Distraneurin®
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1. 40632 Swissmedic Titulaire de l autorisation CPS Cito Pharma Services GmbH 8610 Uster Mise jour de l information Septembre 2009 Ce texte a t approuv par les autorit s et sa publication a t officiellement accord e la soci t Documed SA Copyright 2011 by Documed SA Toute utilisation et reproduction sans autorisation est illicite 04 02 2011 Seite 52. atteindre la circulation g n rale le clom thiazole est fortement m tabolis dans le foie par les iso enzymes CYP2A6 CYP3A4 5 et dans une moindre mesure CYP2B6 CYP1A1 et CYP2C19 Elimination La demi vie du clom thiazole est d environ 4 heures dans la phase d limination chez des volontaires jeunes Moins de 1 de la dose administr e sont limin s sous forme inchang e dans les urines Apr s perfusion intraveineuse la clairance plasmatique du clom thiazole est d environ 2 l min Cin tique pour certains groupes de patients Insuffisance r nale et h patique La demi vie d limination est l g rement raccourcie chez les alcooliques sans affection h patique mais fortement allong e jusqu 9 heures chez les alcooliques pr sentant une cirrhose du foie volu e Patients g s Chez les patients g s la demi vie d limination peut tre prolong e en raison de l augmentation du volume de distribution elle est d environ 8 heures Dans une comparaison avec des sujets volontaires de r f rence les patients g s ont pr sent des valeurs de Cmax jusqu 5 fois plus lev s que les sujets plus jeunes du groupe de r f rence Les valeurs de AUC taient galement augment es de plusieurs fois La clairance a baiss avec l ge Japonais Lors d une administration de clom thiazole sous forme de perfusion intraveineuse chez des volontaires japonais la clairance du clom thiazole a t r duite d environ
3. 30 ce qui a entra n une augmentation de la concentration plasmatique dans la m me mesure La pharmacocin tique du clom thiazole n a pas t tudi e apr s l administration de Distraneurin chez des sujets japonais L administration de Distraneurin chez des sujets japonais pourrait cependant entra ner une augmentation de la biodisponibilit et une r duction de la clairance Il en r sulte une concentration plasmatique plus lev e de clom thiazole que chez les patients de type caucasien Par cons quent il se peut que les patients japonais aient besoin de doses plus faibles de clom thiazole Seite 4 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Donn es pr cliniques G notoxicit canc rog nicit Dans deux tests effectu s in vitro test d Ames sur bact ries et test de mutation ant rograde sur des cellules du lymphome de souris les concentrations fortes de clom thiazole ont induit un faible effet mutag ne Cependant m me apr s l administration de doses tr s lev es deux tests in vivo test du micronoyau dans la moelle osseuse de souris et test de r paration de l ADN UDS dans le foie du rat n ont pas r v l d effets g notoxiques Aucune tude de canc rog nicit n a t r alis e Toxicit pour la reproduction L administration orale et sous cutan e de clom thiazole des rats n a pas eu d influence n gative sur les param tres de la fertilit Des rats ont t t
4. Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Distraneurin D CPS CITO PHARMA SERVICES OEM d Composition Distraneurin capsules Principe actif Clomethiazolum Excipients Excipiens pro capsula Distraneurin mixture Principe actif Clomethiazoli edisilas Excipients Sorbitolum Aromatica Excipiens ad solutionem Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Distraneurin capsules 192 mg de clom thiazole par capsule Distraneurin mixture 500 mg d disilate de clom thiazole pour 10 ml de mixture Equivalence des doses entre les diff rentes formes m dicamenteuses 192 mg de clom thiazole base correspondent 300 mg d disilate de clom thiazole Indications Possibilit s d emploi Dyssomnies s niles pas en traitement prolong Confusion s nile impliquant de l excitation et de l agitation Traitement du pr delirium et du delirium tremens ainsi que des sympt mes aigus de sevrage dans des conditions d hospitalisation contr l es Posologie Mode d emploi Le traitement par Distraneurin a pour objectif de contr ler les sympt mes sans provoquer de s dation excessive La dose efficace optimale est d termin e de pr f rence individuellement pour chaque patient par ajustement de la dose Cela est particuli rement important vu la variabilit de la biodisponibilit voir Pharmacocin tique Comme pour tous les s datifs hypnotiques et tranquillisants la dose chois
5. cooliques souffrant de cirrhose du foie Traitement du surdosage Maintien de l ouverture des voies respiratoires administration d oxyg ne ventuellement contr le par respiration artificielle et soutien de la circulation Selon les sympt mes il faut s attendre une augmentation de la s cr tion des voies respiratoires sup rieures une hypotension art rielle et une hypothermie Ces complications requi rent un traitement ad quat Il n existe aucun antidote sp cifique du clom thiazole En cas d intoxication par le clom thiazole une h moperfusion l aide d une colonne de charbon activ est inefficace Propri t s Effets Code ATC NO5CMO2 Le clom thiazole poss de une structure apparent e celle de la composante thiazole de la mol cule de vitamine B4 La mixture contient le principe actif sous forme du sel d disilate alors que les capsules le contiennent sous forme de la base 5 2 chloro thyl 4 m thylthiazole Le clom thiazole est un s datif hypnotique et un anticonvulsivant courte dur e d action Il inhibe les convulsions d clench es exp rimentalement par diverses substances chimio convulsives comme le pentyl net trazole Metrazol Leptazol la bicuculline l isoniazide la picrotoxine et le N m thyl DL aspartate Le clom thiazole potentialise les effets lectrophysiologiques des neuro transmetteurs inhibiteurs GABA et glycine mais il n affecte pas la r ponse inhibitrice l ac tylcholi
