Imipénème-Cilastatine Labatec i.v.
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1. Streptocoques des groupes A B C G S lt 2 mgll R gt 2 mg l Streptococcus pneumoniae S lt 2 mg l R gt 2 mg l Haemophilus influenzae Moraxalla catarrhalis S lt 2 mg l R gt 2 mg l Germes ana robies Gram n gatifs S lt 2 mg l R gt 8 mg l Valeurs seuils non sp cifiques une esp ce S lt 2 mg R gt 8 mg l Synergies Antagonismes Aminoglucosides In vitro l activit antibact rienne de l Imip n me et celle des aminoglucosides sont additives ou synergiques contre certaines bact ries Gram positives y compris Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus et Listeria monocytogenes Selon la m thode de dosage employ e l association d Imip n me et d un aminoglucoside s av re synergique contre la plupart des E faecalis Les tudes r alis es in vitro montrent une action synergique d Imip n me en association avec des aminoglucosides contre quelques germes isol s de Pseudomonas aeruginosa Antibiotiques b talactames In vitro l Imip n me exerce une action antagoniste contre l activit antibact rienne d autres antibiotiques b talactames L importance clinique de cet antagonisme constat in vitro nest pas reconnaissable ce jour N anmoins Imip n me Cilastatine Labatec ne devrait pas tre administr en m me temps que d autres antibiotiques b talactames Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI Formerly NCCLS Methods for Dilution Antimicrobia2. Les doses seront d termin es en fonction de la s v rit de l infection comme pour les patients dont la fonction r nale est normale Les doses maximales d Imip n me Cilastatine Labatec destin es aux patients souffrant d une insuffisance r nale de degr s divers sont indiqu es sur le tableau 2 Les doses pr conis es se basent sur un poids corporel de 70 kg Il convient de r duire les doses chez les patients pesant moins Tableau 2 Doses maximales d Imip n me Cilastatine Labatec compte tenu de la fonction r nale Fonction r nale Dose Intervalle Dose jour clairance de mg d administration nali re la cr atinine en heures maximale ml min 1 73 m g Insuffisance l g re 31 70 500 6 8 1 5 2 Insuffisance Moyenne 21 30 500 8 12 1 0 1 5 Insuffisance grave 0 20 250 500 12 0 5 1 0 La posologie la plus lev e doit tre r serv e aux infections dues des germes moins sensibles Les patients dont la clairance de la cr atinine est de 6 20 ml min 1 73 m devraient recevoir toutes les 12 heures une dose de 250 mg ou 3 5 mg kg administrer si possible la dose la plus faible Lorsque ces patients re oivent 500 mg toutes les 12 heures le risque d acc s convulsif est plus lev Chez les patients dont la clairance de la cr atinine se situe au dessous de 5 ml min 1 73 m la poursuite du traitement par Imip n me Cilastatine Labatec exige une h modialyse dans les 48 heures L Imip n
3. Lors de l administration simultan e d Imip n me cilastatine sodique et de prob n cide on a constat des l vations minimales des taux plasmatiques et de la demi vie d limination de l Imip n me L activit retrouv e dans l urine de l Imip n me intact a diminu de pr s de 60 lorsque Imip n me cilastatine sodique a t administr en m me temps que le prob n cide En cas d administration concomitante d Imip n me cilastatine sodique et de prob n cide le taux plasmatique et la demi vie d limination de la cilastatine sont doubl s sans toutefois influencer la r cup ration de la cilastatine dans l urine Ganciclovir En cas d administration simultan e d Imip n me cilastatine sodique et de Ganciclovir on a pu observer chez quelques patients des convulsions Pour cette raison Imip n me Cilastatine Labatec ne devrait tre administr en m me temps que le ganciclovir que si le b n fice potentiel justifie le risque encouru Acide valpro que Des rapports de cas publi s ont montr que la co administration de carbap n mes dont l imip nem chez des patients recevant de l acide valpro que ou du divalproex sodique entra ne une r duction des concentrations d acide valpro que Suite cette interaction les concentrations d acide valpro que peuvent baisser au dessous du seuil th rapeutique et le risque de breakthrough seizures crises convulsives malgr le traitement peut do
4. me ainsi que la cilastatine sont limin s de la circulation par h modialyse Imip n me Cilastatine Labatec doit tre administr aux patients apr s h modialyse puis des intervalles de 12 heures compt s partir de la fin de l h modialyse Les patients dialys s en particulier ceux ayant des affections du SNC dans leur anamn se doivent faire l objet d une surveillance attentive Un traitement par Imip n me Cilastatine Labatec chez des patients sous dialyse ne devrait tre instaur que si l avantage th rapeutique est sup rieur au risque potentiel encouru voir sous Mises en garde et pr cautions On ne dispose actuellement pas d essais suffisants permettant de recommander l emploi d Imip n me Cilastatine Labatec chez des patients sous dialyse p riton ale Le statut r nal des patients g s ne peut tre tabli de mani re exacte par le dosage sanguin seul de l ur e ou de la cr atinine Pour ces patients il est recommand de d terminer la posologie en fonction de la clairance de la cr atinine Posologie pour les enfants Le sch ma posologique recommand pour les enfants et les enfants en bas ge est le suivant a Enfants de plus de 40 kg de poids corporel adopter les doses pour adultes Les doses ne doivent toutefois pas d passer 50 mg kg jour b Enfants et enfants en bas ge de moins de 40 kg de poids corporel administrer des doses uniques de 15 mg kg des intervalles de 6 h
