Home

Notice Grano 5fl+5ampoul 511908

Contents

1. GRANOCYTE 34 l nograstime Poudre et solvant pour solution injectable IDENTIFICATION DU MEDICAMENT Nom du produit GRANOOTE 34 33 6 x 10 UI ml lyophilisat en flacon et solvant en ampoule pour solution injectable sous cutan e ou perfusion intraveineuse Composition qualitative et quantitative Lyophilisat L nograstime DCI 33 6 x 10 UI L Arginine L Ph nylalanine L M thionine Mannitol Polysorbate 20 esse Acide chlorhydrique Solvant Eau pour pr parations injectables Glycoprot ine recombinante rHuG CSF quivalente au Granocyte Colony Stimulating Factor Humain isol de CHU 2 une lign e cellulaire humaine Le l nograstime est exprim et glycosyl dans un syst me de cellule h te de mammif re les cellules d Ovaire de Hamster Chinois CHO Mesure effectu e par le bio essai in vitro GNFS 60 par comparaison avec Etalon International de 0 M S pour le G CSF humain Forme pharmaceutique Poudre et solvant pour solution injectable DONNEES CLINIQUES Indications th rapeutiques e R duction de la dur e des neutrop nies et des complications associ es chez es patients avec n oplasie non my loide recevant une auto ou allogreffe de moelle osseuse R duction de la dur e des neutrop nies et des complications associ es chez es patients au cours des chimioth rapies connues pour tre associ es une incidence significative de neutrop nies f briles Mobil
2. est pas recommand e Selon les r glementations nationales et en absence d tudes sp cifiques des donneurs mineurs ne doivent pas tre envisag s La mobilisation des PBPCs ne peut tre envisag e que chez les donneurs qui r pondent aux crit res cliniques et biologiques en particulier h matologiques retenus pour la transplantation de moe ogia OSSEUSE Une hyperleucocytose globules blancs 50 x 10 I a t observ e chez 24 des sujets tudi s Une thrombop nie num ration plaquettaire lt 100 x 109 I due au proc d d aph r se a t observ e chez 42 des sujets tudi s et des valeurs lt 50 x 10 I ont t not es apr s leucaph r se sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas Toutefois la mobilisation des PBPCs n est pas recommand e chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l h mostase Lorsque plus d une leucaph r se est n cessaire une attention particuli re doit tre port e chez les donneurs dont la num ration plaquettaire est lt 100 x 10 I avant l aph r se celle ci ne doit pas tre effectu e si la num ration plaquettaire est lt 75 x 10 1 La s lection des donneurs doit tre r alis e en tenant compte de l acc s veineux toutefois l insertion d un cath ter veineux central doit tre vit e autant que possible Des donn es de suivi long terme ont t obtenues chez un pe
3. g s de moins de 55 ans et souffrant de leuc mie aigu my lo de de novo et ou souffrant de leuc mie aigu my lo de de novo avec cytog n tique favorable t 8 21 t 15 17 et inv 16 Mises en garde et pr cautions d emploi Croissance des cellules malignes Les G CSF peuvent promouvoir la croissance de cellules my lo des in vitro et des effets similaires peuvent tre observ s avec certaines cellules non my lo des in vitro L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE chez les patients souffrant de syndrome my lodysplasique de leuc mie aigu my lo de secondaire ou de leuc mie my lo de chronique n ont pas t tablies Par cons quent GRANOCYTE ne doit pas tre utilis dans ces indications Une attention particuli re doit tre apport e afin de diff rentier une transformation blastique de leuc mie my lo de chronique d une leuc mie aigu my lo de Les essais cliniques n ont pas tabli si GRANOCYTE influence la progression des syndromes my lodysplasiques en leuc mies aigu s my lo des Une attention particuli re doit donc tre apport e dans l utilisation de GRANOOTE dans toute situation de syndrome pr leuc mique Etant donn que certaines tumeurs non sp cifiques peuvent exceptionnellement exprimer un r cepteur de G CSF une attention particuli re doit tre apport e envers une ventuelle croissance tumorale lors de l utilisation d un G CSF Hyperleucocytose Il n a jamais
4. 100 x 10 I prior to apheresis in general apheresis should not be performed if platelets lt 75 x 10 I Insertion of a central venous catheter should be avoided if possible with consideration given to venous access in selection of donors Data on long term follow up of donors are available on a small number of subjects Up to 6 years no emerging long term sequelae have been reported Nevertheless a risk of promotion of a malignant myeloid clone is possible Therefore it is recommended that systematic record and tracking of the stem cell gifts be made by the apheresis centers e In recipients of allogenic peripheral stem cells mobilised with GRANOCYTE Allogenic stem cell grafting may be associated with an increased risk for chronic Graft Versus Host Disease GVH and long term data of graft functioning are sparse Other precautions The safety and efficacy of GRANOCYTE have not been established in patients with impaired renal or liver functions In patients with decreased marrow reserves e g after intensive chemotherapy radiotherapy neutrophil response is sometimes decreased and the safety of GRANOCYTE has not been established Interactions with other medicines and other forms of interaction Use of GRANOCYTE is not recommended during the 24 hour period preceding and following chemotherapy because of the sensitivity of rapidly dividing myeloid cells to cytotoxic chemotherapy Possible interactions with other growth factors or cytokines rem
5. 10 ug kg jour 1 28 x 10 Ul Adultes Apr s greffe de moelle GRANOCYTE doit tre administr quotidiennement la dose recommand e en perfusion IV de 30 minutes dilu dans 100 ml de s rum sal isotonique ou dans une solution de dextrose ou en injection sous cutan e d butant le jour suivant la transplantation Cf Mode d emploi instructions concernant la manipu ation y L administration doit tre poursuivie jusqu ce que la date attendue du nadir soit d pass e et que le nombre de neutrophiles soit revenu de fa on stable un niveau compatible avec l arr t du traitement avec si n cessaire un maximum de 28 jours de traitement Il est pr visible qu au jour 14 apr s la greffe 50 des patients auront r cup r un nombre de neutrophiles normal ou compatible avec l arr t du traitement e Apr s une chimioth rapie cytotoxique tablie GRANOCYTE doit tre administr quotidiennement la dose recommand e en injection sous cutan e d butant le jour suivant la fin de la chimioth rapie Cf Mode d emploi instructions concernant la manipulation L administration doit tre poursuivie jusqu ce que la date attendue du nadir soit d pass e et que le nombre de neutrophiles soit revenu de fa on stable un niveau compatible avec l arr t du traitement avec si n cessaire un maximum de 28 jours de traitement M me lorsqu il appara t une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles dans les 2 premi
6. 24 hours after its preparation Unused reconstituted or diluted solution should be discarded Nature and contents of container 263 micrograms of lyophilisate in vial glass 1 ml of solvent in ampoule glass One pack of 1 vial of lyophilised powder 1 ampoule of solvent One pack of 5 x 1 vials of lyophilised powder 5 x 1 ampoules of solvent Not all presentations are available in all countries Instructions for use and handling GRANOC TE 34 vials are for single dose use only The active substance and its solvent are overfilled by 5 Hence the extractable volume of solvent is 1 05 ml used to reconstitute the lyophilisate with the aim of finally obtaining 1 ml of reconstituted solution of GRANOCYTE Under aseptic conditions add the extractable content of a 1 05 mL ampoule of solvent water for injections to the GRANOCYTE 34 vial Shake gently until it is completely dissolved about 5 seconds Do not shake vigorously Withdraw the required volume from the vial Administer immediately by subcutaneous injection For intravenous infusion GRANOCYTE 34 must be diluted in 0 9 NaCl solution or in 5 dextrose solution Dilution of GRANOCYTE 34 to a final concentration of less than 0 32 x 106 IU mL 2 5 ug mL is not recommended In any event one vial of reconstituted GRANOCYTE 34 should not be diluted in no more than 100 mL GRANOCYTE 34 is compatible with standard infusion devices polyvinyl chloride bags and glas
7. 30 d entre eux des douleurs osseuses chez 23 des douleurs dorsales chez 17 5 une asth nie chez 11 des douleurs abdominales chez 6 et des douleurs chez 6 des sujets Le risque d apparition des douleurs augmente avec l l vation des globules blancs particuli rement lorsque la num ration atteint 50 x 10 I Une hyperleucocytose 2 50 x 10 I a t observ e chez 24 des donneurs et une thrombop nie num ration plaquettaire lt 100 x 10 I due l aph r se chez 42 Une l vation transitoire des transaminases ASAT et ou ALAT a t observ e chez 12 des sujets une l vation transitoire des phosphatases alcalines a t observ e chez 16 des sujets Autres effets ind sirables Des cas d infiltrats pulmonaires ont t rapport s associ s parfois une insuffisance respiratoire ou un syndrome de d tresse respiratoire de l adulte ARDS pouvant tre fatals Dans de tr s rares cas des r actions allergiques pouvant inclure des chocs anaphylactiques isol s ont t rapport s lors du traitement par GRANOCYTE De tr s rares cas de vascularites cutan es ont t rapport s chez des patients trait s par GRANOCYTE De tr s rares cas de syndrome de Sweet dermatose f brile aigu d ryth me noueux et de pyoderma gangrenosum ont t rapport s Ces cas sont principalement d crits chez des patients souffrant d h mopathies malignes connues pouer tre associ es 4 des dermatoses
8. administered concurrently with cytotoxic chemotherapy GRANOCYTE should not be administered to patients e with myeloid malignancy other than de novo acute myeloid leukaemia with de novo acute myeloid leukaemia aged below 55 years and or e with de novo acute myeloid leukaemia with good cytogenetics i e t 8 21 t 15 17 and inv 16 Warnings and precautions for use Malignant cell growth G CSF may promote growth of myeloid cells in vitro and similar effects may be observed on some non myeloid cells in vitro The safety and efficacy of GRANOCYTE administration in patients with myelodysplasia or secondary AML or chronic myelogenous leukemia have not been established Therefore GRANOCYTE should not be used in these indications Particular care should be taken to distinguish the diagnosis of blast transformation of chronic myeloid leukaemia from acute myeloid leukaemia Clinical trials have not established wether GRANOCYTE influences the progression of myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukaemia Caution should be exercised in using GRANOCYTE in any pre malignant myeloid condition As some non specific tumors may exceptionally express a G CSF receptor caution should be exerted in the event of unexpected tumour regrowth concomitantly observed with rHuG CSF therapy Leukocytosis A leukocyte count greater than 50 x 10 I has never been observed in any of the 174 patients treated with 5 ug kg day 0 64 x 10 IU kg day following BMT W
9. chez 83 des sujets ou partir de 2 leucaph r ses chez 97 des sujets Patients g s Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patients de plus de 70 ans mais des tudes sp cifiques n ont pas t entreprises chez des patients g s des recommandations de doses sp cifiques ne peuvent donc pas tre faites Enfants L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE ont t tablies chez des enfants de plus de 2 ans au cours de greffes de moelle Contre indications GRANOC TE est contre indiqu chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue au produit ou l un de ses composants GRANOOTE ne doit pas tre utilis pour augmenter l intensit de la dose d une chimioth rapie my lotoxique au del des dosages et des associations tablis car si le m dicament peut r duire la my lotoxicit il n a pas d effet sur la toxicit globale des chimioth rapie GRANOCYTE ne doit pas tre administr en m me temps qu une chimioth rapie cytotoxique GRANOOTE ne doit pas tre administr aux patients souffrant d une n oplasie my lo de autre qu une leuc mie aigu my loide de novo g s de moins de 55 ans et souffrant de leuc mie aigu my lo de de novo et ou souffrant de leuc mie aigu my lo de de novo avec cytog n tique favorable t 8 21 t 15 17 et inv 16 Mises en garde et pr cautions d emploi Croissance des cellules malignes Les G CSF peuvent
