Cimzia® Poudre
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1. N 325 327 Responder 87 26 8 115 35 2 IC 95 22 0 31 6 30 0 40 3 Seite 6 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Temps de mesure Nombre de r pondeurs 95 CI Placebo Cimzia 400 mg N 328 N 331 Semaine 26 N 327 328 Responders 87 26 6 122 37 2 IC 95 21 8 31 4 32 0 42 4 Semaines 6 26 r ponse durable N 325 325 Responder 52 16 0 75 23 1 IC 95 12 0 20 0 18 5 27 7 Valeur de p pas calcul e Valeur de p lt 0 05 test de r gression logistique L utilisation d immunosuppresseurs ou de corticost ro des avant le d but de l tude n a eu aucun effet sur la r ponse clinique de Cimzia Cimzia tait efficace en ce qui concerne l induction et le maintien de la r ponse dans la sous population de patients pr alablement trait s par infliximab semaine 6 24 5 vs 20 0 semaines 6 et 26 15 5 vs 10 6 pour Cimzia ou placebo Cimzia tait efficace en ce qui concerne l induction et le maintien de la r ponse dans la sous population de patients n ayant pas t pr alablement trait s par infliximab semaine 6 39 7 vs 29 2 semaines 6 et 26 26 3 vs 17 9 pour Cimzia ou placebo Pendant l tude les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont t valu s au moyen d un questionnaire sp cifique la maladie appel le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ ainsi que d un questionnaire2. 3 doses toutes les 2 semaines suivi d une dose d entretien de 400 mg toutes les 4 semaines Les concentrations plasmatiques de certolizumab p gol taient largement proportionnelles la dose la pharmacocin tique des patients atteints de la maladie de Crohn correspondait celle de sujets sains Seite 8 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments L valuation de la pharmacocin tique de certolizumab p gol a eu lieu dans le cadre d une analyse pharmacocin tique entre dif f rentes tudes se rapportant la population en se fondant sur les donn es de 1580 sujets dont 1268 patients atteints de la maladie de Crohn L analyse pharmacocin tique se rapportant la population a montr que ni l ge ni le sexe ni la clairance de la cr atinine ni la num ration leucocytaire n influen aient la pharmacocin tique du certolizumab p gol Les anticorps contre le certolizumab p gol une administration r p t e le poids corporel la num ration monocytaire l utilisation d immunosuppresseurs ainsi que l ethnicit taient des covariantes ayant un effet statistiquement significatif sur la pharmacoci n tique du certolizumab p gol Seule la pr sence d anticorps a eu un effet sup rieur 30 sur la Cmax et ou AUC Aucune des covariantes d termin es dans l analyse pharmacocin tique portant sur la population n a n cessit d ajustement posologique Absorption Lors d une administration sous cu
3. pendantes On a observ des cons quences sur les mesures de motilit des spermatozo des et une tendance en faveur d un nombre r duit de spermatozo des chez des rongeurs m les sans toutefois de r percussion identifiable sur la f condit La significativit clinique de ces r sultats n est pas connue On ne dispose d aucune tude contr l e conduite chez des femmes enceintes En raison de son action inhibitrice sur le TNF a le certolizumab p gol administr pendant la grossesse pourrait affecter les r ponses immunitaires normales du nouveau n C est pourquoi Cimzia ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que cela ne soit clairement indispensable Les femmes en ge de procr er doivent absolument utiliser une contraception appropri e afin de pr venir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 4 mois apr s la fin du traitement par Cimzia Allaitement Dans des tudes animales on a enregistr un passage du cTN3 PF dans le lait maternel de rates avec un rapport lait plasma d env 10 On ne sait pas si le certolizumab p gol est excr t dans le lait maternel c est pourquoi l utilisation de Cimzia est d conseill e pendant l allaitement Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Aucune tude correspondante n a t conduite Effets ind sirables Au total 1350 sujets atteints de la maladie de Crohn ont t trait s par Cimzia une dose de 400 mg 4
4. des immunosuppresseurs En l tat actuel des connaissances tout risque de d velopper des lym phomes ou d autres tumeurs malignes chez les patients trait s avec un agent anti TNF ne peut tre cart On ne dispose d aucune tude relative aux patients pr sentant des ant c dents de tumeurs malignes ou la poursuite du traite ment chez des patients qui ont d velopp une tumeur maligne lors du traitement par Cimzia C est pourquoi chez ces patients tout traitement par Cimzia ne doit tre envisag qu avec une prudence toute particuli re Vaccinations Aucune donn e n est disponible sur la r ponse la vaccination ou sur la transmission secondaire d infections par des vaccins vivants chez les patients trait s par Cimzia Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants ou att nu s en m me temps que Cimzia Insuffisance cardiaque d compens e Dans une tude clinique relative un autre antagoniste du TNF on a observ une aggravation de l insuffisance cardiaque et une mortalit accrue par insuffisance cardiaque congestive Des cas d aggravation d insuffisance cardiaque congestive ont galement t observ s chez des patients trait s par Cimzia Cimzia doit tre utilis avec pr caution chez les patients atteints d insuffisance cardiaque l g re classe 1 11 de la NYHA Cimzia est contre indiqu en cas d insuffisance cardiaque mod r e s v re Le trai tement par Cimzia doit tre arr t chez les patien
5. g notoxique pour Cimzia Aucune tude de longue dur e relative au potentiel canc rig ne n a t conduite Des tudes de toxicit sur la reproduction conduites chez des rats lors du d veloppement embryofoetal avec un anticorps analogue ont montr des malformations r nales qui n apparaissent pas dans les donn es t moins correspondantes mais qui n taient pas dose d pendantes On n a observ aucun signe de toxicit maternelle ou de t ratog nicit Remarques particuli res Incompatibilit s Cimzia ne doit pas tre m lang avec un autre m dicament dans la m me seringue ou le m me flacon ampoule Stabilit Le produit ne doit pas tre utilis au del de la date figurant apr s la mention EXP sur l emballage Apr s reconstitution Cimzia doit tre imm diatement utilis ou ne pas tre conserv plus de 2 heures temp rature ambiante 15 25 C avant d tre utilis Si besoin est le produit reconstitu peut tre conserv jusqu 24 heures au r frig rateur 2 8 C dans le flacon ampoule Remarques concernant le stockage Conserver les flacons ampoules de Cimzia dans le r frig rateur 2 8 C Ne pas congeler Remarques concernant la manipulation L emballage de Cimzia contient tous les accessoires n cessaires la reconstitution et l injection du produit tel que c est d crit ci dessous Le plus simple est de reconstituer Cimzia temp rature ambiante Reconstitution 1 Il faut
