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DOCUMENTATION TECHNIQUE

1. Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 26 coagulation du patient Ce mode d action pr sente l int r t de mettre disposition l emploi de colle de fibrine chez des patients pr sentant des troubles de la coagulation v Sp cificit s de la chirurgie h patique Le foie tant un organe richement vascularis les chirurgies h patiques n cessitent l emploi de produits permettant une h mostase locale instantan e En effet le volume total des pertes de sang lors de transplantations du foie demeure un facteur d terminant de la survie du patient ll Par ailleurs la fermeture des plaies op ratoires h patiques n cessite un agent dot de propri t s d adh sivit et d lasticit comme celles des colles biologiques permettant d obtenir une tanch it optimale Les colles de fibrine permettent galement de limiter voire de supprimer les complications post op ratoires Outre le risque h morragique l coulement de liquides biologiques tel le suintement de bile est une complication fr quente lors de r sections h patiques or les colles de fibrine ont montr leur efficacit dans le contr le de ces coulements Ainsi dans le traitement d coulements post chirurgicaux survenant dans le cadre de r sections h patiques sans reconstruction biliaire pour des cancers h patiques l utilisation de colles de fibrine a t jug e pr f rable a des
2. l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 42 Indication M thodologie et phase Nombre de patients R section h patique Phase Ill tude en simple aveugle randomis e contr l e versus traitement standard groupe parall le multicentrique Total 121 Groupe Quixil 58 Groupe contr le 63 R section donneur vivant transplantation h patique Phase II tude ouverte comparative contr l e non randomis e Total 34 Groupe Quixil 17 Control group 17 R section h patique et transplantation h patique Proth se totale de hanche Phase II tude ouverte non comparative prospective Phase Ill tude en simple aveugle randomis e contr l e multicentrique 21 patients tous trait s par Quixil Total 97 Groupe Quixil 54 Groupe contr le 43 Proth se totale de genou Phase Ill tude en simple aveugle randomis e contr l e multicentrique Total 59 patients Groupe Quixil 29 Groupe contr le 30 proth se totale de genou Phase Ill tude en simple aveugle randomis e groupe parall le contr l e versus traitement standard multicentrique Total 53 Groupe Quixil 25 Groupe contrdle 28 Proth se totale de hanche Endart rectomie carotidienne avec greffe PTFE Phase Il tude pilote ouverte comparant trois r gimes d administration de Quixil lors de proth ses totale de la hanche
3. EC Certificate mdc medical device certification GmbH Notfied Body 0453 hefewth Gei es that Omrix biopharmaceuticals Ltd M D A Blood Bank Tel Hashomer P O Box 888 Kiryat Ono 55000 Israel for he ae Pressure Regulator for uso with the QUIXIL Applization Device has mroducoc and applies amp Quality System for the rranfocture of the oroducts canned and zarries out amp final rappe as specfied in Annex Y Sectan 3 The ode aucit has proven that tres quality seston Meets al requremers according t Annex V Section 3 of the Council Directive 93 42 EEC of 14 June 1993 concerning medca devices The surveillance val be hold as specfied in Annex Y Sectian 4 This certificate is vabd unti 2010 44 28 Certfhicane registration ro 5059 16 01 Stungart 2005 6 02 e A f Head of Certficanon Body mac Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 78 ANNEXE J CERTIFICAT DU SYSTEME D ASSURANCE QUALITE CERTIFICATE DQS GmbH Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen hereby certifies that the company Omrix biopharmaceuticals Ltd MDA blood bank Sheba Hospital Ramat Gan POB 888 Kiryat Ono 55000 Israel for the scope Manufacturing of Quixil Application Device for the application of biological products onto tissues has implemented and maintains a Quality Management System An audit documented in a repor
4. l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 11 IV FABRICATION Le proc d de fabrication de Quixil est soumis de nombreux contr les de s curit depuis le don de plasma jusqu au produit final IV 1 PROCEDE DE FABRICATION S lection M dicale des donneurs Criblage de chaque don Ac anti HIV1 amp 2 Ac anti HVC Ag HBs ALAT Criblage de mini pools de 512 dons Ac anti HIV1 amp 2 VHA VHB VHC et parvovirus B19 Mise en Quarantaine des plasmas Constitution des lots de plasma Criblage des pools de plasma Ac anti HIV1 amp 2 anti VHC ARN VHC et Ag HBs Fractionnement Double Inactivation virale Filtration st rilisante Examen par l Official Medecines Control an Laboratory OMCL Cong lation 18 C Lib ration des Produits Finis Figure 6 Sch ma r capitulatif du proc d d obtention de Quixil Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 12 IV 2 PROCEDE D OBTENTION Le BAC et la thrombine les deux principaux constituants biologiques de Quixil sont pr par es partir de pools de plasma humain am ricains obtenus aupr s de centres de collecte de plasma adh rents au programme de qualit US Quality Plasma Program de l association American Blood Resource Chaque lot de BAC et de thrombine est issu de 1800 dons de plasma humain diff rents C
5. Dossier l Usage des Pharmaciens Hospitaliers QUI DPH 0711 3 1 Goh WON A Goh 1210147 Quixil Solutions pour colle SOMMAIRE l INTRODUCTION E T 1 Il PRESENTATION GENERALE DE QUIXIL 000 0 ccccccssseeeeeeeeeeeeeeeeeneeeeeeeeeeeeeeseeneeeeeeeeeneeas 1 EAS INDICAMONS nacre ee 1 HSE 01 0 oE E data dal hl al en 1 I 3 CONTRE INDICATIONS sde eebe 2 IA MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D EMPLOI 2 Ip INTERACTIONS AVEC D AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D INTERACTIONS 3 IL6 GROSSESSE ET AFLAITERENT eege 3 1 7 EVENEMENTS INDESIRABLES LIES A QUIXIL ccccscsescsesesesesesesesesesesesescsesesesesecesesesesases 3 IRC 4 MP SIA TUN cee nt da ne eds 4 IL QUIXIL MEDICAMENT DERIVE DU SANG 4 ae 16 E 106 ereneeemene meee cement etree se 4 II 2 MODES ON a Camm de 6 II 3 e Tee EE 10 IV FABRICATION mener een 11 IV 1 PROCEDE DE FABRICAT ION EE 11 SE PROCEDE DOB TEN TION entres radin 12 IV 3 DONNEES DE SECURITE VIRALE eieeheierheede SEN eege 13 V PRESENTATION DU DISPOSITIF D APPLICATION ET DU REGULATEUR 16 VI DESCRIPTION DU DISPOSITIF D APPLICATION serres 16 V 2 DESCRIPTION DU REGULATEUR DE PRESSION er 17 V3 SPECIFICITE DU DISPOSITIF D APPLICATION aiuicccssasacssseiissscstacdeacdtsscdecadescshenastadeansusciie 18 VE CONSERVATION 5 cscs csesssczsuscasinidcdecastucdeien betsasnsaaandseuceeahand wanloacassacantanseieacagencniawt
6. Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 33 XI CENTRE D INFORMATION Pour toute demande d information relative Quixil un service d information m dicale est en place Ce service r pond aux demandes de documentations scientifiques aux questions pharmaceutiques et m dicales et transmet les appels relatifs la qualit des produits et aux incidents de vigilance v Comment contacter le centre d information amp 01 55 00 22 33 A Ethinfo jnjfr jnj com a 01 55 00 28 34 ETHICON SAS Affaires Pharmaceutiques et R glementaires 1 Rue Camille Desmoulins TSA 81002 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 La ligne t l phonique 01 55 00 22 33 est disponible 24h 24 En dehors des heures ouvrables lundi au vendredi de 8h30 18h30 une permanence t l phonique est assur afin de pouvoir traiter les demandes urgentes telles que les d clarations d incident ou risques d incident v Que faire en cas de probl me qualit En cas de probl me qualit rencontr avec la colle de fibrine Quixil le produit sera retourn pour expertise au fabricant Ainsi il est n cessaire de documenter les circonstances de l incident ou du risque d incident pour faciliter cette expertise gt Quelques points essentiels renseigner e R f rence et num ro de lot concern e Description pr cise de l incident H Donn es relatives au patient en
7. bons game D cong tation Les flacons doivent tre d congel s selon l une des proc dures suivantes Entre 2 C et 8 C r frig rateur les flacons sont d congel s dans la journ e Entre 20 C et 25 C temp rature ambiante les flacons sont d congel s dans Fheure Dans un apparel ce d cong lation OMRIX pr fix A 37 C les flacons sont d congel s en 10 minutes et ne doivent pas rester plus de 90 minutes A 37 C Pr paration cf Figure 1 La bo te du n cessaire d application contient un dispositif sp cialement con u pour administrer le produit sur la surface traiter et un tube destin tre connect une prise d air pour pulv riser Quixil La prise d air est munie d un filtre bact riologique de 0 2 um Le dispositif d application usage unique est st rile dans La mesure o l emballage n est ni ouvert ni endommag Aspirez je contenu des deux flacons dans le dispositif d administration en suivant les instructions d crites sur ta Figure 1 en derni re page Les deux seringues doivent contenir le m me volume et ne doivent pas contenir de bulles d air M thode d application goutte goutte Gardez le bout de l applicateur le plus pres possible de ta surface traiter mais Sans pour autant toucher le tissus et appliquez au goutte 4 goutte Les gouttes doivent tre bien s par es les unes des autres lorsqu elles sortent de l applicateur Si le bout ge l applicateur est bouche coupez le bout
8. ANNEXE B NOTICE D UTILISATION DE QUIXIL mnnsnsnnrarreremmmnnnnnannenennennnnnnnneneneenenennnnnnnne 46 ANNEXE C NOTICE D UTILISATION DU DISPOSITIF D APPLICATION mennns 48 ANNEXE D NOTICE D UTILISATION DU REGULATEUR DE PRESSION cccseseceessseeneeeeeeeseeneas 49 ANNEXE E CONDITIONNEMENT SECONDAIRE DES FLACONS nnnnnsnennmenemnnnnns 51 ANNEXE F AVIS DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE DU 19 MAI 2004 nus 53 ANNEXE G AVIS DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE DU 12 AVRIL 2006 68 ANNEXE H CERTIFICAT MARQUAGE CE DU DISPOSITIF D APPLICATION ss 74 ANNEXE CERTIFICAT MARQUAGE CE DU REGULATEUR DE PRESSION sn 76 ANNEXE J CERTIFICAT DU SYSTEME D ASSURANCE QUALITE nn nsssannnannenennnennnnnnnne 78 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 1 L INTRODUCTION Quixil est une colle de fibrine dot e de propri t s d h mostase Cette colle de fibrine exempte de composant d origine animale comporte dans sa composition tous les facteurs qui interviennent dans le processus d h mostase Quixil est un m dicament d riv du sang compos de prot ines coagulables d origine humaine Biological Active Component BAC et de thrombine humaine additionn e de chlorure de calcium Apr s d cong lation le m lange extemporan des deux composants est r alis l aide d un dispositif sp cifique et aboutit la formation d un r seau de fibrine insoluble L ajout
9. Si vous ressentez un malaise quelconque pariez en de suite votre m decin mime S les sympt mes sont diff rents de ceux mentionn s ci dessus Des tudes effectu es chez le lapin ont montr qu un des constituants de Quix l acide tranexamique peut induire yne neurotoxicit lorsqu est appliqu directement sur la dure m re ou cars le liquide c phalorachigien voir N utilisez jamais Qui Si vous remarquez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m deon o pharmacien Comment conserver Quixil solutions pour colle intral sionnelle Conditions de conservation et date de p remption Tenir hors de la port e et de la vue des enfants A conserver une temp rature ne d passant pas 13 C l abri de la lumi re Ne pas recongeler les produits d congel s Apr s d cong lation les flacons non ouverts peuvent tre conserv s jusqu 30 jours entre 2 C et 8 C l abri de la lumi re Lorsque les composants BAC et Thrombine ont t pr lev s dans le dispositif d administration its doivent tre utilis s imm diatement Si n cessaire mise en garde contre certains signes visibles de d t rioration Sans objet La derni re date laquelle cette notice t approuv e est le 11 f vrier 2004 Maintenir le syst me porte senngue d une main et v rifier les pistons des deux seringues en les faisant glisser d arri re en avant Instructions d uti
10. introduites dans la pratique clinique depuis plus de vingt ans Hl ont ainsi permis la chirurgie et en particulier la microchirurgie de r aliser de r els progr s 11 v Les colles de fibrine Adjuvant en chirurgie Les colles de fibrine appliqu es localement sont par leur composition plasmatique fibronectine et facteur XIII d excellents supports de la cicatrisation L utilisation d inhibiteurs non sp cifiques de la fibrinolyse comme l apronitine ou l acide tranexamique permet de retarder le processus de la fibrinolyse physiologique De nombreux essais cliniques ont t conduits dans le but de montrer l efficacit des colles de fibrine dans l h mostase p ri op ratoire Une revue de la litt rature 7 a notamment t conduite sur sept essais et a r v l que l ensemble des publications aboutissait une conclusion commune l utilisation de colles de fibrine permet de diminuer le volume des pertes sanguines au cours d une intervention chirurgicale et par cons quent le recours aux transfusions sanguines allog nes Ces colles de fibrine sont compos es de concentr s de facteurs humains de l h mostase coagulables par action de la thrombine en pr sence d ions calcium Lorsque les deux solutions constitutives de la colle sont m lang es elles se polym risent pour former un r seau de fibrine selon un processus analogue celui de la coagulation physiologique mais ind pendamment des facteurs de
11. la date de p remption Il est rappel que le conditionnement d un m dicament d riv du sang est r gi par les articles R 5121 138 R 5121 142 du code de la sant publique Ce conditionnement doit notamment comporter au moins trois tiquettes d tachables indiquant la d nomination du m dicament le nom de l entreprise ou de l organisme qui l exploite et le num ro du lot Ces tiquettes portent galement un code barres Une des tiquettes d tachables est appos e sur le conditionnement ext rieur et les deux autres sur le conditionnement primaire L tiquetage des m dicaments d riv s du sang comporte outre les mentions pr vues l article R 5121 138 la mention m dicament d riv du sang humain R 5143 La r glementation d cret n 95 566 du 6 mai 1995 permet d identifier l origine de toutes les unit s composant un lot de plasma et d assurer ainsi la tra abilit de chaque m dicament d riv du sang Cette tra abilit doit permettre de retrouver rapidement partir d un v nement enregistr l historique l utilisation et la localisation d un m dicament chaque tape depuis la collecte du sang son fractionnement sa distribution jusqu sa dispensation et son administration Pour ce faire chacune des tiquettes de tra abilit est destin e identifier les diff rentes tapes du m dicament d riv du sang l h pital dispensation par le pharmacien administration par l infirmi re et identif
12. mostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes L efficacit a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 74 ANNEXE H CERTIFICAT MARQUAGE CE DU DISPOSITIF D APPLICATION TRAME M res 4 Ze nnovalive soluliers for a haatteer wodd EC Declaration of Conformity We Omrix biopharmaccuticals Lid located in Ramat Gan Lsracl M D A Blood Bank Tel Hashomer 2621 P O Box 888 Kiryat Ono 55000 are responsible for the manufacture of the medical device see celmis below for use with our product Quiarl Fibrin Sealant Human We declare that our products conform and meet the essential requirements set out in Annex fof the Medical Device Directive 93 2 EEC The evaluation was performed according to the enclosed List of Applicable Standards We have hereby appointed mde medical device certification GmbH Germany to act as our notified body to audit us in accordance with Annex V Product Mixjet kit for dripping and or praying 2 amp mi Ia Stenle L Conforming to Production Standards ISO 13485 2003 2 mits intended for application of tl and 2 ml biological products The product is classified in Class Ha according to Rule 2 in Annex IX of the MDD Within these requirements we have prepared the required technical documentation and put into plac
13. tait tres rapidement absorb le Tmax se situant dans la plupart des cas entre 0 2 et 2 heures L limination dans le plasma tait totale 10 heures apr s application Le niveau plasmatique d acide tranexamique r sultant de l absorption de Quixil peut provoquer un effet antifibrinolytique syst mique Cependant l acide tranexamique est rapidement excr t Les colles chirurgicales et produits h mostatiques sont m tabolis s de la m me mani re que la fibrine endog ne par fibrinolyse et phagocytose 5 3 Donn es de s curit pr clinique Quixil a t class comme non irritant suite au Test d Irritation Cutan e Primaire et l g rement irritant apr s le Test d Irritation Oculaire Le Test d Ames sur le BAC et la Thrombine n a pas r v l l induction d effets mutag nes Apr s application locale l absorption de la thrombine dans le plasma est lente et consiste principalement en produits de d gradation qui sont limin s Aucun effet toxicologique d au solvant et au d tergent TnBP et Triton X 100 utilis s en cours d tape d inactivation virale n est attendu puisque les niveaux r siduels sont inf rieurs a 5yg ml Des tudes effectu es sur le lapin ont montr qu un des constituants du Quixil l acide tranexamique peut induire une neurotoxicit l sions d mateuses spongieuses lorsqu il est appliqu directement sur la dure m re ou dans le liquide c phalo rachidien Il n existe aucune dose sa
14. 10 heures apr s application Le niveau plasmatique d acide tranexamique r sultant de l absorption de Quixil peut provoquer un effet antifibrinolytique syst mique Cependant l acide tranexamique est rapidement excr t Les colles chirurgicales et les produits h mostatiques sont limin s de la m me mani re que la fibrine endog ne par les ph nom nes physiologiques de fibrinolyse et de phagocytose Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 10 111 3 CARACTERISTIQUES DE QUIXIL La composition 2 Quixil ne comporte aucun composant d origine animale ce qui limite le risque de r action immune aux prot ines d origine animale Quixil pr sente un taux de prot ines coagulables compris entre 60 et 80 mg mL constitu es principalement par du fibrinog ne et de la fibronectine La concentration de thrombine 1000 Ul mL permet une coagulation rapide vi Le caillot de fibrine P La transparence du caillot form permet de contr ler visuellement la surface trait e apr s application Quixil conduit la formation d un caillot de haute qualit dont les propri t s permettent d obtenir un caillot qui ne se d colle pas pendant la manipulation du foie ni m me lors de la reperfusion sanguine du foie assurant ainsi une h mostase de qualit et r duisant les complications post chirurgicales de type perte de sang ou de bile Dossier destin
15. 2 groupes Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 3 1 2 2 PROTHESE TOTALE DU GENOU Etude OFI TKR 001 IL tude de phase Il Objectif Evaluer la survenue des effets ind sirables de QUIXIL en comparaison un traitement h mostatique sans colle de fibrine chez des patients b n ficiant d une proth se totale de genou Type d tude tude multicentrique comparative randomis e en groupes paralldes en simple aveugle Traitements Le groupe t moin n a re u aucun traitement h mostatique local l h mostase tant contr l e par la technique chirurgicale La colle de fibrine QUKIL a t appliqu e sur le site op ratoire dans la limite d une quantit totale de 15 ml de produit Crit re de jugement principal Survenue des effets ind sirables sur une p riode allant jusqu 6 mois Crit res secondaires d efficacit perte sanguine post op ratoire jusqu au retrait du drain perte sanguine per op ratoire besoins transfusionnels volution des taux d h moglobine et de l h matocrite survenue d h matome volution du statut s rologique recherche d antig ne HBs recherche d anticorps anti HIV anti HBV anti HCV HAV et CMY R sultats 59 patients g s de plus de 18 ans ont t inclus et randomis s dont 29 dans le groupe QUIXIL Crit re principal de jugement s curit d emploi Les deux group