10. de conditionnement et sont apparemment non imputables GRANOCYTE Ces v nements ont consist en stomatite fi vre diarrh e rash cutan douleur abdominale vomissements alop cie pisode septique et infection L effet de GRANOCYTE sur l incidence et la s v rit de la maladie du greffon contre l h te aigu et chronique n a pas t encore clairement d termin Neutrop nie induite par la chimioth rapie La tol rance de GRANOCYTE associ aux agents cytotoxiques ayant une toxicit m dullaire cumulative ou pr dominant sur la lign e plaquettaire nitrosour e mitomycine n a pas t tablie L utilisation de GRANOCYTE pourrait m me entrainer dans ce cas une toxicit plaquettaire accrue Dans les essais contr l s l incidence des v nements secondaires rapport s a t la m me chez les patients trait s par GRANOCYTE ou par le placebo Les effets les plus fr quemment rapport s ont t similaires ceux observ s chez les patients trait s par chimioth rapie alop cie naus es vomissements fi vre et c phal es Des douleurs osseuses et des r actions au site d injection ont t observ es avec une incidence l g rement plus lev e environ 10 et 5 respectivement chez les patients trait s avec GRANOCYTE Mobilisation des cellules souches dans le sang p riph rique Les effets ind sirables les plus couramment ressentis par les sujets sains recevant GRANOCOYTE taient des c phal es chez
11. de plus de 55 ans a montr un rapport b n fice risque favorable de l administration de l nograstime chez les patients g s de plus de 55 ans recevant une chimioth rapie conventionnelle pour une leuc mie aigu my lo de de DOO l exception des leuc mies my lo des avec cytog n tique favorable t 8 21 t 15 17 et inv 16 Dans ce sous groupe de patients g s de plus de 55 ans le b n fice de l administration de GRANOCYTE se traduit par l acc l ration de la r cup ration neutrophile l augmentation du pourcentage de patients sans pisode infectieux et la r duction de la dur e des infections de l hospitalisation et de l antibioth rapie IV Cependant ces r sultats favorables n ont t associ s ni avec une diminution de l incidence des infections s v res ou pronostic vital ni avec une diminution de la mortalit li e aux infections Les donn es d une tude contr l e versus placebo en double aveugle conduite chez 446 patients souffrant de leuc mie aigu my lo de de novo ont montr que dans le sous groupe de 99 patients avec cytog n tique favorable la dur e de survie sans v nement tait significativement plus courte dans le bras l nograstime que dans le bras placebo et que la dur e de la survie globale avait tendance tre plus courte dans le bras l nograstime que dans le bras placebo Ces r sultats sur la survie ne sont pas retrouv s dans le sous groupe de patients avec c
12. group the activity of which regulates cell differentiation and growth GRANOC TE is a factor which stimulates neutrophil progenitors as shown by an increase in the peripheral blood of CFU S and CFU GM counts GRANOCYTE causes a notable increase in peripheral blood neutrophil count during the 24 hours following administration This increase in neutrophils is dose dependent between 1 and 10 ug kg day At the recommended dose repeated administrations lead to an increase in biological response Neutrophils produced in response to GRANOCYTE show normal chemotactic and phagocytic functions As with other hematopoietic growth factors G CSF has shown in vitro stimulating properties on human endothelial cells Use of GRANOCYTE in patients who underwent a bone marrow transplantation or who are treated with cytotoxic chemotherapy eads to significant reductions in the duration of neutropenia and its accompanying complications Administration of GRANOCYTE only or after chemotherapy mobilises eripheral blood progenitor cells PBPC These can be collected and administered after high dose chemotherapy either in place of or in combination with a marrow transplant PBPC administered obtained by mobilisation with GRANOCYTE have proved to be able to reconstitute the hematopoiesis and accelerate the engrafment Independence of atients from platelet transfusions is hence achieved more rapidly in comparison with an autologous bone marrow transp
13. groupe des cytokines dont l activit r gule la diff renciation et la croissance cellulaires GRANOC TE est un facteur qui stimule les prog niteurs de polynucl aires neutrophiles comme cela a t d montr par l augmentation dans le sang p riph rique du nombre de CFU S et CFU GM GRANOC TE entra ne une augmentation notable du nombre des polynucl aires neutrophiles du sang pEriphErique dans les 24 heures suivant son administration Cette l vation des polynucl aires neutrophiles est dose d pendante entre 1 et 10 ug kg jour A la dose recommand e des administrations r p t es entrainent une augmentation de la r ponse biologique Les polynucl aires neutrophiles produits en r ponse au GRANOCYTE expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose Comme d autres facteurs de croissance h matopo tiques les G CSF ont montr in vitro des propri t s stimulantes sur les cellules endoth liales humaines L utilisation de GRANOCYTE chez les patients qui re oivent une greffe de moelle ou qui sont trait s par une chimioth rapie cytotoxique entraine une r duction significative de la dur e de la neutrop nie et de ses complications associ es L administration de GRANOCYTE seul ou apr s chimioth rapie mobilise les cellules souches h matopoi tiques dans le sang p riph rique Ces cellules PBPCs Peripheral Blood Progenitor Cells peuvent tre recueillies et administr es apr s chimioth rapie haute dos
14. h te n a pas t encore clairement d termin Risques associ s l intensification des doses de chimioth rapie L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE doivent encore tre tablies dans le contexte d intensification des doses de chimioth rapie GRANOCYTE ne doit ie tre utilis pour diminuer au del des limites tablies l intervalle entre les cycles ou pour augmenter ies doses tablies des chimioth rapies En effet dans un essai de phase II d intensification avec GRANOCYTE les toxicit s non my lo des sont devenues les facteurs limitants Pr cautions particuli res dans la mobilisation des PBPCs Choix de la m thode de mobilisation Des tudes cliniques effectu es dans une m me population de patients ont montr que la mobilisation de PBPCs est sup rieure lorsque GRANOCYTE est utilis apr s chimioth rapie que lorsqu il est utilis seul les mesures tant effectu es dans le m me laboratoire Cependant le choix entre ces deux m thodes de mobilisation doit prendre en consid ration l ensemble des objectifs th rapeutiques pour chaque patient e Traitement ant rieur par des agents cytotoxiques Chez des patients ayant t soumis ant rieurement une chimioth rapie intensive il peut se r v ler difficile d obtenir le seuil minimum acceptable de 2 x 10 cellules CD34 par kg et par cons quent une r cup ration h matologique suffisante 7 ee La greffe des PBPCs devrait Itre planifiEe prEcocement au cours d
15. surdos s de 5 Le volume extractible de solvant est de ce fait de 1 05 ml utilis pour la reconstitution du lyophilisat dans le but de pr lever 1 ml de solution reconstitu e de GRANOCYTE 34 Ajouter de fa on aseptique le contenu extractible d une ampoule de solvant v 05 ml d eau pour pr Eparations injectables dans le flacon de GRANOCYTE Aiter doucement jusqu dissolution compl te environ 5 secondes Ne jamais agiter violemment Pr lever le volume n cessaire du flacon Administrer imm diatement par injection sous cutan e Dans le cas d une perfusion intraveineuse GRANOCYTE 34 doit tre dilu dans une solution de NaCl 0 9 ou dans une solution de glucose 5 Une dilution de GRANOCYTE 34 une concentration finale de moins de 0 32 x 10 Ul ml 2 5 ug ml n est pas recommand e Dans tous les cas un flacon de GRANOCYTE 34 ne doit pas tre dilu dans plus de 100 ml Une fois dilu dans une solution saline GRANOCYTE est compatible avec les dispositifs de perfusion habituels poches en chlorure de polyvinyle ou flacons de verre quand la dilution se fait dans une solution de chlorure de sodium 0 9 ou dans des flacons de verre quand la dilution se fait dans une solution de glucose 5 Titulaire de l autorisation de mise sur le march CHUGAI AVENTIS 20 avenue Raymond Aron 92165 ANTONY Cedex FRANCE Date de pr paration de la notice D cembre 2000 Aventis V806LLS GR
16. 50 x 109 1 was seen in one of the three patients having received the highest doses of GRANOCYTE i e 40 ug kg day 5 12 x 10 IU kg day on the 5th day of treatment In man doses of up to 40 ug kg day were not associated with toxic effects with the exception of bone and muscle pains Pharmacological properties Pharmacodynamic properties CYTOKINE antineoplastic and immunomodulating agent LO3 A ao GRANOCYTE rHuG CSF belongs to the cytokines group the activity o which regulates cell differentiation and growth GRANOOTE is a factor which stimulates neutrophil progenitors as shown by an increase in the peripheral blood of CFU S and CFU GM counts GRANOCOYTE causes a notable increase in peripheral blood neutrophil count during the 24 hours following administration This increase in neutrophils is dose dependent between 1 and 10 ug kg day At the recommended dose repeated administrations lead to an increase in biological response Neutrophils produced in response to GRANOCYTE show normal chemotactic and phagocytic functions As with other hematopoietic growth factors G CSF has shown in vitro stimulating properties on human endothelial cells Use of GRANOCYTE in patients who underwent a bone marrow transplantation or who are treated with cytotoxic chemotherapy leads to significant reductions in the duration of neutropenia and its accompanying complications Administration of GRANOCYTE only or after chemotherapy mobilises peripheral blood p
17. ANOCYTE 34 lenograstim Powder and solvent for solution for injection IDENTIFICATION OF THE MEDICINAL PRODUCT Name of the product GRANOCYTE 34 33 6 x 10 IU lyophilised powder in vial and solvent in ampoule for injection or infusion subcutaneous injection or intravenous infusion Qualitative and quantitative composition Lyophilisate Lenograstim INN 33 6 x 10 IU L Arginine L Phenylalanine L Methionine Mannitol Polysorbate 20 r a EE e E E E Gd dons q s pH 6 5 _ per vial EE EEE 263 micrograms Solvent Water for injections per ampoule TEE tana EE EO TE 1ml Recombinant glycoprotein rHuG CSF equivalent to the Human Granocyte Colony Stimulating Factor isolated from CHU 2 a human cell line Lenograstim is expressed and glycosylated in a mammalian host cell system Chinese Hamster Ovary CHO cells Measurement by the GNFS 60 in vitro bioassay in comparison with the WHO International Standard for human G CSF Pharmaceutical form Powder and solvent for solution for injection CLINICAL PARTICULARS Therapeutic indications Reduction in the duration of neutropenia and associated complications in patients with non myeloid neoplasia receiving an autologous or allogeneous bone marrow transplantation e Reduction in the duration of neutropenia and associated complications in patients during chemotherapy known to be associated with a significant incidence of febrile neutropenia Mobilisati
18. ain to be determined by clinical trials Pregnancy and lactation The safety of GRANOCYTE has not been established in pregnant women Animal studies in the rat and rabbit have failed to show any evidence of a teratogenic effect of GRANOCYTE though an increased spontaneous abortion rate was seen in the rabbit but no malformations were found During pregnancy the potential risk of GRANOCYTE to the foetus must be weighed against expected benefits In the absence of data concerning penetration in the breast milk treatment with GRANOOTE is not recommended during lactation Undesirable effects Bone marrow transplantation Particular attention must be paid to platelet recovery since in controlled trials the mean platelet count was lower in patients treated with GRANOOTE than in those who were given a placebo However this did not lead to increased bleeding events and the median number of days between the transplantation and the last platelet transfusion was similar in both groups he incidence of adverse events most frequently reported 15 in at least one of the treated groups in controlled trials was identical in patients treated with GRANOCYTE or placebo Adverse events were those usually observed in conditioning protocols and were apparently not attributable to GRANOCYTE These events consisted of stomatitis fever diarrhea skin rash abdominal pain vomiting alopecia septic episod and infection he effect of GRANOCYTE on the incidence and
