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Breo ® Ellipta

1. S o sans objet Vilant rol FFPSDEE fertilit des femelles et premiers stades de d veloppement embryonnaire et embryofcetal DEF d veloppement embryofcetal DPP d veloppement pr natal et postnatal X Au d but de l administration les ratons taient g s d environ 21 jours et les chiots d environ 8 semaines a Moyenne g om trique th orique de l exposition g n rale au FF suivant l administration d une dose de 200 ug en association avec du VI chez des sujets atteints d asthme 20 0314 ng mL Cmax ou 0 495 ng h mL ASC Type de l tude Voie Esp ce Dose ug kg jour Observations dignes d int r t et dur e d administration sauf indication contraire Toxicit Inhalation Rat 7 9 27 73 Les r sultats obtenus chez les ratons juv nile et les chiots correspondaient aux i men 9 8 23 4 47 6 effets not s avec FF chez les 14 jours animaux adultes 28 jours Intranasale Chien 800 ug jour Tol rance locale Apr s l application d une dose unique Propri t Topique Lapin 500 ug sur la peau le FF n a pas caus irritante pour la 0 2 ug mL d irritation de m me apr s peau l application de la pr paration 4 heures clinique pour la voie intranasale sur 16 heures l il le m dicament n a presque pas Propri t Topique Lapin 7008 p caus d irritation irritante pour les yeux Dose unique Autres effets L inhalation de FF n a entra n toxiques In
2. l g rement plus fr quents chez les sujets ayant pris BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug 18 3 1 000 ann es patients que chez ceux ayant re u BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug La pneumonie a command hospitalisation de quelques patients ind pendamment de la teneur de BREO ELLIPTA qu ils avaient utilis e En outre aucune diff rence n a t d cel e pour ce qui est de la fr quence des incidents graves chez les sujets ayant employ l une ou l autre teneur de ce m dicament Page 15 de 79 Fractures MPOC On a observ une fr quence accrue de fractures osseuses chez les patients atteints de MPOC trait s par BREO ELLIPTA Au cours de deux tudes identiques de 12 mois men es aupr s d une population totale de 3 255 patients atteints de MPOC 2 des patients prenant une association fixe de furoate de fluticasone 50 100 ou 200 ug et de vilant rol 25 ug ont subi des fractures comparativement moins de 1 des patients qui recevaient du vilant rol 25 ug seulement La majorit des fractures sont survenues la suite d un traumatisme Les fractures g n ralement associ es la prise de corticost roides p ex fracture de compression fracture thoracolombaire et fractures de la hanche et de l ac tabulum ont touch moins de 1 des sujets dans tous les groupes voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Endocrinien m tabolisme Asthme Lors d une analyse int gr e de 18 tudes sur
3. de l asthme du patient On doit envisager de prescrire BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug aux patients qui ont d j re u un traitement contenant une dose faible ou mod r e d un corticost roide Dans le cas des patients qui ont d j re u un traitement contenant une dose mod r e ou lev e d un corticost roide on doit envisager d utiliser BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug Chez les patients qui ne r pondent pas bien BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug raison de 1 inhalation 1 fois par jour le passage BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug raison de 1 inhalation 1 fois par jour pourrait procurer une meilleure maitrise de l asthme Administration BREO ELLIPTA se prend une fois par jour la m me heure matin ou soir par inhalation orale uniquement Il ne convient pas de prendre BREO ELLIPTA plus d une fois par p riode de 24 heures Apr s avoir pris leur m dicament les patients doivent se rincer la bouche avec de l eau sans l avaler Page 27 de 79 Posologie et populations particuli res Personnes g es Aucun ajustement posologique n est n cessaire chez les personnes g es de 65 ans et plus voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuli res et tats pathologiques G riatrie Insuffisance r nale Aucun ajustement posologique n est n cessaire en pr sence d insuffisance r nale voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuli
4. Les tudes cliniques ayant port sur l utilisation de BREO ELLIPTA dans le traitement de la MPOC ont compt 2 508 sujets g s de 65 ans et plus et 564 sujets de 75 ans et plus Dans l ensemble aucune diff rence n est ressortie quant l innocuit ou a l efficacit de ce m dicament entre ces sujets et les sujets plus jeunes Par ailleurs selon Page 38 de 79 d autres rapports d exp rience clinique les sujets g s et les plus jeunes r pondent au traitement de fa on similaire En tout 854 sujets g s de 65 ans et plus ont particip aux tudes cliniques ayant port sur l utilisation de BREO ELLIPTA dans le traitement de l asthme Ce nombre a cependant t insuffisant pour d terminer si les patients de 65 ans et plus r pondent diff remment des patients plus jeunes l administration de BREO ELLIPTA Sexe Selon les analyses des param tres pharmacocin tiques le sexe n aurait aucune influence sur les caract ristiques pharmacocin tiques du furoate de fluticasone ou du vilant rol chez les patients atteints d asthme ou de MPOC Race L exposition g n rale ASC o 24 au furoate de fluticasone 200 ug administr en inhalation tait de 27 49 plus lev e chez les sujets sains originaires d Extr me Orient Japon Cor e et Chine que chez les sujets de race blanche en bonne sant Cette exposition g n rale plus marqu e correspondait a une cortisol mie plus faible sur une p
5. Zvarich MT Sanford L Siederer SK et Crim C Effect of Once Daily Fluticasone Furoate Vilanterol on 24 Hour Pulmonary Function in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease A Randomized Three Way Incomplete Block Crossover Study Clin Ther Juillet 2012 34 8 1655 66 Hanania NA Feldman G Zachgo W Shim JJ Crim C Sanford L Lettis S Barnhart F et Haumann B The efficacy and safety of the novel long acting p agonist vilanterol in patients with COPD A randomized placebo controlled trial Chest Juillet 2012 142 1 119 27 Page 70 de 79 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR BREO ELLIPTA furoate de fluticasone et vilant rol en poudre s che pour inhalation orale Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie de la monographie de produit publi e la suite de l approbation de BREO ELLIPTA pour la vente au Canada et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Ce d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de BREO ELLIPTA Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien AU SUJET DE CE MEDICAMENT Les raisons d utiliser ce m dicament Maladie pulmonaire obstructive chronique MPOC BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug est la seule teneur indiqu e pour le traitement de la MPOC BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug est utilis e pour le traitemen
6. de 12 8 chez les patients qui recevaient BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug comparativement 15 9 96 chez ceux qui prenaient du furoate de fluticasone 100 ug soit une r duction relative de 20 rapport des risques instantan s 0 795 IC 95 96 de 0 642 0 985 p 0 036 Le taux annuel d exacerbations s v res d asthme par patient a t de 0 19 dans le groupe furoate de fluticasone 100 ug approximativement 1 tous les 5 ans et de 0 14 dans le groupe BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug approximativement 1 tous les 7 ans Le rapport entre la fr quence des exacerbations d asthme observ e chez les sujets trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et celle obtenue chez les sujets qui prenaient le furoate de fluticasone 100 ug tait de 0 755 IC 95 de 0 603 0 945 ce qui correspond une baisse de 25 de la fr quence des exacerbations d asthme s v res L effet bronchodilatateur sur 24 heures de l association de furoate de fluticasone et de vilant rol s est maintenu du d but la fin de l ann e de traitement sans signe de perte d efficacit aucune tachyphylaxie PHARMACOLOGIE D TAILL E Animaux Les effets pharmacologiques et toxicologiques observ s avec le furoate de fluticasone et le vilant rol durant les autres tudes hormis les tudes cliniques taient ceux qui sont typiquement associ s selon le cas aux glucocorticoides et aux b ta agonistes L administration du furoate de fluticasone alli
7. e de corticost ro des en inhalation dont le furoate fluticasone durant l enfance et l adolescence sur la taille finale l ge adulte Des essais cliniques contr l s ont montr que les corticost ro des en inhalation peuvent entra ner un ralentissement de la croissance chez les enfants Le ralentissement moyen not a t de l ordre d environ 1 cm ann e extr mes 0 3 et 1 8 cm ann e et semble tre en lien avec la dose et la dur e de l exposition Cet effet a t observ en l absence de r sultats d preuves de laboratoire d montrant une inhibition de la fonction de l axe HHS ce qui laisse croire que la vitesse de croissance repr sente un indicateur plus sensible de l exposition g n rale aux corticost ro des chez les enfants que certains tests couramment employ s pour valuer cette fonction Les effets long terme du ralentissement de la croissance associ la prise de corticost ro des en inhalation orale y compris l incidence sur la taille finale l ge adulte sont inconnus La possibilit de rattraper le retard apr s l arr t du traitement par un corticost roide en inhalation orale n a pas t tudi e de fa on ad quate Il convient donc de surveiller r guli rement la croissance p ex l aide d un stadiom tre des enfants et des adolescents recevant un corticost ro de en inhalation orale y compris BREO ELLIPTA Les effets potentiels sur la croissance d un t
8. faible Chez la lapine des doses fortes 46 6 ug kg jour ont caus l avortement On n a pas observ d anomalies squelettiques ou visc rales importantes chez le rat ni chez le lapin chez des rates trait es par le FF durant la gestation et la lactation on n a pas observ d effets sur le d veloppement pr natal ou Se ces Pad nd edil eK ccce cce SU IF DOOM TMOG as cal crece FFPSDEE Inhalation Rat 11 23 91 Chez la rate la DSENO sur le de 41 46 jours d veloppement correspondait du 14 jour avant environ 3 fois l exposition g n rale l accouplement au observ e chez les patients atteints 17 jour de d asthme recevant des doses de FF de EGG Se NS oo sds soles os ones ek Bete ot 200 ug jour cette valeur s approche DEF Inhalation Lapin 9 7 46 6 85 1 de celle obtenue durant les tudes de 13 jours du 8 au 1 8 3 2 8 1 fertilit men es chez le m le et sur le 20 jour de DPP au cours desquelles les donn es gestation toxicocin tiques n ont pas t DPP Inhalation Rat 55 157 272 recueillies les donn es relatives 35 jours du 6 au 20 jour apr s l accouplement et du 2 au 21 jour apr s la mise bas l ASC pour la DSENO n ont pu tre calcul es pour l tude ayant port sur le DEF chez le lapin mais la DSENO la Cmax tait environ 4 fois plus lev e que chez les patients atteints d asthme recevant du FF 200 ug jour Page 63 de 79
9. galement t constat e Ces pneumonies se sont r v l es mortelles dans quelques cas voir la section EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Pneumonie Les m decins doivent donc rester l aff t de la survenue possible d une pneumonie chez les patients atteints de MPOC tant donn que cette infection et les exacerbations de la MPOC pr sentent souvent un tableau clinique similaire Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients atteints de MPOC trait e l aide de BREO ELLIPTA sont l usage du tabac des ant c dents personnels de pneumonie un indice de masse corporelle inf rieur a 25 kg m et un VEMS quivalant moins de 50 96 de la valeur th orique On doit tenir compte de ces facteurs au moment de prescrire BREO ELLIPTA et r valuer le traitement advenant une pneumonie Asthme La pneumonie a t peu fr quente chez les patients atteints d asthme Ceux trait s par BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug pourraient tre expos s un risque de pneumonie plus lev que ceux recevant la dose de 100 ug 25 ug ou un placebo Aucun facteur de risque n a t identifi Populations particuli res Femmes enceintes Aucune tude ad quate et bien contr l e n a t r alis e sur l emploi de BREO ELLIPTA chez la femme enceinte Les corticost roides et les b ta agonistes se sont r v l s t ratog nes chez des animaux de laboratoire ayant re
10. moyen l utilisation de b ta agonistes et les sympt mes d asthme ou de MPOC doivent tre surveill s de pr s durant le retrait de la corticoth rapie administr e par voie orale De plus il convient d examiner les patients afin de d celer les signes et les sympt mes d une insuffisance surr nalienne tels que la fatigue la lassitude la faiblesse les naus es et les vomissements et une hypotension Le remplacement d une corticoth rapie a action g n rale par BREO ELLIPTA peut mettre au jour une affection d origine allergique qui avait t masqu e par la corticoth rapie a action g n rale p ex rhinite conjonctivite ecz ma arthrite ou maladie associ e a une osinophilie Pendant le retrait de la corticoth rapie administr e par voie orale certains patients pourraient manifester des sympt mes associ s au retrait d une corticoth rapie action g n rale p ex douleur musculaire ou articulaire lassitude d pression malgr la stabilisation voire l am lioration de leur fonction respiratoire R duction de la densit min rale osseuse L utilisation prolong e de produits renfermant des corticost roides administr s par inhalation a t li e des r ductions de la densit min rale osseuse DMO voir la section EFFETS IND SIRABLES Fractures Il convient de surveiller les patients qui pr sentent des facteurs de risque importants de diminution de la densit min rale osseuse tels qu un
11. subi au moins une exacerbation d asthme ayant command l administration de corticost roides par voie orale ou g n rale une visite aux urgences ou l hospitalisation en vue du traitement de l asthme au cours de l ann e pr c dant leur admission l tude Les adolescents g s de 12 17 ans formaient 14 de la population l tude n 281 Dans ce groupe d ge l exposition moyenne a t de 352 jours pour BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug n 151 et de 355 jours pour le furoate de fluticasone 100 ug n 130 Toujours dans ce groupe d ge 10 des sujets trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug ont signal une exacerbation de leur asthme contre 7 de ceux sous furoate de fluticasone 100 ug Dans le groupe BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug 4 des adolescents 2 6 96 ont t hospitalis s pour cause d asthme dans le groupe furoate de fluticasone 100 ug aucun des adolescents n a t hospitalis Aucun d c s li l asthme ni aucun cas d asthme n cessitant l intubation n a t relev chez les adolescents Page 37 de 79 Effets sur la croissance Les corticost roides administr s en inhalation orale peuvent r duire la vitesse de croissance chez les enfants et les adolescents Un ralentissement de la croissance peut r sulter d une pi tre ma trise de l asthme ou de la prise de corticost ro des y compris les corticost ro des en inhalation On ignore les effets de l administration prolong
12. u des doses relativement faibles de ces m dicaments par voie g n rale Comme les r sultats des tudes r alis es chez les animaux ne permettent pas toujours de pr voir l effet des m dicaments chez les humains BREO ELLIPTA ne doit tre utilis pendant la grossesse que si les bienfaits escompt s du traitement justifient les risques possibles auxquels le foetus est expos On doit recommander aux patientes de communiquer avec leur m decin si elles tombent enceintes durant le traitement par BREO ELLIPTA Page 13 de 79 Travail et accouchement Aucune tude ad quate et bien contr l e n a t r alis e sur l emploi de BREO ELLIPTA chez la femme parturiente Comme les b ta agonistes peuvent perturber la contractilit ut rine BREO ELLIPTA ne doit tre utilis durant le travail que si les bienfaits escompt s du traitement justifient les risques possibles Femmes qui allaitent On ignore si le furoate de fluticasone et le vilant rol sont excr t s dans le lait maternel humain On sait cependant que d autres corticost roides et b ta2 agonistes ont t d tect s dans le lait de la m re On ne peut donc pas exclure la possibilit d un risque pour les nouveau n s et les nourrissons Comme on ne dispose d aucune donn e issue d essais contr l s sur l utilisation de BREO ELLIPTA pendant l allaitement l emploi de ce m dicament chez la femme qui allaite ne pourra tre envisag que si les bienfaits es
13. 2 de la dose administr e par voie orale et intraveineuse respectivement Apr s inhalations r p t es la demi vie d limination plasmatique s l ve 24 heures en moyenne Vilant rol Apr s son administration par voie orale le vilant rol est essentiellement biotransform en m tabolites qui sont ensuite excr t s dans l urine et les f ces environ 70 et 30 de la dose radiomarqu e y sont r cup r s respectivement Apr s une seule inhalation la demi vie d limination plasmatique se chiffre 2 5 heures en moyenne La demi vie d limination plasmatique du vilant rol d termin e apr s l inhalation de multiples doses de vilant rol 25 ug est de 16 0 heures chez les patients atteints d asthme et de 21 3 heures chez ceux pr sentant une MPOC Populations particuli res et tats pathologiques P diatrie L innocuit et l efficacit de l association de furoate de fluticasone et de vilant rol n ont pas t tablies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans Les analyses des caract ristiques pharmacocin tiques n ont pas mis en lumi re un effet li l ge sur la pharmacocin tique du furoate de fluticasone ou du vilant rol chez les patients atteints d asthme On a compar BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug n 1 009 au furoate de fluticasone 100 ug n 1 010 lors d une tude de 24 76 semaines sur les exacerbations Les sujets taient g s de 42 ans en moyenne et avaient d j
14. ELLIPTA 200 ug 25 ug qu avec le propionate de fluticasone 500 ug 2 fois par jour 210 mL IC 95 de 127 294 p 0 001 entre le d but de l tude et la 24 semaine Entre le d but de l tude et la 24 semaine le pourcentage des p riodes de 24 heures sans usage d un b taz agoniste de secours param tre secondaire de puissance ad quate a augment de fa on significative chez les patients qui recevaient BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug comparativement celui enregistr chez les patients trait s par le furoate de fluticasone 200 ug 11 7 96 ce qui quivaut 0 8 jour de plus par semaine sans recours au m dicament de secours Le pourcentage des p riodes de 24 heures sans sympt mes a galement t significativement plus important chez les patients recevant BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug que chez ceux trait s par le furoate de fluticasone 200 ug entre le d but et la fin de l tude 8 4 96 ce qui quivaut 0 6 jour de plus par semaine sans sympt mes d asthme Ce param tre tait inclus dans le plan statistique pr d fini m me s il ne figurait pas express ment parmi les param tres secondaires de puissance ad quate Les am liorations de la fonction respiratoire ont t maintenues durant la p riode de 24 heures suivant la prise de la derni re dose de BREO ELLIPTA comme le montrent les mesures en s rie du VEMS prises apr s 5 15 et 30 minutes puis 1 2 3 4 5 12 16 20 23 et 24 heur
15. asthme enregistr e entre le d but et la fin du traitement a galement t valu e titre de param tre secondaire La moyenne pond r e du VEMS sur 24 heures a t calcul e partir de mesures prises dans les 30 minutes pr c dant l administration du m dicament ainsi que de mesures prises en s rie 5 15 et 30 minutes puis 1 2 3 4 5 12 16 20 23 et 24 heures apr s la prise de la derni re dose pr vue l tude tude HZA106827 L tude HZA106827 a t con ue pour comparer pendant 12 semaines l efficacit de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug avec celle du furoate de fluticasone 100 pg et d un placebo chez des patients atteints d asthme Ceux qui recevaient une dose faible ou moyenne d un corticost roide en inhalation propionate de fluticasone raison de 100 250 ug 2 fois par jour ou l quivalent ou une faible dose d un corticost roide en inhalation et un BALA association de propionate de fluticasone et de salm t rol 100 ug 50 ug 2 fois par jour ou l quivalent ont t admis une p riode pr liminaire de 4 semaines durant laquelle l emploi du BALA a t arr t Les sujets qui ont signal des sympt mes et ou l emploi d un b ta agoniste de secours lors de cette p riode ont t admis l tude Le VEMS initial moyen se situait environ 70 96 de la valeur th orique dans les divers groupes de traitement la 12 semaine la variation du VEMS moyen pond r sur 24 heures par rapp
16. d but de l tude Population compl te de sujets donn es relatives l association FF VI seulement lecture manuelle des CG Avantladose 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Intervalles de mesure programm s h Diff rence entre le traitement et le placebo E E E FF VI200 25 9 9 rr vi 800 100 QTcF QT RR 0 33 Des acc l rations de la fr quence cardiaque ont t observ es les plus prononc es s tant produites 10 minutes Les variations moyennes de la fr quence cardiaque bpm ajust es en fonction du placebo qui ont t enregistr es entre le d but de l tude et la dixi me minute se chiffraient 7 6 IC 90 de 6 3 8 9 dans le groupe ayant recu l association furoate de fluticasone et vilant rol 200 ug 25 ug et 17 0 IC 90 de 15 7 18 3 dans le groupe ayant re u l association furoate de fluticasone et vilant rol 800 ug 100 ug Page 33 de 79 Figure 2 Diff rence entre les traitements et le placebo pour ce qui est de la fr quence cardiaque variation moyenne ajust e et IC 90 enregistr e diff rentes heures sur 24 heures le 7 jour par rapport au d but de l tude Population compl te de sujets donn es relatives l association FF VI seulement lecture manuelle des ECG Variation de la fr quence cardiaque depuis le d but de l tude bpm Avantladose 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Intervalles de mesur
