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Sida, des bases pour comprendre - Act Up

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1. C est ce qu on a vite compris notamment en tudiant des traitements combinant plusieurs inhibiteurs de prot ase Cette interaction m dicamenteuse contraignait les utilisateurs de ritonavir se voir contre indiqu s toutes sortes d autres m dicaments qui auraient pu leur tre utile Or les cliniciens ont fini par faire de ce probl me un bien Puisque le ritonavir tait capable de ralentir l limination de certains produits dont la plupart des autres antiprot ases leur pr sence dans le sang s en trouvait allong e Apr s quelques essais cliniques pour mettre la technique au point l usage de petites doses de ritonavir en g n ral 100mg en m me temps qu une autre antiprot ase s est r pandu au point de devenir une recommandation En effet non seulement cela permet de rallonger le d lai entre prises de m dicament mais cela assure aussi une efficacit plus s re puisque la concentration efficace est maintenue plus longtemps m me si une prise est un peu en retard C est pourquoi le ritonavir est aujourd hui qualifi de booster Mais cela a aussi fait du ritonavir un produit un peu incontournable pour l utilisation des antiprot ases Alors que c tait l antiprot ase la moins appr ci e des malades en raison de ses effets secondaires le ritonavir faible dose est devenu un des produits les plus utilis s dans les pays occidentaux pour le plus grand b n fice de son fabricant le laboratoire Abbott En effet ce m d
2. centraux organes lympho des organes lymphoides p riph riques ganglions v g tations amygdales thymus ganglions lymphatiques SE NT ctu ue PASE LQG tissu lymphoide des voies respiratoires moelle rouge des os vaisseaux lymphatiques d apprentissage et donc d adaptation Mais il est aussi le fruit d une longue volution et repr sente un authentique syst me cognitif d acquisition des connaissances et de communication avec l environnement ext rieur et int rieur Toutes les esp ces vivantes poss dent des syst mes et des strat gies de d fense contre les agressions dont la complexit va croissante avec celle de son h te Le syst me immunitaire des mammif res et de l tre humain en particulier rassemble les fonctions les plus labor es du monde vivant Il est ainsi capable de faire face une multitude d atteintes du corps qu elles soient m caniques lorsqu on se coupe le doigt ou qu on subit un choc qu elles r sultent d une attaque ext rieure de la morsure d un animal l invasion par des parasites bact ries ou virus ou qu il s agisse d un d r glement interne d g n rescence cellulaire cancer Mais il faut aussi avoir pr sent l esprit que le syst me immunitaire a une capacit limit e qu il peut faire l objet de d r glements propres et qu il est lui m me vuln rable Dans le cadre de ce guide nous nous limiterons l tude de ce qui permet de comprendre
3. nM ml En effet la nano mole ne compte plus que six cent mille milliards de mol cules Et la nano mole d azr ne p se plus que 0 000 000 267 grammes soit encore 0 267 micro grammes ou 267 nano grammes C est encore un peu grand pour exprimer par exemple le poids de m dicament qui p n tre dans une cellule la quantit intracellulaire Les pharmaciens utilisent alors le pico gramme soit un milli me de nano grame ou le femto gramme un millioni me de nano gramme L excr tion la plupart des produits lorsqu ils sont assez petits et solubles dans l eau ou lorsqu ils ont t m tabolis s par le foie sont limin s par filtration du sang excr t s par les reins pour se retrouver dans les urines D autres voies d excr tion existent la transpiration la bile la mati re f cale lt L limination en chiffres c est un processus plus ou moins complexe qui comporte plusieurs aspects Pour la plupart des m dicaments l limination est directement li e la quantit de produit dans le sang Ainsi lorsque l on observe l volution de la concentration du m dicament dans le sang on caract rise cette limination par la mesure de ce qui est appel la demi vie t 2 du produit Il s agit du temps qu il faut pour diviser la concentration par deux Ainsi un produit dont la demi vie est de quatre heures verra sa concentration passer de 80mg I 40mg l en quatre heures Puis il faudra encore quatre heures t12 pour
4. quelle famille chimique appartient il Quelle est la fr quence de prise du traitement Sous quelle forme le traitement est il donn Comprim s G lules Sirop Injections Le traitement doit il tre pris l h pital Puis je le prendre chez moi Le traitement est il distribu sur le site investigateur ou ailleurs La prise de ce traitement va t elle affecter ma vie quotidienne Combien de consultations sont pr vues au total Le m decin m informera t il chaque consultation du d roulement g n ral de l essai La confidentialit de la participation cet essai est elle respect e o o la rechetithe cli iitre page 185 Qui sera mis au courant de mon tat de sant Comment les informations seront elles cod es pour prot ger ma vie priv e Leformulaire de consentement d crit il tous les risques et tous les b n fices attendus Quelle information crite me fournit on Selon quel rythme le comit ind pendant analysera t il les r sultats de l essai Comment serai je inform des changements ventuels lt En cas de changement important de l essai y aura t il un nouveau recueil de consentement Puis je participer un autre essai en m me temps que celui ci Combien de temps apr s cet essai pourrai je participer un autre essai 4 indemnisation d fraiement Me demandera t on de payer quoi que ce soit Qui finance cet essai Qui p
5. tude c est que 31 de ces personnes ont pris de l Azr pendant 3 4 semaines la suite de cet accident Le r sultat est clair alors que le risque d infection par le viH se situe entre 5 96 et 16 96 en moyenne selon la gravit de la blessure pour les personnes qui n ont pas pris d Azr il est de 0 2 pour celles qui en ont pris cons cutivement soit une r duction d environ 80 96 de ce risque Cette tude venait ainsi d montrer l int r t de ce qu on nomme depuis le TPE ou traitement post exposition galement appel Pep de l anglais post exposure prophylaxis En France apr s avoir consult ses experts la direction g n rale de la sant met le 28 octobre 1996 la note DGS DH DRT n 666 relative la conduite tenir pour la prophylaxie d une contamination par le vH en cas d accident avec exposition au sang ou un autre liquide biologique chez les professionnels de sant Elle d crit le mode op ratoire et recommande l usage d un traitement antir troviral bith rapie ou trith rapie selon les cas pour r duire le risque d infection par le viH si ce risque est av r La note r sume clairement les bases th oriques l origine de la mesure Un certain nombre d tudes animales ont montr que l usage d antir troviraux administr s quelques heures apr s une exposition au virus pouvaient r duire consid rablement la transmission et m me que si l administration pr c de l exposition le r sultat tait meilleur
6. Bien que cela recouvre la grande majorit des motifs des micro organismes que l on est susceptible de rencontrer certains d entre eux peuvent passer au travers de ces d fenses C est notamment le cas de certains agents volu s capables de d ployer des strat gies de camouflage qui leur permettent d chapper aux d tecteurs de l immunit inn e Ensuite l immunit inn e oppose invariablement la m me r ponse la m me attaque elle n est capable ni de tol rance envers un agent inoffensif ni de renforcer sa vigilance et ses r actions face un ennemi dangereux ou fr quemment rencontr Ainsi certains agents pathog nes sont capables de d border les premi res lignes de d fense par leur nombre ou leur capacit se r pliquer rapidement M me si ce n est pas la premi re rencontre d un tel agent la r ponse inn e sera la m me C est sans doute la raison pour laquelle l volution nous a dot d une deuxi me ligne de d fense adaptative celle l l immunit acquise ou adaptative immunit acquise ou adaptativ Par opposition l immunit inn e il existe ce que certains auteurs et immunologistes appellent l immunit acquise et que d autres pr f rent nommer adaptative Le choix du terme est indiff rent En effet ce type d immunit est capable de s adapter par diff rents m canismes aux situations qu il rencontre mais il est aussi capable d apprendre et de m moriser les situations pour s en resservir plus tard
7. Ces cellules comme les premi res cellules l origine du foetus sont capables en se divisant de produire toutes les cellules sp cifiques de l organisme Pour produire les cellules du sang elles vont non seulement se multiplier par division cellulaire mais aussi se diff rencier c est dire adopter des caract res sp cifiques une fonction pr cise sous l influence des signaux qu elles re oivent de l ext rieur et auxquelles elles sont sensibles C est de cette mani re que sont produites toutes les cellules du syst me immunitaire 1 les diff rents types de cellules de l immunit Les cellules souches en se diff renciant donnent deux types de cellules pr curseurs des composants du sang Les pr curseurs des cellules my loides Ces cellules donneront ensuite d une part les plaquettes et les globules rouges d autre part toute une famille de cellules dites phagocytes polynocl aires et macrophages qui forment les premi res lignes de d fense de l immunit Les pr curseurs des cellules lymphoides Elles sont l origine de trois types de cellules de l immunit les lymphocytes nk en charge de l immunit naturelle et les lymphocytes B et les lymphocytes T ces derniers formant ce que l on nomme l immunit adaptative 2 l hom ostasie ou comment le syst me se r gule La production de toutes ces cellules n est pas laiss e au hasard Elle est contr l e par toute une s rie de signaux chang s notamment e
8. Couverture Illustr cellule ee page 197 Table des mati res 1 Des bases pour comprendre 5 Pr face 7 1La biologie 8 1 1 Quelques concepts 11 1 2La machinerie cellulaire 13 1 3 Le g nome 12 Sens de lecture et de copie 17 1 4 La transcription ADN gt ARN 18 Introns et exons 21 1 5La traduction 25 Des prot ines pour toutes sortes de choses 26 Membranes 29 2 Le syst me immunitaire 31 2 1 Les organes du syst me immunitaire 33 2 2 Origines et cellules souches 33 2 2 1 Les diff rents types de cellules de l immunit 33 2 2 2 L hom ostasie ou comment le syst me se r gule 37 2 3 Immunit inn e 37 2 8 1 Premi re barri re contre l infection 37 2 3 2 Reconna tre ce qui est tranger 38 2 3 3 Eliminer ce qu on a reconnu 40 2 3 4 Les cellules NK 40 2 3 5 Les Limites de l immunit inn e 41 2 4 Immunit acquise ou adaptative 42 2 4 1 Lymphocytes B 42 2 4 1 1 Le portrait de l envahisseur l antig ne 45 2 4 1 2 Reconna tre l envahisseur l anticorps 48 2 4 1 3 Le souvenir de la rencontre la m moire immunitaire B 48 Les Anticorps propri t s 50 2 4 2 HLA et CMH 50 2 4 2 1 La marque d identit du soi 50 2 4 2 2 Le cmH de classe 58 2 4 2 3 Le cmH de classe Il 54 2 4 3 Les lymphocytes T 54 2 4 3 1 cD4 cps et thymus 59 2 4 3 2 Plan B 60 Inflammation 61 2 5 Entre Inn et Acquis 61 2 5 1 Les moyens de communication 61 2 5 2 La gestion des quilibres 64 Quelques cytokines 65 2 5 3 La gestion des d placements 6
9. DECIN HABITUEL Ne perdez pas de vue que les m decins attach s aux essais cliniques pourront cesser de vous suivre lorsque l essai sera termin quels que soient la confiance tablie et vos souhaits Certaines visites imposeront des absences professionnelles Vos d placements li s l essai devraient tre financi rement pris en charge par le promoteur de l essai Quels que soient les r sultats des examens r alis s au cours de l essai vous avez tout int r t ce qu ils soient communiqu s votre m decin traitant Certains examens ne seront disponibles que beaucoup plus tard par rapport au jour du pr l vement voire en fin d essai veillez en tre avertis L essai est suivi d s son d marrage par un comit ind pendant parfois appel DSMB l appellation anglaise quivalente data safety monitoring board qui analyse tous les v nements apparaissant pendant l essai il peut d cider de poursuivre selon le calendrier pr vu ou d interrompre Ceci survient en cas de survenue d effets secondaires ind sirables impr vus ou trop fr quents ou encore parce que le traitement test se r v le nettement plus efficace participer un essai clinique 1 o s informer sur la tenue de nouveaux essais Jusqu pr sent seul votre m decin vous signalait le d but d un essai lorsqu il elle estimait qu il pouvait s adresser vous L avantage de cette pr s lection est de vous apporter la certitude que l essai peut vous
10. Elle se diff rencie donc bien de la r ponse inn e invariable permanente et constante quelle que soit la situation L immunit adaptative est capable de moduler ses effets mais au del l volution biologique des esp ces lui a donn la capacit de contr ler l intensit de la r ponse inn e Elle est avant tout acquise dans le sens o chez le nouveau n elle ne poss de aucune base de connaissance et n a donc aucune action il lui reste tout acqu rir pour monter ses propres d fenses Les trois syst mes de d fense concern s par l immunit acquise sont les anticorps et leurs lymphocytes producteurs ainsi que les deux familles de lymphocytes T savoir les lymphocytes auxiliaires et les lymphocytes cytotoxiques Ces m canismes ne sont pas ind pendants de l immunit inn e ils se sont construits dans l volution des esp ces comme un perfectionnement des d fenses de base et leur collaboration est syst matique Dans le r gne animal on trouve ainsi des esp ces des stades interm diaires d volution poss dant une partie seulement de ces m canismes Ce qu il faut surtout retenir de l immunit acquise c est qu il s agit de m canismes capables d apprentissage et donc de m morisation En effet l apprentissage signifie qu il y a un premier temps o le syst me de d fense confront sa cible apprend la reconnaitre puis m morise ces connaissances nouvelles et un second temps o le syst me devenu expert r
11. Stade l partir du 12 jour l ARN viral est pr sent dans le sang en quantit suffisante pour tre d tectable Cette phase a une dur e de 5 jours Intervalle de Confiance de 95 96 entre 3 1 et 8 1 jours durant laquelle seule la d tection de l ARN du viH est positive Cette recherche se fait comme une mesure de charge virale utilis e pour le suivi m dical des s ropositifs en amplifiant par la technique de PCR l ARN du virus susceptible d tre pr sent dans un chantillon de sang pr lev la personne test e lt Stade Il partir du 17 jour commence la phase Il d une dur e de 5 3 jours IC 95 96 3 7 7 7 partir de laquelle une recherche de l antig ne p24 devient positive Il s agit l d une recherche dans un chantillon de sang de la prot ine p24 capside voir les g nes structurels du virus p 80 qui se fait en laboratoire en utilisant un test de type ELISA capable de d tecter l antig ne p24 C est aussi ce stade que l ADN proviral devient d tectable dans un chantillon de sang lt Stade Ill d une dur e de 3 2 jours IC 95 96 2 1 4 8 il commence environ 22 jours apr s la transmission partir de ce stade le test de d pistage du viH ELISA est positif Ce test consiste d tecter la pr sence d anticorps anti viH sans un cha de sang pr lev la personne test e Stade IV d une dur e de 5 6 jours IC 95 96 8 8 8 1 il commence environ 25 jours apr s la transmission C
12. barrass des cellules globules rouges et blancs notamment qu il contient Les tests de d pistage consistant d tecter la pr sence d anticorps anti viH sp cifiques et la p riode d apparition de ces anticorps s appelle la s roconversion Fig 59 Mod le de Fiebig et marqueurs permettant le d pistage copies d ARN viral par mi de plasma 39 NON m STADES DU MOD LE DE FIEBIG D TECTABLE PENDANT u m Iv v 11 JOURS SJ 53J 32J 56J 69 5 J m 9 Western Blot sauf P2 3 i Souil de d tection de l ARN viral plasmatique o INFECTION Sans revenir sur les d tails de l histoire c est gr ce de nombreux travaux que le mod le actuel d crivant l volution des marqueurs de l infection a t tabli Il porte le nom de son auteur Fiebig qui en 2008 a affin avec son quipe celui propos d s 1995 par Busch et ses collaborateurs Bien que ce mod le ne soit pas syst matiquement applicable chaque individu il repr sente le d roulement type d une s roconversion c est dire la Succession des v nements biologiques d celables permettant de caract riser la s roconversion Phase ind tectable pendant les 11 premiers jours environ qui suivent la transmission la r plication virale est limit e aux muqueuses puis aux tissus lymphatiques Cette r plication tant locale rien ne permet alors de la mettre en vidence de la d tecter ou m me de l tudier lt
13. d ARN du viH et un nucl otide peut se substituer par hasard un autre De simples changements dans la s quence de nucl otides originale constituent des mutations ponctuelles dans les codons un groupe de trois nucl otides qui code pour un acide amin pr cis et peuvent provoquer une substitution d acides amin s dans la prot ine virale pour laquelle ils codent et en cons quence induire un changement de la structure et de la fonction de la prot ine Le g nome du viH contient environ 10 000 bases nucl otidiques et l on estime que le taux d erreur de la transcriptase inverse se situe 1 nucl otide pour 10 000 environ par r plication I est ais d appr cier l impact de ce taux de mutation sur la variabilit du viH dans le contexte d un renouvellement tr s lev du virus chez les personnes infect es On estime 10 milliards le nombre de nouvelles particules viH produites par jour chez une personne ce qui signifie que toutes les mutations ponctuelles peuvent tre produites journellement C est pour cette raison que le viH existe sous la forme de multiples variants h t rog nes chez une personne infect e avec plus de 1 000 sous populations de viH coexistant tout instant m me en l absence d une pression s lective La majorit des variants du VIH g n r s ne sont pas viables mais d autres mutations n ont que peu ou pas d effet sur la vigueur du virus Les mutations de certains sites qui modifient notablement les prot
14. dicaments tout moment leur expression peut faire r merger le virus d origine voir r sistances du virus p 127 ll est ais de comprendre que la persistance de ces r servoirs est un des sujets du plus grand int r t pour la recherche En effet si l on mettait au point un moyen efficace d liminer ces r servoirs on aurait la cl de la gu rison des malades du sida les antir troviraux Dans les ann es 80 d s que l on a su quel genre de maladie on avait faire la recherche clinique s est mise la recherche de m dicaments capables de combattre le virus responsable du sida Mais cette poque la lutte contre les infections virales tait encore tr s limit e Peu de pistes avaient t ouvertes par la recherche clinique pour combattre les virus plus forte raison les r trovirus D truire le virus lui m me n est pratiquement pas r alisable tant qu il est abrit par un corps En effet les substances capables de le d truire sont aussi toxiques pour le virus que pour le porteur La meilleure m thode va donc consister rechercher le moyen d emp cher qu il ne se reproduise Mais le probl me pos ainsi n est pas si simple La complexit r sulte des caract ristiques m mes de l infection virale lt Le virus infecte une cellule pour se reproduire Il faut donc intervenir afin de l emp cher de p n trer dans sa cible ou bien l int rieur de la cellule lt Le virus utilise essentiellement la machin
15. l ments qui lui permettront de renouveler ses constituants et d liminer ses d chets produire de l nergie pour faire fonctionner l ensemble construire et entretenir ses constituants construire une copie d elle m me dans le cas o elle se reproduit assurer ses fonctions et communiquer avec l ext rieur lorsqu elle appartient un tre multicellulaire assurer la protection et l int grit de son patrimoine g n tique Les plus petits tres vivants ne comportent qu une seule cellule Ce sont par exemple les diatom es ces sortes d algues monocellulaires qui constituent l essentiel du plancton des oc ans e o biologie page 9 L volution du vivant a aussi donn corps des tres pluricellulaires Ils sont malgr tout issus d une cellule unique de d part un oeuf qui en se multipliant produit un ensemble de cellules qui vont progressivement se diff rencier Autrement dit au fur et mesure du d veloppement de cet tre les cellules limitent leurs fonctions se sp cialisent en n utilisant qu une partie s lectionn e des fonctions de leur g nome Pour autant toutes les cellules d un tre vivant poss dent le m me g nome Ainsi un tre humain ne poss de pas moins de soixante mille milliards de cellules Elles se sont diff renci es en 300 350 types de cellules diff rentes partir de la cellule unique que forme la rencontre entre l ovule et le spermatozoide En outre les cell
16. le squelette le syst me musculaire le syst me circulatoire avec le c ur et les vaisseaux pour ne citer que ceux l Mais bien peu de gens savent identifier et situer les organes de ce qui est pourtant un syst me essentiel pour assurer notre int grit et notre survie le syst me immunitaire poss de pourtant lui aussi des organes bien localis s et des fonctions clairement d finies La fonction du syst me immunitaire est de maintenir l int grit physique du corps Cela implique qu il soit capable d assurer sa d fense contre les agressions ext rieures de r parer les dommages mais aussi de lutter contre les dangers internes qu il s agisse simplement de faire le m nage ou bien de lutter contre les d r glements cellulaires comme les cancers Partant de cette d finition de nombreux auteurs ont utilis l analogie assez facile qui pr sente le corps comme un pays et son syst me immunitaire comme son syst me de d fense Lorsqu il s agit de faciliter la compr hension de concepts difficiles partir de choses connues cette analogie est int ressante Nous avons pris le parti de l utiliser dans un but purement p dagogique Cette analogie a par ailleurs des limites le syst me immunitaire n est pas qu une arm e ou une police il joue aussi un r le de pompier d boueur ou de r parateur Il est rigoureux mais aussi tol rant et surtout il poss de une ph nom nale capacit e o e le syst me immunitaire page 29
17. loign de cette origine Ainsi le TNFa Tumor Necrosis Factor autrement dit le facteur n crosant des tumeurs doit son nom Carswell son d couvreur en 1975 qui avait observ que cette prot ine pouvait provoquer la n crose d une tumeur Il est d crit aujourd hui comme une cytokine mise par les cellules r agissant une agression Il agit en de nombreux endroits et sur diff rents organes en contr lant la diminution de l app tit la fi vre la r sistance l insuline il favorise la migration des cellules immunitaires travers les parois des vaisseaux sanguins il stimule la phagocytose et augmente les signes de l inflammation L interleukine 2 appel e initialement facteur de croissance des lymphocytes T TCGF l interleukine 2 est mise essentiellement par les lymphocytes T cD4 en r action la reconnaissance de leur antig ne sp cifique Les cellules r ceptrices sont surtout les lymphocytes T B et les NK Elle acc l re la prolif ration des lymphocytes T cb4 et CD8 stimule la croissance et l activit des cellules NK ainsi que l activation des lymphocytes B Les interf rons la plupart des cellules de l organisme lorsqu elles sont envahies par des virus lib rent des interf rons a et B V ritables signaux d alerte ils prot gent les cellules infect es par des virus en bloquant la production virale et prot gent les cellules voisines de l infection virale en induisant chez elles la synth se de diverses prot
18. mie enti rement supprim e condition d sign e par TAR efficace ci apr s ne transmet pas le viH par voie sexuelle c est dire qu elle ne transmet pas le virus par le biais de contacts sexuels Cette affirmation reste valable condition que la personne s ropositive applique le traitement antir troviral la lettre et soit suivie par un m decin traitant la charge virale cv se situe en dessous du seuil de d tection depuis au moins six mois autrement dit la vir mie doit tre supprim e depuis au moins six mois la personne s ropositive ne soit atteinte d aucune autre infection sexuellement transmissible IS La crs est consciente que d un point de vue strictement scientifique les l ments m dicaux et biologiques disponibles l heure actuelle ne prouvent pas qu un TAR efficace emp che toute infection au viH en effet il n est pas possible de prouver la non survenance d un v nement certes improbable mais th oriquement envisageable La CFS s est bas e sur les r sultats d un certain nombre d tudes publi es ayant observ une tr s forte diff rence de nombre de contaminations entre les personnes suivant un traitement efficace et celles qui ne prenaient pas de traitement Mais ces tudes n avaient pas pour objectif de d montrer cette diff rence D autre part bon nombre de r sultats de recherche ont montr qu il existait une certaine instabilit de la charge virale tr s d pendante de
19. nes Viraux C est pour viter ces manipulations de l ARN que le viH poss de une autre prot ine REV capable de forcer la sortie du noyau de brins entiers d ARN ce qui ne se produit normalement jamais destin s tre embarqu s dans les futurs virus 4 les g nes accessoires NEF ViF VPR et vPU ll reste quelques petites prot ines cod es par des g nes appel s ant rieurement accessoires Si elles ont un temps t qualifi es ainsi l histoire de l infection par le viH a montr qu elles sont bien loin d avoir un r le secondaire NEF Negative EFfector est une prot ine essentielle de ce qu on nomme la physiopathologie du virus sa capacit rendre malade en quelque sorte Son r le est de perturber les m canismes cellulaires de sorte favoriser le cycle de r plication du virus Elle contribue de mani re significative la progression de la maladie Parmi ses effets les plus clairement identifi s elle r duit l expression des r cepteurs cp4 et des CMH de classe la surface de la cellule et elle bloque les m canismes d apoptose de la cellule NEF est galement responsable de perturbations dans les m canismes cellulaires qui r gulent la production de cytokines en temps normal Bien que toutes les perturbations engendr es par la pr sence de wer ne soient pas encore totalement comprises sa pr sence en facilitant le cycle de reproduction viral au d triment des autres m canismes cellulaires est largement
20. rence mondiale de 1990 San Francisco sur le sida est faut il associer deux produits pour plus d efficacit C est tr s vite ce qui sera fait sans beaucoup plus de succ s qu un r pit de plus pour les malades ainsi soign s En 1995 alors que l on tudie les premi res antiprot ases l id e de les associer aux m dicaments d j disponibles semble aller de soi Et c est le premier grand succ s th rapeutique de l histoire du sida associer une antiprot ase avec deux analogues nucl osidiques une trith rapie change le cours de la maladie Pour la premi re fois la charge virale des personnes ainsi trait es baisse et le compte de lymphocytes T cb4 double brin d ADN proviral EM A inhibiteurs d int grase eH _ int grases cytoplasme port nucl aire augmente Mais surtout ces param tres que l on vient justement de consid rer comme significatifs pour suivre la progression de la maladie et l efficacit des th rapies continuent de progresser favorablement apr s plusieurs mois Appel s HAART en anglais Highly active antiretroviral therapy th rapies antir trovirales hautement actives les trith rapies sont actuellement toujours le standard de traitement de l infection VIH Mais l euphorie ne dure pas Certes ces associations de traitement se r v lent efficaces pour bloquer la r plication virale en dessous du seuil mesurable Mais comme ils n liminent p
21. rimental animal du sida C est cette transmission que l on doit l hypoth se de l origine simienne du viH qui ne fut que renforc e par la d couverte du vH 2 en 1986 particuli rement lorsqu il fut tabli que les zones g ographiques de pr sence du mangabey enfum en Afrique de l ouest correspondaient exactement la pr sence de personnes infect es par le vin 2 Enfin le dernier siv d int r t d couvert par les chercheurs de l iRD a t sive le virus du gorille un grand singe particuli rement pr sent au Cameroun Il vient en quelque sorte compl ter le tableau puisque ses caract res g n tiques le placent en proche parent du VIH 1 groupe O Mais il reste encore une part de myst re creuser pour comprendre si c est cet animal qui est l origine du virus humain ou bien s il a t contamin par un chimpanz galement responsable de la contamination humaine Fig 56 Arbre phylog n tique des virus simiens et humains Les tudes phylog n tiques La phylog nie est l tude de la formation et de l volution des organismes vivants en SNcpzCAM13 _ CAMEROUN vue d tablir leur parent Le mode de SIVcpzGAB1 _ cason A H 3 FR 1 E repr sentation d une phylog nie est appel VIH 1 M A SPUR arbre phylog n tique Cette ba d SIVcpzCAM3 repr sentation est particuli rement connue gr ce la g n alogie familiale et aux arbres g n alogiques ceci pr s que les repr sentations sous forme de magni
22. 1 7 Comment la recherche contre le sida a t elle acc l r ces phases 6 1 8 Saurai je quel traitement j ai suivi Qu est ce qu un placebo 6 1 9 Y a t il toujours un bras placebo 6 1 10 Pourquoi participer un essai clinique Participer un essai Ne pas participer un essai e page 199 176 6 1 11 Que dois je savoir d autre 177 6 2 Participer un essai clinique 177 6 2 1 O s informer sur la tenue de nouveaux essais 177 6 2 2 Comment s inscrit on comme volontaire dans un essai clinique 178 6 2 3 Que demande la participation un essai 178 Connaissez les r ponses 178 6 2 4 Quelle est la fr quence des visites m dicales 178 6 2 5 Que puis je demander pour faciliter ma participation l essai 179 6 2 6 Ma participation va t elle me co ter quelque chose 179 6 2 7 Dois je continuer voir mon ma m decin habituel 179 6 2 8 Que se passe t il si je tombe malade pendant l essai 180 Comment prendre les m dicaments 180 6 3 Le consentement clair 180 6 3 1 Qu est ce que le consentement clair 181 6 3 2 De quelles garanties puis je b n ficier 181 6 3 3 Peut on tre amen signer plusieurs consentements pour un m me essai 182 6 4 Quand un essai s arr te 182 6 4 1 Que se passe t il la fin d un essai 182 6 4 2 Comment quitte t on un essai 183 6 5 Autres moyens d acc der de nouveaux m dicaments 183 6 5 1 Autorisation temporaire d utilisation nominative 183 aru
23. 10 qui r gulent l activit des macrophages la baisse D autre part les Th1 mettent l IFN y capable de ralentir l activation des lymphocytes B C est aussi le cas des lymphocytes T cp8 qui lorsqu ils sont activ s peuvent s cr ter IL 4 ou IFNy Du c t des anticorps et des lymphocytes B il existe aussi divers m canismes qui concourent cr er un quilibre entre activation et mod ration Mais l activit mod ratrice du syst me immunitaire est surtout le fait de lymphocytes T d di s cette t che les lymphocytes T r gulateurs La recherche est aujourd hui particuli rement vivace dans ce domaine o il reste encore beaucoup de choses d couvrir Les connaissances actuelles ne permettent pas encore d exposer une vue g n rale et synth tique de la question N anmoins l objet de ces r gulations est clair permettre au syst me immunitaire d adapter la r ponse l attaque viter ou limiter les d bordements d activit et les r actions mal dirig es et permettre au syst me de revenir la normale en d truisant les bataillons de cellules devenues inutiles lorsque le danger est cart principalement en d clenchant l apoptose des cellules en surnombre e o e le syst me immunitaire e page 63 Fig 22 Mol cule d interleukine Il image wikipedia Quelques cytokines Bon nombre d appellations de cytokines sont issues de leur d couverte et leur r le tel qu il est d crit aujourd hui n a plus qu un rapport
24. 3 C est le sens dans lequel les prot ines sont synth tis es partir du code g n tique Rep rer un g ne au milieu d un brin d ADN ne pose pas le probl me du sens de lecture puisqu il suffit de rep rer le segment pr curseur auquel pourront se lier les enzymes responsables de la copie Bien entendu cela signifie que des g nes peuvent exister aussi bien d un c t que de l autre de l ADN double brin On distingue donc e Dans le sens de lecture 5 vers 3 le brin codant ou sens En face donc dans le sens de lecture 3 vers 5 le brin qui sert de mod le pour la transcription ou anti sens Lorsqu on copie l ADN en ARN on se sert du brin compl mentaire de l ADN le brin anti sens pour obtenir une copie identique au brin original une copie en ARN sens Ainsi la copie se lit comme l original de 5 vers 3 e o o biologie page 14 T d la transcription ADN gt ARN Comment exploiter les g nes inscrits dans l ADN D une mani re tr s simplifi e qui r sume tous les processus de r gulation du fonctionnement cellulaire on peut dire qu un instant donn d clench par un besoin la machinerie de la cellule va provoquer la transcription de tel segment pr cis du g nome Une enzyme sp cifique la transcriptase va proc der la copie de ce segment d ADN en ARN Acide Ribo Nucl ique selon la m me r gle d association que celle utilis e pour
25. 98 08 08 88 ES 18 bh Ohe Sh hh Eh Zh th Dh GE VE E JE SE hE ee ee PA RON TEEN Ad AA 4M 9 d 71 S M 3 3 lt 9nvvvovnvo ownvovonv9nvn9v3vovyn9vvv nv nnnm99v55nn v39999vn nwvvvy32vvv29nv2vv395voo3nnn9v9nvvv9vv9 lt 9Y11101W19 91V15019V12V1Y2191211V2111 WL vvY22120YVV 1222221V Y111119911122Y1211221992YY Y212Y1112112 lt X anvwvvovnvonovnvovonvonvngvavovynovvvonvnnnn99v55nnvvo9999vnvonvvvvyanvvvo9nvovvoovooonnnovonvvvovv9 lt Pac 9Y11121Y19Y21VY15219Y12V1Y2191211V21119Y1YVVYY22122YY11222221V12Y111119911122Y1211221220 Y Y YO LOY1112112 lt IGG TE DE GE we ce dese o ER ga 12 LT PTET AT ST HT ET ET TT b amp 1G hb EG t eee ete oe os 2s 114 EL A d U RM 71 L tod lt 9sP510Jgd nnvn9vovnv9nv9y39v99y3vnv9vn vn2n39vv99 vvn2yv3999999vnv9vvvnvy3y2n92n 222v92vv299nnnon3vy5nv9v3n222nnovv 2aSessaum way YY1Y2191912V12192122191V151V 1v5V921120 11v91192222221Y12111V11919v29V 99912911522 YY2V912V1219v929VV911 NGV erdo vnnyn9vovnv9nvova9voovovnvovnnvnon239vv99yvvnovv3999999vnv9vvvnvy3vono92n2222v92vv599nnnon5 vonv9v3n 52nnovv te41 NYY Ie4p OJd NY Ue Teapa NNY T 8p esuanut ese dp42sueJ eT Jed ajdo eg ap Sog na quo suo ieijnu sa 3142988 81 82 ap SUGT QC ma xis SU EG ne shod a T ML s JV II ILBIbB2 s 11 z 4j eujgdo ne 62ue35 594 dun 3ue49juU02 6sep304d eT Bp eugb et suep suogaeinyu bb vb L Ab Sb hb Eb ZL Tb Ob LF 9v V 99 SP h EV 29 T9 OF Le GA S h Ed 27 T
26. Cela a contribu l acc l ration des proc dures d homologation des m dicaments Mais surtout on peut consid rer que la mise disposition a commenc bien avant l obtention de l autorisation de mise sur le march gr ce des proc dures d octroi compassionnel des produits le plus souvent encadr s par un dispositif de recherche C est ainsi qu a t cr en France le dispositif d autorisation temporaire d utilisation aru On peut ainsi consid rer que pour les cas les plus urgents la mise disposition des mol cules a souvent commenc en moyenne deux ans avant la date d autorisation de mise sur le march Cette acc l ration du calendrier de d veloppement des m dicaments a permis de sauver bien des vies humaines et constitue une des particularit s de l histoire du sida Fig 36 Inhibiteurs analogues nucl osidiques de la transcriptase inverse 1 inhibiteurs de la transcriptase inverse 1 analogues nucl osidiques et nucl otidiques Les inhibiteurs analogues nucl osidiques de la transcriptase inverse NT en anglais Nucleoside analog Reverse Transcriptase Inhibitor NRTI doivent leur nom au fait que ce sont des mol cules qui ressemblent beaucoup aux nucl osides les quatre bases de l ADN Enfin presque Un petit d tail leur manque voir le g nome p 13 la phosphorylation qui consiste leur ajouter des mol cules phosphor es permettant de les lier entre elles Les analogues nucl osidiques comme les nucl osi
27. Cette limite est d termin e par le fonctionnement du vivant lui m me les sch mas de fabrication ne pr voient l emploi que de cing nucl otides et de vingt acides amin s Soyons plus pr cis lt Les nucl otides sont les lettres de l alohabet g nomique Le g nome est comme un plan universel de fabrication et de fonctionnement de la cellule Il est constitu comme un livre ou si vous pr f rez comme un mode d emploi Ainsi on pourrait dire que c est du texte Sauf qu il est crit avec un nombre limit de lettres quatre au total Ce texte existe sous deux formes l ADN crit avec les quatre lettres que sont A G T et C et l ARN compos partir de quatre lettres A G U et C o le U a simplement remplac le T Dans l criture chaque groupe de trois caract res ou triplet code pour un acide amin Les acides amin s sont les briques dont sont constitu es les prot ines qui sont elles m mes les constituants des cellules On peut comparer cela un jeu de construction pour les enfants genre meccano avec un nombre assez limit de pi ces on peut construire toutes sortes de choses tr s diff rentes et vari es Bien que l on puisse rencontrer dans la nature une bonne centaine d acides amin s le monde du vivant n en utilise que 20 Constitu e partir de ces mat riaux la cellule est organis e de mani re r aliser essentiellement 6 fonctions proc der aux changes avec l ext rieur pour absorber les
28. D b9 v9 23 BENDUM RE koe hd kb dW DAT L 9 ZI VV 2 H 9 23 nnv333nnnnvvvnnn3voonn99nnv9vonovonnononvvvovy99nnvynvovvan9no2 vovnoov99vno9vnnvn9vovno9vnvno9vvvnvov99n9n lt vv1999vvvVLLLYVY2122YW22VY1219Y912YYO V2Y11121122YY LLY121192Y2V22191Y221221V2 2YY LY2191 YOO LY 1V2D LLLV12122 VOV lt nnv333nnnnvvvnnnm3v59nn99nnv9y5n v9nn2nonvwvvovySSnnvynvovv3n9no2v32vn22v995vn9vnnvn2v3vn22vnvno9vvvnv2v99n9n lt 43 54 h3 9 24 13 OF ES 9S 25 95 SS hS ES 2S tS OS bh Gh Zh 3h Sh hh Eh Gh Th Dh LE SE CE AE SE hE NA 253129 2 IH d 4 9 d TSH 3 3 lt 3nvvvovnvonovnv5vonvanvn9v3v2vvpn9vvvonvnnnn99v22nnvv33999vnv9nvvvvy22vvv299nv2vv99v5523nnn9v9nvvv2vv9 lt 3nvvv5ynvonovnvsvonv9nvngva3vovyn9vvvonvnnnn99v99nnvv99999vnv9nvvvvy22vvv99nv9vv99v5o29nnn9v9nvvvovv9 lt PTE lt lt BENE SAEBS te Ge me PT ET AT ST ht ET PT TT OTL 2 9 S E a t uojarsod BEEN 3 I 3I L A 1 d 43U 1 Lt I d lt 8sP91OJgd vnnyr9vovmv9nv9y39v99y3vnv9ynnvn2n39v v99Yvvn2YY2999999 vnv9YY vnvY2Y209202222Y92 Yv299nnn5n2v2nv9v3n222nn2vv 2a6essau Nyy 1YVLY2191V12Y12192122191V121YV 1Y9Y921122111V91192222221Y 12111V11919Y29V999912911922Y Y Y9Y919Y1219Y999YY911 NOY erdo vnnyn9vovnvonvovagvoovovnvovnnvnon29vvo9vvvnowv2955999vnvovvvnvvaovono2n2222v95vv599nnnon vonv9von 2Dnnovv Ie41 NYY uopyionpejgj es Ja aesegaioud eT ap auz aq La fig 53 montre que ces mutations ont bien pour origine des erreurs
29. Pas toujours ou longtemps apr s le d but de l essai Le hasard r partit les volontaires dans diff rents groupes chaque groupe est affect soit le traitement tudi soit un traitement d j connu dit de r f rence soit un placebo Dans un essai de phase vous saurez quel produit vous prenez et quelle dose Dans un essai de phase ll et Ill vous ignorerez probablement quel traitement exact vous recevez qui d pendra du tirage au sort Dans le cas contraire on dit que l essai se fait en ouvert ou sans aveugle Les essais de phase ll ou Ill sont dits contr l s car l efficacit du traitement test est compar e un traitement de r f rence Ce traitement peut tre un placebo produit inactif s il n existe aucun autre traitement disponible ayant fait ses preuves Le groupe dans lequel les personnes re oivent un placebo ou le produit de r f rence est appel groupe contr le En g n ral le m decin qui vous suit pendant l essai ignore galement quel traitement vous recevez jusqu la fin de l essai On dit alors que l essai se fait en double aveugle pour le m decin comme pour le patient L int r t du placebo consiste surtout pouvoir d terminer pr cis ment si le b n fice d un nouveau traitement ou ses effets secondaires sont bien li s ce traitement ou d autres facteurs psychologiques par exemple Les essais comparatifs permettent d exclure certains biais ainsi le fait de consulter pour la premi
30. agit plus rapidement et de fa on adapt e Il est d s lors facile de comprendre que le syst me immunitaire de chaque personne acquiert ainsi son exp rience propre Celle ci s enrichit au fur et mesure du temps et les r actions individuelles face un agent pathog ne peuvent donc tre diff rentes comme l est l histoire de ces personnes e o e le syst me immunitaire page 41 Dans la recherche m dicale comprendre cette capacit m moriser une premi re rencontre pour am liorer la r ponse future de l immunit a permis l invention des vaccins l poque de ces inventions les connaissances d taill es des m canismes taient loin d galer celles d aujourd hui Il reste cependant encore bien des aspects lucider 1 lymphocytes B Le premier dispositif adaptatif du syst me immunitaire connu est celui des anticorps et des cellules qui les produisent les lymphocytes B Ces cellules sont appel es ainsi en raison des conditions de leur d couverte chez les oiseaux dont l organe responsable de leur production se nomme la bourse de Fabricius 1 le portrait de l envahisseur l antig ne Comme pour l immunit inn e la premi re question qu il s agit de r soudre est de savoir reconnaitre son ennemi Tandis que la r ponse inn e se basait sur une image un peu floue et assez st r otyp e de l envahisseur combattre un motif reconnaissable qui n existe pas dans le soi la r ponse acquise se monte gr ce l
31. ase va entrer en jeu Son r le est simple d couper les longues cha nes produites par les ribosomes en prot ines ind pendantes qui forment alors les enveloppes internes du virus et les enzymes virales fonctionnelles C est un processus de maturation indispensable sans lequel le nouveau virus ne pourrait pas fonctionner Fin du troisi me acte et fin de la pi ce Pas exactement Cette troisi me tape peut se produire un grand nombre de fois sous la contrainte cr e par les prot ines de r gulation une cellule infect e peut produire des millions de virus sans rel che avant de s puiser la t che Fig 28 Production de nouveaux virus par une cellule infect e e o o infection IH page 78 1 transcription ADN ARN 2 traduction des g nes ENV prot ines d enveloppe 3 traduction des g nes GAG POL Structure interne 4 assemblage des virus 5 maturation i GAG noyau 4 le g nome du VIH 1 Compar celui de nos cellules le g nome viral n est pas gros Il est ais d analyser les diff rents g nes et zones non codantes qu il contient Les virologues ont pris l habitude de nommer ces diff rentes parties par des appellations g n riques qui leur permettent d identifier les fonctions caract ristiques habituellement retrouv es des virus C est un peu comme pour un dossier de fabrication de voiture Quel que soit le mod le et malgr les disparit s on distingue facilement les pi ces de la carros
32. at il une garde d enfants Y a t il des examens ou des analyses pratiques chaque visite Quand l essai d bute t il Combien de temps durera t il Que se passe t il si je rate une visite ou si j oublie de prendre le traitement Que dois je faire chez moi Qu est ce que je ne dois pas faire pendant l essai Les produits utilis s dans l essai sont ils disponibles en dehors de l essai Si oui o et comment puis je en disposer Quelles analyses et quels examens seront pratiqu s avant le d but de l essai Et en cours d essai Aurai je les r sultats de ces tests Quand Combien de tubes sont ils pr lev s chaque prise de sans Que faite on de chacun d eux Certaines analyses ne seront elles faites qu en fin d essai Et pourquoi Leurs r sultats me manqueront ils pour prendre certaines d cisions 2 au sujet des produits utilis s dans l essai 3 le consentement clair lt lt lt Ce produit a t il d j t utilis Dans quelles conditions Quels sont les r sultats des essais d j men s Quels autres m dicaments sont utilis s pour les m mes indications Quels sont les crit res d analyse de l essai Quel type de preuve peut montrer que ce produit est efficace Quels sont les effets secondaires imm diats Quels sont les effets long terme de ce produit Comment va t on m aider att nuer ces effets secondaires En quoi consiste exactement ce produit
33. charg e de cette reconnaissance poss de un motif compl mentaire de celui de l l ment tranger de mani re y adh rer C est un peu comme un moule dont la forme est compl mentaire de l objet moul L immunit inn e poss de ainsi des prot ines capables de reconna tre des motifs trangers c est dire des motifs qui n existent pas dans nos propres productions Ces m canismes de reconnaissance agissent sous diff rentes formes e e le syst me immunitaire page 37 Un ensemble de prot ines principalement s cr t es par le foie forment ce que l on nomme le syst me du compl ment C est une sorte de jeu de construction dont l assemblage se r alise au contact de membranes cellulaires Ces assemblages sont capables de percer des trous dans les membranes des cellules auxquelles ils se fixent ce qui provoque leur destruction Mais ce syst me attaque toutes les membranes Si celles de nos propres cellules ne sont pas attaqu es c est parce qu elles poss dent l antidote une prot ine exprim e dans les membranes qui d samorce le m canisme d assemblage du compl ment La fixation des prot ines du compl ment sur un objet tranger r alise aussi un marquage de cet objet qui le rend reconnaissable par les cellules immunitaires On appelle ce proc d opsonisation Les cellules de l immunit charg es de l limination sont capables de reconna tre facilement ce marquage et de d truire l objet ainsi enduit Le m
34. connaissances il a t possible de mieux comprendre les causes et d laborer les premi res r ponses th rapeutiques Au cours des semaines qui suivent la transmission du virus la majorit des personnes infect es pr sentent une premi re phase dite aigu qui constitue ce que l on nomme la primo infection Elle est v cue de fa on tr s variable par les individus pouvant pour certains passer presque inaper ue ou bien constituer pour d autres une p riode d intenses sympt mes lls se pr sentent g n ralement comme un tat grippal comprenant des fi vres maux de t te de gorge et l inflammation de ganglions lymphatiques Pendant cette phase la r plication virale est explosive Cela s observe par une augmentation vertigineuse du nombre de virus dans le sang ce qu on appelle la vir mie ou la mesure de charge virale Beaucoup moins observable pendant cette phase ce sont surtout les lymphocytes T cp4 du tissu lymphoide intestinal et le tissu intestinal lui m me qui sont infect s Les lymphocytes atteints produisent alors des virus et sont massivement d truits Il appara t de plus en plus clair que cette localisation est due au co r cepteur d entr e du virus dans les lymphocytes le r cepteur de chimiokines ccRs En effet l expression de ce r cepteur aux chimiokines proportionnelle l activation des lymphocytes T CD4 d termine le d placement puis la localisation des cellules un stade donn C est pr cis ment
