groupes clopidogrel sans IPP contr le avec IPP faible dose avec IPP forte dose Les taux d infarctus du myocarde aigu 1 an sont ressortis respective ment 1 38 3 08 et 5 03 soit une diff rence statistiquement significative pour les deux groupes IPP Pour tenir compte des facteurs de comorbidit des sous groupes ont t constitu s en n incluant dans chaque groupe que les patients pr sentant avant l introduction du clopidogrel une insuffisance cardiaque congestive car diopathie isch mique hypertension art rielle hypercholest rol mie et un diab te Dans ce cas les taux d IM un an taient de 2 60 10 00 RR 3 8 et 11 38 RR 4 4 Cette analyse comporte beaucoup de faiblesses donn es manquantes notamment sur les ant c dents person nels ou familiaux pas de distinction entre les IPP doses non pr cis es etc Mais ses r sultats sont coh rents avec les donn es pharmacologiqu
9. PHARMACOVIGILANCE INFO N 7 OCTOBRE 2008 Centre R gional de Pharmacovigilance Le Centre de Pharmacovigilance a pour et d Information sur les M dicaments mission de r pondre vos questions sur les et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique m dicaments et de recueillir et analyser vos CHU notifications d effets ind sirables Centre de Biologie 58 Rue Montalembert BP 69 Les effets ind sirables graves ou inattendus 63003 CLERMONT FERRAND Cedex 01 doivent obligatoirement tre d clar s au 87 04 73 75 48 31 Fax 04 73 75 48 32 Centre R gional de Pharmacovigilance E mail pharmacovigilance chu clermontferrand fr article R5144 19 du Code de la Sant Publique SOMMAIRE DITORIAL Pharmacovigilance 2 g n ration la pharmacovigilance pro active ou le plan de gestion des risques PGR 5 re Minimiser le risque de survenue d effets ind sirables li s la prise de e Les actualit s de pharmacovigilance m dicaments en anticipant ces risques avant que les produits soient commercialis s tel est le nouvel objectif de l AFSSaPS depuis 2005 Ceci fait suite la nouvelle r glementation europ enne mise en place apr s le retrait du march de la c rivastatine en ao t 2001 puis de Vioxx en octobre 2004 Cette d marche repose sur la mise en place de plans de gestion de risques dispositif renforc de surveillance et de pr vention d s la mise sur le march Ces PGR concernent certaines cat gorie
10. a t lithromy 9 cine Effets ind sirables risque d apparition de torsades de pointes en cas d hypokali mie Hydroxyzine Le RCP du VIDAL signale uniquement dans la rubrique Effets ind sirables cardiovasculaires tachycardies et hypotension Le MEYLER S SIDE EFFECTS OF DRUG 15 d pr cise que m me s il est largement admis que la toxicit cardiaque en particulier allongement de l intervalle QT et torsades de pointes des antihistaminiques est limit e ceux de la deuxi me g n ration astemizole ebastine loratadine terf nadine des antihistaminiques de pre mi re g n ration hydroxyzine diphenhydramine peuvent bloquer les canaux potassiques 3 La litt rature fait galement tat de ce risque 4 Dans cette observation comme le plus souvent pour les torsades de pointes plusieurs facteurs associ s dont l ge de la patiente ont pu participer la survenue de l effet ind sirable l effet de la t lithromycine connue pour pouvoir allonger l intervalle QT s ajoute celui de l hydroxyzine dans le contexte de l hypokali mie induite par le furos mide R f rences 1 Owens Robert C Jr QT Prolongation with antimicrobial Agents Understanding the significance Drugs 64 10 1091 1124 2004 2 lannini PB Cardiotoxicity of macrolides ketolides and fluoroquinolones that prolong the QTc interval Expert Opin Drug Saf 2002jul 1 2 121 8 3 Tagjlialatela M Timmerman H
11. acovigilance Tout membre d une profession de sant ayant fait la m me constatation peut galement en informer le centre r gional de pharmacovigilance Les m dicaments d riv s du sang Article R 5144 35 du code de la Sant Publique Tous les professionnels de sant ayant constat un effet ind sirable susceptible d tre d un m dicament d riv du sang doivent en faire la d claration imm diate dans les conditions pr vues Particle R 5144 19 au centre r gional de pharmacovigilance lorsque le m dicament a t dispens dans un tablissement de sant au sein duquel est implant un centre r gionai de pharmacovigilance au correspondant local du centre r gional de pharmacovigilance lorsque le m dicament a t dispens dans un autre tablissement de sant au centre r gional de pharmacovigilance dans les autres cas Le r le des professionnels de sant en mati re de pharmacovigilance 1 Notifier au centre de pharmacovigilance du lieu d exercice du praticien d clarant le plus rapidement possible Toute pr somption d effets ind sirable graves ou inattendus en rapport avec Putilisation d un ou plusieurs m dicaments Toute observation d effet ind sirable li un m susage Tout autre effet qu il juge pertinent de d clarer 2 R pondre aux demandes du destinataire de la notification en confirmant et compl tant celle ci par crit n
