Fluconazole Labatec
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1. ces manifestations n ont cependant pas t observ es pour une posologie de 5 mg kg A ces doses les naissances compliqu es taient accompagn es d une l g re augmentation du nombre de mort n s et d une diminution de celui des nouveau n s survivants Page 8 sur 9 Chez les rats l effet sur la naissance peut tre imput l effet antioestrog nique sp cifique l esp ce des hautes doses de fluconazole Chez les femmes trait es par fluconazole ces modifications hormonales n ont pas t observ es Remarques particuli res Incompatibilit s Bien qu aucune incompatibilit sp cifique ne soit connue le m lange avec d autres m dicaments avant la perfusion est d conseill Stabilit La solution de perfusion ne contient aucun agent conservateur Pour des raisons microbiologiques la solution pr te l emploi doit tre utilis e aussit t apr s ouverture Fluconazole Labatec 2 mg mL ne doit pas tre administr au del de la date de p remption figurant sur l emballage apr s la mention EXP Remarque concernant le stockage Conserver Fluconazole Labatec 2 mg mL dans l emballage original temp rature ambiante 15 25 C et hors de la port e des enfants Ne pas conserver au r frig rateur Ne pas congeler Num ro d autorisation 59527 Swissmedic Pr sentation Fluconazole Labatec 2 mg mL solution pour perfusion 100 mg 50 mL flacon perforable 1 B Fluconazol2. j Distribution Le volume de distribution est proche de celui de l eau corporelle totale 0 8 l kg La liaison aux prot ines plasmatiques est faible 12 Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques Chez les patients atteints de m ningite fongique les concentrations de fluconazole dans le liquide c phalorachidien atteignent 80 des concentrations plasmatiques En l absence d inflammation m ning e les concentrations dans le liquide c phalorachidien repr sentent 60 des concentrations plasmatiques Dans la couche corn e dans l piderme et dans les glandes sudoripares le fluconazole atteint des concentrations cutan es lev es qui d passent les concentrations s riques Le fluconazole s accumule dans la couche corn e Lors de l administration d une dose journali re de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours les concentrations de fluconazole dans la couche corn e taient de 73 3 ug g apr s 12 jours elles atteignaient encore 5 8 ug g sept jours apr s l arr t du traitement Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines la concentration maximale dans la couche corn e tait de 23 4 ug g le 7 me jour et de 7 1 ug g 7 jours apr s la deuxi me dose Le fluconazole passe la barri re placentaire et est excr t dans le lait maternel limination La demi vie plasmatique est d environ 30 heures Le fluconazole est
3. de la r ponse du patient de 200 400 mg j les jours suivants La dur e du traitement des infections cryptocoques d pend de la r ponse clinique et mycologique mais elle est g n ralement de 6 8 semaines pour la cryptococcose m ning e 6 b Pour la prophylaxie des r cidives de la cryptococcose m ning e chez les patients sid ens ayant r pondu la phase primaire du traitement le fluconazole peut tre administr sans restriction raison d une dose quotidienne de 200 mg en tant que traitement suppressif Aussi longtemps que l on ne disposera pas d une exp rience suffisante relative la dur e n cessaire du traitement il est recommand d appliquer le traitement ind finiment Instructions sp ciales pour le dosage Emploi chez l enfant et l adolescent Comme c est le cas lors d infections semblables chez l adulte la dur e du traitement d pend de la r ponse clinique et mycologique Le fluconazole est administr une fois par jour La dose de fluconazole recommand e est de 2 3 mg kg par jour pour les candidoses des muqueuses Le premier jour une dose initiale de 4 6 mg kg peut tre administr e afin d atteindre plus rapidement les concentrations de l tat d quilibre Pour le traitement de la candid mie et des infections cryptocoques la dose journali re recommand e est de 6 12 mg kg selon le degr de s v rit de l affection Pour la prophylaxie d une candidose chez les p
4. essentiellement excr t par voie r nale 80 de la dose administr e sont limin s sous forme inchang e dans l urine La clairance du fluconazole est proportionnelle la clairance de la cr atinine On n a pas d tect de m tabolites circulants La longue demi vie plasmatique permet l administration d une dose unique en cas de candidose vaginale et l administration d une dose quotidienne ou d une dose hebdomadaire dans les autres indications Le fluconazole agit sp cifiquement sur les enzymes fongiques d pendantes du cytochrome P450 Le fluconazole n influence ni les concentrations plasmatiques de testost rone chez l homme ni les concentrations d hormones st ro des chez la femme en ge de procr er Cin tique pour certains groupes de patients Insuffisance r nale Une r duction de la fonction r nale influence consid rablement la pharmacocin tique du fluconazole Il existe un rapport inverse entre la demi vie d limination de la substance et la clairance de la cr atinine En cas d insuffisance r nale il peut s av rer n cessaire de r duire la dose de fluconazole cf Instructions sp ciales pour le dosage Patients pr sentant une fonction r nale r duite H modialyse Une h modialyse de 3 heures r duit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50 environ Pharmacocin tique chez l enfant La demi vie du fluconazole est plus courte chez l enfant environ 20 heures que chez l adult