35. d tecteur une substance particuli re Leur extr mit int rieure quant elle est capable de d clencher des processus de contr le des m canismes internes de la cellule dont entre autres la transcription de g nes bien pr cis Ces r cepteurs membranaires sont directement fabriqu s par les ribosomes dans la membrane du r ticulum endoplasmique C est aussi l appareil de Golgi qui va transporter ensuite ces r cepteurs membranaires vers la surface de la cellule comme pour les prot ines excr t es Sur le m me mode sont galement construits des prot ines ou des assemblages de prot ines constituant des canaux filtrant capables de laisser passer certains l ments travers une membrane ou bien capables de pomper certaines substances d un c t l autre de la membrane qui les abrite D autres prot ines lib r es simplement l int rieur de la cellule n cessitent galement une tiquette adresse pour pouvoir tre transport es au bon endroit C est en particulier le cas des prot ines constitutives des mitochondries ces centrales productrices d nergie de la cellule e o biologie page 25 Membranes La cellule est identifiable parce qu elle est limit e par une membrane C est elle qui permet de faire la diff rence entre l int rieur et l ext rieur Dans le domaine du vivant il en existe de diff rents types mais pour un tre donn toutes les membranes sont de m me nature Elles sont constitu es de p
36. de ces actions le TPE a t reconnu comme une pratique utile tous les cas d accident d exposition m me si le groupe d experts fran ais l a int gr dans ses recommandations de prise en charge de l infection par le vH le recours effectif cette mesure reste toujours assez diversement appliqu sur le territoire fran ais qui n en est pas moins devenu leader au niveau international en mati re de TPE En effet l usage de cette mesure prophylactique pour le public est beaucoup moins r pandu ailleurs dans le monde occidental encore moins dans les pays pauvres qu elle ne l est pour les accidents professionnels 3 recherches sur la prophylaxie pr exposition et les microbicides D s 1995 alors que l usage de l Azr pour pr venir la transmission m re enfant commence peine s appliquer dans la pratique clinique des pays occidentaux l id e que les antir troviraux pourraient servir de traitement prophylactique commence faire son chemin Une quipe de recherche am ricaine tente l exp rience en administrant du PMPA voir analogues nucl osidiques et nucl otidiques p 100 des macaques pour voir si cela les prot gerait d une contamination par le sv l quivalent simien du viH Le r sultat est remarquable tous les animaux ayant recu le produit sont prot g s tandis que ceux qui n ont pas t soumis au produit sont contamin s Il faudra pourtant attendre encore quelques sept ann es avant que le premier essai de cette tec
37. de quitter l essai tout moment sans avoir fournir d explication et sans pr judice pour votre suivi m dical Au cas o vous tomberiez malade en cours d essai votre m decin peut vous proposer d en sortir autres moyens d acc der de nouveaux m dicaments 1 autorisation temporaire d utilisation nominative La proc dure d autorisation temporaire d utilisation ATU nominative existe depuis 1986 Elle permet tout m decin de s adresser l AFssAPs pour prescrire un m dicament un malade donn alors que le m dicament n est pas encore homologu ou qu il n est pas pr vu pour r pondre au besoin particulier de ce malade L Agence value au cas par cas chaque demande en s appuyant sur un comit d experts qui v rifie que l efficacit et la s curit d un m dicament sont pr sum es en l tat des connaissances scientifiques et que celui ci est susceptible de pr senter un b n fice r el article L 601 2 du Code de la Sant Publique Ensuite le laboratoire qui fabrique le m dicament est libre de dispenser le produit gracieusement ou titre on reux Cette proc dure est assez laborieuse et n est pas adapt e un nombre important de malades ATU gale acc s compassionnel mais encore concerne des produits au stade exp rimental dont l efficacit n est pas encore garantie dont la toxicit n est pas compl tement connue qui n cessitent encore des essais cliniques auxquels vous ne pouvez peut tre
38. des soci t s multinationales ces phases d laboration peuvent se d rouler ailleurs qu en France et les protocoles propos s localement d j finalis s des cliniciens Lorsqu un m decin hospitalier est int ress par un essai et selon le stade de d veloppement du nouveau m dicament le protocole peut tre tudi et les contacts pris avec les laboratoires d analyses afin de choisir les solutions techniques choix des laboratoires pour les analyses des pr l vements sanguins standardisation des techniques etc L essai n est pas toujours soumis au groupe TRT 5 Ceci d pend de la volont des industriels de consulter r ellement les associations avant le d but des essais Certains essais ne sont connus des associations que beaucoup plus tard souvent parce que des participants cherchent s informer sur ce qu on leur a propos L essai est soumis au cPP ainsi qu aux autorit s comp tentes pour obtenir les autorisations indispensables Lorsqu elles sont donn es il peut alors d buter les m decins proc dent au recrutement des volontaires 0 7 o o la rechetithe cli iitre page 189 postface En 1989 les premiers militants d Act Up Paris ne connaissaient pas grand chose aux questions scientifiques propos du sida mais probablement d j plus que le commun des gens peut tre aussi moins d id es fausses En tous cas la volont de les combattre et surtout de comprendre les aspects scientifiques sans
39. doute pour tenter de reprendre le dessus sur leur sentiment d impuissance Ce n est ainsi pas tonnant que la premi re commission d Act Up Paris cr e l automne 1989 ait t la commission m dicale Ses membres avaient alors tout d couvrir Celui qui gagne dans un jeu de strat gie est celui qui poss de un temps d avance qui m ne le jeu Mais cela ne suffit pas il faut aussi comprendre et maftriser les questions r soudre Se cultiver chercher comprendre jusque dans les moindres d tails souvent mieux que nos adversaires est depuis sa cr ation la tactique de progression de notre association Au bout de quelques ann es les premiers militants avaient acquis des connaissances une exp rience et une expertise de plus en plus importante qu il fallait partager avec les nouveaux arrivants afin de progresser et de conserver la ma trise des enjeux de la lutte contre le sida Nous avons aussi bien vite compris que l information dont nous avions besoin tait celle de toute premi re main S agissant des avanc es de la recherche il s agissait alors de se mettre en relation avec les chercheurs les plus en pointe les laboratoires tant priv s que publics et bien entendu les d cideurs Les connaissances n cessaires pour comprendre devenaient de plus en plus pointues jusqu au point o il a fallu organiser la transmission de ce savoir de mani re plus formelle Avec le lancement de la plus grande op ration d empowerment en 1995 In
40. enveloppe du vH la gp120 a de remarquables propri t s pour faciliter cette capture notamment parce qu elle est capable de se lier une prot ine de surface caract ristique des cellules dendritiques le Dc siGN Mais les virus peuvent aussi bien tre absorb s par les macrophages ou infecter directement des lymphocytes T cb4 pr sents Ce sont ces propri t s qui vont permettre au virus d tre transport rapidement jusqu aux lignes arri res du syst me de d fense les ganglions et de l commencer coloniser tout le syst me Fig 60 Transmission du viH travers les muqueuses HEURES JOURS muqueuse polystratifi e CCCCCCC CCC CCC CCC CCC ACR homm iA nn A DD ON lymphocite T fT d E lymphocytes infect s produisant N nouveaux virus monostratifi e muqueuse 00 3330000 30000 2000 EUG GGG IG G4 D nn o CA A D cellule dentritique lymphocite T CD4 activ lymphocite T CD4 activ Antir troviraux pour la pr vention C est aujourd hui bien connu le premier outil pr conis pour emp cher la transmission du viH a t le pr servatif Cette barri re en latex est effectivement capable d emp cher le contact entre les fluides potentiellement contaminants et les muqueuses de personnes se livrant des bats sexuels Cependant d s que la transmission de la m re l enfant a t a t identifi e les cliniciens se sont mis en qu
41. gale acc s compassionnel mais encore 183 6 5 2 Autorisation temporaire d utilisation de cohorte 184 6 5 3 M dicaments commercialis s 184 6 5 4 Octroi humanitaire 184 6 6 Quelles questions dois je me poser 184 6 6 1 Au sujet de l essai 185 6 6 2 Au sujet des produits utilis s dans l essai 185 6 6 3 Le consentement clair 186 6 6 4 Indemnisation d fraiement 186 6 6 5 Prises alimentaires autres m dicaments 187 6 6 6 Sortir de l essai 188 6 7 Comment un essai clinique voit il le jour 188 6 7 1 Essai men sous l gide de l ANRS 189 6 7 2 Les autres essais 191 Postface 194 D claration fondatrice de la Coalition des personnes vivant avec le sida 196 Bibliographie 197 Table des illustrations Achev d imprimer en mars 2010 Sur les presses de l Imprimerie Moderne de l Est 25110 Baume Les Dames D p t l gal avril 2010 Imprim en France e o o titre chapitre e page 200
42. ines notamment des enzymes capables de bloquer la r plication virale Mais ils induisent aussi l organisation des d fenses en stimulant l activit des macrophages et des cellules NK et augmentent l expression des antig nes cmH de classe I L interf ron y est s cr t par les lymphocytes T cb4 et cbs et par les lymphocytes NK Il agit en se fixant sur des r cepteurs sp cifiques membranaires qui activent la synth se de diverses prot ines responsables de ses effets ll prot ge les cellules contre les infections virales lt Il stimule l activit phagocytaire des macrophages leur permettant de tuer les cellules tumorales lt Il stimule la maturation des lymphocytes T et B et augmente la production d anticorps lt augmente l expression des CMH de classe et II par les macrophages lt ll active les neutrophiles et les lymphocytes NK lt ll active les cellules endoth liales et augmente leur capacit de fixation des lymphocytes C est pour cette raison que les interf rons sont tr s utilis s comme m dicament dans le traitement de maladies virales 3 la gestion des d placements L autre aspect essentiel d un syst me de d fense que l on retrouve largement dans l immunit c est videmment la mobilit et la capacit arriver rapidement au bon endroit avec les bons moyens L encore il n y a pas de diable extraordinaire dans la boite mais un remarquable m canisme fait de signaux mis et de r cepteurs me
43. l eau oxyg n e qui attaquent les composants organiques et les r duisent en bouille de mol cules de base Le produit de cette digestion est ensuite relargu dans la circulation pour y servir de mat riau de construction ou pour tre limin Mais cette t che ne se limite pas l comme on le verra plus loin bact rie r cepteurs du compl ment 1 reconnaissance d un pathog ne opsonis 2 ingestion 3 phagosome 4 destruction du pathog ne 5 absorption des produits de la d gradation 6 limination des substances inutiles 4 les cellules nk Jusqu ici la t che de l immunit inn e est simple le syst me de d fense doit liminer tout ce qui est tranger Il suffit pour cela de savoir distinguer le soi du non soi Mais il existe une t che plus difficile pour le syst me immunitaire celle de reconna tre les cellules du soi qui sont pass es dans l autre camp autrement dit qui sont infect es par un virus ou qui ont subi des transformations malignes C est le r le d une famille particuli re de lymphocytes les Natural Killers en francais tueurs naturels que l on appelle cellules NK Pour d tecter leurs cibles les cellules NK utilisent toute une famille de r cepteurs exprim s leur surface c est dire au niveau de leur membrane ext rieure Ils permettent de tester la pr sence ou l absence de signaux de bon ou de mauvais fonctionnement mis par les cellules Ainsi lorsqu elles sont en ta
44. la lutte contre les infections virales M me en se fixant cette limite nous serons amen s aborder les principales composantes du syst me qui permettent de lutter contre les maladies infectieuses c est dire celles qui sont caus es par des agents ext rieurs Fig 9 Anatomie du syst me immunitaire les organes du syst me immunitaire En partant de cette id e de syst me de d fense on imagine ais ment que le syst me immunitaire puisse se trouver aux fronti res avec l ext rieur du corps et particuli rement dans les zones d change afin de pouvoir veiller aux risques d invasion C est bien ce que l on observe La peau constitue ainsi la premi re barri re de protection contre toute attaque ext rieure C est aussi le cas des muqueuses remplacent la peau dans les z nes de contact avec l ext rieur des orifices naturels nez oreilles globes occulaires bouche anus organes g nitaux Certaines muqueuses s cr tent des substances qui participent cette d fense Dans les deux cas ces barri res sont un lieu de concentration particulier des cellules de l immunit Le syst me immunitaire dispose aussi de ses propres voies de communication dans lequel se trouvent des n uds d change avec la circulation sanguine le r seau de vaisseaux lymphatiques et les ganglions sont r partis dans tout le corps mais ils sont particuli rement concentr s pr s des voies respiratoires et digestives c est dire l o la surfa
45. la pharmacologie Il s agit d une discipline parfois un peu r barbative pour celles ou ceux qui n aiment pas les chiffres N anmoins lorsqu il s agit de comprendre les tudes des nouveaux m dicaments par exemple il est au moins int ressant de conna tre la signification des diff rents param tres mesur s Commen ons par pr ciser les deux termes de pharmacologie les plus employ s dans les tudes de m dicaments lt La pharmacocin tique PK Pharmacokinetics d crit les relations entre la dose de m dicament administr e d finie par la posologie et la concentration de ce m dicament retrouv e dans le corps Cette concentration est le plus souvent mesur e dans le sang lt La pharmacodynamie Pp Pharmacodynamics d crit la relation entre la concentration de m dicament existant au lieu de son action et l effet produit par ce m dicament voulu ou non On peut r sumer cela en disant que la PK d signe ce que le corps fait au m dicament alors que la PD est ce que le m dicament fait au corps L objectif de la pharmacologie tant pr cis ment de d crire ce que l administration de tel m dicament est capable de produire comme effet bien conna tre les param tres de Pk et PD constitue ici la base 1 phase biopharmaceutique Lorsqu on prend un m dicament cela peut se passer sous diverses formes La plus classique pour son confort et sa simplicit est la voie orale lorsqu on avale une pilule Mais ce n est pas la plus
46. m canismes afin de les contraindre produire de nouveaux virus Pour cela la mani re de s y prendre du viH est particuli re dans le monde des virus Son m canisme lui a valu d tre class par les virologues parmi les R trovirus En effet il poss de une prot ine particuli re qui lui vaut cette classification la transcriptase inverse La fonction de cette prot ine est de r aliser exactement le travail inverse de la transcriptase des cellules copier le g nome du virus constitu d ARN en ADN op ration qui s effectue dans le cytoplasme de la cellule non pas dans le noyau C est ce qu elle va faire aliment e en nergie et en nucl otides par la cellule h te Le r sultat le g nome du virus existe maintenant sous forme d ADN double brin que l on appelle ADN proviral C est l qu intervient une autre prot ine du viH l int grase Sa t che consiste int grer l ADN proviral dans celui de la cellule h te c est dire dans un des chromosomes situ l int rieur du noyau de la cellule Une fois cette t che effectu e rien ne distingue plus l ADN proviral du reste de l ADN de la cellule hormis le message qu il code Fin du deuxi me acte Pour le virus qui a infect la cellule l histoire se termine l le virus n existe plus Il ne subsiste que son code g n tique int gr dans celui de la cellule infect e Il aura fallu ici deux autres prot ines du virus la transcriptase inverse et l int grase Fig 27 Infec
47. notamment de faire merger des r sistances peu visibles constitue d j une difficult de l infection viH En fait un autre aspect renforce encore cette difficult l archivage de la diversit des souches virales Le principe en a t expliqu dans persistance de l infection p 94 M me une analyse fine des virus circulants ne permet pas de s assurer totalement qu une personne ne risque pas de voir appara tre des virus r sistants un traitement qu on lui propose Il suffit qu il y ait une telle souche archiv e dans ses r servoirs C est une autre raison pour laquelle la simple lecture des mutations de r sistance ne suffit pas d terminer le traitement qui sera efficace contre un virus donn L histoire th rapeutique d une personne permet de pr sumer de ce qui pourrait se retrouver archiv dans ses r servoirs et viter des erreurs dans le choix de futurs traitements En mettant en perspective tous ces concepts on commence entrevoir la difficult que l on rencontre pour tablir une strat gie de traitement qui tienne compte par exemple du risque d archivage de r sistances crois es origine et histoire Lorsque le 5 juin 1981 le cbc Center for Deseases Control d Atlanta aux Etats Unis publie une alerte sur la recrudescence de cas de pneumocystoses chez cinq hommes homosexuels Los Angeles puis que de plus en plus de cas similaires sont recens s personne ne sait ce qui va suivre Cet pisode consid r co
48. p6 un prolongement capable de recruter la prot ine ver lors de ce m me assemblage et joue un r le dans le processus de bourgeonnement des nouveaux virus e o o infection viH e page 80 ext rieur de la cellule v1 S JJ V5 ecce hn J SU PAPA A T b A i Les g nes POL polymerase comprennent Le g ne de la prot ase Les g nes de la transcriptase inverse ainsi que de son associ e la Rnase H Cette derni re est une enzyme associ e la transcriptase inverse dont la fonction est de s parer le brin d ARN de l ADN nouvellement construit et de le d truire la fin de la transcription Le g ne de l int grase Les g nes ENv enveloppe sont ceux des deux prot ines gp120 et gp41 3 les g nes de r gulation TAT et REV tat Transcriptional Activator est la prot ine virale qui active la transcription en ARN du g nome proviral l ADN L action de Tat combin e diverses prot ines cellulaires va provoquer la transcription en ARN au moins mille fois de toute la partie comprise entre les segments LTR Dans le fonctionnement normal de la cellule les brins d ARN ainsi copi s sont ensuite manipul s par des prot ines cellulaires pour en obtenir les diff rents segments destin s produire les futures prot ines voir encadr Intron exons p 18 Ce n est qu apr s cette op ration que ces segments quitteront le noyau pour rejoindre les ribosomes REV Regulateur de l Expression des g
49. pas participer que votre m decin ne conna t pas forc ment et qui n cessitent souvent l intervention d cisive des associations pour voir le jour 2 autorisation temporaire d utilisation de cohorte Lorsqu un laboratoire s appr te d poser une demande de mise sur le march d un nouveau m dicament il est cens disposer de donn es suffisantes sur l efficacit et la tol rance du produit Afin de ne pas attendre la fin des proc dures de mise sur le march ce que beaucoup ne peuvent se permettre du fait de leur tat de sant les crit res d finissant un groupe de population susceptible de b n ficier de ce nouveau m dicament en urgence sont tudi s Ce groupe est ce que l on appelle une cohorte Toute personne r pondant ces crit res peut faire l objet d une demande d autorisation temporaire d utilisation ATU Une fois l Aru d cid e par l ArssAPs le m decin peut s adresser directement au fabricant pour obtenir le m dicament ainsi que toutes informations utiles son emploi o o la rechetithe cli iitre page 183 3 m dicaments commercialis s Certains essais utilisent des m dicaments d j pr sents sur le march Ces essais visent par exemple en tirer un meilleur parti en pr cisant quel moment de l infection ou d une maladie ils sont le plus efficace etc Votre m decin pourrait vous les prescrire sans vous proposer de participer un essai peut aussi prescrire un m dicament en dehors d
50. pendant la grossesse et 20 pendant l accouchement Apr s la naissance la transmission du viH peut aussi se faire par le lait maternel puisque le virus passe aussi dans les glandes mammaires Ainsi on constate 5 96 de risque de transmission suppl mentaire pendant les premiers temps de l allaitement naturel et les 10 96 restants au cours d un allaitement naturel prolong Ce dernier temps concerne avant tout les pays en d veloppement o l allaitement au sein dure g n ralement plus longtemps que dans les pays occidentaux parfois deux ans 2 histoire naturelle L histoire naturelle d une maladie consiste d crire tous les l ments connus du d veloppement de cette maladie en l absence de quelque intervention que ce soit Il s agit bien souvent de la reconstitution d un mod le th orique synth tisant les connaissances acquises dans la mesure o la m decine ne reste pas inactive face une personne malade Ce mod le constitue en fait une r f rence de comparaison pour comprendre ce que l on peut tre amen observer chez une personne malade Dans le domaine de l infection VIH les premi res observations datent des ann es 1980 cette poque on ne d couvrait la maladie qu un stade avanc lorsque les signes cliniques devenaient alarmants Les observations des premiers m decins confront s aux premiers malades du sida ont t celles des derniers stades de cette histoire naturelle Progressivement en accumulant les
51. personne l autre selon de tr s nombreux param tres Ils d pendent bien entendu de la voie utilis e pour l administration du m dicament e concentration dans le sang 9 Fig 46 Courbe de concentration temps typique d un m dicament pris par voie orale 10 Phase wu d limination Concentration temps H DEMI VIE tra La distribution l espace dans lequel un m dicament va se diffuser d pend de la qu il vise et donc de sa conception mais aussi de nombreux autres param tres plus ou maftris s au d part puis tudi s lors des recherches men es pendant la ph d veloppement du produit En g n ral la baisse initiale de concentration dans le sang correspond la diffusion du produit dans les tissus Ce transfert peut ventuellement s arr ter lorsqu un quilibre existe entre la concentration dans le sang et celle dans les tissus Les pharmacologues consid rent la distribution comme un volume Il est proportionnel la quantit de m dicament absorb et inversement proportionnel la concentration dans le sang Le m tabolisme c est l ensemble des r actions biochimiques catalys es par des enzymes sp cifiques qui se d compose en synth ses anabolisme et en d gradations catabolisme Le corps limine in vitablement toutes les substances dont il n a pas besoin Les m dicaments font partie la plupart du temps des substances liminer Mais cette limination
52. plaquettes et les prot ines du compl ment notamment L autre phase est cellulaire Elle fait intervenir notamment les cellules de la paroi des vaisseaux sanguins qui facilitent par l expression de r cepteurs appropri s l adh sion des cellules immunitaires circulant dans les vaisseaux Cela leur permet de s arr ter puis de traverser la paroi l endroit o ces r cepteurs sont exprim s D autre part les macrophages et les ymphocytes principalement s cr tent des cytokines qui contr lent inflammation Certaines de ces cytokines sont pro inflammatoires IL1 IL6 et TNFo d autres au contraire sont anti inflammatoires IL4 IL10 et IL13 Elles modulent la r action inflammatoire selon leur intensit en agissant sur es autres cellules de l immunit Dans certaines maladies chroniques comme l infection par le vin l tat inflammatoire devient permanent avec plus ou moins d intensit Cela ne va pas sans s accompagner la longue de complications au niveau de divers organes vitaux comme le cceur ou le foie et pourrait aussi expliquer apparition pr matur e de cancers entre inn et acquis Les chapitres pr c dents ont d crit les principaux acteurs de l immunit Il a aussi t question de leurs fonctions individuelles voire un peu de leurs relations Mais le syst me immunitaire est avant tout un ensemble coh rent dont tous les acteurs agissent de mani re tr s concert e Et cette concertation s tend aussi au rest
53. plus tendue d une question que dans des tudes prises s par ment C est un travail requ rant rigueur et m thode difficile mener et dont les r sultats sont parfois hasardeux parce que la validit de leurs conclusions peut vite s aligner sur celle des plus mauvais r sultats utilis s Cela requiert une analyse fine de la m thodologie employ e pour appr cier la validit des r sultats pr sent s mod lisations partir de donn es recueillies des statisticiens montent parfois des simulations math matiques pour se faire une id e de ph nom nes difficilement observables ou pour tudier les effets possibles d une intervention de mani re fictive ou prospective avant de passer la r alit Ces tudes sont assez peu co teuses mais elles demandent une grande exp rience et doivent tre confront es aux donn es de la r alit Il ne faut surtout pas chercher leur faire dire autre chose que ce qu elles d crivent e o o pr vention de la transmt lsionhdpiuia page lt gt Depuis le d but l histoire clinique de l infection vH a ressembl une course de vitesse entre le d veloppement de l pid mie et la mise disposition de m dicaments efficaces Les premiers antir troviraux ont commenc tre utilis s pour tenter de sauver des personnes qui allaient mourir Face cette urgence le b n fice incertain de l usage de nouvelles mol cules pesait plus lourd que les risques de l exp rimentation
54. plus parce que la p n tration des diff rents m dicaments associ s peut tre diff rente Cela revient alors exercer une pression sur la r plication virale diff rente selon les compartiments L effet booster Malgr l euphorie apparue avec le succ s th rapeutique due aux premi res antiprot ases la vie des personnes qui ont eu acc s aux premi res trith rapies n tait pas facilit e par le nombre de g lules et de prises quotidiennes de ces traitements En effet ces mol cules taient rapidement limin es par l organisme et il fallait sans cesse rajouter du produit pour maintenir le seuil d efficacit de produit dans le sang Le traitement en trois prises par jour tait ce moment l une r gle si l on voulait atteindre le seuil de concentration minimale requise pour que les produits soient efficaces Or le ritonavir posait aux pharmacologues un probl me particulier son limination passe comme beaucoup d autres m dicaments par une transformation par le cytochrome P 450 3A4 Or la mol cule de ritonavir se lie l enzyme pendant un temps particuli rement long Ceci cause un ralentissement de la proc dure mais accapare aussi plus longtemps les cytochromes en question les rendant momentan ment indisponibles Cons quence l limination du ritonavir est plus lente mais celle d autres produits qui utiliseraient la m amp me voie s en trouverait galement modifi s e outils suppl mentaires page 125
55. te d une solution pour la pr venir De m me la transmission par le sang la suite d une exposition professionnelle des personnels soignants typiquement le fait de se piquer avec une aiguille ou de se couper avec un scalpel ayant servi prodiguer des soins un s ropositif a suscit des tentatives pour viter la contamination Enfin la longue exp rience de l usage des antir troviraux a permis de faire des observations sur leur possible r le dans la r duction du pouvoir infectieux des personnes s ropositives qui suivent un traitement 1 transmission m re enfant Les modes de transmission ont pratiquement t nonc s en m me temps que le viH tait isol La transmission possible aux nouveaux n s de m res s ropositives appel e aussi transmission verticale a t constat e tr s t t dans l histoire de la pand mie Simultan ment on pouvait aussi observer que cette transmission tait loin d tre syst matique Les premi res observations statistiques ont permis en 1985 au cpc Centers for Disease Control d Atlanta aux Etats Unis de pr ciser que la transmission dans la majorit des cas de sida p diatrique est p rinatale c est dire qu elle est rapproch e de l accouchement avant ou apr s Ils estiment alors le taux de transmission entre O 96 et 65 96 et recommandent d inclure les femmes enceintes dans les personnes qui il faut recommander un test d anticorps du virus du sida ainsi que de con
56. tique assez minime il peut tre analys par les m mes m thodes que celles employ es pour identifier les apparitions de r sistances des souches virales A ce jour la firme Pfizer qui commercialise le maraviroc inhibiteur de ccr5 propose un test de tropisme de type ph notypique Les principaux inconv nients de ce test ne sont pas surprenant il est long cher et donne parfois des r sultats erron s Les tests g notypiques sont aussi utilisables dans ce cas Outre un avantage certain de simplicit et de co t ces tests pourraient faire partie des tests de r sistance r alis s aujourd hui en routine Le principe est simple il s agit d analyser la partie du g ne ENv codant pour le site de la prot ine qui interagit avec le co r cepteur d entr e du virus 5 r sistances crois es et barri re g n tique On d finit une r sistance crois e comme une mutation s lectionn e par un produit qui engendre une r sistance au moins un autre produit non utilis dans le traitement Les r sistances crois es apparaissent surtout dans une m me classe m dicamenteuse Il n y a pas de r sistance crois e entre les inhibiteurs nucl osidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse pas plus qu entre les inhibiteurs de l int grase et les inhibiteurs de prot ase Les niveaux de r sistance aux analogues nucl osidiques que conf rent les mutations dans le g ne de la tr
57. ubiquitination consiste marquer les prot ines d grader afin qu elles soient capt es par le prot asome la machine recycler des cellules voir le cmH de classe p 50 Ainsi VF provoque l ubiquitination des prot ines APOBEC 3G vPR Viral protein R est une prot ine participant au contr le de la machinerie de la cellule h te Elle a t identifi e comme responsable du blocage du cycle de reproduction de la cellule Mais on lui attribue aussi d autres fonctions tr s utiles aux premi res tapes de l infection elle r duit le risque d erreurs de copies de la transcriptase inverse C est aussi elle qui facilite le transport du complexe de pr int gration l ensemble ADN pro viral et int grases vers le noyau cellulaire et son entr e dans ce noyau C est cette fonction qui permet au viH d infecter efficacement des cellules qui ne sont pas dans un cycle d activit comme les lymphocytes T m moire ou m me les macrophages La prot ine VPR jouant un r le essentiel au d but du cycle de reproduction viral est embarqu e pr te l emploi dans les nouveaux virus en formation gr ce un des composants de GAG la prot ine P6 vPU Viral protein U est une prot ine que l on retrouve principalement en p riph rie de la cellule infect e proche de la membrane C est l qu elle joue son r le de deux mani res diff rentes D une part elle participe r duire l expression des r cepteurs cD4 en provoquant la d gradation de
58. utilisation sous optimale d antiviraux monoth rapie combinaisons r duisant partiellement la charge virale th rapies de relais insuffisamment efficaces conduit l mergence de variants multi r sistants Avec une histoire de traitements au cours de laquelle les r gimes Sous optimaux se sont succ d s ou en cas d checs r p t s les r sistances crois es sont fr quentes ce qui compromet gravement tout traitement antiviral ult rieur e e outils suppl mentaires page 137 L ajout d un unique produit un traitement sous optimal est clairement inappropri comme th rapie de sauvetage et s apparente une monoth rapie de fait Seule une combinaison conduisant une suppression maximale de la r plication assure une totale sensibilit du virus pour chacun de ces produits Apr s plusieurs checs de traitement les r sistances s accumulent la composition d un nouveau traitement devient plus difficile Les recommandations cliniques consid rent qu il est n cessaire de disposer d au moins deux mol cules pleinement actives de classes diff rentes pour prendre le relais d un chec Lorsque cela n est plus possible on parle d impasse th rapeutique Seul le d veloppement par l industrie pharmaceutique de nouveaux traitements efficaces sur des souches devenues r sistantes aux anciens permet alors de s en sortir 7 archivage des r sistances La coexistence permanente de nombreuses souches virales diff rentes capables
59. vos traitements le m dicament peut provoquer des effets secondaires les contraintes de l essai peuvent tre trop lourdes l essai ne semble pas int ressant pour vous o o la rechetithe cli iitre page 175 11 que dois je savoir d autre ll faut peser les b n fices que vous pourrez tirer d une participation un essai par rapport aux inconv nients Si vous participez un essai avec placebo l inconv nient principal est de pouvoir tomber dans le bras placebo Quel que soit le type d essai il faut analyser les b n fices et les risque dans tous les cas de figure tous les bras de l essai o un tirage au sort peut vous conduire Le placebo est parfois un avantage quand le traitement se r v le plus toxique que pr vu ou que son action ne r pond pas aux attentes des chercheurs La probabilit d obtenir le placebo n est pas toujours d une chance sur deux Certains essais r partissent diff remment les participants un tiers auront un placebo deux tiers ventuellement r partis dans diff rents bras auront le ou les produits test s Les inconv nients principaux r sident en fait dans les contraintes de l essai visites m dicales prises de sang autres examens hospitalisation etc Le risque est souvent compens par la qualit de la surveillance Encore faut il s en assurer savoir de quels recours vous disposez En plus du suivi par les m decins menant l essai VOUS POUVEZ CONTINUER D TRE SUIVI PAR VOTRE M
60. 6 2 5 4 Entre inn et acquis 68 Un exemple d volution g n tique 71 S L nfection vin 71 3 1 Le virus de l immunod ficience humaine 73 3 1 1 P n trer dans une cellule 74 Cibles virales 77 3 1 2 Parasiter la cellule h te 78 3 1 3 Produire de nouveaux virus 80 3 1 4 Le g nome du viH 1 80 3 1 4 1 Les zones d amorce aux extr mit s LTR 80 3 1 4 2 Les g nes structurels du virus GAG POL et ENV 82 3 1 4 3 Les g nes de r gulation TAT et REV 82 3 1 4 4 Les g nes accessoires NEF VIF VPR et VPU 84 3 1 4 5 Le vin 2 86 Diversit virale 87 3 2 M canismes de la maladie 87 3 2 1 Infection par le vin 88 3 2 2 Histoire naturelle 93 3 2 3 R ponse immunitaire l infection e o o titre chapitre e page 198 3 2 4 Persistance de l infection par le viH 3 3 Les antir troviraux 3 3 1 Inhibiteurs de la transcriptase inverse 3 3 1 1 Analogues nucl osidiques et nucl otidiques LAZT 3 3 1 2 Non analogues nucl osidiques 3 3 2 Inhibiteurs de la prot ase 3 3 3 Inhibiteurs d entr e 3 3 3 1 Inhibiteur de fusion 3 3 3 2 Inhibiteur du ccrs 3 3 4 Inhibiteurs de l int grase 3 3 5 Combiner les m dicaments 3 3 6 Pistes en d veloppement 4 Outils suppl mentaires sur l infection viH 4 1 Parcours du m dicament 4 1 1 Phase biopharmaceutique 4 1 2 Pharmacocin tique Les unit s de la pharmacologie 4 1 3 Pharmacodynamie 4 1 4 Quelques remarques suppl mentaires L effet booster 4 2 R sistances du virus 4 2 1 Une
61. D autre part l usage de l Azr en pr vention de la transmission m re enfant a donn des r sultats plus que probants Enfin l tude publi e par le coc en 1995 ne peut que renforcer la d monstration La note pr cise aussi qu il n existe pas de certitude bas e sur les r sultats d une tude construite selon le mod le talon de la recherche scientifique une tude randomis e en double insu contre placebo voir chapitre 6 la recherche clinique p170 mais que de mener une telle recherche ne serait pas thique La prophylaxie post exposition vient ainsi d entrer dans la pratique clinique Au printemps 1997 les associations de lutte contre le sida se saisissent de la question Aides publie un article Remaides n 24 juin 1997 dans lequel est expliqu que de grands cliniciens fran ais appliquent d j cette mesure des personnes qui se pr sentent dans leurs services Act Up Paris publie le 24 juin 1997 un encart dans la e e o pr vention de la transmtilsionhdpiuia e page 161 presse Lib ration intitul exposition au viH l Etat organise l in galit des droits dans lequel l association r clame la mise disposition du TPE pour les cas d accident d exposition de toute personne notamment lors de relations sexuelles L article incite clairement les lecteurs qui se trouveraient en pareille situation s adresser aux services des maladies infectieuses des h pitaux en r clamant le b n fice d un TPE M me si la suite
62. NT AVEC LE SIDA 1 Formez des caucus qui choisiront leurs propres repr sentants aupr s des m dias et qui planifieront leurs propres agendas et leurs propres strat gies 2 Impliquez vous tous les niveaux de prise de d cision et tr s sp cifiquement occupez une place au sein des conseils d administration des organismes pourvoyeurs de services 3 Faites partie de tous les forums sur le sibA au m me titre de cr dibilit que tous les autres participants afin de partager leurs exp riences et leurs connaissances 4 Remplacez vos pratiques sexuelles dangereuses par des pratiques plus s curitaires afin de ne pas aggraver votre situation ni mettre en p ril la vie de vos partenaires Nous estimons que les personnes vivant avec le sipa ont la responsabilit morale d informer tout ventuel partenaire sexuel de leur tat de sant LES DROITS DES PERSONNES VIVANT AVEC LE SIDA 1 Droit une vie sexuelle et sentimentale pleine et satisfaisante comme tout le monde 2 Droit la qualit des traitements m dicaux et des services sociaux sans aucune forme de discrimination que ce soit face l orientation sexuelle au genre au diagnostic la situation financi re ou la race 3 Droit l information claire et d taill e sur toutes les proc dures m dicales et sur les risques reli s droit au libre choix et au refus des modes de traitements droit au refus de contribuer la re cherche sans encourir de repr sailles au niveau des t
63. a faveur d une faiblesse comme une blessure soit parce que l invasion est trop massive soit parce que les envahisseurs sont apport s par un animal pig re d insecte chien enrag ou encore parce que les envahisseurs profitent de la faiblesse des barri res transport par l alimentation infections sexuellement transmissibles ce stade les premi res lignes de d fense de l organisme sont constitu es par ce que l on nomme l immunit inn e Il s agit de m canismes simples qui comptent parmi les plus anciens dans l volution de l immunit On trouve ces moyens de d fense chez la plupart des tres vivants les insectes notamment n ont pas d autre syst me de d fense Les diff rents m canismes en jeu op rent en deux tapes la reconnaissance des objets trangers puis leur limination L immunit inn e est avant tout le fait de prot ines et de cellules qui circulent partout dans le corps aussi bien dans le sang et les vaisseaux lymphatiques que dans les tissus jusque sous les muqueuses et la peau L avantage de ce mode de d fense est la rapidit dela r action qui ne d pend que du temps de prise de contact ll s agit donc de moyens de d fense imm diats Fig 11 Immunit inn e le compl ment 2 Reconnaitre ce qui est tranger L objectif atteindre tant l limination de tout ce qui est tranger la premi re t che remplir est d identifier les intrus Reconna tre signifie ici que la prot ine de l immunit
64. a reconnaissance d une image beaucoup plus pr cise et caract ristique de cet ennemi appel l antig ne Celui ci n est pas constitu par l agent pathog ne en entier mais par un chantillon suffisamment caract ristique un peu comme son portrait ou son empreinte L antig ne de telle bact rie ce sera un bout de son enveloppe ext rieure ou de ses constituants internes ou encore une prot ine toxique qu elle produit Le reconna tre c est identifier son propri taire coup s r Bien videmment ce syst me n est pas toujours aussi parfait et parfois l antig ne reconnu n est pas la meilleure repr sentation de l envahisseur Si tel est le cas la r ponse immunitaire sera moins efficace Fig 13 Dessins originaux de Paul Ehrlich reproduits de Proceedigs of the Royal Society B 1900 66 424 e le syst me immunitaire page 42 microbe 1 microbe 2 extr mit forme constante Fc r cepteur Fc capture par les phagocytes activation du compl ment 2 reconnaitre l envahisseur l anticorps L anticorps est pr cis ment le moyen de reconna tre un antig ne Cette reconnaissance fonctionne comme la pi ce du puzzle qui correspond au trou restant ou comme la bonne clef qui s ins re dans la serrure c est trouver la pi ce dont la forme correspond celle dont on dispose La correspondance entre les deux pi ces l affinit qu elles ont l une pour l autre va d terminer l efficacit de cette reconnaissa
65. age wikipedia 39 Illustr Inhibiteur non analogue nuclosidique de la transcriptase inverse 40 Tableau Inhibiteurs non analogues de la transcripase inverse 41 Illustr Inhibiteurs de la prot ase 42 Tableau Inhibiteurs de la prot ase 43 Illustr Inhibiteurs d entr e 44 Illustr Processus d int gration et inhibiteurs 45 Tableau Combinaisons dose fixe 46 Graph Courbe de concentration temps typique d un m dicament pris par voie orale 47 Graph Courbe de concentration d un traitement continu 48 Graph Traitement continu diff rence selon la fr quence des prises 49 Graph Courbe typique d tude de pharmacodynamie 50 Graph Limites de concentration recherch es pour un traitement continu 51 Graph Activit du m dicament et d veloppement de r sistance 52 Tableau R sum des mutations associ es au lopinavir 53 Illustr Mutations de r sistance au lopinavir dans la prot ase 54 Tableau D finitions de quelques termes relatifs aux r sistances 55 Graph Diminution de l efficacit de l AZT avec l accumulation de r sistances 56 Graph Arbre phylog n tique des virus simiens et humains 57 Graph Zone g ographique de transmission du H 1 M du singe l homme 58 Graph Evolution d mographique des villes de l ouest de l Afrique centrale 59 Graph Mod le de Fiebig et marqueurs permettant le d pistage 60 Illustr Transmission du viH travers les muqueuses 61 Graph Transmission naturelle m re enfant
66. aginal ou anal Mais dans ce dernier mode il y aurait e e o pr vention de la transmtilsionhdpiuia e page 155 un peu plus souvent deux trois ou plus de variants viraux transmis En cas de contamination par le sang il n est pas surprenant de trouver plusieurs variants diff rents du VIH puisqu il n y a pas de filtre Ce r sultat renforce l id e d une difficult de passage plus ou moins grande selon la muqueuse traverser Mais il reste expliquer ce m canisme de goulot qui s lectionne drastiquement la population virale transmise Face cette incertitude les travaux foisonnent pour apporter une explication Ainsi David Butler et ses coll gues en tudiant aussi les cas de transmission survenues dans une tude men e avec des couples s rodiff rents n ont trouv que des transmissions par du virus libre dans une tude sur la contamination r cente de quatre hommes contamin s par leur partenaire Bien que les muqueuses vaginales et anales figurent parmi les plus tudi es elles ne sont pas seules en cause dans la transmission sexuelle du viH Les hommes peuvent galement tre contamin s par les fluides corporels travers les muqueuses du p nis La partie la plus vuln rable est constitu e par les muqueuses du pr puce tr s riches en cellules de Langerhans L observation ayant t faite tr s t t que les zones g ographiques de l Afrique o la circoncision est tr s r pandue coincident avec celles o la pr val
67. ai veillez en informer le m decin En revanche ne signez pas si vous n tes pas certain de pouvoir poursuivre l essai sur toute la dur e ou si vous doutez de pouvoir r ellement suivre ses contraintes Le recueil du consentement des mineurs non mancip s ou des personnes atteintes de troubles psychiatriques est diff rent Le consentement est demand aux parents ou au tuteur l gal La participation de personnes incarc r es des essais cliniques est galement possible mais dans la pratique elle est rare 2 de quelles garanties puis je b n ficier Plusieurs tapes pr c dent le d marrage d un essai clinique Outre la r flexion fournie par ceux et celles qui l ont concu qui ne suffit pas toujours pour assurer le maximum de respect des consid rations thiques d autres comit s se prononcent dans le cas des essais men s sous l gide de l Agence Nationale de Recherches sur le sida ANRS l Action Coordonn e n 5 AC5 est la cellule qui labore et discute le programme des recherches cliniques De fa on plus ou moins pr coce les associations constituant le groupe inter associatif TRT 5 sont consult es pour donner leur avis sur la m thodologie de chaque essai ainsi que sur ses aspects pratiques et thiques Ensuite l essai est soumis l approbation d un cPP Comit de Protection des Personnes Ce groupe n est pas un comit d thique proprement parler sa mission est de veiller l accord entre le protocole
