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Monographie de produit

1. traitement Tableau 10 tude de toxicit de deux semaines sur le Surfactant TA Abbott 60386X administr par voie intratrach ale des ratons Groupe To T T2 T T Posologie 0 0 100 200 mg de Placebo air solution de 100 aux deux jours 100 2 f p j phospholipides kg jour chlorure de sodium a 0 9 Dose 8 mL kg S i 4 4 2 f p j NI d c s 0 10 1 10 1 11 2 10 6 13 N sujets trait s Gain pond ral 75 63 66 70 57 Signes d intoxication Dyspn e D tresse respiratoire aigu imm diatement apr s le traitement attribu e au attribu e l obstruction temporaire des voies a riennes par la cath ter solution de chlorure de sodium ou le surfactant l essai intratrach al H matologie L g re augmentation du rapport M E de la moelle osseuse chez les ratons ayant re u la solution de chlorure de sodium ou le surfactant par rapport ceux qui ont re u le placebo air Monographie de SURVANTA Page 32 de 38 Tableau 10 administr par voie in tude de toxicit de deux semaines sur le Surfactant TA Abbott 60386X tratrach ale des ratons Groupe To Tj T T T Donn es biologiques ont re u Aucune diff rence importante sur le plan biologique avec les rats qui e placebo air Poids des visc res Aucune a nomalie Augmentation du poids absolu et relatif des poumons Anato
2. Traitement prophylactique des nourrissons risque de syndrome de d tresse respiratoire ou pr sentant des signes d immaturit pulmonaire Chez les pr matur s pesant moins de 1250 grammes la naissance ou pr sentant des signes de d ficit en surfactant instiller SURVANTA le plus t t possible aussit t qu une voie a rienne a t ouverte de pr f rence dans les 15 minutes qui suivent la naissance Traitement de secours Traitement de secours des nourrissons qui pr sentent effectivement un syndrome de d tresse respiratoire Pour traiter les nourrissons chez qui le syndrome de d tresse respiratoire est confirm par une radiographie et qui ont besoin d une ventilation assist e administrer SURVANTA le plus t t possible d s qu une voie a rienne a t ouverte de pr f rence dans les huit heures qui suivent la naissance SURVANTA r duit de fa on significative l apparition du syndrome de d tresse respiratoire la mortalit qui s ensuit et les complications attribuables une fuite d air pulmonaire On n a pas effectu d tudes comparatives pour valuer les effets de l utilisation de SURVANTA beractant suspension intratrach ale chez les nourrissons pesant moins de 600 grammes ou plus de 1750 grammes la naissance Il n y a pas eu d tudes comparatives portant sur l utilisation de SURVANTA en association avec des traitements exp rimentaux de la d tresse respiratoire par exemple ventilation haute fr q
3. tudes sur le traitement pr ventif tude 1 tude 2 SURVANTA Groupe Valeur SURVANTA Groupe Valeur n 119 t moin dep m 91 t moin dep n 124 n 96 Incidence du SDR 27 6 63 5 lt 0 001 28 6 48 3 0 007 Mortalit due au SDR 2 5 19 5 lt 0 001 1 1 10 5 0 006 Mortalit ou DBP due au SDR 48 7 52 8 0 536 21 5 44 2 0 018 Mortalit toutes causes confondues 7 6 22 8 0 001 16 5 13 7 0 633 Puttes d air pulmonaire 5 9 21 7 0 001 14 5 19 6 0 374 Emphys me pulmonaire interstitiel 20 8 40 0 0 001 26 5 33 2 0 298 Ed SDR syndrome de d tresse respiratoire DBP dysplasie bronchopulmonaire a On a mis fin l tude lorsqu on a amorc le traitement par la drogue nouvelle de recherche b On n a pas observ d augmentation significative de la mortalit pour chaque cause de mortalit prise individuellement dans le groupe SURV ANT A le taux de mortalit plus lev dans ce groupe est attribuable la somme des d c s toutes causes confondues c Pneumothorax ou pneumop ricarde tudes sur le traitement de secours Des nourrissons pesant de 600 1750 grammes la naissance qui taient atteints du syndrome de d tresse respiratoire et avaient besoin de ventilation assist e avec une FiO gt 0 40 ont t inscrits dans deux tudes sur le traitement de secours avec des doses multiples On leur a administr la dose initiale de SURV
4. ale deux lumi res S assurer que le nourrisson est intub avec une sonde endotrach ale deux lumi res de calibre appropri D terminer la dose totale de SURVANTA en utilisant le Tableau posologique de SURVANTA Tableau 3 d apr s le poids du nourrisson la naissance Pr lever lentement la dose totale du flacon avec une seringue en plastique et une aiguille de gros calibre d au moins 20 Ne pas filtrer SURVANTA et viter de le secouer Avant d instiller SURVANTA s assurer que la sonde endotrach ale est bien plac e et perm able Si le m decin le d sire on peut proc der l aspiration de la sonde endotrach ale avant d instiller SURVANTA II faut laisser l tat du nourrisson se stabiliser avant de proc der l administration Premi re fraction de dose traitement pr ventif Pour le traitement pr ventif peser le nourrisson lui faire une intubation et stabiliser son tat Administrer la dose aussit t que possible apr s la naissance de pr f rence dans les 15 minutes qui suivent Fixer la seringue renfermant SURVANTA la deuxi me lumi re Placer le nourrisson dans la position appropri e et injecter doucement la premi re fraction de dose par l interm diaire de la deuxi me lumi re en 2 3 secondes sans interrompre la ventilation En cas de ventilation manuelle ventiler une fr quence de 60 respirations minute l aide d un Monographie de SURVANTA Page 16 de 38 insufflateur manuel
5. e surfactant pulmonaire qui permet de r duire la tension qui s exerce sur la surface interne des alv oles petits sacs d air dans les poumons o a lieu l change d oxyg ne et de pr venir l effondrement des alv oles sur elles m mes durant la respiration Or les pr matur s peuvent ne pas avoir une quantit suffisante de surfactant pulmonaire ce qui peut entra ner l apparition du syndrome de d tresse respiratoire SDR un trouble qui rend la respiration difficile SURVANTA est un extrait naturel de poumon de bovin qui contient un m lange de substances qui imite le surfactant pulmonaire naturel qui a les propri t s de r duire la tension de surface Lorsqu il est administr dans la trach e rapidement apr s la naissance ou dans les premi res heures de la vie du pr matur SURVANTA diffuse dans les poumons pour que les alv oles puissent prendre de l expansion et demeurer ouvertes pour permettre l change d oxyg ne au niveau des alv oles Les circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament On ne conna t pas de contre indications au traitement par SURVANTA Les ingr dients sont SURVANTA est compos de diff rents types de lipides y compris de la phosphatidylcholine et d autres phospholipides des triglyc rides et des acides gras libres de prot ines et de chlorure de sodium Les formes posologiques sont SURVANT A est offert en flacon de 4 mL concentration 100 m
6. le groupe ayant re u SURVANTA Tableau 9 tudes de toxicit aigu sur SURVANTA Esp ce Sexe ge Voie Gamme V hicul Signes Donn es Momen num ro semai d administrati posologique e sur la tdu de nes on mg kg mL kg l talit d c s l tude Souris M le 5 Intratrach ale 160 4 Solution R les Aucun de d c s T84 296 chlorure de sodium Monographie de SURVANTA Page 31 de 38 Tableau 9 tudes de toxicit aigu sur SURVANTA Esp ce Sexe ge Voie Gamme V hicul Signes Donn es Momen num ro semai d administrati posologique e sur la t du 0 9 Rat M le 5 Intratrach ale 160 4 Solution R les Aucun T84 296 de d c s chlorure de sodium 0 9 T85 287 Male 5 Intratrach ale 100 4 Solution R action Aucun de inflammatoire d c s chlorure minime dans les de deux groupes sodium R actions 0 9 inflammatoires pulmonaires minimes plus microgranulomatom es intra alv olaires minimes ou l gers encore pr sents 7 jours apr s le traitement a mg de phospholipides kg de poids corporel b Cette tude ne constituait qu une exploration toutes les exigences de la GLP ne sont pas respect es On a utilis le Surfactant TA lyophilis dans cette tude c Une des dix souris est morte 12 jours apr s le traitement mais on n a pas consid r que ce d c s avait un lien avec le
7. matur s atteints du syndrome de d tresse respiratoire on a not une am lioration significative de l oxyg nation apr s l administration d une dose unique de SURVANTA Chez ces nourrissons le besoin d oxyg nation d appoint a diminu et le rapport pression alv olaire art rielle d oxyg ne a ApO a augment On a galement not une baisse significative du besoin de ventilation artificielle mise en vidence par la r duction de la pression moyenne dans les voies a riennes Dans des tudes prophylactiques portant sur des pr matur s chez qui le risque de syndrome de d tresse respiratoire tait lev des doses multiples jusqu quatre doses administr es en 48 heures de SURVANTA ont r duit l apparition du syndrome de d tresse respiratoire et la mortalit qui s ensuit ainsi que l incidence des fuites d air pulmonaire et d emphys me pulmonaire interstitiel elles ont galement permis d am liorer le rapport a ApO et la fraction d oxyg ne inspir e FiO l ge de 72 heures et ont r duit la mortalit quelle qu en soit la cause On ne conna t pas le sort des prot ines associ es au surfactant de SURVANTA On n en a pas tudi le m tabolisme chez l tre humain ENTREPOSAGE ET STABILITE Conserver les flacons non ouverts au r frig rateur entre 2 et 8 C Craint la lumi re Conserver les flacons dans leur tui jusqu leur utilisation Les flacons de SURVANTA non ouverts qui ont t r chauff s l
