Caractéristiques spécifiques à prendre en compte pour
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1. Le processus pr alable d valuation du risque prendra en compte les donn es in vitro A titre d exemples les m thodes alternatives valid es suivantes peuvent tre cit es _ BCOP Bovine Corneal Opacity and Permeability IRE Isolated Rabbit Eye ICE Isolated Chicken Eye pour l valuation de la tol rance oculaire noter que 2 de ces m thodes viennent d tre adopt es par l OCDE le 7 septembre 2009 BCOP ligne directrice 487 ICE ligne directrice 438 Tests sur peau reconstruite Episkin SkinEthic EpiDerm 5 7181 pour l valuation de la tol rance cutan e noter que dans le cadre des lignes directrices de l OCDE ces m thodes font actuellement l objet d un draft proposal for a new guideline 20 March 2009 version 6 In vitro skin irritation reconstructed human epidermis RhE test method gt D autres tests et donn es peuvent tre utilis s sous r serve de pouvoir justifier de leur pertinence et dans le respect des dispositions de l article 4 bis du 7 amendement la directive 76 768 CEE relatives l exp rimentation animale V 2 3 Qualit du produit fini La qualit physico chimique et microbiologique du produit fini est tablie et contr l e Le produit fini devra r pondre des sp cifications microbiologiques strictes conform ment aux recommandations du SCCP soit Pour les micro organismes a robies m sophiles inf rieur 100 UFC g ou 100 UFC2. Maibach H Boisits E K Eds Marcel Dekker 3 31 1982 6 Cunico R L Maibach H I Khan H Bloom E Skin barrier properties in the newborn Transepidermal water loss and carbon dioxide emission rates Biology of the Neonate 32 3 4 177 182 1977 7 Kalia Y N Nonato L B Lund C H Guy R H Developpment of skin barrier function in premature infants Journal of Investigative Dermatology Aug 111 2 320 326 1998 8 Stalder J F Skin care of the newborn In textbook of Pediatric Dermatology 2 Ed Harper Orange Prose Editors Blackwell Publisher 48 54 2006 5 17 La flore microbienne colonise la peau du nouveau n en quelques jours voire en quelques heures une des particularit s essentielles de la peau du nouveau n tant de passer d un tat st rile un tat progressivement colonis Le pH est neutre et baisse tr s rapidement dans les premiers jours de vie Il s tablit entre 4 5 et 6 ce qui permet de maintenir une flore microbienne r sidente saprophyte Les syst mes enzymatiques quoique immatures poss dent une part significative de leur capacit adulte En effet les enfants sont capables d s leur naissance d assumer les changements abrupts qu ils subissent lors de cette naissance Les capacit s m taboliques sont pour partie semblables celles de l adulte vers six mois et matures vers douze mois Les variations inter individuelles semblent tre en constante volution jusqu environ d
3. Les substances g notoxiques canc rog nes ou toxiques pour la reproduction ne devraient pas entrer dans la formule de produits destin s aux enfants de moins de trois ans Les donn es de phototoxicit sont n cessaires d s lors que le produit cosm tique est destin tre appliqu sur une peau expos e au soleil Toutes autres donn es suppl mentaires pertinentes disponibles pourront tre vers es au dossier du produit notamment les tudes pid miologiques les effets environnementaux les publications scientifiques pertinentes etc Lors de son analyse l valuateur de la s curit justifie au cas par cas l absence de tout ou partie de ces informations et b tit un argumentaire sur la base de l ensemble des donn es n cessaires et suffisantes pour garantir l innocuit de la substance V 1 4 Conditions de mise en uvre Ces donn es devraient tre a priori disponibles pour chacun des ingr dients entrant dans la composition d un produit cosm tique destin aux enfants de moins de trois ans Les informations rassembler se d clinent en fonction des facteurs de risque identifi s zone d application si ge et ou cat gorie de produits rin age non rin age afin de disposer de l ensemble des donn es toxicologiques n cessaires et suffisantes pour justifier de la ma trise de ces risques Pour les produits cosm tiques destin s au si ge et les produits cosm tiques sans rin age l Agence recommande
4. NOAEL SED Mos gt 100 NOAEL No Observed Adverse Effect Level dose consid r e sans effet ind sirable observ SED Systemic Exposure Dosage exposition syst mique pr vue pour l ingr dient MoS gt 100 amp ce qui signifie que l exposition maximale attendue chez l homme via les produits cosm tiques est 100 fois en dessous de la plus forte dose sans effet chez l animal Choix de la NOAEL La NOAEL choisie pour le calcul de la marge de s curit est issue d tudes de toxicit de long terme telles que toxicit 90 jours tests de toxicit chronique tests de canc rogen se tests de t ratogen se toxicit de la reproduction ou celle correspondant la voie d utilisation lorsqu elle est disponible voie cutan e La valeur utilis e sera la plus faible NOAEL obtenue par l tude la plus pertinente par rapport aux conditions d utilisation de la substance la sensibilit de l esp ce Dans le cas o aucune NOAEL n est sp cifi e dans la litt rature d autres valeurs toxicologiques de r f rence VTR utilis es pour qualifier et quantifier un risque dans d autres domaines pourront tre utilis es dans la mesure o une relation d exposition a pu tre tablie Exposition syst mique L Agence recommande d appliquer ces recommandations du SCCP selon le paragraphe 3 7 3 alin a 1 du SCOP savoir le calcul de l exposition syst mique pr vue pour l ingr dient SED partir de la qu
5. chez cette population il est recommand de r aliser avant la mise sur le march d un produit cosm tique des tests cliniques chez l homme afin de confirmer la tol rance et l acceptabilit cutan e et ventuellement oculaire et ou muqueuse du produit fini Les tests cliniques seront r alis s partir du moment o l valuateur de s curit a conclu partir de tous les essais pr alables qu aucun effet ind sirable n est attendu dans les conditions pr vues pour l utilisation du produit Ces tests cliniques seront conduits dans le respect de la D claration d Helsinki 1964 et de ses r visions successives et selon l esprit de Bonnes Pratiques Cliniques et selon les dispositions r glementaires applicables dans les pays o ils sont r alis s En premi re intention pour des raisons thiques l Agence recommande d effectuer les essais cliniques de s curit notamment les tests d usage chez le volontaire adulte en portant une attention particuli re sur les types et les modalit s de mise en oeuvre de ces essais dans un objectif d extrapolation des r sultats la population cibl e Il est recommand de mettre en uvre un test de tol rance oculaire d s lors que le produit est destin tre appliqu sur le visage Selon les r sultats il peut tre n cessaire de pr ciser des pr cautions ou restrictions d emploi sur l tiquetage du produit L valuateur de la s curit pr cisera si les donn es obt
