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Eylea, INN-Aflibercept

1.
2. Une seringue pr remplie contient 3 6 mg 90 microlitres 40 mg ml en solution iso osmotique D livre une dose unique de 2 mg 0 05 ml Le volume exc dentaire doit tre limin avant l injection 5 MODE ET VOIE D ADMINISTRATION Voie intravitr enne A usage unique exclusivement Lire la notice avant utilisation Ouvrir le blister st rile uniquement dans la salle d administration pr vue cet effet 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORT E ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION Conserver au r frig rateur 2 C 8 C Ne pas congeler Conserver la seringue pr remplie dans son blister et dans l emballage ext rieur l abri de la lumi re 53 Avant utilisation le blister non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 12 797 001 13 NUM RO
3. 0 0006 p lt 0 0001 p 0 volution moyenne de la MAVC 4 0 17 3 3 8 16 2 3 3 18 0 3 8 16 9 mesur e avec l chelle ETDRS S 3 i 2 S S par rapport l inclusion ET 18 0 12 8 17 1 17 4 14 1 12 2 18 1 14 8 17 7 17 8 Diff rence entre les MMCACP E 21 7 12 7 11 8 14 7 13 2 7 6 IC 95 17 4 26 0 7 7 17 7 6 7 17 0 10 8 18 7 8 2 18 2 2 1 13 1 Valeur de p p lt 0 0001 p lt 0 0001 p lt 0 0001 p lt 0 0001 p lt 0 0001 p 0 0070 A La diff rence correspond la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines Q4 moins la valeur du groupe t moin B La diff rence et l intervalle de confiance IC sont calcul s l aide du test de Cochran Mantel Haenszel CMH ajust en fonction de la r gion Am rique contre reste du monde dans l tude COPERNICUS et Europe contre Asie Pacifique dans l tude GALILEO et de la cat gorie de MAVC l inclusion dans l tude gt 20 200 et lt 20 200 MAVC Meilleure Acuit Visuelle Corrig e ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study tude du traitement pr coce de la r tinopathie diab tique DOR Derni re Observation Report e ET Ecart Type MMC Moyennes des Moindres Carr s d riv es de l analyse ANCOVA D La diff rence entre les MMC et l intervalle de confiance sont bas s sur un mod le ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement la r gion Am rique contre reste du monde pour l tude COPER
4. Tel 46 0 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel 44 0 1635 563000 La derni re date laquelle cette notice a t r vis e est Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu Les informations suivantes sont destin es exclusivement aux professionnels de la sant Chaque seringue pr remplie doit tre uniquement utilis e pour le traitement d un seul il Ne pas ouvrir le blister de la seringue pr remplie st rile en dehors de la salle d administration pr vue cet effet La solution doit tre inspect e visuellement avant d tre administr e afin de d tecter la pr sence de particules trang res et ou un changement de coloration ou de son aspect physique Dans l un ou l autre de ces cas jeter le m dicament Avant utilisation le blister d Eylea non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum Une fois le blister ouvert respecter des conditions d asepsie Pour l injection intravitr enne une aiguille d injection de 30 G x 13 mm doit tre utilis e Mode d emploi de la seringue pr remplie 1 D s que tout est pr t pour l administration d Eylea ouvrir l emballage ext rieur et en retirer le blister st rilis Ouvrir d licatement le blister en garantissant la st rilit de son contenu Conserver la seringue sur un pl
5. il comparable un gel et la r tine d collement du vitr Ces effets ind sirables graves sont survenus lors de 3 injections sur 2 728 dans les tudes cliniques Si vous pr sentez l un de ces effets ind sirables graves contactez imm diatement votre m decin Liste des effets ind sirables signal s chez des patients atteints de la forme humide de la DMLA ou d OVCR La liste suivante pr sente les effets ind sirables qui ont t observ s et susceptibles d tre li s la proc dure d injection ou au m dicament Ne vous alarmez pas vous ne pr senterez peut tre aucun de ces effets Parlez toujours avec votre m decin si vous suspectez le moindre effet ind sirable Effets ind sirables tr s fr quents pouvant concerner plus de 1 patient sur 10 eil inject de sang caus par des saignements de petits vaisseaux dans les couches ext rieures de l il h morragie conjonctivale douleur dans l il Effets ind sirables fr quents pouvant concerner jusqu 1 patient sur 10 diminution de l acuit visuelle d chirure de l pith lium pigmentaire r tinien d collement de l pith lium pigmentaire r tinien perturbation de la vision d g n rescence r tinienne saignement dans l il h morragie vitr enne certaines formes d opacification du cristallin cataracte cataracte nucl aire cataracte sous capsulaire l sions de la membrane situ e l avant du gl
6. aflibercept ou l un des excipients mentionn s dans la rubrique 6 1 Infection oculaire ou p rioculaire active ou suspect e Inflammation intraoculaire s v re active 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Endophtalmie Les injections intravitr ennes y compris celles d aflibercept ont t associ es des endophtalmies voir rubrique 4 8 Des techniques d injection aseptiques ad quates doivent toujours tre utilis es lors de l administration d Eylea Les patients doivent tre inform s qu ils doivent signaler tout sympt me vocateur d endophtalmie sans d lai pour une prise en charge ad quate l vation de la pression intraoculaire Des l vations de la pression intraoculaire ont t observ es dans les 60 minutes suivant l injection intravitr enne y compris apr s injection d Eylea voir rubrique 4 8 Des pr cautions particuli res sont n cessaires chez les patients pr sentant un glaucome mal contr l ne pas injecter Eylea tant que la pression intraoculaire est gt 30 mmHg Dans tous les cas la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la t te du nerf optique doivent donc tre surveill es et prises en charge de mani re appropri e Immunog nicit Eylea tant une prot ine th rapeutique il existe un risque d immunog nicit voir rubrique 4 8 Les patients doivent tre inform s que tout signe ou sympt me d inflammation intraoculaire doit tre
7. aflibercept libre tait respectivement environ 200 et 700 fois sup rieure par rapport aux valeurs correspondantes observ es chez l homme apr s une dose intravitr enne de 2 mg la dose sans effet ind sirable observ NOAEL de 0 5 mg il chez les singes l exposition syst mique tait respectivement 42 et 56 fois sup rieure bas e sur la Cmax et l ASC Aucune tude n a t men e sur le potentiel mutag ne ou canc rog ne de l aflibercept Un effet de l aflibercept sur le d veloppement intra ut rin a t mis en vidence dans les tudes sur le d veloppement embryo f tal men es sur des lapines en gestation apr s administration intraveineuse 3 60 mg kg et sous cutan e 0 1 1 mg kg La NOAEL maternelle tait respectivement de 3 mg kg ou 1 mg kg La NOAEL concernant le d veloppement n a pas t d termin e la dose de 0 1 mg kg l exposition syst mique fond e sur la Cmax et l ASC cumul e pour l aflibercept libre tait respectivement environ 17 et 10 fois sup rieure par rapport aux valeurs correspondantes observ es chez l homme apr s une injection intravitr enne de 2 mg 19 Les effets sur la fertilit chez le m le et la femelle ont t valu s dans le cadre d une tude sur 6 mois chez le singe recevant une administration intraveineuse d aflibercept des doses allant de 3 30 mg kg Une absence ou une irr gularit des menstruations associ e des alt rations des n
8. en d me Ligne de dosage Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 68 Notice Information du patient Eylea 40 mg ml solution injectable en flacon Aflibercept V Ce m dicament fait l objet d une surveillance suppl mentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives la s curit Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet ind sirable que vous observez Voir en fin de rubrique 4 comment d clarer les effets ind sirables Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce qu Eylea et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant qu Eylea vous soit administr Comment Eylea vous sera t il administr Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Eylea Contenu de l emballage et autres informations D S ONE 1 Qu est ce qu Eylea et dans quel cas est il utilis Eylea est une solution qui est inject e dan
9. inhibition syst mique du VEGF Il existe un risque th orique d v nements thromboemboliques art riels suite l utilisation intravitr enne d inhibiteurs du VEGF Les ETA comme d finis par les crit res de l APTC Antiplatelet Trialists Collaboration incluent l infarctus du myocarde non fatal l accident vasculaire c r bral non fatal ou le d c s d origine vasculaire y compris les d c s de cause inconnue L incidence dans les tudes de phase IN men es dans la forme humide de la DMLA VIEW et VIEW pendant 96 semaines tait de 3 3 60 sur 1 824 dans le groupe combin de patients trait s par Eylea par rapport 3 2 19 sur 595 chez les patients trait s par ranibizumab voir rubrique 5 1 L incidence des ETA au cours des tudes men es dans l OVCR GALILEO et COPERNICUS sur la dur e d tude de 76 100 semaines a t de 0 6 2 sur 317 chez les patients trait s par au moins une dose d Eylea contre 1 4 2 sur 142 dans le groupe des patients ayant re u uniquement l injection simul e Comme pour toutes les prot ines th rapeutiques il existe un risque d immunog nicit avec Eylea D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable
10. signal en particulier une douleur une photophobie ou une rougeur qui peuvent tre des signes cliniques li s une hypersensibilit Effets syst miques Des effets ind sirables syst miques incluant des v nements h morragiques non oculaires et des v nements thromboemboliques art riels ont t rapport s apr s injection intravitr enne d inhibiteurs du VEGF Il existe un risque th orique que ces v nements soient li s l inhibition du VEGF Autre Comme avec les autres traitements anti VEGF intravitr ens indiqu s dans le traitement de la DMLA et de l OVCR il convient de prendre en compte les l ments suivants e La s curit et l efficacit du traitement par Eylea administr dans les deux yeux de fa on concomitante n ont pas t tudi es de mani re syst matique e Les facteurs de risque associ s au d veloppement d une d chirure de l pith lium pigmentaire r tinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti VEGF incluent un d collement tendu et ou profond de l pith lium pigmentaire r tinien La prudence est n cessaire lors de l instauration du traitement par Eylea chez les patients pr sentant ces facteurs de risque de d chirure de l pith lium pigmentaire r tinien e Le traitement ne doit pas tre administr aux patients pr sentant un d collement rhegmatog ne de la r tine ou des trous maculaires de stade 3 ou 4 e Le traitement doit tr
11. 3 et a t suivie d une stabilisation de l effet sur l acuit visuelle et sur l paisseur r tinienne centrale jusqu au mois 6 La diff rence statistiquement significative s est maintenue jusqu la semaine 52 Les r sultats d taill s de l analyse des deux tudes sont pr sent s dans le tableau et la figure ci dessous 15 Tableau 4 R sultats d efficacit la semaine 24 la semaine 52 et la semaine 76 100 Ensemble d Analyse Int gral sur la DOR dans les tudes COPERNICUS et GALILEO Crit res d valuation de COPERNICUS GALILEO l efficacit 24 semaines 52 semaines 100 semaines 24 semaines 52 semaines 76 semaines T moin T moin EP moi moi T moin n 73 n 73 n 68 n 103 n 68 Proportion de patients ayant gagn au moins 15 lettres de 12 56 X 30 55 X 23 3 49 1 22 60 32 60 29 4 57 3 MAVCO par rapport l inclusion Diff rence pond r e BE 44 8 25 9 er 38 3 27 99 nt 33 0 56 6 11 8 40 1 A3 1 40 3 24 4 52 1 13 0 42 7 13 3 42 6 IC 95 Valeur de p p lt 0 0001 p 0 0006 p 0 0003 p lt 0 0001 p 0 0004 p 0 0004 volution moyenne de la MAVC mesur e avec l chelle ETDRS par rapport l inclusion ET Diff rence entre les MMCACL E 21 7 14 7 AC 95 17 4 26 0 10 8 18 7 Valeur de p p lt 0 0001 p lt 0 0001 p lt 0 0001 p
12. 4 mg 0 1 ml Aiguille filtre 18G Dose unique 2 mg 0 05 ml Volume exc dentaire liminer 5 MODE ET VOIE D ADMINISTRATION Voie intravitr enne Flacon exclusivement usage unique Lire la notice avant utilisation 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 56 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION Conserver au r frig rateur 2 C 8 C Ne pas congeler Conserver le flacon dans l emballage ext rieur l abri de la lumi re Avant utilisation le flacon non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 12 797 002 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale restreinte 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Justificat
13. Eylea a t administr toutes les 8 semaines apr s 3 injections initiales mensuelles De l inclusion la semaine 52 le ranibizumab 0 5 mg a t administr toutes les 4 semaines A partir de la semaine 52 tous les groupes ont t trait s selon un sch ma d administration modifi selon lequel les patients pouvaient tre trait s toutes les 4 semaines toutes les 12 semaines en fonction de crit res de retraitement pr sp cifi s La proportion de patients la semaine 96 ayant gagn au moins 15 lettres par rapport aux valeurs initiales tait de 33 44 dans le groupe Eylea 2Q8 et de 31 60 dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Dans l analyse des donn es combin es des tudes VIEW1 et VIEW2 des variations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont t observ es avec Eylea sur le crit re d valuation secondaire d efficacit correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute NEI VFQ 25 Ces variations taient similaires celle observ e dans des tudes publi es qui correspondait un gain de 15 lettres de Meilleure Acuit Visuelle Corrig e MAVC Aucune diff rence cliniquement significative n a t constat e entre Eylea et le produit de r f rence le ranibizumab au niveau des variations du score total et de ses composites activit s de pr s activit s de loin et d pendance li e la vision du questionnaire NEI VFQ 25 la semaine 52 par ra
14. MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION Conserver au r frig rateur 2 C 8 C Ne pas congeler Conserver la seringue pr remplie dans son blister et dans l emballage ext rieur Tab de la lumi re Avant utilisation le blister non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 12 797 001 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale restreinte 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Justification de ne pas inclure l information en Braille accept e 52 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES EMBALLAGES THERMOFORMES Seringue pr remplie 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Eylea 40 mg ml solution injectable Aflibercept 2 COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF Aflibercept 3 LISTE DES EXCIPIENTS 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
15. ans ou plus 35 d me maculaire secondaire une OVCR La s curit et l efficacit d Eylea ont t valu es dans deux tudes randomis es multicentriques en double insu contr l es contre des injections simul es chez des patients atteints d d me maculaire secondaire une OVCR Au total 358 patients ont t trait s et valuables en termes d efficacit 217 sous Eylea dans les deux tudes COPERNICUS et GALILEO Dans les deux tudes les patients ont t randomis s selon un ratio de 3 2 en vue de recevoir soit 2 mg d Eylea toutes les 4 semaines 2Q4 soit des injections simul es toutes les 4 semaines dans le groupe t moin avec un total de 6 injections Apr s les 6 injections mensuelles les patients ont re u le traitement uniquement s ils remplissaient les crit res de retraitement pr d finis sauf pour les patients du groupe t moin de l tude GALILEO qui ont continu recevoir les injections simul es t moin t moin jusqu la semaine 52 partir de la semaine 52 tous les patients ont eu la possibilit de recevoir le traitement s ils remplissaient les crit res pr d finis L ge des patients tait compris entre 22 et 89 ans avec une moyenne de 64 ans Dans les deux tudes le crit re principal d efficacit tait la proportion de patients ayant gagn au moins 15 lettres de MAVC la semaine 24 par rapport l inclusion dans l tude La variation de l acuit
16. buterez votre traitement par une s rie d injections mensuelles L intervalle entre deux injections ne doit pas tre inf rieur un mois Si votre tat ne s am liore pas apr s les trois premiers mois il est possible que votre m decin d cide d arr ter le traitement par Eylea Si votre m decin constate que votre tat a t stable pendant trois mois sous traitement il est possible qu il d cide d arr ter le traitement par Eylea Si cela s av re n cessaire l intervalle entre les injections pourra tre sup rieur un mois Si votre tat s aggrave apr s avoir arr t le traitement le traitement devra tre repris Votre m decin vous examinera g n ralement au cours des visites pr vues pour les injections Si l intervalle entre les injections est sup rieur un mois il est possible que votre m decin vous examine plus souvent Dans ce cas vous devrez prendre des rendez vous suppl mentaires entre les visites d injections pour que votre m decin vous examine Si une dose d Eylea a t oubli e Prenez rendez vous pour un examen et une injection 71 Si vous souhaitez arr ter le traitement par Eylea Consultez votre m decin avant d arr ter le traitement Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des
17. d tecter la pr sence de particules trang res et ou un changement de coloration ou de son aspect physique Dans l un ou l autre de ces cas jeter le m dicament Avant utilisation le flacon d Eylea non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum Une fois le flacon ouvert respecter des conditions d asepsie Pour l injection intravitr enne une aiguille d injection de 30 G x 13 mm doit tre utilis e Mode d emploi des flacons 1 Retirer le capuchon en plastique et d sinfecter la partie ext rieure du bouchon en caoutchouc du flacon 2 Fixer l aiguille de 18 G filtre de 5 microns fournie dans l emballage sur une seringue Luer lock st rile de E 1 ml 3 Enfoncer l aiguille filtre au centre du bouchon du flacon jusqu ce que l aiguille soit compl tement ins r e dans le flacon et que son extr mit touche le fond ou les bords du fond du flacon 4 Pr lever tout le contenu du flacon Eylea dans la seringue de mani re aseptique en maintenant le flacon la verticale et l g rement inclin pour faciliter une compl te aspiration Pour viter la p n tration d air v rifier que le biseau de l aiguille filtre est immerg dans le liquide Continuer incliner le flacon pendant l aspiration en gardant le biseau de l aiguille filtre immerg dans le liquide A D A Biseau de l aig
