Cayston, INN-aztreonam
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1. 1 D NOMINATION DU M DICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Cayston 75 mg poudre pour solution pour inhalation par n buliseur aztr onam Voie inhal e uniquement 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNIT 75 mg 6 AUTRES GILEAD 30 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DE L AMPOULE DE SOLVANT 1 D NOMINATION DU M DICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Solvent for Cayston Sodium Chloride 0 17 2 MODE D ADMINISTRATION Inhalation use only 3 DATE DE P REMPTION 4 NUM RO DU LOT S CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNIT 1 ml 6 AUTRES GILEAD SCIENCES 31 B NOTICE 32 Notice Information de l utilisateur Cayston 75 mg poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur Aztr onam Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez pas d autres personnes Il pourrait leur tre nocif m me si les signes de leur maladie sont identiques aux v tres2. Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin ou votre pharmacien Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce que Cayston et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations connaitre avant de prendre Cayston Comment prendre Cayston Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Cayston Contenu de l emballage et autres informations GU 1 Qu est ce que Cayston et dans quel cas est il utilis Cayston aztr onam est un antibiotique utilis dans le traitement des infections pulmonaires chroniques dues la bact rie Pseudomonas aeruginosa chez les patients g s de 6 ans et plus atteints de mucoviscidose La mucoviscidose est une maladie h r ditaire potentiellement fatale qui touche les glandes muqueuses des organes internes en particulier les poumons mais galement le foie le pancr as et le syst me digestif Au niveau pulmonaire la mucoviscidose obstrue les poumons avec des s cr tions mucus tr s paisses ce qui rend la respiration difficile 2 Quelles sont les informations connaitre avant de prendre Cayston Ne prenez jamais Cayston si vous tes allergique l aztr onam ou l un des autres composants contenus dans ce m dicament mentionn s dans la rubrique 6 Avertissements et pr cautions Adress
3. V rifiez que votre n buliseur fonctionne correctement avant de commencer le traitement par Cayston Lisez attentivement le mode d emploi du fabricant fourni avec le kit de n bulisation Altera Pr paration de la dose de Cayston inhaler Ne pr parez Cayston que lorsque vous tes pr t e l administrer N utilisez pas Cayston si vous remarquez que l emballage n est pas intact N utilisez pas Cayston si le m dicament a t conserv hors du r frig rateur pendant plus de 28 jours N utilisez pas le solvant ou la solution de Cayston reconstitu e si le liquide est trouble ou contient des particules 1 Sortez un flacon de Cayston en verre brun et une ampoule de solvant de la boite Les ampoules de solvant doivent tre s par es les unes des autres en tirant d licatement dessus 2 Tapotez d licatement le flacon en verre brun contenant Cayston afin que la poudre se tasse au fond Ceci permet de s assurer que la dose correcte de m dicament est pr par e 3 Ouvrez le flacon en verre brun d tachez et soulevez le capuchon bleu ou soulevez l opercule en m tal qui le recouvre figure 1a puis tirez vers le bas figure 1b afin de retirer soigneusement la totalit de l anneau et du capuchon en m tal qui ferme le flacon figure 1c Jetez l anneau la poubelle Retirez le bouchon en caoutchouc avec pr caution 4 Ouvrez l ampoule de solvant en tournant la t te de l ampoule Pressez l ampoule pour en vider compl
4. l g rement color e Il est recommand d administrer Cayston imm diatement apr s sa reconstitution avec le solvant Cayston doit tre reconstitu uniquement avant son administration Ouvrir un flacon en verre contenant Cayston en d tachant et en soulevant le capuchon bleu ou en soulevant l opercule en m tal retirer l anneau en m tal en tirant d licatement sur l opercule une petite pince ou une pince piler peuvent tre utilis es pour retirer l anneau en m tal si n cessaire et retirer le bouchon en caoutchouc gris Presser une ampoule de solvant pour en verser le contenu dans le flacon en verre Faire tourner doucement le flacon jusqu dissolution compl te de la poudre Verser ensuite la solution de Cayston reconstitu e dans le n buliseur Altera et administrer la dose Cayston doit tre administr par inhalation sur une dur e de 2 3 minutes l aide d un n buliseur Altera pr vu sp cifiquement pour Cayston et du tamis g n rateur d a rosols Altera raccord une unit de commande eBase ou eFlow rapid Cayston ne doit pas tre utilis avec un autre type de dispositif ou de tamis g n rateur d a rosols Cayston ne doit pas tre m lang un autre m dicament dans le n buliseur Altera Ne pas introduire d autres m dicaments dans le n buliseur Altera Ne pas reconstituer ou m langer Cayston avec d autres solvants ou d autres m dicaments Ne pas reconstituer plus d une dose la fois Tout m dicament
5. orique depuis l inclusion sur les 3 cycles de traitement tait de 2 05 et de 0 66 dans les groupes Cayston et solution de tobramycine pour n bulisation respectivement diff rence entre les traitements 2 70 p 0 0023 IC 95 0 98 4 43 Le d lai n cessaire avant dadministration par voie IV d antibiotiques anti Pseudonomas en relation avec les v nements respiratoires tait plus long pour les patients trait s par Cayston que pour ceux trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation p 0 0025 Les estimations de Kaplan Meier pour cet v nement la semaine 24 taient de 36 54 chez les patients trait s par Cayston et de 54 chez ceux trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation En outre par rapport ceux trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation les patients trait s par Cayston ont t moins hospitalis s pour des v nements respiratoires 40 versus 58 p 0 044 et ont pr sent moins d v nements respiratoires n cessitant l utilisation d antibiotiques anti Pseudomonas par voie IV ou par inhalation 84 versus 121 p 0 004 De m me l am lioration moyenne des scores CFQ R pour les sympt mes respiratoires tait sup rieure chez les patients trait s par Cayston par rapport ceux trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation sur les 3 cycles de traitement 6 30 versus 2 17 p 0 019 Dans le sous groupe limit de patients ayant regu de la tobr
6. Blue Box pr sentation sans le n buliseur Altera 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Cayston 75 mg poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur aztr onam 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Un flacon de poudre contient 75 mg d aztr onam Apr s reconstitution 1 ml de solution pour inhalation par n buliseur contient 75 mg d aztr onam sous forme de lysine 3 LISTE DES EXCIPIENTS Flacon de poudre contenant galement L lysine Ampoule de solvant contenant chlorure de sodium eau pour pr parations injectables 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur 84 flacons usage unique 88 ampoules de 1 ml de solvant usage unique 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie inhal e uniquement Reconstituer avant utilisation Lire la notice avant utilisation La poudre doit tre m lang e uniquement avec le solvant fourni 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 20 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Peut tre conserv hors du r frig rateur mais une temp rature ne d passan
7. action entre 30 minutes et 12 heures avant Pour les patients prenant plusieurs traitements par inhalation il est recommand d observer l ordre d administration suivant 1 bronchodilatateur 2 mucolytiques 3 et en dernier Cayston Adultes La dose recommand e chez l adulte est de 75 mg trois fois par 24 heures pendant 28 jours Les doses doivent tre prises 4 heures d intervalle au moins Cayston peut tre pris en cycles r p t s de 28 jours de traitement suivis chacun de 28 jours sans traitement Population p diatrique Cayston est indiqu chez les enfants g s de 6 ans et plus Dans les tudes cliniques conduites avec Cayston les patients de moins de 6 ans ont t exclus La s curit et l efficacit de Cayston chez les enfants de moins de 6 ans n ont pas t tablies La posologie chez les enfants g s de 6 ans et plus est la m me que chez les adultes Elle ne d pend pas du poids corporel et n est pas ajust e en fonction de l ge Pour les donn es actuellement disponibles voir la rubrique 5 1 Personnes g es Les tudes cliniques conduites avec Cayston n ayant pas inclus de patients trait s avec Cayston g s de 65 ans ou plus il n a pas pu tre d termin si ces derniers r pondent au traitement diff remment par rapport aux patients plus jeunes Si Cayston doit tre prescrit chez le sujet g alors la posologie sera la m me que chez l adulte Insuffisance r nale L aztr