6. chez le consommateur L Agence recommande que l valuateur de la s curit labore son raisonnement en passant syst matiquement en revue les crit res retenus par le SCCP pour l valuation d un ingr dient en vue d une inscription une des annexes de la Directive cosm tique 76 768 CEE modifi e soit Donn es de caract risation 1 Identit chimique 2 Forme physique 3 Poids mol culaire 4 Caract risation et puret de la substance 5 Caract risation des impuret s ou contaminants associ s 6 Solubilit 7 Coefficient de partage Log Pow 8 Sp cifications physico chimiques suppl mentaires pertinentes Donn es de s curit 1 Toxicit aigu 2 Irritation et corrosivit 3 Sensibilisation 4 Absorption percutan e 5 Toxicit dose r p t e 90 jours 6 Mutag nicit G notoxicit 7 Carcinog nicit 8 Reprotoxicit 9 Toxicocin tique 10 Phototoxicit induite 10 17 11 Donn es chez l homme 12 Donn es de stabilit Il est rappel que lors de l valuation de s curit d un ingr dient par le SCCP les points 1 6 et le point 12 ci dessus constituent les donn es minimales requises selon les lignes directrices du SCCP Les points 7 8 et 9 peuvent devenir n cessaires d s lors qu une p n tration par voie orale est possible ou si l absorption percutan e est importante en tenant compte du profil toxicologique de la substance et de sa structure chimique
7. en vue d une utilisation cosm tique Le chapitre 6 de ce document traite de l valuation de la s curit du produit fini Par ailleurs des recommandations de bon usage des produits cosm tiques con us pour les enfants de moins de trois ans seront labor es l attention des parents dans le cadre des travaux actuels de l Afssaps d ordre plus g n ral visant informer les consommateurs sur l utilisation des produits cosm tiques 1 SCCP Notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation 6th revision 2006 Adopted by the SCCNFP during the 10 plenary meeting of 19 december 2006 http ec europa eu health ph risk committees 04 sccp docs sccp_s 04 pdf 3 17 ll RAPPEL DU CONTEXTE REGLEMENTAIRE Les produits cosm tiques sont r glement s depuis 1976 par la directive du Conseil du 27 juillet 1976 concernant le rapprochement des l gislations des Etats membres relatives aux produits cosm tiques 76 768 CEE Cette r glementation communautaire transpos e en droit interne est codifi e dans le code de la sant publique CSP La transposition du 7 amendement la directive 76 768 CEE issu de la directive 2003 15 CE a t effectu e par l ordonnance 2004 1148 du 28 octobre 2004 le d cret 2004 1219 du 17 novembre 2004 le d cret 2006 62 du 18 janvier 2006 ainsi que par l ordonnance 2007 613 du 26 avril 2007 portant diverses dispositions d adaptation au droit communautaire dans le d
8. experts Profil toxicologique de l ingr dient structure chimique tests r alis s par fournisseurs donn es internes Composition analytique qualit analytique et microbiologique Recul d utilisation il est recommand d utiliser pr f rentiellement des ingr dients pour lesquels un historique de commercialisation dans des produits finis est disponible Ces donn es doivent permettre d assurer que l ingr dient dans les conditions normales ou raisonnablement pr visibles d utilisation sera bien tol r Une attention particuli re doit tre port e la s lection des compositions parfumantes et des agents de conservation notamment en ce qui concerne leur potentiel allergisant Les substances officiellement candidates l inscription l annexe XIV du R glement CE n 1907 2006 sont exclues de la formule Sauf dans le cas o le SCCP a publi un avis explicite justifiant leur emploi pour cette population enfantine les ingr dients class s CMR ne doivent pas tre utilis s dans la formule des produits cosm tiques qui lui sont destin s 9 17 V 1 2 Formule Le nombre d ingr dients utilis s dans la formule devrait tre r duit au strict minimum La composition qualitative quantitative est tablie de mani re obtenir une bonne tol rance du produit et une marge de s curit adapt e la population cible apr s avoir int gr la sp cificit du rapport surface masse corporelle du b b dans l estim
9. marges de s curit effectu MoS partir d une dose consid r e sans effet ind sirable observ et sur la base d un sc nario d exposition maximalisant de l ingr dient tudi avec application de facteur d incertitude Le Comit Scientifique des Produits de Consommation SCCP consid re dans ses lignes directrices 6 r vision du 19 d cembre 2006 que la marge de s curit doit tre sup rieure 100 pour conclure sur l innocuit de l ingr dient consid r pour la sant humaine Le SCCP consid re galement qu en r gle g n rale il n y a pas de justification l application d un facteur de s curit suppl mentaire pour le tr s jeune enfant lorsque le produit est appliqu sur peau intacte Cette valuation du risque est de la responsabilit de la personne responsable de la mise sur le march telle que d finie l article L 5131 6 du CSP lll PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES ENFANTS AGES DE MOINS DE TROIS ANS Une revue de la litt rature scientifique une audition de fabricants de produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans et la r flexion men e par les experts ont permis de pr ciser certaines caract ristiques dont il faut tenir compte pour garantir l innocuit des produits cosm tiques destin s cette population Ces caract ristiques sont r sum es dans les paragraphes ci apr s gt La maturit du tissu cutan est acquise d s la naissance terme ou