17. d importance clinique de ce genre n est pr voir Interactions m dicament herbe m dicinale Les interactions avec les plantes m dicinales n ont pas t tablies Effets du m dicament sur les r sultats des preuves de laboratoire Les effets du m dicament sur les r sultats des preuves de laboratoire n ont pas t tablis Page 25 de 79 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Les BALA comme le vilant rol un des ingr dients actifs de BREO ELLIPTA accroissent le risque de d c s li l asthme Les donn es d essais cliniques contr l s dont on dispose donnent penser que les BALA accroissent le risque d hospitalisation li e l asthme chez les enfants et les adolescents Par cons quent on ne doit prescrire BREO ELLIPTA des patients asthmatiques que si l emploi d un m dicament de pr vention au long cours comme un corticost ro de en inhalation ne permet pas de ma triser l asthme de mani re satisfaisante ou si la gravit de la maladie justifie clairement l instauration d un traitement par un corticost roide en inhalation et par un BALA Une fois l asthme maitris de fa on durable on doit valuer l tat du patient intervalles r guliers Il ne convient pas d utiliser BREO ELLIPTA chez les patients dont l asthme peut tre ma tris de mani re satisfaisante l aide de doses faibles ou mod r es d un corticost roide en inhalation voir la
18. de fluticasone 100 ug n 336 77 mL IC 95 de 16 138 p 0 014 Selon une analyse descriptive la variation du VEMS minimal chez les patients recevant BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug n 337 a t quantitativement plus importante que chez ceux trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug 16 mL IC 95 de 46 77 entre le d but de l tude et la 12 semaine Entre le d but de l tude et la 12 semaine les patients qui recevaient BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug ont obtenu une augmentation du pourcentage des p riodes de 24 heures sans usage d un b ta agoniste de secours autre param tre secondaire de puissance ad quate significativement sup rieure celle enregistr e chez les patients trait s par le furoate de fluticasone 100 ug 12 2 ce qui quivaut 0 9 jour de plus par semaine sans recours au m dicament de secours Le pourcentage des p riodes de 24 heures sans sympt mes d asthme entre le d but et la fin de l tude a galement t significativement plus important chez les patients recevant BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug que chez ceux trait s par le furoate de fluticasone 100 ug 7 8 96 ce qui quivaut 0 5 jour de plus par semaine sans sympt mes d asthme Ce param tre tait inclus dans le plan statistique pr d fini m me s il ne figurait pas express ment parmi les param tres secondaires de puissance ad quate Les am liorations de la fonction respiratoire ont t mainte
19. fertilit des femelles et premiers stades de d veloppement embryonnaire nt embryofcetal Page 67 de 79 Type de Voie Esp ce Dose Observations dignes d int r t l tude et d admi ug kg jour dur e nistration sauf indication contraire ee DPP d veloppement pr natal et postnatal a la 86 semaine la dose a t r duite chez les rates passant de 84 4 28 2 ug kg jour et de 10 5 3 47 ug kg jour b Moyenne g om trique th orique de l exposition g n rale au vilant rol suivant l administration d une dose de 25 ig seul ou en association avec du FF chez des sujets atteints d asthme 0 0495 ng mL Cmax ou 0 169 ng h mL ASC H tude men e l aide d un sel de a ph nyl cinnamate H de vilant rol Furoate de fluticasone en association avec le vilant rol De nombreuses tudes ont servi valuer l association m dicamenteuse form e de furoate de fluticasone FF et de vilant rol VI Leurs r sultats principaux sont r sum s au Tableau 16 Les observations faites lors de ces tudes correspondaient celles recueillies dans le cadre des tudes ayant port sur le FF et le VI utilis s en monoth rapie les effets exerc s par le FF ayant tendance pr dominer Les principaux r sultats de ces tudes cadraient avec ceux qui sont habituellement obtenus cons cutivement une exposition g n rale aux glucocorticoides et aux b taz agonistes et qui sont couramment rapp
20. l eau EZ p s Il est possible que vous ne go tiez pas ou que vous ne sentiez pas le m dicament passer m me quand vous utilisez l inhalateur correctement Comment nettoyer l inhalateur ELLIPTA Apr s avoir inhal le m dicament vous pouvez nettoyer l embout buccal de l inhalateur avec un papier mouchoir propre et sec FERMER Comment refermer l inhalateur ELLIPTA Apr s avoir nettoy l inhalateur ELLIPTA vous devez faire glisser le couvercle compl tement vers le haut pour qu il couvre bien l embout buccal IMPORTANT Vous devez ouvrir le couvercle de l inhalateur ELLIPTA uniquement lorsque vous tes pr t prendre une dose de m dicament Si vous ouvrez et fermez le couvercle de l inhalateur ELLIPTA sans inhaler le m dicament vous gaspillerez une dose Il est impossible que le dispositif lib re en une seule inhalation trop de m dicament ou une double dose de m dicament par accident Lorsqu il restera moins de 10 doses la moiti du compteur de doses sera en rouge pour vous rappeler de renouveler votre ordonnance Une fois que vous aurez pris la derni re dose la moiti du compteur de doses sera en rouge et le chiffre 0 sera affich signe que votre inhalateur est vide Par la suite si vous ouvrez le couvercle les deux parties du compteur de doses seront affich es en rouge Page 76 de 79 Jetez l inhalateur 6 semaines apr s avoir retir le film d aluminium recouvrant le plateau
21. l am lioration de la moyenne pond r e du VEMS mesur sur 4 heures a t plus prononc e chez les patients ayant re u BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug que chez ceux qui avaient recu le furoate de fluticasone 100 ug cart de 120 et de 168 mL pour les tudes HZC112206 et HZC112207 respectivement ce qui t moigne de l apport du vilant rol dans l am lioration de la fonction respiratoire obtenue avec BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug Page 45 de 79 Figure 3 HZC112206 Moyenne pond r e du VEMS mesur sur 4 heures L 1 507 1 45 1 40 1 1 35 7 1 30 4 1 25 Moyenne calcul e par la m thode des moindres carr s L IC 95 96 1 20 1 15 7 1 14 56 84 168 Jour de l tude 9 9 9 Placebo BES FF 100 ug VI 25 ug k k FF VI 100 ug 25 ug Remarques FF furoate de fluticasone VI vilant rol Quant la deuxi me variable principale soit la variation du VEMS minimal entre le d but de l tude et le lendemain de la derni re journ e de traitement on a not une augmentation de 115 mL durant l tude HZC112206 Figure 4 et de 144 mL pendant l tude HZC112207 comparativement au placebo donn es non illustr es L cart entre l am lioration produite ce chapitre par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et celle obtenue avec le vilant rol 25 ug de 45 48 mL n a pas franchi le seuil de la signification statistique Page 46 de 79 Figur
22. l asthme 10 322 patients la fr quence des fractures a t de moins de 1 46 tant chez les sujets trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug que ceux ayant re u la dose de 200 u g 25 ug Les fractures ont g n ralement t associ es un traumatisme Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Selon l indication Puisque les essais cliniques sont men s dans des conditions tr s particuli res les taux des effets ind sirables qui sont observ s peuvent ne pas refl ter les taux observ s en pratique et ne doivent pas tre compar s aux taux observ s dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets ind sirables d un m dicament qui sont tir s d essais cliniques s averent utiles pour la d termination des effets ind sirables li s aux m dicaments et pour l estimation des taux tudes sur la MPOC Essais de 6 mois La fr quence des effets ind sirables associ s BREO ELLIPTA rapport e au Tableau 1 a t d termin e lors de deux tudes cliniques de 6 mois contr l es par placebo r alis es chez 2 257 patients atteints de MPOC Au total 410 patients 129 femmes et 281 hommes atteints de MPOC ont re u BREO ELLIPTA raison de 100 ug 25 ug une fois par jour Les autres traitements tudi s reposaient sur l administration de chacun des ingr dients actifs de ce m dicament soit le furoate de fluticasone et le vilant rol
23. le BALA a t arr t Les sujets qui ont signal des sympt mes et ou l emploi d un b ta agoniste de secours lors de cette p riode ont t admis l tude Le VEMS initial moyen se situait entre 61 13 et 62 64 de la valeur th orique dans les divers groupes de traitement Le VEMS moyen pond r sur 24 heures a vari significativement plus entre le d but de l tude et la 12 semaine dans le groupe BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug que dans celui ayant recu le furoate de fluticasone 100 ug voir le Tableau 12 Selon une analyse descriptive la variation de la moyenne pond r e du VEMS sur 24 heures enregistr e depuis le d but de l tude dans le groupe trait par BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug s est av r e quantitativement sup rieure celle not e dans le groupe BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug 24 mL IC 95 de 37 86 Page 54 de 79 Tableau 12 Variation du VEMS moyen pond r sur 24 h mL entre le d but de l tude HZA116863 et la 12 semaine BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug VEMS moyen pond r n 312 Diff rence vs furoate de fluticasone 100 ug n 288 108 IC 95 de 45 171 Valeur de p 0 001 La variation du VEMS minimal entre le d but de l tude et la 12 semaine param tre secondaire de puissance ad quate a t significativement sup rieure dans le groupe BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug n 334 celle observ e lors du traitement par le furoate
24. les suivants e le k toconazole utilis pour traiter les infections fongiques e les m dicaments utilis s contre le VIH e laclarithromycine utilis e pour traiter les infections bact riennes e les b tabloquants utilis s pour abaisser la pression art rielle p ex le propranolol ou pour traiter d autres probl mes cardiaques ou oculaires p ex le timolol e les m dicaments qui r duisent la concentration de potassium dans votre sang c d les diur tiques qui stimulent l excr tion d urine et qui sont employ s pour abaisser la pression art rielle e les m dicaments utilis s pour traiter la d pression c d les antid presseurs les inhibiteurs de la monoamine oxydase UTILISATION APPROPRIEE DE CE MEDICAMENT BREO ELLIPTA ne soulage pas les sympt mes soudains Ayez toujours sous la main un inhalateur de secours pour traiter les sympt mes qui apparaissent soudainement Si vous n avez pas de m dicament de secours en inhalation communiquez avec votre professionnel de la sant pour qu il vous en prescrive un Par ailleurs vous devez vous efforcer d viter les facteurs qui peuvent d clencher votre asthme comme les acariens de la poussi re les moisissures les animaux la fum e du tabac et le pollen Il est important que vous continuiez prendre BREO ELLIPTA avec r gularit m me si vous vous sentez bien et que vous ne pr sentez pas de sympt mes Ne cessez pas de prendre
25. mois pr c dant la 1 visite La population en intention de traiter comptait 3 255 patients ayant des ant c dents av r s de MPOC ainsi que des ant c dents d exacerbation mais pas d autres troubles respiratoires majeurs et d usage du tabac correspondant 46 2 paquets ann es en moyenne Les sujets taient majoritairement des hommes 57 96 de race blanche 85 96 leur ge s tendait de 40 90 ans moyenne 64 ans Au moment de la s lection des Page 47 de 79 sujets le VEMS mesur apr s l administration d un bronchodilatateur tait de 1 29 L extr mes 0 32 et 3 48 L en moyenne et correspondait 45 4 de la valeur th orique extr mes 12 et 91 en moyenne tandis que le rapport VEMS CVF moyen apr s la prise d un bronchodilatateur se chiffrait 45 5 extr mes 17 et 81 signes que le d bit de l air des patients composant l effectif de l tude tait mod r ment tr s gravement affaibli Le taux moyen de r versibilit s levait 14 5 extr mes 65 et 313 Le param tre d valuation principal tait la fr quence annuelle des exacerbations mod r es ou s v res Ces derni res taient par d finition une aggravation des sympt mes commandant le recours une corticoth rapie administr e par voie orale et ou une antibioth rapie ou encore l hospitalisation du patient Les deux tudes comportaient une p riode pr liminaire de 4 semaines durant laquelle tous les sujets recevaie
26. ou quand le compteur de doses affiche 0 selon la premi re ventualit Sympt me effet Ne tentez jamais de changer les chiffres du compteur de doses ni d enlever ce dernier de l inhalateur Le compteur de doses ne peut tre remis au chiffre de d part et il est fix demeure sur l inhalateur EFFETS SECONDAIRES ET PROC DURES SUIVRE Les effets secondaires possibles sont les suivants e D mangeaisons coulement ou congestion du nez rhinopharyngite e Infection du nez ou de la gorge Fr quent e Rhume e Plaques en saillie et douloureuses dans la bouche ou la gorge caus es par une infection levures candidose muguet Il est possible de pr venir cet effet secondaire en se ringant la bouche avec de l eau ne pas avaler l eau imm diatement apr s avoir pris une dose de BREO ELLIPTA Il peut galement tre utile de nettoyer les dentiers e Inflammation des sinus sinusite Douleur et irritation dans l arri re bouche et la gorge Maux de t te Troubles de la voix Douleur abdominale Grippe influenza Maux de dos Toux Naus es l vation de la temp rature fi vre tourdissements Articulations douloureuses Enrouement et alt ration de la voix Infection des voies respiratoires Anxi t Tremblements Si vous tes fortement incommod par l un de ces effets secondaires informez en votre m decin l infirmi re ou votre pharmacien BREO ELLIPTA peut entrain
27. pneumonie taient plus fr quents chez les sujets qui avaient re u des doses de furoate de fluticasone de 50 de 100 ou de 200 ug en association avec des doses fixes de 25 ug de vilant rol de 6 7 que chez ceux qui avaient pris du vilant rol 25 ug seulement 3 96 La majorit des sujets atteints de pneumonie ont subi des radiographies pulmonaires Au moins la moiti des radiographies prises dans chaque groupe de traitement montraient des infiltrats qui cadraient avec le diagnostic de pneumonie Les chercheurs ont jug que la pneumonie tait s rieuse chez 3 des sujets qui recevaient une des associations peu importe laquelle et chez moins de 1 de ceux qui avaient pris seulement du vilant rol Un sujet ayant recu BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et 7 de ceux qui avaient utilis BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug sont d c d s des suites de leur pneumonie soit moins de 1 des sujets dans chacun de ces groupes de traitement voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Respiratoire Asthme La fr quence de pneumonie ajust e en fonction de l exposition en raison des diff rentes dur es de traitement et tailles des chantillons de patients not e lors d une analyse int gr e de 18 tudes sur l asthme 10 322 patients chez les sujets ayant re u BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug 8 5 1 000 ann es patients a t comparable celle enregistr e sous placebo 9 3 1 000 ann es patients Les cas de pneumonie ont t
28. que vous ressentiez des tremblements ou que vous ayez l impression que votre c ur bat plus vite que d habitude Si cela se produit consultez votre m decin ou votre pharmacien sans tarder Si vous vous rendez compte que vous prenez depuis un bon bout de temps une dose de BREO ELLIPTA plus lev e que celle qui vous avait t prescrite demandez conseil votre m decin ou votre pharmacien Oubli d une dose Si vous avez oubli une dose prenez la prochaine dose l heure habituelle le lendemain Ne prenez pas une dose de m dicament de plus pour compenser celle que vous avez oubli e A propos de l inhalateur de BREO ELLIPTA L inhalateur ELLIPTA est emball dans un plateau recouvert d un film d aluminium pelable Ne retirez pas le film d aluminium avant d tre pr t utiliser l inhalateur Retirez le film pour acc der au plateau Apr s avoir enlev le film vous trouverez dans le plateau un petit sachet contenant un agent dessiccatif qui emp che l humidit de s y accumuler Jetez le Veillez garder ce sachet hors de la port e des enfants et des animaux de compagnie parce que l ingestion ou l inhalation de son contenu est nocive BREO ELLIPTA est p rim 6 semaines apr s l ouverture du plateau L inhalateur en plastique ELLIPTA est compos d un boitier gris p le d un couvercle d embout buccal bleu p le et d un compteur de doses Le couvercle dissimule l embout buccal et l ven
29. une s rie de coques s par es les unes des autres est administr e au moyen de l inhalateur ELLIPTA Chaque dose renferme 100 ou 200 ug de furoate de fluticasone et 25 ug de vilant rol Chaque inhalateur contient 30 doses 1 inhalation par jour pendant 30 jours Page 71 de 79 Si un chantillon vous a t remis par votre m decin il contiendra 14 doses 1 inhalation par jour pendant 14 jours MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Mise en garde D c s li s l asthme Sachez que lorsqu ils sont employ s chez les patients asthmatiques les b ta agonistes longue dur e d action BALA accroissent le risque de d c s li s l asthme En effet au cours d une tude de grande envergure ayant port sur cette maladie les chercheurs ont constat que les d c s imputables des probl mes d asthme avaient t plus nombreux chez les patients qui avaient utilis un autre BALA en l occurrence du salm t rol que chez ceux qui n avaient pas pris ce m dicament Cette observation pourrait aussi s appliquer BREO ELLIPTA e Votre m decin valuera la maitrise de votre asthme a intervalles r guliers Vous ne devez utiliser BREO ELLIPTA que si votre m decin juge que les autres m dicaments antiasthmatiques p ex corticost roides en inhalation et inhalateur de secours ne suffisent pas 4 vous soulager ou que vous devez prendre deux m dicaments d entretien pour maitriser votre asthme BREO ELLIPTA
30. vilant rol Tableau 9 Page 48 de 79 Tableau 9 Analyse de la fr quence des exacerbations au terme d un traitement de 12 mois HZC102970 HZC102871 V FF VI VI FF VI Param tre n 409 100 ug 25 ug n 40 100 ug 25 ug A n 403 9 n 403 Moyenne ajust e de 1 14 0 90 1 05 0 70 la fr quence annuelle Rapport vs VI 0 79 0 66 IC 95 96 de 0 64 0 97 de 0 54 0 81 Remarques FF furoate de fluticasone VI vilant rol tous les intervalles de mesure de l tude HZC102970 BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug a permis de r duire significativement le risque li au temps coul avant la premi re exacerbation mod r e ou s v re comparativement au vilant rol 25 ug utilis seul rapport des risques instantan s 0 8 IC 95 de 0 66 0 99 tous les intervalles de mesure de l tude HZC102871 le risque li au temps coul avant la premi re exacerbation mod r e ou s v re tait num riquement plus faible chez les sujets ayant pris BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug que chez ceux qui avaient re u du vilant rol 25 ug seulement rapport des risques instantan s 0 72 IC 95 de 0 59 0 89 Au cours de l tude HZC102970 BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug a permis d abaisser significativement la fr quence annuelle des exacerbations commandant le recours une corticoth rapie par voie g n rale ou orale comparativement au vilant rol 25 ug util
31. 0 Au cours d tudes in vitro le FF n a Test d AMES in vitro ug plaque pas caus de mutation g n tique chez Test de mutation jusqu a 25 ug mL les bact ries ni d anomalies g nique sur chromosomiques dans des cellules de cellules de eco e ae bt aren cece cere cc ce rae ta cor eco l MAMMI reS or ec nana Page 62 de 79 Type de l tude Voie Esp ce Dose ug kg jour Observations dignes d int r t et dur e d administration sauf indication contraire lymphome de souris Test du Intraveineuse Rat 625 1 000 Les tests du micronoyau r alis s in micronoyau 1 000 2 000 4 000 vivo chez le rat n ont fait ressortir 2 doses espac es 10 000 20 000 aucun signe de g notoxicit de 24 heures 40 000 Carcinog nicit Aucune augmentation de la fr quence 104 semaines Inhalation Souris 2 2 6 1 18 8 des tumeurs li es au traitement n est ressortie des tudes de deux ans sur Rat 10232860 l administration du FF par inhalation chez le rat et la souris Toxicit pour la Le FF n a pas eu d effets sur la reproduction performance durant l accouplement ni Fertilit du m le Inhalation Rat 6 6 12 9 29 4 sur la fertilit chez le rat ou la rate de 69 a 73 jours Chez le rat le seul signe de toxicit d butant 28 jours sur le d veloppement a t une avant la augmentation de la fr quence des cas cohabitation d ossification incompl te des stern bres et un poids f tal plus
32. 5 ug 100 ug 25 ug 100 ug n 346 n 346 n 2 347 Effet ind sirable n n n Infections et infestations Rhinopharyngite 25 7 22 6 26 7 Grippe 9 3 10 3 4 1 Infection des voies 7 2 8 2 12 3 respiratoires sup rieures Bronchite 7 2 2 1 6 2 Sinusite 6 2 4 1 2 1 Candidose buccale 4 1 2 1 1 1 Infection des voies 4 1 1 lt 1 2 lt 1 respiratoires Pharyngite 2 lt 1 4 1 5 1 Troubles du syst me nerveux C phal es 29 8 29 8 32 9 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Douleur oropharyng e 7 2 6 2 4 1 Toux 4 1 7 2 6 2 Rhinite allergique 4 1 3 1 2 1 Dysphonie 2 lt 1 5 1 3 lt 1 Affections gastro intestinales Douleur abdominale haute 4 1 2 lt 1 0 Diarrh e 3 lt 1 4 1 2 1 Mal de dents 3 1 4 1 2 1 Affections de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif Dorsalgie 5 1 4 1 7 2 Affections g n rales et anomalies au point d administration Pyrexie 3 lt 1 4 1 2 1 Blessure empoisonnement et complication des suites d une intervention Claquage musculaire 4 1 2 1 0 L tude HZA106829 d une dur e de 24 semaines avait pour but de comparer l efficacit de BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug 1 fois par jour du furoate de fluticasone 200 ug 1 fois par jour et du propionate de fluticasone 500 ug 2 fois par jour chez des adolescents et des adultes atteints d asthme Outre les effets in
