Mode d'emploi
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1. 13 oH L volution e activit raisonnable H3C 9 yn active sur certaines souches HN HO H2N o CH r sistantes e toxicit controvers e CH3 on EE wn HN succ s mitig et variable n m 2 Ro 1985 gentamicine Cia Ri H R H T H4C H HO HN 0 CH2 H O NH non ET 2 ouch 3 n tilmicine activit raisonnable amikacine toxicit plus faible lt amikacine activit contre les souches r sistantes amikacine tr s faible succ s en Europe mais bon c NH2 issparhicin succ s au Japon depuis 1985 HO 29 10 2009 05 Ribosome 30S 2 M canismes de r sistance inactivation enzymatique phosphorylation et adenylation des hydroxyles ac tylation des amines imperm abilisation r duction de p n tration chez les staphylocoques efflux actif chez Pseudomonas r sistance crois e avec fluoroquinolones et certaines c phalosporines modification de la cible par m thylation m thylases plasmidiques chez les ent robact ries risque de diss mination rapide 14 Spectre d activit bact ries Gram positif essentiellement staphylocoques et ent rocoques principalement bact ries Gram negatif y compris Pseudomonas et ent robact ries inactifs sur les ana robes entr e dans la bact rie m di e par un transporteur oxyg no d pendant Pharmacodynamie antibiotiques concen2. loss of 15dB or more over baseline max loss recorded 30 dB p lt 001 by x analysis J Antimicrob Chemother 1991 27 Suppl C 49 61 4 20 Sc h ma d administration et posologie des aminoglycosides efficacit AA toxicit AN si pic lev si pic lev monitoring pic efficacit vall e toxicit m me si la plupart des notices mentionnent encore un sch ma d administration fractionn aminoglycoside Dosage gentamicine tobramycine 3 6 mg kg 1 x jour n tilmicine amikacine isepamicine 15 25 mg kg 1 x jour Un regard critique sur les notices GEOMYCINE Injection SCHERING PLOUGH VILA4 D nomination GEOMYCINE 80 mg 2 ml Ampoule GEOMYCINE 80 mg 2 ml Vial GEOMYCINE 80 mg 2 ml Disposable Syringe Composition Geomycine 80 mg 2 ml Ampoule et Geomycine 80 mg 2 ml Vial et Geomycine 80 mg 2 ml Disposable Syringe Gentamicin sulfas gentamicin 80 0 100 U I 80 mg Methyl p hydroxybenzoas Propyl p hydroxybenzoas Natr bisulfurosum Dinatr edetas Aqua ad iniectabilia q s ad2 ml Posologie et mode d emploi Le mode d administration habituel de Geomycine dos L administration EN i i x Yatraicibeise peut gale eu tilii pic IM pic IV et ces germes l Il est conseill de suivre les concentrations s riques durant le traitement surtout chez les patients atteints d insuffisance r nale La posologie p
3. en association p lactame combionaison synergique endocardite ent rocoque en trith rapie tuberculose administration non parent rale t Toxicit auditive Pas de goutte otique contenant ces m dicaments sans avis m dical usage topique collyre gouttes auditives voie orale d contamination digestive Effets secondaires blocage neuro musculaire comp tition avec le Ca dans les plaques motrices 2 injection lente perfusion sur 30 minutes toxicit r nale et auditive organes ou l accumulation est pr f rentielle Capture par endocytose adsorptive PL acides r cepteur m di e m galine r cepteur aux compos s polybasiques 17 Aminoglycosides et toxicit Patients d veloppant une n phrotoxicit lors d un traitement aux aminoglycosides volontaires sains Smith et al 1982 patients hospitalis s Smith et al 1980 Plaut et al 1979 40 M canismes de la n phrotoxicit AMINOGLYCOSIDE NEPHROTOXICITY CASCADE Phospholipases inhibition Cellular regeneration if and apoptosis 18 La n phrotoxicit n est pas li e au pic Serum concentration of creatinine mean SE in rats after administration of 40 mg of gentamicin kg per day in one two or three doses for two and 10 days 3 0 No of animals L Three doses day Two doses day E One dose day E Serum Creatinine Mean 2 SE for 77 Control Rats
4. inconsid r la plupart des bact ries sont devenues r sistantes Quelques indications marginales restent acceptables infections de la peau et des tissus mous acn Propionibacterium acnes maladie de Lyme Borrelia burgdorferi infections respiratoires germes intracellulaires Chlamydia Mycoplasma infections g nitales Chlamydia trachomatis Neisseria gonorrheae Treponema pallidum syphilis Infections particuli res Rickettsia amibes Spectre d activit et indications glycylcyclines spectre tr s large Bact ries Gram positif et Gram n gatif sauf Pseudomonas aeruginosa r sistance intrins que par efflux actif ana robes Indications limit es pour viter l mergence de r sistance int r t dans les infections polymicrobiennes infections compliqu es de la peau et des tissus mous Gram S aureus multir sistant Streptocoques B fragilis infections intra abdominales Gram E coli Klebsiella Enterobacter ent rocoques B fragilis Pharmacocin tique t Interaction avec aliments et m dicaments Absorption bonne biodisponibilit orale MAIS fomation de complexes non r sorb s avec les ions bivalents tigecycline disponible uniquement sous forme injectable limitation au milieu hospitalier Distribution distribution large sauf sans le SNC accumulation cellulaire fixation aux os et aux dents effets secondaires indications intra