8. conserv e entre 2 C et 8 C et utilis e dans les 8 heures La dur e et les conditions de conservation avant utilisation rel vent de la responsabilit de l utilisateur 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Flacon de poudre et ampoule de solvant conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Peut tre conserv hors du r frig rateur mais une temp rature ne d passant pas 25 C pendant un maximum de 28 jours Pour les conditions de conservation du m dicament apr s reconstitution voir la rubrique 6 3 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Flacon de poudre Flacon en verre brun de type I avec bouchon en caoutchouc silicon gris et opercule en aluminium avec ou sans capuchon bleu Solvant Ampoule de 1 ml en poly thyl ne de faible densit Chaque boite de 28 jours de traitement par Cayston contient 84 flacons de Cayston lyophilis et 88 ampoules de solvant Les quatre ampoules suppl mentaires de solvant sont fournies en cas de perte accidentelle Les pr sentations suivantes sont disponibles Boite de 28 jours de traitement par Cayston Boite de 28 jours de traitement par Cayston plus un n buliseur Altera Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Reconstitution Cayston doit 606 reconstitu exclusivement l aide du solvant fourni Une fois reconstitu Cayston est une solution limpide incolore
9. de s curit PSUR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march soumettra des rapports p riodiques actualis s de s curit pour ce produit conform ment aux exigences d finies dans la liste des dates de r f rence pour l Union liste EURD pr vue l article 107 quater paragraphe 7 de la directive 2001 83 CE et publi e sur le portail web europ en des m dicaments D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICACE DU MEDICAMENT Plan de gestion des risques PGR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march r alisera les activit s et interventions requises d crites dans le PGR adopt et pr sent dans le Module 1 8 2 de l autorisation de mise sur le march ainsi que toutes actualisations ult rieures adopt es du PGR Un PGR actualis doit tre soumis la demande de l Agence europ enne des m dicaments d s lors que le syst me de gestion des risques est modifi notamment en cas de r ception de nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil b n fice risque ou lorsqu une tape importante pharmacovigilance ou minimisation du risque est franchie Lorsque les dates de soumission d un PSUR coincident avec l actualisation d un PGR les deux documents doivent tre soumis en m me temps ANNEXE III TIQUETAGE ET NOTICE A TIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EXTERNE DE CAYSTON comportant une
10. doses uniques identiques par IM ou IV les concentrations s riques 1 heure 1 5 heure apr s le d but de la perfusion IV ont t comparables et les pentes d limination sont similaires La demi vie s rique de l aztr onam a t de 1 7 heure en moyenne chez les sujets pr sentant une fonction r nale normale quelles que soient la dose et la voie d administration Chez les sujets sains 60 70 d une dose unique IM ou IV ont t retrouv s dans les urines dans un d lai de 8 heures l excr tion urinaire tant pratiquement achev e au bout de 12 heures Population p diatrique Les tudes contr l es versus placebo de phase 2 et de phase 3 soumises dans le cadre de l enregistrement ont permis de comparer les concentrations plasmatiques 1 heure apr s l administration de Cayston par ge 6 12 ans 13 17 ans et gt 18 ans Les donn es de ces tudes ont r v l des diff rences minimes dans les concentrations plasmatiques moyennes d aztr onam entre les groupes d ge chez les patients recevant Cayston 75 mg 3 fois par jour Les donn es group es de concentration dans les expectorations provenant des tudes soumises dans le cadre de l enregistrement de phase 2 et de phase 3 ont mis en vidence des donn es en faveur de concentrations moyennes inf rieures dans les expectorations des patients 8865 de 13 17 ans apr s administration d une dose de Cayston 75 mg 3 fois par jour Cependant toutes les valeurs de concentrati
11. et utilis e dans les 8 heures Ne pr parez pas plus d une dose la fois N utilisez pas ce m dicament si vous remarquez que l emballage n est pas intact N utilisez pas ce m dicament s il a t conserv hors du r frig rateur pendant plus de 28 jours N utilisez pas le solvant ou la solution du m dicament reconstitu e si le liquide est trouble ou contient des particules Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 39 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contiennent Cayston et le solvant Le flacon de poudre contient 75 mg d aztr onam le principe actif sous forme de lysine L ampoule de solvant contient de l eau pour pr parations injectables et du chlorure de sodium Les inscriptions imprim es sur l ampoule sont disponibles uniquement en anglais Les informations figurant sur l ampoule sont pr sent es ci dessous Solvant pour Cayston Chlorure de sodium 0 17 96 Voie inhal e uniquement 1 ml GILEAD SCIENCES Qu est ce que Cayston et contenu de l emballage ext rieur Cayston est une poudre lyophilis e st rile de couleur blanche blanch tre Cayston est fourni dans un flacon en verre brun de 2 ml avec un bouchon en caoutchouc gris et un opercule d tachable en aluminium avec ou sans capucho
12. forme de lysine 3 LISTE DES EXCIPIENTS Flacon de poudre contenant galement L lysine Ampoule de solvant contenant chlorure de sodium eau pour pr parations injectables 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur 84 flacons usage unique 88 ampoules de 1 ml de solvant usage unique Cette boite contient un n buliseur Altera 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie inhal e uniquement Reconstituer avant utilisation Lire la notice avant utilisation La poudre doit tre m lang e uniquement avec le solvant fourni 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 22 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Peut tre conserv hors du r frig rateur mais une temp rature ne d passant pas 25 C pendant un maximum de 28 jours 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments i
13. onam est excr t par voie r nale par cons quent l administration de Cayston chez l insuffisant 161181 cr atinine s rique gt 2 fois la limite sup rieure de la normale doit tre faite avec prudence Aucun ajustement posologique n est n cessaire en cas d insuffisance r nale la concentration syst mique de l aztr onam apr s administration inhal e de Cayston tant tr s faible environ 1 de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d aztr onam injectable Insuffisance h patique Aucune donn e n est disponible sur l utilisation de Cayston en cas d insuffisance h patique s v re ALAT ou ASAT sup rieures 5 fois la limite sup rieure de la normale Aucun ajustement posologique n est n cessaire en cas d insuffisance h patique Mode d administration Cayston est administr exclusivement par voie inhal e Cayston doit tre utilis exclusivement avec le n buliseur Altera et le tamis g n rateur d a rosols Altera raccord une unit de commande eBase ou eFlow rapid Pour les instructions concernant la reconstitution du m dicament avant administration voir la rubrique 6 6 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi R actions allergiques En cas de r action allergique Cayston arr ter l administration du m dicament et instaurer le traitement appropri L apparition
