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MONOGRAPHIE - Eli Lilly Canada

1. Monographie d HUMATROPE Page 13 de 60 Femmes qui allaitent Aucune tude n a t men e sur le traitement par HUMATROPE chez les femmes qui allaitent On ignore si la somatotrophine est excr t e dans le lait maternel Toutefois tant donn le poids mol culaire lev de la somatotrophine il est peu probable qu elle passe dans le lait maternel sous sa forme intacte Il est galement improbable que la prot ine soit absorb e par le tube digestif du nourrisson sous sa forme intacte Toutefois comme le passage des produits de d gradation de la somatotrophine dans le lait maternel n a pas fait l objet d tude la somatotrophine doit tre utilis e avec prudence chez les femmes qui allaitent G riatrie gt 65 ans L innocuit et l efficacit de la somatotrophine n ont pas t tablies chez les patients g s de gt 65 ans Les patients plus g s peuvent tre expos s un risque plus lev d effets ind sirables Chez ces patients il est recommand d envisager l administration d une dose de d part moins forte qui sera ensuite augment e par de plus petits paliers Patients ob ses Les personnes ob ses sont plus susceptibles d avoir des effets ind sirables si leur sch ma posologique est calcul en fonction du poids voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Surveillance et analyses de laboratoire Il est recommand de surveiller r guli rement les concentrations d IGF 1 et de les maint
2. une am lioration de la composition corporelle et de la qualit de vie li e la sant pour ce qui est de la mobilit et de l isolement social De plus la capacit faire de l exercice a t sup rieure a celle observ e avec le placebo Pharmacocin tique Les tudes in vitro pr cliniques et cliniques ont tabli qu HUMATROPE a un effet th rapeutique quivalant a celui de l hormone de croissance humaine de source hypophysaire et des caract ristiques pharmacocin tiques quivalentes chez les adultes en bonne sant Absorption HUMATROPE a t tudi chez des volontaires adultes apr s une administration intramusculaire sous cutan e et intraveineuse La biodisponibilit absolue de la somatotrophine apr s une administration sous cutan e et intramusculaire est de 75 et 63 respectivement Distribution Le volume de distribution de la somatotrophine apr s une injection intraveineuse est d environ 0 07 L kg M tabolisme Aucune tude approfondie sur le m tabolisme n a t men e Le catabolisme classique des prot ines dans le foie et les reins intervient dans le devenir m tabolique de la somatotrophine Au moins une partie des produits de d gradation de la somatotrophine par les cellules r nales retourne dans la circulation g n rale Chez des volontaires sains la clairance moyenne est de 0 14 L h kg La demi vie moyenne de la somatotrophine administr e par voie intraveineuse est de 0 36 heur
3. Glucocortico des Inhibition de la 11 b ta hydroxyst ro de Chez les patients prenant de la d shydrog nase de type 1 11BHSD 1 La somatotrophine un hypoadr nalisme central somatotrophine inhibe la 1 1BHSD 1 une secondaire non diagnostiqu peut tre d cel enzyme h patique n cessaire a la et pourrait n cessiter une hormonoth rapie transformation de la cortisone et de la substitutive par glucocorticoides De plus les prednisone administr es en leurs patients recevant un traitement substitutif par m tabolites actifs soit le cortisol et la des glucocorticoides pour traiter un prednisonole respectivement hypoadr nalisme diagnostiqu ant rieurement peuvent avoir besoin d une augmentation de la De plus la somatotrophine peut accroitre dose d entretien ou de celle administr e en l activit du CYP3A4 une isoenzyme du situation aigu cytochrome P450 participant au catabolisme des glucocorticoides Par Si ce traitement se r v le n cessaire dans les cons quent en augmentant l activit du cas d hypoadr nalisme r cemment CYP3A4 la somatotrophine a le potentiel diagnostiqu ou pr existant la posologie et de diminuer les concentrations s riques l observance doivent tre troitement de cortisol surveill es afin de pr venir l inhibition des effets stimulants de la somatotrophine sur la croissance ou une insuffisance surr nale il peut tre n cessaire d augmenter la dose d entretien de
4. tat pathologique comme un d ficit en hormone de croissance un syndrome de Turner une petite taille idiopathique et un d ficit du g ne SHOX short stature homeobox containing gene ou encore qui sont n s petits pour l ge gestationnel HUMATROPE est galement utilis chez certains adultes qui pr sentaient un d ficit en hormone de croissance pendant leur enfance et qui ont toujours ce d ficit la fin de leur croissance ou qui produisent des taux d hormone de croissance insuffisants l ge adulte pour quelque raison que ce soit Action du m dicament HUMATROPE permet d augmenter les taux d hormone de croissance Il stimule la croissance osseuse chez les enfants dont les extr mit s des os ne sont pas durcies piphyses non soud es Chez les adultes et les enfants pr sentant un d ficit en hormone de croissance il stimule la croissance musculaire et r duit la masse adipeuse Circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Le traitement ne doit pas tre instaur e pour stimuler la croissance osseuse chez les enfants si l extr mit des os longs est durcie piphyses soud es le traitement doit tre arr t lorsque la taille adulte est atteinte une r valuation en vue de v rifier si le patient pr sente toujours un d ficit en hormone de croissance 1 an apr s op ration e chez les patients atteints de r tinopathie diab tique une complication du diab te survena
5. tude la suite du diagnostic d une tumeur desmoplastique petites cellules rondes apr s 6 4 ann es de traitement par HUMATROPE Ce patient est d c d 4 ans plus tard Il a par la suite t d termin que la tumeur avait un caryotype anormal habituellement associ ce type de tumeur Aucun des cas de n oplasie des tudes sur la petite taille idiopathique n a t consid r comme ayant un lien de causalit avec l exposition HUMATROPE Deux autres patients ont abandonn l tude sur la relation dose effet en raison d effets ind sirables l un la suite d un diagnostic d piphysiolyse f morale sup rieure subs quente un traumatisme l autre en raison d une baisse de la tol rance au glucose Ces deux manifestations ont t signal es auparavant chez des patients recevant la somatotrophine Les effets de l ethnicit n ont pas t valu s au cours des essais cliniques sur la petite taille idiopathique Patients ayant un d ficit du g ne SHOX Les effets ind sirables cliniquement significatifs effets ind sirables observ s en g n ral en association avec le traitement par l hormone de croissance ont t valu s prospectivement durant l tude ouverte de 2 ans avec r partition al atoire ces effets sont pr sent s au tableau 3 Dans les 2 groupes de traitement les glyc mies moyennes a jeun la fin de la premi re ann e taient semblables aux valeurs initiales et restaient dan
6. votre traitement par HUMATROPE permettra de d terminer si la poursuite du traitement par HUMATROPE une dose plus faible serait b n fique e chez les patients pr sentant des signes de cancer actif cancer r cemment diagnostiqu ou r cidive e chez les patients ayant une maladie grave due une chirurgie cardiaque ou abdominale ou chez les patients ayant r cemment subi un accident grave ou pr sentant une insuffisance respiratoire aigu faible taux d oxyg ne dans le sang ou taux lev de dioxyde de carbone dans le sang e chez les patients pr sentant un syndrome de Prader Willi qui sont tr s ob ses ou qui ont des troubles respiratoires graves des rapports ont fait tat de d c s chez des enfants atteints du syndrome de Prader Willi qui taient trait s par l hormone de croissance et qui pr sentaient au moins un des facteurs de risque suivants ob sit grave probl mes respiratoires rhumes ou infections pulmonaires Le traitement ne doit pas tre commenc e chez les patients pr sentant une allergie connue la somatotrophine la substance active d HUMATROPE a tout ingr dient contenu dans la poudre ou le diluant voir la liste ci dessous AU SUJET DE CE MEDICAMENT e chez les patients qui ont subi une greffe de rein jusqu a Usage du m dicament HUMATROPE est employ pour traiter les enfants et les adolescents qui sont de petite taille ou qui grandissent trop lentement en raison d un
7. des naus es ou se sent malade Tr s rarement une enflure du cerveau peut survenir Le m decin peut donc souhaiter examiner le patient pour d celer tout signe d enflure au cerveau Le cas ch ant il peut se r v ler n cessaire d interrompre le traitement par HUMATROPE e boite ou ressent une douleur la hanche ou au genou au cours du traitement par HUMATROPE Dans le cas o le patient pr sente une sensibilit l un des ingr dients du diluant le liquide qui doit tre m lang la poudre HUMATROPE HUMATROPE en fioles mais pas en cartouches peut tre reconstitu avec de l eau st rile pour injection USP Consultez la section Comment conserver ce m dicament pour plus de d tails ce sujet Si la patiente atteinte d un syndrome de Turner pr sente une infection de l oreille ou des maux de t te le m decin doit en tre inform Si le patient pr sente un d ficit en hormone de croissance et est galement atteint du syndrome de Prader Willi une maladie g n tique le m decin doit examiner le patient pour d celer des probl mes respiratoires et des infections des voies a riennes avant de commencer le traitement par HUMATROPE particuli rement si ce patient a un exc s de poids a d j eu des probl mes respiratoires graves surtout au cours du sommeil ou s il a d ja souffert d une infection des poumons ou des voies a riennes Si au cours du traitement le patient manifeste des
8. e gt 0 01 et lt 0 1 enfants gt 1 et lt 10 adultes Hypertension intracr nienne b nigne lt 0 1 Endocrinien Hypothyroidie gt 10 M tabolique Ed me gt 1 et lt 10 enfants gt 10 adultes Hyperglyc mie lt 1 enfants gt 1 et lt 10 adultes Locomoteur Arthralgie gt 10 adultes Evolution de la scoliose gt 1 et lt 10 enfants Nerveux Syndrome du canal carpien gt 1 et lt 10 adultes Paresth sie gt 1 et lt 10 adultes Volontaires adultes en bonne sant Lors d tudes cliniques men es chez des volontaires adultes en bonne sant recevant des doses lev es d HUMATROPE les r actions suivantes ont t rarement signal es c phal es douleurs musculaires localis es faiblesse hyperglyc mie l g re et glycosurie Patients p diatriques atteints d un d ficit somatotrope Comme pour tout m dicament prot inique des anticorps anti somatotrophine peuvent appara tre chez un faible pourcentage de patients Au cours des 6 premiers mois de traitement par HUMATROPE somatotrophine des Monographie d HUMATROPE Page 16 de 60 anticorps propres HUMATROPE capacit de liaison gt 0 02 mg L sont apparus chez seulement 1 6 des 314 patients qui n avaient jamais re u le traitement auparavant et aucun patient n avait des concentrations d anticorps sup rieures 2 mg L Au cours des 8 ann es de cette tude 2 patients 0 6 ont pr
9. glucocorticoide comme de la cortisone ou de la prednisone car ces m dicaments peuvent r duire l efficacit du traitement par HUMATROPE ou parce qu il faut peut tre une dose plus lev e de st ro des lorsque HUMATROPE est pris en m me temps e prend un m dicament m tabolis par certaines enzymes du foie p ex de la cyclosporine certains anticonvulsivants et des hormones comme l estrog ne et les contraceptifs oraux car le traitement par HUMATROPE pourrait r duire leur efficacit e souffre de douleurs abdominales en particulier s il s agit d un enfant e s il s agit d une femme est enceinte pr voit le devenir ou allaite e est atteint d hypothyroidie faible taux d hormone thyroidienne car HUMATROPE peut r duire les taux d hormone thyro dienne Dans ce cas il peut tre n cessaire de modifier la dose d hormone thyro dienne e pr sente un grave mal de t te des maux de t te fr quents des troubles de la vue des vomissements ou des naus es ou se sent malade Tr s rarement une enflure du cerveau peut survenir Le m decin peut donc souhaiter examiner le patient pour d celer tout signe d enflure au cerveau Le cas ch ant il peut se r v ler n cessaire d interrompre le traitement par HUMATROPE e boite ou ressent une douleur la hanche ou au genou au cours du traitement par HUMATROPE Dans le cas o le patient pr sente une sensibilit l un des ingr d
10. long terme des patients ayant une petite taille idiopathique d finie par e un poids normal la naissance e une valuation diagnostique minutieuse excluant d autres causes connues de la petite taille qui doivent tre observ es ou trait es par d autres moyens e une taille d au moins 2 25 scores d cart type SET en dessous de la moyenne pour l ge et le sexe e une vitesse de croissance inf rieure au 25 percentile pour l ge osseux et le sexe sur une Monographie d HUMATROPE Page 3 de 60 p riode de 12 mois d observation et peu susceptible de permettre d atteindre une taille adulte dans la plage de croissance pr vue Le traitement par HUMATROPE de la petite taille idiopathique ne doit tre prescrit qu aux patients dont les piphyses ne sont pas soud es Il doit tre pris en charge par des m decins qui ont une connaissance ad quate de la petite taille idiopathique et des profils d efficacit et d innocuit d HUMATROPE D ficit du g ne SHOX short stature homeobox containing gene HUMATROPE est indiqu dans le traitement de la petite taille ou du retard de croissance chez les enfants ayant un d ficit du g ne SHOX short stature homeobox containing gene et dont les piphyses ne sont pas soud es Enfants n s petits pour l ge gestationnel HUMATROPE est indiqu dans le traitement du retard de croissance chez les enfants n s petits pour l ge gestationnel poids ou taille la
11. sent une capacit de liaison gt 2 mg L Un ralentissement de la croissance a t signal lorsque les concentrations d anticorps anti hormone de croissance hypophysaire sont gt 1 5 mg L la vitesse de croissance n a toutefois pas diminu chez ni l un ni l autre de ces patients l intensification de la production d anticorps ou peu avant Une douleur au point d injection a rarement t signal e lors des tudes r alis es chez des patients p diatriques pr sentant un d ficit en hormone de croissance Dans l tude d crite ci dessus un d me l ger et transitoire localis ou g n ralis a t observ au cours du traitement chez 2 5 des patients Des cas de leuc mie ont t signal s chez un petit nombre d enfants ayant t trait s par Vhormone de croissance y compris l hormone de croissance de source hypophysaire et celle issue d ADN recombin somatrem et somatotrophine Le lien entre la leuc mie et le traitement par l hormone de croissance s il en est un demeure incertain Patients adultes atteints d un d ficit somatotrope Au cours des 6 premiers mois d essais l insu contr l s par placebo chez des patients ayant un d ficit somatotrope acquis l ge adulte et ayant t trait s par la somatotrophine HUMATROPE une augmentation statistiquement significative de l d me 17 3 pour HUMATROPE vs 4 4 pour le placebo p 0 043 et de l d me p riph riq
12. sistance il faut surveiller les patients qui re oivent de la somatotrophine pour d celer une anomalie du m tabolisme du glucose ou un diab te sucr La survenue de diab te de type 2 a t signal e chez certains enfants et adultes recevant de la somatotrophine Monographie d HUMATROPE Page 23 de 60 Interactions m dicament aliments Les interactions avec les aliments n ont pas t tablies Interactions m dicament plantes m dicinales Les interactions avec les plantes m dicinales n ont pas t tablies Effets du m dicament sur les analyses de laboratoire Pour conna tre les effets d HUMATROPE sur les analyses de laboratoire voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Les ant c dents m dicaux de r actions d hypersensibilit du patient doivent tre valu s avec soin avant l administration d HUMATROPE voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Sensibilit Adultes Le d ficit somatotrope des sujets ayant t trait s pendant l enfance par la somatotrophine et dont les piphyses sont soud es doit tre r valu selon les crit res pr cis s la section INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE et ce avant la poursuite du traitement par la somatotrophine aux doses r duites recommand es pour l adulte Les patients plus g s tant plus susceptibles que les jeunes d prouver l
13. t men s pour valuer les effets de l hormonoth rapie substitutive par HUMATROPE Les principales mesures de l efficacit taient la composition corporelle masses maigre et adipeuse les param tres lipidiques et le Nottingham Health Profile un questionnaire g n ral sur la qualit de vie li e la sant Ces 4 essais comportaient tous une phase de 6 mois r partition al atoire men e linsu et contr l e par placebo suivie d une phase de 12 mois en mode ouvert Les doses d HUMATROPE taient les m mes dans les quatre essais 1 mois de traitement 0 00625 mg kg jour suivi de la dose d entretien sugg r e de 0 0125 mg kg jour Le d ficit acquis l ge adulte se distinguait de celui acquis l enfance par le diagnostic maladie hypophysaire organique vs idiopathique la masse corporelle moyenne vs petite par rapport la taille et au poids moyens et l ge moyen 44 ans vs 29 ans La masse maigre tait mesur e par l analyse de l imp dance bio lectrique et confirm e par potassium 40 La masse adipeuse tait d termin e par l analyse de l imp dance bio lectrique et l paisseur totale des plis cutan s Les sous fractions s riques de lipides ont t calcul es au laboratoire central selon la m thode conventionnelle Une augmentation de la masse maigre 2 59 kg vs 0 22 kg p lt 0 001 et une baisse du pourcentage d adiposit 3 60 vs 0 19 p lt 0 001 toutes deux statistiquement si
14. 0 5 cm an par la m thode des moindres carr s IC 1 3 0 7 De plus la vitesse de croissance au cours de la deuxi me ann e ainsi que les gains de taille au cours de la premi re et de la deuxi me ann es taient significativement sup rieurs chez les patients trait s par HUMATROPE par rapport aux patients n ayant pas re u de traitement tableau 12 la fin de la deuxi me ann e d tude 41 des patients trait s par HUMATROPE ayant un d ficit du g ne SHOX et 31 des patientes atteintes du syndrome de Turner ont atteint une Monographie d HUMATROPE Page 37 de 60 taille dans la plage des valeurs normales pour l ge et le sexe gt 2 0 SET Tableau 14 R sum des r sultats li s l efficacit chez les patients ayant un d ficit du g ne SHOX ou un syndrome de Turner D ficit du g ne SHOX Syndrome de Turner Non trait s HUMATROPE Diff rence entre les HUMATROPE n 24 n 27 traitements n 26 Moyenne IC 95 Vitesse de croissance cm an Premi re ann e Moyenne ET 5 2 1 1 8 7 1 6 3 5 2 8 4 2 8 9 2 0 Deuxi me ann e Moyenne ET 5 4 1 2 7 3 ii 2 0 1 3 2 6 7 0 1 1 Diff rence de taille cm Du d but de l tude 1 an Moyenne ET 5 4 1 2 9 1 1 5 3 7 2 9 4 5 8 9 1 9 Du d but de tude 2 ans Moyenne ET 10 5 1 9 16 4 2 0 5 8 4 6 7 1 15 7 2 7 SET de la diff rence de taille Du d but de l t
15. 8 13 5 5 3 5 ECR essai contr l r partition al atoire ERD essai r partition al atoire sur la relation dose effet gt Age moyen au d but du traitement Analyse de la covariance par rapport aux t moins Par rapport aux donn es ant rieures Effet du traitement par HUMATROPE chez les patients p diatriques ayant une petite taille idiopathique Deux essais multicentriques r partition al atoire sur la relation dose effet un contr l par placebo et un ouvert ont t men s aupr s d enfants ayant une petite taille idiopathique Le diagnostic de petite taille idiopathique a t pos une fois que le d ficit somatotrope ainsi que les autres causes connues de petite taille avaient t exclus Des donn es d innocuit et d efficacit limit es existent pour les enfants de moins de 7 ans L essai contr l par placebo comprenait 71 enfants 55 gar ons 16 filles de 9 15 ans ge moyen 12 38 1 51 ans de petite taille dont 68 ont re u le m dicament l tude Au d part les patients taient principalement en pr pubert ou au d but de la pubert stades I 45 1 et II 46 5 de Tanner Dans cet essai a double insu les patients recevaient des injections sous cutan es d HUMATROPE raison de 0 222 mg kg semaine ou de placebo Le m dicament a I tude a t administr en doses fractionn es 3 fois par semaine jusqu a ce que la vitesse de crois
