Contrôles peptidiques - iPubli
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1. TNF RII teur de type II La confirmation de ces hypoth ses devrait permettre d aboutir des approches th rapeu tiques appropri es pour le traitement de cette maladie En effet l utilisa tion d inhibiteurs de la s cr tion de TNF comme cela est test sur d autres maladies avec des inhibi teurs de m talloprot ases pourrait s av rer inefficace puisque l expres sion du TNF membranaire ne serait pas ici inhib e N anmoins des effets b n fiques pourraient sans doute tre obtenus par exemple par une inhibition plus pr coce de la produc tion de TNF au niveau de la trans cription de la traduction ou du transport intracellulaire ou par la neutralisation sp cifique du r cep teur de type IT L avantage de cette derni re approche serait de pr ser ver les fonctions du r cepteur de type I L utilisation de souris transg niques a galement permis de mettre en vi dence un r le du TNF et de la lym photoxine amp et B dans l ontogen se des organes lymphoides Cependant les m canismes impliqu s dans ce contr le du d veloppement embryon naire par ces deux mol cules restent inconnus ce jour 9 m s n 1 vol 13 janvier 97 Applications cliniques et perspectives de traitements L implication tr s importante du TNF dans les maladies d origine inflammatoire conf re un int r t pri mordial aux recherches cliniques sur cette mol cule Tableau Pour la maladie de Crohn2. ceux ci ont t huma nis s Enfin troisi me avantage ces mol cules sont non seulement capables de neutraliser le TNF mais galement la lymphotoxine tous deux reconnaissant in vivo le m me r cepteur Le potentiel anti inflam matoire de ces mol cules hybrides n en est donc que plus grand D ores et d j l utilisation de ces chi m res a donn des r sultats int res sants D une part la mol cule de fusion Ig r cepteur TNF est capable de diminuer consid rablement les sympt mes de l enc phalomy lite ms allergique exp rimentale chez le rat TNF RI Death Ml domain FA H x TRADD Apoptose FAN Sphingo TRADD my linase neutre Induction NF kB Figure 2 Transmission du signal par le r cepteur TNF de type I La liaison du TNF soluble sur le r cepteur TNF de type l induit le recrutement de diff rents facteurs prot iques sur les domaines cytoplasmiques du r cepteur La com binaison des prot ines recrut es sur le death domain permet de transmettre un signal conduisant soit l apoptose soit l induction du facteur de trans cription NF KB caract ristique de la r ponse inflammatoire La prot ine FAN recrut e sur le domaine NSD conduit l induction de NF K B sans induire l apoptose TRADD TNF receptor associated death domain protein FADD Fas associated death domain protein RIP receptor interacting protein MACH MORT 1 associated CED 3
3. une voie de trans duction plus g n rale et pro inflam matoire ce qui rend prometteuse l utilisation de ce compos dans dif f rentes pathologies inflammatoires D apr s John Lee les premiers essais cliniques sont planifi s dans un futur proche La compr hension des m canismes d action du TNF doit galement beaucoup l utilisation de souris transg niques et de souris chez les quelles des g nes ont t invalid s souris knock out Ainsi l quipe de Georges Grau Gen ve Suisse a pu montrer que des souris portant une d l tion du g ne codant pour le r cepteur TNF de type II sont prot g es de la mortalit associ e au palu disme c r bral alors que celles por tant une d l tion du g ne du r cepteur de type I restent sensibles la maladie Ces r sultats permettent d envisager un r le pr pond rant du TNF membranaire dans la malaria c r brale puisque celui ci semble tre le ligand pr f rentiel du r cep Figure 1 Sp ci ficit de la recon naissance des for mes soluble et membranaire du TNF par les r cep teurs TNF de type I et I Le TNF membranaire est reconnu pr f ren tiellement par le r cepteur TNF de type Il TNFRII p75 Il peut tre cliv par l enzyme membranaire TACE TNFa conver ting enzyme pour lib rer la forme soluble du TNF qui poss de alors une affinit plus grande pour le r cepteur TNF de type I TNFRI P55 TNF J membranaire