5. avec une suspension de colonie directe et incub temp rature ambiante de 35 C pendant 20 24 heures Ces domaines concernant le contr le de qualit sont applicables Haemophilus influenzae ATCC 49247 valu par test de diffusion sur disque avec utilisation de HTM Haemophilus Test Medium Agar inocul avec une suspension de colonie directe et incub 35 C sous atmosph re de 5 de CO pendant 16 18 heures Ces domaines concernant le contr le de la qualit ne s appliquent qu la dilution en milieu d agar avec utilisation de Brucella Agar compl t par addition d h mine de vitamine K1 et de 5 de sang d fibrin ou de laked sheep blood inocul avec une suspension de colonie directe ou d une culture fra che de 6 ou de 24h en milieu enrichi de thioglycolate incub pendant 42 48 heures en flacon de verre ana robie ou en chambre une temp rature de 35 37 C Comit europ en des tests de sensibilit aux antimicrobiens EUCAST Valeurs seuils Les valeurs seuils de l EUCAST pour les CMI de limip nem permettant de distinguer les pathog nes sensibles S des pathog nes r sistants R sont les suivantes Enterobacteriaceae S lt 2 mg l R gt 8 mg l Pseudomonas spp S lt 4 mg l R gt 8 mg l Acinetobacter spp S lt 2 mg l R gt 8 mg l Staphylococcus spp valeurs d rivant de la sensibilit la m thicilline Enterococcus spp S lt 4 mg l R gt 8 mg l
6. es sialorrh e taches sur les dents et la langue Troubles fonctionnels du foie et de la v sicule biliaire Rares h patite d faillance h patique Tr s rares h patite fulminante Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous cutan Fr quents ruption cutan e Occasionnels ryth me prurit urticaire Rares ryth me multiforme syndrome de Stevens Johnson pidermolyse toxique dermatite exfoliante d me du visage Troubles fonctionnels des reins et des voies urinaires eff rentes Rares oligurie anurie polyurie insuffisance r nale aigu coloration rouge de l urine b nigne ne pas confondre avec une h maturie Troubles g n raux et r actions au site d application Occasionnels douleurs locales et induration fi vre y compris tat f brile d origine m dicamenteuse Examens Fr quents osinophilie augmentation des transaminases s riques augmentation de la phosphatase alcaline Occasionnels thrombocytose test de Coombs direct positif augmentation du taux sanguin d azote ur ique neutrop nie leucop nie thrombocytop nie diminution de l h moglobine pancytop nie prolongement du temps de prothrombine augmentation de la bilirubine s rique augmentation de la cr atinine s rique Rares agranulocytose Patients granulocytop niques Les naus es et ou vomissements d origine m dicamenteuse semblent tre plus fr quents sous traitement avec Imip n me ci
7. minutes a entra n des concentrations plasmatiques maximales d Imip n me situ es entre 12 et 20 ug ml valeur moyenne de 17 ug ml pour une dose de 250 mg entre 21 et 58 ug ml valeur moyenne de 39 ug ml pour une dose de 500 mg et entre 41 et 83 ug ml valeur moyenne de 66 ug ml pour une dose de 1000 mg Apr s l application de ces doses les valeurs plasmatiques de l activit antimicrobienne de l Imip n me se sont abaiss es en l espace de 4 6 heures jusqu 1 ug ml ou moins La liaison aux prot ines plasmatiques de l Imip n me est de l ordre de 20 Apr s administration par voie intraveineuse l Imip n me est bien distribu dans divers tissus et liquides corporels Seule une faible concentration diffuse dans le liquide c phalo rachidien Les concentrations dans le LCR s levaient en g n ral 1 10 des concentrations s riques L Imip n me franchit la barri re placentaire et diffuse dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique L Imip n me est limin dans le lait maternel voir sous Grossesse Allaitement M tabolisme Elimination La demi vie plasmatique de l Imip n me tait d une heure Pr s de 70 de l antibiotique administr ont t retrouv s sous forme inchang e dans l urine en l espace de 10 heures Plus tard aucune trace du m dicament n a t d cel e dans l urine Les concentrations urinaires d Imip n me ont d pass 10 ug ml dura
8. mm avec 1 ug d oxacilline doivent tre test s pour l imip nem en utilisant une m thode de d termination de la CMI 8 Les Streptococcus spp autres que S pneumoniae qui sont sensibles la p nicilline diam tre de zone 224 mm sur disque 10 unit s de p nicilline uniquement streptocoques b ta h molytiques ou CMI de p nicilline lt 0 12 ug ml streptocoques b ta h molytiques et groupe viridans peuvent tre consid r s comme sensibles limip nem Il n existe pas de crit res CLSI pour l interpr tation des tests de la CMI de l imip nem pour les Streptococcus spp b ta h molytiques ou les Streptocoques du groupe viridans Ces standards d interpr tation sont applicables la m thode de microdilution en bouillon de culture avec utilisation de HTM Haemophilus Test Medium inocul avec une suspension de colonie directe et incub temp rature ambiante de 35 C pendant 20 24 heures Ces standards d interpr tation ne s appliquent qu la dilution en milieu d agar avec utilisation de Brucella Agar compl t par addition d h mine de vitamine K1 et de 5 de sang d fibrin ou de laked sheep blood inocul avec une suspension de colonie directe ou d une culture fra che de 6 ou de 24 h en milieu enrichi de thioglycolate incub pendant 42 48 heures en flacon de verre ana robie ou en chambre une temp rature de 35 37 C Une valuation d un germe comme sensible sig