5. 05 Ribosome 30S 21 Dose ad quate CMI 2 gt PIC 2x8 16 mg L Dose IV PIC x Vd 16 mg L x 0 2 L kg 3 mg kg 1x jour G Antimicrebial wild type distributions of microorganisms reference database LUCAST CMI 4 gt PIC 4x8 32 mg L Dose IV PIC x Vd 32 mg L x 0 2 L kg 6 mg kg 1x jour
6. Ribosome bact rien comme cible d antibiotiques Antibiotiques actifs sur 30S site A Peptide site P ELONGATION Amino Acide ERREURS de LECTURE LIAISON AA tRNA aminoglycosides t tracyclines 29 10 2009 TETRA et GLYCYL CYCLINES Structure chimique des t tracyclines mol cule tetracycline doxycycline minocycline Mode d action ACCUMULATION INTRABACTERIAL ACTIVITY AND EFFLUX OF TETRACYCLINES Initiation Transpeptidation Translocation Nos D 7 Elsevier 2004 Infectious Diseases 2e www idreference com p n tration dans la bact rie pi geage sous forme de sel de Mg substrat des pompes a efflux inhibition de la synth se prot ique gt liaison l unit 30S gt pr vention de l acc s du AA tRNA au site A Action peu sp cifique Capacit d interaction galement avec les ribosomes de parasites et de cellules eucaryotes dans une moindre mesure M canismes de r sistance d faut de concentration dans la bact rie diminution de l activit du transporteur d entr e efflux actif gt Pompes Tet t tracyclines chez les Gram et les Gram Pompes large spectre chez les Gram R sistances crois es Exemple la pompe AcrAB TolC de E coli p nicillines AB macrolides ez AB pore porine tetracyclines fluoroquinolones chloramph ni
7. Serum Creatinine mg per 100 ml 2 Days of treatment From Bennett et al J Infect Dis 1979 car la capture des aminoglycosides par le rein est saturable Accumulation of gentamicin by rat kidney cortex after 6 h infusion at constent serum concentration 2004 Vmax 149 83 9 08 pzg g h Km 15 01 1 55 ug ml Renal cortical gentamicin accumulation rate 30 40 50 60 70 80 90 Serum aentamitin concentration 12a ml C Giuliano et al 1986 J Pharm Exp Ther 38 19 N phrotoxicit et sch ma d administration en clinique l exemple de la n tilmicine 141 predominantly elderly patients with severe bacterial infections All patients received once daily doses of 2 g ceftriaxone in addition to netilmicin netilmicin 5 mg kg o divided in 2 or 3 admin E once daily cumulative nephrotoxicity Netilmicin induced toxicity may be reduced by using once daily dosing regimens and limiting the duration of treatment ter Braakj et al Am J Med 1990 Jul 89 1 58 66 3 L ototoxicit n est pas davantage li e au pic Comparison of once daily and a divided dose administration schemes on ototoxicity in young patients no of patients over 20 in each group with lesions and total no of frequencies affected low tone 0 25 8 kHz high tone 10 18 kHz amikacin q24h 1 1 qi2h 0 netilmicin q24h 0 q8h 2 3
8. cell Interactions m dic Elimination m tabolisme h patique partiel via CYPA50 limination r nale pour la tigecycline t 42 environ 20h mino doxy tige administration 1X jour T tra et glycyl cyclines pharmacocin tique et posologie pic absorption liaison s rique dela dose prot mg l oxyt tracycline 250 500 mg 4x jour 0 9 35 t tracycline 250 500 mg 4x jour 2 2 65 minocycline 100 200 mg 1x jour 2 5 76 ou 100 mg 2x jour doxycycline 100 200 mg 1x jour 93 ou 100 mg 2x jour tig cycline 100 mg 1x jour IV Effets secondaires effet photosensibilisant fixation aux os et aux dents coloration jaune gt contre indiqu chez les enfants et les femmes enceintes J Clin Pathol 1962 15 112 115 adh rence oesophagienne et ulc ration gt administration en position assise avec un grand verre d eau rarement toxicit h patique ou r nale thrombophl bite lors de l injection intra veineuse per aa Interactions m dicamenteuses Formation de complexes non r sorb s avec les ions bi ou tri valents calcium magn sium fer zinc bismuth Prendre distance des aliments ou m dicaments qui en contiennent Quelques exemples antacides sucralfate didanosine multivitamines m tabolisme accru en pr sence d inducteurs h patiques Quelques exemples carbamaz pine ph nytoine risque d h morragie avec l