10. utilis es dans les produits cosm tiques en dehors des restrictions et conditions fix es par cette liste Annexe Ill listes positives de colorants Annexe IV d agents conservateurs Annexe VI et de filtres ultra violets Annexe VII que peuvent contenir les produits cosm tiques L valuation de la s curit pour la sant humaine du produit fini est tablie notamment en prenant en consid ration la structure chimique des ingr dients leur profil toxicologique g n ral et leur niveau d exposition ainsi que les caract ristiques sp cifiques des zones corporelles sur lesquelles le produit sera appliqu ou de la population laquelle il est destin Les essais de s curit non cliniques sont r alis s en conformit avec les Bonnes Pratiques de Laboratoire BPL pr vues l article L 5131 5 du CSP et le dossier constitu comporte notamment le protocole et les r sultats de ces essais Ces donn es non cliniques sont obtenues sans pr judice des dispositions de l article 4 bis du 7 amendement la directive 76 768 CEE concernant l exp rimentation animale Une valuation sp cifique des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans et des produits cosm tiques destin s exclusivement l hygi ne intime externe est r alis e article R 5131 2 4 du CSP L valuation de la s curit d un produit cosm tique est fond e en premier lieu sur la connaissance des propri t s des ingr dients
11. voie topique de 100 pour les calculs de marge de s curit des produits susceptibles d tre appliqu s sur le si ge e L Agence recommande d appliquer galement le sc nario le plus maximalisant ou worst case scenario c est dire une p n tration par voie topique de 100 pour tous les produits autres que ceux susceptibles d tre appliqu s sur le si ge dans les cas o les donn es d absorption cutan e ne seraient pas disponibles ou seraient uniquement estim es partir de mod lisations comme par exemple celles bas es sur le poids mol culaire et le coefficient de partage octanol eau e L Agence recommande pour les produits rincer d utiliser le facteur de r tention cutan e R r el mesur apr s rin age pour le calcul des marges de s curit du produit En l absence de ces mesures un facteur de r tention de 10 sera appliqu Facteurs d incertitude suppl mentaires La marge de s curit habituellement retenue pour les produits cosm tiques est de 100 pour la population g n rale Les donn es de la litt rature indiquent qu il n est pas n cessaire d ajouter syst matiquement un facteur de s curit suppl mentaire pour l valuation du risque syst mique chez les b b s lorsque le produit est appliqu sur peau intacte et que le rapport surface masse corporelle est pris en compte Toutefois certaines situations mises en vidence lors de l analyse de risques faite par l valuateur de l
12. a s curit par exemple l observation de certains effets toxiques dans les tudes tels que des effets sur les organes particuli rement immatures la naissance etc peuvent n cessiter la conduite d tudes additionnelles telles que des tudes de toxicit juv nile etc ou l ajout de facteurs de s curit suppl mentaires L Agence recommande d appliquer une chelle graduelle pour le type de facteurs d incertitude prendre en compte en fonction de l importance et ou de la juxtaposition des risques potentiels 20 Renwick A G Toxicokinetics in infants and children in relation to the ADI and TDI Food Additives and Contaminants Supplement 15 17 35 1998 Kroes R et al Structure based thresholds of toxicological concern TTC guidance for application to substances present at low levels in the diet Food and Chemical Toxicology 42 65 83 2004 21 17 17
13. afssaps Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant DIRECTION DE L EVALUATION DE LA PUBLICITE DES PRODUITS COSMETIQUES ET BIOCIDES D partement de l valuation des produits cosm tiques biocides et de tatouage Recommandations relatives aux caract ristiques sp cifiques prendre en compte pour valuer l innocuit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans Avril 2010 SOMMAIRE l PREAMBULE nsssssssnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nnmnnn 3 II RAPPEL DU CONTEXTE REGLEMENTAIRE ssssssnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn 4 III PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES ENFANTS AGES DE MOINS DE TROIS ANS asser ansnsd tasses nas ten uen ni dde ser aise ns nunstenanes 5 IV ANALYSE DE SITUATION ni u sa du ere ecuuencian tur ter onentusce 7 V RECOMMANDATIONS sic dinnenrene ans sencodiee as nune nes uengegeitereuts 8 V 1 Evaluation de la s curit des ingr dients ssssesemneneneseneseneneenserenerensessensessonsesee 9 V 1 1 Choix desingr dients sss stunt hs rennsr msn iereelniiee entree volet 9 V122 Formules sn ment ent din date nes din nanen ae E eines noie 10 V 1 3 Donn es de s curit prendre en compte ssseesseeseeseseeneerereeereenrennreenreenreenrennneenneneneeeneeee 10 V 1 4 Conditions de mise en uvre iissseecesesssneenerreeeerrnrs 11 V 1 5 Calcul de la marge de s curit 12 V 2 Evaluation de la s curit des
14. an e promoteurs d absorption solvants organiques composants acides etc si les ingr dients pr sents peuvent g n rer de nouvelles substances ventuellement toxiques et si la formule est particuli re nanomat riaux 13 17 V 2 1 Conditionnement et tiquetage L Agence recommande de porter une attention particuli re aux conditionnements primaires et aux syst mes d ouverture fermeture des produits compte tenu du m susage potentiel inh rent cette population sp cifique L valuateur de la s curit doit se prononcer sur l ad quation du conditionnement au produit et son utilisation Ainsi par exemple afin de minimiser au mieux le risque de m susage des conditionnements limitant le risque d ingestion du produit par les enfants ou encore permettant une adaptation des quantit s d livr es seront pr f rentiellement retenus Le conditionnement doit tre ad quat pour limiter le risque de contamination L valuateur de la s curit v rifie galement le cas ch ant la pr sence des pr cautions d emploi n cessaires sur l tiquetage du produit V 2 2 Donn es pr cliniques Pour chaque produit fini une attention particuli re sera port e l valuation de la toxicit locale irritations cutan e et oculaire sensibilisation et toxicit photo induite en cas d absorption des rayons ultraviolets Lorsque l absorption percutan e est significative les effets syst miques seront examin s en d tail