9. sodium 1 6 mEq Reconstitution du flacon perforable de 20 ml le contenu du flacon perforable doit tre mis en suspension et transf r dans une solution de perfusion appropri e de 100 ml cette fin pr s de 10 ml de la solution de perfusion appropri e sont plac s dans le flacon perforable voir solvant sous Stabilit d Imip n me Cilastatine Labatec en solution Tableau 6 Bien agiter et remettre la suspension obtenue dans la solution de perfusion Attention cette suspension ne convient pas pour une perfusion directe R p tez cette proc dure avec 10 mi de solution de perfusion de plus afin de garantir le transfert de la totalit du contenu du flacon dans le solvant La solution de perfusion ainsi obtenue doit tre agit e jusqu devenir limpide Num ro d autorisation 59764 Swissmedic Pr sentation Imip n me Cilastatine Labatec substance s che flacons perforables 20 ml 10 A Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA 1217 Meyrin Gen ve Fabriqu par Facta Farmaceutici ltalie pour Labatec Pharma S A 1217 Meyrin Suisse Mise jour de l information Mars 2010
10. 1 0 5 Klebsiella pne Streptococcu umoniae 236 0 03 4 0 5 s pneumonia lt 0 015 Klebsiella pne e PenS 194 0 03 lt 0 015 umoniae EB 1 Y compris isolats r sistants ou de sensibilit SL 207 0 03 4 0 5 interm diaire la p nicilline Klebsiella pne umoniae EB Certains staphylocoques r sistants la m thicilline et SL 29 0 06 1 0 5 certains streptocoques du groupe D sont insensibles Moraxella cat Imip n me cilastatine arrhalis 222 lt 0 015 0 12 0 06 Morganella m Concentration organii 211 0 25 4 4 s minimales Neisseria gon inhibitrices orrhoeae 32 0 015 1 0 25 CMI ug ml Proteus mirab Nombre des Fourchette CMI90 ilis 240 0 12 4 2 Germes g isol s des CMI moyennes Proteus vulga Ana robies ris 191 0 06 4 2 Gram Providencia re n gatifs tigeri 75 0 25 4 2 Bacteroides c pr c demmen apilosus 1 0 06 0 06 NA t Proteus rett Bacteroides di geri stasonis 2 0 5 1 NA Providencia st Bacteroides e uartii 102 0 25 4 2 ggerthii 4 0 25 1 NA Pseudomonas Bacteroides fr aeruginosa 242 0 12 gt 32 16 agilis 139 0 03 2 1 Salmonella sp Bacteroides st p 205 0 25 1 0 25 ercoris 1 0 12 0 12 NA Serratia marc Bacteroides th escens 225 0 25 4 2 etaiotaomicro Shigella spp 106 0 03 1 0 25 re i 10 0 12 0 3 0 25 niformis 11 0 12 2 1 Bacteroides v i Stenotrophomonas maltophilia pr c demment ulgatus 3 0 03 0 06 NA Xanthomonas maltophilia pr c demment Pseudomonas Fusobacteriu maltophilia et certaines souches de Burkholderia cepacia m s
11. Imip n me Cilastatine Labatec i v Composition Principes___actifs Imipenemum anhydricum ut Imipenemum monohydricum Cilastatinum ut Cilastatinum natricum Excipient Natrii hydrogenocarbonas Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Praeparatio sicca Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum pro vitro Indications Possibilit s d emploi Labatec peut tre port e 4 g sans toutefois d passer 50 mg kg jour L administration de la dose de 250 mg ou de la dose de 500 mg d Imip n me Cilastatine Labatec doit s effectuer par perfusion intraveineuse administr e en l espace de 20 30 minutes La perfusion d une dose de 1000 mg doit durer 40 60 minutes Chez les patients souffrant de naus es au cours de la perfusion ralentir le d bit du goutte goutte Tableau 1 Posologie d Imip n me Cilastatine Labatec chez l adulte Imip n me Cilastatine Labatec convient au traitement Gravit de Dose Intervalle Dose d infections s v res polymicrobiennes et mixtes a robies l infection mg d Imipen me ontra les pe ra et ana robies de m me qu au traitement initial CT oses ome e j user L g re 250 mg i v 6 heures 1g d infections avant l identification des germes responsables Moyenne 500 mg i v 8 heures 1 5g 1000 mg i v 12 heures 2g Imip n me Cilastatine Labatec est indiqu pour le S v res tr s traitement
12. al es au sujet de la plupart des antibiotiques b talactames Avant d utiliser Imip n me Cilastatine Labatec il faudra se renseigner sur l existence dans les ant c dents de r actions d hypersensibilit aux antibiotiques b talactames Si des r actions allergiques surviennent durant le traitement par Imip n me Cilastatine Labatec la m dication doit tre interrompue et les mesures correspondantes appliqu es Comme pour d autres antibiotiques en cas d administration de longue dur e il importe de contr ler r guli rement les fonctions r nale et h patique ainsi que le syst me h matologique Des rapports de cas publi s ont montr que la co administration de carbap n mes dont l imip nem chez des patients recevant de l acide valpro que ou du divalproex sodique entra ne une r duction des concentrations d acide valpro que Suite cette interaction les concentrations d acide valpro que peuvent baisser au dessous du seuil th rapeutique et le risque de breakthrough seizures crises convulsives malgr le traitement peut donc tre accru Il est possible qu une augmentation de la dose d acide valpro que ou de divalproex sodique ne suffise pas pour compenser efficacement cette interaction D une mani re g n rale l utilisation concomitante d imip nem et d acide valpro que de divalproex sodique n est pas recommand e Chez les patients dont les crises convulsives sont bien contr l es par l a
