Vistabel® - Klinik im Spiegel
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1. sp cifi e de 30 requise au titre de la d finition de diff rence cliniquement significative Il n existait aucune diff rence statistiquement significative entre les groupes pour l valuation par l investigateur du froncement maximum pour ce groupe d ge Il existait une diff rence statistique ment significative en faveur de Vistabel pour l valuation globale des sujets tous les points p 0 036 hormis au jour 120 p 0 214 Il y avait trop peu de sujets g s de plus de 75 ans pour permettre une comparaison significative Pharmacocin tique Des tudes classiques portant sur l absorption la distribution la bio transformation et l limination de la substance active n ont pas t r alis es en raison de la nature de ce produit Les tudes portant sur la distribution chez les rats indiquent une lente diffusion musculaire du complexe de toxine botulique A radiomarqu e dans le muscle gastrocn mien Elle est suivie d une m tabolisation syst mique rapide et d une excr tion urinaire La demi vie du produit radiomarqu tait d environ 10 heures Au point d injection les l ments radioactifs taient li s de grosses mol cules prot iques tandis que dans le plasma la radioactivit tait li e de petites mol cules Cela sugg re une m tabolisation syst mique rapide du substrat Dans les 24 heures apr s l administration de la dose 60 de la radioactivit tait excr t e dans les urines La toxine est probable2. conditions aseptiques contr l es et vali d es Le m dicament ne devrait normalement pas tre conserv plus de 24 heures 2 8 C Remarques concernant la manipulation Pr paration de la solution injectable La reconstitution du produit et la pr paration de la seringue doivent tre effectu es sur des serviettes en papier plastifi afin d absorber tout liquide renvers Reconstituer Vistabel avec du s rum physiologique st rile sans agent conservateur solution de chlorure de sodium 0 9 pour pr parations injectables Pr lever la quantit souhait e de diluant voir tableau ci dessous dans une seringue de taille appropri e et injecter lentement le diluant dans le flacon Quantit de diluant ajout e 2 5 ml Dose unit s par 0 1 ml 4 0 U Le flacon ne doit pas tre utilis si le diluant n est pas aspir par le vide l int rieur du flacon M langer doucement Vistabel avec la solution saline en faisant tourner le flacon Vistabel reconstitu est une solution incolore l g rement jaune exempte de particules visibles La solution reconstitu e doit tre contr l e visuellement avant utilisation afin de v rifier qu elle est claire et ne contient pas de particules Toute solution non utilis e doit tre limin e de mani re appropri e Elimination de la solution de toxine Pour la s curit de l limination les flacons pour injection non utilis s doivent tre pr par s avec un peu d eau et
3. v nements avec l injection de toxine botulique n a pas t tablie Surdosage Aucun cas de toxicit syst mique r sultant d une injection accidentelle de solution de toxine botulique de type A n a t enregistr Aucun cas d ingestion de toxine botulique de type A n a t rapport Les signes de surdosage ne s observent pas imm diatement apr s l injection En cas d injection ou d ingestion accidentelle le patient doit tre mis sous observation m dicale pendant plusieurs jours afin de rechercher d ventuels signes de faiblesse g n rale ou de paralysie musculaire Si un patient pr sente des sympt mes d intoxication par la toxine botulique de type A faiblesse g n rale pt sis diplopie dysp hagie et dysphonie ou paralysie des muscles respiratoires il convient d envisager son hospitalisation Propri t s Effeis Code ATC MO3AX01 M canisme d action Le complexe neurotoxique de type A de Clostridium botulinum bloque la lib ration p riph rique d ac tylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques pr synaptiques par clivage de la SNAP 25 prot ine n cessaire l ancrage et la lib ration de l ac tylcholine par les v sicules situ es au sein des terminaisons nerveuses Apr s injection il se produit une liaison initiale rapide et de haute affinit entre la toxine et des r cepteurs cellulaires de surface sp cifiques Celle ci est suivie du transfert de la toxine travers la
4. Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Vistabel ALLERGAN OEM d Composition Principe actif toxine botulique de type A de Clostridium botulinum Excipients Albuminum humani Natrii chloridum Vistabel contient de l albumine humaine L albumine est produite conform ment aux sp cifications de la Pharmacop e Europ enne selon des processus tablis Lorsque des produits m dicinaux d riv s du sang ou du plasma humain sont administr s la possibilit de transmission d agents infectieux ne peut pas tre totalement exclue Afin de r duire le risque de transmission d agents infectieux la s lection des donneurs de sang et des dons est strictement contr l e et le processus de fabrication inclut des tapes d limi nation et ou d inactivation Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Poudre s ch e sous vide pour solution injectable 100 unit s Allergan par flacon Les unit s de toxine botulique ne sont pas applicables d autres pr parations Une unit correspond la dose l tale moyenne DL50 lorsque le produit reconstitu est inject des souris par voie intrap rito n ale dans des conditions d finies Indications Possibilit s d emploi Vistabel est indiqu pour le traitement des rides glabellaires mod r es graves cons cutives l activit des muscles corrugator et procerus chez les adultes Posologie Mode d emploi Les doses recomma
5. M dicaments R actions au site d injection Fr quentes 1 10 douleurs locales br lure picotements oed mes et ou h matomes Syst me nerveux Tr s fr quents gt 10 maux de t te 13 3 Fr quents 1 10 douleur faciale faiblesse musculaire locale Occasionnels 0 1 1 vertige naus e s cheresse buccale tension dermique paresth sie tic Oeil Fr quents 1 10 bl pharoptose Occasionnels 0 1 1 douleur oculaire oed me facial de la paupi re p riorbital bl pharite g ne visuelle sensibilit la lumi re Peau Fr quents 1 10 ryth me Occasionnels 0 1 1 prurit peau s che Syst me immunitaire Occasionnels 0 1 1 syndrome grippal asth nie fi vre infection Psychisme Occasionnels 0 1 1 anxi t Syst me gastrointestinal Occasionnels 0 1 1 naus e Autres informations Les effets ind sirables suivants ont t rarement d crits depuis la mise sur le march du produit pour des indications cliniques autres que les rides glabellaires s cheresse oculaire contraction musculaire accrue dysphagie lagophtalmie dyspn e pneumonie respiratoire cons cutive un diagnostic de dysphagie dysarthrie douleurs abdominales troubles visuels pyrexie paralysie faciale focalis e hypoesth sie malaise myalgie prurit hyperhidrose alop cie madarose diarrh e anorexie hypoacousie tinnitus radiculopathie syncope myasth nie grave ryth me m
6. autoclav s Tous les flacons pour injection utilis s seringues restes de solution renvers e etc doivent galement tre d contamin s en autoclave Les r sidus de toxine botulique peuvent galement tre inactiv s avec une solution d hypochlorite dilu e 0 5 La solution doit tre appliqu e pendant au moins 5 minutes Num ro d autorisation 55955 Swissmedic Titulaire de l autorisation Allergan SA Freienbach Adresse postale 8808 Pf ffikon Mise jour de l information Janvier 2009 Ce texte a t approuv par les autorit s et sa publication a t officiellement accord e la soci t Documed SA Copyright 2009 by Documed SA Toute utilisation et reproduction sans autorisation est illicite 20 04 2009 Seite 5
7. ctivit biologique de la toxine Des r sultats de quelques tudes laissent supposer que l admi nistration d injections de la toxine botulique de type A intervalles fr quents ou de doses trop lev es peut se traduire par une augmentation de l incidence de la formation d anticorps Comme pour toute injection une l sion inh rente l administration du m dicament peut survenir Une injection peut conduire une infection localis e des douleurs des inflammations une paresth sie une hypoesth sie une sensibilit une enflure un ryth me et ou un saignement h matome Des douleurs et ou de l anxi t en rapport avec l aiguille peuvent induire des r actions vasovagales p ex syncope hypotension etc C est pourquoi la prudence s impose lors de l injection de Vistabel proximit de structures anatomiques d licates ou lorsque le muscle cible pr sente une atrophie ou une faiblesse excessive La prudence s impose galement lorsque Vistabel est utilis pour le traitement de patients atteints de scl rose lat rale amyotrophique ou pr sentant un trouble neuromusculaire p riph rique Il convient de faire preuve de prudence lorsque Vistabel est utilis chez des sujets pr sentant un probl me dermatologique inflam matoire au niveau du site d injection une asym trie faciale prononc e un pt sis une dermatochalasie excessive une cicatrice dermique profonde une peau s bac e paisse une impossibilit de r duction subs