18. effets ind sirables mais 1ls ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Des r actions allergiques hypersensibilit peuvent potentiellement survenir Celles ci peuvent tre graves et n cessitent que vous contactiez imm diatement votre m decin Pour les patients atteints de la forme humide de la DMLA L administration d Eylea peut entra ner certains effets ind sirables dus la proc dure d injection Certains de ces effets peuvent tre graves et il peut s agir notamment d une infection ou d une inflammation l int rieur de l il endophtalmie d une opacification du cristallin li e une blessure cataracte traumatique et d une augmentation temporaire de la pression dans l il l vation transitoire de la pression intraoculaire Ces effets ind sirables graves sont survenus lors de moins de 1 injection sur 1 000 dans les tudes cliniques Si vous pr sentez l un de ces effets ind sirables graves contactez imm diatement votre m decin Pour les patients atteints d d me maculaire secondaire une OVCR L administration d Eylea peut entra ner certains effets ind sirables dus la proc dure d injection Certains de ces effets peuvent tre graves et il peut s agir notamment d une infection ou d une inflammation l int rieur de l il endophtalmie d une opacification du cristallin cataracte et d un d collement entre la substance l int rieur de l
19. effets ind sirables les plus fr quents chez au moins 5 des patients trait s par Eylea taient l h morragie conjonctivale 26 7 la douleur oculaire 10 3 le d collement du vitr 8 4 la cataracte 7 9 des corps flottants vitr ens 7 6 et l l vation de la pression intraoculaire 7 2 d me maculaire secondaire une OVCR Au total 317 patients trait s par au moins une dose d Eylea et expos s au traitement sur une dur e allant jusqu 100 semaines ont constitu la population s lectionn e pour l valuation du profil de tol rance dans les deux tudes de phase II Des effets ind sirables graves li s la proc dure d injection ont t observ s lors de 3 injections intravitr ennes d Eylea sur 2 728 Ils incluaient une endophtalmie voir rubrique 4 4 une cataracte et un d collement du vitr Les effets ind sirables les plus fr quents chez au moins 5 des patients trait s par Eylea taient l h morragie conjonctivale 15 8 l l vation de la pression intraoculaire 12 9 la douleur oculaire 12 6 le d collement du vitr 6 9 des corps flottants vitr ens 5 7 l augmentation de la s cr tion lacrymale 5 0 et l hyperh mie oculaire 5 0 Liste tabul e des effets ind sirables Les donn es de s curit d crites ci dessous incluent tous les effets ind sirables issus des tudes de phase III dans la forme humide de la DMLA et ou l OVCR avec
20. il existe un risque potentiel de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins v nements thromboemboliques art riels pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire c r bral Il existe un risque th orique de survenue de ces v nements la suite d une injection d Eylea dans l il Si vous vous trouvez dans l un des cas cit s ci dessus parlez en votre m decin avant qu Eylea ne vous soit administr Enfants et adolescents L utilisation d Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n a pas t tudi e car la forme humide de la DMLA et l OVCR surviennent principalement chez les adultes C est pourquoi son utilisation chez les enfants et les adolescents n est pas pertinente Autres m dicaments et Eylea Informez votre m decin si vous utilisez avez r cemment utilis ou pourriez utiliser tout autre m dicament Grossesse et allaitement Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant trois mois apr s la derni re injection d Eylea Il n existe pas d exp rience d utilisation d Eylea chez la femme enceinte Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu ne l emporte sur le risque potentiel pour l enfant na tre Si vous tes enceinte ou envisagez de l tre parlez en avec votre m decin avant votre traitement par Eylea 61 L utilisat
21. l vation de la pression intraoculaire 12 9 la douleur oculaire 12 6 le d collement du vitr 6 9 des corps flottants vitr ens 5 7 l augmentation de la s cr tion lacrymale 5 0 et l hyperh mie oculaire 5 0 Liste tabul e des effets ind sirables Les donn es de s curit d crites ci dessous incluent tous les effets ind sirables issus des tudes de phase III dans la forme humide de la DMLA et ou l OVCR avec une imputabilit possiblement li e la proc dure d injection ou au m dicament Les effets ind sirables ont t class s par classe de syst mes d organes et par fr quence selon les r gles suivantes Tr s fr quent gt 1 10 fr quent 21 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare 21 10 000 lt 1 1 000 28 Tableau 1 Effets ind sirables rapport s au cours des tudes de phase II dans la forme humide de la DMLA et dans l OVCR D collement de l pith lium pigmentaire r tinien D g n rescence de la r tine H morragie du vitr Cataracte Cataracte nucl aire Cataracte sous capsulaire rosion de la corn e Abrasion de la corn e El vation de la pression intraoculaire Vision trouble Corps flottants vitr ens d me corn en D collement du Vitr Douleurs au point d injection Sensation de corps trangers dans les yeux Augmentation de la s cr tion lacrymale d me de la paupi r
22. ment la r glementation en vigueur TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 12 797 001 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 22 novembre 2012 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 22 S Ce m dicament fait l objet d une surveillance suppl mentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives la s curit Les professionnels de la sant d clarent tout effet ind sirable suspect Voir rubrique 4 8 pour les modalit s de d claration des effets ind sirables 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Eylea 40 mg ml solution injectable en flacon 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 ml de solution injectable contient 40 mg d aflibercept Chaque flacon contient 100 microlitres quivalant 4 mg d aflibercept Ceci fournit la quantit n cessaire de produit pour d livrer une seule dose de 50 microlitres contenant 2 mg d aflibercept prot ine de fusion consistant en fragments des domaines extracellulaires des r cepteurs de type 1 et 2 du VEGF facteur de croissance de l endoth lium vasculaire humain fusionn s au fragment Fc d
23. notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce qu Eylea et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant qu Eylea vous soit administr Comment Eylea vous sera t il administr Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Eylea Contenu de l emballage et autres informations KE 1 Ouiestce qu Eylea et dans quel cas est il utilis Eylea est une solution qui est inject e dans l il pour traiter chez les adultes des maladies oculaires appel es d g n rescence maculaire li e l ge de forme n ovasculaire forme humide de la DMLA diminution de la vision due un d me maculaire secondaire une occlusion de la veine centrale de la r tine OVCR L aflibercept la substance active d Eylea bloque l activit d un groupe de facteurs appel s facteur de croissance de l endoth lium vasculaire de type A VEGF A et facteur de croissance placentaire PIGE Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA ces facteurs pr sents en exc s d clenchent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l il Ces nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entra ner la fuite de composants sanguins dans Tee et ventuellement endommager les tissus de l il responsables de la vision Chez les patients atteints d une OVCR un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui conduit le sang hors de la r tine
24. patients dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Le traitement par Eylea s est r v l non inf rieur et cliniquement quivalent au groupe ranibizumab 0 5Q4 Dans l tude VIEW 2 la semaine 52 95 6 des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont pr sent un maintien de leur vision par rapport 94 4 des patients dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Le traitement par Eylea s est r v l non inf rieur et cliniquement quivalent au groupe ranibizumab 0 5Q4 Les r sultats d taill s de l analyse combin e des deux tudes sont pr sent es dans le tableau et la figure ci dessous 33 Tableau 3 R sultats d efficacit la semaine 52 analyse principale et la semaine 96 donn es combin es des tudes VIEWI et VIEW2 R sultat d efficacit Eylea 2Q8 H Ranibizumab 0 5Q4 2 mg d Eylea toutes les 0 5 mg de ranibizumab toutes 8 semaines apr s 3 doses les 4 semaines mensuelles initiales n 607 n 595 apen depuis l inclusion Nombre moyen d in _ pendant la deuxi me ann e Semaine 52 semaine 96 Proportion de patients avec une acuit visuelle maintenue B B perte lt 15 lettres de 95 33 92 42 94 42 91 60 MAVC population Per Protocol Diff rence 0 9 0 8 IC 95 o 1 7 3 5 P 2 3 3 Seck Variation moyenne de la MAVC score ETDRS par rapport aux valeurs initiales Diff rence entre les variations des moyennes de 0 32 MC let
25. pour la m re Fertilit Les r sultats des tudes men es chez l animal avec une exposition syst mique lev e indiquent que l aflibercept peut alt rer la fertilit chez le m le et la femelle voir rubrique 5 3 De tels effets ne sont pas attendus suite une administration intraoculaire avec une exposition syst mique tr s faible 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associ s soit l injection soit l examen de Teil Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu ils n ont pas r cup r une fonction visuelle suffisante 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de tol rance Forme humide de la DMLA Au total 1 824 patients ont constitu la population s lectionn e pour l valuation du profil de tol rance d Eylea dans les deux tudes de phase II avec un maximum de 96 semaines d exposition au m dicament parmi lesquels 1 223 patients ont t trait s la dose de 2 mg Des effets ind sirables graves li s la proc dure d injection ont t observ s dans moins de 1 injection intravitr enne d Eylea sur 1 000 Ils incluaient une endophtalmie une cataracte traumatique et une l vation passag re de la pression intraoculaire voir rubrique 4 4 Les
26. s assurer que suite aux discussions et la validation de l autorit nationale comp tente dans chaque Etat Membre o Eylea est commercialis au lancement et apr s le lancement toutes les cliniques ophtalmologiques o il est attendu qu Eylea soit utilis ont re u un guide d information du m decin contenant les l ments suivants Information du m decin Vid o de la proc dure d injection intravitr enne Pictogramme de la proc dure d injection intravitr enne Guides d information du patient Le guide d information du m decin doit contenir les l ments cl s suivants e Le r sum des caract ristiques du produit e Qui est ligible au traitement par Eylea e Les techniques st riles incluant la d sinfection oculaire et p rioculaire pour minimiser le risque d infection L utilisation d antibiotiques L utilisation de povidone iod e ou d un quivalent Les techniques d injection intravitr enne La n cessit d liminer le volume exc dentaire de la seringue pr remplie avant d injecter Eylea pour viter un surdosage Le suivi du patient apr s l injection intravitr enne Les signes et sympt mes cl s des effets ind sirables li s l injection intravitr enne incluant l endophtalmie l augmentation de la pression intraoculaire la d chirure de l pith lium pigmentaire et la cataracte e La prise en charge des effets ind sirables li s la proc dure d injection intravit
27. sentaient une perfusion r tinienne Dans le groupe des injections simul es 68 5 n 50 des patients pr sentaient une perfusion r tinienne l inclusion A la semaine 24 semaine de l analyse principale la perfusion tait de 58 6 n 34 Les patients dans le groupe des injections simul es taient ligibles un traitement par Eylea partir de la semaine 24 La proportion des patients pr sentant une perfusion r tinienne a augment 83 9 n 47 la semaine 52 et a t en grande partie maintenue jusqu la semaine 100 78 n 39 L effet b n fique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle tait similaire dans les sous groupes de patients avec ou sans perfusion r tinienne l inclusion Dans l analyse combin e des tudes GALILEO et COPERNICUS Eylea a eu un effet cliniquement significatif sur les variations par rapport l inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute NEI VFQ 25 qui tait un crit re secondaire pr d fini d efficacit L amplitude de ces variations tait similaire celle dans les tudes publi es et correspondait un gain de 15 lettres de la Meilleure Acuit Visuelle Corrig e MAVOC Les effets du traitement dans tous les sous groupes valuables p ex selon l ge le sexe l origine ethnique l acuit visuelle en d but d tude le degr de perfusion r tinienne la dur e de l OVCR dans chaque tude ont t d
28. variation moyenne de l paisseur r tinienne entre l inclusion et la semaine 24 a t statistiquement significative et en faveur d Eylea 10 Tableau 2 Param tre pharmacodynamique la semaine 24 la semaine 52 et la semaine 76 100 Ensemble d Analyse Int gral sur la Derni re Observation Report e DOR dans les tudes COPERNICUS et GALILEO COPERNICUS GALILEO 24 semaines 52 semaines 100 semaines 24 semaines 52 semaines 76 semaines D T moin T moin Eylea T moin T moin T moin Crit res E d valuation n 73 n 65 n 67 n 67 volution moyenne de due 145 457 382 413 343 390 169 449 219 424 r tinienne par rapport l inclusion Diff rence entre 312 28 45 239 167 44 les MMCEBO IC 95 389 234 121 64 142 53 286 193 217 118 99 10 p 0 1122 Valeur de p p lt 0 0001 p 0 5460 p 0 3661 p lt 0 0001 p lt 0 0001 A La diff rence correspond la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines Q4 moins la valeur du groupe t moin B MMC Diff rence entre les moyennes des moindres carr s et intervalle de confiance IC bas s sur un mod le ANCOVA utilisant la valeur l inclusion dans l tude comme co variable et comme facteurs le groupe de traitement la r gion Am rique contre reste du monde pour l tude COPERNICUS et Europe contre Asie Pacifique pour l tude GALILEO et la cat gorie de Meilleure Acui
29. 0 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Semaines amp EYLEA 2 mg Groupe t moin X indique le passage du groupe t moin au traitement Pro Re Nata PRN par EYLEA 2 mg La proportion de patients pr sentant une perfusion r tinienne tait lev e dans le groupe Eylea l inclusion dans l tude GALILEO 86 4 n 89 La perfusion la semaine 24 semaine de l analyse principale tait de 91 8 n 89 Les patients avaient en grande partie pu maintenir leur degr de perfusion jusqu la semaine 76 84 3 n 75 Dans le groupe des injections simul es 79 4 n 54 des patients pr sentaient une perfusion r tinienne la semaine 24 semaine de l analyse principale la perfusion tait de 85 5 n 47 Les patients dans le groupe des injections simul es sont pass s dans le groupe Eylea en fonction de crit res pr d finis la semaine 52 83 7 n 41 pr sentaient une perfusion r tinienne la semaine 52 Les patients ont pu maintenir leur degr de perfusion jusqu la semaine 76 84 0 n 42 38 La proportion de patients pr sentant une perfusion r tinienne tait de 67 5 n 77 dans le groupe Eylea l inclusion dans l tude COPERNICUS La perfusion la semaine 24 semaine de l analyse principale tait de 87 4 n 90 Apr s la semaine 24 les patients dans le groupe Eylea taient trait s en fonction de crit res pr d finis A la semaine 100 76 8 n 76 des patients pr
30. 0 microlitres de solution en seringue pr remplie en verre de type D marqu e par une ligne de dosage noire munie d un bouchon piston lastom re et d un adaptateur Luer lock avec un capuchon son extr mit lastom re Bo te de 1 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La seringue pr remplie est usage unique exclusivement Ne pas ouvrir le blister contenant la seringue pr remplie st rile en dehors de la salle d administration pr vue cet effet La seringue pr remplie contenant un volume plus important 90 microlitres que la dose recommand e 50 microlitres une partie du volume contenu dans la seringue doit tre limin e avant l administration 20 La solution doit tre inspect e visuellement avant d tre administr e afin de d tecter la pr sence de particules trang res et ou un changement de coloration ou de son aspect physique Dans l un ou l autre de ces cas jeter le m dicament Pour l injection intravitr enne une aiguille d injection de 30 G x 13 mm doit tre utilis e Mode d emploi de la seringue pr remplie 1 D s que tout est pr t pour l administration d Eylea ouvrir l emballage ext rieur et en retirer le blister st rilis Ouvrir d licatement le blister en garantissant la st rilit de son contenu Conserver la seringue sur un plateau st rile jusqu au moment de l assemblage 2 Retirer de mani re aseptique la seringue du blist
31. 017 48 ANNEXE III TIQUETAGE ET NOTICE 49 A TIQUETAGE 50 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR EMBALLAGE Seringue pr remplie 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Eylea 40 mg ml solution injectable en seringue pr remplie Aflibercept 2 COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF Aflibercept 3 LISTE DES EXCIPIENTS Excipients Polysorbate 20 Phosphate monosodique monohydrat pour l ajustement du pH Phosphate disodique heptahydrat pour l ajustement du pH Chlorure de sodium Saccharose Eau pour pr parations injectables 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable en seringue pr remplie Une seringue pr remplie contient 3 6 mg d aflibercept dans 90 microlitres 40 mg ml en solution iso osmotique D livre une dose unique de 2 mg 0 05 ml Le volume exc dentaire doit tre limin avant injection 1 seringue pr remplie 3 6 mg 90 microlitres Dose unique 2 mg 0 05 ml Volume exc dentaire liminer 5 MODE ET VOIE D ADMINISTRATION Voie intravitr enne A usage unique exclusivement Lire la notice avant utilisation Ouvrir le blister st rile uniquement dans la salle d administration pr vue cet effet 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 51 7 AUTRE S
