La thérapie chimique de l`oxyurose
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1. rapie des helminthiases Les recherches de th rapeutique exp rimentale de pharma cologie et de chimioth rapie anthelminthique r alis es sur les petits mammif res et singuli rement chez les souris dont on peut pratiquement disposer en nombre illimit ont permis de 176 grands progr s car elles autorisent multiplier les preuves th rapeutiques et les preuves de toxicit La souris est cet gard un mat riel de recherches tr s pr cieux ce rongeur est infest dans les proportions de 20 80 des cas suivant les levages par deux esp ces d oxyures Scyphacia obvelata Rudolphi 1802 et Aspicularis tetraptera Nitzsche 1821 et par trois esp ces de Cestodes Hymeno lepis nana vari t fraterna von Siebold 1852 Hymenolepis diminuta Rudolphi 1819 et Catanotaenia pusilla G se 1782 autre commodit ces helminthes sont faciles identi fier sur l animal vivant par l examen des d jections La recherche de l action anthelminthique des m dicaments chez la souris se heurte certaines difficult s qu il faut con tourner L ingestion est r alisable mais elle ne convient pas certaines m dications qui doivent pour tres actives tre pori es non modifi es l tage de l appareil digestif constituant l habitat du parasite tel est le cas des d riv s triph nylm tha niques violets de m thyle vert malachite fuchsine basique La pr paration des pilules glutenis es2. 8 sujets ayant re u 8 gr par jour de ph nothiazine pendant cinq jours con s cutifs soit 40 gr au total et O gr 13 par kg et par jour pour un adulte de 60 kg une intol rance dans 11 cas sur 89 11 est en outre not e par cet auteur pour une posologie de 0 gr 07 par kg et par jour 20 gr au total D autr part H Most en 1943 n enregistre pas de manifestations toxiques avec une dose totale de 15 gr 300 mgr par kilogramme r partie sur trois cinq Jours cons cutifs chez 22 malades ce qui correspond chez un adulte de 60 kg 0 gr 10 par kg et par jour r partis sur trois jours et gr 60 r partis sur cinq jours Selon H Most l an mie et les ph nom nes d intol rance n appara traient qu avec des doses sup rieures 300 mgr par kg au total et ayant atteint dans certains cas 1 100 mgr par kg ceci r alise pour un adulte de 60 kg une dose totale de 66 gr qui r partie sur trois jours donne 0 gr 36 par kg et par jour et sur cinq jours 0 gr 22 par kg et par jour D apr s notre exp rience et d apr s celle de I Guilhon la ph nothiazine purifi e a toujours t bien tol r e per os la 192 dose de 0 gr 04 0 gr 05 par kg et par jour pendant 3 5 jours cons cutifs soit 2 gr 40 3 gr par jour pour un adulte de 60 kg et 7 gr 20 15 gr au total chez des sujets normaux Notre exp rience concerne pr sentement 58 malades et ces doses se sont r
3. Le sous nitrate de bismuth pr conis dans le m me but par P Le Noir et R Deschiens en 1923 agit comme le carbonate et aux m mes doses Il semble que dans ces traitements ce soit l ion Bi qui agisse l tat de sulfure de Bi par analogie avec ce que l on sait de l action parasiticide de l ion Bi dans la syphilis Sazerac et Levaditi B Les d riv s du Triph nylm thane Les d riv s du Triph nylm thane se sont r v l s depuis quelques ann es comme des agents parasiticides tr s actifs et peu toxiques dans certaines helminthiases Les propri t s antiseptiques des mati res colorantes d ri v es du triph nylm thane et l utilisation de ces produits des 181 fins th rapeutiques contre les bact ries et les Protozoaires sont des notions d j anciennes auxquelles de grands noms de m decins de chimistes et de biologistes tels que ceux de R Koch 1880 Ehrlich 1883 M Nicolle et F Mesnil 1907 sont attach s Cependant l action toxique parasiticide des colo rants triphynylm thaniques vis vis des helminthes ainsi que l introduction de ces compos s dans la th rapeutique an thelmintique n avaient pas alors t envisag es Les premiers faits positifs enregistr s sur ce point sont ceux apport s par E C Faust et Yao Ke Fang 1926 relativement au r le th ra peutique du violet de gentiane dans les distomatoses Clonor chis sinensis et ceux de C de Langen 1928 sur l
4. acide cholalique Launay et Cottet et le d hy drocholate de sodium en particulier 2 gr par jour pendant 8 10 jours r pondent cette conception 180 Il ne faut pas perdre de vue que le traitement d une helmin thiase r alise sauf exception une intoxication double celle du parasite et celle de l h te Il faut donc que l h te soit rela tivement peu sensible l intoxication alors que le parasite sera au contraire tr s sensible D o la n cessit d un grand discernement dans le choix des m dicaments Pr sentement les traitements par intoxication lente du para site sont dans l oxyurose jug s de beaucoup pr f rables l action sur l h te dans ce cas est pratiquement n gligeable et les r sultats obtenus sont beaucoup plus constants Ce sont ces m thodes que nous consid rons A Les Sels insolubles de Bismuth M Loeper en utilisant le carbonate de bismuth en 1920 dans le traitement de l oxyurose a le premier r alis le trai tement de cette infestation par l intoxication lente du parasite Le traitement doit tre prolong il comporte des s ries de 15 jours avec des intervalles de repos de 4 5 jours la poso logie est de 20 30 gr par jour en deux fois per os en suspen sion dans un julep gommeux 2 10 gr chez l enfant En g n ral 2 3 s ries de 15 jours donnent des r sultats excellents dans les oxyuroses intermittentes ou permanentes d intensit moyenne