5. jours apr s la fin du traitement L utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit tre vit e sauf si en pr sence d une infection fongique s v re ou potentiellement l tale les b n fices attendus du fluconazole l emportent sur les risques encourus par le foetus Utilisation pendant la p riode d allaitement Etant donn que des concentrations de fluconazole pratiquement aussi lev es que les concentrations plasmatiques ont t mesur es dans le lait maternel l utilisation de Fluconazole Labatec 2 mg mL pendant la p riode d allaitement est d conseill e Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines L exp rience acquise indique qu un traitement par le fluconazole n alt re pas la capacit conduire ou utiliser des machines Effets ind sirables Chez certains patients notamment chez ceux souffrant de maladies primaires s v res telles que SIDA ou cancer des anomalies des fonctions r nale et h patique et des troubles h matologiques telles qu une osinophilie et une an mie cf Mises en garde et pr cautions ont t observ es pendant un traitement par Fluconazole ou par d autres pr parations comparables Leur signification clinique et leur lien de causalit avec le traitement par Fluconazole ne sont toutefois pas clairs Les effets ind sirables suivants ont t observ s pendant le traitement par le fluconazole avec la fr quence suivante tr s fr qu
6. r guli re 100 apr s chaque dialyse Si seule la concentration de la cr atinine s rique C4 est connue la clairance de la cr atinine Cl peut tre estim e au moyen de la formule suivante Hommes Cl mL min 140 ge x poids en kg 72 x Cor mg 100 mL Femmes r sultat de la formule ci dessus multipli par 0 85 Aucune tude pharmacocin tique n a t men e chez les enfants pr sentant une insuffisance r nale Par cons quent il mest pas possible d tablir des recommandations posologiques pour les enfants atteints d insuffisance r nale Mode d administration Fluconazole Labatec 2 mg mL peut tre administr en perfusion intraveineuse raison de 10 mL min au maximum La voie d administration sera choisie en fonction de l tat clinique du patient Le passage d une administration intraveineuse une administration orale ou vice versa ne n cessite aucune modification de la posologie journali re Le fluconazole i v est disponible sous forme de solution de NaCl 0 9 Le flacon de 50 mL avec 100 mg de fluconazole contient 7 5 mmol de Na et 7 5 mmol de Cl le flacon de 100 mL avec 200 mg de fluconazole contient 15 mmol de Na et 15 mmol de Cl le flacon de 200 mL avec 400 mg de fluconazole contient 30 mmol de Na et 30 mmol de ClI Puisque la forme parent rale de Fluconazole Labatec 2 mg mL contient une solution saline il convient de tenir compte de l apport liquide chez les pati
7. un intervalle de 21 jours les patients ont re u 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures associ s ou non un traitement de 400 mg de fluconazole par jour pendant 7 jours L AUC de la zidovudine a augment de fa on significative 74 pendant l administration concomitante du fluconazole En cons quence les patients soumis un tel traitement associ doivent tre surveill s attentivement dans l ventualit d effets secondaires li s la zidovudine Benzodiaz pines br ve dur e d action Apr s administration orale de midazolam des patients trait s par fluconazole une augmentation consid rable de la concentration de midazolam et des alt rations psychomotrices ont t observ es Cet effet semble tre plus prononc lors du traitement de fluconazole par voie orale que lors du traitement par voie intraveineuse Lorsqu un traitement par benzodiaz pines est n cessaire chez les patients trait s par fluconazole une r duction de la dose des benzodiaz pines doit tre envisag e et le patient doit tre surveill en cons quence Autres m dicaments Des tudes d interaction ont montr que la r sorption du fluconazole administr par voie orale ne subit aucune modification significative lors de la prise simultan e de nourriture de cim tidine ou d antiacides ni apr s une irradiation corporelle totale dans le cadre d une transplantation m dullaire Le m decin doit tenir compte du fait que bien qu au
8. Fluconazole Labatec 2 mg mL Composition Principe actif Fluconazolum Excipients Natrii chloridum aqua ad iniectabilia q s Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Solution pour perfusion 2 mg 1 mL Indications Possibilit s d emploi Candidoses des muqueuses Celles ci comprennent l infection de l oropharynx et de l oesophage ainsi que les candidoses mucocutan es et les candidoses buccales atrophiques chroniques irritation chez les porteurs de proth se dentaire Aussi bien les patients sans affections associ es que les patients immunod ficients peuvent tre trait s Candidose vaginale aigu ou r cidivante Prophylaxie des infections Candida chez les patients atteints de tumeurs malignes et pr dispos s ce type d infections en raison d une chimioth rapie anticanc reuse ou d une radioth rapie Dermatomycoses y compris tinea pedis tinea corporis tinea cruris infections cutan es Candida ainsi que pityriasis versicolor L utilisation dans le traitement de l onychomycose n est pas document e cliniquement Candid mie Cryptococcose m ning e et prophylaxie des r cidives de cette maladie chez les patients sid ens Chez certains patients atteints de cryptococcose m ning e l effet antifongique du fluconazole se d veloppe plus lentement que celui de l amphot ricine B ou de l association d amphot ricine B et de flucytosine mais il n existe cependant pas d