13. cide valpro que ou le divalproex sodique on consid rera pour le traitement d infections l utilisation d autres antibiotiques que les carbap n mes Si l utilisation d Imip n me Cilastatine Labatec est tout de m me n cessaire on consid rera l administration d un traitement anticonvulsivant suppl mentaire voir Interactions La colite pseudomembraneuse a t observ e pratiquement avec tous les antibiotiques Elle peut tre b nigne mais aussi menacer le pronostic vital Chez les patients pr sentant une anamn se de maladies gastro intestinales en particulier de colite il convient donc d administrer les antibiotiques avec prudence Lors de l apparition de diarrh e chez un patient sous traitement antibiotique il est important d voquer le diagnostic de colite pseudomembraneuse Certaines investigations laissent supposer que l une des causes principales de colite survenant au cours d une th rapie d antibiotiques est la pr sence de toxines provenant de Clostridium difficile D autres causes doivent galement tre prises en consid ration Les m dicaments inhibant le p ristaltisme sont contre indiqu s dans ce cas Comme avec tous les antibiotiques on peut observer lors d un traitement de longue dur e une multiplication de germes insensibles et de champignons Lors de la survenue de telles surinfections il faut imm diatement mettre en oeuvre une th rapie ad quate Interactions Prob n cide
14. d un emploi durant 6 mois Il existe des indices laissant supposer que la cilastatine pr vient la n phrotoxicit de l Imip n me chez les animaux en emp chant l entr e de l Imip n me dans les cellules tubulaires Les tudes de g notoxicit de reproduction et de t ratog nicit n ont permis de mettre en vidence aucun effet toxique Remarques particuli res Incompatibilit s Avertissement Imip n me cilastatine sodique m est chimiquement pas compatible avec le lactate et ne devrait donc pas tre mis en solution avec un solvant contenant du lactate Apr s dilution ad quate Imip n me Cilastatine Labatec peut cependant tre administr par un syst me intraveineux utilis pour la perfusion d une solution de lactate Imip n me Cilastatine Labatec ne doit pas tre m lang ou ajout d autres antibiotiques Influence sur les m thodes de diagnostic Comme la plupart des antibiotiques b talactames disponibles actuellement de faibles concentrations urinaires d Imip n me cilastatine sodique interf rent avec des m thodes de dosage du glucose qui se fondent sur le sulfate de cuivre p ex solution de Benedict Clinitest mais non sur la m thode d oxydase du glucose Stabilit Veuillez observer la date de p remption Remarques concernant le stockage La poudre st rile doit tre gard e une temp rature inf rieure 25 C Stabilit __ des __ solutions __ d Imip n me Cila
15. de ces m thodes standard _ avec Clostridium pe des disques de papier impr gn s de 10 ug d imipen me rfringens 137 lt 0 015 1 0 25 pour examiner la sensibilit des micro organismes Eubacterium i l imipen me n cessite l utilisation de concentrations ntum 22 05 1 1 standard d inoculum Les crit res d interpr tation de la Peptostreptoc 3 T sur de tels disques sont pr sent s dans le ableau 3 occus spp 5 lt 0 015 1 NA Peptostreptoc occus anaero M thodes ana robies bius 17 lt 0 015 2 1 a La sensibilit de germes ana robies l imipen me peut arolyticus 16 lt 0 015 4 0 12 tre d termin e sous forme de CMI l aide d une m thode Peptostreptoc de test Standard E Les CMI obtenues doivent tre occus indolicu lt 0 015 at ci conform ment aux crit res pr sent s dans le s 2 lt 0 015 NA RASE ne Tableau 3 Crit res CLSI pour l interpr tation de la sensibilit l imipen n s 36 lt 0 015 0 25 0 12 Peptostreptoc s occus micros 16 0 03 0 12 0 12 cou Peptostreptoc Testd S OP occus prevotii 16 lt 0 015 1 1 e diluti ies on ta Examen de sensibilit Patho cu diam E E F g ne en pg tre Sur la base des concentrations sanguines d Imip n me ml de zon PE Se Jas e obtenues chez l homme des crit res de sensibilit ont t EEE pas en mm tablis pour la m thode de disques impr gn s d Imip n me Les param tres ci apr s sont recommand s 5 R 5 R et peuvent tre a
16. des infections ci apr s condition qu elles sensible 500 mg i v 6 heures 2g soient dues des micro organismes sensibles S v re et ou 1000 mg i v 8 heures 3g Risque mortel 1000 mg i v 6 heures 4g infections intra abdominales infections des voies respiratoires inf rieures infections gyn cologiques septic mies infections de l appareil urog nital infections osseuses et articulaires infections de la peau et des parties molles endocardites Imip n me Cilastatine Labatec est indiqu pour le traitement des infections mixtes provoqu es par des souches sensibles de bact ries a robies et ana robies Imip n me Cilastatine Labatec ne convient pas au traitement de la m ningite Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l utilisation appropri e des antibiotiques en particulier les recommandations d emploi destin es emp cher l augmentation des r sistances aux antibiotiques Posologie Mode d emploi Les recommandations posologiques d Imip n me Cilastatine Labatec indiquent les doses d Imip n me devant tre administr es La cilastatine est pr sente en quantit s identiques La posologie quotidienne et la forme gal nique devraient tre tablies en fonction du type et de la gravit de l infection Les doses doivent tre r parties de fa on r guli re tout en tenant compte de la sensibilit du ou des germe s responsable s de la fonction r nale et du poids c
17. entrations standard spp a d inoculum et des concentrations standards de poudre utresq z a a E z d imipen me Les CMI doivent tre interpr t es ue S p conform ment aux crit res pr sent s dans le tableau 3 ee Haemo lt 4 _ _ _ philus Spp usuelles de l antibiotique Dans de tels cas on choisira d autres traitements Germe s an a robi lt 4 8 216 _ _ es Contr le de qualit Les tests standardis s de sensibilit exigent l utilisation de micfo organismes con us pour le contr le de qualit 1 Comme l on ne dispose pas actuellement de donn es sur les souches r sistantes il n est pas possible de d finir d autres cat gories que celle de sensible Si des souches pr sentent des CMI ne pouvant pas tre consid r es comme celles de germes sensibles ces souches doivent tre donn es un laboratoire de r f rence pour des tests suppl mentaires 2 Les souches de Streptococcus pneumoniae sensibles la p nicilline selon le test des disques l oxacilline ou selon la CMI de p nicilline Zone d un diam tre 220 mm sur disque 1 ug d oxacilline ou CMI de p nicilline lt 0 06 ug ml peuvent tre consid r es comme sensibles limip nem Un test de diffusion sur disque l imip nem n est pas recommand tant donn qu on ne dispose pas de crit res d interpr tation Les isolats avec un diam tre de zone lt 19