68. algr des fonctions similaires les prot ines de viH 2 sont un peu diff rentes Ainsi leur poids mol culaire diff re le g ne aac code pour p16 p26 et p12 les glycoprot ines d ENv sont gp86 et gp105 La position des g nes de r gulation et accessoires est un peu diff rent Le r le pr cis de vex est actuellement encore l tude Il pr sente certaines similitudes avec vPR Mais il reste aussi aux chercheurs comprendre comment viH 2 se passe de veu Si c est le sous type B qui a servi de mod le pour la recherche clinique c est bien parce qu il domine largement les autres dans les pays occidentaux Etats Unis et Europe o on a d couvert le virus Cependant les sous types non B sont largement plus r pandus dans le monde le sous type C tant celui qui infecte probablement pr s de la moiti des personnes vivant avec le VIH Fig 30 Carte de r partition des sous types de viu 1 M dans le monde e o o J infection viH page 84 sane MENNN m m mm EE m 800g ue m ac EN v opuoui 9 suep Wy od suner Ovw 20 L HIA 9p sed snos sep 8002 UO HIA 9 2048 enbueue DE 3 10 uonniedey uenja seuuos4ed ep e quioN suo 9 ez e Sog ep euueueueeqns enbujs suoypw g s e s e ep 1ss pns np W pns np arse UoyIRY Z L ES op eum enbugum uou 4 e e b 000 01s pont 000 oez ep 000 022 000 OFZ 9p yioed 1e Weuo eupoid je Seque Wel ep one psou np enbuje uou Le 000 09S ep ep
69. anscriptase inverse n ont pas tous la m me importance Elles ne sont pas non plus toutes responsables de r sistance crois e Sauf pour quelques mutations tr s efficaces il faut l accumulation de plusieurs mutations pour rendre un de ces m dicaments totalement inefficace on place la barri re plus haut pourrait on dire ll en est de m me pour les inhibiteurs de la prot ase Au contraire pour les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse ou pour les anti int grase une ou deux mutations dans les g nes respectifs vis s par ces mol cules suffisent les rendre inefficaces Pour qualifier cela on parle de barri re g n tique haute dans le cas des NTI et des iP ou basse pour les INNTI o les 11 L un des objectifs primordiaux de la recherche de nouveaux m dicaments est bien videmment de trouver de nouvelles mol cules capables de rester efficaces contre des populations de virus ayant acquis des r sistances une ou plusieurs classes de m dicaments Les derniers arriv s ont pour beaucoup t s lectionn s pour cela C est vident pour les repr sentants de nouvelles classes raltegravir inhibiteur d int grase ou maraviroc inhibiteur de ccR5 Mais c est aussi le cas de l etavirine dans une classe les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse o pendant longtemps la r sistance une mol cule de la classe signifiait la perte de recours toute la classe 6 r sistances multiples L
70. anscriptases inverse B prot ines p9 de la nucl ocapside 9 g nome viral ARN Le viH appartient la famille des lentivirus En effet son d veloppement chez son h te est lent rien voir avec d autres bestioles comme le virus Ebola capable de tuer leur h te en une poign e de jours le via se d veloppe g n ralement sur des ann es Le viH est fragile Hors de son h te l air libre il ne subsiste pas longtemps Rien voir avec des virus comme la grippe capables de se transmettre dans l air Le viH a besoin de protection pour subsister et donc pour se transmettre Fig 25 Le virus de l immunod ficience humaine vik 1 p n trer dans une cellule Ce n est pas simple de p n trer dans une cellule Chaque cellule poss de des m canismes qui g rent ses changes avec l ext rieur en fonction des t ches qu elle doit accomplir et rien de plus Pour un virus p n trer dans une cellule c est poss der un m canisme d entr e original en d tournant et en exploitant des m canismes cellulaires dont ce n est pas la fonction premi re Pour cela la surface du viH est recouverte d esp ces de champignons constitu s par ses prot ines d enveloppe Chacune est un assemblage de six prot ines trois gp41 GlycoProt ine poids mol culaire 41 kiloDalton formant le pied du champignon et trois gp120 constituant le chapeau Il faut imaginer le milieu ext rieur comme extr mement hostile pour un virus tel que le viH Dans le sang com
71. ansmettre une maladie de facon directe ou indirecte la contagiosit tant le potentiel de transmission d une maladie d individu individu Les connaissances et les donn es pid miologiques sont obtenues en faisant des enqu tes men es dans la population concern e Contrairement aux essais cliniques les enqu tes sont des observations m thodiques ne devant modifier en rien la vie de ceux qu on observe Les enqu tes sont de diff rents types transversales il s agit d une photo de la situation tudi e un instant donn Ce type d enqu te s il est facile r aliser et limit en temps pr sente aussi le risque de ne voir que ce qui est sa port e et de ne pas tenir compte des volutions et des changements longitudinales il s agit d tudier une probl matique au fil du temps sur un groupe de gens Le principal probl me de ce type d tude est le risque de perdre des participants au cours de l tude ce qu on appelle l attrition Elles peuvent tre longues et co teuses cas t moin ce sont des tudes r trospectives c est dire utilisant des donn es d j r colt es pour y rechercher des relations int ressantes Elles sont peu co teuses mais la validit des r sultats est en g n ral assez faible Les autres tudes m ta analyse ce sont des travaux consistant rassembler les donn es du plus possible d tudes sur un th me donn afin d obtenir une puissance statistique et une vue
72. articipant l entr e de virus qui apparaissaient plut t tardivement dans la maladie En effet le ligant naturel de ce r cepteur la chimiokine CxcL12 anciennement SDF 1 se r v lait capable de bloquer l entr e du virus en exp rience in vitro d s lors qu elle occupait tous les r cepteurs des lymphocytes Rapidement apr s les chercheurs ont mis en vidence que le CCR5 servait de cor cepteur aux vH plus pr coces L encore ses ligants taient capables d inhiber l entr e du vin in vitro voir la gestion des d placements p 65 Ce sont ces d couvertes qui ont rapidement permis d expliquer un premier myst re de personnes qui malgr une exposition au virus avaient r sist l infection elles poss daient une mutation g n tique rendant inactifs les r cepteurs ccrs de leurs cellules Ces d couvertes ont donn deux id es lt En inhibant les r cepteurs utilis s par le VIH pour entrer dans la cellule on peut bloquer son entr e Ce proc d a l avantage de ne pas agir sur une prot ine virale et donc peut tre de ne pas induire de r sistance du virus S il existe des gens chez qui le ccRs ne fonctionne pas et qu ils sont bien portants c est probablement que l on peut bloquer le ccRs sans risquer de cr er de probl mes majeurs De nombreux produits ont t test s dans ce but Finalement des essais cliniques ont merg plusieurs anti ccrs dont le premier obtenir une autorisation de mise sur le march e
73. as la cause premi re le virus il n est pas possible de les interrompre sans quoi la r plication reprend aussit t Un probl me nouveau appara t alors la r sistance du virus aux m dicaments Le peu de r plication virale qu autorise une baisse d efficacit du traitement suffit pour voir appara tre des virus r sistants Il faut alors composer un nouveau traitement partir d autres mol cules efficaces pour bloquer la r plication du virus ainsi modifi voir r sistance du virus p 127 Cette baisse d efficacit est souvent due en premier lieu aux irr gularit s de prises de traitement des personnes C est que les effets ind sirables de ces combinaisons de traitement sont nombreux et parfois difficiles supporter Mais l insuffisance d efficacit du traitement s explique aussi par d autres causes L absorption des m dicaments et leur efficacit sont loin d tre identiques chez tout le monde Ainsi de nouvelles mol cules sont test es de nouvelles pistes th rapeutiques sont explor es et de nouveaux m dicaments sont mis sur le march La pression est triple Le d veloppement de r sistances du virus rend n cessaire de disposer de nouveaux produits Les effets ind sirables des produits incitent en trouver d autres moins intol rables La concurrence entre industriels pour lesquels ces produits sont attractifs active la fi vre de la recherche Et puis la n cessit de combiner les produits a fait merger des
74. atteindre 20mg l Au bout de cing fois la demi vie on aura limin 97 96 du m dicament Cette valeur de cing fois la demi vie est prise comme base de calcul pour valuer le dosage des m dicaments Pour exprimer l limination d un m dicament les pharmacologues emploient aussi la clairance Cette valeur exprime la proportion de produit limin du sang dans un organe en fonction du d bit qui le traverse Ainsi on parle par exemple de clairance r nale pour exprimer en chiffres l limination d un m dicament par les reins Il existe diff rentes mani res de calculer la clairance L une d elles consiste diviser la dose de m dicament administr e par autre param tre l aire sous la courbe de concentration AUC area under the concentration time curve Les recherches s int ressent donc l une ou l autre de ces mesures puisqu elles sont directement d pendantes l une de l autre Ainsi par exemple si la valeur de l aire sous la courbe est doubl e par rapport la normale cause d une interaction entre deux m dicaments il suffira de diviser la dose du m dicament mesur par deux pour retrouver sa valeur initiale Traitement continu comme pour de nombreux traitements de maladies chroniques les antir troviraux sont des traitements pris au long cours Dans le cas de prises successives la courbe de concentration montre une succession de phases d absorption et d limination qui progresse jusqu atteindre une valeur stable Cel
75. avage il ne reste dans le r cipient que les prot ines retenues par les anticorps fix s la paroi Il reste ensuite appliquer une m thode de coloration Elle consiste verser dans le r cipient une solution d anticorps secondaires capables de se lier aux complexes anticorps prot ine de rincer ce m lange pour liminer le surplus non fix puis d ajouter une substance colorante se liant aux anticorps secondaires et de rincer nouveau le surplus non fix pour rendre visibles les prot ines recherch es Les tests ELISA de d pistage du viH permettent de d tecter des anticorps anti viH dans un chantillon de s rum sanguin d une personne test e d o le terme de s ropositivit sans en mesurer la quantit Ce sont des tests qualitatifs qui sont consid r s comme positifs au del d un seuil Leur qualit est d termin e par la sensibilit qui exprime le risque de d tecter des faux n gatifs et la sp cificit qui exprime le risque de faux positifs Plusieurs industriels commercialisent ces tests en formule pr te l emploi Les tests combin s utilis s aujourd hui d tectent aussi bien des anticorps dirig s contre le vin 1 que le vin 2 et l antig ne P24 Ils am liorent ainsi la sensibilit du test et donnent un r sultat plus t t au cours de la s roconversion Le test ELISA est actuellement le moyen le plus conomique de d pister le vin Les tests de d pistage rapides du vx sont des tests de d tection d anticorps fab
76. avait ici en jeu deux prot ines virales les prot ines d enveloppe gp120 et gp41 o o l infection He e page 73 Fig 26 Liaison du viH sa cellule cible Cibles virales Dans les moyens que le vin emploie pour s accrocher une cellule et y p n trer tout s accorde pour d signer sa cible privil gi e les cellules exprimant leur surface la fois les r cepteurs cp4 et les r cepteurs aux chimiokines ccRs ou cxcR4 Cela d signe videmment les lymphocytes T auxiliaires puisque ces prot ines sont une de leurs caract ristiques Est ce pour autant la seule population de cellules que le viH est susceptible d infecter Non Le virus est aussi capable de p n trer dans diverses autres cellules en particulier les macrophages et les cellules dendritiques Si l entr e du viH dans ces cellules n est pas aussi facile elles l aident dans sa t che puisque leur r le est pr cis ment de capter les l ments trangers De plus la prot ine du virus qui lui sert s accrocher la gp120 est aussi capable de se fixer un r cepteur pr sent dans la membrane des cellules dendritiques appel DC SIGN C est m me un r cepteur caract ristique de ces cellules Apr s capture le viH est capable d infecter ces cellules en y installant son g nome converti en ADN Si cette manceuvre est grandement facilit e dans les lymphocytes lorsqu ils sont activ s elle est n anmoins rendue possible dans ces autres cellules par une des pr
77. cacit du syst me immunitaire des mammif res dont nous faisons partie c est la fois l extraordinaire diversit des r ponses possibles aux agressions dont nous pouvons tre victimes et la qualit de l organisation du syst me et sa capacit apprendre puis restituer son exp rience avec toujours plus d acuit mais aussi de tol rance Face un envahisseur les soldats du syst me immunitaire n agissent pas de mani re d sordonn e chacun a un r le pr cis et agit selon les ordres Ce sont les lymphocytes qui assurent la coordination du syst me Les l ments de l immunit inn e montent la garde et assurent les d fenses en premi re ligne Lorsqu ils ont capt quelque chose ils d clenchent l alarme par divers signaux et font remonter au niveau du commandement l identification de l envahisseur ce stade les d cisions prendre sont de deux ordres d une part employer les moyens appropri s et d autre part moduler l intensit de la r ponse Ces choix seront surtout guid s par l exp rience acquise e e le syst me immunitaire page 61 bact rie S e cellule d cellule NK IL 12 IFN IL 4 cellule dentritique TNF f anticorps Dans le choix des moyens les lymphocytes Th ou T cb4 disposent de deux types de r ponse soit humorale c est dire en favorisant la production d anticorps soit cellulaire en stimulant surtout les macrophages Ce choix d pend essentiellement des cond
78. canisme utilis pour cela est simple ces cellules expriment leur surface une prot ine un r cepteur sp cifique qui reconna t les prot ines du compl ment Certaines cellules de l immunit inn e les macrophages et les cellules dendritiques poss dent sur la surface ext rieure de leur membrane des r cepteurs capables de reconna tre directement les formes trang res et de s y fixer Il s agit d une famille de r cepteurs appel s Toll like scavenger et r cepteurs mannose selon leur mode d action ou selon le type de choses auxquels ils se fixent Fig 12 Les macrophages et la phagocytose 3 Eliminer ce qu on a reconnu La plupart des cellules de l immunit ont la facult de pouvoir absorber et d truire les objets liminer par un processus appel phagocytose un terme issu du grec phagein qui signifie manger C est avant tout le r le dans la famille des cellules my loides de tous les phagocytes notamment les neutrophiles et en particulier d un type de cellules les macrophages un mot signifiant selon la racine grecque les gros mangeurs Mais d autres cellules de l immunit ont aussi cette capacit La phagocytose consiste pour un macrophage entourer l objet liminer jusqu former avec la membrane une bulle interne le phagosome qui le retient Interviennent ensuite des m canismes de destruction comme l injection dans cette bulle de produits redoutablement destructeurs comme de l acide nitrique ou de
79. ce de contact avec l ext rieur est la plus tendue Les v g tations et les amygdales appartiennent ce r seau Dans cet ensemble la plus grosse concentration de cellules immunitaires se trouve dans les tissus lymphatiques qui entourent l intestin e o e le syst me immunitaire page 31 Autre organe de l immunit la rate cumule diverses fonctions et constitue une zone d changes des cellules du syst me De ce qu on en conna t la rate remplit deux fonctions elle fait partie des organes lymphoides secondaires comme les ganglions et permet l change d informations entre cellules de l immunit elle joue un r le dans la r gulation de la formation et de la destruction des globules rouges et d autres composants du sang notamment les facteurs de coagulation On identifie moins spontan ment les organes n cessaires au renouvellement des cellules du syst me immunitaire Comme la plupart des cellules du corps le syst me immunitaire renouvelle r guli rement ses acteurs Les nouvelles cellules immunitaires sont issues d une lign e particuli re capable de donner naissance l ensemble des cellules de l immunit Ce sont des cellules souches M me si elles sont susceptibles de circuler partout dans le corps elles sont localis es dans la moelle osseuse Les grands OS les tibias notamment en sont tr s riches Le syst me de production des cellules de l immunit comporte un autre organe la fonction tr s particuli
80. ces r cepteurs Mais elle a aussi un r le essentiel dans la lib ration de nouvelles particules virales Des travaux de recherche r cents ont montr que sans veu les nouveaux virus produits restent prisonniers de la membrane cellulaire ll pourrait s agir d un m canisme de d fense que vPu est capable de bloquer o o l infection He e page 83 Les fonctions de toutes ces prot ines telles que d crites ici ont t identifi es par les chercheurs au fil de nombreuses ann es de recherche Pour autant cette description n est pas exhaustive Certains m canismes sont actuellement clairement lucid s d autres ne le sont que partiellement D autres restent peut tre encore d couvrir Un des moyens de recherche pour comprendre ces m canismes se situe dans l tude des diff rences entre les virus humains et ceux des singes Par ailleurs si les m canismes d couverts se r v lent le plus souvent tre des moyens pour le virus de faciliter sa reproduction la recherche en physiopathologie d couvre r guli rement que la pr sence de ces prot ines dans l organisme est capable de perturber d autres m canismes sans que cela ait forc ment un lien direct avec le vin 5 le vin 2 Il n y a pas de diff rences majeures entre le g nome de viH 1 et VIH 2 On y trouve les m mes genes et les m mes fonctions une diff rence pr s le viH 2 n a pas de g ne veu et poss de au contraire un g ne appel vex Hormis cette diff rence et m
81. ceux dont les tudes sont un peu loin de trouver les rep res n cessaires pour comprendre plus facilement les chapitres suivants de ce guide qui vous feront plonger au c ur du vivant la cellule La cellule c est l unit de base du vivant Autrement dit tout tre vivant est constitu d au moins une cellule En quelques milliard d ann es l volution du monde vivant a conduit des cellules se regrouper se r partir les t ches et se sp cialiser en r alisant ainsi des regroupements de plus en plus complexes Ce sont eux qui constituent les plantes les animaux et bien entendu l tre humain C est en 1838 par Matthias Schleiden et Theodor Schwann que va tre nonc e la premi re fois la notion de cellules vivantes Leurs observations du mat riel vivant les conduit affirmer que tous les organismes sont faits de petites unit s les cellules e e o biologie page 7 C est la base de la th orie cellulaire Elle peut s noncer de la mani re suivante lt La cellule est l unit de base du vivant tous les tres vivants sont faits de cellules Toute cellule provient d une autre cellule c est le principe de la division cellulaire La cellule est individuelle en ce qu elle est d limit e physiquement par une membrane qui r gle les changes entre la cellule et son environnement La cellule renferme toute l information n cessaire son fonctionnement et sa reproduction son g nome Ces quatr
82. charge virale Le mod le g n ralement adopt pour caract riser cette efficacit est une courbe montrant la variation du param tre qui caract rise le mieux l effet recherch en fonction de la concentration de m dicament Fig 48 Traitement continu diff rence selonla fr quence des prises TROIS PRISES PAR JOUR DEUX PRISES PAR JOUR temps H Ce mod le d crit l efficacit maximale Emax comme une valeur limite au del de laquelle il ne sert plus rien de chercher augmenter la concentration Pour caract riser la courbe de mont e en puissance on cherche souvent connaitre la concentration qui permet d atteindre la moiti de cette efficacit maximale soit donc 50 96 de Ema Cette valeur est appel e EC On peut de m me d finir l efficacit 90 96 de la concentration maximale ECoo Fig 49 Courbe typique d tude de pharmacodynamie Emax effet concentration dans le sang e e outils suppl mentaires page 123 L tude de l efficacit d un antir troviral se fait souvent au laboratoire in vitro Ce que l on cherche alors conna tre c est la capacit du m dicament r duire la r plication du virus On cultive donc le virus dans un milieu de cellules susceptibles d tre infect es et on mesure la quantit de virus produit L introduction du m dicament tester dans la m me culture permet de mesurer de combien la mol cule test e r duit la p
83. cible fortement mutante 4 2 2 Pression de s lection 4 2 3 D crire les mutations 4 2 4 Mesurer les r sistances m dicamenteuses Cas particulier le tropisme du virus 4 2 5 R sistances crois es et barri re g n tique 4 2 6 R sistances multiples 4 2 7 Archivage des r sistances 4 3 Origine et histoire 4 3 1 Fausses pistes 4 3 2 Les lentivirus dans le r gne animal Les tudes phylog n tiques 4 3 3 Le passage du singe l homme 4 3 4 Ingr dients d une pand mie 5 Pr vention de la transmission du vin Epid miologie et pr vention 5 1 D pistage et diagnostic Elisa Western Blot Tests rapides 5 2 Transmission sexuelle du vin 5 3 Antir troviraux pour la pr vention 5 3 1 Transmission m re enfant 5 3 2 Traitement de prophylaxie post exposition 5 3 3 Recherches sur la prophylaxie pr exposition et les microbicides 5 3 4 R le du traitement antir troviral sur le potentiel infectieux des s ropositifs Efficace efficient effectif 5 4 Recherche vaccinale 6 La recherche clinique 6 1 Comprendre les essais cliniques 6 1 1 Pourquoi fait on des essais cliniques 6 1 2 Qu est ce qu un essai clinique 6 1 3 Pourquoi ne puis je pas avoir simplement acc s aux produits dont j ai besoin 6 1 4 Phase le produit est il s r 6 1 5 Phase Il le produit sert il quelque chose Combien de participants faut il dans un essai 6 1 6 Phase Ill comment le produit se comporte dans les conditions r elles 6
84. comprim s uniques combinant plusieurs antir troviraux et m me r cemment l association des industriels pour cr er de tels m dicaments En voici une liste Fig 45 Combinaisons dose fixe COMMERCIAL DCI ADDITIONN S INDUSTRIEL AMM FRANCE Combivir zidovudine lamivudine GSK 18 03 1998 Trizivir zidovudine lamivudine abacavir GSK 28 12 2000 Kivexa lamivudine abacavir GSK 17 09 2004 Truvada tenofovirDF emtricitabine GILEAD 21 02 2005 Atripla efavirenz tenofovirDF emtricitabine BMS GILEAD 13 12 2007 6 pistes en d veloppement La recherche reste vive dans le domaine des antir troviraux De nombreuses quipes de recherche sont l oeuvre que ce soit sur la piste de nouvelles mol cules appartenant aux anciennes ou aux nouvelles classes th rapeutiques D autre part la recherche de solutions in dites n a jamais cess ll est toujours rassurant pour les s ropositifs ayant une longue exp rience des traitements de voir la liste des pistes explor es s allonger Mais il ne faut pas oublier que de nombreuses ann es sont n cessaires pour passer du laboratoire de recherche la pharmacie en bas de chez soi Et entre temps un nombre consid rable de ces pistes sont abandonn es parce qu elles se r v lent infaisables parce que les produits s av rent toxiques pour les organismes ou seulement intol rables la dose n cessaire pour assurer leur efficacit Mais parfois aussi des pistes de recherche n aboutissent pas
85. concerner vous r pondez aux crit res d inclusion L inconv nient est que votre m decin n a pas toujours connaissance de ce que d autres quipes de chercheurs r alisent dans d autres services ou d autres h pitaux Act Up Paris a cr un magazine Protocoles destination des personnes vivant avec le viH afin de les informer des essais cliniques qui les concernent Cette publication bimestrielle est distribu e dans de nombreux services hospitaliers Vous pouvez aussi consulter le site internet www actupparis org ou bien nous appeler au 01 49 29 44 75 pour vous renseigner Certaines associations tudient les diff rents essais cliniques en France Ce sont principalement celles qui constituent le groupe inter associatif TRT 5 Actions Traitements Act Up Paris Aides Arcat Sol En Si Sida Info Service Nova Dona Dessine moi un mouton www trt 5 org 2 comment s inscrit on comme volontaire dans un essai clinique Chaque essai s adresse une population diff rente de personnes infect es Les personnes appel es y participer sont d finies par les crit res d inclusion celles qui en sont exclues sont d finies par les crit res d exclusion Les crit res sont stricts en g n ral et certains permettent une lecture souple Par exemple certains m dicaments que vous prenez sont incompatibles avec ceux de l tude Lorsque votre m decin vous propose de participer un essai il vous met directement en contact avec les moniteurs
86. construire un brin compl mentaire d un des deux brins de l ADN L ARN ressemble norm ment l ADN Il n y a que deux choses qui distinguent ces mol cules Les nucl osides qui constituent l ARN sont Ad nine Guanine Uracile et Cytosine A G U et C Autrement dit ici l Uracile a remplac la Thymine La diff rence est assez mineure Il semble que dans son volution le monde du vivant ait s lectionn la thymine pour l ADN parce que cette mol cule est plus stable que l uracile ce qui assure une meilleure conservation du message g nomique Ce besoin de stabilit est bien inf rieur pour l ARN dont l existence est plus ph m re lt Le ribose a remplac le d soxyribose Il s agit d une tr s petite diff rence de structure de ces sucres qui constituent la charpente du ruban N anmoins les l men r sultant ne sont pas identiques et ne peuvent pas tre confondus La transcription consiste donc copier un bout de l ADN en un message en ARN appel pour cette raison ARN messager ou ARNm Pour savoir exactement ce qu il faut copier les enzymes qui interviennent vont se baser sur deux informations crites dans l ADN Un segment pr curseur permet la transcriptase de d terminer pr cis ment le d but de la s quence copier Il contient aussi des informations capables de r guler la transcription Un segment terminal permet de rep rer la fin Ces segments d limitent ainsi la partie copier Une zone
87. ction d une r ponse immunitaire adapt e Des mol cules capables de bloquer ces tapes doivent donc tre particuli rement efficaces et rapides pour y parvenir Deux pistes ont t d velopp es dans ce sens celle d un inhibiteur de fusion et celle plus originale dans la famille des antir troviraux des inhibiteurs de ccRe 1 inhibiteur de fusion l aura fallu de nombreuses ann es pour mettre au point le T20 Invent e par des universitaires am ricains en 1990 cette norme mol cule est en fait un peptide une petite chaine de 36 acides amin s comparable une miniprot ine Autant dire que sa fabrication chelle de m dicament a aussi constitu un probl me elle n cessite pour sa fabrication 44 produits diff rents et 106 r actions chimiques Mais la nature du produit pose un autre probl me le syst me digestif tant congu pour d grader les prot ines absorb es cette voie n est pas utilisable Il faut recourrir l injection De plus le syst me immunitaire tant fait pour liminer les prot ines inconnues il tait aussi craindre que le m dicament puisse devenir sa cible Heureusement les essais cliniques ont lev ces incertitudes La forme du T20 a t congue pour coller un segment de la prot ine gp41 Cette prot ine sert de harpon pour ancrer le virus la cellule cible Puis elle se replie afin de rapprocher les membranes jusqu se toucher voir p n trer dans la cellule p 73 Le T20 se f
88. d une part et la diversit de forme de ces r cepteurs port s par la population de lymphocytes r d autre part qui permettent de scruter les pitopes voir reconna tre l envahisseur l anticorps p 45 pr sent s par les cuH Comme dans le cas des lymphocytes B porteurs d anticorps les nouveaux lymphocytes r naifs sont la recherche de la forme compl mentaire qui leur sera apport e par une cellule pr sentatrice d antig ne L encore lorsque cette reconnaissance se produit le lymphocyte sera activ Et bien entendu ici aussi les cellules activ es vont se multiplier cr ant ainsi une population de nombreux clones qui poss dent tous la m me forme de reconnaissance d multipliant les forces lanc es dans la bataille En encore une fois l issue des combats le syst me va garder la trace et m moriser le souvenir de l ennemi rencontr puisque quelques cellules issues de ces rangs vont acqu rir un caract re de long vit et vont alimenter le r pertoire des pathog nes connus en devenant des cellules m moire Fig 18 Activation des lymphocytes T et m morisation 1 CD4 cps et thymus ll reste deux questions r soudre pour tout comprendre dans cette histoire Qu est ce qui fait la diff rence entre CMH de classe qui pr sentent des chantillons issus du recyclage des cellules et CMH de classe II qui pr sentent des chantillons des ennemis captur s Comment le syst me de reconnaissance fait il la diff rence entr
89. dans le tissu lymphoide intestinal que la concentration de cellules T cb4 activ es exprimant ccR5 semble la plus lev e ce qui permet de comprendre la localisation des ravages aux premiers temps de l infection Pour l anecdote une poque o on ne le savait pas encore cette localisation massive de l infection dans le tissu lymphoide a permis l quipe de l institut Pasteur d isoler le virus plus rapidement puisqu ils le recherchaient dans les ganglions que leurs coll gues du laboratoire de Robert Gallo qui tudiaient le sang Bien qu il soit touch dans une de ses fonctions essentielles le syst me immunitaire r agit s v rement contre cette attaque au cours de cette phase de primo infection La premi re d fense adapt e qui se met en place est celle des lymphocytes T cp44 et cp8 cytotoxiques ayant d tect l invasion Ces derniers vont se mettre liminer les lymphocytes infect s ce qui ne fait que renforcer leur destruction mais a aussi pour cons quence observable la baisse de la charge virale dans le sang La deuxi me r ponse observable est l apparition d anticorps dirig s contre les prot ines virales C est la d tection de ces anticorps par des tests appropri s qui permet de poser le diagnostic d infection par le VIH Le r le des lymphocytes T cb8 dans le contr le de l infection semble tre la meilleure d fense que l immunit oppose l invasion par le virus La baisse de charge virale qui suit cette acti
90. de choses Toute la cellule et ses diff rentes composantes sont constitu es de prot ines Toutes les prot ines sont produites par les ribosomes Mais pas n importe o Ainsi pour certains types particuliers de prot ines les ribosomes se lient un dispositif particulier interne de la cellule le r ticulum endoplasmique Sorte de sac en labyrinthe d limit par une membrane il est le lieu o sont fabriqu es les prot ines qui seront s cr t es comme la salive ou les sucs digestifs les neurotransmetteurs l insuline ou encore les nombreux signaux mis par les cellules de l immunit les cytokines et bien d autres encore Une fois produites ces prot ines vont tre s lectionn es stock es et transport es par une autre machinerie cellulaire elle aussi form e de cavit s d limit es par des membranes l appareil de Golgi De l les prot ines s cr ter seront transport es dans des petites bulles des vacuoles entour es d une membrane jusqu la surface de la cellule et lib r es au moment opportun par la fusion de la membrane qui les contient avec celle qui limite la cellule Mais le r ticulum endoplasmique est aussi le lieu o sont produits les r cepteurs membranaires Pour communiquer avec l ext rieur les cellules utilisent des prot ines particuli res des r cepteurs membranaires Ces prot ines traversent la membrane ext rieure de la cellule Leur partie ext rieure est sp cialement form e pour servir de
91. de copie de l ARN viral par la transcriptase inverse et que la mutation d un seul nucl otide suffit changer le r sultat de la traduction 4 mesurer les r sistances m dicamenteuses La sensibilit du virus aux diff rentes mol cules m dicamenteuses est mesur e en r alisant des cultures de virus in vitro sur des cellules cibles en pr sence de m dicament La mesure r alis e s exprime g n ralement par l indice ICso qui repr sente la quantit de m dicament n cessaire pour r duire la croissance du virus de 50 96 ic Inhibitory Concentration ou concentration d inhibition Elle est exprim e en ug ml ou en uM ml voir le parcours du m dicament p 1 1 7 Fig 54 D finitions de quelques termes relatifs aux r sistances Sensibilit d croissante du virus un m dicament R sistance Augmentation de l ICs g n ralement exprim e ph notypique comme une augmentation par un facteur n un m dicament in vitro Il a t montr que m me une augmentation de 5 8 fois de l IC est cliniquement significative Test ph notypique D termination in vitro de la sensibilit un m dicament exprim en g n ral par l ICs LUI SUUC ISS IBUIdIS CMPNQUES Uu VIH AULIEITISTIL UIL IGS VIFUS PIEIEVES Ul IZ UlIC DUCI SUI ine pr sentent un ICs sup rieur celui d un virus sauvage on dit qu ils pr sentent une r sistance ph notypique Il ne faut pas perdre de vue que la r sistance ph notypique est un ph n
92. de l AbN r ellement utilisable telle qu elle est d crite ici est appel e un g ne Le patrimoine g n tique de la cellule humaine contient entre vingt et vingt cinq mille g nes Chaque g ne repr sentant une version cod e d une prot ine l expression usuelle des biologistes est de dire que tel g ne code pour telle prot ine fav 4 S Fig 3 Transcription de l ADN vers l ARN e e biologie page 17 Fig 4 Introns et exons Introns et exons Chez les tres unicellulaires primitifs en g n ral le g nome est constitu de la juxtaposition de tous les g nes Chacun est compos d une partie promotrice puis d une partie codante qui sera traduite en une prot ine D une mani re g n rale on d finit comme exon les parties r ellement traduites en prot ines et comme intron les parties dites non codantes C est dire les parties qui ne sont pas traduites en prot ines Dans le g nome d tres plus d velopp s et en particulier chez l tre humain le m lange entre introns et exons est plus complexe D une part notre ADN comporte des segments qui ne sont pas utilis s d autre part il arrive que la partie transcrite en ARN comporte des introns et des exons Ainsi entre la transcription la copie de l ADN en ARN et la traduction la production d une prot ine le message ARN subit une transformation une s quence de reconstruction ou d pissage dite editing mot anglais signifiant montage a
93. de l essai est plus difficile de joindre un essai dont on a entendu parler par le bouche oreille Si vous savez dans quelle r gion il se d roule vous pouvez tenter de joindre le secr tariat de la conEvin Coordination R gionale de lutte contre le Virus de l Immunod ficience Humaine en demandant les coordonn es un service hospitalier de maladies infectieuses de la r gion Ce centre vous communiquera les coordonn es des m decins responsables de cet essai Sinon vous pouvez demander votre m decin traitant de se renseigner qu il soit g n raliste en ville ou m decin hospitalier Ce renseignement sera plus ou moins long obtenir en fonction du degr d implication de votre m decin dans les circuits o ce type d information circule C est aussi afin de contourner ces obstacles que nous avons plaid en faveur de la publication d un registre national des essais cliniques Bien que le principe en ait t adopt par la loi de sant publique d ao t 2004 l AFSSAPS peine encore le rendre effectif terme il doit recenser de facon exhaustive tout essai clinique recrutant en France o o la rechetithe cli iitre page 177 3 que demande la participation un essai Avant tout le respect des modalit s visites m dicales relev de tout v nement survenant au cours de l essai Tout ce qui vous sera demand devra vous tre expliqu dans le d tail au pr alable Notez tout ce qui vous est demand ali
94. de l essai et le respect de la loi sur la protection des personnes participant une recherche biom dicale v rifie que effort et les risques encourus par les volontaires ne sont pas d mesur s par rapport objectif de la recherche Il contr le que tout est mis en uvre pour assurer la s curit des personnes dans l essai et que l int r t des personnes qui participent prime sur celui de la science ou de la soci t L autorit administrative autorisant un essai est l AFssAPS pour les essais de m dicaments ou le minist re de la Sant pour les essais de dispositifs m dicaux Tous es essais doivent leur tre soumis En cours d essai un Comit Ind pendant passe en revue les r sultats de tol rance et d efficacit de fa on pouvoir modifier ou interrompre tout moment l essai si un v nement majeur survient Ceci peut tre une mauvaise surprise apparition de troubles d une gravit inattendue comme une bonne surprise efficacit largement sup rieure ce qui tait attendu 3 peut on tre amen signer plusieurs consentements pour un m me essai Outre le consentement clair pr c dant votre participation votre m decin investigateur peut vous demander de signer un autre document tout moment c est le caslorsque l essai doit tre modifi de fa on substantielle modification de sa dur e modification de l un des traitements etc Ces modifications sont approuv es par le cpp et l aut
95. des vont aussi tre phosphoryl s par les m mes enzymes cellulaires que les bases La particularit des analogues c est de ne pas tre des nucl osides complets ils sont bien capables de prendre place dans la chaine que construit la transcriptase inverse mais leur suite on ne peut plus lier d autres l ments Ils sont tronqu s en quelque sorte Ils r alisent ce que les biologistes nomment un processus de terminaison de chaine Du coup ils bloquent le travail de la transcriptase inverse et donc la r tro transcription de l ARN du virus en ADN en vue de son int gration Bien entendu diff rents analogues nucl osidiques ont t invent s correspondant aux quatre bases de l alphabet de l ADN A C T et G Le tableau de l illustration ci contre indique ceux qui sont ce jour disponibles en France On constate que pour certaines bases plusieurs analogues existent Ils ont t propos s par diff rentes firmes pharmaceutiques et se distinguent souvent par leur efficacit leurs effets secondaires ou leur profil de r sistance des caract ristiques dont il est question au chapitre 4 e e o Pinfection viH page 100 i IH MNT Rs zidovudine AZT stavudine d4T zalcitabine DDC lamivudine 3TC emtricitabine FTC abacavir ABC didanosine DDI t nofovir TDF PMPA La tri phosphorylation des analogues nucl osidiques n cessite un apport d nergie et prend du temps Deux contraintes qui
96. des articles est autoris e condition d en citer la source SIDA DES BASES POUR COMPRENDRE d Act Up Paris SIDA DES BASES POUR COMPRENDRE z LI mJ SIDA DES BASES POUR COMPRENDRE collection information z pouvoir Fabrication ADN de prot ine membranaire OEC PUO RU Ww Moelle osseuse Cellule humaine type SIDA UN GLOSSAIRE a pour but de mieux comprendre les termes m dicaux d interpr ter son bilan sanguin y de participer plus activement au dialogue avec son m decin La cinqui me dition est parue en d cembre 2009 2 SIDA DES BASES POUR COMPRENDRE x e explique toutes les bases de la science aux personnes qui veulent comprendre la recherche scientifique de la lutte contre le sida La premi re dition est parue en mars 2010 a SIDA LE GUIDE DES DROITS SOCIAUX pr sente une information claire et pr cise de tous les droits auxquels peuvent pr tendre les per sonnes s ropositives La troisi me dition est parue en avril 2010 v Ad nine Cytosine lb X i Depuis sa cr ation Act Up Paris revendique l acc s l information 2 Etre inform n est pas un devoir mais la possibilit d agir sur le cours des choses ES X Circulation sanguine Pour permettre chacunE de lutter efficacement contre le sida et de puiser aux meilleures sour j N N N ces l information dont il elle a besoin nous ditons Action bulletin d information sur les en
97. des histoires propos du sida Tant t aliment s par des id es moralisatrices parfois par des fantasmes de complots de punitions divines en exp rience militaire qui a mal tourn il semble que l imagination ait t f conde Les uns se sont appuy s sur le simple fait que les premiers cas aient t identifi dans la communaut homosexuelle des Etats Unis les autres sur l explosion de a pand mie sur le contient africain Puis d autres hypoth ses ont t avanc es tentant de r pandre l id e que le lien entre viH et sipA n allait pas de soi Ces explications n ont jamais eu de fondement ni de soutien scientifique En revanche en 1992 quelques scientifiques travers un article de Jom Curtis proposent une th orie selon laquelle le passage du siv Simian Immunodeficiency Virus e virus quivalent au viH chez le singe l homme aurait pour origine une campagne de vaccination antipolio pratiqu e sur le territoire de l actuelle R publique d mocratique du Congo l poque le Congo belge Cette th se reprise par Edward Hooper s appuie sur la proximit des premiers cas de sida avec les zones de vaccination intensive ainsi que l utilisation de reins de singes pour la production de vaccins Les tenants de cette hypoth se consid rent en effet que la soudainet de l apparition du siba et la simultan it des cas ne peuvent s expliquer par une transmission accidentelle alors que le singe est chass depuis longtemps dans ces r g
98. dministratives comprises demandez si un circuit particulier a t mis en place car il n y a aucune raison de passer 3 heures dans un h pital pour une prise de sang ou un entretien de dix minutes avec le m decin 5 que puis je demander pour faciliter ma participation l essai Demander si vos enfants peuvent rester dans la garderie de l h pital pendant vos examens si vos frais de transport de votre domicile l h pital et retour vous seront rembours s quand les r sultats des examens vous seront ils remis ou tout autre service qui faciliterait votre participation Demandez aussi de quelle facon vous serez inform du d roulement de l essai en ce qui vous concerne personnellement et de fa on g n rale N h sitez jamais demander un service qui pourrait vous faciliter la t che En cas de refus faites le nous savoir afin que nous puissions intervenir aupr s des responsables de l essai 6 ma participation va t elle me co ter quelque chose En aucun cas Tous les frais engag s dans le cadre d une recherche sont la charge du promoteur de l essai Il ne peut vous tre demand de passer la caisse de l h pital m me pour payer le tiers payant d une consultation et les frais de laboratoire Cependant vos soins ou traitements habituels hors essai ne seront pas pris en charge dans le cadre de l essai Dans tous les cas la l gislation actuelle pr voit que ne peuvent participer une recherche biom dicale que les personn
99. douleurs musculaires Mais c tait aussi une preuve parce qu il fallait le prendre toutes les quatre heures donc aussi en pleine nuit Avec l exp rience et les combinaisons m me pour l azr aujourd hui les doses sont devenues infiniment plus tol rables e e o J infection viH page 103 Fig 39 Inhibiteur non analogue nucl osidique de la transcripase inverse 2 non analogues nucl osidiques Lorsque le premier produit capable de bloquer la transcriptase inverse qui n tait pas un analogue nucl osidique a t mis au point on n a rien trouv de mieux que de le qualifier de inhibiteur non analogue nucl osidique de la transcriptase inverse ou plus simplement non nuc INNTI en anglais Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor NNRTI Comme tout enzyme la transcriptase inverse est une prot ine qui de par la forme qu elle a et l assemblage d acides amin s que cela repr sente est capable d aider certaines r actions chimiques Cette forme d termine un site particulier o se produit la r action La forme de la transcriptase inverse du viH est comparable une main dans le creux de laquelle s assemblent les nucl otides la sortie de la main vers le poignet un autre site appartient une autre partie de l ensemble la RNase H Elle est l simplement pour d tacher l ARN de l ADN Les non nucs sont de petites mol cules qui ont la forme n cessaire pour se lier au Site actif de la transcrip
100. dysenterie peut tre sup rieure celle caus e par le viH D autre part l tat de la m re notamment lorsque sa charge virale plasmatique est lev e ou en pr sence de maladies opportunistes peut augmenter le risque de transmission Et donc si la m re re oit un traitement antir troviral pour elle m me non seulement les chances du b b de ne pas devenir orphelin sont augment es mais en plus on r duit consid rablement la pr sence de virus dans le lait maternel tant que le traitement est efficace l s agit l du premier usage des antir troviraux des fins de pr vention de la transmission du viH Le succ s de cette technique pr ventive de la transmission n est d qu l exp rience des cliniciens qui l ont labor Il n y a pas d autre sch ma th orique expliquant ces r sultats que les principes d action des m dicaments employ s tous inhibiteurs des principales tapes de la r plication virale C est pourtant bien sur ces r sultats que vont tre labor s d autres sch mas de techniques pr ventives utilisant des antir troviraux 2 traitement de prophylaxie post exposition En 1995 le cbc Centers for Disease Control d Atlanta aux Etats Unis publie le r sultat d une tude internationale Etats Unis France Royaume Uni laquelle ont particip plus de 700 professionnels de sant qui se sont bless s dans leur pratique en prodiguant des soins une personne s ropositive Ce qui fait l int r t de cette
101. e 0 100 activit croissante du produit e outils suppl mentaires page 131 3 d crire les mutations La description des mutations est une chose assez simple pour quelqu un d habitu la biologie Lorsque ce n est pas le cas cet exercice devient vite un jargon totalement incompr hensible Toutes les difficult s de compr hension peuvent ce stade tre ais ment vaincues en se r f rant si le besoin s en fait sentir au premier chapitre de ce guide Pour le reste le mieux est de prendre un exemple la fig 53 pr sente les diff rentes tapes de la reproduction du viH travers l exemple du g ne de la prot ase la copie de l ARN viral en ADN par la transcriptase inverse au moment de l infection puis la transcription de cet ADN en ARN messager par la transcriptase cellulaire et enfin la traduction de l ARN messager en prot ine par les ribosomes Les acides amin s formant la prot ase ont t num rot s de 1 99 La premi re moiti de la figure repr sente ce sch ma partant du g nome du virus sauvage de r f rence La deuxi me moiti montre le m me sch ma mais dans lequel sont repr sent es les mutations connues comme tant capables de conf rer une r sistance de la prot ase un inhibiteur le lopinavir Bien entendu puisqu elles sont g n r es de mani re al atoire toute autre mutation est possible Ici le sch ma ne pr sente que les mutations conf rant une r s