33. ALA a t arr t Les sujets qui ont signal des sympt mes et ou l emploi d un b ta agoniste de secours durant cette p riode ont t admis l tude Le VEMS initial moyen correspondait environ 67 96 de la valeur th orique dans les divers groupes de traitement La variation depuis le d but de l tude du VEMS moyen pond r sur 24 heures et du VEMS minimal s est av r e significativement plus importante dans le groupe recevant BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug que dans celui recevant le furoate de fluticasone 200 ug voir le Tableau 13 Page 56 de 79 Tableau 13 Variation du VEMS moyen pond r sur 24 h mL et du VEMS minimal mL entre le d but de l tude HZA106829 et la 24 semaine BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug VEMS moyen pond r n 89 Diff rence vs furoate de fluticasone 200 ug n 2 83 136 IC 95 9o de 1 270 Valeur de p 0 048 VEMS minimal n 2 187 Diff rence vs furoate de fluticasone 200 ug n 186 193 IC 95 9o de 108 277 Valeur de p 0 001 La variation du VEMS moyen pond r sur 24 heures s est av r e significativement plus importante dans le groupe recevant BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug que dans celui recevant le propionate de fluticasone 500 ug 2 fois par jour 206 mL IC 95 96 de 73 339 p 0 003 entre le d but de l tude et la 24 semaine La variation du VEMS minimal a galement t significativement plus grande avec BREO
34. ARMACOLOGIE D TAILL E sn 54 a D dd AE S 61 de en a ls 70 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR e 71 Page 2 de 79 P BREO ELLIPTA furoate de fluticasone et vilant rol en poudre s che pour inhalation par voie orale PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Pr sentation et Ingr dients non m dicinaux d administration concentration Inhalation par voie Poudre s che pour Lactose monohydrat qui renferme des orale inhalation par voie orale prot ines du lait et st arate de magn sium furoate de fluticasone 100 et 200 ug et vilant rol 25 ug INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE MPOC BREO ELLIPTA furoate de fluticasone et vilant rol 100 ug 25 ug est indiqu pour le traitement d entretien uniquotidien et prolong de l obstruction des voies a riennes chez les patients atteints d une maladie pulmonaire obstructive chronique MPOC y compris la bronchite chronique et l emphys me BREO ELLIPTA est galement indiqu pour diminuer la fr quence des exacerbations de MPOC chez les personnes ayant des ant c dents d exacerbation Le furoate de fluticasone est un corticost roide en inhalation CSD et le vilant rol est un b ta agoniste longue dur e d action BALA BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug 1 fois par jour est la seule teneur indiqu e pour le traitement de la MPOC BREO ELLIPTA 200 ug 25
35. BREO ELLIPTA sans consulter votre m decin Prenez BREO ELLIPTA e en respectant la lettre les recommandations de votre m decin e tous les jours e toutes les 24 heures environ la m me heure chaque jour Rincez vous la bouche avec de l eau apr s chaque inhalation N avalez pas l eau Si vous avez de la difficult utiliser BREO ELLIPTA ou si vous avez le moindre doute sur la fa on ou le moment de vous en servir consultez votre m decin ou votre pharmacien Page 73 de 79 Dose habituelle chez les adultes atteints de MPOC Une inhalation une fois par jour par la bouche Dose habituelle chez les adultes atteints d asthme Une inhalation une fois par jour par la bouche Votre m decin d terminera la dose qu il vous faut d apr s la gravit de votre asthme et la pr sence d une maladie du foie Si vous avez une maladie du foie le m decin pourrait d cider de vous prescrire la teneur la plus faible de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug Ne d passez pas la dose recommand e Surdose En cas de surdose communiquez imm diatement avec un professionnel de la sant le service des urgences d un h pital ou le centre antipoison de la r gion m me si vous ne pr sentez pas de sympt mes Si vous prenez une dose trop lev e de BREO ELLIPTA c est dire une dose plus forte que celle prescrite par votre m decin par inadvertance il se peut que vous ayez mal la t te
36. MONOGRAPHIE DE PRODUIT P BREO ELLIPTA furoate de fluticasone et vilant rol sous forme de trif natate en poudre s che pour inhalation par voie orale 100 ug 25 ug et 200 ug 25 ug Association d un corticost roide en inhalation CSI et d un bronchodilatateur b ta agoniste longue dur e d action BALA GlaxoSmithKline Inc Date de r vision 7333 Mississauga Road 26 ao t 2015 Mississauga Ontario LSN 6L4 Num ro de contr le 184788 2015 GlaxoSmithKline Inc Tous droits r serv s BREO et ELLIPTA sont des marques d pos es de Glaxo Group Limited utilis es sous licence par GlaxoSmithKline Inc Page 1 de 79 TABLE DES MATIERES PAGE PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT 1001100110 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT se 3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE sens 3 CONTREANDICATION S easier ance SO eee ey AM FEE d SO at ee cee ere e A 5 MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS sereine 5 BFFETS INDESIBABLES NS N n 15 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES seine 21 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ianua ai 26 aaa E NE E E Gate m 38 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ns 30 ENTREPOSAGE ET STABILIT nomment 40 INSTRUCTIONS PARTICULI RES DE MANIPULATION ss 40 PRESENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ss 40 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES eerte 42 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES sr 42 QUE VS de NE E ee ae ae ee peo ED Pili ibd opm n p DEC Sern 42 PH
37. PR CAUTIONS Par cons quent on ne doit prescrire BREO ELLIPTA des patients asthmatiques que si l emploi d un m dicament de pr vention au long cours comme un corticost ro de en inhalation ne permet pas de ma triser l asthme de mani re satisfaisante ou si la gravit de la maladie justifie clairement l instauration d un traitement par un corticost roide en inhalation et par un BALA Une fois l asthme ma tris de fa on durable on doit valuer l tat du patient intervalles r guliers Il ne convient pas d utiliser BREO ELLIPTA chez les patients dont l asthme peut tre ma tris de mani re satisfaisante l aide de doses faibles ou mod r es d un corticost roide en inhalation BREO ELLIPTA n est pas indiqu pour faire c der un bronchospasme aigu voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS G n ralit s G riatrie Aucun ajustement posologique n est n cessaire chez les personnes g es de 65 ans et plus P diatrie L innocuit et l efficacit de BREO ELLIPTA n ont pas t tablies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans Page 4 de 79 CONTRE INDICATIONS e Les patients qui pr sentent une hypersensibilit au furoate de fluticasone au vilant rol l un des ingr dients qui entrent dans la composition du m dicament ou l un des l ments de son contenant voir la section PR SENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT e Les patients qui pr se
38. Une hausse de la fr quence des kystes ovariens a galement t not e chez les deux esp ces Aucune augmentation significative sur le plan statistique de l incidence des tumeurs li es au traitement n a t observ e aux doses de 615 et de 10 5 ug kg jour chez la souris et le rat respectivement Page 66 de 79 Type de Voie Esp ce Dose Observations dignes d int r t l tude et d admi ug kg jour dur e nistration sauf indication contraire Toxicit pour L inhalation de vilant rol par des rats et des rates la n a eu aucun effet sur la fertilit de ces animaux et reproduction Inhalation Rat 62 824 31 508 n a exerc aucun effet ind sirable sur les Fertilit du param tres r gissant les port es ni sur le m le d veloppement foetal L administration de de 54 57 jours vilant rol par voie orale des rates n a entrain partir du aucun effet d favorable sur le d veloppement 14 jour avant pr natal et postnatal des petits L administration de l accouplement vilant rol par inhalation ou par voie sous cutan e FFPSDE Inhalation Rat 49 4 664 37 112 es lapins a provoqu des anomalies foetales XA faible fr quence de fentes palatines r traction des de 22 33 jours A 3 paupi res fusion des stern bres et ou de 2 semaines malformation de l os frontal avant l accouplement Selon les donn es toxicocin tiques recueillies lors au 6 jour apr s d tud
39. a dose de BREO ELLIPTA conform ment la m thode g n ralement accept e pour tout corticost ro de action g n rale et envisager d autres options th rapeutiques pour la prise en charge de l asthme ou de la MPOC Remplacement de la corticoth rapie a action g n rale par une corticoth rapie en inhalation Le remplacement d une corticoth rapie a action g n rale par une corticoth rapie en inhalation moins active sur le plan g n ral impose la prudence car des patients asthmatiques sont d c d s des suites d une insuffisance surr nalienne pendant ou apr s le passage d un traitement un autre Apr s l interruption d une corticoth rapie action g n rale il faut compter quelques mois avant que la fonction de l axe HHS ne se r tablisse Les patients qui ont ant rieurement suivi un traitement d entretien l aide de 20 mg de prednisone ou plus ou l quivalent pourraient tre les plus vuln rables surtout s ils ont pratiquement cess de prendre leur corticost ro de action g n rale Durant cette p riode o la fonction de l axe HHS est inhib e il est possible que les patients pr sentent des signes et des sympt mes d insuffisance surr nalienne s ils subissent un traumatisme ou une intervention chirurgicale ou s ils contractent une infection notamment une gastro ent rite ou une autre affection provoquant une perte importante d lectrolytes M me si BREO ELLIPTA peu
40. ation r p t e de doses de furoate de fluticasone pouvant atteindre 400 ug par des sujets sains n a pas syst matiquement t reli e des baisses statistiquement significatives de la cortisol mie et de la cortisolurie des doses plus lev es au del de la limite sup rieure de la marge th rapeutique des baisses de ces param tres typiques de la classe des corticost roides ont galement t observ es La cortisol mie des sujets pr sentant une insuffisance h patique mod r e a diminu du tiers environ apr s qu ils aient pris l association form e de furoate de fluticasone et de vilant rol 200 ug 25 ug ce qui cadre avec l augmentation de l exposition g n rale au furoate de fluticasone Un effet semblable est pr voir chez les sujets atteints d une insuffisance h patique s v re qui recevraient cette dose Vilant rol Les effets g n raux de la classe des b ta agonistes qui sont notoirement observ s la suite de l administration de ces m dicaments par voie g n rale comprennent l hypokali mie l hyperglyc mie une hausse de la tension art rielle une acc l ration de la fr quence cardiaque et un allongement de l intervalle QTc Lorsque les b ta agonistes sont utilis s en inhalation ils exercent peu d effets g n raux en raison de leur administration localis e l int rieur des poumons de la faiblesse des doses cliniques employ es et du m tabolisme de premier passage subi par la fraction de la
41. au point d administration ced me p riph rique fatigue Blessure empoisonnement et complication des suites d une intervention claquage musculaire Troubles de la peau et du tissu sous cutan ecz ma Troubles vasculaires hypertension Troubles m taboliques et nutritionnels hyperglyc mie Troubles psychiatriques insomnie anxi t d pression Troubles oculaires conjonctivite Troubles h matologiques et lymphatiques an mie Troubles immunitaires hypersensibilit Page 18 de 79 tudes sur l asthme L emploi de BREO ELLIPTA pour le traitement de l asthme a fait l objet de 18 tudes contr l es dont 11 taient contr l es par placebo d une dur e de 4 76 semaines men es double insu avec groupes parall les aupr s de 9 969 patients atteints d asthme BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug a t tudi chez 2 369 sujets et BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug chez 956 sujets M me si ces essais comportaient des sujets g s de 12 17 ans soulignons que l emploi de BREO ELLIPTA n est pas approuv dans ce groupe d ge Les donn es sur l innocuit pr sent es ci dessous sont tir es de deux tudes d efficacit de 12 semaines d une tude d efficacit de 24 semaines et d une tude long terme L tude HZA106827 d une dur e de 12 semaines avait pour but de comparer l efficacit de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug du furoate de fluticasone 100 ug et d
42. au vilant rol ne s est pas traduite par de nouveaux effets toxiques d importance Pharmacologie clinique Effets sur la fonction de axe HHS L inhalation par des sujets sains de doses r p t es de furoate de fluticasone atteignant 400 ug n a pas t syst matiquement reli e une diminution statistiquement significative de la cortisol mie ou de la cortisolurie Des baisses de ces param tres ont cependant t observ es des doses sup rieures la marge th rapeutique Des m ta analyses pharmacocin tique et pharmacodynamique de population ont t men es pour caract riser la relation entre l ASCo 24 du furoate de fluticasone et la moyenne pond r e de la cortisol mie mesur e sur 24 heures ainsi que l excr tion urinaire de cortisol sur 24 heures La population tudi e tait compos e de sujets sains et de patients asthmatiques L ASC o 4 moyenne estim e du furoate de fluticasone requise pour r duire la cortisol mie et la cortisolurie de 50 ASCs 9 a t comparable dans les Page 59 de 79 deux mod les 1 556 et 1 686 pg h mL respectivement Ces valeurs de l ASCso sont de nombreuses fois plus lev es que l ASCo 24 moyenne du furoate de fluticasone observ e la dose th rapeutique de 100 ug chez les sujets atteints de MPOC 182 pgeh mL et la dose maximale de 200 ug chez les patients asthmatiques 495 pgeh mL Lors de deux tudes de 6 mois sur la fonction respiratoire les chercheurs n o
43. autres la tachycardie l arythmie les palpitations l isch mie myocardique angine de poitrine l hypertension ou l hypotension En outre selon certains rapports les b ta agonistes modifieraient les trac s lectrocardiographiques par exemple en aplatissant l onde T en allongeant l intervalle QTc et en provoquant un sous d calage du segment S T C est pourquoi BREO ELLIPTA comme tous les m dicaments contenant des amines sympathomim tiques doit tre administr avec prudence chez les patients atteints d une maladie cardiovasculaire s v re surtout s il s agit d insuffisance coronarienne d arythmie incluant la tachyarythmie ou d hypertension H modynamie l instar des autres b ta agonistes le vilant rol peut exercer chez certains patients des effets cliniquement importants sur le syst me cardiovasculaire se manifestant par une acc l ration du pouls par une hausse de la tension art rielle systolique ou de la tension art rielle diastolique ou encore par des arythmies cardiaques telles qu une tachycardie supraventriculaire et des extrasystoles Le cas ch ant il est possible que le traitement par BREO ELLIPTA doive tre abandonn BREO ELLIPTA a t reli une acc l ration de la fr quence cardiaque proportionnelle la dose administr e chez des sujets sains recevant un traitement stable tat d quilibre atteint voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE lectrocar
44. aval e est de 1 26 en moyenne Vilant rol Le vilant rol agit directement dans les poumons Par cons quent les concentrations plasmatiques de ce m dicament ne peuvent servir en pr dire l effet th rapeutique La biodisponibilit absolue du vilant rol administr sous forme d une association m dicamenteuse compos e de furoate de fluticasone et de vilant rol a 800 ug 100 ug s l ve a 27 3 L exposition g n rale au vilant rol cons cutive son inhalation est surtout imputable l absorption de la fraction de la dose de m dicament inhal e qui parvient aux poumons puisque la biodisponibilit de la fraction aval e est inf rieure 2 L exposition au vilant rol a t la m me que les sujets aient recu la monoth rapie ou l association m dicamenteuse Distribution Furoate de fluticasone Apr s son administration par voie intraveineuse des sujets sains le furoate de fluticasone a affich un volume de distribution moyen de 661 L l tat d quilibre Chez l humain le furoate de fluticasone se lie fortement aux prot ines plasmatiques 99 6 Vilant rol Apr s son administration par voie intraveineuse des sujets sains le vilant rol a affich un volume de distribution moyen de 165 L l tat d quilibre Chez l humain le vilant rol se lie aux prot ines plasmatiques dans une proportion de 93 9 96 M tabolisme Furoate de fluticasone Apr s son administration par voie intraveineus
45. bations de la MPOC sont souvent similaires Il est donc important de consulter votre m decin d s que vous soupconnez une infection puisque la moindre infection pulmonaire doit tre trait e sans attendre Votre m decin pourrait galement vous recommander de vous faire vacciner contre la grippe chaque ann e Asthme Avertissez votre m decin imm diatement si e Vous constatez un changement de vos sympt mes comme une augmentation de la fr quence de la toux de la respiration sifflante ou du serrement de poitrine ou une aggravation inhabituelle de l essoufflement e Vous vous r veillez la nuit parce que votre respiration est sifflante ou cause d un serrement de poitrine ou d un essoufflement e Vous prenez une quantit croissante de votre m dicament de soulagement action rapide Ces signes pourraient indiquer que votre asthme est peut tre en train de s aggraver Ne cessez pas de prendre BREO ELLIPTA sans consulter votre m decin INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Comme c est le cas avec la plupart des m dicaments des interactions avec d autres m dicaments peuvent se produire Informez votre m decin l infirmi re ou votre pharmacien de tous les m dicaments que vous prenez y compris ceux prescrits par d autres m decins les vitamines les min raux les suppl ments naturels ou les m dicaments utilis s en m decine douce Les m dicaments pouvant interagir avec BREO ELLIPTA comprennent
46. compagn e d une fr quence cardiaque pouvant atteindre 200 battements minute arythmies allongement de l intervalle QTc nervosit c phal es tremblements convulsions crampes musculaires s cheresse buccale palpitations naus es tourdissements fatigue malaise insomnie hyperglyc mie hypokali mie acidose m tabolique Comme c est le cas avec tous les autres sympathomim tiques pour inhalation une surdose de vilant rol peut provoquer un arr t cardiaque voire la mort Le traitement du surdosage repose sur l abandon du traitement par BREO ELLIPTA et sur l instauration d un traitement symptomatique et ou de soutien appropri Le recours prudent un b tabloquant cardios lectif peut tre envisag mais tout en gardant l esprit que ce type de m dicament peut provoquer un bronchospasme Il est recommand de surveiller la fonction cardiaque notamment au moyen d une lectrocardiographie en situation de surdosage Pour traiter une surdose soup onn e communiquez avec le centre antipoison de votre r gion Page 29 de 79 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action BREO ELLIPTA renferme du furoate de fluticasone un corticost roide de synth se et du vilant rol un b ta agoniste s lectif longue dur e d action Le furoate de fluticasone et le vilant rol appartiennent deux classes de m dicaments distinctes et de ce fait exercent des effets diff rents sur les indices cliniques e
47. compt s du traitement pour la m re l emportent sur les risques possibles pour le nourrisson Enfants L innocuit et l efficacit de BREO ELLIPTA n ont pas t tablies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans Personnes g es la lumi re des donn es dont nous disposons aucun ajustement posologique n est n cessaire chez les personnes g es mais la possibilit que certaines personnes plus g es pr sentent une sensibilit accrue au traitement ne peut tre cart e Insuffisance h patique L exposition g n rale au furoate de fluticasone peut tripler chez les sujets atteints d une forme l g re mod r e ou s v re d insuffisance h patique Chez les patients pr sentant une insuffisance mod r e ou s v re il convient d administrer la dose de 100 ug 25 ug et de les surveiller la recherche d effets g n raux associ s aux corticost roides voir les sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuli res et tats pathologiques Insuffisance h patique Surveillance et preuves de laboratoire Une hypokali mie possiblement grave et donc susceptible d augmenter le risque d arythmies cardiaques a t observ e avec d autres b ta agonistes Par cons quent la surveillance des taux s riques de potassium est recommand e chez les patients pr dispos s l hypokali mie tant donn que d autres b ta agonistes ont exerc des effets
48. corticost roides par voie orale ou g n rale une visite aux urgences ou l hospitalisation en vue du traitement de l asthme au cours de l ann e pr c dant leur admission l tude ont t admis une p riode pr liminaire de 2 semaines durant laquelle l emploi du BALA a t arr t Les sujets qui ont signal des sympt mes et ou l emploi d un b ta agoniste de secours lors de cette p riode ont t admis l tude Le VEMS initial moyen se situait environ 72 46 de la valeur th orique dans les divers groupes de traitement La dur e des traitements valu s variait de 24 semaines minimum 76 semaines maximum la majorit des participants ont suivi le traitement pendant 52 semaines au moins Les patients ont t r partis al atoirement de mani re recevoir BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug ou du furoate de fluticasone 100 ug tous les deux Page 58 de 79 administr s une 1 fois par jour Le param tre d valuation principal de cette tude tait le temps coul avant la premi re exacerbation d asthme s v re On entendait par exacerbation d asthme s v re une d t rioration telle de la maladie qu elle commandait l administration d une corticoth rapie par voie g n rale pendant au moins 3 jours l hospitalisation du patient ou une visite l urgence pour cause d asthme ayant n cessit une corticoth rapie par voie g n rale Au cours de cette tude le risque d exacerbation d asthme s v re a t