16. Ins rer les deux flacons BAC et Thrombine dans les deux cupules st riles Ces cupules doivent tre manipul es st rilement Connecter un des deux flacons munis de leur cupule st rile l un des connecteurs du dispositif pour application voir ci dessus R p ter l op ration pour le second Retourner le dispositif os puis aspirer lentement et simultan ment le contenu des deux flacons Si n cessaire repousser les solutions dans les flacons et aspirer de nouveau pour vacuer l air Toujours en maintenant le e porte seringue avec une main faire pivoter doucement les deux connecteurs avec l autre main Les connec teurs munis des flacons se d connectent de fa on automatique apr s rotation EE ST ES CS Pour l utilisation du Or par pulv risation connecter le tube air au r gulateur de pression Le dispositif d application est alors pr t l emploi Quixil Solutions pour colle 49 ANNEXE D NOTICE D UTILISATION DU REGULATEUR DE PRESSION Le r gulateur de pression s emploie avec le dispositif d application des solutions pour colle intral sionnelle de la soci t OMRIX Le r gulateur de pression permet la vaporisation des solutions pour colle intral sionnelle au moyen du dispositif d application adapt Afin de garantir la s curit et le bon fonctionnement de l appareil veuillez lire attentivement la notice d utilisation ainsi que les pr cautions d usage avant d utilise
17. Le n cessaire d application marqu CE contient un applicateur st rile usage unique muni de deux seringues plac sur un plateau en PVC transparent scell par un papier Tyvek pelable Ce plateau scell est emball dans une coque en poly thyl ne papier et plac dans une bo te en carton 6 6 Instructions pour l utilisation la manipulation et l limination D cong lation Les flacons doivent tre d congel s selon l une des proc dures suivantes 2 et 8 C r frig rateur les flacons sont d congel s dans la journ e ou 20 C et 25 C temp rature ambiante les flacons sont d congel s dans l heure ou 37 C par ex bain d eau en utilisant des techniques aseptiques ou en r chauffant les flacons dans les mains les flacons sont d congel s dans les 10 minutes et ne doivent pas tre conserv s 37 C plus de 90 minutes Pr paration cf Figure 1 L emballage du n cessaire d application contient un dispositif sp cialement con u pour appliquer le produit sur la surface traiter ainsi qu un tube muni d un filtre bact riologique de 0 2 um destin tre connect une prise d air pour pulv riser Quixil lorsque administr par vaporisation Les dispositifs d application sont st riles dans la mesure o l emballage ext rieur n est ni ouvert ni endommag et sont usage unique La pr paration de Quixil ne n cessite pas l utilisation d aiguilles Aspirer le contenu des deux flacons dans
18. coagulables 60 80 mg 120 160 mg 300 400 mg dont fibrinog ne et fibronectine 40 60 mg 80 120 mg 200 300 mg Acide tran xamique 85 105 mg 170 210 mg 425 525 mg Adjuvant stabilisant Chlorhydrate d arginine Excipients Glycine Chlorure de sodium Citrate de sodium Chlorure de calcium Eau ppi pour pr paration injectable y Solution 2 thrombine et chlorure de calcium CaCl Cette solution contient un concentr de thrombine 1000 Ul mL permettant d obtenir rapidement h mostase des tissus et un r seau de fibrine dense cf tableau 111 La thrombine est une glycoprot ine form e de deux chaines polypeptidiques r unies par un pont disulfure La thrombine favorise la coagulation e en transformant le fibrinog ne en fibrinopeptides et fibrine e en activant le facteur XIII en facteur Xllla qui stabilise la fibrine e en activant les facteurs V et VIII en facteur Va et Villa notamment au niveau des plaquettes Dossier destin a l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 6 Par ailleurs du Chlorure de Calcium est incorpor la solution de thrombine humaine purifi e Le calcium ionis Ca est en effet n cessaire l activation de facteurs de la coagulation Aucun produit d origine animale n est pr sent dans la solution 2 Tableau III Composition de la solution 2 thrombine et chlorure de calcium Par kit de Par kit de Soluti
19. de 18 ans ont t inclus randomis s et valu s 58 dans le groupe QUIXIL et 63 dans le groupe contr le Crit re de jugement principal le temps n cessaire pour obtenir lh mostase la surface du foie a t plus court dans le groupe QUIXIL 5 3 min que dans le groupe t moin 7 7 min Une r duction de 2 4 minutes en faveur de QUIXIL a t observ e p 0 01 Ces r sultats ont vari en fonction des chirurgiens notamment en fonction de la quantit de produits appliqu et du moment de l application Crit res secondaires d efficacit La proportion de patients ayant eu un panchement abdominal a t plus faible dans le groupe QUIXIL 3 4 que dans le groupe t moin 14 3 p 0 037 La proportion de patients ayant pr sent au moins une complication a t plus faible dans le groupe QUIXIL 17 2 que dans le groupe t moin 36 5 p 0 014 Aucune diff rence n a t observ e entre les groupes en ce qui concerne les autres crit res d efficacit secondaires Crit res secondaires de tol rance En ce qui concerne les effets ind sirables les donn es pr sent es ne permettent pas de conclure une tol rance globale diff rente entre les 2 groupes Aucun des v nements ind sirables graves observ s chez 12 patients du groupe QUIXIL et 16 patients du groupe t moin n a t consid r comme li ala prise des traitements valu s Aucune s roconversion na t not e Aucu
20. de QUIXIL a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique Aucune donn e clinique nouvelle ne permet de modifier les conclusions d j rendues 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4 1 Service m dical rendu Les affections dans lesquelles s inscrit l indication de QUIXIL engagent le pronostic vital Cette sp cialit est un m dicament vis e curative L efficacit a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique Le rapport efficacit effets ind sirables est important QUIXIL est un traitement adjuvant en chirurgie pour am liorer l h mostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes Les colles de fibrine pourraient avoir un int r t en termes de sant publique dans la mesure o elles peuvent contribuer la r duction de la morbidit post op ratoire Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 72 Le service m dical rendu par QUIXIL est important 4 2 Am lioration du service m dical rendu Sans objet 4 3 Place dans la strat gie th rapeutique L objectif th rapeutique des colles de fibrine est d obtenir une cicatrisation plus rapide au cours des interventions chirurgicales de limiter les pertes sanguines et le risque de complications post op ratoires voire de r duire les besoins transfusionnels La qualit de lh mostase est influenc e en p
21. favoriser la formation d une couche fine homog ne La dose maximale recommand e est de 20 mL du produit reconstitu chez les adultes 10 mL chez les enfants et 5 mL chez les nourrissons jusqu 30 mois En chirurgie orthop dique il ny a pas suffisamment de donn es pour recommander l usage de Quixil chez des patients de moins de 18 ans 11 3 CONTRE INDICATIONS La solution pour colle Quixil ne doit pas tre utilis e En intravasculaire En cas d hypersensibilit aux substances actives ou a l un des excipients En neurochirurgie ou pour une intervention chirurgicale au cours de laquelle un contact avec le liquide c phalo rachidien ou la dure m re peut se produire par ex otologie rhinologie ophtalmologie et chirurgie vert brale par risque de toxicit c r brale neurologique de l acide tranexamique tels que ced me et convulsion 11 4 MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D EMPLOI Pour application pil sionelle uniquement Ne pas utiliser en intravasculaire Des donn es ad quates ne sont pas disponibles pour recommander l utilisation de ce produit dans les cas de collage de tissus d application par endoscopie pour le traitement de saignements ou d anastomoses gastro intestinales Des complications thromboemboliques mettant le pronostic vital en jeu peuvent se produire si le produit est involontairement utilis en intravasculaire Avant d administrer Quix
22. gulateur de pression Le dispositif d application est alors pr t l emploi Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 46 Quixil Solutions pour colle ANNEXE B NOTICE D UTILISATION DE QUIXIL ANNEXE III B DU DOSSIER AMM Un diagramme explicatif foumit cans cette notice d crit comment le dispositif coit tre utilis par le chirurgien pour l administration du produit Fr quence d administration Sans objet Dur e du traitement Sans objet Sympt mes et instructions en cas de surdesage Aucun sympt me de surdosage avec Quid n est connu ce jour Si vous avez utilis plus de Quixil solutions pour colle intral sionnelle que vous n auriez d consultez imm diatement votre m decin ou votre pharmacien Instructions en cas d omission d une ou de plusieurs doses Si vous oubliez de prendre Quixil solutions pour colle intral sionnelle sans wrt Risque de syndrome de sevrage Effets pouvant appara tre lorsque le traitement par Quixil solutions pour colle intral sionnelle est arr t sans objet Des r actions allergiques 3 l un ca plusieurs des composants de Quoal peuvent parfois survenir et se manifester par une des r actions suivantes frissons bouff es de chaleur ruptioe cutan e maux de t te difficult s respiratoires d mangeaisons g n ralis es de la peau fourmitiements baisse de La pression art rielle fatique agitation augmentation du rythme cardiaque
23. p ri et post natal D s lors Quixil ne sera administr aux femmes enceintes ou qui allaitent qu en cas d absolue n cessit 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Sans objet 4 8 Effets ind sirables Une hypersensibilit ou des r actions allergiques telles que angiced me sensation de br lure et picotements sur le site d application bronchospasme frissons bouff es de chaleur urticaire g n ralis e c phal es urticaire hypotension l thargie naus es agitation tachycardie oppression thoracique fourmillements vomissements respiration sifflante peuvent appara tre dans de rares cas chez des patients trait s avec des colles chirurgicales ou des produits h mostatiques Dans des cas isol s ces r actions ont volu vers une anaphylaxie s v re De telles r actions peuvent tre observ es en particulier si la pr paration est appliqu e de mani re r p t e ou administr e chez des patients connus pour leur hypersensibilit aux constituants du produit Des anticorps contre les composants des colles chirurgicales h mostatiques peuvent appara tre en de rares occasions Des complications thromboemboliques et CIVD peuvent se pr senter si la pr paration est utilis e involontairement en intravasculaire Il existe aussi un risque de r action anaphylactique cf paragraphe 4 4 Pour la s curit en mati re d agents transmissibles cf paragraphe 4 4 49 Surdos
24. quivalente celle obtenue avec d autres agents h mostatiques d montrant ainsi l efficacit de Quixil dans les h patectomies Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 29 J B Otte J de Ville de Goyet J Belghiti and Y Revillon An open label active controlled comparative clinical study to assess the safety and efficacy of OCTACOL EIS in liver surgery Non publi e Cliniques Universitaires Saint Luc Brussels Belgium Hopital Beaujon Clichy France H pital Necker Paris France Etude de Phase Il Design Etude comparative non randomis e ouverte Proc dure de transplantation h patique Objectif Evaluer l efficacit de QUIXIL en terme de r duction de pertes sanguines Evaluer la qualit de l h mostase obtenue avec QUIXIL Suivi des effets ind sirables M thodologie Groupe Tissucol kit 1 2 mL 100cm de surface traiter n 17 Groupe Quixil 1 2 mL 100cm de surface traiter n 16 Groupe Tissucol Kit Groupe Quixil R sultats statistiques Pertes sanguines post 114 2 mL 141 2 mL NS op ratoires H mostase aucun saignement n 11 n 16 S p 0 009 taux d h moglobine 11 4 g L 11 1 g L NS Effets ind sirables per op ratoire n 9 n 7 NS post op ratoire n 133 n 153 NS Pas de perte sanguine significativement diff rente entre les 2 groupes H mostase 10 m
25. re autorisation 11 f vrier 2004 Date de renouvellement de l autorisation 27 juillet 2007 10 Date de mise jour du texte 19 octobre 2005 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle Figure 1 Instructions d utilisation du dispositif d application Maintenir le syst me porte seringue d une main et v rifier les pistons des deux seringues en les faisant glisser d arri re en avant gt 1 Ins rer les deux flacons BAC et Thrombine dans les deux cupules st riles Ces cupules doivent tre manipul es st rilement I PA A NY E A 3 En tenant le corps de la seringue avec une main retourner le dispositif porte seringue aspirer lentement et simultan ment le contenu des deux flacons qui se font face Si n cessaire repousser les solutions dans les flacons et aspirer de nouveau pour vacuer lair 2 Connecter un des deux flacons muni de sa cupule st rile l un des connecteurs du dispositif d application voir ci dessus R p ter l op ration avec le second flacon 4 Toujours en tenant le syst me porte seringue avec une main faire pivoter doucement avec lautre main dans le sens inverse des aiguilles d une montre les deux connecteurs L ensemble connecteur flacon cupule se d connecte de fa on automatique apr s rotation 5 Pour l utilisation du produit par pulv risation connecter la tubulure au r
26. techniques plus invasives telles des r interventions h patiques 7 v Sp cificit s de la chirurgie orthop dique Depuis plusieurs ann es la chirurgie orthop dique se pr occupe du risque h morragique et des besoins transfusionnels des patients au cours des interventions ainsi le projet OSTHEO Orthopedic ll a collect les donn es de 225 centres Surgery Transfusion Hemoglobin European Overview europ ens de chirurgie orthop dique Parmi les 3996 patients op r s pour une arthroplastie de hanche ou de genou 69 ont re u une transfusion Le nombre de patients transfus s lors d interventions de chirurgie orthop dique n tant pas n gligeable de nombreuses tudes ont cherch optimiser la prise en charge de ces patients par exemple ont t envisag es diff rentes modalit s de transfusion 7 allog nes ou autologues la cr ation de protocoles standardis s de transfusion ou encore l utilisation d erythropo tine de Face au risque infectieux viral non n gligeable et la r action d immunosuppression pouvant tre induits par une transfusion l utilisation d agents h mostatiques a t envisag e afin de r duire les pertes sanguines au cours des interventions Parmi ces agents h mostatiques les colles de fibrine ont t employ es avec succ s X 2 LES ETUDES CLINIQUES REALISEES POUR QUIXIL Les besoins exprim s par les chirurgiens concernant un agent h mostatique support de la
27. thode Etude de Phase III Design Etude multicentrique prospective comparative randomis e en simple aveugle contr l e Pose d une proth se totale de hanche Objectif Evaluer l efficacit de Quixil notamment en terme de r duction de perte sanguine Evaluer la tol rance de Quixil utilis e comme agent h mostatique M thodologie Groupe T moin Traitement standard caut risation avec diathermie et ligature n 43 Groupe Quixil Entra nement chirurgien n 16 Traitement standard Quixil par pulv risation en 3 temps n 38 Quantit totale administr e 10mL R sultats Evaluation de l fficacit de Quixil H Quixil a d montr une r duction significative des pertes sanguines totales 24 et post op ratoire 23 e R duction significative du volume de pertes sanguines de 387ml a pu tre constat chez les hommes par rapport aux femmes p 0 003 probablement due aux diff rences de r partition de la masse de tissus lipidiques entre les deux sexes Groupe T moin Groupe Quixil R sultats statistiques Pertes sanguines totales 819mL 626 mL S p 0 014 per op ratoires 433 mL 560 mL NS post op ratoires 219mL 117 mL S p 0 005 Transfusion sanguines nombre de patients transfus s 18 11 NS nombre de tranfusion multiple 13 6 NS Evaluation de la tol rance de Quixil e Incidence des effets ind sirables comparables dans l
28. tr s efficace sur les virus a enveloppe lipidique comme le VIH le VHB et le VHC Le solvant le TnBP 1 dissout l enveloppe lipidique du virus Le d tergent Triton X 100 1 permet d liminer les particules virales en suspension Tableau VI Traitement Solvant d tergent Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 15 Composant Solvant D tergent Temp rature Dur e BAC TnBP 1 Triton X 100 1 30 C 4 heures Thrombine TnBP 1 Triton X 100 1 26 C 6 heures Pasteurisation La pasteurisation consiste en un traitement par chauffage du BAC pendant 10 h 60 C en milieu liquide Elle est r alis e en pr sence de stabilisant La pasteurisation a fait la preuve de son efficacit dans l inactivation de virus pathog nes majeurs VIH VHC VHB Elle contribue aussi l inactivation de certains virus non envelopp s tel que le VHA Nanofiltration La nanofiltration pr conis e dans la deuxi me tape d inactivation virale du concentr de thrombine utilise un filtre de 28 nm en fibres creuses Il s agit d une technique de filtration sur des nanofiltres qui permettent le passage des prot ines jusqu une taille de 70kD telles que la thrombine 32KD et l albumine humaine 65 69kD Par contre les virus sont retenus dans le filtre Cette tape permet d liminer certains virus tr s r sistant
29. usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle En chirurgie h patique La vascularisation tr s importante du foie l absence de plan avasculaire et la consistance friable du parenchyme expliquent le risque h morragique lors de la section du parenchyme au cours d une h patectomie ou d une transplantation partielle L h morragie au niveau de la tranche de section ne peut pas toujours tre contr l e par h mostase directe des vaisseaux Cette h morragie augmente le risque de transfusion et de complications postop ratoires L h mostase de la tranche est obtenue par suture des vaisseaux qui ont t sectionn s mais ce proc d n est pas toujours efficace en raison de la multiplicit de vaisseaux de tr s petite taille non rep rables qui peuvent saigner notamment en cas d une hyperpression veineuse Elle peut galement tre obtenue par application de compresses h mostatiques par coagulations en utilisant de l argon ou des proc d s de radiofr quence et enfin par l application de colle biologique Dans le cadre de la chirurgie h patique l utilisation des colles de fibrine vise donc favoriser l h mostase de la tranche h patique Les colles sont consid r es comme un adjuvant am liorant l h mostase L utilisation des colles de fibrine se justifierait essentiellement lorsqu un suintement persistant existe avis d expert En revanche les colles de fibrine sont sans int r t pour interro
30. versus un groupe de contr le avec des donn es historiques quivalentes Phase II tude pilote contr l e simple aveugle prospective 13 patients tous trait s par Quixil Total 20 Groupe Quixil 10 Groupe contr le 10 Les essais cliniques en chirurgie h patique ont inclus 8 patients p diatriques dont 5 g s de moins de deux ans au moment des essais Lors d une tude clinique chez 59 patients ayant subi une proth se totale du genou Quixil tait efficace pour l h mostase chez les patients trait s par h parine de faible poids mol culaire avant l op ration 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Quixil est destin un usage pilesionel uniquement L administration intravasculaire est contre indiqu e En cons quence aucune tude pharmacocin tique par voie intravasculaire n a t r alis e chez l homme Des tudes ont t effectu es chez le lapin afin d valuer l absorption et l limination de la Thrombine et de l acide tranexamique antifibrinolytique synth tique utilis comme stabilisant du BAC par application sur section de foie apr s h patectomie partielle L utilisation de lthrombin a d montr une lente absorption de peptides biologiquement inactifs provenant de la d gradation de la thrombine avec un Cmax plasmatique apparaissant apr s 6 8 heures et ne repr sentant que 1 2 de la dose appliqu e Une tude similaire avec de l acide 3H tranexamique a d montr que ce stabilisant