5. assez on reuse mais il nous para t utile d avoir recours elle et plus particuli rement au Sous Nitrate de Bismuth chez les enfants et les adultes d ficients BIBLIOGRAPHIE Davey D G et Innes J R M The present position of Phenothiazine as an anthelminthic Veterinary Bulletin 1942 XII p 127 97 r fr Deschiens R Progr s M dical 1945 73 pp 181 186 Deschiens R et Lamy L C R Soc Biol 1945 138 ns 9 10 447 449 Deschiens R et Lamy L Bull Soc Path Exot 1945 38 n s 9 10 Deschiens R Le Progr s M dical 1945 10 24 juin 1816 Guilhon J Bull Soc Path Exot 1945 9 10 Harwood Swanson et Jerstad 1938 cit s par D G Davey et R M Innes in The present position of Phenothiazine as an anthelmintic Veterinary Bulletin 1942 12 127 Humphreys D R Lancet 1942 11 juillet 39 40 Manson Bahr P H Practitionner 1941 pp 271 278 Manson Bahr P H Lancet 1940 28 d c Most H Amer J Trop Med 1943 23 459 461 Sisk N W J Am Med Assos 1943 122 357 360 Swales W E Veterinary Bulletin 1942 12 127
6. dos es du point de vue de la glut nisation de mani re ne lib rer leur noyau actif qu l tage du tube digestif atteindre se heurte une quasi impossibilit pharmaceutique en raison du petit dia m tre d une pilule pouvant tre admise par l sophage d une souris diam tre qui est de l ordre de 2 mm Le probl me doit tre pour ainsi dire retourn l anthel minthique peut tre prouv et port au point voulu du tube digestif au moyen d une injection par voie anale Sachant que chez une souris de 20 gr une injection de 1 cc de liquide per anum atteint le pylore sans tuer l animal on peut porter en suspension ou en solution l anthelminthique en un point quelconque de l intestin pour l prouver vis vis d un parasite dont on conna t l habitat La technique de l injection est sim ple la souris est immobilis e suivant un dispositif variable une canule m tallique droite de 7 8 dixi mes de mm de diam tre et de 3 cm de long une aiguille injections intra veineuses tronqu e et rod e peut servir est introduite par l anus dans le rectum une seringue contenant la solution ou 177 la suspension injecter est adapt e la canule et l injection est pouss e lentement avant de retirer la canule on exerce sur le rectum avec le doigt une compression emp chant le reflux du liquide inject cette compression est maintenue 2 3 mi nutes apr s le retrait de la sonde le laveme
7. l activit parasiticide de ce compos en m decine v t rinaire Les travaux pr sent s par nous la clinique de th rapeutique m dicale de l H pital Saint Antoine et la Soci t de Biologie la communication de J Guilhon publi e dans les Bulletins de la Soci t de Pathologie Exotique et les 189 discussions qui lui font suite montrent les r sultats cliniques tr s satisfaisants que l on peut obtenir avec la Ph nothiazine dans l oxyurose de l homme adulte en adoptant une posologie de 0 gr 04 0 gr 06 par kg de poids et par jour administr e pendant 3 5 jours cons cutifs sous la forme pharmaceutique de comprim s ou de poudres absorb es per os le matin jeun Dans le groupe des d riv s de la diph nylamine C H NH C Hi un certain nombre de corps poss dent des degr s divers des propri t s anthelminthiques ainsi que l ont tabli exp rimentalement R Deschiens et L Lamy Ce sont outre la ph nothiazine dont la formule est NH us ei S les compos s suivants N cH eus est S La m thylph nothiazine 25 09 N CH N 6 4 6 4 26 2 DS 52 c H c H ECH eta ei S i thylph nothiazine i La t trachloroph nothiazine et un moindre degr et avec une toxicit plus lev e la thionine et le bleu de m thyl ne 190 N N 36 3 6 3 2 3 6 3 NCH C H C H NCH NH C H C H NH S S Bleu de m thyl ne Thionine Des observations origin
8. n ral constitue une preuve pilote 2 l action in vitro de la m me solution sur les larves d un strongle commun du tube digestif du mouton Haemonchus contortus Rudolphi 1803 3 l action in vivo sur deux Oxyurid s de la souris Scyphacia obvelata Rudolphi 1802 et Aspicularis tetraptera Nitzsche 1821 tr s fr quemment rencontr s dans les levages et r agis sant d une fa on sensiblement gale du point de vue pharma 178 codynamique Pour cette troisi me preuve la technique uti lis e consiste en une injection intestinale quotidienne de 0 cc 75 pour une souris de 20 gr d une solution ou d une suspension dans l eau distill e du produit consid r pendant n jours cons cutifs n tant variable avec l esp ce parasite et la nature de la m dication Pour ce qui concerne l activit des anthelminthiques sur les Cestodes nous avons eu recours une technique d preuve 4 preuve identique la 3 preuve mais portant sur Hyme nolepis nana vari t fraterna von Siebold 1852 de la souris Les r sultats obtenus relativement aux d riv s triph nylm thaniques par exemple peuvent tre repr sent s par les sym boles ci apr s 1 preuve Rhabditis mort en moins de 48 heures rhabditis morts en moins de 72 heures rhabditis vi vants apr s 48 heures 2 preuve Larves mortes en moins de 6 heures larves mortes en moins de 24 heures l
9. riton al a t not e par J Troisier et R Deschiens La p n tration des oxyures dans la muqueuse appendicu laire ne d termine pas n cessairement une appendicite pas plus qu elle ne d termine n cessairement des abc s sous mu 174 queux quand les oxyures p n trent dans la muqueuse intesti nale On peut observer l inclusion sans r action l infiltration simple la n crose l abc dation ces deux derni res ventuali t s paraissent surtout li es l inoculation de germes patho g nes Des oxyures ont t rencontr s dans la bouche l so phage l estomac les fosses nasales la vessie le p ritoine pel vien en particulier le cul de sac de Douglas et aussi dans les kystes de la trompe et de l ovaire ces localisations sont excep tionnelles et ne comportent pas une th rapeutique sp ciale car il s agit d impasses biologiquement parlant La th rapeutique des helminthiases humaines et v t rinaires a fait dans le cours de ces derni res ann es d importants pro gr s par la voie des recherches sur la Pharmacologie des Anthel minthiques Les recherches chimiques ont eu pour but de d finir dans les drogues anthelminthiques le principe actif et enfin de r aliser la pr paration synth tique de produits renfermant ces groupements C est ainsi que la santonine a t isol e du se men contra et que sa formule a t tablie CH i CH CH co cH CH 1 cH santonine form