18. es c r braux ou ant c dents de convulsions dans l anamn se et chez ceux pr sentant simultan ment une insuffisance r nale expos s un risque d accumulation Pour le traitement de ces patients il est particuli rement important de s en tenir au sch ma posologique pr conis voir directives pour les patients souffrant d insuffisance r nale Les patients ayant une anamn se de crises pileptiques doivent poursuivre leur traitement d anticonvulsivants Lorsque surviennent des tremblements d origine focale une myoclonie ou des convulsions les patients concern s devront tre soumis un traitement avec des anticonvulsivants En cas de persistance des sympt mes du SNC il faudra r duire les doses d Imip n me Cilastatine Labatec ou interrompre l administration Les patients dont la clairance de la cr atinine est inf rieure 5 ml min 1 73 m ne devraient pas tre trait s par Imip n me Cilastatine Labatec tant qu une h modialyse n est pas instaur e dans les 48 heures Imip n me Cilastatine Labatec est recommand uniquement si les avantages l emportent sur le risque accru de convulsions Les donn es cliniques et les examens de laboratoire t moignent de la possibilit de voir survenir une allergie crois e partielle entre Imip n me cilastatine sodique et d autres antibiotiques b talactames la p nicilline et les c phalosporines Des r actions graves y compris une anaphylaxie ont t sign
19. eures La dose journali re totale ne doit pas d passer 2 g Pour les enfants de moins de 3 mois ou pour les enfants dont la fonction r nale est r duite cr atinine s rique sup rieure 177 pmol l les donn es cliniques sont encore insuffisantes pour pouvoir recommander une posologie Imip n me Cilastatine Labatec n est pas recommand pour le traitement de la m ningite Si l on soup onne une m ningite il convient de faire appel un antibiotique appropri Imip n me Cilastatine Labatec peut tre administr des enfants pr sentant un tat septique si l on a pu liminer tout soup on de m ningite Contre indications Imip n me Cilastatine Labatec est contre indiqu chez les patients ayant pr sent une r action d hypersensibilit l un des composants du m dicament Mises en garde et pr cautions Emploi chez les enfants Les donn es cliniques sont encore insuffisantes pour pouvoir recommander l emploi d Imip n me Cilastatine Labatec chez des enfants de moins de 3 mois ou chez des enfants qui pr sentent une fonction r nale r duite cr atinine s rique sup rieure 177 mol l Syst me nerveux central Comme c est le cas lors de l administration d autres antibiotiques b talactames des cas de myoclonie de confusion mentale ou de convulsions ont t rapport s Ces cas sont survenus en g n ral chez des patients ayant souffert dans le pass de troubles du SNC p ex traumatism
20. l Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically Seventh Edition Approved Standard CLSI Document M7 A7 CLSI Wayne PA January 2006 P Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI Formerly NCCLS Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests Ninth Edition Approved Standard CLSI Document M2 A9 CLSI Wayne PA January 2006 Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI Formerly NCCLS Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria Sixth Edition Approved Standard CLSI Document M11 A7 CLSI Wayne PA January 2007 d Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI Formerly NCCLS Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing Seventeenth Informational Supplement Approved Standard CLSI Document M100 S17 CLSI Wayne PA January 2007 e Cette section contient les valeurs seuils pour l interpr tation d finies par l EUCAST Elle contient galement les donn es de sensibilit in vitro telles qu elles ont t obtenues dans le cadre d une tude de surveillance europ enne avec collection de micro organismes de septembre 2004 mars 2006 dans 13 pays europ ens et analyse conform ment aux valeurs seuils et interpr tations actuelles de l EUCAST Pharmacocin tique Imip n me Distribution Lors d tudes effectu es chez des volontaires normaux la perfusion intraveineuse d Imip n me cilastatine r alis e sur 20
21. l valeur moyenne de 72 ug ml pour une dose de 1000 mg La liaison de la cilastatine aux prot ines plasmatiques est de l ordre de 40 La cilastatine franchit la barri re placentaire et diffuse dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique On ignore si la cilastatine passe dans le lait maternel M tabolisme Elimination La demi vie plasmatique de la cilastatine est d environ une heure Pr s de 70 80 de la dose de cilastatine ont t retrouv s dans l urine sous forme inchang e au cours des 10 heures qui ont suivi l administration d Imip n me cilastatine sodique Plus aucune cilastatine n a t d cel e dans l urine apr s 10 heures Pr s de 10 sont apparus sous forme de m tabolites N ac tyl s dot s d une activit inhibitrice sur la d hydropeptidase comparable celle de la substance m re L activit r nale de la d hydropeptidase revient tr s vite sa valeur normale apr s l limination de la cilastatine partir de la circulation sanguine Tableau 5 Concentrations plasmatiques intraveineuses d Imip n me ug ml Temps 500 mg i v 25 min 45 1 1h 21 6 2h 10 0 4h 2 6 6h 0 6 12h n d n d non d celable moins de 0 3 ug ml Cin tique dans des situations cliniques particuli res En cas d insuffisance r nale la demi vie plasmatique de l Imip n me comme celle de la cilastatine est allong e voir sous Posologie Mode d emploi Donn es pr clini