49. d sirables num r s au Tableau 3 les effets survenus une fr quence d au moins 1 chez les patients sous BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug n 2 197 comprenaient les suivants Page 20 de 79 Infections et infestations infection virale des voies respiratoires candidose oropharyng e cystite laryngite amygdalite pharyngite Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux trouble respiratoire rhinite ap riodique dysphonie Troubles gastro intestinaux douleur abdominale naus es x rostomie diarrh e Affections de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif douleur osseuse arthralgie douleur thoracique musculosquelettique Affections g n rales et anomalies au point d administration pyrexie Troubles psychiatriques nervosit Troubles de la peau et du tissu sous cutan prurit Essai de 12 mois Les donn es sur l innocuit long terme proviennent d un essai de 12 mois men aupr s de 503 adolescents et adultes atteints d asthme En plus des effets ind sirables observ s durant les tudes HZA106827 HZA116863 et HZA106829 num r s ci dessus ceux survenus chez au moins 1 des sujets trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug n 201 ou 200 ug 25 ug n 202 pendant 12 mois comprenaient les extrasystoles la rhinite et la myalgie Effets ind sirables du m dicament signal s apr s la commercialisation du produit Les effets ind sirables pertinents num r s ci dess
50. diographie et h modynamie lectrocardiographie La prudence s impose lorsque BREO ELLIPTA est administr des patients pr sentant des ant c dents confirm s d allongement de l intervalle QTc ou des facteurs de risque de torsades de pointes p ex l hypokali mie ou encore des patients qui prennent des m dicaments r put s allonger l intervalle QTc voir la section INTERACTIONS M DICAMENTEUSES M dicaments r put s allonger l intervalle Page 7 de 79 QTc Apr s administration de BREO ELLIPTA la dose de 200 1g 25 ug la diff rence moyenne la plus marqu e enregistr e l tat d quilibre pour l intervalle QT corrig selon la m thode Fridericia QTcF entre ce m dicament et le placebo a t inf rieure 5 ms L association de furoate de fluticasone et de vilant rol a t reli e un allongement de l intervalle QTcF proportionnel la dose apr s avoir t administr e par inhalation des sujets sains dans le cadre d un traitement stable tat d quilibre atteint Il faut savoir que la dose de vilant rol tait jusqu 4 fois sup rieure celle recommand e ce qui correspond une exposition g n rale 10 et 12 fois plus lev e que celle observ e chez les patients atteints d asthme et de MPOC respectivement voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE lectrocardiographie et h modynamie Oreilles nez gorge Durant les essais cliniques les cherche
51. dose qui est Page 31 de 79 aval e Ces effets ont galement tendance a s mousser cons cutivement l administration de doses r p t es de ces m dicaments Les donn es de pharmacologie clinique laissent entendre que le vilant rol 25 ug est d nu des effets g n raux d importance clinique associ s la classe des b ta agonistes Le vilant rol qu il ait t administr seul ou en association avec du furoate de fluticasone des doses pouvant atteindre 50 ug n a pas t associ des effets d importance clinique ou statistiquement significatifs sur la kali mie ni sur la glyc mie Administr des doses de 100 ug le vilant rol a t reli de l g res baisses de la kali mie 0 1 mmol L ou moins environ et de faibles hausses de la glyc mie moins de 1 mmol L environ Le vilant rol n a pas t syst matiquement reli des effets tensionnels d importance clinique ou statistiquement significatifs lorsqu il tait administr des doses pouvant atteindre 100 ug Lorsque des effets pharmacodynamiques taient observ s rien n indiquait que l administration de doses r p t es de vilant rol avait pour cons quence de les amplifier tandis que certains autres effets s estompaient lectrocardiographie et h modynamie L effet de l association de furoate de fluticasone et de vilant rol sur les param tres lectrocardiographiques a t valu dans le cadre d une tude crois e men e
52. double insu chez 85 sujets sains r partis al atoirement en 4 groupes dont deux groupes t moins placebo et agent actif Des doses de furoate de fluticasone et de vilant rol de 200 ug 25 ug et de 800 ug 100 ug ont t administr es une fois par jour pendant 7 jours Cette derni re teneur correspond une dose jusqu 4 fois plus lev e de vilant rol que celle qui est recommand e et une exposition g n rale au vilant rol 10 et 12 fois plus grande que celle qui est observ e chez les patients atteints d asthme et de MPOC respectivement Des allongements de l intervalle QTcF ont t observ s les plus prononc s ayant t not s 30 minutes apr s l administration de la dose Les variations moyennes de l intervalle QTcF ms ajust es en fonction du placebo qui ont t enregistr es entre le d but de l tude et la trenti me minute se chiffraient 4 5 IC 90 de 2 1 6 9 dans le groupe ayant recu l association furoate de fluticasone et vilant rol 200 ug 25 ug et 9 6 IC 90 de 7 2 12 0 dans le groupe ayant re u l association furoate de fluticasone et vilant rol 800 ug 100 ug Page 32 de 79 Figure 1 Variation de l intervalle QTcF depuis le d but de l tude ms 4 4 Diff rence entre les traitements et le placebo pour ce qui est de l intervalle QTCcF variation moyenne ajust e et IC 90 enregistr e diff rentes heures sur 24 heures le 7 jour par rapport au
53. e des sujets sains le furoate de fluticasone est principalement limin de la grande circulation par le foie au moyen de l isoenzyme CYP3AA clairance plasmatique totale de 65 4 L h Le furoate de fluticasone subit rapidement un m tabolisme de premier passage et sa biotransformation se fait essentiellement par hydrolyse du groupement S fluorom thyl carbothioate celle ci aboutissant la formation de m tabolites dot s d une activit corticost roide consid rablement affaiblie Aucun signe de clivage du groupement furoate conduisant la formation de fluticasone n est ressorti des tudes in vivo Page 36 de 79 Vilant rol Apr s son administration par voie intraveineuse le vilant rol affiche une clairance plasmatique lev e soit 108 L heure Apr s administration par voie orale le vilant rol subit rapidement un m tabolisme de premier passage et sa biotransformation se fait essentiellement par O d salkylation o intervient surtout l isoenzyme CYP3A4 et qui aboutit la formation d une s rie de m tabolites dot s d une activit agoniste b ta adr nergique et b ta adr nergique consid rablement att nu e Elimination Furoate de fluticasone Le furoate de fluticasone et ses m tabolites sont limin s principalement dans les f ces ce qui correspond environ 101 et 90 de la dose administr e par voie orale et par voie intraveineuse respectivement L excr tat urinaire contient environ 1 et
54. e une vascularite d une aggravation des sympt mes respiratoires de complications cardiaques ou d une neuropathie chez leurs patients Aucun lien causal n a t tabli entre l utilisation d une corticoth rapie en inhalation et ces maladies sous jacentes Hypersensibilit R actions d hypersensibilit imm diate Des r actions d hypersensibilit imm diate se sont produites suite a l administration de BREO ELLIPTA voir la section EFFETS INDESIRABLES Effets ind sirables du m dicament signal s apr s la commercialisation du produit Si des signes voquant une r action allergique se manifestent en particulier une difficult respirer ou avaler une Page 11 de 79 enflure de la langue des l vres ou du visage une urticaire ou une ruption cutan e on doit cesser imm diatement l emploi de BREO ELLIPTA et instaurer un autre traitement Le patient NE doit PAS tre soumis une nouvelle tentative de traitement par BREO ELLIPTA si ce dernier est a l origine de la r action d hypersensibilit voir la section CONTRE INDICATIONS Des cas de r action anaphylactique ont t signal s chez des patients extr mement allergiques aux prot ines du lait apr s qu ils ont inhal d autres produits en poudre renfermant du lactose Par cons quent les patients pr sentant une allergie s v re ces prot ines ne doivent pas utiliser BREO ELLIPTA voir la section CONTRE INDICATIONS I
55. e 4 HZC112206 Variation du VEMS minimal depuis le d but de l tude L 0 20 0 10 1 0 00 T Variation moyenne depuis le d but de l tude calcul e par la m thode des moindres carr s IC 95 96 L 2 7 14 28 56 84 112 140 169 Jour de l tude 6 60 Placebo BSS FF 100ug VI 25 ug wee FF VI 100 12 25 ug Remarques FF furoate de fluticasone VI vilant rol Etudes sur les exacerbations Les tudes HZC 102970 et HZC102871 ont dur 52 semaines Il s agissait d tudes men es a double insu avec r partition al atoire et groupes parall les visant comparer l effet de BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug et 100 ug 25 ug d une association de furoate de fluticasone et de vilant rol 50 ug 25 ug et de vilant rol 25 ug tous administr s une fois par jour sur la fr quence annuelle des exacerbations mod r es ou s v res chez des patients atteints de MPOC Les participants devaient satisfaire aux crit res d admissibilit suivants ant c dents d usage du tabac correspondant 10 paquets ann es au moins rapport VEMS CVF gal ou inf rieur 0 70 apr s la prise de salbutamol VEMS quivalant 70 ou moins de la valeur th orique apr s la prise de salbutamol et ant c dents document s d au moins 1 exacerbation de leur MPOC ayant command le recours une antibioth rapie et ou une corticoth rapie par voie orale ou encore leur hospitalisation au cours des 12
56. e 41 de 79 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom propre Furoate de fluticasone Nom chimique 6a 118 160 17a 6 9 difluoro 17 fluorom thyDthio carbonylj 11 hydroxy 16 m thyl 3 oxoandrosta 1 4 di ne 17 yl 2 furancarboxylate Formule mol culaire et masse mol culaire C27H29F30 6S 538 6 Formule d velopp e Propri t s physicochimiques Le furoate de fluticasone est une poudre blanche pratiquement insoluble dans l eau Nom propre trif natate de vilant rol Nom chimique acide triph nylac tique 4 1R 2 6 2 2 6 dicholorobenzyl oxy thoxy hexyl amino 1 hydroxy thy 2 hydroxym thyl ph nol 1 1 Formule mol culaire et masse mol culaire C24H33Cl2NOs C29H16O2 774 8 Formule d velopp e ci OH N o HO See ON ci HO PhCCO H Propri t s physicochimiques Le vilant rol est une poudre blanche pratiquement insoluble dans l eau Page 42 de 79 ESSAIS CLINIQUES Essais cliniques sur la MPOC Quatre tudes cliniques r alis es chez des patients ayant re u un diagnostic clinique de MPOC ont servi valuer l efficacit de BREO ELLIPTA voir le Tableau 8 Deux tudes contr l es avec r partition al atoire d une dur e de 6 mois HZC112206 et HZC112207 des tudes sur la fonction respiratoire ont t mises sur pied afin d valuer l efficacit de BREO ELLIPTA pour am liorer la fonction res
57. e immobilisation prolong e des ant c dents familiaux d ost oporose la m nopause l usage du tabac un ge avanc une mauvaise alimentation et l emploi prolong de m dicaments susceptibles de r duire la masse osseuse p ex des anticonvulsivants et des corticost roides pris par voie orale et de leur prodiguer les soins conformes aux normes tablies Comme les patients atteints de MPOC pr sentent souvent plusieurs de ces facteurs de risque il est recommand d valuer leur DMO avant d entreprendre un traitement par BREO ELLIPTA et p riodiquement par la suite Advenant que la DMO diminue de fagon marqu e et que l utilisation de BREO ELLIPTA demeure indispensable au traitement de la MPOC on envisagera s rieusement d avoir recours un m dicament permettant de traiter ou de pr venir l ost oporose Page 10 de 79 Effets sur la croissance Les corticost roides administr s en inhalation orale peuvent r duire la vitesse de croissance chez les enfants et les adolescents voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuli res et tats pathologiques P diatrie Hypokali mie et hyperglyc mie Les b ta agonistes peuvent entrainer une hypokali mie marqu e chez certains patients ce qui risque de provoquer des effets ind sirables de nature cardiovasculaire La r duction de la kali mie s rique est g n ralement passag re et ne commande pas l administration d un suppl ment L
58. e programm s h Diff rence entre le traitement et le placebo HEHE FF VI 9 9 FF VI 800 100 200 25 Voir les sections MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Cardiovasculaire et INTERACTIONS M DICAMENTEUSES M dicaments r put s allonger l intervalle QTc Diur tiques n pargnant pas le potassium c d diur tiques de l anse et diur tiques thiazidiques et D riv s de la xanthine Effets cardiovasculaires observ s chez les sujets atteints de MPOC Au cours de 4 tudes cliniques de 6 et de 12 mois les chercheurs n ont relev aucun signe d un effet quelconque du traitement sur la fr quence cardiaque sur l intervalle QTcF ni sur la tension art rielle des sujets atteints de MPOC ayant re u l association m dicamenteuse compos e de furoate de fluticasone et de vilant rol 50 ug 25 ug ou encore BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug ou 200 ug 25 ug un de ces deux ingr dients actifs seulement ou un placebo voir la section EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Page 34 de 79 Effets cardiovasculaires observ s chez les sujets atteints d asthme Au cours d un essai clinique de 52 semaines les chercheurs n ont relev aucun signe d un effet quelconque du traitement sur l intervalle QTcF ni sur la tension art rielle des sujets atteints d asthme ayant recu BREO ELLIPTA a 100 ug 25 ug ou 200 ug 25 ug 1 fois par jour par comparaison avec ce
59. en poudre pour inhalation des associations de ces deux m dicaments o la teneur en furoate de fluticasone variait ou un placebo Page 16 de 79 Tableau 1 Effets ind sirables survenus une fr quence d au moins 1 chez les patients trait s par BREO ELLIPTA au cours des tudes HZC112206 et HZC112207 BREO Vilant rol Furoate de Placebo ELLIPTA 25 ug fluticasone 100 ug 25 ug 100 ug Effet ind sirable n 410 n 410 n 7c n 7c Infections et infestations Rhinopharyngite 35 9 41 10 Infection des voies respiratoires 29 7 20 5 sup rieures Candidose oropharyng e 22 5 9 2 Sinusite 7 2 7 2 Bronchite 6 1 2 lt 1 Pharyngite 5 1 2 lt 1 Troubles du syst me nerveux C phal es 29 7 36 9 Affections de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif Dorsalgie 10 2 10 2 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux MPOC 9 2 11 3 Toux 7 2 3 1 Affections gastro intestinales Naus es 6 1 541 Affections cardiaques Extrasystoles ventriculaires 6 1 4 1 Affections g n rales et anomalies au point d administration Pyrexie 6 1 5 1 Comprend les appellations suivantes candidose buccale candidose oropharyng e candidose et oropharyngite fongique Page 17 de 79 Essais de 12 mois En plus des effets ind sirables pr sent s dans le Tableau 1 la fr quence des effets ind sirables associ s BREO ELLIPTA a aussi t
60. ent les chutes Pendant le traitement par BREO ELLIPTA vous devez viter d entrer en contact avec des personnes atteintes de la rougeole ou de la varicelle Le cas ch ant informez en votre m decin imm diatement Les m dicaments comme BREO ELLIPTA peuvent provoquer des probl mes aux yeux tels que e des cataractes opacit du cristallin vision trouble et douleur aux yeux e le glaucome hausse de la pression l int rieur de l il douleur oculaire S il n est pas trait le Page 72 de 79 glaucome peut entrainer une perte permanente de la vue e vous devriez donc subir un examen de la vue p riodiquement Grossesse L emploi de BREO ELLIPTA n est habituellement pas recommand durant la grossesse Avant de vous prescrire BREO ELLIPTA le m decin soup sera les bienfaits escompt s du traitement pour vous et les risques qu il pourrait comporter pour le foetus Allaitement On ignore si les ingr dients de BREO ELLIPTA passent dans le lait maternel Si vous allaitez il convient de discuter avec votre m decin avant de prendre BREO ELLIPTA MPOC Si vous pr sentez les sympt mes d une exacerbation informez en votre m decin imm diatement Les patients atteints de MPOC risquent davantage de faire une pneumonie infection des poumons Les m dicaments comme BREO ELLIPTA peuvent aussi augmenter le risque de pneumonie Or les sympt mes de la pneumonie et ceux des exacer
61. ents atteints d une tuberculose volutive ou quiescente des voies respiratoires d infections g n rales chroniques ou non trait es qu elles soient de nature fongique bact rienne virale ou parasitaire ou encore d herp s oculaire Ophtalmologique Des cas de glaucome de hausse de la pression intraoculaire PIO et de cataractes cons cutifs l utilisation prolong e de corticost roides en inhalation ont t signal s Il convient donc de surveiller de pr s les patients qui pr sentent une alt ration de la vision ou qui ont des ant c dents de PIO lev e de glaucome et ou de cataractes Page 12 de 79 Respiratoire Bronchospasme paradoxal Comme c est le cas avec toute autre inhaloth rapie il peut se produire apr s l administration du m dicament un bronchospasme paradoxal caract ris par une aggravation instantan e de la respiration sifflante qui doit tre trait imm diatement l aide d un bronchodilatateur action rapide et courte dur e d action administr par inhalation tel que le salbutamol Dans de tels cas il convient de cesser l administration de BREO ELLIPTA sur le champ d valuer l tat du patient et au besoin d instaurer un autre traitement Pneumonie MPOC Une hausse de la fr quence des cas de pneumonie a t observ e chez les patients recevant BREO ELLIPTA pour traiter leur MPOC Une augmentation de la fr quence des pneumonies motivant I hospitalisation des patients a
62. er des anomalies des r sultats des preuves de laboratoire telles qu une baisse des concentrations de potassium et une hausse du taux de sucre dans le sang Votre m decin d cidera quels moments vous subirez des analyses sanguines et en interpr tera les r sultats EFFETS SECONDAIRES GRAVES FREQUENCE ET PROCEDURES A SUIVRE Cessez de prendre le m dica ment et consultez Seule un ment m decin pour sans les attendre effets secon daires graves Consultez votre m decin ou votre pharmacien Muguet infection levures plaques blanches dans la bouche et sur la langue mal de gorge Bronchite inflammation des poumons Fractures osseuses ou ost oporose Les personnes en sant qui normalement ne se casseraient pas un os peuvent ressentir soudainement de la douleur un endroit ou l autre du corps notamment au poignet dans la colonne vert brale ou la hanche Il pourrait s agir d une fracture MPOC essoufflement toux malaise la poitrine et production d expectorations Hypertension art rielle acc l ration ou irr gularit des battements cardiaques Page 77 de 79 Pe fr quent Rare Tr s rare Pneumonie infection des poumons fi vre frissons augmentation de la production d expectorations changement de couleur du mucus intensification de la toux ou aggravation des difficult s respiratoires Sympt mes pseudo grippaux influenza Baisse de
63. es voir la Figure 7 Page 57 de 79 Figure 7 Variation moyenne des diverses mesures en s rie du VEMS mL prises sur 24 heures entre le d but de l tude et la 24 semaine de traitement tude HZA106829 Variation moyenne depuis le d but de l tude calcul e par la m thode des moindres carr s et IC a 95 mL 0 2 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Temps coul depuis la prise de la dose h eee BREOELLIPTA 200 ug 25 pg 1 f p j XXX Furoate de fluticasone 200 ug 1 f p j E E Propionate de fluticasone 500 pg 2 f p j Etude sur les exacerbations L tude HZA106837 sur les exacerbations d une dur e de 24 76 semaines visait valuer si BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug r duisait de fagon significative le risque d exacerbation de l asthme mesur d apr s le temps coul avant la premi re exacerbation d asthme comparativement au furoate de fluticasone 100 ug chez des sujets asthmatiques Les patients qui recevaient une dose faible moyenne ou lev e d un corticost roide en inhalation propionate de fluticasone raison de 100 500 ug 2 fois par jour ou l quivalent ou une dose faible ou moyenne d un corticost roide en inhalation et un BALA association de propionate de fluticasone et de salm t rol raison de 100 ug 50 ug 250 ug 50 ug 2 fois par jour ou l quivalent et qui avaient des ant c dents d au moins une exacerbation de l asthme ayant command l administration de
64. es b ta agonistes peuvent galement entrainer une hyperglyc mie transitoire chez certains patients voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacodynamie Affections concomitantes BREO ELLIPTA comme tous les m dicaments contenant des amines sympathomim tiques doit tre administr avec prudence chez les patients qui souffrent de troubles convulsifs ou de thyr otoxicose et chez ceux qui r pondent de fa on inhabituelle ces substances Il a t rapport que le salbutamol agoniste des r cepteurs b ta adr nergiques action rapide et courte dur e d action aggravait le diab te et l acidoc tose lorsqu il tait administr par voie intraveineuse H matologique Affections associ es une osinophilie Il peut arriver quoique rarement que les patients prenant des corticost ro des en inhalation soient atteints d une affection g n rale associ e une osinophilie certains d entre eux montrant des signes cliniques d une vascularite cadrant avec un syndrome de Churg et Strauss une maladie qui est souvent trait e au moyen d une corticoth rapie action g n rale Ces manifestations sont habituellement mais pas toujours associ es une r duction ou l abandon d une corticoth rapie administr e par voie orale cons cutivement l amorce d une corticoth rapie en inhalation Les m decins doivent rester l aff t d une osinophilie d une ruption cutan e li