19. aph r se chez 42 Une l vation transitoire des transaminases ASAT et ou ALAT a t observ e chez 12 des sujets une l vation transitoire des phosphatases alcalines a t observ e chez 16 des sujets Autres effets ind sirables Des cas d infiltrats pulmonaires ont t rapport s associ s parfois une insuffisance respiratoire ou un syndrome de d tresse respiratoire de l adulte ARDS pouvant tre fatals Dans de tr s rares cas des r actions allergiques pouvant inclure des chocs anaphylactiques isol s ont t rapport s lors du traitement par GRANOCYTE De tr s rares cas de vascularites cutan es ont t rapport s chez des patients trait s par GRANOCYTE De tr s rares cas de syndrome de Sweet dermatose f brile aigu d ryth me noueux et de pyoderma gangrenosum ont t rapport s Ces cas sont principalement d crits chez des patients souffrant d h mopathies malignes connues pouer tre associ es des dermatoses neutrophiliques mais galement dans des neutrop nies non malignes De tr s rares cas de syndrome de Lyell ont t galement rapport s Des l vations des transaminases ASAT et ALAT et ou des phosphatases alcalines ont t observ es lors du traitement par l nograstime Dans la majorit des cas ces anomalies des fonctions h patiques disparaissent l arr t du traitement Surdosage Chez l animal les tudes de toxicit aigu jusqu 1000 ug kg
20. ase II d intensification avec GRANOCYTE les toxicit s non my lo des sont devenues les facteurs limitants Pr cautions particuli res dans la mobilisation des PBPCs Choix de la m thode de mobilisation Des Etudes cliniques effectu es dans une m me population de patients ont montr que la mobilisation de PBPCs est sup rieure lorsque GRANOCYTE est utilis apr s chimioth rapie que lorsqu il est utilis seul les mesures tant effectu es dans le m me laboratoire Cependant le choix entre ces deux m thodes de mobilisation doit prendre en consid ration l ensemble des objectifs th rapeutiques pour chaque patient Traitement ant rieur par des agents cytotoxiques Chez des patients ayant t soumis ant rieurement une chimioth rapie intensive il peut se r v ler difficile d obtenir le seuil minimum acceptable de 2 x 10 cellules CD34 par kg et par cons quent une r cup ration h matologique suffisante N aie La greffe des PBPCs devrait Itre planifiEe prEcocement au cours du traitement des patients et une attention particuli re portEe au nombre de PBPCs mobilis es avant l administration d une chimioth rapie forte dose Si les gains devaient se r v ler insuffisants le programme de greffe devrait tre remplac par d autres formes de traitement D termination de la richesse des collections de PBPCs Une attention particuli re doit tre port e la m thode de quantification des PBPCs collect es compte t
21. by chemotherapy one leukapheresis is generally sufficient to obtain the Minimum acceptable threshold of 2 x 10 CD34 cells collected per kg In PBPCs mobilisation with GRANOCYTE alone it should be administered daily at the recommended dose as a subcutaneous injection for 4 to 6 days Leukapheresis should be performed between day 5 and 7 In patients who have not been intensively pretreated by chemotherapy one leukapheresis is generally sufficicent to obtain the minimum acceptable threshold of 2 x 10 CD34 cells collected per kg In healthy donors a 10 ug kg daily dose administered subcutaneously for 5 6 days allows a CD34 cells collection 2 3 x 106 per kg with a single leukapheresis in 83 of subjects and with 2 leukapheresis in 97 Elderly Clinical trials with GRANOCYTE included a small number of patients up to the age of 70 years but specific studies have not been performed in the elderly therefore specific dose recommendations cannot be made Children The safety and efficacy of GRANOCYTE have been established in children older than 2 years in BMT Contraindications GRANOCYTE is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or to one of its constituents GRANOCYTE should not be used to increase the dose intensity of myelotoxic chemotherapy beyond established doses and combinations since the drug could reduce myelotoxicity but has no effect on the general toxicity of chemotherapy GRANOCYTE should not be
22. crease the established doses of chemotherapy Non myeloid toxicities have become limiting factors in a phase II chemotherapy intensification trial with GRANOCYTE Special precautions in PBPC mobilisation Choice of the method of mobilisation Clinical trials carried out in the same patient population have shown that PBPC mobilisation is higher when GRANOCYTE is used after chemotherapy than when used alone measurements being made in the same laboratory However the choice between these two methods of mobilisation should take into consideration the overall therapeutic objectives in each individual patient e Previous treatment with cytotoxic agents In patients who have previously undergone intensive chemotherapy it may be difficult to obtain the minimum acceptable threshold of 2 x 10 CD34 cells kg and then a sufficient haematological recovery A PBPC transplantation should be planned early in the treatment course of patients and a particular care paid to the number of PBPC mobilized before administration of high dose chemotherapy If gains prove insufficient the transplantation program must be replaced by other types of treatment Determination of richness of PBPCs collections Particular care should be paid to the method of quantification of PBPC as the results of flow cytotoxic analysis of CD34 cell number vary among laboratories The recommendation of a minimum threshold of 2 x 10 CD34 cells kg to obtain haematological recovery is based
23. dante entre 1 et 10 ug kg jour A la dose recommand e des administrations r p t es entrainent une augmentation de la r ponse biologique Les polynucl aires neutrophiles produits en r ponse au GRANOCYTE expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose Comme d autres facteurs de croissance h matopo tiques les G CSF ont montr in vitro des propri t s stimulantes sur les cellules endoth liales humaines L utilisation de GRANOCYTE chez les patients qui re oivent une greffe de moelle ou qui sont trait s par une chimioth rapie cytotoxique entra ne une r duction significative de la dur e de la neutrop nie et de ses complications associ es L administration de GRANOCYTE seul ou apr s chimioth rapie mobilise les cellules souches h matopoi tiques dans le sang p riph rique Ces cellules PBPCs Peripheral Blood Progenitor Cells peuvent tre recueillies et administr es apr s chimioth rapie haute dose soit la place soit en association une greffe de moelle Les PBPCs administr es obtenues par mobilisation avec GRANOCYTE se sont r v l es capables de reconstituer l h matopoi se et d acc l rer la greffe L ind pendance des patients vis vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport la greffe autologue de moelle L analyse globale des donn es de 3 tudes cliniques contr l es conduites en double aveugle versus placebo chez 861 patients dont 411 g s
24. discontinuation with a maximum of 28 days of treatment if necessary It is anticipated that by day 14 following BMT 50 of patients will have recovered to a normal neutrophil count or to a count compatible with the discontinuation of the treatment After established cytotoxic chemotherapy GRANOCYTE should be administered daily at the recommended dose as a subcutaneous injection starting on the day following completion of chemotherapy see section Instructions for use and handling Treatment should continue until the expected nadir has passed and the neutrophil count has returned to a stable level compatible with treatment discontinuation with a maximum of 28 days of treatment if necessary Even if a transient increase in neutrophil count occurs during the first two days of treatment with the continuation of treatment the nadir usually occurs earlier and recovery is quicker In PBPCs mobilisation after chemotherapy GRANOCYTE should be administered daily at the recommended dose as a subcutaneous injection starting the day after the end of chemotherapy see section Instructions for use and handling until the expected nadir has passed and the neutrophil count has returned to a stable level compatible with treatment discontinuation Leukapheresis should be performed when the post nadir leucocyte count is rising or after evaluation of CD34 cells count with a validated method In patients who have not been intensively pretreated
25. dose recommand e en injection sous cutan e d butant le jour suivant la fin de la chimioth rapie Cf Mode d emploi instruction concernant la manipulation jusqu ce que la date attendue du nadir soit d pass e et que le nombre de neutrophiles soit revenu de fa on stable un niveau compatible avec l arr t du traitement La leucaph r se devrait avoir lieu lorsque le nombre de leucocytes apr s le nadir est en augmentation ou apr s valuation des num rations des cellules CD34 tablie par une m thode valid e Chez les patients qui n ont pas t intensivement pr trait s par chimioth rapie une leucaph r se est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de 2 x 10 cellules CD34 collect es par kg Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul celui ci doit tre administr quotidiennement la dose recommand e en injection sous cutan e pendant 4 6 jours La leucaph r se doit avoir lieu entre les jours 5 et 7 Chez les patients qui n ont pas t intensivement pr trait s par chimioth rapie une leucaph r se est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de 2 x 10 cellules CD34 collect es par kg Chez les donneurs sains l administration quotidienne en injection sous cutan e pendant 5 6 jours d une dose de 10 ug kg permet d obtenir le seuil 2 de 3 x 10 cellules CD 34 collect es par kg partir d une seule leucaph r se
26. e un risque accru de r action chronique du greffon contre l h te GVH toutefois les donn es sur l volution long terme de telles greffes sont peu abondantes Autres pr cautions L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE n ont pas t tablies chez les patients avec insuffisance r nale ou h patique Chez les patients ayant des r serves m dullaires diminu es par exemple apr s chimioth rapie intensive radioth rapie extensive la r ponse neutrophile est parfois diminu e et la tol rance de GRANOCYTE n a pas t tablie Interaction avec d autres m dicaments et autres formes d interaction L utilisation de GRANOCYTE n est pas recommand e dans la p riode des 24 heures pr c dant ou suivant une chimioth rapie du fait de la sensibilit des cellules my lo des division rapide aux chimiothErapies cytotoxiques Les interactions possibles avec d autres facteurs de croissance ou des cytokines restent d terminer par des tudes cliniques Grossesse et allaitement L innocuit de GRANOCYTE n a pas t tablie chez la femme enceinte Les tudes animales chez le rat et le lapin n ont pas mis en vidence d effet t ratog ne de GRANOCYTE cependant une augmentation de l incidence des avortements spontan s a t observ e chez le lapin mais aucune malformation n a t remarqu e Au cours de la grossesse le risque potentiel de GRANOCYTE sur le foetus doit tre mis en balance avec le b n fice atte
27. e soit la place soit en association une greffe de moelle Les PBPCs administr es obtenues par mobilisation avec GRANOCYTE se sont r v l es capables de reconstituer I h matopoi se et d acc l rer la greffe L ind pendance des patients vis vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport la greffe autologue de moelle L analyse globale des donn es de 3 tudes cliniques contr l es conduites en double aveugle versus placebo chez 861 patients dont 411 g s de plus de 55 ans a montr un rapport b n fice risque favorable de l administration de l nograstime chez les patients g s de plus de 55 ans recevant une chimioth rapie conventionnelle pour une leuc mie aigu my lo de de novo l exception des leuc mies my lo des avec cytog n tique favorable t 8 21 t 15 17 et inv 16 Dans ce sous groupe de patients ag s de plus de 55 ans le b n fice de l administration de GRANOCYTE se traduit par I acc l ration de la r cup ration neutrophile l augmentation du pourcentage de patients sans pisode infectieux et la r duction de la dur e des infections de l hospitalisation et de l antibioth rapie IV Cependant ces r sultats favorables n ont t associ s ni avec une diminution de l incidence des infections s v res ou pronostic vital ni avec une diminution de la mortalit li e aux infections Les donn es d une tude contr l e versus placebo en d