10. v l es curatives dans 80 des cas environ elles s encadrent sensiblement pour les adultes dans les li mites propos es par N W Sisk et H Most Ce dernier groupe de donn es permet d tablir le coefficient chimioth rapeutique C T rapport de la dose curative la dose toxique en r partissant les doses sur cinq jours par exemple et en arrondissant les r sultats O gr 05 0 gr 20 soit 1 4 Il y a l une marge de s curit satisfaisante Chez l enfant il faut tre tr s circonspect dans la prescrip tion de la ph nothiazine c est chez lui que les intol rances sont fr quentes et parfois graves le cas mortel heureusement unique dans la litt rature relat par D R Humphreys cor respond chez une fillette de 6 ans dont le poids peut tre pr sum de 20 kg une dose de 8 gr 50 au total de ph nothia zine r partie sur cinq jours soit moins de 0 gr 10 par kg et par jour La posologie de 0 gr 10 par kg et par jour corres pond aux doses not es par N W Sisk comme provoquant des ph nom nes d intol rance dans 14 des cas chez les enfants de 6 8 ans il para t prudent m dicalement de la consid rer comme la dose toxique infantile Si l on admet ce qui para t conforme la posologie pro pos e en g n ral par les auteurs am ricains que la dose cura tive de l oxyurose chez l enfant est de O gr 04 per kg et par Jour r partie sur cinq jours cons cutifs 0 gr 80 par jour pour un en
11. La th rapie chimique de loxyurose PAR R DESCHIENS et L LAMY La th rapeutique de l oxyurose Helminthiase qui s est r v l e d une extr me fr quence pendant les ann es de guerre et d occupation elle a atteint en 1944 40 p 100 de la popu lation parisienne a fait l objet pendant ces derni res ann es de recherches qui ont t particuli rement d velopp es dans le domaine des d riv s du Triph nylm thane et de la Ph no thiazine Nous nous proposons de pr senter ici une mise au point de ces recherches ainsi que la contribution originale que nous y avons apport e Nous ne retiendrons dans cet expos que les m thodes agis sant par intoxication lente des helminthes m dications qui se sont r v l es les plus actives et les moins toxiques pour l or ganisme Le traitement bien orient d une maladie parasitaire ainsi que sa prophylaxie implique videmment une connaissance en ti re de la biologie et du comportement du parasite qui en est l agent tiologique il est donc utile d analyser certaines no tions importantes du point de vue pid miologique et th rapeu tique relatives la Biologie des Oxyures Le cycle volutif de l oxyure de l homme est direct et ne comporte pas d h te inter m diaire il s tend chronologiquement sur quinze jours trois semaines depuis le stade embryonnaire uf ing r jusqu au stade adulte femelle gravide Les m les et les jeunes femelles ont
12. action du violet de gentiane dans l anguillulose humaine Ces auteurs faisaient ing rer aux sujets traiter des solutions du colorant ce proc d offrait des inconv nients car le colorant se fixait en grande partie sur les tuniques des premiers tages de l ap pareil digestif ou sur le chyme ou encore se transformait en leuco d riv inactif avant d atteindre le lieu d habitat des pa rasites d truire Depuis les travaux cliniques de W Wright et F J Brady 1940 de J Rachet A Busson P Galmiche et Rosey 1943 sur les traitement de l oxyurose par le violet de gen tiane et les recherches exp rimentales de R Deschiens 1943 sur l action anthelminthique des d riv s du triph nylm thane ont montr la n cessit pour obtenir une pleine action de lib rer le produit actif pilules enrob es solut s directement dans le foyer du peuplement parasitaire atteindre Nous avons d j examin le test de l activit anthelmin thique des d riv s triph nylm thaniques nous tudierons maintenant 1 les relations existant entre la structure mol culaire des colorants et leur pouvoir anthelminthique 2 le mode d action des d riv s vis vis des helminthes sensibles 3 leur toxicit leur marge d utilisation pratique leur posologie et leur mode d emploi 4 les r sultats th rapeutiques enre gistr s par leur usage Examinons d abord les relations existant entre la structure mol culaire et l
13. ais lorsque le colorant se trouve en pr sence de Cestodes sensibles comme Hymenolepis nana qui sont d pourvus de tube digestif la p n tration se fait par osmose l tat de solution Le pouvoir absorbant lev des Cestodes est bien mis en vidence par la coloration intense que ceux ci acqui rent in vivo L intoxication mortelle progressive des helminthes est r alis e suivant les esp ces en 5 10 jours il faut donc une continuit d action de 8 10 jours au moins pour obtenir exp rimentalement la d parasitation Les N matodes qui ing rent du colorant l tat particulaire sont dans l en semble tu s plus rapidement que les Cestodes qui n absorbent la m dication que par osmose Les helminthes parasites sensibles l action in vivo des d riv s triph nylm thaniques sont pr sentement les suivants N matodes Enterobius intestinalis Linn 1758 oxyure de l homme Scyphacia obvelata Rudolphi 1802 et Aspicularis tetraptera Nitzsche 1821 oxyures de la souris Toxocara canis Werner 1782 ascaris du chien Ascaris lombrico des Linn 1758 ascaris de l homme Cestodes Hymenolepis nana var fraterna von Siebold 1852 de la souris Hymenolepis dimi nuta Rudolphi 1819 Dipylidium caninuum Linn 1758 Les ufs d oxyurid s sont peu sensibles l action de la fuch sine basique et des violets de m thyle la concentration de p 3 000 dans l eau distill e ces colorants n ont d acti