14. que l tat clinique de la femme ne justifie le traitement avec l aztr onam Allaitement L aztr onam est excr t en tr s faible concentration dans le lait maternel apr s administration par voie injectable La concentration syst mique de l aztr onam apr s administration inhal e de Cayston repr sente environ 1 de la concentration atteinte avec une dose standard d aztr onam injectable Par cons quent et en raison de sa faible absorption orale il est attendu que l exposition l aztr onam du nourrisson allait dont la m re est trait e par Cayston soit probablement extr mement faible Cayston peut tre utilis pendant l allaitement Fertilit Les donn es non cliniques sur l aztr onam injectable relatives la fertilit ne montrent aucun effet ind sirable 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Les effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n ont pas t tudi s Cependant tant donn s le profil de s curit et le m canisme d action du produit aucun effet de Cayston sur l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines n est attendu 4 8 Effets ind sirables a R sum du profil de s curit L valuation des effets ind sirables repose sur quatre tudes cliniques de phase 3 impliquant des patients atteints de mucoviscidose et pr sentant une infection chronique P aeruginosa n 539 et sur des rapport
15. tement le contenu dans le flacon figure 1d Ensuite faites tourner d licatement le m lange dans le flacon jusqu dissolution compl te de la poudre et obtention d un liquide limpide 35 Il est pr f rable de prendre Cayston imm diatement apr s pr paration de la solution Si toutefois vous ne pouvez pas utiliser tout de suite la dose pr par e remettez le bouchon en place sur le flacon et placez ce dernier au r frig rateur Utilisez la solution pr par e dans les 8 heures SN T 1 P 0 7 N a Sm V Ca N de d A e X e 8 1 PW d L r NE YY AR N Tcp N VO N pee 1 Figure la Figure 1b Figure 16 Figure 1d Pr paration du n buliseur Altera pour la prise de Cayston 1 Veillez placer le n buliseur Altera sur une surface plate et stable 2 Retirez le couvercle du r servoir m dicament en le faisant tourner dans le sens contraire des aiguilles d une montre 3 Versez dans le r servoir m dicament du n buliseur Altera 18 totalit de la solution de Cayston pr par e dans le flacon figure 2a Veillez vider compl tement le flacon Si n cessaire tapotez d licatement le flacon contre le bord du r servoir m dicament 4 Fermez le r servoir m dicament en alignant les marques du couvercle du r servoir m dicament sur les fentes du r servoir Appuyez sur le couvercle et faites le tou
16. termin au moins un cycle de Cayston ou de solution de tobramycine pour n bulisation au cours de la phase randomis e pouvaient recevoir jusqu trois cycles de 28 jours de Cayston dans une phase d extension en ouvert Les crit res d inclusion incluaient une mucoviscidose un VEMS gt 75 de la valeur th orique une maladie pulmonaire stabilis e une culture r cente des expectorations positive P aeruginosa et un traitement ant rieur par a rosols d antibiotiques sans intol rance aux m dicaments mise en vidence Cayston a t valu sur une p riode de 28 jours de traitement un cycle dans deux tudes randomis es multicentriques en double aveugle contr l es versus placebo CP AI 005 et CP AI 007 Les patients participant ces tudes pouvaient recevoir des cycles multiples de traitement par Cayston dans le cadre d une tude de suivi en ouvert CP AI 006 Les crit res d inclusion taient notamment une mucoviscidose un VEMS compris entre 25 54 et 75 de la valeur th orique au d but de l tude et une infection pulmonaire chronique P aeruginosa Au total 539 patients 78 d adultes ont t trait s dans ces tudes Les tudes ont t r alis es en utilisant le n buliseur Altera pour l administration de Cayston GS US 205 0110 Dans l tude GS US 205 0110 268 patients atteints de mucoviscidose et ayant une infection pulmonaire chronique P aeruginosa ont t randomis s et ont re u Caysto
17. ANNEXE I R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Cayston 75 mg poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Cayston contient de l aztr onam lysine form e in situ partir de 75 mg d aztr onam sous forme de poudre lyophilis e st rile dans un flacon et une ampoule de 1 ml de solvant st rile 0 17 M V de chlorure de sodium Apr s reconstitution de la poudre l aide du solvant la solution pour inhalation par n buliseur contient 75 mg d aztr onam sous forme de lysine Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur Poudre lyophilis e de couleur blanche blanch tre 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Cayston est indiqu dans le traitement des infections pulmonaires chroniques dues Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose 8865 de 6 ans et plus Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l utilisation appropri e des antibact riens 4 2 Posologie et mode d administration Posologie Les patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque prise de Cayston Les bronchodilatateurs action rapide peuvent tre pris entre 15 minutes et 4 heures avant l administration de chaque prise de Cayston et les bronchodilatateurs de longue dur e d
18. amycine par voie inhal e pendant moins de 84 Jours au cours des 12 derniers mois n 40 les am liorations de la fonction pulmonaire J 28 et durant les 3 cycles de traitement de 28 jours taient num riquement plus faibles chez les patients trait s par Cayston que chez ceux trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation CP AI 007 Dans l tude CP AI 007 164 patients adultes majoritairement et enfants ont t randomis s selon un ratio de 1 1 aux groupes recevant Cayston 75 mg par inhalation 80 patients ou le placebo 84 patients 3 fois par jour pendant 28 jours un cycle Les patients ne devaient pas avoir recu d antibiotiques anti pyocyaniques pendant au moins 28 jours avant le traitement par le m dicament de l tude La fonction pulmonaire et les sympt mes respiratoires des patients se sont am lior s de facon significative entre le d but de l tude et J28 chez les patients trait s par un cycle de Cayston CP AI 005 Dans l tude CP AI 005 246 patients adultes majoritairement et enfants ont t recrut s Tous les patients ont t trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation 300 mg 2 fois par jour pendant les quatre semaines pr c dant imm diatement le traitement par Cayston ou par placebo re u 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours Les patients ont continu prendre leurs traitements pr alables notamment des antibiotiques macrolides Les patients ont t randomis s selon
19. d une ruption cutan e peut tre le signe d une r action allergique Cayston Une r action crois e est possible en cas d ant c dents d allergie aux antibiotiques de type b ta lactamines tels que p nicillines c phalosporines et ou carbap n mes Les donn es chez l animal et l homme montrent un faible risque de r action crois e entre l aztr onam et les b ta lactamines L aztr onam de la classe des monobactames n est que faiblement immunog ne Il est toutefois conseill de proc der avec prudence en cas d administration de Cayston des patients ayant des ant c dents d allergie aux b ta lactamines Les effets ind sirables rares et s v res qui suivent ont t signal s la suite de l utilisation parent rale d autres produits contenant de l aztr onam syndrome de Lyell anaphylaxie purpura ryth me polymorphe dermatite exfoliatrice urticaire p t chies prurit diaphor se Bronchospasme Le bronchospasme une diminution rapide du VEMS gt 15 est une complication associ e aux traitements par n buliseurs Des cas de bronchospasme ont t rapport s apr s l administration de Cayston voir rubrique 4 8 Les patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque administration de Cayston En cas de bronchospasme suspect d tre 116 une r action allergique des mesures appropri es doivent tre prises voir le paragraphe R actions allergiques ci dessus H moptysie L inhalat
20. dilatateurs de longue dur e d action entre 30 minutes et 12 heures avant l administration de chaque dose de Cayston 34 Si vous recevez d autres traitements par inhalation de la mucoviscidose il est recommand d observer l ordre d utilisation suivant 1 bronchodilatateur 2 mucolytiques m dicament contribuant dissoudre le mucus pais produit dans les poumons et pour finir 3 Cayston Ne m langez Cayston aucun autre m dicament dans le n buliseur Altera Ne mettez pas d autres m dicaments dans le n buliseur Altera Ne mettez pas d aztr onam sous sa forme injectable intraveineuse dans le n buliseur Altera L aztr onam injectable ne convient pas l inhalation Comment prendre Cayston l aide du n buliseur Altera Vous aurez besoin du mat riel suivant Un flacon de Cayston en verre brun avec ou sans capuchon bleu Une ampoule de solvant en plastique base de chlorure de sodium 0 17 56 M V Les informations figurant sur l ampoule de solvant sont fournies uniquement en anglais voir rubrique 6 Un n buliseur Altera quip d un tamis g n rateur 0 86105015 Altera raccord une unit de commande eFlow du type 178 eFlow rapid ou du type 678 eBase Vous devez utiliser le n buliseur Altera pr vu sp cifiquement pour Cayston quip d un tamis g n rateur d a rosols Altera Ne tentez pas de prendre Cayston avec un autre type de n buliseur m me le n buliseur eFlow rapid