28. ecommended that systematic record and tracking of the stem c t gifts be made by th eapheresis centers e In recipients of allogenic peripheral stem cells mobilised with GRANOCYTE Allogenic stem cell grafting may be associated with an increased risk for chronic Graft Versus Host Disdase GVH and long term data of graft functioning are sparse Other precautions The safety and efficacy of GRAN have not been established in patients with impaired renal or liver functions In patients with decreased marrow reserves e g after intensive chemotherapy radiotherapy neutrophil response is sometimes decreased and the safety of GRANOCYTE has not been established Interactions with other medicines and other forms of interaction Use of GRANOCYTE is not recommended during the 24 hour period preceding and following chemotherapy because of the seo ty of rapidly dividing myeloid cells to cytotoxic chemotherapy Possible interactions with other growth factors or cytokines remain to be determined by clinical trials Pregnancy and lactation The safety of GRANOCYTE has not been established in pregnant women Animal studies in the rat and rabbit have failed to show any evidence of a teratogenic effect of GRANOCYTE though an increased spontaneous abortion rate was seen in the rabbit but no malformations were found During pregnancy the potential risk of GRANOCYTE to the foetus must be weighed against expected benefits In the absence of data concerning
29. enu de la variabilit des r sultats dans la d termination des cellules CD34 observ e entre les diff rents laboratoires en utilisant la technique de cytom trie de flux La recommandation d un seuil minimum de 2 x 10 cellules CD34 kg pour obtenir une r cup ration h matologique est bas e sur des r sultats publi s dans la litt rature Toutefois le seuil minimum n est pas clairement d fini Des collections sup rieures 2 x 10 cellules CD34 kg sont associ es une r cup ration plus rapide y compris des plaquettes alors que des collections inf rieures sont associ es une r cup ration plus lente Chez les donneurs sains La mobilisation des PBPCs proc dure sans b n fice direct pour les donneurs sains doit imp rativement tre envisag e selon les r glementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles ci sont d finies L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE n ont pas t tablies chez les donneurs de plus de 60 ans D s lors la proc dure n est pas recommand e Selon les r glementations nationales et en absence d tudes sp cifiques des donneurs mineurs ne doivent pas tre envisag s La mobilisation des PBPCS ne peut tre envisag e que chez les donneurs qui r pondent aux crit res cliniques et biologiques en particulier h matologiques retenus pour la transplantation de moe cle osseuse Une hyperleucocytose globules blancs 50 x 10 I a t observ e chez 24 des suj
30. ers jours de traitement la poursuite du traitement permet habituellement la survenue du nadir plus t t et une r cup ration plus rapide e Pour la mobilisation de PBPCs apr s chimioth rapie GRANOCYTE doit tre administr quotidiennement la dose recommand e en injection sous cutan e d butant le jour suivant la fin de la chimioth rapie Cf Mode d emploi instruction concernant la manipulation jusqu ce que la date attendue du nadir soit d pass e et que le nombre de neutrophiles soit revenu de fa on stable un niveau compatible avec l arr t du traitement La leucaph r se devrait avoir lieu lorsque le nombre de leucocytes apr s le nadir est en augmentation ou apr s valuation des num rations des cellules CD34 tablie par une m thode valid e Chez les patients qui n ont pas t intensivement pr trait s par chimioth rapie une leucaph r se est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de 2 x 10 cellules CD34 collect es par kg Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul celui ci doit tre administr quotidiennement la dose recommand e en injection sous cutan e pendant 4 6 jours La leucaph r se doit avoir lieu entre les jours 5 et 7 Chez les patients qui n ont pas t intensivement pr trait s par chimioth rapie une leucaph r se est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de 2 x 10 cellules CD34 collec
31. ets tudi s Une thrombop nie num ration plaquettaire lt 100 x 109 I due au proc d d aph r se a t observ e chez 42 des sujets tudi s et des valeurs lt 50 x 10 1 ont t not es apr s leucaph r se sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas Toutefois la mobilisation des PBPCS n est pas recommand e chez les donneurs sous i al anticoagulant ou che ont RER manifester des anomalies de l h mos s Hapja njade en rienee g Ecessaire une attention aA nee tre por JE chez les donneurs dont la num ration plaquettaire est lt 109 x 10 I avant l aph r se celle ci ne doit pas tre effectu e si la num ra ire est lt 75 x 49 La s lection des donneurs doit tre r alis e en tenant compte de l acc s veineux Vs central doit tre vit e autant toutefois l insertion d un cath ter veine que possible Des donn es de suivi long terme ont t obtenues chez un petit nombre de sujets Aucune s quelle san a t rapport e 6 ans apr s les dons de PBPCs N anmoins le risque nte d un clone de cell my lo des malignes est possible Par cons recommand qu que don fasse l objet d un enregistrement etd un suivi syst matiquear les tentres d aph r se Chez les receveurs de cellules souches allog niques obtenues apr s mobilisation par GRANOCYTE L administration des cellules souche al log niques pourrait tre associ
32. he expected date of the nadir GRANOCYTE should be discontinued immediately However when GRANOCYTE is used to mobilize PBPCs suspension of treatment is recommended if leukocyte count exceeds 70 x 10 1 Pulmonary adverse effect The onset of pulmonary signs such as cough fever and dyspnea in association with radiological signs of pulmonary infiltrates and deterioration in pulmonary function may be preliminary signs of adult respiratory distress syndroms ARDS GRANOCYTE should be discontinued and appropriate treatment given In bone marrow transplantation The effect of GRANOCYTE on the incidence and severity of acute and chronic graft versus host disease has not been accurately determined Risks associated with intensification of chemotherapy doses The safety and efficacy of GRANOCYTE remains to be established in the context of intensified chemotherapy GRANOCYTE should not be used to reduce the intervals between chemotherapy courses beyond the established limits or to increase the established doses of chemotherapy Non myeloid toxicities have become limiting factors in a phase II chemotherapy intensification trial with GRANOCYTE Special precautions in PBPC mobilisation Choice of the method of mobilisation Clinical trials carried out in the same patient population have shown that PBPC mobilisation is higher when GRANOCYTE is used after chemotherapy than when used alone measurements being made in the same laboratory However the ch
33. hite blood cell WBC count greater than 70 x 10 I has been observed in less than 5 of patients who received chemotherapy and were treated with GRANOCYTE at 5 ug kg day No adverse events directly attributable to this degree of hyperleukocytosis has been reported In view of the potential risks associated with severe hyperleukocytosis a WBC count should be performed at regular intervals during GRANOC TE therapy If leukocyte count exceeds 50 x 10 I after the expected date of the nadir GRANOC TE should be discontinued immediately However when GRANOCYTE is used to mobilize PBPCs suspension of treatment is recommended if leukocyte count exceeds 70 x 10 I Pulmonary adverse effect The onset of pulmonary signs such as cough fever and dyspnea in association with radiological signs of pulmonary infiltrates and deterioration in pulmonary function may be preliminar signs of adult respiratory distress syndroms ARDS GRANOCYTE should be discontinued and appropriate treatment given In bone marrow transplantation The effect of GRANOCYTE on the incidence and severity of acute and chronic graft versus host disease has not been accurately determined Risks associated with intensification of chemotherapy doses The safety and efficacy of GRANOCYTE remains to be established in the context of intensified chemotherapy GRANOCYTE should not be used to reduce the intervals between chemotherapy courses beyond the established limits or to in
34. ions as for bone marrow donation when applicable The efficacy and safety of GRANOCYTE has not been assessed in donors aged over 60 years therefore the procedure cannot be recommended Based on some local regulations and lack of studies minor donors should not be considered PBPCs mobilisation procedure should be considered for donors who fit usual clinical and laboratory eligibility criteria for bone marrow donation especially normal haematological values Marked leucocytosis WBC 2 50 x 10 I was observed in 24 of subjects studied Apheresis related thrombocytopenia platelets lt 100 x 10 I was observed in 42 of subjects studied and values lt 50 x 10 I were occasionally noted following leukapheresis without related clinical adverse events all recovered Therefore leukapheresis should not be performed in donors who are anticoagulated or who have known defects in hemostasis If more than od hareri itetioiredegtieskesttention should be paid to donors with platelets lt 100 x 10 I prior to apheresis in general sphere SpA not be performed if platelets lt 75 x 10 I Insertion of a cehfal Aus catheter s be avoided if possible with consideration given to venous ac in selection of donors Data on long term follow up of dondrsare available on a small number of subjects Up to 6 years no emerging long term sequelae have been reported Nevertheless a risk of promotion of a malignant myeloid clone is possible Therefore it isk
35. isation des cellules souches h matopoi tiques dans le sang p riph rique PBPCs Peripheral Blood Progenitor Cells Remarque l innocuit de l utilisation de GRANOCYTE n a pas t d montr e avec emploi des agents anticanc reux dou s de my lotoxicit cumulative ou pr dominante sur la lign e plaquettaire nitrosour es mitomycine Dans ces situations l utilisation de GRANOCYTE pourrait m me conduire une majoration des toxicit s notamment plaquettaires Posologie et mode d administration Le traitement doit tre administr seulement en collaboration avec un tablissement ayant l exp rience de l oncologie et ou de l h matologie La dose recommand e de GRANOCYTE est de 150 ug 19 2 x 10 Ul par m2 jour dose d efficacit quivalente 5 ug 0 64 x 10 Ul par kg jour dans la neutrop nie induite par chimioth rapie pour la greffe de moelle osseuse apr s chimioth rapies cytotoxiques tablies e dans la mobilisation de PBPCs apr s chimioth rapie Un flacon de GRANOCYTE est utilis chez les patients ayant une surface corporelle allant jusqu 1 8 m Dans la mobilisation de PBPCs lorsque GRANOCYTE est utilis seul la dose recommand e est de 10 ug kg jour 1 28 x 10 Ul Adultes Apr s greffe de moelle GRANOCYTE doit tre administr quotidiennement la dose recommand e en perfusion IV de 30 minutes dilu dans 100 ml de s rum sal isotonique ou dans une solution de dext
36. jection sous cutan e Dans le cas d une perfusion intraveineuse GRANOCYTE 34 doit tre dilu dans une solution de NaCl 0 9 ou dans une solution de glucose 5 Une dilution de GRANOCYTE 34 une concentration finale de moins de 0 32 x 10 Ul ml 2 5 ug ml n est pas recommand e Dans tous les cas un flacon de GRANOCYTE 34 ne doit pas tre dilu dans plus de 100 ml Une fois dilu dans une solution saline GRANOCYTE est compatible avec les dispositifs de perfusion habituels poches en chlorure de polyvinyle ou flacons de verre quand la dilution se fait dans une solution de chlorure de sodium a 0 9 ou dans des flacons de verre quand la dilution se fait dans une solution de glucose 5 Titulaire de l autorisation de mise sur le march CHUGAI AVENTIS 20 avenue Raymond Aron 92165 ANTONY Cedex FRANCE Date de pr paration de la notice D cembre 2000 GRANOCYTE 34 lenograstim NU Powder and solvent for solution for injection IDENTIFICATION OF THE MEDICINAL PRODUCT Name of the product GRANOCYTE 34 33 6 x 10 IU lyophilised powder in vial and solvent in ampoule for injection or infusion subcutaneous injection or intravenous infusion Qualitative and quantitative composition Lyophilisate Lenograstim INN 33 6 x 10 IU L Arginine L Phenylalanine L Methionine 1 mg Mannitol 7 7 25 mg RONSON ALE 20e note semestre nine 0 1 mg Hydrochloricadd soud