31. 63 mL S p lt 0 001 Taux d h moglobine 37 g L 25 g L S p lt 0 001 Besoins transfusionnels nombre de patient unit de sang n 19 n 35 n 6 n 8 S p lt 0 001 S p lt 0 001 Evaluation de la s curit d utilisation Aucune s roconversion VIH CMV VHA VHB VHC 3 et 6 mois e Fr quence comparable des effets ind sirables Discussion Quixil permet de r duire l extravasation post op ratoire de sang dans les tissus ainsi que les pertes sanguines visibles emp chant la formation des h matomes e Quixil permet d utiliser une pleine dose d agent anti thromboembolique pr op ratoire HBPM r duisant ainsi le risque de thrombose veineuse profonde sans augmenter le risque de saignement post op ratoire e Quixil permet de pr venir des pertes sanguines par sa capacit sceller et boucher les sinuso des m dullaires e La concentration lev e de thrombine permet d obtenir un fin r seau de fibrine de faible porosit qui agit comme une barri re m canique contre les polynucl aires Quixil permet ainsi de r duire la r action inflammatoire Conclusion Les r sultats de cette tude mettent en vidence que l utilisation d un adh sif tissulaire de fibrine dans l arthroplastie totale du genou r duit l extravasation post op ratoire de sang dans les tissus ainsi que les pertes de sang visibles emp chant d s lors la formation d h matome
32. CITE DU DISPOSITIF D APPLICATION Le dispositif d application est facile d utilisation La pr paration de Quixil est en effet tr s simple et requiert moins d une minute une fois que les solutions 1 et 2 sont d congel es Contrairement a d autres colles aucun r chauffage n est n cessaire apr s d cong lation Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 19 Le dispositif d application de Quixil pr sente plusieurs int r ts Il ne comprend pas d aiguille ce qui permet d viter tout risque de blessure et de limiter les erreurs d asepsie La conception du cath ter a triple lumi re permet d utiliser le m me embout durant toute l op ration De plus il peut tre coup si n cessaire Cet embout unique permet au chirurgien deux modes d application au goutte goutte et par pulv risation VI CONSERVATION Les solutions 1 BAC et acide tran xamique et 2 Thrombine et CaCl sont conserver une temp rature inf rieure 18 C dans leur emballage ext rieur l abri de la lumi re VI 1 STABILITE DES SOLUTIONS y Stabilit des solutions 18 C l abri de la lumi re La dur e de stabilit des solutions Quixil est de 2 ans 18 C Quixil ne doit pas tre utilis au del de la date de p remption indiqu e sur la bo te la date de p remption indiqu e sur les boites correspond au dernier jour du mois par
33. Solutions pour colle 53 ANNEXE F AVIS DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE DU 19 MAI 2004 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRAN AISE AVIS DE LA COMMISSION 19 mai 2004 QUIXIL solutions pour colle intral sionnelle Flacons de 2 x 1 ml bo te de 1 Flacons de 2 x 2 ml boite de 1 Flacons de 2 x 5 mL bo te de 1 Laboratoires OMRIX BIOPHARMACEUTICALS colle de fibrine Kit emballage ext rieur contenant 2 composants dans des flacons s par s le BAC et la thrombine et les accessoires solution BAC Biological Active Component prot ines humaines coagulables contenant principalement du fibrinog ne et de la fibronectine et de l acide tran xamique solution Il thrombine humaine et chlorure de calcium Liste R serve hospitali re Date de l AMM 11 f vrier 2004 proc dure d enregistrement reconnaissance mutuelle Motif de la demande inscription Collectivit s Secr tariat G n ral de la Commission de la Transparence 1 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1 1 Principe actif colle de fibrine Kit emballage ext rieur contenant 2 composants dans des flacons s par s le BAC etla thrombine et les accessoires solution BAC prot ines humaines coagulables contenant principalement du fibrinog ne et de la fibronectine et de l acide tran xamique solutio
34. ace du tissu par petits jets cons cutifs 0 1 a 0 2ml de fa on a former une couche fine et uniforme Quixil forme une couche fine transparente couvrant la surface d application Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment a la r glementation en vigueur La solution est claire ou l g rement opalescente Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant un d p t 7 Titulaire de l autorisation de mise sur le march Titulaire OMRIX biopharmaceuticals S A 200 Chauss e de Waterloo 1640 Rhode St Gen se Belgique Exploitant Ethicon S A S 1 rue Camille Desmoulins 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 8 Pr sentations et num ros d identification administrative CIP 565 092 6 1ml de solution BAC en flacon verre Type muni d un bouchon en caoutchouc 1ml de solution Thrombine en flacon verre Type 1 muni d un bouchon en caoutchouc dispositif d administration Boite de 1 CIP 565 093 2 2ml de solution BAC en flacon verre Type muni d un bouchon en caoutchouc 2ml de solution Thrombine en flacon verre Type 1 muni d un bouchon en caoutchouc dispositif d administration Boite de 1 CIP 565 094 9 5ml de solution BAC en flacon verre Type muni d un bouchon en caoutchouc 5ml de solution Thrombine en flacon verre Type muni d un bouchon en caoutchouc dispositif d administration Boite de 1 9 Date de la premi re autorisation renouvellement de l autorisation Date de la premi
35. aciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 5 y Solution 1 Biological Active Component BAC et Acide tran xamique Le Biological Active Component BAC est une solution concentr e de prot ines plasmatiques coagulables contenant du fibrinog ne de la fibronectine et de l albumine Par ailleurs elle contient des traces de facteur XIII Facteur de Willebrand de plasminog ne de transferrine et d immonoglobuline G cf tableau II Aucun produit d origine animale n est pr sent dans la solution 1 La coagulation comporte une cascade de r actions enzymatiques impliquant diff rents facteurs de la coagulation L tape finale est la transformation du fibrinog ne en monom res de fibrine puis en filaments de fibrine Ce r seau de fibrine est stabilis par le facteur XIII activ La fibronectine participe la fixation du caillot de fibrine la plaie Par ailleurs l acide tran xamique a pour fonction d inhiber la d gradation prot olytique de la fibrine Cet inhibiteur de fibrinolyse 100 synth tique permet de stabiliser cette solution BAC puisqu il inhibe les traces de plasminog ne pr sentes dans cette solution Sans inhibiteur de plasminog ne les prot ines pourraient tre d truites avant m me l application de la colle Tableau Il Composition de la solution 1 BAC et acide tran xamique Par kit de Par kit de Solution 1 Par mL 2mL 5mL Principes actifs Concentr de prot ines
36. age Aucun cas de surdosage n a t rapport 5 Propri t s pharmacologiques 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique h mostatiques locaux code ATC B02BC Le syst me d adh sion de la fibrine initie la phase finale de la coagulation sanguine La transformation du fibrinog ne en fibrine se produit lorsque le fibrinog ne se divise en monom res de fibrine et en fibrinopeptides Les monom res de fibrine s assemblent et forment un caillot de fibrine Le Facteur XIIla qui est une forme activ e par la thrombine du Facteur XIII stabilise la fibrine La transformation du fibrinog ne et la stabilisation de la fibrine n cessitent des ions de calcium Au fur et mesure de la cicatrisation l activit fibrinolytique s intensifie sous l effet de la plasmine et le processus de d composition de la fibrine en produits de d gradation est initi La d gradation prot olytique de la fibrine est inhib e par l acide tranexamique Des tudes cliniques d montrant l h mostase et la fermeture tissulaire ont t r alis es en chirurgie h patique r section et transplantation h patiques et en chirurgie orthop dique proth se totale de hanche et proth se totale de genou De plus une tude de Phase Il a t r alis e en chirurgie vasculaire endart rectomie carotidienne Le tableau suivant r sume les m thodologies des tudes cliniques ainsi que le nombre de patients inclus Dossier destin
37. application des solutions pour colle intral sionnelle est ins r e dans l emballage du n cessaire 8 Le syst me est maintenant pr t l emploi 9 Appuyer doucement sur la p dale afin de faire circuler le gaz dans le dispositif d application des solutions pour colle intral sionnelle Pour cesser de vaporiser rel cher la p dale PRECAUTIONS D USAGE Ne pas d passer 3 bars sur le cadran de contr le S assurer que le tuyau de raccordement ne g ne pas l quipe m dicale Conserver le r gulateur de pression labri de toute projection de liquide Apr s usage nettoyer le r gulateur de pression avec un chiffon imbib d un m lange d eau chaude et d un d tergent appropri Remplacer le dispositif d application et son tube de raccordement apr s chaque op ration SPECIFICATIONS TECHNIQUES R glage manuel de la pression du gaz Pour des pressions jusqu 3 bars Connecteur et tuyau de raccordement pour la source d arriv e Prise m le de raccordement au dispositif d application en acier inoxydable En cas de probl me ou de questions concernant le fonctionnement du r gulateur de pression veuillez nous contacter Distribu par OMRIX biopharmaceuticals S A 200 Chauss e de Waterloo 1640 Rhode St Gen se Belgium Tel 32 2 359 91 23 Fax 32 2 359 91 49 MDD Repr sentant en Europe Mednet GmbH Eschstrasse 19 48167 Munster Allemagne T l 49 2506 86440 Fax 49 2506 864422 Produit
38. ation B 1 CIP 565 094 9 Laboratoires ETHICON exploitant colle de fibrine Kit emballage ext rieur contenant 2 composants dans des flacons s par s le BAC et lathrombine et les accessoires composant 1 BAC Biological Active Component prot ines humaines coagulables contenant principalement du fibrinog ne et de lafibronectine et de l acide tran xamique composant 2 thrombine contenant de la thrombine humaine et du chlorure de calcium Liste R serve hospitali re j Date de l AMM 11 f vrier 2004 proc dure d enregistrement europ enne par reconnaissance mutuelle Agr es aux Collectivit s depuis le 22 juillet 2004 Motif de la demande modification des conditions d inscription suite une modification duRCP portant notamment sur le libell d indication Le libell d indication de QUIXIL initial indiqu comme traitement d appoint pour ame liorerlh mostase et r duire les saignements per et post op ratoires ainsi que les suintementsdiffus au cours des interventions suivantes chirurgie h patique telle que la r sectionh patique et la transplantation h patique chirurgie orthop dique telle que le remplacement total de hanche et de genou A M M du 11 f vrier 2004 devient QUIXIL est Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 69 indiqu comme traitement adjuvant en chirurgie pour am liorer l h m
39. auff s 10 minutes 37 C par exemple dans les mains ou dans un bain mairie en utilisant des techniques aseptiques cf tableau VII Dans ce dernier cas les flacons ne doivent pas tre conserv s 37 C plus de 90 minutes Tableau VII Conditions de d cong lation des solutions Temp rature Temps de d cong lation Entre 2 C et 8 C 24 heures Entre 20 C et 25 C 60 minutes 37 C 10 minutes les flacons ne doivent pas tre conserv s 37 C plus de 90 minutes Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 21 Apr s d cong lation il est n cessaire de s assurer que les solutions sont claires ou l g rement opalescentes Toute solution trouble ou contenant un d p t ne doit pas tre utilis e Vil 2 PREPARATION DE QUIXIL La pr paration de Quixil ne n cessite pas l utilisation d aiguilles Le syst me porte seringue peut tre maintenu d une seule main Les pistons des deux seringues doivent tre v rifi s avant utilisation en les faisant glisser d arri re en avant Le contenu des deux flacons doit tre pr lev l aide du dispositif d administration en suivant les instructions d crites sur la figure 13 1 Ins rer les deux flacons BAC acide 2 Connecter un des deux flacons muni de sa tran xamique et Thrombine CaCl dans les deux cupule st rile l un des connecteurs du dispo
40. cas de pharmacovigilance ge poids sexe e Intervention chirurgicale Date de survenue de l incident Moment d apparition et ou de disparition d un effet secondaire Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 34 gt Le kit de retour du dispositif d application Johnson amp Johnson Wound Management met disposition des tablissements de sant un kit pour le retour des dispositifs m dicaux souill s ou non faisant exclusivement l objet d une r clamation qualit ou d un signalement d un incident risque d incident de mat riovigilance cf figure 16 Ces kits destin s assurer le retour des dispositifs m dicaux souill s ou non aux fabricants en vue de leur expertise contiennent une proc dure de conditionnement crite en fran ais deux conditionnements primaires en plastique ou en papier cartonn ou en papier bulle pour r sister aux perforations accompagn de papier buvard pour absorber d ventuelles fuites un conditionnement externe boite cartonn e con ue pour r sister aux chocs et aux op rations courantes de manutention un adh sif destin sceller le conditionnement ext rieur une tiquette colissimo pr affranchie et pr adress e appos e sur le colis Ces kits sont certifi s par un organisme comp tent dans le transport de mat riaux souill s Dossier destin l usage des pharmac
41. cicatrisation sont Une h mostase efficace Une diminution du recours aux transfusions Une r duction de la dur e de l intervention Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 27 Une diminution des complications post op ratoires au niveau de la plaie chirurgicale Une am lioration de l tat du patient en post op ratoire en termes d am lioration du confort et de soins postop ratoires L absence de recours une r intervention Des tudes cliniques d montrant l h mostase ont t r alis es en chirurgie h patique r section et transplantation h patiques et en chirurgie orthop dique proth se totale de hanche et proth se totale de genou Les synopsies de ces tudes sont pr sent s ci apr s De plus une tude de Phase II 20 a t r alis e en chirurgie vasculaire endart rectomie carotidienne v Efficacit dans la chirurgie h patique L tude de Schwartz et als SI tude pivotale montre l efficacit de Quixil en chirurgie h patique Par une h mostase rapide Par une h mostase efficace absence de saignements et d coulements Par un b n fice clinique en termes de r duction de complications post op ratoires v Efficacit dans la chirurgie orthop dique En chirurgie orthop dique diff rentes tudes ont t r alis es dans le cadre de demande d AMM sur des interventions d
42. d administrer Quixil s assurer que les parties du corps hors de la zone d application sont suffisamment prot g es couvertes afin d viter toute adh sion de tissus hors de la zone souhait e Comme pour tout produit d origine prot ique des r actions allergiques d hypersensibilit sont possibles Les signes de r action d hypersensibilit comprennent urticaire urticaire g n ralis e oppression thoracique respiration sifflante hypotension et anaphylaxie Si ces sympt mes apparaissent l administration doit tre interrompue imm diatement Encas de choc les traitements m dicaux habituels seront appliqu s Les mesures habituelles visant pr venir les infections r sultant de l utilisation de m dicaments pr par s a partir de sang ou plasma humain comportent la s lection des donneurs le d pistage de marqueurs sp cifiques d infections dans les dons individuels et les pools de plasma et l inclusion d tapes de fabrication efficaces pour l inactivation limination des virus Cependant lors d administrations de m dicaments pr par s partir de sang ou de plasma humain le risque de transmission d agents infectieux ne peut tre totalement exclu Ceci s applique aussi des virus inconnus ou nouvellement apparus ou d autres agents pathog nes Les mesures prises sont consid r es efficaces pour les virus envelopp s tels que HIV HBV et HCV Les mesures prises ont une efficacit limit e vis vis des virus no
43. d un inhibiteur non sp cifique de la fibrinolyse l acide tran xamique dans la solution contenant le BAC permet de retarder la d gradation naturelle du caillot de fibrine de Quixil Quixil reproduit physiologiquement la phase finale de la coagulation la fibrinoformation Le fibrinog ne sous l action de la thrombine en pr sence d ions calcium se polym rise en un r seau de fibrine insoluble Le r seau de fibrine ainsi form est fortement r ticul ce qui garantit un bon maintient de la colle aux tissus Par ailleurs la composition de Quixil riche en prot ines plasmatiques notamment en fibronectine favorise la cicatrisation des tissus Quixil agit ind pendamment du m canisme physiologique de coagulation Par cons quent la colle de fibrine permet d obtenir une h mostase locale chez des patients souffrant de troubles de la coagulation ou recevant un traitement anticoagulant Le caillot de fibrine se r sorbe au cours du processus cicatriciel normal en quelques jours ou semaines suivant la quantit appliqu e La colle de fibrine d velopp e par OMRIX biopharmaceutical Ltd en Isra l est un m dicament au titre de la directive 65 65 CEE et suivantes L Autorisation de mise sur le march AMM a t d livr e le 11 f vrier 2004 Quixil ne doit pas tre utilis en dehors d une prescription m dicale ll PRESENTATION GENERALE DE QUIXIL M 11 1 INDICATIONS Quixil est indiqu comme traiteme
44. destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 37 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Kram HB Nathan RC Stafford FJ Fleming AW Shoemaker WC Fibrin glue achieves hemostasis in patients with coagulation disorders Arch Surg 1989 124 3 385 387 Testa G Malago M Broelsch CE Bleeding problems in patients undergoing segmental liver transplantation Blood Coagul Fibrinolysis 2000 11 Suppl 1 S81 S85 Tanaka S Hirohashi K Tanaka H Shuto T Lee SH Kubo S Takemura S Yamamoto T Uenishi T Kinoshita H Incidence and management of bile leakage after hepatic resection for malignant hepatic tumors J Am Coll Surg 2002 195 4 484 489 Rosencher N Kerkkamp HE Macheras G Munuera LM Menichella G Barton DM Cremers S Abraham IL OSTHEO Investigation Orthopedic Surgery Transfusion Hemoglobin European Overview OSTHEO study blood management in elective knee and hip arthroplasty in Europe Transfusion 2003 43 4 459 469 Sculco TP Blood management in orthopedic surgery Am J Surg 1995 170 6A Suppl 60S 63S Helm AT Karski MT Parsons SJ Sampath JS Bale RS A strategy for reducing blood transfusion requirements in elective orthopaedic surgery Audit of an algorithm for arthroplasty of the lower limb J Bone Joint Surg Br 2003 85 4 484 489 Nur et al Absorption and elimination of a thr
45. du cath ter d un demi centim tre 0 5 cm M thode d application en vaporisation 2m et 5ml uniquement Connectez le tube air du dispositif d administration sur la prise m le du tube air de raccordement Connectez la prise femelle du tube de raccordement muni de son filtre bact riologique sur un r gulateur de pression capable de d livrer une pression comprise entre 2 et 3 bars Le r gulateur de pression doit tre utilis conform ment aux instructions du fabricant Une pression de 2 4 2 5 bars doit tre utilis e pour puiv riser le produit La distance entre l applicateur et le tissu traiter est id alement comprise entre 10 et 15 em Le produit est alors pulv ris sue La surface du tissu par petits jets cons cutifs 0 1 0 2 ml de fa on 3 former une couche fine et uniforme Quixil ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments et doit toujours tre appliqu avec les accessoires fournis Contre indications N utilisez jamais Quixil solutions pour colle intral sionnelle Quixil est contre indiqu Chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue aux produits sanguins d origine humaine ou l un des constituants de la pr paration En cas de neurochirurgie ou toute chirurgie o un contact avec la dure m re ou le liquide c phalo rachidien est pr vu ceci en raison d un risque d d me c r bral et de convulsion Chez les patients souffrant d un saignement important d origine ar