8. e Vistabel ne doivent pas tre d pass es De rares r actions d hypersensibilit graves et ou imm diates y compris choc anaphylactique maladie s rique urticaire oed me des parties molles et dyspn e ont t rapport es Quelques unes de ces r actions sont survenues soit apr s utilisation de la toxine botulique seule soit apr s utilisation de la toxine botulique combin e d autres pr parations dont l utilisation s accompagne de r actions similaires Si une telle r action survient il faut renoncer une autre injection de Vistabel et instaurer imm diatement un traitement m dical ad quat par ex adr naline Des effets ind sirables pouvant tre li s la diffusion de la toxine distance du site d administration ont t tr s rarement rapport s apr s traitement par la toxine botulique voir aussi Effets ind sirables Les patients trait s doses th rapeutiques peuvent presenter une faiblesse musculaire excessive L injection de Vistabel n est pas recommend e chez les patients ayant des antecedents de dysphagie ou de pneumopathie d inhalation Il convient d informer les sujets de la n cessit de consulter imm diatement un m decin en cas d apparition de troubles de la d glutition de l locution ou de la respiration La formation d anticorps neutralisants dirig s contre la toxine botulique de type A peut r duire l efficacit d un traitement la toxine botulique de type A en bloquant l a
9. esse Allaitement Les tudes r alis es sur les animaux ont mis en vidence des effets ind sirables sur les foetus toxicit reproductive et il n existe aucune tude contr l e chez l homme Le risque potentiel pour l homme est inconnu Vistabel ne doit pas tre utilis pendant la grossesse Il n existe aucune donn e appropri e sur l excr tion de Vistabel dans le lait maternel L utilisation du Vistabel pendant l allaitement ne peut pas tre recommand e Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Les effets de Vistabel sur la capacit conduire des v hicules ou utiliser des machines ne peuvent tre valu s qu apr s traitement Effets ind sirables D apr s les r sultats des essais cliniques le taux de patients risquant de pr senter un effet ind sirable apr s traitement par Vistabel est de 24 Ces effets secondaires peuvent tre associ s au traitement la technique d injection ou aux deux En g n ral les effets ind sirables s observent dans les premiers jours qui suivent l injection et sont transitoires L action pharmacologique attendue de la toxine botulique est une faiblesse musculaire locale L apparition d un pt sis qui peut tre d la technique d injection correspondrait l action pharmacologique de Vistabel Les r actions ind sirables suivantes ont t observ es apr s traitement par Vistabel Seite 2 Information professionnelle du Compendium Suisse des
10. fonde d une peau s bac e paisse d une inaptitude la r duction substantielle des rides glabellaires m me par s paration physique ou s ils avaient un ant c dent connu de trouble neuromusculaire ou tout autre trouble susceptible d interf rer avec la fonction musculaire Un traitement unique par injection intramusculaire de Vistabel N 405 tudes combin es ou de placebo N 132 tudes combin es a t administr aux sujets Le volume de l injection tait de 0 1 ml site d injection pour une dose site d injection dans les groupes de traitement actifs de 4 U Les sujets devaient recevoir une injection intramusculaire dans cinq sites une dans le muscle procerus et deux dans chaque muscle corrugator supercili pour une dose totale dans les groupes de traitement actifs de 20 U Les mesures d efficacit co primaires taient l valuation par l investigateur de la s v rit des rides glabellaires au froncement maximum au jour 30 apr s l injection et de l valuation globale par le sujet du changement d aspect des rides glabellaires au jour 30 apr s l injection Un photoguide a t fourni chaque centre d tude afin de faciliter l valuation par l investigateur de la s v rit des rides glabel laires en utilisant une chelle d valuation de 4 points 0 aucune 1 faible 2 mod r e 3 grave Un sujet r pondeur a t d fini comme ayant un degr de gravit de 0 ou 1 Afin d valuer globalement le changement d as