65. es de toxicologie r alis es avec des doses DER UT na Ra Ts 4 3 3373 r p t es de vilant rol administr par inhalation et e par voie sous cutan e chez la rate la DSENO sur 12 jours du 6 le d veloppement correspondait environ iid i pE 8 000 fois et 133 fois l exposition g n rale ap ns observ e chez les patients atteints d asthme l accouplement recevant des doses de vilant rol de 25 ug jour 13 jours du 7 Inhalation Lapin 62 7 591 5740 respectivement Ce param tre n a pu tre au 19 jour Sous cutan e 3 7 30 300 d termin chez la lapine cons cutivement apr s l administration du m dicament par inhalation l accouplement DPP Orale Rat 300 3 000 35 jours du 10 000 6 jour apr s l accouplement au 20 jour apr s la mise bas Tol rance Le vilant rol n a pas fait preuve de propri t s locale Topique Souris 50 uL 50 96 sensibilisantes lors de l preuve de stimulation Stimulation p p locale des ganglions lymphatiques chez la souris locale des Il n a pas non plus irrit la peau ni provoqu ganglions d irritation s v re aux yeux lors d essais r alis s lymphatiques sur des tissus humains reconstitu s SOTS aS aa SRE ROC aaa AE Propri t Topique S 0 25 mg irritante pour la peau Propri t Topique S o 30 mg irritante pour les yeux L gende S o sans objet TCEHD Test sur cel kk DEF d veloppeme ules embryonnaires de hamster dor FFPSDE
66. es m dicaments l tude ont t administr s sous forme de poudre pour inhalation M me si ces essais comportaient des sujets g s de 12 17 ans soulignons que l emploi de BREO ELLIPTA n est pas approuv dans ce groupe d ge Le Tableau 10 rend compte en d tail du plan de ces tudes sur l asthme ainsi que des caract ristiques d mographiques des patients Page 50 de 79 Tableau 10 R sum des donn es d mographiques des participants aux tudes cliniques sur l asthme N de Plan de l tude Sujets n nombre ge Sexe l tude Posologie voie d administration et dur e extr du traitement mes n HZA106827 Etude multicentrique de 12 semaines men e Total 609 12 84 Hommes double insu avec r partition al atoire FF VI 100 ug 25 ug 256 42 contr le par placebo et groupes parall les 201 visant comparer l efficacit et l innocuit de FF 100 ug 205 Femmes l association FF VI 100 ug 25 ug et du FF Placebo 203 353 58 100 ug tous administr s une fois par jour le soir chez des adultes et des adolescents ag s de 12 ans et plus atteints d asthme bronchique persistant HZA116863 Etude multicentrique de 12 semaines men e Total 1 039 12 82 Hommes double insu avec r partition al atoire et FF VI 100 ug 25 ug 411 40 groupes parall les visant comparer 346 l efficacit et l innocuit de l association FF FF VI 200 ug 25 u
67. es variations du trac obtenu l ECG et ou l hypokali mie peuvent tre consid rablement accentu es par l usage concomitant de b ta agonistes surtout si ces derniers sont administr s des doses sup rieures aux doses recommand es L effet exerc sur l appareil cardiovasculaire pourrait tre amplifi par ces agents Les m dicaments reconnus pour allonger l intervalle QTc risquent davantage de provoquer des arythmies ventriculaires Interaction pharmacodynamique possible hausse du risque d hypokali mie L gende EC Essai clinique T Th orique Interactions m dicament aliment M me si la port e de ces effets sur le plan clinique reste inconnue la prudence s impose lorsqu un b ta agoniste et un diur tique n pargnant pas le potassium sont administr s en concomitance Le vilant rol l instar des autres b ta agonistes doit tre administr avec prudence aux patients trait s par des inhibiteurs de la monoamine oxydase des antid presseurs tricycliques ou des m dicaments reconnus pour allonger l intervalle QTc La prudence s impose lorsque des b ta agonistes sont utilis s en concomitance La prudence s impose lorsque des corticost ro des sont utilis s en concomitance dans les cas d hypoprothrombin mie Les interactions avec les aliments n ont pas t tablies Aucune tude sur les interactions avec les aliments n a t r alis e tant donn qu aucun effet
68. g Femmes VI 200 ug 25 ug et 100 ug 25 ug et du FF 346 628 60 100 ug tous en poudre pour inhalation dans FF 100 ug 347 le traitement de l asthme persistant chez des adultes et des adolescents HZA106829 Etude multicentrique de 24 semaines men e Total 586 12 76 Hommes double insu avec r partition al atoire et FF VI 200 ug 25 ug 241 41 groupes parall les visant 4 comparer 197 l efficacit et l innocuit de l association FF FF 200 ug 194 Femmes VI 200 ug 25 ug administr e 1 fois par jour PF 500 ug 195 345 59 le soir avec celles du FF 200 ug administr 1 fois par jour le soir et du PF 500 ug administr 2 fois par jour des adultes et des adolescents g s de 12 ans et plus atteints d asthme persistant HZA106837 Etude multicentrique de 24 76 semaines Total 2 019 12 82 Hommes men e double insu avec r partition al atoire FF VI 100 ug 25 ug 669 33 et groupes parall les visant comparer 1 009 l efficacit de l association FF VI FF 100 ug 1 010 Femmes 100 ug 25 ug sur la r duction de la fr quence 1 350 67 des exacerbations d asthme s v res avec celle du FF 100 ug en mesurant le temps coul avant la premi re exacerbation s v re d asthme Les deux m dicaments ont t administr s 1 fois par jour le soir chez des sujets de 12 ans et plus atteints d asthme qui avaient eu au moins une exacerbation de leur asthme dan
69. halation Cobaye De 67 1 71 2 aucun signe de r action Hypersensibilit m le d hypersensibilit des voies respiratoire respiratoires 5 jours L gende Le vilant rol a t soumis une valuation toxicologique approfondie dont les principaux r sultats sont r sum s au Tableau 15 Dans la plupart des tudes le vilant rol a t administr par inhalation de fa on obtenir une exposition g n rale au m dicament Les principaux r sultats concordent avec les observations faites au sujet de l exposition g n rale aux b ta agonistes et couramment d crites dans le cas d autres BALA vendus sur le march De fagon caract ristique les concentrations plasmatiques de vilant rol mesur es chez des patients ayant pris quotidiennement et de facon r p t e des doses de 25 ug de ce m dicament se sont r v l es inf rieures celles rapport es lors des tudes de toxicologie effectu es chez les animaux voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique Page 64 de 79 Tableau 15 R sum des principaux r sultats des tudes de toxicologie sur le vilant rol Type de Voie Esp ce Dose Observations dignes d int r t l tude et d admi ug kg jour dur e nistration sauf indication contraire Dose unique Orale Rat 5 30 100 300 Aucune tude toxicologique doses uniques n a mg kg t effectu e sur le vilant rol mais au cours des tudes de tol rabilit doses u
70. hyperglyc miques il convient de v rifier plus fr quemment la glyc mie des patients diab tiques Chez les patients risque qui suivent un traitement d entretien par BREO ELLIPTA on doit aussi envisager de surveiller les effets sur les os et sur les yeux cataracte et glaucome On doit surveiller la survenue des effets propres aux corticost roides chez les patients pr sentant une insuffisance h patique puisque l exposition g n rale au furoate de fluticasone pourrait tre plus marqu e chez ces patients Page 14 de 79 EFFETS INDESIRABLES Apercu des effets ind sirables du m dicament Les BALA comme le vilant rol un des ingr dients actifs de BREO ELLIPTA accroissent le risque de d c s li a l asthme voir la MISE EN GARDE encadr e et la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS La fr quence des effets ind sirables li s l association de furoate de fluticasone et de vilant rol est fond e sur des donn es d essais cliniques sur la MPOC et l asthme Exception faite de la pneumonie et des fractures le profil d innocuit de BREO ELLIPTA s est r v l similaire chez les patients asthmatiques et chez ceux aux prises avec la MPOC Durant les essais cliniques la pneumonie et les fractures ont t observ es plus fr quemment chez les patients atteints de MPOC que d asthme Pneumonie MPOC Lors des deux essais de 12 mois portant sur la MPOC les chercheurs ont constat que les cas de
71. ieure 30 mL min comparativement aux sujets sains Les effets de l h modialyse n ont pas t tudi s ENTREPOSAGE ET STABILIT Ne pas entreposer une temp rature sup rieure 25 C Conserver le produit dans un endroit sec l abri d une source de chaleur directe et des rayons du soleil i gt A Une fois entam le produit se conserve durant 6 semaines BREO ELLIPTA doit tre jet de mani re s curitaire lorsque le compteur de doses indique 0 ou 6 semaines apr s avoir t retir du plateau d aluminium selon la premi re ventualit Garder hors de la vue et de la port e des enfants S il est conserv au r frig rateur il convient de laisser l inhalateur la temp rature ambiante pendant au moins 1 heure avant de l utiliser INSTRUCTIONS PARTICULIERES DE MANIPULATION BREO ELLIPTA se pr sente dans un plateau doubl d aluminium contenant un sachet qui renferme un agent dessiccatif Le plateau est scell au moyen d un opercule pelable qui de concert avec l agent dessiccatif prot ge le produit de l humidit L opercule ne doit tre enlev qu au moment de se servir du m dicament pour la premi re fois Une fois l emballage ouvert on doit jeter le sachet contenant l agent dessiccatif PR SENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT BREO ELLIPTA s administre au moyen d un inhalateur compos d un boitier en plastique gris p le d un compteur de doses et d un couvercle d embout b
72. in tiques des sujets atteints de MPOC ayant particip 4 essais et ayant recu BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug Tableau7 Bilan pharmacocin tique du furoate de fluticasone et du vilant rol Cmax et ASCjo 24 chez des sujets atteints d asthme moyenne g om trique IC 95 Population Traitement Cmax pg mL ASCo 24 pg h mL Furoate de fluticasone a 16 0 de 15 6 16 5 244 3 de 236 0 252 5 100 pg Furoate de fluticasone a 31 4 de 30 3 a 32 4 495 3 de 480 1 510 6 200 ug Vilant rol 25 ug 49 5 de 46 6 52 5 168 7 de 163 9 173 5 Analyses des caract ristiques pharmacocin tiques des sujets atteints d asthme ayant particip 4 essais et ayant re u BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug ou 200 ug 25 ug Page 35 de 79 Absorption Furoate de fluticasone Le furoate de fluticasone agit directement dans les poumons Par cons quent les concentrations plasmatiques de ce m dicament ne peuvent servir a en pr dire l effet th rapeutique La biodisponibilit absolue du furoate de fluticasone administr sous forme d une association m dicamenteuse compos e de furoate de fluticasone et de vilant rol 800 ug 100 ug s l ve 15 2 L exposition g n rale au furoate de fluticasone cons cutive son inhalation est surtout imputable a absorption de la fraction de la dose de m dicament inhal e qui parvient aux poumons puisque la biodisponibilit de la fraction
73. is seul rapport entre les deux fr quences 0 77 IC 95 de 0 60 0 991 Lors de l tude HZC102871 la fr quence annuelle des exacerbations commandant le recours une corticoth rapie par voie g n rale ou orale tait num riquement plus faible chez les sujets ayant pris BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug que chez ceux qui avaient recu du vilant rol 25 ug seulement rapport entre les deux fr quences 0 62 IC 95 de 0 49 0 78 Page 49 de 79 Essais cliniques sur l asthme L efficacit de BREO ELLIPTA a t valu e dans le cadre de 4 essais cliniques men s double insu avec r partition al atoire et groupes parall les chez des adolescents et des adultes asthmatiques g s de 12 ans et plus voir le Tableau 10 Trois des essais visaient valuer l efficacit et l innocuit de BREO ELLIPTA pris une fois par jour en soir e par des sujets dont l asthme n tait pas ma tris par un corticost ro de en inhalation ou un traitement associant un corticost ro de en inhalation et un BALA L autre essai qui a dur de 24 76 semaines visait comparer l efficacit de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug avec celle du furoate de fluticasone 100 ug pour ce qui est de r duire la fr quence des exacerbations d asthme d apr s le temps coul avant la premi re exacerbation Les sujets avaient eu au moins une exacerbation d asthme dans l ann e pr c dant leur admission l tude L
74. la concentration de potassium dans le sang irr gularit des battements cardiaques faiblesse et spasmes musculaires sensation g n rale de malaise Hausse du taux de sucre dans le sang mission d urine soif et faim fr quentes Bronchospasme aggravation soudaine de l essoufflement et de la respiration sifflante juste apr s avoir pris BREO ELLIPTA R action allergique ruption cutan e urticaire rougeur enflure du visage des l vres de la langue ou de la gorge ced me de Quincke respiration devenant tr s sifflante toux ou difficult avaler ou respirer sensation soudaine de faiblesse ou sensation de t te l g re pouvant mener un collapsus ou un vanouissement Battements cardiaques rapides Palpitations cardiaques Alt ration du fonctionnement des glandes surr nales fatigue faiblesse naus es et vomissements hypotension art rielle Inconnu Glaucome hausse de la Y pression l int rieur de l oeil et ou douleur aux yeux Cataractes opacit du Y cristallin de l oeil vision trouble et ou douleur aux yeux Syndrome de Churg et Y Strauss affection pseudo grippale ruption cutan e picotements ou engourdissement dans les jambes et les bras sinusite s v re ou aggravation des probl mes pulmonaires ou respiratoires Cette liste d effets secondaires n est pas exhaustive Si vous prouvez un effet inattendu pendant que vous pre
75. luticasone de 36 et de 33 respectivement et l ASC r et la Cmax moyennes du vilant rol de 65 96 et de 22 96 respectivement L augmentation de l exposition au furoate de fluticasone s est accompagn e d une r duction de 27 de la moyenne pond r e de la cortisol mie mesur e sur 24 heures L augmentation de l exposition au vilant rol n a t li e aucune intensification des effets g n raux associ s aux b ta agonistes sur la fr quence cardiaque et la kali mie mais elle a t associ e un l ger allongement de l intervalle QTcF Par cons quent la prudence est de mise lors de l administration concomitante de BREO ELLIPTA et de k toconazole ou d autres inhibiteurs puissants de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Apr s administration par inhalation d une dose de vilant rol 25 ug avec du k toconazole 400 mg les chercheurs ont not que l exposition g n rale au vilant rol avait t multipli e par 1 9 ce dont t moignait l ASC mais ils n ont vu aucun Page 22 de 79 changement pour la Cmax De plus l augmentation de l ASC ne s est traduite par aucun effet sur la fr quence cardiaque la kali mie et l intervalle QTcF Le furoate de fluticasone et le vilant rol sont tous les deux des substrats de la glycoprot ine P L utilisation concomitante de doses r p t es de v rapamil un inhibiteur de la glycoprot ine P et de vilant rol administr en association avec un antagoniste muscarini
76. mmunitaire Les patients qui re oivent des agents immunod presseurs sont plus vuln rables aux infections que les personnes en bonne sant La varicelle et la rougeole par exemple peuvent avoir des r percussions plus graves voire mortelles chez les patients sensibles qui prennent des corticost roides Les patients qui n ont pas d ja eu ces maladies ou qui n ont pas t convenablement vaccin s doivent viter d y tre expos s En cas d exposition la varicelle il peut tre indiqu d administrer un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle zona En cas d exposition la rougeole l administration prophylactique d un m lange d immunoglobulines par voie intramusculaire pourrait tre indiqu e Si la varicelle se manifeste on peut envisager un traitement antiviral Il est important que les patients atteints de MPOC qui pr sentent une infection thoracique m me b nigne soient trait s rapidement parce qu ils pourraient tre plus expos s aux infections pulmonaires nocives que les personnes en bonne sant On doit donc conseiller aux patients de communiquer avec leur m decin le plus t t possible s ils soupconnent une infection Les m decins doivent recommander leurs patients atteints de MPOC de se faire vacciner contre la grippe chaque ann e l instar de tous les m dicaments base de corticost roides BREO ELLIPTA doit tre administr avec prudence et seulement si n cessaire aux pati
77. n en demeure pas moins Page 30 de 79 que de 10 50 de l ensemble des r cepteurs adr nergiques de cet organe sont des r cepteurs b ta adr nergiques La fonction exacte de ces r cepteurs n a pas encore t cern e mais leur pr sence porte croire que m me les agonistes ultra s lectifs des r cepteurs b ta adr nergiques peuvent exercer des effets sur le c ur Pharmacodynamie Furoate de fluticasone et vilant rol Le d lai d action m dian d fini par une augmentation de 100 mL du VEMS depuis le d but de l tude se chiffrait 16 minutes chez les patients ayant re u l association furoate de fluticasone vilant rol 100 ug 25 ug Une fois le traitement amorc il faut parfois attendre une semaine ou plus avant que le m dicament exerce son plein effet Le d lai d action et l ampleur du soulagement des sympt mes peuvent varier d un patient un autre Rien n indique que les effets pharmacologiques directs de BREO ELLIPTA sur la fonction respiratoire s puisent au fil du temps Furoate de fluticasone C est un fait reconnu que les corticost roides administr s par voie g n rale exercent des effets ind sirables sur la fonction de l axe HHS et que ces derniers ont galement t rapport s avec les corticost roides administr s par inhalation ou par voie nasale voir la section PHARMACOLOGIE D TAILL E Sujets sains Selon les donn es pharmacologiques cliniques et les donn es cliniques l inhal
78. nde que celle du propionate de fluticasone Des tudes in vitro ont galement r v l que la translocation du r cepteur des glucocorticoides l int rieur du noyau cellulaire condition essentielle toute activit anti inflammatoire est plus rapide et plus durable avec le furoate de fluticasone qu avec le propionate de fluticasone La pr sence du r cepteur des glucocorticoides l int rieur du noyau a en effet pu tre observ e 30 heures apr s l exposition au furoate de fluticasone ce qui n a pas t le cas avec le propionate de fluticasone La pertinence clinique de cette observation est inconnue Le vilant rol est un BALA s lectif dont les effets bronchodilatateurs se maintiennent pendant 24 heures Les effets pharmacologiques de ces agents y compris le vilant rol s expliquent du moins en partie par la stimulation de l ad nyl cyclase l enzyme intracellulaire qui catalyse la transformation de l ad nosine triphosphate ATP en ad nosine 3 5 monophosphate AMP cyclique L augmentation du taux d AMP cyclique entra ne le rel chement des muscles lisses des bronches et l inhibition de la lib ration des m diateurs de I hypersensibilit imm diate par les cellules notamment les mastocytes M me s il est reconnu que les r cepteurs b ta adr nergiques sont les r cepteurs adr nergiques les plus nombreux dans les muscles lisses des bronches et que les r cepteurs b ta adr nergiques pr dominent dans le c ur il
79. ne doit pas tre le premier m dicament que vous utilisez moins d avis contraire de votre m decin Une fois votre asthme ma tris de fa on durable votre m decin valuera votre tat intervalles r guliers BREO ELLIPTA ne doit tre utilis que si l emploi d un corticost ro de en inhalation ne ma trise pas vos sympt mes d asthme de mani re satisfaisante Consultez votre m decin ou votre pharmacien AVANT d utiliser BREO ELLIPTA si e vous avez une maladie du foie car vous risquez davantage d prouver des effets secondaires e vous avez des probl mes cardiaques des battements cardiaques irr guliers ou de l hypertension art rielle haute pression e vous tes enceinte ou pr voyez le devenir e vous allaitez e vous avez d j eu du muguet ou une infection fongique levures dans la bouche e vous avez d j eu des convulsions e vous avez des probl mes ou une maladie de la glande thyroide e vous tes diab tique e vous avez d cesser de prendre un autre m dicament pour soulager vos difficult s respiratoires parce que vous y tiez allergique ou parce qu il vous causait des probl mes e vous prenez d autres corticost roides par voie orale ou par inhalation e vous avez un probl me avec votre syst me immunitaire e vous tes allergique des aliments ou des m dicaments e le taux de potassium dans votre sang est faible e vous avez d j eu l herp s oculai
80. nez BREO ELLIPTA communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT Gardez le m dicament hors de la port e et de la vue des enfants car il peut tre nocif pour eux Conservez votre inhalateur dans un endroit frais et sec l abri d une source de chaleur directe et des rayons du soleil Laissez le ferm lorsque vous ne l utilisez pas Ne rangez pas BREO ELLIPTA dans un endroit o la temp rature d passe 25 C Si vous conservez le m dicament au r frig rateur laissez l inhalateur la temp rature ambiante pendant au moins une heure avant de l utiliser BREO ELLIPTA est p rim 6 semaines apr s que le film recouvrant le plateau a t retir Page 78 de 79 SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Vous pouvez d clarer tout effet ind sirable pr sum associ aux produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des trois fa ons suivantes en ligne www santecanada gc ca medeffet par t l phone en composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 en remplissant un Formulaire de d claration de Canada Vigilance et o en l acheminant par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou o en le postant au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice de l adresse 0701E Ottawa Ontario K1A 0K9 Des tiquettes pr affranchies les formulaires de d claration et les lignes directrices sur le signalement des effets ind si