9. adapt en cons quence d s l apparition d ventuels signes de toxicit Terf nadine Des cas s v res d arythmies cardiaques secondaire la prolongation de l intervalle QTc ayant t observ s chez des patients recevant simultan ment des antifongiques azol s et de la terf nadine des tudes d interaction ont t effectu es Une tude avec 200 mg de fluconazole par jour n a pas montr de prolongation du QTc Dans une autre tude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour les concentrations plasmatiques de la terf nadine ont augment de fa on significative Etant donn l absence de moyens de surveillance dans la pratique clinique l administration concomitante de fluconazole et de terf nadine est contre indiqu e cf chapitre Contre indications Cisapride Des incidents cardiaques dont des torsades de pointes ont t rapport s lors de l administration simultan e de fluconazole et de cisapride Une tude contr l e a montr que la co administration de fluconazole dos 200 mg une fois par jour et de cisapride dos 20 mg 4 fois par jour a entra n une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l intervalle QT L administration concomitante de cisapride chez les patients qui re oivent du fluconazole est contre indiqu e voir Contre indications gt Rifabutine Des rapports font tat d une interaction entre le fluconazole et la rifabut
10. atients immunod ficients pr sentant un risque accru en raison d une neutrop nie faisant suite une chimioth rapie ou une radioth rapie la dose recommand e est de 3 mg kg par jour voir emploi chez l adulte Emploi chez l enfant de moins de 4 semaines Chez le nouveau n l limination du fluconazole est lente Pendant les 2 premi res semaines de vie administrer le m me dosage en mg kg que chez les enfants plus g s mais toutes les 72 heures seulement Durant les 8e et 4e semaines de vie la m me dose sera administr e toutes les 48 heures Emploi chez le patient g Si la fonction r nale est normale il convient de suivre les recommandations posologiques g n rales En cas de fonction r nale alt r e clairance de la cr atinine lt 50 mL min la posologie doit tre adapt e selon les indications suivantes Emploi chez le patient ayant une insuffisance r nale Le fluconazole est principalement excr t dans l urine sous forme inchang e En cas de traitement par dose unique il n est pas n cessaire de modifier la posologie Chez les patients pr sentant une fonction r nale r duite n cessitant un traitement par doses multiples une dose initiale de 50 400 mg de fluconazole sera administr e Ensuite la dose journali re selon l indication sera adapt e comme suit Clearance de la cr atinine Pourcentage de la dose recommand e mL min gt 50 100 lt 50 sans dialyse 50 Dialyse
11. chez l animal immunod ficient infections Cryptococcus neoformans y compris les infections intracr niennes infections Microsporum sp et infections Trichophyton sp En outre l efficacit du fluconazole a t d montr e sur le mod le animal lors des infections fongiques end miques suivantes infections dues Blastomyces dermatitidis infections Coccidioides immitis y compris les infections intracr niennes et infections Histoplasma capsulatum chez des animaux normaux et immunosupprim s Des surinfections par des esp ces de Candida qui n appartiennent pas Candida albicans ont t rapport es Ces esp ces de Candida par exemple Candida krusei sont souvent insensibles au fluconazole Le cas ch ant de telles situations n cessitent un traitement antifongique alternatif Spectre d activit in vitro Valeurs CMI mg l Candida albicans 0 39 Autres esp ces de Candida sp 0 19 25 Cryptococcus neoformans 1 25 Microsporum sp 9 4 50 Trichophyton sp 37 5 100 Aspergillus sp gt 100 Moyenne g om trique sur 159 isolats Moyenne g om trique sur 5 isolats Il a t montr qu il n existe qu une faible corr lation entre les valeurs des CMI in vitro et l activit in vivo du fluconazole Cela a galement t observ avec d autres antifongiques azol s In vivo la majorit des champignons montrent une sensibilit au fluconazole plus le
12. cune autre tude d interaction m dicamenteuse n ait t effectu e des interactions avec d autres m dicaments restent possibles Grossesse Allaitement On ne dispose d aucune tude contr l e ad quate chez la femme enceinte Chez l animal des effets ind sirables sur le f tus ont t observ s lorsque des doses lev es induisant des sympt mes d intoxication chez la m re taient administr es cf Donn es pr cliniques Le fluconazole a rarement t utilis chez la femme enceinte dans les indications approuv es Lors de l administration d une dose unique de 150 mg de fluconazole 42 femmes enceintes dans le cadre d une tude d observation prescription event monitoring study aucun effet n faste sur la grossesse ou l enfant na tre n a t observ Des cas d anomalies cong nitales multiples ont t rapport s chez des enfants dont la m re avait t trait e pendant trois mois ou plus avec des doses lev es de fluconazole 400 800 mg jour en raison d une coccidio domycose indication non approuv e Un lien entre l administration du fluconazole et ces v nements ind sirables ne peut tre exclu L existence d une grossesse doit tre exclue avant le d but d un traitement de fluconazole fortes doses Dans une telle situation il faut pr venir le risque de grossesse chez les femmes en ge de procr er par des mesures contraceptives ad quates maintenues jusqu 7