12. ant en compte l volution des connaissances scientifiques dans ce domaine De nouveaux marqueurs du risque pro arythmique sont en cours d valuation de fa on am liorer la pr dictivit des mod les pr cliniques Mme le Dr Dominique Lamaison Observation de pharmacovigilance torsades de pointes sous t lithromycine Nous rapportons le cas d une patiente de 70 ans atteinte d une myopathie de Steinert qui a pr sent plusieurs pisodes de torsades de pointes lors d une hospitalisation pour pneumopathie d inhalation Il s agit d une patiente trait e au long cours par Imovane zopiclone Atarax hydroxyzine et depuis juin 2007 par Scopoderm TTS scopolamine Aucune anomalie rythmique n avait t mise en vidence lors d une hospitalisation avec monitoring du 03 05 2007 au 27 06 2007 Suite une pneumopathie d inhalation avec surinfection bronchique la patiente est trait e par Ketek t lithromycine 400mg 2cp j du 15 08 2007 au 19 08 2007 puis devant l absence d am lioration elle est hospitalis e le 17 08 2007 A l h pital le traitement par Ketek est maintenu et le 17 08 2007 du Lasilix furos mide 40mg 3cp j est intro duit en raison d une r tention hydrosod e Le 19 08 2007 survenue de plusieurs pisodes de torsades de pointes avec allongement mod r de linter valle QT 450 ms la kali mie est 3 1mmol l puis 2 7mmol l Ketek et Lasilix sont arr t s les autres m di ca
13. as concernaient la voie pidurale 1 en L2 L3 1 en L5 S1 un autre la voie in traforaminale L3 L4 gauche Dans ces 4 cas la r cup ration motrice des patients n a t que partielle Une recherche bibliographique a permis d identifier des cas similaires apr s administration foraminale ou pidu rale de glucocortico des notamment triamcinolone m thylprednisolone b tam thasone ou hydrocortisone asso ci ou non un produit de contraste et ou un anesth sique local Dans l ensemble des cas aucun facteur de risque n a pu tre clairement identifi Cependant il est noter que des ant c dents de chirurgie du rachis taient pr sents dans plusieurs cas Un m canisme d action voqu pour expliquer la survenue de ces effets ind sirables neurologiques est celui d une origine vasculaire par occlusion d une art re destin e m dullaire mettant en cause la taille des particules du glucocortico de ou l excipient Une enqu te officielle de pharmacovigilance a t ouverte et porte sur les effets ind sirables neurologiques apr s injections radioguid es de glucocortico ides aux rachis lombaire et cervical L Afssaps recommande e d utiliser les glucocortico des injectables dans le respect strict de AMM e de prendre en compte tout particuli rement dans des pathologies b nignes la survenue exceptionnelle de parapl gie t trapl gie dans les indications des injections radioguid e des rachis lombaire et cervi
14. azi Vaccination contre l h patite B et risque de d my linisation Le 25 septembre 2008 les m dias g n ralistes ont largement relay une information tir e d un article non encore publi selon laquelle le vaccin contre l h patite B le plus utilis en France Engerix B serait li une augmentation d pisode aigu d my linisant ou de SEP chez l enfant L tude cas t moin en question men e sur la cohorte KidSEP a tudi les pisodes de d my linisation survenus chez les enfants de moins de 16 ans entre 1994 et 2005 Dans un sous groupe d enfants constitu a posteriori ayant respect le calendrier vaccinal la vaccination par Engerix B montrerait un risque significativement accru d pisode aigu d my linisant lorsque le d lai entre la vaccination et l apparition de cet pisode d passe trois ans La Commission Nationale de Pharmacovigilance a examin les r sultats de cette tude le 30 septembre 2008 et a consid r que e tout comme dans les deux tudes d j men es sur cette cohorte KidSEP en 2007 le r sultat principal et majeur ne fait pas appara tre de lien entre la vaccination contre l h patite B et le risque de SEP Un lien que jusqu pr sent aucune tude pid miologique n a d montr chez l enfant Chez l adulte une seule tude a mis en vidence un tel lien avec un faible niveau de preuve e les r sultats de l analyse en sous groupe apparaissent m thodologiquement contes
