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1. 87 EE ee SSS im Gem Sah mi lg mia Gm re J r me B Nina D Fr d ric O Paul C Caract ristiques et interpr tation des tests sanguins de fibrose h patique Gastroenterol Clin Biol 2007 31 511 523 Pascale G Ariane M Sophie L R le des myofibroblastes dans la fibrogen se h patique H pato Gastro 2005 vol 12 n 2 mars avril Sawadogoa b b N Diba b P Cal s Physiopathologie de la cirrhose et de ses complications R animation 2007 16 557 56 P Bedossa La fibrose au cours de h patite B un processus dynamique Gastroent rologie Clinique et Biologique
2. HCV HBV ais Ji Aili dl Le
3. Y 1 W la 2014 09 s ll say seal 29 o 06 1988 o
4. 7
5. fe mm mm a mm et LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES via a y a a a a ay a ala al aa aa a a Liste des tableaux Num ro Utilit de la ponction biopsie h patique en pratique clinique Score de METAVIR Liste des Figures Num ro Modifications de l espace de Disse au cours de la fibrogenese h patique Origine et principales propri t s des cellules fibrog niques l infection par le virus de l h patite C Histoire naturelle de l infection virale B a Repr sentation sch matique de l histoire naturelle de 3 Image d un foie cirrhotique Image du foie d un patient atteint d un carcinome h patocellulaire Aspect histologique des quatre stades de score METAVIR Rendu de r sultat d un Fibrotest avec valeur de l index de fibrose et sa conversion en METAVIR Rendu de r sultat d un Actitest avec valeur d activit et sa conversion en METAVIR Applicabilit du Fibrotest Actitest Utilit de Fibrotest dans la prise en charge de l h patite C Utilit du Fibrotest dans la prise en charge de
6. non alcoolique L sions infiltratives du NA NA foie L sion focalis e NA NA Carcinome NA NA h patocellulaire Atteinte NA NA m dicamenteuse Suivi post transplantation h patique NA Non adapt Le d veloppement des m thodes s riques d valuation non invasive de la fibrose Fibrotest Fibrom tre et Fibroscan a permis une r duction tr s importante des indications de la PBH dans le cadre de l h patite C mais reste indispensables dans d autres h patopathies chroniques 40 37 3 Bilan pr biopsie et contre indication Selon les recommandations de Association Fran aise pour Etude du Foie AFEF et de la Soci t Nationale Francaise de Gastro ent rologie SNFGE le bilan pr biopsique doit contenir un bilan de coagulation une premiere d termination du groupe sanguin et du rh sus ainsi qu une chographie h patobiliaire r cente I est recommand d interrompre quand cela est possible la prise d acide ac tylsalicylique et tous autres antiagr gants plaquettaires non salicyl s au moins dix jours avant tout geste invasif ainsi que les anti inflammatoires non st roidiens avant r alisation d une PBH transpari tale en raison de leur activit antiplaquettaire La biopsie h patique par voie transpari tale est contre indiqu e en raison de Causes g n rales un taux de prothrombine inf rieur a 50 un taux de plaquettes inf
7. 38 Le score Metavir est utilis aussi bien dans le cas de l h patite C que B et m me dans le cas de la maladie alcoolique du foie ou des h patopathies dysm taboliques 38 Dans le but d obtenir une classification plus simple et surtout valid e et reproductible le groupe METAVIR a labor une grille aboutissant au classement histopathologique de toute h patite chronique selon deux items tableau ID L activit n croticoinflammatoire cot e de AO a A3 Le retentissement fibreux cot de FO F4 38 41 Tableau IT score de METAVIR 38 Evaluation de la fibrose Evaluation de l activit n croticoinflammatoire FO Absence de fibrose A0 H patite chronique sans activit Histologique F1 Fibrose portale et p riportale A1 H patite chronique avec sans septa fibreux activit histologique l g re F2 Fibrose portale et p riportale A2 H patite chronique avec avec de rares septa Fibreux activit histologique mod r e F3 Fibrose portale et p riportale A3 H patite chronique avec activit avec de nombreux septa fibreux histologique s v re F4 Cirrhose Le v na 8 Ds a 3 y 3 EFATE EURE 2 1 AU 0 AL PER 7 y a oF A TPS HE OS 23 e eer w Aa gt 2 2 578 EBER A Figure 9 aspect histologique des stades de score METAVIR 42 L chelle METAVIR est tres utili
8. Nous avons partag les bons et les mauvais moments durant toute la p riode d tude puisse notre amiti dur ternellement Ces d dicaces ne seraient pas completes sans une pens e pour toutes mes connaissances et pour les personnes qui m ont apport leur aide et qui ont ainsi contribu de pr s ou de loin a l laboration de cette th se Remerciements A notre Maitre et Pr sident de th se Monsieur Le Professeur Aziz AOURARH Chef de service gastro ent rologie Pour l immense honneur que vous m avez fait en acceptant de pr sider ce jury Ainsi que pour le privil ge d examiner et de juger notre ouvrage malgr toutes les obligations qui incombent un maitre de votre rang Que ce travail soit le t moignage de ma haute consid ration de ma profonde reconnaissance et de mon sinc re respect A notre Maitre et Rapporteur de th se Madame Le Professeur Saida TELL AS Professeur de Biochimie Je lui suis galement tr s reconnaissante pour m avoir confi un sujet aussi passionnant ainsi que pour tout le temps la confiance et la libert qu elle m a accord e tout le long de l laboration de ce travail Ses conseils avis s taient n cessaires pour l aboutissement de cette th se Attentive et disponible malgr ses nombreuses charges sa comp tence sa rigueur scientifique et sa clairvoyance m ont beaucoup appris Puisse ce travail repr senter l expression de ma grande estime et m
9. o Principe La PBH consiste en un pr l vement d une carotte de foie qui doit de pr f rence comporter des fragments d au moins 25 mm contenant au minimum six huit espaces portes Dans la PBH transpari tale le malade est plac en d cubitus dorsal ou en d cubitus lat ral gauche le bras droit en allongement maximal figure 8 les limites du foie sont d termin es par la percussion et la palpation Apres d sinfection de la peau cet espace est infiltr par un anesth sique local 33 l aiguille biopsie est introduite dans l espace intercostal puis le patient bloque sa respiration au cours du temps expiratoire Il est recommand d immerger imm diatement le fragment biopsique dans un fixateur le formol 10 tamponn 38 Figure 8 ponction biopsie h patique transpari tale 38 34 1 2 Ponction biopsie h patique transveineuse o Principe La ponction biopsie h patique par voie transveineuse est une m thode qui permet de pr lever un chantillon de foie sans traverser la capsule Elle s effectue dans une salle de cath t risme vasculaire l aide d une aiguille a travers la paroi d une veine h patique cath t ris e Cette m thode peut donc tre utilis e chez les malades avec des troubles de l h mostase notamment les h modialys s chroniques L efficacit de cette biopsie est sup rieure a 95 avec une personne exp riment e toutefois les pr l vements peuvent t
10. PREMIERE PARTIE LA FIBROSE H PATIQUE ae a ae eee SS eS e mme eme La fibrose est la cons quence tissulaire d un m canisme de fibrogenese prolong c est le d p t en exc s de tissu fibreux dans le foie Elle aboutit progressivement la destruction de l architecture tissulaire normale o le tissu parenchymateux est progressivement remplac par du tissu fibreux matrice extracellulaire 4 Il s agit d une complication commune toutes les maladies chroniques du foie essentiellement d origine virale et alcoolique La progression de la fibrose le plus souvent sur 10 20 ans conduit la cirrhose et ses complications s v res 2 I La fibrogen se h patique 1 D finition La fibrogen se est un processus dynamique r actionnel et pr coce caract ris par la synth se de mol cules constitutives de la matrice extracellulaire MEC apr s remodelage de la MEC existante 4 Ce ph nom ne est troitement li l activation des cellules fibrocomp tentes dont les principales sont les cellules toil s du foie CEF localis es dans l espace de Disse entre les h patocytes et la paroi sinuso dale 4 les modifications de l espace de Disse au cours de la fibrogen se sont illustr es dans la figurel 1 1 La matrice extracellulaire La MEC est le tissu d chafaudage du foie normal et du foie fibrotique Elle provie
11. l h patite B Combinaison des tests selon l algorithme s quentiel SAFE sequential algorythm for fibrosis evaluation R partition des patients selon les carts de score entre les marqueurs biochimiques et la ponction biopsie de foie LISTE DES ABREVIATIONS A Activit AFEF Association fran aise pour tude du foie ALAT Alanine amino transf rase ApoAl Apolipoprot ine Al ARN Acide ribonucl ique ASAT Aspartate amino transf rase AT Actitest ATI Angiotensine Receptor 1 BMI Body mass index CB1 2 Cannabinoide Receptor type 1 CEF Cellules toil es du foie CHC Carcinome h patocellulaire CTGF Connective tissue growth factor F Fibrose FCS Fibrose cliniquement significative FT Fibrotest GBEA Guide de bonne ex cution des analyses GGT y glutamyltranspeptidase GPH Gradient de la pression h patique HAS Haute autorit de sant HGF H patocytaire growth factor HTP Hypertension portale IRM Imagerie par r sonance magn tique MEC Matrice extracellulaire MMP M talloprot inases NA non adapt NAFLD Non alcoholic fatty liver disease OMS Organisation mondiale de la sant PBH Ponction biopsie h patique PCR Polymerase chain reaction PD Performance diagnostique PDGF Platelet derived growth factor PNP III Propeptide N terminal du procollag ne de type III ROC Reciever operating Characteristic SAFE Sequential algorythm for fibrosis evaluation
12. 70 puis chez 1 570 malades avec h patite chronique C compar s a 300 t moins 71 Ce test tait galement valid apr s traitement antiviral 72 Les donn es cliniques li es au degr de la fibrose consommation d alcool dur e de l infection n augmentent pas la performance diagnostique du Fibrotest 73 De m me l addition du taux de prothrombine TP ou des plaquettes au Fibrotest n augmenterait pas sa performance diagnostique 74 L AUROC des 5 marqueurs biologiques tait de 0 856 Pour une chelle de 0 1 l index cinq marqueurs avait une valeur pr dictive positive de 86 pour un score gt 0 60 et une valeur pr dictive n gative de 93 pour un score lt 0 20 Ces seuils pourraient r duire la n cessit pour une PBH de 55 tout en ayant une pr cision de 89 on retrouve ici un taux d erreur accept de 11 75 56 3 3 2 Validation externe La variabilit interlaboratoire du Fibrotest tait jug e acceptable 76 Dans une population de 262 patients avec h patite C P AUROC du Fibrotest pour la fibrose cliniquement significative tait de 0 80 La valeur pr dictive n gative d un Fibrotest lt 0 1 tait de 85 et la valeur pr dictive positive d un Fibrotest gt 0 6 tait de 78 Bien que 33 des 125 patients avaient un score de Fibrotest lt 0 1 et taient cens s tre indemnes de fibrose six 18 avaient une fibrose cliniquement significative De m me parmi les 2
13. au cours de l h patite auto immune 12 Les propri t s anti inflammatoires de l acide ursod soxycholique pourraient en partie expliquer le b n fice observ au cours de la cirrhose biliaire primitive 12 2 2 Anti oxydants Les mol cules anti oxydantes telles que la vitamine E la sylimarine le resv ratrol ou une herbe m dicinale Sho Saiko to pr viennent activation des cellules fibrog niques et r duisent la fibrose dans diff rents mod les 8 2 3 Inactivation des propri t s fibrog niques des myofibroblastes h patiques Des avanc es significatives sont apport es par le d veloppement d antagonistes des cytokines fibrog niques et de leurs r cepteurs On cite deux exemples v Antagonistes du TGF Y Inhibiteurs des r cepteurs tyrosine kinases antiangiog niques 8 2 4 Stimulation de l apoptose des cellules fibrog niques et restauration de la fibrolyse Les antagonistes des TIMP anticorps monoclonaux ou MMP 9 mutante inactive restaurent la fibrolyse 13 Il en est de m me de la surexpression de m talloprot inases 1 par th rapie g nique 13 13 2 5 Antagonistes du syst me r nine angiotensine SRA Les myofibroblastes h patiques expriment les r cepteurs AT1 et produisent de l angiotensine II Celle ci favorise l activation du TGF et induit des effets pro inflammatoires 14 2 6 Modulation du syst me cannabino de Dans un travail su
14. me de score Score METAVIR II Evaluation non invasive de la fibrose h patique 1 Marqueurs biochimiques de la fibrose h patique 1 1 Marqueurs directs de la fibrose 1 2 Marqueurs indirects de la fibrose 1 2 1 L acide hyaluronique 12 2 La laminine et le collag ne de type IV 1 2 3 Le propeptide N terminal du procollag ne de type 1 PNP III 1 2 4 Les m talloprot ases matricielles 2 Caract ristiques g n rales des tests sanguins de la fibrose h patique 2 1 Mise au point des tests sanguins 2 1 1 Construction d un test sanguin 2 12 Validation d un test sanguin 2 2 Performance de diagnostic 2 21 D finition 22 2 Interpr tation statistique de performance diagnostique 2 3 Limites d utilisation pratique des tests sanguins non invasifs de la fibrose 2 3 1 Robustesse et fiabilit 2 52 Variabilit pr analytique et analytique 23 21 Variabilit pr analytique 29 22 Variabilit analytique 203 Difficult s d interpr tation pratique des tests 2 3 4 Nature des discordances 3 Le Score Fibrotest Actitest 3 1 Les marqueurs utilis s dans le test Fibrotest Actitest 3 1 1 Les marqueurs du Fibrotest 3 1 1 1 L haptoglobine 112 L apolipoprot ine 3 1 1 3 La bilirubine totale 3 1 1 4 L alpha 2 macroglobuline ILIS La y glutamyltranspeptidase 302 Les marqueurs de Actitest 3 2 Etude princeps 3 3 Validation interne et externe 3 3 1 Validation interne 2 Validation externe 3 4 Interpr tation des r sultat
15. rieur a 60 000 mm3 un temps de c phaline activ e sup rieur 1 5 fois le t moin un temps de saignement allong Causes locales mises en vidence par l chographie une cholestase avec dilatations des voies biliaires intra h patiques un kyste hydatique un angiome intra h patiques une ascite importante Cette liste de contre indications n est pas exhaustive 38 38 4 Risques et limites de la biopsie La PBH est un geste invasif qui est grev de douleurs dans 30 des cas la fr quence des complications augmentent avec le nombre des passages et elle diminue avec l exp rience de op rateur et le rep rage chographique ainsi les risques rencontr s peuvent tre majeurs ou mineurs 4 1 Complications majeures Des h morragies ou une perforation des voies biliaires dans 3 cas sur 1 000 et d un risque de d c s dissuasif dans 3 cas sur 10000 li presque exclusivement aux complications h morragiques Le guidage chographique permet en outre d am liorer la qualit du pr l vement de diminuer ces complications mais sans autant les annuler 38 4 2 Complications mineures La douleur apr s la PBH est fr quente et survient chez environ 20 30 des malades un malaise vagal survient dans 0 4 2 des cas apr s PBH 42 En ce qui concerne les limites de la PBH on peut trouver ceux ci 39 4 2 1 Erreur d chantillonnage La biopsie de foie n analyse qu un petit chanti
16. se h patique 1 D finition 1 1 La matrice extracellulaire 1 2 Les cellules fibrog niques 1 2 1 Origine et types des cellules fibrog niques 1 2 2 Propri t des cellules fibrog niques 2 Strat gie anti fibrosante II Fibrose d origine virale H patite C et B 1 H patite virale C 1 1 12 1 3 1 4 Introduction Mode de transmission Histoire naturelle de infection Prise en charge th rapeutique 2 H patite virale B 2 1 2 2 23 2 4 Introduction Mode de transmission Histoire naturelle de infection Prise en charge th rapeutique III La progression et r gression de la fibrose h patique 1 La progression de la fibrose 2 La r gression de la fibrose IV Les complications de la fibrose Stade cirrhose 1 D finition et physiopathologie de la cirrhose 2 La d compensation de la cirrhose 2 1 Hypertension portale et varices oesogastriques 2 2 Ascite et syndrome h pator nal 2 3 Carcinome h patocellulaire DEUXI ME PARTIE EVALUATION DE LA FIBROSE HEPATIQUE 1 Evaluation invasive de la fibrose la ponction biopsie h patique PBH 1 Voies de ponction biopsie h patique 1 1 Ponction biopsie h patique transpari tale o Principe 1 2 Ponction biopsie h patique transveineuse transjugulaire o Principe Principales indications de la ponction biopsie h patique Bilan pr biopsique et contre indication Limites et risques de la biopsie Classification Syst