6. il s agit d un fragment Fab d un anticorps qui est conjugu au PEG afin d allonger la demi vie d limination plasmatique terminale du Fab de mani re ce qu elle soit comparable celle d un produit base d anticorps complets La demi vie d limination terminale t14 tait d environ 14 jours pour toutes les doses tudi es Lors d une administration intraveineuse des sujets sains la clairance se situait entre 9 21 ml h et 14 38 ml h Apr s administration sous cutan e des sujets sains la clairance se situait entre 10 58 ml h et 12 13 ml h dans le cadre de l analyse pharmacocin tique se rapportant la population la clairance de la population globale a t estim e 17 25 ml h avec une variabilit interindividuelle de 38 3 CV et une inter occasion variability de 16 4 La voie d limination du certolizumab p gol n a pas t tudi e chez des sujets humains Lin arit des valeurs PC Les concentrations plasmatiques du certolizumab p gol taient largement proportionnelles la dose chez les patients atteints de la maladie de Crohn la pharmacocin tique correspondait celle de sujets sains Rapports entre pharmacocin tique et pharmacodynamique On n a mis en vidence aucun rapport entre pharmacocin tique et pharmacodynamique car aucune diff rence n est apparue entre les effets de la concentration plasmatique et les effets de la dose analys s au moyen de mod les PC PD Aucune concent
7. tanercept administr seul En raison de la nature des effets ind sirables observ s lors de l association th rapeutique de l anakinra et de l tanercept des toxicit s similaires peuvent r sulter de l association entre l anakinra avec d aut res agents anti TNF On ne dispose d aucune tude relative l administration concomitante de Cimzia et d anakinra c est pourquoi cette association est d conseill e Test de l aPTT in vitro Certolizumab pegol peut interf rer avec certains tests de l aPTT Les r sultats des tests de l aPTT sont alors interpr ter avec beaucoup de prudence Les r actifs suivants n ont pas montr une influence sur les r sultats des tests de l aPTT Dade Actin FS activated PTT Dade Actin FSL Activated PTT HemosiLTM SynthAFax HemosiL SynthASil Platelin LS distribu aussi sous le nom de TriniC LOaPTT HS Obstruction de l intestin gr le L absence de r ponse au traitement de la maladie de Crohn pourrait tre due la pr sence d une st nose fibreuse fix e n cessitant une intervention chirurgicale Interactions L analyse pharmacocin tique se rapportant la population n a mis en vidence aucune influence de la pharmacocin tique du certolizumab p gol par des traitements m dicamenteux associ s comme les corticost ro des l acide aminosalicylique et analo gues ou les anti infectieux L utilisation concomitante d immunosuppresseurs par ex le m thotrexate la
8. un traitement appropri doit tre instaur On ne dispose d aucune donn e relative l utilisation de Cimzia chez des patients pr sentant une r action d hypersensibilit grave un autre agent anti TNF chez ces patients la prudence est de rigueur Immunosuppression tant donn que le TNF intervient dans l apparition d inflammations et module les immunor actions cellulaires il est possible que les agents anti TNF tels que Cimzia aient un impact sur les r ponses immunitaires aux infections et aux tumeurs malignes En l tat actuel des connaissances les effets d un traitement par Cimzia sur le d veloppement et l volution de tumeurs malignes ainsi que d infections actives et ou chroniques ne sont pas totalement lucid s On ne dispose d aucune tude relative la s curit et l efficacit de Cimzia chez les patients pr sentant une immunosuppression Tumeurs malignes et troubles lymphoprolif ratifs Dans les tudes contr l es men es avec d autres agents anti TNF il a t observ plus de cas de lymphomes et d autres tumeurs malignes parmi les patients ayant re u ces agents que chez les patients du groupe t moin La fr quence tait toutefois faible et le temps de suivi tait plus court chez les patients sous placebo que chez les patients trait s par des antagonistes du TNF De plus l valuation du risque est compliqu e par le risque de base de d velopper des lymphomes chez les patients trait s par
9. 26 sujets ont re u un placebo Sur les 1350 patients avec la maladie de Crohn ayant re u 400 mg de Cimzia 498 ont t trait s pendant 6 mois et 122 pendant 12 mois Le groupe posologique avec 400 mg de Cimzia comprend tous les v nements en rapport avec les sujets qui dans le cadre de PRECISE ont re u trois injections de Cimzia suivies d un placebo Parmi ces sujets env 57 taient de sexe f minin et 43 de sexe masculin 94 taient caucasiens La plupart des patients inclus dans le groupe actif taient g s de 18 64 ans Les r actions ind sirables les plus graves taient des infections et des tumeurs malignes voir Mises en garde et pr cautions Dans le cadre des tudes cliniques contr l es relatives Cimzia les v nements ind sirables les plus fr quents taient les c phal es 12 Cimzia 17 1 placebo les rhinopharyngites 8 9 Cimzia 7 7 placebo et une aggravation de la maladie de Crohn 8 9 Cimzia 10 8 placebo Seite 3 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Le pourcentage de patients ayant arr t le traitement dans le cadre des tudes cliniques contr l es en raison d effets ind sirables tait de 8 2 pour Cimzia et de 6 4 pour le placebo Une aggravation de la maladie de Crohn 2 4 Cimzia 2 1 placebo des abc s p ri anaux 0 8 Cimzia 0 3 placebo un zona 0 6 Cimzia 0 placebo et des douleurs dans le bas ventre 0 4 Cimzia 0 3 placebo t