15. cal Extension de la population cible du vaccin varicelleux vivant VARILRIX Commission de Transparence de la HAS Depuis 2004 le Conseil Sup rieur d Hygi ne Publique de France recommande la vaccination antivaricelleuse chez certaines populations de patients sans ant c dents de varicelle ou quand leur histoire est douteuse avec une s rologie n gative Chez les adultes immunocomp tents gt 18 ans vaccination post exposition dans les trois jours suivant l exposition la recherche de la s rologie est ici facultative Pour les professionnels de sant Vaccination l entr e en premi re ann e des tudes m dicales et param dicales rattrapage aupr s de l ensemble du personnel de sant en priorit dans les services accueillant des sujets risque de varicelle grave immunod prim s gyn co obst trique n onatologie p diatrie maladies infectieuses Les sujets vaccin s doivent observer une viction de 10 jours en cas de rash g n ralis Vaccination pour tout professionnel en contact avec la petite enfance cr ches et collectivit s d enfants notam ment Pour toute personne en contact troit avec des personnes immunod prim es Les sujets vaccin s doi vent tre inform s de la n cessit en cas de rash g n ralis d viter les contacts avec les personnes immuno d prim es pendant 10 jours Chez les enfants candidats la greffe d organes solides dans les six mois pr c
16. diant l effet sur le fonc tionnement de IKr ne permettent pas toujours de conclure car le fait de bloquer IKr ne signifie pas obligatoire ment que le m dicament sera torsadog ne Les relations entre un m dicament l intervalle QT et l apparition de TDP sont compliqu es et parfois impossibles pr voir Des tudes cliniques et pharmaco pid miologiques n ont pas montr de risque rythmique ex cisapride et terf nadine pour des produits dont le risque lev a t reconnu ult rieurement et ce risque n appara t parfois que lors d association d autres m dicaments En conclusion de nombreux m dicaments font courir le risque de TDP La lenteur de mise en vidence du ris que avant et apr s commercialisation pourrait tre r duite par l am lioration des tests et des tudes pr cliniques et un meilleur taux de d claration des effets ind sirables Figure 1 Schematic of predicted topology of KVLQT1 and locations of LOTS associated mutations KVLQT1 consists of 6 putative transmembrane segments S1 to S6 and a pore P region Each circle represents an amino acid Approximate locations of LOT associated mutations identified in our laboratory YX de IK gt A dur e du plateau gt A dur e du PA gt A QT Canal potassique et diff rentes mutations Potentiel d action d une cellule myocardique et les courants potassiques Mich le Beaughard Ph D Chercheur sp cialis en pharmacologie de s curit
17. e sur notre nouvelle fiche de signalement d v ne ment ind sirable tr s largement diffus e et utilis e par l ensemble des acteurs m dicaux et soignants L ensemble des signalements fait l objet d un suivi par le bureau qualit qui se r unit syst matiquement une fois par semaine et auquel participent des praticiens et des soignants L objectif est d ancrer dans la pratique quotidienne la surveillance des effets ind sirables li s aux m dicaments et de faire de cette surveillance un v ritable outil d am lioration de la qualit des soins En ce sens la r activit des changes entre les services cliniques et le CRPV constitue un l ment majeur de d veloppement et de p renni sation de la d marche La communaut m dicale doit consentir un effort incontestable pour installer un vrai r flexe de signalement dans sa pratique quotidienne En retour les prescripteurs sont tr s demandeurs d l ments en lien direct avec les signalements de chacun ou concernant plus g n ralement des m dicaments de prescription courante A ce titre les informations adress es en retour par le CRPV peuvent constituer une source continue de motiva tion au signalement 11 Plaidoyer pour la d claration des effets ind sirables Abdsamad El Idouni juriste stagiaire La pharmacovigilance regroupe l ensemble des techniques d identification d valuation et de pr vention des ef fets ind sirables des m dicaments ou produits de sant