46. e Dossier destin a l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 32 R f rences OFI TKR 001 IL Levy O Martinowitz U Oran A Tauber C Horoszowski H The Use of Fibrin Tissue Adhesive to Reduce Blood Loss and the Need for Blood Transfusion After Total Knee Arthroplasty The Journal of Bone and Joint Surgery 1999 81 A 11 1580 1588 1 Centre M dical Soroka Universit Ben Gourion du N guev Beer Sheva Isra l D partement de Chirurgie Orthop dique Royal Berkshire Hospital Reading Royaume Uni Centre M dical Sheba Tel Hashomer Isra l 3 Centre M dical Kaplan Rehovot Isra l Mat riel et M thode Etude de Phase III Design Etude prospective multicentrique comparative randomis e en groupe parall les en simple aveugle Intervention de proth se de genou Objectif Evaluer l efficacit h mostatique et de la s curit d utilisation de la colle de fibrine Quixil Suivi sur une p riode allant jusqu 6 mois M thodologie Groupe T moin Traitement chirurgical standard diathermie et caut risation n 29 Groupe Quixil Traitement standard Quixil 10 mL par pulv risation n 29 Quantit totale administr lt 20mL R sultats Evaluation de l efficacit Groupe T moin Groupe Quixil R sultats statistiques Pertes sanguines post op ratoires 878 mL 360 mL S p lt 0 001 totales 1768 mL 10
47. e traiter La colle de fibrine QUIXIL a t appliqu e sur le site op ratoire ala posologie de 1 2 ml 100 cm2 de surface traiter Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle Les deux colles de fibrine ont t d pos es sur le site op ratoire araison de 1 2 applications Crit re de jugement principal r duction des saignements per et post op ratoires Les saignements per op ratoires ont t valu s entre le d but de l intervention et l application des colles de fibrine puis jusqu la fermeture du site op ratoire L valuation a t r alis e durant l intervention chirurgicale et imm diatement apr s aJ1 J2 entre J2 et J7 et entre J12 et J15 Crit res secondaires d efficacit appr ciant la qualit de l h mostase notamment La qualit de l h mostase a t appr ci e par l investigateur qui l a class e en 3 niveaux aucun saignement h mostase suffisante saignements mineurs ais ment contr lables par des m thodes h mostatiques classiques h mostase insuffisante n cessitant la poursuite d un traitement aspect du liquide drainage bile et sang not durant les 7 jours qui ont suivi l intervention toutes les 12 heures puis chaque jour jusqu au retrait du drain volution du taux d h moglobine et de l h matocrite besoins transfusionnels Crit res secondaires de s curit d emploi notamment La t
48. e 10 ml de produit Une p riode d observation dune minute la recherche des saignements tait respect e entre deux applications Le chirurgien pouvait recourir si n cessaire Aun autre traitement pression suture lectro caut risation sur des zones ponctuelles Crit re de jugement principal temps n cessaire pour obtenir lh mostase d finie comme l absence de saignement ala surface du foie durant 1 minute Crit res secondaires d efficacit proportion de patients ayant eu au moins une complication d finie par une r intervention un diagnostic d panchement abdominal l aspect bilieux d un liquide de drainage s coulant durant 1 jour au moins apr s l intervention dur e de l intervention et dur e du drainage dur e de l hospitalisation perte sanguine survenant entre l application des agents h mostatiques et la fermeture de l abdomen besoins transfusionnels pr sence d un panchement abdominal dur e d coulement de bile atravers le drain perte sanguine totale durant l intervention volution du taux d h moglobine et de l h matocrite Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle Crit res secondaires de s curit d emploi nature et incidence de survenue des effets ind sirables et suivi de la s rologie virale HIV CMY dans les 6 semaines suivant l intervention R sultats 121 patients g s de plus
49. e corrective action and vigilance procedures Omnx bopharmaceuticals S A Chaussee de Waterloo 200 1640 Rhode St Genese Brussels Belgium Tel 32 2 349 91 23 Fax 32 2 359 91 49 contact person Isy Franckart will act zs our Authonzed Representative in the European Community Signed _ i La 2 Ee Karin Baer Director Quality Assurance Dates GI D Omix biopharmaceutients lsr al Lid Pinar Fraser tests LA D A Mined Bek Tea Melia POS AS Kya NENT res w 9723 Scimece Pork Gu 4 Muyul Waizmann POB 619 Fachorni TEM Mise vi 9724 990 Zog WOW Cov biomar wae Corel coer Dossier destin a l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle EC Certificate mdc medical device certification GmbH Notified Socy C483 herevet cortifhes that Omrix Biopharmaceuticals Ltd M D A Blood Bank Tel Hashomer P O Box 888 Kiryat Ono 55000 israel for De scope CQUDGL Appfication Devica maa introduced and apclies Quality System fer the manufactura of the products concained anc carries out a Sel napection as secte in Annex V Section 3 The mde audit has preven Pat this Quality system meats al requremerts accorcing to Annex V Section 3 of the Council Directive 93 42 EEC al 14 June 1995 cenceming medical devices The aurve lance wil Se held as speuitind in Anrex V Section 4 This certificate is vald antt hi e 2010 04 28 Certificate registration nos 50938 03 01 0 Stutt
50. e gazeux Des pr cautions particuli res seront prises afin d viter l apparition de ces complications Un des stabilisants du BAC l acide tranexamique poss de des propri t s attribu e aux patients chez qui les fibrinolytiques sont contre indiqu s Posologie La quantit de Quixil n cessaire d pend de la surface traiter lors de l op ration Quixi sera appliqu goutte goutte ou pulv ris par petites quantit s de 0 1 0 2 mi afin de favoriser la formation instantan e d une couche fine et homog ne de fibrine Suite cette premi re application dans le cas o les saignements ne sont pas compl tement stopp s une seconde application de Quixil devra ttre r alis e Mode et ou voie s d administration Au cours de l op ration Qubdl sera appliqu goutte goutte ow pulv ris sur la section du foie ou des os l aide du dispositif d application Ce dispositif permet de pulv riser en quantit gale et au m me moment les deux composants de Quixil assurant ainsi le m lange parfait des deux composants n cessaire son efficacit maximale Novembre 2007 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Quixil Solutions pour colle 48 ANNEXE C NOTICE D UTILISATION DU DISPOSITIF D APPLICATION Instructions d utilisation du dispositif Qo le syst me porte seringue d une main et v rifier les pistons des deux seringues en les faisant glisser d arri re en avant e ml
51. e pris en consid ration Or des chographies dopplers syst matiques apr s intervention n ont t r alis es que dans une seule des tudes l absence observ e d augmentation du risque thrombo embolique m riterait d tre confirm e QUIXIL apparait bien tol r Toutefois le nombre de patients inclus dans les tudes et permettant d valuer la survenue des effets ind sirables est limit ace jour L aprotinine d origine bovine n entrant pas dans sa composition il n y a pas de risque d hypersensibilit Ace produit contrairement ace qui se passe avec les autres colles de fibrine Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 65 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4 1 Service m dical rendu Les affections dans lesquelles s inscrit l indication de QUIXIL engagent le pronostic vital Cette sp cialit est un m dicament avis e curative Le rapportefficacit effets ind sirables des colles de fibrine est important Cette sp cialit est utilis e comme traitement d appoint cf libelle AMM Les colles de fibrine pourraient avoir un int r t en termes de sant publique dans la mesure o elles peuvent contribuer la r duction de la morbidit post op ratoire Le service m dical rendu par QUIXIL est important 4 2 Am lioration du service m dical rendu QUIXIL diff re des deux colles de fibrine d j disponibles du fait du remplaceme
52. e proth ses de hanche totales 21 22 ot de proth ses totales du genou 23 24 Ces tudes d montre que Quixil permet de r aliser une h mostase efficace en r duisant les saignements intra et postop roires 22 23 24 de limiter la diminution du taux si 3 23 21 24 d h moglobine 23 ainsi que le recours aux transfusions sanguines d Ainsi Quixil permet de r duire significativement les pertes sanguines et les besoins en transfusion cons cutifs une intervention chirurgicale orthop dique de type proth se de hanche ou de genou Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 28 M Schwartz J Madariage R Hirose et al Comparaison of a new fibrin sealant with standard topical hemostatic agents Archives of Surgery 2004 139 1147 1154 Mount Sinai School of Medicine New York USA University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh USA University of California at San Francisco San Francisco USA Etude de Phase Ill Design Etude multicentrique comparative randomis e en groupes parall les en simple aveugle Proc dure de r section h patique Objectif D terminer le temps d h mostase d finie comme l absence de saignement la surface du foie pendant 1 minute Evaluer la tol rance survenue de complications post op ratoires M thodologie Groupe t moin agent h mostatique local standard utilis
53. eaaatanseasees 19 VI 1 STABILITE DES SOLUTIONS ne rene nie den 19 VI 2 CONDITIONS DE CONSERVATION AU COURS DU TRANSPORT ere 19 VI 3 CONDITIONS DE CONSERVATION A RECEPTION serre 20 VI MODE D EMPLOI DE OUNI 20 VIE DECONGELATION ES nn ee ee a den 20 VII 2 PREPARATION DE HIER nn EE 21 VILS APPLE AO a a a tt ee 22 VII 4 MAINTENANCE DU REGULATEUR DE PRESSION s s s ssisiisiisissisitsissisrisrtsrenitnresrsrisreenre 23 VIII INFORMATIONS REGLEMENTAIRES seeececeeeeeseseeeeeeeeeeeeeseeeeeseeeeeeeeeseeeeeeeenenees 23 VIT CLASSIFICATION AT ia nee nain 23 VIIL2 AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 23 VII3 MARQUAGE CE NEAT 24 VINA TRAGABILIT DE QUIL na a en sn denis 24 IX DONNEES DE SECURITE PRE CLINIQUE ssssnnsnnnnnnennnnnnenssnnnnnnnte 25 X DONNEES GENIE egeereseeregeusgeeenten Gergen eege nn 25 XI REVUE DE LA LITTERATURE SUR LES COLLES DE FIBRINE cscscssscsescsescstseseseseseseseseseees 25 X 2 LES ETUDES CLINIQUES REALISEES POUR OUNI 26 XL CENTRE D INFORMATION cesesivcvstszcasnasesceseseveantiaanenceciastennscecansmsavsavsetnnensassuseneassaenaneeent 33 BIBLIOGRAPHIE eiccicsssicccsiicscciccssiesssicensivedsecessccccssccoadsiedtsvcnssicensivensacensacsatsvccassiesssvecasieassvcedsiventas 36 ANNEXE A MENTIONS LEGALES sssssssssssssssssossnnonennrnnssnaonenonensasanennannensenna ensaiienaninuun 39 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle
54. ellement de l autorisation Date de la premi re autorisation 11 f vrier 2004 Date de renouvellement de l autorisation 27 juillet 2007 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 24 v Condition de prescription et de d livrance Liste R serve hospitali re Agr collectivit VIIL3 MARQUAGE CE Le dispositif applicateur est un dispositif de classe lla au regard de la directive 93 42 CEE Le marquage CE a t d livr OMRIX biopharmaceuticals Ldt Israel annexe G par l organisme notifi n 0483 MDC Le mandataire europ en est OMRIX biopharmaceuticals S A Belgique Le syst me qualit d velopp par OMRIX biopharmaceuticals Ldt est certifi conforme aux normes internationales ISO 13485 2003 certificat n 330971MP23CMDR cf Annexe Le r gulateur de pression est un dispositif de classe Ila au regard de la directive 93 42 CEE Le marquage CE a t d livr OMRIX biopharmaceuticals Ldt Isra l par l organisme notifi AMTAC Marquage CE n 301CE cf annexe l Le mandataire europ en est OMRIX biopharmaceuticals S A Belgique VIII 4 TRACABILITE DE QUIXIL Les kits livr s sont actuellement accompagn s de 4 tiquettes de tra abilit moyen terme les kits seront livr s avec 3 tiquettes de tra abilit autocollantes sur lesquelles figureront un code barres et seront inscrits le nom du produit le num ro de lot
55. ent d entr e a une source de gaz sous pression La pression maximale de l arriv e de gaz ne doit pas d passer 9 bars 4 Tirer sur le bouton de r glage de la pression et le faire tourner jusqu a ce que la pression indiqu e sur le cadran se situe entre 2 0 et 3 0 La pression recommand e pour vaporiser les solutions pour colle intral sionnelle est de 2 0 a 2 5 bars Remarque II est d conseill de r gler la pression indiqu e sur le cadran en faisant tourner le bouton dans le sens contraire celui des aiguilles d une montre Il vaut mieux r gler la pression en MODE D EMPLOI Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 50 DEEE de du point de r glage souhait et faire tourner le bouton dans le sens des aiguilles d une montre 5 Appuyer sur la p dale afin de faire circuler le gaz jusqu la prise m le du r gulateur de pression et faire circuler le gaz pendant 15 secondes Pour cesser rel cher la p dale 6 Appuyer sur le bouton de r glage de la pression afin de bloquer le r gulateur de pression sur la pression souhait e 7 L emballage ext rieur du n cessaire d application contient un tube muni d un filtre st rilisant de 0 22um Connecter la prise femelle du tube de raccordement muni de son filtre bact riologique sur la prise m le situ e sur le tableau du r gulateur de pression Remarque la notice d utilisation du n cessaire d
56. es de traitement ont t comparables en termes de nombre d effets ind sirables 43 mois n 51 et 46 mois n 41 Aucune s roconversion n a t not e dans le bras trait par QUIXIL Crit res secondaires Les pertes sanquines moyennes post op ratoires ont t r duites dans le groupe QUIXIL d environ 500 ml par rapport au groupe t moin 383 295 ml dans le groupe QUIXIL et 8854408 ml dans le groupe t moin p lt 0 001 Les pertes sanguines moyennes totales ont t r duites dans le groupe QUIXIL d environ 670 ml par rapport au groupe t moin 473 297 ml dans le groupe QUIXIL et 1147 516 ml dans le groupe t moin p lt 0 001 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 62 les besoins transfusionnels ont t moindres pour les patients du groupe QUIXIL 6 patients 37 du groupe QUIXIL ont re u 8 unit s contre 19 79 dans le groupe t moin qui ont regu 35 unit s de sang p lt 0 001 la diminution du taux d h moglobine a t moindre dans le groupe QUIXIL 3 3 1 2 g dl pour le groupe QUIXIL et 4 0 1 5 g dl pour le groupe contr le p 0 05 lorsque sont exclus de l analyse les patients ayant re u des culots globulaires aucune diff rence n a t not e concernant la survenue d h matomes Note Les conclusions de cette tude en termes d efficacit doivent tre prudentes en raison de l utilisation de crit res de j
57. es deux groupes Aucun incident consid r comme probablement imputable au traitement H Pas de s roconversion 3 mois VHA VHB VHC VIH et 6 mois de suivi VHC Discussion e Conditions op ratoires requises pour diminuer les biais de l tude e Formation pr alable du chirurgien e Maintien de l aveugle jusqu l application de la colle R duction significative des pertes sanguines e Diminution potentielle du co t de prise en charge Diminution des besoins transfusionnels Conclusion Les r sultats de cette tude ont montr que la colle de fibrine Quixil est bien tol r e et permet de r duire significativement les pertes sanguines VUSSICI UCOUTIS A USAYS UGS PIIGIITIAUICIIS MUSVILANCIS INUVGITIUIS ZUUI Quixil Solutions pour colle 31 Wang G J Hungerford D S Savory C G Rosenberg A G Mont M A Burks S G Mayers S L and Spotnitz W D Use of fibrin sealant to reduce bloody drainage and hemoglobin loss after total knee arthroplasty JBJS 2001 83 A 10 1503 1505 Investigation performed at University of Virginia Health System Charlottesville Virginia Good Samaritan Hospital Baltimore Maryland Hughston Sports Medicine Clinic Columbus Georgia and Midwest Orthopaedics Chicago Illinois USA Etude de Phase III Design Etude prospective multicentrique comparative randomis e en groupe parall le en simple aveugle Arthroplastie totale primaire unilat rale de gen
58. exemple Exp date 03 2004 correspond une date de p remption au 31 03 2004 v Stabilit des solutions entre 2 C et 8 C l abri de la lumi re Apr s d cong lation les flacons non ouverts peuvent tre conserv s jusqu 30 jours au r frig rateur Ainsi le personnel du bloc op ratoire peut tenir la colle la disposition du chirurgien tout moment lors de l intervention Si l intervention chirurgicale ne n cessite pas l utilisation de colle de fibrine le produit pourra tre utilis pour un autre patient et ce en toute s curit sous r serve de respecter la cha ne du froid puisque le conditionnement reste st rile et peut se conserver un mois VI 2 CONDITIONS DE CONSERVATION AU COURS DU TRANSPORT Afin de respecter la chaine du froid un container en polystyr ne a t labor sp cifiquement pour le transport des flacons des solutions 1 et 2 cf figure 12 Pendant le transport ce container contient des granules de carboglace garantissant ainsi une temp rature ad quate Par pr caution le ruban adh sif entourant ce conditionnement porte l inscription suivante Veuillez mettre le contenu de la container en polystyr ne dans le cong lateur 18 C d s r ception Une feuille A4 portant la m me mention est gliss e l int rieur de cette bo te et est de ce fait visible d s l ouverture Le dispositif d application est plac au dessus du container en polystyr ne afin de permettre un tran
59. gart 2005 04 28 ZA om D echt ame Tier Certification Body etter r Aer e gc cn een N BE E AE sas Bir UNternmimaer van IC cat Pld madas nes nent Gray reperavoade a 2181 Setar Chern oy Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 76 ANNEXE CERTIFICAT MARQUAGE CE DU REGULATEUR DE PRESSION EC Declaration of Conformity We Omrix biopharmaceuticals Ltd located in Tel Hashomer Kiryat Ono Israel manufacturers of Pressure regulator as detailed hereunder that are placed in the European market declare that our products conform and meet the Essential Requirements set out in the Medical Device Directive 93 42EEC We have appointed MDC Medical Device Certification to act as our notified body and to audit us in accordance with Annex V amp VIL Product Pressure regulator Conforming to Production Standards 1S013485 2003 Within those requirements we prepared the required technical documentation put into place corrective action and vigilance procedures And have appointed OMRIX biopharmaceuticals S A 200 Chauss e de Waterloo 1640 Rhode St Gen se from Belgium to act as our Authorized Representative in the European Community Name Karin Baer Position __Q A Director 4 lag ae Signature A ia Date T Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 77
60. gure 8 Les dispositifs d application usage unique sont st riles dans la mesure o l emballage ext rieur n est ni ouvert ni endommag Ce plateau scell conditionnement primaire st rile est emball dans une coque en poly thyl ne papier conditionnement secondaire et plac dans une bo te en carton SOLUTIONS DISPOSITIF D APPLICATION Conditionnement ext rieur Conditionnement secondaire des flacons Dispositif Solution BAC acide Ggs tranexamique Solution de thrombine CaCl Figure 8 Pr sentation de Quixil Le dispositif d application marqu CE est un applicateur st rile st rilisation l oxyde d ethyl ne usage unique muni de deux seringues et de deux cupules permettant de contenir les 2 flacons de solution Ce dispositif est install sur un plateau en PVC transparent scell par un papier Tyvek pelable Le dispositif d application est pr sent pr assembl cf figure 9 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 17 Piston des seringues Tubulure pour lv risation Seringue GENEE AE Connecteur ff 1 A ln Filtre x st rilisant Cath ter triple N lumi re Cupules Figure 9 Dispositif d application L embout de l applicateur est un cath ter triple lumi re cf figure 10 Ainsi chaque composant a sa propre lumi re et le m lange des deux composants s effectue uni