14. ales de traitement des helminthiases et singuli rement de l oxyurose en clinique humaine ont t communiqu es et publi es en France par J Guilhon d une part et par R Deschiens et L Lamy d autre part Ces auteurs de 1943 1945 ont obtenu dans l oxyurose chez 40 adultes avec des doses de 0 gr 04 0 gr 05 par kg et par jour admi nistr es pendant trois cinq jours cons cutifs et absorb es per os en comprim s et en trois prises quotidiennes dose totale pour un adulte de 60 kgs 7 gr 2 15 gr la d parasi tation de 80 des malades trait s S il est hors de discussion ainsi que nous l avons d ailleurs d j exprim dans une conf rence faite la clinique th rapeu tique m dicale de l h pital Saint Antoine que la ph nothia zine constitue avec les colorants triph nylm thaniques vert malachite fuchsine basique violets de m thyle une m dica tion parasiticide des plus int ressantes dans l oxyurose il faut cependant retenir comme nous le montrerons qu une certaine circonspection doit tre admise en raison de son action h molytique aux doses lev es quant sa posologie chez l homme particuli rement chez les an miques les h patiques et les r naux et qu une certaine r serve est adopter quant son administration Du point de vue toxicologique il faut remarquer que selon l esp ce animale h te prouv e action toxique et anthel minthique dans les oxyuroses anima
15. arves vivantes apr s 24 heures 3 preuve Absence de S obvelata ou d A tetraptera l autopsie des souris sacrifi es apr s 8 jours de traitement pr sence des parasites apr s 8 jours de traitement ES ur D 4 preuve Absence ou pr sence d H nana morts pr sence d H nana vivants On peut ajouter ce test ou substituer lorsqu on veut par exemple prouver des produits insolubles ou non mulsion nables comme le thymol une preuve sur le lapin On utilise dans ce cas l ingestion de la m dication tudier en pilulea glutenis es d un diam tre permettant la pr paration pharma ceutique au pilulier et l ingestion par l animal Le dosage de l enrobage de gluten et le point o la pilule lib re son contenu peuvent tre obtenus par l usage de pilules d preuves noyau opaque aux rayons X comme le sous nitrate de bismuth par exemple L application du test d activit d une m dication doit natu 179 rellement tre pr c d e ou compl t e par une tude toxicolo gique pr cise du corps utilis et par l tablissement du rapport C T de la dose curative C la dose toxique T c est dire par l tablissement du coefficient chimioth rapeutique ou de l index chimioth rapeutique qui est l inverse alg brique du coefficient Ainsi le rapport C T est pour le sulfate de vert malachite de 1 30 le coefficient est 1 30 et l index 30 Un coefficient situ au
16. dessous de 1 4 ou au dessus d un index de 4 correspond g n ralement un m dicament utili sable On peut sch matiquement diviser les M dications Anthel minthiques et en particulier celles qui sont utilis es dans l oxyurose en deux cat gories 1 Les m dications qui tendent r aliser une traumatisa tion une sid ration ou une intoxication aigu du parasite dans ce groupe rentrent des m dications g n rales et des m dica tions locales suppositoires lavements vermidices Parmi les m dications g n rales on peut citer le thymol et dans une certaine mesure la santonine parmi les m dications locales le Cl Na lavement de sel les infusions d absinthe et de tanaisie les suppositoires mercuriels 2 Les m dications action continue prolong e conduisant l intoxication progressive chronique des Helminthes Dans ce groupe doivent tre situ s les d riv s du triph nylm thane fuchsine vert malachite violets de m thyle les sels isolu bles de bismuth carbonate et sous nitrate et les d riv s de la ph nothiazine Ce sont ces m dications qu il faut pr f rer en raison de leur action pratiquement n gligeable sur l h te Une th rapeutique auxiliaire des pr c dentes doit tre con sid r e c est celle qui consiste modifier favorablement le chimisme gastro intestinal en intervenant sur les insuffisances digestives gastriques intestinales h patiques pancr atiques Les sels de l
17. e vis vis des d riv s triph nylm thaniques est sa plus grande facilit d emploi elle peut tre prescrite en comprim s et en poudres ing r s le matin jeun en une ou deux s ries de 3 5 jours cons cutifs s par s par un inter valle de 3 semaines par exemple alors que les colorants tri ph nylm thaniques sont administr s per os en pilules glut nis es une demi heure avant les repas en deux trois s ries de huit jours s par es par six huit jours d intervalle Mais si l emploi de ces derniers requiert de plus grandes qualit s de discipline et de pers v rance des malades ils ont en contre partie un coefficient chimioth rapeutique donnant beaucoup plus de s curit et c est l une des raisons incitant de nombreux auteurs consid rer qu ils repr sentent le traitement de choix de l oxyurose la ph nothiazine devant tre r serv e aux ma lades ne s accomodant pas des d riv s triph nylm thaniques Nous consid rons la Ph nothiazine purifi e et ses d riv s comme des anthelminthiques actifs nous les utilisons parfois dans l oxyurose de l adulte normal mais chez les sujets d fi cients les an miques les h patiques et les n phr tiques et 194 surtout chez les enfants jusqu 12 ans nous estimons que leur prescription doit tre r serv e et surveill e Les sels de Bismuth que l on trouve maintenant sur le mar ch pharmaceutique constituent une m dication