10. 6 mercaptopurine ou l azathioprine n a entra n aucun effet cliniquement important sur la pharmacocin tique du certolizumab p gol Conform ment ce qui tait pr vu chez un patient caucasien typique atteint de la maladie de Crohn ceux ci contribuent une diminution du Cmax de 6 ainsi qu une augmentation de la Cmin de 13 sans cons quences sur l AUCT l tat d quilibre La pharmacocin tique du certolizumab p gol a t tudi e dans le cadre d une tude d interactions pharmacocin tiques men e aupr s de 16 patients souffrant de polyarthrite rhumato de recevant des doses stables de m thotrexate entre 5 et 17 5 mg par semaine L administration concomitante de certolizumab p gol et de m thotrexate n a entra n aucun effet significatif sur la pharmacocin tique du m thotrexate alors que la pharmacocin tique du certolizumab p gol tait comparable celle observ e pr c demment chez des sujets sains Grossesse Alla tement Grossesse Dans des tudes animales men es chez des rats recevant jusqu 100 mg kg d un fragment Fab p gyl d un anticorps anti murin de rongeur cTN3 PF semblable au certolizumab p gol on n a observ aucun signe de toxicit ou de t ratog nicit Dans le cadre d une tude relative au d veloppement embryofoetal on a observ des malformations spontan es des reins avec 20 mg kg qui n apparaissent pas chez les t moins historiques mais qui n taient pas dose d
11. Crohn l incidence des infections tait de 35 8 chez les patients trait s par Cimzia et de 30 5 chez les patients sous placebo Dans le cas de ces infections il s agissait en premier lieu de rhinopharyngite 8 9 Cimzia 7 7 placebo d infections des voies urinaires 4 8 Cimzia 5 2 placebo d infections des voies respiratoires sup rieures 4 0 Cimzia 2 3 placebo et de grippe 3 1 Cimzia 4 5 placebo L incidence des abc s gastro intestinaux tait de 3 8 pour Cimzia et de 1 2 pour le placebo Dans les tudes cliniques contr l es contre placebo le taux d infections tait de 1 053 par ann e malades pour les patients trait s par Cimzia et de 1 065 par ann e malade pour les patients sous placebo Tumeurs malignes Dans les tudes cliniques relatives la maladie de Crohn l incidence globale de toutes les tumeurs malignes tait de 0 5 chez les patients trait s par Cimzia et de 0 5 chez les patients sous placebo Le seul cas de lymphome est survenu chez un patient trait par placebo Le taux d incidence pour la premi re survenue de toutes les tumeurs malignes lymphomes inclus par 10 000 jours patient dans la population de s curit de la maladie de Crohn tait de 0 54 pour le placebo n 426 contre 0 24 pour Cimzia 400 mg n 1350 et 0 22 pour Cimzia n importe quelle dose n 1564 De plus on a enregistr un cancer du poumon m tas tatique plus de 10 mois apr s la seconde et derni re dose de Cimzia Le t
12. Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Cimzia Poudre UCB PHARMA OEM d Composition Principe actif Certolizumab p gol Excipients Flacon ampoule avec la poudre saccharose polysorbate 20 polysorbate 20 peut tre fabriqu avec du ma s g n ti quement modifi Flacon ampoule avec le solvant eau pour pr paration injectable Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Chaque flacon ampoule de Cimzia contient 200 mg de certolizumab p gol sous forme de poudre Apr s reconstitution chaque flacon ampoule contient 200 mg ml de certolizumab p gol Indications Possibilit s d emploi Cimzia est indiqu pour l induction d une r ponse clinique ainsi que pour le maintien d une r ponse clinique et d une r mission chez les patients pr sentant une maladie de Crohn active qui n ont pas suffisamment r pondu un traitement conventionnel Posologie Mode d emploi Avant d tre utilis chaque flacon ampoule de Cimzia doit tre reconstitu avec 1 ml d eau st rilis e pour pr paration injectable puis administr par voie sous cutan e Adultes partir de 18 ans Cimzia est indiqu pour une utilisation par voie sous cutan e chez l adulte on ne dispose pas d tudes relatives une utilisation chez l enfant de 0 17 ans Cimzia doit tre dos comme suit 400 mg en semaine 0 2 et 4 puis 400 mg toutes les 4 semaines Enfants de 0 17 ans L adminis
13. SF 36 relatif l tat de sant g n ral Le IBDQ valeur globale 216 points par rapport aux valeurs initiales a montr que par rapport au groupe sous placebo en semaines 6 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a pr sent une am lioration cliniquement importante concernant le r sultat th rapeutique Compar s au groupe sous placebo en semaine 6 et en semaines 6 et 26 les patients ayant re u 400 mg de Cimzia ont pr sent une att nuation significative de la douleur p lt 0 05 par rapport aux valeurs initiales objectiv e par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF 36 Etude II Dans le cas de l tude II PRECISE 2 il s agissait d une tude randomis e portant sur l arr t du traitement et conduite aupr s d une population de 668 patients atteints de la maladie de Crohn active Tous les patients inclus dans l tude ont re u 400 mg de Cimzia en semaines 0 2 et 4 l valuation de la r ponse clinique a eu lieu en semaine 6 La r ponse clinique response tait d finie comme une diminution du CDAI d au moins 100 points une r mission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins Les r pondeurs ont t randomis s pour recevoir un traitement d entretien avec 400 mg de Cimzia ou un placebo d butant en semaine 8 jusqu en semaine 24 Les patients n ayant pas r pondu en semaine 6 non responder ont t exclus de l tude Trois pa
14. able telle qu elle existe normalement dans un anticorps complet c est la raison pour laquelle il y a absence de formations de compl ment et de cytotoxicit anticorps d pendante m diation cellulaire n vitro cela n entra ne pas d apoptose dans les monocytes ou les lymphocytes humains du sang p riph rique ou la d granulation des neutrophiles Pharmacodynamique Des taux lev s de TNF a sont associ s la maladie de Crohn Dans les zones des parois intestinales atteintes par la maladie de Crohn le TNF a est largement exprim il est prouv que la concentration f cale de TNF a chez les patients atteints de la maladie de Crohn refl tent le degr de gravit de la maladie Chez les patients souffrant de la maladie de Crohn on a observ une diminution de la concentration du marqueur de la phase aigu de l inflammation la prot ine C r active CRP apr s le trai tement par certolizumab p gol Efficacit clinique L efficacit et la s curit de Cimzia ont t v rifi es dans le cadre de deux tudes en double aveugle randomis es contr l es contre placebo chez des patients g s de 218 ans atteints de la maladie de Crohn active de mod r e s v re c est dire avec un Crohn s Disease Activity Index CDAI de 220 et 450 y compris 220 et 450 Dans les deux tudes Cimzia a t administr par voie sous cutan e une dose de 400 mg L utilisation concomitante de doses stables de produits contre