16. HUMATROPE Page 44 de 60 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Rappold G Blum WE Shavrikova EP Crowe BJ Roathe R Quigley CA Ross JL Niesler B 2006 Genotypes and phenotypes in children with short stature clinical indicators of SHOX haploinsufficiency J Med Genet 2007 44 306 313 Rappold GA Fukami M Niesler B Schiller S Zumkeller W Bettendorf M Heinrich U Vlachopapadoupoulou E Reinehr T Onigata K Ogata T 2002a Deletions of the homeobox gene SHOX Short Stature Homeobox are an important cause of growth failure in children with short stature J Clin Endocrinol Metab 87 1402 1406 Rappold G Ross J Blaschke J and Blum W 2002b Understanding SHOX deficiency and its role in growth disorders a reference guide Oxfordshire UK TMG Health Care Communications Ltd 121 p Shaar CJ Grinnan EL Short WG et al 1986 Hyperglycemic activity in dogs of recombinant DNA derived 20 000 Dalton variant of methionyl human growth hormone Endocrine Research 12 21 35 Rosilio M Carel JC Ecosse E Chaussain JL on behalf of the 0908 Lilly Study Group 2005 Adult height of prepubertal short children born small for gestational age treated with GH Eur J Endocrinol 152 6 835 843 Takala J Ruokonen E Webster NR ef al 1999 Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults New England Journal Med 341 785 792 The Canadian Growth Hormone Advisory Committee 2005 Impact of
17. Troubles endocriniens et m taboliques L age osseux doit tre v rifi p riodiquement au cours de l administration de la somatotrophine Les patients atteints d un d ficit en hormone de croissance secondaire une l sion intracr nienne doivent faire l objet d examens fr quents afin de d celer la progression ou la r currence de la maladie sous jacente Les m decins doivent examiner attentivement et intervalles r guliers les patients trait s par la somatotrophine en r mission d une tumeur intracr nienne ou extracr nienne Tout cas de n oplasie doit tre signal Sant Canada par le m decin traitant Les m decins doivent tre au courant du risque de tumeur ou de r currence d une tumeur ant rieure chez les patients recevant un traitement par la somatotrophine Le traitement doit tre interrompu en cas de nouvelle tumeur ou de signes de r cidive Chez les enfants de petite taille n s petits pour l ge gestationnel il est recommand de d terminer les concentrations d IGF 1 avant l amorce du traitement et de mesurer celles ci r guli rement par la suite Si plusieurs occasions les concentrations d IGF 1 sont sup rieures de plus de 2 carts types comparativement aux concentrations de r f rence pour l ge et l tat pubertaire le rapport IGF 1 IGFBP 3 pourrait alors tre pris en compte pour envisager l ajustement de la dose du m dicament En cas d cedeme persistant ou de
18. chirurgie cardiaque ou abdominale ou des traumatismes accidentels multiples ni chez les patients ayant une insuffisance respiratoire aigu Des tudes cliniques ont montr que de fortes doses de somatotrophine taient associ es une hausse marqu e de la morbidit et de la mortalit chez ces patients voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s Monographie d HUMATROPE Page 4 de 60 La somatotrophine est contre indiqu e chez les patients atteints du syndrome de Prader Willi SPW pr sentant une ob sit grave chez les patients ayant des ant c dents d obstruction des voies a riennes sup rieures ou d apn e du sommeil ou chez ceux souffrant d un trouble respiratoire grave Des morts subites ont t signal es lorsque la somatotrophine a t administr e de tels patients L utilisation d HUMATROPE n est pas indiqu e chez les enfants qui ont un retard de croissance d un SPW confirm g n tiquement voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS IMPORTANTES La somatotrophine ne doit pas tre utilis e pour favoriser la croissance chez les patients p diatriques dont les piphyses sont soud es Le traitement des troubles p diatriques de la croissance par la somatotrophine doit tre interrompu l atteinte d une taille adulte satisfaisante ou lorsque les piphyses sont soud es La somatotrophine ne doit pas tre utilis e ou doit tre interrompue en pr sence de tout signe vident de n oplasi
19. de croissance humaine issue d ADN recombin sont identiques celles de l hormone de croissance humaine d origine hypophysaire Lorsqu une hypophysectomie est pratiqu e chez un rat en p riode de croissance il y a arr t du gain de poids et de taille L activit et la puissance biologique de toutes les pr parations de somatotrophine ont t d termin es lors d un essai de 10 jours men sur des rats ayant subi une hypophysectomie dans le but de mesurer l augmentation de la largeur du cartilage du tibia proximal et le gain pond ral La somatotrophine 6 25 mg rat jour pendant 7 jours administr e par voie sous cutan e a entra n des augmentations de la synth se des prot ines en g n ral et du collag ne au niveau de la peau Bien que la synth se du collag ne ait t augment e de fa on significative la teneur en collag ne s est trouv e r duite et le pourcentage du collag ne total identifi comme tant du collag ne de type III a t r duit de fa on significative chez les rats trait s par la somatotrophine L administration de somatotrophine a entra n une augmentation significative des prot ines en g n ral et des rapports prot ines ADN et ARN ADN dans la peau des rats ayant subi une hypophysectomie Une hausse de ces param tres traduit une augmentation de la synth se des prot ines et de la taille des cellules Les r sultats globaux de ces tudes indiquent que la somatotrophine agissant seule
20. glucocortico des ou celle administr e en situation aigu apr s le d but du traitement par la somatotrophine tant donn que la somatotrophine peut la fois inhiber la 11BHSD 1 et d clencher l activit du CYP3A4 il est essentiel de surveiller avec attention les concentrations s riques de cortisol chez tous les patients recevant en concomitance un glucocortico de et un traitement par la somatotrophine M dicaments La somatotrophine peut augmenter Une surveillance troite est recommand e m tabolis s par les isoenzymes du cytochrome P450 l activit des enzymes h patiques du cytochrome P450 CYP et la clairance de l antipyrine par m diation du CYP3A chez les humains et pourrait entra ner une r duction des concentrations plasmatiques et de l efficacit des m dicaments m tabolis s par les isoenzymes CYP3A comme les st ro des sexuels p ex estrog nes ou contraceptifs oraux la cyclosporine et certains anticonvulsivants lorsque la somatotrophine est administr e en association avec des m dicaments m tabolis s par les enzymes h patiques du cytochrome P450 CYP Insuline et agents antihyperglyc miants Il pourrait se r v ler n cessaire d ajuster les doses d insuline ou d autres agents antihyperglyc miants chez les patients atteints de diab te sucr qui re oivent de la somatotrophine en concomitance Comme la somatotrophine peut entra ner un tat d insulinor
21. growth hormone supplementation on adult height in Turner syndrome results of the Canadian randomized controlled trial J Clin Endocrinol Metab 90 3360 3366 Winegrad AJ Shaw WH Lukens FD et al 1959 Effect of growth hormone in vitro on the metabolism of glucose on rat adipose tissue J Biol Chem 234 1922 1928 Wit JM Rekers Mombarg LTM Cutler GB et al 2005 Growth hormone GH treatment to final height in children with idiopathic short stature evidence for a dose effect J Pediatr 146 45 53 Monographie d HUMATROPE Page 45 de 60 IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR PHUMATROPE en fioles somatotrophine pour injection Ce d pliant est l intention des patients et des soignants Il constitue la troisi me et derni re partie d une monographie de produit publi e la suite de l approbation de la vente au Canada d HUMATROPE Ce d pliant n est qu un r sum et ne contient donc pas tous les renseignements pertinents sur HUMATROPE Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien Veuillez lire ce feuillet attentivement avant de commencer prendre le m dicament m me s il s agit d un renouvellement d ordonnance En effet il est possible que certains l ments aient t modifi s Conservez ce feuillet car vous pourriez avoir besoin de le consulter de nouveau une fois que vous avez commenc
22. l un ou l autre des m dicaments suivants e St ro des tels que des glucocortico des p ex cortisone ou prednisone e M dicaments m tabolis s par certaines enzymes du foie p ex la cyclosporine certains anticonvulsivants et des hormones comme l estrog ne et les contraceptifs oraux e Insuline et agents antihyperglyc miants tant donn qu HUMATROPE peut modifier la fa on dont certaines hormones comme le cortisol et la cortisone sont m tabolis es dans l organisme l activit des glandes surr nales peut diminuer apr s l instauration du traitement par HUMATROPE Dans ces cas une hormonoth rapie substitutive par des glucocortico des devrait tre amorc e Chez le patient qui re oit d j un traitement par un glucocortico de il peut s av rer n cessaire d ajuster la dose du m dicament UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Il faut souvent changer le site d injection afin d aider pr venir la lipoatrophie perte de tissu graisseux sous cutan En r gle g n rale HUMATROPE doit tre inject en soir e ou avant le coucher Dose habituelle Le m decin d terminera la dose d HUMATROPE qui convient le mieux en fonction de vos besoins individuels ou des besoins de votre enfant Utilisez HUMATROPE selon les directives du m decin Instructions pour la reconstitution Reportez vous aux instructions de reconstitution ci jointes Surdosage Un surdosage prolong ou l
23. l aiguille Inscrivez la date de reconstitution sur l tiquette de la fiole et jetez le diluant inutilis Placez la solution reconstitu e d HUMATROPE qui reste au r frig rateur et utilisez la dans les 21 jours Jetez Paiguille ou l aiguille et la seringue apr s usage Monographie d HUMATROPE Page 51 de 60 Comment injecter HUMATROPE 1 Tapotez un peu le point d injection avec les doigts 2 Nettoyez bien la peau avec un tampon imbib d alcool en d crivant un cercle de l int rieur vers l ext rieur 3 Injection sous cutan e Tendez ou pincez la peau entre le pouce et l index e En tenant la seringue perpendiculairement a la peau enfoncez rapidement l aiguille dans toute sa longueur a un angle de 90 e Injectez lentement la solution e Retirez l aiguille rapidement et maintenez une compresse ou un tampon d ouate sur le point d injection Tamponnez pendant plusieurs secondes e Jetez l aiguille ou l aiguille et la seringue apr s usage 4 Injection intramusculaire Tendez bien la peau entre le pouce et l index et le majeur sur une grosse masse musculaire comme la cuisse e En tenant la seringue perpendiculairement la peau enfoncez rapidement l aiguille dans toute sa longueur un angle de 90 e Apres l introduction de l aiguille dans la peau tirez lentement sur le piston Si du sang est aspir dans la seringue retirez l aiguille et jetez la seringue contenant la solution puis pr parez une n
24. min ral osseux a t confirm e par des m thodes d analyse avec r duction des os en cendre Le traitement par la somatotrophine a galement entra n un gain pond ral significatif et une augmentation du Monographie d HUMATROPE Page 41 de 60 contenu d hydroxyproline dans les os Les r sultats signal s corroborent l hypoth se que l hormone de croissance a des effets anaboliques sur le m tabolisme osseux Effet de la somatotrophine sur le transport intestinal du calcium L hormone de croissance influence le transport intestinal du calcium en modifiant le m tabolisme de la vitamine D Du chol calcif rol vitamine D3 a t administr avec ou sans somatotrophine L administration des moments diff rents de la forme inactive de vitamine D3 chol calcif rol et de somatotrophine n a pas eu d effet significatif sur le transport du calcium Toutefois l administration simultan e des deux substances a entra n une hausse significative du transport intestinal du calcium TOXICOLOGIE La toxicit et l innocuit de la somatotrophine ont t tudi es aupr s de 5 esp ces animales apr s injection parent rale unique ou r p t e par voie sous cutan e intramusculaire et intraveineuse Les tudes ont t men es chez des animaux jeunes et sains Des essais in vitro ont t effectu s pour valuer le potentiel de toxicit g n tique de la somatotrophine et d terminer sa compatibilit et cell
25. moyenne de 4 7 ans ont atteint une taille moyenne presque finale de 146 0 6 2 cm n 27 moyenne ET par rapport 142 1 4 8 cm n 19 pour le groupe t moin L analyse de la covariance a r v l qu HUMATROPE permettait une augmentation moyenne de la taille de 5 4 cm p 0 001 Dans l essai GDCI men l insu avec r partition al atoire sur la relation dose effet les patientes trait es chaque semaine par HUMATROPE raison de 0 27 mg kg ou de 0 36 mg kg 3 ou 6 fois par semaine partir d un ge moyen de 11 1 ans et pendant une dur e moyenne de 5 3 ans ont atteint une taille moyenne presque finale de 148 7 6 5 cm n 31 Comparativement aux donn es ant rieures l augmentation moyenne de la taille chez l adulte tait d environ 5 cm L analyse de la covariance inclut des ajustements de la taille initiale d apr s l ge et la taille moyenne des parents Monographie d HUMATROPE Page 34 de 60 Les donn es des essais sur l efficacit d HUMATROPE chez les patientes atteintes du syndrome de Turner sont pr sent es dans le tableau 11 Tableau 11 R sum des donn es sur l efficacit Essai Plan de Nombre de ge du ge du groupe Dur e du Augmentation groupe Pessai patients trait s groupe HUMA estrog nes traitement par de la taille chez par TROPE ans ans HUMATROPE l adulte cm HUMATROPE ans la taille adulte GDCT ECR 27 11 7 13 4 7 5 4 GDCI ERD 31 11 1
26. ou l hormone de croissance humaine de source hypophysaire 1 Croissance tissulaire Monographie d HUMATROPE Page 27 de 60 a Croissance du squelette La somatotrophine stimule la croissance du squelette chez les patients p diatriques d ficitaires en hormone de croissance L augmentation mesurable de la longueur du corps de la taille apr s l administration d HUMATROPE ou de l hormone de croissance humaine de source hypophysaire est le r sultat de l effet de l agent sur les plaques cartilagineuses des os longs Les concentrations s riques d IGF 1 jouent un r le dans la croissance du squelette Elles sont faibles chez les patients p diatriques d ficitaires en hormone de croissance mais augmentent pendant le traitement par HUMATROPE Des hausses des taux s riques moyens de phosphatases alcalines ont galement t observ es b Croissance cellulaire On a tabli que le nombre de cellules du muscle squelettique est moindre chez les patients p diatriques de faible stature d ficitaires en hormone de croissance endog ne par comparaison aux populations p diatriques normales Il a t signal que le traitement par l hormone de croissance humaine de source hypophysaire entra ne une augmentation du nombre et de la taille des cellules musculaires 2 M tabolisme des prot ines La croissance lin aire est partiellement facilit e par une augmentation de la synth se des prot ines cellulaires Une r tention azot
27. s av rer n cessaire d ajuster le traitement antidiab tique voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire e Un traitement par la somatotrophine risque de diminuer la sensibilit l insuline en Monographie d HUMATROPE Page 8 de 60 particulier si la somatotrophine est administr e plus fortes doses chez les patients pr sentant des facteurs de risque de diab te sucr tels que l ob sit le syndrome de Turner ou des ant c dents familiaux de diab te sucr les patients recevant des doses lev es de corticost ro des ainsi que ceux pr sentant une intol rance au glucose ou un diab te sucr pr existant Il est donc possible qu une intol rance au glucose non diagnostiqu e auparavant et un diab te sucr manifeste puissent tre d cel s durant le traitement par la somatotrophine Par cons quent les patients qui re oivent de la somatotrophine doivent tre surveill s afin de d celer des signes de diab te sucr ou d anomalie du m tabolisme des glucides La survenue de diab te de type2 a t signal e chez des enfants et des adultes qui prenaient de la somatotrophine e Chez les patients atteints d hypopituitarisme l hormonoth rapie substitutive standard doit tre surveill e troitement en cas d administration de somatotrophine voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire e La somatotrophine peut accro tre la transformation ex
28. se sont pas am lior s chez les patients ayant un d ficit somatotrope acquis l enfance Tableau 10 Modifications des r sultats du Nottingham Health Profile chez les sujets ayant un d ficit somatotrope acquis l ge adulte br Traitement par nr l ment valu Placebo 6 mois HUMATROPE 6 mois Mobilit physique 3 1 p lt 0 01 Isolement social R actions motionnelles Sommeil Douleur L am lioration est repr sent e par un r sultat n gatif gt Afin de tenir compte des nombreuses analyses des m thodes statistiques ad quates ont t utilis es le seuil de signification requis tait de 0 01 NS non significatif Effet du traitement par HUMATROPE chez les patientes atteintes du syndrome de Turner Un essai ouvert multicentrique long terme avec r partition al atoire et contr l en parall le ainsi qu un essai long terme avec r partition al atoire sur la relation dose effet ont t men s pour valuer l efficacit d HUMATROPE dans le traitement des patientes pr sentant un retard statural en raison du syndrome de Turner Dans l essai a r partition al atoire GDCT un essai comparant en parall le des patientes trait es par HUMATROPE des patientes non trait es par la somatotrophine les patientes trait es par HUMATROPE qui ont re u une dose de 0 3 mg kg semaine administr e 6 fois par semaine partir d un ge moyen de 11 7 ans et pendant une dur e
29. somatotrophine n a pas produit d effet mutag ne et il est peu probable qu elle repr sente un risque g notoxique lors de la chimioth rapie chez l homme Monographie d HUMATROPE Page 43 de 60 R F RENCES 10 11 12 13 Blum Werner F Crowe BJ Quigley Charmian A Jung Heike Cao Dachuang Ross Judith L Braun LeeAnn and Rappold Gudrun for the SHOX Study Group 2007 Growth Hormone Is Effective in Treatment of Short Stature Associated with Short Stature Homeobox Containing Gene Deficiency Two Year Results of a Randomized Controlled Multicenter Trial The Journal of Clinical Endocrinology amp Metabolism 92 1 219 228 Crowe BJ Rekers Mombarg LTM Robling K et al 2006 Effect of growth hormone dose on bone maturation and puberty in children with idiopathic short stature J Clin Endocrinol Metab 91 1 169 175 Evans H M Simpson M E Marx W et al 1943 Bioassay of pituitary growth hormone width of the proximal epiphyseal cartilage of the tibia in hypophysectomized rats J Endocrinology 32 13 16 Finkelstein JD and Schachter D 1962 Active transport of calcium by intestine effects of hypophysectomy and growth hormone Am J Physiol 203 873 880 Frigeri LG Peterson SM and Lewis UJ 1979 The 20 000 Dalton structural variant of human growth hormone lack of some early insulin like effects Biochem Biophys Res Commun 91 778 782 Greenspan FS Li CH Simpson ME and Evans HM 1949 Bioass
30. sous cutan En r gle g n rale HUMATROPE doit tre inject en soir e ou avant le coucher Dose habituelle Le m decin d terminera la dose d HUMATROPE qui convient le mieux en fonction de vos besoins individuels ou des besoins de votre enfant Utilisez HUMATROPE selon les directives du m decin Instructions pour la reconstitution Reportez vous aux instructions de reconstitution ci jointes Surdosage Un surdosage prolong ou l utilisation d HUMATROPE apr s la soudure des plaques de croissance des os longs piphyses soud es peut entra ner des douleurs articulaires et une croissance continue des doigts des orteils du nez des oreilles ou de la m choire Si vous pensez avoir ces sympt mes informez en le m decin Une surdose peut entra ner des modifications du taux de sucre dans le sang et les patients peuvent pr senter des sympt mes d hypoglyc mie faible taux de sucre dans le sang tels des tremblements des tourdissements et des naus es ou encore des sympt mes d hyperglyc mie taux lev de sucre dans le sang comme une envie d uriner ou une soif accrues En cas de surdose communiquez imm diatement avec un professionnel de la sant le service d urgence d un h pital ou le centre antipoison r gional et ce m me en l absence de sympt mes Dose oubli e Communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien si vous avez oubli de prendre une dose EFFETS SEC
31. surveiller r guli rement les concentrations du facteur de croissance insulinomim tique de type 1 IGF 1 et de les maintenir dans la plage des valeurs normales pour l ge et le sexe voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire En comparant avec des patients ayant re u des injections de placebo une augmentation significative de la mortalit a t signal e chez des patients adultes ayant recu des doses lev es de somatotrophine de 5 3 8 0 mg jour atteints d une maladie aigu grave et soign s l unit des soins intensifs en raison de complications apr s une chirurgie c ur ouvert ou une chirurgie abdominale de traumatismes accidentels multiples ou d une insuffisance respiratoire aigu voir CONTRE INDICATIONS L innocuit de la poursuite du traitement substitutif par la somatotrophine pour les indications approuv es n a pas t tablie chez les patients atteints d une maladie aigu grave en concomitance Par cons quent il faut soupeser les bienfaits et les risques possibles de la poursuite du traitement par la somatotrophine chez les patients souffrant d une maladie aigu grave La rotation des points d injection sous cutan e est n cessaire afin de diminuer les risques de lipoatrophie Afin d viter la transmission de maladies les cartouches de somatotrophine HUMATROPE ne doivent pas tre utilis es chez plus d une personne Il est important d expliqu