18. es propri t s anthelminthiques 182 L tude compar e de ces d riv s fait ressortir que les corps poss dant des propri t s toxiques anthelminthiques contien nent 2 ou 3 fonctions amin es NH NHR ou NR dans leur mol cule il en est ainsi de la fuchsine basique du violet cristal et du vert malachit chlorure dont voici les formules CU Que cle CAT NH cn Nu our Formule l Fuchsine basique ci 6 4 CU 6 4 0 E CHU N c H N Sa Cour 5 6 4 CH 6 5 clc CH a a le CH CH 3 3 6 4 CH un CH CH N e cH Formule II Formule III Violet cristal Chlorhydrate de Vert malachite On peut admettre une certaine hi rarchisation du pouvoir anthelminthique en fonction de la constitution chimique des colorants du triph nylm thane et du nombre des fonctions amin es en particulier mais on doit aussi retenir qu il existe des exceptions la r gle et dans une m me s rie chimique certains colorants agissent plus lectivement sur certaines esp ces d helminthes ou d invert br s ce qui d ailleurs con corde avec les donn es de la chimioth rapie On peut citer en exemple le fait que le sulfate de vert malachite compos diamin exerce in vivo vis vis d un oxyure de la souris tetraptera une action anthelminthique plus marqu e que la fuchsine basique et que le violet cristallis compos s triamin s 183 Un autre exemple de cette lectivit d ac
19. es sous Unguaux 5 6 jours Dans l eau les ufs meurent en 24 48 heures le r le vecteur de l eau est donc peu de chose En restant sur le plan des pr occupations th rapeutiques il convient de consid rer quelques notions anatomo pathologiques concernant l oxyurose humaine Dans les infestations intenses on note des l sions ano rectales caract ris es par un piquet h morragique diffus des rosions une s cr tion de mucus tr s abondante des abc s sous mu queux des fissures anales La th rapeutique anthelminthique locale suppositoires mercuriels a l des droits incontestables A c t de l action anthelmintique g n rale Les m les les jeunes femelles et parfois les femelles gra vides sont capables de p n trer dans les tissus de l intestin gr le du caecum et de l appendice comme l ont montr en particulier Weinberg 1904 Brumpt et Lecene 1909 Rail let 1911 Cauchemez 1929 Troisier et Deschiens 1930 et G Penso 1932 ce qui implique la n cessit d un traite ment d passant en dur e la long vit des parasites Macrosco piquement l inclusion de l oxyure dans la muqueuse se pr sente sous l aspect de petits nodules de quelques milllim tres de diam tre de forme arrondie et de coloration grise micro scopiquement on peut noter une r action inflammatoire allant de l infiltration simple l abc s sous muqueux la p n tration de proche en proche jusqu au tissu sous p
20. fant de 6 ans pesant 20 kgs dose totale 4 gr le C T serait de 1 2 5 ce qui constitue une marge de s curit tr s faible Peut tre la purification et une xp rience plus tendue de la ph nothiazine ou de certains de ses d riv s chez l enfant r v leront elles une tol rance plus grande mais avec la con naissance actuelle de la m dication une grande circonspection est recommandable telle enseigne que N W Sisk pr conise une posologie de 0 gr 50 par jour pendant cinq jours cons 193 cutifs chez l enfant de 6 ans soit 0 gr 025 par kilogramme et par jour dose dont on ne saurait assurer qu elle soit curative mais qui correspondrait un C T de 1 4 CONCLUSIONS Telles se pr sentent dans leurs grandes lignes les recherches r centes relatives la th rapie chimique de l oxyurose sur le plan de l application pratique qui doit tre la fin charitable et humaine de la recherche m dicale dans nos institutions scientifiques Il se d gage de l ensemble des donn es que nous avons re cueillies qu il faut utiliser de pr f rence en th rapeutique hel minthologique les m dications de faible toxicit pour l h te qui agissent par intoxication lente subaigu ou chronique des parasites Dans l Oxyurose les d riv s du triph nylm thane les d riv s de la Ph nothiazine le Carbonate et le Sous Nitrate de bismuth correspondent bien ces indications l avantage de la Ph nothiazin
21. iff rents d riv s est un probl me r soudre L action des d riv s triph nylm thaniques aux doses toxi ques et aux doses curatives sur le rein sur le foie et sur le sang a t tudi e chez le lapin par J Bablet et par nous m mes Aux doses curatives la fuchsine basique R A L le violet cristal R A L le violet de gentiane R A L et le sulfate de vert malachite ne provoquent pas de l sions Aux doses toxiques 0 gr 10 par kg et par jour pendant 6 10 jours on note chez le lapin l examen histo pathologique des reins a avec la fuchsine basique d riv le moins toxique des l sions congestives simples et irritatives b avec le sulfate de vert de malachite des l sions congestives avec dilatation des H convient de ne pas perdre de vue dans l appr ciation des r sul tats obtenus dans le traitement de l oyurose la tr s grande fr quence de la r infestation des sujets gu ris par le milieu familial non trait Des mesures prophylactiques seront toujours appliquer en m me temps que le traitement j 188 glom rul s et n crose segmentaire des tubes contourn s c avec le violet de gentiane des l sions irritatives assez mar qu es avec pr cipit albumineux dans les glom rules et les tubes contourn s Dans les m mes conditions le vert brillant d riv t tra thyl plus toxique provoque de gros d mes albumineux des glom rules et des l sions d g n ratives de