13. de 20 mg kg Toxicit de reproduction Dans des tudes d embryotoxicit men es sur des rats des dosages de 5 ou 10 mg kg n ont pas eu d influence sur le foetus A des dosages de 25 mg kg et 50 mg kg ou plus des anomalies anatomiques c te suppl mentaire dilatation des bassinets ainsi qu un retard de l ossification ont t observ s une fr quence accrue Chez les rats qui ont re u des doses allant de 80 mg kg 320 mg kg environ 20 60 fois la dose recommand e chez l homme des anomalies foetales telles que des c tes ondul es un palatoschizis et une ossification cr niofaciale d fectueuse ont t fr quemment observ s En outre le taux de mortalit tait accru Ces effets s accompagnent d une inhibition de la synth se des strog nes chez les rats et sont probablement la cons quence de l effet connu d une diminution du taux d strog nes sur la grossesse l organogen se et la naissance Chez les lapins en gestation une alt ration de la prise pond rale a t observ e pour tous les dosages du fluconazole A des doses sup rieures 20 mg kg des avortements se sont produits Dans une tude p rinatale men e sur des rats trait s par 5 mg kg 20 mg kg et 40 mg kg de fluconazole i v une dystocie et une prolongation de la mise bas ont t observ es chez certains animaux la posologie de 20 mg kg environ 5 15 fois la posologie recommand e chez l homme et la posologie de 40 mg kg
14. e environ 30 heures Le volume de distribution est plus lev chez l enfant que chez l adulte 950 mL kg chez les enfants dont l ge moyen est de 6 mois et 880 mL kg chez les enfants dont l ge moyen est de 10 ans Chez l enfant la clairance syst mique est environ deux fois plus lev e que chez l adulte Donn es pharmacocin tiques chez les enfants Demi vie Age Posologie mg kg heure s 11 jou rs 23 17 tm IV dose unique de 3 mg kg 9 30 ois 9 moi s Suspension orale 1 25 0 1 13an dose unique 2 mg kg 6 6 45 S 9 moi s Suspension orale 1 19 5 1 13an dose unique 8 mg kg 4 0 59 S 5 ans 17 4 1 15an IV doses multiples 2 mg kg 4 5 20 S 5 ans 15 2 9 15an IV doses multiples 4 mg kg 5 _24 S 5 ans k 17 6 1 15 an IV doses multiples 8 mg kg 7 0 26 S 5 ans Suspension orale doses multiple 1 15 5 1 15an s3 mg kg 1 1 22 s Cmax AUC Age Vd mLkg onk m x 11 jours 949 A 110 1 11 mois 760 1270 76 134 9 mois 29 94 7 13 ans 48 164 9 mois 362 5 13 ans Pa 131 725 5 ans 722 5 5 67 4 15 ans 484 1004 N 5 51 84 5 ans 729 11 4 139 1 Page 7 sur 9 15 ans 467 1044 N 7 158 192 5 ans 1069 14 1 196 7 15 ans 725 1680 N 8 134 247 5 ans 41 6 15 ans i er 32 59 D termin e le dernier jour Avec une administration journali re unique l tat d quilibre d
15. e oed me facial alop cie Syst me musculosquelettique Occasionnels Myalgie Troubles g n raux Occasionnels Fatigue malaise asth nie fi vre Surdosage Des cas de surdosage de fluconazole ont t rapport s Un patient de 42 ans infect par le VIH a d velopp une enc phalopathie toxique accompagn e d hallucinations et d un comportement parano de apr s avoir selon le rapport ing r 8200 mg de fluconazole Le patient a t hospitalis et son tat s est normalis en 48 heures En cas de surdosage un traitement symptomatique avec mesures de soutien et si n cessaire un lavage gastrique est indiqu Le fluconazole est essentiellement excr t dans l urine une diur se forc e pourrait donc favoriser son limination Une s ance d h modialyse de 3 heures r duit les concentrations plasmatiques de 50 environ Propri t s Effets Code ATC JO2AC01 Pharmacodynamie Le fluconazole est un antifongique triazol qui inhibe de fa on sp cifique la synth se des st rols fongiques Le fluconazole agit sp cifiquement sur les enzymes fongiques d pendantes du cytochrome P450 Dans le mod le animal le fluconazole s est av r efficace aussi bien apr s administration orale que parent rale pour traiter les infections fongiques Son efficacit a t d montr e lors des infections fongiques opportunistes suivantes infections Candida sp y compris la candidose syst mique
16. e Labatec 2 mg mL solution pour perfusion 200 mg 100 mL flacon perforable 1 B Fluconazole Labatec 2 mg mL solution pour perfusion 400 mg 200 mL poche 1 B Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA 1217 Meyrin Gen ve Mise jour de l information Mars 2010 Page 9 sur 9
17. e concentrations minimales Cmin a t atteint apr s environ 4 5 jours chez les enfants et apr s 6 jours chez les adultes Pr matur s ge de gestation environ 28 semaines Des pr matur s ont t trait s par l administration intraveineuse de 6 mg kg PC de fluconazole tous les trois jours Le traitement intraveineux a dur au maximum 5 jours p riode durant laquelle les pr matur s se trouvaient en unit de soins intensifs La demi vie moyenne du fluconazole tait de 74 heures 44 185 heures le premier jour Celle ci a ensuite diminu au fil du temps et tait de 53 heures en moyenne 30 131 heures au 7 me jour et de 47 heures en moyenne 27 68 heures au 13 me jour L AUC aire sous la courbe tait de 271 ug x h mL 173 385 le premier jour Elle a tout d abord augment pour atteindre 490 ug x h mL 292 734 en moyenne au 7 me jour Elle a ensuite diminu et tait de 360 ug x h mL 167 566 en moyenne au 13 me jour Le volume de distribution tait de 1183 mL kg 1070 17470 mL kg le premier jour avec le temps il a augment pour atteindre 1 184 mL kg 510 2130 mL kg au 7 me jour et 1 328 mL kg 1 040 1680 mL kg au 13 me jour Pharmacocin tique chez le patient g Dans une tude pharmacocin tique men e chez 22 volontaires d au moins 65 ans une dose unique de 50 mg de fluconazole a t administr e Dix de ces patients ont re u un diur tique simultan ment Le pic plasmatique Cma