15. aient les causes les plus fr quentes d arr t du traitement par Cimzia De plus les donn es pr sent es ci dessous incluent les donn es issues d tudes achev e portant sur la polyarthrite rhumato de 337 sujets ont re u 400 mg et 323 sujets ont re u un placebo et de 12 volontaires sains ayant re u 400 mg ainsi que des r actions ind sirables m dicalement importantes issues d tudes cliniques de suivi ouvertes relatives la maladie de Crohn et la poly arthrite rhumato de Le tableau ci dessous pr sente les effets m dicamenteux ind sirables survenant plus fr quemment chez les patients trait s par Cimzia que chez ceux sous placebo Les effets m dicamenteux ind sirables list s par classes de syst mes d organes et par fr quence en utilisant la classification suivante tr s fr quent gt 10 fr quent gt 1 10 occasionnel gt 0 1 1 rare gt 0 01 0 1 tr s rare lt 0 01 Effets ind sirables lors des tudes cliniques Infections Fr quent Infections des voies urinaires infections herp s infections des voies respiratoires sup rieures Occasionnel Grippe bronchite sinusite cellulite zona infections abdominales et gastro intestinales abc s inclus infections fongiques candidose otite externe pharyngite infections des voies respiratoires amygdalites mycoses vaginales furoncles gastro ent rites pneumonie dont certaines ont eu une issue fatale varicelle Rare Bact ri mie endoc
16. ardite rysip le infections gastro intestinales perforation intestinale infections au site d injection abc s pulmonaires m ningite abc s musculaires otite moyenne pneumonie Pneumocystis carinii dont certaines ont eu une issue fatale abc s pelviens septic mie tuberculose notamment miliaire infections vaginales N oplasmes Occasionnel Papillome cutan carcinome basocellulaire cancer du rectum Syst me sanguin et lymphatique Occasionnel Leucop nie lymphop nie an mie neutrop nie lymphad nopathie pancytop nie thrombocytop nie Rare Lymphad nite Syst me immunitaire Occasionnel Sarco dose Rare Hypersensibilit lupus ryth mateux nodules rhumato des maladie s rique Troubles endocriniens Rare Goitre Troubles m taboliques et alimentaires Occasionnel Anorexie Rare Valeurs glyc miques lev es hypoalbumin mie hyponatr mie hypovitaminose augmentation de l app tit Troubles psychiatriques Occasionnel D pressions Rare R ves anormaux agression troubles motionnels hallucinations Syst me nerveux Fr quent C phal es vertiges Occasionnel Migraine hypoesth sie tremblements Rare Agueusie amn sie troubles de la coordination dysesth sie troubles extrapyramidaux formication pilepsie y compris grand mal troubles mentaux sciatique neuropathie syncopes Yeux Occasionnel Conjonctivite allergique vision floue Rare H morragies conjo
17. aux d incidence pour la premi re survenue pour 10 000 jours patient de tous les v nements de la classe de syst mes d organes n oplasmes b nins et malins kystes et polypes inclus dans la population souffrant de polyarthrite rhumato de tait de 0 26 pour le placebo n 323 contre 0 76 pour Cimzia 400 mg n 337 et de 1 24 pour Cimzia n importe quelle dose n 605 Insuffisance cardiaque congestive On a enregistr neuf cas d insuffisance cardiaque sous Cimzia aucun sous placebo tous chez des patients souffrant de poly arthrite rhumato de dont trois sont d c d s de cause cardiaque taux d incidence 0 20 pour 100 ann es patient chez des patients souffrant de polyarthrite rhumato de L un de ces patients avait des ant c dents d insuffisance cardiaque Tous sauf l un des autres patients pr sentaient des facteurs de pr disposition aux cardiopathies et quatre prenaient des inhibiteurs COX 2 de fa on concomitante De plus l un des d c s par arr t cardiaque chez un patient souffrant de polyarthrite rhumato de semble galement avoir t li laggravation d une insuffisance cardiaque existante Immunog nicit Le pourcentage global des patients positifs aux anticorps tait faible 7 9 chez les patients continuellement expos s Cimzia chez env 80 on a observ une neutralisation in vitro On n a pas observ de corr lation vidente entre la formation d anticorps et les effets ind sirables ou
18. es de la fonction h patique car cette analyse ne comprenait qu un faible nombre de patients pr sentant des troubles significatifs de la fonction h patique On ne peut formuler aucune recommandation posologique pour les patients pr sentant des troubles de la fonction h patique Dur e du traitement La s curit et l efficacit de Cimzia ne sont jusqu pr sent pas suffisamment v rifi es pour un traitement de plus de 6 mois Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients conform ment la composition En cas de diagnostic de tuberculose active aucun traitement par Cimzia ne doit tre instaur Insuffisance cardiaque mod r e s v re de classe III IV dans la classification NYHA Mises en garde et pr cautions Infections Les patients doivent faire l objet d une surveillance attentive au regard des infections comme une tuberculose avant pendant et apr s le traitement par Cimzia il faut alors tenir compte de la longue demi vie du produit Une r activation de l h patite B VHB a t rapport e dans de tr s rares cas chez des porteurs chroniques de l h patite B ayant re u des immunosuppresseurs y compris des agents anti TNF Les patients pr sentant un risque d infection VHB doivent tre examin s la recherche de signes pr e xistants d une infection VHB et ce tant pendant toute la dur e du traitement que plusieurs mois apr s l arr t du traitement Chez les