4. a permis de montrer que MACH amp est une pro t ase appartenant la famille ICE m s n 12 vol 11 p 1758 18 Les prot ines cibles subissant un clivage catalys par MACH Q ne sont pas encore connues N anmoins il est possible d imaginer un r le direct de MACH dans l induction de la mort cellulaire par clivage de substrats vitaux ou par activation prot olytique d autres enzymes impliqu es dans l induction de la mort cellulaire Ces travaux sur la transduction du signal par le r cepteur TNF de type I viennent d tre r cemment compl t s par l quipe de Martin Kr nke Kiel Allemagne qui a mis en vi dence une deuxi me r gion impor tante dans le domaine cytoplasmique du r cepteur de type I Cette r gion baptis e NSD neutral sphingomyeli nase activation domain est capable de lier sp cifiquement la prot ine FAN factor associated with N sphingomyeli nase activation et conduit l activa tion de NF KB par une cascade d acti vation impliquant l enzyme sphingomy linase neutre m s n 3 vol 9 p 339 et ind pendante des voies activ es par les prot ines liant le death domain 19 Le r le physio logique de cette redondance de signaux conduisant l activation de NF KB n est pour l instant pas connu Il est cependant possible d imaginer que en plus de l activation de NF KB les deux voies de transduction passant par le death domain et par NSD soient capables d activer d
5. autres cibles distinctes En conclusion Les travaux futurs devraient d voiler les cha nons manquants dans ces dif f rents m canismes de transduction d finissant ainsi un large choix de mol cules cibles dont l activit pour rait tre modul e afin de contr ler la production de TNF L quipe de Walter Fiers a r cemment ouvert la voie ce type d approche en mon trant que le compos SB203580 peut bloquer la production de cytokines inflammatoires en r ponse au TNF mais n affecte pas la cytotoxicit induite par le TNF sur des cellules murines Ces r sultats prometteurs redonnent espoir dans l utilisation du TNF en th rapie anticanc reuse mais d autres questions sur les risques d utilisation th rapeutique de ce compos restent pos es On peut notamment se demander s1 l activit stimulatrice du TNF sur l angioge n se ne constituerait pas un obstacle 87 88 ce type de traitement en favorisant le d veloppement de m tastases Le 7 congr s sur le TNF qui se d roulera New Haven USA en 1998 devrait apporter une partie des r ponses ces questions W Remerciements Nous remercions le Dr V ronique Kruys pour la relecture du manuscrit Cyril Gueydan Laboratoire de chimie biologique d parte ment de biologie mol culaire Universite Libre de Bruxelles 67 rue des Chevaux B 1640 Rhode St Gen se Belgique Elise Coessens M diascience International 9 rue du Beau
6. du Nord USA qui rapportent le clo nage d une nouvelle enzyme trans membranaire baptis e TACE TN a converting enzyme capable de cliver sp cifiquement le TNF membranaire figure 1 La pr sence d un domaine intracytoplasmique de cette enzyme sugg re l existence d une r gulation de son activit qui pourrait constituer un nouveau point de contr le physio logique de la production de TNF Dans une perspective th rapeutique de blocage de la production du TNF d autres r sultats fondamentaux ont t obtenus sur les m canismes inflammatoires induits par le TNF Ainsi le groupe de John Lee King of Prussia PA USA a montr que le compos nomm SB203580 est capable d inhiber la production de TNF en r ponse diff rents induc teurs en bloquant l activit kinase d une enzyme appel e SAPK 2 stress activated protein kinase et qui semble tre impliqu e dans l activation de la traduction de PARN messager codant pour le TNF m s n 3 vol 11 p 467 7 De plus les travaux de l quipe de Walter Fiers Gand Bel gique viennent de confirmer cette action anti inflammatoire du SB203580 en montrant que la pro duction d interleukine 6 induite par 84 TACE TNFa converting enzyme TNF soluble le TNF peut tre inhib e par cette mol cule 8 Ces r sultats renfor cent l int r t pour SB203580 qui plus qu un inhibiteur de la produc tion de TNF semble constituer un agent bloquant d