102. e de la biotechnologie la mod lisation Dans cette technique on construit l aide d outils informatiques une repr sentation virtuelle dans l espace de la prot ine cible un peu comme les images de la figure 42 Sur cette repr sentation on invente un mod le virtuel de mol cule qui s adapte exactement la prot ine Il ne reste plus alors qu fabriquer cette mol cule en laboratoire Les iP sont comme les INNTI de petites mol cules capables de se fixer juste sur le site actif de l enzyme et d y rester attach Ils emp chent ainsi l action normale de la prot ase et donc la maturation finale des nouveaux virus Mais la prot ase du viH n est de loin pas la seule fonction de ce type dans le monde du vivant Nos cellules en utilisent de nombreuses toutes sp cialis es dans la coupure tr s sp cifique de telle ou telle prot ine Il n a donc pas t surprenant de d couvrir que les inhibiteurs de prot ases du vH ou antiprot ases provoquaient des effets secondaires importants Par ailleurs les r sistances vari es que le virus peut d velopper contre ces mol cules a conduit les industriels de la pharmacie en inventer de nombreux tant pour remplacer les produits auxquels les virus pouvaient r sister que pour r duire les effets secondaires Fig 42 Inhibiteurs de la prot ase COMMERCIAL DCI Norvir ritonavir Crixivan indinavir Invirase saquinavir Agenerase amprenavir Viracept nelfinavir Kaletra lopinavir ritona
103. e des cellules du corps Quel syst me de d fense pourrait agir autrement que gr ce une belle organisation et des moyens de communication efficace Comment prot ger l int grit du corps sans relations troite avec ses membres La complexit de cette organisation est telle que tout n en est pas encore compris ce jour Et si le d tail des m canismes d passe sensiblement le cadre de cet ouvrage il est malgr tout possible d en appr cier les aspects les plus importants 1 les moyens de communication Pour communiquer entre elles les cellules de l immunit utilisent une batterie de signaux chimiques et de r cepteurs de surface qui leur sont sp cifiques Ainsi telle cellule plac e dans des conditions pr cises va synth tiser partir d un g ne donn une prot ine signal et la conduire la surface de sa membrane pour la s cr ter Cette prot ine agira sur une autre cellule en tant capt e par un r cepteur sp cifique que cette autre cellule aura exprim dans sa membrane Lorsque cette interaction a lieu le r cepteur d clenche l int rieur de cette autre cellule divers v nements capables de changer son comportement Les signaux utilis s par l immunit sont des sortes d hormones appel s cytokines une famille de substances dans laquelle on trouve divers sous groupes comme les interleukines ou les interf rons ainsi que divers facteurs de croissance 2 la gestion des quilibres Ce qui fait la qualit et l effi
104. e l int rieur et l ext rieur Le nombre de prot ines diff rentes dans une cellule d pend de la taille du g nome Dans une cellule animale elles se comptent par milliers e o e biologie page 11 les quatres bases de l ADN et leur compl mentarit A T C G Guanine Thymine Ad nine Cytosine l j le g nome Le g nome est l ensemble du mat riel g n tique d un tre vivant Il est caract ristique de l esp ce laquelle il appartient Son contenu constitue le sch ma de construction et de fonctionnement de la cellule Chez les tres multicellulaires toutes les cellules sont porteuses du m me g nome conserv dans le noyau de la cellule ce qui explique les termes employ s pour d signer ce qui s y rapporte nucl ique nucl oside eO Chez l tre humain il se r partit en 46 morceaux appel s chromosomes lls existent tous en double exemplaire l un provenant du p re l autre de la m re et sont associ s par paires fig 1 Structure de l ADN Le g nome est constitu d apN Acide D soxyribo Nucl ique Cette mol cule chimique est la forme sous laquelle est crit le message g n tique Elle se pr sente sous l aspect d un long ruban un texte crit l aide de quatre lettres A G T et C Plus exactement les l ments de cette criture sont quatre mol cules chimiques appel es Ad nine Guanine Thymine et Cytosine Chaque mol cule de base
105. e les chantillons du Soi et ceux du non soi La r ponse ces deux questions est le Thymus Dans l analogie militaire le thymus repr sente l cole d officiers On consid re ainsi les lymphocytes T comme les chefs sous l autorit desquelles se trouvent toutes les autres cellules de l immunit Ce sont elles qui sont capables de reconna tre les ennemis parce qu elles l ont appris dans le thymus e e o le syst me immunitaire page 54 cellule dendritique lymphocytes T na f p riph rie bmphocytes T ettecteurs S lymphocytes T activ fr w AN x mort cellulaire i lymphocite T m moire En effet les futurs lymphocytes r issus de la moelle osseuse entrent dans le thymus pour y subir deux s lections La premi re est la capacit de leur TCR interagir avec le CMH Seules les cellules qui en sont capables seront conserv es La deuxi me s lection sera la reconnaissance du soi l issue de cette s lection seules les cellules incapables de reconna tre les antig nes du soi qui leur sont pr sent es autrement dit incapables d auto d truire l organisme seront conserv es Ce sont donc les cellules dont le TCR reconnait une forme inconnue autrement dit une forme priori trang re qui seront conserv s Toutes les cellules qui ne se seront pas conform es ces s lections seront limin es par apoptose Cette s lection extr mement rigoureuse limi
106. e nationale de recherches avec le soutien de d sur le sida et les h patites virales www inpes sante fr e e o postface page 193 D claration fondatrice de la Coalition des personnes vivant avec le sida Denver 1983 En juin 1983 Denver Colorado Etats Unis un mouvement de personnes vivant avec le vin s est forg lors du deuxi me Forum national sur le sida C est lors de ce forum qu on t adopt s le texte fondateur de la coalition des personnes atteintes du sida sous le titre Principes de Denver Nous condamnons toute intention de nous tiqueter comme victimes un terme qui sous entend une d faite et nous ne sommes qu occasionnellement des patients un terme qui sous entend la passivit l incapacit de s en sortir seul et la d pendance vis vis des autres Nous sommes des Personnes vivant avec le sida RECOMMANDATIONS POUR LA POPULATION G N RALE 1 tant donn qu il n existe absolument aucune preuve de propagation du sipA par simple contact informel ou social aidez nous dans notre lutte contre ceux qui refusent de nous toucher qui cherchent nous retirer nos emplois nous expulser de nos logements ou nous s parer de nos amoureux de nos amis et de notre communaut 2 N utilisez pas les personnes vivant avec le sibA comme boucs missaires ne mettez pas l pid mie sur leur dos et ne g n ralisez pas leurs modes de vie RECOMMANDATIONS POUR LES PERSONNES VIVA
107. e noyau le r ticulum endoplasmique l appareil de Golgi les mitochondries toutes sortes de vacuoles Comme toutes ces membranes se ressemblent cela leur conf re une grande plasticit les unes pouvant fusionner avec les autres ou bien se s parer les unes des autres Ainsi la cellule peut int grer des l ments ext rieurs en entourant un l ment ext rieur dans sa membrane puis en d tachant cette partie former une vacuole qui l isole du milieu int rieur C est l endocytose Elle peut aussi excr ter des produits internes Ils sont fabriqu s dans le r ticulum endoplasmique constitu lui aussi de membrane puis ils migrent dans l appareil de Golgi toujours contenus dans un espace d limit par une membrane d o se d tache finalement une autre vacuole qui migre puis fusionne avec la membrane ext rieure c est l exocytose Toutes ces vacuoles sont d nomm es en fonction de leur usage endosomes lysosomes peroxysomes phagosomes e e o biologie page 26 le syst me immunitaire Lorsqu on tudie le corps humain on a coutume de le d crire comme un assemblage de machineries remplissant des fonctions pr cises et comportant des parties bien isol es aux fonctions bien d finies les organes Tout un chacun est ainsi assez facilement capable de situer le syst me nerveux avec le cerveau la moelle pini re et les nerfs le syst me digestif de la bouche l anus en passant par l estomac et les intestins
108. e points peuvent tre r sum s comme suit La cellule est l unit structurale fonctionnelle et reproductrice constituant tout ou partie d un tre vivant v g tal ou animal Mais il faut aussi pr ciser pour tre rigoureux que les virus bact ries et parasites ne sont constitu s que d une partie essentielle certes des l ments constitutifs des cellules L association de cellules constituant un tre vivant multicellulaire ne change rien au principe de cette unit fondamentale mais elle se traduit par une organisation des cellules constitutives r gl e par des changes de coop ration entre elles La caract ristique des tres multicellulaires est aussi de poss der des regroupements de cellules formant des tissus qui se sp cialisent pour la r alisation de fonctions pr cises les organes Malgr cela toutes les cellules d un tre vivant poss dent le m me g nome et sont issues d une cellule unique par division cellulaire C est une graine chez les plantes un ceuf pour les poissons ou les oiseaux ou la fusion du spermatozoide et de l ovule dans le cas des mammif res et de l tre humain C est pourquoi le minimum indispensable pour comprendre les aspects scientifiques de la m decine que nous aborderons ensuite c est de comprendre le fonctionnement de la cellule Cette partie sur la biologie offre toutes les bases minimales n cessaires pour comprendre les autres parties de ce guide et fournit des d finitions tr s utiles
109. e s est trouv e produire quelque chose signant son dysfonctionnement Typiquement il s agit de cellules envahies par exemple par des virus ou bien de cellules dont le m canisme est alt r des cellules canc reuses Le r le du lymphocyte Te est alors de d truire la cellule ainsi d couverte Elle poss de pour cela les m mes m canismes de destruction que les cellules NK c est dire apr s s tre accol e la cellule cible trang re la capacit s cr ter des prot ines capables de perforer la membrane de la cible les perforines et d autres prot ines capables de d clencher le processus d apoptose de cette cible C est cette propri t qui leur a conf r leur d nomination de cytotoxique 2 plan B A ce stade cette belle m canique pourrait sembler parfaite Elle pr sente tout de m me un risque une cellule qui ne fonctionne pas normalement ou bien qui serait infect e par un virus pourrait ne pas exhiber le CMH sa surface Elle deviendrait alors ind tectable tout en tant corrompue En fait il n en est rien La m canique de l immunit consiste toujours prenare pour inconnu et nuisible tout ce qui n est pas reconnaissable Et dans ce r le ce sont des cellules de l immunit inn e qui ex cutent le travail les lymphocytes NK voir les lymphocytes Nk p 40 Elles sont en effet capables d liminer les cellules du soi qui ne pr sentent pas de cmH de classe Cette fonction est encore renforc e par di
110. elle la variole Il eut donc l id e d administrer ses patients l agent de la vaccine animale auquel les humains sont insensibles en vue de les immuniser C est ainsi que naquit la vaccination On se rend compte travers elle que l antig ne l origine de la r action immunitaire cr atrice d anticorps et de leur m morisation n est pas forc ment l agent pathog ne contre lequel on veut se prot ger il suffit qu il lui ressemble e e e le syst me immunitaire e page 49 2 HLA et CMH 1 la marque d identit du soi La question essentielle que se pose l immunit c est de savoir distinguer le soi du non soi Lorsque l on se pose intuitivement la question l chelle de notre existence l id e qui vient assez facilement est celle de la propri t Dans le cas d une biblioth que par exemple les livres qui lui appartiennent sont reconnaissables parce qu ils comportent tous une marque d inventaire de l tablissement On peut ainsi facilement faire la diff rence avec les ouvrages d une autre biblioth que ou bien ceux qui circulent librement De m me on peut aussi se figurer que l appartenance des citoyens un pays est reconnaissable ce qu ils sont tous capables d exhiber une carte d identit commune mais diff rente d un pays l autre Au cours de l volution des esp ces l immunit a d velopp un syst me de ce type En effet toutes les cellules ou presque sont capables de fabriquer une prot ine membranaire qui
111. en d autres aspects restent encore tudier avant l ventuelle application d un tel dispositif telles que les modifications de comportement des personnes utilisant le produit ou plus terre terre le prix auquel cette technique serait disponible ou bien si un tel dispositif pourrait faire l objet d une prise en charge au titre de la sant publique ou de la pr vention des maladies Si l id e des microbicides n est pas du tout bas e sur le m me principe au d part elle tend rejoindre le concept des PREP dans la nouvelle g n ration de produits puisqu il s agit maintenant d exp rimenter des gels d antir troviraux La diff rence essentielle ne r side plus que dans le mode d administration puisque pour les microbicides il est envisag un usage local de produit sur les muqueuses g nitales sous forme de gel appliquer d anneau vaginal diffusant ou encore de suppositoire pour la muqueuse anale Les mol cules les plus en vue sont le Tuc 120 de Tibotec le uc 781 de Biosynthex et le t nofovir de Gilead et quelques autres produits Actuellement en exp rimentation animale il reste mener les essais sur les humains Au d part du concept de microbicides il s agissait plut t d appliquer sur les muqueuses des produits st rilisants Etant donn la fragilit et la sensibilit des muqueuses il n tait videmment pas question d utiliser les classiques aseptisant externes utilis s pour soigner les blessures Ainsi la fin des an
112. ence de l infection VH est faible des chercheurs se sont int ress s au pouvoir protecteur de cette op ration Plusieurs recherches men es dans des pays forte pr valence de l Afrique ont conclu un pouvoir protecteur individuel partiel de la circoncision entre 55 et 65 96 Cette protection s explique principalement par l tat des diff rentes muqueuses Tandis que celle du pr puce externe est comme la peau un polystratifi fortement k ratinis c est dire recouvert de couches de k ratine sa face interne est tr s mince riche en cellules de Langerhans et tr s peu k ratinis e La k ratine est une prot ine pr sente sur la peau et certaines muqueuses qui la rend imperm able La circoncision en exposant l ext rieur toutes les muqueuses restantes provoque une augmentation de l paisseur de k ratine ce qui renforce leur imperm abilit Cependant il reste mener des recherches au niveau populationnel pour mieux situer le b n fice qui pourrait tre attendu de la circoncision de masse sur la r duction de la transmission du viH notamment dans les pays forte pr valence du sub de Afrique voir encadr efficace efficient effectif o 165 Une fois la barri re muqueuse franchie les virus restants sont confront s au syst me immunitaire S ils ne sot pas attaqu s directement par les m canismes de l immunit inn e es virus peuvent tre capt s par des cellules pr sentatrices d antig ne La prot ine d
113. enforcer les changes de r sultats et de construire des projets communs Gr ce ces structures le travail collectif a permis de poser des bases nouvelles d envisager de repenser les questions autrement Cela a aussi permis de reprendre la recherche fondamentale pour tudier ce c t de quoi on a pu passer en renforgant les connaissances dans les zones d ombre de la physiopathologie du virus autant que dans les m canismes peu connus de l immunit notamment de l immunit inn e En vingt cinq ans la recherche vaccinale partant d un d fi insurmontable au moment de l arriv e du sida a norm ment fait progresser la science Aujourd hui le chemin parcouru nous semble consid rable Pour autant il semble encore difficile de savoir quelle part du chemin reste parcourir et donc assez hasardeux de dire quoi et quand la recherche vaccinale contre le VIH aboutira e e o pr vention de la transmission du viH page 168 la recherche clinique Ce dernier chapitre est constitu par le premier texte produit par Act Up Paris dans la s rie d actions appel e information pouvoir Il s agissait alors en 1995 de promouvoir la participation aux essais cliniques des s ropositifs car dans cette p riode ils constituaient un r el avantage de survie en permettant bien souvent aux personnes de b n ficier d un suivi m dical maximal et de th rapies innovantes bien avant leur disponibilit sur le march Le texte a b
114. ent c t de ces techniques de protection la recherche en sciences humaines et sociales a aussi grandement contribu pr vention par ses tudes du comportement et ses propositions d interventions tel point qu il apparait clairement ce jour qu aucune technologie de pr vention n a de chance de produire un r sultat efficace sans un accompagnement structur d intervention sur les comportements des personnes vis es plus forte raison s il s agit simplement de la diffusion d un message de pr vention Epid miologie et pr vention L pid miologie est l tude des facteurs influant sur la sant et les maladies des populations humaines Elle s int resse pour cela la r partition la fr quence et la gravit des tats pathologiques Ses observations servent concevoir des interventions dans les domaines de la sant publique et de la m decine pr ventive Les donn es pid miologiques les plus classiques sont la pr valence et l incidence La pr valence est une mesure du nombre de cas dans une population un instant donn sans tenir compte de l anciennet du diagnostic Elle s exprime en nombre de cas total rapport la population ou en pourcentage de celle ci Elle constitue donc une sorte d tat des lieux L incidence est la mesure du nombre de nouveaux cas dans une population donn e dans un temps donn Elle s exprime en nombre de nouveaux cas par nombre de personnes ann e ou plus simplement en pourc
115. ent aussi de quelques autres sous populations si le test est suffisamment sensible Mais certainement pas de quelques virus ultra minoritaires Ceux la sont pourtant capables d merger en une population majoritaire si la pression de s lection ad quate leur est favorable C est pourquoi les tests de r sistance ne remplacent ni la connaissance de l histoire de la maladie d une personne ni l exp rience des sp cialistes L importance de ces sous populations minoritaires sur l avenir clinique des personnes est jusqu pr sent une pr occupation un peu th orique Des recherches sont en cours pour valuer leur impact r el dans la vie des s ropositifs Enfin les variations g n tiques parfois importantes qui existent entre les types et sous types viraux font que les mutations responsables de la r sistance telle mol cule peuvent tre totalement diff rentes d un sous type l autre C est particuli rement le cas entre UH 1 M sous type B et viH 1 type O tr s loign s g n tiquement et encore plus entre VIH 1 et VIH 2 puisque par exemple le g ne de la prot ase diff re de plus de 50 96 de ses bases Cas particulier le tropisme du virus Le tropisme du virus c est sa capacit utiliser comme co r cepteur d entr e soit le r cepteur ccRs ou bien le cxcr4 pour p n trer dans la cellule cible Ce tropisme est susceptible d voluer chez une personne dans le temps de la maladie Comme il s agit finalement d une diff rence g n
116. entage de nouveaux cas par an Elle repr sente la dynamique ou l volution de la situation Quelques d finitions Une end mie d signe la pr sence habituelle d une maladie dans une r gion d termin e Une pid mie se d clare lorsque l incidence d une pathologie est en forte augmentation en un lieu donn un moment donn Tr s souvent utilis propos d une maladie infectieuse contagieuse l pid mie peut aussi caract riser une forte incidence de l ob sit ou de la fracture du col du f mur Elle r gresse lorsque l incidence devient tr s faible nulle ou m me n gative Lorsque l pid mie s tend elle devient une pand mie d s l instant qu elle touche une part exceptionnellement importante de la population et qu elle s tend sur une large zone g ographique La contagion est le fait de transmettre une maladie de facon directe ou indirecte la contagiosit tant le potentiel de transmission d une maladie d individu individu Les connaissances et les donn es pid miologiques sont obtenues en faisant des enqu tes men es dans la population concern e Contrairement aux essais cliniques les enqu tes sont des observations m thodiques ne devant modifier en rien la vie de ceux qu on observe Les enqu tes sont de diff rents types transversales il s agit d une photo de la situation tudi e un instant donn Ce type d enqu te s il est facile r aliser et limit en temps pr s
117. ente aussi le risque de ne voir que ce qui est sa port e et de ne pas tenir compte des volutions et des changements longitudinales il s agit d tudier une probl matique au fil du temps sur un groupe de gens Le principal probl me de ce type d tude est le risque de perdre des participants au cours de l tude ce qu on appelle l attrition Elles peuvent tre longues et co teuses cas t moin ce sont des tudes r trospectives c est dire utilisant des donn es d j r colt es pour y rechercher des relations int ressantes Elles sont peu co teuses mais la validit des r sultats est en g n ral assez faible Les autres tudes m ta analyse ce sont des travaux consistant rassembler les donn es du plus possible d tudes sur un th me donn afin d obtenir une puissance statistique et une vue plus tendue d une question que dans des tudes prises s par ment C est un travail requ rant rigueur et m thode difficile mener et dont les r sultats sont parfois hasardeux parce que la validit de leurs conclusions peut vite s aligner sur celle des plus mauvais r sultats utilis s Cela requiert une analyse fine de la m thodologie employ e pour appr cier la validit des r sultats pr sent s mod lisations partir de donn es recueillies des statisticiens montent parfois des simulations math matiques pour se faire une id e de ph nom nes difficilement observables ou pour tudier les eff
118. ente sans doute le fruit d une volution tr s longue chez les autres mammif res puis travers les esp ces de singes avant d aboutir l homme Sa survie au long de cette volution l a dot de m canismes particuli rement bien adapt s coloniser les humains 1 infection par le viH Le viH n est pas un virus tr s robuste il ne r siste pas bien longtemps l ext rieur C est pourquoi il ne se transmet pas par le contact avec des objets pas plus que par l air ou l eau comme le font d autres agents infectieux Le viH a besoin d une certaine protection pour survivre et donc pour se transmettre d un individu l autre Comme on le retrouve dans le sang des personnes infect es il est capable de se transmettre par le sang Au d but de l pid mie alors que les pr cautions n cessaires n taient pas encore en usage les transfusions sanguines ont constitu un vecteur de transmission Puis d s que le test de d pistage du viH a t mis au point il a t possible d liminer ce risque En revanche le partage de seringues entre usagers de drogues injectables a constitue un vecteur important de contamination par le sang De m me des objets tranchants comme des rasoirs souill s par le sang d une personne s ropositive qui s est bless e par exemple sont capables d en infecter une autre pour peu que celle ci se blesse son tour Mais la voie massive de contamination par le viH reste les relations sexuelles En effet les s c
119. enzymes viraux prot ase transcriptase inverse et int grase et d autre part des sites des prot ines d enveloppe permettant de d terminer les r sistances aux inhibiteurs d entr e voire m me le tropisme du virus Mais connaitre la liste des mutations n aide pas forc ment le clinicien dans le choix des traitements qui marchent Il faut savoir interpr ter cette liste C est pour cela que de nombreux sp cialistes se r unissent r guli rement afin de discuter de la meilleure interpr tation d une liste donn e de r sistances en les associant aux effets sur l efficacit des diff rents m dicaments Pour faciliter l usage des tests ces sp cialistes proposent un algorithme autrement dit une grille de lecture qui aide l interpr tation des e e outils suppl mentaires page 135 r sultats Bien entendu ces algorithmes sont r guli rement mis jour afin de tenir compte des derni res d couvertes Le groupe virologie de l ANRs a constitu une de ces bases d interpr tation qui sert de r f rence en France Elle est disponible sur le site internet www hivfrenchresistance org La limite de ces m thodes d analyse r side dans le principe m me de ce qu on analyse les mutations En effet comme il a t rappel le corps d un s ropositif abrite un moment donn probablement 1000 sous populations virales diff rentes De quelle r sistance parle t on donc Certainement de celle de la population majoritaire probablem
120. eptible d tre captur et transport par les cellules de l immunit Mais il peut tout aussi bien tre d truit par les m canismes de l immunit inn e Tout laisse penser qu une certaine quantit de virus est n cessaire pour que l infection soit effective Mais pour autant des r sultats de plus en plus nombreux montrent que dans neuf cas sur dix il n y a qu un seul virus l origine de l infection Ceci pourrait s expliquer par la s v rit de la s lection qui s op re au moment de la contamination bien qu on n en ait pas la confirmation pour l instant Comme dit personne n a pu observer la transmission au moment o elle se passe Comment peut on tre si s r que la transmission n est le r sultat que d un seul virus Tout simplement gr ce un outil essentiel de recherche la phylog nie mol culaire voir encadr les tudes phylog n tiques p 141 Ainsi chez des personnes chez qui on a d couvert une infection tr s r cente d une quinzaine de jours on a tudi la diversit des virus et reconstitu un arbre phylog n tique En le comparant l arbre tabli selon les virus de la personne source Ce type d tude a t men avec des couples s rodiff rents au d part on constate que tous les virus trouv s chez le receveur s apparentent un seul virus du donneur Ainsi plusieurs tudes ont montr que tr s majoritairement un seul virus est l origine de la contamination la suite d un rapport v
121. eptionnelles 4 phase le produit est il s r Un essai de phase correspond la premi re utilisation d un nouveau m dicament chez des tres humains Un tel essai vise montrer comment se comporte ce produit dans le corps humain apr s que des exp rimentations men es sur des animaux de laboratoire aient conclu l int r t de l tudier chez l homme et la femme Les volontaires qui participent ces recherches sont souvent des personnes saines non malades puisqu il ne s agit pas ici de tester l efficacit du produit mais seulement qu il n est pas dangereux Mais les essais de phase peuvent aussi tre men s avec des volontaires malades comme c est le cas pour tester des antir troviraux puisqu il s agit alors de v rifier aussi si le produit a une utilit contre la cible le viH qui n existe que chez les humains Les effets d un m dicament tudi en phase sont peu connus Cette phase est la plus risqu e du point de vue des effets inconnus et parfois dangereux occasionn s par un nouveau produit C est pourquoi les essais de phase ne recrutent qu un faible effectif pendant une courte p riode dont la dur e d pend de ce que l on teste 15 jours pour des antir troviraux On y apprend galement comment le produit se comporte dans l organisme quelle vitesse il est absorb par l intestin distribu dans le sang limin par les reins ou le foie etc c est la pharmacocin tique voir pharmacocin tique p 118
122. erie cellulaire pour se reproduire Il faut donc se limiter aux rares fonctions sp cifiquement virales pour ne pas risquer d interf rer avec le fonctionnement normal des cellules De ces contraintes r sulte une r ponse simple les meilleures cibles sont les m canismes d entr e du virus ou ses enzymes et trouver des mol cules capables de les bloquer C est ainsi que sont apparus au fil des recherches les diff rents antir troviraux que nous connaissons aujourd hui Par ordre d arriv e sur le terrain clinique on a eu Les inhibiteurs analogues nucl osidiques ou nucl otidiques de la transcriptase inverse INTI Les inhibiteurs de la prot ase IP Les inhibiteurs non analogues nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI Les inhibiteurs d entr e Les inhibiteurs de l int grase Ces m dicaments prennent pour cible la plupart des pistes videntes lorsqu on examine le cycle de reproduction du viH Mais les diff rentes pistes n ont pas forc ment t explor es dans cet ordre Certaines comme les inhibiteurs de l int grase par exemple ont t tudi es depuis longtemps mais la mise au point d un m dicament utilisable chez l humain s est r v l e plus difficile que pour d autres Et puis il ne faudrait pas oublier que nombreuses recherches dans ces pistes ou dans d autres n ont pas abouti ce jour un m dicament D autre part la capacit remarquable du virus d velopper des r sistances tous l
123. es m dicaments qu on lui a oppos a aussi conduit les chercheurs se tourner vers des cibles cellulaires Dans une certaine mesure un m dicament bloquant un m canisme e o o l infection He e page 97 l heure actuelle aucune solution n a donn enti re satisfaction N anmoins le pr servatif reste la technique de protection la plus simple et la plus s re pour se pr munir de la transmission sexuelle Les techniques de protection contre la transmission m re enfant arrivent dans les pays riches viter pratiquement toute contamination d un nouveau n La recherche vaccinale pi tine apr s quelques checs retentissants et les techniques nouvelles ont encore faire leurs preuves La derni re probl matique abord e dans le champ de la pr vention est de savoir quel r le jouent les traitements antir troviraux sur le pouvoir infectieux des personnes s ropositives qui les prennent c t de ces techniques de protection la recherche en sciences humaines et sociales a aussi grandement contribu pr vention par ses tudes du comportement et ses propositions d interventions A tel point qu il appara t clairement ce jour qu aucune technologie de pr vention n a de chance de produire un r sultat efficace sans un accompagnement structur d intervention sur les comportements des personnes vis es plus forte raison s il s agit simplement de la diffusion d un message de pr vention La contagion est le fait de tr
124. es b n ficiant d un r gime d assurance maladie Tous vos frais li s votre participation peuvent en principe tre pris en charge pensez en parler l avance avec le m decin qui vous suit pendant l essai afin d viter les malentendus 7 dois je continuer voir mon m decin habituel Oui La participation un essai ne remplace pas un suivi classique par un m decin connaissant l infection par le VIH D autres examens que ceux pr vus par l essai peuvent tre utiles l appr ciation de votre tat de sant Il peut y avoir conflit entre votre int r t personnel et celui de l essai ainsi si vous voulez savoir dans quel bras le tirage au sort vous a plac il est n cessaire de lever l aveugle Votre m decin traitant peut en faire la demande m me si le moniteur de l essai n y est pas favorable 8 que se passe t il si je tombe malade pendant l essai Tout signe banal ou particulier doit tre rapport au m decin qui vous suit pendant l essai Ceci peut se faire par t l phone Quels que soient les signes dont vous souffrez il faut d abord savoir s ils peuvent tre dus au traitement de l essai En fonction de leur gravit il peut tre demand de lever l aveugle en urgence afin de savoir le jour m me si le m dicament test peut expliquer Ce qui se passe Tous les m dicaments ont des effets secondaires plus ou moins marqu s maux de t te troubles digestifs etc Certains peuvent provoquer des maladi
125. es graves voire des d c s Si vous tombez malade cause du ou des m dicaments de l essai il pourra vous tre propos de r duire les doses ou d arr ter le traitement Arr ter le traitement ne signifie pas que les m decins cessent de vous suivre Leur responsabilit reste engag e et ils elles doivent mener tous les examens n cessaires et engager tous les traitements possibles pour vous soigner Vous pouvez tomber malade pour une raison ind pendante de l essai Dans ce cas il peut vous tre conseill de vous retirer de l essai ou de rester dans l essai mais en suspendant le traitement Dans tous les cas il est important de garder sur vous en permanence le num ro de t l phone par lequel joindre le site de recherche o o la rechetithe cli iitre page 179 Si vous devez tre hospitalis en urgence vous ne serez peut tre pas pris en charge dans le m me h pital Vous pouvez avoir int r t ce que votre entourage soit au courant de votre participation un essai vous pouvez aussi avoir int r t une grande discr tion par exemple dans votre entourage professionnel Demandez l avis de votre m decin sur ces consid rations Comment prendre les m dicaments le plus souvent chez vous parfois des horaires tr s pr cis parfois la prise du traitement se fait l h pital Les voies d administration sont multiples intramusculaires injection dans un muscle intraveineuse injection dans une veine So
126. es indications retenues par l AFSSAPS Cependant les informations fournies par les essais sont pr cieuses elles permettent de traiter plus efficacement De tels essais vous imposent des contraintes que vous n auriez peut tre pas en suivant simplement un traitement ils vous permettent d avoir un suivi particulier souvent plus complet visites m dicales analyses biologiques plus nombreuses etc 4 octroi humanitaire Ce dispositif d signe principalement un effort particulier fait par un laboratoire pharmaceutique pour d livrer gracieusement un produit d j commercialis des populations qui ne peuvent y acc der du fait de son co t par exemple Depuis la cr ation de l Aru en France cette mise disposition gracieuse n existe plus en France mais concerne principalement les pays faibles ressources quelles questions dois je me poser 1 au sujet de l essai Quel est son nom Quel type d essai Contr l par placebo Ouvert Randomis Etc lt Y a t il des p riodes d hospitalisation Combien de temps durent elles Combien y a t il de visites Correspondent elles aux visites habituelles pour mon suivi personnel Que fait on pendant ces visites Combien de temps dure chacune d elles lt Le site est il am nag en fonction des visites L essai est il men dans d autres centres lt Y a t il un centre mieux situ lt Y a t il des interpr tes parlant ma langue lt Y
127. es n cessaires poss dent leur surface des r cepteurs sp cifiques de ces signaux qui leur permettent de suivre le signal la trace tant entendu que la concentration en produit augmente lorsqu on se rapproche de la source On conna t actuellement pr s d une cinquantaine de ces mol cules Apr s avoir port des noms les plus divers d riv s le plus souvent de leur d couverte ou de leur fonction pr sum e on a fini par leur cr er une nomenclature plus simple Les noms commencent par une s rie de lettres selon leur construction mol culaire soit C cc CXC et cXac puis L pour Ligand ou R pour R cepteur puis un num ro d ordre Chimiokines et r cepteurs ne sont pas strictement appair s II y a une certaine redondance dans le syst me Ainsi CCL5 pr c demment appel RANTES Regulated upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted est une chimiokine d tect e par les r cepteurs CCR1 CCR3 et ccRs Mais ce dernier est aussi sensible ccLa ancien MIP 10 et ccL4 ancien MIP 1B l inverse le r cepteur cxcr4 n est sensible qu cxcL12 ancien SDF 1 Fig 23 Circulation des cellules immunitaires 4 entre inn et acquis La r action immunitaire d une personne face une attaque est le fait de m canismes qui sont les m mes chez tous les humains Mais son d roulement n est pas un standard universel et commun tout le monde parce que chaque individu poss de une originalit g n tique et acquiert au f
128. est partir de l que le test vid de confirmation type Blot commence r agir Comme ce test consiste d tecter de mani re pr cise et d taill e les diff rents anticorps anti viH pr sents dans un chantillon de sang pr lev ce sont les premiers qui apparaissent ce stade et le test donne un r sultat incertain lt Stade V d une dur e de 69 5 jours IC 95 96 39 7 121 7 il commence environ 31 jours apr s la transmission ce stade le test via de confirmation type Western Blot est positif est capable de d tecter l ensemble des anticorps anti viH l exception de ceux dirig s contre la prot ine p31 Le r sultat positif de ce test confirme la s roconversion passage de s ron gatif s ropositif pour le viH de la personne test e e e o pr vention de la transmt swnhdpitne e page 151 Stade VI au del du stade V c est dire environ 100 jours apr s la transmission commence le dernier stade Ce n est qu ce stade que le test vin de confirmation type Western Blot est complet Encore une fois les dur es de ce mod le sont des valeurs moyennes dont se rapprochent le plus la majorit des cas tudi s Elles sont susceptibles de varier d un individu l autre comme le traduisent les intervalles de confiance des valeurs de r f rence Ces intervalles sont ceux dans lesquels se trouvent 95 96 des r sultats des personnes qui ont permis d tablir ce mod le Les dur es r elles peuvent varie
129. est leur marque d appartenance au m me individu c est le complexe majeur d histocompatibilit ou cmH Pour faire en sorte que cette carte d identit soit originale pour chaque individu cette prot ine est fabriqu e partir d un ensemble de g nes caract ristiques de l esp ce et desquels certains seulement seront utilis s La diversit de ces g nes et l originalit de la s lection est encore renforc e par le m lange des g nes d j potentiellement diff rents issus des deux parents Cette m canique d couvert notamment par le fran ais Jean Dausset en 1958 prix Nobel de m decine 1980 a t nomm syst me HLA pour Human Leucocyte Antigen parce qu il est apparu comme une marque sp cifique un antig ne et qu il a t identifi au d part sur les lymphocytes bien avant que l on comprenne tout le m canisme auquel il est li Depuis lors on a aussi r alis qu il concernait toutes les cellules 2 le cmH de classe Mais le CMH ne suffit pas caract riser seul l appartenance au soi Le m canisme est un peu plus sophistiqu Chaque cellule se doit de renouveler ses prot ines r guli rement afin de se prot ger contre l usure et la d g n rescence Ainsi parmi les m canismes cellulaires il en est un qui sert liminer les vieilles prot ines us es Ce m canisme est assez complexe comporte d une part un dispositif de marquage des l ments liminer et d autre part une machinerie le prot asome se
130. et ce qui se passe quand on ing re plusieurs doses accumulation du produit dans l organisme etc c est la pharmacodynamie voir pharmacodynamie p 122 5 phase II le produit sert il quelque chose Si une phase compl te conclut une bonne tol rance du produit alors on peut aller un peu plus loin dans son exploration La phase Il tudie la fois si le produit est actif et ses effets secondaires sur un plus grand effectif L activit ne doit pas tre confondue avec l efficacit on a ainsi montr que l Azr est actif dans le sens o il diminue la quantit de virus dans l organisme mais cette o o la rechetithe cli iitre page 171 Combien de participants faut il dans un essai Les recherches biom dicales posent des probl mes auxquels les chercheurs tentent de r pondre en organisant des essais cliniques Un tel essai est la traduction d une hypoth se se d part que l on veut v rifier en posant une question pr cise laquelle il est possible de r pondre de mani re chiffr e Plus concr tement lorsqu on se demande si tel antibiotique est int ressant pour traiter telle maladie infectieuse on monte un essai pour mesurer si une quantit pr cise du produit utilis dans des conditions d finies permet d obtenir la gu rison des malades dans un temps donn Le r sultat sera donc exprim en proportion de personnes gu ries dans le bras test compar la proportion de personnes non gu ries dans le bras c
131. et le d clenchement des processus adaptatifs de l immunit n cessaire notamment pour la g n ration d anticorps adapt s La muqueuse polystratifi e est moins perm able et n cessite pour tre travers e des l sions m me invisibles En revanche la monocouche est plus vuln rable Trois hypoth ses ont t avanc es pour expliquer la p n tration du virus Le viH est susceptible d tre capt ou m me d infecter les cellules dendritiques dont ces tissus sont riches Ces cellules vont ensuite convoyer les virus l int rieur destination d autres cellules immunitaires comme les lymphocytes cp4 Les cellules infect es par le viH contenues dans les s cr tions de la personne s ropositive peuvent entrer en contact avec les cellules dendritiques de la muqueuse et leur transmettre le virus par contact Ce passage appel synapse virologique a t tr s bien tudi et montr notamment par le laboratoire de virologie de l institut Pasteur Enfin les cellules de la barri re mucosale sont capables de transporter des l ments d une face l autre de la paroi en les ing rant d un c t et en les excr tant de l autre Cette man uvre appel e transcytose a t v rifi e en laboratoire Il est possible que toutes ces solutions concourent la p n tration du vH dans l organisme Il est aussi probable que le mode de passage soit diff rent selon les muqueuses consid r es Lorsque le virus a pass la barri re mucosale il est susc
132. ets possibles d une intervention de mani re fictive ou prospective avant de passer la r alit Ces tudes sont assez peu co teuses mais elles demandent une grande exp rience et doivent tre confront es aux donn es de la r alit Il ne faut surtout pas chercher leur faire dire autre chose que ce qu elles d crivent e o o pr vention de la transmt lsionhdpiuia e page 149 d pistage et diagnostic Le premier outil de la lutte contre le sida n a pas t le pr servatif mais le d pistage La premi re chose permise par la d couverte du virus en 1983 fut la conception et la fabrication de moyens de diagnostique notamment par les tests de d pistage Depuis ces tests ont consid rablement volu tant en sensibilit qu en pr cision Pourtant quele que soit la technique employ e il reste toujours un probl me le temps n cessaire entre la contamination et le moment o un test peut la d tecter Mais comment s y prend on pour d pister cette infection On utilise des signes biologiques objectifs observables l aide de techniques de marqueurs dont le plus classique est la pr sence dans le sang d anticorps fabriqu s par le syst me immunitaire contre l envahisseur Comme pr c demment d crit voir reconna tre l envahisseur l anticorps p 45 il faut un certain temps l immunit pour d clencher la fabrication d anticorps puis pour en obtenir une quantit d tectable dans le s rum sanguin c est dire le sang d
133. eu essentiellement gr ce un m canisme tr s sophistiqu et contr l par divers param tres qui se nomme l apoptose Fig 10 Les cellules du syst me immunitaire e e o le syst me immunitaire page 34 moelle rouge de l os cellule souche pluripotente circuit sanguin monocytes recirculation granulocytes macrophages cellules dendritiques des lym macrophages cellules dendritiques lymphocytes B lymphocytes T L j cellules pr sentatrices d antigene circuit lymphatique tissus immunit inn e La premi re protection de l organisme contre les attaques ext rieures est une barri re physique c est la peau Elle recouvre toute la surface ext rieure du corps Elle constitue une protection surtout m canique tanche pour les agents infectieux et ses s cr tions comme la sueur constituent un milieu hostile pour les micro organismes Les orifices qui permettent des changes tube digestif cavit s respiratoires ou appareil uro g nital sont recouverts quant eux par un autre type de barri re les muqueuses Celles ci peuvent notamment par les fluides qu elles s cr tent et les cils dont elles sont recouvertes arr ter autant que possible les ventuels envahisseurs et tenter de les faire refluer vers l ext rieur 1 Premi re barri re contre l infection Pourtant il arrive que des organismes ext rieurs p n trent ces barri res infectant l int rieur du corps Cela se passe soit l
134. expliquent certains effets secondaires de ces traitements C est pour cela qu il a t int ressant de mettre au point des analogues nucl otidiques des mol cules d j mono phosphoryl es Mais elles sont encore rares seul un analogue de l ad nosine l ad nine phosphoryl e est commercialis ce jour Le nom de inhibiteur analogue nucl osidique de la transcriptase inverse tant un peu complexe ces produits sont souvent appel s couramment analogues nucl osidiques ou m me un peu abusivement nucl osides ou encore plus simple nucs Fig 37 Inhibiteurs analogues nucl osidiques nucl otidiques de la transcripase inverse Retrovir zidovudine AZT GSK 13 03 1987 Hivid zalcitabine DDC Roche 18 01 1994 Retir du march en 2005 Epivir lamivudine 3TC GSK 08 08 1996 Viread tenofovir DF TDF PMPA GILEAD 05 02 2002 Analogue nucl oTid ique Le fumarate de tenofovir disoproxyl TDF est une prodrogue du PMPA F 9 42 phosphonyimethoxypropyljadenine C est dire que le TDF plus facilernent absorb est transform en PMPA par les cellules avant de jouer son r le Fig 38 Mol cule d azr image wikipedia L AzT Le premier antir troviral de l histoire apparu en recherche clinique en 1985 aux Etats Unis est l Azr Il s agit d un inhibiteur analogue nucl osidique de la transcriptase inverse Son sigle est probablement le seul vraiment connu dans le public cause de son histoire Pourtant ce n