19. evant pas d immunosuppresseurs 3 3 contre 11 1 Les patients avec anticorps contre le certolizumab p gol pr sentent des concentrations plasmatiques de certolizumab p gol moins importantes que les patients sans anticorps correspondant Les effets ind sirables suivants ont t observ s chez les patients positifs aux anticorps n 100 avec une incidence sup rieure d au moins 3 par rapport aux patients n gatifs aux anticorps n 1242 douleurs dans le bas ventre arthralgie oed mes p riph ri ques ryth me noueux ryth mes au site d injection douleurs au site d injection douleurs dans les extr mit s et infections des voies respiratoires sup rieures Pharmacocin tique Dans le cadre de trois tudes pharmacocin tiques au total de 78 sujets sains ont re u par voie sous cutan e s c des doses de certolizumab p gol pouvant atteindre 800 mg ou jusqu 10 mg kg par voie intraveineuse i v Les donn es issues de ces tudes montrent que certaines doses i v ou s c de certolizumab p gol entra nent des concentrations plasmatiques dose d pendantes pr visibles avec un rapport lin aire entre la dose administr e et la concentration plasmatique maximum Cmax ou respetivement PAUC AUC area under the curve pour la concentration de certolizumab p gol temps Les patients atteints de la maladie de Crohn active ont re u toutes les 4 semaines du certolizumab p gol s c des doses de 100 200 ou 400 mg ainsi que 400 mg
20. it comprendre une anamn se d taill e pr cisant les ant c dents personnels de tuberculose d ventuels con tacts ant rieurs avec un patient pr sentant une tuberculose active et les traitements immunosuppresseurs anciens et ou en cours Des tests appropri s i e intradermor action et radiographie thoracique devront tre r alis s chez tous les patients Il est rappel aux m decins prescripteurs qu une intradermor action peut s av rer faussement n gative surtout chez un patient s v rement malade ou immunod prim Si une tuberculose latente est diagnostiqu e un traitement antituberculeux prophylactique adapt une tuberculose latente doit tre d marr avant d instaurer un traitement par Cimzia Dans ce cas le rapport b n fice risque du traitement par Cimzia doit tre tr s soigneusement valu Tous les patients doivent tre inform s de la n cessit de consulter un m decin si des signes ou des sympt mes voquant une tuberculose par ex toux persistante asth nie perte de poids f bricule apparaissent Atteintes neurologiques Dans de rares cas des agents anti TNF ont t associ s une aggravation des sympt mes cliniques et ou des signes radiogra phiques d atteintes d my linisantes Chez les patients pr sentant des ant c dents ou des manifestations r centes d atteintes d my linisantes du SNC les m decins prescripteurs doivent faire pr valoir la prudence Chez les patients trait s par Cim
21. l efficacit Avant le d but du traitement baseline les patients trait s de fa on concomitante par des immunosuppresseurs pr sentaient une formation d anticorps plus faible que les patients qui n avaient pas re u d immunosup presseurs 3 3 contre 11 1 Les effets ind sirables suivants ont t observ s chez les patients positifs aux anticorps n 100 avec une incidence sup rieure d au moins 3 par rapport aux patients n gatifs aux anticorps n 1242 douleurs dans le bas ventre arthralgie oed mes p ri Seite 5 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments ph riques ryth me noueux ryth mes au site d injection douleurs au site d injection douleurs dans les extr mit s et infections des voies respiratoires sup rieures Auto anticorps Dans le cadre d tudes cliniques relatives la maladie de Crohn 3 7 des patients trait s par Cimzia qui taient AAN n gatifs avant le d but du traitement ont d velopp des AAN pendant l tude contre 1 7 des patients sous placebo Les anti dbADN correspondants taient de 1 2 pour les patients trait s par Cimzia contre 1 8 pour les patients sous placebo Surdosage Aucun cas de surdosage n a t rapport La dose maximale tol r e de certolizumab p gol n a pas t d termin e Dans le cadre d tudes cliniques on n a pas observ de toxicit dose limitante Dans ce cas on a administr des doses multiples bien tol r es pou
22. la maladie de Crohn tait autoris e Etude I Dans le cas de l tude PRECISE 1 il s agissait d une tude randomis e contr l e contre placebo men e aupr s de 662 patients atteints de la maladie de Crohn active Cimzia ou le placebo ont t administr s au cours des semaines 0 2 et 4 puis toutes les 4 semaines jusqu en semaine 24 La r ponse clinique response tait d finie comme une diminution du CDAI d au moins 100 points une r mission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins Trois patients ont t exclus de l analyse Intent to treat ITT deux des patients randomis s dans le groupe Cimzia n ont pas re u de doses un patient randomis dans le groupe placebo a t exclu Le tableau 2 pr sente les r sultats concernant la r ponse clinique response L effet de Cimzia s est install en semaine 2 En semaine 6 le nombre de r pondeurs tait cliniquement significatif par rapport au placebo c d qu une r ponse clinique tait atteinte De plus le nombre de r pondeurs tait cliniquement significatif tant en semaine 6 qu en semaine 26 ce qui est le signe d une r ponse durable Tableau 2 PRECISE 1 R ponse clinique totalit de la population l tude Temps de mesure Nombre de r pondeurs 95 CI Placebo Cimzia 400 mg N 328 N 331 Semaine 2 N 326 328 Responders 46 14 1 82 25 0 IC 95 10 3 17 9 20 3 29 7 Semaine 6 induction
23. laire de l autorisation UCB Pharma SA Bulle Mise jour de l information Mars 2009 Ce texte a t approuv par les autorit s et sa publication a t officiellement accord e la soci t Documed SA Copyright 2009 by Documed SA Toute utilisation et reproduction sans autorisation est illicite 23 04 2009 Seite 10