7. existence de la forme membranaire du TNF f t d crite il y a plusieurs ann es d j et qu une capacit cytolytique propre lui e t t attribu e 5 la majorit des effets biologiques d crits pour le TNF concernaient jusqu pr sent la forme soluble de 17 kDa Le travail de Matthias Grell et Klaus Pfizen maier Stuttgart Allemagne a mis en vidence des affinit s diff rentes des formes soluble et membranaire pour l un ou l autre des deux types de r cepteurs En effet si le TNF soluble se fixe pr f rentiellement sur le r cepteur de type I la forme mem branaire quant elle reconna t avec une meilleure affinit le r cepteur de type Il figure 1 Cette d couverte largit le champ d action physiolo gique possible du TNF et sugg re notamment un r le de la forme membranaire dans des r actions inflammatoires locales 6 r le r cemment confirm par l quipe de George Kollias Ath nes Gr ce Celle ci a en effet r ussi montrer que des souris transg niques qui sur expriment le TNF membranaire mais sans produire de TNF soluble poss dent une susceptibilit accrue d velopper de l arthrite susceptibi lit aussi lev e que celle de souris surexprimant la forme soluble Une partie du m canisme de clivage du TNF membranaire en sa forme soluble est galement mieux com prise gr ce aux recherches ind pen dantes de Roy Black Seattle WA USA et Marcia Moss Caroline
8. homolog NSD neutral sphingomyeli nase activation domain FAN factor associated with N sphingomyelinase activation Wolfgang Klinkert Martinsried Allemagne Cette maladie est d une grande importance exp rimentale car on la consid re comme un bon mod le animal de la scl rose en plaque D autre part la m me mol cule a t test e avec efficacit dans le traitement du choc septique Dans un essai clinique en phase II incluant environ 500patients l utilisation de cette mol cule hybride est capable de diminuer la mortalit de 35 28 jours apr s le traitement dans un sous groupe de patients consid r s comme atteints de sepsis grave Anton Leighton Nutley USA Ces r sultats sont encourageants quant l issue d un essai en phase III va luant l efficacit de la mol cule sur un chantillon plus large mais souli gnent n anmoins une fois de plus l int r t de d finir avec pr cision le sous groupe de patients chez lesquels la th rapie peut tre appliqu e avec succ s Transmission du signal par les r cepteurs du TNF Le deuxi me grand axe de recherche dont les r sultats ont t discut s durant le congr s de Rhodes concerne les m canismes par les quels les r cepteurs du TNF sont capables de transduire un signal qui pourra conduire la modulation des diff rents g nes impliqu s dans la r ponse inflammatoire ou bien la lyse cellulaire par un m canisme d apoptose O
9. Site B 1000 Bruxelles Belgique TIR S PART m C Gueydan R F RENCES 1 Pennica D Nedwin GE Hayflick JS See burg PH Derynck R Palladino Kohr WJ Aggarwal BB Goeddel DV Human tumour necrosis factor precursor structure expression and homology to lymphotoxin Nature 1984 312 724 9 2 Beutler B Mahoney J Le Trang N Pekala P Cerami A Purification of cachec tin a lipoprotein lipase suppressing hor mone secreted by endotoxin induced RAW 264 7 cells J Exp Med 1985 161 984 95 3 Beutler B Milsark IW Cerami AC Passive immunization against cachectin tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin Science 1985 229 869 71 4 Beutler B Greenwald D Hulmes JD Chang M Pan YC Mathison J Ulevitch R Cerami A Identity of tumour necrosis fac tor and the macrophage secreted factor cachectin Nature 1985 316 552 4 5 Kriegler M Perez C DeFay K Albert I Lu SD A novel form of TNF cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane pro tein ramifications for the complex physio logy of TNF Cell 1988 53 45 58 6 Grell M Douni E Wajant H Lohden M Clauss M Maxeiner B Georgopoulos S Lesslauer W Kollias G Pfizenmaier K et al The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor Cell 1995 83 793 802 7 Lee JC Laydon JT McDonnell PC Galla her TF Kumar S Green D McNult