8. n Dose Param tres de R sultats l tude la r ponse A 1 SURVANTA Lapereaux n s 15 mg kg 1 compliance 1 100 mg kg augmentation de la compliance en 27 jours 30 mg kg 2 courbes du rapport tout temps p lt 0 05 50 mg kg pression volume 50 mg kg augmentation de la compliance 59 sujets trait s 100 mg kg uniquement avec la dose administr e la la naissance et naissance p lt 0 05 15 et 2 Traitement la naissance 30 50 100 mg kg 30 minutes augmentation du volume p lt 0 05 15 mg kg apr s le d but aucun effet de la ventilation Traitement 30 minutes aucun effet A 2 Surfactant TA Lapereaux n s 75 mg kg 1 pression inspiratoire 1 baisse de la PIM p lt 0 005 27 jours maximale PIM 2 aucune diff rence 30 sujets trait s 2 volume courant 3 augmentation de la compliance p lt 0 005 26 t moins 3 compliance A 3 Surfactant TA Lapereaux n s 75 mg kg compliance augmentation de la compliance p lt 0 01 27 jours 7 sujets trait s A 4 SURVANTA SUR Lapereaux n s 75 mg kg PIM compliance pH aucune diff rence entre les trois surfactants Surfactant de poumon de 28 jours terminal pCO veau CSA SUR 38 Surfactant de lapin RSA CSA 32 Aucun t moin RSA 34 A 5 Surfactant TA STA Agneaux n s 120 50 mg kg 1 PIM 1 aucune diff rence entre le groupe trait par le Surfactant de mouton 122 jours 2 indice de l efficacit STA et les t moins SSA STA 5 de la ventilat
9. re et prendre les mesures appropri es pour rem dier la situation Lorsque l tat du nourrisson est stable reprendre l administration Apr s l administration de SURVANTA on peut entendre de fa on transitoire des r les et des bruits de respiration humide Il faut proc der une aspiration endotrach ale ou prendre d autres mesures en pr sence de signes vidents d obstruction des voies a riennes SURDOSAGE On n a pas rapport de cas de surdosage avec SURVANTA beractant suspension intratrach ale D apr s les r sultats des tudes effectu es sur les animaux le surdosage peut causer une obstruction aigu des voies a riennes Le traitement devrait tre symptomatique et de soutien Monographie de SURVANTA Page 18 de 38 ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action Un d ficit en surfactant pulmonaire joue un r le important dans l apparition du syndrome de d tresse respiratoire SDR chez les pr matur s SURVANTA beractant suspension intratrach ale suppl e au surfactant et r tablit l activit de surface dans les poumons de ces nourrissons Il r duit la tension superficielle et en m me temps augmente la compliance pulmonaire Pharmacodynamique Administr par voie intratrach ale SURVANTA est rapidement distribu sur la surface des alv oles et en vite le collapsus durant la respiration de ce fait il augmente la ventilation alv olaire Au cours d tudes cliniques effectu es chez des pr
10. Vigilance Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS On peut obtenir ce document et la monographie compl te du produit r dig e pour les professionnels de la sant en en faisant la demande a Corporation AbbVie en appelant au 1 800 699 9948 Ce document a t pr par par Corporation AbbVie Derni re r vision 30 novembre 2012 Monographie de SURVANTA Page 38 de 38
11. clairance de SURVANTA s effectue en deux phases d abord des voies a riennes puis des poumons 1 Animaux pr matur s Chez les lapereaux pr matur s l tude de la clairance des voies a riennes de SURVANTA avec phosphatidylcholine marqu e a r v l que apr s 6 heures de 45 60 des lipides marqu s avaient t limin s des alv oles pour se lier aux poumons Apr s 6 heures pratiquement aucun lipide de SURVANTA n avait t limin du poumon entier Chez des agneaux pr matur s SURVANTA a t limin des voies a riennes dans une proportion quivalente et seulement 20 environ de la dose administr e ont t retrouv s dans les lavages alv olaires effectu s apr s 24 heures Toutefois comme chez les lapereaux pr matur s on n a not que peu ou pas de clairance de SURVANTA des poumons Lapereaux de trois jours Gr ce des animaux plus g s on a pu tudier la clairance du surfactant sur de plus longues p riodes que chez les pr matur s On a r alis une tude sur la clairance des composants marqu s de SURVANTA chez des lapereaux de trois jours n s terme et sur des lapins adultes On a donn par voie intratrach ale une pr paration de SURVANTA renfermant de la phosphatidylcholine dont la choline tait marqu e au IC des lapereaux de trois jours A la dose de 100 mg kg environ 22 du composant marqu avaient t limin s du poumon entier apr s 24 heures On a retrouv
12. de ces morceaux et par le nombre d atomes qu on aurait trouv s si la distribution avait t absolument uniforme Chez les lapins qui ont re u le surfactant apr s 30 minutes de ventilation le pourcentage des morceaux qui renfermaient lt 20 de 20 40 et gt 200 de la dose pr vue tait plus lev ce qui indique que la distribution du surfactant apr s une p riode de ventilation est irr guli re TOXICOLOGIE 2 Etudes de toxicit aigu On a valu la toxicit aigu de SURVANTA beractant suspension intratrach ale administr par voie intratrach ale chez le rat et la souris sa toxicit subaigu par la m me voie chez le rat et le furet et son pouvoir de sensibilisation chez le cochon d Inde Le tableau 9 r sume deux tudes de toxicit aigu Les seuls signes de toxicit aigu observ s au cours d tudes pr cliniques taient la dyspn e et dans les cas extr mes la mort par asphyxie Ces r sultats ont t observ s tant chez les t moins trait s avec une solution saline que les animaux trait s par SURVANTA Monographie de SURVANTA Page 30 de 38 2 Etudes de toxicit subaigu Une tude effectu e chez le rat et trois tudes effectu es chez le furet ont permis d valuer la toxicit subaigu de SURVANTA administr doses multiples On a retenu le furet comme mod le non rongeur car ses poumons ont une structure semblable ceux de l homme Les tableaux 10 13 r sument
13. dose totale Pr parer SURVANTA et placer le nourrisson de la fa on d crite pr c demment pour lui instiller chaque fraction de dose Apr s l instillation de chaque fraction de dose retirer de la sonde endotrach ale le cath ter ayant servi l administration et ventiler le nourrisson pendant au moins 30 secondes ou jusqu ce que son tat soit stable Dans les tudes cliniques les r glages des respirateurs utilis s pour administrer des doses suppl mentaires taient diff rents de ceux qui ont t utilis s la premi re dose Aux doses suppl mentaires on a augment la FiO2 de 0 20 ou d une quantit suffisante pour pr venir la cyanose Le respirateur fonctionnait une fr quence de 30 respirations minute le temps d inspiration tant inf rieur 1 0 seconde Si la fr quence respiratoire avant le traitement tait gale ou sup rieure 30 il n a pas t chang pendant l instillation de SURVANTA Il ne faut pas utiliser d insufflateur manuel pour administrer les doses suppl mentaires Pendant l administration les r glages du respirateur peuvent tre chang s au gr du m decin pour maintenir une oxyg nation et une ventilation appropri es Lorsque l administration est termin e reprendre la ventilation et les soins cliniques habituels Pr cautions prendre pendant l administration Si un nourrisson souffre de bradycardie ou de d saturation en oxyg ne pendant l administration interrompre cette derni
14. dosing procedures for administration of bovine surfactant to neonates with respiratory distress syndrome J Ped 1993 122 3 453 9 Monographie de SURVANTA Page 36 de 38 PARTIE III RENSEIGNEMENTS A L INTENTION DU PATIENT SURVANTA beractant suspension intratrach ale Ce document constitue la troisi me et derni re partie de la monographie du produit publi e la suite de l approbation de la vente au Canada de SURVANTA et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Ce document n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de SURVANTA Si vous avez des questions propos de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien AU SUJET DE CE M DICAMENT Les raisons d utiliser ce m dicament SURVANTA est utilis pour pr venir et traiter le syndrome de d tresse respiratoire aussi appel maladie des membranes hyalines chez les pr matur s Le syndrome de d tresse respiratoire est un trouble de la respiration qui touche les pr matur s chez qui les poumons ne sont pas suffisamment d velopp s pour produire du surfactant un liquide qui tapisse l int rieur des poumons Sans surfactant les poumons ne pourraient pas prendre l expansion n cessaire pour que le b b puisse respirer suffisamment d oxyg ne Comment agit ce m dicament Les b b s n s terme ont dans leurs poumons une quantit suffisante d une substance appel