18. es de pharmacologie de s curit pr cliniques sont r alis es dans le but de prot ger les volontaires sains participant des essais cliniques et les patients recevant des produits commercialis s de l apparition d ef fets ind sirables graves Ces tudes r glementaires qui doivent tre r alis es sous Bonne Pratique de Labora toire BPL sont indispensables pour permettre le d marrage des premiers essais cliniques et pour obtenir une autorisation de mise sur le march AMM Ces tudes ont pour but ultime d viter la mise sur le march de m di caments dangereux pour la sant humaine La repolarisation ventriculaire d termin e en lectrophysiologie cellulaire in vitro par la dur e du potentiel d action cardiaque est un processus physiologique complexe mettant en jeu le fonctionnement de diff rents canaux ioni ques Bien que l allongement de la repolarisation puisse tre obtenue par des effets sur diff rents types de ca naux ioniques l inhibition de la composante rapide du courant potassique lkr en est le m canisme majeur le plus souvent responsable La guideline S7B recommande l utilisation d au moins deux mod les un mod le in vitro et un mod le in vivo In vitro l inhibition du courant potassique l4 par la technique de patch clamp est d termin e sur des cellules trans fect es par le g ne hERG Cette inhibition est consid r e comme pratiquement le seul m canisme retenu res ponsable des TdPs Le hERG human ethe
19. es du CHU de Brest Selon Aetna un IPP est associ au clopidogrel chez pr s d un patient sur deux aux USA 1 Journal of the American College of Cardiology JACC Vol 51 n 3 256 260 2 JACC Vol 52 n 12 2008 1038 1039 AP FORUM TORSADES DE POINTES M DICAMENTEUSES M le Dr Dominique Lamaison P le de cardiologie CHU Clermont Ferrand Torsades de pointes d origine m dicamenteuse Les torsades de pointes sont des tachycardies ventriculaires polymorphes variations de QRS autour de la ligne iso lectrique pouvant durer de quelques battements plusieurs secondes ne pas donner de sympt me provo quer des vertiges brefs ou des syncopes brutales d g n rer en fibrillation ventriculaire fatale Elles se produisent chez des patients dont ECG r v le un allongement de l intervalle QT souvent gt 500 ms traduisant l allongement de la dur e de la repolarisation elle m me due l augmentation de dur e du potentiel d action cellulaire PA Elles se rencontrent dans deux types de circonstances e syndrome du QT long cong nital li des mutations pouvant porter sur 10 diff rents g nes codant pour le canal potassique ou son ancrage la membrane ankyrine B plus rarement le canal sodique ou une de ses sub unit s ou un canal calcique e torsades d origine m dicamenteuse li es l exposition des m dicaments qui prolongent la dur e du PA DPA Cet effet secondaire grave et parfois mortel a amen l arr
20. fs du risque pro arythmique et de les impl menter le plus t t possible d s les premi res phases de screening des mol cules en recherche pharmacologique Les tudes cliniques L tude clinique recommand e par la guideline E14 est l valuation chez le volontaire sain ou le patient des chan gements de l intervalle QT QTc en relation avec la concentration plasmatique de la substance pharmaceutique Pour cela un monitoring continu de ECG est effectu Ces tudes permettent de d tecter de fa on significative des allongements de QTc de 5 ms Elles sont r alis es de fa on id ale lorsque la dose maximale tol r e est connue et lorsque les r sultats des tudes de cin tiques sont disponibles soit avant la phase 3 Un contr le positif par exemple la moxifloxacine administr une dose qui induit un allongement du QTc d environ 10 ms sans aucun risque de TdP est inclus dans l tude de m me qu un groupe placebo En conclusion les tudes de pharmacologie de s curit r alis es en accord avec les guidelines S7A et S7B permettant d valuer les effets secondaires des substances pharmaceutiques sur l intervalle QT sont indispensa bles pour d marrer les tudes cliniques de phase 1 Les mod les utilis s au niveau pr clinique pour tudier les effets des substances pharmaceutiques sur la repola risation ventriculaire doivent tre robustes pr dictifs sensibles et valid s Ces mod les doivent tre am lior s en permanence en pren