10. a transduction du signal TNF ont pu tre caract ris es gr ce au clonage de leurs g nes principalement gr ce la technique de double hybride chez la levure 12 Et pour certaines d entre elles leur implication dans le m canisme physiologique de transmission du signal est d ores et d j d montr e figure 2 Tout d abord l quipe de David Goeddel San Francisco USA a isol une prot ine de 34 kDa qui lie sp ci fiquement le domaine cytoplasmique du r cepteur TNF de type I dans une r gion appel e le death domain dont il a t d montr qu il est n cessaire et suffisant pour permettre au r cep teur TNF activ de transmettre les signaux conduisant la mort cellu laire Cette quipe a pu montrer que la surexpression de cette prot ine de 34 kDa appel e TRADD TNF recep tor associated death domain induit la mort cellulaire ce qui confirme son r le physiologique dans le m ca m s n 1 vol 13 janvier 97 nisme d apoptose relay par le TNF m s n 6 vol 11 p 1178 13 Des recherches plus approfondies sur TRADD ont ensuite permis de mon trer qu elle joue un r le d adaptateur mol culaire et est capable d orienter le signal transmis par le r cepteur TNF de type I 14 En effet il semble que TRADD intervient dans l induction de l apoptose en inter agissant avec une autre prot ine appel e FADD 15 et en facilitant ainsi sa liaison au r cepteur TNF de type I au nivea
11. ain of Fas and initiates apoptosis Cell 1995 81 505 12 16 Isra l A Les prot ines Rel NF kB et IKB nouvelles donn es sur la structure la fonction et la r gulation Med Sci 1995 11 1017 20 17 Hsu H Huang J Shu HB Baichwal V Goeddel DV TNF dependent recruitment of the protein kinase RIP to the TNE recep o o Enang complex Immunity 1996 4 18 Boldin M Goncharov TM Goltsev YV Wallach D Involvement of MACH a novel MORT1 FADD interacting protease in FAS APO I and TNF receptor induced cell death Cell 1996 85 803 15 19 Adam Klages S Adam D Wiegman K Struve S Kolanus W Schneider Mergener J Kronke M FAN a novel WD repeat protein couples the p55 TNF receptor to neutral sphingomyelinase Cell 1996 86 937 47 INFECTIONS ET N OPLASIES DU BAS APPAREIL G NITAL D FIS ET STRAT GIES Papillomavirus en pathologie humaine tat de l art e Nouveaux d veloppements dans le d pistage du cancer du col Conf rence Eurogin OMS Progr s dans la prise en charge des MST PR SIDENTS HONORAIRES H Zur Hausen Allemagne L Dubertret France PR SIDENTS L Koss USA G Orth France COORDINATEUR SCIENTIFIQUE J Monsonego France FAR TRANOEJINESAO Organis par EUROGIN pa pia wy z Secr tariat scienti ecr tariat du Congr s Baxon 1 Mo BA E que EUROPEAN RESEARCH ORGANISATION ON GENIT AL INFECTION AND NEOPLASIA 69 73 avenue du G n ral Leclerc BP 304 174 rue de Courcell
12. es 75017 Panis France T l 33 01 47 66 05 29 92102 Boulogne France T l 3301 46 20 0456 m sn 1 vol 13 janvier 97
13. es familles de messagers et d effecteurs m s n 1 vol 13 janvier 97 Avanc es et perspectives de la recherche sur le facteur de n crose tumorale TNF epuis sa d couverte le TNF D tumor necrosis factor fait l objet d un double int r t En 1984 il tait caract ris et son g ne clon sur la base de ses propri t s antitu morales d o son nom actuel 1 Ind pendamment de ce travail il tait galement d crit en 1985 sous le nom de cachectine en r f rence aux propri t s cachectiques de cette mol cule c est dire sa capacit d induire l amaigrissement 2 Peu apr s le r le majeur jou par la cachectine dans les processus inflam matoires tait reconnu 3 Aujourd hui bien que l on sache que le TNF et la cachectine sont une seule et m me mol cule 4 ses pro pri t s biologiques distinctes d finis sent les deux axes de recherche actuels dont il fait l objet Le premier cherche comprendre l action inflammatoire du TNF et mieux la contr ler Le second concerne les m canismes responsables de son action antitumorale et en particulier la voie de transduction des signaux transmis apr s la fixation du TNF sur ses r cepteurs et qui conduit la cytolyse Le succ s de ces travaux pourrait permettre de r orienter la r ponse au TNF afin de pouvoir exploiter la capacit antitumorale de la mol cule dans des conditions o son action inflammatoire pourrait tre