22. lastatine sodique chez les patients granulocytop niques que chez les patients sans granulocytop nie Surdosage Aucune donn e sp cifique n est disponible sur le traitement d un surdosage par Imip n me cilastatine sodique L Imip n me cilastatine peut tre limin par h modialyse il n existe aucune donn e sur l emploi de l h modialyse pour le traitement d un surdosage Propri t s Effets Code ATC J01DH51 Imip n me Cilastatine Labatec Imip n me cilastatine sodique est un antibiotique b talactame destin l administration parent rale Imip n me Cilastatine Labatec comporte deux composantes 1 l Imip n me le premier m dicament d une nouvelle classe d antibiotiques b talactames appel es thi namycines et 2 la cilastatine sodique un inhibiteur enzymatique sp cifique bloquant le m tabolisme de l Imip n me dans les reins et augmentant significativement de ce fait la concentration de l Imip n me inchang dans le tractus urinaire L Imip n me et la cilastatine sodique existent en parts pond rales gales dans Imip n me Cilastatine Labatec La cilastatine sodique est un inhibiteur comp titif r versible et sp cifique de la d hydropeptidase l enzyme r nale qui m tabolise et inactive l Imip n me Elle est d pourvue de toute action antibact rienne propre et n affecte pas l action antibact rienne de l Imip n me Microbiologie Imip n me cilastatine sodiq
23. nc tre accru Bien que le m canisme de cette interaction ne soit pas connu des donn es d tudes in vitro et d tudes chez l animal sugg rent que les carbap n mes pourraient inhiber l hydrolyse inverse du m tabolite glucuro conjugu de l acide valpro que VPA g en acide valpro que et abaisser de ce fait les concentrations s riques d acide valpro que voir Mises en garde et pr cautions Apr s la mise sur le march une diminution des taux s riques d acide valpro que a t rapport e en cas d administration concomitante de carbap n me Dans certains cas on a pu observer des attaques pileptiques En cas d administration concomitante d Imip n me et d acide valpro que il convient d envisager une surveillance des taux s riques d acide valpro que Grossesse Allaitement L utilisation d Imip n me cilastatine sodique chez la femme enceinte n a pas t examin e Pour cette raison Imip n me Cilastatine Labatec ne devrait tre administr au cours de la grossesse qu en cas de n cessit imp rieuse et d absence d alternative th rapeutique L Imip n me est excr t dans le lait maternel Si l emploi d Imip n me Cilastatine Labatec est consid r comme indispensable la patiente devra cesser d allaiter Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Quelques effets ind sirables associ s ce produit peuvent chez quelques patients limiter la capacit de r acti
24. nifie que le pathog ne est inhib si l antibiotique atteint les concentrations sanguines usuelles Une valuation de sensibilit interm diaire signifie que le r sultat est ambigu et que le test doit tre r p t si le micro organisme n est pas pleinement sensible d autres m dicaments pouvant tre envisag s du point de vue clinique Cette cat gorie inclut la possibilit d une utilisation lors d infections dans des zones du corps dans lesquelles le m dicament s accumule naturellement ainsi que dans les situations permettant le recours des doses m dicamenteuses lev es Cette cat gorie constitue aussi une zone tampon permettant d viter que des facteurs techniques mineurs puissent fortement fausser l interpr tation Une valuation d un germe comme r sistant signifie que le pathog ne ne sera probablement pas inhib par les concentrations sanguines permettant de contr ler les aspects techniques du proc d d valuation La poudre standard de norfloxacine doit fournir les domaines de valeurs indiqu es ci dessous dans le tableau 4 Les micro organismes pour le contr le de qualit souches QC sont des souches sp cifiques de micro organismes dot es de caract ristiques biologiques intrins ques Les souches QC sont tr s stables et offrent ainsi un profil de sensibilit homog ne et reproductible Les souches sp cifiques utilis es pour le contr le microbiologique de qualit sont d pourvues d impo
25. nt les 8 heures qui ont suivi l application d une dose de 500 mg d Imip n mecilastatine Le reste de la dose administr e est apparu dans l urine sous forme de m tabolites d pourvus d activit anti bact rienne L excr tion f cale de l Imip n me est pratiquement nulle Chez les patients jouissant d une fonction r nale normale aucune accumulation plasmatique ou urinaire d Imip n me n a t observ e lorsqu une dose d Imip n me cilastatine sodique a t administr e toutes les 6 heures Administr seul l Imip n me est m tabolis dans les reins par la d hydropeptidase Les quantit s d cel es dans l urine varient d un individu l autre et se situent entre 5 et 40 avec un taux moyen situ entre 15 et 20 dans plusieurs tudes Cilastatine La cilastatine inhibiteur sp cifique de la d hydropeptidase l inhibe efficacement le m tabolisme de l Imip n me de telle sorte que lors de l administration conjointe d Imip n me et de cilastatine on obtient des concentrations antibact riennes plasmatiques et urinaires efficaces d Imip n me Distribution Apr s une perfusion intraveineuse d Imip n me cilastatine sodique sur 20 minutes les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine se sont situ es entre 21 et 26 ug ml valeur moyenne de 22 ug ml pour une dose de 250 mg entre 21 et 55 ug ml valeur moyenne de 42 ug ml pour une dose de 500 mg et entre 56 et 88 ug m