22. la dose de 0 gr 30 Le sulfate et le chlorhydrate de vert malachite sont des d ri v s de faible toxicit moins polyvalents qui les pr c dents mais agissant doses faibles sp cifiquement dans l oxyurose Le coefficient chimioth rapeutique du sulfate de vert mala chite peut tre estim 1 30 la dose minima mortelle chez le lapin tant de 0 gr 075 par kg et par jour pendant 10 jours et la dose curative chez l homme dans l oxyurose tant de 0 gr 002 0 gr 0025 par kg et par jour pendant 8 10 jours soit 0 gr 12 O gr 15 par jour pour un adulte de 60 kgs Au dessus de 0 gr 16 par jour l application de la m dication doit tre surveill e car bien que les sels du vert malachite soient parmi les moins toxiques des d riv s tudi s on peut observer pour des doses sup rieures 0 gr 18 par jour des signes d into l rance consistant en coliques b nignes en vertiges et en nau s es Nous avons trait avec succ s par le sulfate de vert ma lachite en 3 cures 22 malades atteints d oxyurose Mode d emploi En ce qui concerne le mode d em ploi trois conditions d efficacit des d riv s triph nylm tha niques anthelminthiques doivent tre retenues l la m dication doit tre pr sent e sous la forme de pilules l g rement glutenis es afin que celles ci ne lib rent pas Leur contenu trop tardivement 2 la dose quotidienne doit tre fractionn e en 3 prises l in gestion des
23. les la dose toxique et la posologie curative sont variables Le mouton le lapin le rat la souris et la poule supportent sans manifestations patholo giques des doses de 0 gr 30 1 gr 25 par kilogramme et par Jour pendant cinq jours cons cutifs ils sont donc r sistants Le cheval au contraire qui est comme l homme un grand 191 nerveux pr sente des accidents toxiques graves avec une dose unique de 0 gr 10 par kg 60 gr pour un cheval de 600 kgs environ D autre part la dose curative varie avec l esp ce h te et peut tre avec l Oxyurid parasite elle est par exemple de 0 gr 10 par kg et par jour pendant cinq jours cons cutifs chez le lapin de 0 gr 25 par kg et par jour pen dant trois jours cons cutifs chez la poule et de gr 125 par kg et par jour pendant huit jours cons cutifs chez la souris L ensemble de ces donn es toxicologiques doit rendre attentif Le probl me important examiner sur le plan de la m de cine pratique est naturellement celui de la posologie chez l homme de la ph nothiazine et de ses d riv s et celui de la possibilit de l application de ces m dicaments chez l enfant Chez l adulte les auteurs anglo saxons qui ont maintenant une grande exp rience de la ph nothiazine ont relev avec soin les ph nom nes d intol rance observ s en particulier N W Sisk en 1943 note une intol rance constante naus es vomissements an mie de la m dication chez
24. nt est ainsi facile ment gard Cette inoffensive op ration peut tre renouvel e autant de jours qu il est n cessaire pour exp rimenter un pro duit Un Rhabditit saprophyte des selles du lapin de garenne Rhabditis macrocerca Kreis et Faust 1933 facile cultiver dans les mac ratoins de crottes de lapin repr sente galement un mat riel sur lequel peuvent tre prouv es les m dications anthelminthiques pouvant tre mises en solution ou en suspen sion Enfin les larves d un strongle commun de l intestin du mou ton Haemonchus contortus Rudolphi 1803 sont d une utili sation recommandable dans le m me but On utilise cette fin un dispositif simple en bo te de Petri Ces techniques sont faciles mettre en uvre et suivre elles servent de base un test de l tude des propri t s anthel minthiques des m dications que nous allons tudier Le test d activit des anthelminthiques que nous proposons comporte trois preuves il permet de d terminer ou de com parer le pouvoir anthelminthique ventuel des m dications so lubles ou pouvant tre mises en suspension dans l eau ou dans les huiles ces preuves sont les suivantes 1 l action in vitro d une solution de produit essayer dans l eau distill e pH 7 sur une coproculture de Rhabditis macrocerca Kreis et Faust 1933 Rhabditit saprophyte isol des selles du lapin de garenne et dont la r sistance aux anthelminthiques en g
25. on l thale sur les ufs qu en 24 ou 48 heures in vitro L action anthelminthique des d riv s triph nylm thaniques qui est une action toxique pose naturellement le probl me de 185 la toxicit de ces compos s vis vis de l h te traiter leur p n tration dans les tuniques intestinales l tat de colorant est limit e leur transformation en leuco d riv s intervient ra pidement Le m tabolisme dans l organisme des mol cules triph nylm thaniques est un probl me non enti rement r solu Du point de vue de la toxicologie de la posologie et de l uti lisation pratique les fuchsines et particuli rement la fuchsine basique les violets de m thyle et singuli rement le violet cristal et le violet de gentiane le sulfate et le chlorhydrate de vert malachite doivent retenir sp cialement l attention car ce sont ces compos s qui sont prescrits La fuchsine basique semble tre le plus polyvalent des d riv s sa toxicit est tr s faible et elle offre de ce fait une grande s curit Son coefficient chimioth rapeutique C T rap port de la dose curative la dose toxique est chez le lapin de 1 18 la dose minima mortelle chez le lapin est de 18 cgr par kg et par jour administr s pendant 10 jours la dose cura tive dans l oxyurose du lapin est de 0 gr 01 par kg et par jour pendant 10 jours cons cutifs et dans celle de l homme de 0 gr 005 0 gr Ol par kg et par jour pendant 10 jo