135. fficace ne transmettent pas le VIH par voie sexuelle ne modifie en rien la strat gie de pr vention appliqu e en Suisse En effet l exception des couples fid les pour lesquels la s ropositivit et l efficacit du traitement sont tablies les mesures de protection usuelles sont respecter en tout temps Malgr les controverses la d claration des Suisses sur le r le pr ventif du traitement a eu le m rite de soulever cette question et de focaliser l int r t de chercheurs de diff rentes disciplines sur ce sujet Des pid miologistes ont ainsi mod lis l hypoth se d une radication du sida en quelques dizaines d ann es si on tait capable de mettre tous les s ropositifs sous traitement L int r t de commencer un traitement plus t t avec une vis e pr ventive a t relanc de m me que celui de son usage pour r duire la transmission en primoinfection Des tudes pour r pondre ces questions voient le jour Bien qu on soit encore loin de poss der toutes les r ponses il est une victoire que cet usage des traitements a d j permis de remporter se savoir moins contaminant lorsque la charge virale est contr l e et faible est un soulagement moral sans comparaison pour toutes les personnes s ropositives 5 recherche vaccinale Depuis le d but de l pid mie peine a t on compris qu il s agissait d une maladie infectieuse des quipes de recherche ont tent de fabriquer un vaccin contre le virus de l i
136. fficielles ous de ce stade font r f rence deux l ments d une part le compte de lymphocytes T cb4 dans le sang est inf rieur 200 par mm et d autre part une liste des maladies opportunistes Ce sont ces derni res qui ont constitu pendant les premi res ann es de l pid mie la v ritable entr e dans la maladie car c est en raison de leur apparition que les personnes atteintes arrivaient en consultation Un bilan sanguin tablissait alors le constat d une immunod ficience qu une recherche d anticorps anti H positive la s ropositivit au viH venait expliquer De nos jours de nombreuses personnes ignorantes de leur statut s rologique d couvrent encore leur infection par le viH par la survenue d une maladie opportuniste Un autre ph nom ne li l aggravation de la maladie a t observ pratiquement depuis les ann es 80 c est une certaine tendance l augmentation de virulence des virus Tr s t t dans l histoire de l pid mie on a observ un certain changement dans la d gradation des cellules infect es En m me temps que l augmentation de virulence du virus on pouvait observer une sorte d agglom ration des lymphocytes infect s la fusion de leurs membranes produisant des sortes d normes cellules appel es syncitia Face ces observations on a qualifi les virus provoquant cet effet de SI pour Syncitium Inducer ou inducteur de syncitium et les autres virus de NSI pour Non Syncitium Inducer Mais ce n es
137. fiques planches illustr es repr sentant un grand ch ne portant les noms de tous les ascendants d une famille ne donne qu une indication simple de l organisation de la phylog nie familiale celle des liens de parent Dans les arbres usage scientifique tout a son importance la proximit des branches repr sente le degr de parent entre les membres appel s taxons leur longueur exprime l importance de la diff rence g n tique qui s pare un noeud d un nouveau taxon le n ud figurant un anc tre commun deux nouvelles branches Lorsque l on conna t la vitesse d volution du g nome des organismes tudi s comme c est le cas pour le viH voir une cible fortement mutante p 128 cette diff rence g n tique peut tre interpr t e comme une mesure de temps et permet aussi de savoir combien de temps ou de g n rations s parent deux taxons Ci contre titre d illustration un arbre phylog n tique des principaux virus de singes apparent s aux virus humains viH 1 tel que les chercheurs int ress s par cette volution l ont construit partir des donn es recueillies chez les singes vivant dans la nature Bien entendu le travail le plus difficile est d tablir un tel arbre partir des donn es recueillies Bien que des outils math matiques tr s performants ont t mis au point pour ce travail il reste toujours une bonne part d interpr tation manuelle des r sultats notamment pour lever des incertitudes qui f
138. formation Pouvoir la commission Traitements amp Recherche comme les autres a commenc organiser la formation des nouveaux militants au langage et aux concepts n cessaires e e o postface e page 191 Comme l un des artisans de cette aventure j ai cr alors un module de formation bas sur mon propre cheminement d apprentissage La simple question de savoir ce que d signait le mot magique de cp4 m a fait d couvrir l immunologie la cl pour comprendre le reste Mais il fallait aussi ma triser le virus de l immunod ficience humaine ses m canismes et surtout son interaction avec le corps D une formation l autre d une conf rence scientifique la suivante j ai l impression d avoir au moins autant appris que transmis aux autres et en retour partag leurs d couvertes et leurs questionnements Le partage des connaissances nous faisait tous progresser Nous n avions en fait rien invent seulement d couvert la cl de la traduction d un langage qui nous tait tranger Rien d tonnant ce que le premier guide dit par Act Up Paris ait t un glossaire une sorte de dictionnaire de traduction Mais au fil du temps ce qui a commenc nous manquer c tait un recueil des bases que nous partagions mais crit dans notre langage afin d tre accessible celles et ceux que nous repr sentons les personnes vivant avec le VIH et au del tout le monde Lorsque mes amis m ont sollicit pour traduire sur
139. hercheur Il en parle avec l quipe avec laquelle il a d j men des essais Ensemble ils pr sentent un projet une cellule scientifique de l ANRS la suite d un appel d offre Cette cellule tudie l ensemble des projets en retient certains rejettent ceux qui lui semblent sans int r t Les essais cliniques retenus sont soumis l Action Coordonn e n 5 AC5 pour ce qui concerne l infection viH ou l Action Coordonn e n 24 AC24 pour les essais concernant les h patites ou d autres instances pour des recherches non th rapeutiques recherches vaccinales tudes de physiopathologie recherches internationales tudes de cohorte etc Elles en discutent les modalit s pratiques l int r t scientifique et la m thode Des repr sentants associatifs si gent dans ces comit s et mettent un avis d s cette tape de l organisation de l essai Les investigateurs charg s de mener cet essai en r digent le protocole en m me temps qu ils proposent d autres quipes d y participer et qu ils pr parent toutes les solutions techniques choix des laboratoires pour les analyses des pr l vements sanguins standardisation des techniques etc Le protocole fait la navette entre les uns et les autres jusqu ce qu un accord soit trouv Ces premi res tapes peuvent durer de 4 mois 2 ans L essai finalis est ensuite soumis pour approbation d finitive l AC comp tente et aux responsables de la qualit des essais Il est
140. hnique soit organis chez des humains C est ainsi que les premiers projets d essais de prophylaxie pr exposition appel e PREP de l anglais pre exposure prophylaxis ont vu le jour en 2002 L utilisation d un m dicament chez des personnes non pas dans le but de les soigner mais de pr venir une infection pose bien d autres questions La confrontation entre les b n fices attendus et les risques n est pas du tout la m me que dans l utilisation th rapeutique Le produit doit tre particuli rement bien tol r car il est peu admissible qu un traitement prophylactique d t riore un tant soit peu la sant de quelqu un qui n en n a pas priori besoin Il est aussi pr f rable qu il ait une longue demi vie dans l organisme voir pharmacocin tique p 118 afin de rendre ce traitement aussi peu contraignant que possible de pr f rence pas plus d une prise par jour avec une certaine marge de confiance C est la raison pour laquelle la suite des essais de pupa de 1995 les produits test s chez les humains sont le tenofovir DF et l emtricitabine et videmment la combinaison des deux commercialis e sous le nom de Truvada Outre les r sultats d efficacit de cette technique il est attendu des essais en cours ou encore r aliser de montrer les limites de tol rance des produits employ s long terme et les ventuels risques de s lection de virus r sistants chez ceux qui seraient contamin s malgr l usage de ce traitement Mais bi
141. icament est assez instable et doit tre conserv au frais Il est donc difficile de l employer dans les pays chauds surtout si la population ne dispose pas couramment de r frig rateur Mais pour les autres industriels de la pharmacie devoir syst matiquement passer par l usage du ritonavir constitue aussi une contrainte Il aura fallu de nombreuses ann es pour que certains d entre eux se mettent rechercher une autre solution Plusieurs firmes pharmaceutiques ont actuellement en chantier l tude d autres boosters Mais l norme firme Abbott a fini par sortir de l inertie que lui conf rait ce monopole Elle devrait enfin proposer une forme stable du ritonavir ne n cessitant plus de r frig ration Apr s avoir promis cela aux associations de malades depuis de nombreuses ann es ce sera finalement l inqui tude de la concurrence qui aura eu raison du g ant de l industrie r sistances du virus Comme tous les organismes les virus ont un besoin vital de s adapter pour survivre particuli rement lorsqu ils voluent dans un milieu hostile lls poss dent pour cela des m canismes d volution capables de g n rer de la diversit g n tique M me en l absence de contraintes la population virale contient de nombreux sp cimens diff rents au plan g n tique Cette diversit est cr e par la mutation d un ou plusieurs nucl otides dans leur g nome intervenant au moment de sa copie Autrement dit lorsque la transcriptase inverse
142. ien entendu t rectifi selon les volutions apparues entre temps notamment par la loi de sant publique de ao t 2004 r visant les conditions d organisation de la recherche biom dicale mais aussi lorsque les conseils sont devenus anachroniques en regard des recommandations de suivi des personnes vivant avec le VIH Quelques adjonctions au texte initial comme encadr combien de participants faut il dans un essai sont aussi venues le compl ter comprendre les essais cliniques 1 pourquoi fait on des essais cliniques Les m dicaments traitant l infection par le viH ou les maladies associ es manquaient cruellement lorsque l pid mie a d but et manquent encore Actuellement aucun m dicament ne gu rit de l infection par le VIH mais ceux qui existent permettent de contr ler la maladie Les essais cliniques sont faits pour d terminer ceux qui sont le plus utiles Cependant il est n cessaire d en trouver d autres moins toxiques et plus efficaces surtout sur des virus devenus r sistants aux traitements pr c dents Les essais cliniques sont faits pour d terminer ceux qui ont ces avantages Si les m dicaments taient vendus sans tre soigneusement test s au pr alable les seules informations disponibles viendraient d observations anecdotiques ou du fabricant Les cons quences de la commercialisation de ces produits insuffisamment test s seraient n fastes pour tous 2 qu est ce qu un essai clinique Un essai cli
143. il de sa vie des l ments nouveaux une sorte de culture de d fense acquise laquelle son syst me immunitaire se r f rera et qu il enrichit chaque nouvelle agression Mais les r ponses initiales non plus ne sont pas les m mes d un individu l autre et ce parce que nos g nes transmis par nos parents et combin s entre eux diff rent des autres Ainsi le CMH de chaque individu lui est il propre Mais cela signifie aussi que la capacit de ce CMH a fixer tel antig ne plut t que tel autre ne sera pas la m me d un individu l autre Ce faisant la s lection d un TCR correspondant la r ponse de cet individu ce pathog ne ne ressemblera pas celle d un autre D ailleurs le TCR en question dont la forme est obtenue par une s lection al atoire de g nes ne sera peut tre pas totalement la m me non plus m me en r ponse un antig ne identique Et ainsi de suite la diversit tant inn e que acquise est la r gle circuit sanguin cellule dentritique naive tissus lymphoide des muqueuses capture d un antig n e acti ation cellule dentritique activ e ca circuit lymphatique lymphatique eff rent s mphatique gt af en x ganglion lymphatique Les pathog nes que chaque individu rencontre au cours de sa vie diff rent essentiellement d une r gion du monde l autre Les maladies ne sont pas les m mes partout et les personnes qui ont appris r agir aux infection
144. ination au stade sida en seulement quelques mois A l inverse d autres personnes vivent avec le viH depuis de nombreuses ann es sans conna tre d volution de la maladie et sans n cessiter de traitement Appel s selon des d finitions scientifiques pr cises non progresseurs long terme long term non progressors ou asymptomatiques long terme personnes chez qui le niveau de laymphocytes T cb4 se maintient ou Hiv controllers personnes dont la charge virale est contr l e ces personnes font l objet de toute l attention de la recherche m dicale car en tudiant la facon dont elles r sistent naturellement l infection on peut en tirer des enseignements pour la mise au point de futures th rapeutiques pour les autres Leur participation ces travaux est bien entendu surtout un acte altruiste qui a d j permis de comprendre bien des aspects de l interaction entre le virus et son h te y compris certains m canismes d crits dans ce livre La recherche frangaise dans ce domaine propose un site internet public int ressant http gazette kb inserm fr hic gazette html Fig 33 R action immunitaire 3 r ponse immunitaire l infection Si la r ponse du syst me immunitaire face l invasion du corps par le VIH se construit effectivement elle ne parvient pas dans la majorit des cas contr ler l expansion du virus plus forte raison l liminer Comme on l a d j vu les r ponses immunitaires contre le virus son
145. ines virales peuvent affecter sa virulence la facult qu a le virus de rendre malade affecter sa vigueur la facult qu a le virus se r pliquer et concurrencer les autres populations virales conf rer au virus une r sistance aux m dicaments antir troviraux La pr dominance de n importe quelle simple mutation d pend la fois du taux de mutation et de la vigueur du virus mutant r sultant La pr dominance d un variant viral peut voluer dans le temps selon la pression s lective et le hasard Un virus variant r sistant qui fonctionne doit poss der une mutation lui conf rant une r sistance qui ne doit pas g ner la fonction normale de l enzyme mut de sorte que le virus soit capable de se r pliquer et de produire d autres virus variants en pr sence du m dicament Sous la pression s lective de m dicament antir troviral diff rents variants r sistants peuvent appara tre mais le mutant le plus robuste a de fortes chances de devenir dominant dans cet environnement Une application au premier degr du proverbe Au royaume des aveugles les borgnes sont rois 2 pression de s lection Ainsi qu il a t d crit les mutations du g nome viral qui conf rent une r sistance se produisent fr quemment durant l infection ind pendamment de la pr sence de m dicaments De plus le taux de mutation de la population virale d pend du nombre de virus pr sents Autrement dit plus la charge virale est lev e
146. ions Cette explication a n anmoins t r fut e par la communaut scientifique par les preuves apport es de l innocuit des vaccins utilis s de l ant riorit de cas de sida sur ces campagnes de vaccination et par la diversit des viH que cette hypoth se ne permettait pas d expliquer e e e outils suppl mentaires page 139 2 les lentivirus dans le r gne animal Les lentivirus cette famille de virus laquelle appartient le viH sont tr s r pandus dans le r gne animal On en conna t des vari t s chez les moutons les ch vres les bovins les chevaux et les chats entre autres Et puis il y a les siv Simian Imunideficiency Virus les virus de l immunod ficience simienne On a d couvert jusqu 39 esp ces de primates infect es par un virus de cette famille tandis que de nombreuses esp ces n ont tout simplement pas t explor es jusqu pr sent Toutes les esp ces infect es par un siv ont t d couvertes en Afrique et chacune poss de un virus qui lui est propre Cependant les sv n entrainent pas le d veloppement d une maladie comme celle des humains laissant penser que ces esp ces sont infect es depuis fort longtemps probablement des centaines de milliers d ann es et qu elles se sont adapt es leur virus La diversit g n tique des virus simiens est extr mement complexe et son volution se poursuit toujours Les recombinaisons entre virus diff rents montrent qu il existe une trans
147. iront se fixer sur leurs proies gr ce la compl mentarit de leur forme Cela constitue une autre forme d opsonisation des envahisseurs Ce proc d de marquage permet aux diff rentes cellules poss dant des r cepteurs FC tels que les macrophages les cellules dendritiques les lymphocytes NK de reconnaitre et de capturer plus vite et avec plus de facilit les corps trangers liminer Par ailleurs les anticorps qui sont fix s sur leur antig ne sont aussi capables de recruter les prot ines du compl ment voir reconna tre ce qui est tranger p 37 contribuant ainsi la destruction des agents d tect s sans l intervention de cellules La dur e de l ensemble de ce processus de la reconnaissance la production d anticorps libres est de plusieurs jours de 3 5 en moyenne 3 le souvenir de la rencontre la m moire immunitaire B La r ponse immunitaire ainsi d velopp e contre un envahisseur va se poursuivre aussi longtemps que les cellules seront stimul es par la pr sence de l antigene reconnu Ceux ci sont progressivement limin s jusqu ce qu il n en reste plus supprimant par cons quent la stimulation des lymphocytes Mais tandis que la plupart des cellules devenues inutiles programmeront leur mort par apoptose quelques unes subsisteront en devenant ce que l on nomme des cellules m moire Celles ci seront capables de vivre pendant des ann es en gardant trace de la bataille c est dire en constituant un s
148. is dont le comportement en est influenc Dans notre exemple les filles peuvent se sentir rassur es par les gar ons circoncis sans pour autant connaitre leur statut Mais il peut aussi s agir d imp ratifs conomiques qui limitent l acc s des personnes l intervention ou le d ploiement des moyens n cessaires la pleine r alisation de l objectif attendu C est aussi pour cela qu une intervention efficace au niveau individuel doit tre valu e dans les conditions r elles sur une large population afin qu on en connaisse les effets sur cette population C est ce qu exprime l efficience une mesure de la r alit du terrain et de son maintien dans le temps Pour comprendre les r sultats des recherches en pr vention il convient surtout d avoir pr sent l esprit les objectifs de ces recherches Ainsi mesurer l efficacit d un dispositif ne donne qu une id e vague des effets qu il peut produire sur une population l inverse l valuation d une intervention collective une campagne de pr vention par exemple renseigne bien sur l int r t qu elle a en sant publique mais ne donne que tr s peu d information sur le b n fice qu un individu peut en tirer e e o pr vention de la transmt swnhdpitne e page 165 Compte tenu des enjeux que cette controverse soul ve pour tablir un message clair de pr vention la commission suisse a choisi de pr ciser Le message selon lequel les personnes s ropositives sulvant un TAR e
149. istance de la prot ase au lopinavir En consultant la base francaise d interpr tation des r sistances pour le lopinavir on trouve le contenu suivant Fig 52 R r sum des mutations associ es au lopinavir M4 amp l L ISOV F53L I54M L T V ATTVL V T V82A F S T IB4V L90M 147A L76V Les mutations pr sent es dans la fig 53 correspondent au tableau ci dessus Une mutation dans ce tableau par exemple L76V doit se comprendre ainsi l acide amin en position 76 de la prot ase de r f rence est une Leucine L Remplac par une Phenylalanine F la prot ine devient r sistance au lopinavir L criture L10F I R V signifie simplement qu la position 10 la r sistance peut tre due un remplacement de la Leucine L par une Phenylalanine F ou une Isoleucine une aRginine R ou encore une Valine V Fig 53 Mutations de r sistance au lopinavir dans la prot ase LL vL 26h IL Sb hb Eb eb TEL EF 99 AP 39 59 EV TV OF be 92 iz SE RATEN PE CUBA EN VO 78 ST OT A d id SATA L91 AH 9 2 lt nnv333nnnnvvvnnnavoonn99nnvevonovon 9nonwvvovy9agnnvwn vv3 9n5 5 vovnoov99vnown vnovovnoovnvn 9vvvnvovo99no9n lt vv1999vvYVLIIYVV9122YN22VY1219Y212V 2V2YILLOL1IOOYYLLV 9119 23v92191Y221221VO1Y LVILILVIILVAV JALLVLI122V2V lt nnv333nnnnvvvnnn3v59nn9snnv9y3n v9nn9ononvwvvovy9Ssnnvynvovv3ng9n352y3vno v99vn9vnnvn9v3vn99vnvn 9vvynvov99non lt TEM nt Sete OF ES
150. ite e diffusion drogues droits etrangers events femmes financement gap groupcomm homophobie international e jeunes medias permanence plaidoyersud pre vention prison prostitution publications reactup revuedepresse secretariat e sidablabla e stands traitements web Information pouvoir est une collection unique qui rassemble et actualise l expertise des militantEs d Act Up Paris Depuis maintenant 20 ans Act Up Paris veille d fendre quitablement toutes les populations touch es par le sida En France chaque ann e des milliers de personnes d couvrent leur s ropositivit malgr les messages de pr vention largement diffus s Act Up Paris porte sur la place publique une information sans concession qui permet la meilleure autonomie de d cision du public concern Le num ro 1 SIDA UN GLOSSAIRE est disponible Act Up Paris Les 2 DES BASES POUR COMPRENDRE et 3 GUIDE DES DROITS SOCIAUX sont diffus s en librairie par les ditions La D couverte qui assurent ainsi un acc s largi des ouvrages indispensables SIDA DES BASES POUR COMPRENDRE donne une lisibilit exceptionnelle aux ph nom nes biologiques complexes en jeu dans la maladie En particulier 58 illustrations in dites et novatrices permettent de visualiser clairement l essentiel Ce Guide est r alis par les militantEs d Act Up Paris Il est tir 15 000 exemplaires Il ne peut tre vendu La reproduction
151. itions dans lesquelles un lymphocyte Th naif appel ce stade ThO va tre stimul et fait encore l objet de recherches Il am ne les lymphocytes ThO se sp cialiser soit lt en Th1 mettant Interleukine 2 Interf ron y et TNF Qt qui stimuleront principalement les macrophages et une r ponse inflammatoire voir encadr Inflammation p 60 mais aussi les lymphocytes NK et les lymphocytes Te ou T CD8 en Th2 mettant Interleukine 4 5 et 10 et favorisant ainsi la diff renciation et la prolif ration des lymphooytes B et la production d anticorps Fig 21 laboration d une r action immunitaire Le type de r ponse choisi s inscrit alors dans les r pertoires de lymphocytes m moire et am ne progressivement un individu se singulariser Ce m canisme d apprentissage ne donne pas les m mes r sultats chez tout le monde Son originalit d pend de la diversit g n tique du CMH ce qui explique pourquoi tout le monde ne r agit pas de la m me mani re aux m mes agressions L intensit de la r ponse est bien entendu fonction de celle de l attaque Plus il y a d envahisseurs plus le syst me sera stimul et plus il va r agir Mais le syst me immunitaire poss de aussi divers m canismes mod rateurs capables de ralentir ses effets d adapter sa r ponse qualitativement mais aussi de pr venir les d bordements du syst me Ainsi les m canismes Th1 et Th2 sont antagonistes D une part les Th2 s cr tent l IL 4 et IL
152. ixe sur la partie sens e se replier appel e HR2 et la rigidifie comme une attelle emp che une articulation de bouger Une mise au point extr mement sophistiqu e pour un proc d finalement assez simple Fig 43 Inhibiteurs d entr e VIH inhibiteur du CCR5 gp120 CD4 cellule inhibiteur de fusion Le T20 a pour d nomination commune internationale enfuvirtide Il est fabriqu par un laboratoire am ricain Trimeris cr par ses inventeurs en 1993 et commercialis dans le monde par Roche sous le nom de Fuzeon Son AMM en France est du 27 mai 2003 Bien que ce m dicament a une place th rapeutique tr s int ressante la n cessit d une administration en deux injections par jour n a pas facilit son acceptation autrement que dans des cas difficiles Mais une autre raison est venue limiter son emploi compte tenu de la complexit de sa fabrication l enfuvirtide est l antir troviral de tr s loin le plus cher du march 2 inhibiteur du ccR5 Avec la d couverte des co r cepteurs d entr e du virus en 1996 est apparue une nouvelle id e de th rapeutique quelque peu originale par rapport aux autres Cela est apparue simplement en raison des circonstances m mes de la d couverte de ces cor cepteurs Depuis quelques ann es d j les chercheurs avaient mis en vidence que le cp4 seul ne suffisait pas permettre l entr e du virus Dans un premier temps le r cepteur CXCR4 a t identifi comme p
153. jeux de la lutte contre le sida Abonnement 5 num ros par an 8 euros ou 18 euros soutien Protocoles bulletin d information th rapeutique sur l actualit m dicale et scientifique les trai tements contre le viH et contre les h patites virales et les essais cliniques Abonnement 5 num ros par an 8 euros Chromosomes Pour toutes questions concernant les abonnements ou la diffusion des guides contactez Rose Rachel Rebelle diffusion actupparis org 01 49 29 44 78 www actupparis org retrouvez toutes nos publications les comptes rendus de nos R unions Publiques d Information R PI nos communiqu s et dossiers de presse etc Membrane ext rieure SIDA DES BASES POUR COMPRENDRE ACT UP PARIS JANVIER 2010 des bases pour comprendre table des mati res exhaustive p 197 selon la mise en ligne www actupparis org l ensemble des illustrations et des graphiques sont con us et r alis s par Emmanuel Baume et Franck Poulet conception maquette suivi r alisation avec Claire Vannier Carole Peclers 1 1 concepts 1 2 machinerie cellulaire 1 3 le g nome 1 4 la transcription 1 5 la traduction biologie 2 1 les organes du syst me immunitaire 2 2 origines et cellules souches 2 3 immunit inn e 2 4 immunit acquise ou adaptative 2 5 entre inn et acquis 3 1 le virus de l i mmunod ficience humaine 3 le syst me immunitaire 3 2 m canisme de la maladie 3 3 les antir troviraux
154. l infection vin 4 1 parcours du m dicament 4 2 r sisitances du virus 4 3 origine et histoire outils suppl mentaires 5 1 d pistage et diagnostic 5 2 transmission sexuelle du viH 5 3 antir troviraux pour la pr vention pr vention de la transmission du viH 6 1 comprendre les essais cliniques 6 2 participer un essai clinique 6 3 le consentement clair 6 4 quand un essai s arr te 6 5 autres moyens d acc der de nouveaux traitements 6 6 quelles questions dois je me poser la recherche clinique 6 7 comment un essai clinique voit il le jour pr face Militer pour une cause c est en connaitre les fondements Ce savoir de base sous tend toutes les actions et l gitime les prises de positions Pour quiconque s engage dans la lutte contre le UH l apprentissage des principaux m canismes de la biologie du virus est une priorit Impossible de savoir ce qui se cache derri re les concepts de charge virale ou de taux de lymphocytes T CD4 sans une connaissance a minima de l infection au VIH Comment comprenare les m canismes d action des diverses classes d antir troviraux sans avoir en t te le cycle de r plication du virus C est donc un devoir d information et de formation qu ont les associations l encontre de leurs militants Je dois dire qu en la mati re les associations de lutte contre le viH sida l image d Act Up n ont jamais failli Je c toie le milieu associatif depuis de tr s nombreuses ann e
155. la traduction n est pas le premier nucl otide de l ARN En effet une amorce est n cessaire pour que le ribosome puisse se fixer et commencer son travail Chaque g ne traduire commence donc par une s quence de d but reconnue par le ribosome Lorsqu une prot ine nouvelle est fabriqu e elle est prise en charge transport e et mise en place par d autres prot ines de mani re assurer sa t che Toutes sortes de prot ines fonctionnelles sont fabriqu es et lib r es simplement dans le cytoplasme de la cellule Mais nombre d autres prot ines doivent aboutir un endroit pr cis Pour cela le long ruban fabriqu par le ribosome commence par une section qui va d terminer e e e biologie page 21 l endroit o cette prot ine doit se rattacher Cela permet le d clenchement d autres prot ines charg es du transport et de la mise en place de ce nouveau composant C est un peu comme si la nouvelle prot ine poss dait une tiquette adresse qui permette sa livraison Une fois en place cette tiquette est coup e par une enzyme sp cialis e une prot ase et la nouvelle prot ine devient fonctionnelle Fig 6 Le code de traduction de l ARN Fig 7 Liste des acides amin s et des abr viations correspondantes e o o biologie page 22 29 lt S 310 lt 515101 lt 013101 lt 0 Ho Jg 338 kn TES 2444 adresse Fig 8 Fabrication de prot ines membranaires Des prot ines pour toutes sortes
156. le ci d limite une concentration maximale et une concentration minimale permanente e e outils suppl mentaires page 121 Ces valeurs d pendent de la quantit de m dicament absorb e chaque prise mais aussi du temps qui s pare deux prises cons cutives Plus les doses sont fortes plus la concentration maximale sera lev e Plus le temps est long plus la concentration minimale est basse Les param tres que l on mesure dans le cas de traitements continus sont donc la concentration maximale atteinte lt la concentration minimale le temps pour atteindre la concentration maximale Fig 47 Courbe de concentration d un traitement continu CONCENTRATION MAXIMALE ATTEINTE CONCENTRATION MINIMALE concentration dans le sang 8 temps H 0 8 16 24 32 40 48 TEMPS POUR ATTEINDRE LA CONCENTRATION MAXIMALE 3 pharmacodynamie Mesurer l efficacit d un m dicament peut se faire de multiples mani res Ainsi dans le cas des antir troviraux on peut tr s bien consid rer l effet produit sur le compte de lymphocytes T cb4 dans le sang Depuis 1995 la charge virale le nombre de copies d ARN viral trouv par millilitre de sang est consid r e comme le meilleur marqueur de l efficacit des traitements antir troviraux C est donc le plus souvent cette mesure qui va permettre de caract riser leur pharmacodynamie par exemple en valuant quelle concentration de m dicament provoque quelle diminution de
157. le jeu de construction partir duquel le lymphocyte peut r aliser des assemblages tr s vari s selon les morceaux choisis Pr cis ment ce choix va tre r alis au d part de la vie du lymphooyte alors qu il n est pas encore actif En choisissant au hasard dans une famille de g nes sp cifique chaque lymphocyte constitue une forme d anticorps qui lui est propre Le jeu de construction constitu par ces g nes permet cent millions de combinaisons diff rentes de quoi synth tiser une diversit de formes suffisante pour reconna tre tout ce qui peut se pr senter Apr s avoir ainsi remani son g nome en composant le g ne de son propre mod le d anticorps le lymphocyte B est pr t remplir son r le il est mature e o e le syst me immunitaire page 45 La fonction du lymphocyte B mature est de patrouiller travers le tissu lymphoide la recherche de la forme correspondante son anticorps Rien ne permet de pr sager qu il le trouvera durant sa vie Au bout de ce temps si rien ne s est produit le lymphocyte meurt tandis que d autres auront t produits dont la forme probablement diff rente trouvera peut tre plus facilement son compl ment Ces lymphocytes B sont appel s na fs Ils circulent en exhibant leurs anticorps rattach s la membrane ext rieure pr ts d tecter l antig ne qui leur correspond Lorsque cela se produit et selon l affinit de cette reconnaissance le lymphocyte B va s activer Ce
158. le papier mes modules de formation pas toujours tr s rigoureux je m y suis attel avec enthousiasme Mais je n avais pas mesur l ampleur de la t che Nos soutiens financiers sans doute pas plus Qu ils soient ici remerci s d avoir Cru ce projet et d avoir pers v r dans leur soutien Le premier support de mes modules de formation celui sans lequel mon discours mal assur n aurait jamais eu beaucoup d impact c tait une collection de dessins et de sch mas issus de la litt rature scientifique r cup r des pr sentations de conf rences s lectionn s dans des publications sp cialis es Ces illustrations valaient bien plus qu on long discours Lorsqu il s est agi de r aliser un livre il tait l vidence n cessaire de s appuyer une fois encore largement sur le dessin Il restait trouver les ma tres de l art Emmanuel Baume et Frank Paulet se sont laiss s convaincre se sont enthousiasm s puis ont d couvert eux aussi l ampleur de la t che Convaincus par l enjeu du projet ils l ont men au del de mes esp rances dans un esprit curieux et cr atif eux surtout iront mes remerciements Et puis un travail comme celui ci ne peut se consid rer comme complet que s il est relu r vis corrig amend par un groupe de lecture Sp cialistes ou n ophytes professionnels ou associatifs ils ont tous donn de leur temps pour contribuer la r ussite de ce projet Certains ont galement particip la r dactio
159. le pr c dent il faut estimer au d part quelle proportion de personnes ne r agira pas au traitement test ou combien de gens peuvent gu rir spontan ment Mais cela d termine du m me coup par des calculs que nous ne d crirons pas ici le nombre de gens n cessaire pour v rifier l hypoth se de d part voire m me si cette hypoth se est v rifiable En effet dans la recherche biom dicale on consid re que cette divergence par rapport l hypoth se souvent symbolis par p doit tre inf rieure 5 96 p 0 05 pour que le r sultat de l essai soit consid r comme statistiquement significatif Dans notre exemple cela d termine le nombre de participants n cessaires pour que le taux d erreur estim reste dans des proportions acceptables afin que le r sultat Soit consid r comme valable Si l estimation a t trop optimiste par rapport la r alit mesur e si les r sultats divergent trop de ce que l on attendait dans chaque bras la d monstration de ce que l on cherchait n est pas flagrante le r sultat n est pas vraiment fiable diminution est trop faible pour rendre le produit vraiment efficace s il est utilis seul C est aussi ce que l on nomme la d monstration du concept Comme on ne sait pas exactement quelle dose l utiliser ce stade de d veloppement les volontaires sont souvent r partis entre plusieurs groupes ou bras de l essai recevant diff rentes doses de produit L objectif est alors de d te
160. lymphocytes en cours d activation cellules dendritiques cellule NK rythroblastes acide anim ARN de tranfert L globules rouges T i L1 anticodon bact ries Act Up Paris est une association issue de la communaut homosexuelle veillant d fendre quitablement toutes les populations touch es par le sida Act Up Paris n est pas une association caritative mais une association de personnes concern es par le viH qui au del de leur trag die personnelle voient dans le sida avant tout une question politique Act Up Paris porte sur la place publique un discours et des exigences de per sonnes atteintes Ce discours est compl mentaire et parfois contraire celui des m decins des pouvoirs publics ou des laboratoires pharmaceutiques Act Up Paris a aussi pour mission d informer les malades sur les traitements disponibles afin qu ils elles participent en connaissance de cause la d ci sion th rapeutique Parce que l information est un pouvoir Act Up Paris a t cr en 1989 par Didier Lestrade Pascal Loubet et Luc Coulavin Depuis 20 ans maintenant notre association a contribu changer radicalement le cours de l pid mie de sida en devenant un vrai outil de pres Sion activiste en faisant voluer le discours sur la maladie en r v lant et com battant toute forme de discrimination envers les personnes touch es et leur entourage Depuis 1995 nous avons t au premier rang des associati
161. mbranaires La gestion des d placements dans le syst me immunitaire est organis e de telle sorte que les cellules immunitaires suivent un parcours pr cis au long de leur existence o chaque phase correspond un emplacement Le parcours le plus d monstratif est celui de la cellule dendritique ou DC Dendritic Cell Lorsque les cellules pr curseurs des DC quittent la moelle osseuse o elles sont produites elles empruntent la circulation sanguine pour se r partir dans le corps la recherche d intrus Lorsqu elles auront rencontr leur antig ne elles vont abandonner leur lieu de veille et remonter les canaux lymphatiques vers le prochain ganglion pour pr senter leur d couverte aux lymphocytes T C est l que leur vie s ach ve et que le lymphocyte ainsi activ prendra le relais pour se diriger son tour vers la p riph rie vers le lieu de l infection Sur les grandes distances c est la force de la circulation sanguine qui permet aux cellules de se d placer dans les vaisseaux Mais comment ces cellules suivent elles le bon chemin Deux m canismes oeuvrant en parall le sont en jeu Trouver la bonne adresse Dans la circulation le flux sanguin entra ne toute vitesse toutes les cellules qui y baignent Les cellules de l immunit poss dent sur leur surface membranaire des sortes de harpons qui leur permettent de s accrocher d autres prot ines h riss es sur les cellules de la paroi des vaisseaux La particularit de ce sys
162. me Ces tudes ont plac la transmission du ViH 1 groupe M aux alentours de 1930 date r cemment revue plut t vers 1908 plus ou moins vingt ans par Michael Worobey et ses coll gues Avec la m me m thode la transmission du vin 1 groupe O a t estim e aux alentours de 1920 Le groupe N n a pas t dat Mais il faut dire que contrairement aux autres groupes qui se sont r pandus dans le monde le groupe N ne concerne toujours que tr s peu de personnes vivant au Cameroun f Doual Yaound CAMEROUN R PUBLIQUE D MOCRATIQUE DU CONGO Zone pr sum e de la premi re transmission du singe l homme 1884 1924 0 100 200 300 d im Fig 57 Zone g ographique de transmission du vin 1 M du singe l homme On estime que le premier passage du UH 2 A l homme se situe vers 1940 Compte tenu de la proximit des g nomes chaque sous type du vH 2 a certainement fait l objet d une transmission sp cifique d un SlVsmm l homme soit huit pisodes en tout Cependant actuellement seuls les groupes A et B se sont r pandus dans le monde e e o outils suppl mentaires page 143 4 ingr dients d une pand mie Lorsqu une fuite d eau se limite un robinet qui goutte personne ne s en inqui te Lorsque le lavabo d borde on s en sort encore en pongeant le sol pour un temps Mais lorsque l eau envahit le sol plus vite qu on ne peux la chasser il est urgent d appeler le plombier Pourquoi comment e
163. ments viter recensement des effets secondaires etc N h sitez pas demander conseil aux m decins ou aux infirmiers pendant toute la dur e de l essai Si l on vous annonce l arr t de votre participation l essai n h sitez pas non plus en demander les raisons pr cises Connaissez les r ponses demandez la dur e totale de l essai outre la p riode pendant laquelle vous recevrez le traitement exp rimental dans une phase vous saurez quel traitement vous recevez ce qui n est pas toujours le cas d une phase II ou Ill Sachez l avance qui appeler 24h 24 en cas de probl me continuez de voir votre m decin traitant en dehors de l essai 4 quelle est la fr quence des visites m dicales Elle est tr s variable d un essai l autre et souvent plus grande au d but de l essai qu la fin de cinq fois par semaine une fois par mois voire une fois tous les trois mois Il arrive aussi que l on vous hospitalise pendant 24 48 heures afin de r aliser des examens compl mentaires particuliers Ceci est particuli rement vrai pour les tudes de phase ou Il qui n cessitent des prises de sang tr s rapproch es toutes les demi heures parfois notamment pour tudier les param tres pharmacologiques Les rendez vous peuvent tre adapt s votre disponibilit demandez par exemple tre hospitalis plut t le week end qu en semaine demandez galement la dur e de chaque visite m dicale d marches a
164. mission inter esp ces En comparant ces diff rents virus les chercheurs ont pu retracer une certaine histoire particulierement pour comprendre les tapes ayant conduit au virus humain Ainsi comme l explique Martine Peeters et ses coll gues le virus du chimpanz sive pr sente les caract res d une recombinaison entre Sim red capped mangabey et sive greater spot nosed guenons singe hocheur Or les chimpanz s sont connus pour chasser et se nourrir de viande animale notamment de ces primates plus petits Et c est pr cis ment un virus de chimpanz qui pr sente la plus grande similitude avec les VH 1 groupes M et N celui de la sous esp ce Pan troglodites troglodites dont la localisation g ographique est tr s pr cise l ouest de l Afrique centrale Mais le premier siv identifi dans l histoire de la pand mie de sida a t celui du macaque Contrairement ses homologues il a t isol chez des primates vivant en captivit des singes de laboratoire Son autre particularit est de conf rer ses h tes une maladie similaire celle des humains Les recherches men es sur ce virus ont montr qu il aurait t introduit dans les levages la fin des ann es 1960 cause d un contact de ces animaux avec des mangabeys enfum s porteurs du SiVemn Sooty mangabey L apparition r cente de la maladie du macaque tient au fait que l esp ce n y tait pas habitu e Elle a ainsi procur aux chercheurs le seul mod le exp
165. mme marquant le d but de la pand mie de s pa n en est pourtant pas l origine Il constitue seulement l v nement d identification que quelque chose d original ou d inhabituel est en train de se passer C est l organisation du syst me de veille sanitaire am ricain qui a permis d isoler dans l activit m dicale du pays ces cas particuliers et de dire qu il se passait l quelque chose qui m ritait l attention Bien entendu il s agit du point de d part de tout un travail de recherche m dicale destin comprendre de quoi cette maladie tait faite et th rapeutique pour trouver des solutions aux personnes contamin es Mais une autre piste de recherche a aussi vu le jour Celle consistant comprendre comment on en tait arriv l Plus de vingt cinq ans plus tard c est une extraordinaire histoire de l volution qu on reconstitu les quipes ayant travaill sur ce sujet C est la restitution des travaux d quipes comme Paul M Sharp et ses coll gues Universit de Nottingham UK Beatrice H Hahn et son quipe de l Universit d Alabama et surtout de l quipe de Martine Peeters l iRD de Montpellier et r cemment Michael Worobey et ses coll gues Universit d Arizona qui constituent les lignes qui vont suivre Mais auparavant il convient d carter quelques hypoth ses ou sp culations audacieuses qui ont t avanc es pour expliquer l apparition du SIDA 1 fausses pistes Depuis 1981 la rumeur a fait courir bien
166. mmunod ficience humaine En vain pourrait on dire plus de vingt cing ans plus tard face au constat des r sultats plut t n gatifs de ces recherches Cependant les moyens et l intensit de ces travaux ne faiblissent pas Comment l expliquer Le principal int r t de mener une recherche vaccinale c est que le sida est une maladie mortelle De telles recherches existent parfois depuis bien plus longtemps pour d autres pathologies faisant de nombreuses victimes comme le paludisme ou la tuberculose Mais plus encore ces maladies touchent principalement des pays pauvres et tr s peupl s des pays du Sud o une solution conomique utilisable sur une large chelle et ne n cessitant que peu d infrastructures comme la vaccination est indispensable pour arriver un r el contr le de l pid mie au niveau mondial Mais quel vaccin faut il pour y arriver Au d part on a bien entendu imagin pouvoir fabriquer un vaccin st rilisant c est dire capable de d velopper une r ponse des d fenses immunitaires de telle sorte qu elles soient m me d liminer efficacement toute trace de l agent pathog ne vis le viH d s qu il se pr senterait En effet il existe des vaccins qui poss dent cette caract ristique comme celui contre la fi vre jaune de tr s bonne r putation parce que tr s efficace et sans danger Mais les premi res tentatives sur le vid se sont heurt es des checs Parall lement la progression des connaissances
167. mpl ment de chacun des brins On obtient donc bien au final deux exemplaires du mod le initial Outre cette facilit de copie le double brin permet surtout e e biologie page 13 de garantir une conservation de l information g n tique puisqu il est facile de r parer la moindre alt ration du message en se basant sur le brin rest intact C est d ailleurs la fonction de toute une famille de prot ines sp cialis es qui oeuvrent en permanence dans le noyau au contact du g nome pour en assurer l int grit Comment le sch ma de fabrication contenu dans le g nome de la cellule est il mis en oeuvre C est certainement l op ration du fonctionnement de la cellule la plus importante Son d roulement peut se d crire en deux tapes la transcription et la traduction bien que la r alit soit sensiblement plus complexe notamment parce qu elle s accompagne de nombreux m canismes annexes Fig 2 R plication de l ADN Sens de lecture et de copie Lamani re dont l ADN ou l ARN sont construits permet de rep rer un sens de lecture Les nucl otides qui forment la chaine ont deux extr mit s qui se rattachent leurs voisins Une de ces extr mit s est situ e sur le sucre ribose pour l ARN et d soxyribose pour l ADN C est l extr mit dite 3 L autre extr mit est au bout du phosphate qui r alise la liaison C est l extr mit 5 lt Le sens de lecture de l ADN comme de l ARN est toujours le m me de 5 vers
168. n cessite parfois une transformation chimique capable de faciliter voire de permettre l excr tion Le foie est l organe majeur pour le m tabolisme des m dicaments Son r le consiste principalement rendre soluble dans l eau des mol cules qui ne le sont pas Il favorise ainsi leur limination Cette op ration a lieu g n ralement en deux phases La premi re se nomme conjugation Elle est r alis e par e e outils suppl mentaires page 119 une famille d enzymes fabriqu s par les cellules du foie les cytochromes P 450 CYP450 Cette famille est responsable du m tabolisme de nombreuses substances chimiques Six enzymes de cette famille sont responsables de m dicaments Ils sont sigl s CYP 142 29 10 2C19 2 la transformation de la plupart des D6 2E1 3A La quantit produite varie avec de nombreux facteurs dont l ge ou le sexe ou des diff rences g n tiques comme les caract res ethniques des personnes Cela rend la vitesse et l efficacit de l limination tr s variable d une personne l autre La deuxi me phase est assur e par d autres enzymes appel es transf rases Elles assurent la solubilit dans l eau des produits de la premi re phase Les unit s de la pharmacologie En pharmacologie les quantit s de produits mesur es sont souvent tr s petites Les balances de pharmaciens sont comme celles des diamantaires bien connues pour tre capables de mesurer des poids tr s pe