37. jour chez la souris et subaigu jusqu 100 ug kg jour chez le singe ont montr que les effets d un surdosage se limitaient une exacerbation r versible des effets pharmacologiques Les effets d un surdosage en GRANOCYTE n ont pas t tablis Habituellement l arr t de GRANOCYTE se traduit par une diminution de 50 des neutrophiles circulants en 1 2 jours avec retour un niveau normal en 1 7 jours Un nombre de leucocytes d environ 50 x 10 I a t observ chez l un des trois patients ayant re u les doses les plus lev es de GRANOCYTE 40 ug kg jour 5 12 x 106 Ul kg jour le 5 me jour du traitement Chez Donne des doses j jusqu 40 ug kg jour n ont pas t associ es des effets toxiques l exception de douleurs osseuses et musculaires Propri t s pharmacologiques Propri t s pharmacodynamiques CYTOKINE antin oplasique et agent immunomodulateur L03 A A10 GRANOCOTE rHuG CSF appartient au groupe des cytokines dont l activit r gule la diff renciation et la croissance cellulaires GRANOOTE est un facteur qui stimule les prog niteurs de polynucl aires neutrophiles comme cela a t d montr par l augmentation dans le sang p riph rique du nombre de CFU S et CFU GM GRANOCYTE entra ne une augmentation notable du nombre des polynucl aires neutrophiles du sang pEriphErique dans les 24 heures suivant son administration Cette l vation des polynucl aires neutrophiles est dose d pen
38. lant A pooled analysis of data from 3 double blind placebo controlled studies conducted in 861 patients n 411 2 55 years demonstrated a avourable benefit risk ratio of lenograstim administration in patients over 55 years of age undergoing conventional chemotherapy for de novo acute myeloid leukaemia with the exception of AML with good cytogenics ie t 8 21 t 15 17 and inv 16 e benefit in the sub group of patients over 55 years appeared in terms of lenograstim induced acceleration of neutrophil recovery increase in the percentage of patients without infectious episode reduction in infection duration reduction in the duration of hospitalisation reduction in the duration of IV antibiotherapy However these beneficial results were not associated with dereased severe or life threatening infections incidence nor with decreased infection related mortality Data from a double blind placebo controlled study conducted in 446 patients with de novo AML showed that in the 99 patients sub group with good cytogenetics the event free survival was significantly lower in the lenograstim arm than in the placebo arm and there was a trend towards a lower overall survival in the lenograstim arm when compared to the data from the not good cytogenetics sub group Pharmacokinetic properties Pharmacokinetics of GRANOCYTE are dose and time dependent Following repeated administration peak serum concentration at the end of IV infusi
39. miner par des tudes cliniques Grossesse et allaitement L innocuit de GRANOCYTE n a pas t tablie chez la femme enceinte Les tudes animales chez le rat et le lapin n ont pas mis en vidence d effet t ratog ne de GRANOCYTE cependant une augmentation de l incidence des avortements spontan s a t observ e chez le lapin mais aucune malformation n a t remarqu e Au cours de la grossesse le risque potentiel de GRANOCYTE sur le foetus doit tre mis en balance avec le b n fice attendu En l absence de donn es sur le passage du produit dans le lait maternel le traitement par GRANOCYTE n est pas recommand chez les femmes qui allaitent Effets ind sirables Greffe de moelle Il convient d itre particuli rement attentif la r cup ration plaquettaire car dans les essais contr l s le nombre moyen de plaquettes tait plus bas chez les patients trait s par GRANOCYTE que chez ceux trait s par placebo Cependant il n en a pas r sult d augmentation des ph nom nes h morragiques et le nombre m dian de jours entre la greffe et la derni re transfusion de plaquettes tait similaire dans les deux groupes Dans les essais contr l s les v nements ind sirables le plus fr quemment rapport s 15 dans au moins un des groupes trait s surviennent avec une fr quence gale que les patients aient ru GRANOCYTE ou le placebo Les v nements ind sirables taient ceux habituellement rencontr s dans les protocoles
40. ndu En l absence de donn es sur le passage du produit dans le lait maternel le traitement par GRANOCYTE n est pas recommand chez les femmes qui allaitent Effets ind sirables Greffe de moelle Il convient d tre particuli rement attentif la r cup ration plaquettaire car dans les essais contr l s le nombre moyen de plaquettes tait plus bas chez les patients trait s par GRANOCYTE que chez ceux trait s par placebo Cependant il n en a pas r sult d augmentation des ph nom nes h morragiques et le nombre m dian de jours entre la greffe et la derni re transfusion de plaquettes tait similaire dans les deux groupes Dans les essais contr l s les v nements ind sirables le plus fr quemment rapport s 15 dans au moins un des groupes trait s surviennent avec une fr quence gale que les patients aient re u GRANOCYTE ou le placebo Les v nements ind sirables taient ceux habituellement rencontr s dans les protocoles de conditionnement et sont apparemment non imputables GRANOCYTE Ces v nements ont consist en stomatite fi vre diarrh e rash cutan douleur abdominale vomissements alop cie pisode septique et infection L effet de GRANOCYTE sur l incidence et la s v rit de la maladie du greffon contre l h te aigu et chronique n a pas t encore clairement d termin Neutrop nie induite par la chimioth rapie La tol rance de GRANOCYTE associ aux agents cytotoxiques a
41. netics the event free survival was significantly lower in the lenograstim arm than in the placebo arm and there was a trend towards a lower overall survival in the lenograstim arm when compared to the data from the not good cytogenetics sub group Pharmacokinetic properties Pharmacokinetics of GRANOCYTE are dose and time dependent Following repeated administration peak serum concentration at the end of IV infusion or after SC injection is proportional to the dose injected without any evidence of a cumulative effect At the recommended dose the absolute bioavailability of GRANOCYTE is 30 Apparent volume of distribution Vd is approximately 1 I kg and mean presence time close to 7 hours following subcutaneous administrations Apparent serum elimination half life after subcutaneous injection is approximately 3 4 hours at steady sate tebe ico administrations and shorter 1 1 5 hours after repeated IV administrations Plasma clearance of rHuG CSF is multiplied by 3 from 50 to 150 mL min following repeated subcutaneous administrations A very small proportion of GRANOCYTE is eliminated in unchanged form in urine less than 1 of the dose since it must be metabolized to endogenous peptides During multiple subcutaneous dosing peak serum concentrations of GRANOCYTE are close to 100 pg ml kg A positive correlation exists between dose and serum concentration and between the neutrophil response and the total amount of GRANOCYTE recovered in
42. neutrophiliques mais galement dans des neutrop nies non malignes De tr s rares cas de syndrome de Lyell ont t galement rapport s Des l vations des transaminases ASAT et ALAT et ou des phosphatases alcalines ont t observ es lors du traitement par l nograstime Dans la majorit des cas ces anomalies des fonctions h patiques disparaissent l arr t du traitement Surdosage Chez l animal les tudes de toxicit aigu jusqu 1000 ug kg jour chez la souris et subaigu jusqu 100 ug kg jour chez le singe ont montr que les effets d un surdosage se limitaient une exacerbation r versible des effets pharmacologiques Les effets d un surdosage en GRANOCYTE n ont pas t tablis Habituellement l arr t de GRANOCYTE se traduit par une diminution de 50 des neutrophiles circulants en 1 2 jours avec retour un niveau normal en 1 7 jours Un nombre de leucocytes d environ 50 x 10 I a t observ chez l un des trois patients ayant re u les doses les plus lev es de GRANOCOYTE 40 ug kg jour 5 12 x 106 Ul kg jour le 5 me jour du traitement Chez l homme des doses jusqu 40 ug kg jour n ont pas t associ es des effets toxiques l exception de douleurs osseuses et musculaires Propri t s pharmacologiques Propri t s pharmacodynamiques CYTOKINE antin oplasique et agent immunomodulateur LO3 A A10 GRANOCYTE rHuG CSF appartient au
43. oice between these two methods of mobilisation should take into consideration the overall therapeutic objectives in each individual patient e Previous treatment with cytotoxic agents In patients who have previously undergone intensive chemotherapy it may be difficult to obtain the minimum acceptable threshold of 2 x 10 CD34 cells kg and then a sufficient haematological recovery A PBPC transplantation should be planned early in the treatment course of patients and a particular care paid to the number of PBPC mobilized before administration of high dose chemotherapy If gains prove insufficient the transplantation program must be replaced by other types of treatment Determination of richness of PBPCs collections Particular care should be paid to the method of quantification of PBPC as the results of flow cytotoxic analysis of CD34 cell number vary among laboratories The recommendation of a minimum threshold of 2 x 10 CD34 cells kg to obtain haematological recovery is based upon results published in the literature However the minimum threshold is not clearly defined Collections of more than 2 x 10 CD34 cells kg are associated with faster recovery including platelets while lower collections are associated with slower recovery In healthy donors The PBPCs mobilisation which is a procedure without direct benefit for healthy people should only be considered through a clear regular delimitation in accordance with local regulat
44. on of Peripheral Blood Progenitor Cells PBPCs Note The safety of the use of GRANOCYTE with anticancer agents characterized by cumulative myelotoxicity or predominant toxicity towards the platelet lineage nitrosourea mitomycin has not been established In these situations the use of GRANOCYTE might even increase the toxicities particularly towards platelets Dosage and method of administration Therapy should only be given in collaboration with an experienced oncology and or hematology centre he recommended dose of GRANOCYTE is 150 micrograms 19 2 x 10 1U per m day equivalent dose to 5 ug 0 64 x 10 IU per kg day in chemotherapy induced neutropenia before Bone Marrow ransplantation BMT following established cytotoxic chemotherapy e in the mobilisation of PBPCs after chemotherapy on ERANOLNIE vial is used in patients with a body surface area of up to 1 8 m n the mobilisation of PBPCs when GRANOCYTE is used alone the cero dose is 10 ug 1 28 x 10 IU per kg day ults After Bone Marrow Transplantation GRANOCYTE should be administered daily at the recommended dose as a 30 minutes IV infusion diluted in 00 mL of isotonic saline or dextrose solution or as a subcutaneous injection starting the day following transplantation see section Instructions for use and handling Treatment should continue until the expected nadir has passed and the neutrophil count has returned to a stable level compatible with treatment
45. on or after SC injection is proportional to the dose injected without any evidence of a cumulative effect At the recommended dose the absolute bioavailability of GRANOCYTE is 30 Apparent volume of distribution Wd is approximately 1 l kg and mean presence time close to 7 hours following subcutaneous administrations Apparent serum elimination half life after subcutaneous injection is approximately 3 4 hours at steady arare repeaten administrations and shorter 1 1 5 hours after repeated IV administrations Plasma clearance of rHuG CSF is multiplied by 3 from 50 to 150 mL min following repeated subcutaneous administrations A very small proportion of GRANOCYTE is eliminated in unchanged form in urine less than 1 of the dose since it must be metabolized to endogenous peptides During multiple subcutaneous dosing peak serum concentrations of GRANOCYTE are close to 100 pg ml kg A positive correlation exists between dose and serum concentration and between the neutrophil response and the total amount of GRANOCYTE recovered in serum Pharmaceutical particulars Incompatibilities Dilution of GRANOCYTE 34 33 6 x 10 IU vial to a final concentration of less than 0 32 x 10 IU ml 2 5 ug mL is not recommended Expiry date Respect the date indicated on the outer packaging Special precautions for storage Do not store above 25 C Do not freeze The reconstituted solution of GRANOCYTE 34 must be administered within
