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1. NOD2 associated with susceptibility to Crohn s disease Nature 2001 411 603 6 3 Hampe J Cuthbert A Croucher PJP et al Assocation between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn s disease in german and british populations Lancet 2001 357 1925 8 4 Zhou Z Lin XY Akolkar P et al Variation at the NOD 2 locus in familial and sporadic cases of Crohn s disease in the Ashkenazi Jewish population Am J Gastroenterol 2001 96 S314 Tableau Fr quence all lique et g notypique des mutations R675W G881R et 980 insC au cours des MICI Auteurs Groupe n Mutation G notype 980 insC G notype ann e R675W G88IR 980 insC l He SMIC Hugot et al 2001 C 103 4 l 2 5o o 146 ot o t CD s f 468 lI 6 12 gt 28 4 8 5 5 9 UC 159 3 0 l 820 0 6 Ogura et al 2001 287 4t 92 8 0 CDs 416 8 2 86 Il 3 UC 182 3 Hampe et al 2001 C 272 i G GE OH TE z CDs 304 2 747 188 6 5 RS UC 65 93 8620 Zhou et al 2001 CDs 214 5 2 6 0 6 2 lt 52 gt CD f 118 5 3 14 6 9 8 lt l44 gt HS h t rozygote simple HC h t rozygote composite HO homozygote quel que soit le locus parmi les trois tudi s 2 s cas sporadique f cas familial ap diff rence significative2. peut faire parler de polymorphisme sont naturellement candidates A728V A891D N anmoins le fait que seu lement 29 des patients atteints de MC soient concern s par une des trois mutations que seul 15 25 des patients soient porteurs d un g notypes augmentant notablement le risque relatif l absence de concordance entre les donn es physiopathologiques de l immunit muqueuse au cours de la MC et les cons quences in vitro des mutations incrimin es et l augmentation du nombre d h t rozygotes com posites et d homozygotes aussi bien dans les formes familiales que dans les formes sporadiques de MC doivent nous inviter poursuivre les tudes de corr lation g notype ph notype notamment pour d autres mutations d crites dans la r gion LRR ou d autres g nes de IBD1 Ce n est qu avec ces r sultats que nous pourrons utiliser ces donn es r centes pour tayer notre dia gnostic dans les ent rocolites inflammatoires etc Quant au d pistage il ne pourra tre envisag que lorsque nous aurons d montr qu une modification des facteurs environnementaux alimentaires flore bact rienne ou m dicaments diminuent les cons quences de ces mutations sur l activation cellulaire R F RENCES 1 Hugot JP Chamaillard M Zouali H et al Association of NOD2 leucine rich repeat variants with susceptibility to Crohn s disease Nature 2001 411 599 603 2 Ogura Y Bonen DK Inohara N et al A frameshift mutation in
3. CP D cembre 23 01 02 14 29 Page 112 F Article s conna tre Nod 2 CARD 15 g ne de susceptibilit la maladie de Crohn mode d emploi 1 Hugot JP et al Nature 2001 411 599 603 2 Ogura Y et al Nature 2001 411 603 6 3 Hampe et al Lancet 2001 357 1925 8 4 Zhou Z et al Am J Gastroenterol 2001 96 S314 Service des maladies de l appareil digestif GURIFA EA 1257 Rennes D Heresbach Pourquoi NOD 2 La maladie de Crohn MC est une maladie polyg nique o interviennent diff rents g nes de suscepti bilit parmi les r gions du g nome identifi es par des tudes de criblage du g nome comme zones de susceptibilit les chromosomes 16 12 7 et 3 sont candidats l h bergement de g nes de susceptibilit Parmi celles ci la r gion p ri centrom rique du chromosome 16 IBD1 est la r gion candidate favori s e car son implication a t confirm e par des tudes sur diff rentes cohortes de formes familiales de MC Le g ne NOD 2 a t impliqu dans la susceptibilit g n tique la MC par une approche de clonage positionnel 1 ou par une strat gie de g ne candidat 2 Le g ne NOD 2 code pour un r cepteur intracellulaire aux lipopolysaccharides et aux peptidoglycanes par l interm diaire de sa r gion terminale riche en leucines LRR Dans l immunit inn e il intervient la fois dans l activation cellulaire par la voie NFKB et syn