169. n es 90 les premi res recherches se sont focalis es sur un spermicide utilis depuis quarante ans comme contraceptif le Nonoxynol 9 N 9 On a effectivement constat que ce produit d truisait le virus du sida in vitro Des essais ont donc t lanc s tous sur le m me produit dans une multitude de pays Mais les r sultats des essais cliniques se sont av r s d cevants sinon dangereux surdos le N 9 est irritant pour la muqueuse vaginale et accro t le risque de transmission tandis que sous dos il est inactif contre le virus Mais pour tre utilisable un microbicide doit aussi tre abordable On estime qu un co t de 25 50 centimes par application serait un prix convenable D s lors certaines solutions voqu es deviennent caduques De plus il faut tre capable de produire beaucoup 5 000 tonnes de prot ines sont n cessaires pour fabriquer des doses pour dix millions femmes par semaine Des investissements lourds sont donc envisager avant de pouvoir dispenser un produit Autant viser des proc d s peu co teux moins d tre ing nieux La derni re id e en train de progresser en la mati re est de concevoir une bact rie g n tiquement modifi e afin qu elle produise la substance efficace L avantage certain serait de ne n cessiter que des applications peu fr quentes pour un effet prolong Le principal probl me que cette m thode soul ve est l acceptabilit d un tel produit une bact rie g n tiquement m
170. n France le 24 septembre 2007 est le maraviroc Dc commercialis par la firme Pfizer sous le nom de Celsentri Une autre mol cule de cette famille le vicriviroc est en voie d homologation L exp rimentation clinique de cette piste a montr que ce n est pas parce qu on s attaque au virus par une voie non virale que la r sistance est impossible Les virus soumis la pression du maraviroc ont fait merger de nouveaux virus pr sentant des mutations de la prot ine gp120 capables d utiliser le ccR5 malgr l inhibiteur Mais l autre probl me de d veloppement de r sistance d une toute autre nature est le risque de voir merger une population de virus au tropisme x4 dont on sait qu elle est potentiellement plus d l t re voir histoire naturelle p 86 Par ailleurs les essais tent s chez l humain avec des inhibiteurs du cxcR4 n ont pas abouti jusque l les produits essay s sont trop toxiques m me dans les tudes animales ll est probable que le cxcR4 qui ne poss de qu un seul ligant naturel soit indispensable au bon fonctionnement de l immunit au point que l on ne puisse supporter qu il soit bloqu Enfin le principal inconv nient de ce type de traitement est de ne pas cibler tous les VIH mais seulement ceux dont le tropisme est Rs Or comme il a t rappel voir histoire naturelle p 88 le tropisme du virus peut varier au cours de l infection Plus pr cis ment on trouve quatre types de situations des person
171. n de parties sp cifiques ou ont aid son laboration Sans leur aide pr cieuse ce guide ne serait pas ce qu il est devenu Merci Emmanuelle Lelay et Maryvonne Molina pour leurs contributions et Francoise Barr Sinoussi notre prix Nobel pour son introduction ce guide Brigitte Autran Frangoise Brun Vezinet et Myriam Kirstetter pour leur m ticuleuse relecture scientifique ainsi qu aux relecteurs associatifs Claire Stambak Emmanuel Ch teau Sibylla Peron Claire Vannier et Stephen Karon e o o titre chapitre e page 192 Au lecteur enfin il faut pr ciser que ce guide n est pas un trait scientifique I n a surtout pas la pr tention d tre parfait ni exhaustif Bien au contraire Il est une forme de partage de ce que nous militants de la lutte contre le sida avons eu besoin de comprendre pour aborder les publications scientifiques et les conf rences internationales afin de prendre part aux d cisions qui nous concernent Il est fait pour vous servir de point d appui pour aller plus loin Son contenu a t choisi pour surmonter les difficult s de compr hension que nous avons nous m me rencontr s Sa seule ambition est de vous aider concr tiser les recommandations mises en 1983 par les initiateurs des principes de Denver dont nous nous r clamons aujourd hui encore Hugues Fischer coordinateur et r dacteur du guide Institut National de Pr vention et d ducation a nN S pour la Sant Agenc
172. n m dicament plus puissant la pression s lective qui s exerce sur la population virale est sup rieure provoquant une mergence plus rapide de variants r sistants En augmentant encore a puissance du m dicament la r plication virale d croit jusqu la limite laquelle la probabilit d apparition de r sistance dispara t I s agit l d un raisonnement de principe qui ne doit pas masquer les nombreux facteurs capables d influencer apparition de variants r sistants du VIH Des vH r sistants tous les antir troviraux utilis s ont t isol s en laboratoire ainsi que chez les personnes infect es Bien que de nombreuses causes leur apparition puisse tre invoqu e tel que l activit immunitaire la r sistance aux m dicaments antir troviraux est consid r e comme la cause premi re de l chec th rapeutique de l infection viH Il reste alors au clinicien en d terminer l origine La premi re cause connue est l irr gularit des prises de m dicaments Les effets ind sirables des m dicaments ressentis sont le plus souvent l origine de ces irr gularit s surtout pour les personnes pour qui il s agit d un premier traitement ce que les cliniciens appellent l adh rence au traitement Fig 51 Activit du m dicament et d veloppement de r sistance R plication T virale c Th rapie combin e partiellement suppressive Monoth rapie antir trovirale de d veloppement d une r sistanc
173. nce Plus la forme de l anticorps correspond pr cis ment celle de l antig ne plus la reconnaissance sera forte et plus la r action immunitaire sera efficace Pour autant la forme que peut reconna tre l anticorps n est pas n cessairement constitu e par la totalit de l antig ne Elle n est constitu e bien souvent que d un chantillon de ce dernier De m me qu une photo d identit ne repr sente pas toute la personne photographi e mais elle permet de l identifier un chantillon bien choisi peut servir de figure de reconnaissance de l antig ne On l appelle un pitope Mais comment fabrique t on les anticorps C est Paul Ehrlich en 1894 qui le premier mit l hypoth se que les anticorps n taient pas moul s selon la forme de l antig ne mais fabriqu s au hasard Il recut le prix Nobel de m decine en 1907 pour cette d couverte Fig 14 Propri t des anticorps Les lymphocytes B sont les cellules sp cialis es dans la fabrication de ces prot ines tr s particuli res que sont les anticorps Ressemblant un Y l anticorps a deux pointes dont les surfaces constituent les formes de reconnaissance La base de cet Y a aussi une forme sp cifique mais celle ci est invariable Elle est compl mentaire de celle d un r cepteur membranaire qui se nomme FCR Forme Constante R cepteur Les g nes qui codent pour cette prot ine sont r partis dans plusieurs chromosomes Mais plus encore il s agit d un v ritab
174. nce Humaine le viu en anglais Hiv pour Human Immunodeficiency Virus comme la plupart des virus est une m canique d apparence plut t simple il poss de tout ce qu il faut pour p n trer dans une cellule et la parasiter la for ant ainsi produire de nouveaux virus En plus de cela il poss de de quoi viter suffisamment les m canismes de d fense de son h te pour assurer sa transmission mais pas plus Il est constitu de l essentiel pas du superflu sa structure r v le une conomie de moyens maximale L essentiel de cette structure se r sume en trois choses un g nome constitu par un brin d ARN capable de coder toutes les prot ines sp cifiques n cessaires au virus un ensemble d enveloppes de protection du g nome appel es capside et une s rie de prot ines couvrant sa surface dont le r le est de d tecter les cellules qui serviront d h tes pour permettre au virus d y p n trer En plus de l ARN viral la capside contient aussi les prot ines du virus cod es par son ARN Rien d autre Tout est donc affaire de fonctionnement Le viH est un r trovirus Son cycle de reproduction fait appel une enzyme particuli re la transcriptase inverse capable de copier de r tro transcrire de l ARN en ADN juste le contraire de la transcriptase cellulaire D o son nom e o o l infection He page 71 1 gp120 2 prot ine transmembranaire gp41 3 matrice p17 4 capside p24 5 prot ases 6 int grases 7 tr
175. ne ainsi pr s de 90 96 des candidats initiaux cette tape de la maturation les cellules acqui rent deux autres r cepteurs leur surface l un capable de se lier au CMH de classe le r cepteur cps l autre au CMH de classe Il c est le cp4 La derni re tape de maturation consistera s lectionner les cellules de mani re les sp cialiser pour l un ou l autre r le seulement Elles ne conserveront alors que le r cepteur correspondant ce r le Le contact entre un lymphocyte et sa cellule cible est en r alit sensiblement plus complexe que la repr sentation que nous en donnons ici ll met en jeu tout un protocole de reconnaissance et d change entre cellules un peu la mani re d une liaison informatique Ce contact est appel synapse immunologique Fig 19 Synapses immunologiques entre lymphocytes et cellules cibles Du thymus vont donc sortir deux populations de cellules lt Les lymphocytes T cb4 encore appel s couramment lymphocytes ou cellules T4 ou CD4 Ce sont celles qui reconnaissent parmi les antig nes pr sent s par un CMH de classe Il s lectionn gr ce au r cepteur cb4 ceux qui sont trangers Ces lymphocytes sont appel s cellules T auxiliaires une traduction moins expressive que l appellation anglaise T Cell Helper en abr g Th lt Les lymphocytes T cp8 encore appel s couramment lymphocytes ou cellules Ts ou CD8 Ce sont celles qui reconnaissent parmi les antig nes pr sent s par
176. nes dont les virus sont exclusivement R5 des personnes dont les virus sont exclusivement x4 des personnes qui ont un m lange des virus des deux tropismes des personnes qui ont des virus double tropisme capables d entrer indiff remment avec CCR5 OU CXCR4 l est donc n cessaire d effectuer un test de tropisme chez les candidats ce type de traitements avant de l utiliser pour tre certain qu il sera efficace Pour les tests voir mesurer les r sistances m dicamenteuses p 184 ainsi que l encadr cas particulier le tropisme p 136 e e o J infection viH page 111 4 inhibiteurs de l int grase Vingt cinq ans apr s la d couverte du VIH la seule enzyme virale contre laquelle il n existait pas de parade tait l int grase Il y avait bien eu quelques tentatives au d but des ann es 2000 avec un produit int ressant dans les tudes in vitro l acide diketo Mais il n a jamais pu tre utilis chez l humain trop toxique La m canique de l int gration est tr s complexe De nombreuses tapes sont assur es par l int grase avec le concours de prot ines accessoires du virus et de nombreuses prot ines cellulaires la mise en forme de l ADN pro viral juste apr s sa fabrication par la transcriptase inverse il faut couper deux nucl otide sur chaque extr mit 3 son assemblage en complexe de pr int gration son transport jusqu la membrane du noyau le passage des pores de cette membrane ce ne so
177. nfection par le viH En dehors du don du sang ou d organes le d pistage ne peut tre que librement consenti Il doit s entourer d un respect absolu de la confidentialit et les personnes test es doivent recevoir les informations et conseils n cessaires et adapt s au r sultat En pratique la r glementation impose que soit r alis un d pistage des anticorps anti vi par deux techniques de d pistage mixte capables de d tecter la fois les anticorps dirig s contre le UH 1 et le ViH 2 dont l une au moins doit tre un ELISA Pour tre valid les r sultats des deux techniques doivent tre concordants En cas de positivit ou de discordance de ces r sultats on proc de sur le m me pr l vement un test de confirmation Western Blot ou Immuno blot une technique similaire Enfin une confirmation finale par une recherche d anticorps sur un deuxi me pr l vement selon les m mes modalit s que le premier test est obligatoire Elisa Western Blot Tests rapides Un test ELISA Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay est un test biologique destin d tecter dans un chantillon la pr sence d une prot ine pr cise Il utilise un r cipient tr s souvent miniature sur la paroi duquel sont fix s des anticorps que l on a fabriqu afin qu ils puissent se lier la prot ine recherch e Lorsque l on met l chantillon tester pr alablement dilu dans le r cipient la prot ine recherch e se fixe sur ces anticorps Apr s un l
178. nger de traitement tout en restant dans l essai Quand saurai je exactement dans quel bras le tirage au sort m a plac Sije suis sous placebo pourrais je b n ficier du traitement la sortie de l essai Puis je prendre le produit la fin de l essai dans tous les cas Et m me si les r sultats ne sont pas en faveur du produit Que devient la disponibilit du produit si le fabricant arr te le d veloppement du produit Comment le protocole pr voit il d analyser les r sultats de l essai Qui prendra la d cision d arr ter l essai et comment Comment le protocole d finit il un chec th rapeutique Que pr voit l essai pour le cas des patients en chec th rapeutique De quel suivi m dical disposerai je la fin de l essai Aurais je le m me suivi si je quitte l essai volontairement lt Ferai je l objet d un suivi plus long terme B n ficierai je galement de ce suivi si mon d part est volontaire Que se passera t il si l essai est arr t pr matur ment Comment serai je inform des r sultats de l essai Pourrai je participer d autres essais avec ce ou ces m dicaments Aurai je au fur et mesure les r sultats d autres essais utilisant ce ou ces produits o o la rechetithe cli iitre page 187 comment un essai clinique voit il le jour 1 essai men sous l gide de l ANRs Une id e d essai germe dans l esprit d un m decin c
179. nique est une exp rience contr l e au cours de laquelle les volontaires se soumettent un traitement pour voir s il produit un effet efficacit et s il est sans danger tol rance D autres essais cherchent savoir comment utiliser au mieux un m dicament d j connu Les effets des m dicaments test s dans les essais cliniques ne sont pas connus est important de conna tre les risques ainsi que les effets b n fiques lors d une participation un essai Tous les essais sont diff rents les uns des autres il est donc important de savoir l avance et de fa on pr cise en quoi ils consistent avant de vous d cider participer un essai 3 pourquoi ne puis je pas avoir simplement acc s aux produits dont j ai besoin Chaque m dicament utilis en France doit avoir t approuv par l Agence Europ enne pour l Evaluation des M dicaments EMEA et par l Agence francaise de s curit sanitaire des produits de sant aFssaps en France qui leur d livre alors ce que l on appelle l AMM Autorisation de Mise sur le March Ces agences passent en revue les informations disponibles issues des essais cliniques pour d terminer si le produit est s r et s il peut servir quelque chose Si tel est le cas les agences donnent l autorisation au laboratoire pharmaceutique de le commercialiser Un m decin ne peut prescrire un m dicament qu en fonction de l indication th rapeutique pr cise retenue par l agence sauf circonstances exc
180. nique recombinant form ou forme recombinante unique Lorsque le m me virus recombinant se retrouve chez plusieurs personnes il est appel CRF pour circulating recombinant form forme recombinante circulante Deux de ces formes recombinantes ont acquis une tendue au moins aussi importante que les sous types initiaux CRFO01 AE principalement en Asie et CRF02 AG majoritairement en Afrique m canismes de la maladie Le d cor est plant tous les acteurs sont l Mais quelle pi ce va se jouer Comment un petit virus de rien du tout va tre capable de faire tomber le ma tre de la nature que pr tend tre l homme Qu est ce qui fait la sup riorit de ce petit assemblage de mol cules si simple sur le syst me immunitaire si sophistiqu sens prot ger le corps humain contre toutes les agressions m me celles qu on n avait pas pr vu Il aura fallu de nombreuses ann es pour comprendre la plus grande partie de ce myst re Et encore l heure qu il est l infection viH renferme encore beaucoup de secrets contribuant faire du vH l une des premi res menaces pour la vie humaine L l ment d terminant de cette histoire est certainement le fait que la cible privil gi e du viH Soit constitu e par les cellules porteuses de la prot ine de surface cp4 principalement les lymphocytes T cb4 chefs d orchestre de l immunit Mais cela ne suffit pas Le viH est construit de mani re extr mement opportuniste et il repr s
181. nt du VIH les Hiv controllers Des tudes sont men es afin de d couvrir s il est possible d apprendre de leurs m canismes de d fense des le ons capables d aider les autres personnes Par ailleurs de nombreuses recherches ont eu lieu ou se poursuivent toujours pour trouver un moyen de renforcer l immunit naturelle dans sa lutte contre le vin Mais il n existe ce jour aucune piste confirm e en immunoth rapie capable de modifier efficacement le cours de la maladie C est pour cela que la question des r sistances reste avant tout un obstacle une th rapie antir trovirale efficace Dans un cas comme dans l autre la pr dominance d une sous population virale poss dant des mutations lui conf rant une r sistance d pend du taux de mutation du taux de renouvellement du virus dela vigueur des virus poss dant cette mutation Dans les tubes essais de laboratoire on observe que des virus r sistants ne s accumulent en quantit d tectable qu en pr sence d un m dicament antir troviral Autrement dit la pression de s lection d un m dicament est n cessaire pour faire possibilit croissante merger une population poss dant des mutations qui conf rent une r sistance cette pression Si la dose de m dicament utilis e n est pas assez efficace pour supprimer totalement la r plication virale elle permet la production de virus mutants parmi esquels une sous population r sistante peut apparaitre Avec u
182. nt pas que des trous ce sont des canaux filtrant et finalement la fixation au bon endroit d un chromosome o il est ins r Cette complexit rend la t che d une anti int grase au moins aussi d licate Apr s de nombreuses recherches la premi re anti int grase le raltegravir Dc a obtenu Son AMM le 20 d cembre 2007 en France C est un m dicament de la firme MSD commercialis sous le nom de Isentress Il s agit plus exactement d un inhibiteur de transfert de brins INtegrase Strand Transfer Inhibitor INSTI L int grase poss de plusieurs sites actifs lui permettant de se lier d une par l ADN proviral et d autre part l ADN cellulaire C est ce dernier site que se fixe le raltegravir emp chant ainsi que le complexe de pr int gration ne puisse se fixer sur un chromosome de la cellule D autres inhibiteurs d int grase sont actuellement en d veloppement clinique dont l elvitegravir est le plus avanc Fig 44 Processus d int gration et inhibiteurs 5 combiner les m dicaments Avec aujourd hui pas loin d une trentaine de m dicaments la r serve en solutions th rapeutiques pour soigner les personnes vivant avec le viH parait in puisable C est m connaitre l histoire et les raisons qui ont amen ce formidable d veloppement Face au peu d efficacit clinique obtenu avec lazr et alors que deux autres antir troviraux la pp et la pbc pointent leur nez en recherche clinique le grand sujet de discussion de la conf
183. ntir troviraux de type trith rapie voir combiner les m dicaments p 112 pour la pr vention de la transmission m re enfant Le recours la c sarienne une intervention chirurgicale visant extraire un enfant de l ut rus maternel par incision de la paroi ut rine a galement contribu la r duction de la transmission au moment de l accouchement Les tudes cliniques de ce dispositif ont montr qu en vitant certains traumatismes dus la dilatation des muqueuses de la m re on att nuait fortement le risque de transmission du virus On y a recours aujourd hui surtout lorsque le statut s rologique de la m re est connu trop tardivement pour que la r duction de sa charge virale par des antir troviraux avant l accouchement soit r alisable La question de l allaitement a suscit bien des d bats ces derni res ann es essentiellement dans les pays en d veloppement En effet la controverse est n e de r sultats divergents sur la transmission par le lait maternel ou le lait artificiel Il est connu depuis bien avant le viH que le lait maternel fournit ses premi res d fenses au nouveau n avec les anticorps de la m re qu il contient voir encaar les anticorps propri t s p 48 Or dans des endroits o l eau n est pas toujours potable le lait artificiel s il est exempt de viH n apporte pas les d fenses dont le b b peut avoir besoin pour combattre les agents infectieux contenus dans l eau et la mortalit due la
184. ntre les cellules de l immunit et les cellules h matopo tiques Ce syst me de signalisation permet la r gulation de la production des cellules en fonction des besoins c est dire Assurer le renouvellement des cellules Cela d pend de leur dur e de vie qui est tr s variable quelques heures pour des neutrophiles dans la circulation des ann es pour les lymphocytes selon leur fonction Assurer l quilibre du nombre de tous les types cellulaires de mani re garantir le bon fonctionnement du syst me Assurer la production de cellules suppl mentaires et compenser les pertes des cellules d truites en cas de maladie A l inverse cette r gulation suppose aussi une limination des cellules Elle a principalement lieu par un m canisme d autodestruction programm e des cellules et se produit dans diff rents cas e o e le syst me immunitaire e page 33 Atteinte de la limite d age la plupart des cellules immunitaires sont programm es pour une certaine dur e de vie et ne vont pas au del Destruction fonctionnelle le mode de fonctionnement des lymphocytes par exemple pr voit que si elles n ont pas trouv leur utilit au bout d une quinzaine de jours elles s autod truisent M canisme de d fense le syst me immunitaire contr le ses propres cellules comme il le fait pour le reste de l organisme et d truit celles qui pr sentent un dysfonctionnement Cette autodestruction des cellules a li
185. ocie une pratique contaminante Ainsi quelques tudes rigoureuses mises part on parle surtout de contamination h t rosexuelle ou de HSH expression neutre d signant des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes traduction de l anglais MSM men who have sex with men Mais il s agit bien souvent d un raccourci extr mement simplificateur pour diff rencier la transmission r sultant de rapports vaginaux ou anaux Ces classifications h las ignorent bien souvent que la r alit de la sexualit est sensiblement plus complexe que ca Pour comprendre un peu mieux comment s op re la transmission du viH analysons les choses d un point de vue tr s physiologiste C t metteur pour commencer Les s cr tions corporelles contaminantes sont essentiellement le liquide pr s minal le sperme les s cr tions vaginales Ces s cr tions peuvent contenir du virus en quantit suffisante pour tre contaminante mais elles peuvent aussi contenir des cellules de limmunit infect es par le viH susceptibles de transmettre l infection Lors de contacts sexuels ces s cr tions de l un viennent en contact de la muqueuse de l autre Il ne reste plus au virus qu passer la barri re de cette muqueuse Les muqueuses sont de deux types Soit elles sont form es de multiples couches de cellules superpos es muqueuse vaginale pr puce anus dite muqueuse polystratifi e soit il s agit d une seule couche de cellules muqueuse de l u
186. odifi e dans nos mondes s v rement critiques sur l utilisation des OGM e e o pr vention de la transmt lsionhdpiuia e page 163 4 r le du traitement antir troviral sur le potentiel infectieux des s ropositifs La transmission du viH n cessite t elle une quantit de virus minimale pour avoir lieu Autrement dit y a t il un seuil de charge virale dans le sperme ou dans les s cr tions vaginales ou anales en dessous duquel la transmission du virus ne peut se r aliser Pos e ainsi cette question ne peut pratiquement pas trouver de solution En effet il n est pas possible de monter une exp rimentation capable de d montrer le risque z ro Tout essai tendant r pondre directement ces questions se heurtera toujours ses propres limites de dur e ou de fiabilit de la d monstration voir encadr combien de participants faut il dans un essai p 172 Pourtant apr s bon nombre d ann es pass es prendre un traitement avec succ s une personne s ropositive dont la charge virale dans le sang est ind tectable a beaucoup moins de virus circulant et probablement beaucoup moins de risque de contaminer une autre Cette hypoth se a t avanc e Bulletin des m decins suisses du 30 janvier 2008 par la Commission f d rale suisse pour les probl mes li s au sida CFS En effet la conclusion publi e par la commission est la suivante Une personne s ropositive suivant un traitement antir troviral avec une vir
187. oduisant assez rapidement de g n rer suffisamment de diversit pour qu il en merge toujours un virus capable d chapper ses poursuivants c est lui qui gagne la bataille Les sous populations se suivent ainsi et se remplacent la faveur des attaques d velopp es par le syst me immunitaire qui poursuit aussi la lutte avec acharnement ll est int ressant de noter au passage que l volution des lentivirus l origine du vin l ont dot de la structure la plus adapt e pour survivre aux attaques de l immunit Par exemple la prot ine la plus visible de l ext rieur la prot ine d enveloppe gp120 est aussi celle qui subit le plus de mutations La construction de ces prot ines est telle que les parties sensibles les sites d accroche aux r cepteurs cellulaires sont prot g s et leur temps d apparition ne laisse que peu d opportunit d ventuels anticorps de les voir Par ailleurs les enzymes et les autres prot ines ont des fonctions assez grossi res supportant ais ment des changements de forme D ailleurs plus la transcriptase inverse est l objet de mutations plus elle est susceptible de se tromper en recopiant l ARN et plus elle g n re de diversit Mais nous sommes avant tout des observateurs de la r ponse immunitaire connue et bien d crite pour tre tr s variable d une personne l autre On a ainsi trouv des personnes trop rarement h las dont l immunit est capable de maitriser le d veloppeme
188. oduits de Proceedigs of the Royal Society B 1900 66 424 14 Illustr Propri t des anticorps 15 Illustr Activation des lymphocytes B et m morisation 16 Illustr Fabrication et expression du CMH de classe I 17 Illustr Fabrication et expression du CMH de classe Il 18 Illustr Activation des lymphocytes T et m morisation 19 Illustr Synapses immunologiques entre lymphocytes et cellules cibles 20 Illustr Plan B les lymphocytes NK 21 Illustr Elaboration d une r action immunitaire 22 Illustr Mol cule d interleukine Il image wikipedia 23 Illustr Circulation des cellules immunitaires 24 Illustr La peste gravure du moyen ge image wikipedia 25 Illustr Le virus de l immunod ficience humaine vi 26 Illustr Liaison du viH sa cellule cible 27 Illustr Infection d un lymphocyte par le viH 28 Illustr Production de nouveaux virus par une cellule infect e 29 Illustr Description du g nome du vin 30 Graph Carte de r partition des sous types de viH 1 M dans le monde 31 Graph Diversit des virus humains viH 1 et 2 32 Graph Histoire naturelle de l infection viH 33 Illustr R action immunitaire 34 Illustr Persistance de l infection par le viH 35 Illustr Les cibles des antir troviraux 36 Illustr Inhibiteurs analogues nucl osidiques de la transcriptase inverse 37 Tableau Inhibiteurs analogues nucl osidiques nucl otidiques de la transcripase inverse 38 Illustr Mol cule d AZT im
189. om ne observ in vitro qui se manifeste chez cette personne par une remont e de la charge virale Mais attention L inverse n est pas vrai une remont e de charge virale peut avoir de multiples causes la r sistance n est qu une possibilit Fig 55 Diminution de l efficacit de l Azr avec l accumulation de r sistances 31 16 41 215 215 67 70 215 41 215 67 70 219 215 67 70 41 Dans la pratique clinique l analyse des r sistances du virus ne se fait plus en France du moins l aide d analyses ph notypiques mais en utilisant des tests g notypiques Les analyses ph notypiques sont compliqu es d licates et prennent du temps ce qui les rend co teuses et de plus la recherche clinique a montr qu elles n taient pas forc ment pertinentes pour le prescripteur Les tests g notypiques consistent en une analyse de la s quence du g nome du virus d une personne afin d tablir la carte des mutations rencontr es par comparaison avec le g nome d un virus sauvage de r f rence Ces analyses sont g n ralement rapides simples et peu co teuses parce que r alis es en routine partir de kits fournis par des industriels Souvent ce n est pas l int gralit du g nome qui est ainsi analys e mais certains secteurs bien pr cis susceptibles de pr senter des mutations responsables des r sistances aux antir troviraux Il s agit surtout du g ne PoL et d une partie du g ne Env En effet ce sont l d une part des g nes des
190. on est aussi accompagn e d une remont e du nombre de lymphocytes T CD44 N anmoins cette remont e n atteint pas le niveau initial La destruction massive des lymphocytes T cb4 qui pr c de la r action immunitaire semble irr versible et ob re sensiblement la suite de l histoire Mais parmi les indicateurs que l on poss de ce moment le niveau maximum de charge virale atteint donne la tendance l volution pour la suite o o l infection He e page 89 Apr s cette phase aigu suit une p riode variant largement entre deux et quinze ans appel e asymptomatique C est une p riode durant laquelle les personnes ne ressentent pas forc ment les effets de la maladie autrement que par de la fatigue effet assez peu mesurable Dans le m me temps le compte de lymphocytes T cD4 baisse lentement mais inexorablement C est la vitesse de cette baisse qui rend cette phase plus ou moins longue Mais cela d pend aussi d o l on part autrement dit dans quel tat on se trouve apr s la primo infection A partir d un certain seuil la baisse du compte de lymphocytes T cp4 entra ne la diminution d efficacit de l immunit En dessous de certains seuils le syst me immunitaire n est plus capable de faire face efficacement certaines infections que l on dit alors opportunistes puisqu elles profitent de cette faiblesse pour s installer Fig 32 Histoire naturelle de l infection viH Anticorps sp cifiques du VIH CTL
191. ons de lutte contre le sida pour que certains antir troviraux soient d livr s un grand nombre de malades avant leur commercialisation effective R sultat de ce har c lement constant la France est le pays europ en o les nouvelles mol cu les et les trith rapies sont le plus largement accessibles Plus de 110 000 per sonnes suivent un traitement antir troviral Mais tout n est pas r gl D autres m dicaments sont en cours de d veloppe ment car des checs th rapeutiques continuent se produire pr s de 8 96 des personnes trait es ne r pondent pas aux trith rapies r put es les plus efficaces Nous devons continuer notre pression pour que les recherches de nouveaux m dicaments se poursuivent mais dans le respect des r gles thi ques tablies Nous devons d velopper l information sur ces nouveaux traite ments aupr s des personnes atteintes Nous devons nous battre pour que la co infection VIH h patite soit prise en compte par tous les acteurs de la lutte contre le sida Nous avons besoin de votre aide T l phonez nous pour connaitre les horaires de nos groupes de travail ou venez a nos r unions tous les jeudis soirs 19h00 a l Ecole des Beaux Arts 14 rue Bonaparte Paris VI Pour nous contacter par mail faites pr c der actupparis org du nom li au sujet de votre envoi parmi la liste ci apr s accueil actup actupinfos e administration coinfection communication coordination ds comptabil
192. ont de ces analyses un travail extr mement minutieux CAMEROUN SIVcpzCAMS SIVcpzUS VIH 1 N 7 VIH 1 groupe N VIH 1 N SIVcpzGAB2 GABON VIH 1 0 VIH 1 groupe O R D DU CONGO TANZANIE SIVcpzANT Mais le r sultat est gratifiant ll a permis de comprendre l essentiel de l histoire des viH et notamment de dater la transmission inter esp ces du singe l homme Voil r sum de mani re extr mement simplifi e les l ments qui permettent de comprendre ces arbres phylog n tiques pour lesquels par ailleurs il existe de multiples modes de repr sentation e e outils suppl mentaires page 141 3 le passage du singe l homme La diversit des souches du ViH 1 qui circulent en R publique d mocratique du Congo RDC ex Zaire est extr mement lev e sup rieure celle observ e dans les autres pays africains voir encadr diversit virale p 86 et aussi importante que celle rencontr e dans l ensemble du monde Les nombreuses analyses men es dans la r gion montrent qu une souche virale groupe M sous type A y est pr dominante avec une pr valence proche de 50 96 mais que tous les sous types du UH 1 connus ce jour sont pr sents dans ce pays Au sein m me des 10 sous types viraux circulant en RDC les chercheurs ont mis en vidence une grande variabilit g n tique ainsi que de nombreux virus recombinants Par ailleurs certaines souches virales isol es n appartiennent aucun des diff ren
193. ontr le au bout du d lai pr vu Mais il est rare que tous les individus r agissent exactement de la m me mani re Il y a donc toujours des personnes qui ne r pondent pas comme on l attendait La r ponse la question pos e par l essai est donc toujours statistique Elle sera conforme l hypoth se de d part si il y a plus de personnes soumises au test qui y r pondent comme on l attend que de personnes non soumises ce test bras contr le qui ne r pondent pas comme on l attend Plus concr tement la r ponse un traitement test est positive si plus de personnes qui le prennent gu rissent que de personnes qui ne le prennent pas ne gu rissent pas En disant cela on tient compte de ce que des personnes qui prennent le traitement peuvent ne pas gu rir et simultan ment que des personnes ne le prenant pas peuvent gu rir quand m me Autrement dit dans un essai une proportion de gens donnera un r sultat divergent de ce que l on consid re comme l hypoth se de d part I faut donc suffisamment de gens dans l essai pour que le r sultat puisse tre valid Il faut aussi poser les bonnes hypoth ses au d part en s appuyant sur ce que l on sait d j C est pour cela qu on ne peut pas r soudre toutes les questions en une seule fois Ainsi il faut pouvoir valuer quelle sera la dispersion des r sultats autrement dit quelle est l erreur maximale que l on peut trouver par rapport l hypoth se En reprenant l exemp
194. orit comp tente au m me titre que l essai lui m me o o la rechetithe cli iitre page 181 quand un essai s arr te 1 que se passe t il la fin d un essai Lorsque l essai atteint sa fin les volontaires passent la visite de sortie Au cours de votre derni re visite on vous informera de l arr t du traitement tel qu il tait d fini dans le protocole En cas de succ s et si vous le souhaitez le produit test peut ventuellement vous tre propos Vous disposerez dans ce cas effectivement du m dicament test et non d un placebo Mais la dur e de l essai n est pas celle de votre participation Ce n est qu une fois que la derni re personne entr e dans l essai a achev sa p riode de traitement que les donn es peuvent tre analys es Avant cette analyse les donn es qui ont t collect es doivent tre mises au propre Lorsque c est fait la base de donn es est gel e plus aucune donn e ne peut y tre ajout e ou retir e et si l essai s est effectu en aveugle on peut alors vous dire dans quel bras le tirage au sort vous a plac L analyse elle m me peut tre longue c est pourquoi des d lais tr s longs peuvent s couler entre le moment de votre derni re visite et le jour o les r sultats de l essai sont connus En tant que participant une recherche vous avez le droit d tre inform s de ces r sultats en priorit 2 comment quitte t on un essai Encore une fois vous tes libre
195. ot ines accessoires du virus vPR Mais il arrive notamment dans le cas des cellules dendritiques que le virus ne colonise pas la cellule mais se contente d y tre transport Le virus en tire aussi son avantage puisque la circulation des cellules dendritiques r sultant de leur activation lui permet de se propager efficacement et tr s rapidement au c ur m me du syst me immunitaire les ganglions Enfin il est apparu que d autres cellules pourraient tre infect es par le vi m me s il ne s y reproduit pas Cette invasion permet d expliquer certaines complications de l infection vi Ainsi a t tudi e l infection possible de cellules du syst me nerveux cellules microgliales des reins cellules pith liales glom rulaires et tubulaires et du tissu adipeux e o o infection viH page 74 e LJ hd ADN cellulaire ADN N proviral V amp ntegr N M integr M Li noyau i M V 7 di 1 liaison du VIH sa cellule cible 2 fusion des membranes 3 p n tration de la capside 4 transcription inverse copie de l ARN viral en ADN 5 formation du complexe d int gration 6 int gration de l ADN proviral l ADN cellulaire e transcnptase inverse e ARN viral gt gt simple brin gz d ADN provira double brin d ADN provira 2 parasiter la cellule h te La deuxi me t che que le viH doit accomplir c est de s installer dans la cellule h te en parasitant ses
196. oupe similaires mais non circoncis Si les effectifs sont bien calcul s au bout du compte on obtient une mesure de l efficacit de l intervention Cela correspond en fait une valuation du risque de transmission pour un v nement un rapport sexuel potentiellement contaminant Mais qu est ce que cela signifie en mati re de r duction de la transmission dans la population La mesure de l efficacit ne le dit pas En effet l intervention est elle effective Autrement dit le r sultat escompt la r duction de la transmission du viH dans la population est il toujours vrai Pour la circoncision on sait que la r ponse est non elle ne r duit la transmission que chez les hommes circoncis apr s gu rison dans le cas d un contact sexuel homme femme p nis vagin ce qui a t test et elle ne prot ge pas individuellement les femmes L intervention n est donc que partiellement effective L effectivit mesure donc la capacit de r alisation r elle des objectifs d une intervention Cela tant lorsqu on intervient pour de bon sur une population avec un objectif fix il peut se produire des v nements impr vus des r actions induites par l intervention qui n auraient pas exist sans elle Ainsi pour la circoncision les personnes peuvent ventuellement se sentir moins vuln rables et adopter des comportements plus risque Une intervention peut aussi avoir des effets indirects sur des personnes qui ne la subissent pas ma
197. ouvenir de l antig ne pour lequel elles savent fabriquer un anticorps Et si d aventure un jour l une d entre elle reconna t nouveau sa cible sa r ponse sera plus rapide et plus importante Ainsi au cours du temps le syst me immunitaire constitue une m moire de ses rencontres L ensemble des lymphocytes B m moire qui s accumulent avec le temps constitue un r pertoire Il repr sente un catalogue des antig nes d j rencontr s autrement dit des envahisseurs pour lequel le syst me immunitaire est devenu comp tent Ce catalogue est original pour chaque personne Cela explique aussi pourquoi la r ponse immunitaire d une personne une infection est originale elle d pend de son histoire Il faut bien comprendre que les anticorps s lectionn s par telle personne contre un agent infectieux donn ne sont pas toujours absolument identiques ceux qu une autre personne aura fabriqu contre le m me pathog ne car leur forme est issue du hasard Les Anticorps propri t s L immunit acquise du nouveau n est comme sa m moire vierge de toute connaissance et r duite sa capacit apprendre Comment d s lors va t il affronter les dangers qui l entourent d s sa sotie du ventre de sa m re La nature a videmment bien fait les choses le lait maternel est riche en anticorps produits par les cellules immunitaires de la m re Ils vont servir au nouveau n en attendant qu il se forge ses propres armes Les m decins de Moli
198. parable une barque la d rive dans un oc an d chain par la temp te le virus ne doit son salut que s il est capable de s agripper un cordage qui pend d un gigantesque navire passant par l Pour le viH ce cordage c est un r cepteur de surface d une cellule auquel la prot ine gp120 est capable de se fixer Ce r cepteur n est autre que le cb4 D s lors les cellules qui serviront au viH d h tes sont celles qui poss dent des cp4 leur surface au premier rang desquelles on trouve les lymphocytes T cD4 Une fois agripp il faut entrer La cl d entr e est une autre prot ine de surface des cellules qui va servir de co r cepteur au VIH un r cepteur de chimiokine Ce peut tre CCR5 ou bien cxcr selon les virus On d couvre l une particularit importante du VIH la variabilit de son m canisme d entr e On parle ici de tropisme la plupart des viH utilisent CCR5 on les dit tropisme R5 d autres utilisent cxcR4 ou tropisme x4 d autres encore sont capables de se lier l un comme l autre ils ont donc un double tropisme Cette liaison avec gp120 va d clencher un m canisme de harponnage par gp41 Puis une fois fermement li e la membrane gp41 va se replier et rapprocher les membranes jusqu se toucher L tout se passe avec les membranes comme lorsque deux gouttes d huile la surface de l eau se touchent elles fusionnent et le contenu du virus p n tre dans la cellule Fin du premier acte Il y
199. plesse Comme des gouttes d huile la surface de l eau les membranes peuvent fusionner et se diviser tout en maintenant s par s les espaces qu elles d limitent C est ainsi que des vacuoles rejettent leur contenu l ext rieur lorsque leur membrane fusionne avec la membrane ext rieure c est l excr tion L op ration inverse se produit aussi pour internaliser des l ments nutritifs par exemple lorsque la membrane ext rieure forme une sorte de bulle int rieure qui se d tache en formant une v sicule D autres organes int rieurs de la cellule assurent les autres fonctions Ainsi Les mitochondries fournissent l nergie de la cellule Cette nergie de nature chimique est produite stock e et mise disposition sous la forme d une mol cule hautement nerg tique l ATP Ad nosine Tri Phosphate dont la d gradation lib re de l nergie Les centrioles et les microtubules constituent la machinerie qui pilote m caniquement la division cellulaire De nombreuses prot ines constituent la structure assurent le transport permettent le renouvellement des constituants qui s usent l limination des compos s us s ainsi que la transmission de signaux et la r gulation des fonctions Les prot ines qui catalysent les r actions chimiques dans la cellule sont appel es des enzymes D autres prot ines fabriqu es dans le r ticulum endoplasmique migrent jusqu la surface et constituent des organes de communication entr
200. plus la diversification des virus est favoris e Et en l occurrence le contraire est vrai une charge viral basse est d favorable l apparition de r sistances l extr me lorsque la r plication du virus est bloqu e le risque de nouvelles mutations n existe plus C est l exactement l objectif des traitements antir troviraux hautement actifs HAART en anglais D s lors il est clair que la moindre faiblesse du traitement est favorable l mergence de mutations conf rant ventuellement une r sistance l un des m dicaments composant la th rapie Pour autant il n y a pas que les antir troviraux qui puissent exercer une pression de s lection sur la population virale D s la contamination et les premiers cycles de r plication du viH les conditions de son environnement exercent plus ou moins une telle pression Les observations r centes de l volution du virus pendant les premiers temps de la primo infection montrent que le virus s adapte son h te Et puis tr s vite le syst me immunitaire commence d velopper ses premi res attaques Comme pour les antir troviraux la reconnaissance de peptides viraux par les lymphocytes T cytotoxiques puis par des anticorps anti vi constituent aussi une pression de s lection e e e outils suppl mentaires page 129 sur la population virale La rapidit d volution du viH constitue l un atout essentiel la course est lanc e Tant que le virus est capable en se repr
201. pour comprendre beaucoup de choses dans la litt rature m dicale sur le viH sida et les h patites quelques concepts Une cellule est une usine chimique de tr s grande pr cision dont l objectif est en dehors de toute consid ration m taphysique de se reproduire L tre unicellulaire se reproduit en passant son temps laborer une copie de lui m me L tre multicellulaire fabrique quant lui une cellule unique qui sera la base d un tre nouveau partir d un certain stade d volution il poss de aussi la particularit de la reproduction sexu e c est dire qu il s organise pour m langer la moiti du g nome des cellules de deux tres afin de constituer le g nome du nouveau n L int r t G n rer plus facilement de la diversit et donc de l adaptation Mais ceci est une autre histoire celle de l volution des esp ces et de la g n tique Pr cisons d abord quelques rudiments de chimie organique La mati re qui constitue le vivant fait appel avant tout quelques l ments simples l oxyg ne et l hydrog ne qui composent l eau l azote que l on trouve majoritairement dans l air et le carbone En quantit infiniment plus faible les mol cules du vivant int grent aussi du sodium du potassium du calcium du phosphore voire du chlore ou du souffre ainsi que des m taux comme le fer l aluminium le zinc le cuivre et quelques autres Les mol cules qui composent la mati re vivante sont en nombre limit es