11. gnificatives Ceci est galement confirm par de nombreuses ann es d exp rience d utilisation de ce produit dans plusieurs indications cliniques employant aussi bien des doses similaires celles du traitement des rides glabellaires comme par exemple le bl pharospasme le spasme h mifacial et le strabisme que pour les indications n cessitant des doses plus lev es telles que la dystonie cervicale la spasticit cons cutive un accident vasculaire c r bral chez les adultes et le pied en quin dynamique d une par sie c r brale chez les enfants La DL50 intramusculaire reconnue dans la litt rature est de 39 U kg chez le jeune singe Remarques particuli res Incompatibilit s En l absence d tude d incompatibilit ce m dicament ne doit pas tre associ avec d autres sp cialit s pharmaceutiques Stabilit Ce m dicament ne doit pas tre utilis au del de la date figurant apr s la mention EXP sur le r cipient Remarques concernant le stockage Flacons ferm s A conserver au r frig rateur entre 2 8 C ou dans un cong lateur lt 5 C Les tudes sur l activit ont montr que le m dicament peut tre conserv apr s reconstitution jusqu 3 jours 2 8 C Comme le m dicament ne contient pas de conservateur il faut pour des raisons microbiologiques utiliser la pr paration pr te l emploi imm diatement apr s dilution pour autant que cette derni re ait t effectu e dans des
12. le de 3 mois entre le traitement initial et la r p tition du traitement En cas d chec du traitement ou d un effet diminu suite la r p tition des injections il convient d employer d autres m thodes de traitement Utilisation chez les personnes g es En g n ral la dose pour un sujet g doit tre choisie avec pr caution en commen ant habituellement par la plage de dosage la plus faible ceci en raison de la plus grande fr quence chez ces patients de diminution de la fonction cardiaque de maladie concomitante ou de la prise d autres m dicaments Seite 1 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Utilisation chez les personnes jeunes L innocuit et l efficacit de Vistabel dans le traitement des rides glabellaires chez les personnes g es de moins de 18 ans n ont pas t examin es Contre indications Hypersensibilit par rapport au principe actif ou l un des excipients conform ment la composition En pr sence d un trouble g n ral de l activit musculaire p ex myasth nie grave ou syndrome de Lambert Eaton En pr sence d une infection au niveau du des site s d injection anticip s Mises en garde et pr cautions Il est n cessaire d tudier avec pertinence l anatomie du patient et toutes alt rations de celle ci dues de pr c dentes interven tions chirurgicales avant d administrer Vistabel La posologie recommand e et la fr quence d administration d
13. membrane plasmatique par endocytose Enfin la toxine est lib r e dans le cytoplasme Ce dernier processus est accompagn d une inhibition progressive de la lib ration d ac tylcholine Les signes cliniques sont manifestes dans un d lai de 2 3 jours avec un effet maximal constat 5 6 semaines apr s l injection Pharmacodynamie Apr s une injection intramusculaire la transmission de l influx nerveux se r tablit normalement en l espace de 12 semaines apr s l injection lorsque les terminaisons nerveuses poussent et se reconnectent avec les plates motrices Efficacit clinique Deux tudes de Phase 3 multicentriques double insu contr l es contre placebo en groupes parall les randomis s et men es de fa on identique ont t effectu es pour valuer Vistabel dans l am lioration provisoire des rides glabellaires mod r es graves Les tudes ont port sur des sujets adultes en bonne sant g s de 18 75 ans pr sentant des rides glabellaires d une gravit au minimum mod r e au froncement maximal des sourcils Les sujets taient exclus s ils souffraient d une infection ou d un pro bl me dermatologique l endroit de l injection s ils avaient des ant c dents de paralysie faciale nerveuse s ils taient atteints Seite 3 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments d une asym trie faciale marqu e de pt sis d une dermatochalasie excessive d une cicatrice dermique pro
14. ment m tabolis e par des prot ases et par les composants mol culaires recycl s par les voies m taboliques normales Distribution Distribution de la substance active chez les sujets On pense qu il se produit une faible distribution syst mique des doses th ra peutiques de Vistabel Des tudes cliniques utilisant des techniques lectromyographiques fibre unique ont mis en vidence une augmentation de l activit lectrophysiologique neuromusculaire dans les muscles distants du point d injection sans aucun signe ou sympt me clinique associ Donn es pr cliniques Etudes reproductives Quand des femelles gravides souris rats ou lapins ont re u des injections intramusculaires de