15. environ 45 du produit marqu et inject par voie intratrach ale dans les lavages alv olaires apr s 24 heures Monographie de SURVANTA Page 29 de 38 3 Lapins adultes On a donn des lapins adultes une pr paration de SURVANTA dont la phosphatidylcholine portait un marqueur Apr s injection dans la trach e d environ 90 mg kg de SURVANTA la phosphatidylcholine marqu e est rapidement disparue du lavage alv olaire et 10 ont t retrouv s apr s 24 heures Environ 55 du composant marqu ont t retrouv s dans le poumon entier 24 heures Ces donn es confirment les r sultats d tudes ant rieures effectu es avec des surfactants naturels qui ont indiqu que la clairance tait diff rente chez les animaux adultes Distribution Une tude de la clairance effectu e sur des lapereaux n s pr matur ment 27 jours a permis d examiner la distribution de SURVANTA dans leurs poumons Pour mesurer la distribution de SURVANTA on a trait les lapereaux la naissance ou 30 minutes apr s le d but de la ventilation l aide de 50 mg kg d une pr paration de SURVANTA dont la dipalmitoylphosphatidylcholine tait marqu e au C Apr s le sacrifice des animaux on a retir les poumons qu on a gel s sur de la glace s che avant de les sectionner en 80 morceaux On a ensuite compt les atomes de 4C dans les extraits lipidiques des morceaux de poumons on les a ensuite normalis s par la teneur en prot ines
16. instiller Avant d instiller SURVANTA s assurer que la sonde endotrach ale est bien plac e et perm able S1 le m decin le d sire on peut proc der l aspiration de la sonde endotrach ale avant d instiller SURVANTA II faut laisser l tat du nourrisson se stabiliser avant de proc der l administration Premi re fraction de dose traitement pr ventif Pour le traitement pr ventif peser le nourrisson lui faire une intubation et stabiliser son tat Administrer la dose aussit t que possible apr s la naissance de pr f rence dans les 15 minutes qui suivent Placer le nourrisson dans la position appropri e et injecter doucement la premi re fraction de dose par l interm diaire du cath ter en 2 3 secondes Apr s l administration de la premi re fraction de dose retirer le cath ter de la sonde endotrach ale Ventiler une fr quence de 60 respirations minute l aide d un insufflateur manuel fournissant suffisamment d oxyg ne pour viter la cyanose et ayant une pression positive suffisante pour permettre des changes d air et une excursion de la paroi thoracique appropri s Premi re fraction de dose traitement de secours Pour le traitement de secours il faut donner la premi re dose aussit t que possible apr s que le nourrisson a t plac sous respirateur pour la prise en charge du syndrome de d tresse respiratoire Dans les tudes cliniques imm diatement avant l administration de
17. la premi re Monographie de SURVANTA Page 15 de 38 fraction de dose on a r gl le respirateur du nourrisson de la fa on suivante fr quence de 60 respirations minute temps d inspiration de 0 5 seconde et HO de 1 0 Placer le nourrisson dans la position appropri e et injecter doucement la premi re fraction de dose par l interm diaire du cath ter en 2 3 secondes Apr s l administration de la premi re fraction de dose retirer le cath ter de la sonde endotrach ale Remettre le nourrisson sous respirateur Autres fractions de doses traitement pr ventif et traitement de secours Pour l un ou l autre traitement ventiler le nourrisson pendant au moins 30 secondes ou jusqu ce que son tat soit stable Le placer dans la position appropri e pour lui instiller la fraction de dose suivante Instiller les autres fractions de dose en utilisant la m me m thode Apr s chaque instillation retirer le cath ter et ventiler le nourrisson pendant au moins 30 secondes ou jusqu a ce que son tat soit stable Apr s instillation de la derni re fraction de dose retirer le cath ter sans le purger Ne pas effectuer d aspiration des voies respiratoires pendant l heure suivant l administration de SURVANTA sauf en pr sence de signes d obstruction importante Lorsque l administration est termin e reprendre la ventilation et les soins cliniques habituels Instillation par la deuxi me lumi re d une sonde endotrach
18. les tudes cliniques comparatives sur SURVANTA ont fourni des renseignements sur les effets court terme de SURVANTA sur la fraction d oxyg ne inspir e FiO le rapport pression alv olaire art rielle d oxyg ne a ApO ou la pression moyenne des voies a riennes PMVA durant les 48 72 premi res heures de vie Des am liorations significatives de la valeur de ces variables ont t maintenues pendant 48 72 heures chez les nourrissons ayant re u SURVANTA dans le cadre de quatre tudes de doses uniques et deux tudes de doses multiples administr es pour le traitement de secours et dans le cadre de deux tudes de doses multiples administr es pour le traitement pr ventif La bz s est am lior e de fa on significative dans les tudes de doses uniques administr es pour le traitement pr ventif PHARMACOLOGIE D TAILL E In vitro SURVANTA beractant suspension intratrach ale abaisse de fa on reproductible la tension superficielle minimale moins de 8 dynes cm on peut mesurer cette baisse l aide d un tensiom tre pulsatoire bulle et d un tensiom tre de Wilhelmy In situ SURVANTA r tablit la compliance dans des poumons excis s de rats chez lesquels on a artificiellement provoqu un d ficit en surfactant In vivo des doses uniques de SURVANTA am liorent les valeurs de pression volume dans les poumons la compliance pulmonaire et l oxyg nation de lapereaux et d agneaux pr matur s On ne peut mesurer dir
19. me lumi re et injecter 0 5 mL d air afin de purger la deuxi me lumi re et apposer un bouchon sur cette derni re Lorsque l administration est termin e reprendre la ventilation et les soins cliniques habituels Doses suppl mentaires Le besoin de doses suppl mentaires de SURVANTA est d termin par la persistance de signes de d tresse respiratoire Administrer une dose suppl mentaire attendre au moins 6 heures depuis la derni re dose si le nourrisson demeure intub et s il doit respirer de l air dont la teneur en oxyg ne est d au moins 30 pour que la pression partielle en oxyg ne PaOz demeure gale ou inf rieure 80 torr Dans des tudes cliniques comparatives 60 des patients traitement pr ventif et 79 des patients traitement de secours ont eu besoin de plus d une dose de SURVANTA 34 8 des patients du premier groupe et 52 2 de ceux du second groupe ont eu besoin de quatre doses Monographie de SURVANTA Page 17 de 38 Il faut confirmer par radiographie la pr sence d un syndrome de d tresse respiratoire avant d instiller des doses suppl mentaires un nourrisson qui a re u un traitement pr ventif La posologie de SURVANTA pour chaque dose suppl mentaire est galement de 100 mg de phospholipides kg et est fond e sur le poids du nourrisson la naissance Il ne faut pas repeser le nourrisson pour d terminer la dose de SURVANTA Utiliser le Tableau posologique de SURVANTA pour d terminer la
20. 01 1050 4 2 1701 1750 7 0 1051 1100 4 4 1751 1800 7 2 1101 1150 4 6 1801 1850 7 4 1151 1200 4 8 1851 1900 7 6 1201 1250 5 0 1901 1950 7 8 1251 1300 5 2 1951 2000 8 0 Doses sugg r es d apr s une exp rience clinique limit e acquise au cours d tudes non comparatives On peut administrer quatre doses de SURVANTA dans les 48 premi res heures de la vie On ne doit pas donner les doses moins de 6 heures d intervalle Administration Mode d emploi Avant de l instiller on doit v rifier si SURVANTA n a pas chang de couleur La couleur de SURVANTA varie du blanc cass au brun p le Si un d p t s est form pendant l entreposage faire tourner doucement le flacon ne pas le secouer pour disperser la pr paration de nouveau Il peut se produire un peu de mousse la surface pendant la manipulation Ce ph nom ne est inh rent la nature du produit SURVANTA ne n cessite pas de sonification avant d tre utilis On doit conserver SURVANTA au r frig rateur entre 2 et 8 C Avant de l instiller il faut r chauffer SURVANTA en le laissant la temp rature ambiante pendant au moins 20 minutes ou en le tenant dans la main pendant au moins 8 minutes Il ne faut pas r chauffer le produit par des m thodes artificielles Dans le cas d une dose pr ventive il faut commencer pr parer SURVANTA avant la naissance du nourrisson Les flacons de SURVANTA non ouverts qui ont t r chauff s la tem
21. 6 1 42 5 tat septique apr s traitement 20 7 16 1 Infection apr s traitement 10 2 9 1 H morragie pulmonaire 1 2 5 3 p lt 0 001 p lt 0 05 Dans une des tudes de doses uniques portant sur le traitement de secours et une des tudes de doses multiples portant sur le traitement pr ventif le taux d h morragies intracr niennes tait significativement plus lev chez les nourrissons qui l on a administr SURVANTA que chez les nourrissons t moins 63 3 vs 30 8 p 0 001 et 48 8 vs 34 2 p 0 047 respectivement Toutefois les donn es group es de toutes les tudes comparatives n ont r v l aucune diff rence dans la survenue d h morragies intracr niennes entre les groupes de traitement Examens de suivi ce jour aucune complication ni s quelle long terme n a t associ e au traitement par SURVANTA Monographie de SURVANTA Page 9 de 38 tudes de doses uniques Des valuations de suivi portant sur 232 nourrissons dont 115 avaient t trait s de 6 mois d ge ajust n ont pas permis de constater de diff rences cliniques importantes entre les groupes en ce qui a trait aux s quelles pulmonaires et neurologiques l incidence ou la gravit des r tinopathies de la pr maturit aux nouvelles hospitalisations la croissance ou aux manifestations allergiques tudes de doses multiples On a effectu des valuations de suivi portant sur 631 nourrissons dont 345 avai