81. niques les rats ont bien tol r une dose lev e de ce m dicament ecu eR le let ea administr e par voie orale Chez le chien Inhalation Chien 135 l administration d une seule dose par inhalation a t li e une vasodilatation une acc l ration du pouls et une hausse de la concentration s rique de troponine I cardiaque Dose r p t e Orale Souris 1 000 10 000 L administration r p t e de doses lev es de ru ee 50 000 vilant rol par inhalation des souris des rats et des chiens a entra n plusieurs signes cliniques apathie respiration laborieuse et ou irr guli re i yeux mi clos de la tachycardie une amplification Inhalation Souris 51 1164 du gain pond ral diverses variations des r sultats 5 814 48 972 d un certain nombre de param tres biochimiques Ra H50 4 250 8 p ex hausse des concentrations de phosphatase 771 6 alcaline et h matologiques une irritabilit des be onde ne et voies respiratoires sup rieures une Chien 10 33 137 d g n rescence des myofibres des muscles A ame cre fubalaon a Rat 451 2611 squelettiques une fibrose ou une n crose 708 7 myocardique et des hausses passag res de la Ba WSS EREMO Bete ee Mie A he UE RE IE concentration s rique de troponine I cardiaque une 13 semaines Inhalation Souris 58 6 1 020 involution du thymus une intensification de la 6 490 38 200 r duction ou de la rar faction des h patocytes RSS D TES S p riportaux
82. ns l inhalateur OUVRIR Comment pr parer l inhalateur ELLIPTA avant usage N agitez l inhalateur ELLIPTA aucun moment durant ce processus c est inutile 1 L inhalateur ELLIPTA est en position ferm e lorsque vous le sortez du plateau 2 Laissez le couvercle ferm tant que vous n tes pas pr t prendre une dose 3 Placez l embout buccal entre vos l vres et refermez les fermement autour de celui ci Ne bloquez pas l vent 3 Lorsque vous serez pr t faites glisser le couvercle bleu avec vos doigts ni l embout buccal avec vos dents sur le c t jusqu ce que vous entendiez un d clic 4 Le nombre affich la fen tre du compteur de doses diminuera alors de 1 C est signe que la dose est pr te tre inhal e Si vous avez bien entendu le d clic mais que le nombre indiqu par le compteur de doses n a pas diminu l inhalateur ne lib rera pas le m dicament Si cela se produit rapportez l inhalateur votre pharmacien qui vous conseillera Vous tes maintenant pr t prendre une dose Page 75 de 79 Ne bloquez pas l vent avec vos doigts 4 Prenez une longue inspiration bien profonde et r guli re Retenez votre respiration le plus longtemps possible durant 3 ou 4 secondes au moins 3 ou 4 secondes 5 Retirez l inhalateur de votre bouche 6 Expirez lentement et doucement 7 Respirez normalement 8 Rincez votre bouche avec de l eau N avalez pas
83. nsifient apr s le d but du traitement par BREO ELLIPTA Les patients ne doivent pas mettre fin leur traitement par BREO ELLIPTA que celui ci soit utilis contre l asthme ou la MPOC sans la supervision d un m decin car leurs sympt mes pourraient se manifester de nouveau lorsqu ils auront cess de prendre ce m dicament Page 6 de 79 Emploi excessif et emploi avec d autres m dicaments renfermant un BALA BREO ELLIPTA ne doit pas tre utilis une fr quence ou des doses plus lev es que celles qui sont recommand es ni en concomitance avec d autres m dicaments renfermant un BALA pour viter tout risque de surdosage Des effets cliniquement importants sur le syst me cardiovasculaire et des d c s ont t signal s la suite de l usage excessif de sympathomim tiques en inhalation Les patients qui prennent BREO ELLIPTA ne doivent sous aucun pr texte utiliser un autre m dicament renfermant un BALA p ex salm t rol fumarate de formot rol indacat rol olodat rol Carcinog nicit et mutag nicit Les seules donn es existantes proviennent d tudes chez l animal voir la section TOXICOLOGIE Cardiovasculaire Des effets cliniquement importants sur le syst me cardiovasculaire et des d c s ont t signal s la suite de l usage excessif de sympathomim tiques pour inhalation L emploi d agonistes b ta adr nergiques a t associ a des effets cardiovasculaires entre
84. nt deux fois par jour et au su une association compos e de 50 ug de salm t rol et de 250 ug de propionate de fluticasone Cette p riode avait pour fonction d uniformiser la pharmacoth rapie oppos e la MPOC et de stabiliser la maladie des patients avant le processus de r partition al atoire au terme duquel ces derniers se verraient attribuer l insu le m dicament l tude qu ils taient tenus de prendre durant 52 semaines Pr alablement cette p riode pr liminaire les sujets devaient cesser d utiliser les m dicaments qu ils prenaient pour traiter leur MPOC sauf leurs bronchodilatateurs de secours courte dur e d action taient proscrits durant l tude les m dicaments suivants bronchodilatateurs pour inhalation longue dur e d action b ta2 agonistes et anticholinergiques associations d ipratropium et de salbutamol b taz agonistes administr s par voie orale et pr parations base de th ophylline Il tait permis d avoir recours des corticost roides et des antibiotiques par voie orale pour le traitement ponctuel des exacerbations de MPOC mais conform ment des directives strictes Les sujets taient autoris s utiliser du salbutamol au besoin pendant toute la dur e des tudes A la lumi re des r sultats des deux tudes BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug administr une fois par jour a permis d abaisser la fr quence annuelle des exacerbations mod r es ou s v res de MPOC comparativement au
85. nt constat aucun effet sur l excr tion urinaire du cortisol sur 24 heures chez un sous groupe de sujets atteints de MPOC qu ils aient pris une association de furoate de fluticasone et de vilant rol 50 ug 25 ug 100 ug 25 ug ou 200 ug 25 ug ou du furoate de fluticasone seulement 100 ou 200 ug Dans le cadre d une tude sur l asthme le traitement par l association de furoate de fluticasone et de vilant rol 100 ug 25 ug et 200 ug 25 ug administr pendant 6 semaines n a pas eu d effet sur la cortisol mie sur 24 heures L administration d un traitement de 28 jours l aide d une association de furoate de fluticasone et de vilant rol 50 ug 25 ug 100 ug 25 ug et 200 ug 25 ug des sujets atteints de MPOC a eu un effet nul sur la cortisol mie Dur e et persistance des effets du traitement sur la fonction respiratoire Une tude double insu avec r partition al atoire trois permutations et blocs incomplets men e chez 54 patients atteints de MPOC a servi comparer l effet d un placebo celui de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug sur les valeurs spirom triques enregistr es sur 24 heures au terme d un traitement de 28 jours Au dernier jour de traitement BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug avait produit des augmentations statistiquement significatives de la moyenne pond r e obtenue pour le VEMS comparativement au placebo Comme le montre la Figure 8 les am liorations de la fonction
86. ntent une hypersensibilit s v re aux prot ines du lait voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Hypersensibilit e Le traitement principal de l tat de mal asthmatique ou d autres pisodes d asthme aigus MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS D C S LIES L ASTHME Les b taz agonistes longue dur e d action BALA comme le vilant rol un des ingr dients actifs de BREO ELLIPTA accroissent le risque de d c s li l asthme Les donn es d une vaste tude contr l e par placebo men e aux tats Unis comparant l innocuit du salm t rol SEREVENT en a rosol pour inhalation celle d un placebo pris en plus du traitement antiasthmatique habituel r v lent une augmentation des d c s li s l asthme dans le groupe salm t rol 13 d c s chez 13 176 patients sous salm t rol versus 3 d c s chez 13 179 patients sous placebo sur une p riode de 28 semaines Les donn es cliniques actuellement disponibles ne permettent pas de d terminer si l usage concomitant d un corticost ro de en inhalation att nue l accroissement du risque de d c s li l asthme associ aux BALA Les donn es d essais cliniques contr l s dont on dispose donnent penser que les BALA accroissent le risque d hospitalisation li e l asthme chez les enfants et les adolescents Par cons quent on ne doit prescrire BREO ELLIPTA des patients asthmatiques que si l emploi d un m dicament de pr
87. ntrique de 52 semaines men e Total 1 622 64 ans Hommes double insu avec r partition al atoire et FF VI 50 ug 25 ug 40 90 964 59 groupes parall les visant valuer l efficacit 408 et l innocuit de l association FF VI FF VI 100 ug 25 ug Femmes 50 ug 25 ug 100 ug 25 ug et 403 658 41 200 ug 25 ug et du VI 25 ug tous administr s une fois par jour dans la r duction de la fr quence annuelle des exacerbations mod r es ou s v res de MPOC chez des patients ayant d j v cu de tels pisodes FF VI 200 ug 25 ug 402 VI 25 ug 409 Remarques FF furoate de fluticasone VI vilant rol Page 44 de 79 Etudes sur la fonction respiratoire Les tudes HZC112206 et HZC112207 qui ont dur 24 semaines et ont t men es a double insu avec contr le placebo r partition al atoire et groupes parall les ont servi comparer l effet de BREO ELLIPTA celui du vilant rol 25 ug et du furoate de fluticasone utilis s en monoth rapie et a celui d un placebo Les 2 254 sujets ayant recu au moins une dose de m dicament a l tude taient majoritairement des hommes 70 de race blanche 84 leur ge s tendait de 40 85 ans moyenne 62 ans Au moment de la s lection le VEMS moyen mesur apr s la prise d un agent bronchodilatateur correspondait 48 1 de la valeur th orique extr mes 14 et 87 et la r versibili
88. nues durant la p riode de 24 heures suivant la prise de la derni re dose de BREO ELLIPTA comme le montrent les mesures en s rie du VEMS prises apr s 5 15 et 30 minutes puis 1 2 3 4 5 12 16 20 23 et 24 heures voir la Figure 6 Page 55 de 79 Figure 6 Variation moyenne des diverses mesures en s rie du VEMS mL prises sur 24 heures entre le d but de l tude et la 12 semaine de traitement tude HZA116863 Variation moyenne depuis le d but de l tude calcul e par la m thode des moindres carr s et IC 95 mL Temps coul depuis la prise de la dose h e o BREOELLIPTA 100 19 2519 EHEHE BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug XX Furoate de fluticasone 100 ug tude HZA106829 L tude HZA106829 a t men e pendant 24 semaines afin d valuer l efficacit de BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug administr 1 fois par jour du furoate de fluticasone 200 ug administr 1 fois par jour et du propionate de fluticasone 500 ug administr 2 fois par jour chez des patients atteints d asthme Les patients qui recevaient une dose lev e d un corticost roide en inhalation propionate de fluticasone 500 ug 2 fois par jour ou l quivalent ou une dose moyenne d un corticost roide en inhalation et un BALA association de propionate de fluticasone et de salm t rol 250 ug 50 ug 2 fois par jour ou l quivalent ont t admis une p riode pr liminaire de 4 semaines durant laquelle l emploi du B
89. ort s dans le cas d autres produits commercialis s ayant les m mes cibles pharmacologiques Aucune tude de carcinog nicit de g notoxicit de toxicit doses uniques de tol rance locale ou d alt ration de la fertilit n a t men e sur des associations alliant du furoate de fluticasone et du vilant rol Page 68 de 79 Tableau 16 R sum des principaux r sultats des tudes de toxicologie sur l association m dicamenteuse form e de furoate de fluticasone et de vilant rol Type de Voie Esp ce Dose Observations dignes d int r t l tude et os ug kg jour FF VI Z nistration dur e Doses r p t es Inhalation Rat 34 9 0 0 6 29 Exception faite d une hypers cr tion 4 semaines 33 5 8 31 29 4 18 7 des glandes mammaires observ e 33 0 25 5 chez la rate et d une perturbation de 4 semaines Inhalation Chien 33 8 0 0 0 953 bI uM M s 35 2 1 27 33 3 3 71 de un groupes trait s par l association 34 9 4 18 m dicamenteuse taient 13 semaines Inhalation Rat 56 4 0 0 24 9 g n ralement de m me fr quence 7 85 5 24 19 8 11 7 et ou de m me nature que ceux qui 53 8 30 7 52 6 5 82 ont t observ s chez les rats et les ae Darpar fs Me a ed Se ee eee eee eed Chiens exposes au FF et au VI 13 semaines Inhalation Chien 56 1 0 0 33 5 employ s seuls Les effets li s au 6 92 3 81 20 6 11 7 traitement augmentaient 63 9 35 0 61 0 1 17 parall lement la dose de FF Toxicit p
90. ort aux valeurs de d part dans un sous groupe de patients n 309 a t significativement plus grande chez les patients trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug que chez ceux ayant recu un placebo Elle a galement t quantitativement quoique non statistiquement plus importante avec BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug qu avec le furoate de fluticasone 100 ug voir le Tableau 11 Toujours la 12 semaine la variation du VEMS minimal depuis le d but de l tude a t significativement plus marqu e avec BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug qu avec le placebo et quantitativement quoique non statistiquement plus importante sous BREO Page 52 de 79 ELLIPTA 100 ug 25 ug que sous le furoate de fluticasone 100 ug voir le Tableau 11 Tableau 11 Variation du VEMS moyen pond r sur 24 h mL et du VEMS minimal mL entre le d but de l tude HZA106827 et la 12 semaine BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug VEMS moyen pond r n 108 Diff rence vs furoate de fluticasone 100 ug n 106 116 IC 95 9o de 5 236 Valeur de p 0 060 Diff rence vs placebo n 95 302 IC 95 9o de 178 426 Valeur de p 0 001 VEMS minimal n 200 Diff rence vs furoate de fluticasone 100 ug n 203 36 IC 95 9o de 48 120 Valeur de p 0 405 Diff rence vs placebo n 193 172 IC 95 de 87 258 Valeur de p 0 001 Les am liorations de la fonction respiratoire ont
91. our Les observations qui ont t faites la reproduction Inhalation Rat 82 0 0 94 4 3 5 dans les groupes ayant re u une DEF 94 9 98 3 0 86 9 association de FF et de VI taient 12 jours du 7 9 8 3 29 5 31 7 similaires 4 celles recens es avec le 6 au 17 jour FF en monoth rapie notamment le apr s retard de croissance f tale li une l accouplement augmentation du nombre de petits pr sentant une ossification incompl te ou absence des stern bres et de l appendice xiphoide Toxicit Inhalation Rat 41 8 0 0 20 4 Les r sultats des tudes sur la toxicit juv nile 0 629 8 32 8 18 8 juv nile ont t g n ralement 14 jours 26 2 3 6 repr sentatifs d un traitement par un corticost roide ou un b ta agoniste Chien 43 1 26 8 39 8 1 1 et aucun nouvel effet toxique n a t 27 1 0 0 30 6 0 94 1 observ apr s l emploi de l association m dicamenteuse Bien que la majorit des changements Toxicit Inhalation Chien 59 9 0 0 51 6 aient aussi t not s lors d tudes sur juv nile 7 07 9 32 18 6 19 1 la toxicit du traitement par 13 semaines 57 8 62 0 57 5 5 38 inhalation chez les animaux adultes certains r sultats de l examen des reins des yeux des os des poumons et des dents associ s au FF n ont t obtenus que chez les chiots L gende DEF d veloppement embryofcetal Page 69 de 79 REFERENCES Boscia JA Pudi KK
92. ours la plus faible dose permettant d assurer une bonne ma trise des sympt mes On doit aviser le patient que pour tirer pleinement parti du traitement il faut prendre BREO ELLIPTA r guli rement m me s il ne pr sente aucun sympt me Page 26 de 79 Si une dose qui tait auparavant efficace n assure plus la maitrise ad quate des sympt mes de l asthme le patient doit consulter un m decin car cela signifie que son tat sous jacent s aggrave Posologie recommand e et modification posologique La posologie recommand e de BREO ELLIPTA chez les adultes g s de 18 ans et plus se d cline comme suit MPOC Asthme BREO ELLIPTA a 100 ug 25 ug l inhalation 1 fois par 1 inhalation 1 fois jour par jour BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug Non indiqu inhalation 1 fois par jour MPOC La posologie recommand e de BREO ELLIPTA est de 100 ug 25 ug raison de 1 inhalation 1 fois par jour La dose maximale recommand e de BREO ELLIPTA est de 100 ug 25 ug raison de 1 inhalation 1 fois par jour BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug n est pas indiqu pour le traitement de la MPOC Asthme La posologie recommand e de BREO ELLIPTA est de 100 ug 25 ug ou 200 ug 25 ug raison de 1 inhalation 1 fois par jour La dose maximale recommand e de BREO ELLIPTA est de 200 ug 25 ug raison de 1 inhalation 1 fois par jour La dose de d part est choisie en fonction de la gravit
93. ous ont t recens s apr s l homologation de BREO ELLIPTA Comme ces r actions ont t d clar es sur une base volontaire chez une population de patients dont on ignore la taille il est impossible d estimer leur fr quence de mani re fiable ou d tablir une relation de cause effet entre ces r actions et l exposition au m dicament Troubles cardiaques palpitations tachycardie Troubles immunitaires r actions d hypersensibilit comprenant anaphylaxie choc anaphylactique ced me de Quincke urticaire prurit et ruption cutan e Troubles du syst me nerveux tremblements Troubles psychiatriques anxi t INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament M dicaments r put s allonger l intervalle QTc Page 21 de 79 l instar des autres b ta agonistes BREO ELLIPTA doit tre administr avec prudence aux patients trait s l aide d inhibiteurs de la monoamine oxydase d antid presseurs tricycliques ou de m dicaments reconnus pour allonger l intervalle QT puisque le moindre effet exerc par ces m dicaments sur cet intervalle pourrait tre accentu Les m dicaments r put s allonger l intervalle QT peuvent amplifier le risque d arythmie ventriculaire voir les sections MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Agents sympathomim tiques L administration concomitante d autres agents sympathomim tiques en monoth rapie ou so
94. piratoire moyenne pond r e du VEMS mesur sur une p riode de 4 heures suivant l administration de la dose et VEMS minimal enregistr avant l administration de la dose chez des patients atteints de MPOC Deux tudes contr l es avec r partition al atoire d une dur e de 1 an HZC102970 et HZC102871 des tudes sur les exacerbations de MPOC ont t cr es afin d valuer l efficacit de BREO ELLIPTA pour rar fier les exacerbations de la MPOC d finies comme une aggravation des sympt mes commandant une corticoth rapie et ou une antibioth rapie par voie orale ou l hospitalisation du patient chez des patients aux prises avec cette maladie et ayant d j connu de tels pisodes Le Tableau 8 rend compte en d tail du plan de ces tudes et des caract ristiques d mographiques des patients Page 43 de 79 Tableau 8 R sum des donn es d mographiques des participants aux tudes cliniques sur la MPOC N de Plan de l tude Sujets n nombre ge Sexe l tude Posologie voie d administration et dur e moyen n du traitement extr mes HZC112206 tude multicentrique de 24 semaines men e Total 1 030 63 ans Hommes double insu avec contr le placebo r partition FF VI 50 ug 25 ug 40 85 685 67 al atoire et groupes parall les visant valuer 206 chez des sujets atteints de MPOC l efficacit FF VI 100 ug 25 ug Femmes et l innocuit de l associa
95. que longue dur e d action n a eu aucune r percussion sur les caract ristiques pharmacocin tiques du vilant rol Les ventuelles interactions m dicamenteuses entre un inhibiteur de la glycoprot ine P et le furoate de fluticasone employ seul ou en association avec le vilant rol n ont fait l objet d aucune tude Page 23 de 79 Tableau 4 Nom propre Inhibiteurs de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Inhibiteurs de la glycoprot ine P Agents sympathomim tiques B tabloquants R f EC EC Interactions m dicament m dicament tablies ou possibles Effet Commentaire d ordre clinique Inhibition possible du m tabolisme du furoate de fluticasone et du vilant rol et accroissement de l exposition g n rale ces substances Modification possible de l exposition g n rale au furoate de fluticasone et ou au vilant rol Interactions pharmacodynamiques possibles effets pharmacologiques additifs et effets ind sirables suppl mentaires Inhibition de l effet sur la fonction respiratoire des b ta agonistes dont le vilant rol un des ingr dients actifs de BREO ELLIPTA Risque de bronchospasme s v re chez les patients atteints d une maladie Obstructive r versible des voies respiratoires La prudence est de mise lorsque le recours BREO ELLIPTA administr en concomitance avec un traitement prolong par le k toconazole et par d autres inhibiteurs puissants de l i
96. r navant il devra cesser l emploi r gulier de ce m dicament et l utiliser uniquement pour soulager les sympt mes aigus qui pourraient survenir pendant le traitement par BREO ELLIPTA Aggravation de la maladie et pisodes aigus On ne doit pas amorcer un traitement par BREO ELLIPTA chez les patients dont la MPOC ou l asthme s aggrave rapidement situation pouvant mettre la vie en danger L utilisation de BREO ELLIPTA dans de telles conditions n est pas appropri e La MPOC et l asthme peuvent s aggraver rapidement en quelques heures ou le faire plus lentement sur une p riode de plusieurs jours ou davantage Si le bronchodilatateur en inhalation courte dur e d action que prend le patient perd de son efficacit ou encore si le patient doit recourir son bronchodilatateur en inhalation courte dur e d action plus souvent que d habitude cela pourrait indiquer une aggravation de la maladie En pareil contexte on doit proc der sans tarder une r valuation du patient et de son traitement Il ne serait pas appropri d augmenter la dose quotidienne de BREO ELLIPTA au del de la dose recommand e Les patients peuvent connaitre des effets ind sirables li s l asthme ou des exacerbations de leurs sympt mes d asthme ou de MPOC durant le traitement par BREO ELLIPTA On doit recommander aux patients de continuer de prendre leur m dicament et de consulter un m decin si leurs sympt mes ne s att nuent pas ou s inte