32. tude d observation GDEC des effets ind sirables non graves survenus au cours du traitement ont t signal s chez 76 des 379 20 enfants qui avaient un diagnostic de petite taille lors de l admission l tude parce qu ils taient n s petits pour leur ge gestationnel qui n avaient jamais re u le traitement et qui avaient t soumis au moins une visite apr s le d but de l tude La majorit de ces effets ind sirables tait des maladies infantiles ou des blessures types dont le lien avec le traitement par HUMATROPE tait improbable Monographie d HUMATROPE Page 21 de 60 Effets ind sirables moins courants survenus au cours des tudes cliniques lt 1 La liste suivante num re les effets ind sirables signal s une fr quence lt 1 dans le cadre des tudes GDGB et GDFC effets que les chercheurs ont indiqu s comme potentiellement associ s au m dicament l tude ou pour lesquels ils n ont donn aucune pr cision comportement anormal dorsalgie augmentation du taux sanguin de thyr ostimuline troubles cardiovasculaires syndrome du canal carpien contusion d me de la paupi re piphysiolyse piphysiolyse f morale sup rieure hyperinsulin mie hypertension anomalie de la glyc mie jeun ecchymose au point d injection h matome au point d injection induration au point d injection douleur au point d injection v sicules au point d injection troubles de l hum
33. valeurs initiales tait similaire sur le plan clinique non inf rieure a celle du groupe DEF diff rence moyenne entre les groupes 0 3 SET IC a 95 SET de 0 4 0 2 En moyenne les changements au SET de la taille survenus depuis le d but jusqu la fin de Il tude de 2 ans taient d un SET de 1 4 et de 1 6 dans les groupes DAI et DEF respectivement Les r sultats portant sur l efficacit tir s de cette tude sont r sum s au tableau 16 Tableau 16 R sultats de l tude GDGB sur le SET de la taille et les variations du SET de la taille entre le d but de l tude et 1 an et 2 ans apr s le traitement par HUMATROPE chez des enfants n s petits pour l ge gestationnel et n ayant pas rattrap leur retard de croissance Groupe DAI Groupe DEF Diff rence entre les Dose initiale de 0 067 mg kg jour groupes 0 035 mg kg jour Moyenne ET DAI et DEF Moyenne ET D but de I tude n 86 n 93 0 0 0 1 3 9 0 6 3 9 0 7 0 2 0 2 Valeur p 0 95 lan n 86 n 93 0 3 0 1 SET de la taille 3 0 0 7 2 7 0 7 0 4 0 2 Changements depuis le d but 0 9 0 4 1 1 0 4 Valeur p lt 0 001 2 ans n 82 4 n 88 0 3 0 1 SET de la taille 2 5 0 8 2 2 0 7 0 4 0 1 Changements depuis le d but 1 4 0 5 1 6 0 5 Valeur p 0 003 DAI dose ajust e individuellement DEF dose lev e fixe ET cart type SET score d cart type
34. 0 5 SET en combinaison avec un taux d IGF 1 sup rieur 0 5 SET Monographie d HUMATROPE Page 20 de 60 Les effets ind sirables signal s une fr quence gt 1 au cours de l tude GDGB sont num r s dans le tableau 4 en ordre d croissant de fr quence par syst me ou appareil de l organisme Tableau 4 Effets ind sirables du m dicament d une fr quence gt 1 durant l tude GDGB DEF DAI Total Classe selon le syst me ou l appareil Terme privil gi N 99 N 94 N 193 n n n Troubles de l oreille et du labyrinthe Vertige 1 1 1 1 2 1 Troubles endocriniens Hypothyro die 2 2 2 2 4 2 Fatigue 2 2 1 1 3 2 Je ea Douleur au point d injection 2 2 1 1 3 2 d me 0 0 2 2 2 1 5 Augmentation de l insulin mie 4 4 3 3 7 4 preuves de laboratoire R duction du C LDL 3 3 1 1 4 2 Douleur aux membres 3 3 6 6 9 5 Troubles de eee locomoteur et du Arihraloje 10 2 2 3 2 tissu conjoncti E Difformit des membres 2 2 0 0 2 1 N oplasmes b nins malins et non 4 pr cis s y compris kystes et polypes Aeyumelanocytiques 2 2 0 0 21 C phal es 9 9 3 3 12 6 Troubles du syst me nerveux Hyperactivit psychomotrice 1 1 3 3 4 2 Troubles psychiatriques Agressivit 1 1 1 1 2 1 ne iratoires thoraciques et Hypertrophie ad no dienne 0 0 3 3 3 2 DAT dose ajust
35. Diff rence des moindres carr s erreur type et intervalle de confiance 95 d apr s le mod le ANCOVA effets fixes traitement et sexe covariables SET de la taille au d but de l tude ge chronologique au d but de l tude ge osseux au d but de l tude et SET de la taille cible moyenne des parents gt Seuls les enfants pour qui on a obtenu les mesures de la taille taient inclus dans les analyses 1 an et 2 ans Dose initiale 0 035 mg kg jour port e apr s 3 mois 0 067 mg kg jour chez 40 patients Posologie augment e chez 11 patients de plus apr s 12 mois de traitement Monographie d HUMATROPE Page 40 de 60 PHARMACOLOGIE D TAILL E Il a t d montr que la somatotrophine hormone de croissance humaine biosynth tique issue d ADN recombin favorise la croissance du squelette et des tissus mous et influence le m tabolisme des glucides des lipides et des prot ines La somatotrophine influence le transport intestinal du calcium en modifiant le m tabolisme de la vitamine D et a un effet anabolique sur le m tabolisme des os Chez les rongeurs la somatotrophine a un effet positif sur le processus de cicatrisation des l sions provoqu es par voie chirurgicale sur toute l paisseur du derme ainsi que sur les br lures provoqu es par la chaleur qui atteignent toute l paisseur du derme Des tudes men es avec la somatotrophine ont tabli que les activit s biologiques de l hormone
36. E PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Si vous d sirez obtenir plus de renseignements adressez vous en premier lieu un professionnel de la sant ou votre pharmacien vous pouvez galement t l phoner Eli Lilly Canada Inc au 1 888 545 5972 ou visitez le site Web www lilly ca L information contenue dans ce document tait jour en date de la derni re r vision figurant ci dessous Pour obtenir les renseignements les plus r cents veuillez consulter notre site Web ou communiquer directement avec nous HUMATROPE et HUMATROPEN sont des marques de commerce d tenues ou utilis es sous licence par Eli Lilly and Company ou l une de ses filiales ou soci t s affili es Ce d pliant a t pr par par Eli Lilly Canada Inc Toronto Ontario MIN 2E8 Derni re r vision 19 ao t 2013 Monographie d HUMATROPE Page 56 de 60 Monographie d HUMATROPE Instructions pour la reconstitution des cartouches d HUMATROPE Piston Triangles noirs Cartouche d Humatrope Seringue de diluant Embout blanc Diluant Capuchon de protection de l aiguille ma Bouchon Utilisez uniquement les l ments de la trousse pour pr parer la cartouche de m dicament Remarque le liquide est incolore Il est repr sent ici en bleu des fins d illustration seulement Page 57 de 60 Pr paration de votre nouvelle cartouche Retirez TOUS les l ments du Saisissez le capuchon de plateau Remar
37. ECOUER La solution obtenue doit tre limpide et sans particules Si la solution est trouble ou si elle contient des particules elle NE DOIT PAS tre inject e Si la solution est limpide la cartouche peut maintenant tre viss e au stylo HumatroPen Les instructions compl tes pour la reconstitution sont fournies dans le d pliant inclus dans l emballage des cartouches d HUMATROPE La seringue de diluant est usage unique seulement Jetez la apr s usage dans un contenant s curitaire r sistant la perforation Les cartouches d HUMATROPE ne doivent tre utilis es qu avec les stylos HumatroPen Une aiguille st rile doit tre utilis e pour chaque injection de somatotrophine Voir le livret d instructions appropri pour conna tre le mode d emploi de chacun des stylos HumatroPen SURDOSAGE Pour le traitement d une surdose soup onn e communiquez avec le centre antipoison de votre r gion Un surdosage aigu pourrait entra ner en premier lieu une hypoglyc mie puis une hyperglyc mie Un surdosage long terme pourrait entra ner des signes et sympt mes de gigantisme ou d acrom galie compatibles avec les effets connus de concentrations excessives d hormone de croissance humaine endog ne voir tableau 7 Doses et sch mas posologiques recommand s MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action Les effets pr sent s ci dessous ont t d montr s avec HUMATROPE somatotrophine
38. HUMATROPE et placebo Il n y a eu aucun cas de diab te sucr Conform ment au mode d action connu de l hormone de croissance les patients trait s par HUMATROPE pr sentaient par rapport au d part des augmentations moyennes des taux s riques d IGF 1 sup rieures aux patients du groupe placebo chaque point d valuation de l tude Toutefois il n y avait pas de diff rence significative entre les groupes HUMATROPE et placebo pour ce qui est de la proportion de patients qui avaient au moins une concentration s rique d IGF 1 de plus de 2 carts types au dessus de la moyenne appropri e pour l ge et le sexe HUMATROPE 9 des 35 patients 26 placebo 7 des 28 patients 25 Il n existe aucune donn e sur les taux d IGF 1 la dose recommand e de 0 37 mg kg semaine Tableau 2 Effets ind sirables non graves cliniquement significatifs li s au traitement de la petite taille idiopathique pr sent s par groupe de traitement aa Groupe de traitement Effets ind sirables HUMATROPE Nombre total de patients 37 31 Scoliose 7 18 9 4 12 9 Otite moyenne 6 16 2 2 6 5 Hyperlipid mie 3 8 1 1 3 2 Gyn comastie 2 5 4 1 3 2 Hypothyro die 0 2 6 5 Douleurs articulaires 0 1 3 2 Douleur la hanche 1 2 7 0 Arthralgie 4 10 8 1 3 2 Arthrose 4 10 8 2 6 5 Myalgie 9 24 3 4 12 9 Hypertension 1 2 7 0 La codification des effets ind sirables a t eff
39. IONS Surveillance et analyses de laboratoire R tention liquidienne Une r tention liquidienne peut se manifester fr quemment chez les adultes au cours d un traitement substitutif par la somatotrophine Les manifestations cliniques de r tention liquidienne sont habituellement passag res et proportionnelles la dose administr e Troubles du syst me immunitaire R actions allergiques localis es Chez les patients trait s par la somatotrophine une rougeur une enflure une douleur une inflammation ou des d mangeaisons risquent de survenir au point d injection voir EFFETS IND SIRABLES La plupart de ces r actions mineures disparaissent habituellement en quelques jours ou en quelques semaines De telles r actions peuvent survenir si l injection n est pas effectu e correctement pr sence d irritants dans les produits nettoyants pour la peau ou mauvaise technique d injection ou si le patient est allergique la somatotrophine ou l un des ingr dients non m dicinaux voir CONTRE INDICATIONS Rarement l administration sous cutan e de la somatotrophine peut entra ner une lipoatrophie ou une lipohypertrophie Une rotation r guli re du point d injection peut aider r duire de telles r actions et m me aider les pr venir Les patients doivent tre avis s de consulter leur m decin s ils remarquent l une ou l autre des manifestations d crites ci dessus Dans de rares cas l arr t du tra
40. MATROPE Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien Veuillez lire ce feuillet attentivement avant de commencer prendre le m dicament m me s il s agit d un renouvellement d ordonnance En effet il est possible que certains l ments aient t modifi s Conservez ce feuillet car vous pourriez avoir besoin de le consulter de nouveau une fois que vous avez commenc votre traitement par HUMATROPE AU SUJET DE CE M DICAMENT Usage du m dicament HUMATROPE est employ pour traiter les enfants et les adolescents qui sont de petite taille ou qui grandissent trop lentement en raison d un tat pathologique comme un d ficit en hormone de croissance un syndrome de Turner une petite taille idiopathique et un d ficit du g ne SHOX short stature homeobox containing gene ou encore qui sont n s petits pour l ge gestationnel HUMATROPE est galement utilis chez certains adultes qui pr sentaient un d ficit en hormone de croissance pendant leur enfance et qui ont toujours ce d ficit la fin de leur croissance ou qui produisent des taux d hormone de croissance insuffisants l ge adulte pour quelque raison que ce soit Action du m dicament HUMATROPE permet d augmenter les taux d hormone de croissance Il stimule la croissance osseuse chez les enfants dont les extr mit s des os ne sont pas durcies piphyses non soud es Chez les adultes
41. MONOGRAPHIE HUMATROPE somatotrophine pour injection Hormone de croissance humaine biosynth tique issue d ADN recombin Fiole de 5 mg Cartouches de 6 12 et 24 mg Poudre lyophilis e st rile et diluant Norme Lilly Stimulant de la croissance ELI LILLY CANADA INC 3650 avenue Danforth 19 ao t 2013 Toronto Ontario MIN 2E8 1 888 545 5972 www lilly ca Date de r vision N de contr le 165627 Monographie d HUMATROPE Page 1 de 60 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT see 3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE se 3 CONTRE INDICATIONS a ne ne tie MAR MA en de as 4 MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS serre 5 EFFETS INDESIRABLES serres 16 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES nee 22 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION nee 24 SORDOS AGE E E A dr ui 27 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE se 27 ENTREPOSAGE ET STABILIT sereine 29 PRESENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT se 30 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ccccccssssssssssssessssssessssssssssesessseseseees 32 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES nn 32 ESSAI CHINIOUBS STE EE er Mt de de 32 PHARMACOLOGIE D TAILL E eee 41 TOXICOLOGIE 2 SE RS CR ne An ur ME lea 42 R F RENCES Sn dE nn MR A Ce A Ne aed 44 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATELUR sssssnmmnnnnre 46 Monographie d HUMATROPE Page 2 de 60 HUMATROPE somatotrophine pour in
42. N GARDE ET PR CAUTIONS Monographie d HUMATROPE Page 53 de 60 Mises en garde et pr cautions importantes Le patient doit tre examin par un m decin sp cialis dans le traitement des d ficits hormonaux et des troubles de croissance pour d terminer si l utilisation d HUMATROPE est s re Une fois la poudre d HUMATROPE dissoute la solution obtenue doit tre aussi limpide que de l eau et ne contenir aucune particule Ce m dicament vous a t prescrit vous seul et vous ne devez le donner personne Il peut tre nuisible d autres m me si ces personnes semblent avoir les m mes sympt mes que vous L injection d un m dicament au m me point pendant une longue p riode peut entra ner une perte de tissu graisseux sous cutan Il est donc important de changer continuellement les points d injection le m decin ou le personnel infirmier peut vous expliquer comment faire Avant d utiliser HUMATROPE le m decin ou le soignant doit savoir si le patient e pr sente une tumeur c r brale active ou toute autre tumeur qu elle soit b nigne ou canc reuse Toutefois le m decin peut prescrire HUMATROPE si le patient a d ja eu une tumeur c r brale et que celle ci ne n cessite plus de traitement Le patient doit subir r guli rement des examens m dicaux pour s assurer que la tumeur n est pas r apparue ou qu elle n a pas progress e a surv cu un cancer infantile
43. ONDAIRES ET MESURES PRENDRE Certaines personnes peuvent tre allergiques au diluant liquide qui doit tre m lang la poudre HUMATROPE Informez votre m decin de toute douleur ou rougeur apparaissant au point d injection il en va de m me si une enflure se manifeste Des r actions allergiques plus graves quoique rares peuvent survenir Consultez imm diatement un m decin si vous ou votre enfant prouvez soudainement de la difficult respirer accompagn e d une enflure des mains des pieds ou du visage Les enfants trait s par HUMATROPE peuvent pr senter un risque accru de pancr atite inflammation du pancr as Si votre enfant ressent des douleurs abdominales graves communiquez avec votre m decin Il est galement important de v rifier le taux de sucre dans le sang si le patient est atteint de diab te ou pr sente des ant c dents familiaux de diab te HUMATROPE peut nuire au traitement par l organisme des sucres pr sents dans les aliments et les boissons Il est donc possible que le m decin v rifie la quantit de sucre pr sente dans l urine ou le sang HUMATROPE peut galement modifier la quantit d hormone thyro dienne pr sente dans votre sang Vous devez donc passer des tests valuant votre fonction thyroidienne de temps autre L efficacit d HUMATROPE pourrait tre r duite si votre glande thyro de ne fonctionne pas comme il se doit Si votre enfant commence boit
44. Pen contiennent 6 mg 12 mg ou 24 mg de somatotrophine pour injection Elles contiennent galement du mannitol de la glycine et du phosphate de sodium dibasique De l acide phosphorique ou de l hydroxyde de sodium ont pu tre ajout s au moment de la fabrication pour ajuster le pH Les cartouches sont offertes en emballage combin avec une seringue contenant 3 15 mL de diluant Le diluant pour les cartouches de 6 mg renferme de l eau pour injection 0 3 de m ta cr sol comme agent de conservation et 1 7 de glyc rine Le diluant pour les cartouches de 12 mg et de 24 mg renferme de l eau pour injection 0 3 de m ta cr sol et 0 29 de glyc rine La glyc rine est ajout e au diluant pour modifier la pression osmotique effective des solutions reconstitu es Les solutions reconstitu es ont un pH d environ 7 5 Monographie d HUMATROPE Page 30 de 60 Tableau 8 Pr sentation et conditionnement d HUMATROPE Emballages combin s Pr sentation HUMATROPE Diluant Fiole ams pal Cartouche 6 mg a utiliser avec le 12 mg aE stylo HumatroPen 24 mg Les dispositifs d injection HumatroPen sont offerts s par ment avec leur manuel d utilisation respectif Monographie d HUMATROPE Page 31 de 60 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMA CEUTIQUES Substance m dicamenteuse La somatotrophine hormone de croissance humaine recombin e rhGH est une hormone polypep
45. a t men e afin d valuer les effets HUMATROPE sur la fonction reproductrice voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res Femmes enceintes Sensibilit Sensibilit au diluant m ta cr sol ou glyc rine e Fn cas de sensibilit connue au diluant utilis avec HUMATROPE ou chez les patients qui montrent une sensibilit au m ta cr sol ou la glyc rine HUMATROPE ne doit pas tre Monographie d HUMATROPE Page 11 de 60 reconstitu avec le diluant fourni voir CONTRE INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Reconstitution et pr cautions particuli res e Dans les cas seulement o une sensibilit au diluant fourni est pr sente ou se manifeste HUMATROPE en fioles peut tre reconstitu avec de l eau st rile pour injection USP Une fois la solution reconstitu e avec de l eau st rile pour injection elle doit tre conserv e au r frig rateur une temp rature de 2 8 C et utilis e dans les 24 heures HUMATROPE en cartouches doit tre reconstitu SEULEMENT avec le diluant fourni Les patients qui ont des r actions allergiques HUMATROPE en cartouches doivent abandonner l utilisation de ce produit Renseignements destin s aux patients Les patients ainsi que leurs parents ou soignants doivent tre inform s des bienfaits et inconv nients possibles du traitement par HUMATROPE notamment des effets secondaires possibles Les patients doivent galement recevoir les in
46. afin de d celer toute volution de la scoliose Les enfants trait s par la somatotrophine peuvent pr senter un risque accru de pancr atite par rapport aux adultes trait s par ce m dicament Bien que rare la pancr atite doit tre envisag e chez les enfants trait s par la somatotrophine qui pr sentent des douleurs abdominales voir EFFETS INDESIRABLES Une partie du gain de taille obtenu au moyen du traitement par la somatotrophine peut tre perdue si le traitement est arr t avant atteinte de la taille finale Syndrome de Turner Voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Anomalies cong nitales Petite taille idiopathique Les autres causes m dicales ou les autres traitements qui pourraient expliquer le trouble de croissance doivent tre cart s avant d amorcer le traitement par HUMATROPE chez les enfants pr sentant une petite taille idiopathique Le Monographie d HUMATROPE Page 12 de 60 traitement par HUMATROPE de la petite taille idiopathique ne doit tre prescrit qu aux patients dont les piphyses ne sont pas soud es Il doit tre pris en charge par des m decins qui ont une connaissance ad quate de la petite taille idiopathique et des profils d efficacit et d innocuit d HUMATROPE Patients n s petits pour l ge gestationnel Chez les enfants de petite taille n s petits pour l ge gestationnel les autres causes m dicales ou les autres traitements qui pourraient expliquer le trouble de cro