22. 8 27 8 61 39 Placebo air 193 27 6 51 49 tude 4 multicentrique beractant suspension r partition intratrach ale al atoire comparative 100 mg de phospholipides kg de avec placebo poids la naissance administr s et double dans les 8 heures suivant la insu naissance Il tait possible d administrer trois doses suppl mentaires dans les 48 premi res heures de la vie du nouveau n SURVANTA 204 27 5 57 43 Placebo air 203 27 4 58 42 E On a mis fin l tude lorsqu on a amorc le traitement par la drogue nouvelle de recherche R sultats d tudes tudes sur le traitement pr ventif Des pr matur s de 23 29 semaines d age gestationnel estim et pesant de 600 1250 grammes ont t inscrits dans deux tudes de doses multiples On leur a administr une dose de SURVANTA dans les 15 minutes suivant leur naissance pour pr venir la survenue du syndrome de d tresse respiratoire Les pr matur s pouvaient recevoir jusqu trois doses suppl mentaires de SURVANTA dans les 48 premi res heures de vie des intervalles aussi fr quents Ou aux six heures si le syndrome de d tresse respiratoire se manifestait ult rieurement et s ils avaient besoin de ventilation assist e avec une FiO gt 0 30 Le tableau 6 montre les r sultats de r tude 1 et de l tude 2 28 jours d age Monographie de SURVANTA Page 23 de 38 Tableau 6 R sultats des
23. ANTA apr s l apparition du syndrome de d tresse respiratoire et avant huit heures d ge Les nourrissons pouvaient recevoir jusqu trois doses suppl mentaires de SURVANTA dans les 48 premi res heures de vie des intervalles aussi fr quents Ou aux six heures s ils avaient besoin de ventilation assist e avec une FiO gt 0 30 Le tableau 7 montre les r sultats de l tude 3 et de l tude 4 28 jours d ge Tableau 7 R sultats des tudes sur le traitement de secours tude 3 tude 4 SURVANTA Groupe Valeur SURVANTA Groupe Valeur n 198 t moin dep n 204 t moin dep n 193 n 203 Mortalit due au SDR 11 6 18 1 0 071 6 4 22 3 lt 0 001 Mortalit ou DBP due au SDR 59 1 66 8 0 102 43 6 63 4 lt 0 001 Mortalit toutes causes confondues 21 7 26 4 0 285 15 2 28 2 0 001 Fuites d air pulmonaire 11 8 29 5 lt 0 001 11 2 22 2 0 005 Emphys me pulmonaire interstitiel 16 3 34 0 lt 0 001 20 8 44 4 lt 0 001 SDR syndrome de d tresse respiratoire DBP dysplasie bronchopulmonaire a On a mis fin l tude lorsqu on a amorc le traitement par la drogue nouvelle de recherche b Pneumothorax ou pneumop ricarde Monographie de SURVANTA Page 24 de 38 Effets cliniques court terme L oxyg nation peut s am liorer consid rablement dans les minutes qui suivent l administration de SURVANTA Toutes
24. MONOGRAPHIE P SURVANTA beractant suspension intratrach ale 100 mg de phospholipides 4 mL et 200 mg de phospholipides 8 mL Surfactant pulmonaire bovin Corporation AbbVie Date de pr paration 8401 route Transcanadienne le 29 janvier 1993 St Laurent Qu bec HAS 1Z1 Date de la derni re r vision le 7 avril 2009 Date de r vision le 30 novembre 2012 N de contr le 158376 Monographie deSURVANTA Page I de 38 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT es 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE enr 3 CONTRE INDICATIONS eee 4 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS 4 EFFETS SECONDAIRES bhado baninta ritanir anno nnn oenar ennnen 7 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES ne 11 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION nes 11 SURDOSACGE cou nt mine te AN de A A 18 ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE 19 ENTREPOSAGE ET STABILIT ere 19 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 20 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ENEE 21 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES nr 21 TUDES CLINIQUES sea Gill re nait ete nette tie 21 PHARMACOLOGIE D TAILL E nn 25 TO MICO LOG UB ENEE 30 R FPRENCES EE EE 35 PARTIE III RENSEIGNEMENTS L INTENTION DU PATIENT secs 37 Monographie de SURVANTA Page 2 de 38 SURVANTA beractant suspension intratrach ale PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PR
25. ODUIT Voie Forme posologique et Ingr dients non m dicinaux d administration concentration cliniquement importants Intratrach ale 100 mg de phospholipides Chlorure de sodium 0 9 4 mL en suspension La liste compl te des ingr dients figure la rubrique FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 200 mg de phospholipides 8 mL en suspension DESCRIPTION SURVANTA beractant suspension intratrach ale est un surfactant pulmonaire st rile non pyrog ne et un extrait naturel de poumons de bovins Il est additionn de trois d riv s synth tiques de lipides soit le palmitate de colfosc ril dipalmitoylphosphatidylcholine l acide palmitique et la tripalmitine Ces lipides sont ajout s pour standardiser la composition et imiter les propri t s du surfactant pulmonaire naturel qui sont de r duire la tension superficielle La composition ainsi obtenue procure une concentration moyenne de 25 mg de phospholipides par mL et moins de 1 0 mg de prot ines par mL La pr paration se pr sente sous forme de liquide opaque de couleur blanc cass brun p le INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE SURVANTA beractant suspension intratrach ale est indiqu pour e le traitement pr ventif prophylaxie et e le traitement de secours des pr matur s qui pr sentent un syndrome de d tresse respiratoire SDR maladie des membranes hyalines Monographie de SURVANTA Page 3 de 38 Traitement pr ventif H
26. a sonde il faut remplacer cette derni re sans tarder Dans des tudes portant sur l administration de doses multiples de SURVANTA on a signal quatre cas d obstruction de la sonde endotrach ale sur 1 691 doses 0 2 Oxyg nation SURVANTA peut avoir un effet rapide sur l oxyg nation et la compliance pulmonaire Chez certains nourrissons l hyperoxie peut survenir dans les minutes qui suivent l administration de SURVANTA S il y a hyperoxie et si le taux de saturation en oxyg ne mesur par voie transcutan e est sup rieur 95 il faut r duire la fraction d oxyg ne inspir e FiO2 jusqu ce que le taux de saturation se situe entre 90 et 95 Si l augmentation de l expansion du thorax semble excessive il faut r duire imm diatement les pressions inspiratoires maximales du respirateur sinon on peut causer une distension exag r e des poumons et une fuite d air pulmonaire mortelle Les complications le plus souvent signal es dans les tudes cliniques ont t l hyperoxie la cyanose et le reflux dans la sonde endotrach ale en plus de la bradycardie et d une diminution de la saturation en oxyg ne En cas de reflux il faut interrompre l administration du m dicament et au besoin augmenter de 4 5 cm d H20 la pression inspiratoire maximale du respirateur jusqu ce que la sonde endotrach ale soit nouveau perm able R les Apr s l administration on peut entendre de fa on transitoire des r les et des bru
27. a temp rature ambiante peuvent tre remis au r frig rateur dans les 24 heures qui suivent leur sortie du r frig rateur en vue d une utilisation future Il ne faut pas r frig rer plus d une fois les flacons de SURVANTA qui ont t r chauff s On ne doit pas introduire d aiguille dans un flacon uniservice de Monographie de SURVANTA Page 19 de 38 SURVANTA plus d une fois Jeter tout flacon ouvert ainsi que le reste du produit FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Pr sentation SURVANTA beractant suspension intratrach ale est offert en flacons de verre uniservices contenant 4 mL ou 8 mL de SURVANTA Flacon de 4 mL Un millilitre contient 25 mg de phospholipides 100 mg de phospholipides 4 mL en suspension dans une solution de chlorure de sodium 0 9 Flacon de 8 mL Un millilitre contient 25 mg de phospholipides 200 mg de phospholipides 8 mL en suspension dans une solution de chlorure de sodium 0 9 La couleur du produit varie du blanc cass au brun p le Composition Tableau 4 Composition de SURVANTA par classe de produits chimiques l ment Quantit mg mL Phospholipides totaux 25 Phosphatidylcholine disatur e 11 0 15 5 Triglyc rides 0 5 1 75 Acides gras libres 1 4 3 5 Prot ines 0 1 0 4 Chlorure de sodium 9 0 L enrichissement en lipides sert standardiser la solution et reproduire l action du surfactant pulmonaire naturel q
28. andomized study for determination of the replacement dose Shonika Rinsho 1986 39 1 161 74 Raju TNK Bhat R McCulloch KM Double blind controlled trial of single dose treatment with bovine surfactant in severe hyaline membrane disease Lancet 1987 651 6 Soll RF Hoekstra R Fangman J Multicenter trial of single dose Surfactant TA STA for prevention of respiratory distress syndrome abstract 1344 Pediatr Res 1988 23 4 425A Soll RF Duc C Minoli I Versmold H Riegel K Schachinger H European study of single dose surfactant TA STA for treatment of respiratory distress syndrome RDS r sum n 1943 Pediatr Res 1988 23 525A Soll RF Hoekstra RE Fangman JJ Corbet AJ Adams JM James LS Schulze K Oh W Roberts JD Dorst JP Kramer SS Gold AJ Zola E Horbar JD McAuliffe TL Lucey JF Multicenter trial of single dose modified bovine surfactant extract SURVANTA for Monographie de SURVANTA Page 35 de 38 prevention of respiratory distress syndrome Pediatrics 1990 85 6 1092 102 13 Vohr BR Coll CG Roberts JD Decreased morbidities during the first year in very low birth weight lt 1250 g infants treated with single dose Surfactant TA STA for prevention of RDS Pediatr Res 1989 25 4 r sum n 1393 14 Ware J Taeusch HW Soll RF McCormick MC Health and development outcomes of a surfactant controlled trial follow up at 2 years Pediatrics 1990 85 6 1103 7 15 Zola EM et al Comparison of three