61. hacun des deux constituants biologiques de Quixil est transform s par ment partir du pool de plasmas Le pool de plasmas est ensuite cryopr cipit le BAC est fabriqu partir du cryopr cipit et la solution de thrombine partir du cryosurnageant cf figure 7 Le centre de fractionnement est situ Tel Hashomer en Isra l Sang total Cryopr cipit F IX Albumine Immunoglobuline Figure 7 Proc d de transformation v Obtention du BAC Biological Active Component Le cryopr cipit est solubilis dans un tampon de glycine citrat et trait avec un gel d hydroxyde d aluminium afin d absorber et de pr cipiter les facteurs de coagulation vitamines K d pendant Facteur Il VII IX et X limin s par la suite par centrifugation et par filtration Le processus de fabrication du BAC permet d obtenir un concentr de prot ines humaines ayant subit une purification minimale et contenant de ce fait une vari t de prot ines retrouv es dans le plasma humain Cette caract ristique permet de diff rencier Quixil des autres agents de scellement conventionnels contenant du fibrinig ne purifi avec ou sans facteur XIII Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 13 y Obtention du concentr de thrombine Le cryosurnageant est pass au travers d une colonne anionique qui retient la prothrombine La thrombine est form e par l addition du c
62. hlorure de calcium la r sine anionique La thrombine obtenue peut alors tre lu e avec du chlorure de calcium Apr s les deux tapes d inactivation virale ce concentr de thrombine est additionn e de chlorure de calcium et la concentration d albumine peut tre ajust e au besoin IV 3 DONNEES DE SECURITE VIRALE Quixil est soumis la l gislation sur les m dicaments d riv s du sang Le risque de transmission B 7 8 virale a t evalu selon les recommandations CEE en vigueur d y S lection m dicale des donneurs Conform ment la l gislation en vigueur aux Etats Unis afin de limiter au maximum le risque de transmission infectieuse les donneurs sont soumis un entretien m dical destin valuer le risque ventuel de contact avec un virus ou une bact rie Des examens sont r alis s tous les 4 mois afin de d celer la pr sence ventuelle de traces de syphilis Chaque don de sang est ensuite contr l par un d pistage syst matique des virus VIH VHC et VHB la recherche de l antig ne de surface du virus de l h patite B Ag HBs des anticorps dirig s contre le virus de l immunod ficience humaine Ac anti VIH 1 et 2 de l antig ne p24 du virus l immunod ficience humaine Ag p24 VIH des anticorps dirig s contre le virus de l h patite C Ac anti VHC Par ailleurs le dosage de l ALAT mesurant le taux d alanine aminotransf rase est r alis sur les dons comme ind
63. icateur dans la recherche de virus l origine d une atteinte h patique tels que les virus de l h patite Tous les plasmas utilis s sont dit s curis s puisque le premier don d un nouveau donneur est mis en quarantaine jusqu au second don C est apr s la validation des 2 dons que le donneur est confirm apte Tout plasma ayant un marqueur positif est imm diatement rejet et d truit v Contr le des lots de plasma cf tableau IV o Test d acide nucl ique sur mini pool de 512 dons Des mini pools de 512 dons sont test s pour d tecter la pr sence de marqueurs des virus de l h patite A et C ainsi que le parvovirus B19 par un test de d tection PCR par amplification g nique a l acide nucl ique Si un pool obtient un r sultat positif le don est identifi et rejet o Criblage des pools de plasma de fabrication Avant fractionnement des lots constitu s de 1800 plasmas sont examin s au regard des anticorps anti VIH 1 amp 2 anti VHA anti VHC et de l antig ne HBs Par ailleurs une analyse par PCR permet de d tecter toute trace d acide nucl ique de I h patite C Dossier destin a l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 14 o Examen par l Official Medecines Control Laboratory OMCL Un chantillon de chaque pool de fabrication est galement envoy l OMCL en Belgique en vue d une nouvelle recherche des marqueurs viraux Tableau IV Traitemen
64. ication du patient concern Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 25 IX DONNEES DE SECURITE PRE CLINIQUE Quixil a t class comme non irritant suite au Test d lrritation Cutan e Primaire et l g rement irritant apr s le Test d lrritation Oculaire Le Test d Ames sur le BAC et la Thrombine n a pas r v l l induction d effets mutag nes Apr s application locale l limination de la thrombine dans le plasma est lente et consiste principalement en produits de d gradation qui sont limin s Aucun effet toxicologique d au solvant et au d tergent TnBP et Triton X 100 utilis s en cours d tape d inactivation virale n est attendu puisque les concentrations r siduelles sont inf rieures 5 pg mL Des tudes effectu es sur le lapin ont montr qu un des constituants du Quixil l acide tranexamique peut induire une neurotoxicit l sions ced mateuses spongieuses lorsqu il est appliqu directement sur la dure m re ou dans le liquide c phalo rachidien Il n existe aucune dose sans effets nocifs X DONNEES CLINIQUES X 1 REVUE DE LA LITTERATURE SUR LES COLLES DE FIBRINE Lors de proc dures chirurgicales l acte du chirurgien peut tre facilit voire am lior gr ce plusieurs facteurs comme le recours des agents h mostatiques visant obtenir une cicatrisation rapide et efficace Les colles biologiques
65. iens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 39 Etablissements de Sant Si ge social Jonhson amp Jonhson Signalement d une r clamation Enregistrement de l v nement qualit ou d une mat riovigilance Saisie de la commande du kit Centre de distribution Envoie du kit retour pour les produits d fectueux kits pr ts l emploi Etablissements de Sant Centre de distribution Conditionnement du dispositif Validation de la r ception du Envoi du kit par la poste kit Fo SPS 2 ee E Figure 16 Circuit du traitement d une r clamation qualit ou d une d claration d un incident ou de risque d incident Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 36 BIBLIOGRAPHIE 10 11 12 RCP Dossier d pos aupr s de la commission de transparensce Demande d inscription sur la liste des produits agr s l usage des collectivit s OMRIX biopharmaceuticals S A Janvier 2004 Pr Pierre Allain Les m dicaments CdM Editions 3 me dition Novembre 2000 avec mise jour en juin 2004 Meisner H Struck E Schmidt Habelmann P Sebening F Fibrin seal application Clinical experience Thorac Cardiovasc Surg 1982 30 4 232 233 M Schwartz J Madariage R Hirose et al Comparaison of a new fibrin sealant with standard topical hemostatic agents Archives of Surgery 2004 139 1147 1154 Documentat
66. il s assurer que les parties du corps hors de la zone d application sont suffisamment prot g es couvertes afin d viter toute adh sion de tissus hors de la zone souhait e Comme pour tout produit d origine prot ique des r actions allergiques d hypersensibilit sont possibles Les signes de r action d hypersensibilit comprennent urticaire urticaire g n ralis e Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 3 oppression thoracique respiration sifflante hypotension et anaphylaxie Si ces sympt mes apparaissent l administration doit tre interrompue imm diatement En cas de choc les traitements m dicaux habituels seront appliqu s Les mesures habituelles visant pr venir les infections r sultant de l utilisation de m dicaments pr par s partir de sang ou plasma humain comportent la s lection des donneurs le d pistage de marqueurs sp cifiques d infections dans les dons individuels et les pools de plasma et l inclusion d tapes de fabrication efficaces pour l inactivation limination des virus Cependant lors d administrations de m dicaments pr par s partir de sang ou de plasma humain le risque de transmission d agents infectieux ne peut tre totalement exclu Ceci s applique aussi des virus inconnus ou nouvellement apparus ou d autres agents pathog nes Les mesures prises sont consid r es efficaces pour les v
67. inutes jug e de meilleure qualit dans le groupe Quixil Pas de diff rence significative entre les deux groupes dans l incidence des effets ind sirables Seule tude comparative de colle de fibrine Etude non randomis e Volume de colle de fibrine plus importantes que celles pr vues dans le protocole initial 2 5 mL 100cm de surface traiter e Ev nement ind sirable grave potentiellement li s au traitement Groupe Quixil Aucun Groupe Tissucol 2 abc s et saignement intra abdominal Les r sultats de cette tude de phase II permettent de sugg rer un rapport efficacit effet ind sirable comparable entre les 2 colles de fibrines Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 30 R f rences Q THR 009 US Wang G J Goldthwaite C A Burks S G Crawford R Spotnitz W D Fibrin sealant reduces perioperative blood loss in total hip replacement Journal of Long Term Effects of Medical Implants 2003 13 5 399 411 1 D partement de Chirurgie Orthop dique Universit de Virginie Charlottesville Virginie Etats Unis Centre des Avanc es Th rapeutiques Chirurgicales Universit de Virginie Charlottesville Virginie Etats Unis 3 D partement d Ing nierie Biom dicale Universit Technologique Queensland Australie D partement de Chirurgie Universit de Floride Gainesville Floride Etats Unis Mat riel et M
68. ion chimique et pharmaceutique du dossier AMM Note for guidance on plasma derived medicinal products Committee for proprietary medicinal product CPMP The european angency for the evaluation of medical products CPMP BWP 269 95 rev 3 25 January 2001 Note for Guidance on Virus Validation Studies The Design Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses The european angency for the evaluation of medical products CPMP BWP 268 95 1995 75 318 EEC Alnot JY Azzi A Lericolais A Ovieve JM Fresh sections of the flexor tendons of the fingers and thumb New therapeutic trends Apropos of a clinical series of 77 tendon lesions Ann Chir Main Memb Super 1993 12 5 302 312 Bardaxoglou E Manganas D Meunier B Landen S Maddern GJ Campion JP Launois B New approach to surgical management of early esophageal thoracic perforation primary suture repair reinforced with absorbable mesh and fibrin glue World J Surg 1997 21 6 618 621 Alfredson H Thorsen K Lorentzon R Treatment of tear of the anterior cruciate ligament combined with localised deep cartilage defects in the knee with ligament reconstruction and autologous periosteum transplantation Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 1999 7 2 69 74 Carless PA Henry DA Anthony DM Fibrin sealant use for minimising peri operative allogeneic blood transfusion Cochrane Database Syst Rev 2003 2 CD004171 Dossier
69. ions chirurgicales r alis es dans le cadre de la chirurgie du foie ou de la chirurgie orthop dique pour proth se de hanche ou de genou En 2004 partir des donn es de la base PMSI on peut estimer qu ont t r alis es en France 11 833 actes de chirurgie du foie 133 304 actes de chirurgie pour proth ses de hanche 14 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 67 66 584 actes de chirurgie de proth se de genou La proportion dh patectomie justifiant l utilisation de colle biologique est estim e moins de 5 avis d expert 4 5 Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable l inscription sur la liste des m dicaments agr s l usage des collectivit s et divers services publics Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 68 ANNEXE G AVIS DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE DU 12 AVRIL 2006 HAS HAUTE AUTORIT DE SANT COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 12 avril 2006 QUIXIL solutions pour colle 1 ml de solution BAC en flacon 1 ml de solution Thrombine en flacon dispositif d administration B 1 CIP 565 092 6 2 mi de solution BAC en flacon 2 ml de solution Thrombine en flacon dispositif d administration B 1 CIP 565 093 2 5 ml de solution BAC en flacon 5 ml de solution Thrombine en flacon dispositif d administr
70. irus envelopp s tels que Virus de l immunod ficience humaine VIH Virus de l h patite B et C VHB et VHC Les mesures prises ont une efficacit limit e vis vis des virus non envelopp s comme le Virus de l h patite A VHA et le parvovirus B19 Une infection par parvovirus B19 peut tre grave pour la femme enceinte infection f tale et pour les individus pr sentant une immunod ficience ou une rythropoi se augment e par exemple an mie h molytique Il est fortement recommand chaque fois que Quixil est utilis chez un patient de noter le nom et le num ro de lot du produit de fa on maintenir un lien entre le patient et le lot de produit utilis 11 5 INTERACTIONS AVEC D AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D INTERACTIONS Aucune tude formelle d interaction n a t r alis e De m me que les produits comparables ou les solutions de thrombine la colle peut tre d natur e par l exposition des solutions contenant de l alcool de Tode ou des m taux lourds par exemple solutions antiseptiques Ces substances doivent tre limin es au maximum avant d appliquer la colle 11 6 GROSSESSE ET ALLAITEMENT La s curit d utilisation des colles chirurgicales et des produits h mostatiques au cours de la grossesse ou de l allaitement na pas t tablie par des essais cliniques contr l s Les tudes exp rimentales sur l animal sont insuffisantes pour valuer leur s curit en ce qui conce
71. l p lt 0 001 De m me les pertes totales liquidiennes ont t plus faibles dans le groupe QUIXIL 392 ml 355 que dans le groupe t moin 614 ml 336 10 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 3 2 Effets ind sirables Les principaux r sultats concernant les effets ind sirables observ s dans les tudes analys es sont pr sent s ci apr s En chirurgie du foie Sur 95 patients 4 ont eu un effet ind sirable parmi lesquels an mie h mat m se h maturie moniliase En chirurgie orthop dique Sur 121 patients 6 ont eu plus d un effet ind sirable parmi lesquels douleur thoracique cd me p riph rique myalgies dyspn e ruption bulleuse 2 Aucun des effets graves n a t consid r comme li l administration du produit Aucune anomalie h matologique n a t observ e Aucun patient n a pr sent d anomalie de type immunologique 3 3 Conclusion En chirurgie h patique r section ou transplantation QUIXIL a t valu soit en comparaison un protocole h mostatique sans colle de fibrine soit par rapport une autre colle de fibrine dans l tude OF LIV 003 B en comparaison TISSUCOL KIT QUIXIL et TISSUCOL KIT semblent pr senter un rapport efficacit effets ind sirables comparable bien que la qualit de l h mostase appr ci e par les chirurgiens ait t meilleure
72. label active controlled comparative clinical study to assess the safety and efficacy of OCTACOL EIS in liver surgery 26 Avis de la commision commission de transparensce 19 mai 2004 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 39 ANNEXE A MENTIONS LEGALES Quixil 1 D nomination du m dicament Quixil solutions pour colle 2 Composition qualitative et quantitative Les substances actives sont les suivantes Solution 1ml Solution 2ml Solution 5ml Composant 1 BAC Prot ines humaines coagulables contenant principalement du 40 60 mg 80 120 mg 200 300 mg fibrinog ne et de la fibronectine Acide tranexamique 85 105 mg 170 210 mg 425 525 mg Composant 2 Thrombine Thrombine humaine 800 1 200 UI 1 600 2 400 UI 4 000 6 000 UI Chlorure de calcium 5 6 6 2 mg 11 2 12 4 mg 28 31 mg quantit totale de prot ines 60 80 mg ml Excipients voir rubrique 6 1 3 Forme pharmaceutique Solutions pour colle 4 Donn es cliniques 4 1 Indications th rapeutiques Quixil est indiqu comme traitement adjuvant en chirurgie pour am liorer l h mostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes L efficacit a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique cf paragraphe 5 1 4 2 Posologie et mode d administration L utilisation de Quixil est r ser
73. le dispositif d administration en suivant les instructions d crites sur la Figure 1 Les deux seringues doivent contenir le m me volume et ne doivent pas contenir de bulles d air Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 44 Application au goutte a goutte En maintenant le bout de l applicateur le plus pr s possible de la surface traiter sans pour autant toucher le tissu appliquer au goutte a goutte sur la surface a traiter Les gouttes doivent tre bien s par es les unes des autres lorsqu elles sortent de l applicateur Si le bout de l applicateur est bouch le bout du cath ter peut tre coup d un demi centim tre 0 5 cm Application en vaporisation Quixil peut tre vaporis a l aide de CO sous pression ou d air comprim Connecter le tube court du dispositif d administration sur la prise male luer lock du tube de raccordement au gaz Connectez la prise femelle luer lock du tube de raccordement muni de son filtre bact riologique sur un r gulateur de pression capable de d livrer une pression comprise entre 2 et 3 bars Le r gulateur de pression doit tre utilis conform ment aux instructions du fabricant Une pression de 2 a 2 5 bars doit tre utilis e pour pulv riser le produit La distance entre l applicateur et le tissu traiter doit id alement tre comprise entre 10 et 15cm Le produit est alors pulv ris sur la surf
74. lectrocaut risation sutures notamment et une tude non comparative 4 tudes r alis es en chirurgie orthop dique toutes versus traitement standard Cinq de ces tudes ont t retenues N ont en effet pas t prises en compte l tude ouverte OFI LIVO02 UK non comparative ayant port sur de faibles effectifs l tude de recherche de dose et de faisabilit OF THROOS UK 3 1 Efficacit 3 1 1 Etudes r alis es en chirurgie du foie Etude OFI LIV 003 B transplantation h patique Objectif Evaluer l efficacit en termes de r duction des pertes sanguines per et post op ratoires de QUIXIL en comparaison d une autre colle de fibrine TISSUCOL KIT chez des patients b n ficiant d une transplantation h patique r section donneur vivant Un objectif secondaire a t d valuer la qualit de l h mostase obtenue La survenue des effets ind sirables et le statut s rologique des patients ont t galement suivis pendant l intervention chirurgicale et au d cours M thodologie Les patients s lectionn s taient des couples donneur receveur Les 8 premiers patients s lectionn s pour recevoir QUIXIL taient des adultes donneurs de sorte que 8 adultes ont t trait s par QUIXIL avant que des enfants receveurs ne le soient Type d tude tude de phase Il comparative non randomis e ouverte Traitements Le groupe contr le a re u TISSUCOL KIT araison de 1 42 ml 100 cm2 de surfac
75. lisation du dispositif Ins rer les deux flacons BAC et Thrombine dans les deux cupules st riles Ces cupules doivent tre manipul es st rilement Connecter un des deux flacons munis de leur cupule st rile l un des connecteurs du dispositif pour application voir ci dessus R p ter l op ration pour le second Toujours en maintenant le Bx porte seringue avec une main faire pivoter doucement les deux connecteurs avec l autre main Les connec teurs munis des flacons se d connectent de fa on automatique apr s rotation Retourner le dispositif Ada puis aspirer lentement et simultan ment le contenu des deux flacons Si n cessaire repousser les solutions dans les flacons et aspirer de nouveau pour vacuer l air Pour l utilisation du produit par pulv risation connecter le tube air au r gulateur de pression Le dispositif d application est alors pr t l emploi www omncm Article No 82Q000MG 0 Notice d information destin elaux patients Quixil oos Solutions pour colle intral sionnelle Chauss e de Waterloo 200 1640 Rhode St Gen se Belgique Novembre 2007 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers 47 Quixil Solutions pour colle Veuillez ane att ROSES cette notice avant d utiliser ce Liste compl te des substances actives et des excipients Les substances actives sont Pour la solution BAC des prot ines humai