47. analyses de laboratoire e Le traitement par la somatotrophine doit tre interrompu si un patient pr sente des signes d obstruction des voies a riennes sup rieures y compris l apparition des premiers signes ou l aggravation de la ronchopathie ou d apn e du sommeil ce patient doit alors tre trait pour l obstruction ou l apn e e Tous les patients atteints du SPW trait s par la somatotrophine doivent galement faire l objet d une ma trise pond rale efficace et tre surveill s afin de d celer les signes d une infection respiratoire laquelle doit tre diagnostiqu e d s que possible et trait e nergiquement voir CONTRE INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire Syndrome de Turner e Les patientes ayant un syndrome de Turner peuvent pr senter plus de risques d hypertension intracr nienne Par cons quent une valuation des signes et des sympt mes d hypertension intracr nienne doit tre effectu e et le cas ch ant cette affection doit tre trait e avant de commencer l administration de somatotrophine e Ces patientes doivent tre examin es attentivement afin de d celer tout signe d otite moyenne ou autre trouble de l oreille avant et pendant le traitement par la somatotrophine car elles pr sentent un risque accru de troubles de l oreille et de l audition voir EFFETS IND SIRABLES e Les patientes atteintes du syndrome de Turner so
48. ant d j t trait s par une hormone de croissance n 52 Chaque patient tait son propre t moin pour ce qui est de la vitesse de croissance staturale avant et apr s le traitement Les patients ont recu 0 18 mg kg semaine d HUMATROPE par injections sous cutan es ou intramusculaires de 3 7 fois par semaine Dans les trois groupes une l vation significative p lt 0 001 du taux de croissance a t Monographie d HUMATROPE Page 32 de 60 observ e 1 3 et 6 mois par rapport au taux de croissance avant le traitement Les donn es sur l acc l ration de la croissance staturale de la p riode pr c dant le traitement la derni re visite du patient figurent dans le tableau 9 Tableau 9 Taux de croissance moyen cm an au d but de l tude avant le traitement et la derni re visite ge moyen au Vitesse de croissance staturale moyenne d but de l tude cm ann e ans Avant le traitement Derni re visite Patients am ricains et canadiens n ayant jamais t trait s n 158 32 ae net Patients non nord am ricains n ayant jamais t trait s n 29 oe af LE Patients ayant d j t trait s 123 3 34 8 74 n 52 Effet du traitement par HUMATROPE chez les adultes ayant un d ficit somatotrope Deux essais multicentriques sur le d ficit somatotrope acquis l ge adulte n 98 et deux essais sur le d ficit somatotrope acquis l enfance n 67 ont
49. apparition d une scoliose ou une volution de ce trouble pr existant peut se produire chez les enfants qui connaissent une croissance rapide Puisque la somatotrophine augmente la vitesse de croissance il convient de proc der un d pistage de la scoliose avant le traitement Chez les patients trait s par cette hormone et ayant des ant c dents de scoliose une surveillance troite s impose afin de d celer toute volution de la scoliose e L piphysiolyse f morale sup rieure peut se manifester plus souvent chez les patients qui ont un trouble endocrinien incluant le d ficit somatotrope acquis l enfance le syndrome de Turner et l hypothyro die ou chez les patients qui pr sentent une croissance rapide Tout enfant qui commence boiter ou qui se plaint d une douleur la hanche ou au genou pendant la prise de somatotrophine doit se soumettre une valuation minutieuse voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire Insuffisance r nale h patique biliaire ou pancr atique e Le traitement par la somatotrophine doit tre interrompu au moment d une greffe de rein et pendant 1 an apr s l intervention voir CONTRE INDICATIONS Il pourrait s av rer n cessaire d ajuster les doses de somatotrophine chez les patients atteints d une insuffisance r nale h patique biliaire ou pancr atique 2 Etudes sur la reproduction e Aucune tude appropri e et bien contr l e n
50. ation Patients p diatriques 0 18 mg kg semaine SC Fractionner en doses gales prises ayant un d ficit l quivalent d une dose e 3 fois semaine tous les 2 jours OU somatotrope quotidienne de e 6 ou 7 fois semaine OU 0 026 mg kg jour e tous les jours Maximum 0 3 mg kg semaine l quivalent d une dose quotidienne de 0 043 mg kg jour Patients adultes ayant Traitement initial SC Modifier la posologie un d ficit somatotrope ne doit pas d passer e effets ind sirables le vieillissement du 0 006 mg kg jour patient ou une prise de poids excessive peut n cessiter la diminution de la dose Maximum e pour le maintien des taux d IGF 1 en 0 0125 mg kg jour dessous de la limite sup rieure de la normale en fonction de l ge et du sexe Patientes atteintes du Maximum SC Fractionner en doses gales prises syndrome de Turner 0 375 mg kg semaine e tous les jours OU l quivalent d une dose e 3 fois semaine tous les 2 jours quotidienne ne d passant pas 0 054 mg kg jour Patients ayant une SC Fractionner en doses gales prises petite taille NAS 6 ou 7 fois semaine idiopathique 0 37 mg kg semaine l quivalent d une dose quotidienne de 0 053 mg kg jour Patients ayant un SC Fractionner en doses gales prises d ficit du g ne SHOX mg ks semaine 6 ou 7 fois semaine ten l quivalent d une dose quotidienne de 0 050 mg kg jour Patients n s petits SC Fractionner en doses gales prises pour l g
51. ay of hypophyseal growth hormone the tibia test Endocrinology 45 455 463 Hollander DM Devereux DF Marafino BJ and Hoppe H 1984 Increased wound breaking strength in rats following treatment with synthetic human growth hormone Surgical Forum 35 612 614 Leschek EW Rose SR Yanovski JA et al 2004 Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature a randomized double blind placebo controlled trial J Clin Endocrinol Metab 89 7 3140 3148 Mardh G and Lindberg A 1995 Growth hormone replacement therapy in adult Hypopituitary patients with growth hormone deficiency Combined clinical safety data from clinical trials in 665 patients Endocrinology and Metabolism Vol 2 B 11 16 Marx W Simpson ME and Evans HM 1942 Bioassay of the growth hormone of the anterior pituitary Endocrinology 30 1 10 Parlow AF Wilhelmi AE and Reichert LE 1965 Further studies on the fractionation of human pituitary glands Endocrinology 77 1126 1134 Quigley CA Crowe BJ Anglin DG Chipman JJ and the US Turner Syndrome Study Group 2002 Growth hormone and low dose estrogen in Turner syndrome results of a United States multi center trial to near final height J Clin Endocrinol Metab 87 2033 2041 Quigley CA Gill AM Crowe BJ et al 2005 Safety of growth hormone treatment in pediatric patients with idiopathic short stature J Clin Endocrinol Metab 90 9 5188 5196 Monographie d
52. ayant un d ficit du gene SHOX sans d ficit somatotrope Au total 52 patients 24 garcons 28 filles ayant un d ficit du gene SHOX g s de 3 0 12 3 ans ont t r partis au hasard dans l un des groupes suivants groupe HUMATROPE 27 patients ge moyen 7 3 2 1 ans ou un groupe t moin ne recevant pas de traitement 25 patients ge moyen 7 5 2 7 ans Afin de d terminer la comparabilit des effets du traitement entre les patients ayant un d ficit du g ne SHOX et les patientes atteintes du syndrome de Turner le troisi me groupe consistait en 26 patientes atteintes du syndrome de Turner g es de 4 5 11 8 ans ge moyen 7 5 1 9 ans et trait es par HUMATROPE Tous les patients taient pr pub res au moment de l admission l tude Les patients des groupes HUMATROPE recevaient des injections sous cutan es quotidiennes de 0 05 mg kg Les patients du groupe ne recevant pas de traitement n avaient pas d injections Chez les patients ayant un d ficit du gene SHOX trait s par HUMATROPE la vitesse de croissance au cours de la premi re ann e tait significativement sup rieure celle des patients n ayant pas re u de traitement 8 7 cm an vs 5 2 cm an p lt 0 001 analyse principale de l efficacit et elle tait semblable la vitesse de croissance au cours de la premi re ann e chez les patientes atteintes du syndrome de Turner trait es par HUMATROPE 8 7 cm an vs 8 9 cm an diff rence moyenne de
53. ce au glucose la glyc mie doit faire l objet d une surveillance troite pendant le traitement par HUMATROPE Des cas de leuc mie ont t signal s chez un nombre restreint de patients p diatriques trait s par l hormone de croissance soit de source hypophysaire soit des produits d hormones de croissance synth tiques somatrem et somatotrophine Le lien entre la leuc mie et le traitement par l hormone de croissance s il en est un demeure incertain Une scoliose pr existante courbure de la colonne peut voluer chez les enfants qui pr sentent une croissance rapide HUMATROPE n a pas sembl augmenter la manifestation de la scoliose Chez le patient atteint d hypopituitarisme recevant une hormonoth rapie substitutive standard le m decin doit surveiller avec attention l administration concomitante de l hormonoth rapie et du traitement par HUMATROPE Monographie d HUMATROPE Page 47 de 60 Chez un patient n petit pour l ge gestationnel pr sentant un trouble de croissance associ ce faible poids les taux de sucre et d insuline dans le sang doivent tre v rifi s avant de commencer le traitement puis intervalles r guliers pendant le traitement Les patients g s de plus de 65 ans peuvent pr senter une plus grande sensibilit HUMATROPE et avoir besoin d une dose plus faible du m dicament INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Le m decin doit tre inform de la prise de
54. contr l par placebo Essai sur la relation dose effet avec administration de avec administration de la dose la dose 6 fois par semaine 3 fois par semaine Placebo HUMATROPE HUMATROPE HUMATROPE HUMATROPE et 0 22 mg kg 0 24 mg kg 0 24 0 37 mg kg n 10 n 22 n 13 n 13 0 37 mg kg n 13 TF TP au d part 0 7 2 2 6 7 7 2 Moyenne en cm 3 6 2 3 0 4 3 9 4 1 9 2 4 6 9 8 IC 95 IC intervalle de confiance TF taille finale TP taille pr vue Dose hebdomadaire totale Effet du traitement par HUMATROPE chez les patients ayant un d ficit du gene SHOX Le d ficit du g ne SHOX peut tre d la suppression d une copie du g ne SHOX short stature homeobox containing gene ou a une mutation dans ou hors d une copie du g ne SHOX qui alt re la production ou la fonction de la prot ine SHOX Le g ne SHOX est situ dans la r gion pseudoautosomique du chromosome X Une haploinsuffisance du g ne SHOX cause une petite taille analogue a celle observ e chez les patientes atteintes du syndrome de Turner puisqu il manque aussi celles ci une copie du g ne SHOX du fait de l absence du second chromosome sexuel ou de l alt ration de la structure de ce dernier Une tude contr l e ouverte r partition al atoire et 3 volets a t men e durant 2 ans afin d valuer l efficacit d HUMATROPE dans le traitement de la petite taille chez les enfants
55. e alors qu elle est plut t de 3 8 et de 4 9 heures lorsque la somatotrophine est administr e par voie sous cutan e et intramusculaire respectivement La plus longue demi vie observ e apr s l administration par voie sous cutan e et intramusculaire est due une plus lente absorption de la somatotrophine au site d injection Elimination L excr tion urinaire d HUMATROPE inchang n a pas t mesur e De petites quantit s de somatotrophine ont t d cel es dans l urine de patients p diatriques apr s un traitement substitutif ENTREPOSAGE ET STABILITE Avant reconstitution Les fioles et les cartouches d HUMATROPE somatotrophine pour emploi avec le stylo HumatroPen ainsi que le diluant pour HUMATROPE sont stables quand ils sont conserv s au r frig rateur une temp rature de 2 8 C viter de congeler le diluant pour HUMATROPE Les dates de p remption sont indiqu es sur les tiquettes Monographie d HUMATROPE Page 29 de 60 Apr s reconstitution Quand elles sont reconstitu es avec le diluant fourni et conserv es entre 2 et 8 C e Les fioles d HUMATROPE sont stables pour une p riode allant jusqu 21 jours e Les cartouches d HUMATROPE pour emploi avec le stylo HumatroPen sont stables pour une p riode allant jusqu 28 jours e Il faut viter de congeler les fioles et les cartouches d HUMATROPE reconstitu es Si les fioles d HUMATROPE sont reconstitu es avec de l eau st rile pour i
56. e notamment une tumeur intracr nienne Le traitement antitumoral doit tre men terme et les signes de r mission doivent tre vidents avant d instaurer le traitement par la somatotrophine Les patients doivent se soumettre des examens fr quents afin de d celer la progression ou la r currence de l affection sous jacente Tout signe probant de r currence de la croissance tumorale dicte l arr t de l administration de la somatotrophine voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Carcinogen se et mutagen se La somatotrophine ne doit pas tre administr e des patients qui pr sentent une r tinopathie diab tique prolif rante en phase volutive ou une r tinopathie diab tique non prolif rante grave En cas de sensibilit connue au m ta cr sol ou la glyc rine HUMATROPE ne doit pas tre reconstitu avec le diluant fourni Si une sensibilit au diluant fourni se manifeste HUMATROPE en fioles peut tre reconstitu avec de l eau st rile pour injection USP voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Sensibilit et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Reconstitution et pr cautions particuli res Au moment d une transplantation r nale le traitement par la somatotrophine doit tre arr t voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Insuffisance r nale h patique biliaire ou pancr atique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes e Le traitement par HUMATROPE doit se faire sou
57. e Ma an F 6 ou 7 fois semaine gestationnel Do mg kg semaine l quivalent d une dose quotidienne ne d passant pas 0 067 mg kg jour T est recommand d instaurer le traitement des doses plus lev es de somatotrophine p ex 0 067 mg kg jour en particulier chez les enfants de tr s petite taille soit un SET de la taille lt 3 ou les enfants pub res plus vieux Une r duction de la dose p ex 0 035 mg kg jour doit tre envisag e si on observe un rattrapage important de la croissance au cours des premi res ann es du traitement Pour ce qui est des enfants plus jeunes environ lt 4 ans qui pr sentent un retard de croissance d au fait qu ils sont n s petits pour l ge gestationnel mais dont le retard statural est moins marqu soit des SET de la taille de 2 3 au d part il faut envisager d instaurer le traitement une dose plus faible p ex 0 035 mg kg jour puis de ajuster au besoin Abr viations SC sous cutan e SET score d cart type g ne SHOX short stature homeobox containing gene Il est recommand de surveiller r guli rement les concentrations d IGF 1 et de les maintenir dans la plage des valeurs normales pour l ge et le sexe Si les concentrations d IGF 1 exc dent les valeurs normales il faut envisager une r duction de la dose Monographie d HUMATROPE Page 25 de 60 Administration HUMATROPE doit tre administr par v
58. e a t gravement malade apr s une chirurgie importante ou apr s le traitement de plusieurs blessures caus es par un accident ou s il a subitement de graves troubles respiratoires e est atteint de diab te l administration d HUMATROPE n cessite parfois l ajustement de la dose d insuline e ades ant c dents familiaux de diab te un membre de la famille du patient est atteint de diab te e prend un m dicament de type st ro de glucocortico de comme de la cortisone ou de la prednisone car ces m dicaments peuvent r duire l efficacit du traitement par HUMATROPE ou parce qu il faut peut tre une dose plus lev e de st ro des lorsque HUMATROPE est pris en m me temps e prend un m dicament m tabolis par certaines enzymes du foie p ex de la cyclosporine certains anticonvulsivants et des hormones comme l estrog ne et les contraceptifs oraux car le traitement par HUMATROPE pourrait r duire leur efficacit e souffre de douleurs abdominales en particulier s il s agit d un enfant e s il s agit d une femme est enceinte pr voit le devenir ou allaite e est atteint d hypothyro die faible taux d hormone thyro dienne car HUMATROPE peut r duire les taux d hormone thyro dienne Dans ce cas il peut tre n cessaire de modifier la dose d hormone thyro dienne e pr sente un grave mal de t te des maux de t te fr quents des troubles de la vue des vomissements ou
59. e d montr e par une baisse de l excr tion d azote dans l urine et de l azote ur ique du s rum suit l instauration du traitement par l hormone de croissance humaine de source hypophysaire Le traitement par HUMATROPE entra ne une baisse similaire de l azote ur ique du s rum 3 M tabolisme des glucides Les patients p diatriques atteints d hypopituitarisme pr sentent parfois une hypoglyc mie jeun qui se r sorbe avec le traitement par HUMATROPE Des doses lev es de somatotrophine peuvent modifier la tol rance au glucose Les patientes atteintes d un syndrome de Turner qui ne sont pas trait es pr sentent une incidence plus lev e d intol rance au glucose L administration de somatotrophine a des adultes en bonne sant ou a des patientes atteintes d un syndrome de Turner a entrain une augmentation des taux s riques moyens d insuline jeun et apr s les repas bien que les valeurs moyennes soient rest es dans les limites de la normale tout comme les taux moyens de glucose jeun et apr s les repas et ceux d h moglobine glyqu e 4 M tabolisme des lipides Chez les patients ayant un d ficit somatotrope l administration long terme d hormone de croissance humaine de source hypophysaire a entrain une mobilisation des lipides une baisse des r serves lipidiques de l organisme et une augmentation des acides gras dans le plasma 5 M tabolisme des min raux L hormone de croissa
60. e des diluants utilis s pour son injection avec le sang entier Etudes de toxicit aigu Des tudes ont t effectu es avec des doses uniques de somatotrophine administr es par voie sous cutan e et intraveineuse des souris des rats des chiens et des singes rh sus Les souris et les rats ont re u une dose unique sous cutan e ou intraveineuse de 12 5 mg kg de poids corporel Cette dose repr sente environ 200 fois la dose clinique quotidienne pr vue pour l homme dans le traitement du nanisme Ces animaux semblaient normaux dans les 2 heures suivant l administration Tableau 17 tudes de toxicit aigu Esp ce Animaux Dur e de Voie d administration Dose Signes de toxicit M F l tude mg kg jours Rat 50 50 14 SC 12 5 Aucun Rat 40 40 14 IV 12 5 Aucun Souris 40 40 14 SC 12 5 Aucun Souris 40 40 14 IV 12 5 Faiblesse des jambes Chien 6 6 14 IV 0 125 Pas d effets sur la PA perfusion rapide 1 25 la FC ou la FR 3 125 Singe 4 4 14 SC 6 25 Aucun F femelle FC fr quence cardiaque FR fr quence respiratoire IV intraveineuse M m le PA pression art rielle SC sous cutan e tudes de toxicit subaigu La somatotrophine a t administr e tous les jours pendant 30 jours par voie intraveineuse et sous cutan e des doses de 0 125 de 0 625 et de 3 125 mg kg Aucun d c s ni changement toxicologique significatif li au traitem
61. e individuellement 0 035 0 067 mg kg jour DEF dose lev e fixe 0 067 mg kg jour N nombre total de personnes dans le groupe de traitement n nombre de personnes qui ont signal l effet Termes choisis par le chercheur et d signant les effets associ s au m dicament l tude chez au moins 1 patient Dans l tude 0908 30 participants sur 35 86 ont signal des effets ind sirables survenus au cours du traitement En raison de l envergure de l tude tous les effets ind sirables ont t signal s une fr quence gt 1 Les effets ind sirables non graves le plus fr quemment signal s durant le traitement taient la survenue de maladies infantiles types telles que la rhinopharyngite 29 et la bronchite la gastro ent rite la grippe et les vomissements 14 pour chaque effet ind sirable Une gyn comastie a t signal e chez 13 des sujets de sexe masculin De plus les effets ind sirables suivants ont t signal s chez des patients participant l tude arthralgie c phal es douleur au point d injection et pyrexie chez 11 des patients asth nie toux ecz ma pharyngite douleur pharyngolaryng e et rhinite chez 9 des patients appendicite infection de l oreille hyperthermie hypothyro die entorse articulaire ad nopathie trach ite et trach obronchite chez 6 des patients Aucun patient n a d abandonner l tude en raison d effets ind sirables Dans l
62. ectu e l aide du dictionnaire MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities un dictionnaire m dical des activit s de r glementation Les effets ind sirables observ s durant l tude sur la relation dose effet 239 patients trait s pendant 2 ans n ont pas montr de tendance indiquant un effet de la dose de la somatotrophine Parmi les groupes HUMATROPE la glyc mie jeun moyenne l h moglobine glyqu e moyenne et les fr quences des glyc mies jeun lev es taient semblables Un patient a pr sent des anomalies du m tabolisme des glucides intol rance au glucose et HbA l g rement lev e qui se sont r sorb es l arr t du traitement Monographie d HUMATROPE Page 18 de 60 Parmi les patients des essais cliniques 5 d entre eux ont abandonn en raison des effets ind sirables Lors de l tude contr l e par placebo un patient s est retir apr s 19 semaines de traitement par HUMATROPE la suite du diagnostic d une maladie de Hodgkin au stade 3B Sur la base de donn es cliniques et radiographiques et de r sultats d preuves de laboratoire il a par la suite t d termin qu une forme subclinique de la maladie de Hodgkin tait probablement pr sente au moment de l admission l tude Un des patients du groupe placebo a abandonn l tude la suite d une blessure accidentelle Au cours de l tude sur la relation dose effet un patient s est retir de l