29. chant momentan ment la sonde endotrach ale du respirateur Une bradycardie transitoire est apparue avec 11 9 des doses et la d saturation en oxyg ne avec 9 8 des doses Les autres r actions observ es pendant l administration sont survenues avec moins de 1 des doses et comprenaient notamment reflux dans la sonde endotrach ale p leur vasoconstriction hypotension obstruction de la sonde endotrach ale hypertension hypocapnie hypercapnie et apn e Aucun d c s n est survenu durant l administration et toutes les r actions ont c d au traitement symptomatique Effets secondaires du m dicament durant les tudes cliniques Puisque les tudes cliniques sont men es dans des conditions tr s particuli res les taux des effets secondaires qui sont observ s peuvent ne pas refl ter les taux observ s en pratique et ne doivent pas tre compar s aux taux observ s dans le cadre des tudes cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets secondaires un m dicament qui sont tir s d tudes cliniques s av rent utiles pour la d termination des v nements ind sirables li s aux m dicaments et pour l approximation des taux Monographie de SURVANTA Page 7 de 38 Le tableau 1 r sume tous les effets secondaires signal s durant les tudes cliniques comparatives Il n y avait pas de diff rence statistiquement significative entre les traitements quant au type ou au nombre d effe
30. dans le groupe qui a re u la dose la plus forte Les d c s sont attribuables la suffocation m canique Monographie de SURVANTA Page 34 de 38 R F RENCES 1 10 11 12 Bhat R Dziedzic K Bhutani VK Vidyasagar D Effect of single dose surfactant on pulmonary function Crit Care Med 1990 18 6 590 4 Fujiwara T Konishi M Chida S Exogenous surfactant therapy in infants with RDS Comparison of early vs late treatment Pediatr Res 1984 18 353A Fujiwara T Onishi M Nanby H Surfactant supplementation of neonatal respiratory distress syndrome RDS Results of a multifacility cooperative comparative control trial Shonika Rinsho 1987 40 3 549 68 Gitlin JD Soll RF Parad RB Randomized controlled trial of exogenous surfactant for the treatment of hyaline membrane disease Pediatrics 1987 79 1 31 7 Horbar JD Philip AGS Little G Jobe AH Mullet MD Multicenter trial of single dose surfactant for treatment of respiratory distress syndrome r sum n 1254 Pediatr Res 1988 23 410A Horbar JD Soll RF Sutherland JM A multicenter randomized controlled trial of single dose surfactant therapy for respiratory distress syndrome N Eng J Med 1989 320 15 959 65 Konishi M Fujiwara T Naito T Surfactant replacement therapy in neonatal respiratory distress syndrome Eur J Pediatr 1988 87 20 5 Konishi T Fujiwara T Shimada S Method of surfactant replacement therapy in RDS Multicenter r
31. e a ApO2 ou de la pression moyenne des voies a riennes PMVA 72 heures ou de l incidence des fuites d air pulmonaire d emphys me interstitiel pulmonaire de la persistance du canal art riel ou de la mortalit 72 heures Monographie de SURVANTA Page 14 de 38 L administration de SURVANTA l aide d une sonde endotrach ale deux lumi res donne le m me r sultat sur le plan fonctionnel que l utilisation d une valve d aspiration pour nouveau n s c est dire l administration de SURVANTA l extr mit distale de la sonde endotrach ale sans interruption de la ventilation assist e Si un nourrisson est d j intub au moyen d une sonde endotrach ale une seule lumi re on ne doit pas ins rer une sonde endotrach ale deux lumi res seulement pour l administration de SURVANTA Premi re dose Instillation par un cath ter perc une extr mit D terminer la dose totale de SURVANTA en utilisant le Tableau posologique de SURVANTA Tableau 3 d apr s le poids du nourrisson la naissance Pr lever lentement le contenu total du flacon avec une seringue en plastique et une aiguille de gros calibre d au moins 20 Ne pas filtrer SURVANTA et viter de le secouer Fixer la seringue le cath ter de calibre 5F pr mesur et perc son extr mit Remplir le cath ter de SURVANTA Jeter tout exc s de SURVANTA par l interm diaire du cath ter de fa on qu il ne reste dans la seringue que la dose totale
32. ectement la baisse de la tension superficielle in vivo Pour valuer l activit non clinique de SURVANTA diff rentes doses on a mesur la valeur des param tres suivants de la fonction pulmonaire chez les animaux gaz dans le sang art riel compliance pulmonaire courbes du rapport pression volume pulmonaires Pharmacologie humaine On n a pas effectu d tude sur le rapport entre la dose et la r ponse clinique de SURVANTA On a retenu la dose clinique de 100 mg de phospholipides kg dose car d apr s les exp riences pass es cette dose de Surfactant TA en poudre lyophilis e s est r v l e s re et efficace court terme Pharmacologie animale tudes de l activit Le tableau 8 r sume les aspects pertinents conception et r sultats des tudes effectu es sur des animaux avec SURVANTA et Surfactant TA qui est une forme de SURVANTA en poudre et lui est quivalente du point de vue biochimique Les r sultats sont pr sent s par ordre croissant de la maturit des animaux l tude Monographie de SURVANTA Page 25 de 38 Toutes les tudes du tableau 8 portent sur des doses uniques car la courte vie des animaux pr matur s emp che que l on tudie la r ponse d animaux pr sentant un d ficit en surfactant des doses multiples de surfactant Monographie de SURVANTA Page 26 de 38 Tableau 8 tudes de l activit chez l animal Code de M dicament Animal
33. ent t trait s de 6 mois d ge ajust sur un groupe de 916 nourrissons ayant surv cu On a constat significativement moins de cas de paralysie c r brale et de besoin d oxyg nation d appoint chez les nourrissons ayant re u SURVANTA que chez les nourrissons t moins Les cas de respiration sifflante au moment de l examen taient plus nombreux chez les nourrissons ayant re u SURVANTA bien qu il n y ait eu aucune diff rence pour ce qui est du recours un bronchodilatateur Les donn es finales de suivi apr s 12 mois tir es des tudes de doses multiples portent sur 521 nourrissons dont 272 avaient t trait s sur un groupe de 909 nourrissons ayant surv cu On a constat significativement moins de cas de respiration sifflante chez les nourrissons qui avaient re u SURVANTA que chez les nourrissons t moins par comparaison aux r sultats 6 mois Il n y avait aucune diff rence dans l incidence de cas de paralysie c r brale 12 mois On a effectu des valuations de suivi portant sur 429 nourrissons dont 226 avaient t trait s de 24 mois d ge ajust sur un groupe de 906 nourrissons ayant surv cu Au moment de l examen on a constat qu il y avait significativement moins de nourrissons ayant re u SURVANTA qui pr sentaient des rhonchus une respiration sifflante une tachypn e ou des troubles neurologiques par comparaison aux enfants qui avaient re u le placebo air On n a observ aucune autre diff re
34. es six tudes de doses uniques et quatre tudes de doses multiples qui ont permis d tablir l innocuit et l efficacit du produit SURVANTA a t instill par un cath ter ins r dans la sonde endotrach ale en d branchant momentan ment la sonde endotrach ale du respirateur Chaque dose a t fractionn e en quatre quarts de dose comme il a t d crit pr c demment Cette m thode d administration de SURVANTA a t compar e a deux autres m thodes dans le cadre d une tude multicentrique a r partition al atoire et portant sur 299 nourrissons dont le poids tait d au moins 600 grammes qui souffraient d un syndrome de d tresse respiratoire exigeant une ventilation assist e Voici les autres m thodes valu es e Deux demi doses administr es par un cath ter ins r dans la sonde endotrach ale cette derni re tant momentan ment d branch e du respirateur Les demi doses taient administr es dans les deux positions d crites ci dessus e Deux demi doses administr es par un cath ter ins r dans la sonde endotrach ale par une valve d aspiration pour nouveau n s sans d brancher la sonde endotrach ale du respirateur Les demi doses taient administr es dans les deux positions d crites ci dessus On n a not aucune diff rence significative entre les trois groupes en ce qui concerne les valeurs moyennes de la fraction d oxyg ne inspir e FiO2 du rapport pression alv olaire art rielle d oxyg n
35. fournissant suffisamment d oxyg ne pour viter la cyanose et ayant une pression positive suffisante pour permettre des changes d air et une excursion de la paroi thoracique appropri s Premi re fraction de dose traitement de secours Pour le traitement de secours il faut donner la premi re dose aussit t que possible apr s que le nourrisson a t plac sous respirateur pour la prise en charge du syndrome de d tresse respiratoire Imm diatement avant l administration de la premi re fraction de dose r gler le respirateur du nourrisson de la fa on suivante fr quence de 60 respirations minute temps d inspiration de 0 5 seconde et FiO de 1 0 Placer le nourrisson dans la position appropri e et injecter doucement la premi re fraction de dose par l interm diaire de la deuxi me lumi re en 2 3 secondes sans interrompre la ventilation assist e Autres fractions de doses traitement pr ventif et traitement de secours Pour l un ou l autre traitement ventiler le nourrisson pendant au moins 30 secondes ou jusqu ce que son tat soit stable Le placer dans la position appropri e pour lui instiller la fraction de dose suivante Instiller les autres fractions de dose en utilisant la m me m thode Apr s chaque instillation ventiler le nourrisson pendant au moins 30 secondes ou jusqu ce que son tat soit stable Apr s l instillation de la derni re fraction de dose retirer la seringue de la deuxi