21. e de l aztr onam apr s administration de Cayston 75 mg tant d environ 0 6 ug ml tandis que la concentration s rique atteint 54 ug ml apr s administration d aztr onam injectable 500 mg aucun probl me de s curit li au surdosage de Cayston n est attendu 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Antibact riens usage syst mique autres b ta lactamines Code ATC 01 01 M canisme d action L aztr onam montre une activit in vitro contre des agents pathog nes a robies Gram n gatifs incluant P aeruginosa L aztr onam se lie avec les prot ines de liaison de la p nicilline des bact ries sensibles ce qui entraine une inhibition de la synth se des parois cellulaires bact riennes suivie d une filamentation et d une lyse cellulaire M canismes de r sistance La perte de sensibilit l aztr onam chez les patients atteints de mucoviscidose due P aeruginosa survient soit par s lection de souches avec des mutations chromosomiques soit dans de rares cas par acquisition de g nes port s par des plasmides int grines Les m canismes de r sistance connus l aztr onam faisant intervenir la mutation des g nes chromosomiques sont les suivants hyperexpression des b ta lactamases de classe C AmpC et r gulation par augmentation de l activit de la pompe efflux MexAB OprM Le m canisme de r sistance connu l aztr onam fa
22. e traitement par Cayston plus un n buliseur Altera 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 26 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Cayston 75 mg 27 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE INTERIEURE DE CAYSTON 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Cayston 75 mg poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur aztr onam 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Un flacon de poudre contient 75 mg d aztr onam Apr s reconstitution 1 ml de solution pour inhalation par n buliseur contient 75 mg d aztr onam sous forme de lysine 3 LISTE DES EXCIPIENTS Flacon de poudre contenant galement L lysine Ampoule de solvant contenant chlorure de sodium eau pour pr parations injectables 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur 42 flacons usage unique 44 ampoules de 1 ml de solvant usage unique 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie inhal e uniquement Reconstituer avant utilisation Lire la notice avant utilisation La poudre doit tre m lang e uniquement avec le solvant fourni 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir
23. endant un cycle unique de 28 jours Sur les 101 patients pr sentant tous des cultures positives P aeruginosa dans les 30 jours pr c dant le recrutement dans l tude et ayant termin le cycle de traitement de 28 jours 56 d entre eux 55 4 n taient plus porteurs de P aeruginosa l inclusion 89 1 96 n 90 n taient plus porteurs de P aeruginosa la fin du traitement J28 et 75 2 n 76 n taient plus porteurs de P aeruginosa 1 mois apr s la fin du traitement J56 Au total 79 patients ayant termin un cycle de traitement de 28 jours et n ayant pas re u d autres antibiotiques anti pyocyaniques au cours de la p riode de traitement taient valuables 6 mois apr s la fin du traitement parmi eux 58 2 n 46 n taient toujours pas porteurs de P aeruginosa pendant cette p riode L Agence europ enne des m dicaments a diff r l obligation de soumettre les r sultats d tudes r alis es avec Cayston dans un ou plusieurs sous groupes de la population p diatrique atteinte de mucoviscidose et pr sentant une infection pulmonaire une colonisation Pseudomonas aeruginosa voir rubrique 4 2 pour les informations concernant l usage p diatrique 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Absorption Concentrations dans les expectorations Il a t observ une variabilit consid rable des concentrations d aztr onam dans les expectorations de chaque patient A partir des donn es cumul es des tudes de p
24. es plasmatiques est d environ 77 aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes M tabolisme L aztr onam est faiblement m tabolis Le principal m tabolite SQ26 992 est inactif et form par l ouverture du cycle b ta lactame due l hydrolyse Des donn es d limination d tude indiquent qu environ 10 de la dose est excr t e sous la forme de ce m tabolite Elimination La demi vie d limination s rique de l aztr onam est d environ 2 1 heures pour l administration par inhalation ce qui est similaire aux valeurs rapport es pour l aztr onam injectable Environ 10 de la dose totale de Cayston est excr t e dans les urines sous forme inchang e contre 60 65 suite l administration intraveineuse d aztr onam injectable L aztr onam absorb par voie syst mique est limin peu pr s pour moiti par s cr tion tubulaire active et pour moiti par filtration glom rulaire Propri t s pharmacocin tiques chez les populations particuli res ge et sexe Il n a t relev aucun effet cliniquement significatif de l ge ou du sexe sur les propri t s pharmacocin tiques de Cayston Insuffisance r nale et h patique Aucune tude pharmacocin tique n a t men e chez les insuffisants r naux ou h patiques Propri t s pharmacocin tiques de l aztr onam injectable Les pics de concentration de l aztr onam sont atteints une heure environ apr s l administration IM Apr s administration de
25. ez vous votre m decin avant de prendre Cayston 81 vous tes allergique tout autre antibiotique comme les p nicillines c phalosporines et ou carbap n mes 81 vous 6168 intol rant e d autres m dicaments inhal s ou si ceux ci provoquent chez vous une oppression dans la poitrine 81 vous avez des probl mes de reins s il vous est d j arriv de cracher du sang ou si vous crachez actuellement du sang Si vous avez d j eu de mauvais r sultats vos tests de fonction pulmonaire Si vous tes dans l un de ces cas signalez le votre m decin avant de commencer utiliser Cayston 33 Enfants et adolescents Cayston ne doit pas tre utilis chez les enfants en dessous de 6 ans Autres m dicaments et Cayston Informez votre m decin ou pharmacien si vous prenez avez r cemment pris ou pourriez prendre tout autre m dicament Grossesse et allaitement Si vous tes enceinte ou que vous allaitez si vous pensez tre enceinte ou planifiez une grossesse demandez conseil votre m decin avant de prendre ce m dicament 11 n existe aucune donn e clinique sur l utilisation de Cayston chez la femme enceinte par cons quent vous ne devez pas prendre Cayston pendant la grossesse sauf si vous en avez sp cifiquement discut avec votre m decin Si vous pr voyez d allaiter demandez conseil votre m decin avant de prendre Cayston Vous pouvez allaiter pendant votre traitement par Cayston car la
26. hase 3 contr l es versus placebo les concentrations moyennes dans les expectorations de 195 patients atteints de mucoviscidose dix minutes apr s l administration d une dose unique de 75 mg de Cayston JO J14 et J28 ont t respectivement de 726 ug g 711 ug g et 715 ug g ce qui montre l absence d accumulation de l aztr onam apr s des administrations r p t es Concentrations plasmatiques Il a t observ une variabilit consid rable des concentrations d aztr onam dans le plasma de chaque patient Une heure apr s l administration d une dose unique de 75 mg de Cayston soit peu pr s au pic de concentration plasmatique la concentration plasmatique moyenne chez les patients atteints de mucoviscidose tait de 0 59 ug ml Les concentrations plasmatiques moyennes au pic JO J14 et J28 au cours d un cycle de traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour ont t respectivement de 0 55 pg ml 0 67 ug ml et 0 65 ug ml ce qui montre l absence d accumulation syst mique de l aztr onam apr s une administration 3 fois par jour A titre de comparaison la concentration s rique de l aztr onam apr s administration d aztr onam injectable 500 mg est d environ 54 ug ml Les concentrations plasmatiques d aztr onam des patients p diatriques 8865 de 3 mois 6 ans sont comparables celles observ es chez les enfants 8865 de lt 6 ans les adolescents et les adultes Distribution Le taux d aztr onam li aux prot in
27. hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 28 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Peut tre conserv hors du r frig rateur mais une temp rature ne d passant pas 25 C pendant un maximum de 28 jours 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Gilead Sciences International Ltd Granta Park Abington Cambridge CB21 6GT Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 09 543 001 Boite de 28 jours de traitement par Cayston EU 1 09 543 002 Boite de 28 jours de traitement par Cayston plus un n buliseur Altera 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Cayston 75 mg 29 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DU FLACON DE CAYSTON
28. ible que les tests de votre fonction pulmonaire se d gradent temporairement au cours du traitement par Cayston mais cet effet ne dure g n ralement pas Si vous pr sentez l un de ces effets informez en imm diatement votre m decin D claration des effets ind sirables Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin ou votre pharmacien Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament 5 Comment conserver Cayston Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur l tiquette du flacon sur l ampoule de solvant et sur la boite La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois Flacon de poudre et ampoule de solvant A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Avant ouverture les flacons peuvent galement tre conserv s hors du r frig rateur mais une temp rature ne d passant pas 25 C pendant un maximum de 28 jours Utilisez ce m dicament imm diatement apr s l avoir pr par Si elle n est pas utilis e imm diatement la solution pr par e doit tre conserv e entre 2 C et 8 C
29. ion de solutions n bulis es peut provoquer une toux r flexe L utilisation de Cayston chez les patients p diatriques atteints de mucoviscidose a t associ e une h moptysie au cours des cycles de traitement et pourrait avoir aggrav des pathologies sous jacentes Cayston ne doit tre administr chez les patients atteints de mucoviscidose avec une h moptysie en cours que s il est consid r que les b n fices du traitement priment sur les risques de d clencher une nouvelle h morragie Autres pr cautions L efficacit n a pas t tablie chez les patients ayant un VEMS gt 75 54 de la valeur th orique Ont galement t exclus des tudes cliniques les patients chez lesquels Burkholderia cepacia a t isol dans les expectorations au cours des 2 ann es pr c dentes L aztr onam injectable ne doit pas tre utilis dans les n buliseurs Altera ou autres n buliseurs L aztr onam injectable n a pas t d velopp pour une administration par inhalation 1 contient de l arginine une substance pouvant provoquer une inflammation pulmonaire R sistance l aztr onam d autres antibiotiques et micro organismes apparus sous traitement La prolif ration de P aeruginosa r sistant aux antibiotiques et la surinfection par d autres agents pathog nes constituent des risques potentiels associ s au traitement antibiotique Le d veloppement d une r sistance lors du traitement par l aztr onam inhal peut restreindre
30. ion des tests de la fonction pulmonaire Une d gradation des tests de la fonction pulmonaire a t signal e lors de l utilisation de Cayston mais n a pas t associ e une diminution durable du VEMS voir rubrique 5 1 Les effets ind sirables rares et s v res qui suivent ont t signal s la suite de l utilisation parent rale d autres produits contenant de l aztr onam syndrome de Lyell anaphylaxie purpura ryth me polymorphe dermatite exfoliatrice urticaire p t chies prurit diaphor se d Population p diatrique Un total de 137 patients p diatriques g s de 6 17 ans pr sentant une infection chronique P aeruginosa et un VEMS gt 75 de la valeur th orique a re u Cayston dans des tudes cliniques de phase 2 et de phase 3 6 12 ans n 35 13 17 ans n 102 Une fi vre a t observ e avec une incidence plus lev e chez les patients p diatriques g s de 6 17 ans que chez les adultes D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Aucun effet ind sirable sp cifiquement associ au surdosage de Cayston n a t identifi La concentration plasmatiqu
31. ion lorsque les patients taient sous traitement par rapport aux p riodes sans traitement Cependant en raison de la nature non contr l e de l tude et des traitements concomitants utilis s aucune conclusion ne peut tre mise sur la durabilit du b n fice observ court terme sur les cycles de traitement ult rieurs Population p diatrique Un total de 137 patients p diatriques g s de 6 17 ans pr sentant une infection chronique P aeruginosa et un VEMS gt 75 de la valeur th orique a re u Cayston dans les tudes cliniques de phase 2 et de phase 3 Avec Cayston les patients p diatriques ont montr des am liorations cliniques d termin es par une augmentation du VEMS une am lioration des scores CFQ R pour les sympt mes respiratoires et une baisse de la densit de P aeruginosa dans les expectorations Sur la base de cette exp rience clinique Cayston est indiqu chez les patients p diatriques 8865 de 6 ans et plus en cycles r p t s de 28 jours de traitement suivis chacun de 28 jours sans traitement Lors d une tude de phase 2 en ouvert GS US 205 0162 105 patients p diatriques g s de 3 mois gt 18 ans 24 patients 8865 de 3 mois gt 2 ans 25 patients g s de 2 ans gt 6 ans 56 patients g s de 6 ans 18 ans atteints de mucoviscidose et pr sentant une infection document e P aeruginosa colonisation initiale ou nouvellement apparue ont recu Cayston 3 fois par jour p
32. isant intervenir l acquisition de g nes implique l acquisition d enzymes b ta lactamases large spectre ESBL qui hydrolysent l anneau quatre l ments de l aztr onam contenant l azote Les ESBL b ta lactamases des classes A B et D peuvent avoir une activit contre l aztr onam Les b ta lactamases de classe A pour lesquelles une hydrolyse de l aztr onam a t signal e sont notamment celles du type VEB principalement en Asie du sud est du type PER Turquie et des types GES et IBC France Gr ce et Afrique du sud De rares cas d organismes avec m tallo b ta lactamases MBL de classe B r sistants l aztr onam VIM 5 K pneumoniae et P aeruginosa Turquie VIM 6 P putida Singapour et VIM 7 P aeruginosa tats Unis ont t signal s il est toutefois possible que ces organismes aient exprim des m canismes de r sistance multiples et qu une MBL n ait donc pas t responsable de la r sistance observ e l aztr onam Dans de rares cas des b ta lactamases de classe D ont t signal es dans des isolats cliniques de P aeruginosa OX A 11 Turquie et OXA 45 tats Unis celles ci hydrolysant l aztr onam Microbiologie Chaque expectoration de patient atteint de mucoviscidose peut contenir diff rents isolats de P aeruginosa et chaque 1solat peut pr senter un niveau diff rent de sensibilit in vitro l aztr onam Les m thodes de test de sensibilit antimicrobienne in vitro utilis es dan
33. la fin du traitement Au cas o il reste plus que quelques gouttes de liquide refermez le couvercle du r servoir m dicament et reprenez le traitement Une fois le traitement termin d connectez l unit de commande et d montez le n buliseur Altera pour le nettoyer et le d sinfecter Pour connaitre les proc dures compl tes de nettoyage et de d sinfection reportez vous au mode d emploi du fabricant fourni avec le n buliseur Altera Si vous devez arr ter le traitement avant la fin Si pour une quelconque raison vous devez interrompre le traitement avant de l avoir termin appuyez sur la touche On Off et maintenez la enfonc e pendant une seconde compl te Pour reprendre le traitement appuyez de nouveau sur la touche On Off pendant une seconde compl te puis recommencez le traitement Remplacement du n buliseur Altera Le n buliseur Altera est concu pour fonctionner pendant trois cycles de 28 jours de traitement par Cayston s il est utilis conform ment aux instructions Pass ce d lai vous devez remplacer le n buliseur Altera y compris le tamis g n rateur d a rosols Si vous remarquez que l appareil fonctionne moins bien avant la fin des trois cycles par exemple si la diffusion de la vaporisation tarde 37 davantage apparaitre c est dire si elle met plus de 5 minutes reportez vous au mode d emploi du n buliseur Altera Si vous avez pris plus de Cayston que vous n auriez d Si vous avez pris pl