15. antit de substance absorb e par voie percutan e exprim e en ug cm2 SED DA ug cm X 10 mg ug X SA cm X F j X R 60 kg SED Dose d exposition syst mique en mg kg j DA Dose absorb e par voie cutan e en quantit cm SA Surface d application du produit dans les conditions normales d utilisation en cm F Fr quence d application R Facteur de r tention prise en compte du rin age ou non et de la dilution du produit 60 kg Poids moyen e L Agence recommande de prendre en compte le rapport surface masse corporelle Cette prise en compte peut se faire 16 17 soit au niveau des calculs des conditions d exposition en modulant l quation ci dessus selon la surface et le poids consid r s Selon les lignes directrices du SCCP la surface corporelle de l adulte est estim e 17500 cm et celle de l enfant 2200 cm Il est admis que le si ge repr sente environ 10 de la surface corporelle soit 220 cm Les ratios surface masse corporelle font l objet de table d taill e publi e par Renwick soit au niveau des marges de s curit par l adjonction de facteurs d incertitude suppl mentaires tels que d finis dans les lignes directrices du SCCP savoir 2 3 naissance 1 8 jusqu 6 mois 1 6 jusqu 12 mois 1 5 jusqu 5 ans 1 3 jusqu 10 ans e L Agence recommande d appliquer le sc nario le plus maximalisant ou worst case scenario c est dire une p n tration par
16. ation de la quantit de produit appliqu Afin d valuer la s curit et en particulier de calculer la marge de s curit des ingr dients dans la formule et donc de d terminer leur concentration il est n cessaire d valuer l exposition du produit fini ainsi que l exposition syst mique de l ingr dient dans les conditions normales ou raisonnablement pr visibles d utilisation y compris pour les substances r glement es L valuateur de s curit s assure de la disponibilit d informations pertinentes sur la toxicit des ingr dients L interaction potentielle entre diff rents ingr dients pourra tre valu e sur la base de l exp rience similarit s donn es publi es sur des compos s m langes li s consid rations th oriques etc et pourra tre valu e via l utilisation de m thodes alternatives et ou de tests de compatibilit sur la peau V 1 3 Donn es de s curit prendre en compte Comme cela a t cit dans les paragraphes pr c dents l valuation du risque li l utilisation des ingr dients est d abord le r sultat d une expertise conduite par une personne qualifi e qui rend un avis critique fond sur une d marche scientifique rigoureuse partir de l ensemble des donn es pertinentes n cessaires l valuation des caract ristiques physico chimiques et du profil toxicologique de ces ingr dients en tenant compte galement de leur destin e d utilisation et de leur exposition
17. constituent un facteur de risque prendre en compte lors de l valuation de la s curit des ingr dients et des produits finis tant sur le plan des donn es de s curit requises que sur le plan des sc narios d exposition afin de garantir l innocuit des produits destin s au si ge En termes de cat gorie de produit conditions d utilisation fr quence surface et site de contact les produits sans rin age Ces produits autres que ceux destin s au si ge sont susceptibles d tre appliqu s une ou deux fois voire plusieurs fois par jour chez les enfants de moins de trois ans 12 Kalia Y N Nonato L B Lund C H Guy R H Developpment of skin barrier function in premature infants Journal of Investigative Dermatology Aug 111 2 320 326 1998 13 Evans N J Rutter N Development of the epiderm in the newborn Biology of the Neonate 49 74 80 1986 7 17 Les ingr dients entrant dans la composition de ces produits sont susceptibles d tre appliqu s sans limitation de dur e dans le temps et entrent pour partie dans la double probl matique g n rale et environnementale des toxicit s tr s long terme et des multi expositions potentielles pour lesquelles il manque actuellement un certain nombre de connaissances pr cises compte tenu de la difficult d valuation li e l tendue de la p riode d application et la multi exposition potentielle L Agence recommande que les valuations sp cifique
18. de disposer des donn es pour la totalit des crit res toxicologiques d crits au chapitre 3 5 1 des lignes directrices du SCCP list s au paragraphe V 1 3 du pr sent document soient les points 1 9 et le point 12 relatifs aux donn es de s curit L absence de donn es lorsqu elle est pertinente est justifi e dans le dossier Cette justification se fonde sur une analyse explicite compl te et d taill e du raisonnement labor par l valuateur de la s curit qui permet de conclure clairement sur la non pertinence de certaines donn es toxicologiques au regard de la formule retenue des conditions d exposition et d utilisation normale ou raisonnablement pr visible du produit gt Pour les produits rincer autres que ceux susceptibles d tre appliqu s sur le si ge l Agence recommande de disposer des donn es correspondant aux tudes toxicologiques d crites au chapitre 3 5 1 des lignes directrices du SCCP list s au paragraphe V 1 8 du pr sent document soient les points 1 6 et le point 12 relatifs aux donn es de s curit minimales requises Cependant les points 7 8 et 9 sont consid rer et peuvent galement devenir n cessaires d s lors qu une p n tration par voie orale est possible ou si le produit est absorb de mani re importante et tr s rapide par voie percutan e apr s un temps de contact tr s court inf rieur la dur e pr visible d application du produit avant rin age Pour ce
19. ement utilis s dans ces services et ainsi de d finir les crit res de qualit notamment en terme de toxicologie et de tol rance auxquels devront r pondre les produits Cette r flexion devrait d boucher sur des recommandations applicables cette population sp cifique V RECOMMANDATIONS De mani re g n rale l valuation de la s curit des ingr dients et des produits cosm tiques n cessite la prise en compte de l exposition attendue chez le consommateur et de quatre types de risques essentiels la toxicit locale par contact direct ou accidentel l allergie mobilisant le syst me immunitaire la toxicit g n tique et la toxicit syst mique pouvant r sulter du passage transcutan de tout ou partie des ingr dients constitutifs des formules cosm tiques De ce fait l valuation de ces risques potentiels implique non seulement l analyse approfondie des donn es de s curit sur les ingr dients mais aussi une exploration du risque potentiel pr sent par le produit final en fonction de sa destin e d utilisation Ceci n cessite donc l laboration d un raisonnement scientifique rigoureux au cas par cas suivant un fil conducteur syst matique En l absence actuelle de r f rentiels opposables pr cisant les tests sp cifiques r aliser en vue de l valuation de la s curit des ingr dients et des produits cosm tiques des lignes directrices ont t labor es par le comit scientifique pour les produits de cons