36. g et de 8 mL concentration 200 mg MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Mises en garde et pr cautions imp ratives SURVANTA doit tre administr uniquement par des professionnels de la sant exp riment s dans le traitement des pr matur s atteints du syndrome de d tresse respiratoire Pendant et apr s l administration de la dose il faut surveiller troitement le nourrisson pour tout changement dans les signes cliniques INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Il n existe aucune interaction m dicamenteuse connue avec SURVANTA UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT SURVANTA doit tre administr par des m decins ayant l exp rience dans le domaine de l intubation de l utilisation des respirateurs et des soins g n raux aux pr matur s ou sous leur surveillance Dose habituelle La dose de SURVANTA est fond e sur le poids du nourrisson la naissance 100 mg kg de poids la naissance On peut administrer quatre doses de SURVANTA dans les 48 premi res heures de la vie On ne doit pas donner les doses moins de 6 heures d intervalle Surdosage On n a pas rapport de cas de surdosage avec SURVANT A EFFETS SECONDAIRES MESURES A PRENDRE La plupart des effets secondaires surviennent pendant l administration du produit Les effets secondaires courants sont notamment une diminution de la fr quence cardiaque et du taux d oxyg ne dans le sang Les effets secondaires moins fr quent
37. ion IEV Surfactant de lapin RSA SSA 5 3 volume courant 2 SSA gt HSA STA p lt 0 05 Surfactant humain HSA RSA 5 4 compliance STA SSA RSA HSA gt t moins p lt 0 01 HSA 7 T moins 5 A 6 SURVANTA SUR 100 mg kg PIM pO pCO animaux t moins sacrifi s 5 heures par suite d une Surfactant de mouton Agneaux n s FiO compliance insuffisance respiratoire terminale SSA 132 jours SUR 5 les animaux trait s ont surv cu jusqu 24 heures SSA 5 aucune diff rence entre SUR et SSA Monographie de SURVANTA Page 27 de 38 Tableau 8 tudes de l activit chez l animal Code de M dicament Animal n Dose Param tres de R sultats l tude la r ponse T moins 7 A 7 Surfactant TA Babouins 100 mg kg 1 a APO FiO 1 16 heures baisse de l a APO augmentation de pr matur s n s 138 147 jours 10 sujets trait s 5 t moins les voies a riennes 2 compliance pression volume p lt 0 001 pression moyenne dans la FiO et de la PMVA p lt 0 005 PMVA 2 augmentation de la compliance p lt 0 005 3 courbes du rapport 3 augmentation du volume toutes les pressions Monographie de SURVANTA Page 28 de 38 tudes m taboliques La clairance pulmonaire de SURVANTA a galement fait l objet de certaines des exp riences ci dessus dans lesquelles on a utilis des composants lipidiques portant un marqueur radioactif La
38. its de respiration humide Il faut proc der une aspiration endotrach ale ou prendre d autres mesures en pr sence de signes vidents d obstruction des voies a riennes Monographie de SURVANTA Page 6 de 38 Fonction sexuelle reproduction On a administr des ratons nouveau n s pendant cinq jours du beractant raison d une dose pouvant aller jusqu 500 mg de phospholipides kg jour soit environ le tiers de la dose administr e au pr matur fond e sur la surface corporelle exprim e en meim Dour Ces ratons une fois adultes se sont reproduits normalement et aucun effet ind sirable n a t observ chez les rejetons Surveillance et preuves de laboratoire On doit surveiller troitement tous les nourrissons avant pendant et apr s l administration de SURVANTA On doit galement surveiller fr quemment le taux d oxyg ne et de dioxyde de carbone dans la grande circulation en effectuant des mesures par voie art rielle ou transcutan e chez les nourrissons qui re oivent SURVANT A EFFETS SECONDAIRES Aper u des effets secondaires du m dicament Les effets secondaires les plus fr quents taient associ s l administration du produit Au cours des tudes cliniques comparatives de doses multiples chaque dose de SURVANTA beractant suspension intratrach ale a t divis e en quatre quarts de dose Chaque quart de dose a t instill par un cath ter ins r dans la sonde endotrach ale en d bran
39. les furets trait s l air Poids des visc res Aucune diff rence statistiquement significative avec les valeurs obtenues sur les furets ayant re u le placebo air Anatomie pathologique Aucun Aucun Pr sence de microgranulomatomes pulmonaires minimes ou l gers et clairsem s chez 16 16 furets ayant re u le surfactant r sultat concordant avec la voie d administration et la nature lipidique du surfactant l essai Tableau 13 tude de un mois sur la toxicit de SURVANTA administr par voie intratrach ale de jeunes furets Groupe To Ti T Posologie 0 300 2 f p j mg de phospholipides kg jour solution de chlorure de 300 sodium a 0 9 Dose 12 b i d 12 12 2 f p j mL kg 4 f p j N d c s 0 10 1 10 1 10 N sujets trait s Gain pond ral M 64 6 62 7 46 4 F 44 0 44 7 27 5 Signes d intoxication Hal tement occasionnel Hal tement occasionnel au cours du traitement et durant le traitement rares crises de prostration attribu es l obstruction passag re des voies a riennes H matologie Aucune diff rence marqu e sur le plan toxicologique 8 avec les t moins Donn es biologiques Aucune diff rence marqu e sur le plan toxicologique i avec les t moins Poids des visc res Augmentation du poids des poumons Anatomie pathologique Aucun Infiltrats pulmonaires diss min s dans le parenchyme pulmonaire chez presque tous les furets ayant re u SURVANTA les sympt mes taient plus marqu s
40. les quatre tudes de toxicit subaigu 2 Etudes du potentiel carcinog ne De telles tudes n ont pas t faites avec SURVANTA 2 Etudes du potentiel mutag ne Les r sultats de ces tudes taient n gatifs 2 Etudes de reproduction et de t ratologie On a administr des ratons nouveau n s pendant cinq jours du beractant raison d une dose pouvant aller jusqu 500 mg de phospholipides kg jour soit environ le tiers de la dose administr e au pr matur fond e sur la surface corporelle exprim e en meim ont Ces ratons une fois adultes se sont reproduits normalement et aucun effet ind sirable n a t observ chez les rejetons tudes particuli res Une tude sp ciale de toxicit a permis de d terminer le pouvoir antig nique de SURVANTA On a administr un groupe de dix cochons d Inde adultes m les trois doses de SURVANTA par voie intrap riton ale aux deux jours et trois semaines plus tard une dose de provocation unique par voie intratrach ale Les animaux de deux groupes t moins positifs ont t sensibilis s et ont re u des doses de provocation d albumine de l uf au m me horaire et par les m mes voies d administration que SURVANTA On a constat la pr sence de cyanose de dyspn e d instabilit de la d marche d ataxie et de convulsions ainsi que des d c s dans les deux groupes ayant re u l albumine alors que l on n a observ aucune de ces manifestations d anaphylaxie dans
41. mie pathologique Pneumonie interstitielle sans modification granulomateuse chez 2 10 ratons qui ont re u le placebo air et 10 10 qui ont re u la de chlorure de sodium Modifications pulmonaires se caract risant par une pneumonie granulomateuse avec pr sence de lipides chez 30 30 ratons qui ont re u le surfactant conform ment la voie d administration et la nature lipidique du surfactant solution On a attribu les d c s une suffocation m canique et non la toxicit du surfactant Tableau 11 tude de trois jours sur la toxicit de SURVANTA administr en doses multiples par voie intratrach ale de jeunes furets avec p riode de r cup ration de un mois Groupe To T T Posologie 0 100 300 mg de solution de chlorure de phospholipides kg jour sodium 0 9 Dose 12 4 12 mL kg 4 f p j NI d c s 0 12 0 12 0 12 N sujets trait s Gain pond ral M 5 2 5 7 5 0 F 6 5 2 9 2 1 Signes d intoxication l occasion hal tement ou l chage au cours du traitement l occasion hal tement ou l chage dans les deux groupes Rares crises d ataxie ou de prostration dans le groupe la dose lev e attribuable l obstruction passag re des voies a riennes H matologie Aucune diff rence marqu e sur le plan toxicologique avec les t moins Donn es biologiques Aucune diff rence marqu e sur le plan toxicologique avec le