32. 2 HI Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin et du groupe sous Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 88 G Dans l tude GALILEO les patients du groupe t moin et du groupe sous Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68 Figure 2 Variation moyenne de l acuit visuelle entre l inclusion dans l tude et la semaine 52 selon le groupe de traitement dans les tudes COPERNICUS et GALILEO Ensemble d Analyse Int gral Variation moyenne de l acuit visuelle Variation moyenne de l acuit visuelle lettres lettres COPERNICUS 13 0 Injection PRN avec suivi PRN avec suivi mensuelle fixe mensuel espac D 1 5 0 4 8 12 16 20 34 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 82 86 88 92 96 100 Semaines GALILEO 20 15 13 7 PRN avec suivi Injection S espac mensuelle fixe 10 PRN avec suivi 1 mensuel i i i 5 i O 4 812 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Semaines h EYLEA 2 mg 9 Groupe t moin x indique le passage du groupe t moin au traitement Pro Re Nata PRN par EYLEA 2 mg La proportion de patients pr sentant une perfusion r tinienne tait lev e dans le groupe Eylea l inclusion dans l tude GALILEO 86 4 n 89 La perfusion la sema
33. 5 85 65 Tlf 47 24 11 18 00 74 EAG a Bayer EAAoc ABEE In 30 210 618 75 00 Espa a Bayer Hispania S L Tel 34 93 495 65 00 France Bayer Sant T l 33 0 3 28 16 34 00 Hrvatska Bayer d o o Tel 385 0 1 6599 900 Ireland Bayer Limited Tel 353 0 1 2999 313 sland Icepharma hf S mi 354 540 80 00 Italia Bayer S p A Tel 39 02 3978 1 K rpos NOVAGEM Limited Tn 357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel 371 67 84 55 63 sterreich Bayer Austria Ges m b H Tel 43 0 1 711 460 Polska Bayer Sp z 0 0 Tel 48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal S A Tel 351 21 416 42 00 Rom nia SC Bayer SRL Tel 40 0 21 528 59 00 Slovenija Bayer d o o Tel 386 0 1 58 14 400 Slovensk republika Bayer spol s r o Tel 421 0 2 59 21 31 11 Suomi Finland Bayer Oy Puh Tel 358 0 20 78521 Sverige Bayer AB Tel 46 0 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel 44 0 1635 563000 La derni re date laquelle cette notice a t r vis e est MM AAAA Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu Les informations suivantes sont destin es exclusivement aux professionnels de la sant Chaque flacon doit tre uniquement utilis pour le traitement d un seul il La solution doit tre inspect e visuellement avant d tre administr e afin de
34. 7 sous Eylea dans les deux tudes COPERNICUS et GALILEO Dans les deux tudes les patients ont t randomis s selon un ratio de 3 2 en vue de recevoir soit 2 mg d Eylea toutes les 4 semaines 2Q4 soit des injections simul es toutes les 4 semaines dans le groupe t moin avec un total de 6 injections Apr s les 6 injections mensuelles les patients ont re u le traitement uniquement s ils remplissaient les crit res de retraitement pr d finis sauf pour les patients du groupe t moin de l tude GALILEO qui ont continu recevoir les injections simul es t moin t moin jusqu la semaine 52 partir de la semaine 52 tous les patients ont eu la possibilit de recevoir le traitement s ils remplissaient les crit res pr d finis L ge des patients tait compris entre 22 et 89 ans avec une moyenne de 64 ans Dans les deux tudes le crit re principal d efficacit tait la proportion de patients ayant gagn au moins 15 lettres de MAVC la semaine 24 par rapport l inclusion dans l tude La variation de l acuit visuelle la semaine 24 par rapport l inclusion dans l tude constituait un crit re secondaire d efficacit dans les deux tudes COPERNICUS et GALILEO La diff rence entre les groupes de traitement a t statistiquement significative et en faveur d Eylea dans les deux tudes Dans ces deux tudes pivot l am lioration maximale de l acuit visuelle a t atteinte au mois
35. ANNEXE I R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT S Ce m dicament fait l objet d une surveillance suppl mentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives la s curit Les professionnels de la sant d clarent tout effet ind sirable suspect Voir rubrique 4 8 pour les modalit s de d claration des effets ind sirables 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Eylea 40 mg ml solution injectable en seringue pr remplie 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 ml de solution injectable contient 40 mg d aflibercept Une seringue pr remplie contient 90 microlitres quivalant 3 6 mg d aflibercept Ceci fournit la quantit n cessaire de produit pour d livrer une seule dose de 50 microlitres contenant 2 mg d aflibercept prot ine de fusion consistant en fragments des domaines extracellulaires des r cepteurs de type 1 et 2 du VEGF facteur de croissance de l endoth lium vasculaire humain fusionn s au fragment Fc de l IgG1 humaine produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois CHO par la technique de l ADN recombinant Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable injection La solution est limpide incolore jaune p le iso osmotique 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Eylea est indiqu chez l adulte dans le traitement de e la forme n ovasculaire humide de la d
36. DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE 54 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE Seringue pr remplie 1 D NOMINATION DU M DICAMENT ET VOIE D ADMINISTRATION Eylea 40 mg ml solution injectable Aflibercept Voie intravitr enne 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNIT Dose unique 2 mg 50 microlitres 3 6 mg 90 microlitres 6 AUTRES 55 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR Flacon 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Eylea 40 mg ml solution injectable en flacon Aflibercept 2 COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF Aflibercept 3 LISTE DES EXCIPIENTS Excipients Polysorbate 20 Phosphate monosodique monohydrat pour l ajustement du pH Phosphate disodique heptahydrat pour l ajustement du pH Chlorure de sodium Saccharose Eau pour pr parations injectables 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable en flacon Un flacon contient 4 mg d aflibercept dans 100 microlitres 40 mg ml en solution iso osmotique D livre une dose unique de 2 mg 0 05 ml Le volume exc dentaire doit tre limin avant l injection 1 flacon
37. E DU M DICAMENT 45 A FABRICANT S DU DES PRINCIPE S ACTIF S D ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT S RESPONSABLE S DE LA LIBERATION DES LOTS Nom et adresse du des fabricant s du des principe s actif s d Regeneron Pharmaceuticals Inc 81 Columbia Turnpike Rensselaer New York 12144 tats Unis Nom et adresse du des fabricant s responsable s de la lib ration des lots Bayer Pharma AG M llerstraie 178 13353 Berlin Allemagne GP Grenzach Produktions GmbH Enil Barell Strafe 7 79639 Grenzach Wyhlen Allemagne Le nom et l adresse du fabricant responsable de la lib ration du lot concern doivent figurer sur la notice du m dicament B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION M dicament soumis prescription m dicale restreinte voir Annexe I r sum des caract ristiques du produit rubrique 4 2 C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH e Rapports p riodiques actualis s de s curit PSUR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march soumettra des rapports p riodiques actualis s de s curit pour ce produit conform ment aux exigences d finies dans la liste des dates de r f rence pour l Union liste EURD pr vue l article 107 quater paragraphe 7 de la directive 2001 83 CE et publi e sur le portail web europ en des m dicaments D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICACE DU M D
38. En r ponse les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une fuite de liquide dans la r tine et par cons quent un gonflement de la macula appel d me maculaire Il a t d montr qu Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l il d o fuit du liquide ou du sang Eylea peut aider stabiliser et dans certains cas am liorer la perte de vision li e la DMLA de forme humide et l OVCR 2 Quelles sont les informations conna tre avant qu Eylea vous soit administr Eylea ne doit pas vous tre administr si vous tes allergique l aflibercept ou l un des autres composants contenus dans ce m dicament mentionn s dans la rubrique 6 60 si vous avez une infection active ou suspect e dans ou autour de Tel infection oculaire ou p rioculaire si vous pr sentez une inflammation s v re de l il signal e par une douleur ou une rougeur Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin avant qu Eylea vous soit administr car l injection d Eylea peut d clencher une l vation de la pression de l il pression intraoculaire chez certains patients dans les 60 minutes suivant l injection Votre m decin mesurera votre pression intraoculaire apr s chaque injection si vous souffrez d un glaucome si vous d veloppez une infection ou une inflammation dans Tee endophtalmie ou d autres complications vous pouvez ressent
39. ICAMENT H Plan de gestion des risques PGR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march r alisera les activit s et interventions requises d crites dans le PGR adopt et pr sent dans le Module 1 8 2 de l autorisation de mise sur le march ainsi que toutes actualisations ult rieures adopt es du PGR Un PGR actualis doit tre soumis e la demande de l Agence europ enne des m dicaments 46 e d s lors que le syst me de gestion des risques est modifi notamment en cas de r ception de nouvelles informations pouvant entra ner un changement significatif du profil b n fice risque ou lorsqu une tape importante pharmacovigilance ou minimisation du risque est franchie Lorsque les dates de soumission d un PSUR co ncident avec l actualisation d un PGR les deux documents doivent tre soumis en m me temps Syst me de pharmacovigilance Le titulaire de l autorisation de mise sur le march doit s assurer que le syst me de pharmacovigilance pr sent dans le Module 1 8 1 de l autorisation de mise sur le march est mis en place et est op rationnel avant et pendant la commercialisation du m dicament Mesures additionnelles de minimisation du risque Avant la commercialisation dans chaque Etat Membre le titulaire de l Autorisation de Mise sur le March AMM doit valider le mat riel ducation aupr s de l autorit nationale comp tente Le titulaire de l AMM doit
40. LA Effets ind sirables peu fr quents pouvant concerner jusqu 1 patient sur 100 r actions allergiques hypersensibilit inflammation l int rieur de l il endophtalmie diminution de l acuit visuelle d collement de la r tine d chirure de la r tine inflammation de liris dans l il inflammation de certaines parties de l il iridocyclite inflammation de la chambre ant rieure certaines formes d opacification du cristallin cataracte corticale opacifications du cristallin l sions de la membrane situ e l avant du globe oculaire d faut de l pith lium corn en irritation au site d injection sensation anormale dans l il irritation de la paupi re Effets ind sirables rares pouvant concerner jusqu 1 patient sur 1 000 inflammation de certaines parties de l il inflammation vitr enne uv ite pus dans l il hypopyon Dans les essais cliniques une augmentation de l incidence de saignement des petits vaisseaux sanguins dans la couche externe de l il h morragie conjonctivale chez les patients trait s par des fluidifiants du sang a t observ e Cette augmentation de l incidence tait comparable entre les patients trait s par ranibizumab et ceux trait s par Eylea L utilisation d inhibiteurs syst miques du VEGF des substances similaires celles contenues dans Eylea est potentiellement associ e un risque d v n
41. NICUS et Europe contre Asie Pacifique pour l tude GALILEO et la cat gorie de MAVC l inclusion dans l tude gt 20 200 et lt 20 200 Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin ont pu recevoir Eylea pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52 HI Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin et du groupe sous Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 88 G Dans l tude GALILEO les patients du groupe t moin et du groupe sous Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68 37 Figure 2 Variation moyenne de l acuit visuelle entre l inclusion dans l tude et la semaine 52 selon le groupe de traitement dans les tudes COPERNICUS et GALILEO Ensemble d Analyse Int gral Variation moyenne de l acuit visuelle Variation moyenne de l acuit visuelle lettres lettres COPERNICUS 13 0 Injection PRN avec suivi PRN avec suivi mensuelle fix 2 CA mensuel espac D 1 5 1 5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 82 86 88 92 96100 Semaines GALILEO 20 15 13 7 10 Injection Wi SN J PRN avec suivi PRN avec suivi mensuelle fixe mensuel espac D 6 2 5 D I 0 SO D I I 5 I 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 4
42. VIEW des diminutions moyennes de l paisseur r tinienne ont t observ es en OCT r duction respective de 149 et 139 microns pour les bras de l tude Eylea 2 mg tous les deux mois et ranibizumab 0 5 mg tous les mois La r duction de la taille de la l sion n ovasculaire et la r duction de l paisseur r tinienne ont t g n ralement maintenues pendant la deuxi me ann e des tudes d me maculaire secondaire une OVCR Dans l OVCR une isch mie r tinienne se produit et d clenche la lib ration de VEGF qui son tour d stabilise les jonctions serr es et favorise la prolif ration des cellules endoth liales L augmentation du VEGF est associ e la rupture de la barri re h mato r tinienne Cette augmentation de la perm abilit vasculaire conduit la formation d un d me r tinien une stimulation de la croissance des cellules endoth liales et une n o vascularisation Chez les patients trait s par Eylea une injection par mois pendant six mois une r ponse r guli re rapide et importante a t observ e au niveau morphologique paisseur r tinienne centrale ERC mesur e par OCT Les am liorations de l ERC moyenne se sont maintenues jusqu la semaine 24 L paisseur r tinienne mesur e OCT la semaine 24 par rapport l inclusion dans l tude a t un crit re secondaire d efficacit dans les deux tudes COPERNICUS et GALILEO Dans les deux tudes la
43. Variation moyenne de l acuit visuelle par rapport aux valeurs initiales l inclusion la semaine 96 pour les donn es combin es des tudes VIEWI et VIEW2 Variation moyenne de l acuit visuelle lettres 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Semaines Ranibizumab EYLEA E m08 0 5 mg Q4 S De l inclusion la semaine 52 Eylea a t administr toutes les 8 semaines apr s 3 injections initiales mensuelles De l inclusion la semaine 52 le ranibizumab 0 5 mg a t administr toutes les 4 semaines A partir de la semaine 52 tous les groupes ont t trait s selon un sch ma d administration modifi selon lequel les patients pouvaient tre trait s toutes les 4 semaines toutes les 12 semaines en fonction de crit res de retraitement pr sp cifi s La proportion de patients la semaine 96 ayant gagn au moins 15 lettres par rapport aux valeurs initiales tait de 33 44 dans le groupe Eylea 2Q8 et de 31 60 dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Dans l analyse des donn es combin es des tudes VIEWI et VIEW2 des variations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont t observ es avec Eylea sur le crit re d valuation secondaire d efficacit correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute NEI VFQ 25 Ces variations taient similaires celle observ e dans des tudes publi es qui corr
44. a 0 5Q4 et 4 0 5 mg de ranibizumab administr toutes les 4 semaines ranibizumab 0 5Q4 Les patients taient g s de 49 99 ans avec une moyenne d ge de 76 ans Pendant la seconde ann e des tudes les patients ont continu recevoir la dose qui leur a t affect e au d part par randomisation mais selon un sch ma d administration modifi bas sur l valuation des r sultats visuels et anatomiques avec selon le protocole un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections Dans les deux tudes le crit re principal d efficacit tait la proportion de patients dans la population Per Protocol qui pr sentaient une stabilisation de la vision La stabilisation de la vision tait d finie comme la perte de moins de 15 lettres d acuit visuelle la semaine 52 par rapport aux valeurs l inclusion dans l tude Dans l tude VIEWI la semaine 52 95 1 des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont pr sent un maintien de leur vision par rapport 94 4 des patients dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Le traitement par Eylea s est r v l non inf rieur et cliniquement quivalent au groupe ranibizumab 0 5Q4 Dans l tude VIEW 2 la semaine 52 95 6 des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont pr sent un maintien de leur vision par rapport 94 4 des patients dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Le traitement par Eylea s est r v l non inf rieur et c
45. aoculaire est gt 30 mmHg Dans tous les cas la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la t te du nerf optique doivent donc tre surveill es et prises en charge de mani re appropri e Immunog nicit Eylea tant une prot ine th rapeutique il existe un risque d immunog nicit voir rubrique 4 8 Les patients doivent tre inform s que tout signe ou sympt me d inflammation intraoculaire doit tre 25 signal en particulier une douleur une photophobie ou une rougeur qui peuvent tre des signes cliniques li s une hypersensibilit Effets syst miques Des effets ind sirables syst miques incluant des v nements h morragiques non oculaires et des v nements thromboemboliques art riels ont t rapport s apr s injection intravitr enne d inhibiteurs du VEGF Il existe un risque th orique que ces v nements soient li s l inhibition du VEGF Autre Comme avec les autres traitements anti VEGF intravitr ens indiqu s dans le traitement de la DMLA et de l OVCR il convient de prendre en compte les l ments suivants e La s curit et l efficacit du traitement par Eylea administr dans les deux yeux de fa on concomitante n ont pas t tudi es de mani re syst matique e Les facteurs de risque associ s au d veloppement d une d chirure de l pith lium pigmentaire r tinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti VEGF incluent un d