20. entrant dans sa composition et de son utilisation Ces propri t s peuvent d j tre connues ou faire l objet d tudes sp cifiques 2 Le R glement CE N 1223 2009 du Parlement europ en et du Conseil du 30 11 2009 entrera en application le 11 juillet 2013 l exception de l article 15 paragraphes 1 et 2 qui s applique compter du 1er d cembre 2010 de m me que les articles 14 31 et 32 dans la mesure o ils sont n cessaires pour l application de l article 15 paragraphes 1 et 2 et de l article 16 paragraphe 3 deuxi me alin a qui s applique compter du 11 janvier 2013 3 BPL Bonnes Pratiques de Laboratoire Elles forment un syst me de garantie de qualit portant sur le mode d organisation des tudes de s curit non cliniques ayant trait la sant et l environnement et sur les conditions dans lesquelles ces tudes sont planifi es r alis es contr l es enregistr es archiv es et diffus es 4 17 La d marche d valuation de la s curit d un ingr dient cosm tique prend en compte la fois le danger intrins que que peut pr senter une substance et l exposition attendue chez le consommateur Cette valuation comporte les tapes suivantes identification et caract risation des dangers valuation de l exposition humaine et valuation des risques En terme d valuation de risque la derni re phase d valuation de la s curit d un ingr dient cosm tique passe par le calcul de
21. enues chez les adultes sont extrapolables pour la population cible des enfants de moins de trois ans Une fois ces pr requis tablis chez l adulte l valuateur de la s curit donnera un avis afin de r aliser si n cessaire des tests d usage sous contr le m dical chez l enfant de moins de 3 ans Les seuls tests r alisables chez cette population sont des tests d usage et seulement apr s valuation compl te de la s curit du produit fini L analyse scientifique de l valuateur de s curit doit tre clairement d crite et de mani re critique dans le rapport d valuation du produit fini Les conclusions de l valuation doivent tre argument es et les ingr dients particuliers incorpor s dans la formule doivent faire l objet d une mention particuli re La s curit du produit fini devrait tre r valu e de fa on r guli re en prenant en compte notamment les effets ind sirables observ s aussi bien lors de l usage dans les conditions pr visibles d emploi qu en cas de m susage ainsi que les faits nouveaux d ordre toxicologique susceptibles d tre publi s sur un ingr dient 15 17 ANNEXE Calcul de la marge de s curit Le calcul de la marge de s curit d un ingr dient est fonction de l exposition syst mique de l ingr dient et de ses param tres toxicologiques Selon les lignes directrices du SCCP ces calculs de marge de s curit s effectuent selon le sch ma r sum suivant MoS
22. er de d terminer un facteur de r tention cutan e apr s rin age R Le pourcentage de r tention mesur est utilis pour le calcul des marges de s curit du produit En l absence de ces donn es un facteur de r tention de 10 sera appliqu La notion de facteur de r tention R a t introduite par le SCCNFP SCCNFP 0321 00 afin de prendre en compte le rin age et ou la dilution de produits finis apr s application sur peau mouill e ou sur cheveux gels douches shampoings teintures capillaires Les valeurs des facteurs de r tention retenues par cat gorie de produits sont mentionn es au chapitre 6 tableau 2 des lignes directrices du SCCNFP soit 1 pour les gels douches et les shampoings et 10 pour les teintures capillaires 15 Kroes R et al Structure based thresholds of toxicological concern TTC guidance for application to substances present at low levels in the diet Food and Chemical Toxicology 42 65 83 2004 12 17 Certaines cat gories de produits notamment les formulations phase continue huileuse telles certains laits de toilette rincer n ont pas t prises en compte dans ces lignes directrices du SCCP En cons quence aucun facteur de r tention n a t standardis pour ces types de produits Faute de valeurs exp rimentales disponibles l Agence estimant insuffisant de retenir une valeur de r tention de 1 dans le cas de produits autres que les shampoings et gels do
23. eux ans En cons quence et en l tat actuel des connaissances scientifiques il n y a pas de donn es pr cises sur les tranches d ges exactes pour lesquelles les diff rents degr s de maturit m tabolique sont atteints De fait le rapport surface masse corporelle est le seul param tre relativement homog ne dans la population enfantine Ce rapport surface masse corporelle de l enfant est sup rieur celui de l adulte 2 3 fois plus lev chez le b b la naissance que chez l adulte En ce qui concerne la barri re h mato enc phalique BHE la notion d immaturit ne doit plus tre retenue la communaut scientifique s orientant vers une fonctionnalit diff rente plut t qu une immaturit du syst me Pour appr cier l exposition une mol cule il semble plus pertinent d valuer la probabilit de passage en fonction des propri t s physicochimiques et pharmacologiques de chaque substance Pour une substance potentiellement neurotoxique de bas poids mol culaire et liposoluble le passage travers la BHE est probablement le m me que le cerveau soit mature ou immature Pour les mol cules non liposolubles la BHE semble fonctionner diff remment sans pour autant tre plus perm able Toutefois il faut garder un certain degr de pr caution tant qu il n y a pas plus de donn es sur ce sujet La zone du si ge constitue jusqu l acquisition de la propret un milieu occlusif chaud en atmosph re
24. humide conditions cin tiques id ales pour faciliter l absorption des substances par voie percutan e et ventuellement la potentialiser par r induction de cette absorption en raison de la fr quence des applications N anmoins malgr les risques potentiels li s cette occlusivit une diminution significative de l incidence et de la s v rit de l ryth me fessier a t observ e ces derni res ann es Cette diminution est attribu e la qualit des changes usage unique actuellement sur le march L utilisation de changes usage unique est fortement r pandue dans les pays industrialis s et leur technologie a consid rablement volu contribuant ainsi la sant du si ge du nourrisson et jeune enfant Cependant l tat actuel des connaissances scientifiques ne permet pas encore d appr cier tous les effets de ces nouvelles technologies sur l absorption percutan e Le comportement de cette population enfantine sucements frottements et en cons quence les conditions d exposition sont volutives et diff rent de celles de l adulte Il convient donc de prendre en consid ration ces caract ristiques et de s int resser aux risques existant en fonction de l tape de vie de l enfant Scheuplein R Charnley G Dourson M Differential sensitivity of children and adults to chemical toxicity I Biological basis Regulatory Toxicology and Pharmacology 35 429 447 2002 Johansson P A Dzieg