42. nce Anomalies des param tres sanguins et de la biochimie du sang Dans les tudes cliniques comparatives SURVANTA n a eu aucun effet sur les r sultats des preuves de laboratoire courantes suivantes num ration leucocytaire et taux s rique de sodium de potassium de bilirubine et de cr atinine On n a pas d cel d anticorps IgG ou IgM aux prot ines SP B et SP C associ es au surfactant Effets secondaires du m dicament signal s apr s la commercialisation Aucun nouvel effet secondaire n a t signal n1 aucune augmentation de l incidence des effets secondaires connus rapport s dans les tudes cliniques termin es ce jour Monographie de SURVANTA Page 10 de 38 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Aucune tude officielle d interactions m dicamenteuses n a t men e POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Pour administration intratrach ale seulement SURVANTA beractant suspension intratrach ale doit tre administr par des m decins ayant l exp rience dans le domaine de l intubation de l utilisation des respirateurs et des soins g n raux aux pr matur s ou sous leur surveillance On a signal des pisodes transitoires de bradycardie et de d saturation en oxyg ne pendant l administration voir EFFETS SECONDAIRES Dans un tel cas cesser l administration de SURVANTA et prendre les mesures appropri es pour soulager les sympt mes Apr s stabilisation de l tat du patie
43. nt reprendre l administration de SURVANTA L oxyg nation peut s am liorer consid rablement dans les minutes qui suivent l administration de SURVANTA Il est donc imp ratif d effectuer une surveillance fr quente et troite des signes cliniques et de l oxyg nation g n rale pour viter l hyperoxie Il est recommand de consulter le mat riel d information audiovisuel d crivant la posologie de SURVANTA et sa m thode d administration avant de l utiliser On peut obtenir ce mat riel sur demande Posologie recommand e et ajustement posologique On ne poss de aucune donn e sur les effets de SURVANTA administr des doses diff rentes de 100 mg de phospholipides kg raison de plus de quatre doses des intervalles inf rieurs 6 heures ou encore plus de 48 heures apr s la naissance du nourrisson Une dose de SURVANTA correspond 100 mg de phospholipides kg de poids la naissance 4 mL kg Le Tableau posologique de SURVANTA Tableau 3 indique la dose totale correspondant diff rents poids la naissance Monographie de SURVANTA Page 11 de 38 Tableau 3 Tableau posologique de SURVANTA Poids Dose totale Poids Dose totale grammes mL grammes mL 600 650 2 6 1301 1350 5 4 651 700 2 8 1351 1400 5 6 701 750 3 0 1401 1450 5 8 751 800 3 2 1451 1500 6 0 801 850 3 4 1501 1550 6 2 851 900 3 6 1551 1600 6 4 901 950 3 8 1601 1650 6 6 951 1000 4 0 1651 1700 6 8 10
44. p rature ambiante peuvent tre remis au r frig rateur dans les 24 heures qui suivent leur sortie du r frig rateur en vue d une utilisation future Il ne faut pas r frig rer plus d une fois les flacons de SURVANTA Monographie de SURVANTA Page 12 de 38 qui ont t r chauff s On ne doit pas introduire d aiguille dans un flacon uniservice de SURVANTA plus d une fois Jeter tout flacon ouvert ainsi que le reste du produit M thodes d administration G n ralit s SURVANTA s administre par voie intratrach ale On peut l instiller par un cath ter de calibre 5F perc une extr mit que l on introduit dans la sonde endotrach ale du nourrisson en d branchant momentan ment la sonde endotrach ale du respirateur OU en ins rant le cath ter par une valve d aspiration pour nouveau n s sans d brancher la sonde endotrach ale du respirateur on peut galement instiller le produit dans la deuxi me lumi re d une sonde endotrach ale deux lumi res S1 le m dicament est instill par un cath ter perc une extr mit on doit raccourcir le cath ter de sorte que l extr mit du cath ter d passe l g rement l extr mit de la sonde endotrach ale au dessus de l peron trach al du nourrisson SURVANTA ne doit pas tre instill dans une grosse bronche Afin d assurer une distribution homog ne de SURVANTA dans les poumons chaque dose est divis e en plusieurs fractions Chaque dose peut tre adminis
45. s comprennent p leur hypotension hypertension diminution ou augmentation du taux de dioxyde de carbone dans le sang et arr t Monographie de SURVANTA Page 37 de 38 temporaire de la respiration Tous ces effets secondaires peuvent tre trait s COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT Conserver les flacons non ouverts au r frig rateur entre 2 et 8 C Craint la lumi re D CLARATION DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Par l interm diaire du Programme Canada Vigilance Sant Canada recueille des renseignements sur les effets graves et inattendus des m dicaments afin de surveiller leur innocuit Si vous croyez avoir eu une r action grave ou inattendue au pr sent m dicament vous pouvez en informer Canada Vigilance Num ro de t l phone sans frais 1 866 234 2345 Num ro de t l copieur sans frais 1 866 678 6789 Site Web www healthcanada gc ca medeffect Courriel CanadaVigilance hc sc gc ca By regular mail Bureau national de Canada Vigilance Bureau de l information sur l innocuit et l efficacit des produits de sant commercialis s Direction des produits de sant commercialis s Direction g n rale des produits de sant et des aliments Sant Canada Pr Tunney I A 0701C Ottawa Ontario K1A 0K9 REMARQUE Pour obtenir des renseignements relatifs a la prise en charge des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant avant de les d clarer a Canada
46. s 30 8 p 0 001 et 48 8 vs 34 2 p 0 047 respectivement Toutefois les donn es group es de toutes les tudes comparatives n ont r v l aucune diff rence dans la survenue d h morragies intracr niennes entre les groupes de traitement Carcinogen se et mutagen se Les tudes de mutagen se ont donn des r sultats n gatifs On n a pas fait d tudes de carcinogen se avec SURVANTA Monographie de SURVANTA Page 5 de 38 Syst me immunitaire Dans les tudes cliniques on a not une augmentation de la probabilit de survenue d un tat septique nosocomial apr s le traitement chez les nourrissons ayant re u SURVANTA voir Tableau 2 Cette augmentation du risque n a pas t associ e une augmentation de la mortalit chez les nourrissons Appareil respiratoire Obstruction de la sonde endotrach ale caus e par des bouchons muqueux Quand la ventilation devient notablement plus difficile pendant ou peu apr s l administration il faut v rifier si un bouchon muqueux ne s est pas form dans la sonde endotrach ale le risque de formation de tels bouchons muqueux est plus grand dans les cas o il y a beaucoup de s cr tions pulmonaires avant l administration du m dicament Ce risque peut tre r duit en aspirant les s cr tions avant le traitement et ce chez tous les nourrissons Si l on pense qu un bouchon muqueux s est form et si l aspiration ne permet pas de r tablir la perm abilit de l
47. s t moins Poids des visc res Augmentation li e la dose du poids des poumons Anatomie pathologique Aucune modification L g re inflammation des poumons la fin du traitement de trois jours et apr s la p riode de r cup ration de un mois Tableau 12 tude de 10 jours sur la toxicit de SURVANTA Abbott 60386X administr par voie intratrach ale de jeunes furets peine sevr s phospholipides kg jour c sodium 0 9 Groupe To T T Ts Posologie 0 0 100 100 mg de Placebo air solution de hlorure de Dose 8 4 8 Monographie de SURVANTA Page 33 de 38 v Tableau 12 tude de 10 jours sur la toxicit de SURVANTA Abbott 60386X administr par voie intratrach ale de jeunes furets peine sevr s Groupe To T T T mL kg N d c s 0 8 0 8 0 8 0 8 N sujets trait s Gain pond ral M 24 24 22 21 F Signes d intoxication Aucun Dyspn e imm diatement apr s le traitement attribu e l obstruction temporaire des voies a riennes par la solution de chlorure de sodium ou le surfactant l essai H matologie Aucune diff rence statistiquement significative avec les valeurs obtenues sur les furets ayant re u le placebo air Donn es biologiques Aucune diff rence statistiquement significative avec les valeurs obtenues sur
48. sation des tudes Les effets cliniques de SURVANTA beractant suspension intratrach ale ont t d montr s dans six tudes de doses uniques et quatre tudes de doses multiples toutes des tudes multicentriques comparatives r partition al atoire men es chez environ 1 700 nourrissons Trois tudes ouvertes comportant une drogue nouvelle de recherche ont t men es chez plus de 8 500 nourrissons Dans toutes ces tudes SURVANTA a t administr des doses de 100 mg Monographie de SURVANTA Page 21 de 38 de phospholipides kg de poids la naissance et taient fond es sur les donn es publi es sur le Surfactant TA une forme de SURVANTA en poudre lyophilis e ayant la m me composition que SURVANTA Ces tudes ont t men es selon deux plans basiques tudes sur le traitement de secours ot l on a administr le surfactant des nourrissons de faible poids la naissance pr sentant un syndrome de d tresse respiratoire confirm et tudes sur le traitement pr ventif o l on a administr peu apr s leur naissance le surfactant des nourrissons risque lev de syndrome de d tresse respiratoire Tableau 5 R sum des donn es d mographiques lors des tudes cliniques sur le traitement pr ventif et sur le traitement de secours de pr matur s atteints du syndrome de d tresse respiratoire maladie des membranes hyalines N de M thodologie Dose voie d administration e