46. oncology and or hematology centre The recommended dose of GRANOCYTE is 150 micrograms 19 2 x 10 IU per m day equivalent dose to 5 ug 0 64 x 10 IU per kg day in chemotherapy induced neutropenia before Bone Marrow Transplantation BMT following established cytotoxic chemotherapy in the mobilisation of PBPCs after chemotherapy One GRANOCYTE vial is used in patients with a body surface area of up to 1 8 m In the mobilisation of PBPCs when GRANOCYTE is used alone the Rennes dose is 10 ug 1 28 x 10 IU per kg day Adults After Bone Marrow Transplantation GRANOCYTE should be administered daily at the recommended dose as a 30 minutes IV infusion diluted in 100 mL of isotonic saline or dextrose solution or as a subcutaneous injection starting the day following transplantation see section Instructions for use and handling Treatment should continue until the expected nadir has passed and the neutrophil count has returned to a stable level compatible with treatment discontinuation with a maximum of 28 days of treatment if necessary It is anticipated that by day 14 following BMT 50 of patients will have recovered to a normal neutrophil count or to a count compatible with the discontinuation of the treatment After established cytotoxic chemotherapy GRANOCYTE should be administered daily at the recommended dose as a subcutaneous injection starting on the day following completion of chemo
47. ouble aveugle conduite chez 446 patients souffrant de leuc mie aigu my lo de de novo ont montr que dans le sous groupe de 99 patients avec cytog n tique favorable la dur e de survie sans v nement tait significativement plus courte dans le bras l nograstime que dans le bras placebo et que la dur e de la survie globale avait tendance tre plus courte dans le bras l nograstime que dans le bras placebo Ces r sultats sur la survie ne sont pas retrouv s dans le sous groupe de patients avec cytog n tique non favorable Propri t s pharmacocin tiques La pharmacocin tique de GRANOCYTE est d pendante de la dose et du temps Au cours d administrations r p t es le pic s rique la fin de la perfusion IV ou apr s injection SC est proportionnel la dose inject e sans qu un effet cumulatif n ait pu tre mis en vidence A la dose recommand e la biodisponibilit absolue de GRANOCYTE est de 30 Le volume de distribution apparent Vd est approximativement de 1 I kg et le temps de pr sence moyen proche de 7 heures apr s administration sous cutan e La demi vie s rique apparente par voie sous cutan e est approximativement de 3 4 heures l tat d quilibre administrations r p t es et plus courte 1 1 5 heure apr s administrations IV r p t es La clairance plasmatique de rHuG CSF est multipli e par 3 de 50 150 ml mn au cours d administrations sous cutan es r p t es GRANOCTE est
48. owth G CSF may promote growth of myeloid cells in vitro and similar effects may be observed on some non myeloid cells in vitro The safety and efficacy of GRANOCYTE administration in patients with myelodysplasia or secondary AML or chronic myelogenous leukemia have not been established Therefore GRANOCYTE should not be used in these indications Particular care should be taken to distinguish the diagnosis of blast transformation of chronic myeloid leukaemia from acuteQyelpal llenkeetion texte t Clinical trials have not established wether GRANOCYTE influences the sya Me to acute myeloid leukaemia ercised in using GRANOCYTE in any pre malignant pi myeloid conditi As comb 3 le fonderhay exceptionally ones a G CSF ii cepton cautio ed in the event of unexpected tumour regrowt ate RAR Wee ce therapy Leukocytosis A leukocyte count greater than 50 x 10 I has never been observed in any of the 174 patients treated with 5 ug kg day 0 64 x 10 IU kg day following BMT White blood cell WBC count greater than 70 x 10 I has been observed in less than 5 of patients who received chemotherapy and were treated with GRANOCYTE at 5 us ke day No adverse events directly attributable to this degree of hyperleukocytosis has been reported In view of the potential risks associated with severe hyperleukocytosis a WBC count should be performed at regular intervals during GRANOCYTE therapy If leukocyte count exceeds 50 x 10 I after t
49. penetration in the breast milk treatment with GRANOCYTE is not recommended during lactation Undesirable effects Bone marrow transplantation Particular attention must be paid to platelet recovery since in controlled trials the mean platelet count was lower in patients treated with GRANOCYTE than in those who were given a placebo However this did not lead to increased bleeding events and the median number of days between the transplantation and the last platelet transfusion was similar in both groups The incidence of adverse events most frequently reported 15 in at least one of the treated groups in controlled trials was identical in patients treated with GRANOCYTE or placebo Adverse events were those usually observed in conditioning protocols and were apparently not attributable to GRANOCYTE These events consisted of stomatitis fever diarrhea skin rash abdominal pain vomiting alopecia septic episod and infection The effect of GRANOCYTE on the incidence and severity of acute and chronic transplantation versus host disease has not yet been clearly determined Chemotherapy induced neutropenia The safety of GRANOCYTE combined with cytotoxic agents with cumulative marrow toxicity or predominantly affecting the platelet lineage nitrosourea mitomycin has not been confirmed The use of GRANOCYTE might even lead to increased platelet toxicity in such circumstances In controlled trials the incidence of adverse events reported
50. peu limin sous forme inchang e dans l urine moins de 1 de la dose car il doit tre m tabolis en peptides endog nes Le pic est proche de 100 pg ml kg la dose recommand e en sous cutan e apr s administrations r p t es Il existe une corr lation positive entre la dose et la concentration s rique et entre la r ponse neutrophile et la quantit totale de GRANOOTE retrouv e dans le s rum DONNEES PHARMACEUTIQUES Incompatibilit s Une dilution de GRANOCYTE 34 33 6 x 10 Ul flacon une concentration finale de moins de 0 32 x 10 UI ml 2 5 ug ml n est pas recommand e Date de p remption Ne pas d passer la date limite d utilisation figurant sur le conditionnement ext rieur Pr cautions particuli res de conservation Ne pas conserver une temp rature sup rieure 25 C Ne pas congeler GRANOCYTE ne doit pas tre reconstitu et dilu plus de 24 heures avant administration La solution de GRANOCYTE 34 reconstitu e ou dilu e et non utilis e doit tre d truite Nature et contenance du r cipient 263 ug de lyophilisat en flacon verre 1 ml de solvant en ampoule verre Boite de 1 flacon de lyophilisat 1 ampoule de solvant Bo te de 5 x 1 flacons de lyophilisat 5 x 1 ampoules de solvant Toutes les pr sentations ne sont pas disponibles dans tous les pays Mode d emploi instructions concernant la manipulation Les flacons de GRANOCYTE sont usage unique Le produit et le solvant sont
51. promouvoir la croissance de cellules my loides in vitro et des effets similaires peuvent tre observ s avec certaines cellules non my lo des in vitro L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE chez les patients souffrant de syndrome my lodysplasique de leuc mie aigu my lo de secondaire ou de leuc mie my lo de chronique n ont pas t tablies Par cons quent GRANOCYTE ne doit pas tre utilis dans ces indications Une attention particuli re doit tre apport e afin de diff rentier une transformation blastique de leuc mie my loide chroni ken i naa aeia Poo influence la progression des FRERES euEs my lo des apport e dans l utilisation de GRANOCYTE dans toute situation de syndrome pr leuc mique EtantStoang oundyc tumeurs non sp cifiques peuvent exceptionnellement exprimer un r cepteur de G CSF une attention articH eyes une ventuelle croissance tumorale fors de viimane 4 PPR Hyperleucocytose Il n a jamais t observ d hyperleucocytose gt 50 x 10 I chez les 174 patients trait s par 5 ug kg jour 0 64 x 10 Ul kg jour apr s une greffe de moelle Une num ration des globules blancs gt 70 x 10 l a t observ e chez moins de 5 des patients qui ont re u une chimioth rapie et ont t trait s par GRANOCVTE 5 ug kg jour Aucun v nement ind sirable directement imputable ce degr d hyperleucocytose n a t rapport Eu gard aux risques potentiels associ s aux hyperleucoc
52. rable effects Pulmonary infiltrates have been reported in some cases with an outcome of respiratory failure or adult respiratory distress syndrome ARDS which may be fatal In very rare cases allergic reactions including isolated cases of anaphylactic shock have been reported during the course of GRANOCYTE treatment Very rare cases of cutaneous vasculitis have been reported in patients treated with GRANOCYTE Very rare cases of Sweet syndrome erythema nodosum and pyoderma gangrenosum have been reported They were mainly described in patients with haematological malignancies a condition known to be associated with neutrophilic dermatosis but also in non malignant related neutropenia Very rare cases of Lyell syndrome have also been repartee Increase of ASAT ALAT and or phosphatase alkaline has been reported during lenograstim treatment In most cases liver function abnormalities improved after lenograstim discontinuation Overdosage In the animal acute up to 1000 ug kg day in the mouse and subacute up to 100 ug kg day in the monkey toxicity studies have shown that the effects of overdosage were limited to reversible exacerbation of pharmacological effects The effects of GRANOCYTE overdosage have not been established Usually the discontinuation of GRANOCYTE is accompanied by a 50 fall in circulating neutrophils in 1 to 2 days with return to a normal level in 1 to 7 days A white blood cell count of about
53. rogenitor cells PBPC These can be collected and administered after high dose chemotherapy either in place of or in combination with a marrow transplant PBPC administered obtained by mobilisation with GRANOCYTE have proved to be able to reconstitute the hematopoiesis and accelerate the engrafment Independence of patients from platelet transfusions is hence achieved more rapidly in comparison with an autologous bone marrow transplant A pooled analysis of data from 3 double blind placebo controlled studies conducted in 861 patients n 411 55 years demonstrated a favourable benefit risk ratio of lenograstim administration in patients over 55 years of age undergoing conventional chemotherapy for de novo acute myeloid leukaemia with the exception of AML with good cytogenics i e t 8 21 t 15 17 and inv 16 The benefit in the sub group of patients over 55 years appeared in terms of lenograstim induced acceleration of neutrophil recovery increase in the percentage of patients without infectious episode reduction in infection duration reduction in the duration of hospitalisation reduction in the duration of IV antibiotherapy However these beneficial results were not associated with dereased severe or life threatening infections incidence nor with decreased infection related mortality Data from a double blind placebo controlled study conducted in 446 patients with de novo AML showed that in the 99 patients sub group with good cytoge
54. rose ou en injection sous cutan e d butant le jour suivant la transplantation Cf Mode d emploi instructions concernant la manipulation L administration doit tre poursuivie jusqu ce que la date attendue du nadir soit d pass e et que le nombre de neutrophiles soit revenu de fa on stable un niveau compatible avec l arr t du traitement avec si n cessaire un maximum de 28 jours de traitement Il est pr visible qu au jour 14 apr s la greffe 50 des patients auront r cup r un nombre de neutrophiles normal ou compatible avec l arr t du traitement Apr s une chimioth rapie cytotoxique tablie GRANOCYTE doit tre administr quotidiennement la dose recommand e en injection sous cutan e d butant le jour suivant la fin de la chimioth rapie Cf Mode d emploi instructions concernant la manipulation L administration doit tre poursuivie jusqu ce que la date attendue du nadir soit d pass e et que le nombre de neutrophiles soit revenu de fa on stable un niveau compatible avec l arr t du traitement avec si n cessaire un maximum de 28 jours de traitement M me lorsqu il appara t une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles dans les 2 premiers jours de traitement la poursuite du traitement permet habituellement la survenue du nadir plus t t et une r cup ration plus rapide Pour la mobilisation de PBPCs apr s chimioth rapie GRANOCYTE doit tre administr quotidiennement la