25. ielewska K M Liddelow S A Saunders N R The blood CSF barrier explained when development is not immaturity Bioessays 30 237 248 2008 Erasala G N Merlay I Romain C volution des couches usage unique et am lioration de l tat cutan du si ge des enfants Archives de p diatrie 14 495 500 2007 6 17 Le tissu cutan des pr matur s pr sente une immaturit structurelle et fonctionnelle N anmoins une tude r alis e par l quipe de R Guy montre que la barri re cutan e est normale partir de 32 semaines de gestation reconstitu e et plus g n ralement une maturation rapide de la peau du pr matur est observ e aboutissant en 2 3 semaines un piderme semblable celui du nouveau n terme Cette maturation rapide est notamment d clench e par le passage d un milieu fluide intra ut rin un environnement en contact de lair des changements de temp rature de la friction des habits et des draps qui accompagnent notamment le d veloppement normal de la flore bact rienne saprophyte IV ANALYSE DE SITUATION La s curit de tous les produits cosm tiques y compris des ingr dients qu ils contiennent doit tre soigneusement valu e avant la mise sur le march C est d ailleurs le principe fondateur de la drective cosm tique 76 768 CE En outre certaines situations ou certaines caract ristiques telles que celles d crites dans les paragraphes pr c dents induisent des facteu
26. m par d cision n2009 33 du directeur g n ral de l Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant en date du 18 f vrier 2009 Les th mes abord s par le groupe de travail ont permis de pr ciser les caract ristiques sp cifiques de la peau de l enfant de moins de trois ans de d terminer certaines situations de risque potentiel et de proposer des recommandations qui font l objet du pr sent document Ces recommandations sp cifiques s appliquent sans pr judice des autres exigences lignes directrices et Bonnes Pratiques en vigueur relatives l ensemble des produits cosm tiques Elles sont destin es aux fabricants ou aux responsables de la mise sur le march ainsi qu aux valuateurs de la s curit Elles peuvent tre utiles aux producteurs distributeurs et importateurs d ingr dients D un point de vue r glementaire la directive 2003 15 CE du Parlement europ en et du Conseil du 27 f vrier 2003 transpos e en droit fran ais notamment l article R 5131 2 4 du Code de la Sant Publique CSP impose une valuation sp cifique pour les produits cosm tiques qui sont destin s aux enfants de moins de trois ans Cependant ni la r glementation nationale ni la r glementation communautaire n en fixent les modalit s Seules des lignes directrices du Comit Scientifique des Produits de Consommation SCCP donnent un certain nombre d orientations concernant l valuation de la s curit des ingr dients
27. mI dans 0 5 g ou 0 5 ml de produit Absence de Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus et Candida albicans Cependant en ce qui concerne les pr l vements de produits l Agence recommande d appliquer la norme NF EN ISO 21148 Instructions g n rales pour les examens microbiologiques c est dire de r aliser les essais microbiologiques partir d chantillons d au moins 1g ou 1ml du produit d essai 16 Cannon C L Neal P J Southee J A Kubilus J and Klausner M New epidermal model for dermal irritancy testing Toxicology Zn Vitro 8 889 891 1994 Ponec M Boelsma E Weerheim A Mulder A Boutwstra J and Mommaas M Lipid and ultrastructural characterization of reconstructed skin models International Journal of Pharmaceutics 203 211 225 2000 18 Tinois E Gaetani Q Gayraud B Dupont D Rougier A Pouradier D X The Episkin model Successful reconstruction of human epidermis in vitro In In vitro Skin Toxicology Edited by A Rougier A M Goldberg and H I Maibach 133 140 1994 Tinois E Tiollier J Gaucherand M Dumas H Tardy M Thivolet J Zn vitro and post transplantation differentiation of human keratinocytes grown on the human type IV collagen film of a bilayered dermal substitute Experimental Cell Research 193 310 319 1991 14 17 V 2 4 Donn es cliniques Etant donn la vuln rabilit de la population cible et les fr quences d utilisation de certains produits
28. omaine du m dicament La l gislation et la r glementation applicables aux produits cosm tiques figurent aux articles L 5131 1 L 5131 11 L 5431 1 L 5431 4 et R 5131 1 R 5131 14 R 5431 1 R 5431 7 du CSP La directive europ enne 76 768 CEE plusieurs fois modifi e a fait l objet d une refonte en un texte unique le R glement CE N1223 2009 du Parlement europ en et du Conseil du 30 novembre 2009 qui entrera en application le 11 juillet 2013 Cette r glementation repose sur la responsabilit du fabricant concernant le produit qu il met sur le march Dans cet objectif un certain nombre d obligations existe avec en particulier un principe fondateur nonc l article 2 de la directive 76 768 CEE pr cit e article L 5131 4 du CSP qui dispose que Les produits cosm tiques mis sur le march ne doivent pas nuire la sant humaine lorsqu ils sont appliqu s dans les conditions normales ou raisonnablement pr visibles d utilisation compte tenu notamment de la pr sentation du produit des mentions port es sur l tiquetage ainsi que de toutes autres informations destin es aux consommateurs De plus le produit doit tre conforme des listes positives et n gatives de substances tablies annex es la directive 76 768 CEE modifi e et transpos es en droit interne par les arr t s du 06 f vrier 2001 modifi s liste de substances interdites Annexe Il liste des substances qui ne peuvent tre
29. ommation SCCP dont la 6 r vision date du 19 d cembre 2006 Ces recommandations constituent donc l tat de l art dans le secteur Vendittelli et al Gyn cologie Obst trique et Fertilit 36 n 11 1091 1100 2008 8 17 L valuation de la s curit des produits cosm tiques destin s aux tr s jeunes enfants n cessite en outre de tenir compte de leurs caract ristiques sp cifiques et volutives sur le plan physiologique et comportemental Pour n cessaire qu elle soit la seule prise en compte du rapport surface masse corporelle n est pas suffisante si l on ne tient pas compte parall lement par exemple de la proportion relative des diff rentes parties du corps Du fait de son comportement sucements frottements il convient d examiner la possibilit d une exposition secondaire par des voies autres que celles r sultant d une application directe En mati re d exposition il convient de s int resser davantage au risque existant en fonction de l tape de vie de l enfant plut t que de partir de la seule extrapolation lin aire des risques potentiels encourus par les adultes C est pourquoi compte tenu des constats pr c dents et conform ment l article 7 bis de la directive 76 768 CEE pr cit e tel que modifi par la directive 2003 15 CE du Parlement europ en et du Conseil du 27 f vrier 2003 transpos e en droit fran ais notamment l article R 5131 2 4 du CSP qui tablit que les