49. t Sujets n Age Sexe l tude dur e gestationnel m le moyen femelle semaines tude 1 multicentrique beractant suspension r partition intratrach ale al atoire comparative 100 mg de phospholipides kg de avec placebo poids la naissance administr s et double dans les 15 minutes suivant la insu naissance Il tait possible d administrer trois doses suppl mentaires dans les 5 48 premi res heures de la vie du ZS nouveau n 5 z SURVANTA 119 26 6 52 48 2 Placebo air 124 26 6 48 52 S tude 2 multicentrique beractant suspension ER r partition intratrach ale 5 al atoire 2 comparative 100 mg de phospholipides kg de E avec placebo poids la naissance administr s eal et a double dans les 15 minutes suivant la insu naissance Il tait possible d administrer trois doses suppl mentaires dans les 48 premi res heures de la vie du nouveau n SURVANTA 91 26 5 60 40 Placebo air 96 26 8 59 41 Monographie de SURVANTA Page 22 de 38 2 Etudes sur le traitement de secours Etude 3 multicentrique beractant suspension r partition intratrach ale al atoire comparative 100 mg de phospholipides kg de avec placebo poids la naissance administr s et double dans les 8 heures suivant la insu naissance Il tait possible d administrer trois doses suppl mentaires dans les 48 premi res heures de la vie du nouveau n SURVANTA 19
50. tilation par un cath ter ins r dans la sonde endotrach ale par une valve d aspiration pour nouveau n s l administration de la premi re dose il s est produit significativement moins de reflux dans la sonde endotrach ale dans le groupe qui recevait le sch ma d administration de quarts de doses p 0 007 que dans le groupe sans interruption de la ventilation et il s est produit significativement moins de d saturation en oxyg ne dans le groupe sans interruption de la ventilation p 0 008 que dans l autre groupe qui recevait deux demi doses Aucune diff rence entre ces incidents n a pu tre observ e apr s l administration des doses ult rieures et 1l ne s est produit aucune diff rence dans la fr quence cardiaque apr s chacune des doses voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Administration M thodes d administration Les tudes comparatives ont permis d valuer la pr sence des maladies concomitantes courantes chez les pr matur s Les taux calcul s pour toutes les tudes comparatives figurent au tableau 2 Tableau 2 Pourcentage des nourrissons pr sentant une maladie concomitante SURVANTA Groupe t moin Persistance du canal art riel 46 9 47 1 H morragie intracr nienne 48 1 45 2 H morragie intracr nienne grave 24 1 23 3 Fuites d air pulmonaire 10 9 24 7 Emphys me pulmonaire interstitiel 20 2 38 4 Ent rocolite n crosante 6 1 5 3 Apn e 65 4 59 6 Apn e grave 4
51. tr e en deux demi doses ou en quatre quarts de dose Chaque fraction de dose est administr e en pla ant l enfant dans une position diff rente Pour administrer SURVANTA en deux demi doses les positions recommand es sont les suivantes T te et corps tourn s environ 45 vers la droite T te et corps tourn s environ 45 vers la gauche Pour administrer SURVANTA en quatre quarts de dose les positions recommand es sont les suivantes T te et corps inclin s vers le bas de 5 10 et tourn s vers la droite T te et corps inclin s vers le bas de 5 10 et tourn s vers la gauche T te et corps relev s de 5 10 et tourn s vers la droite T te et corps relev s de 5 10 et tourn s vers la gauche Voici les positions recommand es pour l administration de quatre quarts de dose Monographie de SURVANTA Page 13 de 38 1 T te et corps inclin s vers le bas et tourn s vers la droite 3 T te et corps relev s et tourn s vers la droite 4 T te et corps relev s et tourn s vers la gauche 2 T te et corps inclin s vers le bas et tourn s vers la gauche Il est plus facile d instiller le produit si une personne se charge de l administration proprement dite pendant qu une autre tient le nourrisson et effectue la surveillance Les diff rentes m thodes d administration de SURVANTA ont fait l objet d tudes cliniques Au cours des tudes comparativ
52. ts secondaires signal s Tableau 1 Nombre de nourrissons ayant pr sent des effets secondaires dans toutes les tudes comparatives Effets dont l incidence est gt 0 2 Appareil ou syst me Effet secondaire SURVANTA Placebo air n 840 n 851 Appareil respiratoire Baisse de l oxyg nation 9 1 1 3 0 4 Probl mes avec la sonde endotrach ale 4 0 5 1 0 1 Sang provenant de la sonde endotrach ale 3 0 4 0 0 0 H morragie pulmonaire 2 0 9 1 0 1 n 225 avec SURVANTA n 238 avec le placebo air Autres 4 0 5 3 0 4 Appareil cardiovasculaire Thrombose aortique 3 0 4 0 0 0 Hypotension 3 0 4 0 0 0 Bradycardie 2 0 2 1 0 1 Autres 7 0 8 9 1 0 Appareil digestif Perforations intestinales 2 0 2 5 0 6 Volvulus 2 0 2 0 0 0 Autres 4 0 5 5 0 6 Reins Insuffisance r nale 2 0 2 2 0 2 Autres 2 0 2 1 0 1 Syst me h matopo tique Coagulopathie 2 0 2 0 0 0 Autres 0 0 3 0 4 Syst me nerveux central Convulsions 6 0 7 6 0 7 Autres 0 0 0 1 0 1 Troubles g n ralis s tat septique 2 0 2 1 0 1 Autres 2 0 2 3 0 4 Autres effets secondaires 3 0 4 3 0 4 Au moins un effet secondaire 49 5 8 40 4 7 Monographie de SURVANTA Page 8 de 38 Une tude clinique a compar ce sch ma d administration de quarts de doses au m me type de sch ma faisant appel deux demi doses et un autre type de sch ma faisant appel deux demi doses administr es sans interruption de la ven
53. uence ou oxyg nation extracorporelle CONTRE INDICATIONS On ne conna t pas de contre indications au traitement par SURVANTA beractant suspension intratrach ale MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions imp ratives Administrer en milieu hospitalier sous supervision tr s troite SURVANTA peut avoir un effet rapide sur l oxyg nation et la compliance pulmonaire Par cons quent il est imp ratif d effectuer une surveillance fr quente et troite des signes cliniques et de l oxyg nation g n rale pour viter l hyperoxie Des pisodes transitoires de bradycardie et de d saturation en oxyg ne peuvent survenir durant l administration Monographie de SURVANTA Page 4 de 38 G n ralit s SURVANTA beractant suspension intratrach ale est destin l usage intratrach al seulement voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION On ne poss de aucune donn e sur les effets de SURVANTA administr des doses diff rentes de 100 mg de phospholipides kg raison de plus de quatre doses des intervalles inf rieurs 6 heures ou encore plus de 48 heures apr s la naissance du nourrisson L utilisation de SURVANTA doit tre limit e au milieu hospitalier o la surveillance est tr s troite et o des n onatologues et d autres m decins ayant l exp rience de l intubation de l utilisation des respirateurs et des soins g n raux aux pr matur s sont imm diatement disponibles On doit s
54. ui est d abaisser la tension superficielle dans les alv oles SURVANTA a t st rilis la chaleur et ne renferme pas de pr servateur Son contenu prot inique comprend deux prot ines hydrophobes associ es au surfactant de faible poids mol culaire connues sous le nom de SP B et de SP C Il ne contient pas la prot ine hydrophile associ e au surfactant de poids mol culaire lev connue sous le nom de SP A Monographie de SURVANTA Page 20 de 38 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMA CEUTIQUES Substance m dicamenteuse D nomination commerciale SURVANTA D nomination commune S O D nomination commune aux tats Unis beractant D nomination chimique Aucune Autre nom Surfactant TA Formule mol culaire et masse mol culaire s o Formule d velopp e s o Propri t s physicochimiques s o Description Produit naturel provenant d un extrait de poumon de bovin lipides du poumon de bovin contenant des phospholipides des lipides neutres des acides gras et des prot ines On l a enrichi en lui ajoutant certains lipides synth tiques dipalmitoylphosphatidylcholine palmitate de colfosc ril acide palmitique et tripalmitine lipides pour l enrichissement Ce produit est un liquide aqueux st rile pour instillation intratrach ale Description physique Produit opaque dont la couleur varie du blanc cass au brun pale ETUDES CLINIQUES Aspect d mographiques et organi
55. urveiller troitement les signes cliniques de tous les nourrissons avant pendant et apr s l administration de SURVANTA On doit galement surveiller fr quemment le taux d oxyg ne et de dioxyde de carbone dans la grande circulation en effectuant des mesures par voie art rielle ou transcutan e chez les nourrissons qui re oivent SURVANTA On a signal des pisodes transitoires de bradycardie et de d saturation en oxyg ne pendant l administration voir EFFETS SECONDAIRES Dans un tel cas cesser l administration de SURVANTA et prendre les mesures appropri es pour soulager les sympt mes Apr s stabilisation de l tat du patient reprendre l administration de SURVANTA On n a pas effectu d tudes comparatives pour valuer les effets de l utilisation de SURVANTA chez les nourrissons pesant moins de 600 grammes ou plus de 1750 grammes la naissance Il n y a pas eu d tudes comparatives portant sur l utilisation de SURVANTA en association avec des traitements exp rimentaux de la d tresse respiratoire par exemple ventilation haute fr quence ou oxyg nation extracorporelle H morragies intracr niennes Dans une des tudes de doses uniques portant sur le traitement de secours et une des tudes de doses multiples portant sur le traitement pr ventif le taux d h morragies intracr niennes tait significativement plus lev chez les nourrissons qui l on a administr SURVANTA que chez les nourrissons t moins 63 3 v

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