17. serait possible d obtenir un test 5 classes calqu sur les seuils des stades M tavir mais au d triment de la performance diagnostique globale En fait chaque valeur de test peut correspondre diff rents stades gt METAVIR avec des probabilit s diff rentes 1 48 2 1 2 Validation d un test sanguin Afin de d terminer la performance diagnostique d un test il est n cessaire de comparer ses r sultats ceux d une r f rence Pour l valuation de la fibrose h patique la r f rence est l examen histopathologique d une biopsie h patique Apr s avoir t mis au point dans une population princeps la plupart des tests de fibrose font l objet d une validation interne de performance c est dire une validation du test dans une population diff rente de la population princeps dans le m me centre Afin de valider son applicabilit clinique il est indispensable d effectuer une validation externe des tests prospective dans une population ind pendante provenant d un autre centre Fibrotest Fibrometre 51 52 2 2 Performance de diagnostic La plupart des tudes utilisent l aire sous courbe AUROC Reciever Operating Characteristic pour exprimer la performance diagnostique d un test En pratique il est pourtant utile de conna tre la performance d un test en fonction du stade METAVIR et sa robustesse Ainsi il faut veiller a la performance du test pour le stade de cirrhose q
18. 2003 vol 51 94 Sebastian G Halfon P Castera L et al SAFE biopsy a validated method for large scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C Hepatology 2009349 1821 7 95 Bourliere M Penaranda G Ouzan D et al Optimized stepwise combination algorithms of non invasive liver fibrosis scores including Hepascore in hepatitis C virus patients Aliment Pharmacol Ther 2008 28 458 67 96 Cal s P Lain F Boursier J et al Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD J Hepatol 2009 50 165 73 97 Castera L Vergniol J Foucher J et al Prospective comparison of transient elastography Fibrotest APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C Gastroenterology 2005 128 343 50 98 Philippe H Mona M Thierry P FibroTest ActiTest as a non invasive marker of liver fibrosis Gastroenterol Clin Bio 2008 32 22 39 98 99 T Fontangesa F Bailly b E Trepoc M Chevallierd M Maynard Muetb B Nalete S Beorchiaf D Pillon g H Moindroth B Froissart 1 M 5138001 j X Tinel a P Pradatb C Trepob Discordance between biochemical markers of liver activity and fibrosis Actitest Fibrotest and liver biopsy in patients with chronic hepatitis C Gastroent rologie Clinique et Biologique 2008 32 858 805 100 Rossi E Adams L Prins A Bulsara M De Boer B Garas G et al Validation of the Fibrotest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in he
19. 3 Difficult d interpr tation pratique des tests La difficult d interpr tation pratique est de conna tre pour chaque test les facteurs sp cifiques pouvant g ner l interpr tation de leur r sultat 57 Afin de faciliter l interpr tation du r sultat d un score et sa comparaison d autres m thodes diagnostiques plusieurs conseils simples d utilisation peuvent tre donn s xs Utiliser le score pour un malade appartenant a une population pour laquelle le test est jug suffisamment valid Utiliser un test en cas de maladie de cause volutive Prendre en compte la variabilit des r sultats des tests incluant celle des laboratoires Incidence augment e de r sultats erron s par faux n gatif ou faux positif en cas d incoh rence des valeurs Les r sultats num riques des tests sanguins ne sont pas bien corr l s entre eux d o l int r t d une chelle d interpr tation comme le stade MET A VIR De mani re g n rale 1l est n cessaire d interpr ter le r sultat d un test sanguin de fibrose toujours avec esprit critique tenant compte de l ensemble des donn es cliniques et compl mentaires 51 2 3 4 Nature des discordances La multiplication des moyens d valuation de la fibrose h patique et les propres limites de chaque m thode diagnostique ont naturellement induit a des difficult s d interpr tation en raison de l incidence des discordances entre les
20. Badr Sououd Pr BOURKADI Jamal Eddine Oto Rhino Laryngologie Cardiologie Urologie Radioth rapie Ophtalmologie G n tique R animation M dicale Radiologie Chirurgie P diatrie Ophtalmologie Chirurgie G n rale P diatrie Radiologie M decine Interne Traumatologie Orthop die N phrologie Cardiologie Gyn cologie Obst trique Urologie Neurologie Radiologie P diatrie Cardiologie Radiologie Anesth sie R animation Chirurgie P diatrique Urologie Chirurgie G n rale P diatrie Neurologie Psychiatrie Gyn cologie Obst trique Gastro Ent rologie Neurologie Chirurgie G n rale Oncologie M dicale N phrologie Traumatologie Orthop die H matologie Cardiologie Anatomie Pathologique Pneumophtisiologie P diatrie P diatrie Pneumo phtisiologie Pr CHARIF CHEFCHAOUNI AI Montacer Chirurgie G n rale Pr ECHARRAB El Mahjoub Pr EL FTOUH Mustapha Pr EL MOSTARCHID Brahim Pr EL OTMANY Azzedine Chirurgie G n rale Pneumo phtisiologie Neurochirurgie Chirurgie G n rale Pr DRISSI Sidi Mourad Pr EL HIJRI Ahmed Pr EL MAAQILI Moulay Rachid Pr EL MADHI Tarik Pr EL MOUSSAIF Hamid Pr EL OUNANI Mohamed Pr ETTAIR Said Pr GAZZAZ Miloudi Pr GOURINDA Hassan Pr HRORA Abdelmalek Pr KABBAJ Saad Pr KABIRI EL Hassane Pr LAMRANI Moulay Omar Pr LEKEHAL Brahim Pr MAHASSIN Fattouma Pr MEDARHRI Jalil Pr MIKDAME Mohammed Pr MOHSINE Raouf Pr NOUINI
21. Dette Neate Varal Load FbroTest ActiTest FibroTest ActiTest interpretable 7 Mo or Minimal Fibrose Fibro Test 0 00 0 27 ARIT 0 EE a AND No or M nimal Activity Acti Test 0 00 0 29 INACTIVE CARRIER Follow Fbrolest ActiTes Viral load every months Mo Extreme values Rat of false postre Risk of ise negative Flastometry Biopsy Treatrmen or Folle Lie Figure 14 Utilit du Fibrotest dans la prise en charge de l h patite B 66 Le Fibrotest seul est utilis dans d autres h patopathies tel que 3 6 2 Les maladies alcooliques du foie Le Fibrotest a t tudi chez plus de 500 patients atteints d une maladie alcoolique du foie 80 L AUROC moyenne tait de 0 87 pour le diagnostic de fibrose significative La survie a 10 ans tait de pres de 70 chez les patients avec un Fibrotest lt 0 58 et de 40 chez les patients avec un score gt 0 58 67 3 6 3 La st atopathie m tabolique Le Fibrotest a t test chez 267 patients atteints d une st atopathies m tabolique 84 L AUROC moyenne tait de 0 84 pour le diagnostic de fibrose significative Un seuil 0 30 avait une VPN de 90 et un seuil 0 7 avait une VPP de 73 pour le diagnostic de fibrose significative 3 6 4 la Cirrhose Le Fibrotest est le test sanguin le plus performant pour le diagnostic de cirrhose notamment pour des valeurs d AUROC sup rieures 0 70 Pou
22. Evaluation non invasive de la fibrose h patique au cours des h patites chroniques virales C Presse Med 2006 35 1317 26 90 22 Zanetti A Mariano A Vaccin anti h patite B le rappel 10 ans n est pas n cessaire The Lancet 2005 366 1379 1384 23 Muszlak M Lartigau Roussin C Farthouat L et al Vaccination de enfant contre l h patite B Mayotte le fran aise des Comores Archives de p diatrie 2007 14 1132 1136 24 FLASH INFO H patite B mieux la conna tre pour mieux la traiter Journal de p diatrie et de pu riculture 2006 19 340 343 25 Buffet C H patite virale B Arch Mal Prof Env 2005 66 254 262 26 Sulkowski M S Viral hepatitis and HIV coinfection J Hepatol 2008 48 353 367 27 Organisation mondiale de la Sant Gen ve Introduction du vaccin contre l h patite B dans les services de vaccination infantile www who int vaccines documents 2001 28 mile C Les variants du virus de l h patite B OptionBio 2009 415 20 21 29 Pol S Histoire naturelle de l infection par le virus de l h patite B Presse Med 2006 35 308 316 30 Barraud H Bronowicki JP Mougenel JL et al Vaccination contre l h patite B en France H pato Gastro 2000 7 271 278 31 Ajana F L h patite virale B encore et toujours d actualit Archives de p diatrie 2006 13 1269 1274 32 Zoulim F Donn es actuelles sur le traitement de h patite B chronique Presse Med 2008 3
23. Yassine Pr SABBAH Farid Pr SEFIANI Yasser Pr TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia D cembre 2002 Pr AL BOUZIDI Abderrahmane Pr AMEUR Ahmed Pr AMRI Rachida Pr AOURARH Aziz Pr BAMOU Youssef Pr BELMEJDOUB Ghizlene Pr BENZEKRI Laila Pr BENZZOUBEIR Nadia Pr BERNOUSSI Zakiya Pr BICHRA Mohamed Zakariya Pr CHOHO Abdelkrim Pr CHKIRATE Bouchra Pr EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Pr EL BARNOUSSI Leila Pr EL HAOURI Mohamed Pr EL MANSARI Omar Pr ES SADEL Abdelhamid Pr FILALI ADIB Abdelhai Pr HADDOUR Leila Pr HAJJI Zakia Pr IKEN Ali Pr ISMAEL Farid Pr JAAFAR Abdeloihab Pr KRIOULE Yamina Pr LAGHMARI Mina Pr MABROUK Hfid Pr MOUSSAOUI RAHALI Driss Pr MOUSTAGHFIR Abdelhamid Radiologie Anesth sie R animation Neuro Chirurgie Chirurgie P diatrique Ophtalmologie Chirurgie G n rale P diatrie Neuro Chirurgie Chirurgie P diatrique Chirurgie G n rale Anesth sie R animation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthop die Chirurgie Vasculaire P riph rique M decine Interne Chirurgie G n rale H matologie Clinique Chirurgie G n rale Urologie Chirurgie G n rale Chirurgie Vasculaire P riph rique P diatrie Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro Ent rologie Biochimie Chimie Endocrinologie et Maladies M taboliques Dermatologie Gastro Ent rologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie G n rale P diatrie Chirurgie P diat
24. example in a randomized trial of pegylated interferon alfa 2b and ribavirin combination Hepatology 2002 36 35 1A abstract 73 MyersRP Ratziu V Imbert Bismut F Charlotte F PoynardT MULTIVIRC Group Groupe d tude multidisciplinaire sur les pathologies li esauvirus C Biochemical markers of liver fibrosis a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C Am J Gastroenterol 2002 97 2419 2425 74 Myers RP De Torres M Imbert Bismut F Ratziu V Charlotte F Poynard T MULTIVIRC Group Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C a comparison with prothrombin time platelet count and ageplatelet index Dig Dis Sci 2003 48 146 153 75 Myers RP Benhamou Y Imbert Bismut F Thibault V Bochet M Charlotte F et al Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus co infected patients AIDS 2003 17 721 725 76 Halfon P Imbert Bismut F Messous D Antoniotti G Benchetrit D Cart Lamy P et al A prospective assessment of the inter laboratory variability of biochemical markers of fibrosis FibroTest and activity ActiTest in patients with chronic liver disease Comp Hepatol 2002 30 77 Imbert Bismut F Ratziu V Pieroni L Charlotte F Benhamou Y Poynard T Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection a prospective study Lancet 2001 357 9262 1069 1075 78 Poynard T Imbert Bismut F Ratziu V Chev
25. l inflammation et de l agression h patique est habituellement corr l e au taux de progression de la fibrose 3 Au cours de stade cirrhose le tissu fibreux occupe environ 20 a 40 de la surface d un plan de coupe La cirrhose se caract rise par des bandes de tissu fibreux reliant les structures m senchymateuses portales et centrolobulaires et isolant des nodules h patocytaires Au cours de la fibrose la MEC se d pose particuli rement l interface entre le courant sanguin et les h patocytes Des modifications structurales pr coces interviennent dans l espace de Disse Ces modifications aboutissent a la capillarisation des sinusoides au cours de laquelle la barri re sinusoidale se densifie limitant les changes bidirectionnels entre le courant sanguin et les h patocytes Une r g n ration h patique peut s associer ou plus souvent survenir au d cours de l installation d une fibrose annulaire 4 27 Figure 6 image d un foie cirrhotique 2 D compensation de la cirrhose Le risque de la cirrhose virale est la d compensation c est a dire l apparition des signes cliniques essentiellement l hypertension portale HTP avec h morragie par rupture de varices oesogastriques infections du liquide d ascite syndrome h pator nal et finalement carcinome h patocellulaire 2 1 L hypertension portale et varices oesogastriques L HTP est l une des principales complications de la c
26. la co infection virale B et C 20 30 Figure 7 image du foie atteint d un carcinome h patocellulaire 31 ds ll e e r E e a e DEUXI ME PARTIE EVALUATION DE L amp FIBROSE HEPATIQUE ey Ey Om SS EEE ey nn 5 35 Le pr sident de l association SOS H patites a indiqu que les h patites B et C touchent respectivement 1 a3 de la population marocaine et que 90 des porteurs de ces virus ne sont pas diagnostiqu s et ignorent donc totalement leur statut Il a galement pr cis que les h patites B et C sont des maladies silencieuses qui ne produisent que peu de sympt mes et peuvent parfois voluer sur plusieurs dizaines d ann es En l absence de d pistage les patients n ont aucun moyen de conna tre leur statut et voluent lentement vers la cirrhose ou le cancer du foie 37 xs D o l int r t de faire une valuation a temps avant que la situation ne s aggrave L examen histopathologique du foie reste l examen de r f rence pour estimer l importance de la fibrose au cours des maladies chroniques du foie IV Evaluation invasive de la fibrose la ponction biopsie h patique PBH 1 Voies de ponction biopsie h patique 1 1 Ponction biopsie h patique transpari tale
27. me phase de validation Les 12 marqueurs sanguins suivants ont t valu s ASAT ALAT alpha 2 macroglobuline gammaglobulines GGT bilirubine apoA 1 albumine alpha 1 globulines alpha 2 globulines beta globulines haptoglobine La fr quence de fibrose cliniquement significative tait de 40 La valeur diagnostique a t valu e par plusieurs m thodes statistiques mais principalement par l aire sous la courbe AUROC A partir des r sultats d analyse univari e les auteurs ont calcul les valeurs de trois scores incluant de cing a dix marqueurs les plus informatifs 68 Il n y avait pas de diff rence significative entre les AUROC de ces trois scores Les auteurs ont trouv que le score a six marqueurs avait une valeur pr dictive n gative gt 90 pour la fibrose cliniquement significative chez 35 des patients et une valeur pr dictive positive gt 90 chez 15 ces indices informationnels tant calcul s pour une pr valence observ e de fibrose cliniquement significative de 45 55 Les auteurs soulignaient que le nombre de PBH pourrait tre r duit de 46 dans la deuxieme population de validation de leur tude par ce type de score biologique D apr s cette tude le diagnostic de r f rence reste l examen anatomopathologique malgr ses limites 69 3 3 Validation interne et externe 3 3 1 Validation interne Le Fibrotest a fait l objet d une validation interne chez 534 patients
28. of a mechanism of fibrogen se extended it is the deposit in excess of the extracellular matrix in the liver It is engendered by all the hepatic chronic diseases essentially of viral origin VHC and VHB and alcoholic To evaluate this it 1s the liver biopsy PBH has long been the gold standard The progress of the fibrosis leads to the cirrhosis and to its severe complications The latter incited to the collection of new noninvasive markers of fibrosis So several direct and indirect biological markers were developed Fibrotest was recommended by the High Authority of Health in first intention in the coverage of the chronic hepatitis C untreated and without comorbidity to extend afterward in the other h patopathies The combination of various tests represents from now on an approach used to improve the precision and decrease the appeal to a PBH Numerous studies confirm the good diagnostic performance of Fibrotest Actitest compared with the PBH Nevertheless the biopsy of the liver which is the classic standard gold keeps indications Discordance between noninvasive methods comorbidity but is not adapted to a large scale estimation of the state of the liver in first intention In every case the results must be interpreted by a clinician according to the context clinico biological by taking into account profiles at risk and respect for the quality criteria of the various methods 86 gasta O
29. ou identique celle de la biopsie chez les malades avec h patite C h patite B et maladie alcoolique du foie Le Fibrotest est une excellente alternative la biopsie chez les malades avec h patite C h patite B et maladie alcoolique du foie La valeur pronostique du Fibrotest est au moins identique celle de la biopsie chez les malades avec h patite C h patite B et maladie alcoolique du foie 76 2 Etude de discordance entre les marqueurs biochimiques d valuation de l activit et de la fibrose h patique Fibrotest Actitest et la ponction biopsie de foie chez des malades atteints d h patite chronique C La comparaison de la performance du Fibrotest Actitest par rapport a la ponction biopsie h patique a t effectu e chez 96 malades atteints d h patite chronique virale C Les chantillons de la biopsie mesurent 22 5 en moyenne 6 48mm et contiennent 19 espaces portes en moyenne La valeur diagnostique des tests a t analys e par courbe AUROC L ge moyen de la population compos e de 63 5 d hommes tait de 48 ans La plupart des patients 71 68 96 avaient une fibrose interm diaire F1 ou F2 68 66 96 des patients avaient une activit n crotico inflammatoire de classe AQ Al Pour la comparaison FO F2 versus F3 F4 la VPN du Fibrotest tait de 92 et la VPP de 52 pour un seuil de 0 455 100 La discordance Les comparaisons entre Fibrotest Actitest et PBH sont illust