30. on d ingr dients l valuation de la s curit des produits cosm tiques est principalement fond e sur le profil toxicologique des ingr dients entrant dans la composition dudit produit ll rel ve de la responsabilit de l valuateur de la s curit de justifier si l information sur les ingr dients le produit fini et l exposition est suffisante ou bien si des donn es compl mentaires sont n cessaires pour valuer le produit cosm tique consid r Ainsi l valuation de la s curit du produit fini s effectue au cas par cas et prend en consid ration les param tres suivants Cat gorie de produit dans lequel l ingr dient est utilis Conditions d application rin age ou non massage etc Concentration de l ingr dient dans le produit fini Quantit de produit utilis e chaque application Fr quence d application _ Surface de contact Site de contact muqueuse etc Dur e du contact rin age etc M susage potentiel susceptible d augmenter l exposition Population cibl e Importance de l absorption percutan e Nombre de consommateurs potentiels Importance de la surface d application expos e aux UV Dans certains cas des informations compl mentaires sont n cessaires d s lors qu un param tre est en mesure de modifier la cin tique cutan e Par exemple si le produit contient des ingr dients susceptibles d augmenter l absorption percutan e ou l irritation cut
31. partir de quelques heures ou quelques jours voire environ quatre semaines selon les caract ristiques anatomiques ou fonctionnelles consid r es Les nouveau n s terme et les nourrissons ont une couche corn e stratum corneum et une fonction de barri re cutan e quivalente celle de l adulte 7 8 L paisseur de l piderme est identique celle de l adulte La fonction de r sistance m canique de la jonction dermo pidermique est galement identique chez le b b terme celle de l adulte Le derme pr sente une hyper lasticit physiologique Les glandes sudorales eccrines sont fonctionnelles d s la naissance et les glandes apocrines non fonctionnelles jusqu la pubert La vascularisation cutan e est immature de fa on transitoire durant environ 4 semaines Le film hydrolipidique la naissance ou vernix caseosa est de composition quantitative et qualitative tr s variable La partie lipophile de ce film est d origine double pidermique triglyc rides et cholest rol et s bac e squal nes et cires Son r le sur le plan de la protection m canique et de la protection bact rienne ventuelle est discut 4 Fairley J A Rasmussen J E Comparison of stratum corneum thickness in children and adults Journal of American Academy of Dermatology 8 5 652 654 1983 5 Holbrook K A A histological comparison of infant ans adult skin In Neonatal skin structure and function
32. produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans doivent faire l objet d une valuation sp cifique l Agence recommande que cette valuation soit r alis e en tenant compte tout la fois de ces lignes directrices du SCCP relatives l valuation des ingr dients cosm tiques et des produits finis et des risques sp cifiques propres aux tapes de vie des jeunes enfants v i Evaluation de la s curit des ingr dients La s curit d un produit est valu e en premier lieu sur la connaissance des propri t s des ingr dients entrant dans sa formule et qui peuvent d j tre connues ou faire l objet d tudes sp cifiques L environnement r glementaire et les dispositions de l article 4 bis du 7 amendement la directive 76 768 C E concernant l exp rimentation animale accentuent le besoin de prendre en consid ration l ensemble des donn es en appliquant toutes les m thodes pertinentes de la toxicologie et en incluant les techniques les plus modernes afin de r aliser une valuation approfondie de la s curit de ces ingr dients V 1 1 Choix des ingr dients Chaque industriel met en place un processus de s lection et d exclusion des ingr dients entrant dans la formule du produit afin de garantir la qualit des ingr dients destin s aux enfants de moins de trois ans Les crit res pris en compte incluent notamment les items suivants Donn es bibliographiques et avis des comit s d
33. produits finis sense 13 V 2 1 Conditionnement et tiquetage sise 14 V 2 2 Donn es pr cliniques sise 14 22 83 Qualit du produit INi msr i re Rennes res a nee den E EEEE ns AIN RAT Re net 14 V 2 4 Donn es cliniques sise 15 ANNEXE inscrites scies een nude list ne nine Asset nnmnnn nannaa 16 2 17 I PREAMBULE Depuis l entr e en vigueur en 1976 de la directive 76 768 CEE r glementant les produits cosm tiques sur le march communautaire il n a pas t observ jusqu ce jour de probl me majeur de sant publique li la mise sur le march national de ces produits notamment ceux destin s aux enfants de moins de trois ans Cependant chez ces enfants des questions se posent quant la r p tition des applications l effet diff r l exposition multiple Le Directeur G n ral de l Afssaps a souhait qu une r flexion sp cifique aux produits cosm tiques utilis s chez l enfant de moins de trois ans soit men e au sein de la Commission de Cosm tologie dans le cadre de ses missions En cons quence un groupe de travail a t charg de faire l tat des lieux et de proposer un projet de recommandations visant garantir l innocuit de ces produits Douze personnalit s scientifiques choisies pour leurs comp tences en mati re de produits cosm tiques dermato p diatrie gal nique pharmaco toxicologie dermato allergologie chimie analytique et microbiologie ont compos ce groupe nom