63. enir dans la plage des valeurs normales pour l ge et le sexe voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS G n ralit s Il faut valuer les patients atteints du syndrome de Prader Willi afin de d celer des signes d obstruction des voies a riennes sup rieures et d apn e du sommeil avant d instaurer un traitement par la somatotrophine Le traitement par la somatotrophine doit tre interrompu si un patient pr sente des signes d obstruction des voies a riennes sup rieures y compris l apparition des premiers signes ou l aggravation de la ronchopathie ou d apn e du sommeil Tous les patients atteints du SPW trait s par la somatotrophine doivent galement faire l objet d une ma trise pond rale efficace et tre surveill s afin de d celer les signes d une infection respiratoire laquelle doit tre diagnostiqu e d s que possible et trait e nergiquement voir CONTRE INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Anomalies cong nitales Les patientes atteintes du syndrome de Turner doivent tre examin es attentivement afin de d celer tout signe d otite moyenne ou autre trouble de l oreille avant et pendant le traitement par la somatotrophine car elles pr sentent un risque accru de troubles de l oreille et de l audition voir EFFETS IND SIRABLES Ces m mes patientes sont expos es aux maladies cardiovasculaires p ex hypertension accident vasculaire c r bral ainsi que dilatation an vrisme et d
64. ent n a t observ pour ce qui est des signes cliniques Monographie d HUMATROPE Page 42 de 60 des param tres h matologiques des donn es biochimiques de l analyse d urine et du poids des organes Des singes rh sus ont re u quotidiennement de la somatotrophine par voie intramusculaire pendant 5 semaines des doses de 0 125 de 0 375 et de 1 25 mg kg jusqu 20 fois la dose clinique quotidienne pr vue pour l homme Tous les singes ont surv cu et aucune anomalie li e au traitement n a t observ e pour ce qui est des signes cliniques du poids corporel de la consommation alimentaire des param tres h matologiques et de l analyse d urine On n a pas not la pr sence d anticorps s opposant la somatotrophine ou tout l ment polypeptidique d E coli qui aurait pu tre produit au cours du processus de synth se de l hormone par technologie de recombinaison de l ADN Par contre quand les singes ont t trait s par Vhormone de croissance m thionylique dans des conditions d tudes similaires la pr sence d anticorps anti hormone de croissance a t constat e Etudes de reproduction Les tudes habituelles de reproduction et de t ratologie chez les animaux de laboratoire n ont pas t men es sur la somatotrophine L utilit de ces tudes reste discutable dans la mesure o le compos est identique l hormone de croissance humaine tudes de toxicit g n tique La
65. entant l activit du CYP3A4 la somatotrophine a le potentiel de diminuer les concentrations s riques de cortisol tant donn que la somatotrophine peut la fois inhiber la 11BHSD 1 enzyme n cessaire la production du cortisol et d clencher l activit du CYP3A4 enzyme participant a la d gradation du cortisol il est essentiel de surveiller avec attention les concentrations s riques du cortisol chez tous les patients recevant en concomitance un glucocorticoide et un traitement par la somatotrophine Par suite de ses effets sur les enzymes participant au m tabolisme du cortisol le traitement par la somatotrophine peut r v ler un hypoadr nalisme central secondaire non diagnostiqu ant rieurement ce qui peut n cessiter un traitement substitutif par des glucocorticoides De plus les patients recevant des glucocorticoides pour traiter un hypoadr nalisme diagnostiqu ant rieurement primaire ou secondaire peuvent avoir besoin d un ajustement de la dose d entretien ou de celle administr e en situation aigu apr s l instauration du traitement par la somatotrophine Ce besoin d ajuster le traitement peut se r v ler particuli rement important chez les patients trait s par l ac tate de cortisone et la prednisone puisque la transformation de ces m dicaments en leurs m tabolites biologiquement actifs d pend de l activit de la Monographie d HUMATROPE Page 9 de 60 11BHSD 1 voir MISES EN GARDE ET PRECAUT
66. er consultez un m decin HUMATROPE peut causer une hypertension intracr nienne augmentation de la pression l int rieur du cr ne Appelez un m decin en cas de grave mal de t te ou de mal de t te persistant ou si les maux de t te sont de plus en plus fr quents ou si des troubles de la vue des naus es envie de vomir ou des vomissements surviennent Les autres effets secondaires possibles comprennent maux de t te douleurs musculaires ou articulaires dans les hanches ou les genoux enflure associ e des picotements dans les mains faiblesse hypertension rarement essoufflement et apn e du sommeil arr t de la respiration pendant le sommeil Si les maux de t te sont graves ou fr quents et qu ils s accompagnent de naus es ou de troubles de la vue informez en imm diatement le m decin Monographie d HUMATROPE Page 55 de 60 Chez les patientes atteintes du syndrome de Turner le traitement par HUMATROPE peut accro tre la fr quence d j lev e d infections de l oreille Consultez votre m decin si vous pensez que votre enfant a une infection de l oreille Cette liste d effets secondaires n est pas exhaustive Si vous pr sentez une aggravation d un effet ou si vous remarquez tout effet inattendu au cours du traitement par HUMATROPE veuillez communiquer avec votre m decin ou un professionnel de la sant COMMENT CONSERVER CE M DICAMENT Avant la reconstitution le m lange C
67. er aux patients et aux soignants la fa on appropri e d utiliser le m dicament Les patients doivent tre inform s des bienfaits et risques possibles du traitement et il faut leur recommander de communiquer avec leur m decin s ils manifestent des effets secondaires ou un malaise pendant leur traitement par la somatotrophine voir Renseignements destin s aux patients et PARTIE II RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR L administration concomitante de glucocortico des des doses supraphysiologiques peut inhiber la r ponse la somatotrophine La posologie du traitement substitutif par glucocorticoides doit tre ajust e soigneusement chez les enfants qui re oivent ce traitement en concomitance avec la somatotrophine afin de pr venir l hypocortisolisme et un exc s de glucocortico des s accompagnant d un effet inhibiteur sur la croissance voir INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Carcinogen se et mutagen se Aucune tude long terme n a t men e chez l animal pour d terminer le pouvoir carcinog ne Monographie d HUMATROPE Page 6 de 60 de la somatotrophine Aucune donn e probante ne confirme l existence d un pouvoir mutag ne induit par la somatotrophine Des cas de leuc mie ont t signal s chez un petit nombre de patients ayant t trait s par l hormone de croissance y compris l hormone de croissance de source hypophysaire et celle issue d ADN recombi
68. es dans les hanches ou les genoux enflure associ e des picotements dans les mains faiblesse hypertension rarement essoufflement et apn e du sommeil arr t de la respiration pendant le Monographie d HUMATROPE Page 48 de 60 sommeil Si les maux de t te sont graves ou fr quents et qu ils s accompagnent de naus es ou de troubles de la vue informez en imm diatement le m decin Chez les patientes atteintes du syndrome de Turner le traitement par HUMATROPE peut accro tre la fr quence d j lev e d infections de l oreille Consultez votre m decin si vous pensez que votre enfant a une infection de l oreille Cette liste d effets secondaires n est pas exhaustive Si vous pr sentez une aggravation d un effet ou si vous remarquez tout effet inattendu au cours du traitement par HUMATROPE veuillez communiquer avec votre m decin ou un professionnel de la sant COMMENT CONSERVER CE M DICAMENT Avant la reconstitution le m lange Conserver les fioles et le diluant au r frig rateur une temp rature de 2 8 C de 36 46 F Apr s la reconstitution le m lange Les fioles reconstitu es avec le diluant peuvent tre conserv es au r frig rateur une temp rature de 2 8 C de 36 46 F et DOIVENT tre utilis es dans les 21 JOURS qui suivent NE PAS congeler Les fioles reconstitu es avec de l eau st rile pour injection USP doivent tre utilis es imm diateme
69. es effets ind sirables de la somatotrophine il est recommand d envisager dans leur cas l administration d une dose de d part moins forte qui sera ensuite augment e par de plus petits paliers Par ailleurs les personnes ob ses sont plus susceptibles d avoir des effets ind sirables si leur sch ma posologique est calcul en fonction du poids Une dose de d part plus faible peut tre n cessaire chez les patients ob ses Estrog nes oraux tant donn que les estrog nes oraux peuvent diminuer la r ponse de PIGE 1 s rique au traitement par la somatotrophine les filles et les femmes sous estrog noth rapie substitutive peuvent avoir besoin de doses plus lev es d HUMATROPE Posologie recommand e et ajustement posologique Le sch ma posologique d HUMATROPE somatotrophine doit tre adapt selon les besoins du patient et selon l affection pour laquelle il re oit un traitement et doit tre d termin sous la direction d un m decin exp riment dans la prise en charge des troubles de croissance et des patients atteints d un d ficit somatotrope voir tableau 7 Les cliniciens doivent surveiller troitement les effets sur la croissance chez tous les enfants et ajuster la dose d HUMATROPE au besoin Monographie d HUMATROPE Page 24 de 60 Tableau 7 Doses et sch mas posologiques recommand s d7 HUMATROPE Indication Dose recommand e Voie Commentaires mg kg de poids corporel d administr
70. es plus courants taient les tumeurs intracr niennes en particulier les m ningiomes Toutefois chez les survivants un cancer infantile aucune augmentation du risque de r currence du cancer primaire n a t signal e chez les patients trait s par la somatotrophine Anomalies cong nitales Syndrome de Prader Willi SPW e Lilly n a pas tudi l emploi de la somatotrophine chez des patients atteints du SPW en cons quence l utilisation d HUMATROPE n est pas indiqu e chez de tels patients en l absence d un diagnostic de d ficit en hormone de croissance e Des cas d apn e du sommeil et des d c s ont t signal s apr s l instauration du traitement par la somatotrophine chez des enfants atteints du SPW qui pr sentaient au moins un des facteurs de risque suivants e ob sit grave e ant c dents d obstruction des voies a riennes sup rieures ou d apn e du sommeil e infection respiratoire ind termin e c d non diagnostiqu e ant rieurement ou dont les sympt mes sont l gers Les hommes pr sentant au moins un de ces facteurs de risque pourraient courir un plus grand risque que les femmes e Il faut valuer les patients atteints du SPW afin de d celer des signes d obstruction des voies a riennes sup rieures et d apn e du sommeil avant d instaurer un traitement par la Monographie d HUMATROPE Page 7 de 60 somatotrophine voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et
71. essif de n vi 0 0 0 2 7 4 Scoliose 0 0 0 1 3 7 Tous les effets taient sans gravit gt Les effets n ont t inclus que s ils ont t signal s par un plus grand nombre de patients sous HUMATROPE que de patients non trait s Pourcentage calcul pour les patients de sexe masculin seulement 1 12 Patients n s petits pour l ge gestationnel L innocuit du traitement par HUMATROPE chez les enfants n s petits pour l ge gestationnel a t valu e dans le cadre de 2 tudes cliniques tude GDGB et tude 0908 et d une tude d observation tude GDFC voir ESSAIS CLINIQUES Effets d HUMATROPE chez les enfants n s petits pour l ge gestationnel Au cours de l tude GDGB r alis e en mode ouvert et r partition al atoire 4 patients ont interrompu leur traitement en raison d effets ind sirables 3 patients du groupe recevant une dose lev e fixe DEF 0 067 mg kg jour 1 patient cause d une anomalie de la glyc mie jeun 1 cause de troubles de l humeur et 1 cause de douleurs aux membres et 1 patient du groupe recevant une dose ajust e individuellement DAI d abord de 0 035 mg kg jour puis port e 0 067 mg kg jour hyalinose segmentaire et focale avec syndrome n phrotique Dans le tableau 4 figurent les effets ind sirables possibles et probables associ s HUMATROPE Les c phal es taient l effet ind sirable le plus fr quemment si
72. et jetables Les seringues doivent tre suffisamment petites pour que la dose prescrite puisse tre aspir e avec une certaine pr cision Si l injection intramusculaire est envisag e l aiguille doit tre suffisamment longue habituellement 1 pouce 2 5 cm ou plus pour que l injection atteigne la couche musculaire Monographie d HUMATROPE Page 26 de 60 En cas de sensibilit au diluant fourni HUMATROPE en fioles peut tre dissous avec de l eau st rile pour injection USP Lorsque le m dicament est reconstitu avec de l eau st rile pour injection USP la solution doit tre utilis e imm diatement et la portion inutilis e doit tre jet e Bien que cela ne soit pas recommand la solution peut tre gard e au r frig rateur 2 8 C mais elle doit tre utilis e dans les 24 heures Cartouches d HUMATROPE Chaque cartouche d HUMATROPE utiliser avec le stylo HumatroPen doit tre reconstitu e avec le diluant dans la seringue Pour reconstituer fixez la cartouche la seringue pr remplie de diluant selon les instructions fournies dans la trousse de la cartouche d HUMATROPE et injectez lentement tout le contenu de la seringue pr remplie de diluant dans la cartouche L aiguille de la seringue de diluant dirige le jet contre la paroi de la cartouche Apr s reconstitution m langez doucement le contenu de la cartouche en la retournant 10 fois jusqu a ce que le contenu soit compl tement dissous NE PAS S
73. et les enfants pr sentant un d ficit en hormone de croissance il stimule la croissance musculaire et r duit la masse adipeuse Circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Le traitement ne doit pas tre instaur e pour stimuler la croissance osseuse chez les enfants si l extr mit des os longs est durcie piphyses soud es le traitement doit tre arr t lorsque la taille adulte est atteinte une r valuation en vue de v rifier si le patient pr sente toujours un d ficit en hormone de croissance permettra de d terminer si la poursuite du traitement par HUMATROPE une dose plus faible serait b n fique e chez les patients pr sentant des signes de cancer actif cancer r cemment diagnostiqu ou r cidive e chez les patients ayant une maladie grave due une chirurgie cardiaque ou abdominale ou chez les patients ayant r cemment subi un accident grave ou pr sentant une insuffisance respiratoire aigu faible taux d oxyg ne dans le sang ou taux lev de dioxyde de carbone dans le sang e chez les patients pr sentant un syndrome de Prader Willi qui sont tr s ob ses ou qui ont des troubles respiratoires graves des rapports ont fait tat de d c s chez des enfants atteints du syndrome de Prader Willi qui taient trait s par l hormone de croissance et qui pr sentaient au moins un des facteurs de risque suivants ob sit grave probl mes respiratoires rhumes ou infections pu
74. eur masse musculaire nervosit d me p riorbital pubert pr coce pubert hypertrophie amygdalienne diab te sucr de type 2 et troubles de la vue En raison de l envergure de l tude 0908 n 35 aucun effet ind sirable n a t signal une fr quence lt 1 Effets ind sirables post commercialisation En plus des effets ind sirables signal s lors des tudes cliniques du tableau 1 les effets ind sirables indiqu s dans le tableau 5 ont t signal s au cours d tudes post commercialisation Tableau 5 Effets ind sirables signal s au cours d tudes post commercialisation pr sent s par syst me de l organisme Syst me de l organisme Effets ind sirables Fr quence Respiratoire Dyspn e gt 1 et lt 10 adultes Apn e du sommeil gt 1 et lt 10 adultes Vasculaire Hypertension gt 1 et lt 10 adultes M tabolique Diab te sucr de type 2 gt 0 1 et lt 1 enfants Les cas de diab te sucr de type 2 chez les adultes ont t signal s de fa on spontan e INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Les interactions m dicamenteuses possibles sont num r es dans le tableau suivant tableau 6 Monographie d HUMATROPE Page 22 de 60 Tableau 6 Interactions m dicament m dicament tablies ou possibles avec HUMATROPE somatotrophine Classe th rapeutique Effets Commentaires cliniques
75. gnal effet pour lequel une l g re relation dose effet a t sugg r e DEF 9 DAI 3 Aucun nouveau cas manifeste de diab te sucr n a t observ aucun enfant n a re u de traitement contre Vhyperglyc mie et la glyc mie jeun n a jamais d pass 7 mmol L durant l tude Toutefois 6 enfants 4 du groupe DEF et 2 du groupe DAI dont la dose a t augment e de 0 035 mg kg jour 0 067 mg kg jour l un 3 mois et l autre 1 an ont pr sent une anomalie de la glyc mie jeun 2 ans Deux de ces 6 enfants ont galement pr sent une anomalie de la glyc mie jeun au cours de l tude dont un a t oblig d interrompre le traitement par HUMATROPE apr s 15 mois Une augmentation l g rement proportionnelle la dose des taux s riques d IGF 1 moyens a t observ e les valeurs demeurant dans la plage de r f rence Il est noter qu la fin de l tude de 20 25 des enfants selon les groupes de traitement pour lesquels les taux en fin d tude avaient t obtenus affichaient des valeurs s riques d IGF 1 qui d passaient la limite sup rieure de la normale pour l ge et le sexe au del de 2 SET Il a fallu r duire la dose de somatotrophine chez 8 enfants du groupe recevant la DEF et 2 enfants du groupe recevant la DAI en raison de concentrations d IGF 1 lev es au del de 2 5 SET ou encore lorsque les concentrations d IGFBP 3 taient inf rieures
76. gnificatives ont t observ es chez les sujets trait s par HUMATROPE du groupe du d ficit somatotrope acquis l ge adulte comparativement aux patients du groupe placebo Des r sultats semblables ont t not s chez les patients ayant un d ficit somatotrope acquis l enfance Les changements significatifs de la masse maigre chez l adulte et l enfant et ceux de la masse adipeuse chez l enfant se sont maintenus pendant les 18 mois de traitement Une baisse de courte dur e 3 premiers mois du taux de cholest rol total a t observ e bien que les changements ne se soient pas maintenus Les faibles taux de C HDL observ s au d but de l tude 31 0 mg dL 0 803 mM pour le d ficit somatotrope acquis l ge adulte et de 33 9 mg dL 0 878 mM pour celui acquis l enfance se sont toutefois normalis s la fin des 18 mois de traitement une variation de 13 7 mg dL 0 354 mM pour le d ficit somatotrope acquis l ge adulte et de Monographie d HUMATROPE Page 33 de 60 11 1 mg dL 0 287 mM pour celui acquis l enfance p lt 0 001 pour la variation au sein d un m me groupe Par rapport au placebo le traitement par HUMATROPE chez les patients ayant un d ficit somatotrope acquis l ge adulte a entra n une am lioration significative pour 2 des 6 l ments du Nottingham Health Profile soit la mobilit physique et l isolement social tableau 10 Les r sultats du Nottingham Health Profile ne
77. ible poids les taux de sucre et d insuline dans le sang doivent tre v rifi s avant de Monographie d HUMATROPE Page 54 de 60 commencer le traitement puis intervalles r guliers pendant le traitement Les patients g s de plus de 65 ans peuvent pr senter une plus grande sensibilit HUMATROPE et avoir besoin d une dose plus faible du m dicament INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Le m decin doit tre inform de la prise de l un ou l autre des m dicaments suivants e St ro des tels que des glucocorticoides p ex cortisone ou prednisone e M dicaments m tabolis s par certaines enzymes du foie p ex la cyclosporine certains anticonvulsivants et des hormones comme l estrog ne et les contraceptifs oraux e Insuline et agents antihyperglyc miants tant donn qu HUMATROPE peut modifier la fa on dont certaines hormones comme le cortisol et la cortisone sont m tabolis es dans l organisme l activit des glandes surr nales peut diminuer apr s l instauration du traitement par HUMATROPE Dans ces cas une hormonoth rapie substitutive par des glucocortico des devrait tre amorc e Chez le patient qui re oit d j un traitement par un glucocortico de il peut s av rer n cessaire d ajuster la dose du m dicament UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Il faut souvent changer le site d injection afin d aider pr venir la lipoatrophie perte de tissu graisseux