21. ments poursuivis Un traitement par potassium et sulfate de magn sium est instaur l volution est favorable Analyse de l observation Selon la M thode Fran aise d Imputabilit e Sur le plan chronologique tous les m dicaments sont chronologiquement compatibles avec la survenue de l effet mais l volution est suggestive pour Ketek et Lasilix la r gression de l v nement co ncidant bien avec leur arr t leur imputabilit chronologique est dite plausible pour tous les autres m dicaments l volution est non suggestive la r gression tant compl te malgr leur poursuite leur imputabilit chronologique est donc douteuse e Sur le plan s m iologique _ limputabilit s m iologique est plausible pour Ketek et Atarax du fait de leur association au facteur favorisant bien valid qu est l hypokali mie entra n e par le Lasilix limputabilit s m iologique est douteuse Imovane et Scopoderm TTS cet effet n est pas vocateur du r le de ces m dicaments e Sur le plan bibliographique T lithromycine le RCP du VIDAL pr cise dans les rubriques suivantes x Mises en Garde et Pr cautions d Emploi comme avec les macrolides du fait du risque potentiel d al longement de l intervalle QT Ketek doit tre utilis avec pr caution chez les patients ayant une hypo kali mie ou lors de l administration concomitante avec des m dicaments allongeant l intervalle QT Interac
22. nal ionique insuffisamment s v re pour donner elle seule des TDP mais pr disposant une plus grande sensibilit aux m dicaments allongeant l intervalle QT C est la notion de r serve de repolarisation expliquant la diff rence de sensibilit interindivi duelle Des facteurs favorisants sont tr s fr quemment associ s bradycardie hypokali mie insuffisance cardiaque le processus adaptatif induirait une non expression des g nes responsables de la repolarisation sexe f minin ano rexie mentale h morragie c r brale Le plus souvent on retrouve l association de plusieurs m dicaments responsables un seul d entre eux chez un patient donn ne suffisant pas provoquer le syndrome Certains profils enzymatiques h patiques peuvent jouer un r le c est le cas des ac tyleurs lents qui peuvent accumuler le b pridil m dicament dont la voie d limination passe par une ac tylation Une comp tition au ni veau de cytochromes peut exister ralentissant l limination de certains m dicaments torsadog nes comp tition au niveau du cytochrome P 3A4 par k toconazole inhibiteurs de la recapture de la s rotonine antiprot ases macrolides ou ingestion associ e de jus de pamplemousse Le risque de TDP peur concerner tous les produits d une m me classe butyroph nones ou n en concerner qu un seul ou plusieurs fluoroquinolones Les principaux m dicaments incrimin s sont pr sent s dans le tableau ci des
23. ns risque et les pratiques non conformes au bon usage du m dicament dans les condi tions r elles d utilisation ceci s accompagnera d une valuation cons tante du rapport b n fice risque Le PGR peut comprendre gale ment un plan de minimisation des risques incluant entre autres des actions de communication destination des professionnels de sant et des patients Un PGR engage plusieurs acteurs l AFSSaPS que ce soit en pr ou post AMM la cellule PGR Pharmaco pid miologie l unit de pharmacovigilance l unit d valuation pr clinique le d partement publicit le syst me national de toxicovigilance et le laboratoire Une coordination s est instaur e avec la DGS et la HAS qui ont galement le pouvoir de demander des tudes post AMM Fin d cembre 2007 177 PGR ont t examin s il s agit essentiellement de PGR europ ens L AFSSaPS a galement la possibilit de mettre en place des PGR nationaux compl tant le PGR europ en lors de probl matiques particuli res la France offre th rapeutique sp cifique pratiques m dicales ou de d livrance diff rentes Une rubrique d di e figure sur le site Internet de l AFSSaPS http agmed sante gouv fr htm 10 par indpgr htm Depuis f vrier 2007 des fiches de synth se de PGR sont disponibles l attention des professionnels de sant et du grand public Dr Marie Zenut ACTUALIT S DE PHARMACOVIGILANCE Christine Fournier Choma Alexandre Perr
24. otamment si elle a t transmise oralement ou par t l phone afin de documenter l observation initiale 3 Informer les patients en application de la loi du 6 janvier 1978 des d clarations les concernant adress es au centre r gional de pharmacovigilance et l Agence fran aise de S curit sanitaire des Produits de sant et des modalit s d exercice de leur droit d acc s 4 Conserver les documents concernant l effet ind sirable pr sum afin de permettre en cas de n cessit de compl ter les informations pr c demment transmises 5 Coop rer avec les structures de pharmacovigilance notamment dans le cadre d enqu tes particuli res 6 Se tenir inform et tenir compte dans sa pratique professionnelle des donn es de tol rance des m dicaments qu il prescrit dispense ou administre