Vistabel pendant l organogen se la Dose Sans Effet Nocif Observ DSENO ou NOAEL tait respectivement de 4 de 1 et de 0 125 U kg Des doses plus lev es taient associ es des r ductions du poids des foetus et ou d un retard d ossification ainsi que des avortements chez les lapines Seite 4 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Autres tudes Outre les tudes de toxicit sur la reproduction les tudes de s curit pr cliniques suivantes ont t conduites avec Vistabel toxicit aigu toxicit chronique tol rance locale potentiel mutag ne pouvoir antig nique compatibilit sanguine chez l homme Ces tudes n ont r v l aucun risque particulier chez l homme aux doses cliniquement si
15. nd es pour Vistabel ne sont pas interchangeables avec d autres pr parations de toxine botulique autres fabricants qu Allergan Vistabel ne doit tre administr que par des m decins specialistes poss dant les qualifications appropri es dans l administration de la toxine botulique de type A et dans l utilisation de l quipement n cessaire ainsi que l exp rience requise On ne dispose que d une faible exp rience chez les sujets g s de plus de 75 ans En r gle g n rale le dosage doit tre effectu avec pr caution chez les sujets g s Il est recommand de commencer le traitement avec la dose la plus faible Les doses optimales et le nombre de sites d injection par muscle peuvent varier d un sujet l autre Le dosage individuel doit en cons quence tre tabli par le m decin Le volume d injection recommand par site musculaire est de 0 1 ml Voir galement le tableau de dilution Dose usuelle Vistabel apr s reconstitution 100 U 2 5 ml est inject l aide d une aiguille st rile de 30 gauges On injecte 0 1 mI 4 U dans chacun des 5 sites d injection 2 injections dans chaque muscle corrugator et 1 injection dans le muscle procerus soit une dose totale de 20 U Afin de r duire les risques de pt sis il convient d viter les injections proximit du muscle levator palpebrae superioris en particulier chez les sujets pr sentant d importants complexes abaisseurs des sourcils Les injections da
16. ns la partie m diane du muscle corrugator doivent tre effectu es au moins 1 cm au dessus de l arcade sourcili re osseuse L am lioration de la s v rit des rides glabellaires s observe en g n ral en une semaine apr s le traitement avec un effet maximal g n ralement constat dans les 4 semaines apr s injection L effet du traitement a dur de 3 4 mois L innocuit et l efficacit d un dosage plus fr quent n ont pas t tablies et ceci n est pas recommand En cas de diminution d effet de l injection pr c dente le m decin traitant peut administrer des traitements r p titifs Les injections r p titives ne doivent pas tre administr es plus fr quemment que tous les 3 mois En cas d chec au traitement apr s une premi re s ance c est dire en l absence un mois apr s injection d am lioration sig nificative par rapport au bilan initial il convient de prendre les mesures suivantes analyse des causes de l chec par exemple s lection des muscles inject s dose insuffisante technique d injection formation d anticorps neutralisants r valuation du bien fond du traitement la toxine botulique de type A en l absence de tout effet secondaire l issue de la premi re s ance de traitement mise en oeuvre d une deuxi me s ance en respectant les conditions suivants 1 ajuster la dose en tenant compte de l chec du traitement pr c dent 2 maintien d un interval
17. nt une am lioration mod r e ou plus par rapport 7 des sujets trait s par le placebo 120 jours apr s l injection 25 des sujets trait s par Vistabel taient consid r s par l investigateur comme r pondeurs au traite ment absence de rides ou rides peu s v res au froncement maximum par rapport 1 6 de sujets trait s par le placebo Lors de la m me visite 39 des sujets trait s par Vistabel ressentaient une am lioration mod r e ou plus par rapport 1 des sujets trait s par le placebo Utilisation chez les personnes g es Les tudes cliniques concernant Vistabel n incluaient pas un nombre suffisant de sujets g s de 65 ans et plus pour d terminer statistiquement s ils r pondent diff remment des sujets plus jeunes Cependant dans les deux tudes d efficacit en groupe parall le de la phase 3 randomis es 3 1 multicentiques en double aveugle contr l es contre placebo les taux de r pondeurs pour les deux variables d efficacit co primaire taient plus lev es pour les sujets g s de lt 50 ans que ceux des sujets g s de 265 ans L analyse bas e sur un ensemble de donn es combin es a montr qu au point final de l valuation portant sur des sujets g s de 65 ans et plus au jour 30 39 9 23 des sujets r pondaient au traitement par rapport 22 2 9 dans le groupe trait avec le placebo Cette diff rence n est ni statistiquement diff rente p 0 228 ni n exc de la diff rence pr