18. e diff rence significative par rapport au taux de gu rison Possibilit s demploi pas encore document es par des tudes comparatives Toutes les autres cryptococcoses par exemple pulmonaire ou cutan e Les patients sans maladies associ es les patients sid ens les transplant s et les autres patients immunosupprim s peuvent tre trait s par fluconazole Le fluconazole ne doit pas tre utilis pour le traitement de la teigne tinea capitis chez l enfant et l adolescent Posologie Mode d emploi La dose journali re du fluconazole sera d termin e en fonction de la nature et du degr de s v rit de l infection fongique La plupart des cas de candidose vaginale et oesophagienne r pondent l administration d une dose unique Le traitement des infections qui n cessitent l administration de doses multiples doit tre poursuivi jusqu ce que les param tres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent la disparition de l infection fongique active Un traitement de trop courte dur e peut conduire une r cidive de l infection active Les patients sid ens atteints d une cryptococcose m ning e ou d une candidose superficielle r cidivante des muqueuses doivent g n ralement recevoir un traitement prolong pour viter les rechutes Emploi chez l adulte 1 En cas de candidose oropharyng e un traitement de 7 14 jours avec 50 100 mg 1x j s est av r efficace Si n cessaire le traite
19. ents gt 1 10 fr quents gt 1 100 et lt 1 10 occasionnels gt 1 1 000 et lt 1 100 et rares lt 1 1 000 Circulation sanguine et lymphatique Rares Agranulocytose leucop nie neutrop nie thrombocytop nie Rares Anaphylaxie Troubles du m tabolisme et de la nutrition Occasionnels Hypokali mie Rares Hypertriglyc rid mie hypercholest rol mie Troubles psychiatriques Occasionnels Insomnie somnolence Syst me nerveux Fr quents C phal es Occasionnels Vertiges convulsions dysgueusie paresth sies tremblements Page 5 sur 9 Oreille et conduit auditif Occasionnels Vertiges rotationnels C ur Rares Torsade de pointes allongement de QT Troubles gastro intestinaux Fr quents Douleurs abdominales diarrh e naus es vomissements Occasionnels Dyspepsie flatulence s cheresse buccale Foie et bile Fr quents Augmentation des l alanine aminotransf rase augmentation de l aspartate aminotransf rase augmentation des phosphatases alcalines Occasionnels Destruction des h patocytes cholestase ict re augmentation de la bilirubine Rares Insuffisance h patique n crose h patocellulaire h patite Peau Fr quents Exanth me Occasionnels Prurit urticaire transpiration accrue exanth me m dicamenteux Rares Dermatite exfoliative syndrome de Stevens Johnson n crolyse pidermique toxique pustulose exanth matique aigu g n ralis e angiooed m
20. ents n cessitant une restriction sod e ou hydrique Compatibilit s Bien qu une dilution suppl mentaire ne soit pas n cessaire le fluconazole i v est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes a Dextrose 20 b Solution de Ringer c Solution de Hartmann d Chlorure de potassium 1 dans du dextrose 5 e Bicarbonate de soude 4 2 f Solution saline NaCl physiologique Fluconazole Labatec 2 mg mL peut tre administr avec une perfusion d j en place de l un des solut s susmentionn s Bien qu aucune incompatibilit sp cifique ne soit connue le m lange avec d autres m dicaments avant la perfusion est d conseill e Pour ce qui concerne la compatibilit de la solution de Fluconazole Labatec 2 mg mL pour perfusion cf chapitre Remarques particuli res Incompatibilit s gt Contre indications Fluconazole Labatec 2 mg mL est contre indiqu chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue au fluconazole un quelconque excipient de Fluconazole Labatec 2 mg mL ou des compos s azol s apparent s Page 2 sur 9 De m me l administration de terf nadine de pimozide ou de cisapride chez des patients trait s par fluconazole est contre indiqu e cf Interactions Mises en garde et pr cautions De rares cas d atteinte h patotoxique s v re ont t observ s avec le fluconazole dont certains ont eu une issue fatale Cependant il s agissait surtout de
21. ine conduisant une augmentation des concentrations s riques de la rifabutine Des cas d uv ite ont t rapport s lors de l administration concomitante de ces substances Il convient donc de surveiller attentivement les patients recevant simultan ment du fluconazole et de la rifabutine Tacrolimus Il existe des rapports faisant tat d une interaction li e l administration simultan e de fluconazole et de tacrolimus Cette interaction conduit une l vation des concentrations s riques du tacrolimus et peut provoquer une atteinte n phrotoxique Les patients qui re oivent du tacrolimus et du fluconazole doivent tre surveill s attentivement Zidovudine AZT Les r sultats de deux tudes pharmacocin tiques ont montr une augmentation des concentrations de zidovudine vraisemblablement en raison d une diminution de la transformation de la zidovudine en son m tabolite Page 4 sur 9 principal Dans l une des tudes les concentrations de zidovudine chez des patients atteints de SIDA ou d ARC ont t d termin es avant et apr s l administration de 200 mg jour de fluconazole pendant 15 jours Une augmentation significative 20 de PAUC de la zidovudine a t observ e Dans le cadre d une seconde tude randomis e et crois e avec un traitement double sur deux p riodes les concentrations de zidovudine ont t mesur es chez des patients infect s par le VIH A deux occasions s par es par