30. r sultats des diff rentes m thodes Les r sultats des tests sanguins Fibrotest ou Fibrom tre sont discordants avec ceux de la PBH dans 20 des cas 52 58 59 60 3 Le score Fibrotest Actitest Depuis 2002 le Fibrotest est reconnu comme un marqueur non invasif de fibrose h patique recommand par la Haute Autorit de Sant HAS dans la prise en charge de l h patite chronique C non trait e et sans co morbidit 61 Le Fibrotest Actitest a t d velopp a l Assistance Publique des H pitaux de Paris par le Professeur Thierry Poynard initialement dans l h patite chronique C pour s tendre par la suite aux autres h patopathies chroniques h patite chronique B maladie alcoolique du foie et st atose non alcoolique Le r sultat du Fibrotest correspond un index de fibrose qui combine le dosage sanguin de 5 marqueurs indirects de fibrose avec un ajustement selon l ge et le sexe du patient 61 L Actitest associe les 5 marqueurs du Fibrotest au taux d ALAT pond r s par l ge et le sexe du patient Il est utilis pour estimer l activit n crotico inflammatoire 61 Le laboratoire saisit les r sultats sur le site de laboratoire Biopredictive auquel a t confi le brevet d exploitation et obtient imm diatement l index du Fibrotest Actitest correspondant Ces scores 52 peuvent varier entre 0 00 et 1 00 avec une pr diction des stades et des grades en METAVIR 62 L
31. sexuelle existent mais sont rares 19 1 3 L histoire naturelle de l infection La contamination est suivie par l apparition d une h patite aigu apres un d lai d incubation de 30 100 jours Dans 80 des cas le patient ne gu rit pas spontan ment et l h patite devient chronique L histoire naturelle de l h patite C est caract ris e par le d veloppement d une r action inflammatoire chronique dite h patite chronique active cons cutive l agression virale Ceci entra ne la production de fibrose par un m canisme complexe impliquant les cellules toil es du foie La fibrose se d veloppe progressivement aboutissant a la cirrhose F4 puis au carcinome h patocellulaire 19 L histoire naturelle de I infection par le VHC est sch matiquement repr sent e dans la figure 3 Elle indique pour un malade donn le risque minimal et le risque maximal de chaque tat en fonction des donn es de la litt rature 20 16 Histoire naturelle de l infection par le VHC Figure 3 histoire naturelle de l infection par le VHC 20 1 4 Prise en charge th rapeutique Dans l h patite chronique C la quantification de la fibrose permet d estimer le risque de progression vers la cirrhose et intervient dans la d cision th rapeutique En effet Vindication du traitement de l h patite C est fond e principalement sur le score de fibrose 21 17 L objectif du traitement est l radicat
32. urs et ces quelques mots ne pourront exprimer l estime et l amour que J al pour vous A mes ni ces Aya Alae Assil Amani Nada Rawan Silia et ma petite princesse Maram A mes neveux Youness Nadim Adam Amine Mas n Fadi loaye et Iliane Mes petits bouts d amour vous tes la source de la joie de notre famille Que Dieu vous prot ge et vous accorde un brillant avenir plein de joie de bonheur et surtout de succes A mes oncles mes tantes Youness Abdessalam abdelbak1 Rachid et Ahmed Hafida Souad Tijania 7178 Himou et Zobida A mes cousines et cousins Wissame Sabrina Fadoua Badria Ihsanne Iman Hajjar Hanan Yasmin Youssra Mourad Mohamed Achraf Je vous remercie vivement pour votre soutien et votre encouragement tout au long de mon cursus universitaire Que Dieu vous accorde bonne sant bonheur et prosp rit A mes Amies Majda Benabbas Ghizlane Chana Asmae Elharim Youssra Bouhout Amina Benahnia Dalal Fikri Souad El ibrahimi Khadija Essahli Amina Bialten Hajar Elbaroudi Aicha Bouremdane Safae Anouri Meriem Saoui Sanae Herrak Fadua Elmahi A mes Amis Amine Maktit Mounir Cherrak Houcine Elghani Abdellatif Dwassy Toutes les expressions aussi descriptibles qu elles soient ne pourraient t moigner affection et les sentiments de l amour que je vous porte Je suis tres heureuse et tres chanceuse d avoir des amis comme vous
33. 2010 34 S103 S108 Lotersztajn S Julien B Teixeira Clerc F Grenard P Mallat A Hepatic fibrosis molecular mechanisms and drug targets Ann Rev PharmacoToxicol 2005 45 Schuppan D Ruehl M Somasundaram R Hahn EG Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis Semin Liver Dis 2001 21 351 72 Friedman SL Liver fibrosis from bench to bedside J Hepatol 2003 38 S38 S53 Mallat a b S L Fibrose h patique de la physiopathologie aux implications th rapeutiques Gastroent rologie Clinique et Biologique 2009 33 789 798 Beaussier M Wendum D Schiffer E Dumont S Rey C Lienhart A et al Prominent contribution of portal mesenchymal cells to liver fibrosis 0 ischemic and obstructive cholestatic injuries Lab Invest 2007 87 292 303 10 Hammel P Couvelard A O Toole D Ratouis A Sauvanet A FlejouJF et al Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct N Engl J Med 2001 344 418 23 11 Duffield JS Forbes SJ Constandinou CM Clay S Partolina M Vuthoori S et al Selective depletion of macrophages reveals distinct opposing roles during liver injury and repair J Clin Invest 2005 115 56 65 89 12 Mehal WZ Friedman S The role of inflammation and immunity in the pathogenesis of liver fibrosis In Gershwin ME Veirling JM Manns M editors Liver Immunology 2 Totowa NJ Humana Press 2007 p 99 10
34. 4 patients avec des scores gt 0 6 qui taient cens s avoir une fibrose cliniquement significative cing 21 avaient une fibrose mod r e Parmi les 125 patients de la cohorte la PBH aurait pu tre vit e chez 57 46 mais des r sultats discordants taient not s chez 11 d entre eux 19 Les auteurs concluaient que le Fibrotest avait une qualit de pr diction insuffisante 77 3 4 Interpr tation des r sultats du Fibrotest Actitest 3 4 1 Interpr tation des r sultats du Fibrotest Le r sultat du Fibrotest est rendu comme un score de 0 a proportionnel a la gravit de la fibrose avec une conversion en syst me METAVIR de FO F4 selon les recommandations de 1 HAS Pour faciliter l interpr tation visuelle le r sultat est obligatoirement accompagn d un graphique en couleurs avec trois classes de gravit Figure 10 57 Vert Fibrose minime ou absente Orange Fibrose mod r e Rouge Fibrose importante Estimation du FibroTest stade de fibrose 1 00 0 75 1 00 0 5 9 0 72 0 50 0 49 0 58 0 32 0 48 035 0 28 0 31 0 22 0 27 0 00 0 21 0 Figure 10 rendu d un Fibrotest avec valeur de l index de fibrose et sa conversion en METAVIR 66 Le Fibrotest garde la m me valeur diagnostique ind pendamment de l origine ethnique sexe g notype charge virale transaminases ou pr sence de co morbidit s Le Fibrotest a la m me valeur diagnostique pour les stades int
35. 7 287 293 33 Bosch J Mastai R Kravetz D Navasa M Rodes J Hemodynamic evaluation of the patient with portal hypertension Semin Liver Dis 1986 6 309 17 91 34 Chao Y Lin HC Lee FY Wang SS Tsai YT Hsia HC et al Hepatic hemodynamic features in patients with esophageal or gastric varices J Hepatol 1993 19 85 9 35 Arroyo V Colmenero J Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis pathophysiological basis of therapy and current management J Hepatol 2003 38 Suppl 1 S69 89 36 J P Tasu R Vialle Diagnostic du carcinome h patocellulaire un apport de l imagerie EMC Elsevier Masson SAS H patologie 7 0386A 201 1 37 Doctinews magazine H patites en finir avec les comportements a risque article N 125 Jeudi 10 Octobre 2013 38 5 Chaouch EVALUATION DE LAFIBROSE HEPATIQUE CHEZ LES HEMODIALYSES CHRONIQUES PORTEURS D HEPATITE VIRALE C CHRONIQUE Exp rience du CHU Hassan IT de F s a propos de 29 cas Facult de m decine et de pharmacie F s Th se 2011 39 martin P carter P fabrizi G dixir V artia L et al histopathological features of hepatitis c renal transplant candidates transplantation 2000 69 14 79 84 40 J F Cadranel J B Nousbaum Ponction biopsie h patique techniques incidents accidents EMC Elsevier Masson SAS H patologie 7 010 A 10 2012 41 Jean Baptiste Trabut Le score METAVIR Hepato Gastro vol 16 n 3 mai juin 2009 42 M Bourli re Comment valuer
36. 9 13 Maylin S Martinot Peignoux M Moucari R Boyer N Ripault MP Cazals Hatem D et al Eradication of hepatitis C virus in Patients successfully treated for chronic hepatitis C Gastroenterology 2008 135 821 9 14 Moreno M Bataller R Cytokines and renin angiotensin system signaling in hepatic fibrosis Clin Liver Dis 2008 12 825 52 15 Mallat A Lotersztajn S Endocannabinoids and liver disease Endocannabinoids and their receptors in the liver Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008 294 G9 12 16 Choo KL Kuo G Weiner AJ Overby LR Bradley DW Houghton M Isolation of acDNA derived from a blood borne non A non B viral hepatitisgenome Science 1989 244 359 362 17 Kuo G Choo QL Alter HJ Gitnick GL Redeker AG Purcell RH et al An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non A non B hepatitis Science 1989 244 362 4 18 Direction de l pid miologie et de lutte contre les maladies Programme d acces au soins de l h patite virale C dans le cadre du RAMED Plan d action d tape vers un PSN de lutte contre les h patites virales 2014 2018 19 Fontaine H Sogni P Pol S Nouveaux traitements de l h patite C chronique Presse Med 2012 41 2 138 145 20 E Maillard Epidemiology natural history and pathogenesis of hepatocellularcarcinoma Cancer Radiotherapy 2011 15 3 6 21 J r me G 1 et le groupe de travail Marqueurs biologiques de fibrose hepatique
37. ANI Sabah Pr EL AOUAD Rajae Pr EL BARDOUNI Ahmed EL HASSANI My Rachid ERROUGANI Abdelkader ESSAKALI Malika ETTAYEBI Fouad HADRI Larbi HASSAM Badredine IFRINE Lahssan JELTHI Ahmed MAHFOUD Mustapha MOUDENE Ahmed RHRAB Brahim SENOUCI Karima Mars 1994 ABBAR Mohamed ABDELHAK M barek BELAIDI Halima BRAHMI Rida Slimane BENTAHILA Abdelali BENYAHIA Mohammed Ali BERRADA Mohamed Saleh CHAMI Ilham CHERKAOUI Lalla Ouafae EL ABBADI Najia HANINE Ahmed JALIL Abdelouahed LAKHDAR Amina MOUANE Nezha Mars 1995 Pr ABOUQUAL Redouane Pr AMRAOUI Mohamed Pr BAIDADA Abdelaziz Pr BARGACH Samir Pr CHAARI Jilali Pr DIMOU M barek Pr DRISSI KAMILI Med Nordine Pr EL MESNAOUI Abbes Cardiologie M decine Interne Anatomie Gyn cologie Obst trique Chirurgie G n rale Microbiologie Radioth rapie Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies M taboliques Gyn cologie Obst trique Immunologie Traumato Orthop die Radiologie Chirurgie G n rale Immunologie Chirurgie P diatrique M decine Interne Dermatologie Chirurgie G n rale Anatomie Pathologique Traumatologie Orthop die Traumatologie Orthop die Gyn cologie Obst trique Dermatologie Urologie Chirurgie P diatrique Neurologie Gyn cologie Obst trique P diatrie Gyn cologie Obst trique Traumatologie Orthop die Radiologie Ophtalmolo
38. Anesth sie R animation Rhumatologie Radiologie H matologie O R L Biophysique Chirurgie P diatrique Chirurgie Cardio Vasculaire Gyn cologie Obst trique Cardiologie Gastro ent rologie Cardiologie Anesth sie R animation Urologie M decine Interne Anesth sie R animation Microbiologie Radiologie Urologie P diatrie Psychiatrie Chirurgie P diatrique Pharmacie Gal nique Parasitologie Radioth rapie Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Pneumo Phtisiologie Biochimie Pneumo Phtisiologie R animation m dicale Pneumo phtisiologie Chirurgie g n rale Chirurgie cardio vasculaire Traumatologie orthop die ORL Pr NAITLHO Abdelhamid Pr OUJILAL Abdelilah Pr RACHID Khalid Pr RAISS Mohamed Pr RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha Pr RHOU Hakima Pr SLAH Samir Pr THIMOU Amal Pr ZENTAR Aziz Janvier 2004 Pr ABDELLAH El Hassan Pr AMRANI Mariam Pr BENBOUZID Mohammed Anas Pr BENKIRANE Ahmed Pr BOUGHALEM Mohamed Pr BOULAADAS Malik Pr BOURAZZA Ahmed Pr CHAGAR Belkacem Pr CHERRADI Nadia Pr EL FENNI Jamal Pr EL HANCHI ZAKI Pr EL KHORASSANI Mohamed Pr EL YOUNASSI Badreddine Pr HACHI Hafid Pr JABOUIRIK Fatima Pr KHABOUZE Samira Pr KHARMAZ Mohamed Pr LEZREK Mohammed Pr MOUGHIL Said Pr TARIB Abdelilah Pr TIJAMI Fouad Pr ZARZUR Jamila Janvier 2005 Pr ABBASSI Abdellah Pr AL KANDRY Sif Eddine Pr ALAOUI Ahmed Essaid P
39. Chirurgicale M decine Interne Gyn cologie Obst trique Anatomie Pathologique Neurologie Anesth sie R animation F vrier Avril Juillet et D cembre 1991 Pr AL HAMANY Zaitounia Pr AZZOUZI Abderrahim Pr BAYAHIA Rab a Pr BELKOUCHI Abdelkader Pr BENABDELLAH Chahrazad Pr BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Pr BENSOUDA Yahia Pr BERRAHO Amina Pr BEZZAD Rachid Pr CHABRAOUI Layachi Pr CHERRAH Yahia Pr CHOKAIRI Omar Pr JANATI Idrissi Mohamed Pr KHATTAB Mohamed Pr SOULAYMANI Rachida Pr TAOUFIK Jamal D cembre 1992 Pr AHALLAT Mohamed Pr BENSOUDA Adil Pr BOUJIDA Mohamed Najib Pr CHAHED OUAZZANI Laaziza Pr CHRAIBI Chafiq Pr DAOUDI Rajae Pr DEHAYNI Mohamed Pr EL OUAHABI Abdessamad Anatomie Pathologique Anesth sie R animation N phrologie Chirurgie G n rale H matologie Chirurgie G n rale Pharmacie gal nique Ophtalmologie Gyn cologie Obst trique Biochimie et Chimie Pharmacologie Histologie Embryologie Chirurgie G n rale P diatrie Pharmacologie Chimie th rapeutique Chirurgie G n rale Anesth sie R animation Radiologie Gastro Ent rologie Gyn cologie Obst trique Ophtalmologie Gyn cologie Obst trique Neurochirurgie Pr FELLAT Rokaya Pr GHAFIR Driss Pr JIDDANE Mohamed Pr OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Pr TAGHY Ahmed Pr ZOUHDI Mimoun Mars 1994 Pr BENJAAFAR Noureddine Pr BEN RAIS Nozha Pr CAOUI Malika Pr CHRAIBI Abdelmjid Pr EL AMR
40. ENYAHIA MOHAMMED Pr BOUATIA MUSTAPHA Pr BOUABID AHMED SALIM Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Pr CHAIB ALI Pr DENDANE TAREK Pr DINI NOUZHA Pr ECH CHERIF EL KETTANI MOHAMED ALI Biochimie Chimie Radiologie Chirurgie P diatrique P diatrie Radiologie Chirurgie Plastique et R paratrice Urologie Gastro Ent rologie Anatomie Pathologique Ophtalmologie P diatrie Anesth sie R animation Chirurgie G n rale H matologie Anatomie Pathologique Chirurgie p diatrique Anesth sie R animation Psychiatrie Traumatologie orthop dique Anesth sie R animation Chirurgie G n rale M decine Interne Pneumophtisiologie Chirurgie P diatrique Anatomie Pathologique Psychiatrie Cardiologie Pharmacologie Toxicologie Gastro Ent rologie Anesth sie R animation Anesth sie R animation R animation M dicale Anesth sie R animation Biochimie Chimie H matologie Informatique Pharmaceutique Immunologie Anesth sie R animation N phrologie Chimie Analytique Traumatologie orthop die Anatomie Cardiologie R animation M dicale i Anesth sie R animation or e y Ur 0 J 5 wie gt Pr ECH CHERIF EL KETTANI naswa Pr ELFATEMI NIZARE Pr EL HARTI JAOUAD Pr EL JAOUDI RACHID Pr EL KABABRI MARIA Pr EL KHANNOUSSI BASMA Pr EL KHLOUFI SAMIR Pr EL KORAICHI ALAE Pr EN NOUALI HASSANE Pr ERRGUIG LAILA Pr FIKRI MERYIM Pr GHANIMI ZINEB Pr GHFIR IMADE Pr IMANE ZINEB Pr IRAQI HIND Pr KABBAJ HAKI
41. MA Pr KADIRI MOHAMED Pr LATIB RACHIDA Pr MAAMAR MOUNA FATIMA ZAHRA Pr MEDDAH BOUCHRA Pr MELHAOUI ADYL Pr MRABTI HIND Pr NEJJARI RACHID Pr OUKABLI MOHAMED Pr RAHALI YOUNES Pr RATBI ILHAM Pr RAHMANI MOUNIA Pr REDA KARIM Pr REGRAGUI WAFA Pr RKAIN HANAN Pr ROSTOM SAMIRA Pr ROUAS LAMIAA Pr ROUIBAA FEDOUA Pr SALIHOUN MOUNA Pr SAYAH ROCHDE Pr SEDDIK HASSAN Pr ZERHOUNI HICHAM Pr ZINE ALI AVRIL 2013 Pr EL KHATIB MOHAMED KARIM Pr GHOUNDALE OMAR Pr ZYANI MOHAMMAD Enseignants Militaires Radiologie Neuro chirurgie Chimie Th rapeutique Toxicologie P diatrie Anatomie Pathologique Anatomie Anesth sie R animation Radiologie Physiologie Radiologie P diatrie M decine Nucl aire P diatrie Endocrinologie et maladies m taboliques Microbiologie Psychiatrie Radiologie M decine Interne Pharmacologie Neuro chirurgie Oncologie M dicale Pharmacognosie Anatomie Pathologique Pharmacie Gal nique G n tique Neurologie Ophtalmologie Neurologie Physiologie Rhumatologie Anatomie Pathologique Gastro Ent rologie Gastro Ent rologie Chirurgie Cardio Vasculaire Gastro Ent rologie Chirugie P diatrique Traumatologie Orthop die Stomatologie et Chirurgie Maxillo faciale Urologie M decine Interne 2 ENSEIGNANTS CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSE Pr ABOUDRAR Saadia Pr ALAMI OUHABI Naima Pr ALAOUI KATIM Pr ALAOUI SLIMANI Lalla Naima Pr ANSAR M hammed Pr BOUHOUCHE Ahmed Pr BO
42. MOUSSAOUI Rachid Pr EL OMARI Fatima Pr GANA Rachid Pr GHARIB Noureddine Pr HADADI Khalid Pr ICHOU Mohamed Pr ISMAILI Nadia Pr KEBDANI Tayeb Pr LALAOUI SALIM Jaafar Pr LOUZI Lhoussain Pr MADANI Naoufel Pr MAHI Mohamed Pr MARC Karima Pr MASRAR Azlarab Pr MOUSSAOUI Abdelmajid Pr MOUTAJ Redouane Pr MRABET Mustapha Pr MRANI Saad Pr OUZZIF Ez zohra 9 Pr RABHI Monsef Pr RADOUANE Bouchaib Pr SEFFAR Myriame Pr SEKHSOKH Yessine Pr SIFAT Hassan Pr TABERKANET Mustafa Pr TACHFOUTI Samira Pr TAJ DINE Mohammed Tariq Pr TANANE Mansour Pr TLIGUI Houssain Pr TOUATI Zakia D cembre 2007 Pr DOUHAL ABDERRAHMAN D cembre 2008 Pr ZOUBIR Mohamed Pr TAHIRI My El Hassan Parasitologie Anesth sie r animation Biochimie chimie Pharmacie clinique Ophtalmologie Pharmacie gal nique Chirurgie g n rale Chirurgie g n rale Chirurgie cardio vasculaire Anesth sie r animation Psychiatrie Neuro chirurgie Chirurgie plastique et r paratrice Radioth rapie Oncologie m dicale Dermatologie Radioth rapie Anesth sie r animation Microbiologie R animation m dicale Radiologie Pneumo phtisiologie H matologie biologique Anesth sier r animation Parasitologie M decine pr ventive sant publique et hygi ne Virologie Biochimie chimie M decine interne Radiologie Microbiologie Microbiologie Radioth rapie Chirurgie vasculaire p riph rique Ophta