78. ients du diluant le liquide qui doit tre m lang la poudre HUMATROPE HUMATROPE en fioles mais pas en cartouches peut tre reconstitu avec de l eau st rile pour injection USP Consultez la section Comment conserver ce m dicament pour plus de d tails ce sujet Si la patiente atteinte d un syndrome de Turner pr sente une infection de l oreille ou des maux de t te le m decin doit en tre inform Si le patient pr sente un d ficit en hormone de croissance et est galement atteint du syndrome de Prader Willi une maladie g n tique le m decin doit examiner le patient pour d celer des probl mes respiratoires et des infections des voies a riennes avant de commencer le traitement par HUMATROPE particuli rement si ce patient a un exc s de poids a d j eu des probl mes respiratoires graves surtout au cours du sommeil ou s il a d j souffert d une infection des poumons ou des voies a riennes Si au cours du traitement le patient manifeste des signes voquant des troubles respiratoires ronflement le m decin doit interrompre le traitement et d terminer la cause du probl me Le traitement par HUMATROPE peut modifier les taux de sucre dans le sang glyc mie Le m decin doit v rifier r guli rement la glyc mie d un patient recevant un traitement par HUMATROPE particuli rement en pr sence de facteurs de risque de diab te Chez les patients atteints de diab te ou d intol ran
79. irer accompagn e d une enflure des mains des pieds ou du visage Les enfants trait s par HUMATROPE peuvent pr senter un risque accru de pancr atite inflammation du pancr as Si votre enfant ressent des douleurs abdominales graves communiquez avec votre m decin Il est galement important de v rifier le taux de sucre dans le sang si le patient est atteint de diab te ou pr sente des ant c dents familiaux de diab te HUMATROPE peut nuire au traitement par l organisme des sucres pr sents dans les aliments et les boissons Il est donc possible que le m decin v rifie la quantit de sucre pr sente dans l urine ou le sang HUMATROPE peut galement modifier la quantit d hormone thyro dienne pr sente dans votre sang Vous devez donc passer des tests valuant votre fonction thyroidienne de temps autre L efficacit d HUMATROPE pourrait tre r duite si votre glande thyroide ne fonctionne pas comme il se doit Si votre enfant commence 4 boiter consultez un m decin HUMATROPE peut causer une hypertension intracr nienne augmentation de la pression l int rieur du cr ne Appelez un m decin en cas de grave mal de t te ou de mal de t te persistant ou si les maux de t te sont de plus en plus fr quents ou si des troubles de la vue des naus es envie de vomir ou des vomissements surviennent Les autres effets secondaires possibles comprennent maux de t te douleurs musculaires ou articulair
80. issance doivent tre cart s avant d amorcer le traitement par la somatotrophine HUMATROPE Chez ces enfants l exp rience est limit e en pr sence du syndrome de Silver Russell il en va de m me pour les cas o le traitement est amorc juste avant le d but de la pubert Chez les enfants de petite taille n s petits pour l ge gestationnel il est recommand de d terminer les concentrations d IGF 1 avant l amorce du traitement et de mesurer celles ci r guli rement par la suite Si plusieurs occasions les concentrations d IGF 1 sont sup rieures de plus de 2 carts types comparativement aux concentrations de r f rence pour l ge et l tat pubertaire le rapport IGF 1 IGFBP 3 pourrait alors tre pris en compte pour envisager ajustement de la dose du m dicament Patients adultes Le d ficit somatotrope des sujets ayant t trait s pendant l enfance par la somatotrophine et dont les piphyses sont soud es doit tre r valu selon les crit res indiqu s la section INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE et ce avant la poursuite du traitement par la somatotrophine aux doses r duites recommand es pour l adulte Les donn es sur le traitement prolong chez l adulte sont limit es Des effets ind sirables comme l d me p riph rique la myalgie l arthralgie et la paresth sie ont t signal s pendant des tudes post commercialisation voir EFFETS INDESIRABLES Le d ficit e
81. issection aortiques et doivent faire l objet d un suivi troit afin de d celer tout signe d apparition ou d aggravation de ces affections avant et pendant le traitement par la somatotrophine Les patientes atteintes du syndrome de Turner ont un risque inh rent lev de pr senter une affection auto immune de la thyro de Un contr le p riodique de la fonction thyro dienne doit donc tre effectu et un traitement appropri instaur voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Troubles endocriniens et m taboliques Monographie d HUMATROPE Page 14 de 60 Comme la somatotrophine peut entra ner un tat d insulinor sistance il faut surveiller troitement les patients qui re oivent de la somatotrophine pour d celer tout signe probant d intol rance au glucose voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Troubles endocriniens et m taboliques Chez les patients atteints d hypopituitarisme l hormonoth rapie substitutive standard doit tre surveill e troitement en cas d administration de somatotrophine voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Troubles endocriniens et m taboliques tant donn qu un traitement inad quat de l hypothyro die pourrait emp cher une r ponse optimale la somatotrophine il faut valuer la fonction thyro dienne avant de commencer le traitement par la somatotrophine et la surveiller r guli rement au moins une fois par ann e durant le traitement voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS
82. itement par la somatotrophine peut s av rer n cessaire en raison des r actions au point d injection R actions allergiques g n ralis es Comme pour toute autre prot ine des r actions allergiques localis es ou g n ralis es peuvent survenir Les parents ou les patients doivent tre avertis de la possibilit de telles r actions et de la n cessit de consulter promptement un m decin dans ce cas Ces r actions se caract risent notamment par une ruption cutan e g n ralis e avec prurit de l essoufflement une respiration sifflante un d me de Quincke et une chute de la pression art rielle voir EFFETS IND SIRABLES Dans les cas graves d allergie g n ralis e dont les r actions anaphylactiques le pronostic vital peut tre menac voir CONTRE INDICATIONS En pr sence d une r action allergique ou d une hypersensibilit grave il faut arr ter imm diatement le traitement par la somatotrophine et instaurer les mesures th rapeutiques appropri es Production d anticorps Un faible pourcentage de patients trait s par la somatotrophine peuvent produire des anticorps pendant leur traitement ce qui pourrait r duire leur r ponse th rapeutique voir EFFETS IND SIRABLES Les patients ayant d j manifest une r action allergique d autres produits base de somatotrophine risquent de manifester une r action allergique HUMATROPE Monographie d HUMATROPE Page 10 de 60 Hypertensi
83. jection PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Pr sentation et teneur Ingr dients non m dicinaux d administration cliniquement importants Sous cutan e Poudre lyophilis e st rile en Fourni avec un diluant qui contient fiole 5 mg du m ta cr sol et de la glyc rine cartouches 6 mg 12 mg 24 mg Pour obtenir la liste compl te voir la section PRESENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT DESCRIPTION HUMATROPE somatotrophine est une hormone polypeptidique issue d ADN recombin La s quence d acides amin s est identique celle observ e dans l hormone de croissance humaine de source hypophysaire HUMATROPE est synth tis dans une souche d E coli modifi e par l addition du g ne pour la production d hormone de croissance humaine INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE Patients p diatriques D ficit en hormone de croissance HUMATROPE somatotrophine est indiqu dans le traitement a long terme des patients p diatriques pr sentant un retard de croissance d une s cr tion insuffisante de l hormone de croissance endog ne et dont les piphyses ne sont pas soud es Syndrome de Turner HUMATROPE est indiqu dans le traitement de la petite taille chez les patientes atteintes d un syndrome de Turner et dont les piphyses ne sont pas soud es Petite taille idiopathique HUMATROPE est indiqu dans le traitement
84. lmonaires Le traitement ne doit pas tre commenc e chez les patients pr sentant une allergie connue la somatotrophine la substance active d HUMATROPE a tout ingr dient contenu dans la poudre ou le diluant voir la liste ci dessous e chez les patients qui ont subi une greffe de rein jusqu 1 an apr s l op ration e chez les patients atteints de r tinopathie diab tique une complication du diab te survenant la suite de l sions aux vaisseaux sanguins des tissus du fond de l il sensibles la lumi re r tine Ingr dient m dicinal Somatotrophine hormone de croissance humaine recombin e Ingr dients non m dicinaux importants La poudre HUMATROPE contient de la somatotrophine lyophilis e du phosphate de sodium dibasique de la glycine et du mannitol Le diluant solution pour dissoudre la poudre de somatotrophine renferme du m ta cr sol et de la glyc rine Il est possible que de l acide phosphorique ou de l hydroxyde de sodium aient t ajout s l tape de la fabrication du m dicament dans le but d quilibrer l acidit du liquide Pr sentation HUMATROPE est offert en Fiole fiole de 5 mg avec fiole de 5 mL de diluant Cartouches cartouches de 6 12 ou 24 mg chacune avec une fiole de 3 15 mL de diluant Pour injecter le m dicament contenu dans les cartouches d HUMATROPE vous devez utiliser un stylo HumatroPen Ces stylos sont offerts s par ment MISES E
85. n somatrem et somatotrophine Les sp cialistes ne peuvent conclure partir des donn es probantes actuelles que le traitement par l hormone de croissance est responsable des cas de leuc mie observ s La n oplasie est un risque potentiel du traitement par HUMATROPE Le m decin traitant doit signaler la Direction g n rale des produits de sant et des aliments DGPSA tout cas de n oplasie Tumeurs pr existantes ou d ficit en hormone de croissance secondaire une tumeur intracr nienne Les patients qui ont des tumeurs pr existantes ou un d ficit en hormone de croissance secondaire une tumeur intracr nienne doivent faire l objet d examens r guliers afin de d celer la progression ou la r currence de la maladie sous jacente e Chez les patients p diatriques les donn es cliniques ont montr qu il n y a aucun lien entre le traitement par la somatotrophine et la r currence des tumeurs du syst me nerveux central SNC e Chez les adultes l existence d un lien entre le traitement par la somatotrophine et la r currence des tumeurs du SNC est inconnue Deuxi me tumeur chez les patients ayant surv cu un cancer infantile Un risque accru de survenue d une deuxi me tumeur b nigne ou maligne a t signal chez les survivants de cancer infantile trait s par la somatotrophine Chez les patients ayant t trait s par irradiation du cr ne pour leur premier n oplasme les n oplasmes secondaires l
86. n 11 Moyenne Moyenne ET Moyenne ET IC 95 SET de la taille au d part 2 7 0 6 2 75 0 6 SO 0 77 SET de la TPD 2 1 0 7 2 3 0 8 SO 0 53 SET de la taille finale 1 8 0 8 2 3 0 6 0 51 0 10 0 92 0 017 SET de la TF SET de la taille 0 9 0 7 0 4 0 2 0 51 0 04 0 97 0 034 au d part SET de la TF SET de la TPD 0 3 0 6 0 1 0 6 0 46 0 02 0 89 0 43 Pour la population ayant atteint la taille finale P Une comparaison entre groupes a t effectu e utilisant une analyse de covariance avec le SET de la TPD comme covariable L effet du traitement est exprim par une moyenne des moindres carr s IC 95 Un patient trait par placebo n a pas t inclus dans l analyse car sa radiographie indiquant l ge osseux au d part n tait pas disponible ET cart type IC intervalle de confiance SET score d cart type SO sans objet TF taille finale TPD taille pr vue au d part L tude sur la relation dose effet portait sur 239 patients p diatriques 158 gar ons 81 filles g s de 5 15 ans ge moyen de 9 8 2 3 ans Les caract ristiques moyennes au d part comprenaient un SET de la taille de 3 21 0 70 un SET de la taille adulte pr vue de 2 63 1 08 et un SET de la vitesse de croissance de 1 09 1 15 Tous les patients sauf 3 taient au stade I de Tanner pr pubert Les patients ont t r partis au hasard dans l un des 3 gr
87. n hormone de croissance chez l adulte est un trouble qui dure toute la vie et doit tre trait en cons quence L exp rience est limit e chez les patients g s de plus de 60 ans Apr s une valuation des donn es provenant d essais cliniques d tudes men es post commercialisation et de rapports non sollicit s 1l a t tabli que le syndrome du canal carpien survenait plus souvent chez les patients g s de plus de 40 ans que chez les patients plus jeunes Dans pr s de la moiti des cas signal s la dose de somatotrophine maximale recommand e avait t d pass e et chez la plupart des patients l effet a disparu soit spontan ment soit apr s la r duction de la dose l interruption temporaire ou l arr t du traitement Il ne faut pas d passer la dose maximale recommand e Femmes enceintes Aucune tude ad quate et bien contr l e n a t men e sur le traitement par HUMATROPE chez des femmes enceintes Comme l innocuit d HUMATROPE n a pas t tablie chez cette population on ne sait pas si HUMATROPE peut causer du tort au f tus s il est administr une femme enceinte HUMATROPE ne doit tre administr des femmes enceintes que si les bienfaits escompt s l emportent clairement sur les risques possibles et le traitement doit se faire sous supervision m dicale Il faut conseiller aux patientes de consulter leur m decin si elles sont enceintes ou si elles envisagent de le devenir
88. n moyenne plage 3 12 ans ont t r partis au hasard pour recevoir soit une dose fixe 0 067 mg kg jour 67 ug kg jour quivalant a 0 47 mg kg semaine soit une DAI et ils ont re u au moins 1 dose du m dicament l tude La dose initiale d HUMATROPE pour le groupe DAI tait de 0 035 mg kg jour 35 ug kg jour quivalant 0 25 mg kg semaine La dose a t augment e 0 067 mg kg jour chez les patients dont l augmentation de la taille pr vue apr s 1 an atteignait apr s 3 mois un SET de la taille lt 0 75 n 40 ou dont l augmentation de la taille av r e apr s 1 an atteignait un SET de la taille lt 0 75 n 11 Les patients dont la dose avait t augment e apr s 3 mois avaient environ 2 ans de plus au d but de l tude que les patients dont la dose plus faible avait t maintenue comparativement celle des gar ons la dose d une proportion plus importante de filles a t augment e 58 vs 43 Les donn es sur l efficacit du m dicament apr s 1 an disponibles pour 179 patients DEF n 93 DAI n 86 ont d montr que le sch ma DAI tait statistiquement non inf rieur au sch ma DEF M me si dans le groupe DAI l augmentation moyenne de la taille apr s 1 an tait statistiquement inf rieure l augmentation observ e dans le groupe DEF l tude a tout de m me atteint son principal objectif en d montrant que augmentation du SET de la taille dans le groupe DAI par rapport aux
89. naissance inf rieurs 2 carts types ET et n ayant pas rattrap leur retard de croissance 2 4 ans plus tard Patients adultes HUMATROPE est indiqu dans le traitement substitutif de l hormone de croissance endog ne chez les adultes pr sentant un d ficit somatotrope qui r pondent l un ou l autre des deux crit res suivants 1 D ficit acquis l ge adulte Les patients doivent avoir un d ficit somatotrope soit seul soit accompagn d autres d ficits hormonaux hypopituitarisme et ce d ficit doit tre secondaire une pathologie hypophysaire ou hypothalamique une chirurgie une radioth rapie ou un traumatisme ou 2 D ficit acquis pendant l enfance Les patients qui avaient un d ficit en hormone de croissance pendant l enfance d des causes cong nitales g n tiques acquises ou idiopathiques Une preuve de stimulation de l hormone de croissance appropri e est habituellement n cessaire pour confirmer le diagnostic de d ficit en hormone de croissance l ge adulte dans les deux groupes Toutefois une preuve de confirmation peut ne pas tre n cessaire chez les patients ayant un d ficit somatotrope cong nital g n tique ou des d ficits hypophysaires multiples dus des maladies organiques CONTRE INDICATIONS Un traitement par la somatotrophine ne doit pas tre instaur chez les patients ayant une maladie aigu grave due des complications apr s une
90. nce humaine de source hypophysaire entraine la r tention du sodium du potassium et du phosphore Une augmentation des taux s riques de phosphate inorganique a t observ e chez les patients ayant un d ficit somatotrope trait s par HUMATROPE ou par l hormone de croissance humaine de source hypophysaire Les taux s riques de calcium ne sont pas modifi s de fa on significative chez les patients trait s soit par hormone de croissance humaine de source hypophysaire soit par HUMATROPE Monographie d HUMATROPE Page 28 de 60 HUMATROPE stimule la croissance lin aire chez les patients p diatriques dont le taux d hormone de croissance endog ne est insuffisant ou qui accusent un retard statural en raison du syndrome de Turner dont la petite taille est idiopathique qui ont un d ficit du g ne SHOX ou qui sont n s petits pour leur ge gestationnel et n ont pas rattrap leur retard de croissance L administration d HUMATROPE des patients p diatriques ayant un d ficit somatotrope ou des patientes ayant le syndrome de Turner entra ne des augmentations de la vitesse de croissance et de la concentration d IGF 1 similaires celles observ es pendant le traitement par l hormone de croissance humaine de source hypophysaire Au cours d essais cliniques contr l s par placebo l administration du traitement substitutif des adultes ayant un d ficit somatotrope a donn lieu a une normalisation des taux de C HDL ainsi qu
91. nements les plus r cents veuillez consulter notre site Web ou communiquer avec nous directement HUMATROPE et HUMATROPEN sont des marques de commerce d tenues ou utilis es sous licence par Eli Lilly and Company ou l une de ses filiales ou soci t s affili es Ce d pliant a t pr par par Eli Lilly Canada Inc Toronto Ontario MIN 2E8 Derni re r vision 19 ao t 2013 Monographie d HUMATROPE Page 60 de 60
92. njection USP elles doivent tre utilis es imm diatement apr s la reconstitution Bien que cela ne soit pas recommand la solution peut tre gard e au r frig rateur 2 8 C mais elle doit tre utilis e dans les 24 heures Jeter toute portion inutilis e Lumi re Conserver abri de la lumi re PR SENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT HUMATROPE somatotrophine est une poudre lyophilis e st rile blanche d hormone de croissance humaine recombin e rhGH hautement purifi e Ce produit est con u pour l administration sous cutan e ou intramusculaire apr s reconstitution avec le diluant fourni HUMATROPE est offert en fioles et en cartouches tableau 8 Fioles d HUMATROPE Les fioles d HUMATROPE contiennent 5 mg de somatotrophine pour injection du mannitol de la glycine et du phosphate de sodium dibasique De l acide phosphorique ou de l hydroxyde de sodium ont pu tre ajout s pour ajuster le pH Les fioles d HUMATROPE sont offertes en emballage combin avec une fiole de diluant Le diluant pour HUMATROPE renferme de l eau pour injection 1 7 de glyc rine et 0 3 de m ta cr sol comme agent de conservation A une concentration de 2 mg d HUMATROPE par mL de diluant l ajout de 1 7 de glyc rine rend le produit reconstitu pratiquement isotonique Les solutions reconstitu es ont un pH d environ 7 5 Cartouches d HUMATROPE Les cartouches d HUMATROPE utiliser avec le stylo Humatro
93. nnel de la sant ou votre pharmacien vous pouvez galement t l phoner Eli Lilly Canada Inc au 1 888 545 5972 ou visitez le site Web www lilly ca L information contenue dans ce document tait jour en date de la derni re r vision figurant ci dessous Pour obtenir les renseignements les plus r cents veuillez consulter notre site Web ou communiquer directement avec nous HUMATROPE et HUMATROPEN sont des marques de commerce d tenues ou utilis es sous licence par Eli Lilly and Company ou l une de ses filiales ou soci t s affili es Ce d pliant a t pr par par Eli Lilly Canada Inc Toronto Ontario MIN 2E8 Derni re r vision 19 ao t 2013 Monographie d HUMATROPE Page 49 de 60 IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT Instructions pour la reconstitution des fioles d HUMATROPE Ne reconstituez pas ne dissolvez pas le m dicament ni ne l injectez tant que votre m decin ne vous a pas bien appris la technique appropri e Suivez la technique aseptique montr e par le m decin Jetez les seringues et ou les aiguilles apr s chaque utilisation HUMATROPE doit tre conserv au r frig rateur une temp rature de 2 8 C de 36 46 F avant et apr s reconstitution et utilis dans les 21 JOURS suivant sa reconstitution NE PAS congeler Comment reconstituer le contenu de la fiole d HUMATROPE Reconstituez HUMATROPE uniquement avec le diluant pour HUMATROPE N utilisez pas d a