26. on ou l utilisation de machines voir sous Effets ind sirables Effets ind sirables Les effets ind sirables exigent rarement l arr t du traitement car ils sont en g n ral b nins et transitoires Les effets ind sirables s v res sont rares Les effets ind sirables les plus fr quents survenus apr s une injection intraveineuse taient des r actions locales Les effets ind sirables ci apr s ont t observ s durant les tudes cliniques ou proviennent de rapports de post marketing Tr s fr quents gt 1 10 fr quents 21 100 lt 1 10 occasionnels 21 1000 lt 1 100 rares 21 10000 lt 1 1 000 tr s rares lt 1 10 000 et cas isol s Infections et infestations Rares candidiase Troubles du syst me immunitaire Rares r actions anaphylactiques Troubles psychiques Occasionnels troubles psychiques y compris hallucinations confusion mentale Troubles du syst me nerveux Occasionnels activit myoclonique crises voir sous Mises en garde et pr cautions Rares perturbations du go t enc phalopathie paresth sie Troubles fonctionnels de l oreille et de l oreille interne Rares surdit Troubles fonctionnels des vaisseaux Fr quents phl bite ou thrombophl bite Troubles gastro intestinaux Fr quents naus es vomissements diarrh e Rares colite pseudomembraneuse colite h morragique gastro ent rite douleurs du bas ventre glossite douleurs laryng
27. orporel Les doses indiqu es se basent sur un poids corporel de 70 kg Posologie chez l adulte La plupart des infections r pondent une dose journali re de 1 2 g r partie en 3 4 perfusions voir tableau 1 Pour le traitement d infections de gravit moyenne il est galement possible d administrer une dose de 1 g 2 fois par jour Lorsqu il s agit d infections dues des germes moins sensibles la dose journali re d Imip n me Cilastatine due des germes moins sensibles surtout certaines souches de Ps aeruginosa Il est recommand de ne pas d passer la dose journali re maximale de 50 mg kg jour ou 4 g jour le dosage le plus faible devant tre choisi Au cours de deux petites tudes 7 patients porteurs d une fibrose cystique mais dont la fonction r nale tait normale ont t trait s avec des doses journali res de 90 mg kg jour d Imip n me cilastatine sodique r parties en plusieurs doses unitaires La dose totale journali re de 4 g n a pas t d pass e En raison du faible nombre de patients aucune conclusion relative la tol rance et l efficacit du traitement chez ces patients ne peut tre tir e Imip n me cilastatine sodique a t administr avec succ s comme monoth rapie en cas d infections suspect es ou confirm es telles que l tat septique chez des canc reux pr sentant une neutrop nie Posologie chez des patients souffrant d insuffisance r nale
28. pp 29 lt 0 015 4 4 pr c demment Pseudomonas cepacia sont en g n ral Fusobacteriu insensibles Imip n me cilastatine m mortiferum 1 2 2 NA Fusobacteriu m necrophoru Concentratio m 15 0 03 0 12 0 12 ns minimales Fusobacteriu inhibitrices m nucleatum 7 lt 0 015 0 5 NA CMI ug ml Fusobacteriu Nombre des Fourchette CMI90 m varium 5 lt 0 015 2 NA Germes g isol s des CMI moyennes Porphyromon A robies Gr as asaccharol am positifs ytica 12 lt 0 015 0 06 0 06 Enterococcus Prevotella spp faecalis 242 lt 0 015 gt 32 2 5 0 03 0 5 NA Staphylococc Prevotella bivi us aureus a 25 lt 0 01 5 0 5 0 06 SASM 256 lt 0 015 gt 32 2 Prevotella buc Staphylococc cae 9 0 06 0 12 NA us epidermid Prevotella cor is SESM 145 lt 0 015 0 12 lt 0 015 poris 1 0 03 0 03 NA Staphylococc Prevotella den us saprophyt ticola 3 0 03 0 5 NA icus 118 lt 0 015 16 0 06 Prevotella disi Streptococcu ens 1 0 03 0 03 NA s Groupe A Prevotella inte S pyogenes rmedia 8 lt 0 015 0 12 NA 227 lt 0 015 0 06 lt 0 015 Prevotella loe Streptococcu scheil 6 lt 0 015 0 5 NA s Groupe B 232 lt 0 015 0 03 0 03 Prevotella me 12 0 03 16 16 laninogenica Tests de diffusion Prevotella oral SR hote ne de Des m thodes quantitatives reposant sur la mesure des Ana robi s 3 diam tres de zones fournissent galement des r sultats Gram reproductibles sur la sensibilit des bact ries aux agents positifs antibact riens Une
29. ppliqu s selon le proc d modifi de Kirby Bauer d apr s le Clinical Laboratory and Standards Germe Institute CLSI sae10 bies g ermes ana ro Test de sensibilit bies fa cultatif Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI s autr 2 7 gt 14 2 anciennement NCCLS M thodes d valuation de la esque lt 4 8 216 lt 16 15 lt 13 sensibilit Strept OCOC cus sp Tests de la sensibilit p ou Haemo Dans la mesure o ils sont disponibles les r sultats des philus tests in vitro de la sensibilit devraient tre mis la spp disposition du m decin sous forme de rapports p riodiques d crivant le profil de sensibilit des germes Strepto pathog nes responsables d infections nosocomiales ou coccus d infections extra hospitali res Ces rapports devraient pneum aider le m decin choisir la substance antimicrobienne la onae plus efficace uniqu ement souche 0 25 Tests de dilution shors 12 05 zl m nin Pour d terminer la concentration minimale inhibitrice CMI gites s d un antibiotique on utilise des m thodes quantitatives ensine Ces CMI permettent d estimer la sensibilit de bact ries gt a la p aux substances antimicrobiennes examin es Les valeurs enicil de CMI doivent tre d termin es laide d une m thode ne standard Les m thodes standard reposent sur un test de Strepto dilution en bouillon de culture ou en milieu d agar ou sur COECUS des tests quivalents avec des conc