34. rites dans les lignes directrices du SCCP rapport es en annexe de ce document Pour cette population sp cifique enfantine consid r e l Agence recommande gt Pour tous les produits cosm tiques qui leur sont destin s de prendre en compte le rapport surface masse corporelle Cette prise en compte peut se faire soit au niveau des calculs des conditions d exposition soit au niveau des marges de s curit gt Pour les produits susceptibles d tre appliqu s sur le si ge d appliquer les recommandations du SCCP telles que d finies au paragraphe 3 7 3 de ces lignes directrices avec mise en oeuvre du sc nario le plus maximalisant ou worst case scenario c est dire en consid rant une p n tration par voie topique de 100 En effet l tat actuel des connaissances scientifiques ne permettant pas encore d appr cier tous les effets des nouvelles technologies des changes usage unique sur l absorption percutan e ce scenario maximalisant est utilis titre de pr caution gt Pour tous les produits autres que ceux susceptibles d tre appliqu s sur le si ge de consid rer galement une p n tration th orique par voie topique de 100 dans les cas o les donn es d absorption cutan e ne seraient pas disponibles ou seraient uniquement estim es partir de mod lisations comme par exemple celles bas es sur le poids mol culaire et le coefficient de partage octanol eau gt Pour les produits rinc
35. rs de risques potentiels sp cifiques qui doivent faire l objet d une attention particuli re gt Facteurs de risque potentiels li s aux caract ristiques des enfants g s de z ro trois ans Importance du rapport surface masse corporelle de l enfant diff rent de celui de l adulte qui conduit une concentration plasmatique apr s absorption plus lev e ce qui peut induire une toxicit syst mique plus importante ou diff rente de l adulte Immaturit fonctionnelle des diff rents syst mes m taboliques jusqu un ge approximatif de douze mois se traduisant par des variations de distribution m tabolisme et excr tion entre l enfant et l adulte avec des variations inter enfants en constante volution jusqu environ deux ans Absence de connaissances pr cises sur les tranches d ges exactes pour lesquelles les diff rents degr s de maturit m tabolique sont atteints gt Facteurs de risques potentiels li s aux conditions d exposition sp cifique En termes de surface conditions site et fr quence d application le si ge surface non n gligeable sous occlusion durant la p riode d acquisition de la propret estim e 2 ou 3 ans caract ris par la faible paisseur de l piderme des zones g nitales soumis de fr quentes r applications jusqu environ six par jour l Agence estime qu il s agit effectivement de conditions tr s particuli res d exposition qui
36. s pr vues pour les enfants de moins de trois ans soient renforc es pour cette cat gorie de produits sans rin age pour les ingr dients et les produits finis Cas des pr matur s Il s agit des enfants n s avant le terme de 37 semaines d am norrh e soit 35 semaines d ge post conceptionnel Consid rant la perm abilit cutan e et l immaturit m tabolique des pr matur s l Agence estime que les produits cosm tiques consid r s dans les pr sentes recommandations ne leur sont pas destin s La p riode de maturation de la peau correspond une p riode de vie durant laquelle le pr matur se trouve en service de n onatalogie cette exclusion s applique donc durant une dur e gale celle du s jour du pr matur en service n onatal Pass ce d lai les recommandations relatives l valuation sp cifique des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans leur sont applicables Cependant des soins d hygi ne corporelle sont galement n cessaires et indispensables chez ces enfants pr matur s dont le nombre repr sente environ 6 7 des naissances annuelles et dont la toilette durant leur s jour en service n onatal est sous la responsabilit de professionnels de sant En cons quence une r flexion approfondie sur les risques des produits cosm tiques chez les pr matur s sera conduite avec les sp cialistes de n onatologie afin d appr hender les protocoles de toilette g n ral
37. tte cat gorie galement l absence de donn es si elle est pertinente sera justifi e dans le dossier selon les m mes modalit s que celles d crites au paragraphe pr c dent 11 17 Outre les donn es minimales requises l efficacit du rin age pour les produits rincer est d montr e afin de d terminer un facteur de r tention cutan e du produit apr s rin age Le pourcentage de r tention mesur est utilis pour le calcul des marges de s curit du produit Pour un bon usage de ces produits la n cessit du rin age du produit figure sur l tiquetage et si n cessaire les modalit s de ce rin age sont explicit es sur le conditionnement primaire ou dans le mode d emploi L Agence souligne cependant l attention de l valuateur de la s curit que si dans certains cas ou pour certains ingr dients la totalit des donn es de s curit requises n est pas pertinente et que cette absence peut tre justifi e en revanche l absence de donn es toxicologiques d importance telles que les donn es d absorption percutan e et de toxicit doses r p t es ou subchroniques peut fortement limiter une valuation appropri e de la s curit du produit V 1 5 Calcul de la marge de s curit Le calcul de la marge de s curit d un ingr dient est fonction de l exposition syst mique de l ingr dient et de ses param tres toxicologiques La marge de s curit est calcul e selon les modalit s d c
38. uches a d cid d appliquer un facteur de s curit additionnel en consid rant une r tention de 10 pour le calcul des marges de s curit des produits rincer destin s aux enfants de moins de trois ans dans le cas o le fabricant n aurait pas d montr l efficacit du rin age en d terminant un facteur de r tention r el du produit apr s rin age Ce facteur de s curit additionnel de 10 plus r aliste que 1 vite d appliquer un worst case scenario soit un facteur de r tention de 100 qui serait en contradiction avec le principe m me du rin age V 2 Evaluation de la s curit des produits finis Le chapitre 6 1des lignes directrices du SCCP relatif l valuation de la s curit des produits finis traite de l ensemble des produits cosm tiques et ne constitue donc pas en tant que tel un chapitre de recommandations sp cifiques de la population consid r e Cependant l Agence tient rappeler que cette valuation de la s curit des produits finis destin s aux enfants de moins de trois ans doit s effectuer galement selon ces lignes directrices du SCCP chapitre 6 1 En outre l Agence tient mettre en exergue certains points pour lesquels une attention particuli re doit tre port e au regard de la population enfantine consid r e Ces lignes directrices sont r sum es dans les paragraphes ci apr s Chaque produit cosm tique tant consid r comme la r sultante d une combinais
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