43. SNFGE Soci t nationale francaise de gastro ent rologie SRA System Renine Angiotensine TGF Transforming growth factor TIMP Tissue of m talloprot inases TP Taux de prothrombine VEGF Vascular endothelial growth factor VG Varices gastriques VHB Virus de l h patite B VHC Virus de l h patite C VIH Virus de l immunod ficience humaine VO Varices cesophagiennes VPN Valeur pr dictive n gative VPP Valeur pr dictive positive er a gt SS SS gt gt gt eee mn La fibrose h patique est la principale cons quence l sionnelle de toute agression chronique du foie Le stade de fibrose est important a pr ciser d s le diagnostic d une h patopathie chronique et m me au cours de l volution du fait de son impact sur l incidence des complications et sur le suivi m dical 1 La fibrose h patique est due un processus de cicatrisation exag r e qui se caract rise par l accumulation progressive dans le foie d une matrice extracellulaire de composition alt r e r sultant d un d s quilibre entre synth se d p t et d gradation de ces constituants 2 Les principales causes de la fibrose h patique sont les h patites virales chroniques B et C l intoxication alcoolique les st atopathies non alcooliques et l h mochromatose g n tique 3 La cirrhose est le stade majeur du d veloppement de la fibrose h patique induite par la plupart des maladies chroniques du fo
44. UKLOUZE Abdelaziz Pr BOURJOUANE Mohamed Pr CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Pr DAKKA Taoufiq Pr DRAOUI Mustapha Pr EL GUESSABI Lahcen Pr ETTAIB Abdelkader Pr FAOUZI Moulay El Abbes Pr HAMZAOUI Laila Pr HMAMOUCHI Mohamed Pr IBRAHIMI Azeddine Pr KHANFRI Jamal Eddine Pr OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Pr REDHA Ahlam Pr TOUATI Driss Pr ZAHIDI Ahmed Pr ZELLOU Amina PRs HABILITES Physiologie Biochimie chimie Pharmacologie Histologie Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique G n tique Humaine Applications Pharmaceutiques Microbiologie Biochimie chimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Biophysique Chimie Organique biologie mol culaire Biologie Chimie Organique chimie Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique Mise a jour le 13 02 2014 par le Service des Ressources Humaines ae F Sie pe AS a 77 LA D dicaces Je d dite cette these A ceux qui me sont les plus chers MES PARENTS Aucune d dicace ne saurait exprimer sa juste valeur l ampleur de l amour affection la reconnaissance et l admiration que prouve pour vous Sans votre soutien et vos encouragements ind fectibles je ne serai pas la aujourd hui Pour votre tendresse votre confiance et votre amour pour vos innombrables sacrifices et vos efforts sans limites pour parfaire mon ducation En ce jour de la r alisation d
45. UNIVERSITE MOHAMED V SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT ANNEE 2014 THESE N 09 EVALUATION DE LA FIBROSE HEPATIQUE DANS LA PRISE EN CHARGE DE L HEPATITE B ET C APPORT DE FIBROTEST ACTITEST THESE Pr sent e et soutenue publiquement le PAR Mile Maha Elyounssi N e 06 08 1988 Al Hoceima Pour Obtention du Boctorat en Pharmacie Mots cl s Fibrose h patique VHC VHB Ponction biopsie h patique Fibrotest Actitest JURY Mr A AOURARH PRESIDENT Professeur de gastro ent rologie Mme S TELLAL RAPPORTEUR Professeur de Biochimie Clinique Mme S ELHAMZAOUI Professeur de Microbiologie Mme W ESSAMRI bn Professeur de gastro ent rologie PTE NT ya es UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT DOYENS HONORAIRES 1962 1969 Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 1974 Professeur Abdellatif BERBICH 1974 1981 Professeur Bachir LAZRAK 1981 1989 Professeur Taieb CHKILI 1989 1997 Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 2003 Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 2013 Professeur Najia HAJJAJ HASSOUNI ADMINISTRATION Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen charg des Affaires Acad miques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen charg de la Recherche et de la Coop ration Professeur Toufiq DAKKA Vice Doyen charg des Affaires Sp cifiques la Pharmac
46. atol 1999 14 138 45 51 Parkes J Guha IN Roderick NG Rosenberg W Performance of serummarker panels for liver fibrosis in chronic hepatitis C J Hepatol 2006 44 462 74 52 Halfon P Bacq Y De Muret A Penaranda G Bourliere M Ouzan D et al Comparison of test performance profile for blood tests of liverfibrosis in chronic hepatitis C J Hepatol 2007 46 395 402 53 Munteanu M Messous D Thabut D Imbert Bismut F Jouys M Massard J et al Intra individual fasting versus postprandial variation of biochemical markers of liver fibrosis Fibrotest and activity ActiTest Comp Hepatol 2004 3 3 93 54 Imbert Bismut F Messous D Thibault V Myers RB Piton A Thabut D et al Intra laboratory analytical variability of biochemical markers of fibrosis Fibrotest and activity Actitest and reference ranges in healthy blood donors Clin Chem Lab Med 2004 42 323 33 55 Cales P Halfon P Bacq Y Leroy V Rousselet MC Bourli re M et al Performance characteristics of blood tests for liver fibrosis in chronic hepatitis C Meta analysis with individual data Hepatology 2006 44 suppl 1 279A 56 Cal s P Veillon P Mathieu P Ternisien C Chevailler A Godon A et al Reproducibility of blood scores of liver fibrosis Hepatology 206 44 suppl 1 273A 57 Halfon P Fibrotest limits in Hepatitis C management Gastroenterol Clin Biol 2006 30 117 20 58 Sebastiani G Vario A Guido M Alberti A Sequential algorithmscombining n
47. biologique 32 2008 S90 S95 86 Poynard T Morra R Halfon P Castera L Ratziu V Imbert Bismut F et al Meta analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease BMC Gastroenterol 2007 7 40 87 Ngo Y Munteanu M Messous D Charlotte F Imbert Bismut F Thabut D et al A prospective analysis of the prognostic value of biomarkers FibroTest in patients with chronic hepatitis C Clin Chem 2006 52 1887 96 88 Poynard T Imbert Bismut F Ratziu V Chevret S Jardel C Moussalli J et al Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus longitudinal validation in a randomized trial J Viral Hepat 2002 9 128 33 97 89 Poynard T McHutchison J Manns M Myers RP Albrecht J Biochemical surrogate markers of liver fibrosis and activity in a randomized trial of peginterferon a 2b and ribavirin Hepatology 2003 38 48 1 92 90 Shaheen AA Wan AF Myers RP FibroTest and FibroScan for the Prediction of Hepatitis C Related Fibrosis A Systematic Review of Diagnostic Test Accuracy Am J Gastroenterol 2007 102 2589 600 91 H patoweb fibroscan septembre 2012 en ligne In consult le 1 octobre 2012 site http hepatoweb com fibroscan php 92 HAS actualisation Crit res diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliqu e d cembre 2008 93 L A Adams Max Bulsara Hepascore An Accurate Validated Predictor of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection clinical chemistry oct
48. c aucune tude n a t r alis e au niveau national pour estimer la pr valence de l h patite C dans la population g n rale La pr valence estim e actuellement est de l ordre de 1 2 elle serait plus lev e chez les populations risque les usagers de drogues 18 Le d pistage syst matique des anticorps anti VHC sur tous les dons de sang est devenu obligatoire au Maroc partir de 1995 d cret n 2 9420 du 16 novembre 1995 sant publique Apr s contamination le passage la chronicit se produit dans80 des cas avec le d veloppement d une h patite chronique active dont l volution peut se faire vers la cirrhose et le carcinome h patocellulaire CHC 191 Un vaccin contre l h patite C est actuellement en cours de d veloppement les premiers r sultats d essais de phase 1 se sont r v l s prometteurs 191 15 1 2 Mode de transmission La transmission du VHC est essentiellement parent rale r sulte de la mise en contact direct du sang d un sujet indemne avec celui d un sujet infect Dans ce cas les deux principaux modes de transmission sont la transfusion sanguine et la toxicomanie intraveineuse la plus fr quente Toute effraction cutan e ou manoeuvre invasive constitue un mode potentiel de transmission nosocomiale piercing tatouage acupuncture soins dentaires Dans 20 des cas les circonstances de la contamination restent inconnues Les transmissions maternofoetale et
49. ce extracellulaire d pos s en exces en particulier la fibronectine Ceci expliquerait la diminution de la concentration s rique d ApoA1 66 3 1 1 3 La bilirubine totale La bilirubine est un pigment prot ique issu de la d gradation de l h moglobine Elle est normalement pur e du sang par le foie qui l limine dans la bile En cas de fibrose la concentration plasmatique de la bilirubine conjugu e augmente 67 3 1 1 4 L alpha 2 macroglobuline Prot ine de l inflammation synth tis e par le foie son taux s accroit en cas de fibrose En effet l alpha 2 macroglobuline est produite par les cellules toil es du foie pendant la fibrose 67 3 1 1 5 Lay glutamyltranspeptidase yGT La yGT est une enzyme synth tis e par les h patocytes Sa concentration augmente en cas de fibrose mais les m canismes de cette augmentation sont inconnus 67 54 3 1 2 Les marqueurs de I Actitest L Actitest associe les m mes param tres de Fibrotest plus l ALAT ajust s selon l ge et le sexe du patient 3 2 Etude princeps L tude de Imbert Bismut publi e dans le Lancet en 2001 avait l originalit d valuer la performance diagnostique pour le diagnostic de fibrose cliniquement significative de marqueurs pour la plupart indirects Cette tude incluait deux populations d h patites chroniques C 205 patients pour la premiere partie exploratoire et 134 patients pour la deuxi
50. cin se connecte au site Internet de BioPredictive pour le calcul des scores et imprime la feuille des r sultats disponible imm diatement accompagn e d une aide a l interpr tation et des pr cautions d usage 66 62 3 6 Situations pratiques d utilisation Un syst me expert analyse chaque r sultat du Fibrotest afin de s assurer de sa bonne applicabilit Plus de 95 des tests sont interpr tables et permettent un diagnostic efficace de fibrose et d activit Dans moins de 5 des cas le syst me expert d tecte les profils risque de faux positifs ou de faux n gatifs et les indique clairement sur la feuille de r sultat 66 Le test Fibrotest Actitest est applicable en France dans 95 99 des cas Figure 12 Ils sont valid s pour les pathologies suivantes 95 99 Applicabilit du FibroTest 95 99 Figure 12 applicabilit du Fibrotest Actitest en France 66 63 3 6 1 H patites virales C et B 3 6 1 1 Utilit du Fibrotest Actitest dans la prise en charge de l h patite virale C Selon la haute autorit de sant HAS le Fibrotest est recommand dans le cas de l h patite C chronique non trait e et sans co morbidit Les premi res tudes ont t effectu es chez des malades avec h patite C chronique Il y a eu 38 tudes chez 4 600 patients dont L AUROC moyenne tait de 0 84 IC 0 82 0 87 pour le diagnostic de fibrose significative 80 La valeur pronostiq
51. dans le s rum avec pr sence d antig ne HBe 27 2 3 3 Le virus de l h patite B et le cancer du foie Le VHB est la deuxi me cause mondiale de cancer apr s le tabac 29 Le risque de d velopper un carcinome h patocellulaire est de l ordre de 20 chez les patients cirrhotiques soit un effectif de 3 5 par an Dans ce cas la seule issue est la transplantation h patique 23 Le r sum de l histoire naturelle de l infection par le VHB est repr sent dans la figure suivante 21 H patite aigue TO asvmptomatique 30 symptomatique 1 fulminante 5 10 Aq HBS AntiHBs HBc Infection chronique AGHBs FO H patite chronique Cirrhose r 20 3 5 wian Carcinome h patocellulaire Figure 4 histoire naturelle de l infection virale B 28 2 4 Prise en charge th rapeutique L objectif du traitement de l infection chronique virale B est de r duire le risque d volution vers la cirrhose et l incidence du carcinome h patocellulaire La r ponse th rapeutique para t diff rente en fonction des g notypes du VHB 30 Le traitement de l h patite B chronique peut actuellement reposer sur plusieurs options incluant l interf ron sous forme p gyl et des analogues de nucl osides inhibiteurs de la polym rase virale bien tol r s comme l ad fovir l ent cavir la telbivudine 31 22 Malgr l volution r cente des th
52. duire le nombre de biopsies En outre il est m me parfaitement admissible qu il d termine plus exactement l tat r el de fibrose du foie que ne le fait la biopsie et ce quelle que soit l tiologie de l atteinte h patique Il est bien entendu indispensable apr s avoir utilis un marqueur dans ses conditions optimales de r alisation de s assurer de la coh rence clinico biologique du r sultat 83 mm Se mm EE EE ER ES ES OS OS SO Ou ne On ne nu nu me i mm mm mm mm tm Cm mm mm oman en lt i mm ji mm em mm mm Zo 84 RESUME Titre Evaluation de la fibrose h patique chez les patients atteints d h patite C ou B Apport du Fibrotest Actitest Auteur ELYOUNSSI MAHA Mots cl s Fibrose h patique VHC VHB Ponction biopsie h patique Fibrotest Actitest La fibrose h patique est la cons quence tissulaire d un m canisme de fibrogenese prolong c est le d p t en exc s de la matrice extracellulaire dans le foie Elle est engendr e par toutes les maladies chroniques h patiques essentiellement d origine virale VHC et VHB et alcoolique Pour l valuer c est la ponction biopsie h patique PBH qui a longtemps t l examen de r f rence La progression de la fibrose conduit a la cirrhose et
53. e 2 1 Introduction L h patite B repr sente la principale cause de pathologie h patique aigue ou chronique dans le monde comme par exemple les cirrhoses ou le carcinome h patocellulaire L OMS estime deux milliards le nombre de personnes ayant t expos ce virus soit une personne sur trois et pr s de 10 30 millions de nouvelles contaminations par an Le nombre de porteurs chronique est estim plus de 350 millions avec pr s de million de d c s chaque ann e 21 22 La pr valence du VHB est donc de 5 4 l chelle mondiale contre 1 pour celle du VIH et 3 pour celle du virus de l h patite C 23 Selon les donn es de OMS le Maroc tait un pays consid r comme ayant une pr valence interm diaire de l h patite B Actuellement l pid miologie du virus de l h patite B VHB n est pas connue avec pr cision au Maroc 19 2 2 Mode de transmission Le virus de l h patite B est un virus extr mement contagieux 1l est cent fois plus contagieux que le VIH Virus de l immunod ficience humaine et peut rester stable 25 C pendant sept jours dans du sang s ch Le HBV est effectivement tr s r sistant pour l inactiver dans le s rum il faut une concentration d hypochlorite de soude de 5 eau de Javel pure 23 24 Le HBV se transmet par effraction cutan e ou par contact des muqueuses avec du sang ou d autres liquides organiques contamin s 25 Les concentrations les
54. e Bordeaux 98 La combinaison de marqueurs est une approche s duisante d sormais utilis e par la plupart mais dont les modalit s pr cises restent encore a d finir quels tests simultan e ou s quentielle analyse qualitative ou calcul d un score combinant les deux 74 2035 VHC Biopsie n 1089 Pas de Biopsie n 946 Figure 15 combinaison des tests selon la m thode de SAFE sequential algorythm for fibrosis evaluation 95 75 III Comparaison entre Fibrotest Actitest et Ponction biopsie h patique 1 Etude de la valeur diagnostique du Fibrotest et sa valeur pronostique au cours de l h patite C et B et de la maladie alcoolique du foie Selon la m ta analyse de T Fontanges et Col 99 a valu un total de 38 tudes diagnostiques ont t valu es permettant l inclusion de 7985 sujets avec la fois Fibrotest et biopsie 4600 h patites C 1580 h patites B 267 st atopathies m taboliques 524 maladies alcooliques du foie et 1014 tiologies multiples L AUROC moyenne standardis e tait de 0 84 intervalle de confiance 95 0 83 0 86 sans diff rence entre les diff rentes tiologies h patite C 0 84 0 82 0 87 h patite B 0 81 0 78 0 83 st atopathie m tabolique 0 84 0 76 0 92 maladie alcoolique du foie 0 87 0 82 0 92 tiologies multiples 0 85 0 81 0 89 Trois tudes pronostiques ont t incluses Le Fibrotest avait une valeur pronostique meilleure