30. ques Des exp riences sur des animaux ont montr que la toxicit r nale de l Imip n me administr e seule est limit e Une n phrotoxicit caract ris e par une n crose du tubule proximal a t observ e chez le lapin et le singe sous des doses lev es d Imip n me Aucun effet ind sirable n a t observ apr s l administration durant 6 mois de doses pouvant aller jusqu 180 mg kg jour chez des rats et de doses pouvant atteindre 120 mg kg jour chez des singes Le lapin est plus sensible aux effets nephrotoxiques d Imip n me que le singe Aucun effet ind sirable n a t observ apr s l administration intraveineuse durant 14 semaines des rats et durant 5 semaines des singes de doses de cilastatine pouvant aller jusqu 500 mg kg jour Chez des rats ayant re u 21250 mg kg jour par voie sous cutan e une tr s l g re d g n ration du tubule r nal proximal mais aucune n crose du tubule proximal et une fonction r nale normale ont t observ es apr s 5 semaines Aucune modification n a t observ e dans d autres tissus L emploi de cilastatine et d Imip n me dans un rapport 1 1 a pr venu les effets n phrotoxiques de l Imip n me chez des rats et des singes m me sous des doses d Imip n me de 360 mg kg jour ou de 180 mg kg jour posologies n phrotoxiques sans l administration simultan e de cilastatine Cet effet protecteur a galement t observ chez des singes lors
31. rtance clinique Tableau 4 Domaines acceptables dans le cadre du contr le de la qualit pour l imipen me Test de diff Test de dil usion Souche Q ution disques c ATCC CMI en pg diam tre Im de zone en mm Enterococc 29212 0 5 2 NA us faecalis Staphyloco ccus aureu FES 0 015 NA z 0 06 Streptococc us 49619 0 03 NA pneumonia 0 12 e12 Escherichia 0 06 coli 25922 025 26 32 Haemophilu s influenzae 49766 0 25 1 NA 3 Haemophilu s influenzae 49247 NA 21 29 Pseudomon as aerugino 27853 1 4 20 28 sa Bacteroides jatt 25285 0 03 fragilis 0 25 NA Bacteroides thetaiotao 29741 e NA micron Eubacteriu m lentum 43055 0 5 2 NA 1 Cet organisme est utilis pour le contr le de qualit des tests de sensibilit de Streptococcus pneumoniae et de Streptococcus spp 2 Ces domaines concernant le contr le de qualit sont applicables Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 valu par test de microdilution en bouillon de culture avec utilisation d un bouillon Mueller Hinton avec 2 5 de sang de cheval h molys inocul avec une suspension de colonie directe et incub temp rature ambiante de 35 C pendant 20 24 heures 3 Ces domaines concernant le contr le de qualit sont applicables Haemophilus influenzae ATCC 497686 valu avec la m thode de microdilution en bouillon de culture avec utilisation de HTM Haemophilus Test Medium inocul
32. statine Labatec pr tes l emploi Le tableau 6 montre la dur e de la stabilit d Imip n me Cilastatine Labatec apr s dilution dans 100 ml des solutions de perfusion choisies tenu dans les conditions de conservation pr conis es la temp rature ambiante ou au r frig rateur Tableau 6 Stabilit d Imip n me Cilastatine Labatec en solution Solvant Dur e de stabilit Au r frig rateur temp rature ambiante 4 C 25 C Solution isotonique de NaCl 24h 4h Sol aqueuse de dextrose 5 24h 4h Sol aqueuse de dextrose 10 24h 4h Dextrose 5 NaHCO3 0 02 24 h 4h Dextrose 5 NaCl 0 9 24h 4h Dextrose 5 NaCl 0 45 24h 4h Dextrose 5 NaCl 0 225 24h 4h Dextrose 5 KCI 0 15 24h 4h Mannitol 2 5 5 et 10 24h 4h Remarques concernant la manipulation Pr paration de la solution destin e la perfusion intraveineuse Imip n me Cilastatine Labatec pour perfusion i v est disponible sous forme de poudre st rile en flacons perforables de 20 ml Chaque flacon perforable contient 500 mg d Imip n me et 500 mg de cilastatine Imip n me Cilastatine Labatec est tamponn avec du bicarbonate de sodium dans le but d obtenir une solution de pH situ entre 6 5 et 7 5 Il n y aura aucune modification significative du pH de la solution lorsque celle ci est pr par e et utilis e conform ment aux instructions Imip n me Cilastatine Labatec contient 37 5 mg de
33. ue est un inhibiteur de la synth se pari tale bact rienne et exerce un effet bact ricide sur des micro organismes pathog nes ind pendamment de leur type qu ils soient Gram positifs Gram n gatifs a robies ou ana robies En raison de sa r sistance contre la d gradation par les b talactames bact riennes Imip n me cilastatine sodique combat de fa on efficace un pourcentage important de micro organismes tels que Pseudomonas aeruginosa Serratia spp et Enterobacter spp r sistants contre la plupart des antibiotiques b talactames Spectre antibact rien Les esp ces contre lesquelles Imip n me cilastatine sodique s est en g n ral av r efficace in vitro sont les suivantes Concentration s minimales inhibitrices CMI ug ml Nombre des Fourchette CMI90 Germes g isol s des CMI A robies Gram n gatifs Acinetobacter baumannii 219 0 06 gt 32 32 Aeromonas h ydrophila 83 0 06 32 Citrobacter fre undii 210 0 12 16 Enterobacter aerogenes 204 0 12 16 Enterobacter cloacae 238 0 06 2 0 5 Escherichia c oli 258 0 03 0 5 0 25 Escherichia c oli ESBL 239 0 03 0 5 0 25 moyennes Escherichia c S agalactiae oli ESBL 19 0 12 0 5 0 25 Haemophilus i Streptococcu nfluenzae 214 lt 0 015 1 0 5 s pneumonia Haemophilus e tous 226 lt 0 015 1 0 06 parainfluenza 132 lt 0 015 1 0 5 Streptococcu Klebsiella oxyt s pneumonia oca 236 0 06 2 0 5 e Pen R 32 lt 0 015
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