97. rables de Canada Vigilance sont disponibles sur le site MedEffet Canada au www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Si vous avez besoin de renseignements concernant la prise en charge des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous aurez peut tre consulter de nouveau ce document Ne le jetez pas avant d avoir fini de prendre votre m dicament On peut trouver ce document et la monographie compl te du produit r dig e pour les professionnels de la sant l adresse suivante http www gsk ca ou en communiquant avec le promoteur GlaxoSmithKline Inc au 7333 Mississauga Road Mississauga Ontario Canada L5N 6L4 1 800 387 7374 GlaxoSmithKline Inc a r dig ce d pliant Derni re r vision 26 ao t 2015 92015 GlaxoSmithKline Inc Tous droits r serv s BREO et ELLIPTA sont des marques d pos es de Glaxo Group Limited utilis es sous licence par GSK Inc BREO ELLIPTA a t mis au point en collaboration avec Theravance Inc Page 79 de 79
98. raitement prolong doivent tre valu s par rapport aux bienfaits cliniques qu offre le traitement et aux risques ventuels associ s aux autres choix de traitement Pour r duire au minimum les effets g n raux des corticost roides en inhalation orale y compris BREO ELLIPTA on doit avoir recours la plus faible dose permettant d assurer une bonne maitrise des sympt mes Dans une tude multicentrique d un an men e double insu avec r partition al atoire groupes parall les et contr le par placebo on a valu les effets d un traitement par le furoate de fluticasone en vaporisateur nasal 110 ug 1 fois par jour sur la vitesse de croissance de 474 enfants pr pub res filles g es de 5 7 5 ans et gar ons de 5 8 5 ans valu e au moyen d un stadiom tre La vitesse de croissance moyenne pendant la p riode de traitement de 52 semaines a t plus lente chez les patients du groupe furoate de fluticasone en vaporisateur nasal 5 19 cm ann e que chez ceux du groupe placebo 5 46 cm ann e Le ralentissement moyen de la croissance a t de 0 27 cm ann e IC 95 de 0 06 0 48 voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Endocrinien m tabolisme G riatrie Selon les analyses des param tres pharmacocin tiques l ge n exercerait pas d effet cliniquement pertinent sur les caract ristiques pharmacocin tiques du furoate de fluticasone ou du vilant rol chez les sujets atteints d asthme ou de MPOC
99. re ou des infections tuberculeuses ou vous avez tout autre type d infection virale bact rienne fongique levures ou parasitaire BREO ELLIPTA n est pas destin au traitement des crises d asthme aigu s ou de l aggravation soudaine de l essoufflement et de la respiration sifflante chez les patients atteints de MPOC Si vous pr sentez une crise soudaine de respiration sifflante et d essoufflement dans l intervalle qui s pare vos doses de BREO ELLIPTA vous devez utiliser le m dicament de soulagement action rapide tel que le salbutamol p ex VENTOLIN que vous a prescrit votre m decin Utilisez ce m dicament selon les directives de votre m decin Si vous ne prenez plus de corticost roides par voie orale vous devriez porter sur vous une carte d avertissement indiquant que vous pourriez avoir besoin d une corticoth rapie d appoint durant des p riodes de stress ou pendant une exacerbation de votre MPOC Ne prenez pas d autres m dicaments contenant un BALA pour quelque raison que ce soit Demandez votre professionnel de la sant ou votre pharmacien de vous indiquer si vos autres m dicaments contiennent un BALA Les personnes qui prennent des m dicaments comme BREO ELLIPTA pendant longtemps sont plus vuln rables e aux fractures osseuses e la fragilit des os ost oporose hausse du risque de fractures osseuses Il faut donc tre tr s prudent pour viter le moindre accident notamm
100. res et tats pathologiques Insuffisance r nale Insuffisance h patique L exposition g n rale au furoate de fluticasone Cmax et ASC pouvait tripler chez les sujets aux prises avec une forme l g re mod r e ou s v re d insuffisance h patique L administration de BREO ELLIPTA aux patients atteints d insuffisance h patique commande la prudence parce qu ils risquent davantage d prouver des effets ind sirables g n raux associ s aux corticost roides Il convient donc de surveiller l apparition de tels effets Aucun ajustement posologique n est n cessaire en pr sence d insuffisance h patique l g re Chez les patients accusant une insuffisance h patique mod r e ou s v re la dose maximale recommand e est de 100 ug 25 ug voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuli res et tats pathologiques Insuffisance h patique Oubli d une dose On doit dire aux patients que s ils oublient de prendre une dose il leur suffit simplement de prendre la prochaine dose l heure habituelle Il n y a pas lieu de leur recommander de prendre une dose de plus SURDOSAGE BREO ELLIPTA contient du furoate de fluticasone et du vilant rol Il n y a pas de traitement particulier opposer une surdose de cette association de m dicaments Par cons quent les risques propres une surdose de chacun des ingr dients actifs pris individuellement s appliquent BREO ELLIPTA voir le
101. respiratoire ont dur 24 heures compl tes et se sont perp tu es Page 60 de 79 Figure 8 Variation du VEMS du 28 au 29 jour sur 25 heures par rapport aux valeurs initiales Temps coul heures 3 A p pel E 9 A p S g B o g A TD v bs ks Es g E 4 E A 2 EI E qd 9 E S S D ES e g S ud s a gt Placebo FF VI 100 ug 25 ug Remarque FF VI BREO ELLIPTA L cart s parant la moyenne pond r e du VEMS sur 24 heures mesur les 28 et 29 jours chez les sujets trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et ceux ayant recu le placebo se chiffrait 220 mL IC 95 de 165 275 p lt 0 001 Qui plus est le VEMS minimal mesur le 29 jour tait significativement plus lev chez les sujets ayant recu BREO ELLIPTA L cart entre BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et le placebo se situait 177 mL IC 95 96 de 97 257 p 0 001 TOXICOLOGIE Furoate de fluticasone Le furoate de fluticasone FF a t soumis une valuation toxicologique approfondie dont les principaux r sultats sont r sum s au Tableau 14 Dans la plupart des tudes le furoate de fluticasone a t administr par inhalation de fagon obtenir une exposition g n rale au m dicament Les principaux r sultats concordent avec les observations faites au sujet de l exposition g n rale aux glucocorticoides et couramment d crites dans le cas d a
102. riode de 24 heures 22 uniquement chez les sujets d origine japonaise comparativement a celle des sujets de race blanche Des diff rences similaires ont t observ es chez les sujets originaires d Extr me Orient atteints de MPOC Dans les cas d asthme il a t estim que la Cmax du vilant rol est plus lev e 3 fois chez les sujets d origine asiatique que chez les sujets des autres races mais que l ASCo 24 est comparable Les valeurs maximales de la Cmax ont toutefois t semblables celles des sujets en bonne sant De plus chez les patients asthmatiques ces diff rences n ont pas influ sur les marqueurs d effets g n raux comme l excr tion urinaire du cortisol et la fr quence cardiaque Enfin lors d essais cliniques men s chez des patients d origine asiatique rien n a indiqu que l exposition accrue de ces patients au furoate de fluticasone et au vilant rol accroit le risque d effets ind sirables Insuffisance h patique L incidence de l insuffisance h patique sur les caract ristiques pharmacocin tiques d une association m dicamenteuse form e de furoate de fluticasone et de vilant rol a t valu e chez des sujets pr sentant une insuffisance h patique l g re n 9 mod r e n 9 ou s v re n 8 qui ont t stratifi s au moyen du syst me de classification de Child Pugh Les sujets pr sentant une insuffisance h patique l g re ou mod r e et un groupe t moin compos de sujets
103. s cellules embryonnaires de hamster g nique sur jusqu a dor mais a caus une r action a la fois non cellules de 432 5 ug mL reproductible et quivoque a des concentrations lymphome de extr mement cytotoxiques en pr sence souris d activation m tabolique S9 dans un test sur TCEHD cellules de lymphome de souris Le vilant rol ne ee ee MU ee 47 800 12 500 s est pas montr g notoxique in vivo au cours du f test du micronoyau chez le rat ni de celui de la pagar synth se d ADN non programm e 2 doses espac es de 24 heures Synth se H3 750 12 500 d ADN non programm e 2 doses espac es de 14 heures Carcinog nicit Inhalation Souris 6 4 62 615 Lors d tudes de canc rog nicit de deux ans 104 semaines 6 150 29 500 l administration de vilant rol par inhalation a E pleine 4777777 donn lieu aux observations suivantes Rat 10 5 3 47 changements prolif ratifs dans l appareil 84 4 28 2 84 4 223 657 reproducteur des femelles hypertrophie hyperplasie des muscles lisses p ri ovariens et du m sovarium l iomyome du m sovarium chez la rate hyperplasie et ad nomes du stroma ovarien hyperplasie et tumeurs du stroma des cordons sexuels hypertrophie hyperplasie des muscles lisses ut rins l iomyomes l iomyosarcomes et hyperplasie endom triale glandulo kystique chez la souris et dans l hypophyse raccourcissement de la p riode de latence des n oplasmes hypophysaires
104. s l ann e pr c dant l admission l tude Remarques FF VI BREO ELLIPTA FF furoate de fluticasone PF propionate de fluticasone VI vilant rol Page 51 de 79 Les essais HZA106827 et HZA106829 avaient tous deux comme coparam tres d efficacit principaux la variation par rapport au d part du VEMS moyen pond r sur 24 heures et du VEMS minimal mesur approximativement 24 heures apr s la prise de la derni re dose au terme de l tude 12 et 24 semaines respectivement Dans l tude HZA106829 la variation entre le d but et la fin du traitement de 24 semaines du pourcentage des p riodes de 24 heures sans usage d un m dicament de secours tait un param tre secondaire de puissance ad quate La variation par rapport au d part du pourcentage des p riodes de 24 heures sans sympt mes d asthme constituait un param tre secondaire L tude HZA116863 avait pour param tre d efficacit principal la variation du VEMS moyen pond r sur 24 heures entre le d but de l tude et la 12 semaine Deux des param tres secondaires disposant d une puissance ad quate taient la variation du VEMS minimal mesur environ 24 heures apr s la prise de la derni re dose la 12 semaine ainsi que la variation du pourcentage des p riodes de 24 heures sans usage d un m dicament de secours au cours des 12 semaines de traitement La variation du pourcentage des p riodes de 24 heures sans sympt mes d
105. sains n 9 ont re u une fois par jour durant 7 jours une association de furoate de fluticasone 200 ug et de vilant rol 25 ug Par pr caution les sujets pr sentant une insuffisance h patique s v re ont re u une dose plus faible de cette association m dicamenteuse soit 100 ug de furoate de fluticasone et 12 5 ug de vilant rol une fois par jour pendant 7 jours Chez les patients accusant une insuffisance h patique mod r e ou s v re la dose maximale est de 100 ug 25 ug voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Insuffisance h patique Furoate de fluticasone u bout de 7 jours de traitement les chercheurs ont constat que l exposition g n rale au furoate de fluticasone tait plus lev e ASC 0 24 jusqu 3 fois plus lev e chez les sujets atteints d insuffisance h patique l g re mod r e ou s v re que chez les sujets sains Chez les sujets atteints d insuffisance h patique mod r e la cortisol mie moyenne sur 24 heures tait 34 plus faible que celle qui a t mesur e chez les sujets sains Page 39 de 79 Vilant rol Les chercheurs ont constat que l insuffisance h patique avait eu un effet nul sur l exposition g n rale au vilant rol Insuffisance r nale Ni l exposition g n rale au furoate de fluticasone ni celle au vilant rol ne se sont trouv es significativement augment es chez les sujets atteints d insuffisance r nale s v re clairance de la cr atinine inf r
106. section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS l instar des autres m dicaments pour inhalation contenant un b ta agoniste BREO ELLIPTA ne doit pas tre utilis une fr quence ou des doses plus lev es que celles qui sont recommand es ni en concomitance avec d autres m dicaments renfermant un BALA pour viter tout risque de surdosage Au moment d amorcer un traitement par BREO ELLIPTA chez un patient qui a pris un b ta agoniste en inhalation action rapide et courte dur e d action r guli rement p ex 4 fois par jour on doit lui expliquer que dor navant il devra cesser l emploi r gulier de ce m dicament et l utiliser uniquement pour soulager les sympt mes respiratoires aigus qui pourraient survenir pendant le traitement par BREO ELLIPTA Il est essentiel d expliquer aux patients qu ils ne doivent pas utiliser BREO ELLIPTA pour traiter leurs sympt mes aigus d asthme ou de MPOC On doit leur prescrire un bronchodilatateur en inhalation action rapide et courte dur e d action p ex le salbutamol pour soulager leurs sympt mes aigus tels que l essoufflement et leur conseiller de le garder port e de la main en tout temps Un professionnel de la sant doit r valuer r guli rement l tat des patients atteints d asthme afin de s assurer que la dose de BREO ELLIPTA prescrite est toujours optimale celle ci ne doit d ailleurs tre modifi e qu apr s consultation m dicale On doit avoir rec
107. soenzyme 3A4 du cytochrome P450 est envisag p ex le ritonavir la clarithromycine l indinavir l itraconazole le lopinavir le nelfinavir le saquinavir et le voriconazole Le v rapamil n a pas eu d incidence sur les caract ristiques pharmacocin tiques du vilant rol lorsque celui ci tait administr en association avec un antagoniste muscarinique longue dur e d action Aucune tude n a t effectu e pour valuer les ventuelles interactions m dicamenteuses entre un inhibiteur de la glycoprot ine P en particulier et le furoate de fluticasone utilis seul ou en association avec le vilant rol La prudence s impose lorsqu on administre BREO ELLIPTA en concomitance avec des agents sympathomim tiques peu importe la voie d administration utilis e Les b tabloquants sont normalement proscrire chez les patients atteints d asthme ou de MPOC Cela dit il peut arriver dans certaines circonstances qu il n y ait aucune autre option acceptable hormis l utilisation de b tabloquants chez ces patients le recours des b tabloquants cardios lectifs est envisageable mais leur utilisation commande la prudence Page 24 de 79 Diur tiques n pargnant pas le potassium p ex diur tiques de l anse ou diur tiques thiazidiques Agents allongeant l intervalle QTc Inhibiteurs de la monoamine oxydase et antid presseurs tricycliques D riv s de la xanthine Acide ac tylsalicylique L
108. surr nales ou une atrophie seman On inhalation Souris 7 3 18 6 76 9 corticale une hypocellularit des PA se rss A tissus lympho des et une Rat 4 3 8 5 24 3 hypocellularit et ou une Chien 11 3 33 0 647 hypercellularit des adipocytes dans EE 4 la moelle osseuse Chez le chien on a E eret a o le ince not une baisse de la cortisol mie un 39 semaines Inhalation Chien 13 3 30 1 59 6 taux accru du glycog ne h patique et une infection secondaire l immunosuppression ainsi que la survenue d un syndrome cushingoide durant le traitement prolong Des effets significatifs sur l appareil respiratoire li s au traitement n ont t observ s chez aucune des esp ces animales Doses r p t es Au cours des tudes portant sur la 14 jours Intranasale Rat 80 160 ug jour voie intranasale les effets observ s ul male avec le FF ont t semblables ceux 4 semaines Intranasale Chien 400 1 200 enregistr s apr s l inhalation de ce ug jour m dicament Au cours de l tude de 13 ou 26 semaines Intranasale Chien 1 200 2 400 26 semaines r alis e chez le chien le ug jour seul effet local observ a t une augmentation du nombre de cellules caliciformes dans l pith lium nasal un effet consid r comme une r action d adaptation l administration topique de doses suprath rapeutiques de FF G notoxicit S o Jusqu a 1 00
109. t maintenues durant la p riode de 24 heures suivant la prise de la derni re dose de BREO ELLIPTA comme le montrent les mesures en s rie du VEMS prises apr s 5 15 et 30 minutes puis 1 2 3 4 5 12 16 20 23 et 24 heures voir la Figure 5 Page 53 de 79 Figure 5 Variation moyenne des diverses mesures en s rie du VEMS mL prises sur 24 heures entre le d but de l tude et la 12 semaine de traitement tude HZA106827 Variation moyenne depuis le d but de l tude calcul e par la m thode des moindres carr s et IC 95 mL 0 2 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Temps coul depuis la prise de la dose h 9 9 BREOELLIPTA 100 ug 25ug X X X Furoate de fluticasone 100 pg EHEHE Placebo tude HZA116863 L tude HZA116863 d une dur e de 12 semaines visait valuer l efficacit de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et 200 ug 25 ug ainsi que celle du furoate de fluticasone 100 ug chez des sujets atteints d asthme Ceux qui recevaient une dose moyenne ou lev e d un corticost roide en inhalation correspondant ou sup rieure 250 ug de propionate de fluticasone administr 2 fois par jour ou l quivalent ou une dose moyenne d un corticost roide en inhalation et un BALA association de propionate de fluticasone et de salm t rol 250 u g 50 ug 2 fois par jour ou l quivalent ont t admis une p riode pr liminaire de 4 semaines durant laquelle le traitement par
110. t moyenne s levait 13 8 extr mes 41 et 152 Les ant c dents d usage du tabac des patients s tablissaient 44 1 paquets ann es et 54 des sujets fumaient L tude HZC112206 a servi comparer l efficacit d une association de furoate de fluticasone 50 ug et de vilant rol 25 ug n 206 et de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug n 206 celle du furoate de fluticasone 100 ug n 206 du vilant rol 25 ug n 205 et d un placebo n 207 tous administr s une fois par jour L tude HZC112207 a permis de comparer l efficacit de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug n 204 et 200 ug 25 ug n 205 avec celle du furoate de fluticasone 100 ug n 204 et 200 ug n 203 du vilant rol 25 ug n 203 et d un placebo n 2 205 tous administr s une fois par jour Les param tres d valuation principaux de ces deux tudes taient la moyenne pond r e du VEMS mesur pendant les 4 heures suivant l administration de la dose le 168 jour ainsi que la variation entre le d but et la fin de l tude du VEMS minimal mesur avant l administration de la dose la fin de la p riode de traitement de 24 semaines de l tude HZC112206 BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug avait permis d am liorer la moyenne pond r e du VEMS sur 4 heures de 173 mL comparativement au placebo Figure 3 L tude HZC112207 a fait ressortir une hausse du m me ordre 214 mL donn es non illustr es En outre
111. t ma triser les sympt mes d asthme ou de MPOC durant de telles p riodes il fournit une quantit de corticost ro des action g n rale inf rieure aux valeurs physiologiques normales et N exerce PAS l activit min ralocortico de n cessaire pour composer avec ces situations d urgence lorsqu il est administr aux doses recommand es Il convient de dire aux patients qui ont t sevr s de leur corticost ro de action g n rale de recommencer prendre leurs corticost ro des pour administration orale sans attendre durant des p riodes de stress une crise d asthme s v re ou une exacerbation grave de la Page 9 de 79 MPOC et de communiquer avec leur m decin pour obtenir d autres instructions Il convient galement de recommander ces patients de porter sur eux une carte d avertissement indiquant qu ils pourraient avoir besoin d une corticoth rapie g n rale d appoint durant des p riodes de stress lors d une crise d asthme s v re ou pendant une exacerbation grave de leur MPOC Les patients qui ont besoin d une corticoth rapie par voie orale doivent tre sevr s lentement de leur corticoth rapie action g n rale apr s avoir amorc leur traitement par BREO ELLIPTA L abandon de la prednisone peut se faire en r duisant la dose quotidienne de 2 5 mg toutes les semaines pendant le traitement par BREO ELLIPTA La fonction respiratoire volume expiratoire maximal par seconde VEMS
112. t physiologiques Le furoate de fluticasone est un corticost roide trifluor de synth se dot d une forte activit anti inflammatoire Le m canisme exact gr ce auquel le furoate de fluticasone att nue les sympt mes de l asthme et de la MPOC n est pas encore connu L inflammation est un l ment important de la pathogen se de l asthme et de la MPOC Les recherches ont montr que les corticost roides agissent de nombreuses mani res sur une multitude de cellules p ex mastocytes polynucl aires osinophiles polynucl aires neutrophiles polynucl aires basophiles macrophages et lymphocytes et de m diateurs p ex histamine icosanoides leucotri nes et cytokines intervenant dans le processus inflammatoire Des mod les in vitro et in vivo ont permis de d montrer que le furoate de fluticasone exerce les effets particuliers suivants activation de l l ment de r ponse aux glucocorticoides inhibition des facteurs de transcription pro inflammatoires comme le NFKB qui entra ne l inhibition des cytokines pro inflammatoires et inhibition de l osinophilie pulmonaire induite par des antig nes chez des rats sensibles Ces effets anti inflammatoires contribueraient l efficacit des corticost roides Des tudes in vitro montrent aussi que le furoate de fluticasone a une affinit de liaison pour le r cepteur des glucocorticoides humain qui est environ 29 9 fois plus grande que celle de la dexam thasone et 1 7 fois plus gra