25. ours d injection radioguid e de glucocortico des au rachis lombaire et cervical R sum de la lettre du directeur g n ral de l AFSSaPS oct 2008 L Afssaps a adress une lettre d information aux radiologues et aux rhumatologues concernant des cas rapport s de parapl gie t trapl gie au cours d injection radioguid e de glucocortico des aux rachis lombaire par voie pi durale foraminale ou p riradiculaire et cervical dans des pathologies rhumatismales en particulier rachialgies ou radiculalgies communes syndrome du canal lombaire r tr ci lomboradiculalgies sur rachis op r L Afssaps rappelle que e seuls le cortivazol et la prednisolone disposent d une autorisation de mise sur le march AMM par voie pidurale dans le traitement des radiculalgies La prednisolone est galement autoris e par voie intradu rale dans le traitement des radiculalgies en cas d chec d autres traitements r sistance aux injections pidurales e les autres glucocortico des parmi lesquels la triamcinolone et l ac tate de m thylprednisolone sont uni quement indiqu s pour un usage local extrarachidien intra articulaire p ri articulaire et parties molles A ce jour en France 4 cas de parapl gie t trapl gie ont t notifi s aux Centres R gionaux de Pharmacovigi lance CRPV la suite d infiltration de prednisolone dans les rachis lombaire 3 cas de parapl gie et cervical 1 cas de t trapl gie Deux de ces c
26. r a go go g ne est celui qui code pour la sous unit a qui compose le pore du canal ionique lkr responsable de la d polarisation ventriculaire Il a t pr alablement identifi par une approche g n tique comme tant le g ne responsable du syndrome du QT long cong nital LQT2 Le mod le in vivo recommand par la guideline S7B est la mesure de l intervalle QT par t l m trie chez l animal vigile Cette technique est utilis e chez le chien ou le singe libre de leurs mouvements dans leur cage L ECG la pression art rielle et la fr quence cardiaque sont enregistr s en continu apr s l administration des substances l tude L intervalle QT est mesur l aide de logiciels sp cifiques disponibles sur le march Pour limiter lin fluence de la fr quence cardiaque la valeur du QT doit tre corrig e QT corrig QTc Les formules les plus cou ramment utilis es sont celles de van de Water Fridericia ou Bazett La meilleure correction reste celle obtenue avec le calcul des corr lations QT RR tablies individuellement pour chaque animal ou chaque groupe d animaux avant le d but de l tude Un groupe contr le et plusieurs groupes trait s permettent d tudier les effets dose r ponse tandis que les dosages plasmatiques effectu s permettent de corr ler les effets des substances avec l exposition Les doses administr es in vivo sont des doses uniques elles doivent inclure et exc der les doses th rapeutiques en terme
27. s d exposition la substance pharmaceutique Les r sultats in vitro et in vivo obtenus permettent avant le d but des essais cliniques une valuation du ris que sur la repolarisation ventriculaire Ce risque est estim galement en tenant compte de la classe pharma cologique de la substance et de la marge de s curit d finie par exemple par le rapport entre la concentration in vitro exer ant un effet ind sirable sur le hERG concentration exer ant 50 d inhibition IC50 et la concentration plasmatique libre induisant l activit pharmacologique chez l homme Un rapport important gt 100 est g n rale ment pris comme indicateur d un risque pro arythmique acceptable Si n cessaire des tudes compl mentaires telles que l valuation des effets sur le potentiel d action sur des pr parations cardiaques isol es l valuation des effets des m tabolites potentiels la r alisation d administrations r p t es sont r alis es Cependant les m canismes impliqu s dans l apparition des TdP sont multifactoriels et ne peuvent tre totalement expliqu s par le blocage du seul courant potassique lk De plus l allongement du QT n induit pas obligatoirement un risque de survenue de TdP Il a t r cemment d montr que le raccourcissement de l intervalle QT pouvait aussi avoir des effets pro arythmiques Il s agit donc pour les laboratoires pharmaceutiques d identifier de nou veaux marqueurs in vitro in vivo plus pr dicti