202. pour des raisons de prix ou de rentabilit De nombreux nouveaux inhibiteurs nucl osidiques de la transcriptase inverse sont actuellement en cours d tude clinique apricitabine amdoxovir fosalvudine elvucitabine racivir sont leurs pci Des inhibiteurs non nucl osidiques sont galement en cours de d veloppement Le plus avanc en fin de d veloppement est la rilpivirine d velopp e par la firme Tibotec Plusieurs anti ccr5 sont galement l tude ainsi que de nouveaux inhibiteurs d int grase Pour ce qui est du d veloppement de pistes nouvelles la recherche la plus avanc e actuellement est celle d un inhibiteur de maturation Le b virimat invent par une petite firme am ricane du Delaware Panacos Cette mol cule agit au m me stade que l inhibiteur de prot ase Le r le de la prot ase est de d couper les polyprot ines traduites du g ne cac afin de s parer les constituants de la matrice de la capside et de la nucl ocapside L inhibiteur de maturation est capable d emp cher cette tape tout comme l inhibiteur de prot ase Mais pour ce faire il se fixe sur la polyprot ine caa de telle sorte qu elle emp che son d coupage par la prot ase e e o l infection viH page 115 outils suppl mentaires parcours du m dicament Afin de mieux comprendre les questions li es aux traitements il est n cessaire d approfondir un peu une sp cialit de la m decine qui d crit l usage des m dicaments
203. proc de la copie de l ARN viral en ADN elle commet des erreurs rempla ant un nucl otide par un autre Les mutations qui leur conf re une r sistance un m dicament ne sont alors que des v nements rares et dus au hasard dans une population importante Tout se passe en effet comme si certains virus pr sentant des mutations taient naturellement r sistants un m dicament particulier En quoi consiste exactement la r sistance Comme cela a t d crit dans la partie consacr e aux antir troviraux voir les antir troviraux p 97 certains antir troviraux agissent en bloquant le m canisme d une prot ine virale bien pr cise parce que leur forme est compl mentaire d un endroit bien pr cis de cette prot ine Ils se fixent donc cet endroit avec d autant plus de facilit et de force que leur forme correspond avec pr cision leur cible Or si le g nome viral poss de une ou plusieurs mutations pr cis ment l endroit o la mol cule m dicament est suppos e se fixer cette affinit de l un pour l autre est moins bonne Les formes ne correspondent plus exactement La mol cule risque donc au mieux de ne pas rester assez longtemps l endroit cibl au pire ne pas du tout pouvoir s y fixer c est le ph nom ne de r sistance Mais si le virus tire son avantage de ces mutations il doit aussi en payer le prix Les Sites de fixation des mol cules m dicaments ont t s lectionn s parce qu ils ont une fonction e
204. processus menant un nouveau m dicament du stade exp rimental vers la commercialisation effective est classiquement de l ordre de 7 10 ans en fonction de la plus ou moins grande difficult montrer qu il est efficace et peu dangereux De tels d lais ne sont pas supportables lorsqu il s agit de maladies graves pour lesquelles on ne dispose d aucun traitement La modification des proc dures administratives en m me temps qu une nouvelle facon d appr cier l efficacit des antir troviraux par leur effet imm diat sur la charge virale et non par leur effet sur la survenue de maladies opportunistes ou sur le risque de d c s a diminu ce d lai de moiti Les essais sur l homme et la femme suivent les essais chez l animal et les essais en laboratoire in vitro La dur e des essais sur les humains peut tre ramen e 2 ans acc l rant consid rablement la rapidit avec laquelle les m dicaments sont mis la disposition de ceux et celles qui en ont besoin Mais cela se traduit par un manque o o la rechetithe cli iitre page 173 d information leur gard au moment o ils arrivent sur le march on ne sait pas toujours comment les utiliser au mieux raison pour laquelle d autres essais doivent tre entrepris Il est souvent n cessaire de faire suivre les essais d homologation d un produit par des tudes de strat gie de traitement class s alors dans les essais de phase IV 8 saurai je quel traitement j ai suivi
205. ques destin s r duire la transmission verticale Ils consistent essentiellement tester l utilisation d antir troviraux en l occurrence l Azr qui est alors le produit le mieux connu cliniquement sous diverses formes forte dose la m re avant l accouchement bain au nouveau n administration l enfant Ces essais sont un succ s puisqu is permettent rapidement d aboutir des protocoles de traitement r duisant moins de 5 96 la transmission dans les pays occidentaux Test s en Afrique ces protocoles donnent des r sultats comparables mais la difficult d acc s aux m dicaments fait qu ils sont encore aujourd hui insuffisamment r pandus e e o pr vention de la transmt lsionhdpiuia e page 159 Depuis les ann es 90 la technique s est consid rablement am lior e En combinant plusieurs produits les cliniciens ont r ussi r duire la transmission pratiquement z ro pendant les premi res phases Le risque de l allaitement a plus simplement t vit en ayant recours aux produits de substitution Mais l utilisation de th rapies ponctuelles a provoqu chez de nombreuses femmes et chez les quelques enfants infect s le d veloppement de virus r sistants aux produits employ s essentiellement l Azr et la n virapine C est pour cela que les recommandations de pratique clinique dans les pays occidentaux pr conisent aujourd hui l utilisation syst matique de traitements suffisamment puissants combinaisons d a
206. qui donne son nom l l ment est associ e un sucre le d soxyribose formant ainsi un l ment appel nucl oside Lorsqu on lui ajoute des l ments de structure des phosphates ils devient un nucl otide et peut tre assembl aux autres polym ris pour former une chaine Ce travail d assemblage est effectu par une enzyme sp cifique la polym rase et l nergie n cessaire cet assemblage est fournie par les phosphates associ s aux nucl osides En effet cette nergie qui provient de mol cules d ATP est associ e aux nucl osides par des enzymes sp cifiques les prot ines kinases en une famille d op rations appel es phosphorylation La particularit int ressante des nucl osides c est de pouvoir aussi s associer deux par deux Ainsi l ad nine s associe toujours la thymine A T et la guanine la oytosine G C C est en exploitant cette particularit que l on peut copier le g nome De la m me mani re qu en photographie traditionnelle on peut obtenir une copie positive partir du n gatif un brin d ADN peut tre copi en un brin compl mentaire A se trouvant toujours en face de T et G en face de C C est selon cette r gle que la polym rase op re pour constituer le second brin de l ADN lt En effet le g nome de nos cellules se pr sente toujours sous la forme de double brin Q ADN Lorsque la cellule proc de sa copie les deux brins se s parent et la polym rase reconstruit le co
207. r tions corporelles constituent un bon vecteur pour le virus Il y est suffisamment prot g pour subsister le temps de trouver une nouvelle cible De plus le contact sexuel permet un transfert de ces fluides tr s intime courte distance directement d un corps l autre Pour la fragilit du viu c est le meilleur passage Mais si la s cr tion du virus dans les fluides corporels est assez simple il lui faut ensuite passer la barri re des muqueuses de la personne cible voir transmission sexuelle du viH p 154 e o o l infection He e page 87 Si les s cr tions vaginales le sperme et le liquide pr s minal sont ici particuli rement concern s comme pouvant contenir et donc transmettre du virus c est beaucoup moins le cas de la salive de la sueur ou des larmes qui ne transportent pas de virus ou de prot ines virales en quantit suffisante pour le transmettre Enfin la troisi me voie de contamination par le viH constitue un peu la synth se des deux premi res Le passage du virus d une femme enceinte s ropositive son enfant ne va pas de soi Le foetus est en effet s par des changes avec sa m re par une barri re filtrante qui ne laisse pas tout passer Et cela se traduit par le fait que sans intervention particuli re seulement le quart 25 96 des nouveaux n s de m res s ropositives sont infect s par le viH Le risque n est pas constant tout au long de l histoire Ainsi 5 des contaminations ont lieu
208. r des plasmocytes de la m me lign e des clones produisant des anticorps exclusivement d di s une cible bien pr cise Par opposition les anticorps polyclonaux sont issus de clones diff rents par cons quent ils peuvent fixer diff rentes choses Cette propri t remarquable qu ont les anticorps de pouvoir servir d tecter des objets biologiques bien pr cis a t largement mise profit par les chercheurs en biologie pour rechercher la pr sence de tel l ment particulier dans un bouillon de culture Toute une technique de laboratoire a ainsi t d velopp e autour des anticorps et de nombreuses entreprises de biotechnologie sont sp cialis es dans la production d anticorps sp cifiques ou fabriqu s la demande La m moire constitu e par le r pertoire des anticorps est ce que l on interroge pour savoir si une personne a t en contact avec un agent pathog ne donn Ainsi pour savoir si une personne est infect e par le VIH la premi re chose que l on recherche est la pr sence d anticorps anti viH C est ce que l on nomme une s rologie dont le r sultat est annonc comme positif ou n gatif pour l agent recherch En 1796 le Dr Edward Jenner un m decin anglais avait observ que les enfants des fermes au contact des animaux parfois atteints d une maladie appel e la vaccine de l adjectif latin vaccinus propre la vache vacca taient immunis s contre une maladie celle ci bien humaine et mort
209. r notamment avec l tat de la personne Par exemple les h patites sont susceptibles de rallonger le d lai de s roconversion de mani re importante Chaque fois qu un test est dit positif cela signifie qu il a atteint le seuil dans la technique employ e partir duquel il est d tect comme positif Tous les tests d crits ici restent positifs au moins tant qu aucune intervention n est r alis e l exception de l antig nomie p24 stade Il Cette mesure atteint typiquement un maximum 21 jours environ apr s la transmission puis d croft au fur et mesure de l apparition dans le sang des anticorps anti p24 vers le 25 jour selon le mod le On constate sur ce mod le que la d tection de l infection chez une personne ne peut se faire qu apr s un certain temps alors que le virus est d j pr sent dans l organisme et donc que cette personne est potentiellement en mesure de transmettre le virus Ce mod le explique aussi pourquoi la bonne pratique consiste recommander un test trois mois apr s une suspicion de transmission et non pas tout de suite Pendant cette phase de s roconversion la charge virale dans le sang atteint une valeur souvent tr s importante Tandis que selon les techniques employ es le d pistage de l infection n est pas toujours positif le risque de transmettre le virus lors de rapports sexuels est alors tr s lev En France en 2009 la r glementation impose des conditions tr s pr cises au d pistage de l i
210. raitements et droit aux prises de d cision clair es pour tout ce qui concerne leur vie 4 Droit la vie priv e la confidentialit des dossiers m dicaux au respect social et au choix du partenaire 5 Droit de mourir et de VIVRE dans la dignit e o o titre chapitre e page 194 bibliographie table des mati res Bibliographie Pour tre exhaustive la bibliographie rassembl e pour crire ce guide demanderait bien autant de pages que le texte lui m me Elle ne l est donc pas Figurent ici les principales publications utilis es ainsi que quelques uns des sites internet s lectionn s parmi les plus pertinents La source la plus importante de donn es utilis es dans ce guide est sans conteste constitu e par les conf rences internationales Les sites internet des organisateurs de ces conf rences permettent de retrouver un grand nombre de pr sentations lorsquelles ont t enregistr es ou plus g n ralement les r sum s de toutes les communications qui s y sont tenues Livres William H Elliott amp Daphne C Elliott Biochemistry and Molecular Biology second edition Oxford University Press 2001 existe en francais Gerd R diger Burmeister Antonio Pezzutto Atlas de poche d IMMUNOLOGIE Flammarion M decine Sciences janvier 2005 Ivan Roitt Jonathan Brostoff David Male IMMUNOLOGY sixth edition Mosby Harcourt Publishers Limited 2001 existe en francais Peter J Delves Seamus J Ma
211. re le thymus situ derri re le sternum Son nom est utilis pour caract riser les cellules qui en sortent ce sont les cellules T Dans l analogie militaire on le qualifie d cole d officiers puisque les cellules r sont celles qui assurent le contr le de tout le syst me Au del de la localisation des organes d crits ici deux id es essentielles ne doivent pas tre perdues de vue Le syst me immunitaire est avant tout constitu de cellules autonomes capables de circuler partout dans le corps Elles sont dot es d un syst me efficace de communication Toutes les cellules du corps ont un r le jouer dans sa d fense et elles sont amen es communiquer avec les cellules sp cialis es de l immunit Ces id es deviennent videntes dans l analogie militaire Bien que les postes et les casernes soient importants ils constituent plut t des bases arri res L essentiel de l efficacit r side dans la mobilit l omnipr sence et les moyens de communication Par ailleurs les concepts de d fense passive ou de s curit civile laissent imaginer que dans le corps aussi la collaboration entre les organes de l immunit et les autres contribuent la d fense origines et cellules souches Tous les composants du sang sont issus d une famille des cellules souches pr sentes dans la moelle osseuse Ces cellules sont appel es h matopoi tiques un mot form de deux racines grecques qui signifie pr curseur du sang
212. re avaient coutume de parler des humeurs du malade pour d signer les s cr tions du corps De l le terme d immunit humorale pour d signer le syst me de d fense que constituent les anticorps s cr t s par la famille des lymphocytes B et de leurs d riv s les plasmocytes Les anticorps font partie d une famille de prot ines appel es immunoglobulines Ils ont diverses formes et sont r pertori s comme IgA IgD IgE IgG et IgM Ce qui les diff rencie c est la taille et la partie dite constante le pied de l Y qui rev t diverses formes lorsqu ils sont s cr t s par les plasmocytes Certains anticorps sont sp cialis s dans le passage des muqueuses se retrouvent dans la salive ou les larmes et servent neutraliser les agents pathog nes avant qu ils n entrent dans le corps L immunit humorale est ainsi d sign e par opposition l immunit cellulaire qui d signe le syst me de d fense constitu par les macrophages et les lymphocytes On parle d anticorps neutralisants quand ils sont capables de bloquer l effet pathog ne de leur cible Ainsi les anticorps qui nous d fendent contre le t tanos sont capables en se fixant sur les toxines mises par la bact rie du t tanos de neutraliser ses effets De m me les anticorps neutralisant le virus de la grippe sont capables d emp cher sa fixation aux r cepteurs membranaires qui constituent sa cible On dit des anticorps qu ils sont monoclonaux lorsqu ils sont produits pa
213. re dans les liquides de l organisme Il pourra alors tre absorb et traverser les membranes de l organisme afin d atteindre le sang plus exactement la partie liquide aqueuse filtrable du sang Pour simplifier la suite de ce propos on parlera simplement du sang pour consid rer le liquide dans lequel est dissous le principe actif et du m dicament de la mol cule ou du produit pour d signer seulement le principe actif lui m me Bien que la plus utilis e la voie orale n est pas la plus simple le passage de l estomac ou l intestin dans le sang est plus ou moins rapide et facile et une partie du produit peut tre limin e sans m me passer dans le sang La prise de nourriture ou non peut tout changer et constituer un facilitateur ou au contraire une g ne 2 pharmacocin tique Le passage d un m dicament dans le corps peut tre analys en quatre temps l Absorption la Distribution le M tabolisme et l Excr tion A D M E En mesurant concentration de m dicament dans le sang on peut tablir la courbe d volution de cette concentration au fil du temps Ceci permet d analyser les diff rentes phases de la pharmacocin tique lt Labsorption quelle que soit la forme gal nique du m dicament l absorption tudie le passage du principe actif dans la circulation sanguine Le r sultat est une augmentation progressive de la concentration dans le sang jusqu un maximum la concentration maximale ou Cmax Cette valeur peut varier d une
214. re fois un m decin dans le cadre d un essai clinique peut tre rassurant et ce seul retentissement peut influer favorablement la survenue de ph nom nes li s l angoisse fatigue maux de t te troubles digestifs etc Ces m mes signes peuvent galement tre dus au traitement de sorte que pour faire la part des choses il faut savoir si comparativement le produit agit ou pas Qu est ce qu un placebo C est un m dicament factice lt l ressemble en tous points dans la mesure du possible au m dicament test texture couleur go t etc Sile m dicament est un comprim le placebo sera un comprim tr s similaire Sile m dicament est un produit intraveineux le placebo sera intraveineux VOUS recevrez le placebo ou le produit test selon un tirage au sort 9 y a t il toujours un bras placebo Cela d pend de chaque essai Par exemple dans un essai visant traiter les diarrh es cryptosporidium un parasite intestinal contre lesquelles il n existe pas de traitement vraiment efficace un placebo peut tre utilis Mais s il existe d j un traitement qui peut vous tre utile en raison de votre tat de sant alors il n est pas thique de ne pas vous en faire profiter Dans ce cas il faut que l essai vous offre une chance gale d obtenir ce traitement ou le nouveau m dicament tudi Si vous participez un essai avec un placebo demandez au pr alable votre m decin S il est pr v
215. rendra en charge les ventuelles complications sur ma sant Cet essai comporte t il ou non un b n fice direct Recevrai je une indemnisation pour ma participation lt Les frais de transport et autres occasionn s par les visites seront ils couverts lt Le traitement pourra t il m tre dispens m me si je quitte l tude 5 prises alimentaires autres m dicaments Dois je prendre les m dicaments avec un estomac vide ou avec des aliments Y a t il des aliments viter ou au contraire certains sont ils conseill s Sije suis d j un r gime alimentaire dois je le poursuivre lt Puis je boire de l alcool lt Puis je prendre des drogues r cr atives Puis je prendre d autres m dicaments Lesquels Comment mon m decin traitant habituel va t il coordonner mon suivi avec l quipe de l essai Quels sont les m dicaments interdits au cours de l essai Pourquoi Que faire si j en ai vraiment besoin Puis je prendre en plus les m dicaments destin s traiter ou pr venir d autres maladies qui me concernent Qu en est il des autres m dicaments antid presseurs somnif res vitamines etc Un traitement contraceptif est il obligatoire au cours de l essai Quels types de contraceptifs oraux puis je prendre 6 sortir de l essai Que se passe t il si mon tat de sant s aggrave au cours de l essai Devrai je obligatoirement quitter l essai ou cha
216. responsable du mauvais fonctionnement immunitaire des cellules infect es Certains travaux de recherche concluent m me l id e que la prot ine NEF pourrait agir sur d autres cellules en dehors de celles qui sont infectes vir Viral Infectivity Factor est une prot ine de d fense du virus Les cellules poss dent des m canismes pour lutter contre les infections virales Un de ces m canismes est repr sent par une famille des prot ines appel es APOBEC Un des membres de cette famille la prot ine APoBEC 3G est capable d agir dans le cycle de reproduction du viH Lors de la fabrication de nouveaux virus par une cellule infect e APOBEC 3G se glisse parmi les composants dans leur capside en se liant aux prot ines de nucl ocapside de cac Cette prot ine va donc agir au sein de la cellule que ce virus nouvellement cr ira infecter Sa fonction consiste alors transformer un nucl otide de l ADN produit par la transcriptase inverse elle convertit la Cytosine en Uracil Cette fonction est bien une d fense antivirale puisque seul de l ADN de source virale peut se trouver l dans le cytoplasme et non dans le noyau L ADN ainsi modifi est incapable de produire des virus fonctionnels La prot ine vir d joue ce m canisme de d fense car elle provoque la destruction des prot ines APOBEC 3G par un m canisme de destruction utilis par la cellule pour d grader les prot ines usag es qu ele veut recycler Ce m canisme appel
217. riqu s sous une forme qui permet leur utilisation dans un environnement commun Ils donnent g n ralement un r sultat en une demi heure Certains tests sont faits pour fournir un r sultat sur une simple goutte de sang pr lev e au bout d un doigt test capillaire ou avec un pr l vement de salive Ils sont souvent moins fiables et sont surtout moins sp cifiques risque de faux positifs Un Western Blot est un test biologique destin d tecter et identifier des prot ines bien sp cifiques dans un chantillon La technique du Western Blot est assez complexe Elle consiste faire subir un certain nombre d op rations de pr paration l chantillon afin de d naturer les prot ines qu il contient Cette solution est ensuite plac e dans une cuve o trempe un film recouvert d un trait de gel perm able auquel on applique un courant lectrique Les prot ines migrent alors dans le film en suivant le sens du courant en allant d autant plus vite qu elles sont l g res Au bout d un certain temps elles sont donc r parties dans le gel selon leur poids On applique alors au film une s rie de traitements destin s s lectionner l aide d anticorps sp cifiques puis fixer les prot ines recherch es sur le film et enfin les colorer avec une m thode similaire au test ELISA La lecture se fait par comparaison avec un autre trait de gel pr sent sur le film et trait en m me temps mais avec une solution de r f rence contenan
218. rminer la dose optimale dans les conditions normales d utilisation c est dire pour les antir troviraux en combinaison avec des produits prouv s et compar s un traitement de r f rence Une phase Il inclut plusieurs dizaines plusieurs centaines de personnes elle peut durer de quelques mois quelques ann es selon le produit tudi Les personnes recrut es dans ces essais sont celles dont le profil est optimal pas de d ficiences ou de maladies susceptibles de perturber ce qu on tudie pour d terminer l activit propre au produit 6 phase Ill comment le produit se comporte dans les conditions r elles D s que l on sait que le produit en question est actif que l on conna t sa dose optimale et sa limite de tol rance on cherche alors d terminer dans quelles conditions il est le plus efficace associ quels autres m dicaments par exemple ou comment il se comporte dans des conditions d utilisation proche du r el Plusieurs centaines plusieurs milliers de personnes sont incluses dans des essais de phase Ill Ceux ci permettent galement de d tecter des effets secondaires plus rares et ventuellement pass s inapercus au cours des essais de phase Il Si les essais de phase Ill concluent une efficacit int ressante d un produit donn et dans de bonnes conditions de tol rance il peut tre enregistr puis commercialis 7 comment la recherche contre le sida a t elle acc l r ces phases Le
219. roduction de virus On parle alors de concentration d inhibition qui s expriment en Ima ICs ou ICo Mais le niveau d efficacit maximum ne correspond pas forc ment la concentration maximale dans le sang D une part il faut se garder une marge de man uvre pour que malgr les diff rences entre personnes l efficacit soit toujours suffisante D autre part pour un traitement en continu il existe cette variation de concentration d une prise l autre Il est donc n cessaire lors des essais cliniques de d terminer la dose administrer pour atteindre la concentration minimale efficace qui atteigne le seuil d efficacit requis du m dicament Cependant la plupart des m dicaments sont aussi toxiques tout au moins ils provoquent des effets secondaires qui peuvent aller jusqu devenir intol rables Les essais cliniques permettent de d terminer ce seuil de tol rance qui devient alors un maximum ne pas d passer la concentration maximale tol rable Lors des essais cliniques les produits test s dont ce seuil de tol rance ne permet pas d atteindre une efficacit suffisante au seuil de concentration minimale sont limin s Fig 50 Limites de concentration recherch es pour un traitement continu CONCENTRATION MAXIMALE TOL RABLE 2 2 CONCENTRATION MINIMALE EFFICACE temps H 4 quelques remarques suppl mentaires Multith rapie Le fait de m langer plusieurs m dicaments dont l objectif es
220. rot ines particuli res dites lipoprot ines qui leur conf rent tanch it et souplesse Comme des gouttes d huile la surface de l eau les membranes peuvent fusionner et se diviser tout en maintenant s par s les espaces qu elles d limitent C est ainsi que des vacuoles rejettent leur contenu l ext rieur lorsque leur membrane fusionne avec la membrane ext rieure c est l excr tion L op ration inverse se produit aussi pour internaliser des l ments nutritifs par exemple lorsque la membrane ext rieure forme une sorte de bulle int rieure qui se d tache en formant une v sicule Mais les membranes ne sont pas que des barri res isolantes Des prot ines r alisant de tr s nombreuses fonctions y sont ins r es On y trouve notamment des canaux et des pompes mol culaires qui assurent les changes de diverses mol cules hydrog ne calcium potassium oxyg ne etc le plus souvent sous forme d ions afin de maintenir les propri t s chimiques du milieu int rieur On y trouve aussi de nombreux r cepteurs qui assurent la communication de la cellule dans son environnement Ils sont sensibles des signaux ext rieurs tels que des hormones et transmettent ces signaux l int rieur gr ce des prot ines sp cifiques qui favorisent le plus souvent l expression de g nes sp cifiques assurant la fonction recherch e La cellule eucaryote comporte divers organes internes qui sont eux m mes limit s par des membranes l
221. rtin Dennis R Burton and Ivan M Roitt Essential Immunology eleventh edition Blackwell Publishing 2006 P riodiques francais La Recherche Sophia publications num ros 155 174 177 193 237 241 254 296 349 Sites internet http fr wikipedia org et http en wikipedia org voir notamment les portails http fr wikipedia org wiki Immunologie http fr wikipedia org wiki Portail Biologie_cellulaire_et_mol culaire http www sciencebio com http www med univ rennest fr http www emea europa eu tp www ulysse u bordeaux fr http www chups jussieu fr http www hiv lanl gov components sequence Hiv geo geo comp http www hivfrenchresistance org http www iasociety org http www retroconference org Sites internet des principales conf rences scientifiques ey e o o titre chapitre e page 196 Table des illustrations 1 Illustr Structure de l ADN 2 Illustr R plication de l ADN 3 Illustr Transcription de l ADN vers l ARN 4 Illustr Introns et exons 5 Illustr La traduction 6 Illustr Le code de traduction de l ARN 7 Tableau Liste des acides amin s et des abr viations correspondantes 8 Illustr Fabrication de prot ines membranaires 9 Illustr Anatomie du syst me immunitaire 10 Illustr Les cellules du syst me immunitaire 11 Illustr Immunit inn e le compl ment 12 Illustr Les macrophages et la phagocytose 13 Illustr Originaux de Paul Ehrlich repr
222. rus dont la transcriptase inverse est sensible ce m dicament vont voir leur capacit de reproduction soudain bloqu e Ft s il en existe quelques uns dont la transcriptase inverse poss de une ou quelques mutations lui permettant de refouler la mol cule m dicament m me si leur vigueur est r duite ils se trouvent alors en capacit de devenir la population dominante parce que la seule se reproduire Les virus r sistant aux m dicaments ont d abord t s lectionn s exp rimentalement en laboratoire dans des cultures dans lesquelles on augmentait les concentrations d inhibiteurs Puis le ph nom ne a t observ chez des personnes prenant un traitement L mergence de r sistances virales aux m dicaments est ainsi apparue comme une question centrale dans le succ s des th rapeutiques antivirales 1 une cible fortement mutante La facilit avec laquelle mergent les r sistances m dicamenteuses chez un virus particulier est en partie d termin e par la variabilit de ce virus Le taux de mutation du g nome du viH est lev parce que la transcriptase inverse du viH ne poss de pas d op ration de v rification de lecture et est ainsi tr s enclin aux erreurs comme le sont d ailleurs tous les virus simple chaine d ARN En d autres termes la transcriptase inverse du viH ne peut pas v rifier que la correspondance des paires de bases est correcte pendant la synth se de la double chaine d ADN partir du mod le du g nome
223. rvant d couper les prot ines limin es en petits bouts d une dizaine d acides amin s ce que l on appelle des peptides Fig 16 Fabrication et expression du cmH de classe cytoplasme membrane de la cellule appareil de golgi v sicule de transport r ticulum 1 d coupage des prot ines recycles 2 synth du CMH de c 3 assemblage du CMH de cli avec un peptide stockage et n des CMH de classe assembl s 5 expression du CMH de classe la surface de la cellule a gt cytoplasme appareil de golgi membrane de la cellule 1 synth se du CMH de classe II 2 stockage et migration des CMH de classe Il avant assemblage 3 phagocytose d un corps tranger 4 assemblage du CMH de c avec un peptide 5 expression du CMH de classe Il la surface de la cellule 55e Il Le CMH poss de son extr mit ext rieure une sorte d crin capable de recevoir un de ces peptides Le m canisme d assemblage du CMH r cup re un chantillon de prot ines cellulaires pour l associer au CMH qui ainsi l expose la surface de la cellule C est donc un peu comme si en plus de la carte d identit une personne devait aussi pr senter le contenu de sa poubelle la r flexion c est effectivement une marque d appartenance une certaine soci t Mais la fonction ressemble l plut t au roman d espionnage En analysant les poubelles on peut d couvrir des intrus de
224. s v nements cliniques d tectables ou non qui interviennent dans la vie de toute personne s ropositive D autres recherches ont galement montr que la relation entre charge virale dans le sang et dans le sperme les s cr tions vaginales ou rectales est difficile tablir Efficace efficient effectif Face au d veloppement incessant de l pid mie de sida de nombreuses initiatives ont vu le jour pour tenter de casser l inexorable flot de nouvelles contaminations Malgr la bonne volont certaine force est de constater que le r sultat n a pas toujours t la hauteur des attentes Comme de plus les moyens dont on dispose sont souvent limit s il devient essentiel de savoir valuer les interventions de mani re objective afin de promouvoir les actions qui marchent et d abandonner celles qui n aboutissent pas ou qui demandent trop de ressources pour trop peu de r sultat Les param tres cl s de cette valuation sont l efficacit l efficience et l effectivit L efficacit c est la capacit de produire le meilleur r sultat avec une intervention d finie dans les conditions d un mod le C est ce que l on value avec un essai clinique par exemple lorsque l on veut savoir si la circoncision est une intervention capable de r duire la transmission du vin Une telle recherche va analyser combien de cas de transmission seront av r s dans un groupe d hommes s ron gatifs au d part que l on circoncit compar un gr
225. s choses qui ne se trouvent pas chez un individu normal Ce que va rechercher le syst me immunitaire dans ce CMH associ un d bris int rieur c est pr cis ment cela la trace d un intrus Cette trace ce peut tre bien videmment celle produite par un colonisateur ayant envahi la cellule un virus par exemple Mais il peut aussi s agir de la marque d un dysfonctionnement de la cellule comme un cancer Puis avec la d couverte de fonctions diff rentes ce CMH fut appel CMH de classe I Fig 17 Fabrication et expression du cmH de classe Il 3 le cmH de classe Il l est apparu qu il existait un autre CMH La diff rence entre les deux n est pas tr s grande juste ce qu il faut pour tre diff renci par les cellules qui les identifient La principale diff rence mais ce n est pas la seule r side dans cet chantillon de mati re biologique qu ils pr sentent Tandis que le cmH de classe exhibe ce qu on a appel les poubelles de la cellule le CMH de classe Il r cup re quant lui un chantillon de substance trang re capt e par phagocytose Cons quence imm diate il n est pr sent que sur des cellules immunitaires capables de cette t che Ainsi les macrophages font ce travail de pr sentation de leur d couverte Les lymphocytes B aussi sont capables de capturer des antig nes gr ce aux anticorps qu ils fabriquent puis de les phagocyter et d en pr senter des chantillons gr ce au CMH de classe Il C est po
226. s connues dans leur r gion sont parfois tr s vuln rables lorsqu ils voyagent loin de chez eux Mais l augmentation des migrations de population a aussi chang les choses Ft cette histoire ne date pas de notre si cle Ce ne sont pas tant les armes feu des envahisseurs de l Am rique au quinzi me si cle que les autochtones avaient craindre mais bien plus les maladies que les conqu rants ont apport es avec eux Selon certains historiens elles ont fait plus de victimes que les combats Fig 24 La peste gravure du moyen ge image wikipedia Un exemple d volution g n tique Les g nes qui gouvernent la fabrication des innombrables r cepteurs cytokines et autres prot ines n cessaires au bon fonctionnement de l immunit peuvent varier d un individu l autre et tre le fruit d une s lection naturelle Un bon exemple nous est donn par la mutation delta 32 Elle concerne le g ne responsable de la fabrication du r cepteur ccR5 Les personnes porteuses de cette mutation ont des cellules qui fabriquent un r cepteur ccrs incapable de fonctionner Cette mutation concerne une tr s faible proportion de la population du monde Mais elle est particuli rement fr quente chez les europ ens de souche jusqu 10 96 De longues recherches ont mis en vidence que la s lection remonte au Moyen Age l poque o la peste noire ravageait l Europe Cette maladie mortelle a emport au quatorzi me si cle entre un quart et un tier
227. s des Europ ens Selon le professeur Christopher Duncan et le Dr Susan Scott de l universit de biologie de Liverpool ces pid mies ont pu causer une s lection g n tique de la population cause de la r sistance que conf rait la mutation delta 32 ses porteurs On a ainsi abouti une pr pond rance des porteurs de la mutation qui subsiste encore aujourd hui C est cause de la r sistance l infection par le via que conf re cette mutation que les chercheurs se sont int ress s cette extraordinaire d monstration de ce qui fait l volution lente de l immunit chez les tres vivants e e le syst me immunitaire page 68 uya m cberet fi io Sut formes Vgl oder fe 4 4 loquitur ab wer t fm J 4 wad douur jen confi am Cada rera fadi i an foster A Vu manches Credal naun gd leub wa dr Corvus d dar E Dis ua eri Det gt i aufert junen Loin daryan l infection VIH Le virus de l immunod ficience humaine Lorsqu il est question des virus la question se pose toujours de savoir s il y a lieu ou non de les classer parmi les tres vivants En effet rien n est plus inerte qu un virus Principalement il leur manque une des caract ristiques essentielles des tres vivants celle de se reproduire par eux m mes En effet les virus doivent parasiter une cellule vivante pour en d tourner les m canismes de reproduction afin de produire de nouveaux virus Le Virus de l immunod ficie
228. s et pourtant il n est pas rare que je sois encore impressionn e par l tendue des connaissances scientifiques de militants qui voquent aussi bien les recherches tr s fondamentales sur de nouvelles cibles th rapeutiques que les essais en cours sur les microbicides ou les difficult s scientifiques que nous rencontrons dans l radication du virus et la mise au point d un vaccin efficace Mieux encore loin de se cantonner un r le social ou politique les associations de lutte contre le viH sida sont devenues au fil des ann es de v ritables acteurs de la recherche Aujourd hui le monde associatif participe aux commissions d valuation des projets de recherche ainsi qu l orientation des programmes scientifiques sur le vH sida Par exemple c est l initiative des associations soutenues par la communaut scientifique que des protocoles de recherche biom dicale sur l utilisation des tests rapides de d pistage du viH ont r cemment t mis en place En regroupant dans cet ouvrage l ensemble des cours destin s la formation de ses nouveaux militants Act Up perp tue le dialogue indispensable et extr mement constructif qui s est install d s la d couverte du virus entre la communaut scientifique et les patients infect s par le viH puis les associations qui les repr sentent Ces nouveaux arrivants qui rejoignent le milieu associatif dans le combat qu il m ne depuis 20 ans pour la d fense des droits des personnes s roposi
229. seiller aux femmes infect es de retarder une ventuelle grossesse jusqu ce qu on en sache plus sur la transmission p rinatale du sida et ils ajoutent Bien que ces recommandations concernent les femmes les hommes infect s par le virus du sida devraient aussi tre avis s En quelques ann es les donn es se sont affin es pour atteindre les valeurs toujours valables aujourd hui La transmission p rinatale se situe en de de 30 96 dans les pays occidentaux et plut t vers 40 96 dans les pays pauvres Outre les conditions sanitaires entourant les accouchements ainsi que l tat de sant des personnes cela s explique par une diff rence dans la dur e de l allaitement maternel beaucoup plus long dans les pays en d veloppement 20 accouchement 5 5 allaitement pr coce 10 allaitement prolong 60 pas de transmission Fig 61 Transmission naturelle m re enfant La transmission intra ut rine avant l accouchement ne s explique ce jour que par l insuffisance d efficacit de la barri re qui existe au niveau du placenta entre le sang maternel et celui du foetus Mais il y a tr s peu de r sultat d tudes capables d tayer cette explication La transmission pendant l accouchement fortement sanguinolent ou par le lait maternel qui contient du virus sont plus vidents Ce n est que vers 1994 alors que l Azr est commercialis depuis bient t huit ans qu ont lieu les premiers essais th rapeuti
230. serie celles du moteur du circuit de freinage etc Si l on met le g nome du viH plat et qu on essaie de repr senter son message en identifiant les diff rents g nes qui le composent on y d couvre 1 les zones d amorce aux extr mit s LTR Lorsque l ADN proviral est int gr dans un chromosome du noyau cellulaire ce sont ces parties les LTR long terminal repeat qui permettent la transcriptase cellulaire d initier le travail de copie de cet ADN en ARN messager destin la fabrication des prot ines virales Un certain nombre de prot ines de contr le de la transcription vont se fixer sur le segment LTR de d but ainsi que la prot ine tat du virus afin d initier le travail de la transcriptase cellulaire 2 les g nes structurels du virus GAG POL et ENV Ce sont les g nes principaux du virus ceux qui gouvernent la fabrication des fonctions de base du virus Fig 29 Description du g nome du viH Le g ne caa Group AntiGen comprend Un segment MA matrix qui code pour les prot ines p17 de la matrice dont les propri t s vont faciliter le transport du g nome jusqu au noyau cellulaire lors de la p n tration du virus Un segment CO core qui code pour les prot ines p24 de la capside core en anglais qui contiendra l ARN viral et ses prot ines Deux autres segments codent pour les prot ines p9 Nucleocapsid qui va entra ner l ARN viral avec les prot ines de GAG lors de l assemblage du virus et
231. simple Le processus de digestion est fait pour d grader les aliments et passer dans le sang les l ments nutritifs utiles Y faire passer des mol cules e e outils suppl mentaires page 117 pharmaceutiques n cessite une technique habile pour viter leur destruction et faciliter leur passage L injection l aide d une seringue est un peu plus complexe car elles n cessitent un geste professionnel peut s agir d injection sous cutan e intra musculaire ou par perfusion intraveineuse appel e voie parent rale et permettent de moduler la diffusion du produit D autres formes d administration utilisent la diffusion travers la peau ou les muqueuses le spray nasal le patch cutan les a rosols sont quelques exemples ou encore la diffusion dans l intestin suppositoires Quelle que soit sa forme le parcours du m dicament dans le corps commence par la phase biopharmaceutique Pour l analyser on la d compose en trois tapes Lib ration Dissolution et Absorption LDA Le m dicament peut se d crire comme un ensemble de deux choses d une part le principe actif qui est constitu par la substance chimique destin e agir sur l organisme et divers composants destin s permettre faciliter am liorer son passage dans l organisme Ces derniers prennent des formes tr s diverses selon le mode d administration c est ce qu on nomme la forme gal nique Le principe actif du m dicament est lib r et va se dissoud
232. soumis pour consultation au groupe TRT 5 qui met un avis sur le respect des aspects thiques sur les contraintes auxquelles les volontaires seront soumis sur la fa on d am liorer les aspects pratiques afin de faciliter leur participation sur l information fournie aux personnes auxquelles on propose l essai et discute ventuellement certains aspects avec les investigateurs jusqu trouver un compromis satisfaisant Ces derni res discussions peuvent durer de quelques jours quelques semaines L essai est alors soumis au cPP Comit de Protection des Personnes du lieu o se trouve le promoteur Ce comit veille l ad quation entre l essai et la loi sur les recherches biom dicales l est galement soumis l ArssaPs pour un essai de m dicament ou au minist re de la Sant pour un essai de dispositif m dical qui donne ou non son autorisation Ces deux derni res tapes durent plusieurs mois Muni de ces autorisations il peut alors d buter les m decins proc dent au recrutement des volontaires 2 les autres essais l s agit souvent d essais men s par l industrie pharmaceutique lorsqu il s agit de m dicaments En g n ral chaque essai fait partie d un plan de d veloppement d un nouveau produit con u d avance et pouvant s taler sur plusieurs ann es Il est discut par des responsables de la recherche clinique travaillant le plus souvent avec des m decins hospitaliers Mais lorsque les industriels en question sont
233. sp cifiques du VIH Compte de lymphocytes T CDd Virus dans le sang charge virale temps semaines ann es primo infection S roconversion CD4 200 D c s P RIODE ASYMPTOMATIQUE SIDA Ainsi sous le seuil de 300 lymphocytes T cb4 par mm de sang apparaissent d abord des candidoses buccales ou oesophagiennes dues des champignons de la famille des candida L autre maladie opportuniste classique est la tuberculose dans les situations o elle est pr sente Progressivement d autres infections peuvent appara tre incluant des lymphomes ou le sarcome de Kaposi Mais c est sous le seuil de 200 lymphocytes T CD4 par mm de sang que se d clenchent le plus souvent des maladies opportunistes dont les plus typiques sont la pneumocystose ou la toxoplasmose qui taient fatales aux s ropositifs avant que ne soient introduits des traitements prophylactiques efficaces Plus bas encore vers moins de 50 lymphocytes T cb4 par mm de sang d autres infections peuvent appara tre comme les infections CMV Cytom galovirus ou mycobact ries Compte tenu de la faiblesse immunitaire ces maladies deviennent de plus en plus difficiles combattre et finissent souvent par causer la mort En m me temps que les lymphocytes T cp4 chutent la charge virale qui n est plus contr l e augmente fortement Cette phase ultime de la maladie est appel e syndrome d immunod ficience acquise ou sibA Les d finitions o
234. ssentielle dans le cycle de reproduction du virus Ce sont pour l essentiel des Sites de catalyse des enzymes viraux Le fait de modifier ne serait ce que l g rement leur aspect les rend aussi ventuellement moins efficaces Leur fonction ne va pas s effectuer la m me vitesse ou bien moins souvent ou encore pas du tout Et la reproduction virale s en trouvera ralentie voire bloqu e On parle alors de r duction de vigueur du virus en anglais fitness Ainsi dans une population immense de virus ceux qui sont capables de se reproduire le plus vite et le mieux vont voir leur nombre augmenter rapidement lls constituent alors la sous population majoritaire Il s agit l souvent de virus ayant subi peu de mutations par rapport au virus initial que l on nomme virus sauvage wild type virus Au contraire ceux dont la vigueur est moindre se reproduisant lentement leur nombre sera faible et ils constitueront des sous populations d autant plus minoritaires que leur vigueur est r duite l extr me des virus ayant subi des mutations les rendant incapables d infecter d autres cellules disparaftront totalement e e outils suppl mentaires page 127 Dans ce contexte si maintenant on introduit un antir troviral celui ci tant capable de bloquer efficacement une enzyme virale la transcriptase inverse par exemple sa pr sence va cr er une pression de s lection entre les diff rentes sous populations En effet tous les vi
235. st on pass d un chasseur de brousse contamin par un singe une pand mie majeure dans l histoire contemporaine et combien de temps a t il fallu pour en arriver l Pour qu une pid mie se d clare et progresse il faut que le nombre de gens nouvellement contamin s soit sup rieur au nombre de gens que la maladie tue dans le m me temps Or avec le sida nous avons faire une infection sexuellement transmissible c est dire une maladie infiniment moins facile propager qu une grippe C est non seulement en tudiant la localisation de la transmission du virus du singe l homme mais surtout en s int ressant la d mographie de ces r gions que les choses s claircissent L pid mie n a pu se d velopper que gr ce des concentrations de population suffisantes pour que la promiscuit acc l re son d veloppement Or les villes qui se situent autour des r gions de transmission ont toutes t cr es vers 1900 Au cours du XX si cle leur d veloppement a t exponentiel comme l ont montr les chercheurs am ricains de l universit d Arizona Cette explosion d mographique a ainsi permis le d veloppement du sida d abord dans ces villes Puis le d veloppement tout aussi exponentiel des voyages des communications et du trafic a rien dans la deuxi me moiti du XX si cle a contribu la diss mination des virus dans le monde entier jusqu au jour o le 5 juin 1981 le cpc d Atlanta Certes ce sc nario es