113. t prolong de la maladie pulmonaire obstructive chronique MPOC e pour r duire la probabilit d exacerbations chez les personnes atteintes de MPOC qui ont d ja connu ce genre de pouss es de la maladie Vous saurez que vous tes en situation d exacerbation si deux des sympt mes suivants s aggravent pendant plus de deux jours cons cutifs e intensification inhabituelle de l essoufflement toux respiration sifflante ou fatigue e production inhabituelle de mucus de par sa couleur sa quantit ou sa consistance e sensation de serrement la poitrine ou sympt mes du rhume Asthme BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et 200 ug 25 ug sont les teneurs indiqu es pour le traitement de l asthme BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et 200 ug 25 ug est utilis pour le traitement prolong de l asthme chez les personnes g es de 18 ans et plus Les effets de ce m dicament BREO ELLIPTA contient deux ingr dients actifs le furoate de fluticasone et le vilant rol e Lefuroate de fluticasone est un corticost roide en inhalation CSI Il r duit l inflammation des voies respiratoires situ es l int rieur des poumons ce qui peut att nuer les probl mes respiratoires en pr sence de MPOC et d asthme et aide pr venir les exacerbations de la MPOC e Le vilant rol est un b ta agoniste longue dur e d action BALA Il facilite le relachement des muscles des voies respiratoires ce qui favorise la dila
114. t qui ne se voient que lorsque le couvercle est ouvert Page 74 de 79 Couvercle Compteur de doses Chaque fois que vous Il indique le nombre de doses de m dicament qu il ouvrez le couvercle vous pr parez une dose de m dicament Embout buccal reste dans l inhalateur Le compteur de doses d un inhalateur qui n a pas encore servi indique exactement 30 doses 14 dans le cas des chantillons et des inhalateurs destin s aux h pitaux Ce nombre baisse de 1 chaque fois que vous ouvrez le couvercle vent Lorsqu il restera moins de 10 doses la moiti du compteur de doses sera en rouge pour vous rappeler de renouveler votre ordonnance Une fois que vous aurez pris la derni re dose la moiti du compteur de doses sera en rouge et le chiffre 0 sera affich signe que votre inhalateur est vide INHALER L inhalateur ELLIPTA est un dispositif pr t l emploi Comment prendre une dose de m dicament Vous n avez pas besoin de l amorcer avant de l utiliser pour la premi re fois 1 Installez vous confortablement en position assise ou debout Veuillez suivre les tapes suivantes pour utiliser votre inhalateur ELLIPTA OUVRIR INHALER et FERMER 2 Tenez l inhalateur ELLIPTA loin de votre bouche et Le mode d emploi fourni ci apr s convient aussi bien aux expirez profond ment mais pas au point o cela vous inhalateurs ELLIPTA de 30 que de 14 doses incommode N expirez pas da
115. tation de ces derni res Cela permet le passage d une plus grande quantit d air dans les poumons au moment de l inspiration et de l expiration et contribue la pr vention de l essoufflement et de la respiration sifflante BREO ELLIPTA ne permet pas de gu rir la MPOC ni l asthme il aide cependant les maitriser Les circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Ne prenez pas BREO ELLIPTA e pour soulager des sympt mes de MPOC ou d asthme soudains et s v res comme un essoufflement ou une respiration sifflante survenant brusquement BREO ELLIPTA n est pas un m dicament de secours en inhalation et il ne doit pas tre employ pour obtenir un soulagement rapide des sympt mes pendant une crise de MPOC ou d asthme En cas de crise soudaine de MPOC ou d asthme il faut absolument que vous utilisiez un m dicament de secours en inhalation e si vous avez moins de 18 ans e si vous tes allergique l un des ingr dients m dicinaux ou non m dicinaux de ce produit e si vous avez une allergie au lactose ou une allergie s v re aux prot ines du lait Les ingr dients m dicinaux sont le furoate de fluticasone et le vilant rol Les ingr dients non m dicinaux sont le lactose monohydrat qui renferme des prot ines du lait et le st arate de magn sium La pr sentation Poudre s che pour inhalation orale 100 ug 25 ug et 200 ug 25 ug La poudre s che qui est contenue dans
116. tion FF VI 206 345 33 50 ug 25 ug de l association FF VI FF 100 ug 206 100 ug 25 ug du FF 100 ug du VI 25ug VI 25 ug 205 et d un placebo tous administr s une fois par Placebo 207 jour HZC112207 Etude multicentrique de 24 semaines men e Total 1 224 62 ans Hommes double insu avec contr le placebo r partition FF VI 100 ug 25 ug 40 85 885 72 al atoire et groupes parall les visant valuer 204 chez des sujets atteints de MPOC l efficacit FF VI 200 ug 25 ug Femmes et l innocuit de l association FF VI 205 339 28 100 ug 25 ug de l association FF VI FF 100 ug 204 200 ug 25 ug du FF 100 ug du FF FF 200 ug 203 200 ug du VI 25 ug et d un placebo tous VI 25 ug 203 administr s une fois par jour Placebo 205 HZC102970 Etude multicentrique de 52 semaines men e Total 1 633 64 ans Hommes double insu avec r partition al atoire et FF VI 50 ug 25 ug 40 88 906 55 groupes parall les visant valuer l efficacit 412 et l innocuit de l association FF VI FF VI 100 ug 25 ug Femmes 50 ug 25 ug 100 ug 25 ug et 403 727 45 200 ug 25 ug et du VI 25 ug tous FF VI 200 ug 25 ug administr s une fois par jour dans la 409 r duction de la fr quence annuelle des VI 25 ug 409 exacerbations mod r es ou s v res de MPOC chez des patients ayant d j v cu de tels pisodes HZC102871 Etude multice
117. uccal bleu p le Cet inhalateur dissimule deux bandes d aluminium comptant 14 ou 30 coques chacune Chaque coque d une de ces bandes contient une poudre s che blanche de furoate de fluticasone micronis 100 ou 200 ug et de lactose monohydrat 12 5 mg pour inhalation Chacune des coques de l autre bande renferme une poudre s che blanche de trif natate de vilant rol micronis 40 ug quivalant 25 ug de vilant rol du st arate de magn sium 125 ug et du lactose monohydrat 12 5 mg pour inhalation Le lactose monohydrat renferme des prot ines du lait Page 40 de 79 BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug Chaque inhalation lib re 100 microgrammes de furoate de fluticasone et 25 microgrammes de vilant rol sous forme de trif natate ce qui correspond une dose mesur e la sortie de l embout buccal de 92 microgrammes de furoate de fluticasone et de 22 microgrammes de vilant rol sous forme de trif natate BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug Chaque inhalation lib re 200 microgrammes de furoate de fluticasone et 25 microgrammes de vilant rol sous forme de trif natate ce qui correspond une dose mesur e la sortie de l embout buccal de 184 microgrammes de furoate de fluticasone et de 22 microgrammes de vilant rol sous forme de trif natate La quantit r elle de m dicament qui parvient aux poumons d pend de facteurs propres au patient comme le d bit d air inspir et le temps inspiratoire Pag
118. ug n est pas indiqu pour le traitement de la MPOC Cette dose ne procure pas de bienfaits additionnels comparativement la dose de 100 ug 25 ug et pourrait entra ner une augmentation du risque de pneumonie et des effets ind sirables g n raux li s aux corticost roides BREO ELLIPTA n est pas indiqu pour faire c der un bronchospasme aigu voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS G n ralit s Page 3 de 79 Asthme BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug et BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug sont indiqu s pour le traitement d entretien uniquotidien de l asthme chez les patients g s de 18 ans et plus atteints d une maladie obstructive r versible des voies respiratoires BREO ELLIPTA n est pas indiqu chez les patients dont l asthme peut tre maitris par l administration occasionnelle d un b taz agoniste en inhalation action rapide et courte dur e d action ni chez les patients dont l asthme peut tre maitris par une corticoth rapie en inhalation et l administration occasionnelle d un b ta agoniste en inhalation action rapide et courte dur e d action Les BALA comme le vilant rol un des ingr dients actifs de BREO ELLIPTA accroissent le risque de d c s li l asthme Les donn es d essais cliniques contr l s dont on dispose donnent penser que les BALA accroissent le risque d hospitalisation li e l asthme chez les enfants et les adolescents voir la section MISES EN GARDE ET
119. un placebo chez des adolescents et des adultes asthmatiques La fr quence des effets ind sirables associ s BREO ELLIPTA est pr sent e au Tableau 2 Tableau 2 Effets ind sirables survenus une fr quence d au moins 1 et plus souvent avec BREO ELLIPTA qu avec le placebo au cours de l tude HZA106827 BREO ELLIPTA Furoate de fluticasone 100 ug 25 ug 100 ug Placebo n 201 n 205 n 203 Effet ind sirable n n n Infections et infestations Rhinopharyngite 20 10 14 7 15 7 Candidose buccale 4 2 2 lt 1 0 Infection des voies 3 1 4 2 0 respiratoires sup rieures Troubles du syst me nerveux C phal es 10 5 9 4 8 4 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Dysphonie 5 2 3 1 0 Douleur oropharyng e 4 2 4 2 3 1 pistaxis 3 1 0 0 L tude HZA116863 d une dur e de 12 semaines avait pour but de comparer l efficacit de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug de BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug et du furoate de fluticasone 100 ug chez des adolescents et des adultes atteints d asthme La fr quence des effets ind sirables associ s BREO ELLIPTA est pr sent e au Tableau 3 Page 19 de 79 Tableau 3 Effets ind sirables survenus une fr quence d au moins 1 dans l un ou l autre des groupes lors de l tude HZA116863 BREO ELLIPTA BREO ELLIPTA Furoate de fluticasone 200 ug 2
120. une rar faction des h patocytes Ral e a centrolobulaires une hyperplasie du myom tre 38 8 451 une amplification du d veloppement des acini et os le 7 de l activit s cr toire dans les glandes Chien 9 31 66 0 501 mammaires une r duction des corps jaunes et des te anomalies des cycles cestraux et une hausse de la 26 semaines Inhalation Rat EUR 2674 fr quence et de la gravit des kystes ovariens LE i S 1 Lors d tudes de toxicologie ayant dur jusqu 39 semaines Inhalation Chien 9 55 62 5 510 39 semaines r alis es avec des doses r p t es comparativement l exposition g n rale ASC observ e chez des patients atteints d asthme prenant des doses de vilant rol de 25 ug jour celle du vilant rol administr la DSENO tait multipli e par au moins 30 chez les rates et par plus de 4 000 chez les rats elle tait multipli e par au moins 34 chez le chien et par 3 480 chez la souris Page 65 de 79 Type de Voie Esp ce Dose Observations dignes d int r t l tude et d admi ug kg jour dur e nistration sauf indication contraire G notoxicit in vitro S o jusqu a Le vilant rol n a pas fait preuve de pouvoir Test d Ames 45 000 ug plaque mutag ne dans les bact ries et n a pas provoqu de Test de jusqu transformations morphologiques lors du test mutation 435 ug mL effectu sur de
121. ur description ci dessous Toute prise en charge suppl mentaire doit reposer sur l indication clinique ou sur les recommandations du centre antipoison de la r gion le cas ch ant Page 28 de 79 Furoate de fluticasone Le surdosage chronique utilisation de doses excessives durant de longues p riodes peut entra ner des signes et des sympt mes d hypercorticisme voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Le risque de toxicit aigu imputable au corticost roide contenu dans BREO ELLIPTA cons cutivement a une surdose de ce m dicament est faible En raison de la faible biodisponibilit g n rale du m dicament 15 2 et de l absence d effets g n raux aigus reli s au m dicament au cours des essais cliniques il est peu probable que le surdosage n cessite d autres interventions que l observation Les essais au cours desquels les sujets ont re u des doses uniques ou multiples de furoate de fluticasone allant de 50 4 000 ug ont montr que cet agent est bien tol r Une diminution de la cortisol mie moyenne a t observ e aux doses de 500 ug ou plus administr es une fois par jour pendant 14 jours Vilant rol Th oriquement les signes et sympt mes d une surdose de vilant rol devraient tre les m mes que ceux qui sont habituellement observ s la suite d une stimulation excessive des r cepteurs b ta adr nergiques p ex angine de poitrine hypertension ou hypotension tachycardie ac
122. urs ont constat l apparition d infections Candida albicans dans la bouche et le pharynx de sujets ayant pris BREO ELLIPTA un effet associ a la prise de corticost roides en inhalation On doit donc recommander aux patients de se rincer la bouche avec de l eau sans l avaler apr s avoir inhal BREO ELLIPTA afin de r duire le risque de candidose oropharyng e Lorsqu elles se produisent ces infections doivent tre trait es au moyen d un antifongique topique ou a action g n rale c a d administr par voie orale appropri tout en poursuivant le traitement par BREO ELLIPTA Cela dit le traitement d infections s v res commande parfois l interruption du traitement par BREO ELLIPTA voir la section INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Endocrinien m tabolisme Les effets g n raux associ s aux corticost roides en inhalation peuvent se produire surtout lorsque ces m dicaments sont prescrits a fortes doses et pour longtemps Cela dit les corticost roides risquent beaucoup moins de provoquer de tels effets lorsqu ils sont administr s par inhalation plut t que par voie orale Parmi les effets g n raux possibles de BREO ELLIPTA notons le syndrome de Cushing des manifestations cushingoides une inhibition de la fonction de l axe hypothalamo hypophyso surr nalien HHS un retard de croissance chez les enfants et les adolescents atteints d asthme et une dimin
123. us forme d associations m dicamenteuses pourrait amplifier les effets ind sirables de BREO ELLIPTA voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Traitements entrainant une hypokali mie On a fait un rapprochement entre l utilisation de b ta agonistes et une baisse de la kali mie Il est donc possible qu un traitement concomitant l aide de d riv s de la xanthine de corticost roides administr s par voie orale p ex la prednisone et de diur tiques n pargnant pas le potassium accentue les effets hypokali miques des b ta agonistes voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Hypokali mie et hyperglyc mie B tabloquants Les b tabloquants peuvent affaiblir ou neutraliser l effet de BREO ELLIPTA C est pourquoi BREO ELLIPTA ne doit pas tre administr de facon concomitante avec des b tabloquants y compris les gouttes ophtalmiques sauf en cas de n cessit absolue Dans de telles circonstances le recours des b tabloquants cardios lectifs est envisageable mais leur utilisation commande la prudence Inhibiteurs de Visoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Le furoate de fluticasone et le vilant rol sont tous les deux des substrats de l isoenzyme CYP3A4 L administration concomitante de doses r p t es de k toconazole un inhibiteur puissant de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et de la glycoprot ine P et de BREO ELLIPTA 200 ug 25 ug a fait grimper P ASCoo 24 et la Cmax moyennes du furoate de f
124. ution de la densit min rale osseuse DMO Page 8 de 79 Hypercorticisme et inhibition de la fonction surr nalienne Une fois inhal le furoate de fluticasone passe dans la circulation et peut exercer des effets g n raux voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacodynamie L utilisation de doses sup rieures celles qui sont recommand es ou l administration de ce m dicament avec un inhibiteur puissant de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3A4 pourrait se solder par un dysfonctionnement de l axe HHS voir la section INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Il est possible que les effets g n raux des corticost roides tels qu un hypercorticisme et une inhibition de la fonction surr nalienne y compris une crise d insuffisance surr nalienne se manifestent chez un petit nombre de patients qui y sont particuli rement sensibles Compte tenu du risque d absorption g n rale des corticost roides pour inhalation il convient de surveiller troitement les patients trait s l aide de BREO ELLIPTA afin de d celer le moindre signe que le corticost roide exerce chez eux un effet g n ral On doit apporter une attention particuli re aux patients qui viennent tout juste de subir une intervention chirurgicale ou vivant une p riode de stress afin de d tecter les signes d une r ponse surr nalienne insuffisante Le cas ch ant on doit r duire lentement l
125. utres corticost roides en inhalation vendus sur le march De fa on caract ristique les concentrations plasmatiques de furoate de fluticasone mesur es chez des patients ayant pris quotidiennement et de fa on r p t e des doses de 100 ou de 200 ug de ce m dicament en inhalation se sont r v l es inf rieures celles rapport es lors des tudes Page 61 de 79 de toxicologie effectu es chez les animaux voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique Tableau 14 R sum des principaux r sultats des tudes de toxicologie r alis es sur le furoate de fluticasone Type de l tude Voie Esp ce Dose ug kg jour Observations dignes d int r t et dur e d administration sauf indication contraire Dose unique Orale Souris 1 000 1 500 2 000 Observations faites apr s mg kg l administration de doses lev es Intraveineuse 18 000 30 000 uniques perte de poids et d pl tion Inhalation 7 100 en cellules lymphoides On a not une ea RON Mr VPE irritation gastrique apr s Orale Rat 1 000 1 500 2 000 l administration d une forte dose mg kg orale chez le rat Intraveineuse 12 000 18 000 Inhalation 4 400 Doses r p t es Inhalation Rat 6 9 17 6 71 7 Apr s l administration r p t e de FF 4 semaines 6 5 19 5 72 0 par inhalation on a observ une inhibition du gain de poids une Chien 10 6 30 6 105 lymphocytop nie une r duction du 9 22 74 poids des
126. ux ayant t trait s par du propionate de fluticasone 500 ug 2 fois par jour Toujours comparativement ce dernier traitement une augmentation de la fr quence cardiaque de 4 6 battements minute a t observ e 10 minutes apr s l administration de BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug ou 200 ug 25 ug Lorsque la fr quence cardiaque a t examin e sur une p riode de 24 heures l aide d un moniteur de Holter l effet a t moindre Pharmacocin tique Tableau 5 Bilan pharmacocin tique du furoate de fluticasone et du vilant rol chez des sujets sains Furoate de fluticasone et Tmax h ty h vilant rol 800 ug 100 ug M diane min Moyenne g om trique max 9o CV Furoate de fluticasone 800 ug 1 00 de 0 08 3 00 23 7 22 6 Vilant rol 100 ug 0 17 de 0 08 0 25 2 47 84 0 Tableau 6 Bilan pharmacocin tique du furoate de fluticasone et du vilant rol Cmax et ASCqo24 chez des sujets atteints de MPOC moyenne g om trique IC 95 46 BREO ELLIPTA Cmax pg mL ASC 24 pg h mL 100 ug 25 ug Furoate de fluticasone 12 0 de 10 9 13 0 182 2 de 169 6 194 7 100 pg Vilant rol 25 ug 43 2 de 41 8 44 6 265 7 de 259 5 271 9 Analyses des caract ristiques pharmacocin tiques des sujets atteints de MPOC ayant particip 3 essais et ayant re u BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug Analyses des caract ristiques pharmacoc
127. valu e partir de deux tudes de 12 mois qui ne comportaient aucun groupe placebo Lors de ces tudes 806 des 3 255 sujets atteints de MPOC ont pris BREO ELLIPTA raison de 100 ug 25 ug une fois par jour Les autres traitements tudi s reposaient sur administration de vilant rol en poudre pour inhalation seul ainsi que de deux associations de vilant rol et de furoate de fluticasone o la teneur de ce dernier variait Les effets ind sirables qui se sont produits avec une fr quence d au moins 1 chez les sujets trait s par BREO ELLIPTA 100 ug 25 ug au cours de ces deux tudes et qui ne sont pas r pertori s dans le Tableau 1 en raison de l absence de groupe placebo comprennent les suivants Infections et infestations pneumonie grippe infection urinaire rhinite infection des voies respiratoires inf rieures cellulite gastroent rite zona cystite otite moyenne Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux douleur oropharyng e dyspn e rhinite allergique congestion nasale dysphonie rhinorrh e Affections de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif arthralgie douleur aux mains et aux pieds spasmes musculaires douleur musculosquelettique myalgie douleur musculosquelettique la poitrine Troubles gastro intestinaux diarrh e constipation douleur abdominale haute gastrite vomissements Troubles du syst me nerveux tourdissements Affections g n rales et anomalies
128. vention au long cours comme un corticost roide en inhalation ne permet pas de ma triser l asthme de mani re satisfaisante ou si la gravit de la maladie justifie clairement l instauration d un traitement par un corticost roide en inhalation et par un BALA Une fois l asthme ma tris de fa on durable on doit valuer l tat du patient intervalles r guliers Il ne convient pas d utiliser BREO ELLIPTA chez les patients dont l asthme peut tre ma tris de mani re satisfaisante l aide de doses faibles ou mod r es d un corticost roide en inhalation voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Page 5 de 79 G n ralit s Ne pas utiliser comme traitement de secours Il faut absolument expliquer aux patients qu ils ne doivent pas utiliser BREO ELLIPTA pour soulager leurs sympt mes aigus d asthme ou de MPOC c a d comme m dicament de secours pour traiter les pisodes aigus de bronchospasme On doit leur prescrire un bronchodilatateur en inhalation action rapide et courte dur e d action p ex le salbutamol pour soulager leurs sympt mes aigus tels que l essoufflement et leur conseiller de le garder port e de la main en tout temps Au moment d amorcer un traitement par BREO ELLIPTA chez un patient qui a pris un bronchodilatateur en inhalation action rapide et courte dur e d action r guli rement p ex 4 fois par jour on doit lui expliquer que do

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