34. lead Sciences EAAGc Tn 30 210 8930 100 Espa a Gilead Sciences S L Tel 34 91 378 98 30 France Gilead Sciences T l 33 0 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences International Ltd Tel 44 0 20 7136 8820 Ireland Gilead Sciences Ltd Tel 44 0 8000 113700 island Gilead Sciences Sweden AB Simi 46 0 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S r l Tel 39 02 439201 41 Lietuva Gilead Sciences Sweden AB Tel 46 0 8 5057 1849 Luxembourg Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL BVBA T l Tel 32 0 2 401 35 79 Magyarorsz g Gilead Sciences International Ltd Tel 44 0 20 7136 8820 Malta Gilead Sciences International Ltd Tel 44 0 20 7136 8820 Nederland Gilead Sciences Netherlands B V Tel 31 0 20 718 36 98 Norge Gilead Sciences Sweden AB TIf 46 0 8 5057 1849 Osterreich Gilead Sciences GesmbH Tel 43 1 260 830 Polska Gilead Sciences Poland Sp z o o Tel 48 22 262 8702 Portugal Gilead Sciences Lda Tel 351 21 7928790 Rom nia Gilead Sciences International Ltd Tel 44 0 20 7136 8820 Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel 44 0 20 7136 8820 Slovensk republika Gilead Sciences International Ltd Tel 44 0 20 7136 8820 Suomi Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh Tel 46 0 8 5057 1849 KOzpoc Sverige Gilead Sciences EAAGc Gilead Sciences Sweden AB Tq 30 210 8930 100 Tel 46 0 8 5057 1849 La
35. les alternatives th rapeutiques en cas d exacerbations aigu s Une r duction de la sensibilit de P aeruginosa l aztr onam et d autres b ta lactamines a t observ e dans des tudes cliniques conduites avec Cayston Dans une tude clinique de 24 semaines contr l e valuant Cayston versus un comparateur actif des augmentations de la CMI ont t observ es pour tous les isolats de P aeruginosa ainsi que des augmentations du pourcentage de patients chez lesquels P aeruginosa tait r sistant CMI sup rieure la concentration critique par voie parent rale l aztr onam au moins une b ta lactamine et l ensemble des 6 b ta lactamines test es voir rubrique 5 1 Cependant la baisse de la sensibilit de P aeruginosa n tait pas pr dictive de l efficacit clinique de Cayston lors de l tude Chez les patients infect s par un P aeruginosa multi r sistant une am lioration des sympt mes respiratoires et de la fonction pulmonaire a t observ e apr s traitement par Cayston L mergence d une r sistance de P aeruginosa la suite de l utilisation parent rale d aztr onam ou d autres b ta lactamines peut potentiellement avoir des cons quences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aigu s par des antibiotiques syst miques Une pr valence accrue de Staphylococcus aureus r sistant la m thicilline SARM de S aureus sensible la m thicilline SASM d Aspergillus et de Candida a
36. n n 136 ou une solution de tobramycine pour n bulisation n 132 Cinquante neuf patients p diatriques g s de 6 17 ans ont t inclus dans l tude Les patients ont t randomis s selon un ratio 1 1 pour recevoir Cayston 75 mg par inhalation 3 fois par jour ou une solution de tobramycine pour n bulisation 300 mg 2 fois par jour Les traitements ont t administr s en trois cycles de 28 jours suivis chacun de 28 jours sans traitement Les co crit res principaux de jugement taient la non inf riorit de Cayston par rapport une solution de tobramycine pour n bulisation en termes de variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur th orique de l inclusion J 28 ainsi que la sup riorit de Cayston par rapport une solution de tobramycine pour n bulisation en termes de variation r elle du VEMS en pourcentage de la valeur th orique depuis 1 inclusion sur les 3 cycles de traitement moyenne de la variation r elle du VEMS en pourcentage de la valeur th orique observ e la fin de chaque cycle de traitement La variation moyenne ajust e du VEMS en pourcentage de la valeur th orique exprim e en pourcentage entre l inclusion et le J 28 tait de 8 35 et de 0 55 dans les groupes Cayston et solution de tobramycine pour n bulisation respectivement diff rence entre les traitements 7 80 p 0 0001 IC 95 3 86 11 73 La variation r elle moyenne ajust e du VEMS en pourcentage de la valeur th
37. n bleu Le solvant 1 ml est fourni dans une ampoule en plastique Chaque boite de 28 jours de traitement par Cayston contient 84 flacons de Cayston lyophilis et 88 ampoules de solvant Les quatre ampoules suppl mentaires de solvant sont fournies en cas de perte accidentelle Les pr sentations suivantes sont disponibles Boite de 28 jours de traitement par Cayston Boite de 28 jours de traitement par Cayston plus un n buliseur Altera Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es Titulaire de l Autorisation de mise sur le march et fabricant Titulaire de l Autorisation de mise sur le march Gilead Sciences International Ltd Granta Park Abington Cambridge CB21 6GT Royaume Uni Fabricant Gilead Sciences Ireland UC IDA Business amp Technology Park Carrigtohill County Cork Irlande 40 Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL BVBA T l Tel 32 0 2 401 35 79 Gilead Sciences International Ltd Tex 44 0 20 7136 8820 Cesk republika Gilead Sciences s r o Tel 420 222 191 546 Danmark Gilead Sciences Sweden AB TIf 46 0 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel 49 0 89 899890 0 Eesti Gilead Sciences Sweden AB Tel 46 0 8 5057 1849 EX Ga Gi
38. non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Gilead Sciences International Ltd Granta Park Abington Cambridge CB21 6GT Royaume Uni 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 09 543 001 EU 1 09 543 002 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 21 septembre 2009 Date de dernier renouvellement 21 septembre 2010 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu ANNEXE II FABRICANT S RESPONSABLE S DE LA LIB RATION DES LOTS CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE gt L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICACE DU M DICAMENT A FABRICANT S RESPONSABLE S DE LA LIBERATION DES LOTS Nom et adresse du des fabricant s responsable s de la lib ration des lots Gilead Sciences Ireland UC IDA Business amp Technology Park Carrigtohill County Cork Irlande B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION M dicament soumis prescription m dicale C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Rapports p riodiques actualis s
39. nutilis s 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Gilead Sciences International Ltd Granta Park Abington Cambridge CB21 6GT Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 09 543 002 Boite de 28 jours de traitement par Cayston plus un n buliseur Altera 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 23 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Cayston 75 mg 24 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EXTERNE CAYSTON ne comportant pas de Blue Box Pour utilisation uniquement en association au n buliseur Altera 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Cayston 75 mg poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur aztr onam 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Un flacon de poudre contient 75 mg d aztr onam Apr s reconstitution 1 ml de solution pour inhalation par n buliseur contient 75 mg d aztr onam sous forme de lysine 3 LISTE DES EXCIPIENTS Flacon de poudre contenant galement L lysine Ampoule de solvant contenant chlorure de sodium eau pour pr parations injectables 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur 84 flacons usage uniq
40. on moyenne dans les expectorations taient associ es des carts types relativement importants 5 3 Donn es de s curit pr clinique Une tude de toxicologie avec le produit inhal men e sur 104 semaines chez le rat afin d valuer la canc rog n se doses croissantes de Cayston n a fait apparaitre aucune augmentation du nombre de tumeurs malignes li e au m dicament Les tudes de g notoxicit aberrations chromosomiques et test de mutation sur cellules de lymphome de souris de l aztr onam ont t n gatives Des tudes de fertilit de t ratog nicit et de toxicit p ri et post natale ont t men es chez le rat des doses quotidiennes allant jusqu 750 mg kg d aztr onam administr par voie intraveineuse sans qu aucun effet ind sirable n apparaisse Le taux de survie en p riode d allaitement a t l g rement r duit dans les port es de rats ayant regu la dose la plus lev e 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Flacon de poudre L lysine Ampoule de solvant Chlorure de sodium Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s En l absence d tudes de compatibilit ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments 6 3 Dur e de conservation Flacon de poudre 4 ans Solvant 3 ans Il est recommand de prendre Cayston imm diatement apr s reconstitution Si elle n est pas utilis e imm diatement la solution reconstitu e doit tre