9. col rifampicine acide fusidique membrane externe p riplasme membrane interne M canismes de r sistance protection ribosomiale production de prot ines cytoplasmiques capables de d loger les t tracyclines de leur cible See EF TuGDP aa tRNA 3 TA s C A e aa ARNA EF Tu GTP b A site occupation blocked Et les glycylcylines tig cycline minocycline H C CH HC CH SON NH OH 0 2 glycylcylines action et r sistance M me site de liaison que les t tracyclines 16S RNA du ribosome mais site d interaction suppl mentaire Non affect par la r sistance due a protection ribosomale pompes a efflux sp cifiques aux t tracyclines Tet mais reste sensible aux pompes a efflux large spectre MexXY de P aeruginosa Olson et al AAC 2006 50 2156 66 Ribosome 30S Epid miologie de la r sistance aux tetracyclines en Belgique Evolution au cours des derni res ann es souches non invasives de streptocoques MLS TET T T T T T T 1995 1997 1999 2001 2003 2004 2005 2006 2007 Vanhoof et al 2007 donn es de l Institut Pasteur de Bx 29 10 2009 05 Ribosome 30S Spectre d activit et indications e t tracyclines spectre extr mement large Gram positifs Gram n gatifs intracellulaires ana robes Activit intrins que minocycline et doxycycline gt gt t tracycline Usage
10. es anticoagulants oraux r duction de la production de VitK par flore digestive perte d efficacit des contraceptifs oraux r duction du m tabolisme intestinal des conjugu s aux oestrog nes 29 10 2009 05 Ribosome 30S Conseils pharmacoth rapeutiques lors de la d livrance d une t tracycline Prescription chez une femme de 25 ans MNT gm Indication potentielle infection gonococcique Madame A B prise d autres m dicaments contraceptifs R doxycycline r 2 ad buo on 10 compl ments alimentaires spex matin et soir avant le repas avec un grand verre d eau en position assise Dr A Dupont mer tps pig 02 771 00 00 Vis 34 9 V OM 3456 pas d exposition au soleil gt r PRESCRIPTION DE RENTE 4 v v4 AMINOGLYCOSIDES La streptomycine d couverte par S Waksman en 1943 par criblage syst matique streptomyces grisaeus Waksman and Fleming From the point of view of human benefit never was a Nobel prize so justifiably awarded as was the award to Selman Waksman for the THE WAKSMAN INSTITUTE discovery of streptomycin and other antibiotics produced from gm Streptomyces spp Waksman and his talented team many of whom went on to make important antibiotic discoveries in their own right developed the concept of systematic screening of microbial culture products for biological activity a technology which has provided the foundation of the antibiotic industry and for
11. eut tre adapt e suivant efficaces mais pas trop lex Le pic s rique peut atteind S de T pg ml doivent tre vit s Des pics s riques prolong s a Pour la d termination du pic de concer Camamion Staphiececcun servus le r sultat obtenu pour arriver des concentrations Amar obial wi type amp stibviens of mimeenqasisms reference database Apa PIC CMI gt 8 aoe Ed CMI critique 0 5 ntration les chantillons de sang seront pr lev s une heure apr s l administration IM Pour l administration IV le temps de prise de l chantillon d pend de la vitesse de la perfusion On recommande de pr lever un chantillon de sang 30 min apr s une perfusion de 30 min ou bien la fin d une perfusion d 1 heure On vitera d administrer la dose suivante lorsque la concentration s rique r siduelle est sup rieure 2 ug ml ADMINISTRATION IM En pr sence d une fonction r nale nor Chez l adulte En cas d infections s 8 heures est recommanc male efficacit N toxicit 7 Un sch ma de posologie simplifi pourra tre pour les patients de plus de 60 kg 80 mg 3 x par jour pour les patients de 60 kg et moins de 60 kg 60 mg 3 x par jour En cas d infections l tales des doses pouvant aller jusque 5 mg kg jour seront administr es Cette dose sera ramen e 3 mg kg jour si l volution de la maladie le permet Derni re mise jour de la notice a science avance