236. sur le virus notamment sur sa tr s grande variabilit ont entam la confiance des chercheurs dans la r ussite de cette qu te et les ambitions revues la baisse Disposer d un vaccin capable de stimuler une r ponse qui aide au contr le de la maladie serait d j d un grand secours Un tel vaccin ne permettrait certes pas l limination du virus mais rendrait ses effets plus inoffensifs Quels sont les arguments plaidant pour ou contre la faisabilit d un vaccin Depuis le d but de l pid mie on a recens diverses situations dans lesquelles des personnes expos es ne sont pas contamin es notamment lors d expositions multiples et fr quentes On conna t aussi la situation de personnes contamin es par le viH qui sont capables de contr ler l infection sans aide Qualifi s de Hiv controllers ou de asymptomatiques long terme voir histoire naturelle p 88 ils pr sentent le plus souvent des caract ristiques de l immunit non alt r e Cependant les tudes montrent qu il ne s agit pas forc ment de r ponses acquises mais aussi de caract res g n tiques sp cifiques Autrement dit leur syst me immunitaire poss derait des particularit s g n tiques favorisant la constitution de r actions immunes plus efficaces contre le VH Savoir si on peut stimuler chez les autres personnes des r ponses similaires fait partie des th mes de la recherche vaccinale Plus en d faveur de la faisabilit d un vaccin on peut constater qu il
237. t me c est que n importe quelle cellule ne porte pas n importe quel crochet Les cellules immunitaires portent des r cepteurs sp cifiques selon leur nature lymphocytes B T NK cellules dendritiques et leur tat na fs activ s m moire tandis que les parois des vaisseaux sont recouvertes localement d accroches sp cifiques selon le lieu poumons intestins peau foie ganglions lymphatiques et le contexte les cellules touch es par une l sion et les cellules de l immunit pr sentes mettent des signaux destination des cellules des vaisseaux La bonne cellule passant au bon endroit est seule capable de s accrocher la paroi du vaisseau et de r sister au flux Une fois arr t e elle peut traverser cette paroi une op ration appel e extravasation et se diriger dans les tissus vers le lieu o elle sera utile Toute une famille de ces mol cules d adh sion qui permettent l accroche est actuellement connue des int grines des s lectines et d autres prot ines de la famille des immunoglobulines e o e le syst me immunitaire e page 65 Suivre la bonne piste pour se diriger les cellules immunitaires utilisent un autre m canisme les chimiokines et leurs r cepteurs Les noms de chimiokine et de chimiotactisme d rivent du grec et d signent l attraction ou la r pulsion d une cellule par une substance chimique Ainsi des cellules plac es en condition de stress mettent des chimiokines Les cellules immunitair
238. t que vers 1996 que les chercheurs ont pu expliquer cette diff rence avec la d couverte des co r cepteurs d entr e du virus En effet les virus NSI sont ceux qui utilisent le r cepteur CCR5 comme cl d entr e dans la cellule et les virus SI sont les utilisateurs de cxcr4 Bien que l expression de tropisme R5 ou x4 soit beaucoup plus fr quente aujourd hui les termes SI et NSI peuvent encore tre rencontr s dans la litt rature e o o l infection He e page 91 Les personnes nouvellement infect es le sont le plus g n ralement par un virus R5 mais des cas de transmission sexuelle par un virus x4 ont t observ s Ce tropisme ne varie que lentement et tardivement Le passage d une population de virus tr s majoritairement R5 une domination des virus x4 est consid r comme une marque d aggravation de la maladie Cependant il a fallu jusque l nous contenter de ces observations cliniques la raison de cette volution certainement une adaptation du virus l volution de son environnement n ayant pas fait l objet de beaucoup de recherches L histoire naturelle telle qu on la d crit aujourd hui ne refl te de loin pas la diversit de toutes les situations Elle repr sente une sorte de moyenne de cas typique Les variations que l on peut rencontrer peuvent s en loigner grandement Ainsi il y a quelques ann es un cas de progression extr me d une personne a t d crit New York Il est pass de la contam
239. t rus rectum paroi intestinale dite muqueuse monostratifi e Elles constituent des barri res destin es filtrer les changes entre l int rieur et l ext rieur de telle sorte ne laisser passer que ce que l on veut Le passage d un virus travers une muqueuse r sulte donc d un accident ou bien d une action de passage labor e par l envahisseur lui m me Ftudier cela n a pas t chose ais e En effet on imagine bien qu il n est pas possible m me sur un animal d observer la r alit du passage du viH travers une muqueuse C est donc avec beaucoup de patience et de pers v rance que les sp cialistes ont reconstitu ce qui se passe D ailleurs une bonne partie de la description de ce passage reste encore l tat de suppositions et certains l ments sont encore d couvrir Les muqueuses constituent aussi une protection de l organisme contre la p n tration de corps trangers ind sirables Les cellules de l immunit sont en g n ral plus nombreuses au voisinage des muqueuses et assurent la d fense contre l invasion par diff rents moyens s cr tion d anticorps dont certains sont sp cifiques des muqueuses et sont excr t s en m me temps que les autres s cr tions comme le mucus Les cellules dendritiques fr quemment appel es cellules de Langerhans lorsqu elles sont associ es aux muqueuses peuvent s ins rer dans la paroi voire m me d boucher l ext rieur ce qui permet la capture d antig nes
240. t bien construites Mais plusieurs aspects du fonctionnement du virus viennent contrecarrer les efforts des cellules immunitaires lt Le vHinfecte prioritairement les lymphocytes T cb4 Comme ce sont l justement les cellules responsables du contr le de la r ponse immunitaire cela a plusieurs cons quences Leur destruction au cours de la maladie affaiblit leur action On observe aussi que leurs fonctions habituelles sont modifi es Dans les cellules infect es o o l infection He e page 93 l expression des r cepteurs cp4 est moindre celle des CMH de classe qui rendraient la d tection de leur infection est moindre aussi la s cr tion de cytokines est perturb e lt Le viH mute de fa on al atoire chaque cycle de copie de l ARN par la transcriptase inverse Il s en suit la cr ation de copies modifi es qui ne sont pas forc ment toutes viables Mais la pression de s lection qu exercent les r ponses immunes favorise la r plication des copies capables d chapper aux m canismes de reconnaissance de l immunit anticorps et donc lymphocytes B lymphocytes T cb4 lymphocytes T CD8 Le syst me immunitaire se retrouve donc devoir sans cesse recommencer la reconnaissance des envahisseurs et s puise dans ce combat incessant La r ponse des lymphocytes T cb8 appara t comme la plus capable de contr ler l infection avec une efficacit remarquable au d but de l infection comparable celle d antir trovirau
241. t de stress ou sous l action de virus dont elles sont infect es les cellules r agissent en exprimant certaines prot ines leur surface ou en cessant d en exprimer d autres C est ce type de message d alerte que cherchent sonder les cellules NK et qui d clencheront alors soit l activation soit l inhibition de leur r le de tueur Lorsque la r ponse aux diff rents tests effectu s conclue que la cellule cible est devenue trang re au soi la cellule N s active la d truire Elle dispose pour cela de deux m thodes Elle s cr te toute une s rie de prot ines capables de percer la membrane de la cellule cible les perforines un peu comme le font les prot ines du compl ment Elle est capable d activer le syst me d autodestruction de la cellule cible l apoptose ce qui provoque son limination 5 les limites de l immunit inn e L immunit inn e a un int r t consid rable dans l ensemble des moyens de d fense elle est d clenchement imm diat L ensemble du processus limination comprise se compte au maximum en heures Son efficacit d pend avant tout du nombre de cellules comp tentes et de leur r partition ainsi que de l ampleur et de la rapidit de l invasion Mais si ce syst me de d fense n a que peu d inconv nients il a surtout des limites La premi re est sa simplicit il sait reconnaitre un certain nombre de formes caract ristiques du non soi mais ce nombre est constant et limit
242. t des recherches cliniques sur cette mol cule a merg un des aspects qui font l originalit du sida la mobilisation des malades et des associations revendiquant un acc s plus rapide et plus massif des personnes concern es aux essais cliniques de la mol cule Leur argument tait simple puisqu il n existe aucune autre solution th rapeutique capable de retarder la mort des malades autant leur permettre de se pr ter la recherche d une th rapeutique En 1985 la commercialisation de l azr fut l occasion de rassembler une fois de plus les malades Ce fut probablement l v nement le plus important constitutif du mouvement activiste de lutte contre le sida avec la cr ation d Act Up New York parce que le prix de lancement de l Azr d passait de tr s loin tout ce qui avait t pratiqu jusque l pour un m dicament il fut fix 10 000 par an M me le congr s am ricain s en mut Quelques ann es plus tard la recherche publique am ricaine montrait avec les r sultats de l essai acta 019 que l Azr tait b n fique et pouvait prolonger la vie des malades Dans le contexte simultan d explosion de l pid mie non seulement le laboratoire engrangea quelque 600 700 millions de en dix huit mois mais sa valeur en bourse ne fit que grimper Pour les premiers malades soign s avec l azr l preuve fut rude En monoth rapie les doses pr conis es taient particuli rement toxiques provoquant naus es maux de t te et
243. t le m me comme dans le cas des trith rapies pose diff rentes questions Au niveau pharmacocinatique les interactions m dicamenteuses sont les modifications des concentrations dues l influence d un m dicament sur les autres Au niveau pharmacodynamie l efficacit r sulte de la combinaison des produits Ce n est pas forc ment l addition des effets des produits pris s par ment Il peut exister des synergies l ensemble est plus efficace que les composants additionn s ou des antagonismes Mais il faut aussi tenir compte des diff rences qui peuvent exister entre les temps mis pour atteindre la concentration maximale ou entre les demi vies En effet lorsque ces diff rences sont importantes l exposition la combinaison n est que partielle au d marrage ou l arr t du traitement combin Compartiments cette description de la pharmacologie reste bien entendu plut t simple Elle ignore donc certains probl mes qui viennent compliquer la t che des cliniciens Ainsi la concentration de m dicament peut varier d un endroit du corps l autre selon la facilit qu ont les mol cules utilis es y parvenir Or dans notre cas le viH est assez petit pour se diss miner assez largement en dehors de la circulation sanguine Si le m dicament ne parvient pas dans une zone o le virus p n tre cela peut cr er des compartiments o la r plication virale peut subsister Avec une trith rapie les choses se compliquent encore un peu
244. t toutes les prot ines que l on recherche Cette proc dure n cessite en g n ral plusieurs jours Les tests viu de confirmation de type Western Blot sont con us pour d tecter la pr sence de diff rents anticorps dirig s contre les principales prot ines du viH Ces tests sont utilis s comme tests de confirmation du diagnostic d infection par le viH parce qu ils indiquent avec une grande pr cision les anticorps pr sents dans le s rum sanguin de la personne test e Ils sont consid r s comme positifs lorsque l on d tecte au moins deux anticorps dirig s contre l enveloppe et un anticorps dirig contre une prot ine interne du virus e e o pr vention de la transmt lsionhdpiuia e page 153 transmission sexuelle du viH En adoptant un regard tr s technique tout ce que l on classe dans la transmission sexuelle du viH d marre par un contact entre un fluide corporel mis par une personne porteuse du VIH et une muqueuse d une personne s ron gative au VIH r alisant le passage du virus de la premi re personne la deuxi me Cela inclut donc aussi bien les contacts h t rosexuels que homosexuels les rapports vaginaux anaux buccaux aussi bien insertifs que r ceptifs Cependant la science et plus particuli rement l pid miologie a pris pour habitude dans les tudes sur l infection par le viH de classer les transmissions sexuelles du viH de mani re assez normative en rangeant les protagonistes selon une identit qu on ass
245. t une reconstruction de l histoire sp culant sur un faisceau d indices et d observations concordantes faites posteriori plut t que sur des preuves irr futables N anmoins les tudes comparant les g nomes des virus retrouv s dans des tissus humains anciens ou r cents ont permis d tablir de mani re tr s solide la lign e d volution des virus les localisations g ographiques correspondantes mais aussi une certaine id e du nombre de personnes contamin es puisqu il est li la diversification des virus Mais rien n emp che de penser que la transmission du singe l homme a pu se produire plus t t dans l histoire voire m me bien plus d une fois Ce qui conforte le sc nario propos c est qu il s appuie sur des conditions de d veloppement d mographique et d changes g ographiques qui lui donnent toute sa vraisemblance Ft l histoire n est peut tre pas finie ces transmissions peuvent encore se produire voire venir un jour compliquer la situation actuelle I Douala lt 1650 Lireville 1843 Kinshasa 1881 Brazzaville 1883 A Yaound 1839 A Bangui 1899 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1 TRAMSMISSION DU VIH 1 M 4 DU SINGE L HOMME Fig 58 volution d mographique des villes de l ouest de l Afrique centrale e o o titre chapitre e page 145 pr vention de la transmission du viH En 1983 peine avait on identifi l agent responsable du sida et donc compris que cet
246. tait pas une mol cule nouvelle Elle avait t synth tis e comme beaucoup d autres mol cules de la m me famille comme la DDI la DDC la D4T le arc dans les ann es 60 par J rome Horwitz un chercheur du centre de canc rologie Karmanos aux Etats Unis qui recherchait des m dicaments pour lutter contre le cancer Mais ces mol cules ont t abandonn es en recherche clinique parce que inefficaces et trop toxiques Un peu plus tard le Dr Ostertag de l institut de m decine Max Planck en Allemagne publiait le r sultat d une tude dans laquelle il avait observ que l Azr tait capable de bloquer l longation d un ADN viral chez la souris Puis un industriel de la pharmacie le laboratoire Burroughs Wellcome s int resse cette mol cule et la teste sans plus de succ s dans ses programmes de recherche contre l herp s Enfin il a fallu l apparition de l pid mie de sida pour qu en 1984 Burroughs Wellcome s y int resse nouveau Ses chercheurs ont synth tis le produit et l ont confi sous le nom de code compos S plusieurs quipes de recherche de l Institut national du cancer am ricain Hiroaki Mitsuya fut l un des destinataires Comme il avait d j men des travaux pour mettre au point la culture de lymphocytes T humains in vitro il fut le seul d celer le pouvoir de l Azr contre le VIH Mais l Azr est aussi rest un symbole de la lutte contre le sida dans l histoire parce qu avec l aboutissemen
247. tase inverse et ne plus s en d tacher C est un peu comme un chewing gum plac dans une serrure ils emp chent son fonctionnement Fig 40 Inhibiteurs non analogues de la transcripase inverse Viramune nevirapine NVP Rescriptor delavirdine DUV Sustiva efavirenz EFV BMS 28 05 1999 intelence etraviine TMC125 Tibotec 26 06 2008 UE e o o l infection viH page 104 de polym risation site actif transcriptase inverse connection d ADN proviral simple brin ARN viral Fig 41 Inhibiteurs de la prot ase 2 inhibiteurs de la prot ase La prot ase est une petite prot ine sp cifique du vH qui agit tr s tardivement dans le cycle de reproduction du virus Elle a simplement pour r le de couper les assemblages de prot ines de la capside produits par la traduction du g ne cac et permettre ainsi de s parer les diff rentes enveloppes qui forment la capside C est une op ration de maturation indispensable au futur virus sans laquelle il reste incapable d infecter une nouvelle cible l tait donc int ressant de fabriquer une mol cule capable de bloquer ce m canisme Contrairement aux NTI qui ont essentiellement t d couverts par criblage c est dire que les pharmaciens ont pass en revue de nombreuses mol cules pour y trouver ce qu ils cherchaient les inhibiteurs de la prot ase P en anglais Protease inhibitor Pl ont t obtenus par une technique de point
248. te maladie tait contagieuse que la premi re question pos e a t de savoir se pr munir contre le risque de transmission de cet agent Pour cela la premi re analyse n cessaire a t celle consistant identifier de mani re claire les modes de transmission La recherche a alors permis de circonscrire la transmission du viH autour de trois voies la transmission sexuelle la transmission par voie sanguine surtout mise en vidence par les contaminations d usagers de drogue injectable changeant leurs seringues et la transmission de la m re l enfant Ils sont maintenant bien connus des scientifiques mais moins du grand public comme en attestent les enqu tes De nombreuses croyances existent encore bien souvent notamment chez les personnes les moins instruites qui sont aussi souvent celles qui ont le moins acc s l information La r alisation et la publication r guli re des r sultats de ces enqu tes constituent des outils de travail indispensables pour valuer la qualit des plans d action de pr vention et en laborer de nouveaux Le pr servatif a rapidement t reconnu comme le meilleur outil de protection contre la transmission sexuelle Cette reconnaissance a d s accompagner de la mise en place de mesures de qualit et de normes de production des produits Bien que pour des raisons essentiellement conomiques il reste un moyen de protection insuffisamment r pandu surtout dans les pays pauvres le pr servatif cons
249. tion d un lymphocyte par le vin o o l infection He e page 77 3 produire de nouveaux virus Pour la cellule h te une chose importante s est pass elle n est plus identique aux autres cellules du m me type qu elle Son g nome poss de un bout en plus et cela va tre lourd de cons quences pour elle un moment ou un autre en effectuant une t che de routine ses m canismes vont faire intervenir le g ne nouveau qu elle poss de l ADN proviral Autrement dit comme pour tout autre g ne une transcriptase cellulaire va copier ce message en ARN puis les ribosomes vont traduire ces ARN messagers en prot ines comme ils l auraient fait pour n importe quel g ne Mais l la machinerie cellulaire fabrique des choses nouvelles Diverses prot ines de r gulation et prot ines accessoires du virus dont la t che est surtout d asservir les m canismes cellulaires aux besoins du virus mais aussi de contrecarrer les m canismes de d fense internes la cellule lt De longues chaines de prot ines virales destin es former la capside ainsi que les enzymes viraux encore immatures transcriptase inverse int grase et prot ase Des ensembles constitu s par gp41 et gp120 assembl s comme des prot ines membranaires Puis comme pour les fonctions cellulaires habituelles la machinerie va assembler tout a et donner ainsi naissance un virus encore un peu mal form qu on appelle un virion C est l que la prot
250. tits Ainsi les mesures de concentration sont souvent exprim es avec des valeurs tr s faibles soit en microgrammes millioni me de gramme par millilitre milli me de litre ou pg ml ou en milliardiemes de grammes nano grammes par millilitre ng ml Mais une unit de quantit de mati re particuli re aux chimistes est souvent employ e la mole Elle correspond la quantit que repr sentent NA mol cules du produit consid r Le nombre NA appel nombre d Avogadro correspond au nombre d atomes de carbone contenu dans 12 grammes de carbone pur Dans le syst me de mesures international il est gal 6 022 141 79 x 10 Plus simplement exprim une mole contient environ six cent mille milliards de milliards de mol cules On comprend donc bien que le poids de cette quantit varie d une mol cule l autre puisqu il d pend de la composition de cette mol cule Par exemple l Azr est une mol cule C10H13N504 qui contient 10 atomes de carbone 13 atomes d hydrog ne 5 atomes d azote et 4 atomes d oxyg ne Tout additionn la mole d Azr p se 267 241938 g une bonne demi livre dirait on chez l picier Tandis que la mole de saquinavir C38H50N605 p se 670 842501 g Ces quantit s sont plut t importantes compar es une g lule C est pourquoi les mesures de concentration s expriment plus souvent en millioni me de mole ou micro mole par millilitre uM ml voire en milliardi me de mole ou nano mole par millilitre
251. titue la technologie la plus efficace simple et disponible pour r duire la transmission sexuelle du viH et des autres infections sexuellement transmissibles selon l onupisa mars 2009 Pour autant depuis la d couverte du VIH la science s int resse au d veloppement de solutions de protection des personnes plus d finitives ou moins contraignantes commencer par la recherche d un vaccin Au fil des ans d autres recherches de solutions prophylactiques ont merg microbicides circoncision traitements pr et post exposition Certaines de ces recherches sont d riv es des tudes cherchant r duire la transmission m re enfant commenc e d s l apparition des premiers antir troviraux e e o pr vention de la transmt lsionhdpiuia e page 147 l heure actuelle aucune solution n a donn enti re satisfaction N anmoins le pr servatif reste la technique de protection la plus simple et la plus s re pour se pr munir de la transmission sexuelle Les techniques de protection contre la transmission m re enfant arrivent dans les pays riches viter pratiquement toute contamination d un nouveau n La recherche vaccinale pi tine apr s quelques checs retentissants et les techniques nouvelles ont encore faire leurs preuves La derni re probl matique abord e dans le champ de la pr vention est de savoir quel r le jouent les traitements antir troviraux sur le pouvoir infectieux des personnes s ropositives qui les prenn
252. tives y trouveront une mine d informations n cessaires la compr hension non seulement l infection au viH et de sa biologie mais aussi du travail que m nent les chercheurs et les cliniciens Au del du cercle des militants ce document d information aussi complet que p dagogique peut s adresser tous ceux qui veulent en savoir plus sur la biologie du vin Francoise Barr Sinoussi prix Nobel de m decine 2008 e o e pr face page 5 biologie un outil pour comprendre La biologie est la science qui tudie le vivant Elle est donc l origine de bien des recherches et des d couvertes qui ont aliment la m decine comme r ciproquement cette derni re alimente la biologie en questionnements et en nouveaux sujets de recherche Tr s vite on se dit que la m decine interf re surtout avec la biologie pour ce qui est de l tude du corps humain C est vident mais ce n est pas suffisant Ce serait oublier un peu vite que notre corps est en interaction avec le monde qui nous entoure ll est sans cesse assailli par des microbes des bact ries et des parasites divers et bien entendu des virus De m me les tudes pr cliniques de m dicaments sur des animaux exigent une connaissance de la biologie animale Tout ceci pour en arriver une constatation simple les bases des bases pour comprendre c est un minimum de biologie Les quelques concepts de biologie contenus dans ce chapitre devraient permettre celles et
253. ts exclusifs du monde du vivant Les chimistes savent en synth tiser bien plus mais les tres vivants qui sont capables de les fabriquer se limitent ceux l Ce sont essentiellement les plantes et les micro organismes qui partir de sels min raux du sol de gaz carbonique et d eau peuvent synth tiser ces 20 acides amin s l Les autres tres vivants se nourrissent ensuite des plantes pour disposer des mat riaux n cessaires la synth se de leurs propres prot ines Fig 5 La traduction Le principe m me de la traduction est assez simple chaque groupe successif de trois nucl otides on dit aussi trois bases de l ARN correspond un acide amin bien pr cis selon une grille de traduction immuable la succession de ces groupes sur l ARN va correspondre une succession d acides amin s sur la prot ine Le d codage est assur par une famille de petits brins d ARN appel ARN de transfert OU ARNr capables de se lier un acide amin pr cis et qui poss dent une extr mit les trois bases compl mentaires celles de l ARNw Le ribosome commence par s assembler l extr mit 5 de l ARNw puis recrute parmi les groupes ARNr acide amin celui qui correspond aux trois premi res bases traduire Puis il passe au groupe de trois bases suivant et attache l acide amin correspondant au pr c dent Et ainsi de suite jusqu ce qu il trouve un groupe UAA UAG ou UGA qui lui signifie la fin du message Le d but de
254. ts sous types viraux pour l heure identifi s Une telle variabilit g n tique n a jamais t observ e dans les autres pays du continent africain notamment en Afrique de l Est de l Ouest ou centrale Or les r gions o l on observe cette diversit la partie occidentale de l Afrique centrale correspondent justement celle o l on retrouve les singes les plus fr quemment expos s aux virus simiens et les plus proches g n tiquement des viH 1 Quant au mode de transmission du singe l homme bien que n tant pas formellement identifi il est ais de l imaginer l exposition humaine au sang ou aux s cr tions des animaux est fr quente dans ces r gions l occasion de la chasse et de la pr paration de viande de brousse Mais les blessures et morsures caus es par des animaux captifs ont aussi pu en tre la cause C est plus probablement le cas pour le vin 2 puisqu il n est pas rare de voir des mangabeys enfum s au contact des humains voire m me domestiqu s dans ses r gions de pr dilection S n gal Guin e Bissau c te d Ivoire Quant la datation de ces transmissions elle fait encore l objet de diverses sp culations En tudiant la proximit des g nomes des virus observ s actuellement et en utilisant ce que l on sait de leur capacit de mutation les chercheurs ont pu construire un mod le math matique appel horloge mol culaire permettant de situer approximativement les dates de passage des singes l hom
255. tte activation n cessite la pr sence des signaux d alerte et de mobilisation d livr s dans son entourage par une autre cat gorie de lymphocytes les lymphocytes T cb4 Ces signaux sont mis sous forme de prot ines particuli res appel es cytokines auxquelles les autres cellules seront sensibles si elles poss dent les r cepteurs capables de les d tecter Ces signaux mettent en alerte les autres cellules immunitaires les attirent vers le lieu de l action et provoquent la r plication des cellules activ es Fig 15 Activation des lymphocytes B et m morisation Ainsi l activation des lymphocytes B est provoqu e par la reconnaissance de l antig ne pour lequel leur anticorps est con u La cons quence de cette activation est principalement la multiplication de ces lymphocytes autrement dit la fabrication de clones capables de fabriquer en plus grande quantit le m me anticorps celui qui reconna t l antig ne l origine de cette activation Cela ne se fait pas tout seul le concours des lymphocytes r auxiliaires est indispensable cette prolif ration De plus les nouvelles cellules issues de cette reproduction les plasmocytes n ont plus exactement le m me r le Elles sont l pour produire en masse des anticorps non plus attach s aux lymphocytes mais libres capables de circuler seuls dans le sang et dans les divers tissus de l organisme ou encore de passer travers les muqueuses le placenta et les glandes mammaires Ils
256. u de vous proposer le traitement en fin d essai Bien s r ceci ne pr figure aucunement de l int r t futur du produit Dans les recherches vis e pr ventive les essais de vaccin notamment la comparaison avec un placebo est la r gle tant qu on n a pas d termin si le produit test correspond ce qu on en attend 10 pourquoi participer un essai clinique C est une d cision importante vous devez vous donner le temps et les moyens d y r fl chir Prenez le temps de lire tous les documents d information que votre m decin vous remet demandez avis aux associations de lutte contre le sida qui travaillent sur ce sujet Parlez en galement aux personnes qui ont d j pris part des recherches Si vous en connaissez Posez toujours la question de savoir s il existe d autres sites investigateurs peut tre plus proches de votre domicile ou des essais qui s accorderaient mieux votre tat de sant Participer un essai il peut n exister aucun traitement pour une maladie qui vous concerne cet essai vous permet d acc der un traitement exp rimental un traitement peut d j exister mais vous ne le supportez pas et il faut en trouver d autres votre tat ne s am liore pas malgr les traitements que vous suivez vous voulez soutenir la recherche vous souhaitez disposer du suivi m dical le plus complet possible Ne pas participer un essai Siles crit res de l essai vous obligent arr ter un de
257. u sens cin matographique du terme permet d liminer les introns et de rabouter les exons afin d obtenir le message d finitif Les s quences interm diaires les introns peuvent servir dans certains cas contr ler cette op ration d pissage L tude r cente de ces m canismes a montr qu partir d un m me g ne la cellule peut tr s bien fabriquer des prot ines diff rentes en r arrangeant les exons de diff rentes mani res Tout ceci peut sembler assez compliqu et c est bien le cas D ailleurs toute la signification de cette complexit n est pas encore tr s claire Elle est essentiellement le r sultat de l volution e o o biologie page 18 Ab is d OCR 1 ARN messager issu du noyau ARN d 2 initiation de la traduction e transfert du ribo le acide amin sembl ARN t 6 lib ration de la proteine gross d un ribc anticodon chaine polypeptidique lib ration de l ARN petite sous unit d un ribosome Q Jiaison peptitique 4 codon stop la traduction A partir du message port par l ARN messager une norme machinerie de la cellule compos e de plusieurs enzymes et m me de morceaux d AR va fabriquer une prot ine Cette machinerie se nomme le ribozome La prot ine est un assemblage d acides amin s li s les uns aux autres comme un long ruban Ces acides amin s sont tous choisis parmi 20 qui sont les composan
258. uement pr sents dans le sang loin s en faut Ils circulent beaucoup dans les tissus lymphoides dans divers organes hors de la circulation et sont aussi stock s en grande quantit dans les ganglions Ceci peut l occasion constituer des populations de cellules infect es capables d voluer de mani re diff rente d un de ces compartiment l autre lymphocyte T lymphocyte T tymphocyte T lymphocyte T m moire CD4 naif CD4 activ m moire CD4 activ CD4 naif VEO lymphocytes a infect s latents i d lymphocytes infect s latents eee lymphocytes produisant lymphocytes produisant de nouveaux virus de nouveaux virus t Le r le de ces ph nom nes l origine de la persistance de l infection est relativement simple lorsqu on se situe dans l histoire naturelle de la maladie Ils deviennent d une importance capitale pour comprendre les difficult s auxquelles on se heurte lorsque l on combat l infection l aide de m dicaments antir troviraux En effet la constitution de r servoirs commence d s le d but de l infection et ne cesse jamais tant que du virus circule et que de nouvelles cellules sont infect es De ce fait ce qui s inscrit au cours du temps dans ces r servoirs c est toute l histoire de l volution du virus d une personne infect e Cela signifie bien entendu le virus l origine de la contamination mais aussi d ventuelles souches de virus devenues r sistantes des m
259. ules des organismes pluricellulaires poss dent un programme d autodestruction de mort cellulaire programm e appel e apoptose dont la mise en uvre aboutit une destruction rationnelle de la cellule La machinerie cellulaire On distingue deux types de cellules selon que leur g nome est prot g par une membrane interne le noyau ou que ce g nome est libre Ce sont respectivement les cellules eucaryotes et procaryotes Les tres multicellulaires comme l tre humain sont constitu s de cellules eucaryotes L int rieur de la membrane se nomme le cytoplasme On y trouve le noyau qui contient le g nome constitu d ADN Acide D soxyribo Nucl ique partir de ce g nome les sch mas de fabrication des prot ines sont copi s sous forme de brins d ARN Acide Ribo Nucl ique qui sortent du noyau Le r ticulum endoplasmique est le lieu o est fabriqu e la majorit des prot ines partir du sch ma fourni par l ARN Les machines de production sont elles aussi des prot ines tr s complexes appel es ribosomes Le fruit de leur production est ensuite transport par d autres prot ines pour constituer les organes de la cellule ou bien elles migrent dans l appareil de Golgi o elles sont stock es ou transform es puis dans des vacuoles pour tre extraites Toutes les membranes externes et internes sont de m me nature Elles sont constitu es de prot ines particuli res dites lipoprot ines qui leur conf rent tanch it et sou
260. un CMH de classe s lectionn grace au r cepteur cbs ceux qui sont trangers Ces lymphocytes sont appel s cellules T cytotoxiques en abr g T ou en anglais CTL pour Cytotoxic T Lymphocyte Ces deux types de cellules ont en commun ce m canisme de reconnaissance des antig nes Mais leur r le dans l immunit est tr s diff rent cellule cible les cellules pr sentatrices d antig ne lymphocyte T CD4 cellule dentritique lymphocyte B macrophage CMH2 r cepteur T cellule cible toutes les cellules de l organisme lymphocyte T CD8 dont les cellules infect es par un virus ou anormales CMH 1 r cepteur T CMH2 CD4 peptide CMH 1 r cepteur T CD8 3 41 cellule cible lymphocyte T CD8 CMH 1 r cepteur T cellule cible cellule NK r cepteur inhibant l action tueuse en pr sence d un CMH 1 peptide CMH 1 r cepteur T CO8 Z1 Les cellules Th ou lymphocytes T cb4 sont stimul es lorsqu elles reconnaissent des antig nes trangers que leur pr sentent les cellules pr sentatrices d antig ne lymphocytes B macrophages et surtout les cellules dendritiques Leur r le est de gouverner l immunit Pour cela elles communiquent avec l ensemble du syst me immunitaire gr ce l mission de cytokines Les cellules Te ou lymphocytes T cb8 sont stimul es lorsqu elles d couvrent un antig ne tranger pr sent par une cellule quelconque du corps Cela signifie que la cellule ainsi contr l
261. urquoi on appelle les cellules pourvues de cette fonction les cellules pr sentatrices d antig ne Il existe m me une cellule de l immunit dont c est la t che essentielle un professionnel de la pr sentation d antig ne c est la cellule dendritique On peut ainsi constater que ce qui fait la diff rence entre les phagocytes c est une certaine sp cialisation dans la cha ne compos e par la capture la destruction des agents trangers d tect s et la pr sentation des chantillons antig nes Mais qui pr senter ces antig nes e o e le syst me immunitaire e page 53 3 les lymphocytes T l est maintenant ais de comprendre qu il va falloir en face des CMH un moyen de scruter ce qu ils pr sentent Ce r le est d volu aux lymphocytes T La principale cl de d tection est un r cepteur membranaire une prot ine exprim e par la membrane des lymphocytes T le TCR pour T Cell Receptor autrement dit le r cepteur de cellule T Dans son principe d laboration et de fonctionnement ce r cepteur a un peu quelque chose voir avec les anticorps En effet comme eux il poss de un site fabriqu de mani re al atoire partir d un ensemble de g nes destin s reconnaitre de mani re sp cifique des antig nes trangers Lors de la maturation des nouvelles cellules r chaque cellule s lectionne au hasard les g nes qui donneront son r cepteur T une forme de reconnaissance originale bien sp cifique C est ce r cepteur
262. us cutan e injection sous la peau orale comprim ou sirop a rosol percutan e cr me ou patch sur la peau le consentement clair 1 qu est ce que le consentement clair Lors de la proposition de participer un essai le m decin est tenu de vous expliquer tout ce qui vous est n cessaire pour bien comprendre de quoi il s agit Au bout du compte c est vous qui prenez la d cision de participer ou de ne pas participer Il ne s agit pas de faire plaisir son m decin ni d tre timide en mati re de demande d explications compl mentaires la plus grande clart vous est due Vous pouvez disposer de tout le temps qui vous semble n cessaire avant de donner une r ponse d finitive Pendant votre r flexion vous pouvez demander conseil toute personne ext rieure aux m decins charg s de l essai Lorsque vous tes d accord vous signez un formulaire de consentement clair exig par la loi Ceci signifie que vous reconnaissez avoir t inform des risques encourus ainsi que des modalit s pratiques de l tude Les caract ristiques de l tude doivent vous tre expliqu es de fa on simple et compr hensible Au besoin un interpr te peut tre requis Vous garderez une copie personnelle de ce consentement Cela ne signifie pas que vous tes contraints participer l essai jusqu au bout Vous tes libres de quitter l essai tout moment si vous le souhaitez sans avoir le justifier Si vous quittez un ess
263. uspi2oo edoune SOM z e 000 097 9p puou np enbuewe r uou 6 t 9 UOIIIAU pp op LNL VISE po eeweuo edaine Fig 31 Diversit des virus humains viH 1 et 2 Diversit virale Dans toute cette pr sentation il n est question que du viH alors qu en fait ce virus connait un grand nombre de variants D s 1986 trois ans apr s la d couverte du viH un deuxi me virus tr s semblable est isol le viH 2 Progressivement apr s sa d couverte plusieurs variants du viH 1 sont isol s En 1992 on conna t cing sous types du viH 1 Il semble bien que leur origine Soit g ographique autrement dit que chaque variant domine une r gion du monde Leur classification en 1994 fait apparaitre deux groupes M et O et Six sous types pour le groupe M En 1998 un nouveau groupe du viH 1 est isol Le groupe M compte alors dix sous types d nomm s A J Mais entre temps cette diversit va encore tre renforc e par la possibilit de les combiner entre eux Progressivement on d couvre qu une personne peut tre contamin e plusieurs fois et que lorsque les virus de ces contaminations sont diff rents ils peuvent se recombiner On voit ainsi appara tre dans les zones g ographiques o des types diff rents se rencontrent de nouveaux variants dits recombinants prendre parfois le dessus sur la pr sence des souches traditionnelles Lorsque les virologues isolent pour la premi re fois un de ces virus recombinants ils l appellent URF pour u
264. uvent les prot ines d enveloppe ou de structure sont demeur s inchang s e e o pr vention de la transmt swnhdpitne e page 167 Cette technique a montr son efficacit sur le virus s v l quivalent du viH chez le singe Elle a permis de prot ger efficacement des macaques en laboratoire Alors pourquoi ne pas l utiliser chez l humain Parce que le VIH est un r trovirus Cela rend l op ration dangereuse car personne ne peut pr dire ce que l agent att nu lui m me peut induire au contact de virus sauvages susceptibles d infecter une personne L exp rience n a jusque l pas t tent e On lui a pr f r des solutions plus soft Les principales recherches tudient la possibilit de synth tiser l agent utiliser partir de virus connus et inoffensifs pour les humains auxquels on greffe des parties de VIH prot ines et g nes D autres techniques utilisent des assemblages de prot ines facilement assimilables auxquelles on adjoint galement divers extraits du viH susceptibles l aussi de servir d pitopes pour stimuler des r ponses immunitaires A l heure actuelle les chercheurs peinent encore trouver la combinaison vaccinale capable d induire des r ponses efficaces alors que malgr les avanc es cliniques l imp ratif premier persiste la maladie continue ses ravages principalement dans les pays pauvres Chercheurs et bailleurs de fonds ont scell des alliances et constitu des consortiums afin de r
265. verses prot ines que les cellules qui ne fonctionnent pas bien peuvent exhiber leur surface pour se signaler comme une sorte de syst me d alarme Ces m canismes facilitent d autant leur d tection et leur destruction par les lymphocytes Nk Fig 20 Plan B les lymphocytes NK e o e le syst me immunitaire page 59 Inflammation Pour r agir une agression la machinerie immunitaire a besoin de mobiliser largement tous les moyens n cessaires Elle va le faire en cr ant un ph nom ne appel inflammation dont les effets sont bien connus gonflement oed me chaleur et douleur L inflammation peut r sulter d une agression physique ou tre la cons quence d une infection Mais elle peut aussi constituer une r action de type allergique L inflammation se compose de diff rentes phases L une de ces phases est vasculaire Elle consiste en une dilatation les vaisseaux sanguins et l augmentation de leur perm abilit afin de faciliter l arriv e des cellules immunitaires Les signaux provoquant ces effets sont d origine locale C est d abord l histamine et la s rotonine deux amines stock es dans diverses cellules de l immunit locale comme les mastocytes Ce sont aussi les prostaglandines et les leucotri nes des acides gras produits par les cellules en tat de stress qui ont des effets marqu s locaux vasodilatation attraction des leucocytes polynucl aires et g n raux tels que la fi vre D autres signaux activent les
266. vir Reyataz atazanavir Telzir fosamprenavir FPV GSK 12 07 2004 Aptivus tipranavir TPV Boehringer 25 10 2005 Prezista darunavir DRV Tibotec iss NN D m 3 3 inhibiteurs d entr e Cibler le m canisme d entr e du virus est un vieux d fi En effet lorsqu on se pose la question de savoir par o attaquer le probl me un peu de bon sens am ne l vidence emp cher le virus d entrer dans sa cible Mais voil cela s est r v l beaucoup plus compliqu que ce qu on attendait En effet l entr e est op r e par les prot ines de la surface du virus dites prot ines d enveloppe Or si le viH est particuli rement efficace d jouer les attaques contre lui c est parce que ce que sa surface le prot ge Ces prot ines visibles de l ext rieur exposent avant tout des surfaces qui en grande majorit ne servent rien et peuvent subir nombre de mutations sans cons quence sur le fonctionnement du virus En revanche les anticorps s lectionn s pour s y fixer perdent leur utilit chaque nouvelle mutation voir r sistance du virus p 127 Du coup mettre au point des mol cules capables de bloquer les m canismes d entr e est un d fi ardu relever Le seul site actif visible de l ext rieur est le site de fixation au cb4 Une fois que l interaction entre gp120 et cp4 est r alis e le virus d couvre bien ses autres zones vuln rables mais cela ne dure pas assez longtemps avant l entr e pour permettre la constru
267. x Mais cela ne fonctionne pas aussi bien que contre d autres pathog nes Les recherches se poursuivent pour expliquer ce probl me notamment gr ce l observation des rares cas de personnes capables de contr ler l infection par eux m mes et chez qui on observe un fonctionnement plus efficace de cette r ponse Fig 34 Persistance de l infection par le viH 4 persistance de l infection par le viH L autre caract ristique du viH qui rend son infection particuli rement probl matique c est qu une fois le g nome viral copi en ADN et int gr celui de la cellule infect e il ne subsiste pas de trace du virus dans cette cellule hormis le contenu de son g nome Et justement si la cellule ainsi infect e ne produit pas de virus son infection passe inaper ue Or le viH poss de un m canisme qui lui permet d infecter des cellules qui ne sont pas actives voir les g nes accessoires vPR p 82 D autre part les cellules activ es et infect es peuvent aussi de par leur fonction naturelle redevenir inactives Comme les lymphocytes inactifs ne produisent pas de virus ils deviennent pratiquement ind tectables De plus la longue dur e de vie de ces cellules entretient la persistance de l infection Ceci constitue un r servoir de cellules infect es latentes l occasion d une infection quelconque les cellules latentes peuvent se r activer et cons cutivement produire nouveau des virus Par ailleurs les lymphocytes ne sont pas uniq
268. y a toujours des personnes capables de gu rir sans aide des maladies pour lesquelles on poss de un vaccin alors qu on ne conna t jusque l aucune gu rison du sida La transcription inverse et l int gration de la copie du g nome viral jouent ici tr s probablement un r le cl Mais l obstacle majeur semble tre la tr s grande variabilit g n tique du virus En effet une simple comparaison sans plus de valeur que statistique montre que la r plication du VIH chez une personne en un jour voir une cible fortement mutante p 128 g n re autant de variants que celle du virus influenza virus de la grippe sur toute la plan te en un si cle Cette variabilit du virus influenza pour lequel il existe un vaccin nous contraint fabriquer tous les ans un nouveau vaccin sp cifique D ordinaire les meilleurs r sultats de vaccins comme celui contre la fi vre jaune d j mentionn sont obtenus en cultivant l agent infectieux vivant de sorte le rendre de moins en moins virulent Ainsi att nu et apr s s tre assur qu il l tait suffisamment pour rester inoffensif il est inject chez les personnes vacciner afin de provoquer chez elles la construction de r ponses anticorps et lymphocytes T bas es sur les pitopes voir reconna tre l envahisseur l anticorps p 45 et les lymphocytes T p 54 de cet agent infectieux Cela rend le syst me immunitaire comp tent contre l agent dangereux non att nu car ces pitopes le plus so

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