94. nt a la suite de l sions aux vaisseaux sanguins des tissus du fond de I ceil sensibles la lumi re r tine Ingr dient m dicinal Somatotrophine hormone de croissance humaine recombin e Ingr dients non m dicinaux importants La poudre HUMATROPE contient de la somatotrophine lyophilis e du phosphate de sodium dibasique de la glycine et du mannitol Le diluant solution pour dissoudre la poudre de somatotrophine renferme du m ta cr sol et de la glyc rine Il est possible que de l acide phosphorique ou de l hydroxyde de sodium aient t ajout s l tape de la fabrication du m dicament dans le but d quilibrer l acidit du liquide Pr sentation HUMATROPE est offert en Fiole fiole de 5 mg avec fiole de 5 mL de diluant Cartouches cartouches de 6 12 ou 24 mg chacune avec une fiole de 3 15 mL de diluant Pour injecter le m dicament contenu dans les cartouches d HUMATROPE vous devez utiliser un stylo HumatroPen Ces stylos sont offerts s par ment Monographie d HUMATROPE Page 46 de 60 MISES EN GARDE ET PR CAUTION Mises en garde et pr cautions importantes Le patient doit tre examin par un m decin sp cialis dans le traitement des d ficits hormonaux et des troubles de croissance pour d terminer si l utilisation d HUMATROPE est s re Une fois la poudre d HUMATROPE dissoute la solution obtenue doit tre aussi limpide que de l eau et ne contenir aucune par
95. nt apr s la reconstitution Bien que cela ne soit pas recommand la solution peut tre gard e au r frig rateur une temp rature de 2 8 C de 36 46 F mais elle doit tre utilis e dans les 24 HEURES NE PAS congeler Garder hors de la port e des enfants D CLARATION DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Vous pouvez d clarer tout effet ind sirable soup onn associ l utilisation de produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes e En ligne www santecanada gc ca medeffet e En composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 e En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701D Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Pour obtenir de l information sur la prise en charge d un effet secondaire communiquez avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Si vous d sirez obtenir plus de renseignements adressez vous en premier lieu un professio
96. nt expos es aux maladies cardiovasculaires p ex hypertension accident vasculaire c r bral ainsi que dilatation an vrisme et dissection aortiques et doivent faire l objet d un suivi troit afin de d celer tout signe d apparition ou d aggravation de ces affections avant et pendant le traitement par la somatotrophine e Les patientes atteintes du syndrome de Turner ont un risque inh rent lev de pr senter une affection auto immune de la thyro de Un contr le p riodique de la fonction thyro dienne doit donc tre effectu et un traitement appropri instaur voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Troubles endocriniens et m taboliques Les anomalies du squelette dont la scoliose sont fr quentes chez les patientes ayant un syndrome de Turner non trait D pendance et tol rance La somatotrophine n est pas un m dicament qui entra ne la d pendance Risque d une mauvaise utilisation Une utilisation inappropri e de la somatotrophine par des personnes qui ne sont pas atteintes des maladies pour lesquelles ce traitement est indiqu peut entra ner des cons quences n fastes pour la sant importantes sur le plan clinique Interactions m dicamenteuses Voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Troubles endocriniens et m taboliques e Les patients atteints de diab te sucr ou d intol rance au glucose doivent faire l objet d une surveillance troite pendant le traitement par la somatotrophine car il peut
97. oie sous cutan e et il faut faire la rotation des points d injection pour diminuer les risques de lipoatrophie Le traitement par HUMATROPE pour l am lioration de la croissance lin aire chez l enfant doit tre administr aux patients p diatriques dont les piphyses ne sont pas soud es Pour les patients dont la vitesse de croissance ne s am liore pas d au moins 50 par rapport la vitesse de croissance avant le traitement au cours de la premi re ann e de traitement il faut envisager les points suivants e Le patient regoit il la bonne posologie dose et fr quence du m dicament e Le diagnostic de trouble de croissance est il exact e Le patient a t il une affection concomitante qui pourrait entraver la croissance comme une hypothyroidie un trouble gastro intestinal ou un trouble psychologique grave e Est ce que le patient re oit une alimentation ad quate e Est ce que le patient re oit un m dicament concomitant qui pourrait entraver la r ponse HUMATROPE comme des glucocorticoides par voie g n rale ou des stimulants S il n y a aucune cause sous jacente la r ponse sous optimale au traitement par HUMATROPE l ajustement de la dose ou I arr t du traitement doit tre envisag Chez les patients p diatriques qui pr sentent des troubles de croissance non li s au d ficit somatotrope et qui re oivent HUMATROPE pour am liorer la croissance lin aire l arr t du traitement doit tre envisag lors
98. on intracr nienne e L hypertension intracr nienne accompagn e d un d me papillaire de modifications de la vue de c phal es de naus es ou de vomissements a t signal e chez un petit nombre de patients trait s par la somatotrophine Les sympt mes surviennent habituellement dans les 8 premi res semaines du traitement Dans tous les cas signal s les signes et les sympt mes hypertension intracr nienne ont disparu apr s l arr t du traitement ou une r duction de la dose de somatotrophine voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDESIRABLES e Un examen du fond de l il est recommand au d but du traitement et intervalles r guliers pendant la dur e du traitement par la somatotrophine voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire Trouble de l appareil locomoteur e Une g ne musculosquelettique douleur enflure ou raideur peut survenir au cours du traitement par la somatotrophine voir EFFETS INDESIRABLES Ces sympt mes disparaissent parfois spontan ment l aide d analg siques ou apr s une diminution de la posologie voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION e Une enflure des mains et des pieds peut se manifester au cours du traitement par la somatotrophine et entra ner un syndrome du canal carpien on peut att nuer cet effet en r duisant la dose de somatotrophine e Il n a pas t d montr que la somatotrophine augmente la survenue de scoliose Toutefois
99. onserver les cartouches et le diluant au r frig rateur une temp rature de 2 8 C de 36 46 F Apr s la reconstitution le m lange Les cartouches reconstitu es avec le diluant peuvent tre conserv es au r frig rateur une temp rature de 2 8 C de 36 46 F et DOIVENT tre utilis es dans les 28 JOURS qui suivent NE PAS congeler Garder hors de la port e des enfants DECLARATION DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Vous pouvez d clarer tout effet ind sirable soup onn associ l utilisation de produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes En ligne www santecanada gc ca medeffet En composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701D Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet C Canada www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Pour obtenir de l information sur la prise en charge d un effet secondaire communiquez avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR D
100. ose d HUMATROPE moyenne de 0 041 mg kg jour dose maximale 0 084 mg kg jour pendant 3 0 ans en moyenne Tableau 15 R sum des donn es d mographiques pour les tudes cliniques men es aupr s d enfants n s petits pour l ge gestationnel N de Plan de l tude Posologie voie Sujets de Moyenne Sexe l tude d administration et dur e l tude d ge N nombre plage B9R Etude de non inf riorit DEF 200 patients 6 8 ans M 102 EW de phase 3b ouverte 0 067 mg kg jour pendant 2 ans admis 3 0 12 3 F 91 GDGB multicentrique DAT 193 ont re u au RSS AS pia 0 035 mg kg jour pendant 3 mois moins 1 dose 2 groupes de traitement a ue sch ma DAI compar au dose port e 0 067 mg kg jour si 175 ont particip sch ma DEF l augmentation du SET de la pendant les taille pr dite ou av r e apr s 1 an 2 ann es de tait lt 0 75 l tude administration SC quotidienne B9R tude de phase 3b 0 47 mg kg semaine 35 patients 9 3 ans M 24 FP ouverte multicentrique administration SC quotidienne admis 6 7 10 8 F 11 0908 et r partition al atoire P riode de traitement initiale og 2 ans suivie de 2 ans 8 es d observation sans traitement FRS BOR Etude d observation de Sch ma posologique et dur e du 429 patients 8 4 ans M 240 EW phase 4 ouverte traitement la discr tion du admis 0 1 16 0 F 189 GDFC multicentrique p Ost che
101. ou par l entremise de m diateurs facteurs de croissance insulinomim tiques somatom dines a contribu de fa on significative la synth se et au renouvellement des prot ines de la peau Les changements observ s dans le m tabolisme du collag ne sont similaires ceux observ s pendant le processus de maturation de la peau En l absence de facteurs de croissance insulinomim tiques somatom dines par exemple dans un milieu d incubation sans s rum la somatotrophine n a pas d effet direct sur la synth se in vitro des prot ines en g n ral ou du collag ne La somatotrophine exerce donc ses effets pharmacologiques in vivo par l entremise des facteurs de croissance insulinomim tiques somatom dines Effet de la somatotrophine sur le m tabolisme osseux chez le rat L hormone de croissance par l entremise des facteurs de croissance insulinomim tiques est un stimulant important de l ost oformation Il a t tabli qu elle entra ne la prolif ration du cartilage piphysaire Les effets anaboliques de la somatotrophine sur le m tabolisme des os ont t v rifi s chez des rats m les adultes La somatotrophine 400 mg kg administr e par voie sous cutan e 2 fois par jour pendant 28 jours a entra n une augmentation significative du contenu min ral et de la densit des os sans augmenter la largeur des os telle que mesur e par l absorptiom trie monophotonique iode 125 L augmentation du contenu
102. oupes de traitement par HUMATROPE suivants 0 24 mg kg semaine 0 24 mg kg semaine pendant 1 an suivi de 0 37 mg kg semaine et 0 37 mg kg semaine L hypoth se principale de cette tude tait que le traitement par HUMATROPE augmenterait la vitesse de croissance au cours des 2 premi res ann es de traitement de fa on dose d pendante En outre apr s avoir termin la phase initiale de 2 ans sur la relation dose effet de l tude 50 patients ont t suivis jusqu atteinte de la taille finale Les patients recevant 0 37 mg kg semaine avaient une augmentation significativement sup rieure de la vitesse de croissance moyenne apr s 2 ans de traitement par rapport aux patients recevant 0 24 mg kg semaine 4 04 vs 3 27 cm an p 0 003 La diff rence moyenne entre la taille finale et la taille pr vue au d part tait de 7 2 cm pour les patients recevant 0 37 mg kg semaine et de 5 4 cm pour ceux recevant 0 24 mg kg semaine tableau 13 Bien que la taille d aucun des patients des diff rents groupes diff rentes doses n ait t sup rieure au 5 percentile au d part 82 des patients recevant 0 37 mg kg semaine et 47 de ceux recevant 0 24 mg kg semaine ont atteint une taille finale au dessus du 5 percentile des normes de taille de la population g n rale p NS Monographie d HUMATROPE Page 36 de 60 Tableau 13 Taille finale moins la taille pr vue au d part Essais sur la petite taille idiopathique Essai
103. ouvelle injection e S il n y a pas de sang dans la seringue injectez lentement la solution e Jetez l aiguille ou l aiguille et la seringue apr s usage selon les instructions du m decin Pour plus de renseignements adressez vous en premier lieu votre professionnel de la sant ou votre pharmacien vous pouvez galement t l phoner Eli Lilly Canada Inc au 1 888 545 5972 ou visiter notre site Web www lilly ca L information contenue dans la pr sente tait jour en date de la derni re r vision figurant ci dessous Pour obtenir les renseignements les plus r cents veuillez consulter notre site Web ou communiquer avec nous directement HUMATROPE est une marque de commerce d tenue ou utilis e sous licence par Eli Lilly and Company ou l une de ses filiales ou soci t s affili es Ce d pliant a t pr par par Eli Lilly Canada Inc Toronto Ontario MIN 2E8 Derni re r vision 19 ao t 2013 Monographie d HUMATROPE Page 52 de 60 IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR PHUMATROPF en cartouches somatotrophine pour injection Ce d pliant est l intention des patients et des soignants Il constitue la troisi me et derni re partie d une monographie de produit publi e la suite de l approbation de la vente au Canada d HUMATROPE Ce d pliant n est qu un r sum et ne contient donc pas tous les renseignements pertinents sur HU
104. paresth sie grave la dose administr e doit tre diminu e afin d viter l apparition d un syndrome du canal carpien voir EFFETS INDESIRABLES L hypertension intracr nienne est reconnue comme une complication pouvant survenir d s le d but du traitement par la somatotrophine Le diagnostic est pos partir des sympt mes cliniques tels que des c phal es graves persistantes ou r currentes des troubles visuels des naus es ou des vomissements un d me papillaire et un lien temporel avec la prise de somatotrophine Les m decins et les parents doivent surveiller l apparition de ces sympt mes Un examen du fond de l il doit tre syst matiquement effectu au d but du traitement par la somatotrophine afin d exclure la pr sence de tout d me papillaire pr existant et tre r p t en cas de signes cliniques laissant pr sager une hypertension intracr nienne Si la pr sence d un d me papillaire est confirm e par un examen du fond de l il le traitement par la Monographie d HUMATROPE Page 15 de 60 somatotrophine doit tre interrompu L hypertension intracr nienne dispara t en g n ral rapidement d s l arr t de l administration de la somatotrophine Lorsque les signes et sympt mes d hypertension intracr nienne disparaissent le traitement par la somatotrophine peut tre repris une plus faible dose Si le traitement est repris 1l est essentiel de surveiller de pr s l apparition de
105. que ce produit est protection de l aiguille situ au bas con u pour les droitiers et les de la seringue de diluant gauchers Utilisez la main avec laquelle vous tes le plus l aise Plunger Piston Needle cover Capuchon de protection de l aiguille Monographie d HUMATROPE Otez le capuchon de protection de l aiguille et jetez le N APPUYEZ PAS sur le piston de la seringue Il est normal qu une goutte de diluant perle l extr mit de l aiguille Il n est pas n cessaire de chasser les bulles d air de la seringue Plunger Piston Needle cover Capuchon de protection de l aiguille Tenez la cartouche les triangles noirs vers le haut Alignez la cartouche et la seringue de diluant en ligne droite N INS REZ PAS la cartouche de biais Black triangles Triangles noirs INS REZ doucement la cartouche jusqu au bout de telle sorte que les triangles noirs SOIENT CACHES I est possible que vous entendiez ou ressentiez un clic NE TOURNEZ PAS la cartouche Page 58 de 60 Avec les DEUX MAINS tenez la i En VITANT de placer seringue de diluant et la cartouche Otez votre pouce du piston et votre pouce sur le piston Posez le bouchon sur une Appuyez sur le piston puis rel chez assurez vous que la seringue de retirez la cartouche de la surface dure et plane Placez recommencez 2 ou 3 fois jusqu ce diluant est vide il est normal que seringue de diluant la seringue de diluant sur le q
106. que la croissance est pratiquement termin e comme le montrent e une vitesse de croissance inf rieure a 2 cm par an e un ge osseux de 14 ans ou plus chez les filles ou de 16 ans ou plus chez les gar ons Reconstitution et pr cautions particuli res Un contenant non perforable doit tre utilis pour jeter les seringues et les aiguilles Il faut bien informer les patients et les soignants de l importance de se d barrasser convenablement des aiguilles et les mettre en garde contre la r utilisation des aiguilles et des seringues Fioles d HUMATROPE Reconstituer le contenu d une fiole d HUMATROPE avec 1 5 5 mL de diluant pour HUMATROPE Injecter le diluant pour HUMATROPE solution de m ta cr sol et de glyc rine dans la fiole d HUMATROPE en dirigeant le jet contre la paroi de verre Apr s l ajout du diluant agiter DOUCEMENT la fiole en faisant un mouvement de rotation jusqu a ce que le contenu soit compl tement dissous NE PAS SECOUER La solution obtenue doit tre limpide et sans particules Si la solution est trouble ou si elle contient des particules elle NE DOIT PAS tre inject e Avant et apr s les injections la membrane sur le dessus de la fiole doit tre nettoy e avec de l alcool a friction ou une autre solution antiseptique alcoolis e pour pr venir la contamination du contenu par V insertion r p t e d aiguilles HUMATROPE doit tre administr l aide de seringues et d aiguilles st riles
107. rcheur dose moyenne de 379 patients commercialisation SORT 0 29 mg kg semaine n avaient jamais administration SC quotidienne en t trait s et g n ral avaient t soumis au Dur e moyenne du traitement moins 1 visite 2 3 ans plage 0 1 15 4 apr s le d but de l tude DAT dose ajust e individuellement 0 035 0 067 mg kg jour DEF dose lev e fixe 0 067 mg kg jour SC sous cutan e SET score d cart type Etude en cours donn es obtenues en 2009 L tude 0908 a montr que apr s 2 ans de traitement par HUMATROPE le SET de la taille est pass d une valeur de d part de 2 7 0 5 1 5 0 6 en moyenne Le principal objectif de l tude GDGB tait de d montrer qu HUMATROPE administr selon un sch ma posologique dose ajust e individuellement DAI entra nerait apr s 1 an une augmentation du SET de la taille non inf rieure a celle obtenue avec un sch ma a dose lev e fixe DEF La marge de non inf riorit tait d un SET de 0 5 c est dire que l augmentation de Monographie d HUMATROPE Page 39 de 60 la taille chez les enfants du groupe DAI serait consid r e comme non inf rieure si la limite inf rieure de l intervalle de confiance 95 pour ce qui est de la diff rence moyenne entre les groupes DAI DEF tait sup rieure au SET de la taille de 0 5 Dans le cadre de cette tude ouverte 193 enfants de 6 8 2 4 ans e
108. risque plus lev de troubles de l oreille et de l audition Au cours d un essai contr l men en mode parall le avec r partition al atoire une augmentation statistiquement significative des taux d otite moyenne 43 vs 26 de troubles de l oreille 18 vs 5 et d interventions chirurgicales 45 vs 27 a t observ e chez les patientes recevant de la somatotrophine HUMATROPE par rapport aux patientes non trait es voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Anomalies cong nitales Monographie d HUMATROPE Page 17 de 60 Patients ayant une petite taille idiopathique Lors d une tude contr l e par placebo il n y avait pas de diff rences significatives entre les groupes HUMATROPE 0 222 mg kg semaine et placebo pour ce qui est des effets ind sirables non graves li s au traitement qui taient cliniquement significatifs voir tableau 2 Le taux s rique moyen de glucose n a pas chang durant le traitement par HUMATROPE la fin du traitement par rapport aux valeurs de d part les taux s riques moyens d insuline jeun ont augment de 10 dans le groupe HUMATROPE mais sont demeur s dans la plage des valeurs de r f rence normales Pendant la m me dur e de traitement les taux s riques moyens d insuline jeun ont diminu de 2 dans le groupe placebo La survenue de valeurs sup rieures la normale pour la glyc mie l insulin mie et le taux d HbA tait semblable dans les groupes
109. rit res additionnels d inclusion l tude comprenaient un poids la naissance lt 10 percentile ou un SET de la longueur la naissance lt 2 0 pour l ge gestationnel et un SET de la taille lt 3 0 pour l ge chronologique Les crit res d exclusion comprenaient certains syndromes p ex le syndrome de Turner des maladies chroniques p ex le diab te sucr et une tumeur volutive L tude 0908 tait ouverte multicentrique volet unique et a t men e en France aupr s de 35 enfants pr pub res sans d ficit somatotrope trait s par HUMATROPE raison de 0 067 mg kg jour 0 47 mg kg semaine pendant 2 ans Au d but de l tude l ge chronologique moyen de ces enfants tait de 9 3 0 9 ans plage d ge de 6 7 10 8 ans Les crit res Monographie d HUMATROPE Page 38 de 60 additionnels d inclusion comprenaient un SET de la longueur la naissance lt 2 0 ou lt 3 percentile pour l ge gestationnel et un SET de la taille lt 2 0 pour l ge chronologique Les crit res d exclusion comprenaient certains syndromes p ex le syndrome de Turner des maladies chroniques p ex le diab te sucr et toute maladie volutive Des donn es suppl mentaires sur l innocuit ont t obtenues aupr s de 379 enfants de petite taille n s petits pour l ge gestationnel et qui ont t suivis dans le cadre d une tude d observation tude GDFC ces enfants ont re u une d