28. s de produits notamment 1 les m dicaments nouveaux gt Info Agence p 2 4 gt Dans la litt rature clopidogrel et IPP p 4 e Forum m dicaments et torsades de pointes gt Le cardiologue p5 contenant une nouvelle substance active ou biosimilaires 2 les m di gt Le chercheur p7 caments g n riques lorsqu un probl me de s curit a d j t identifi gt Le pharmacovigilant p9 avec le m dicament princeps 3 les m dicaments d j commercialis s mais dont la demande d extension de l autorisation de mise sur le mar ch AMM entra ne des changements significatifs des conditions d em ploi e Actualit s r gionales Cette nouvelle d marche de pharmacovigilance vient s ajouter la sur veillance classique bas e sur l alerte via la d claration spontan e d ef gt D marche de Pharmacovigilance fets ind sirables graves et ou inattendus par les professionnels de san dans un CH de la r gion p11 t Elle peut comporter des activit s renforc es de pharmacovigilance gt Plaidoyer pour la d claration des effets bas es sur la notification des effets ind sirables et surtout des tudes ind sirables p 12 de suivi d nomm es post AMM notamment pharmaco pid miologi ques Elle vise encore mieux conna tre d s lAMM le profil de s curit D claration fiche Cerfa p 13 14 afin d entreprendre pr cocement des actions permettant de ma triser le risque Seront recherch es par exemple les populatio
29. sous Antiarythmiques p hydroquinidine disopyramide amiodarone sotalol Anticalciques Jp pridi Psychotropes Antid presseurs Jamoxapine amitryptiline clomipramine dosul pine imipramine maprotiline trimipramine dox pine citalopram fluox tine fluvoxamine parox tine sertraline venlafaxine Neuroleptiques laripiprazole pimozide risperidone amisulpride sulpiride sultopride tiapride pipamperone droperidol haloperidol clozapine olanzapine loxapine fluph nazine chlorpromazine propericiazine levomepronazine pipotiazine cyamemazine perphenazine amoxapine dosul pine Antibiotiques rythromycine t lithromycine spiramycine Antimycosiques o amphot ricine B Antiparasitaires EE pentamidine chloroquine halofantrine Antipalud ens U Jauinine m floquine amodiaquine Antiallergiques c tirizine hydroxyzine cyproheptadine prom thazine dexchlorph niramine alim mazine triprolidine carbinoxamine buclizine bromph niramine m quitazine isothipendyl doxylamine diphenhydramine dydroxyzine o domp ridone sild nafil ondans tron indoramine amsacrine m thadone Divers La mise en cause d un m dicament peut tre facile donn es publi es fiches d information RCP du Vidal elle est plus difficile en leur absence Des recommandations r centes imposent l inclusion de donn es d taill es cliniques et non cliniques sur le QT pour les m dicaments futurs Mais les tests in vitro tu
30. spitalier dans lequel le produit a t administr Pharmacie qui a d livr le produit En cas d administration de produits sanguins labiles ke pr ciser leur d nomination ainsi que leur num ro de lot L Effet Gravit volution D partement de survenue C1 C Hospitalisation ou prolongation O Gu rison sans s quelle L Gu rison avec s quelles d hospitalisation C1 C D c s d l effet Eg D c s auquel l effet Incapacit ou invalidit ooo permanente a pu contribuer Dur e de l effet E D c s sans rapport avec l effet 3 E Mise en jeu du pronostic vital ppo c Inconnue Nature et description de l effet il l E bi isor le cadre AU VERSO C D c s w Sujet non encore r tabli 13 Description de l effet ind sirable Les obligations de signalement Article R 5144 19 du code de la Sant Publique Tout m decin chirurgien dentiste ou sage femme ayant constat un effet ind sirable grave ou inattendu susceptible d tre d un m dicament ou produit mentionn l article R 5144 1 qu il l ait ou non prescrit doit en faire la d claration imm diate au centre r gional de pharmacovigilance De m me tout pharmacien ayant eu connaissance d un effet ind sirable grave ou inattendu susceptible d tre d un m dicament ou produit mentionn l article R 5144 1 qu il a d livr doit galement le d clarer aussit t au centre r gional de pharm
31. sur 200 millions de prescription dans le monde En raison des risques graves pour les patients les Agences R glementaires la Food and Drug Administra tion FDA le Committee for Proprietary Medicinal Products CPMP et l International Conference on Har monization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH ont impos aux laboratoires pharmaceutiques de faire des tudes pour d terminer le risque pro arythmique potentiel des substan ces pharmaceutiques En 2000 l ICH a adopt la guideline S7A qui d crit les recommandations pour la r alisation des tudes de pharmacologie de s curit effectuer sur toutes les substances pharmaceutiques destin es tre administr es chez l homme Ainsi les effets ind sirables potentiels des substances pharmaceutiques doivent tre tudi s sur au moins trois syst mes organes vitaux le cardiovasculaire le syst me nerveux central et le syst me broncho pulmonaire En mai 2005 l ICH a adopt deux guidelines additionnelles l une S7B destin e l valuation pr clinique des effets sur la repolarisation ventriculaire allongement du QT l autre E14 desti n e l valuation clinique de ces m mes effets La FDA et l EMEA Committee for Medicinal Products for Hu man Use ont mis en application ces guidelines en 2005 Les autorit s japonaises sont en train de pr parer les textes d adoption Les tudes pr cliniques Les tud