4. ergise l apoptose cellulaire par la voie de la caspase 9 Son expression tissulaire est restreinte et pour les cellules immuno comp tentes elle est limi t e aux cellules monocytes macrophages Ces quelques l ments positionnent apparemment ce g ne de fa on id ale pour la compr hension physiopathologique de la maladie de Crohn NOD 2 comment Trois mutations de ce g ne identifi es chez les patients atteints de MC permettent de parler de polymor phisme g n tique il s agit de substitution nucl otidique entra nant une substitution d acides amin s situ e sur les nucl otides 2023 R675W et 2641 G881R et d une insertion en position 2936 980 insC entraf nant un d calage du cadre de lecture et la synth se d une prot ine tronqu e Quatre tudes ont t publi es tableau elles s int ressent la fr quence all lique ou g notypique de ces trois mutations ou unique ment de celle entra nant un arr t pr matur de la synth se de la prot ine La premi re tude 7 montre qu au moins une des trois mutations tait pr sente chez 29 des patients atteints de MC issus d une cohorte mixte de cas familiaux et sporadiques versus 7 chez les contr les et 5 au cours de la RCH et que le risque relatif de MC chez les patients homozygotes ou h t rozygotes composites c est dire pr sentant deux mutations sur deux des trois loci pr c dents tait multipli par 40 alors que la pr sence d une mutatio
5. n l tat h t rozygote simple une des mutations sur un des trois loci quel qu il soit ne mul tipliait ce risque relatif que par 3 Cependant seulement 15 des patients taient homozygotes ou h t rozygotes composites et ces cohortes incluaient des cas sporadiques et des cas issus de familles multi plexes Simultan ment l tude d Ogura 2 a montr que la fr quence de la mutation codant pour la prot ine tronqu e 980 insC est augment e au cours des cas sporadiques de MC 8 versus 4 et comparable chez les patients caucasiens d origine juive ou non 8 4 versus 8 1 Dans un second temps l tude euro p enne de Hampe et al 3 a confirm l augmentation de fr quence de la mutation 980 insC l tat h t rozygote ou homozygote avec augmentation du risque relatif de MC respectivement 3 et 40 pour l tat h t rozygote ou homozygote La particularit de ces deux derni res tudes 2 3 est qu elles ne se sont pas int ress es aux mutations R675W et G881R mais surtout qu elles ne concernaient que des cas spora diques de MC En effet Zhou et al 4 ont r cemment montr que la mutation G881R tait augment e dans les formes familiales compar es aux formes sporadiques de MC mais surtout que le nombre de patients h t rozygotes composites ou homozygotes quel que soit le locus parmi les trois tudi s tait augment dans les formes familiales de MC compar es aux formes sporadiques tablea
6. u Cons quences des mutations de NOD 2 Avant de tirer les conclusions de ces tudes il faut souligner que les trois mutations tudi es si gent dans la r gion LRR partie terminale de la prot ine NOD 2 et qu in vitro l activation spontan e de NFKB apr s transfection du g ne intact ou comportant la mutation 980 insC tait similaire En outre apr s transfection du g ne mut l activation de NFKB par les LPS issus de diff rentes bact ries salmonelles 112 Le Courrier de colo proctologie Il n 4 d cembre 2001 CP D cembre 23 01 02 14 29 Page 113 a Article s conna tre shigelles klebsielle campylobacter neisseria tait impossible 2 Cette m me quipe a cependant pr alablement montr e que la d l tion compl te de la r gion terminale LRR s arr tant aux nucl otides 744 tait associ e une activation spontan e de NFKB comparable celle enregistr e avec la forme native de la prot ine uniquement apr s oligom risation des prot ines NOD 2 NOD 2 en pratique En r sum on retient de ces tudes que le g ne NOD 2 est un candidat potentiel la pathog nie de la maladie de Crohn Il constitue sur le plan g n tique un bon candidat la susceptibilit cette maladie mais les mutations actuellement incrimin es ne rendent pas totalement compte de cette susceptibilit et d autres mutations dans la r gion LRR dont la fr quence gt 1 dans la population g n rale
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