12. icine po T os C1 R4 CH Ro gentamicine Cia Ry H R22 H gentamicine C2 R4 CH3 R2 H Mais emergence rapide de r sistance par inactivation enzymatique 3 phosphorylation e ou p 4 ad nylation HN TAAN 1 2 ERU t kanamycine B 2 2 phosphorylation gentamicine Cia Ry H Ro H kanamycine A REC Ry CH3 R2 gentamicine C2 Ry CH3 Ro H 12 L volution plus active que la kanamycine A toxique J I OH J HO Mey Si NH Qum O OH O 5 HoN O NH kanamycine B t U J HoN OH un peu moins toxique po 9 active sur les souches product de NH um S phosphotransf rase rares O NH2 plus active sur Pseudomonas gt gros succ s clinique 1975 1995 tobramycine t un peu plus toxique active sur les souches product de 3 phospho et 4 ad nylyl transf ranses rares MAIS pas d avantage sur Pseudomonas moins active sur Serratia 2 tr s faible succ s clinique 1975 1995 dib kacine L volution Il OH l H FA Ho HO o e activit raisonnable oil NH toxicit mod r e 5 HoN O NH2 kanamycine A OH J OH activit raisonnable NH HO ll Hp M OH toxicit plus faible e NH activit souches r sistantes 2 3 NH2 fr quentes et insensible en 2 fr quent tr s grand succ s clinique depuis les ann es 85 amikacine
13. slation of m ipe Amimoglycoside binding to the M S subur leading to B premature termination of translation with detachment metet mecompletely synthesized p Goodman amp Gilman s 10th ed p 1222 2 10 Comment les aminoglycosides induisent ils des erreurs de lecture tRNA compl mentaire d formation nergie C1054 d pendante GTP i x G530 le code est contr le confirm et protrusion de A1492 et A1493 uniquement si l appariement mRNA tRNA est correct le code sera E confirm mais en pr sence d un 1 vw l appariement ne sera aminoglycoside E 75 pas n cessairement l appariement sera correct toujours consid r E erreur sur le tRNA comme correct 7 la liaison de l aminoglycoside induit la m me d formation et la Perturbation du syst me de v rification protrusion de A1492 et A1493 sans besoin d nergie du code g n tique au niveau de la synth se prot ique J M Ogle et aL Science 2001 292 897 902 29 10 2009 Logique du d veloppement partir des ann es 60 R2 P G R3 UT ko as o r R4 R5 1 3 AA R6 d oxystreptamine Logique du d veloppement a partir des ann es 60 T kanamycine A T activit raisonnable sur les Gram SM r sistants toxicit mod r e EN OUNHs gt succ s clinique important 1960 1980 grand succ s clinique depuis 1965 gentam
14. this alone his name should rank high in any pantheon of microbiology J Davies In Praise of Antibiotics ASM News htip www asm org memonly asmnews may99 feature6 html 05 Ribosome 30S glycosides Streptomycine propri t s g n rales spectre large incluant les Gram et les Gram et le bacille de la tuberculose agit en se liant l unit 30 S du ribosome et inhibe la synth se prot ique tout en causant des erreurs de lecture de de l ARNm donnant naissance des prot ines anormales et ou tronqu es fortement bact ricide de fa on concentration d pendante mais a donn lieu rapidement des mergences de r sistance principalement par mutation ribosomiale et cause de l ototoxicit dihydrostreptomycine surtout utilis e rarement aujourd hui sauf pour la tuberculose la tular mie la peste et certaines endocardites Mode d action mature protein A t blocks initiation of protein synthesis growing polypeptide Je blocks further 3 translation and elicits premature termination direction of C PUE FU 5 mRNA translation aminoglycoside gt incorrect amino acid incorporation of Effects of aminoglycosides on protein synthesis V Aminogiycoside trepre l by chosed circle hin to the 30 with initiation of protein synthesis fixing the 30 S 50 S ribos ALG of mRNA As 30 S 50 S complexes downstream complete the abnormal initiati omplexes led streptomycin monoson tran
15. tration d pendants optimiser le rapport PIC CMI gt 8 Relationship between the maximal peak level MIC ratio and the rate of clinical response Vertical bars represent SE values 100 g 0 Responce rate 4 6 8 10 124 Maximum peak mic ratio From Moore et al J Infect Dis 155 1987 15 Pharmacocin tique t Absorption nulle par voie orale mol cules polaires administration iv de pr f rence im Pharmacodynamie Distribution dans les fluides extracellulaires Vd 0 2 L kg non diffusibles travers les membranes accumulation de 5 de la dose dans le rein et l oreille Toxicit Elimination par voie r nale pas de m tabolisation Interactions m dicamenteuses m dicaments qui augmentent le risque de blocage neuromusculaire curarisants m dicaments qui favorisent le d veloppement de la toxicit diur tiques m dicaments n phrotoxiques dont plusieurs anti infectieux susceptibles d tre coadministr s vancomycine c phaloridine amphot ricine ad fovir m dicaments pr sentant une incompatibilit chimique 2 ne pas administrer dans la m me solution de perfusion h parine p lactames et autres substances anioniques 16 Indications des aminoglycosides premier choix infections s v res a Gram en milieu hospitalier Quelques exemples pneumonie nosocomiale infections abdominales ou pelviennes
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