18. pect des rides glabellaires le sujet a r pondu la question Comment valueriez vous le changement d aspect de vos rides glabellaires par rapport celles que vous aviez imm diatement avant la derni re injection L valuation des r ponses par sujets variait de 4 am lioration compl te environ 100 4 aggravation tr s mar qu e pire environ 100 ou plus Un patient r pondeur a t d fini comme ayant un degr de s v rit de 2 au minimum am lioration mod r e environ 50 L ge moyen tait de 46 0 ans de 22 78 ans 68 2 366 537 des sujets ayant lt 50 ans 31 8 171 537 251 ans et 6 0 265 ans La majorit des sujets taient des femmes 81 9 440 537 et Caucasiennes 83 8 450 537 Au cours des tests cliniques les sujets ont re u jusqu trois injections sur une p riode de 12 mois La premi re phase double aveugle de l tude a dur 16 semaines Apr s la fin de la phase double aveugle les participants ont t invit s prendre part la phase ouverte de traitement r p t de Vistabel un intervalle de 4 mois selon le protocole 30 jours apr s injection 80 des 405 sujets trait s au Vistabel taient consid r s par l investigateur comme r pondeurs au traitement rides au froncement maximum peu s v res ou absence de rides en comparaison 4 des sujets trait s par le placebo Lors de la m me visite 89 des sujets trait s par Vistabel ont estim qu ils pr sentaie
19. tantielle des rides glabellaires m me par s paration physique dans la mesure o ces sujets ont t exclus de la phase 3 des tests de s curit et d efficacit Au cours des essais cliniques visant rechercher l efficacit et la s curit du traitement des rides glabellaires les sujets trait s ont re u jusqu trois traitements et ont t suivis pendant 12 mois au total A la fin de cette p riode de 12 mois aucun anticorps neutralisant n a t mis en vidence dans les chantillons de sujets valuables Interactions Aucun test sp cifique n a t effectu pour v rifier la possibilit d interactions m dicamenteuses avec d autres m dicaments L effet de la toxine botulique de type A peut tre potentialis par la co administration de Vistabel avec des antibiotiques aminogl ycosides la spectinomycine ou d autres agents interf rant avec la transmission neuromusculaire par exemple relaxants muscu laires de type tubocurarine bloquants non d polarisants curare like lincosamides polymyxines quinidine sulfate de magn sium anticholinest rases chlorure de succinylcholine L effet de l administration simultan e ou plusieurs mois d intervalle de diff rents s rotypes de toxine botulique est inconnu Une faiblesse neuromusculaire excessive peut tre exacerb e par l administration d une autre toxine botulique avant la r solution des effets d une toxine botulique pr alablement administr e Gross
20. ultiforme dermatite psoriasiforme vomissement et plexopathie brachiale ruption cutan e y compris urticaire et r action allergique Des r actions d hypersensibilit graves et ou imm diates comprenant choc anaphylactique maladie s rique urticaire oed me des parties molles et dyspn e ont rarement t rapport es Quelques unes de ces r actions sont survenues soit apr s utilisation de la toxine botulique seule soit apr s utilisation de la toxine botulique combin e d autres pr parations dont l utilisation s accompagne de r actions similaires Des crises survenant pour la premi re fois ou de fa on r p t e ont t rapport es habituellement chez des patients pr dispos s de telles manifestations La relation exacte entre ces v nements et l injection de la toxine botulique n a pas t tablie Des effets ind sirables pouvant tre li s la diffusion de la toxine distance du site d administration ont t tr s rarement rapport s apr s traitement par la toxine botulique faiblesse musculaire dysphagie ou pneumopathie d inhalation pouvant tre fatale voir aussi Mises en garde et pr cautions De rares effets ind sirables impliquant le syst me cardiovasculaire y compris arythmie et infarctus du myocarde ont t constat s certains avec des r sultats fatals Certains de ces sujets pr sentaient des facteurs de risque tels qu une maladie cardiovasculaire La relation exacte de ces
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