46. ateau st rile jusqu au moment de l assemblage 2 Retirer de mani re aseptique la seringue du blister st rilis 3 Pour retirer le capuchon de la seringue maintenir la seringue d une main tout en utilisant l autre main pour saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l index Remarque tirer ne pas tourner ou tordre le capuchon de la seringue 4 Pour viter de compromettre la st rilit du produit ne pas tirer le piston vers l arri re 5 Fixer fermement de mani re aseptique l aiguille d injection sur l extr mit Luer lock de la seringue par un mouvement de rotation 6 Retirer le capuchon de protection en plastique 67 En tenant la seringue avec l aiguille dirig e vers le haut v rifier l absence de bulles d air dans la seringue Si des bulles sont pr sentes tapoter doucement la seringue avec le doigt pour que les bulles remontent jusqu en haut Pour liminer toutes les bulles et expulser l exc dent de m dicament appuyer lentement sur le piston pour aligner la base cylindrique de l extr mit en d me du piston avec la ligne de dosage noire sur la seringue quivalant 50 microlitres Bulle d air Solution E Re eS Cette seringue pr remplie est usage unique exclusivement Piston en d me Solution apr s expulsion des bulles d air et des l exc dent de m dicament Bord du piston
47. ation d un champ st rile et d un sp culum paupi res st rile ou quivalent sont recommand s L aiguille pour injection doit tre ins r e 3 5 4 0 mm en arri re du limbe dans la cavit vitr enne en vitant le m ridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire Le volume de 0 05 ml peut alors tre inject un point d injection scl ral diff rent doit tre utilis lors des injections ult rieures Imm diatement apr s l injection intravitr enne les patients doivent tre suivis pour surveiller une possible l vation de la pression intraoculaire Une surveillance appropri e consiste par exemple en une surveillance de la perfusion de la t te du nerf optique ou une tonom trie Si n cessaire un quipement st rile de paracent se doit tre disponible Apr s l injection intravitr enne les patients doivent tre inform s qu ils doivent signaler sans d lai tout sympt me vocateur d endophtalmie ex douleur oculaire rougeur de l il photophobie vision trouble Chaque flacon doit uniquement tre utilis pour le traitement d un seul il Le flacon contient plus que la dose recommand e de 2 mg d aflibercept Le volume extractible du flacon 100 microlitres ne doit pas tre utilis en totalit Le volume exc dentaire doit tre limin avant l injection L injection de la totalit du volume du flacon pourrait entrainer un surdosage Pour liminer les bulles d air av
48. carr s d riv es d ANCOVA Population de l Ensemble d Analyse Int gral EAI derni re observation report e DOR pour toutes les analyses sauf pour l analyse de la proportion de patients avec une acuit visuelle maintenue la semaine 52 d termin e pour la population Per Protocol PP La diff rence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab Une valeur positive indique un r sultat en faveur d Eylea Intervalle de confiance IC calcul par approximation normale Apr s une instauration du traitement par trois doses mensuelles Un intervalle de confiance enti rement situ au dessus de 10 indique une non inf riorit d Eylea par rapport au ranibizumab A partir de la semaine 52 tous les groupes ont t trait s selon un sch ma d administration modifi selon lequel les patients pouvaient tre trait s toutes les 4 semaines toutes les 12 semaines en fonction de crit res de retraitement pr sp cifi s 8 40 7 62 8 74 7 89 30 97 33 44 32 44 31 60 B C D E F G 13 Figure 1 Variation moyenne de l acuit visuelle par rapport aux valeurs initiales l inclusion la semaine 96 pour les donn es combin es des tudes VIEWI et VIEW2 Variation moyenne de l acuit visuelle lettres 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Semaines Ranibizumab EYLEA E m08 0 5 mg Q4 S De Pinclusion la semaine 52
49. cents L utilisation d Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n a pas t tudi e car la forme humide de la DMLA et l OVCR surviennent principalement chez les adultes C est pourquoi son utilisation chez les enfants et les adolescents n est pas pertinente Autres m dicaments et Eylea Informez votre m decin si vous utilisez avez r cemment utilis ou pourriez utiliser tout autre m dicament Grossesse et allaitement Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant trois mois apr s la derni re injection d Eylea Il n existe pas d exp rience d utilisation d Eylea chez la femme enceinte Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu ne l emporte sur le risque potentiel pour l enfant na tre Si vous tes enceinte ou envisagez de l tre parlez en avec votre m decin avant votre traitement par Eylea L utilisation d Eylea n est pas recommand e pendant l allaitement car on ne sait pas si Eylea est excr t dans le lait maternel Demandez conseil votre m decin avant de commencer le traitement par Eylea 70 Conduite de v hicules et utilisation de machines Apr s l injection d Evylea il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision Ne conduisez pas ou n utilisez pas de machines tant que ces effets persistent Informations imp
50. cin vous examine 62 Si une dose d Eylea a t oubli e Prenez rendez vous pour un examen et une injection Si vous souhaitez arr ter le traitement par Eylea Consultez votre m decin avant d arr ter le traitement Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Des r actions allergiques hypersensibilit peuvent potentiellement survenir Celles ci peuvent tre graves et n cessitent que vous contactiez imm diatement votre m decin Pour les patients atteints de la forme humide de la DMLA L administration d Eylea peut entra ner certains effets ind sirables dus la proc dure d injection Certains de ces effets peuvent tre graves et il peut s agir notamment d une infection ou d une inflammation l int rieur de l il endophtalmie d une opacification du cristallin li e une blessure cataracte traumatique et d une augmentation temporaire de la pression dans l il l vation transitoire de la pression intraoculaire Ces effets ind sirables graves sont survenus lors de moins de 1 injection sur 1 000 dans les tudes cliniques Si vous pr sentez l un de ces effets ind sirables graves contactez imm diatement votre
51. cocytes L activation excessive de ces r cepteurs par le VEGF A peut entra ner une n ovascularisation pathologique et une perm abilit vasculaire excessive Le PIGF peut agir en synergie avec le VEGF A dans ces processus et est aussi connu pour favoriser l infiltration leucocytaire et l inflammation vasculaire Effets pharmacodynamiques Forme humide de la DMLA La forme humide de la DMLA est caract ris e par une n ovascularisation choro dienne NVC pathologique La fuite de sang et de liquide li e la NVC peut entra ner une augmentation de l paisseur r tinienne ou un d me de la r tine et ou une h morragie sous intra r tinienne provoquant une baisse de l acuit visuelle Chez les patients trait s par Eylea une injection par mois pendant trois mois cons cutifs suivie d une injection tous les 2 mois l paisseur r tinienne a diminu rapidement apr s l instauration du traitement La taille moyenne de la l sion n ovasculaire a galement diminu Ces r sultats sont en ad quation avec ceux observ s dans le groupe ranibizumab 0 5 mg tous les mois Dans l tude VIEW des diminutions moyennes de l paisseur r tinienne ont t observ es en tomographie par coh rence optique OCT r duction respective de 130 et 129 microns la semaine 52 pour les bras de l tude Eylea 2 mg tous les deux mois et ranibizumab 0 5 mg tous les mois De m me la semaine 52 dans l tude
52. collement tendu et ou profond de l pith lium pigmentaire r tinien La prudence est n cessaire lors de l instauration du traitement par Eylea chez les patients pr sentant ces facteurs de risque de d chirure de l pith lium pigmentaire r tinien e Le traitement ne doit pas tre administr aux patients pr sentant un d collement rhegmatog ne de la r tine ou des trous maculaires de stade 3 ou 4 e Le traitement doit tre interrompu en cas de d chirure r tinienne et ne doit pas tre repris avant la cicatrisation ad quate de la d chirure e Le traitement doit tre interrompu et ne doit pas tre repris avant la prochaine injection pr vue dans les cas suivants diminution de la meilleure acuit visuelle corrig e MAVC gt 30 lettres par rapport la derni re valuation de l acuit visuelle h morragie sous r tinienne impliquant le centre de la fov a ou lorsque la taille de l h morragie est sup rieure ou gale 50 de la surface totale de la l sion e Le traitement doit tre interrompu pendant les 28 jours pr c dant ou suivant une chirurgie intraoculaire pr vue ou r alis e e Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu ne l emporte sur le risque potentiel pour le f tus voir rubrique 4 6 e Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois apr s la derni re injection i
53. ction par mois pendant six mois une r ponse r guli re rapide et importante a t observ e au niveau morphologique paisseur r tinienne centrale ERC mesur e par OCT Les am liorations de l ERC moyenne se sont maintenues jusqu la semaine 24 L paisseur r tinienne mesur e l OCT la semaine 24 par rapport l inclusion dans l tude a t un crit re secondaire d efficacit dans les deux tudes COPERNICUS et GALILEO Dans les deux tudes la variation moyenne de l paisseur r tinienne entre l inclusion et la semaine 24 a t statistiquement significative et en faveur d Eylea 31 Tableau 2 Param tre pharmacodynamique la semaine 24 la semaine 52 et la semaine 76 100 Ensemble d Analyse Int gral sur la Derni re Observation Report e DOR dans les tudes COPERNICUS et GALILEO COPERNICUS GALILEO 76 semaines T moin T moin Eylea T moin T moin T moin Crit res E d valuation n 73 n 65 n 67 n 67 volution moyenne de Lien 413 343 390 169 449 219 424 306 389 r tinienne par rapport Pinclusion Diff rence entre 312 28 45 239 167 44 les MMC B O IC 95 389 234 121 64 142 53 286 193 217 118 99 10 Valeur de p p lt 0 0001 p 0 5460 p 0 3661 p lt 0 0001 p lt 0 0001 p 0 1122 A La diff rence correspond la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines Q4 moi
54. e H morragie au site d injection Hyperh mie conjonctivale Hyperh mie oculaire r tine Inflammation de Piris Iridocyclite Cataracte corticale Opacifications du cristallin D faut de l pith lium corn en Irritation au site d injection Sensation intraoculaire anormale Irritation palp brale Inflammation de la chambre ant rieure Classe de syst mes Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare d organes Affections du Hypersensibilit syst me immunitaire Affections H morragie D chirure de Endophtalmie Inflammation oculaires conjonctivale l pith lium D collement de la vitr enne Douleur oculaire pigmentaire r tine Uv ite r tinien D chirure de la Hypopyon Affections connues pour tre associ es la forme humide de la DMLA Observ es uniquement au cours des tudes dans la forme humide de la DMLA Endophtalmie culture positive et culture n gative Incluant des r actions allergiques 29 Description de certains effets ind sirables Dans les tudes de phase III dans la forme humide de la DMLA une augmentation de l incidence des h morragies conjonctivales chez les patients recevant des agents anti thrombotiques a t observ e Cette incidence accrue a t comparable entre les patients trait s par le ranibizumab et par Eylea Les v nements thromboemboliques art riels ETA sont des effets ind sirables potentiellement li s l
55. e l IgG1 humaine produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois CHO par la technique de l ADN recombinant Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable injection La solution est limpide incolore jaune p le iso osmotique 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Eylea est indiqu chez l adulte dans le traitement de e la forme n ovasculaire humide de la d g n rescence maculaire li e l ge DMLA voir rubrique 5 1 e la baisse d acuit visuelle due l d me maculaire secondaire une occlusion de la veine centrale de la r tine OVCR voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Eylea doit uniquement tre administr par injection intravitr enne Eylea doit tre administr uniquement par des m decins qualifi s exp riment s dans l administration d injections intravitr ennes Posologie Forme humide de la DMLA La dose recommand e d Eylea est de 2 mg d aflibercept correspondant 50 microlitres 23 A l instauration du traitement Eylea est inject une fois par mois pendant 3 mois cons cutifs suivi d une injection tous les 2 mois Il n est pas n cessaire de r aliser des visites de suivi entre les injections Apr s les 12 premiers mois de traitement par Eylea l intervalle entre deux injections peut tre prolong en fonction des r sultats visuels et anatomiqu
56. e a galement diminu Ces r sultats sont en ad quation avec ceux observ s dans le groupe ranibizumab 0 5 mg tous les mois Dans l tude VIEW1 des diminutions moyennes de l paisseur r tinienne ont t observ es en tomographie par coh rence optique OCT r duction respective de 130 et 129 microns la semaine 52 pour les bras de l tude Eylea 2 mg tous les deux mois et ranibizumab 0 5 mg tous les mois De m me la semaine 52 dans l tude VIEW des diminutions moyennes de l paisseur r tinienne ont t observ es en OCT r duction respective de 149 et 139 microns pour les bras de l tude Eylea 2 mg tous les deux mois et ranibizumab 0 5 mg tous les mois La r duction de la taille de la l sion n ovasculaire et la r duction de l paisseur r tinienne ont t g n ralement maintenues pendant la deuxi me ann e des tudes d me maculaire secondaire une OVCR Dans l OVCR une isch mie r tinienne se produit et d clenche la lib ration de VEGF qui son tour d stabilise les jonctions serr es et favorise la prolif ration des cellules endoth liales L augmentation du VEGF est associ e la rupture de la barri re h mato r tinienne Cette augmentation de la perm abilit vasculaire conduit la formation d un d me r tinien une stimulation de la croissance des cellules endoth liales et une n o vascularisation Chez les patients trait s par Eylea une inje
57. e dans l emballage ext rieur l abri de la lumi re Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contient Eylea La substance active est aflibercept Une seringue pr remplie contient 90 microlitres quivalant 3 6 mg d aflibercept Une seringue pr remplie permet d administrer une dose de 2 mg d aflibercept contenue dans 50 microlitres Les autres composants sont polysorbate 20 phosphate monosodique monohydrat pour l ajustement du pH phosphate disodique heptahydrat pour l ajustement du pH chlorure de sodium saccharose eau pour pr parations injectables Qu est ce qu Eylea et contenu de l emballage ext rieur Eylea est une solution injectable injection en seringue pr remplie 3 6 mg 90 microlitres La solution est incolore jaune p le Bo te de 1 Titulaire de l Autorisation de mise sur le march Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne Fabricant GP Grenzach Produktions GmbH Emil Barell StraBe 7 D 79639 Grenzach Wyhlen Allemagne Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgie
58. e fa on g n rale comparables aux r sultats obtenus dans les populations globales Patients g s Dans les tudes sur l OVCR environ 52 112 217 des patients randomis s dans les groupes trait s par Eylea taient g s de 65 ans ou plus et environ 18 38 217 taient g s de 75 ans ou plus Population p diatrique L Agence europ enne des m dicaments a accord une d rogation l obligation de soumettre pour tous les sous groupes de population p diatrique des r sultats pour des tudes r alis es avec Eylea dans la forme humide de la DMLA et OVCR voir rubrique 4 2 pour les informations concernant l usage p diatrique 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Eylea est administr directement dans le vitr afin d obtenir une action locale dans l il Absorption Distribution L aflibercept diffuse lentement de l il vers la circulation syst mique apr s administration intravitr enne et est essentiellement observ dans la circulation syst mique sous forme de complexe inactif stable avec le VEGF cependant seul l aflibercept libre est capable de se lier au VEGF endog ne Dans une sous tude pharmacocin tique sur 6 patients avec des pr l vements fr quents les concentrations plasmatiques maximales d aflibercept libre Cmax syst mique taient basses avec une moyenne d environ 0 02 microgramme ml concentrations allant de 0 0 054 dans les 1 3 jours suivant l
59. e interrompu en cas de d chirure r tinienne et ne doit pas tre repris avant la cicatrisation ad quate de la d chirure e Le traitement doit tre interrompu et ne doit pas tre repris avant la prochaine injection pr vue dans les cas suivants diminution de la meilleure acuit visuelle corrig e MAVO gt 30 lettres par rapport la derni re valuation de l acuit visuelle h morragie sous r tinienne impliquant le centre de la fov a ou lorsque la taille de l h morragie est sup rieure ou gale 50 de la surface totale de la l sion e Le traitement doit tre interrompu pendant les 28 jours pr c dant ou suivant une chirurgie intraoculaire pr vue ou r alis e e Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu ne l emporte sur le risque potentiel pour le f tus voir rubrique 4 6 e Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois apr s la derni re injection intravitr enne d aflibercept voir rubrique 4 6 e L exp rience concernant le traitement des patients pr sentant une forme isch mique chronique d OVCR est limit e Le traitement n est pas recommand chez les patients pr sentant des signes cliniques de perte irr versible de la vision li e une isch mie e Les donn es sur Eylea sont limit es chez les patients pr sentant une r tinopathie diab tique 4 5 Interactions av