26. orsqu on utilise un traitement dont la dur e d passe celle du cycle volutif qui est de quinze jours L hypoth se de Penso d autre part n est pas conforme ce que l on sait jusqu ici sur la reproduction des N matodes qui comporte l mission d ufs dans le milieu ext rieur Le fait que l hypoth se de Penso n est pas conformiste ne signifie pas qu elle ne soit pas exacte dans certains cas mais elle se limite certains cas et doit tre critiqu e une position mesu r e doit faire consid rer comme aberrantes si elles existent les pontes de femelles gravides en pleine muqueuse dans l oxyu rose humaine l hypoth se de Penso n a pas t v rifi e dans l oxyurose de la souris facile contr ler et elle n a pas davan tage t v rifi e notre connaissance dans l oxyurose humaine Du point de vue de la contagion rappelons que dans l oxyu rose humaine la contamination d individu individu et l auto infestation sont assur es par les ufs qui sont embryonn s au moment de la ponte et imm diatement contagieux La conta 173 mination se fait surtout par les mains sales le linge de corps et les aliments consomm s crus non en raison de leur contamina tion f cale mais cause des manipulations dont ils sont l objet A la marge de l anus les ufs se conservent vivants trois semaines au moins dans un milieu humide dispositif bo te de Petri et 25 trois semaines et dans les espac
27. pilules de chaque prise doit avoir lieu une demi heure au moins avant les repas en buvant un demi verre d eau afin que les pilules soient entra n es rapidement dans l in testin 3 plusieurs cures suffisamment prolong es interrompues de p riodes de repos sont g n ralement n cessaires pour obtenir la d paratisation dans l oxyurose par exemple on instituera 187 3 4 cures de 8 10 jours cons cutifs s par es par des repos de 6 8 jours On prescrira par exemple de la fa on suivante pour un malade de 60 kgs Prendre en buvant un demi verre d eau le matin jeun deux des pilules suivantes une demi heure avant le repas de midi une des pilules suivantes une demi heure avant le repas du soir une des pilules suivantes 4 pi lules par jour au total i Sulfate de vert malachite quatre centigrammes pour une pilule n 96 Faire ce traitement 8 jours repos de 6 jours nouveau traite ment de 8 jours repos de 6 jours dernier traitement de 8 jours Les r sultats obtenus par l usage de la fuchsine basique des violets de m thyle et du vert malachite bien appliqu s sont g n ralement d cisifs si l on utilise la m dication vis vis d helminthes sensibles aux doses et dans les conditions que nous avons d finjes la gu rison peut tre escompt e dans 80 des cas environ dans l oxyurose Le b n fice qui pourrait tre retir de l association dans un m me traitement de d
28. pour habitat la lumi re ou la paroi muqueuse de l il on et du caecum et les femelles gravides se rencontrernt surtout 172 dans la lumi re du rectum elles ont g n ralement effectu apr s leur f condation une migration ayant pour origine le caecum et pour but l anus et singuli rement la marge de l anus o ell s p ndent leurs ufs avant de mourir La ponte peut s effectuer en dehors de l h te sur le linge ou les objets ayant t en contact avec les mati res f cales G Penso en 1932 se fondant sur les recherches de Wetzel sur l oxyurose du Li vre Dermatoxys veligera et sur ces pro pres constatations relativess l oxyurose du Lapin Passalurus ambiguus constatation d ufs et d embryons dans l pais seur de la muqueuse fait l hypoth se que le cycle volutif complet de l oxyure chez l homme peut s effectuer comme celui des l porid s enti rement chez un m me individu Cer taines femelles f cond es dans la lumi re de l intestin p n treraient dans la muqueuse pour effectuer leur ponte les ufs se d veloppant sur place donneraient alors des larves qui re viendaient dans la lumi re de l intestin o elles deviendraient des adultes Certains checs th rapeutiques seraient dus d apr s cet auteur au fait que les femelles sont log es en pleine muqueuse l abri des anthelminthiques Nous verrons que cette critique qui comporte une grande part th orique n est pas valable l
29. s tubes contourn s Il n a pas t not de l sions h patiques et h ma tologiques importantes si une contre indication l usage des d riv s triph nylm thaniques devait tre envisag e elle res sortirait donc de l tat pathologique des reins des sujets traiter Le m tabolisme dans l organisme des mol cules triph nyl m thaniques est un probl me non enti rement r solu Le colo rant se transforme d abord en leuco d riv puis s limine dans les urines sous la forme d un conjugu rose saumon ou rose fuchsia vert malachite fuchsine Il est utile d indiquer cette particularit aux malades trait s pour qu ils ne s en in qui tent pas C La Ph nothiazine et ses d riv s La Ph nothiazine ou Thiodiph nylamine d j utilis e comme antiseptique des voies urinaires est entr e avec pr cision dans la th rapeutique des helminthiases N matodes de l homme avec les travaux de P H Manson Bahr publi s dans The Lancet en 1940 Ce corps avait t ant rieurement pr conis dans les helminthiases des animaux domestiques notamment par Harwood Swanson et Jerstead en 1939 aux U S A et par W E Swales en 1939 au Canada Son utilisa tion en m decine v t rinaire a t particuli rement mise au point par D G Davey et J R Innes en 1942 En France c est plus particuli rement J Guilhon et notre coll gue J Bridr que revient le m rite d avoir attir l attention sur