41. quantit de Cayston susceptible d tre absorb e par votre enfant au cours de l allaitement est extr mement faible Conduite de v hicules et utilisation de machines Aucun effet de Cayston sur votre aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines n est attendu 3 Comment prendre Cayston Veillez toujours prendre ce m dicament en suivant exactement les indications de votre m decin V rifiez aupr s de votre m decin ou pharmacien en cas de doute La dose recommand e est Prenez Cayston 3 fois par jour en cycles r p t s de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement Chacune des trois doses doit tre prise par inhalation quatre heures d intervalle au moins l aide d un n buliseur Altera Avec ce n buliseur Altera vous pouvez utiliser soit une unit de commande eBase soit une unit de commande eFlow rapid Chaque dose est constitu e du m lange d un flacon de Cayston avec une ampoule de solvant Cayston doit tre m lang avec un solvant avant d tre inhal l aide du n buliseur Altera Introduisez la solution de Cayston pr par e dans le n buliseur Altera voir ci dessous Il faut environ 2 3 minutes pour inhaler la totalit de chaque pr paration Utilisez un bronchodilatateur avant chaque utilisation de Cayston Les bronchodilatateurs action rapide peuvent tre pris entre 15 minutes et 4 heures avant l administration de chaque dose de Cayston et les broncho
42. que chez les patients trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation La majorit des isolements apparus sous traitement taient intermittents L isolement persistant de SASM apparu sous traitement d fini comme une absence l inclusion au d but de l tude puis une pr sence au moins lors de 3 visites cons cutives ult rieures est survenu chez 6 des patients trait s par Cayston compar 3 des patients trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation L isolement intermittent de SARM apparu sous traitement est survenu chez 7 des patients trait s par Cayston compar 1 54 des patients trait s par une solution de tobramycine pour n bulisation et l isolement persistant de SARM apparu sous traitement est survenu chez 3 des patients trait s par Cayston compar aucun patient trait par une solution de tobramycine pour n bulisation Dans la litt rature il est fait tat d une association entre l isolement persistant de SARM et une pathologie plus s v re et une mortalit accrue Au cours des tudes cliniques avec Cayston l isolement de SARM n a pas entrain d aggravation de la fonction pulmonaire Efficacit et s curit clinique Cayston a t compar une solution de tobramycine pour n bulisation sur trois cycles de traitement de 28 jours dans une tude contr l e versus comparateur actif multicentrique randomis e GS US 205 0110 Les patients participant cette tude en Europe ayant
43. rner dans le sens des aiguilles d une montre jusqu ce qu il ne puisse plus tourner figure 2b Figure 2a Figure 2b Utilisation du n buliseur Altera pour l administration de Cayston 1 Commencez le traitement Installez vous confortablement en position assise en vous tenant droit e Tenez l appareil l horizontale et placez l embout buccal dans votre bouche en refermant vos l vres autour de l embout figure 3 36 Figure 3 Maintenez l appareil en position horizontale Appuyez sur la touche On Off de l unit de commande et maintenez la enfonc e pendant quelques secondes Vous entendrez une tonalit bip et le voyant lumineux passera au vert Au bout de quelques secondes une vaporisation commencera se diffuser dans la chambre du n buliseur Altera Si la vaporisation ne se d clenche pas reportez vous au manuel d utilisation Altera pour plus d informations Respirez normalement inspirez et expirez dans l embout buccal Evitez de respirer par le nez Continuez inspirer et expirer tranquillement jusqu la fin du traitement Une fois que le m dicament aura t administr en totalit vous entendrez un signal sonore signifiant traitement termin 2 bips Une fois le traitement termin ouvrez le couvercle du r servoir m dicament pour v rifier que tout le m dicament a t administr Il est possible qu il reste quelques gouttes de m dicament dans le r servoir
44. s fr quences sont d finies comme suit tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 gt 1 10 et peu fr quent gt 1 1 000 gt 1 100 Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Tr s fr quent toux congestion nasale sifflement douleur pharyngolaryng e dyspn e Fr quent bronchospasme g ne thoracique rhinorrh e h moptysie Affections de la peau et du tissu sous cutan Fr quent ruption cutan e Affections musculo squelettiques et syst miques Fr quent arthralgie Peu fr quent gonflement des articulations Troubles g n raux et anomalies au site d administration Tr s fr quent fi vre Investigations Fr quent d gradation des tests de la fonction pulmonaire Voir section c Description de certains effets ind sirables particuliers c Description de certains effets ind sirables particuliers Bronchospasme Les traitements par n bulisation y compris Cayston peuvent tre associ s un bronchospasme une diminution rapide du VEMS gt 15 94 Se reporter la rubrique 4 4 H moptysie L inhalation de solutions pour n bulisation peut provoquer une toux r flexe qui pourrait aggraver des pathologies sous jacentes voir rubrique 4 4 R actions allergiques L utilisation de Cayston peut entrainer une ruption cutan e laquelle peut tre le signe d une r action allergique Cayston voir rubrique 4 4 D gradat
45. s issus de la notification spontan e post commercialisation Lors de deux tudes de phase 3 contr l es versus placebo les patients ont re u Cayston 75 mg 2 fois 69 patients ou 3 fois 146 patients par jour pendant 28 jours Lors d une tude de phase 3 de suivi en ouvert 274 patients ont re u jusqu neuf cycles de traitement de 28 jours par Cayston 75 mg 2 ou 3 fois par jour Dans une tude de phase 3 contr l e versus un comparateur actif 136 patients ont recu jusqu trois cycles de traitement de 28 jours par Cayston 75 mg 3 fois par jour durant la phase randomis e un groupe suppl mentaire de 65 patients a re u jusqu trois cycles de traitement de 28 jours dans une phase d extension en ouvert Dans les deux tudes cliniques de phase 3 contr l es versus placebo les effets ind sirables de Cayston les plus fr quents ont t toux 58 96 congestion nasale 18 54 sifflement 15 54 douleur pharyngolaryngee 13 54 fi vre 12 54 et dyspnee 10 96 Une diminution rapide du VEMS gt 15 96 est une complication associ e aux traitements par n bulisation y compris Cayston voir rubrique 4 4 b Tableau r capitulatif des effets ind sirables Les effets ind sirables consid r s comme tant au moins possiblement li s au traitement d apr s les donn es issues des tudes cliniques et de l exp rience depuis la commercialisation sont num r s ci dessous par classe de syst mes d organes et par fr quence Le
46. s les traitements par l aztr onam par voie parent rale peuvent tre utilis es pour contr ler la sensibilit de P aeruginosa isol des patients atteints de mucoviscidose Lors des tudes contr l es de phase 3 versus placebo ayant valu Cayston les concentrations locales d aztr onam taient g n ralement sup rieures aux valeurs de la CMI de l aztr onam pour P aeruginosa quel que soit son niveau de sensibilit Le traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour sur une p riode allant jusqu neuf cycles de 28 jours a conduit des am liorations cliniques importantes des sympt mes respiratoires de la fonction pulmonaire et de la densit en UFC de P aeruginosa dans les expectorations aucune augmentation de la de P aeruginosa 2 changements de dilution n a t observ e alors que la CMlo a t par intermittence multipli e par 4 par rapport la CMI initiale Dans une tude de 24 semaines contr l e valuant Cayston versus un comparateur actif aucune augmentation de la CMI de P aeruginosa 2 changements de dilution n a t observ e tandis que la CMI a t multipli e par 4 par rapport la CMI initiale la fin de l tude il est observ une augmentation du pourcentage de patients chez lesquels la CMI de l aztr onam vis vis de P aeruginosa tait sup rieure la concentration critique par voie parent rale gt 8 ug ml de 34 56 au d but de l tude 49 54 du pourcen