60. ec d autres m dicaments et autres formes d interactions Aucune tude d interaction n a t r alis e L utilisation concomitante de la th rapie photodynamique PDT par la vert porfine et d Eylea n a pas t tudi e Par cons quent un profil de tol rance n est pas tabli 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois apr s la derni re injection intravitr enne d aflibercept voir rubrique 4 4 Grossesse Il n existe pas de donn es sur l utilisation d aflibercept chez la femme enceinte Les tudes men es chez l animal ont mis en vidence une toxicit embryo f tale voir rubrique 5 3 M me si l exposition syst mique apr s administration dans l il est tr s faible Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu pour la m re l emporte sur le risque potentiel pour le f tus Allaitement On ne sait pas si l aflibercept est excr t dans le lait maternel Un risque pour l enfant allait ne peut tre exclu Eylea n est pas recommand pendant l allaitement Une d cision doit tre prise en faveur soit de l interruption de l allaitement soit de l abstention th rapeutique en prenant en compte le b n fice de l allaitement pour l enfant au regard du b n fice du traitement par Eylea
61. ec le produit exc dentaire appuyer lentement sur le piston pour aligner la base cylindrique de l extr mit en d me du piston avec la ligne de dosage noire sur la seringue quivalant 50 microlitres c est dire 2 mg d aflibercept Apr s injection tout produit non utilis doit tre limin Pour la manipulation du m dicament voir la rubrique 6 6 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif aflibercept ou l un des excipients mentionn s dans la rubrique 6 1 Infection oculaire ou p rioculaire active ou suspect e Inflammation intraoculaire s v re active 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Endophtalmie Les injections intravitr ennes y compris celles d aflibercept ont t associ es des endophtalmies voir rubrique 4 8 Des techniques d injection aseptiques ad quates doivent toujours tre utilis es lors de l administration d Eylea Les patients doivent tre inform s qu ils doivent signaler tout sympt me vocateur d endophtalmie sans d lai pour une prise en charge ad quate l vation de la pression intraoculaire Des l vations de la pression intraoculaire ont t observ es dans les 60 minutes suivant l injection intravitr enne y compris apr s injection d Eylea voir rubrique 4 8 Des pr cautions particuli res sont n cessaires chez les patients pr sentant un glaucome mal contr l ne pas injecter Eylea tant que la pression intr
62. efficacit 1 817 sous traitement par Eylea dans les deux tudes VIEWI et VIEW2 Dans chaque tude les patients ont t randomis s selon un ratio de 1 1 1 1 vers 1 des 4 sch mas posologiques 1 2 mg d Eylea administr s toutes les 8 semaines apr s 3 doses mensuelles initiales Eylea 2Q8 2 2 mg d Eylea administr s toutes les 4 semaines Eylea 2Q4 3 0 5 mg d Eylea administr toutes les 4 semaines Eylea 0 5Q4 et 4 0 5 mg de ranibizumab administr toutes les 4 semaines ranibizumab 0 5Q4 Les patients taient g s de 49 99 ans avec une moyenne d ge de 76 ans Pendant la seconde ann e des tudes les patients ont continu recevoir la dose qui leur a t affect e au d part par randomisation mais selon un sch ma d administration modifi bas sur l valuation des r sultats visuels et anatomiques avec selon le protocole un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections Dans les deux tudes le crit re principal d efficacit tait la proportion de patients dans la population Per Protocol qui pr sentaient une stabilisation de la vision La stabilisation de la vision tait d finie comme la perte de moins de 15 lettres d acuit visuelle la semaine 52 par rapport aux valeurs l inclusion dans l tude Dans l tude VIEWI la semaine 52 95 1 des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont pr sent un maintien de leur vision par rapport 94 4 des
63. emballage ext rieur l abri de la lumi re Avant l utilisation le flacon d Eylea non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum Apr s l ouverture du flacon respecter des conditions d asepsie 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur 100 microlitres de solution en flacon en verre de type D muni d un bouchon lastom re et une aiguille de 18 G filtre Bo te de 1 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Le flacon est usage unique exclusivement Le flacon contenant un volume plus important 100 microlitres que la dose recommand e 50 microlitres une partie du volume contenu dans le flacon doit tre limin e avant l administration La solution doit tre inspect e visuellement avant d tre administr e afin de d tecter la pr sence de particules trang res et ou un changement de coloration ou de son aspect physique Dans l un ou l autre de ces cas jeter le m dicament Pour l injection intravitr enne une aiguille d injection de 30 G x 13 mm doit tre utilis e Mode d emploi des flacons 41 1 Retirer le capuchon en plastique et d sinfecter la partie ext rieure du bouchon en caoutchouc du flacon Fixer l aiguille de 18 G filtre de 3 microns fournie dans l emballage sur une seringue Luer lock st rile de 1 ml A Enfoncer l aiguille filtre au c
64. ements thromboemboliques art riels caillots sanguins bouchant les vaisseaux sanguins pouvant entra ner une crise cardiaque ou un accident vasculaire c r bral AVC Il existe un risque th orique de survenue de ce type d v nements suite l injection d Eylea dans l il Comme avec toutes les prot ines th rapeutiques il existe un risque de r action immunitaire formation d anticorps lors de l utilisation d Eylea D claration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament 64 5 Comment conserver Eylea e Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants e N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur la bo te et l tiquette apr s EXP La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler M Avant utilisation le blister non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum Conserver le blister de la seringue pr rempli
65. ence si vous avez des ant c dents de visions d clairs lumineux ou de corps flottants et si vous voyez soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille si une op ration chirurgicale a t ou doit tre pratiqu e sur votre il dans les quatre semaines pr c dentes ou venir Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu ne l emporte sur le risque potentiel pour l enfant na tre les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant trois mois apr s la derni re injection d Eylea si vous pr sentez une forme s v re d OVCR OVCR isch mique chronique un traitement par Eylea n est pas recommand si vous avez une maladie de ol caus e par un diab te r tinopathie diab tique Lors de l injection d anti VEGF substances similaires celles contenues dans Eylea dans le corps et pas uniquement dans l il il existe un risque potentiel de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins v nements thromboemboliques art riels pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire c r bral Il existe un risque th orique de survenue de ces v nements la suite d une injection d Eylea dans l il Si vous vous trouvez dans l un des cas cit s ci dessus parlez en votre m decin avant qu Eylea ne vous soit administr Enfants et adoles
66. ensibilit syst me immunitaire Affections H morragie D chirure de Endophtalmie Inflammation oculaires conjonctivale l pith lium D collement de la vitr enne Douleur oculaire pigmentaire r tinien r tine Uv ite D collement de D chirure de la Hypopyon Affections connues pour tre associ es la forme humide de la DMLA Observ es uniquement au cours des tudes dans la forme humide de la DMLA Endophtalmie culture positive et culture n gative Incluant des r actions allergiques Description de certains effets ind sirables Dans les tudes de phase III dans la forme humide de la DMLA une augmentation de l incidence des h morragies conjonctivales chez les patients recevant des agents anti thrombotiques a t observ e Cette incidence accrue a t comparable entre les patients trait s par le ranibizumab et par Eylea Les v nements thromboemboliques art riels ETA sont des effets ind sirables potentiellement li s inhibition syst mique du VEGF Il existe un risque th orique d v nements thromboemboliques art riels suite l utilisation intravitr enne d inhibiteurs du VEGF Les ETA comme d finis par les crit res de l APTC Antiplatelet Trialists Collaboration incluent l infarctus du myocarde non fatal l accident vasculaire c r bral non fatal ou le d c s d origine vasculaire y compris les d c s de cause inconnue L incidence dans les tude
67. entre du bouchon du flacon jusqu ce que P aiguille soit compl tement ins r e dans le flacon et que son extr mit touche le fond ou les bords du fond du flacon Pr lever tout le contenu du flacon d Eylea dans la seringue de mani re aseptique en maintenant le flacon la verticale et l g rement inclin pour faciliter une compl te aspiration Pour viter la p n tration d air v rifier que le biseau de l aiguille filtre est immerg dans le liquide Continuer incliner le flacon pendant l aspiration en gardant le biseau de l aiguille filtre immerg dans le liquide Biseau de l aiguille dirig vers le bas H Veiller tirer suffisamment la tige du piston lors du pr l vement du contenu du flacon de mani re totalement vider l aiguille filtre Retirer l aiguille filtre et l liminer selon la proc dure appropri e Remarque l aiguille filtre ne doit pas tre utilis e pour l injection intravitr enne 42 7 Fixer fermement de mani re aseptique l aiguille pour injection de 30 G x 13 mm sur l extr mit Luer lock de la seringue par un mouvement de rotation 8 Retirer le capuchon de protection en plastique juste avant d administrer Eylea 9 En tenant la seringue avec l aiguille dirig e vers le haut v rifier absence de bulles d air dans la seringue Si des bulles sont pr sentes tapoter doucement la seringue avec fe le doigt pour
68. environ 50 500 fois inf rieure la concentration d aflibercept n cessaire pour inhiber 50 de l activit biologique du VEGF syst mique dans les mod les animaux Chez ces derniers des variations de pression sanguine ont t observ es apr s que les taux d aflibercept libre circulant ont atteint environ 10 microgrammes ml et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retomb es un niveau inf rieur environ 1 microgramme ml Apr s administration intravitr enne de 2 mg aux patients on consid re que la concentration plasmatique maximale moyenne d aflibercept libre est de plus de 100 fois inf rieure la concentration d aflibercept qui avait t n cessaire pour parvenir lier au maximum la moiti du VEGF syst mique 2 91 microgrammes ml dans une tude sur des volontaires sains Par cons quent les effets pharmacodynamiques syst miques tels que les variations de pression sanguine sont peu probables Ces r sultats pharmacocin tiques ont t confirm s par une sous tude pharmacocin tique men e chez des patients atteints d OVCR C max moyenne de l aflibercept libre dans le plasma de 0 046 microgrammes nml intervalle 0 0 081 microgrammes ml concentrations ind tectables atteintes en 1 semaine Elimination Eylea tant un traitement base de prot ine aucune tude sur le m tabolisme n a t men e L aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe iner
69. er st rilis 3 Pour retirer le capuchon de la seringue maintenir la seringue d une main tout en utilisant l autre main pour saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l index Remarque tirer ne pas tourner ou tordre le capuchon de la seringue 4 Pour viter de compromettre la st rilit du produit ne pas tirer le piston vers l arri re 5 Fixer fermement de mani re aseptique l aiguille d injection sur l extr mit Luer lock de la seringue par un mouvement de rotation 6 Retirer le capuchon de protection en plastique 7 En tenant la seringue avec l aiguille dirig e vers le haut v rifier l absence de bulles d air dans la seringue Si des bulles sont pr sentes tapoter doucement la seringue avec le doigt pour que les bulles remontent jusqu en haut 8 Pour liminer toutes les bulles et expulser l exc dent de m dicament appuyer lentement sur le piston pour aligner la base cylindrique de l extr mit en d me du piston avec la ligne de dosage noire sur la seringue quivalant 50 microlitres 21 9 7 Piston en d me Bulle d air Solution Solution apr s expulsion des bulles dar et de exc dent de m dicament Bord du piston en d me Ligne de dosage Cette seringue pr remplie est usage unique exclusivement Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform
70. es Dans ce cas le calendrier de suivi doit tre d termin par le m decin administrant le traitement et ces visites de suivi peuvent tre plus fr quentes que les injections programm es d me maculaire secondaire une OVCR La dose recommand e d Eylea est de 2 mg d aflibercept correspondant 50 microlitres Apr s la premi re injection le traitement est administr mensuellement L intervalle entre deux injections ne doit pas tre inf rieur un mois Si aucune am lioration sur les param tres visuels et anatomiques n est observ e l issue des trois premi res injections la poursuite du traitement n est pas recommand e Le traitement mensuel est poursuivi jusqu l obtention de r sultats visuels et anatomiques stables au cours de trois valuations mensuelles La n cessit de poursuivre le traitement devra ensuite tre r valu e Si n cessaire le traitement peut tre poursuivi avec une augmentation progressive de l intervalle entre deux injections afin de maintenir la r ponse visuelle et anatomique Si le traitement a t arr t un suivi des param tres visuels et anatomiques doit tre r alis et en cas de d gradation le traitement doit tre r instaur Ce suivi doit tre g n ralement assur lors de la consultation pour l administration du produit Dans le cas o l intervalle entre 2 injections est sup rieur 1 mois le calendrier de suivi doit tre d termin par
71. espondait un gain de 15 lettres de Meilleure Acuit Visuelle Corrig e MAVC Aucune diff rence cliniquement significative n a t constat e entre Eylea et le produit de r f rence le ranibizumab au niveau des variations du score total et de ses composites activit s de pr s activit s de loin et d pendance li e la vision du questionnaire NEI VFQ 25 la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales Des r ductions de la surface moyenne de la NVC ont t observ es de fa on vidente dans tous les groupes de traitement des deux tudes Les r sultats d efficacit dans chaque tude et dans l analyse combin e de tous les sous groupes valuables ex ge sexe origine ethnique acuit visuelle l entr e dans l tude type de l sion taille de l sion taient coh rents avec les r sultats observ s dans les populations globales Dans la seconde ann e des tudes l efficacit a t g n ralement maintenue jusqu la derni re valuation la semaine 96 Dans la seconde ann e des tudes des injections mensuelles syst matiques ont t n cessaires chez 2 4 des patients un tiers des patients a requis au moins une fois deux injections cons cutives espac es d un mois Patients g s Dans les tudes cliniques environ 89 1 616 sur 1 817 des patients randomis s dans les groupes Eylea taient g s de 65 ans ou plus et environ 63 1 139 sur 1 817 taient g s de 75
72. eux tudes de phase II avec un maximum de 96 semaines d exposition au m dicament parmi lesquels 1 223 patients ont t trait s la dose de 2 mg Des effets ind sirables graves li s la proc dure d injection ont t observ s dans moins de 1 injection intravitr enne d Eylea sur 1 000 Ils incluaient une endophtalmie une cataracte traumatique et une l vation passag re de la pression intraoculaire voir rubrique 4 4 Les effets ind sirables les plus fr quents chez au moins 5 des patients trait s par Eylea taient l h morragie conjonctivale 26 7 la douleur oculaire 10 3 le d collement du vitr 8 4 la cataracte 7 9 des corps flottants vitr ens 7 6 et l l vation de la pression intraoculaire 7 2 d me maculaire secondaire une OVCR Au total 317 patients trait s par au moins une dose d Eylea et expos s au traitement sur une dur e allant jusqu 100 semaines ont constitu la population s lectionn e pour l valuation du profil de tol rance dans les deux tudes de phase II Des effets ind sirables graves li s la proc dure d injection ont t observ s lors de 3 injections intravitr ennes d Eylea sur 2 728 Ils incluaient une endophtalmie voir rubrique 4 4 une cataracte et un d collement du vitr 27 Les effets ind sirables les plus fr quents chez au moins 5 des patients trait s par Eylea taient l h morragie conjonctivale 15 8 l
73. fication du cristallin cataracte corticale opacifications du cristallin l sions de la membrane situ e l avant du globe oculaire d faut de l pith lium corn en irritation au site d injection sensation anormale dans l il irritation de la paupi re Effets ind sirables rares pouvant concerner jusqu 1 patient sur 1 000 inflammation de certaines parties de ee inflammation vitr enne uv ite pus dans l il hypopyon Dans les essais cliniques une augmentation de l incidence de saignement des petits vaisseaux sanguins dans la couche externe de l il h morragie conjonctivale chez les patients trait s par des fluidifiants du sang a t observ e Cette augmentation de l incidence tait comparable entre les patients trait s par ranibizumab et ceux trait s par Eylea L utilisation d inhibiteurs syst miques du VEGF des substances similaires celles contenues dans Eylea est potentiellement associ e un risque d v nements thromboemboliques art riels caillots sanguins bouchant les vaisseaux sanguins pouvant entra ner une crise cardiaque ou un accident vasculaire c r bral AVC Il existe un risque th orique de survenue de ce type d v nements suite l injection d Eylea dans l il Comme avec toutes les prot ines th rapeutiques il existe un risque de r action immunitaire formation d anticorps lors de l utilisation d Eylea D claration des effet
74. g n rescence maculaire li e l ge DMLA voir rubrique 5 1 e la baisse d acuit visuelle due l d me maculaire secondaire une occlusion de la veine centrale de la r tine OVCR voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Eylea doit uniquement tre administr par injection intravitr enne Eylea doit tre administr uniquement par des m decins qualifi s exp riment s dans l administration d injections intravitr ennes Posologie Forme humide de la DMLA La dose recommand e d Eylea est de 2 mg d aflibercept correspondant 50 microlitres A l instauration du traitement Eylea est inject une fois par mois pendant 3 mois cons cutifs suivi d une injection tous les 2 mois Il n est pas n cessaire de r aliser des visites de suivi entre les injections Apr s les 12 premiers mois de traitement par Eylea l intervalle entre deux injections peut tre prolong en fonction des r sultats visuels et anatomiques Dans ce cas le calendrier de suivi doit tre d termin par le m decin administrant le traitement et ces visites de suivi peuvent tre plus fr quentes que les injections programm es d me maculaire secondaire une OVCR La dose recommand e d Eylea est de 2 mg d aflibercept correspondant 50 microlitres Apr s la premi re injection le traitement est administr mensuellement L intervalle entre deux injections ne doit pas tre inf rieur un m