55. s bottles where diluted in 0 9 NaCl solution or in glass bottles where diluted in 5 dextrose solution Marketing Authorization Holder CHUGAI AVENTIS 20 avenue Raymond Aron 92165 ANTONY Cedex FRANCE Date of preparation of the package insert December 2000 GRANOCYTE 34 l nograstime Poudre et solvant pour solution injectable IDENTIFICATION DU MEDICAMENT Nom du produit GRANOCYTE 34 33 6 x 10 Ul ml lyophilisat en flacon et solvant en ampoule pour solution injectable sous cutan e ou perfusion intraveineuse Composition qualitative et quantitative Lyophili L nograstime DCI 33 6 x 10 UI L Arginine L Ph nylalanine L M thionine Mannitol Polysorbate 20 Acide chlorhydrique Solvant Eau pour pr parations injectables Glycoprot ine recombinante rHuG CSF quivalente au Granocyte Colony Stimulating Factor Humain isol de CHU 2 une lign e cellulaire humaine Le l nograstime est exprim et glycosyl dans un syst me de cellule h te de mammif re les cellules d Ovaire de Hamster Chinois CHO Mesure effectu e par le bio essai in vitro GNFS 60 par comparaison avec Etalon International de 0 M S pour le G CSF humain Forme pharmaceutique Poudre et solvant pour solution injectable DONNEES CLINIQUES Indications th rapeutiques e R duction de la dur e des neutrop nies et des complications associ es chez les patients avec n oplasie non my loide recevant une auto o
56. s soude a0 serene a ms died q s pH 6 5 per vial 263 micrograms 10 mg Solvent Water for injections per ampoule l Recombinant glycoprotein rHuG CSF equivalent to the Human Granocyte Colony Stimulating Factor isolated from CHU 2 a human cell line Lenograstim is expressed and glycosylated in a mammalian host cell system Chinese Hamster Ovary CHO cells Measurement by the GNFS 60 in vitro bioassay in comparison with the WHO International Standard for human G CSF Pharmaceutical form Powder and solvent for solution for injection CLINICAL PARTICULARS Therapeutic indications Reduction in the duration of neutropenia and associated complications in patients with non myeloid neoplasia receiving an autologous or allogeneous bone marrow transplantation Reduction in the duration of neutropenia and associated complications in patients during chemotherapy known to be associated with a significant incidence of febrile neutropenia e Mobilisation of Peninha Blood Progenitor Cells PBPCs Note The safety of the use of GRANOCYTE with anticancer agents characterized by cumulative myelotoxicity or predominant toxicity towards the platelet lineage nitrosourea mitomycin has not been established In these situations the use of GRANOCYTE might even increase the toxicities particularly towards platelets Dosage and method of administration Therapy should only be given in collaboration with an experienced
57. serum Pharmaceutical particulars ncompatibilities Dilution of GRANOCYTE 34 33 6 x 10 IU vial to a final concentration of less than 0 32 x 10 IU ml 2 5 g mL is not recommended Expiry date Respect the date indicated on the outer packaging Special precautions for storage Do not store above 25 C Do not freeze The reconstituted solution of GRANOCYTE 34 must be administered within 24 hours after its preparation Unused reconstituted or diluted solution should be discarded Nature and contents of container 263 micrograms of lyophilisate in vial glass 1 ml of solvent in ampoule glass One pack of 1 vial of lyophilised powder 1 ampoule of solvent One pack of 5 x 1 vials of lyophilised powder 5 x 1 ampoules of solvent Not all presentations are available in all countries Instructions for use and handling GRANOCYTE 34 vials are for single dose use only The active substance and its solvent are overfilled by 5 Hence the extractable volume of solvent is 1 05 ml used to reconstitute the lyophilisate with the aim of finally obtaining 1 ml of reconstituted solution of GRANOCYTE Under aseptic conditions add the extractable content of a 1 05 mL ampoule of solvent water for injections to the GRANOCYTE 34 vial Shake gently until it is completely dissolved about 5 seconds Do not shake vigorously Withdraw the required volume from the vial Administer immediately by subcutaneous injection For intraveno
58. severity of acute and chronic transplantation versus host disease has not yet been clearly determined Chemotherapy induced neutropenia The safety of GRANOCYTE combined with cytotoxic agents with cumulative marrow toxicity or predominantly affecting the platelet ineage nitrosourea mitomycin has not been confirmed The use of GRANOCYTE might even lead to increased platelet toxicity in such circumstances In controlled trials the incidence of adverse events reported was the same in patients treated with GRANOCYTE or placebo Effects most frequently reported were similar to those seen in patients treated with chemotherapy alopecia nausea vomiting fever and headache Bone pain and reactions at the injection site have been reported with a slightly higher incidence about 10 and 5 respectively in patients treated with GRANOCYTE PBPC mobilisation When GRANOCYTE is administered to healthy subjects the most commonly reported clinical adverse events were headache in 30 bone pain in 23 back pain in 17 5 asthenia in 11 abdominal pain in 6 and pain in 6 of subjects The risk of occurrence of pain is Increased in subjects with high peak WBC values especially when WBC 2 50 x 10 I Leukocytosis 2 50 x 10 I was reported in 24 of donors and thrombocytopenia platelets lt 100 x 10 l apheresis related in 42 Transient increases in ASAT and or ALAT was observed in 12 of subjects and alkaline phosphatase in 16 Other undesi
59. t observ d hyperleucocytose gt 50 x 10 I chez les 174 patients trait s par 5 ug kg jour 0 64 x 10 Ul kg jour apr s une greffe de moelle Une num ration des globules blancs gt 70 x 10 l a t observ e chez moins de 5 des patients qui ont re u une chimioth rapie et ont t trait s par GRANOCYTE 5 ug kg jour Aucun v nement ind sirable directement imputable ce degr d hyperleucocytose n a t rapport Eu gard aux risques potentiels associ s aux hyperleucocytoses s v res une num ration leucocytaire doit tre r alis e intervalles r guliers pendant le traitement par GRANOCYTE Si le nombre de leucocytes d passe 50 x 10 I apr s la date attendue du nadir GRANOCYTE doit tre arr t imm diatement Toutefois lorsque GRANOCYTE est administr pour mobiliser des PBPCs une suspension du traitement est recommand e si le nombre de leucocytes d passe 70 x 10 Effets secondaires pulmonaires La survenue d v nements pulmonaires tels que toux fi vre et dyspn e associ s des signes radiologiques d infiltrats pulmonaires avec d t rioration de la fonction pulmonaire peuvent repr senter les premiers sympt mes d un syndrome de d tresse respiratoire de l adulte ARDS GRANOCYTE doit tre arr t et un traitement appropri doit d s lors tre initi Greffe de moelle L effet de GRANOCYTE sur l incidence et la s v rit de la maladie aigu et chronique du greffon contre l
60. t es par kg Chez les donneurs sains l administration quotidienne en injection sous cutan e pendant 5 6 jours d une dose de 10 ug kg permet d obtenir le seuil 2 de 3 x 10 cellules CD 34 collect es par kg partir d une seule leucaph r se chez 83 des sujets ou partir de 2 leucaph r ses chez 97 des sujets par flacon Patients g s Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patients de plus de 70 ans mais des tudes sp cifiques n ont pas t entreprises chez des patients g s des recommandations de doses sp cifiques ne peuvent donc pas tre faites Enfants L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE ont t tablies chez des enfants de plus de 2 ans au cours de greffes de moelle Contre indications GRANOOTE est contre indiqu chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue au produit ou l un de ses composants GRANOOTE ne doit pas tre utilis pour augmenter l intensit de la dose d une chimioth rapie my lotoxique au del des dosages et des associations tablis car si le m dicament peut r duire la my lotoxicit il n a pas d effet sur la toxicit globale des chimioth rapie GRANOCYTE ne doit pas tre administr en m me temps qu une chimioth rapie cytotoxique GRANOOTE ne doit pas tre administr aux patients souffrant d une n oplasie my lo de autre qu une leuc mie aigu my loide de novo
61. therapy see section Instructions for use and handling Treatment should continue until the expected nadir has passed and the neutrophil count has returned to a stable level compatible with treatment discontinuation with a maximum of 28 days of treatment if necessary Even if a transient increase in neutrophil count occurs during the first two days of treatment with the continuation of treatment the nadir usually occurs earlier and recovery is quicker In PBPCs mobilisation after chemotherapy GRANOCYTE should be administered daily at the recommended dose as a subcutaneous injection starting the day after the end of chemotherapy see section Instructions for use and handling until the expected nadir has passed and the neutrophil count has returned to a stable level compatible with treatment discontinuation Leukapheresis should be performed when the post nadir leucocyte count is rising or after evaluation of CD34 cells count with a validated method In patients who have not been intensively pretreated by chemotherapy one leukapheresis is generally sufficient to obtain the minimum acceptable threshold of 2 x 10 CD34 cells collected per kg e In PBPCs mobilisation with GRANOCYTE alone it should be administered daily at the recommended dose as a subcutaneous injection for 4 to 6 days Leukapheresis should be performed between day 5 and 7 In patients who have not been intensively pretreated by chemotherap
62. tion finale de moins de 0 32 x 10 UI ml 2 5 ug ml n est pas recommand e Date de p remption Ne pas d passer la date limite d utilisation figurant sur le conditionnement ext rieur Pr cautions particuli res de conservation Ne pas conserver une temp rature sup rieure 25 C Ne pas congeler GRANOCYTE ne doit pas tre reconstitu et dilu plus de 24 heures avant administration La solution de GRANOCYTE 34 reconstitu e ou dilu e et non utilis e doit tre d truite Nature et contenance du r cipient 263 ug de lyophilisat en flacon verre 1 ml de solvant en ampoule verre Boite de 1 flacon de lyophilisat 1 ampoule de solvant Bo te de 5 x 1 flacons de lyophilisat 5 x 1 ampoules de solvant Toutes les pr sentations ne sont pas disponibles dans tous les pays Mode d emploi instructions concernant la manipulation Les flacons de GRANOCYTE sont usage unique Le produit et le solvant sont surdos s de 5 Le volume extractible de solvant est de ce fait de 1 05 ml utilis pour la reconstitution du lyophilisat dans le but de pr lever 1 ml de solution reconstitu e de GRANOCYTE 34 Ajouter de fa on aseptique le contenu extractible d une ampoule de solvant 1 05 ml d eau pour pr Eparations injectables dans le flacon de GRANOCYTE 34 Agiter doucement jusqu dissolution compl te environ 5 secondes Ne jamais agiter violemment Pr lever le volume n cessaire du flacon Administrer imm diatement par in
63. tit nombre de sujets Aucune s quelle tardive n a t rapport e 6 ans apr s les dons de PBPCs N anmoins le risque de croissance d un clone de cellules my lo des malignes est possible Par cons quent il est recommand que chaque don fasse l objet d un enregistrement et d un suivi syst matique par les centres d aph r se Chez les receveurs de cellules souches allog niques obtenues apr s mobilisation par GRANOCYTE L administration des cellules souches allog niques pourrait tre associ e un risque accru de r action chronique du greffon contre l h te GVH toutefois les donn es sur l volution long terme de telles greffes sont peu abondantes Autres pr cautions Linnocuit et l efficacit de GRANOCYTE n ont pas t tablies chez les patients avec insuffisance r nale ou h patique Chez les patients ayant des r serves m dullaires diminu es par exemple apr s chimioth rapie intensive radioth rapie extensive la r ponse neutrophile est parfois diminu e et la tol rance de GRANOCYTE n a pas t tablie Interaction avec d autres m dicaments et autres formes d interaction L utilisation de GRANOCYTE n est pas recommand e dans la p riode des 24 heures pr c dant ou suivant une chimioth rapie du fait de la sensibilit des cellules my lo des division rapide aux chimiothErapies cytotoxiques Les interactions possibles avec d autres facteurs de croissance ou des cytokines restent d ter
64. u allogreffe de moelle osseuse e R duction de la dur e des neutrop nies et des complications associ es chez es patients au cours des chimioth rapies connues pour tre associ es une incidence significative de neutrop nies f briles Mobilisation des cellules souches h matopoi tiques dans le sang p riph rique PBPCs Peripheral Blood Progenitor Cells Remarque l innocuit de l utilisation de GRANOCYTE n a pas t d montr e avec emploi des agents anticanc reux dou s de my lotoxicit cumulative ou pr dominante sur la lign e plaquettaire nitrosour es mitomycine Dans ces situations l utilisation de GRANOCYTE pourrait m me conduire une majoration des toxicit s notamment plaquettaires Posologie et mode d administration Le traitement doit tre administr seulement en collaboration avec un tablissement ayant l exp rience de l oncologie et ou de l h matologie La dose recommand e de GRANOOTE est de 150 ug 19 2 x 10 Ul par m2 jour dose d efficacit quivalente 5 ug 0 64 x 10 UI par kg jour e dans la neutrop nie induite par chimioth rapie pour la greffe de moelle osseuse apr s chimioth rapies cytotoxiques tablies e dans la mobilisation de PBPCs apr s chimioth rapie Un flacon de GRANOOTE est utilis chez les patients ayant une surface corporelle allant jusqu 1 8 m Dans la mobilisation de PBPCs lorsque GRANOCYTE est utilis seul la dose recommand e est de