30. tion est celui de l ac tivit insecticide marqu e de tr s grandes dilutions 1 p 500 000 du sulfate de vert malachite sur certaines larves d insectes parasites alors que le violet cristal ou le violet de gentiane sont inactifs dans les m mes conditions La sulfonation de la mol cule triph nylm thanique r duit ou supprime son pouvoir toxique anthelminthique La fuchsine basique qui est anthelminthique vis vis de Rhabditis macro cerca et des larves d H contortus et d H tetraptera perd pra tiquement cette propri t si on la transforme en fuchsine acide par sulfonation Le vert lumi re vert sulfo R A L et le bleu de m thyle bleu d aniline l eau d riv s sulfon s sont inac tifs dans les preuves anthelminthiques 1 2 et 3 Lorsque la mol cule comporte la pr sence de deux substi tuants NR et d un troisi me substituant azot pentavalent et par cons quent non aminog ne on g n ralement une action anthelminthique moins marqu e que lorsque l on est en pr sence de trois substituants NR tel est le cas du vert de m thyle compar au violet cristallis De m me la substitution d un atome d azote pentavalent la place d une amine para t r duire le pouvoir anthelminthique L action des d riv s triph nylm thaniques sur les helminthes et les invert br s sensibles est une action toxique lective La possibilit d utilisation de ces d riv s comme m dication an thelminthique r s
31. ule de Cannizaro l CH La santonine correspond un noyau hex hydronaphtal nique avec deux doubles liaisons conjugu es un groupement lactone et un groupement c tone Dans l essence de chenopo 175 dium Chenopodium anthelminthicum ou th mexicain la substance active est l ascaridol qui est un peroxyde organique liquide cH CH cH ascaridol formule de Wallach duquel on peut rapprocher le thymol et son isom re le carva crol B D apr s les travaux de Tredelenburg l activit anthelmin thique de la santonine serait due la pr sence du groupe lac tone la fonction c tone ne jouerait pas de r le important Bien entendu les tentatives de pr paration de lactones anthelmin thiques furent nombreuses de ces recherches il r sulte que les lactones aliphatiques sont inactives et les lactones ph noliques actives En 1934 Rosenmund et Schapiro auraient obtenu des d riv s ortho meta et para de la cr sol ether lactone plus actifs que la santonine Il faut en outre signaler l tude syst matique des d riv s halog n s des hydrocarbures qui ont conduit M C Hall 1925 puis Villard H Wright et Schaffer 1932 mettre en vidence chez le chien l action anthelminthique d un cer tain nombre de ces d riv s et particuli rement du t trachlo ture de carbone C CI et du t trachlor thyl ne CE C C CF Ces travaux ont conduit envisager une chimioth
32. ulte comme nous l avons dit de leur toxicit beaucoup moindre pour les Mammif res h tes que pour les Invert br s parasites Nous avons d j indiqu qu il convient pour que son action s exerce de porter la m dication soit l tat de solution injec tion intestinale soit l tat particulaire au niveau de l tage du tube digestif constituant l habitat du parasite A ce niveau le colorant se dissout partiellement impr gne les tissus et se fixe sur le chyme Comment se comporte t il vis vis des hel minthes parasites C est ce que nous allons examiner Dans les infestations N matodes helminthes pourvus d un tube digestif et dont les adultes sont g n ralement rev tus d une paisse cuticule de corn ine peu perm able le colorant 184 est ing r par les parasites en solution ou l tat particulaire il est alors absorb par le ver dont il colore le tube digestif et qu il intoxique La p n tration et la diffusion du colorant se voient ais ment sur des sp cimens d oxyures de la souris r colt s au cours d un traitement par la fuchsine ou par le violet de m thyle par exemple les parasites sont color s de fa on assez intense pour que les malades trait s qui expulsent des oxyures constatent eux m mes que ceux ci sont parfois color s en rose fuchsine ou en violet violets de m thyle Le processus pr c dent est r alis singuli rement chez les ascarides et les oxyures m
33. urs 3 s ries semblables s par es par 2 intervalles de repos de 6 8 jours Nous avons dans l oxyurose humaine obtenu la gu rison de 12 malades adultes en utilisant des doses situ es entre 0 gr 30 et 0 gr 60 par jour dans les conditions a appli cation relat es ci dessus Le violet cristal qui est un produit d fini hexam thyl semble devoir tre prescrit de pr f rence au violet de gen tiane m lange dans des proportions variables de violets de m thyle hexa et pentam thyl s le violet cristal donnerait d ailleurs en clinique d apr s J Rachet et ses collaborateurs des r sultats sup rieurs au violet de gentiane Le coefficient chimioth rapeutique de ces deux violets chez le lapin est de 1 15 La dose toxique minima mortelle chez le lapin est de 0 gr 075 par kg et par jour pendant 10 jours la dose cura tive dans l oxyurose de l homme et du lapin est de O gr 005 par kg et par jour pendant 10 jours 3 s ries semblables En accord avec J Rachet nous consid rons que la dose de 186 0 gr 30 O gr 36 par jour de violet cristal ou de violet de gen tiane pour un adulte de 60 kgs constitue seule une posologie efficiente la dose de 0 gr 18 par jour qui a t propos e par W H Wright et par ses collaborateurs est absolument insuf fisante avec les mati res colorantes de fabrication fran aise Le traitement doit tre surveill car il peut y avoir des irtol rances digestives
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