76. lontairement en intravasculaire Il existe aussi un risque de r action anaphylactique Pour la s curit en mati re d agents transmissibles 11 8 SURDOSAGE Aucun cas de surdosage n a t rapport 11 9 PRESENTATION Quixil est un m dicament de liste de r serve hospitali re En France 2 conditionnements sont disponibles kit de 2mL 2 flacons de 2mL soit une solution totale disponible de 4 mL et dispositif d application 1 2mL et kit de 5mL 2 flacons de 5mL soit une solution totale disponible de 10 mL dispositif d application 5mL cf tableau 1 Tableau l Conditionnements disponibles en France Code Produit Contenu CIP QOHO2MNG Quixil solution pour colle 565 092 6 Kit de 1 2mL substances actives 2x2mL et applicateur QOHO5MNG Quixil solution pour colle 565 094 9 Kit de 5mL substances actives 2x5mL et applicateur Ill QUIXIL MEDICAMENT DERIVE DU SANG 111 1 COMPOSITION Quixil est une colle de fibrine d riv e du plasma et comprenant deux solutions distinctes Ces deux solutions permettent de reproduire la phase finale de la cascade de la coagulation La combinaison de ces deux solutions lors de leur m lange forme rapidement de la fibrine qui r ticule directement avec le collag ne des tissus expos s ancrant fermement le caillot a la plaie Aucun produit d origine animale n est pr sent dans les solutions 1 et 2 Dossier destin l usage des pharm
77. mpre une h morragie importante En chirurgie orthop dique La chirurgie orthop dique majeure du membre inf rieur peut tre associ e des saignements importants On tente de limiter le recours aux transfusions sanguines h t rologues Selon les donn es de la litt rature il appara t que les colles de fibrine sont surtout valu es en chirurgie h patique ou lors de n phrectomies mais beaucoup moins en chirurgie orthop dique En chirurgie de la hanche et du genou le recours aux transfusions de sang est relativement rare et il s agit le plus souvent de transfusions de sang homologue chez des patients en g n ral g s Pour certains patients des administrations d rythropo tine EPO sont propos es pour avoir un taux d h moglobine satisfaisant au moment de l intervention ce qui permet de ne pas transfuser ensuite Actuellement l utilisation des colles de fibrine par les quipes chirurgicales en chirurgie orthop dique est rare Selon les experts le faible recours aux oolles s expliquerait notamment par la crainte du risque de r actions anaphylactiques li es la pr sence d aprotinine bovine cont enue dans les colles jusqu alors disponibles L int r t de QUIXIL dans les interventions pour proth se de hanche ou de genou est cependant sugg r par les r sultats de l tude am ricaine Q THR 009 US 4 4 Population cible La population cible de la oolle de fibrine QUIXIL correspond au nombre d intervent
78. n l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 7 La derni re tape de la coagulation fait intervenir le facteur XIIla Ce facteur stabilise le caillot de fibrine en rendant insoluble le polym re de fibrine L activation du facteur XIII est acc l r e par la thrombine ainsi que par la fibrine La formation d un caillot de qualit permet de stopper l h morragie et la cicatrisation de la plaie vasculaire Cette cicatrisation termin e le caillot devenu inutile est dissout par un m canisme de fibrinolyse faisant intervenir d autres facteurs Le plasminog ne pr sent entre les mailles du caillot est transform en plasmine Cette plasmine form e d coupe le caillot de fibrine en fragments qui seront ensuite limin s dans la circulation Ces fragments sont les produits de d gradation de la fibrine ou PDF En cas de lyse localis e d un caillot seuls les produits de d gradation de la fibrine sont retrouv s dans le s rum du malade Voie intrins que Voie extrins que Facteur tissulaire a Antithrombine E f d Pro thrombine ul Fribrinog ne Fibrine soluble ma ms Fibrine insoluble Figure 1 Cascade de la coagulation Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 8 v Propri t s pharmacodynamiques de QUIXIL 3 La colle de fibrine reproduit la phase finale de la coagulation sa
79. n Il thrombine humaine et chlorure de calcium 1 2 Originalit QUIXIL est une colle de fibrine d riv e du plasma et comprenant deux composants distincts m lang s lors de l application Le premier composant est une solution concentr e de prot ines plasmatiques coagulables contenant du fibrinog ne de la fibronectine et d autres prot ines plasmatiques en petite quantit comme par exemple du Facteur XIII Facteur de Willebrand le second composant est une solution de thrombine contenant du CaCh Lorsque ces deux composants sont combin s ils coagulent instantan ment en reproduisant la phase finale de la cascade de la coagulation L acide tran xamique inhibe la d gradation prot olytique de la fibrine Contrairement aux autres colles de fibrine BERIPLAST et TISUCOL KIT QUIXIL ne contient pas d aprotinine QUIXIL doit tre conserv au cong lateur 18 C Apr s d cong lation les flacons non ouverts de QUIXIL peuvent tre conserv s jusqu 30 jours entre 2 C et 8 C Lorsque les composants BAC et Thrombine ont t pr lev s dans le dispositif d administration ils doivent tre utilis s imm diatement Apr s reconstitution les autres colles de fibrine sont stables durant 4h TISSUCOL KIT et jusqu 24h BERIPLAST quoique leur utilisation imm diate soit recommand e 1 3 Indications QUIXIL est indiqu comme traitement d appoint pour am liorer l h mostase et r duire les saignements per et post o
80. n des 7 d c s survenus dont un dans le groupe QUIXIL n a t imput au traitement 3 1 2 Etudes r alis es en chirurgie orthop dique 3 1 2 1 PROTHESE TOTALE DE HANCHE Etude Q THR 009 U Objectif Evaluer l efficacit en termes de r duction des pertes sanguines de QUIXIL en comparaison d un traitement h mostatique sans colle de fibrine chez des patients b n ficiant de la pose d une proth se totale de hanche Secondairement cette tude a valu l impact du traitement sur l volution des taux d h moglobine et de l h matocrite et les besoins transfusionnels Lincidence de survenue et la nature Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle des effets ind sirables et la s curit virale ont t suivies jusqu 2 semaines apr s l intervention M thodologie Type d tude tude multicentrique comparative randomis e en simple aveugle La randomisation a t stratifi e sur le chirurgien Chaque chirurgien a pu s entra ner al utilisation du produit avant que ne d bute la p riode d inclusion Traitements Le groupe t moin a re u un traitement h mostatique bas sur une caut risation avec diathermie et ligature La colle de fibrine QUIXIL a t appliqu e sur le site op ratoire dans la limite d une quantit totale de 10 mide produit Crit re de jugement principal volume total per et post op ratoire des pertes sangui
81. n envelopp s comme le HAV et le parvovirus B19 Une infection par parvovirus B19 peut tre grave pour la femme enceinte infection f tale et pour les individus pr sentant une immunod ficience ou une rythropoi se augment e p ex an mie h molytique Il est fortement recommand chaque fois que Quixil est utilis chez un patient de noter le nom et le num ro de lot du produit de fa on maintenir un lien entre le patient et le lot de produit utilis 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Aucune tude formelle d interaction n a t r alis e De m me que les produits comparables ou les solutions de thrombine la colle peut tre d natur e par l exposition des solutions contenant de l alcool de Tode ou des m taux lourds par ex solutions antiseptiques Ces substances doivent tre limin es au maximum avant d appliquer la colle 4 6 Grossesse et allaitement La s curit d utilisation des colles chirurgicales et des produits h mostatiques au cours de la grossesse ou de l allaitement na pas t tablie par des essais cliniques contr l s Les tudes exp rimentales sur l animal sont insuffisantes pour valuer leur s curit en ce qui concerne la reproduction le d veloppement de l embryon ou du Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 41 f tus le d roulement de la grossesse et le d veloppement
82. nes Une r duction des pertes de 250 ml tait consid r e comme cliniquement significative Crit res secondaires d efficacit perte sanguine post op ratoire perte sanguine per op ratoire besoins transfusionnels unit s de sang et produits sanguins renfermant de l h moglobine dur e de l intervention dur e de l hospitalisation Crit res secondaires de s curit d emploi survenue des v nements ind sirables jusqu 2 semaines apr s l intervention et suivi de la s rologie virale 43 et 6 mois R sultats 81 patients g s de plus de 18 ans ont t inclus randomis s et valu s 38 dans le groupe QUIXIL et 43 dans le groupe contr le Crit re de pgement il na pas t observ de diminution moyenne des pertes sanguines de plus de 250 ml alissue de la p riode d valuation N anmoins une r duction de 197 ml 23 5 de la perte moyenne totale de sang a t not e en faveur du groupe QUIXIL par rapport au groupe t moin p 0 0071 Crit res secondaires Une r duction des pertes sanguines per op ratoires et post op ratoires a t observ e en faveur du groupe QUIXIL Les besoins transfusionnels l volution du taux d h moglobine et la dur e de l hospitalisation n ont pas diff r significativement entre les deux groupes En ce qui concerne les effets ind sirables les donn es pr sent es ne permettent pas de conclure dune tol rance globale diff rente entre les
83. nes coagulables contenant principalement du fibrinog ne et de la fibronectine 40 60 moimi et de l acide vanexumique 85 105 mg ml quantit totale de prot ines 60 80 mgfmi Pour la solution W Thrombinel ta thrombine humaine 800 1200 IU ml et Je chlorure de calcium 5 6 6 2 mg ml Les autres composants sont pour la Solution de BAC le chlorhydrate d arginine la glycine le chlorure de sodium le Citrate de sodium le chlorure de calcium l eau pour pr parations injectables Solution de Thrombine l albumine humaine le mannitol l ac tate de sodium l eau pour pr parations injectables Qu est ce que Quixil solutions pour colle intral sionnelle et dans quels cas est il utilis Forme pharmaceutique et contenu classe pharmacoth rapeutique Quixil se pr sente sous la forme de solutions pour colle intral sionnelle pour application locale par vaporisation simultan e sur les tissus en flacon de 1 2 ou mi de solution et avec ur dispositif d application Boite de 11 Indications th rapeutiques Da est indiqu comme traitement d appoint pour am liorer l h mostase et r duire les saignements per et post op ratoires ainsi que les suiternents diffus au Cours des interventions suivantes Chirurgie h patique telle que r section h patique et transplantation h patique Chirurgie orthop dique telle que Le remplacement total de hanche et de genou Quelles sont les informations n cessaires avant d utiliser Qui
84. ns effets nocifs Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 43 6 Donn es pharmaceutiques 6 1 Liste des excipients BAC Chlorhydrate d arginineGlycine Chlorure de sodium Citrate de sodium Chlorure de calcium Eau pour pr parations injectables Solution de Thrombine Albumine humaine Mannitol Ac tate de sodium Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments et doit toujours tre appliqu avec le dispositif d application fourni 6 3 Dur e de conservation 2 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver une temp rature ne d passant pas 18 C Conserver les flacons dans leur emballage ext rieur l abri de la lumi re Ne pas recongeler Apr s d cong lation les flacons non ouverts peuvent tre conserv s entre 2 C et 8 C l abri de la lumi re jusqu 30 jours Lorsque les composants BAC et Thrombine ont t pr lev s dans le dispositif d administration ils doivent tre utilis s imm diatement 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Quixil consiste en un emballage ext rieur contenant 2 flacons s par s verre de type 1 muni d un bouchon en caoutchouc type 1 contenant chacun 1ml 2 ml 5 ml de solution BAC et Thrombine respectivement et un emballage contenant le dispositif d application
85. nt de l aprotinine par un fibrinolytique de synth se l acide tran xamique Ainsi il nexpose pas les patients au risque de r actions d hypersensibilit pouvant survenir du fait de la pr sence de l aprotinine bovine L am lioration du service m dical rendu par QUIXIL est de niveau IV faible en termes de meilleure tol rance attendue par rapport aux deux autres colles de fibrine BERIPLAST TISSUCOL KIT 4 3 Place dans la strat gie th rapeutique L objectif th rapeutique des colles de fibrine est d obtenir une cicatrisation plus rapide au cours des interventions chirurgicales de limiter les pertes sanguines et le risque de complications post op ratoires voire de r duire les besoins transfusionnels La qualit de l h mostase est influenc e en premier lieu par le choix de la technique chirurgicale et parla ma trise du geste chirurgical Contrairement aux autres oolles biologiques humaines TISSUCOL KIT BERIPLAST qui sont indiqu es au cours des interventions chirurgicales la colle QUIXIL n a d indication que dans le cadre de certaines interventions chirurgicales chirurgie h patique telle que la r section et la transplantation h patique chirurgie orthop dique telle que le remplacement total de hanche et de genou QUIXIL est contre indiqu en cas de neurochirurgie et de toute chirurgie o un risque de passage de l acide tran xamique dans le liquide c phalo rachidien est possible Dossier destin l
86. nt adjuvant en chirurgie pour am liorer l h mostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes L efficacit a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique 11 2 POSOLOGIE L utilisation de Quixil est r serv e aux chirurgiens exp riment s La quantit de Quixil a appliquer et la fr quence d application doivent toujours tre adapt es au besoin clinique sous jacent du patient Cette quantit d pend de divers facteurs dont notamment le type Dossier destin a l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 2 d intervention chirurgicale l tendue de la surface traiter le mode d application et le nombre d applications L application du produit doit tre individualis e pour chaque patient par le chirurgien Lors des essais cliniques les doses administr es sont habituellement comprises entre 5 et 10 mL du produit reconstitu Pour certaines indications par ex les traumatismes h patiques ou le traitement de larges surfaces br l es des quantit s plus importantes peuvent tre requises La quantit initiale de produit appliquer sur un site anatomique choisi ou sur une surface cible doit tre suffisante pour couvrir enti rement le site d application L application peut tre r p t e si n cessaire Quixil doit tre appliqu goutte goutte ou vaporis sur les tissus par petites quantit s 0 1 0 2 mL afin de
87. ol rance a t valu e sur l incidence des effets ind sirables incluant les complications post op ratoires et l tude des marqueurs de s roconversion viraux HIV h patite CMY et parvovirus B 19 3 et 6 mois apr s l intervention R sultats 34 patients 17 paires ont t inclus parmi lesquels 33 patients ont t trait s 16 patients du groupe QUIXIL et 17 patients du groupe TISSUCOL Crit re de jugement la comparaison d efficacit avec le TISSUCOL KIT a port sur les 34 patients inclus et n a pas montr de perte sanguine significativement diff rente entre les deux produits compar s tant chez les donneurs que chez les receveurs en per et post op ratoire Crit res secondaires Lh mostase 410 minutes chelle de qualit valu e par le chirurgien a t jug e de meilleure qualit pour les patients du groupe QUIXIL par rapport ceux du groupe TISSUCOL KIT p 0 009 aucun saignement n a t observ chez les 17 patients du groupe QUIXIL et chez 11 des 17 patients du groupe TISSUCOL KIT Les 6 autres patients ayant re u TISSUCOL KIT ont pr sent une h mostase qualifi e de correcte 10 min Les volumes de colle de fibrine appliqu s 2 45 ml 100 cm2 de surface Atraiter ont t plus lev s que ceux pr vus par le protocole L volution des taux d h moglobine et de l h matocrite et les besoins transfusionnels n ont pas diff r entre les deux groupes de traitement Dossie
88. ombin and tranexamic acid after fibrin sealant application on resected livers in rabbits Blood Coagulation and Fibrinolysis 1998 9 533 537 MP Sintler1 A Mahmood1 SR Smith1 MH Simms1 RK Vohra1 Randomized Trial Comparing Quixil Surgical Sealant with Kaltostat Hemostatic Dressing to Control Suture Line Bleeding after Carotid Endarterectomy with ePTFE Patch Reconstruction World J Surg 2005 Sep 8 R W Crawford1 P Giangrande2 D Murray1 Fibrin sealant reduces blood loss in total hip arthroplasty Hip International 1999 9 3 127 132 Wang1 G J Goldthwaite2 C A Burks2 S G Crawford3 R Spotnitz2 4 W D Fibrin sealant reduces perioperative blood loss in total hip replacement Journal of Long Term Effects of Medical Implants 2003 13 5 399 411 Wang G J Hungerford D S Savory C G Rosenberg A G Mont M A Burks S G Mayers S L and Spotnitz W D Use of fibrin sealant to reduce bloody drainage and hemoglobin loss after total knee arthroplasty JBJS 2001 83 A 10 1503 1505 Levy1 O Martinowitz2 U Oran2 A Tauber C Horoszowski H The Use of Fibrin Tissue Adhesive to Reduce Blood Loss and the Need for Blood Transfusion After Total Knee Arthroplasty The Journal of Bone and Joint Surgery 1999 81 A 11 1580 1588 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 38 25 J B Otte J de Ville de Goyet J Belghiti and Y Revillon An open
89. on 2 Par mL 2mL 5 mL Principes actifs Thrombine humaine 800 1200 UI 1600 2400 UI 4000 6000 UI Chlorure de calcium CaCl 5 6 6 2 mg 11 2 12 4 mg 28 31 mg Adjuvants stabilisants Albumine humaine Mannitol Excipients Ac tate de Sodium Eau ppi pour pr paration injectable v Incompatibilit s Ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments et doit toujours tre appliqu avec le dispositif d application d crit dans son autorisation de mise sur le march 111 2 MODE D ACTION v Physiologie de l h mostase 3 L h mostase comprend classiquement plusieurs tapes qui sont en fait troitement imbriqu es e h mostase primaire e la coagulation plasmatique aboutissant la formation d un caillot de fibrine insoluble e la fibrinolyse permettant la dissolution du caillot de fibrine lorsque la plaie est cicatris e La coagulation intervient pour consolider le clou plaquettaire obtenu la fin de l h mostase primaire ce dernier tant insuffisant pour assurer une h mostase compl te On distingue classiquement deux voies de formation pour la thrombine la voie endog ne ou intrins que et la voie exog ne ou extrins que toutes deux aboutissant l activation du facteur X Le facteur Xa en pr sence de facteur Va permet de former la thrombine cf figure 1 C est la thrombine qui transforme le fibrinog ne en fibrine qui se polym rise ensuite Dossier desti
90. opri t s antifibrinolytiques ralentit le processus de d gradation prot olytique de la fibrine dans les jours suivant l intervention L acide tran xamique inhibe le plasminog ne tissulaire apr s l application de la colle de fibrine afin d viter la lyse pr matur e du caillot avant m me le processus de cicatrisation Le r seau de fibrine est ainsi r sorb progressivement jusqu disparition compl te v Propri t s pharmacocin tiques de QUIXIL NW Quixil est destin un usage pil sionnel uniquement L administration intravasculaire est contre indiqu e En cons quence aucune tude pharmacocin tique par voie intravasculaire na t r alis e chez l homme Des tudes ont t effectu es chez le lapin afin d valuer l absorption et l limination de la thrombine et de l acide tranexamique par application sur section de foie apr s h patectomie partielle 4 L utilisation de thrombine marqu e l iode I a d montr une lente absorption de peptides biologiquement inactifs provenant de la d gradation de la thrombine avec une concentration maximale plasmatique Cmax apparaissant apr s 6 8 heures et ne repr sentant que 1 2 de la dose appliqu e Une tude similaire avec de l acide 3H tranexamique a d montr que ce stabilisant tait tr s rapidement absorb la concentration maximale plasmatique se situant dans la plupart des cas entre 0 2 et 2 heures L limination dans le plasma tait totale