14. ge mais ces donn es indiquent d ores et d j l int r t probable d administrer des anticorps anti TNF ou de l interleu kine 10 recombinante humaine dont l utilisation a galement donn des r sultats encourageants pour r duire les sympt mes de la maladie de Crohn chez des patients r fractaires tout autre traitement te L injection d anticorps anti TNF vis e anti inflammatoire peut cepen Tableau dant donner des r sultats d cevants Dans le cas du choc septique par exemple dont le TNF est l un des principaux m diateurs endog nes les m decins ont eu l occasion de constater que certains patients r pondaient positivement l injec tion d anticorps anti TNF tandis que pour d autres ce traitement se mon trait inefficace Dans le but de mieux d finir les groupes de patients chez lesquels l injection d anticorps anti TNF en pr vention du choc septique serait b n fique m s n 3 vol 4 p 198 Martin Kaul Ludwigshafen Allemagne a tudi l int r t d une nouvelle m thode de diagnostic fon d e sur l hypoth se que ce n est pas une seule cytokine qui est l origine du choc septique mais un r seau complexe de plusieurs cytokines et que seuls certains sous groupes de patients b n ficieraient de la neutra lisation du TNF Martin Kaul a constat que seuls les malades avec une concentration s rique d interleu kine 6 sup rieure 1 000 pg ml r pondent positivement l
15. injection d anticorps anti TNF Mesurer les concentrations s riques d interleu kine 6 pourrait donc tre un mar LES TH RAPIES EN COURS OU ENVISAG ES POUR LES AFFECTIONS INFLAMMATOIRES IMPLIQUANT LE TNF Affection inflammatoire impliquant le TNF valuations cliniques en cours Th rapies envisag es Choc septique Maladie de Crohn Scl rose en plaque Arthrite rhumatoide m s n 1 vol 13 janvier 97 e Anticorps anti TNF apr s contr le du taux d IL 6 circulante M Kaul Knoll AG Ludwigshafen Allemagne e Mol cule chim rique Ig r cepteur TNF RI W Lesslauer Hoffmann La Roche B le Suisse et A Leighton Hoff mann La Roche Little Falls Etats Unis e Anticorps anti TNF ou IL 10 recombi nante humaine R Van Deventer Aca demic Medical Center Amsterdam Pays Bas e Anticorps anti TNF M Feldmann Kennedy Institute of Rheumatology Londres GB e SB203580 analogue d imidazole capable de bloquer la production de TNF J Lee SmithKline Beecham King of Prussia PA Etats Unis Envisag galement pour le traitement d autres affections inflammatoires e Mol cule chim rique lg r cepteur TNF RI W Klinkert MPI for Psychiatry Martinsried Allemagne e Mol cule chim rique lg r cepteur TNF RI M Feldmann queur int ressant hypoth se test e actuellement dans deux essais cli niques Comme pour la maladie de Crohn les anticorps anti TNF se sont r v l s efficaces p
16. m MINI SYNTH SE m decine sciences 1997 13 83 8 Contr les peptidiques Le monde peptidique est fascinant Avant m me l invention par l volution des hormones des anticorps et des neurotransmetteurs des peptides multiples assuraient des fonctions de communication de contr le et de d fense Aujourd hui on observe que les messages et les effecteurs pephdiques n ont rien perdu de leur importance dans le contr le de l hom ostasie des vert br s jusqu aux mammif res Alors que les facteurs peptidiques de croissance sont bien connus c est aux inhibiteurs de la croissance cellulaire aux inducteurs d apoptose et leur mode d action que sont consacr s de nombreux travaux r cents TGFP et ses semblables T NF et autres mol cules sont reconnus aujourd hui comme jouant des r les essentiels notamment dans la morphogen se et la tumorigen se L intestin comme le syst me nerveux central est une source particuli rement riche de messagers pephdiques Ceux appartenant la nouvelle famille des peptides en feuille de tr fle jouent un r le dans la diff renciation la prolif ration et la protection des muqueuses digestives La fonction de tous ces peptides est abord e par des exp riences d apport de mol cules exog nes Cependant les r sultats des exp riences plus r centes d invalidations g niques par recombinaison homologue r servent souvent des surprises quant au r le r el de c