55. e et syndrome h pator nale L ascite est une des complications fr quentes qui r v le souvent la cirrhose Deux conditions sont n cessaires son installation l HTP et 29 l insuffisance h patocellulaire A un stade avanc de la cirrhose la vasodilatation splanchnique due a l HTP est prononc e et mene un dysfonctionnement de la circulation sanguine syst mique et splanchnique 3 Par ailleurs l association de l HTP et de la vasodilatation art rielle splanchnique alt re la microcirculation splanchnique et la perm abilit intestinale facilitant ainsi la fuite de liquide dans la cavit intra abdominale 35 Au fur et a mesure que la maladie progresse la capacit r nale a excr ter le sodium et l eau libre est alt r e avec une r tention sod e alors l ascite se manifeste quand l excr tion r nale de sodium est inf rieure a l apport de sodium 35 2 3 Le carcinome h patocellulaire Le CHC se d veloppe dans 90 sur une cirrhose C est un cancer dont Pincidence augmente et devrait augmenter dans les deux prochaines d cennies en raison de l augmentation des cas d infection par le virus de l h patite C B et de celle des cas de cirrhose L incidence actuelle du CHC sur cirrhose est d environ 3 5 par an 36 Les facteurs de risque les plus significatifs associ s la survenue du CHC sont le sexe masculin l ge lev du malade principalement sup rieur 60 ans et
56. e r sultat d une m ta analyse de 2007 63 a montr que les valeurs diagnostiques AUROC du Fibrotest pour distinguer la fibrose avanc e F2 F3 F4 de la fibrose minime absente FO F1 sont similaires dans les 4 maladies du foie les plus fr quentes H patite virale C H patite virale B Maladie alcoolique du foie et St atose h patique non alcoolique La moyenne des valeurs diagnostiques AUROC tait de 0 84 IC 95 0 83 0 86 64 sans diff rence entre les diff rentes causes de fibrose h patique 63 D autre part une tude de synth se dans l h patite virale C a montr que la valeur diagnostique du Fibrotest Actitest pour discriminer deux stades adjacents n tait pas diff rente pour les stades interm diaires F1 vs F2 par rapport aux stades lev s F3 vs F4 641 3 1 Les marqueurs utilis s dans le Fibrotest Actitest 3 1 1 les marqueurs du Fibrotest 3 1 1 1 L haptoglobine C est une prot ine synth tis e par le foie et dont la concentration s rique diminue en cas de fibrose Sa s cr tion est limit e par une cytokine l h patocyte Growth Factor HGF qui est activ e lors de la fibrose 65 53 3 1 1 2 L apolipoprot ine Al L apolipoprot ine Al ApoA1 est synth tis e par les h patocytes En cas de fibrose h patique il existe d une part une diminution de la transcription de l ApoAl d autre part un ralentissement de sa lib ration par les composants de la matri
57. e vos voeux je vous dits merci papa merci maman prunelles de mes yeux mon rayon de soleil J esp re que J ai t la hauteur de vos esp rances Que Dieu vous garde et vous accorde sant bonheur et langue vie afin que je puisse vous rendre un peu de ce que vous avez fait pour moi toi et maman Je vous aime ma raison de vivre que Dieu vous accorde al jannah A mes grands p res et mes grandes m res A mon grand pere En t moignage de mon profond amour et mon respect Que Dieu t offre bonne sant et longue vie A mes deux grandes m res et mon grand p re morts Vous me manquez norm ment vous tiez toujours ma source de b n diction et de tendresse Que vos mes reposent en paix et que votre place est aljannah inchallah nous sommes a Dieu et lui nous retourneront A mes tr s chers fr res Abderrahim Abdellatif Mohamed Mohsine A mes tres ch res s urs Rahat Hayat Dina En t moignage des profonds liens fraternels qui nous unissent Ces quelques lignes ne sauront exprimer toute affection et l amour que je vous porte J esp re avoir t a la hauteur de vos attentes et que ce travail soit un t moignage de mes sentiments les plus chers que J al pour vous Que Dieu vous b nisses vous pr serve et nous garde a tous jamais r uni au tour de nos parents A mes belles s urs mes Beaux fr res Najat Loubna Asmaa Said Mohamed Kamal Je vous consid re comme mes fr res et s
58. erm diaires que pour les stades extr mes L utilit du Fibrotest a t valid e pour le diagnostic initial de la fibrose mais galement pour le suivi des patients qu ils soient trait s ou non trait s 58 3 4 2 Interpr tation des r sultats de l Actitest Le r sultat Actitest est rendu comme un score de O a 1 proportionnel a l importance de l activit avec une conversion en syst me METAVIR de AO A3 Pour faciliter l interpr tation visuelle le r sultat s accompagne obligatoirement d un graphique en couleurs avec trois classes de gravit Figure 11 Vert Fibrose minime ou absente Orange Fibrose mod r e Rouge Fibrose importante Iag 075 050 075 0 00 Figure 11 rendu de r sultat d un Actitest avec valeur d activit et sa conversion en METAVIR 66 Estimation du ActiTest Grade d Activity 0 64 1 00 A3 0 61 0 63 A2 A3 0 53 0 60 A2 0 37 0 52 Aa A2 0 30 0 36 A1 0 18 0 29 Ao A1 0 00 0 17 Ao 59 La valeur diagnostique de l Actitest est la m me pour les grades interm diaires que pour les grades extr mes L Actitest garde la m me valeur diagnostique ind pendamment de l origine ethnique sexe g notype charge virale ou pr sence de co morbidit s 66 3 5 Recommandations techniques pour la r alisation des tests Fibrotest Actitest Les scores Fibrotest Actitest commercialis s depuis 2002 comme tests non invasifs permettent d val
59. es sentiments les plus sinc res A notre Maitre et Juge de th se Madame Le Professeur Sakina EL HAMZAOUI Professeur de microbiologie Que je remercie chaleureusement pour l honneur qu elle m a fait de s tre int ress ce travail et d avoir accept de le juger Je reste tr s touch e par la gentillesse avec laquelle elle m a accueillie Puisse ce travail tre pour moi l occasion de lui exprimer mon profond et ma gratitude la plus sinc re A notre Maitre et Juge de th se Madame ESSAMRI Wafaa Professeur de gastro ent rologie A qui j adresse mes plus chaleureux remerciements pour avoir accept de si ger parmi ce jury et d examiner ce travail Je reste tr s touch e par la gentillesse avec laquelle elle m a accueillie Que ce travail soit le t moignage de ma reconnaissance et mon profond respect Cee e em E 2 ADA OI AA EAT EE ARE 2 Liste des abr viations Liste des tableaux et figures Introduction PREMIERE PARTIE LA FIBROSE HEPATIQUE I La fibrogen
60. gie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie G n rale Gyn cologie Obst trique P diatrie R animation M dicale Chirurgie G n rale Gyn cologie Obst trique Gyn cologie Obst trique M decine Interne Anesth sie R animation Anesth sie R animation hes Chirurgie G n rale is 2 E f 3 fa Ms gt gt 3 2 Saree XL A Pr ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr HDA Abdelhamid Pr IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr MANSOURI Aziz Pr OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr SEFIANI Abdelaziz Pr ZEGGWAGH Amine Ali D cembre 1996 Pr AMIL Touriya Pr BELKACEM Rachid Pr BOULANOUAR Abdelkrim Pr EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr GAOUZI Ahmed Pr MAHFOUDI M barek Pr MOHAMMADI Mohamed Pr OUADGHIRI Mohamed Pr OUZEDDOUN Naima Pr ZBIR EL Mehdi Novembre 1997 Pr ALAMI Mohamed Hassan Pr BEN SLIMANE Lounis Pr BIROUK Nazha Pr CHAOUIR Souad Pr ERREIMI Naima Pr FELLAT Nadia Pr GUEDDARI Fatima Zohra Pr HAIMEUR Charki Pr KADDOURI Noureddine Pr KOUTANI Abdellatif Pr LAHLOU Mohamed Khalid Pr MAHRAOUI CHAFIQ Pr OUAHABI Hamid Pr TAOUFIQ Jallal Pr YOUSFI MALKI Mounia Novembre 1998 Pr AFIFI RAJAA Pr BENOMAR ALI Pr BOUGTAB Abdesslam Pr ER RIHANI Hassan Pr EZZAITOUNI Fatima Pr LAZRAK Khalid Pr BENKIRANE Majid Pr KHATOURI ALI Pr LABRAIMI Ahmed Janvier 2000 Pr ABID Ahmed Pr AIT OUAMAR Hassan Pr BENJELLOUN Dakhama
61. ie Les complications de la cirrhose sont potentiellement graves 3 L examen histologique des pieces de ponction biopsie h patique PBH reste l examen de r f rence pour valuation de la fibrose Cependant ses limites ont incit a d velopper des tests non invasifs de diagnostic 1 Bien que majoritairement utilis s a partir de population avec h patite chronique virale C active ces tests sont de plus en plus utilis s en pratique dans d autres situations cliniques 1 Il existe des marqueurs sanguins de fibroses h patiques directs et indirects Ils sont utilis s soit seuls soit combin s entre eux sous forme de score score METAVIR ou test Fibrotest Actitest 1 Depuis 2007 le Fibrotest est reconnu comme un test non invasif de fibrose h patique recommand par la Haute Autorit de Sant HAS dans la prise en charge de l h patite chronique C pour s tendre par la suite aux autres h patopathies chroniques h patite B st atose non alcoolique Dans ce travail apres des rappels physiopathologiques sur la fibrose h patique nous nous proposons de rapporter les donn es de la litt rature sur l apport du Fibrotest Actitest dans la prise en charge de l h patite B et C me Re E Se RS e
62. ie Professeur Jamal TAOUFIK Secr taire G n ral Mr El Hassane AHALLAT 1 ENSEIGNANTS CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS Mai et Octobre 1981 Pr MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio Vasculaire Pr TAOBANE Hamid Chirurgie Thoracique Mai et Novembre 1982 Pr BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique Novembre 1983 Pr HAJJAJ Najia p HASSOUNI Rhumatologie D cembre 1984 Pr MAAOUNI Abdelaziz M decine Interne Pr MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesth sie R animation Pr SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Novembre et D cembre 1985 Pr BENJELLOUN Halima Cardiologie Pr BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie Janvier F vrier et D cembre 1987 Pr AJANA Ali Pr CHAHED OUAZZANI Houria Pr EL YAACOUBI Moradh Pr ESSAID EL FEYDI Abdellah Pr LACHKAR Hassan Pr YAHYAOUI Mohamed D cembre 1988 Pr BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Pr DAFIRI Rachida Pr HERMAS Mohamed Radiologie Gastro Ent rologie Traumatologie Orthop die Gastro Ent rologie M decine Interne Neurologie Chirurgie P diatrique Radiologie Traumatologie Orthop die D cembre 1989 Janvier et Novembre 1990 Pr ADNAOUI Mohamed Pr BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Pr CHAD Bouziane Pr CHKOFF Rachid Pr HACHIM Mohammed Pr KHARBACH Aicha Pr MANSOURI Fatima Pr OUAZZANI Taibi Mohamed R da Pr TAZI Saoud Anas M decine Interne Cardiologie Pathologie Chirurgicale Pathologie
63. ieure a celle des marqueurs sanguins Il y a aussi la technique d lastographie ultrasonore impulsionnelle FIBROSCAN avec une excellente PD 42 Les marqueurs sanguins ou urinaires Ce sont des produits de synth se issus de la d gradation du collag ne et des composants de la matrice extracellulaire pouvant indiquer le degr de fibrose h patique On distingue les marqueurs s riques impliqu s dans le d p t ou le remodelage de la matrice extracellulaire nomm s marqueurs directs et ceux qui ne sont pas directement associ s a la fibrogen se appel s marqueurs indirects Le marqueur s rique id al pour d tecter une fibrose h patique devrait tre h patosp cifique capable de d tecter une fibrose d butante applicable dans toutes maladies du foie facile doser reproductible et non influenc par des maladies extra h patiques Malheureusement aucun des tests actuels ne remplit toutes ces conditions 43 44 1 Les marqueurs biochimiques de la fibrose h patiques Plusieurs marqueurs biologiques directs et indirects ont t d velopp s ces derni res ann es et sont largement utilis s en pratique clinique Ils ont pour but de diff rencier les patients porteurs de fibrose significative F2 F3 F4 de ceux porteurs de fibrose minime F1 ou absente FO 1 1 Les marqueurs indirects de fibrose h patique Ces tests ne refl tent pas la fibrogen se mais plut t les cons quences d une fibrose sou
64. ine haptoglobine et apolipoprot ine A1 peut tre r alis e sur le s rum conserv a 2 C 8 C pendant 5 jours Pour le dosage des prot ines diff r au dela de 5 jours le s rum doit tre congel rapidement a 80 C Les param tres GGT et bilirubine peuvent tre d termin s sur un pr l vement d congel par contre la mesure de l activit ALAT ne peut pas tre r alis e sur un tel pr l vement d congel Enfin les pr l vements congel s ne doivent pas tre d congel s plus d une fois 78 61 3 5 2 Les m thodes analytiques utilis es pour le dosage des parametres de Fibrotest Actitest 3 5 2 1 Dosages des prot ines sp cifiques L haptoglobine l alpha 2 macroglobuline et de l apolipoprot ine Al sont dos s par immunopr cipitation en milieu liquide immunon ph m trie immunoturbidim trie 3 5 2 2 Dosage de la bilirubine totale Le dosage de la bilirubine est r alis par diazor action 3 5 2 3 D termination des activit s enzymatiques des enzymes yGT et ALAT R alis e par des techniques enzymatiques 3 5 3 Mode d emploi du Fibrotest Actitest Le patient se rend dans un laboratoire pour le dosage des six param tres sanguins Le Fibrotest Actitest combine ces marqueurs s riques avec l ge et le sexe du patient Le r sultat du score Fibrotest Actitest est rendu sur une feuille synth tisant toutes les informations Le laboratoire ou le m de
65. inue artificiellement le score et favorise le risque de faux n gatifs Il est donc primordial d utiliser ces tests en connaissant les risques de faux positifs et de faux n gatifs Des algorithmes de s curit permettent d identifier automatiquement les profils haut risque de faux positifs faux n gatifs et les cliniciens doivent tenir compte de ces avertissements Il est pr f rable de refaire un test en cas de co morbidit transitoire ou de discordance clinico biologique 86 69 3 8 Les avantages du Fibrotest Actitest Le score Fibrotest garde toujours une lin arit par rapport aux stades de Fibrose et une valeur diagnostique constante entre tous les stades adjacents de fibrose 87 Un deuxi me avantage est la validation de la valeur pronostique a 5 ans des stades de gravit propos s par le Fibrotest 88 Plusieurs travaux ont galement montr la capacit du Fibrotest diagnostiquer les volutions de la fibrose sous traitement et les volutions de l activit n crotico inflammatoire gr ce a l Actitest En outre la valeur diagnostique du Fibrotest Actitest est similaire avant et apr s traitement 89 90 Le Fibrotest est moins performant pour distinguer 2 stades de fibrose adjacents Par contre sa performance est tr s bonne pour le diagnostic de fibrose avanc e F2 F3 F4 par rapport la fibrose non avanc e FO F1 et pour le diagnostic de cirrhose F4 par rapport au diagnostic de non cir
66. ion du virus caract ris e par l absence de d tection de l ARN du VHC par PCR apr s 6 mois d arr t du traitement Les patients infect s par le virus de l h patite C sont g n ralement trait s par une combinaison de deux m dicaments pendant une dur e qui varie selon le g notype 24 semaines pour les g notypes 2 et 3 48 semaines pour les g notypes et 4 L interf ron alpha p gyl PEG IFN alpha 2a ou 2b inject en sous cutan La ribavirine sous forme d un comprim Cependant cette bith rapie provoque de nombreux effets ind sirables plusieurs patients sont encore rechuteurs ou non r pondeurs Le d veloppement de deux inhibiteurs de prot ase le boc pr vir ou le t lapr vir efficaces contre les souches de g notype 1 permet en association avec l IFN p gyl et la ribavirine de gu rir 70 a 75 des patients avec une r duction a 24 semaines de la dur e de traitement pour la moiti des patients Le risque nouveau de ces trith rapies est le d veloppement de mutation g notypique et l apparition de nouveaux effets secondaires 19 18 2 H patite virale B La fibrose est une complication fr quente de l agression chronique du foie par le virus d h patite 8 11 est essentiel de procurer une information complete sur son mode de transmission ainsi que d avoir une id e sur l histoire naturelle de l infection et sur l arsenal th rapeutique et pr ventif disponibl
67. irrhose Elle est d finie par une augmentation de la pression dans le syst me porte Elle est estim e indirectement par un gradient de pression portocave ou h patique GPH sup rieur a 5mmHg Au cours de la cirrhose l HTP r sulte de la combinaison 28 d une augmentation des r sistances intrah patiques et du d bit sanguin portal 3 L augmentation du GPH conduit a la formation de veines collat rales portosyst miques qui se fait habituellement dans quatre territoires vasculaires a travers e L estomac et l sophage vers la veine azygos et la veine cave inf rieure e Le rectum par la veine m sent rique inf rieure e L ombilic par la reperm abilisation de la veine ombilicale e L estomac puis la rate vers la veine cave inf rieure Les varices cesophagiennes sont pr sentes chez environ 53 des patients au moment du diagnostic initial de cirrhose Une augmentation du GPH au dela de 1000 118 est n cessaire au d veloppement des VO 33 La mortalit des h morragies variqueuses est d environ 15 six semaines malgr les avanc es th rapeutiques et 5 a 8 des patients d c dent dans un d lai de 48 heures par h morragie non contr l e 3 La pr valence des varices gastriques VG est g n ralement estim e a 10 a 20 des malades avec HTP intra h patique Le degr d HTP responsable d une rupture de VG serait moindre que celui observ lors d une rupture de VO 34 2 2 L ascit