91. orm ment la r glementation en vigueur d cret n 97 1048 du 6 novembre 1997 relatif l limination des d chets d activit de soins risque infectieux et assimil s VII 4 MAINTENANCE DU REGULATEUR DE PRESSION Apr s chaque utilisation le r gulateur de pression doit tre nettoy selon les recommandations du fabricant ci dessous explicit es Le r gulateur de pression ne pourra tre remis au visiteur m dical qu apr s confirmation du respect de cette proc dure de nettoyage Apr s usage nettoyer le r gulateur de pression avec un chiffon imbib d un m lange d eau chaude et d un d tergent appropri Vill INFORMATIONS REGLEMENTAIRES Vill 1 CLASSIFICATION ATC La classification ATC Anatomic Therapeutic Chemical Classification permet de r partir les m dicaments en diff rents groupes selon les organes sur lesquels ils agissent et ou selon leurs propri t s th rapeutiques pharmacologiques et chimiques Quixil est class parmi les antih morragiques h mostatiques locaux BO2BC B Sang Organes h matopoil tiques B02 Antih morragiques B02B Vitamine K et autres h mostatiques BO2BC H mostatiques locaux VIIL2 AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE v Titulaire AMM OMRIX biopharmaceuticals S A 200 Chauss e de Waterloo 1640 Rhode St Gen se Belgique v Exploitant AMM Ethicon S A S 1 rue Camille Desmoulins 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 v Date de la premi re autorisation renouv
92. ostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes L efficacit a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique Cf paragraphe 5 1 du RCP Rectificatif A M M du 19 octobre 2005 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1 1 Principe actif colle de fibrine Kit emballage ext rieur contenant 2 composants dans des flacons s par s le BAC et la thrombine et les accessoires composant 1 BAC Biological Active Component prot ines humaines coagulables contenant principalement du fibrinog ne et de lafibronectine et de l acide tran xamique composant 2 thrombine contenant de la thrombine humaine et du chlorure de calcium 1 2 Originalit QUIXIL est une colle de fibrine d riv e du plasma et comprenant deux composants distincts m lang s lors de l application Le premier composant est une solution concentr e de prot ines plasmatiques coagulables contenant du fibrinog ne de la fibronectine et d autres prot ines plasmatiques en petite quantit comme par exemple du Facteur XIII Facteur de Willebrand le second composant est une solution de thrombine contenant du CaCl2 Lorsque ces deux composants sont combin s ils coagulent instantan ment en reproduisant la phase finale de la cascade de la coagulation L acide tran xamique inhibe la d gradation prot olytique de la fibrine Contrairement aux autres colles de fibrine BERIPLAST et TISSUCOL KIT QUIXIL ne contient
93. ou Objectif Evaluer l efficacit h mostatique de la colle de fibrine Quixil M thodologie Groupe t moin Traitement standard diathermie et ligature n 28 Groupe Quixil Quixil 10 mL administration par pulv risation n 25 Efficacit dans le Groupe Quixil e Perte de sang moindre dans les 12 premi res heures H Faible diminution du taux d h moglobine J1 lendemain intervention Groupe T moin Groupe Quixil R sultats statistiques Pertes sanguines per op ratoires 980 mL 428 mL NS post op ratoires 408 mL 185 mL S p 0 002 Transfusion sanguines nombre de patients n 14 n 9 n 27 n 14 unit s de sang transfus es Taux d h moglobine a J1 10 5 g L H matome 4 11 5 g L 1 Avantage clinique et potentiellement conomique de Quixil par diminution de la fr quence de transfusion per et post op ratoire e En chirurgie une h mostase satisfaisante permet la pr vention de complications postop ratoires notamment en termes de risque de thrombose veineuse profonde d embolies pulmonaires et de d c s a la suite de chirurgies de pose de proth se de genou e S curit virale d utilisation Bonne tol rance Les r sultats de cette tude ont montr l efficacit de Quixil dans la pose de proth se du genou par une diminution du volume des pertes de sang et une r duction mod r e du taux d h moglobin
94. our recommander l usage de Quixil chez des patients de moins de 18 ans 4 2 2 Mode et voie d administration Pour application epil sionelle Pr parer les solutions comme d crit dans le paragraphe 6 6 Avant l application la surface l s e doit tre aussi s che que possible Cf paragraphe 6 6 pour des instructions plus d taill es 4 3 Contre indications e Quixil ne doit pas tre utilis en intravasculaire e Hypersensibilit aux substances actives ou l un des excipients e Les produits contenant de l acide tranexamique ne doivent pas tre utilis s en neurochirurgie ou toute intervention chirurgicale au cours de laquelle un contact avec le liquide c phalo rachidien ou la dure m re peut se produire par ex otologie rhinologie ophtalmologie et chirurgie vert brale ceci en raison d un risque de toxicit c r brale neurologique tels que d me et convulsion 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions particuli res d emploi Pour application pil sionelle uniquement Ne pas utiliser en intravasculaire Des donn es ad quates ne sont pas disponibles pour recommander l utilisation de ce produit dans les cas de collage de tissus d application par endoscopie pour le traitement de saignements ou d anastomoses gastro intestinales Des complications thromboemboliques mettant le pronostic vital en jeu peuvent se produire si le produit est involontairement utilis en intravasculaire Avant
95. p ratoires ainsi que les suintements diffus au cours des interventions suivantes 4 chirurgie h patique telle que la r section h patique et la transplantation h patique 2 chirurgie orthop dique telle que le remplacement total de hanche et de genou Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 55 1 4 Posologie La quantit de QUIXIL n cessaire d pend de la surface traiter QUIXIL doit tre appliqu goutte goutte ou vaporis sur les tissus par petites quantit s 0 1 0 2 ml afin de favoriser la formation d une couche fine homog ne Si l effet h mostatique est insuffisant apr s cette premi re application une seconde application devra tre r alis e Adultes la dose habituelle est de 5 10 ml de produit reconstitu Il est recommand de ne pas administrer plus de 20 ml En chirurgie h patique Nourrissons la dose maximale recommand e est de 5 ml du produit reconstitu Enfants la dose maximale recommand e est de 10 ml du produit reconstitu En chirurgie orthop dique on ne dispose pas de donn es suffisantes pour recommander l usage de QUIXIL chez des patients de moins de 18 ans Administration Les deux composants BAC et Thrombine doivent tre d congel s puis appliqu s directement sur la surface atraiter Un n cessaire d administration con u acet effet est fourni avec le produit Ce dispositif permet l administration sim
96. par Medimop Medical Projects Ltd 4 Hayezira St P O B 2499 Ra anana 43000 Israel Tel 972 9 7485940 Fax 972 9 7485916 Art Nr 81J000ZG 0 REV C 6 2004 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 51 ANNEXE E CONDITIONNEMENT SECONDAIRE DES FLACONS ANNEXE III A DU DOSSIER AMM Quixil Solutions pour colle aaa a E KEE EE LC SNINZOHOD Hd Im Ki Dim Apres dec cel Les Been ren area n paran i ars corner arts 62 C we eFC n Tabni ce ba larme jet 30 jars corpi de Mis ko fepiotiontocta a goutto goutte a par vaporsticn simutt and sur Los tesis ATTENTION Uniquement usage kral No ba injector Employer cc venant lo naca sairo d acces fon par ment et sue kes instructbns cl pintos A conne una temperature ne d passant pas 18T Comerver bs flocons dam bur omba Rage ex rieur fabr do la lumiere Mo pas road lonq bscompoa nts BAC ot Tremtinoont t pros ch rm 2270 ey Les Aaron Cadar I Jo deposit d aimnpi ration its dowort otro lets immediatement o Novembre 2007 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers 52 Quixil Solutions pour colle D une de vin sch Es La me p ka zeg age mm comte pt ag degree gbera Le Fame AT Somme gei are se et LA KC CC a EX mme bee Novembre 2007 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Quixil
97. par l application de colle biologique Dans le cadre de la chirurgie h patique l utilisation des colles de fibrine vise donc favoriser l h mostase de la tranche h patique Les colles sont consid r es comme un adjuvant am liorant l h mostase L utilisation des colles de fibrine se justifierait essentiellement lorsqu un suintement persistant existe avis d expert En revanche les colles de fibrine sont sans int r t pour interrompre une h morragie importante En chirurgie orthop dique La chirurgie orthop dique majeure du membre inf rieur peut tre associ e des saignements importants On tente de limiter le recours aux transfusions sanguines h t rologues Selon les donn es de la litt rature il appara t que les colles de fibrine sont surtout valu es en chirurgie h patique ou lors de n phrectomies mais beaucoup moins en chirurgie orthop dique En chirurgie de la hanche et du genou le recours aux transfusions de sang est relativement rare et il s agit le plus souvent de transfusions de sang homologue chez des patients en g n ral g s Pour certains patients des administrations d rythropo tine EPO sont propos es pour avoir un taux d h moglobine satisfaisant au moment de l intervention ce qui permet de ne pas transfuser ensuite Actuellement l utilisation des colles de fibrine par les quipes chirurgicales en chirurgie orthop dique est rare Selon les experts le faible recours aux colles s e
98. pas d aprotinine QUIXIL doit tre conserv au cong lateur 18 C pr s d cong lation les flacons non ouverts de QUIXIL peuvent tre conserv s jusqu 30 jours entre 2 C et 8 C Lorsque les composants BAC et Thrombine ont t pr lev s dans le dispositif d administration ils doivent tre utilis s imm diatement Apr s reconstitution les autres colles de fibrine sont stables durant 4h TISSUCOL KIT et jusqu 24h BERIPLAST quoique leur utilisation imm diate soit recommand e L utilisation de QUIXIL est r serv aux chirurgiens exp riment s 1 3 Indications QUIXIL est indiqu comme traitement adjuvant en chirurgie pour am liorer l h mostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes L efficacit a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique cf Pharmacodynamie RCP Des tudes cliniques d montrant l h mostase et la fermeture tissulaire ont t r alis es en chirurgie h patique r section et transplantation h patiques et en chirurgie orthop dique proth se totale de hanche et proth se totale de genou De plus une tude de Phase Il a t r alis e en chirurgie vasculaire endart rectomie carotidienne Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 70 1 4 Posologie L utilisation de Quixil est r serv e aux chirurgiens exp riment s Mode d administration Po
99. quement en sortie de cath ter Si un caillot venait se former la pointe du cath ter ce dernier peut facilement tre coup d un demi centim tre au moyen d une paire de ciseaux st riles La 3 lumi re du cath ter est destin e au gaz pulv ris C est donc le m me applicateur qui est utilis pour l administration de Quixil au goutte a goutte et par pulv risation Arriv e de la Solution i BAC acide tranexamique Arriv e du gaz Arriv e de la Solution thrombine CaCl Figure 10 cath ter triple lumi re V 2 DESCRIPTION DU REGULATEUR DE PRESSION Le r gulateur de pression est un syst me pneumatique permettant la vaporisation de la colle de fibrine l aide du dispositif d application cf figure 11 La pression de pulv risation recommand e est de 2 0 2 5 bars Quixil peut tre vaporis l aide de CO sous pression ou d air comprim d livr via une prise murale ou une bouteille sous pression Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 18 Le r gulateur de pression est d stin e Vaporiser le gaz activation par la p dale e R guler la pression de sortie du gaz utilis Manometre Bouton de r glage de la pression Manometre Bouton de r glage de la pression Tuyau de raccordement d entr e Prise m le Figure 11 R gulateur de pression actuel haut et a venir bas V 3 SPECIFI
100. r destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle Aucun patient n a pr sent d v nement ind sirable grave li au traitement dans le groupe QUIXIL Dans le groupe TSSUCOL deux v nements ind sirables graves potentiellement li s au traitement ont t rapport s un abc s et un saignement intra abdominal persistant Les IgG CMV se sont positiv es chez un patient du groupe QUIXIL et 2 du groupe TISSUCOL et les Ac anti HAY chez un patient du groupe TISSUCOL Etude Q LIV 008 US resections h patiques Objectif Evaluer l efficacit de QUIXIL en termes de r duction du temps d obtention de l h mostase en comparaison un traitement h mostatique sans colle de fibrine chez des patients op r s d une r section h patique La survenue des effets ind sirables et la s curit virale ont t valu es jusqu 6 semaines apr s l intervention M thodologie Type d tude tude multicentrique comparative randomis e en groupes parall les en simple aveugle La randomisation a t stratifi e sur le chirurgien Traitements Le groupe t moin a re u un traitement utilisant un ou plusieurs produits h mostatiques sans colle de fibrine tel s que celui ceux habituellement utilis s par le chirurgien La colle de fibrine QUIXIL a t appliqu e sur le site op ratoire en couche mince une ou plusieurs reprises dans la limite d une quantit totale d
101. r le r gulateur de pression Une pression de 2 0 3 0 bars doit tre utilis e pour pulv riser les solutions pour colle intral sionnelle Pour de plus amples informations au sujet du type de gaz utiliser et de la pression recommand e veuillez consulter la notice des solutions pour colle intral sionnelle Le r gulateur de pression permet de R gler la pression du gaz obtenu via une prise murale ou une bouteille sous pression afin d obtenir la pression recommand e Vaporiser le gaz en appuyant sur la p dale Le r gulateur de pression est un syst me pneumatique compos des l ments suivants voir diagramme 1 Tuyau de raccordement d entr e qui se connecte une arriv e de gaz prise murale ou bouteille sous pression 2 Bouton de r glage de la pression Manom tre 3 Prise m le permettant de connecter le dispositif d application au r gulateur de pression via le tube a air de raccordement 4 P dale STERILE FILTER CONNECTOR PRESSURE GAUGE x J lt 3 y N N KO LP QO Ta Q WALL CONNECTOR Wess PRESSURE REGULATOR FOOT PEDAL CE Avant tout s assurer que la prise du tuyau de raccordement d entr e du r gulateur de pression est compatible avec la prise de la source de gaz sous pression 1 Placer le r gulateur de pression sur le sol de fa on ce qu il ne g ne pas l quipe m dicale 2 Placer la p dale sur le sol port e du chirurgien 3 Connecter le tuyau de raccordem
102. remier lieu par le choix de la technique chirurgicale et par la ma trise du geste chirurgical QUIXIL est indiqu comme traitement adjuvant en chirurgie pour am liorer l h mostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes L efficacit de cette colle a t d montr e en chirurgie h patique et en chirurgie orthop dique QUIXIL est contre indiqu en cas de neurochirurgie et de toute chirurgie o un risque de passage de l acide tran xamique dans le liquide c phalo rachidien est possible En chirurgie h patique La vascularisation tr s importante du foie l absence de plan avasculaire et la consistance friable du parenchyme expliquent le risque h morragique lors de la section du parenchyme au cours d une h patectomie ou d une transplantation partielle L h morragie au niveau de la tranche de section ne peut pas toujours tre contr l e par h mostase directe des vaisseaux Cette h morragie augmente le risque de transfusion et de complications postop ratoires L h mostase de la tranche est obtenue par suture des vaisseaux qui ont t sectionn s mais ce proc d n est pas toujours efficace en raison de la multiplicit de vaisseaux de tr s petite taille non rep rables qui peuvent saigner notamment en cas d une hyperpression veineuse Elle peut galement tre obtenue par application de compresses h mostatiques par coagulations en utilisant de largon ou des proc d s de radiofr quence et enfin
103. rne la reproduction le d veloppement de l embryon ou du foetus le d roulement de la grossesse et le d veloppement p ri et post natal D s lors Quixil ne sera administr aux femmes enceintes ou qui allaitent qu en cas d absolue n cessit 11 7 EVENEMENTS INDESIRABLES LIES A QUIXIL Une hypersensibilit ou des r actions allergiques telles que angiced me sensation de br lure et picotements sur le site d application bronchospasme frissons bouff es de chaleur urticaire g n ralis e Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 4 c phal es urticaire hypotension l thargie naus es agitation tachycardie oppression thoracique fourmillements vomissements respiration sifflante peuvent appara tre dans de rares cas chez des patients trait s avec des colles chirurgicales ou des produits h mostatiques Dans des cas isol s ces r actions ont volu vers une anaphylaxie s v re De telles r actions peuvent tre observ es en particulier si la pr paration est appliqu e de mani re r p t e ou administr e chez des patients connus pour leur hypersensibilit aux constituants du produit Des anticorps contre les composants des colles chirurgicales h mostatiques peuvent appara tre en de rares occasions Des complications thromboemboliques et coagulation intra vasculaire diss min e peuvent se pr senter si la pr paration est utilis e invo
104. s virus envelopp s certains virus non envelopp s et le parvovirus B19 Notons que lors d administration de m dicaments pr par s a partie de sang ou de plasma humain le risque de transmission d agents infectieux ne peut tre totalement exclu Les mesures prises ont une efficacit limit e vis a vis des virus non envelopp s comme le HAV et le parvovirus B19 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 16 V PRESENTATION DU DISPOSITIF D APPLICATION ET DU REGULATEUR VI DESCRIPTION DU DISPOSITIF D APPLICATION Quixil se pr sente sous la forme d un dispositif pr assembl au montage facile et rapide moins d une minute sp cialement con u pour appliquer le produit sur la surface traiter Les solutions 1 et 2 contenant respectivement le BAC et le concentr de thrombine ont t reparties de mani re aseptique dans chacun des flacons verre de type I munis d un bouchon en caoutchouc type prot g par un fleep off en aluminium contenant chacun la m me quantit de solution 2 mL ou 5 mL selon le kit soit une quantit totale de solution disponible de 4 ou 10mL Le dispositif de Quixil est accompagn d une tubulure de pulv risation pour permettre la connexion avec le g n rateur Ces dispositifs sont d pourvus de latex Cette tubulure est munie d un filtre st rilisant de 0 22 um destin tre connect une prise d air cf fi
105. seul ou en association n 63 Avitene Gelfoam Oxycel Surgicel Surgicel Nu Knit Thrombinar Actifoam Groupe Quixil n 58 Quantit totale administr e lt 10mL Groupe T moin Groupe Quixil R sultats statistiques Efficacit Dur e d obtention de lh mostase Tol rance Proportion de patients pr sentant panchement pleural 14 3 3 4 S p 0 037 au moins une 36 5 17 2 S p 0 014 complication 7 7 min 5 3 min S p 0 011 e Temps moyen n cessaire pour obtenir I h emostase a la surface du foie significativement plus court avec Quixil p 0 011 e Proportion de patients ayant eu un panchement pleural abdominal significativement plus faible dans le groupe Quixil p 0 037 Nombre de patients pr sentant au moins une complication significativement plus faible avec Quixil p 0 014 e R duction significative du temps d h mostase L int r t clinique d une h mostase efficace est d viter le suintement de bile et de sang de la surface de r section car il s agit d une des principales causes de complications postop ratoires e R duction significative des complications post op ratoire e Quixil forme une barri re qui emp che le sang et la bile de s pancher pendant que la plaie cicatrise Les r sultats de cette tude permettent de conclure que l utilisation de Quixil est l origine d une h mostase d une qualit