17. ma tris e Compte rendu du 6 congr s sur le TNF et les mol cules apparent es Rhodes Gr ce Cet article n est qu une repr sentation partielle de l ensemble des r sultats pr sent s lors du 6 Congres sur le TNF et les mol cules apparent es Nous nous excusons aupr s des conf renciers dont les travaux n ont pu tre repris ci dessus par manque de place Les r sultats obtenus au cours des deux derni res ann es dans chacun de ces deux axes de recherche ont t longue ment comment s lors du 6 congr s sur le TNF et les mol cules apparent es qui s est d roul sur l le de Rhodes en Gr ce du 8 au 12 mai 1996 TNF et m canismes inflammatoires Le r le central jou par le TNF dans la mise en place et le contr le de l inflammation est clairement mis en vidence par l existence de nom breuses situations pathologiques de type inflammatoire associ es un d r glement de la production du TNF Parmi celles ci le choc sep tique l arthrite rhumato de le palu disme c r bral ou la scl rose en plaque sont les plus r pandues Le TNF peut exister sous deux formes une mol cule transmembra naire TNFm de 26 kDa et une forme soluble TNFs de 17 kDa obtenue par clivage prot olytique de la premi re Ces mol cules peuvent tre reconnues par deux types de r cepteurs cellulaires un r cepteur de 60 kDa ou r cepteur de type IL et un r cepteur de 80kDa ou r cep teur de type II Bien que l
18. n peut esp rer que la compr hension de ces m canismes de transduction constituera le point de d part vers l identification de nouveaux m dicaments et une m s n 1 vol 13 janvier 97 r orientation th rapeutique de la r ponse cellulaire au TNF Cette modulation de la r ponse au TNF peut s envisager sous deux aspects soit en bloquant l action cytolytique qui se manifeste lorsque la produc tion de TNF devient trop forte au cours d une r action inflammatoire comme c est le cas lors d un choc septique par exemple soit dans une perspective inverse en utilisant des compos s capables de bloquer sp ci fiquement l activit pro inflamma toire dans la voie de transduction du signal TNF tout en conservant l acti vit cytolytique Celle ci tant plus efficace sur des cellules canc reuses que sur des cellules normales une utilisation du TNF en canc rologie pourrait tre envisag e de fa on beaucoup plus large qu aujourd hui Cette tude des m canismes de trans duction des signaux induits par le TNF a fait l objet d un tr s grand nombre de d veloppements r cents Lors du dernier congr s sur le TNF Monterey en 1994 seulement deux mol cules capables de lier le domaine cytoplasmique du r cepteur TNF de type II taient identifi es La fonction de ces mol cules nomm es TRAF 1 et 2 TNF receptor associated factor tait alors inconnue Depuis de nombreuses autres prot ines impliqu es dans l
19. our le traitement de l arthrite rhumato de Le groupe de Mark Feldmann Londres GB a pu montrer que l injection de doses le v es d anticorps tait bien tol r e par les patients et diminuait fortement l intensit des crises Ce type de trai tement pr sente cependant deux d savantages D une part le traite ment n est que palliatif car l volu tion de la maladie n est pas bloqu e La douleur sera mieux support e par le patient mais les crises n en seront pas moins fr quentes D autre part on peut penser que l efficacit du traitement diminuera avec le temps le patient pouvant d velopper une r ponse immunitaire contre les anti corps anti TNF inject s Pour pallier ces d savantages une alternative plus appropri e pourrait tre trouv e dans l utilisation de mol cules chi m riques produites par la fusion entre le domaine extracellulaire d un des r cepteurs du TNF et une cha ne lourde d immunoglobuline Cette approche semble avoir diff rents avantages par rapport au traitement anti TNF classique par anticorps Tout d abord l affinit pour le TNF de la partie r cepteur de la chim re est plus lev e que celle d un anti corps anti TNF ce qui permet d esp rer une neutralisation plus effi cace in vivo Ensuite la mol cule hybride est constitu e de deux frag ments non immunog nes son immu nog nicit sera donc r duite par rap port des anticorps anti TNF m me dans le cas o