24. le du Compendium Suisse des M dicaments Temps de R ponse clinique R mission clinique o mesure response Pourcentage Pourcentage Cimzia Cimzia Cimzia Cimzia 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg xX 3 X 3 Placebo Placebo N 210 N 215 N 210 N 215 Valeur de p lt 0 001 lt 0 001 Ce tableau se rapporte exclusivement la partie en double aveugle de l tude Figure 1 PRECISE 2 volution temporelle de la r ponse clinique totalit de la population ITT 100 x CIMZIA 400 mg n 215 CIMZIA 400 mg x 3 Placebo n 210 t 80 D lt 0 001 60 40 de patients 20 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 semaines intervalle de confiance ne se chevauchant pas L utilisation d immunosuppresseurs ou de corticost ro des avant le d but de l tude n a eu aucun effet sur la r ponse clinique de Cimzia Cimzia tait efficace jusqu en semaine 26 en ce qui concerne le maintien de la r ponse et ce tant dans la sous population de patients pr alablement trait s par infliximab 44 2 vs 25 5 pour Cimzia ou placebo que chez les patients n ayant pas t pr alablement trait s par infliximab 68 7 ou 39 6 Les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont t valu s pendant l tude au moyen d un questionnaire sp cifique la maladie appel le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ ainsi que d un questionnaire SF 36 relatif l tat de sant g n
25. nctivales piscl rite iridocyclite k ratoconjonctivite s che n vrite optique Oreille et oreille interne Occasionnel Vertige Coeur Occasionnel Tachycardie palpitations Rare Syndrome coronarien aigu angine de poitrine arr t cardiaque subit d faillance cardiaque cardiomyopathie congestive infarctus du myocarde fibrillations auriculaires Vaisseaux Occasionnel Bouff es de chaleur hypertension hypotension Rare H matomes p t chies phl bite Organes de la respiration Occasionnel Dyspn e rhinite panchement pleural Rare Gorge s che ulc re nasal embolie pulmonaire Troubles gastro intestinaux Fr quent Maladie de Crohn douleurs dans le bas ventre vomissements Occasionnel Encombrement intestinal stomatite aphteuse flatulences douleurs dans le bas ventre fissures anales fistules anales gastrite fistules intestinales selles molles h morragies gastro intestinales glossite h morro des Rare T nesme anal gingivite ulc re il al sub il us Seite 4 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Foie et v sicule biliaire Rare Enzymes h patiques lev es h patite ict re Peau Fr quent Eruptions cutan es prurit Occasionnel Alop cie hyperhidrose urticaire galement g n ralis e acn dermatite galement allergique s cheresse cuta n e psoriasis acn rosac e ryth me noueux hypotrichose Rare Dermatose
26. neutrophile f brile aigu oed me de Quincke dermatite bulleuse ecz ma nummulaire oed mes faciaux rup tions photosensibles pityriasis ros dermatite s borrh ique sensation de br lure sur la peau colorations de la peau peau stri e Syst me musculo squelettique Occasionnel Arthralgie myalgie crampes musculaires douleurs dans les extr mit s fistules Rare Contracture de Dupuytrens spasmes musculaires douleurs musculaires et osseuses Reins et voies urinaires Occasionnel Dysurie Rare H maturie n phrolithiase Grossesse troubles puerp raux et p rinataux Rare Avortement spontan Organes de la reproduction et seins Occasionnel Am norrh e Rare Balanite douleur la pression dans les seins dysm norrh e hypertrophie mammaire m norragie m trorragie Troubles g n raux Fr quent Epuisement pyrexie Occasionnel Malaises oed mes galement p riph riques douleurs Rare Sensation de froid R actions au site d administration Fr quent Douleurs et rougeurs Occasionnel Saignements prurit oed mes irritations Rare Colorations n croses phl bites et ulc res ulc res des muqueuses Investigations Rare Allongement du temps de coagulation Dans le cadre d tudes cliniques on a observ de rares cas de formation d ampoules de blessures de suffocation et de fractures de fatigue Infections Dans les tudes cliniques contr l es relatives la maladie de
27. patients pr sentant des infections cliniquement importantes y compris des infections chroniques ou localis es aucun traitement par Cimzia ne doit tre instaur avant que l infection ne soit contr l e Les patients chez qui une nouvelle infection appara t pendant le traitement par Cimzia doivent faire l objet d une surveillance attentive Si une nouvelle infection grave appara t chez un patient il convient d arr ter le traitement par Cimzia jusqu ce que les infections soient ma tris es Chez les patients ayant des ant c dents d infections r currentes fr quentes ou des maladies sous jacentes les pr disposant aux infections le m decin doit soigneusement valuer l utilisation de Cimzia Seite 1 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Chez les patients qui ont t trait s par des agents anti TNF tels que Cimzia des cas d infections graves de septic mie de tuberculoses galement miliaires ainsi que d autres infections opportunistes par ex une pneumocystose et un zona et quelques cas de d c s ont t rapport s Un nombre important de ces infections graves sont survenues chez des patients sous traitement concomitant par immunosup presseurs susceptibles de les pr disposer des infections en plus de leur maladie de Crohn Avant de d buter un traitement par Cimzia une tuberculose active ou inactive latente doit tre recherch e chez tous les patients Cette recherche do
28. ral Le IBDQ valeur globale 216 points par rapport aux valeurs initiales a montr que par rapport au groupe sous placebo en semaines 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a pr sent une am lioration cliniquement importante concernant le r sultat th rapeutique Compar s au groupe sous placebo en semaine 26 les patients ayant re u 400 mg de Cimzia ont pr sent une att nuation significative de la douleur p lt 0 05 par rapport aux valeurs initiales objectiv e par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF 36 Dans le questionnaire les r sultats relatifs au r le physique taient meilleurs pour Cimzia que pour le placebo ils n taient toutefois pas statistiquement significatifs p gt 0 05 Anticorps contre Cimzia Le pourcentage total de patients positifs aux anticorps tait minime 7 9 chez les patients continuellement expos s au Cimzia chez env 80 des patients on a observ une neutralisation in vitro On n a observ aucune corr lation manifeste entre la formation d anticorps et les effets ind sirables ou l efficacit plusieurs moments les patients inclus dans les tudes relatives la maladie de Crohn ont t examin s la recherche d anticorps Avant le d but du traitement baseline les patients trait s de fa on concomitante par des immunosuppresseurs ont pr sent une formation d anticorps moins importante que les patients ne rec