65. u traitement des patients et une attention particuli re portEe au nombre de PBPCs mobilis es avant l administration d une chimioth rapie forte dose Si les gains devaient se r v ler insuffisants le programme de greffe devrait tre remplac par d autres formes de traitement D termination de la richesse des collections de PBPCs Une attention particuli re doit tre port e la m thode de quantification des PBPCs collect es compte tenu de la variabilit des r sultats dans la d termination des cellules CD34 observ e entre les diff rents laboratoires en utilisant la technique de cytom trie de flux La recommandation d un seuil minimum de 2 x 10 cellules CD34 kg pour obtenir une r cup ration h matologique est bas e sur des r sultats publi s dans la litt rature Toutefois le seuil minimum n est pas clairement d fini Des collections sup rieures 2 x 10 cellules CD34 kg sont associ es une r cup ration plus rapide y compris des plaquettes alors que des collections inf rieures sont associ es une r cup ration plus lente Chez les donneurs sains La mobilisation des PBPCs proc dure sans b n fice direct pour les donneurs sains doit imp rativement tre envisag e selon les r glementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles ci sont d finies Linnocuit et l efficacit de GRANOCYTE n ont pas t tablies chez les donneurs de plus de 60 ans D s lors la proc dure n
66. upon results published in the literature However the minimum threshold is not clearly defined Collections of more than 2 x 10 CD34 cells kg are associated with faster recovery including platelets while lower collections are associated with slower recovery In healthy donors The PBPCs mobilisation which is a procedure without direct benefit for healthy people should only be considered through a clear regular delimitation in accordance with local regulations as for bone marrow donation when applicable The efficacy and safety of GRANOCYTE has not been assessed in donors aged over 60 years therefore the procedure cannot be recommended Based on some local regulations and lack of studies minor donors should not be considered PBPCs mobilisation rocedure should be considered for donors who fit usual clinical and aboratory eligibility criteria for bone marrow donation especially normal haematological values Mari leucocytosis WBC 2 50 x 10 I was observed in 24 of subjects studied Apheresis related thrombocytopenia platelets lt 100 x 10 l was observed in 42 of subjects studied and values lt 50 x 10 l were occasionally noted following leukapheresis without related clinical adverse events all recovered Therefore leukapheresis should not be performed in donors who are anticoagulated or who have known defects in hemostasis If more than one leukapheresis is required particular attention should be paid to donors with platelets lt
67. us infusion GRANOCYTE 34 must be diluted in 0 9 NaCl solution or in 5 dextrose solution Dilution of GRANOCYTE 34 to a final concentration of less than 0 32 x 106 IU mL 2 5 ug mL is not recommended In any event one vial of reconstituted GRANOCYTE 34 should not be diluted in no more than 100 mL GRANOCYTE 34 is compatible with standard infusion devices polyvinyl chloride bags and glass bottles where diluted in 0 9 NaCl solution or in glass bottles where diluted in 5 dextrose solution Marketing Authorization Holder CHUGAI AVENTIS 20 avenue Raymond Aron 92165 ANTONY Cedex FRANCE Date of preparation of the package insert December 2000 Aventis V806LLS
68. was the same in patients treated with GRANOCYTE or placebo Effects most frequently reported were similar to those seen in patients treated with chemotherapy alopecia nausea vomiting fever and headache Bone pain and reactions at the injection site have been reported with a slightly higher incidence about 10 and 5 respectively in patients treated with GRANOCYTE PBPC mobilisation When GRANOCYTE is administered to healthy subjects the most commonly reported clinical adverse events were headache in 30 bone pain in 23 back pain in 17 5 asthenia in 11 abdominal pain in 6 and pain in 6 of subjects The risk of occurrence of pain is Increased in subjects with high peak WBC values especially when WBC 2 50 x 10 I Leukocytosis gt 50 x 10 I was reported in 24 of donors and thrombocytopenia platelets lt 100 x Dates re ated in 42 Transient increases in ASAT and or ALAT was observed in 12 of subjects and alkaline phosphatase in 16 Other undesirable effects Pulmonary infiltrates have been reported in some cases with an outcome of respiratory failure or adult respiratory distress syndrome ARDS which may be fatal In very rare cases allergic reactions including isolated cases of anaphylactic shock have been reported during the course of GRANOCYTE treatment Very rare cases of cutaneous vasculitis have been reported in patients treated with GRANOCYTE Very rare cases of Sweet syndrome er
69. y one leukapheresis is generally sufficicent to obtain the minimum acceptable threshold of 2 x 10 CD34 cells collected per kg In healthy donors a 10 g kg daily dose administered subcutaneously for 5 6 days allows a CD34 cells collection Z 3 x 106 per kg with a single leukapheresis in 83 of subjects and with 2 leukapheresis in h Elderly Clinical trials with GRANOCYTE included a small number of patients up to the age of 70 years but specific studies have not been performed in ia cony therefore specific dose recommendations cannot be made ildren The safety and efficacy of GRANOCYTE have been established in children older than 2 years in BMT Contraindications GRANOCYTE is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or to one of its constituents GRANOCYTE should not be used to increase the dose intensity of myelotoxic chemotherapy beyond established doses and combinations since the drug could reduce myelotoxicity but has no effect on the general toxicity of chemotherapy GRANOCYTE should not be administered concurrently with cytotoxic chemotherapy GRANOCYTE should not be administered to patients e with myeloid malignancy other than de novo acute myeloid leukaemia with de novo acute myeloid leukaemia aged below 55 years and or with de novo acute myeloid leukaemia with good cytogenetics i e t 8 21 t 15 17 and inv 16 Warnings and precautions for use Malignant cell gr
70. yant une toxicit m dullaire cumulative ou pr dominant sur la lign e plaquettaire nitrosour e mitomycine n a pas t tablie L utilisation de GRANOCYTE pourrait m me entra ner dans ce cas une toxicit plaquettaire accrue Dans les essais contr l s l incidence des v nements secondaires rapport s a t la m me chez les patients trait s par GRANOCYTE ou par le placebo Les effets les plus fr quemment rapport s ont t similaires ceux observ s chez les patients trait s par chimioth rapie alop cie naus es vomissements fi vre et c phal es Des douleurs osseuses et des r actions au site d injection ont t observ es avec une incidence l g rement plus lev e environ 10 et 5 respectivement chez les patients trait s avec GRANOCYTE Mobilisation des cellules souches dans le sang p riph rique Les effets ind sirables les plus couramment ressentis par les sujets sains recevant GRANOCYTE taient des c phal es chez 30 d entre eux des douleurs osseuses chez 23 des douleurs dorsales chez 17 5 une asth nie chez 11 des douleurs abdominales chez 6 et des douleurs chez 6 des sujets Le risque d apparition des douleurs augmente avec l l vation des globules blancs particuli rement lorsque la num ration atteint 50 x 10 I Une hyperleucocytose 2 50 x 10 I a t observ e chez 24 des donneurs et une thrombop nie num ration plaquettaire lt 100 x 10 I due l
71. ythema nodosum and pyoderma gangrenosum have been reported They were mainly described in patients with haematological malignancies a condition known to be associated with neutrophilic dermatosis but also in non malignant related neutropenia Very rare cases of Lyell syndrome have also been reported Increase of ASAT ALAT and or phosphatase alkaline has been reported during lenograstim treatment In most cases liver function abnormalities improved after lenograstim discontinuation Overdosage In the animal acute up to 1000 ug kg day in the mouse and subacute up to 100 ug kg day in the monkey toxicity studies have shown that the effects of overdosage were limited to reversible exacerbation of pharmacological effects The effects of GRANOCYTE overdosage have not been established Usually the discontinuation of GRANOCYTE is accompanied by a 50 fall in circulating neutrophils in 1 to 2 days with return to a normal level in 1 to 7 days A white blood cell count of about 50 x 109 I was seen in one of the three patients having received the highest doses of GRANOCYTE i e 40 ug kg day 5 12 x 10 IU kg day on the 5th day of treatment In man doses of up to 40 ug kg day were not associated with toxic effects with the exception of bone and muscle pains Pharmacological properties Pharmacodynamic properties CYTOKINE antineoplastic and immunomodulating agent LO3 A A10 GRANOCYTE rHuG CSF belongs to the cytokines
72. ytog n tique non favorable Propri t s pharmacocin tiques La pharmacocin tique de GRANOCYTE est d pendante de la dose et du temps Au cours d administrations r p t es le pic s rique la fin de la perfusion IV ou apr s injection SC est proportionnel la dose inject e sans qu un effet cumulatif n ait pu tre mis en vidence A la dose recommand e la biodisponibilit absolue de GRANOCYTE est de 30 Le volume de distribution apparent Vd est approximativement de 1 l kg et le temps de pr sence moyen proche de 7 heures apr s administration sous cutan e La demi vie s rique apparente par voie sous cutan e est approximativement de 3 4 heures l tat d quilibre administrations r p t es et plus courte 1 1 5 heure apr s administrations IV r p t es La clairance plasmatique de rHuG CSF est multipli e par 3 de 50 150 ml mn au cours d administrations sous cutan es r p t es GRANOCTE est peu limin sous forme inchang e dans l urine moins de 1 de la dose car il doit tre m tabolis en peptides endog nes Le pic est Dre de 100 pg ml kg la dose recommand e en sous cutan e apr s administrations r p t es II existe une corr lation positive entre la dose et la concentration s rique et entre la r ponse neutrophile et la quantit totale de GRANOC TE retrouv e dans le s rum DONNEES PHARMACEUTIQUES Incompatibilit s Une dilution de GRANOCYTE 34 33 6 x 10 Ul flacon une concentra
73. ytoses s v res une num ration leucocytaire doit tre r alis e intervalles r guliers pendant le traitement par GRANOCYTE Si le nombre de leucocytes d passe 50 x 10 I apr s la date attendue du nadir GRANOCYTE doit tre arr t imm diatement Toutefois lorsque GRANOCYTE est administr pour mobiliser des PBPCs une suspension du traitement est recommand e si le nombre de leucocytes d passe 70 x 10 par flacon 263 microgrammes Effets secondaires pulmonaires La survenue d v nements pulmonaires tels que toux fi vre et dyspn e associ s des signes radiologiques d infiltrats pulmonaires avec d t rioration de la fonction pulmonaire peuvent repr senter les premiers sympt mes d un syndrome de d tresse respiratoire de l adulte ARDS GRANOCYTE doit tre arr t et un traitement appropri doit d s lors tre initi Greffe de moelle L effet de GRANOCYTE sur l incidence et la s v rit de la maladie aigu et chronique du greffon contre l h te n a pas t encore clairement d termin Risques associ s l intensification des doses de chimioth rapie L innocuit et l efficacit de GRANOCYTE doivent encore tre tablies dans le contexte d intensification des doses de chimioth rapie GRANOCYTE ne doit pas tre utilis pour diminuer au del des limites tablies l intervalle entre les cycles ou pour augmenter les doses tablies des chimioth rapies En effet dans un essai de ph

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents

空気式調節弁 タイプ 3241-1 3241  PNY Prevail Elite SSD 120GB  Lenovo ThinkCentre M71z  HP LaserJet 2605, 2605dn, 2605dtn User Guide    Hitachi Projector CP-A52 User's Manual  Manuel GATEMAN V10-V20    manuel d`utilisation  Desktop Policy and Desktop Migration  

Copyright © All rights reserved. Failed to retrieve file