20. par exemple des donn es tr s impor tantes ont t obtenues par Van Deventer Amsterdam Pays Bas Cette maladie grave qui touche les intestins se traduit par une inflam mation au niveau de l intestin gr le ou du gros intestin par la formation de granulomes par une activation anormale des lymphocytes CD4 et conduit tr s souvent des complica tions extra intestinales telles que arthrites ou uv ites 10 L utilisa tion d un mod le de souris histopa thologiquement comparable la maladie de Crohn chez l homme m s n 12 vol 9 p 1426 a permis de d montrer qu en bloquant l expression de cytokines pro inflammatoires comme l interf ron Y ou le TNF ou en injectant des cytokines anti inflammatoires comme l interleukine 10 l activit pathologique des lymphocytes T res ponsables de l inflammation est significativement diminu e Appli qu e l homme cette exp rience a donn des r sultats remarquables chez dix patients atteints d une forme aigu de la maladie de Crohn et qui ne r pondaient positivement aucun traitement iImmunosuppres seur standard utilisant des st roides Apr s quatre semaines de traite ment l injection d anticorps anti TNF chez ces malades a induit une r mission rapide de la maladie et la cicatrisation des ulc rations intesti nales chez huit d entre eux Les r sultats obtenus sont en cours de r valuation dans le cadre d une tude clinique plus lar
21. u du death domain m s n 4 vol 12 p 541 Dans d autres conditions la prot ine TRADD serait capable de recruter sur le death domain du r cepteur de type I une autre prot ine TRAF 2 Dans ce cas la r ponse physiologique serait diff rente les cellules n entreraient pas en apoptose mais elles subiraient une activation du facteur de trans cription NF KkB 16 Celui ci tant impliqu dans l activation de nom breux g nes de la phase aigu de inflammation son activation peut tre consid r e comme un marqueur de l activit pro inflammatoire de la cellule m s n 4 uol TI p 642 Enfin TRADD influence la liaison d une troisi me mol cule sur le death domain du r cepteur TNF de type I la prot ine RIP Cette prot ine qui poss de une activit de tyrosine kinase est quant elle capable d induire les deux types de r ponses savoir l induction de l apoptose et l activation de NF xB 17 Les diff rents m canismes activ s par ces complexes prot iques sont tr s peu connus ce jour Un pas d cisif semble cependant avoir t franchi par l quipe de David Wallach Rehovot Isra l qui a identifi une nouvelle prot ine impliqu e dans le m canisme d induction de l apop tose Cette prot ine baptis e MACH amp et isol e gr ce sa capacit de se fixer la prot ine FADD induit l apoptose lorsqu elle est surexpri m e dans les cellules L tude de son activit enzymatique
22. y D lumenthal MJ Heys JR Landvatter SW et al A protein kinase involved in the regula tion of inflammatory cytokine biosynthesis Nature 1994 372 739 46 8 Beyaert R Cuenda A Vanden Berghe W Plaisance S Lee JC Haegeman G Cohen P Fiers W The p38 RK mitogen activated rotein kinase pathway regulates interleu in 6 synthesis in response to tumor necro sis factor EMBO J 1906 15 1914 28 9 Wride MA Sanders EJ Potential roles for tumour necrosis factor alpha during 3e CONGR S INTERNATIONAL embryonic development Anat Embryol Berl 1995 191 1 10 10 MacDermott RP Lichtenstein GR Izu tani R Muraki T Anomalies du syst me immunitaire de la muqueuse au cours des maladies inflammatoires de l intestin Med Sci 1993 9 853 9 11 Goldmann M Velu T L interleukine 10 une nouvelle cytokine immunosuppressive et anti inflammatoire Med Sci 1993 9 453 5 12 Plessis Camonis JH Le syst me double hybride mode d emploi Med Sci 1994 10 I IX 13 Hsu H Xiong J Goeddel DV The TNF receptor l associated protein TRADD signals cell death and NF kappa B activa tion Cell 1995 81 495 504 14 Hsu H Shu HB Pan MG Goeddel DV TRADD TRAF2 and TRADD FADD interac tions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways Cell 1996 84 299 308 15 Chinnaiyan AM O Rourke K Tewari M Dixit VM FADD novel death domain containing protein interacts with the death dom
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