29. ration plasmatique minimale efficace de certolizumab p gol n a t d termin e Cin tique dans des situations particuli res Troubles de la fonction r nale Aucune tude clinique sp cifique portant sur l valuation des effets de troubles de la fonction r nale sur la pharmacocin tique du certolizumab p gol n a t men e L analyse pharmacocin tique portant sur la population n a toutefois montr aucun effet d pen dant de la clairance de la cr atinine c d que des troubles de la fonction r nale n ont probablement aucune cons quence significative Troubles de la fonction h patique Aucune tude clinique sp cifique portant sur l valuation des effets de troubles de la fonction h patique sur la pharmacocin tique du certolizumab p gol n a t men e L analyse pharmacocin tique portant sur la population n a pas permis de tirer des conclusions concernant les cons quences de troubles de la fonction h patique car cette analyse ne comprenait qu un faible nombre de patients pr sentant des troubles significatifs de la fonction h patique Patients g riatriques Aucune tude clinique particuli re n a t conduite chez les sujets g s une analyse pharmacocin tique se rapportant la popu lation n a toutefois pas mis en vidence d effets li s l ge chez 1580 patients Patients p diatriques On ne dispose d aucune tude relative l utilisation de certolizumab p gol chez l enfant Sexe Auc
30. reconstituer deux flacons ampoules de Cimzia lors de chaque utilisation 2 Chaque flacon ampoule de poudre de Cimzia doit tre reconstitu sous conditions aseptiques appropri es avec le contenu d un flacon ampoule de solvant l aide d une seringue quip e d une aiguille de 20 gauge 3 Le flacon ampoule de Cimzia doit tre agit avec pr caution ne pas secouer afin que toute la poudre soit en contact avec le solvant Laisser reposer ensuite les flacons ampoules jusqu ce que la reconstitution soit termin e ce qui peut durer jusqu 30 minutes Apr s reconstitution la solution doit tre limpide opalescente incolore p le et sans particules visibles Sinon elle ne doit pas tre utilis e 4 Apr s reconstitution Cimzia peut tre conserv jusqu 24 heures au r frig rateur 2 8 C dans le flacon ampoule Utilisation 5 Lorsque Cimzia est pr t tre utilis il doit tre temp rature ambiante 6 En utilisant chaque fois une nouvelle seringue quip e d une aiguille de 20 gauge pour chaque flacon ampoule la solution reconstitu e doit tre pr lev e c d que l on obtient deux seringues contenant chacune 1 ml de Cimzia 200 mg 7 Remplacer ensuite l aiguille de 20 gauge par une aiguille de 25 gauge et injecter par voie sous cutan e la totalit du contenu de chaque seringue diff rents endroits du ventre ou de la cuisse Num ro d autorisation 57856 Swissmedic Titu
31. tan e des pics de concentration de certolizumab p gol ont t atteints de 54 171 heures apr s l injection Lors d une administration sous cutan e la biodisponibilit F du certolizumab p gol est d env 80 dispersion 76 88 par rapport une administration intraveineuse Distribution Dans le cadre de l analyse pharmacocin tique se rapportant la population le volume de distribution central Vc a t estim 4 0 avec une variabilit interindividuelle CV de 16 9 La distribution comparative du certolizumab p gol dans les tissus a t d termin e chez des rats apr s administration intraveineuse d une dose unique Chez le rat la distribution tissulaire de 1251 CDP870 tait comparable celle d un anticorps IgG compl tement humanis sur une p riode de 48 heures Dans une tude ex vivo suppl mentaire on a examin une r activit crois e potentielle du certolizumab p gol avec des cryosections de tissus humains normaux Le certolizumab p gol n a montr aucune r activit avec une s lection standard d termin de tissus humains normaux M tabolisme et limination Par p gylation conjugaison covalente de polym res PEG des peptides l limination de ces unit s hors de la circulation sanguine est ralentie par diff rents m canismes comme une clairance r nale moins importante une diminution de la prot olyse et une immunog nicit r duite Ainsi dans le cas du certolizumab p gol
32. tients ont t exclus de l analyse ITT Au total 668 patients atteints de la maladie de Crohn active ont re u 400 mg de Cimzia comme traitement d induction selon le principe du Open label Dans ce groupe de patients 428 64 1 ont r pondu au traitement et ont t randomis s en semaine 6 pour recevoir un placebo 212 ITT 210 ou Cimzia 400 mg 216 ITT 215 ils ont re u au moins une injection en double aveugle L effet s est install en semaine 2 Parmi les r pondeurs en semaine 6 45 1 ont pr sent une r ponse clinique en semaine 2 Le tableau 3 pr sente les r sultats relatifs la r ponse clinique response ou la r mission En semaine 26 par rapport au groupe avec 3 doses de Cimzia placebo dans le groupe sous Cimzia un pourcentage significativement plus lev de r pondeurs de semaine 6 a pr sent une r ponse clinique ou une r mission clinique Tableau 3 PRECISE 2 r ponse clinique response et r mission clinique dans la totalit de la population l tude Temps de R ponse clinique R mission clinique mesure response Pourcentage Pourcentage Cimzia Cimzia Cimzia Cimzia 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg X 3 xX 3 Placebo Placebo N 210 N 215 N 210 N 215 Semaine 26 R ponse durable N 210 215 210 215 Responder 76 T25 60 103 36 2 62 8 28 6 47 9 IC 95 29 7 56 3 22 5 41 2 42 7 69 3 34 7 54 6 Seite 7 Information professionnel
33. tration la s curit et l efficacit de Cimzia n ont ce jour t v rifi es ni chez l enfant ni chez l adolescent Seniors gt 65 ans La prudence est de rigueur lors du traitement de sujets g s On ne dispose que de donn es limit es relatives la s curit et l efficacit chez des patients g s atteints de la maladie de Crohn une analyse pharmacocin tique se rapportant la population n a toutefois pas mis en vidence d effets li s l ge Aucun ajustement posologique n est n cessaire chez les patients g s Troubles de la fonction r nale Aucune tude clinique sp cifique portant sur l valuation des effets de troubles de la fonction r nale sur la pharmacocin tique du certolizumab p gol n a t men e L analyse pharmacocin tique portant sur la population n a toutefois montr aucun effet d pen dant de la clairance de la cr atinine c d que des troubles de la fonction r nale n ont probablement aucune cons quence significative Aucun ajustement posologique n est n cessaire chez les patients pr sentant des troubles de la fonction r nale Troubles de la fonction h patique Aucune tude clinique sp cifique portant sur l valuation des effets de troubles de la fonction h patique sur la pharmacocin tique du certolizumab p gol n a t men e L analyse pharmacocin tique portant sur la population n a pas permis de tirer des conclusions concernant les cons quences de troubl