75. ine 24 semaine de l analyse principale tait de 91 8 n 89 Les patients avaient en grande partie pu maintenir leur degr de perfusion jusqu la semaine 76 84 3 n 75 Dans le groupe des injections simul es 79 4 n 54 des patients pr sentaient une perfusion r tinienne la semaine 24 semaine de l analyse principale la perfusion tait de 85 5 n 47 Les patients dans le groupe des injections 17 simul es sont pass s dans le groupe Eylea en fonction de crit res pr d finis la semaine 52 83 7 n 41 pr sentaient une perfusion r tinienne la semaine 52 Les patients ont pu maintenir leur degr de perfusion jusqu la semaine 76 84 0 n 42 La proportion de patients pr sentant une perfusion r tinienne tait de 67 5 n 77 dans le groupe Eylea l inclusion dans l tude COPERNICUS La perfusion la semaine 24 semaine de l analyse principale tait de 87 4 n 90 Apr s la semaine 24 les patients dans le groupe Eylea taient trait s en fonction de crit res pr d finis A la semaine 100 76 8 n 76 des patients pr sentaient une perfusion r tinienne Dans le groupe des injections simul es 68 5 n 50 des patients pr sentaient une perfusion r tinienne l inclusion A la semaine 24 semaine de l analyse principale la perfusion tait de 58 6 n 34 Les patients dans le groupe des injections simul es taient ligibles un traitement par Eylea part
76. injection intravitr enne de 2 mg Ces concentrations taient ind tectables deux semaines apr s l administration chez presque tous les patients L aflibercept ne s accumule pas dans le plasma lorsqu il est administr par voie intravitr enne toutes les 4 semaines La concentration plasmatique maximale moyenne de l aflibercept libre est environ 50 500 fois inf rieure la concentration d aflibercept n cessaire pour inhiber 50 de l activit biologique du VEGF syst mique dans les mod les animaux Chez ces derniers des variations de pression sanguine ont t observ es apr s que les taux d aflibercept libre circulant ont atteint environ 39 10 microgrammes ml et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retomb es un niveau inf rieur environ 1 microgramme ml Apr s administration intravitr enne de 2 mg aux patients on consid re que la concentration plasmatique maximale moyenne d aflibercept libre est de plus de 100 fois inf rieure la concentration d aflibercept qui avait t n cessaire pour parvenir lier au maximum la moiti du VEGF syst mique 2 91 microgrammes ml dans une tude sur des volontaires sains Par cons quent les effets pharmacodynamiques syst miques tels que les variations de pression sanguine sont peu probables Ces r sultats pharmacocin tiques ont t confirm s par une sous tude pharmacocin tique men e chez des patients atteints d OVCR Cmax moye
77. ion d Eylea n est pas recommand e pendant l allaitement car on ne sait pas si Eylea est excr t dans le lait maternel Demandez conseil votre m decin avant de commencer le traitement par Eylea Conduite de v hicules et utilisation de machines Apr s l injection d Evylea il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision Ne conduisez pas ou n utilisez pas de machines tant que ces effets persistent Informations importantes concernant certains composants d Eylea Ce m dicament contient moins de 1 mmol 23 mg de sodium par dose ce qui signifie qu il est pratiquement sans sodium 3 Comment Eylea vous sera t il administr Un m decin ayant l exp rience des injections dans l il injectera Eylea dans votre il dans des conditions aseptiques propres et st riles La dose recommand e est de 2 mg d aflibercept soit 50 microlitres Eylea est administr sous la forme d une injection dans l 1l injection intravitr enne Avant l injection le m decin utilisera un collyre d sinfectant pour nettoyer votre il minutieusement afin d viter une infection Votre m decin vous administrera galement un anesth sique local pour r duire ou pour viter une douleur ventuelle li e l injection Forme humide de la DMLA Les patients atteints de la forme humide de la DMLA seront trait s par une injection par mois pendant les trois premiers mois puis une injec
78. ion de ne pas inclure l information en Braille accept e 57 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE Flacon 1 D NOMINATION DU M DICAMENT ET VOIE D ADMINISTRATION Eylea 40 mg ml solution injectable Aflibercept Voie intravitr enne 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNIT Dose unique 2 mg 50 microlitres Contenu extractible 4 mg 100 microlitres 6 AUTRES 58 B NOTICE 59 Notice Information du patient Eylea 40 mg ml solution injectable en seringue pr remplie Aflibercept VW Ce m dicament fait l objet d une surveillance suppl mentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives la s curit Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet ind sirable que vous observez Voir en fin de rubrique 4 comment d clarer les effets ind sirables Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette
79. ir de la semaine 24 La proportion des patients pr sentant une perfusion r tinienne a augment 83 9 n 47 la semaine 52 et a t en grande partie maintenue jusqu la semaine 100 78 n 39 L effet b n fique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle tait similaire dans les sous groupes de patients avec ou sans perfusion r tinienne l inclusion Dans l analyse combin e des tudes GALILEO et COPERNICUS Eylea a eu un effet cliniquement significatif sur les variations par rapport l inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute NEI VFQ 25 qui tait un crit re secondaire pr d fini d efficacit L amplitude de ces variations tait similaire celle dans les tudes publi es et correspondait un gain de 15 lettres de la Meilleure Acuit Visuelle Corrig e MAVOC Les effets du traitement dans tous les sous groupes valuables p ex selon l ge le sexe l origine ethnique l acuit visuelle en d but d tude le degr de perfusion r tinienne la dur e de l OVCR dans chaque tude ont t de fa on g n rale comparables aux r sultats obtenus dans les populations globales Patients g s Dans les tudes sur l OVCR environ 52 112 217 des patients randomis s dans les groupes trait s par Eylea taient g s de 65 ans ou plus et environ 18 38 217 taient g s de 75 ans ou plus Population p diatrique L Agence e
80. ir une douleur dans oe ou une g ne accrue une rougeur de l il s aggravant une vision diminu e ou floue et une sensibilit accrue la lumi re Il est important que tout sympt me soit diagnostiqu et trait aussi vite que possible votre m decin v rifiera si vous pr sentez des facteurs de risque d une maladie sp ciale de l il une d chirure de l pith lium pigmentaire de la r tine auquel cas Eylea vous sera administr avec prudence si vous avez des ant c dents de visions d clairs lumineux ou de corps flottants et si vous voyez soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille si une op ration chirurgicale a t ou doit tre pratiqu e sur votre il dans les quatre semaines pr c dentes ou venir Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu ne l emporte sur le risque potentiel pour l enfant na tre les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant trois mois apr s la derni re injection d Eylea si vous pr sentez une forme s v re d OVCR OVCR isch mique chronique un traitement par Eylea n est pas recommand si vous avez une maladie de ol caus e par un diab te r tinopathie diab tique Lors de l injection d anti VEGF substances similaires celles contenues dans Eylea dans le corps et pas uniquement dans l il
81. iveaux d hormones reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilit des spermatozo des ont t observ es toutes les doses test es En se fondant sur la Cmax et l ASC pour l aflibercept libre observ es une dose intraveineuse de 3 mg kg les expositions syst miques taient respectivement environ 4 900 et 1 500 fois sup rieures par rapport l exposition observ e chez l homme apr s une dose intravitr enne de 2 mg Toutes les modifications taient r versibles 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Polysorbate 20 Phosphate monosodique monohydrat pour l ajustement du pH Phosphate disodique heptahydrat pour l ajustement du pH Chlorure de sodium Saccharose Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s En l absence d tudes de compatibilit ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments 6 3 Dur e de conservation 2 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler Conserver la seringue pr remplie dans son blister et dans l emballage ext rieur Tab de la lumi re Avant l utilisation le blister d Eylea non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum Apr s l ouverture du blister respecter des conditions d asepsie 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur 9
82. le m decin administrant le traitement en fonction de la r ponse du patient et ce jusqu au terme du traitement Ces visites de suivi peuvent tre plus fr quentes que les injections programm es Populations particuli res Insuffisance h patique et ou r nale Aucune tude sp cifique chez les patients atteints d insuffisance h patique et ou r nale n a t men e avec Eylea Les donn es actuellement disponibles ne sugg rent pas un besoin d adaptation posologique d Eylea chez ces patients voir rubrique 5 2 Patients g s Aucune pr caution particuli re n est n cessaire Population p diatrique La s curit et l efficacit d Eylea n ont pas t tablies chez les enfants et les adolescents Il n y a pas d indication pertinente d Eylea pour la population p diatrique dans le cadre de la forme humide de la DMLA et de l OVCR Mode d administration Les injections intravitr ennes doivent tre r alis es par un m decin qualifi et exp riment dans ce type d injections conform ment aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur De fa on g n rale il est n cessaire d assurer une anesth sie et des conditions d asepsie ad quates y compris par l application d un antibact rien local large spectre ex povidone iod e sur la zone p rioculaire 24 la paupi re et la surface oculaire La d sinfection chirurgicale des mains le port de gants st riles l utilis
83. linique Des rosions et des ulc rations de l pith lium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes trait s par aflibercept par voie intravitr enne ont t observ es des expositions syst miques sup rieures l exposition maximale observ e chez l homme L exposition syst mique bas e sur la Cmax et l ASC pour l aflibercept libre tait respectivement environ 200 et 700 fois sup rieure par rapport aux valeurs correspondantes observ es chez l homme apr s une dose intravitr enne de 2 mg la dose sans effet ind sirable observ NOAEL de 0 5 mg il chez les singes l exposition syst mique tait respectivement 42 et 56 fois sup rieure bas e sur la Cmax et l ASC Aucune tude n a t men e sur le potentiel mutag ne ou canc rog ne de l aflibercept Un effet de l aflibercept sur le d veloppement intra ut rin a t mis en vidence dans les tudes sur le d veloppement embryo f tal men es sur des lapines en gestation apr s administration intraveineuse 3 60 mg kg et sous cutan e 0 1 1 mg kg La NOAEL maternelle tait respectivement de 3 mg kg ou 1 mg kg La NOAEL concernant le d veloppement n a pas t d termin e la dose de 0 1 mg kg l exposition syst mique fond e sur la Cmax et I ASC cumul e pour l aflibercept libre tait respectivement environ 17 et 10 fois sup rieure par rapport aux valeurs correspondantes observ es chez l homme apr s une injec
84. liniquement quivalent au groupe ranibizumab 0 5Q4 Les r sultats d taill s de l analyse combin e des deux tudes sont pr sent es dans le tableau et la figure ci dessous 12 Tableau 3 R sultats d efficacit la semaine 52 analyse principale et la semaine 96 donn es combin es des tudes VIEWI1 et VIEW2P R sultat d efficacit Eylea 208 Ranibizumab 0 5Q4 2 mg d Eylea toutes les 0 5 mg de ranibizumab toutes 8 semaines apr s 3 doses les 4 semaines mensuelles initiales n 607 n 595 depuis l inclusion Nombre moyen d injections pendant la deuxi me ann e 4 2 4 7 Semaine 52 semaine 96 Proportion de patients avec une acuit visuelle maintenue B B perte lt 15 lettres de 95 33 92 42 94 42 91 60 MAVC population Per Protocol Diff rence 0 9 0 8 IC 95 P 1 7 3 5 P 2 3 3 8 Variation moyenne de la MAVC score ETDRS par rapport aux valeurs initiales Diff rence entre les variations des moyennes de 0 32 0 25 MC lettres ETDRS 1 87 1 23 1 98 1 49 IC 95 Proportion de patients qui ont gagn au moins 15 lettres ETDRS par rapport aux valeurs initiales Diff rence 1 5 1 8 IC 95 6 8 3 8 3 5 7 1 MAVC meilleure acuit visuelle corrig e ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study tude du traitement pr coce de la r tinopathie diab tique MC moyennes des moindres
85. lt 0 0001 Da lt 0 0001 Do J2 0 0070 4 0 17 3 12 8 1 5 13 0 17 7 17 7 18 0 12 2 6 2 13 7 17 7 17 8 La diff rence correspond la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines Q4 moins la valeur du groupe t moin B La diff rence et l intervalle de confiance IC sont calcul s l aide du test de Cochran Mantel Haenszel CMH ajust en fonction de la r gion Am rique contre reste du monde dans l tude COPERNICUS et Europe contre Asie Pacifique dans l tude GALILEO et de la cat gorie de MAVC l inclusion dans l tude gt 20 200 et lt 20 200 MAVC Meilleure Acuit Visuelle Corrig e ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study tude du traitement pr coce de la r tinopathie diab tique DOR Derni re Observation Report e ET Ecart Type MMC Moyennes des Moindres Carr s d riv es de l analyse ANCOVA D La diff rence entre les MMC et l intervalle de confiance sont bas s sur un mod le ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement la r gion Am rique contre reste du monde pour l tude COPERNICUS et Europe contre Asie Pacifique pour l tude GALILEO et la cat gorie de MAVC l inclusion dans l tude gt 20 200 et lt 20 200 Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin ont pu recevoir Eylea pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 5
86. m decin Pour les patients atteints d d me maculaire secondaire une OVCR L administration d Eylea peut entra ner certains effets ind sirables dus la proc dure d injection Certains de ces effets peuvent tre graves et il peut s agir notamment d une infection ou d une inflammation l int rieur de l il endophtalmie d une opacification du cristallin cataracte et d un d collement entre la substance l int rieur de l il comparable un gel et la r tine d collement du vitr Ces effets ind sirables graves sont survenus lors de 3 injections sur 2 728 dans les tudes cliniques Si vous pr sentez l un de ces effets ind sirables graves contactez imm diatement votre m decin Liste des effets ind sirables signal s chez des patients atteints de la forme humide de la DMLA ou d OVCR La liste suivante pr sente les effets ind sirables qui ont t observ s et susceptibles d tre li s la proc dure d injection ou au m dicament Ne vous alarmez pas vous ne pr senterez peut tre aucun de ces effets Parlez toujours avec votre m decin si vous suspectez le moindre effet ind sirable Effets ind sirables tr s fr quents pouvant concerner plus de 1 patient sur 10 il inject de sang caus par des saignements de petits vaisseaux dans les couches ext rieures de l il h morragie conjonctivale douleur dans l il Effets ind sirables fr quents pouvant co
87. n Lietuva Bayer SA NV UAB Bayer T l Tel 32 0 2 535 63 11 Tel 370 5 233 68 68 brmrapua Luxembourg Luxemburg ba ep brrrapua EOOM Bayer SA NV Tex 359 0 2 81 401 01 T l Tel 32 0 2 535 63 11 Cesk republika Magyarorsz g Bayer s r o Bayer Hung ria KFT Tel 420 266 101 111 Tel 36 1 487 4100 65 Danmark Bayer A S Tlf 45 45 235 000 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel 49 0 214 30 513 48 Eesti Bayer O Tel 372 655 85 65 EAG a Bayer EAAoc ABEE In 30 210 618 75 00 Espa a Bayer Hispania S L Tel 34 93 495 65 00 France Bayer Sant T l 33 0 3 28 16 34 00 Hrvatska Bayer d o o Tel 385 0 1 6599 900 Ireland Bayer Limited Tel 353 0 1 2999 313 sland Icepharma hf S mi 354 540 80 00 Italia Bayer S p A Tel 39 02 3978 1 K rpos NOVAGEM Limited Tn 357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel 371 67 84 55 63 Malta Alfred Gera and Sons Ltd Tel 356 21 44 62 05 Nederland Bayer B V Tel 31 0 297 28 06 66 Norge Bayer AS Tlf 47 24 11 18 00 sterreich Bayer Austria Ges m b H Tel 43 0 1 711 460 Polska Bayer Sp z 0 0 Tel 48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal S A Tel 351 21 416 42 00 Rom nia SC Bayer SRL Tel 40 0 21 528 59 00 Slovenija Bayer d o o Tel 386 0 1 58 14 400 Slovensk republika Bayer spol s r o Tel 421 0 2 59 21 31 11 Suomi Finland Bayer Oy Puh Tel 358 0 20 78521 Sverige Bayer AB
88. ncerner jusqu 1 patient sur 10 diminution de l acuit visuelle d chirure de l pith lium pigmentaire r tinien d collement de l pith lium pigmentaire r tinien perturbation de la vision d g n rescence r tinienne saignement dans l il h morragie vitr enne certaines formes d opacification du cristallin cataracte cataracte nucl aire cataracte sous capsulaire 63 l sions de la membrane situ e l avant du globe oculaire rosion de la corn e abrasion de la corn e augmentation de la pression dans l il l vation de la pression intraoculaire vision floue taches mobiles dans le champ visuel corps flottants du vitr gonflement de la membrane situ e l avant du globe oculaire d me de la corn e d collement entre la substance l int rieur de l il comparable un gel et la r tine d collement du vitr douleur au site d injection sensation d avoir quelque chose dans Tel sensation de corps tranger dans l il augmentation de la production de larmes s cr tion lacrymale accrue gonflement de la paupi re d me palp bral saignement au site d injection h morragie au site d injection rougeur de l il hyperh mie conjonctivale hyperh mie oculaire Affections connues pour tre associ es la forme humide de la DMLA observ es uniquement chez les patients atteints de la forme humide de la DM