47. t observ e au cours du temps chez les patients ayant re u plusieurs cycles de traitement par Cayston Dans la litt rature il est fait tat d un lien entre l isolement persistant de SARM et de moins bons r sultats cliniques Au cours des tudes cliniques avec Cayston l isolement de SARM n a pas entrain d aggravation de la fonction pulmonaire 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Aucune tude d interaction n a t r alis e Cependant aucun signe d interaction m dicamenteuse n a t d cel lors des tudes cliniques au cours desquels Cayston a t administr en concomitance avec des bronchodilatateurs de la dornase alfa des enzymes pancr atiques de l azithromycine de la tobramycine des corticost roides oraux moins de 10 mg par jour 20 mg tous les deux jours et des corticost roides inhal s 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse 11 n existe pas de donn es sur l utilisation d aztr onam chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal n ont pas mis en vidence d effets d l t res directs ou indirects sur la reproduction voir rubrique 5 3 La concentration syst mique de l aztr onam apr s administration inhal e de Cayston est faible par rapport une dose standard d aztr onam injectable environ 1 de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d aztr onam injectable Cayston ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins
48. t tre estim e sur la base des donn es disponibles Effets ind sirables tr s fr quents Toux Nez bouch Respiration sifflante Mal de gorge Essoufflement Fi vre Cela peut tre plus fr quent chez les enfants que chez les adultes Effets ind sirables fr quents Difficult respirer G ne dans la poitrine Nez qui coule Crachat de sang Eruption cutan e Douleurs articulaires D gradation des tests de la fonction pulmonaire 38 Effets ind sirables peu fr quents Gonflement des articulations Les effets ind sirables suivants ont t observ s apr s utilisation d aztr onam injectable mais pas apr s la prise de Cayston gonflement du visage des l vres de la langue et ou de la gorge avec difficult s avaler ou respirer transpiration irritation de la peau et peau qui p le ruptions cutan es avec d mangeaisons bouff es de chaleur apparition de petits points rouges et dans de tr s rares cas de cloques sur la peau Tous ces effets peuvent tre des signes d une r action allergique En tant que m dicament inhaler Cayston peut vous faire tousser ce qui pourrait vous amener cracher du sang S il vous est d j arriv de cracher du sang ou si vous crachez actuellement du sang vous devez utiliser Cayston uniquement si votre m decin estime que les b n fices associ s la prise de ce m dicament sont sup rieurs au risque de cracher du sang Il est poss
49. t pas 25 C pendant un maximum de 28 jours 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Gilead Sciences International Ltd Granta Park Abington Cambridge CB21 6GT Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 09 543 001 Boite de 28 jours de traitement par Cayston 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Cayston 75 mg 21 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EXTERNE Boite externe comportant une Blue Box et contenant un carton de 28 jours de traitement par Cayston plus un n buliseur Altera 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Cayston 75 mg poudre et solvant pour solution pour inhalation par n buliseur aztr onam 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Un flacon de poudre contient 75 mg d aztr onam Apr s reconstitution 1 ml de solution pour inhalation par n buliseur contient 75 mg d aztr onam sous
50. tage de patients chez lesquels P aeruginosa tait r sistant au moins une b ta lactamine de 56 au d but de l tude 67 et du pourcentage de patients chez lesquels P aeruginosa tait r sistant l ensemble des 6 b ta lactamines test es de 13 au d but de l tude 18 54 existe un risque que les isolats de P aeruginosa d veloppent une r sistance l aztr onam ou d autres b ta lactamines chez les patients trait s par Cayston L mergence d une r sistance de P aeruginosa l aztr onam administr par voie parent rale et d autres b ta lactamines peut avoir des cons quences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aigu s par des antibiotiques syst miques Cependant des am liorations similaires de la fonction pulmonaire ont t observ es apr s traitement par Cayston chez des patients avec des isolats de P aeruginosa sensibles ou r sistants l aztr onam Dans des tudes ayant valu Cayston sur une p riode allant jusqu neuf cycles de 28 jours il n a t observ aucune augmentation cliniquement significative de l isolement d autres bact ries pathog nes respiratoires Gram n gatif apparues sous traitement genre Burkholderia Stenotrophomonas maltophilia et genre Alcaligenes Au cours de la phase randomis e de 6 mois de l tude GS US 205 0110 l isolement de SASM et de SARM apparus sous traitement a t plus fr quemment observ chez les patients trait s par Cayston
51. tvija United Kingdom Gilead Sciences Sweden AB Gilead Sciences Ltd Tel 46 0 8 5057 1849 Tel 44 0 8000 113700 La derni re date laquelle cette notice a t r vis e est Autres sources d informations Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 42
52. ue 88 ampoules de 1 ml de solvant usage unique Les l ments de cette pr sentation ne peuvent tre vendus s par ment 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie inhal e uniquement Reconstituer avant utilisation Lire la notice avant utilisation La poudre doit tre m lang e uniquement avec le solvant fourni 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 25 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Peut tre conserv hors du r frig rateur mais une temp rature ne d passant pas 25 C pendant un maximum de 28 jours 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Gilead Sciences International Ltd Granta Park Abington Cambridge CB21 6GT Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 09 543 002 Boite de 28 jours d
53. un ratio de 2 2 1 1 aux groupes recevant Cayston 75 mg 2 ou 3 fois par jour ou le placebo volume quivalent 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours imm diatement apr s le cycle de 28 jours de solution de tobramycine pour n bulisation en ouvert Le traitement par Cayston a abouti des am liorations significatives de la fonction pulmonaire et des sympt mes respiratoires J28 chez les 66 patients ayant re u un cycle de traitement par Cayston 75 mg 3 fois par jour CP AI 006 L tude CP AI 006 tait une tude de suivi en ouvert faisant suite aux tudes CP AI 005 et CP AI 007 visant valuer la s curit d une exposition r p t e Cayston et les effets sur les crit res d valuation de la maladie de cycles multiples de 28 jours Les patients ont recu Cayston la m me fr quence 2 ou 3 fois par jour avec laquelle ils recevaient Cayston ou le placebo dans les tudes randomis es Les patients ont continu de prendre leurs traitements pr alables et lorsque n cessaire des antibiotiques suppl mentaires ont t utilis s chez la majorit des patients pour traiter les exacerbations Chaque cycle de 28 jours de Cayston a t suivi d une p riode de 28 jours sans traitement Sur les neuf cycles de traitement de 28 jours les mesures de la fonction pulmonaire VEMS les scores CFQ R pour les sympt mes respiratoires et la densit de P aeruginosa dans les expectorations ont fait apparaitre une tendance l am liorat
54. us de Cayston que vous n auriez d parlez en imm diatement un m decin ou un pharmacien Si vous oubliez de prendre Cayston Si vous avez oubli une dose vous pouvez tout de m me prendre les 3 doses quotidiennes tant que vous respectez un intervalle d au moins 4 heures entre chacune Si vous ne pouvez pas les espacer de 4 heures renoncez simplement la dose oubli e Si vous arr tez de prendre Cayston N interrompez pas votre traitement par Cayston sans en avoir d abord parl avec votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Si vous pr sentez une ruption cutan e pr venez imm diatement votre m decin car cela pourrait signifier que vous faites une r action allergique Cayston La fr quence des effets ind sirables potentiels num r s ci dessous est d finie selon les conventions suivantes tr s fr quent atteint plus de 1 utilisateur sur 10 fr quent atteint entre 1 et 10 utilisateurs sur 100 peu fr quent atteint entre 1 et 10 utilisateurs sur 1 000 rare atteint entre 1 et 10 utilisateurs sur 10 000 tr s rare atteint moins de 1 utilisateur sur 10 000 fr quence ind termin e ne peu
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