106. sitif cupules st riles Ces cupules doivent tre d application R p ter l op ration avec le second manipul es st rilement flacon e ST A RT E Ai 3 En tenant le corps de la seringue avec une 4 Toujours en tenant le syst me porte seringue main retourner le dispositif porte seringue aspirer lentement et simultan ment le contenu des deux flacons qui se font face Si n cessaire repousser les solutions dans les flacons et aspirer de nouveau pour vacuer l air avec une main faire pivoter doucement avec l autre main dans le sens inverse des aiguilles d une montre les deux connecteurs L ensemble connecteur flacon cupule se d connecte de fa on automatique apr s rotation Chacune des 2 seringues doit contenir le m me volume de solution sans bulles d air Figure 13 Pr paration de Quixil Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 22 VIL3 APPLICATION L application de Quixil se fait par voie pil sionelle Avant l application la surface l s e doit tre aussi s che que possible Quixil peut tre appliqu au goutte goutte et par pulv risation v Application au goutte goutte En maintenant l embout de l applicateur le plus pr s possible de la zone d application sans pour autant toucher le tissu appliquer Quixil au goutte goutte sur la surface traiter cf figure 14 Les gouttes doi
107. sous QUIXIL N anmoins cette tude qui est la seule pr sent e avoir compar deux colles de fibrine a valu un nombre limit de patients ce qui contribue limiter la port e clinique des r sultats observ s De plus l absence de randomisation rend la comparaison des deux traitements d licate En comparaison aux protocoles h mostatiques sans colles de fibrine QUIXIL a permis d obtenir une h mostase plus rapide chez les patients ayant eu une r section h patique tude Q LIV 008 US et de meilleure qualit moins de saignements et d coulements En chirurgie orthop dique proth se de hanche ou de genou QUIXIL a permis de limiter la baisse du taux d h moglobine et de l h matocrite et de r duire les pertes sanguines de 200 500 ml selon les tudes et les besoins transfusionnels N anmoins les tudes cliniques en comparaison un traitement h mostatique sans colle de fibrine ont port sur un nombre limit de patients Leur m thodologie n est pas exempte de critiques L exp rience du chirurgien et la technique op ratoire qui de l avis des experts jouent un r le important dans la qualit de l h mostase ont rarement t pris en compte dans l analyse des r sultats Le risque lev de maladie thrombo embolique veineuse post op ratoire en chirurgie orthop dique doit aussi 11 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 64 tr
108. sport temp rature ambiante Ce dispositif ne doit pas tre congel ni r frig r A r ception il est n cessaire de v rifier que le contenu du container en polystyr ne n est pas d congel et de placer les 2 flacons au cong lateur 18 C dans les meilleurs d lais Il ne faut pas recongeler les produits d congel s Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 20 Colis d exp dition sur lequel est appos e feuille A4 Dispositif application Container en polystyr ne carboglace flacons des 2 solutions Quixil Figure 12 Le colis d exp dition VI 3 CONDITIONS DE CONSERVATION A RECEPTION TI v Conservation des solutions Les solutions doivent tre conserv es une temp rature inf rieure 18 C dans leur conditionnement secondaire l abri de la lumi re y Conservation du dispositif d application Le dispositif d application doit tre conserv dans son conditionnement ext rieur temp rature ambiante Ne pas placer le dispositif d application au cong lateur ou au r frig rateur Vil MODE D EMPLOI DE QUIXIL VII 1 DECONGELATION Avant utilisation les solutions 1 et 2 doivent tre d congel es Pour ce faire les flacons peuvent tre plac s 24h au r frig rateur entre 2 et 8 C avant l intervention laiss s 60 minutes temp rature ambiante entre 20 et 25 C r ch
109. t has verified that this quality management system fulfills the requirements of the following standards ISO 13485 2003 Quality systems Medical Devices This certificate is valid until 2009 01 24 Certificate Registration No 330971 MP23CMDR Frankfurt am Main 2006 01 25 revised 2006 03 23 lt a D 4 d Ass iur M Drechsel Dipl Ing S Heinloth MANAGING DIRECTORS D 60433 Frankfurt am Main August Schanz Strafe 21 DQS is a CMDCAS Canadian Medical Devices Conformity Assessment System recognized registrar Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007
110. t rielle ou veineuse Pr cautions d emploi mise en garde sp ciales Les zones adjacentes doivent Etre prot g es avant l administration de Qubdl Quixil Coit tre appliqu uniquement localement et ne doit pas tre administr en intravasculaire Le risque de transmission d agents infectieux ne peut pas tre d finitivement exclu lorsque sont administr s des m dicaments pr par s partir de sang ou de plasma humain Ceci s applique galement des agents qui pourraient engendrer une maladie et dont la nature est jusqu ici inconnue Ce risque est cependant limit gar de stricts contr les effectu s lors de la s lection des dons per un entretien m dical avec les donneurs et la r alisation de tests de d pistage des principaux marqueurs viraux sur Chaque don la recherche du mat riel g nomique du virus de l h patite C sur les m langes ce plasma le proc d de pr paration de ce produit qui inclut des tapes d limination etfou d inactivation des virus dont l efficacit a t tablie au moyen d tudes de validation virale L efficacit de l limination etfou de l inactivation virale reste cependant limit e vis vis de certains virus virus non envelopp s particuli rement r sistants Quix peut tre administr en ublisant du gaz pressuris IN cu CO ow de l air comprim Ce mode d application pr sente un risque potentiel d emphys me gazeux de rupture du tissu ou d embolism
111. t des plasmas D tection de Test pratiqu sur Unit individuelle Minipool 512 donations Pool de fabrication HBsAg X X Anticorps anti HIV 1 et 2 X X Antig ne p24 VIH X Anticorps anti VHC X X Anticorps anti VHA X Acide nucl ique VHC X X Acide nucl ique VHA X Acide nucl ique B19 Dosage ALAT X v Inactivation virale des solutions Le proc d de production pour chacun des constituants a t con u pour int grer deux tapes distinctes d inactivation limination virale conform ment aux exigences requises pour la s curit virale des produits biologiques d origine humaine cf Tableau V Tableau V Inactivation virale des deux solutions Solution BAC Solution de Thrombine Etape 1 Traitement solvant d tergent Traitement solvant d tergent Etape 2 Pasteurisation Nanofiltration Traitement solvant d tergent L inactivation virale par solvant d tergent est utilis e s par ment pour les 2 composants BAC et thrombine Cette inactivation est obtenue par incubation des solutions prot iques dans un m lange contenant 1 de TnBP tri n butyl phosphate a 1 et 1 de Triton X 100 dans des conditions pr cises de temp rature et de dur e d incubation cf tableau VI Ainsi le BAC est plong dans le m lange solvant d tergent 4 heures a 30 C alors que le concentr de thrombine est immerg dans ce m lange 6 heures a 26 C Cette m thode est
112. t en chirurgie orthop dique Les tudes cliniques r alis es dans ce cadre d utilisation ont d j t pr sent es et leurs r sultats comment s cf Avis Commission de transparence du 19 mai 2004 Aucune donn e clinique n a t pr sent e en dehors de ces situations chirurgicales 3 2 Effets ind sirables Une hypersensibilite ou des r actions allergiques telles que angioed me sensation de br lure et picotements sur le site d application bronchospasme frissons bouff es de chaleur urticaire g n ralis c phal es urticaire hypotension l thargie naus es agitation tachycardie oppression thoracique fourmillements vomissements respiration sifflante peuvent appara tre dans de rares cas chez des patients trait s avec des colles chirurgicales ou des produits h mostatiques Dans des cas isol s ces r actions ont volu vers une anaphylaxie s v re De telles r actions peuvent tre observ es en particulier si la pr paration est appliqu e de mani re r p t e ou administr e chez des patients connus pour leur hypersensibilit aux constituants du produit Des anticorps contre les composants des colles chirurgicales h mostatiques peuvent appara tre en de rares occasions Des complications thrombo emboliques et CIVD peuvent se produire si la pr paration est utilis e involontairement en intravasculaire Il existe aussi un risque de r action anaphylactique Cf RCP 3 3 Conclusion L efficacit
113. ues B02 Antih morragiques BO2B Vitamine K et autres h mostatiques BO2BC H mostatiques locaux 2 2 M dicaments de m me classe pharmaco th rapeutique 2 2 1 M dicaments de comparaison Ce sont les autres colles chirurgicales humaines colles de fibrine TISSUCOL KIT poudres solution et solvant pour colle intral sionnelle Indication Traitement adjuvant destin favoriser l h mostase locale lors d une interventionchirurgicale BERIPLAST poudres et solvants pour colle Indication BERIPLAST est destin l usage local en tant que traitement adjuvant dans toutes les disciplines chirurgicales y compris sous endoscopie pour l adh sion et le collage tissulaires le renforcement des sutures l h mostase Il peut galement tre utilis pour l h mostase sous endoscopie d ulc res gastroduod naux h morragiques 2 3 M dicaments m me vis e th rapeutique Ce sont Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 71 les gazes et compresses r sorbables Divers h mostatiques g n raux TACHOSYL ponge m dicamenteuse Indication Traitement adjuvant en chirurgie pour am liorer l h mostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes L efficacit n a t d montr e qu en chirurgie h patique 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES L efficacit de QUIXIL a t d montr e en chirurgie h patique e
114. ugement nombreux et parce que l tude a t construite en vue d valuer principalement la s curit d emploi cf les conclusions du r sum tabul r T q D ae O R 004 US Etude multicentrique comparative r alis e dans le cadre de la mise en place d une proth se totale de genou qui devait initialement porter sur 92 patients et qui a d tre interrompue suite de nombreuses violations du protocole difficult s d appr ciation des drainages proc dures chirurgicales diff rentes de celle pr vue par le protocole Compte tenu des limites de l tude seuls seront pr sent s ci apr s atitre informatif les r sultats observ s pour le crit re principal de jugement pour 53 patients dont 25 ont re u QUIXIL Type d tude tude multicentrique comparative randomis e en groupes parall les en simple aveugle Traitements Le groupe t moin a re u un traitement h mostatique sans colle de fibrine diathermie et ligature La colle de fibrine QUIXIN a t appliqu e sur le site op ratoire en couche mince une seule reprise raison d une quantit totale de 10 ml de produit Crit re de jugement principal pertes sanguines post op ratoires L valuation a t r alis e durant l intervention et chaque jour jusqu la sortie de l h pital R sultats Les pertes sanguines post chirurgicales par le drain ont t plus faibles dans le groupe QUIXIL 186 133ml que dans le groupe t moin 452 298 m
115. ultan e d une quantit quivalente de BAC et de Thrombine garantissant ainsi le m lange extemporan des deux composants point essentiel pour donner la colle de fibrine intral sionnelle une efficacit optimale 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2 1 Classement ATC 2003 B Sang et Organes h matopo tiques B02 Antih morragiques BO2B Vitamine K et autres h mostatiques BO2BC H mostatiques locaux 2 2 M dicaments de m me classe pharmaco th rapeutique 22 1 M dicaments de comparaison Ce sont les autres colles chirurgicales humaines colles de fibrine TISSUCOL KIT poudres solution et solvant pour colle intral sionnelle BERIPLAST poudres et solvants pour colle 2 2 2 Evaluation concurrentielle Les deux m dicaments de comparaison sont inscrits uniquement aux collectivit s Le dernier inscrit est TISSUCOL KIT poudres solution et solvant pour colle intral sionnelle Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 2 3 M dicaments m me vis e th rapeutique Ce sont les gazes et compresses r sorbables Divers h mostatiques g n raux 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Les r sultats de 7 tudes cliniques sont fournis 3 tudes r alis es en chirurgie du foie dont une comparative non randomis e versus une autre colle de fibrine TISSUCOL KIT une tude versus traitement h mostatique sans colle de fibrine
116. ur application pil sionnelle La quantit appliquer et la fr quence d application doivent toujours tre adapt es au besoin clinique sous jacent du patient Elle d pend de divers facteurs dont notamment le type d intervention chirurgicale l tendue de la surface traiter le mode d application et le nombre d applications L application du produit doit tre individualis e par le chirurgien Lors des essais cliniques les dosages se sont habituellement situ s entre 5 et 10 ml du produit reconstitu Dans certaines indications par exemple les traumatismes h patiques ou le traitement de larges surfaces brdl es des quantit s plus importantes peuvent tre requises La quantit initiale de produit appliquer sur un site anatomique choisi ou sur une surface cible doit tre suffisante pour couvrir enti rement le site d application L application peut tre r p t e si n cessaire QUIXIL doit tre appliqu goutte goutte ou vaporis sur les tissus par petites quantit s 0 1 0 2 ml afin de favoriser la formation d une couche fine homog ne La dose maximale recommand e est de 20 ml du produit reconstitu chez les adultes 10 ml chez les enfants et 5 ml chez les nourrissons En chirurgie orthop dique il n y a pas suffisamment de donn es pour recommander l usage de QUIXIL chez des patients de moins de 18 ans 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2 1 Classement ATC 2003 B Sang et Organes h matopo tiq
117. v e aux chirurgiens exp riment s 4 2 1 Posologie La quantit de Quixil appliquer et la fr quence d application doivent toujours tre adapt es au besoin clinique sous jacent du patient La quantit appliquer d pend de divers facteurs dont notamment le type d intervention chirurgicale l tendue de la surface traiter le mode d application et le nombre d applications L application du produit doit tre individualis e par le chirurgien Lors des essais cliniques les dosages se sont habituellement situ s entre 5 et 10 ml du produit reconstitu Pour certaines indications par ex les traumatismes h patiques ou le traitement de larges surfaces br l es des quantit s plus importantes peuvent tre requises La quantit initiale de produit appliquer sur un site anatomique choisi ou sur une surface cible doit tre suffisante pour couvrir enti rement le site d application L application peut tre r p t e si n cessaire Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 40 Quixil doit tre appliqu goutte goutte ou vaporis sur les tissus par petites quantit s 0 1 0 2 ml afin de favoriser la formation d une couche fine homog ne La dose maximale recommand e est de 20 ml du produit reconstitu chez les adultes 10 ml chez les enfants et 5 ml chez les nourrissons En chirurgie orthop dique il ny a pas suffisamment de donn es p
118. vent tre bien s par es les unes des autres lorsqu elles sortent de l applicateur Si l extr mit du cath ter triple lumi re est bouch il est possible de couper le cath ter sur une longueur de 0 5 cm Figure 14 Application au goutte goutte v Application par vaporisation Quixil peut tre vaporis l aide de CO sous pression ou d air comprim cf figure 15 Figure 15 Application par pulv risation Connecter le tube court du dispositif d application sur l extr mit m le luer lock de la tubulure pour pulv risation Connecter l extr mit femelle luer lock de cette tubulure munie de son filtre st rilisant sur un r gulateur de pression capable de d livrer une pression comprise entre 2 et 3 bars Le r gulateur de pression doit tre utilis conform ment aux instructions du fabricant cf annexe D Une pression de 2 2 5 bars doit tre utilis e pour pulv riser le produit La distance entre l embout applicateur et le tissu traiter doit id alement tre comprise entre 10 et 15 cm Le produit est alors pulv ris sur la surface du tissu par petits jets cons cutifs 0 1 0 2 mL de fa on obtenir une couche fine transparente et uniforme Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 23 Apr s intervention le dispositif applicateur contenant ventuellement de la colle de fibrine r siduelle doit tre limin conf
119. voir la transformation de fibrinog ne en filaments de fibrine sous l action de la thrombine cf figure 2 4 Fibrinog ne Dans un premier temps la E thrombine permet de cliver les fibrinopeptides du fibrinog ne ce qui lt permet de lib rer les sites de polym risation du fibrinog ne Monom re de fibrine Fibrinopeptides A B NT Figure 2 Clivage fibrinig ne Liaison hydrog ne Les monom res de fibrine se polym risent ensuite en r seau de fibrine instable par liaison hydrog ne Le facteur XIII activ FXIIIa stabilise ce polym re en cr ant des liaison covalentes et participe ainsi la formation du caillot de fibrine insoluble La transformation du fibrinog ne et la stabilisation de la fibrine n cessitent des ions de calcium Liaison covalente Figure 4 formation du caillot de fibrine insoluble La formation d un caillot de qualit permet de stopper l h morragie et favorise la cicatrisation de la plaie vasculaire La d gradation prot olytique de la fibrine est inhib e par l acide tran xamique cf figure 5 Dossier destin l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 9 de fibrine Ac Tran xamique Inhibition DR Es ees e See Activateurs tissulaires Figure 5 Sch ma r capitulatif de la fibrinoformation L acide tran xamique de par ses pr
120. xil solutions pour colle intral sionnelle Uste des informations n cessaires avant la prise du m dicament Sans objet Interactions avec les aliments et les boissons Sans objet Utilisation pendant la grossesse et l allaitement Grossesse Allaitement En l absence d tudes relatives l emploi de Quixil ou de l allaitement ce produit ne sera utilis chez la femme enceinte ou en p riode d allaitement qu en cas de n cessit absolue Sportifs Sans objet Effets sur l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines Conduite de v hicules et utilisation de machines H n existe aucune donn e sugg rant que Dag ait un effet sur l aptitude conduire ou sur l utilisation de machines Liste des excipients effet notoire Sars objet Interaction avec d autres m dicaments Utilisation d autres m dicaments Aucune tude formelle d interaction n a t r slis e Tout comme les produits comparables cu les solutions de thrombine la colle peut tre d natur e apr s exposition des solutions contenant de l alcool de lode ou des m taux lourds ex solutions antiseptiques La majeure partie de ces carburants doit tre limin e avant l application de la colle Veuillez indiquer votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez ow avez pris r cemment un autre m dicament m me s il s agit d un m dicament obtenu sans ordonnance Comment utiliser Quixil solutions pour colle intral sionnelle
121. xpliquerait Dossier destin a l usage des pharmaciens hospitaliers Novembre 2007 Quixil Solutions pour colle 73 notamment par la crainte du risque de r actions anaphylactiques li es la pr sence d aprotinine bovine contenue dans les colles jusqu alors disponibles L int r t de QUIXIL dans les interventions pour pose d une proth se de hanche ou de genou est cependant sugg r par les r sultats de l tude am ricaine Q THR 009 US Cf Avis Commission du 19 mai 2004 La Commission ne peut appr cier l int r t et la place de QUIXIL dans d autres situations chirurgicales 4 4 Population cible La population cible de la colle de fibrine QUIXIL correspond au nombre d interventions chirurgicales r alis es dans le cadre de la chirurgie du foie ou de la chirurgie orthop dique pour proth se de hanche ou de genou En 2004 partir des donn es de la base PMSI on peut estimer qu ont t r alis es en France 11 833 actes de chirurgie du foie 133 304 actes de chirurgie pour proth ses de hanche 66 584 actes de chirurgie de proth se de genou La proportion d h patectomie justifiant l utilisation de colle biologique est estim e moins de 5 avis d expert 4 5 Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable l inscription sur la liste des m dicaments agr s l usage des collectivit s et divers services publics comme traitement adjuvant en chirurgie pour am liorer l h

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