68. it intervenir le TGF Transforming growth Factor et des signaux m caniques transmis par les int grines li s aux modifications de la tension de la matrice extracellulaire 8 1 2 1 3 Cellules fibrog niques d origine extra h patique Des tudes exp rimentales ont clairement montr que des cellules souches m dullaires m senchymateuses contribuent significativement a la population de myofibroblastes h patiques associ s aux trav es de fibrose Figure 2 8 Ces travaux ont galement montr que ces myofibroblastes d origine m dullaire jouent un role fonctionnel dans la progression de la fibrose 10 10 1 2 2 Propri t s des cellules fibrog niques Sous l effet de cytokines mitog niques PDGF VEGF et de ch mokines PDGF CXCR3 les CEF myofibroblastiques et les myofibroblastes h patiques prolif rent migrent et s accumulent dans les zones l s es Elles produisent des ch mokines et des cytokines qui amplifient le recrutement de macrophages ou de polynucl aires En r ponse aux produits de la peroxydation lipidique et aux cytokines fibrog niques telles que le TGF ou le CTGF elles s cretent un large r pertoire de mol cules matricielles enrichi en collag nes fibrillaires qui constituent les composants des septa fibreux 8 A un stade pr coce elles produisent la g latinise A et la strom lysine qui d gradent la matrice sous endoth liale normale riche en collag ne IV favorisant ainsi son remplace
69. la fibrose h patique en dehors de la PBH Service d h pato gastroenterologie 2005 43 S Restellini L Spahr Les tests non invasifs de fibrose vont il remplacer la biopsie h patique 7 Rev Med Suisse 2012 8 1411 5 44 Spahr L Morard I Restellini A Handengue A La fibroseh patique tests non invasifs Med Hyg 2003 61 261 5 92 45 Oberti F Valsesia E Pilette C et al Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis Gastroenterology 1997 113 1609 16 46 Tran A Hastier P Barjoan EM et al Non invasive prediction of severe fibrosis 12 patients with alcoholic Liver disease Gastroenterol Clin Biol 2000 24 626 30 47 Jean Pierre Z Les marqueurs de fibrose D partement d H pato Gastroent rologie Unit INSERM U 548 CHU de Grenoble BP 217 38043 Grenoble Cedex 9 48 Boeker KH Haberkorn CI Michels D Flemming P Manns MP Lichtinghagen R Diagnostic potential of circulating TIMP 1 and MMP 2 as markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C Clin Chim Acta 2002 316 71 81 49 Leroy V Monier F Bottari S et al Circulating matrix metalloproteinases1 2 9 and their inhibitors TIMP 1 and TIMP 2 as serum markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C comparison with PITINP andhyaluronic acid Am J Gastroenterol 2004 99 271 9 49 50 Murawaki Y Ikuta Y Idobe Y Kawasaki H Serum matrix metalloproteinase 1 in patients with chronic viral hepatitis J Gastroenterol Hep
70. le foie normal elles sont localis es dans l espace sous endoth lial elles ont un ph notype quiescent et sont principalement impliqu es dans le stockage des r tino des En r ponse une atteinte h patique aigu ou prolong e les CEF subissent un processus d activation caract ris par l acquisition d un ph notype fibrog nique myofibroblastique associant d importants remaniements morphologiques et fonctionnels figure 2 Fibroblastes portaux periductulaires Cellules m dullaires souches fibrocytes Transition pith lio m senchymateuse quiescentes Activation CEF fibroblast myofibroblastiques My pre ns es Cellules nana eniques Proliferation Migration Chemokines a Y cytokines o E t bongo Collag nes a fibrillaires Inhibiteurs de Pi fibrolyse TIMP 10 37 Cellules de Kupffer Cel parenchymateuses Cel inflammatoires Contractilite y 1 Fibrolyse Hypertension portale Figure 2 origine et principales propri t s des cellules fibrog niques 8 9 CEF Cellules toil es du foie MMP M talloprot inases matricielles TIMP Inhibiteurs tissulaires des m talloprot inases 1 2 1 2 Autres cellules fibrog niques d origine intra h patique Les fibroblastes portaux sont galement des cellules fibrog niques notamment au cours de la fibrose d origine biliaire ou isch mique Figure 2 9 L acquisition du ph notype myofibroblastique fa
71. llon de tissu h patique repr sentant 1 50 OO0eme du volume total du foie soit environ 0 002 M me si l h patite chronique que l tiologie soit toxique virale ou m tabolique est un processus diffus l extension de la fibrose est h t rog ne Il existe effectivement des discordances selon la partie du foie pr lev e lobe gauche ou droit c est un examen local qui ne donne qu une vision partielle de l tat du fole 4 2 2 Variabilit entre anatomo pathologistes Il existe une variabilit significative intra observateur r p tabilit ainsi que inter observateur reproductibilit dans l valuation histologique d une biopsie Pour le score METAVIR les discordances d un stade sont not es dans 20 des cas pour les stades de fibrose 4 2 3 Cout important C est un examen co teux dont le co t varie selon la pratique Les limites importantes de la PBH ont conduit de nombreuses quipes a tudier largement et d velopper des marqueurs non invasifs de fibrose 40 5 Classification Syst me de scores Score de METAVIR L examen histopathologique est soumis en pratique a plusieurs systemes de scores semiquantitatifs standardis s et reproductibles qui expriment chaque l sion l mentaire en valeur num rique correspondante Plusieurs scores existent le score de Knodell 1981 les scores modifi s de Scheuer 1991 le score d Ishak 1994 et le score METAVIR 1996 qui est le plus utilis
72. lmologie Chirurgie g n rale Traumatologie orthop die Parasitologie Cardiologie Ophtalmologie Anesth sie R animation Chirurgie G n rale mars 2009 Pr ABOUZAHIR Ali Pr AGADR Aomar Pr AIT ALI Abdelmounaim Pr AIT BENHADDOU El hachmia Pr AKHADDAR Ali Pr ALLALI Nazik Pr AMAHZOUNE Brahim Pr AMINE Bouchra Pr ARKHA Yassir Pr AZENDOUR Hicham Pr BELYAMANI Lahcen Pr BJIJOU Younes Pr BOUHSAIN Sanae Pr BOUI Mohammed Pr BOUNAIM Ahmed Pr BOUSSOUGA Mostapha Pr CHAKOUR Mohammed Pr CHTATA Hassan Toufik Pr DOGHMI Kamal Pr EL MALKI Hadj Omar Pr EL OUENNASS Mostapha Pr ENNIBI Khalid Pr FATHI Khalid Pr HASSIKOU Hasna Pr KABBAJ Nawal Pr KABIRI Meryem Pr KADI Said Pr KARBOUBI Lamya Pr L KASSIMI Hachemi Pr LAMSAOURI Jamal Pr MARMADE Lahcen Pr MESKINI Toufik Pr MESSAOUDI Nezha Pr MSSROURI Rahal Pr NASSAR Ittimade Pr OUKERRAJ Latifa Pr RHORFI Ismail Abderrahmani Pr ZOUHAIR Said M decine interne P diatrie Chirurgie G n rale Neurologie Neuro chirurgie Radiologie Chirurgie Cardio vasculaire Rhumatologie Neuro chirurgie Anesth sie R animation Anesth sie R animation Anatomie Biochimie chimie Dermatologie Chirurgie G n rale Traumatologie orthop dique H matologie biologique Chirurgie Vasculaire P riph rique H matologie clinique Chirurgie G n rale Microbiologie M decine interne Gyn cologie ob
73. ment par une matrice enrichie en collag nes fibrillaires De plus elles s cr tent des inhibiteurs de m talloprot inases les TIMP I et TIMP 2 qui favorisent leur survie et inactivent les collag nases impliqu es dans le turnover des collag nes fibrillaires L accumulation de la fibrose r sulte donc d un processus synergique associant la production excessive d une matrice extracellulaire riche en collag nes fibrillaires et l inhibition de sa d gradation 11 11 2 Strat gie antifibrosante Une mol cule vis e antifibrosante doit imp rativement tre dot e d un excellent profil de tol rance autorisant une administration prolong e Id alement ces mol cules devraient r duire la progression de la fibrose mais galement favoriser sa r gression Cet objectif suppose inactiver une ou plusieurs tapes de la cascade de la fibrogen se L radication ou l inactivation de la cause de l h patopathie reste dans tous les cas un objectif prioritaire 8 La plupart des essais th rapeutiques effectu s aboutissaient des r sultats d cevants ou non reproductibles Ces r sultats n gatifs sont sans doute pour partie li s des d fauts de puissance des dur es de traitement insuffisantes 6 Parmi les approches th rapeutiques on trouve 2 1 Pr vention de l activation des cellules fibrog niques par des agents anti inflammatoires L effet b n fique des corticoides est bien document
74. nt de l assemblage de macromol cules appartenant plusieurs familles les collag nes les collag nes I et III constituent 80 du collag ne total les glycoprot ines fibronectine laminine lastine les prot oglycanes et les glycosaminoglycanes acide hyaluronique La MEC est impliqu e dans diff rents m canismes communication intercellulaire adh sion des cellules leur migration leur differentiation leur croissance et la r gulation de leurs genes Dans le foie normal la MEC est surtout limit e a la capsule autour des gros vaisseaux et dans les espaces portes Au cours des h patopathies chroniques sous l effet des agressions la fibrogenese d passe la fibrolyse ce qui conduit a une fibrose pathologique avec des modifications quantitatives et qualitatives responsables d une d sorganisation de l architecture h patique la fois sur le plan anatomique et fonctionnel Au cours des h patopathies virales et biliaires la fibrose h patique est a point de d part portal tandis qu elle est centrolobulaire au cours des h patopathies alcooliques 3 Au cours des atteintes h patiques aigu s la l sion initiale d clenche une r action inflammatoire suivie d une r g n ration et d une synthese de composants matriciels 5 6 Ce processus permet la cicatrisation de la l sion en restaurant l architecture normale En revanche si la maladie causale se 6 prolonge l inflammation devient ch
75. on Figure 13 95 consiste r aliser un test APRI puis une biopsie si le score est lt 0 5 un Fibrotest si le score est compris entre 0 5 et 1 5 et retenir le diagnostic de fibrose significative si le score est gt 1 5 Si le score du Fibrotest est lt 0 48 une biopsie est propos e et si le score du Fibrotest est gt 0 49 le diagnostic de fibrose significative est retenu Ainsi on ne recourt la biopsie que chez 50 des patients contre 71 pour 1 APRI utilis seul Une approche comparable qui combinait APRI Fibrotest ou Hepascore a t valu e par Bourli re et al 96 Un score de APRI puis un Hepascore pour les patients non class s viterait une biopsie h patique chez 45 des patients Une approche qui utilise plusieurs tests de fa on simultan e Fibrotest Forns et APRI permet dans une autre tude de Bourliere et al d viter le recours a une biopsie h patique chez pr s 80 des patients 97 73 Il est plus logique de combiner deux approches diff rentes que deux tests s riques qui pour plusieurs d entre eux partagent un certain nombre de parametres Quelques tudes ont sugg r que la combinaison d un test sanguin et de la mesure de l lasticit avec analyse de concordance am liore la performance globale exemple Score qui combine le Fibroscan et le Fibrom tre Algorithme d Angers Score qui combine le Fibroscan et le Fibrotest Algorithm
76. on invasive markers and biopsy for the assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B World J Gastroenterol 2007 13 525 31 59 Cal s P Oberti F Michalak S Hubert Fouchard I Rousselet MC Konate A et al A novel panel of blood markers to assess the degree of Liver fibrosis Hepatology 2005 42 1373 81 60 Sebastiani G Vario A Guido M Noventa F Plebani M Pistis R et al Stepwise combination algorithms of non invasive markers to diagnosesignificant fibrosis in chronic hepatitis C J Hepatol 2006 44 686 93 61 http www has sante fr portail upload docs application pdf 2009 05 document_avis_fibrose_cirrhose_dec_2008 pdf 62 biopredictive FIBROCHURE The FibroTest ActiTest Fibrosure Investigator Brochure www biopredictive com 2004 94 63 Poynard T Morra R Halfon P Castera L Ratziu V Imbert Bismut F et al Metaanalyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease BMC Gastroenterol 2007 7 40 64 Poynard T Imbert Bismut F Munteanu M Messous D Myers RP Thabut D et al Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver fibrosis FibroTest HCV FibroSure and necrosis ActiTest in patients with chronic hepatitis C Comp Hepatol 2004 23 3 1 8 65 Poynard T Lebrec D The inconvenence of investigations used in hepatology patients and hepatologists opinions Liver 1982 2 369 375 108 66 Cadranel JF Rufat P Degos F Practices of liver biopsy in France results of aprospective nationwide sur
77. ons grave et m me 0 03 de d c s Son utilisation en premi re intention n est plus adapt e Le Fibrotest est un test diagnostique non invasif prise de sang tr s facilement reproductible et disposant de la m me pertinence qu une biopsie de 25 mm Les discordances observ es entre Fibrotest et la biopsie sont en moyenne de 25 La moiti de ces discordances est attribu e une erreur de la biopsie souvent trop petite et l autre moiti au Fibrotest 66 Le tableau ci dessous pr sente une comparaison g n rale entre la ponction biopsie h patique et le score Fibrotest 79 Tableau HI Comparaison entre Fibrotest et ponction biopsie h patique 66 Biopsie FibroTest morbidit 0 6 a mortalit 0 03 hospitalisation n erreurs d chantillonnage taille de biopsie al atoire de 5 30 mm variabilit intra et inter observateur gold standard imparfait risque de faux positifs ou de faux n gatifs surtout si la biopsie est trop petite difficile a r p ter pas praticable par voie intercostale si trouble de la coagulation ascite contre indiqu si insuffisance respiratoire grave 80 risque nul simple prise de sang laboratoire de proximit pr cision d un dosage biochimique coefficient de variation lt 5 excellente reproductibilit intra et inter laboratoire valeur diagnostique et pronostique quivalentes une biopsie de 25mm
78. ont des inhibiteurs sp cifiques des MMP galement produits par les CEF lors de leur activation 4 Les m canismes sous tendant la r gression de la fibrose sont aujourd hui assez bien caract ris s Sch matiquement la suppression de l agression h patique s accompagne d une augmentation de l activit collag nolytique li e aux m talloprot inases d origine macrophagique qui d termine son tour une fibrolyse elle m me l origine d une apoptose des myofibroblastes et d un effondrement de la concentration Intra h patique des TIMP 8 Figure 5 25 A H patopathie chronique volutive Inhibiteurs de GOO fibrolyse TIMP MMP Cellules de Kupffer Z Fibrolyse B H patopathie inactive Myofibroblastes apoptotiques 0 Collaa nes 2 bo fibrillaires La 0 Cellules de Kupffer MW Fibrolyse Figure 5 m canismes de r gression de la fibrose 8 26 IV Les complications de la fibrose stade cirrhose 1 D finition et physiopathologie La cirrhose est le stade majeur du d veloppement de la fibrose h patique induite par la plupart des maladies chroniques du foie Elle est d finie par l existence d un trouble architectural diffus du parenchyme h patique Lors du diagnostic de l infection par le VHC la pr valence de la cirrhose varie de 14 56 Chez la majorit des patients la progression vers la cirrhose intervient dans un d lai de 15 20 ans La s v rit de
79. ors des l sions n crotico inflammatoires des h patites virales ou alcooliques 42 1 2 4 Les m talloprot ases matricielles Les m talloprot ases matricielles MMP et leurs inhibiteurs tissulaires sp cifiques TIMPs sont des prot ines qui interviennent dans le remodelage de la matrice Les tudes sur les performances diagnostiques de ces marqueurs sont variables 48 Seul le TIMP 1 a une valeur diagnostique pour d pister la fibrose d butante Le MMP 1 semble lui inversement corr l l activit inflammatoire et peut avoir un int r t soit seul soit en association avec le TIMP 1 ou le 1 49 50 7 2 Caract ristiques g n rales des tests sanguins de la fibrose h patique 2 1 Mise au point des tests sanguins de la fibrose h patique 2 1 1 Construction d un test sanguin La majorit des tests ont t construits dans des populations de malades avec h patite chronique virale C Leur performance est tablie pour le diagnostic de fibrose a partir d un seuil g n ralement celui de la fibrose cliniquement significative FCS Il s agit alors de tests qualitatifs c est dire a deux classes dont la performance diagnostique est de l ordre de 80 par rapport a la PBH Ces tests sanguins qualitatifs peuvent tre galement exprim s de fa on quantitative En pratique notamment pour les malades avec h patite virale le raisonnement clinique est bas sur la classification METAVIR Ainsi 1l
80. patitis C patients Clin Chem 2003 49 450 454 99 Serment de Galien Je jure en pr sence des ma tres de cette facult D honorer ceux qui m ont instruit dans les pr ceptes de mon art et de leur t moigner ma reconnaisse en restant fid le leur renseignement D exercer ma profession avec conscience dans l int r t de la sant public sans jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le malade et sa dignit humain D tre fid le dans l exercice de la pharmacie a la l gislation en vigueur aux r gles de l honneur de la probit et du d sint ressement De ne d voiler personne les secrets qui m auraient t confi s ou dont j aurais eu connaissance dans l exercice de ma profession de ne jamais consentir utiliser mes connaissances et mon tat pour corrompre les m urs et favoriser les actes criminels e Gh e La FI 2 Ao ka aj