34. ts qui d veloppent une nouvelle insuffisance cardiaque ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque Seul un petit nombre d v nements cardiovasculaires ont t rapport s dans les tudes relatives la maladie de Crohn La prudence est de rigueur lors de l utilisation de CIMZIA chez des patients g s et en pr sence de tels facteurs de risque pr diposant des affections cardiovasculaires ou inflammatoires Seite 2 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Processus auto immuns Le traitement par Cimzia peut entra ner la formation d auto anticorps ainsi que dans de rares cas le d veloppement d un syndrome pseudolupique Si des sympt mes vocateurs d un syndrome pseudolupique se d veloppent chez un patient la suite du traite ment par Cimzia le traitement doit tre arr t Chez les patients ayant des ant c dents de lupus la prudence est de rigueur On ne dispose d aucune donn e relative l utilisation de Cimzia chez des patients ayant souffert d un lupus ou d autres maladies auto immunes apr s l administration d un autre agent anti TNF Administration concomitante d anakinra Des infections s v res ont t observ es dans des tudes cliniques au cours desquelles l anakinra un antagoniste de l interleu kine 1 et un autre agent anti TNF l tanercept ont t administr s de fa on concomitante sans b n fice clinique suppl mentaire comparativement l
35. une tude clinique particuli re relative l influence du sexe sur la pharmacocin tique du certolizumab p gol n a t conduite une analyse pharmacocin tique se rapportant la population n a toutefois pas mis en vidence d effets li s au sexe chez 1580 patients Race Ethnie L analyse pharmacocin tique se rapportant la population a entra n une augmentation d env 15 de la clairance chez les patients caucasiens par rapport aux patients non caucasiens ce r sultat n est pas cliniquement significatif Les param tres phar macocin tiques de sujets japonais taient comparables ceux de sujets caucasiens apr s administration sous cutan e en trois niveaux posologiques dans le cadre d une tude de biocomparaison Donn es pr cliniques Des tudes conduites chez des singes cynomolgus ont montr que lors d une administration r p t e on observait de l g res modifications de la formule sanguine diminution de courte dur e des taux d h moglobine et d h matocrite ainsi que des h maties un allongement que partiellement r versible du temps de prothrombine PT et du temps de thrombine activ APTT ainsi qu une vacuolisation partiellement r versible des macrophages dans la r gion des sites d injection et du syst me lymphor ticulaire Seite 9 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Dans le cadre d tudes jn vitro et in vivo correspondantes on n a observ aucun potentiel
36. vant atteindre 800 mg s c ou 20 mg kg i v Dans le cas d un surdosage il est recommand de surveiller troitement le patient la recherche d ventuelles r actions ou effets ind sirables ainsi que d instaurer imm diatement un traitement symptomatique correspondant Propri t s Effets Code ATC L04AB05 Le certolizumab p gol est un fragment Fab d un anticorps recombinant humanis Le fragment Fab est produit partir d Escherichia coli puis purifi et conjugu au poly thyl neglycol PEG M canisme d action Le certolizumab p gol se lie avec une grande affinit au TNF a humain avec une constante de dissociation kd de 90 pM Le TNF a est une cytokine pro inflammatoire importante qui joue un r le d terminant dans les processus inflammatoires Le certoli zumab p gol poss de un effet neutralisant s lectif sur le TNF a ICg9 de 4 ng ml lors de l inhibition du TNF a humain dans le cadre d un essai de cytotoxicit fibrosarcome n vitro sur lign es cellulaires murines L929 mais ne neutralise pas la lymphotoxine a TNF B Le certolizumab p gol poss de un effet neutralisant dose d pendant d montrable sur le TNF humain associ la membrane et soluble Une incubation de monocytes avec du certolizumab p gol a entra n une inhibition dose d pendante de TNF a induit par LPS ainsi que la formation d IL 18 dans des monocytes humains Le certolizumab p gol est d pourvu de r gion Fc fragment crystalliz
37. zia on a rapport de rares cas de troubles neurologiques comme des convulsions des n vrites optiques et des neuropathies p riph riques Atteintes h matologiques Dans de rares cas les agents anti TNF ont t associ s des pancytop nies comme une an mie aplasique Des v nements ind sirables affectant le syst me h matologique comme une cytop nie m dicalement significative entre autres leucop nie pancytop nie thrombocytop nie ont rarement t rapport s en association avec Cimzia Chez les patients pr sentant des ant c dents ou des manifestations r centes d anomalies h matologiques significatives la prudence est de rigueur concernant un traitement par Cimzia Tous les patients doivent tre inform s de la n cessit de consulter imm diatement un m decin en pr sence de signes ou de sympt mes voquant une ventuelle dyscrasie sanguine ou une infection par ex fi vre persistante h matomes h morragies p leur Chez les patients pr sentant des anomalies h matologiques significatives av r es il faut envisager l arr t du traitement par Cimzia Hypersensibilit Dans de rares cas l administration de Cimzia a t associ e aux sympt mes suivants susceptibles de repr senter une r action d hypersensibilit angio oed me dyspn e hypotension ruptions cutan es maladie s rique et urticaire Lorsque de telles r ac tions apparaissent l administration de Cimzia doit tre interrompue et
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