22. ire sous la courbe de concentration en fonction du temps et de 20 de la demi vie du fluconazole Lors d un traitement concomitant par la rifampicine une augmentation de la dose de fluconazole devra donc tre envisag e Ciclosporine Une tude pharmacocin tique portant sur des patients ayant subi une transplantation r nale a montr que l administration journali re de 200 mg de fluconazole entra ne une augmentation lente des concentrations de ciclosporine Cependant lors d une autre tude avec des doses r p t es de 100 mg par jour de fluconazole chez des patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse le fluconazole n a exerc aucune influence sur les concentrations de ciclosporine Sous traitement de fluconazole il est donc recommand de surveiller troitement les taux de ciclosporine et d en adapter la posologie si n cessaire Th ophylline Lors d une tude d interaction contr l e par placebo l administration journali re de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a induit une diminution de 18 du taux de la clairance plasmatique moyenne de la th ophylline Les patients qui re oivent de fortes doses de th ophylline ou qui pour d autres raisons pr sentent un plus grand risque d intoxication par la th ophylline devraient tre surveill s attentivement pendant le traitement par fluconazole afin de d celer rapidement tout signe d intoxication par la th ophylline Le traitement devrait tre
23. macocin tiques plus lev es chez la personne g e par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires jeunes de sexe masculin Donn es pr cliniques Carcinog nicit Des tudes au long cours men es sur des souris et des rats qui ont re u du fluconazole durant 24 mois des doses journali res orales de 2 5 mg kg 5 mg kg ou 10 mg kg environ 2 7 fois la dose recommand e chez l homme n ont mis en vidence aucun indice de potentiel canc rog ne du fluconazole Les rats m les trait s par 5 mg et 10 mg de fluconazole kg jour ont pr sent une incidence accrue d ad nomes h patocellulaires Mutag nicit Les tudes de mutag nicit avec le fluconazole portant sur quatre souches de S typhimurium et sur le syst me des cellules L5178Y de lymphome chez la souris avec et sans activit m tabolique sont rest es n gatives Les tudes cytog n tiques in vivo cellules de moelle osseuse de souris apr s administration orale de fluconazole et les tudes in vitro lymphocytes humains dans une solution contenant 1 000 ug mL de fluconazole n ont mis en vidence aucun indice de mutations chromosomiques Fertilit La fertilit des rats m les et femelles n a pas t influenc e par l administration quotidienne de 5 mg 10 mg ou 20 mg de fluconazole p o respectivement de 5 mg 25 mg ou 75 mg de fluconazole kg en i v bien que la gestation ait t l g rement prolong e pour des doses orales
24. ment peut tre prolong chez les patients pr sentant une d ficience immunitaire s v re Les porteurs de proth se dentaire souffrant d une candidose buccale atrophique devraient tre trait s par 50 mg une fois par jour pendant 14 jours Un traitement antiseptique de la proth se doit tre appliqu simultan ment Pour les autres cas d infections Candida des muqueuses l exception de la candidose vaginale voir ci dessous un traitement par 50 mg par jour pendant 14 30 jours s est av r efficace Lors de candidose oesophagienne une dose unique de 400 mg de fluconazole constitue galement un sch ma posologique alternatif efficace 2 En cas de candidose vaginale administrer une dose unique de 150 mg de fluconazole par voie orale 3 Pour la prophylaxie des infections Candida chez les patients pr sentant une neutrop nie induite par une chimioth rapie ou une radioth rapie il est recommand d administrer 50 mg de fluconazole une fois par jour aussi longtemps que ces patients sont expos s au risque d une infection fongique L administration de fluconazole doit tre initi e quelques jours avant le d but escompt de la neutrop nie et se poursuivre encore durant 7 jours apr s que le nombre de neutrophiles ait d pass 1000 cellules par mm8 Chez les patients ayant subi une chimioth rapie et pr sentant une neutrop nie non s v re une dose de 400 mg de fluconazole administr e une fois par semaine es
25. ntrations plasmatiques de ph nyto ne et d adapter sa posologie en cons quence Contraceptifs oraux Trois tudes pharmacocin tiques ont t men es avec un contraceptif oral combin et le fluconazole doses r p t es L administration de 50 mg par jour de fluconazole n a eu aucun effet significatif sur le taux des deux hormones mais l administration de 200 mg de fluconazole par jour a entra n une augmentation de 40 de AUC aire sous la courbe de l thinylestradiol et de 24 de celle du l vonorgestrel Dans une tude avec administration de 300 mg de fluconazole par semaine PAUC de l thinylestradiol a augment de 24 et celle de la nor thindrone de 13 La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de contraceptifs oraux combin s peut retarder l h morragie de privation Ni les concentrations plasmatiques de testost rone chez l homme ni les concentrations plasmatiques d hormones st ro des chez la femme en ge de procr er n ont t influenc es par l administration de 50 mg de fluconazole par jour pendant 28 jours Des doses journali res de 200 400 mg de fluconazole ne modifient pas de fa on cliniquement significative les concentrations de st ro des endog nes ou la s cr tion de cortisol induite par ACTH chez des sujets volontaires sains de sexe masculin Rifampicine L administration concomitante de fluconazole et de rifampicine peut entra ner une r duction de 25 de PAUC a