110. s la direction de m decins exp riment s dans le diagnostic et le traitement des patients pr sentant un d ficit en hormone de croissance un syndrome de Turner une petite taille idiopathique ou un d ficit du g ne SHOX des enfants n s petits pour l ge gestationnel ainsi que des patients adultes ayant un d ficit somatotrope acquis pendant l enfance ou l ge adulte voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE e Tout changement de marque de somatotrophine doit tre effectu avec pr caution et seulement sous surveillance m dicale voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Troubles du syst me immunitaire Production d anticorps e HUMATROPE ne doit tre administr que si la solution reconstitu e est aussi limpide Monographie d HUMATROPE Page 5 de 60 que de l eau et sans particules voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Reconstitution et pr cautions particuli res e Des rapports ont fait tat de d c s associ s au traitement par la somatotrophine chez des enfants atteints du syndrome de Prader Willi pr sentant au moins un des facteurs de risque suivants ob sit grave ant c dents d insuffisance respiratoire ou d apn e du sommeil ou infection respiratoire ind termin e c est a dire une infection non diagnostiqu e ant rieurement ou dont les sympt mes sont l gers voir CONTRE INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Anomalies cong nitales G n ralit s Il est recommand de
111. s les limites de la normale Il n y a eu aucun cas de diab te sucr et aucun patient n a pr sent une glyc mie jeun sup rieure la normale la fin du traitement de 1 an Au cours des 2 ann es de l tude la proportion de patients qui avaient au moins une concentration s rique d IGF 1 de plus de 2 carts types au dessus de la moyenne appropri e pour l ge et le sexe tait de 10 sur 27 37 0 dans le groupe HUMATROPE par rapport 0 sur 24 0 0 dans le groupe de patients n ayant pas re u le traitement La proportion de patients qui avaient au moins une concentration d IGFBP 3 de plus de 2 carts types au dessus de la moyenne appropri e pour l ge et le sexe tait de 16 sur 27 59 3 dans le groupe HUMATROPE par rapport 7 sur 24 29 2 dans le groupe de patients n ayant pas re u le traitement Les effets ind sirables n ont justifi aucun abandon du traitement lors de cette tude Aucun effet ind sirable grave n a t signal chez les patients ayant un d ficit du g ne SHOX Monographie d HUMATROPE Page 19 de 60 Tableau 3 Effets ind sirables cliniquement significatifs li s au traitement chez les patients ayant un d ficit du g ne SHOX pr sent s par groupe de traitement ae Groupe de traitement Effet ind sirable HUMATROPE Nombre total de patients 27 Patients ayant eu au moins un effet 2 5 Arthralgie 2 8 0 3 11 1 Gyn comastie 0 0 0 1 8 3 Nombre exc
112. sance diminue a lt 1 5 cm an taille finale Les mesures de la taille finale taient disponibles pour 33 sujets 22 du groupe HUMATROPE 11 du groupe placebo Apres une dur e moyenne de traitement de 4 4 ann es le groupe trait par l hormone de croissance avait atteint une taille finale moyenne sup rieure de 0 51 score d cart type SET a celle du groupe placebo ANCOVA 1 8 SET pour hormone de croissance vs 2 3 SET pour le placebo p 0 017 cette diff rence se traduit par environ 3 7 cm plage de 2 8 5 cm voir tableau 12 L augmentation de la taille pendant la dur e de l tude et le SET de la taille finale moins le SET de la taille pr vue au d part taient aussi significativement sup rieurs dans le groupe HUMATROPE par rapport au groupe placebo tableaux 12 et 13 De plus le nombre de patients ayant atteint une taille finale sup rieure au 5 percentile des normes de la population g n rale pour l ge et le sexe tait significativement sup rieur dans le groupe HUMATROPE par rapport au groupe placebo 41 vs 0 p lt 0 05 Il en allait de m me pour le nombre de patients dont la taille avait augment d au moins 1 SET pendant la dur e de l tude 50 vs 0 p lt 0 05 Monographie d HUMATROPE Page 35 de 60 Tableau 12 Caract ristiques de la taille au d part et effet d HUMATROPE sur la taille finale HUMATROPE Placebo Effet du traitement Valeur p n 22
113. signes voquant des troubles respiratoires ronflement le m decin doit interrompre le traitement et d terminer la cause du probl me Le traitement par HUMATROPE peut modifier les taux de sucre dans le sang glyc mie Le m decin doit v rifier r guli rement la glyc mie d un patient recevant un traitement par HUMATROPE particuli rement en pr sence de facteurs de risque de diab te Chez les patients atteints de diab te ou d intol rance au glucose la glyc mie doit faire l objet d une surveillance troite pendant le traitement par HUMATROPE Des cas de leuc mie ont t signal s chez un nombre restreint de patients p diatriques trait s par l hormone de croissance soit de source hypophysaire soit des produits d hormones de croissance synth tiques somatrem et somatotrophine Le lien entre la leuc mie et le traitement par l hormone de croissance s il en est un demeure incertain Une scoliose pr existante courbure de la colonne peut voluer chez les enfants qui pr sentent une croissance rapide HUMATROPE n a pas sembl augmenter la manifestation de la scoliose Chez le patient atteint d hypopituitarisme recevant une hormonoth rapie substitutive standard le m decin doit surveiller avec attention l administration concomitante de l hormonoth rapie et du traitement par HUMATROPE Chez un patient n petit pour l ge gestationnel pr sentant un trouble de croissance associ ce fa
114. structions sur le mode d emploi des dispositifs d injection la conservation du m dicament les pr cautions lors des d placements et tout autre renseignement pertinent voir PARTIE II RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR Il y a lieu de conseiller aux patientes de consulter leur m decin si elles sont enceintes ou si elles envisagent de le devenir Une surveillance troite s impose chez les patientes enceintes voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res et PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR Populations particuli res Patients p diatriques voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE Chez les enfants pr sentant des troubles endocriniens y compris un d ficit en hormone de croissance une piphysiolyse f morale sup rieure peut se produire plus souvent que chez les enfants de la population g n rale Tout enfant qui commence a boiter au cours d un traitement par la somatotrophine doit tre examin Il n a pas t d montr que la somatotrophine augmente la survenue de scoliose Toutefois l apparition d une scoliose ou une volution de ce trouble pr existant peut se produire chez les enfants qui connaissent une croissance rapide Puisque la somatotrophine augmente la vitesse de croissance il convient de proc der un d pistage de la scoliose avant le traitement Chez les patients trait s par cette hormone et ayant des ant c dents de scoliose une surveillance troite s impose
115. sympt mes d hypertension intracr nienne et d interrompre de nouveau le traitement en pr sence d une r cidive Pour le moment il n y a pas assez de donn es probantes pour guider la prise de d cision clinique chez les patients dont les sympt mes d hypertension intracr nienne ont disparu EFFETS IND SIRABLES Aper u des effets ind sirables du m dicament Les donn es pr sent es ci dessous refl tent les r sultats d tudes cliniques et l exp rience post commercialisation avec le traitement par HUMATROPE somatotrophine Effets ind sirables du m dicament observ s lors des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont men s dans des conditions tr s particuli res les taux d effets ind sirables observ s peuvent ne pas refl ter ceux constat s en pratique et ne doivent pas tre compar s aux taux des essais cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets ind sirables d un m dicament tir s d essais cliniques s av rent utiles pour d terminer les v nements ind sirables li s un m dicament et en calculer les taux approximatifs Tableau 1 Effets ind sirables signal s dans le cadre de tous les essais cliniques pr sent s par syst me de l organisme Syst me de Effets ind sirables Fr quence l organisme Organisme R action au point d injection gt 1 et lt 10 entier Hypersensibilit au diluant gt 1 et lt 10 Douleur musculaire localis
116. ticule Ce m dicament vous a t prescrit vous seul et vous ne devez le donner personne Il peut tre nuisible d autres m me si ces personnes semblent avoir les m mes sympt mes que vous L injection d un m dicament au m me point pendant une longue p riode peut entra ner une perte de tissu graisseux sous cutan Il est donc important de changer continuellement les points d injection le m decin ou le personnel infirmier peut vous expliquer comment faire Avant d utiliser HUMATROPE le m decin ou le soignant doit savoir si le patient e pr sente une tumeur c r brale active ou toute autre tumeur qu elle soit b nigne ou canc reuse Toutefois le m decin peut prescrire HUMATROPE si le patient a d j eu une tumeur c r brale et que celle ci ne n cessite plus de traitement Le patient doit subir r guli rement des examens m dicaux pour s assurer que la tumeur n est pas r apparue ou qu elle n a pas progress a surv cu un cancer infantile a t gravement malade apr s une chirurgie importante ou apr s le traitement de plusieurs blessures caus es par un accident ou s il a subitement de graves troubles respiratoires e est atteint de diab te l administration d HUMATROPE n cessite parfois l ajustement de la dose d insuline e ades ant c dents familiaux de diab te un membre de la famille du patient est atteint de diab te e prend un m dicament de type st ro de
117. tidique issue d ADN recombin La somatotrophine contient 191 r sidus d acides amin s et a un poids mol culaire d environ 22 125 daltons La s quence d acides amin s est identique a celle observ e dans Vhormone de croissance humaine de source hypophysaire La somatotrophine est synth tis e dans une souche d E coli modifi e par l addition du g ne pour la production de somatotrophine D nomination commune somatotrophine Nom usuel hormone de croissance humaine recombin e rhGH Formule mol culaire 191 r sidus d acides amin s Masse mol culaire 22 125 daltons Structure hormone de croissance humaine figure 1 Caract ristiques du produit HUMATROPE somatotrophine est une poudre lyophilis e st rile blanche de somatotrophine hautement purifi e Ce produit est con u pour l administration sous cutan e ou intramusculaire apr s reconstitution avec le diluant fourni ESSAIS CLINIQUES Effet du traitement par HUMATROPE chez les enfants ayant un d ficit somatotrope Les tudes cliniques r alis es pour valuer l efficacit et l innocuit de la somatotrophine HUMATROPE chez des patients p diatriques ayant un d ficit somatotrope taient multinationales et ouvertes Elles regroupaient 239 patients r partis en trois groupes patients am ricains et canadiens n ayant jamais re u de traitement n 158 patients non nord am ricains n ayant jamais t trait s n 29 et patients ay
118. tit d air gale la quantit de diluant inject e afin d quilibrer la pression dans la fiole Si vous vous servez d une seringue avec aiguille amovible enlevez l aiguille et jetez la S il s agit d une seringue avec aiguille fixe jetez le tout 4 NZ RS 4 Agitez doucement la fiole en faisant un mouvement de rotation jusqu ce que le contenu soit compl tement dissous Figure 4 Ne pas secouer Comment pr parer l injection 1 2 Si la solution reconstitu e d HUMATROPE est trouble ou contient des particules on ne doit pas l utiliser Si vous vous servez d une seringue avec aiguille amovible remplacez l aiguille chaque injection S il s agit d une seringue avec aiguille fixe utilisez une nouvelle seringue chaque injection Avant et apr s chaque injection nettoyez le bouchon de caoutchouc de la fiole avec de l alcool friction ou une solution antiseptique alcoolis e pour pr venir la contamination du contenu par l insertion r p t e des aiguilles Retirez la gaine de l aiguille et aspirez une quantit d air gale votre dose d HUMATROPE Introduisez l aiguille dans la fiole d HUMATROPE reconstitu et injectez l air dans la fiole Tenez la fiole l envers en vous assurant que le bout de l aiguille demeure plong dans la solution puis aspirez la dose exacte Figure 2 Assurez vous qu il n y a pas de bulles d air dans la seringue Retirez la seringue et remettez la gaine de
119. trathyro dienne de la thyroxine T4 en triiodothyronine T3 ce qui peut r v ler le d but d une hypothyroidie Etant donn qu un traitement inad quat de l hypothyro die pourrait emp cher une r ponse optimale la somatotrophine 1l faut valuer la fonction thyro dienne avant de commencer le traitement par la somatotrophine et la surveiller r guli rement au moins une fois par ann e durant le traitement voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et analyses de laboratoire Remarques concernant les effets potentiels de la somatotrophine sur le m tabolisme des glucocortico des La 11 B hydroxyst ro de d shydrog nase de type 1 11BHSD 1 enzyme microsomale est n cessaire la transformation de la cortisone en son m tabolite actif le cortisol dans les tissus h patiques et adipeux L hormone de croissance endog ne et la somatotrophine exog ne inhibent l activit de la 11BHSD 1 Par cons quent le d ficit en hormone de croissance est associ une augmentation relative de l activit de la 11BHSD 1 laquelle son tour entra ne une augmentation relative des taux s riques de cortisol Le traitement par la somatotrophine peut inhiber la 11BHSD 1 se traduisant par une r duction relative des concentrations s riques de cortisol De plus la somatotrophine peut accro tre l activit du CYP3A4 une enzyme du cytochrome P450 participant au catabolisme des glucocortico des Par cons quent en augm
120. ude 1 an Moyenne ET 0 1 0 5 0 7 0 5 0 5 0 3 0 8 0 8 0 5 Du d but de tude 2 ans Moyenne ET 0 2 0 5 1 2 0 7 1 0 0 7 1 3 1 2 0 7 Patients dont le SET de la taille 1 4 11 41 8 31 est gt 2 0 2 ans Valeurs positives en faveur d HUMATROPE P Significativement diff rente d un point de vue statistique des patients non trait s avec une valeur p lt 0 001 Significativement diff rente d un point de vue statistique des patients non trait s avec une valeur p lt 0 05 Effets d HUMATROPE chez les patients p diatriques n s petits pour l ge gestationnel Des donn es de 2 tudes cliniques l une r partition al atoire et l autre comportant un seul volet et de 1 tude d observation ont d montr l efficacit du traitement d un retard de croissance par HUMATROPE chez les enfants n s petits pour l ge gestationnel Le principal objectif de l tude GDGB tait de d montrer que l augmentation par rapport au d part du SET de la taille apr s 1 an de traitement serait similaire qu HUMATROPE soit administr selon un sch ma dose ajust e individuellement DAT ou selon un sch ma dose lev e fixe DEF Ont t inclus dans cette tude europ enne ouverte et multicentrique de 2 ans 193 enfants pr pub res sans d ficit somatotrope dont l ge chronologique moyen tait de 6 8 2 4 ans plage d ge de 3 0 12 3 ans Les c
121. ue 11 5 vs 0 respectivement p 0 017 a t signal e avec le traitement par l hormone de croissance par rapport au placebo en injections Chez les adultes ayant un d ficit somatotrope acquis l ge adulte des manifestations d d me de douleur musculaire d arthralgie et d affections articulaires ont t signal es en d but de traitement ces manifestations taient souvent transitoires ou leur survenue tait influenc e par une modification de la dose Parmi les 113 patients ayant un d ficit acquis l ge adulte qui ont entrepris un traitement d entretien sans p riode de rodage avec une faible dose 0 00625 mg kg jour 2 ont pr sent un syndrome du canal carpien Les sympt mes se sont att nu s apr s diminution de la dose Chez les adultes d ficitaires en hormone de croissance les effets ind sirables signal s apr s 18 mois de traitement qui taient probablement li s au traitement substitutif sans tre statistiquement significatifs au cours des 6 premiers mois comprenaient syndrome du canal carpien d me arthralgie paresth sie hypoesth sie myalgie d me p riph rique dorsalgie c phal es et troubles des articulations Les adultes trait s par la somatotrophine dont le d ficit somatotrope a t diagnostiqu a l enfance ont eu moins d effets ind sirables que ceux ayant un d ficit acquis l ge adulte Patientes atteintes du syndrome de Turner Ces patientes ont un
122. ue tout le diluant soit dans la des gouttes de diluant restent dans bouchon et jetez cartouche la seringue imm diatement la seringue de diluant selon les directives de votre professionnel de la sant Monographie d HUMATROPE Page 59 de 60 M langez doucement le contenu de la cartouche en la retournant 10 fois puis laissez la cartouche au repos 3 minutes NE LA SECOUEZ PAS Assurez vous de la limpidit de la solution d HUMATROPE Si la solution est limpide votre cartouche peut maintenant tre viss e votre stylo HUMATROPEN voir le Guide de l utilisateur du stylo HUMATROPEN Les cartouches reconstitu es avec le diluant peuvent tre conserv es au r frig rateur une temp rature de 2 8 C de 36 46 F et DOIVENT tre utilis es dans les 28 JOURS qui suivent NE PAS congeler Si la solution est trouble ou contient des particules en suspension m langez doucement le contenu de la cartouche 10 fois Laissez ensuite la cartouche au repos 5 minutes Si la solution n est toujours pas limpide N UTILISEZ PAS LA CARTOUCHE Pour plus de renseignements adressez vous en premier lieu votre professionnel de la sant ou votre pharmacien vous pouvez galement t l phoner Eli Lilly Canada Inc au 1 888 545 5972 ou visiter notre site Web www lilly ca L information contenue dans la pr sente tait a jour en date de la derni re r vision figurant ci dessous Pour obtenir les renseig
123. utilisation d HUMATROPE apr s la soudure des plaques de croissance des os longs piphyses soud es peut entra ner des douleurs articulaires et une croissance continue des doigts des orteils du nez des oreilles ou de la m choire Si vous pensez avoir ces sympt mes informez en le m decin Une surdose peut entra ner des modifications du taux de sucre dans le sang et les patients peuvent pr senter des sympt mes d hypoglyc mie faible taux de sucre dans le sang tels des tremblements des tourdissements et des naus es ou encore des sympt mes d hyperglyc mie taux lev de sucre dans le sang comme une envie d uriner ou une soif accrues En cas de surdose communiquez imm diatement avec un professionnel de la sant le service d urgence d un h pital ou le centre antipoison r gional et ce m me en l absence de sympt mes Dose oubli e Communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien si vous avez oubli de prendre une dose EFFETS SECONDAIRES ET MESURES PRENDRE Certaines personnes peuvent tre allergiques au diluant liquide qui doit tre m lang la poudre HUMATROPE Informez votre m decin de toute douleur ou rougeur apparaissant au point d injection il en va de m me si une enflure se manifeste Des r actions allergiques plus graves quoique rares peuvent survenir Consultez imm diatement un m decin si vous ou votre enfant prouvez soudainement de la difficult resp
124. utres solutions moins que votre m decin ne l ait pr cis Votre m decin vous dira galement quelles tailles de seringue et d aiguille utiliser et la quantit de diluant ajouter la fiole d HUMATROPE Commencez toujours par vous laver les mains 1 Enlevez les capuchons en plastique des fioles de diluant et d HUMATROPE et jetez les Nettoyez le bouchon de chaque fiole avec un tampon imbib d alcool Figure 1 Retirez la gaine de l aiguille et mettez la de c t Tirez sur le piston de la seringue pour aspirer une quantit d air gale la quantit de diluant pr cis e par le m decin Introduisez l aiguille dans le bouchon de la fiole de diluant et injectez l air dans la fiole 2 Tenez la fiole l envers en vous assurant que le bout de l aiguille demeure plong dans la solution Aspirez la quantit de diluant pr cis e par le m decin Figure 2 Apr s vous tre assur qu il n y a pas de bulles d air dans la seringue tenez la fiole l endroit et en tenant le cylindre de la seringue retirez l aiguille de la fiole Monographie d HUMATROPE Page 50 de 60 3 Introduisez la m me aiguille dans la fiole d HUMATROPE en dirigeant doucement le bout de l aiguille vers la paroi de la fiole Injectez lentement le diluant dans la fiole en dirigeant le jet contre la paroi de la fiole Figure 3 Ne dirigez pas le jet sur la poudre blanche au fond de la fiole Avant de retirer l aiguille de la fiole aspirez une quan

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