89. nne de l aflibercept libre dans le plasma de 0 046 microgrammes nml intervalle 0 0 081 microgrammes ml concentrations ind tectables atteintes en 1 semaine Elimination Eylea tant un traitement base de prot ine aucune tude sur le m tabolisme n a t men e L aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable Comme d autres grosses prot ines l aflibercept libre et l aflibercept li sont cens s tre limin s par catabolisme prot olytique Insuffisance r nale Aucune tude sp cifique chez les patients atteints d insuffisance r nale n a t men e avec Eylea L analyse pharmacocin tique des patients de l tude VIEW2 parmi lesquels 40 souffraient d insuffisance r nale 24 l g re 15 mod r e et 1 s v re n a r v l aucune diff rence des concentrations plasmatiques de m dicament actif apr s administration intravitr enne toutes les 4 ou 8 semaines Des r sultats similaires ont t observ s chez les patients atteints d OVCR dans l tude GALILEO 5 3 Donn es de s curit pr clinique Des effets n ont t observ s dans les tudes de toxicit doses r p t es chez l animal qu des niveaux d exposition syst mique consid r s comme nettement sup rieurs l exposition maximale observ e chez l homme apr s une administration intravitr enne la dose clinique pr vue Ces effets ont de ce fait peu de signification c
90. ns conna tre avant qu Eylea vous soit administr Eylea ne doit pas vous tre administr si vous tes allergique l aflibercept ou l un des autres composants contenus dans ce m dicament mentionn s dans la rubrique 6 Si vous avez une infection active ou suspect e dans ou autour de Tel infection oculaire ou p rioculaire si vous pr sentez une inflammation s v re de l il signal e par une douleur ou une rougeur 69 Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin avant qu Eylea vous soit administr car l injection d Eylea peut d clencher une l vation de la pression de l il pression intraoculaire chez certains patients dans les 60 minutes suivant l injection Votre m decin mesurera votre pression intraoculaire apr s chaque injection si vous souffrez d un glaucome si vous d veloppez une infection ou une inflammation dans l il endophtalmie ou d autres complications vous pouvez ressentir une douleur dans l il ou une g ne accrue une rougeur de l il s aggravant une vision diminu e ou floue et une sensibilit accrue la lumi re Il est important que tout sympt me soit diagnostiqu et trait aussi vite que possible votre m decin v rifiera si vous pr sentez des facteurs de risque d une maladie sp ciale de l il une d chirure de l pith lium pigmentaire de la r tine auquel cas Eylea vous sera administr avec prud
91. ns la valeur du groupe t moin B MMC Diff rence entre les moyennes des moindres carr s et intervalle de confiance IC bas s sur un mod le ANCOVA utilisant la valeur l inclusion dans l tude comme co variable et comme facteurs le groupe de traitement la r gion Am rique contre reste du monde pour l tude COPERNICUS et Europe contre Asie Pacifique pour l tude GALILEO et la cat gorie de Meilleure Acuit Visuelle Corrig e MAVC en d but d tude gt 20 200 et lt 20 200 Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin ont pu recevoir Eylea pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52 D Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin et du groupe Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 88 Dans l tude GALILEO les patients du groupe t moin et du groupe Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68 E 32 Efficacit et s curit clinique Forme humide de la DMLA La s curit et l efficacit d Eylea ont t valu es dans deux tudes randomis es multicentriques en double insu contr l es par m dicament actif chez des patients atteints de DMLA de forme humide Un total de 2 412 patients a t trait et consid r valuable en mati re d
92. ntravitr enne d aflibercept voir rubrique 4 6 e L exp rience concernant le traitement des patients pr sentant une forme isch mique chronique d OVCR est limit e Le traitement n est pas recommand chez les patients pr sentant des signes cliniques de perte irr versible de la vision li e une isch mie e Les donn es sur Eylea sont limit es chez les patients pr sentant une r tinopathie diab tique 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Aucune tude d interaction n a t r alis e L utilisation concomitante de la th rapie photodynamique PDT par la vert porfine et d Eylea n a pas t tudi e Par cons quent un profil de tol rance n est pas tabli 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois apr s la derni re injection intravitr enne d aflibercept voir rubrique 4 4 26 Grossesse Il n existe pas de donn es sur l utilisation d aflibercept chez la femme enceinte Les tudes men es chez l animal ont mis en vidence une toxicit embryo f tale voir rubrique 5 3 M me si l exposition syst mique apr s administration dans l il est tr s faible Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins que le b n fice attendu pour la m re l emporte sur le risque potentiel p
93. obe oculaire rosion de la corn e abrasion de la corn e augmentation de la pression dans l il l vation de la pression intraoculaire vision floue taches mobiles dans le champ visuel corps flottants du vitr 72 gonflement de la membrane situ e l avant du globe oculaire d me de la corn e d collement entre la substance l int rieur de l il comparable un gel et la r tine d collement du vitr douleur au site d injection sensation d avoir quelque chose dans l il sensation de corps tranger dans l il augmentation de la production de larmes s cr tion lacrymale accrue gonflement de la paupi re d me palp bral saignement au site d injection h morragie au site d injection rougeur de l il hyperh mie conjonctivale hyperh mie oculaire Affections connues pour tre associ es la forme humide de la DMLA observ es uniquement chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA Effets ind sirables peu fr quents pouvant concerner jusqu 1 patient sur 100 r actions allergiques hypersensibilit inflammation l int rieur de l il endophtalmie diminution de l acuit visuelle d collement de la r tine d chirure de la r tine inflammation de l iris dans l il inflammation de certaines parties de l il iridocyclite inflammation de la chambre ant rieure certaines formes d opaci
94. ois Si aucune am lioration sur les param tres visuels et anatomiques n est observ e l issue des trois premi res injections la poursuite du traitement n est pas recommand e Le traitement mensuel est poursuivi jusqu l obtention de r sultats visuels et anatomiques stables au cours de trois valuations mensuelles La n cessit de poursuivre le traitement devra ensuite tre r valu e Si n cessaire le traitement peut tre poursuivi avec une augmentation progressive de l intervalle entre deux injections afin de maintenir la r ponse visuelle et anatomique Si le traitement a t arr t un suivi des param tres visuels et anatomiques doit tre r alis et en cas de d gradation le traitement doit tre r instaur Ce suivi doit tre g n ralement assur lors de la consultation pour l administration du produit Dans le cas o l intervalle entre 2 injections est sup rieur 1 mois le calendrier de suivi doit tre d termin par le m decin administrant le traitement en fonction de la r ponse du patient et ce jusqu au terme du traitement Ces visites de suivi peuvent tre plus fr quentes que les injections programm es Populations particuli res Insuffisance h patique et ou r nale Aucune tude sp cifique chez les patients atteints d insuffisance h patique et ou r nale n a t men e avec Evylea Les donn es actuellement disponibles ne sugg rent pas un besoin d adaptati
95. on posologique d Eylea chez ces patients voir rubrique 5 2 Patients g s Aucune pr caution particuli re n est n cessaire Population p diatrique La s curit et l efficacit d Eylea n ont pas t tablies chez les enfants et les adolescents Il n y a pas d indication pertinente d Eylea pour la population p diatrique dans le cadre de la forme humide de la DMLA et de l OVCR Mode d administration Les injections intravitr ennes doivent tre r alis es par un m decin qualifi et exp riment dans ce type d injections conform ment aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur De fa on g n rale il est n cessaire d assurer une anesth sie et des conditions d asepsie ad quates y compris par l application d un antibact rien local large spectre ex povidone iod e sur la zone p rioculaire la paupi re et la surface oculaire La d sinfection chirurgicale des mains le port de gants st riles l utilisation d un champ st rile et d un sp culum paupi res st rile ou quivalent sont recommand s L aiguille pour injection doit tre ins r e 3 5 4 0 mm en arri re du limbe dans la cavit vitr enne en vitant le m ridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire Le volume de 0 05 ml peut alors tre inject un point d injection scl ral diff rent doit tre utilis lors des injections ult rieures Imm diatement apr s l injection intravi
96. ortantes concernant certains composants d Eylea Ce m dicament contient moins de 1 mmol 23 mg de sodium par dose ce qui signifie qu il est pratiquement sans sodium 3 Comment Eylea vous sera t il administr Un m decin ayant l exp rience des injections dans l il injectera Eylea dans votre il dans des conditions aseptiques propres et st riles La dose recommand e est de 2 mg d aflibercept soit 50 microlitres Eylea est administr sous la forme d une injection dans Tee injection intravitr enne Avant l injection le m decin utilisera un collyre d sinfectant pour nettoyer votre il minutieusement afin d viter une infection Votre m decin vous administrera galement un anesth sique local pour r duire ou pour viter une douleur ventuelle li e l injection Forme humide de la DMLA Les patients atteints de la forme humide de la DMLA seront trait s par une injection par mois pendant les trois premiers mois puis une injection tous les deux mois Apr s les 12 premiers mois de traitement par Eylea l intervalle entre deux injections peut tre prolong en fonction de l examen de votre m decin En l absence de probl me et sauf avis contraire de votre m decin il n est pas n cessaire de voir votre m decin entre les visites d injection d me maculaire secondaire une OVCR Votre m decin d terminera le rythme d injection vous convenant le mieux Vous d
97. our le f tus Allaitement On ne sait pas si l aflibercept est excr t dans le lait maternel Un risque pour l enfant allait ne peut tre exclu Eylea n est pas recommand pendant l allaitement Une d cision doit tre prise en faveur soit de l interruption de l allaitement soit de l abstention th rapeutique en prenant en compte le b n fice de l allaitement pour l enfant au regard du b n fice du traitement par Eylea pour la m re Fertilit Les r sultats des tudes men es chez l animal avec une exposition syst mique lev e indiquent que l aflibercept peut alt rer la fertilit chez le m le et la femelle voir rubrique 5 3 De tels effets ne sont pas attendus suite une administration intraoculaire avec une exposition syst mique tr s faible 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associ s soit l injection soit l examen de Teil Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu ils n ont pas r cup r une fonction visuelle suffisante 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de tol rance Forme humide de la DMLA Au total 1 824 patients ont constitu la population s lectionn e pour l valuation du profil de tol rance d Eylea dans les d
98. permet d administrer une dose de 2 mg d aflibercept contenue dans 50 microlitres Les autres composants sont polysorbate 20 phosphate monosodique monohydrat pour l ajustement du pH phosphate disodique heptahydrat pour l ajustement du pH chlorure de sodium saccharose eau pour pr parations injectables Qu est ce qu Eylea et contenu de l emballage ext rieur Eylea est une solution injectable injection en flacon 4 mg 100 microlitres La solution est incolore jaune p le Bo te de 1 Titulaire de l Autorisation de mise sur le march Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne Fabricant Bayer Pharma AG M llerstraBe 178 D 13353 Berlin Allemagne Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Lietuva Bayer SA NV UAB Bayer T l Tel 32 0 2 535 63 11 Tel 370 5 233 68 68 bBrJrapus Luxembourg Luxemburg ba ep brrrapua EOOM Bayer SA NV Tex 359 0 2 81 401 01 T l Tel 32 0 2 535 63 11 Cesk republika Magyarorsz g Bayer s r o Bayer Hung ria KFT Tel 420 266 101 111 Tel 36 1 487 4100 Danmark Malta Bayer A S Alfred Gera and Sons Ltd Tlf 45 45 235 000 Tel 356 21 44 62 05 Deutschland Nederland Bayer Vital GmbH Bayer B V Tel 49 0 214 30 513 48 Tel 31 0 297 28 06 66 Eesti Norge Bayer O Bayer AS Tel 372 65
99. pport aux valeurs initiales Des r ductions de la surface moyenne de la NVC ont t observ es de fa on vidente dans tous les groupes de traitement des deux tudes Les r sultats d efficacit dans chaque tude et dans l analyse combin e de tous les sous groupes valuables ex ge sexe origine ethnique acuit visuelle l entr e dans l tude type de l sion taille de l sion taient coh rents avec les r sultats observ s dans les populations globales Dans la seconde ann e des tudes l efficacit a t g n ralement maintenue jusqu la derni re valuation la semaine 96 Dans la seconde ann e des tudes des injections mensuelles syst matiques ont t n cessaires chez 2 4 des patients un tiers des patients a requis au moins une fois deux injections cons cutives espac es d un mois Patients g s Dans les tudes cliniques environ 89 1 616 sur 1 817 des patients randomis s dans les groupes Eylea taient g s de 65 ans ou plus et environ 63 1 139 sur 1 817 taient g s de 75 ans ou plus 14 d me maculaire secondaire une OVCR La s curit et l efficacit d Eylea ont t valu es dans deux tudes randomis es multicentriques en double insu contr l es contre des injections simul es chez des patients atteints d d me maculaire secondaire une OVCR Au total 358 patients ont t trait s et valuables en termes d efficacit 21
100. que les bulles remontent jusqu en haut E J A Ze 10 liminer toutes les bulles et expulser l exc dent de m dicament en appuyant lentement sur le piston de telle mani re que ce dernier soit align avec le rep re qui indique 0 05 ml sur la seringue Solution apr s expulsion des bulles d air et de x l exc dent de Rep re de dosage pour 0 05 ml m dicament Bord plat du piston A S A S P 11 Les flacons sont usage unique exclusivement Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 12 797 002 43 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 22 novembre 2012 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 44 ANNEXE II FABRICANT S DU DES PRINCIPE S ACTIF S D ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT S RESPONSABLE S DE LA LIBERATION DES LOTS CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICAC
101. r enne Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace et les femmes enceintes ne doivent pas tre trait es par Eylea Le guide d information du patient doit fournir les l ments suivants la fois dans une brochure d information et dans un CD audio Notice d information du patient Qui est ligible au traitement par Eylea Comment se pr parer au traitement par Eylea Quelles sont les tapes suivant un traitement par Eylea Les signes et sympt mes cl s des effets ind sirables incluant l endophtalmie l augmentation de la pression intraoculaire la d chirure de l pith lium pigmentaire et la cataracte Quand faut il contacter d urgence un professionnel de sant Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception efficace et les femmes enceintes ne doivent pas tre trait es par Eylea 47 e Obligation de mise en place de mesures post autorisation Le titulaire de l autorisation de mise sur le march r alisera selon le calendrier indiqu les mesures ci apr s Description Date Conduire une tude post autorisation randomis e ayant pour objectif principal la Soumission comparaison du sch ma d administration standard d une injection toutes les 8 du rapport semaines avec un sch ma d administration r actif sur la base des r sultats visuels et d tude final anatomiques sur la base du protocole approuv par le CHMP 31 d cembre 2
102. s de phase I men es dans la forme humide de la DMLA VIEW I et VIEW pendant 96 semaines tait de 3 3 60 sur 1 824 dans le groupe combin de patients trait s par Eylea par rapport 3 2 19 sur 595 chez les patients trait s par ranibizumab voir rubrique 5 1 L incidence des ETA au cours des tudes men es dans l OVCR GALILEO et COPERNICUS sur la dur e d tude de 76 100 semaines a t de 0 6 2 sur 317 chez les patients trait s par au moins une dose d Eylea contre 1 4 2 sur 142 dans le groupe des patients ayant re u uniquement l injection simul e Comme pour toutes les prot ines th rapeutiques il existe un risque d immunog nicit avec Eylea D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe M 4 9 Surdosage Dans les essais cliniques des doses allant jusqu 4 mg ont t administr es de fa on mensuelle et des cas isol s de surdosage ont t observ s avec 8 mg Un surdosage par injection d un volume trop important peut entra ner une l vation de la pression intraoculaire Par cons quent en cas de surdosage la pression intraoculaire doit tre surveill e et si cela es
103. s l il pour traiter chez les adultes des maladies oculaires appel es d g n rescence maculaire li e l ge de forme n ovasculaire forme humide de la DMLA diminution de la vision due un d me maculaire secondaire une occlusion de la veine centrale de la r tine OVCR L aflibercept la substance active d Eylea bloque l activit d un groupe de facteurs appel s facteur de croissance de l endoth lium vasculaire de type A VEGF A et facteur de croissance placentaire PIGE Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA ces facteurs pr sents en exc s d clenchent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans Tel Ces nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entra ner la fuite de composants sanguins dans Tee et ventuellement endommager les tissus de l il responsables de la vision Chez les patients atteints d une OVCR un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui conduit le sang hors de la r tine En r ponse les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une fuite de liquide dans la r tine et par cons quent un gonflement de la macula appel d me maculaire Il a t d montr qu Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l il d o fuit du liquide ou du sang Eylea peut aider stabiliser et dans certains cas am liorer la perte de vision li e la DMLA de forme humide et l OVCR 2 Quelles sont les informatio