32. tables incoh rents et pr sentent les caract ristiques d un r sultat fortuit e ces r sultats ne modifient pas les conclusions mises le 29 janvier 2008 la Commission confirme que les donn es de pharmacovigilance et de pharmaco pid miologie valu es depuis plus de 13 ans chez l en fant et chez l adulte ne remettent pas en cause le rapport b n fice risque du vaccin contre le virus de l h patite B L volution de la couverture vaccinale depuis 1998 montre des taux insuffisants chez le nourrisson lt 30 le pr adolescent environ 40 contre 76 pendant la campagne scolaire de vaccination entre 1994 et 1998 et dans les populations risque Depuis 2003 les cas d infection aigu par le VHB doivent tre obligatoirement d clar s Ceci permet de comparer l incidence de ces infections avant et apr s la vaccination avant 1994 2003 2007 nouveaux cas 8500 an 600 800 an d HB aigu transplantations pour h patite B 20 an 2 an fulminante Ces r sultats semblent en faveur d un impact b n fique de la campagne de vaccination contre le VHB mise en oeuvre partir de 1994 Des estimations du nombre d h patites B et de complications vit es depuis 1994 par la vaccination des enfants jusqu 16 ans sont en cours de validation 1 r sum des d bats sur le site Internet de l AFSSaPS http afssaps sante fr htm 10 filcoprs vaccin hepatiteb com pv pdf AP Parapl gie t trapl gie au c
33. tions une attention particuli re est justifi e lorsque Ketek est administr des patients trait s avec d autres m dicaments susceptibles d allonger l intervalle QT Effets ind sirables lors des essais cliniques l effet sur le QT a t minime allongement moyen d en viron 1ms et aucune torsade de pointes arythmie ventriculaire grave ou syncope n ont t rapport es au cours du d veloppement Depuis la mise sur le march des allongements de l intervalle QT ont t rapport s une fr quence inconnue Affections cardiaques allongement de l intervalle QT QTc La litt rature rapporte que les k tolides peuvent tre responsables d allongement de l intervalle QT et de torsades de pointes 1 2 mais souligne la grande variabilit interindividuelle du risque en fonction de diff rents facteurs sexe ge perturbations ioniques facteurs g n tiques Furos mide L hypokali mie est un effet ind sirable li au m canisme d action des diur tiques de l anse le RCP du VIDAL pr cise dans les rubriques suivantes _ Pr caution d emploi chez les patients pr sentant un espace QT long l ECG d origine cong nitale ou m dicamenteuse l hypokali mie favorise la survenue de torsades de pointes x Interactions les m dicaments donnant des torsades de pointes apparaissent comme n cessitant des pr cautions d emploi mais parmi les mol cules cit es on ne trouve ni l hydroxyzine ni l
34. tre pairs les r unions de concertation pluridisciplinaire extrait de L EPP des m decins mode d emploi dit par la HAS C est l qu intervient l importance de la pharmacovigilance mati re pluridisciplinaire puisque qu elle touche au m dica ment qui est prescrit d livr et administr et transversale puisqu elle touche des produits susceptibles d tre utili s s dans diff rentes sp cialit s Une fois ces effets ind sirables d cel s et valu s il est alors possible par diff rents protocoles d en diminuer l incidence et les cons quences n fastes Cela correspond aussi aux bonnes prati ques de pharmacovigilance dit es par la HAS d clarer le plus rapidement possible au centre r gional de pharmacovigilance tout effet ind sirable coop rer avec les structures de pharmacovigilance L effet direct est une am lioration des pratiques et de la qualit des soins apport s aux patients Le r sultat c est la prise en compte dans la certification version 2 du CHU et dans l EPP collective pour les m decins de CHU et individuelle pour les m decins de ville des progr s p rennes apport s la pratique profession nelle et aux soins De plus cela r pond aussi aux obligations souscrites par le CHU dans le cadre du Contrat de Bon Usage notam ment sur la s curisation et l am lioration du circuit du m dicament Enfin r duisant le risque de complications pour le patient la d marche de
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