26. patients atteints de graves maladies de fond Dans les cas d h patotoxicit li s au fluconazole aucune relation manifeste avec la dose journali re totale la dur e du traitement le sexe ou l ge des patients n a t mise en vidence En r gle g n rale l h patotoxicit du fluconazole s est montr e r versible apr s l arr t du traitement Des tests de la fonction h patique doivent tre effectu s r guli rement durant un traitement par fluconazole Les patients qui lors du traitement avec du fluconazole pr sentent des valeurs anormales des tests de la fonction h patique doivent tre surveill s afin de pr venir une l sion h patique plus grave Le traitement par fluconazole doit tre arr t lors de l apparition de signes ou sympt mes cliniques d une affection h patique pouvant tre imput e au fluconazole Le fluconazole est un inhibiteur de l iso enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4 L administration de fluconazole des patients recevant en m me temps des substances m tabolis es par le CYP2C9 le CYP2D6 ou le CYP3A4 peut entra ner une l vation des taux s riques de ces substances Lorsque ces substances ont une marge th rapeutique troite les patients seront attentivement surveill s cf chapitre Interactions Dans des cas rares des patients ont d velopp durant le traitement par le fluconazole des r actions cutan es exfoliative
27. rig e avant l administration de fluconazole des arythmies et une m dication associ e pouvant allonger l intervalle QT voir interactions Interactions Le fluconazole inhibe la d gradation de divers m dicaments ou interagit d autres fa ons avec certains m dicaments voir ci apr s Une surveillance stricte s impose lors de l administration de ces m dicaments et leurs concentrations plasmatiques doivent tre contr l es plus fr quemment Syst me du cytochrome P450 Le fluconazole est un substrat de l iso enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 En cas d administration concomitante de fluconazole et d inducteurs du CYP3A4 p ex ph nyto ne rifampicine carbamaz pine millepertuis Hypericum perforatum ou de pr parations base de millepertuis une diminution de la concentration s rique de fluconazole ne peut pas tre exclue Par cons quent les patients auxquels du fluconazole est administr en m me temps que des inducteurs du CYP3A4 devront faire l objet d une surveillance des taux plasmatiques durant le traitement et le cas ch ant une adaptation de la dose de fluconazole devra tre envisag e Le fluconazole est un inhibiteur de l iso enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4 L administration de fluconazole des patients recevant en m me temps des substances m tabolis es par le CYP2C9 le CYP2D6 ou le CYP3A4 peut entra ner une l vation des taux s
28. riques de ces substances Tant qu aucune information d finitive ce sujet n aura t publi e l administration de fluconazole ces patients se fera avec prudence et ils seront l objet d une surveillance attentive Erythromycine antifongiques imidazol s Etant donn que l rythromycine et quelques antifongiques imidazol s sont oxyd s par un processus de m tabolisation classique impliquant l iso enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 une interaction entre le fluconazole un d riv triazol et l rythromycine ou certains antifongiques imidazol s ne peut tre exclue Azithromycine Une tude d interaction pharmacocin tique a montr que lors de l administration de doses uniques d azithromycine 1200 mg et de fluconazole 800 mg aucune interaction significative ne s est produite entre le fluconazole et l azithromycine Anticoagulants Dans une tude d interaction une augmentation du temps de prothrombine 12 a t observ e suite l administration de warfarine chez des volontaires sains recevant du fluconazole Dans le cadre des exp riences postmarketing comme avec d autres antifongiques azol s des h morragies contusions pistaxis h morragie gastro intestinale h maturie et m l na ainsi qu une augmentation concomitante du temps de prothrombine ont t observ es chez les patients trait s simultan ment avec du fluconazole et de la warfarine En cas d administration concomitante de fl
29. s telles qu un syndrome de Stevens Johnson ou une n crolyse pidermique toxique Les patients sid ens sont davantage expos s l apparition de r actions cutan es graves En cas d apparition d un exanth me pouvant tre mis en relation avec le fluconazole chez un patient trait pour une infection fongique superficielle le traitement doit tre arr t Lorsqu un exanth me appara t chez un patient atteint d une infection fongique invasive syst mique une surveillance stricte s impose et l administration de fluconazole doit tre arr t e si une ruption bulleuse ou un ryth me multiforme se d veloppe Comme avec d autres d riv s azol s de rares cas d anaphylaxie ont t rapport s Certains d riv s azol s dont le fluconazole ont t mis en relation avec un allongement du segment QT sur l ECG Tr s rarement depuis l introduction sur le march des allongements de l intervalle QTc et des torsades de pointes ont t observ s chez des patients sous fluconazole Bien que l existence d un lien entre la prise de fluconazole et des allongements de l intervalle QT ne soit pas tablie le fluconazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque potentiels de proarythmies Les facteurs de risque comprennent des allongements du QT une cardiomyopathie des d s quilibres lectrolytiques en particulier toute hypokali mie hypomagn s mie ou hypocalc mie doit tre cor