104. s secondaires Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament 5 Comment conserver Eylea Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur la bo te et l tiquette apr s EXP La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler 73 Avant utilisation le flacon non ouvert peut tre conserv temp rature ambiante inf rieure 25 C pendant 24 heures maximum Conserver le flacon dans l emballage ext rieur l abri de la lumi re Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contient Eylea La substance active est aflibercept Un flacon contient 100 microlitres quivalant 4 mg d aflibercept Un flacon
105. suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Dans les essais cliniques des doses allant jusqu 4 mg ont t administr es de fa on mensuelle et des cas isol s de surdosage ont t observ s avec 8 mg Un surdosage par injection d un volume trop important peut entra ner une l vation de la pression intraoculaire Par cons quent en cas de surdosage la pression intraoculaire doit tre surveill e et si cela est jug n cessaire par le m decin ayant proc d l injection un traitement ad quat doit tre instaur 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique m dicaments ophtalmiques m dicaments contre la n ovascularisation Code ATC SOILAOS L aflibercept est une prot ine de fusion recombinante compos e des fragments des domaines extracellulaires des r cepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionn s au fragment Fc de l IgG1 humaine L aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois par la technologie de P ADN recombinant 30 L aflibercept agit comme un leurre soluble de r cepteur qui se lie au VEGF A et au PIGF avec une affinit sup rieure celle de leurs r cepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l activation de ces r cepteurs apparent s M canisme d action Le facteur de croissance de l endoth lium vasculaire de type A VEGF A et le facte
106. t Visuelle Corrig e MAVC en d but d tude gt 20 200 et lt 20 200 Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin ont pu recevoir Eylea pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52 D Dans l tude COPERNICUS les patients du groupe t moin et du groupe Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande jusqu une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 88 Dans l tude GALILEO les patients du groupe t moin et du groupe Eylea 2 mg ont re u Eylea 2 mg pro re nata la demande toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68 Efficacit et s curit clinique Forme humide de la DMLA La s curit et l efficacit d Eylea ont t valu es dans deux tudes randomis es multicentriques en double insu contr l es par m dicament actif chez des patients atteints de DMLA de forme humide Un total de 2 412 patients a t trait et consid r valuable en mati re d efficacit 1 817 sous traitement par Eylea dans les deux tudes VIEWI et VIEW2 Dans chaque tude les patients ont t randomis s selon un ratio de 1 1 1 1 vers 1 des 4 sch mas posologiques 1 2 mg d Eylea administr s toutes les 8 semaines apr s 3 doses mensuelles initiales Eylea 2Q8 2 2 mg d Eylea administr s toutes les 4 semaines Eylea 2Q4 3 0 5 mg d Eylea administr toutes les 4 semaines Eyle
107. t jug n cessaire par le m decin ayant proc d l injection un traitement ad quat doit tre instaur 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique m dicaments ophtalmiques m dicaments contre la n ovascularisation Code ATC SOILAOS L aflibercept est une prot ine de fusion recombinante compos e des fragments des domaines extracellulaires des r cepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionn s au fragment Fc de l IgG1 humaine L aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois par la technologie de P ADN recombinant L aflibercept agit comme un leurre soluble de r cepteur qui se lie au VEGF A et au PIGF avec une affinit sup rieure celle de leurs r cepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l activation de ces r cepteurs apparent s M canisme d action Le facteur de croissance de l endoth lium vasculaire de type A VEGF A et le facteur de croissance placentaire PIGE appartiennent la famille des facteurs angiog niques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitog nes et chimiotactiques et favorisent la perm abilit vasculaire des cellules endoth liales Le VEGF agit par l interm diaire de deux r cepteurs tyrosine kinase le VEGFR I et le VEGFR 2 pr sents sur la surface des cellules endoth liales Le PIGF se lie uniquement au VEGFR 1 qui est aussi pr sent sur la surface des leu
108. te stable Comme d autres grosses prot ines l aflibercept libre et l aflibercept li sont cens s tre limin s par catabolisme prot olytique Insuffisance r nale Aucune tude sp cifique chez les patients atteints d insuffisance r nale n a t men e avec Eylea L analyse pharmacocin tique des patients de l tude VIEW2 parmi lesquels 40 souffraient d insuffisance r nale 24 l g re 15 mod r e et 1 s v re n a r v l aucune diff rence des concentrations plasmatiques de m dicament actif apr s administration intravitr enne toutes les 4 ou 8 semaines Des r sultats similaires ont t observ s chez les patients atteints d OVCR dans l tude GALILEO 5 3 Donn es de s curit pr clinique Des effets n ont t observ s dans les tudes de toxicit doses r p t es chez l animal qu des niveaux d exposition syst mique consid r s comme nettement sup rieurs l exposition maximale observ e chez l homme apr s une administration intravitr enne la dose clinique pr vue Ces effets ont de ce fait peu de signification clinique Des rosions et des ulc rations de l pith lium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes trait s par aflibercept par voie intravitr enne ont t observ es des expositions syst miques sup rieures l exposition maximale observ e chez l homme L exposition syst mique bas e sur la C max et l ASC pour l
109. tion intravitr enne de 2 mg Les effets sur la fertilit chez le m le et la femelle ont t valu s dans le cadre d une tude sur 6 mois chez le singe recevant une administration intraveineuse d aflibercept des doses allant de 3 30 mg kg Une absence ou une irr gularit des menstruations associ e des alt rations des niveaux d hormones reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilit des 40 spermatozo des ont t observ es toutes les doses test es En se fondant sur la Cmax et l ASC pour l aflibercept libre observ es une dose intraveineuse de 3 mg kg les expositions syst miques taient respectivement environ 4 900 et 1 500 fois sup rieures par rapport l exposition observ e chez l homme apr s une dose intravitr enne de 2 mg Toutes les modifications taient r versibles 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Polysorbate 20 Phosphate monosodique monohydrat pour l ajustement du pH Phosphate disodique heptahydrat pour l ajustement du pH Chlorure de sodium Saccharose Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s En l absence d tudes de compatibilit ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments 6 3 Dur e de conservation 2 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler Conserver le flacon dans l
110. tion tous les deux mois Apr s les 12 premiers mois de traitement par Eylea l intervalle entre deux injections peut tre prolong en fonction de l examen de votre m decin En l absence de probl me et sauf avis contraire de votre m decin il n est pas n cessaire de voir votre m decin entre les visites d injection d me maculaire secondaire une OVCR Votre m decin d terminera le rythme d injection vous convenant le mieux Vous d buterez votre traitement par une s rie d injections mensuelles L intervalle entre deux injections ne doit pas tre inf rieur un mois Si votre tat ne s am liore pas apr s les trois premiers mois il est possible que votre m decin d cide d arr ter le traitement par Eylea Si votre m decin constate que votre tat a t stable pendant trois mois sous traitement il est possible qu il d cide d arr ter le traitement par Eylea Si cela s av re n cessaire l intervalle entre les injections pourra tre sup rieur un mois Si votre tat s aggrave apr s avoir arr t le traitement le traitement devra tre repris Votre m decin vous examinera g n ralement au cours des visites pr vues pour les injections Si l intervalle entre les injections est sup rieur un mois il est possible que votre m decin vous examine plus souvent Dans ce cas vous devrez prendre des rendez vous suppl mentaires entre les visites d injections pour que votre m de
111. tr enne les patients doivent tre suivis pour surveiller une possible l vation de la pression intraoculaire Une surveillance appropri e consiste par exemple en une surveillance de la perfusion de la t te du nerf optique ou une tonom trie Si n cessaire un quipement st rile de paracent se doit tre disponible Apr s l injection intravitr enne les patients doivent tre inform s qu ils doivent signaler sans d lai tout sympt me vocateur d endophtalmie ex douleur oculaire rougeur de l il photophobie vision trouble Chaque seringue pr remplie doit uniquement tre utilis e pour le traitement d un seul il La seringue pr remplie contient plus que la dose recommand e de 2 mg d aflibercept Le volume extractible de la seringue 90 microlitres ne doit pas tre utilis en totalit Le volume exc dentaire doit tre limin avant l injection L injection de la totalit du volume de la seringue pr remplie pourrait entrainer un surdosage Pour liminer les bulles d air avec le produit exc dentaire appuyer lentement sur le piston pour aligner la base cylindrique de l extr mit en d me du piston avec la ligne de dosage noire sur la seringue quivalant 50 microlitres c est dire 2 mg d aflibercept Apr s injection tout produit non utilis doit tre limin Pour la manipulation du m dicament voir la rubrique 6 6 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif
112. tres ETDRS 1 87 1 23 1 98 1 49 IC 95 Proportion de patients qui ont gagn au moins 15 lettres ETDRS par rapport aux valeurs initiales Diff rence 1 5 1 8 IC 95 6 8 3 8 3 5 7 1 MAVC meilleure acuit visuelle corrig e ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study tude du traitement pr coce de la r tinopathie diab tique MC moyennes des moindres carr s d riv es d ANCOVA Population de l Ensemble d Analyse Int gral EAI derni re observation report e DOR pour toutes les analyses sauf pour l analyse de la proportion de patients avec une acuit visuelle maintenue la semaine 52 d termin e pour la population Per Protocol PP La diff rence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab Une valeur positive indique un r sultat en faveur d Eylea Intervalle de confiance IC calcul par approximation normale Apr s une instauration du traitement par trois doses mensuelles Un intervalle de confiance enti rement situ au dessus de 10 indique une non inf riorit d Eylea par rapport au ranibizumab A partir de la semaine 52 tous les groupes ont t trait s selon un sch ma d administration modifi selon lequel les patients pouvaient tre trait s toutes les 4 semaines toutes les 12 semaines en fonction de crit res de retraitement pr sp cifi s 30 97 33 44 32 44 31 60 B C D E F G 34 Figure 1
113. uille PS dirig vers le bas Solution 5 Veiller tirer suffisamment la tige du piston lors du pr l vement du contenu du flacon de mani re totalement vider l aiguille filtre 76 6 Retirer l aiguille filtre et l liminer selon la proc dure appropri e Remarque l aiguille filtre ne doit pas tre utilis e pour l injection intravitr enne 7 Fixer fermement de mani re aseptique l aiguille pour injection de 30 G x 13 mm sur l extr mit Luer lock de la seringue par un mouvement de rotation 8 Retirer le capuchon de protection en plastique juste avant d administrer Eylea 9 En tenant la seringue avec l aiguille dirig e vers le haut v rifier l absence de bulles d air dans la seringue Si des bulles sont pr sentes tapoter doucement la seringue avec le doigt pour que les bulles remontent jusqu en haut 10 liminer toutes les bulles et expulser l exc dent de m dicament en appuyant lentement sur le piston de telle mani re que ce dernier soit align avec le rep re qui indique 0 05 ml sur la seringue Solution apr s expulsion des bulles d air et de l exc dent dei m dicament Rep re de dosage pour 0 05 ml Bord plat du piston 11 Les flacons sont usage unique exclusivement Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 77
114. une imputabilit possiblement li e la proc dure d injection ou au m dicament Les effets ind sirables ont t class s par classe de syst mes d organes et par fr quence selon les r gles suivantes Tr s fr quent gt 1 10 fr quent 21 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare 21 10 000 lt 1 1 000 Tableau 1 Effets ind sirables rapport s au cours des tudes de phase II dans la forme humide de la DMLA et dans l OVCR l pith lium pigmentaire r tinien D g n rescence de la r tine H morragie du vitr Cataracte Cataracte nucl aire Cataracte sous capsulaire rosion de la corn e Abrasion de la corn e El vation de la pression intraoculaire Vision trouble Corps flottants vitr ens d me corn en D collement du vitr Douleurs au point d injection Sensation de corps trangers dans les yeux Augmentation de la s cr tion lacrymale d me de la paupi re H morragie au site d injection Hyperh mie conjonctivale Hyperh mie oculaire r tine Inflammation de Piris Iridocyclite Cataracte corticale Opacifications du cristallin D faut de l pith lium corn en Irritation au site d injection Sensation intraoculaire anormale Irritation palp brale Inflammation de la chambre ant rieure Classe de syst mes Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare d organes Affections du Hypers
115. ur de croissance placentaire PIGE appartiennent la famille des facteurs angiog niques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitog nes et chimiotactiques et favorisent la perm abilit vasculaire des cellules endoth liales Le VEGF agit par l interm diaire de deux r cepteurs tyrosine kinase le VEGFR I et le VEGFR 2 pr sents sur la surface des cellules endoth liales Le PIGF se lie uniquement au VEGFR 1 qui est aussi pr sent sur la surface des leucocytes L activation excessive de ces r cepteurs par le VEGF A peut entra ner une n ovascularisation pathologique et une perm abilit vasculaire excessive Le PIGF peut agir en synergie avec le VEGF A dans ces processus et est aussi connu pour favoriser l infiltration leucocytaire et l inflammation vasculaire Effets pharmacodynamiques Forme humide de la DMLA La forme humide de la DMLA est caract ris e par une n ovascularisation choro dienne NVC pathologique La fuite de sang et de liquide li e la NVC peut entra ner une augmentation de l paisseur r tinienne ou un d me de la r tine et ou une h morragie sous intra r tinienne provoquant une baisse de l acuit visuelle Chez les patients trait s par Eylea une injection par mois pendant trois mois cons cutifs suivie d une injection tous les 2 mois l paisseur r tinienne a diminu rapidement apr s l instauration du traitement La taille moyenne de la l sion n ovasculair
116. urop enne des m dicaments a accord une d rogation l obligation de soumettre pour tous les sous groupes de population p diatrique des r sultats pour des tudes r alis es avec Eylea dans la forme humide de la DMLA et l OVCR voir rubrique 4 2 pour les informations concernant l usage p diatrique 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Eylea est administr directement dans le vitr afin d obtenir une action locale dans l il Absorption Distribution L aflibercept diffuse lentement de l il vers la circulation syst mique apr s administration intravitr enne et est essentiellement observ dans la circulation syst mique sous forme de complexe inactif stable avec le VEGF cependant seul l aflibercept libre est capable de se lier au VEGF endog ne Dans une sous tude pharmacocin tique sur 6 patients avec des pr l vements fr quents les concentrations plasmatiques maximales d aflibercept libre Cmax syst mique taient basses avec une moyenne d environ 0 02 microgramme ml concentrations allant de 0 0 054 dans les 1 3 jours suivant l injection intravitr enne de 2 mg Ces concentrations taient ind tectables deux semaines apr s l administration chez presque tous les patients L aflibercept ne s accumule pas dans le plasma lorsqu il est administr par voie intravitr enne toutes les 4 semaines 18 La concentration plasmatique maximale moyenne de l aflibercept libre est
117. visuelle la semaine 24 par rapport l inclusion dans l tude constituait un crit re secondaire d efficacit dans les deux tudes COPERNICUS et GALILEO La diff rence entre les groupes de traitement a t statistiquement significative et en faveur d Eylea dans les deux tudes Dans ces deux tudes pivot l am lioration maximale de l acuit visuelle a t atteinte au mois 3 et a t suivie d une stabilisation de l effet sur l acuit visuelle et sur l paisseur r tinienne centrale jusqu au mois 6 La diff rence statistiquement significative s est maintenue jusqu la semaine 52 Les r sultats d taill s de l analyse des deux tudes sont pr sent s dans le tableau et la figure ci dessous 36 Tableau 4 R sultats d efficacit la semaine 24 la semaine 52 et la semaine 76 100 Ensemble d Analyse Int gral sur la DOR dans les tudes COPERNICUS et GALILEO Crit res d valuation de COPERNICUS GALILEO l efficacit T moin T moin E G T moin T moin T moin n 73 n 73 n 68 n 68 n 103 n 68 Proportion de patients ayant gagn au moins 15 lettres de 56 30 55 23 3 49 1 22 60 32 60 29 4 57 3 MAVC par rapport l inclusion Diff rence pond r e B E 44 8 25 9 26 7 38 3 IC 95 33 0 56 6 11 8 40 1 13 1 40 3 24 4 52 1 13 0 42 7 Valeur de p p lt 0 0001 p

Eylea, INN-Aflibercept

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