81. plus lev es du virus se retrouvent dans le sang et les l sions suintantes alors qu on rel ve des concentrations mod r es dans le sperme et les s cr tions vaginales et faibles dans la salive Le HBV ne se transmet pas par l air l eau ou les aliments 26 Les principales voies d administration sont Y Transmission par voie parent rale Y Transmission de la personne a la personne Y Transmission de la m re l enfant au cours de la p riode p rinatale 2 3 L histoire naturelle de l infection Lorsqu un sujet entre en contact avec le virus de l h patite B 11 est soumis a un double risque celui de survenue d une h patite fulminante et celui d volution vers la chronicit 20 2 3 1 L h patite aigue Apr s une incubation variant de 10 semaines 6 mois l infection par le VHB entra ne une h patite aigu 27 Les formes asymptomatiques de l infection VHB sont les plus fr quentes le risque du passage la chronicit d pend de l ge du patient La gravit imm diate de l h patite B aigu est li e au risque dh patite fulminante qui est de l ordre de 1 des formes symptomatiques 28 2 3 2 l h patite chronique 5 10 des sujets contamin s deviennent des porteurs chroniques du virus de l h patite B L infection chronique du VHB est d finie par une l vation chronique des transaminases une persistance de l antig ne HBs et d ADN viral d tectable
82. prudente et prendre en compte les ventuels facteurs pouvant influencer leurs valeurs 43 1 2 1 L Acide hyaluronique Plusieurs tudes ont montr une bonne corr lation entre la concentration s rique d acide hyaluronique et les scores histologiques de fibrose au cours des h patopathies chroniques quelle que soit l tiologie 42 L acide hyaluronique a un int r t clinique car un dosage moins de 60 mg l rend tr s peu probable une fibrose extensive ou une cirrhose selon une tude portant sur 486 patients porteurs chroniques du VHC Il est accessible en pratique par une m thode radio immunologique 45 46 46 1 2 2 La laminine et le collag ne de type IV La laminine et le collag ne de type IV ou son fragment 7S font partie des composants des membranes basales et s accumulent pr cocement dans l espace p ri sinusoidal notamment dans la maladie alcoolique du foie Leurs taux s riques sont lev s chez les malades cirrhotiques et 1l existe une corr lation entre ces marqueurs et les scores histopathologiques de fibrose 1 2 3 Le propeptide N terminal du procollag ne de type III PNP IIT Le PNP 111 est un bon marqueur de fibrose Il est lib r en quantit quimolaire au collag ne III Sa concentration semble corr l e a la fibrogen se h patique quelle que soit l tiologie alcoolique virale ou auto immune Le PNP III est surtout lev en cas de l sions h patiques actives notamment l
83. r ALLALI Fadoua Pr AMAZOUZI Abdellah Pr AZIZ Noureddine Pr BAHIRI Rachid Pr BARKAT Amina Pr BENHALIMA Hanane Pr BENYASS Aatif Pr BERNOUSSI Abdelghani Pr CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Pr DOUDOUH Abderrahim Pr EL HAMZAOUI Sakina Pr HAJJI Leila Pr HESSISSEN Leila M decine Interne Oto Rhino Laryngologie Traumatologie Orthop die Chirurgie G n rale Pneumophtisiologie N phrologie Anesth sie R animation P diatrie Chirurgie G n rale Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto Rhino Laryngologie Gastro Ent rologie Anesth sie R animation Stomatologie et Chirurgie Maxillo faciale Neurologie Traumatologie Orthop die Anatomie Pathologique Radiologie Gyn cologie Obst trique P diatrie Cardiologie Chirurgie G n rale P diatrie Gyn cologie Obst trique Traumatologie Orthop die Urologie Chirurgie Cardio Vasculaire Pharmacie Clinique Chirurgie G n rale Cardiologie Chirurgie R paratrice et Plastique Chirurgie G n rale Microbiologie Rhumatologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie P diatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Cardiologie Ophtalmologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie P diatrie mise en disponibilit Pr AOUFI Sarra Pr BAITE Abdelouahed Pr BALOUCH Lhousaine Pr BENZIANE Hamid Pr BOUTIMZINE Nourdine Pr CHERKAOUI Naoual Pr EHIRCHIOU Abdelkader Pr EL ABSI Mohamed Pr EL BEKKALI Youssef Pr EL
84. r es dans la Figure16 selon 3 courbes de discordance Il y avait 19 96 cas de discordance 19 8 en ce qui concerne l activit 18 surestimations de l Actitest compar a PBH et 18 96 cas de discordance 18 8 pour la fibrose 10 surestimations et 8 sous estimations de Fibrotest compar la PBH La concordance entre les deux m thodes a t observ e chez 44 Activit et 37 Fibrose des patients 100 77 SSS Activity MO Fibrosis Polynomial Activity Polynomial Fibrosis ou 1 21 1 Difference between biochemical score and biopsy score Figurel6 r partition des patients selon les carts de score entre les marqueurs biochimiques et la ponction biopsie de foie Scores d activit histogramme clair et courbe de tendance Scores de fibrose histogramme fonc et courbe de tendance 100 Cette tude montre une bonne performance diagnostique de 1 Actitest Fibrotest par rapport a la ponction biopsie h patique La biopsie est un outil imparfait du fait de ses inconv nients il est d sormais admis qu elle pr sente une erreur moyenne de 30 on parle de Gold Standard imparfait Le Gold Standard parfait du foie est utopique cela reviendrait a utiliser le foie entier pour annuler toute possibilit d erreur de diagnostic La biopsie continue a pr senter des inconv nients majeurs 30 des 78 patients se plaignent de douleurs et on constate 0 6 de complicati
85. r des valeurs comprises entre 0 7 et 1 la valeur pr dictive est de 92 avec une sensibilit et une sp cificit respectivement de 62 et 95 85 3 6 5 Populations sp cifiques Le test est robuste valid y compris pour les populations sp cifiques suivantes Sujets de plus de 65 ans Enfants Insuffisants r naux et transplant s r naux H mophiles Patients avec maladie chronique inflammatoire Population g n rale 66 68 3 7 Profil risque au cours d utilisation du Fibrotest Actitest Les m thodes s riques d valuation de la fibrose ne doivent pas tre utilis es lorsque l un des param tres du test est modifi par un tat physiologique ou pathologique non li a l infection virale Ainsi le Fibrotest Actitest ne sont applicables que dans 5 des cas d h patites aigues ex h patite virale aig e A B C D E h patite m dicamenteuse en cas d h molyse importante de syndrome inflammatoire aigu de sepsis ou de Cholestase extra h patique ex cancer du pancr as lithiase du chol doque 86 En effet dans ces conditions certains param tres utilis s pour calculer le Fibrotest sont perturb s En cas d h molyse importante l haptoglobine est effondr e de ce fait la valeur du Fibrotest est anormalement lev e En cas de syndrome de Gilbert le taux de bilirubine totale peut tre lev L inflammation aigu augmente l haptoglobine ce qui dim
86. r des biopsies chirurgicales il a t montr qu il existe une induction marqu e de l expression des r cepteurs CBI et CB2 les r cepteurs des cannabino des dans le foie cirrhotique 15 Cette observation sugg rait un r le du syst me cannabinoide dans la fibrogen se II Fibrose d origine virale H patite C et B 1 H patite virale C L atteinte chronique du foie par le virus de l h patite C aboutit la fibrose dont le stade finale est la cirrhose cela exige une bonne connaissance de ce virus grave Dans cette partie nous aborderons dans un premier temps l pid miologie du virus de l h patite C au Maroc ainsi que son mode de transmission puis nous traitons l histoire naturelle de l infection et enfin le traitement disponible contre l h patite C 14 1 1 Introduction L identification du virus de l h patite C VHC est assez r cente puisqu elle date de 1989 16 Le VHC est reconnu comme l agent responsable de la majorit des h patites post transfusionnelles 16 17 Les h patites virales B et C chronique sont tr s r pandues partout dans le monde on estime a pres de 500 millions le nombre de personnes actuellement atteints des h patites B et C Ces deux maladies sont la cause d un taux de mortalit et de morbidit important dans le monde entier avec pres d un million de d c s chaque ann e leur tant directement attribuables ou provenant de leurs s quelles 18 Au Maro
87. rapeutiques antivirales le traitement de l h patite B chronique est difficile et co teux la pr vention de l infection par le VHB par une politique vaccinale syst matique reste actuellement la meilleure option pour r duire la morbidit et la mortalit par insuffisance h patique et cancer du foie en plus de la vaccination pr ventive on parle de la vaccination post accident et la vaccination post exposition de nouveau n 22 III La progression et r gression de la fibrose h patique 1 La progression de la fibrose La progression de la fibrose h patique chez un individu est difficile a valuer avec certitude N anmoins 11 s agit d un processus chronique volutif Chez la majorit des patients la progression vers la cirrhose intervient dans un d lai de 15 20 ans La s v rit de l inflammation et de l agression h patique est habituellement corr l e au taux de progression de la fibrose Par ailleurs il existe un effet synergique de cofacteurs d agression h patique cela est surtout d montr dans le cadre d exces d alcool ou de NAFLD au cours des h patites virales C Au cours des h patopathies alcooliques le facteur pr dominant dans la progression de la fibrose h patique est la poursuite de la consommation d alcool S y ajoutent galement d autres facteurs de risque telle une hyperglyc mie Au cours des h patites virales C les facteurs de risque de progression de la fibrose h patiq
88. re petits et fragment s lors d une fibrose extensive La biopsie h patique transjugulaire transveineuse est une technique efficace bien tol r e mais elle n cessite un degr d expertise sup rieur a celui de la PBH par voie transpari tale 39 2 Les principales indications de ponction biopsie h patique La PBH a longtemps t l examen de r f rence pour valuer les l sions n cro inflammatoires et la fibrose au cours de l h patite C et B Elle est indispensable dans le cas de l h patite chronique C en particulier pour appr cier l existence de l sions li es a des comorbidit s Les indications de la PBH sont volutives et figurent dans le tableau 1 35 Tableau I Utilit de la ponction biopsie h patique en pratique clinique 40 Causes de la maladie du foie H patite B H patite C H mochromatose Maladie de Wilson D ficit en Rl antitrypsine H patite auto immune en particulier s ron gative Cirrhose biliaire primitive syndrome de chevauchement Diagnostic Evaluation de la fibrose marqueurs non invasifs de fibrose Pronostic D pend de l atteinte pulmonaire Prise en charge 36 scl rosante primitive Maladie alcoolique du foie H patite alcoolique NA NA aigu s v re St atose st atopathies
89. ret S Jardel C Moussal1 J Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus longitudinal validation in a randomized trial J Viral Hepat 2002 9 1 6 79 Halfon P Munteanu M Poynard T Fibrotest ActiTest as a non invasive marker of liver fibrosis Gastroenterol Clin Biol 2008 32 6 Suppl 1 22 39 96 80 Ngo Y Munteanu M Messous D et al Aprospective analysis of the prognostic value of biomarkers FibroTest in patients with chronic hepatitis C Clin Chem 2006 52 1887 96 81 Myers RP Tainturier MH Ratziu V et al Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B J Hepatol 2003 39 222 30 82 Ngo Y Benhamou Y Thibault V et al An accurate definition of the status of inactive hepatitis B virus carrier by a combination of biomarkers FibroTest ActiTest and viral load PLoS One 2008 3 e2573 83 Harrison SA Oliver D Arnold HL Gogia S Neuschwander Tetri BA Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease Gut 2008 57 1441 7 84 Moreno S Garcia Samaniego J Moreno A et al Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with HIV infection and HCV HBV coinfection J Viral Hepat 2009 16 249 58 85 V de L dinghena T Poynardb C Wartellec E Rosenthald Evaluation non invasive de la fibrose h patique au cours de l h patite C Gastroent rologie clinique et
90. rhose FO F1 F2 F3 De plus de ca le Fibrotest est un test indolore facile r p ter convenable pour la prise en charge des h patopathies chroniques 91 Un dernier avantage le Fibrotest aurait une meilleure valeur pronostique que la biopsie en termes de survie et de l apparition de complications 64 70 4 Autres scores de la fibrose 4 1 Test non biologique de fibrose h patique Elastographie impulsionnelle Fibroscan Le Fibroscan autoris par la HAS depuis 2006 quantifie de fa on instantan e et totalement non invasive la fibrose du foie Il mesure la duret en utilisant l lasticit qui correspond en physique la capacit d un milieu a se d former lorsqu on lui applique une contrainte m canique 92 En pratique un capteur a ultrasons g nere une onde sismique basse fr quence 50 Hertz entre les c tes jusqu au foie La vitesse de propagation de l onde sismique d pend de la duret de organe qu elle traverse La mesure obtenue permet de quantifier la duret du foie plus il est dur donc fibreux plus la propagation de l onde est rapide 4 2 Tests biologiques non invasifs valid s par la HAS 4 2 1 Le FibroM tre Le FibroMetre a t mis au point par l quipe du Professeur Paul Cal s du CHU et de l Universit d Angers L analyse est faite selon une chelle objective sur une base de donn es chiffr e et par des automates normalis s Il comporte 9 param
91. rique Gyn cologie Obst trique Dermatologie Chirurgie G n rale Chirurgie G n rale Gyn cologie Obst trique Cardiologie Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthop die Traumatologie Orthop die P diatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthop die Gyn cologie Obst trique Cardiologie Pr JIDAL Mohamed Pr LAAROUSSI Mohamed Pr LYAGOUBI Mohammed Pr NIAMANE Radouane Pr RAGALA Abdelhak Pr SBIHI Souad Pr ZERAIDI Najia D cembre 2005 Pr CHANI Mohamed AVRIL 2006 Pr ACHEMLAL Lahsen Pr AKJOUJ Said Pr BELMEKKI Abdelkader Pr BENCHEIKH Razika Pr BIYI Abdelhamid Pr BOUHAFS Mohamed El Amine Pr BOULAHYA Abdellatif Pr CHENGUETI ANSARI Anas Pr DOGHMI Nawal Pr ESSAMRI Wafaa Pr FELLAT Ibtissam Pr FAROUDY Mamoun Pr GHADOUANE Mohammed Pr HARMOUCHE Hicham Pr HANAFI Sidi Mohamed Pr IDRISS LAHLOU Amine Pr JROUNDI Laila Pr KARMOUNI Tariq Pr KILI Amina Pr KISRA Hassan Pr KISRA Mounir Pr LAATIRIS Abdelkader Pr LMIMOUNI Badreddine Pr MANSOURI Hamid Pr OUANASS Abderrazzak Pr SAFI Soumaya Pr SEKKAT Fatima Zahra Pr SOUALHI Mouna Pr TELLAL Saida Pr ZAHRAOUI Rachida Octobre 2007 Pr ABIDI Khalid Pr ACHACHI Leila Pr ACHOUR Abdessamad Pr AIT HOUSSA Mahdi Pr AMHAJJI Larbi Pr AMMAR Haddou Radiologie Chirurgie Cardio vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gyn cologie Obst trique Histo Embryologie Cytog n tique Gyn cologie Obst trique
92. ronique et le d s quilibre entre la synth se et la d gradation s aggrave et devient irr versible 7 On constate en effet une augmentation de trois a six fois de la plupart des mol cules matricielles principalement les collag nes de type I et M fibrillaires des prot oglycanes et des glycoprot ines avec un d p t pr coce de fibronectine suivi par l apparition de fibres de collag nes interstitiels 5 Foie normal B Foie fibreux oe 5 patocy Matrice microvillosit s Matrice dense Sinusoide fenestr Cellule toil e Cellule de Kupffer Cellule toil e activ e Cellule de Kupffer Cellule endoth lial activ e 90 0 0 Cellule endoth liale Figure 1 modifications de l espace de Disse au cours de la fibrogen se h patique 4 1 2 Les cellules fibrog niques du foie 1 2 1 Origine et types des cellules fibrog niques Les cellules a l origine de la fibrose h patique sont constitu es d une population myofibroblastiques h t rog nes d origine intra et extra h patique La contribution de ces diff rentes populations a la fibrose semble vari e au cours du temps et selon les tiologies Cette notion ouvre des voies nouvelles notamment en termes de th rapie cellulaire 8 1 2 1 1 Cellules toil es du foie Les cellules toil es du foie CEF jouent un r le pr pond rant et restent aujourd hui les cellules fibrog niques les mieux caract ris es 8 Dans