30. t efficace pour r duire l incidence de la candidose oropharyng e 4 Lors de mycoses cutan es y compris tinea pedis tinea corporis tinea cruris et les infections Candida il est recommand d administrer une dose de 150 mg une fois par semaine ou une dose de 50 mg une fois par jour La dur e du traitement est normalement de 2 4 semaines elle peut cependant tre de 6 semaines dans le cas d une tinea pedis En cas de pityriasis versicolor il est recommand d administrer une dose de 300 mg une fois par semaine durant 2 semaines Une troisi me dose de 300 mg peut tre n cessaire chez certains patients en revanche chez d autres patients une dose unique de 300 400 mg peut tre suffisante Une dose journali re unique de 50 mg durant 2 4 semaines constitue un sch ma posologique alternatif 5 Lors de candid mie la dose habituelle est de 400 mg le premier jour et de 200 mg les jours suivants En fonction de la r ponse clinique la dose peut tre augment e 400 mg par jour La dur e du traitement d pend de la r ponse clinique 6 La posologie de la cryptococcose m ning e et de la prophylaxie des r cidives de cette maladie chez les patients sid ens est d crite aux points 6 a et 6 b ci dessous respectivement Page 1 sur 9 6 a En cas de cryptococcose m ning e ou d autres infections cryptocoques la posologie habituelle est de 400 mg une fois par jour le premier jour puis en fonction
31. uconazole et de d riv s de la coumarine le temps de Quick devrait tre r guli rement contr l et la dose des anticoagulants adapt e en cons quence Sulfonylur es Le fluconazole prolonge la demi vie s rique des sulfonylur es orales chlorpropamide glibenclamide Page 3 sur 9 glipizide et tolbutamide administr es simultan ment des volontaires sains Chez les patients diab tiques trait s par des sulfonylur es orales il convient de contr ler rigoureusement la glyc mie en cas d administration concomitante de Fluconazole Labatec 2 mg mL afin de limiter au maximum le risque d hypoglyc mie Hydrochlorothiazide Une tude d interaction pharmacocin tique chez des volontaires sains a montr que l administration concomitante d hydrochlorothiazide doses multiples et de fluconazole entra nait une augmentation de 40 de la concentration plasmatique de fluconazole Une telle hausse de la concentration ne n cessite pas une adaptation posologique lors de l administration simultan e de diur tiques et de fluconazole Il faut toutefois tenir compte de cette interaction chez les patients atteints d insuffisance r nale Ph nytoine L administration concomitante de fluconazole et de ph nyto ne peut provoquer une augmentation cliniquement significative des concentrations de ph nyto ne Lorsqu une administration concomitante des deux produits est n cessaire il convient de contr ler r guli rement les conce
32. v e qu in vitro Pharmacocin tique Absorption Les propri t s pharmacocin tiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables Apr s administration orale le fluconazole est bien r sorb Page 6 sur 9 les concentrations plasmatiques et la biodisponibilit syst mique atteignent plus de 90 de celles obtenues apr s administration intraveineuse La r sorption apr s administration orale n est pas influenc e par la prise simultan e de nourriture Chez le sujet jeun les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0 5 1 5 heures apr s l administration Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles la dose administr e Les pics de concentration plasmatique apr s une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1 9 mg l et de 6 7 mg l respectivement Une administration orale pendant 6 10 jours conduit une concentration plasmatique maximale 2 5 fois plus lev e que celle obtenue apr s une dose unique Les concentrations plasmatiques 15 minutes apr s une perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0 94 mg l et de 2 1 mg l respectivement Une administration quotidienne unique permet d atteindre 90 de la concentration plasmatique l tat d quilibre apr s 4 5 jours Si la dose est doubl e le premier jour les 90 de la concentration plasmatique observ e l tat d quilibre sont atteints d s le 2 me jour d
33. x S levait 1 54 ug mL et a t atteint 1 2 heures apr s l administration L AUC moyenne s levait 76 4 20 3 g x h mL et la demi vie terminale moyenne tait de 46 2 heures Ces valeurs pharmacocin tiques sont plus lev es que les valeurs correspondantes mesur es chez des jeunes volontaires de sexe masculin De plus les valeurs de la clairance de la cr atinine 74 mL min du pourcentage de la quantit de substance inchang e dans l urine 0 24 h 22 ainsi que de la clairance r nale estim e du fluconazole 0 124 mL min kg taient en g n ral plus basses chez les patients g s que chez les volontaires plus jeunes Ces r sultats montrent que la modification de la disposition observ e chez le patient g est due la limitation de la fonction r nale qui repr sente une caract ristique de ce groupe Une repr sentation graphique de la demi vie d limination terminale et de la clairance de la cr atinine de chaque volontaire compar e la courbe demi vie clairance de la cr atinine obtenue par simulation avec des volontaires sains et des patients ayant une insuffisance r nale de gravit diverse a montr que 21 parmi 22 volontaires se trouvent dans l intervalle de confiance de 95 de la courbe demi vie clairance de la cr atinine obtenue par simulation Ces r sultats concordent avec l hypoth se selon laquelle la limitation de la fonction r nale attendue chez la personne g e est responsable des valeurs phar
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