93. s e compte tenu de sa simplicit de sa bonne lin arit pour l valuation de la fibrose Mais elle a plusieurs limites La valeur maximum du score est atteinte d s qu il existe une cirrhose alors qu a ce stade la quantit de la fibrose peut encore varier de fa on importante d un malade a un autre ou au cours du temps Le score ne tient compte que de la fibrose portale et pas de la fibrose centrolobulaire 41 les l sions h patiques induites par le VHC ne se limitent pas la fibrose et a l activit n croticoinflammatoire Plus d un tiers des patients infect s ont galement une st atose ce qui influe vraisemblablement sur l volution de la maladie h patique 41 Ainsi si la PBH a un int r t pour d pister et quantifier la fibrose elle est surtout int ressante pour tudier les co morbidit s ou les pathologies associ es Toutes ces donn es justifient la qu te de nouveaux marqueurs non invasifs de fibrose pour assurer une meilleure prise en charge des patients 42 43 V Evaluation non invasive de la fibrose h patique Les alternatives de la m thode invasive PBH d valuation de la fibrose consistent en Les techniques d imagerie Consistent en techniques d chographie abdominale coupl e l tude doppler et IRM de diffusion Ces deux techniques n ont aucun int r t pour le diagnostic de fibrose d butante et leurs performance de diagnostic PD est inf r
94. s de Fibrotest Actitest 3 4 1 Interpr tation des r sultats de Fibrotest 3 4 2 Interpr tation des r sultats de l Actitest 3 5 Les recommandations techniques pour la r alisation du Fibrotest Actitest 3 5 1 Etape pr analytique aux dosages des diff rents composants biochimiques du Fibrotest et de l Actitest 3 5 1 1 Milieu biologique et modalit de recueil 00802 Conditions de conservation et de transport 2 2 Les m thodes analytiques utilis es pour le dosage des marqueurs du Fibrotest Actitest N Dosages des prot ines sp cifiques 30202 Dosage de la bilirubine totale 3 5 3 Mode d emploi du Fibrotest Actitest 3 6 Situations pratiques d utilisation 3 6 1 H patites virales C et B 3 6 1 1 Utilit de Fibrotest Actitest dans la prise en charge de l h patite C 3 6 1 2 Utilit de Fibrotest Actitest dans la prise en charge de l h patite B 3 6 2 La maladie alcoolique du foie 3 6 3 La st atopathie m tabolique 3 6 4 Cirrhose 3 6 5 Populations sp cifiques 3 7 Profil risque au cours d utilisation du Fibrotest Actitest 3 8 Les avantages du Fibrotest 4 Autres scores de la fibrose 4 1 Test non biologique non invasif valid par la HAS Fibroscan 4 2 Tests biologiques non invasifs valid s par la HAS 4 2 1 FibroMetre a Hepascore 4 3 Tests biologiques non invasifs non valid s par la HAS 4 4 Combinaison des tests III Comparaison entre Fibrotest Actitest et PBH
95. se en charge de l h patite C 66 65 3 6 1 2 Utilit du Fibrotest Actitest dans la prise en charge de l h patite virale B Le Fibrotest est le score qu a t le plus tudi au cours de l h patite chronique virale B Chez plus de 1500 patients atteints d h patite chronique virale B 80 82 l AUROC moyenne tait de 0 81 pour le diagnostic de fibrose significative En utilisant des seuils a 0 20 et a 0 80 une biopsie h patique pouvait tre vit e dans pres de 50 82 La valeur pronostique du Fibrotest a galement t tudi e chez des cas plus de 1000 patients porteurs du virus B et les auteurs ont montr que l AUROC pour la pr diction a 4 ans de la survenue de complications li es au virus B tait de 0 89 83 La prise en charge du VHB d pend du degr de fibrose et d activit Le score du Fibrotest Actitest permet galement de pr dire la survenue de complications valeur pronostique a 4 ans Dans une tude prospective n 1 074 aucune complication n a t observ e a 4 ans chez les patients dont le Fibrotest tait inf rieur ou gal 0 27 et l Actitest inf rieur ou gal 0 29 66 66 Fibro lest for HBV Sewer Paco Cirrhoss FibroTes gt 0 58 or Severe Activity ActiTest gt 0 60 Mo mek of false postre Mo nsk of false negate Mo Biopsy lodeate Fibr FibroTest E li Act Test 0 30 1 28 0 58 0 60 MBs Ag Positive Untreated HOM HIY
96. ses complications s v res Ces derni res ont incit la qu te de nouveaux marqueurs non invasifs de fibrose Ainsi plusieurs marqueurs biologiques directs et indirects ont t d velopp s Le Fibrotest a t recommand par la Haute Autorit de Sant en premi re intention dans la prise en charge de l h patite C chronique non trait e et sans comorbidit s pour s tendre par la suite aux autres h patopathies La combinaison de diff rents tests repr sente d sormais une approche utilis e pour am liorer la pr cision et diminuer le recours une PBH De nombreuses tudes confirment la bonne performance diagnostique du Fibrotest Actitest par rapport la PBH N anmoins la biopsie du foie qui est le gold standard classique garde des indications discordance entres m thodes non invasives comorbidit s mais n est pas adapt e une estimation grande chelle de l tat du foie en premi re intention Dans tous les cas les r sultats doivent tre interpr t s par un clinicien en fonction du contexte clinico biologique en tenant compte des profils risque et du respect des crit res de qualit des diff rentes m thodes 85 SUMMARY Title Evaluation of liver fibrosis in patients with hepatitis C or B Contribution of Fibrotest Actitest Author ELYOUNSSI MAHA Key words H patic Fibrosis HCV HBV Liver biopsy Fibrotest Actitest The hepatic fibrosis is the tissular consequence
97. st trique Rhumatologie Gastro ent rologie P diatrie Traumatologie orthop dique P diatrie Microbiologie Chimie Th rapeutique Chirurgie Cardio vasculaire P diatrie H matologie biologique Chirurgie G n rale Radiologie Cardiologie Pneumo Phtisiologie Microbiologie PROFESSEURS AGREGES Octobre 2010 _ Pr ALILOU Mustapha Pr AMEZIANE Taoufiq Pr BELAGUID Abdelaziz Pr BOUAITY Brahim Pr CHADLI Mariama Pr CHEMSI Mohamed Anesth sie r animation M decine Interne Physiologie ORL Microbiologie M decine A ronautique Pr DAMI Abdellah Pr DARBI Abdellatif Pr DENDANE Mohammed Anouar Pr EL HAFIDI Naima Pr EL KHARRAS Abdennasser Pr EL MAZOUZ Samir Pr EL SAYEGH Hachem Pr ERRABIH Ikram Pr LAMALMI Najat Pr LEZREK Mounir Pr MALIH Mohamed Pr MOSADIK Ahlam Pr MOUJAHID Mountassir Pr NAZIH Mouna Pr ZOUAIDIA Fouad Mai 2012 Pr AMRANI Abdelouahed Pr ABOUELALAA Khalil Pr BELAIZI Mohamed Pr BENCHEBBA Driss Pr DRISSI Mohamed Pr EL ALAOUI MHAMDI Mouna Pr EL KHATTABI Abdessadek Pr EL OUAZZANI Hanane Pr ER RAJI Mounir Pr JAHID Ahmed Pr MEHSSANI Jamal Pr RAISSOUNI Maha F vrier 2013 Pr AHID SAMIR Pr AIT EL CADI MINA Pr AMRANI HANCHI LAILA Pr AMOR MOURAD Pr AWAB ALMAHDI Pr BELAYACHI JIHANE Pr BELKHADIR ZAKARIA HOUSSAIN Pr BENCHEKROUN LAILA Pr BENKIRANE SOUAD Pr BENNANA AHMED Pr BENSEFFAJ NADIA Pr BENSGHIR MUSTAPHA Pr B
98. tr s facile r p ter prise de sang pas applicable si h patites aig es cholestase extra h patique h molyse s vere syndrome de Gilbert avec forte hyperbilirubin mie non conjugu e en cas de syndrome inflammatoire rapport b n fice risque tres d favorable permet de diagnostiquer des l sions associ es a la fibrose comme l activit n crotico inflammatoire la st atose la surcharge en fer les granulomes et autres l sions plus rares 81 aigu il suffit de reporter la prise de sang excellent rapport b n fice risque d autres tests non invasifs BioPredictive permettent de faire le diagnostic des l sions les plus fr quemment associ es a la fibrose activit n crotico inflammatoire Actitest et st atose Steatotest Pa et S 7 ee ee ee PSN Valid e comme m thode non invasive de diagnostic de fibrose h patique au cours des h patopathies chroniques le Fibrotest Actitest vient s ajouter a la ponction biopsie de foie consid r e comme m thode de r f rence pendant longtemps bien que reconnue comme insuffisante Par ailleurs le score Fibrotest Actitest aurait pour autre avantage leur valeur pronostique il ciblerait les malades qui pr senteraient des complications et n cessiteraient une prise en charge plus rapproch e Ce score non invasif utilis de pr f rence en combinaison permet actuellement de r
99. tres biologiques qui sont Alpha 2macroglobuline Acide hyaluronique 71 ASAT ALAT Bilirubine totale Gamma GT Plaquettes Taux de prothrombine Ur e Ces param tres sont pond r s par l ge et le sexe du patient 93 4 2 2 Hepascore R alis partir d une simple prise de sang l Hepascore comporte 4 param tres biologiques pond r s par l ge et le sexe du patient L alpha 2 macroglobuline L acide hyaluronique La bilirubine totale Gamma GT Il s agit comme les pr c dents tests d un index estimatif de fibrose Cet index est exprim entre O et 1 proportionnel la gravit de la fibrose avec une conversion en state de fibrose de 0 4 METAVIR De FO F4 94 4 3 Tests biologiques non valid s par la HAS Score APRI C est le rapport ASAT exprim en nombre de fois la normale sur taux de plaquettes Score Fib 4 Score ELF 72 Score MP3 Forns 4 4 Combinaisons des tests Pour am liorer la pr cision diminuer le nombre de mal class s et le recours une biopsie h patique des algorithmes combinant plusieurs tests ou marqueurs non invasifs ont t propos s Les combinaisons possibles sont multiples et nous n en reprendrons que quelques unes On peut distinguer trois approches diff rentes combinaison s quentielle ou synchrone Le principe propos par l algorithme s quentiel SAFE sequential algorythm for fibrosis evaluati
100. ue du Fibrotest a galement t tudi e chez 537 patients 84 et les auteurs ont montr que l AUROC pour la pr diction a 5 ans de la survenue de complications li es au virus C tait de 0 96 84 La prise en charge du VHC d pend du degr de fibrose et d activit Le score du Fibrotest permet galement de pr dire la survenue de complications a 5 et a 10 ans valeur pronostique Dans une tude prospective n 537 aucune complication n a t observ e a 5 ans chez les patients dont le Fibrotest tait int rieur 0 32 L utilit du Fibrotest a t valid e pour le diagnostic initial de la fibrose mais galement pour le suivi des patients trait s ou non trait s 66 64 Fi b role st HCV RNA detectable for HCV Genotype Viral Load o Foro Test Acti Test 95 of cases gee gt OK FbroTest ActiTest WARM ees interpretable y A Yes 5 No Extreme values No risk of false positive Risk of false positive No rsk of Rise negative Risk of false negative Elastometry Biopsy severe Rhrass Crrhoss Moderate Fibrosis Mo or Minimal Fibross Treatment FibroTest gt 0 58 Fibro Test 0 32 0 58 FibroTest 0 00 0 31 ip or Severe Acbvily Moderate Activity No or Minemal Activity Folow ActiTest gt 0 60 Act Test 0 37 0 60 Acti Test 0 00 0 36 UR lona Follow Up Treatment i in F roTest ActiTest oro Test ActiTes aS every 6 moins Figure 13 Utilit de Fibrotest dans la pri
101. ue sont les suivants 23 Un ge plus lev au moment de la contamination Une consommation concomitante excessive d alcool ou une co infection virale B e Le sexe masculin Une augmentation du BMI associ e une st atose Une co infection VIH ou une immunosuppression Une surcharge en fer Les facteurs de risque de progression de la fibrose h patique sont en revanche mal d finis au cours des h patites virales B 3 2 La R gression de la fibrose h patique Le d veloppement d une fibrose est perp tuellement contrebalanc par un m canisme de d gradation mettant en jeu en particulier la digestion enzymatique des constituants de la MEC Les modeles exp rimentaux d montrent que la r gression d une fibrose est possible et de nombreux travaux ont confirm la r gression possible de la fibrose et de la cirrhose dans les h patopathies chroniques B et C Cette r gression n cessite une limination de l agent agresseur Situation qui peut tre r alis e par les traitements antiviraux Dans ce m canisme de r gression intervient d une part un arr t de l activation des CEF et leur mort par apoptose et d autre part la production d enzymes impliqu es dans la d gradation de la MEC les m talloprot inases MMP Ces enzymes ont un role cl dans la r gression de la fibrose car elles sont seules capables de dissoudre la MEC Les TIMP Tissue Inhibitors of 24 Metalloproteases s
102. uer respectivement l tendue de la fibrose et V importance de l activit n croticoinflammatoire du foie Hs sont calcul s partir des r sultats de dosage de leurs parametres Les algorithmes de calcul des index de Fibrose et d Activit tablis et valid s sont brevet s 78 79 La d termination des parametres est simple pouvant tre effectu en laboratoire a partir d un pr l vement sanguin Elle peut tre facilement renouvel e et les r sultats sont obtenus en 48 72 heures Les dosages des param tres du Fibrotest et de l Actitest sont r alis s selon des m thodes analytiques standardis es par rapport aux m thodes de r f rence ou talons de r f rence 66 60 3 5 1 Etape pr analytique aux dosages des diff rents composants biochimiques du Fibrotest et de l Actitest 3 5 1 1 Milieu biologique et modalit de recueil Les analyses sont r alis es sur un s rum Le sang est recueilli chez un patient jeun sur un tube sec de 5 ou 7 ml Le s rum est s par des globules rouges par centrifugation du tube dans les 2 heures suivant le pr l vement 78 79 3 5 1 2 Conditions de conservation et de transport Le dosage des 6 param tres biochimiques est r alis de pr f rence sur le s rum frais ou d cant et conserv 72 heures au maximum a 2 C 8 C a labri de la lumi re protection de la bilirubine La d termination des prot ines sp cifiques alpha 2 macroglobul
103. ui est le seul qui engage imm diatement le pronostic vital du malade 51 49 2 3 Les limites d utilisation pratique des tests sanguins non invasifs de la fibrose h patique 2 3 1 Robustesse et fiabilit La robustesse pr cise si le test est reproductible en fonction de conditions diff rentes population diff rente en particulier plus proche de la pratique clinique que la population initiale et laboratoires biologiques diff rents La fiabilit d pend de circonstances pouvant influencer des variables des tests Pour qu un test puisse tre interpr t a bon escient il est n cessaire que sa fiabilit et sa robustesse soient prouv es 1 2 3 2 Variabilit pr analytique et analytique 2 3 2 1 Variabilit pr analytique Selon le Guide de Bonne Ex cution des Analyses GBEA tout pr l vement sanguin doit tre r alis jeun 53 Les conditions de stockage du pr l vement peuvent galement influencer le r sultat du test Alors qu une conservation du s rum 80 C pendant un an n induit pas de modification significative des 6 marqueurs inclus dans le Fibrotest Actitest celle 20 C pendant un an induit une augmentation du taux d a2 macroglobuline ainsi qu une diminution de la bilirubin mie et de l ALAT 54 50 2 3 2 2 Variabilit analytique Le r sultat du dosage des marqueurs peut varier selon l automate utilis et selon la technique de dosage 54 2 3
104. vent significative comme le taux de prothrombine TP l albumin mie le taux de plaquettes et les transaminases ALAT Ces param tres anormaux un stade avanc d h patopathie sont utiles pour faire le diagnostic de fibrose extensive ou de cirrhose 441 Ainsi certaines tudes sugg rent qu un TP abaiss 85 et un taux de plaquettes a 94 G l pourraient tre de bons pr dicteurs d une fibrose avanc e 44 45 Le nombre des plaquettes marqueur d hypertension portale pr sente une valeur pr dictive pour le diagnostic de cirrhose En outre le d veloppement de la fibrose est lent chez les malades qui pr sentent une activit ALAT normale de mani re persistante par rapport aux malades qu ont une activit ALAT augment e 21 45 1 2 Les marqueurs directs de fibrose h patique Principalement repr sent s par l acide hyaluronique le propeptide N terminal du procollag ne de type III PNP III la laminine le collag ne IV et les m talloprot ases Ils sont directement en lien avec la synth se ou la d gradation de la matrice extracellulaire Les valeurs s riques de ces tests augmentent avec l importance de la fibrose mais certaines situations cliniques grossesse etc peuvent affecter leur taux 45 46 La sensibilit et la sp cificit de ces marqueurs directs de fibrose restent a l heure actuelle insuffisante pour pr ciser un stade de fibrose h patique Leur interpr tation doit tre
105. vey For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver AFEF Hepatology 2000 32 477 481 67 Bacq Y Schillio Y Brechot JF De Muret A Dubois F Metman EH Decrease of haptoglobin serum level in patients with chronic viral hepatitis C Gastroenterol Clin Biol 1993 17 5 364 9 68 Imbert Bismut F Ratziu V Pieroni L Charlotte F Benhamou Y Poynard T for the MULTIVIRC group Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection a prospective study Lancet 2001 357 69 Cal s P Oberti F RousseletMC Gallois Y Peut on se passer de la ponction biopsie h patique pour valuer le degr defibrose h patique cliniquement significative GastroenterolClin Biol 2002 26 A72 70 Myers RP Messous D Thabut D Imbert Bismut F Ratziu V Mercadier A et al The prediction of fibrosis with serum biochemical markers in patients with chronic hepatitis C prospective validation in 534 patients Hepatology 2002 36 351A abstract 71 Myers RP Messous D Thabut D Imbert Bismut F Ratziu V Mercadier A et al Life is possible without biopsy in patients with chronic hepatitis C validation of biochemical markers of liver fibrosis and activity in 1 570 patients and blood donors Hepatology 2002 36 351A abstract 95 72 Poynard T McHutchison J Manns M Myers RP Albrecht J Biochemical markers as surrogate markers of liver fibrosis and activity in patients infected by hepatitis C virus an

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