6. e la clairance du clom thiazole a augment de 30 entra nant une r duction de m me ampleur de la concentration plasmatique Cette interaction n a pas t tudi e pour l administration orale de clom thiazole Il se pourrait cependant qu une administration concomitante de carbamaz pine et de clom thiazole par voie orale entra ne une r duction de la biodisponibilit et une augmen tation de la clairance Dans ce cas des doses accrues de clom thiazole peuvent s av rer n cessaires pour atteindre les effets souhait s lors d une administration concomitante de carbamaz pine ou d un autre inducteur potentiel Grossesse Allaitement Il n existe pas de donn es suffisantes concernant l emploi chez la femme enceinte Les exp rimentations animales concernant l effet sur la gestation le d veloppement embryonnaire le d veloppement foetal et ou le d veloppement post natal ne r v lent aucune toxicit notable du clom thiazole Le risque potentiel pour l tre humain n est pas connu Le m dicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse sauf en cas de n cessit absolue Un cas de l sions n onatales a t observ lors de l administration concomitante de clom thiazole et de l antihypertenseur dia zoxide des femmes enceintes C est pourquoi cette association doit tre vit e Le clom thiazole passe dans le lait maternel Etant donn qu il n existe pas d tudes concernant l effet de quantit s mini
7. ie doit tre aussi faible que possible et r guli rement contr l e Le traitement doit tre arr t aussi vite que possible Modalit s de prise Les capsules doivent tre aval es enti res La mixture peut tre dilu e avec de l eau ou du jus Il faut toujours diluer la mixture au dernier moment et la prendre imm diatement Dyssomnies s niles 10 ml de mixture ou 2 capsules prendre au coucher Un gobelet gradu 5 ml 10 ml est joint l emballage de la mixture Si une somnolence excessive est observ e en d but de matin e il faut r duire la dose Le traitement expose un risque d accoutumance ou de d pendance C est pourquoi Distraneurin n est pas recommand pour un traitement de longue dur e Confusion s nile impliquant de l excitation et de l agitation 1 capsule ou 5 ml de mixture 3 fois par jour Il faut fixer la dose individuellement en fonction du degr de gravit des sympt mes et de l tat du patient Sympt mes aigus du sevrage alcoolique Le clom thiazole n est pas un traitement sp cifique de l alcoolisme Le traitement doit en principe tre conduit en milieu hospitalier A titre exceptionnel un traitement extrahospitalier peut tre men avec du personnel sp cialement form La prise quotidienne de Distraneurin doit tre garantie par une surveillance troite par exemple par les services Spitex de la commune Il faut fixer la dose individuellement selon l intensit des sy
8. mes de s datifs hypnotiques et d anticonvulsivants sur le cerveau de l enfant il ne faut pas allaiter pendant le traitement par le clom thi azole Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Comme pour tout autre s datif hypnotique les patients trait s par Distraneurin doivent s abstenir de conduire un v hicule moteur ou d utiliser des machines Le risque est encore accru en cas de consommation simultan e d alcool Effets ind sirables Les fr quences sont d finies comme suit Tr s fr quent 21 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 lt 1 1000 tr s rare lt 1 10 000 tant donn que les rapports spontan s ne refl tent pas la fr quence r elle dans le cadre d tudes il a g n ralement t renonc indiquer une cat gorie de fr quence pour les classes d organes suivantes Infections Suite une rare d pression respiratoire et circulatoire voir Troubles du syst me nerveux des infections respiratoires sup rieures et des pneumonies peuvent survenir fr quemment Troubles du syst me immunitaire Oed me facial r actions allergiques ou anaphylactiques pouvant aller jusqu au choc Troubles psychiatriques Des cas d abus de Distraneurin et de d pendance Distraneurin ont t rapport s Ces patients souffrent tous d une d pendance l alcool voir Mises en garde et pr cautions Troubles du syst me ne
9. mpt mes et l tat du patient Le patient doit pr senter une s dation mais tre encore lucide Un patient sous forte s dation doit tre surveill attentivement Du fait de l accentuation du risque d augmentation de la s cr tion rhino pharyngienne bronchique il faut viter de laisser le patient couch sur le dos pendant le traitement voir Mises en garde et pr cautions Le sch ma th rapeutique suivant est recommand Dose initiale 2 4 capsules Si n cessaire cette dose peut tre r p t e au bout de quelques heures 1 jour premi res 24 h 9 12 capsules r parties sur 3 4 prises 2 jour 6 8 capsules r parties sur 3 4 prises 3 jour 4 6 capsules r parties sur 3 4 prises 486 jour r duction graduelle de la dose Un traitement exc dant 10 jours n est pas recommand Chaque capsule correspond 5 ml de mixture Distraneurin environ Si on le souhaite on peut remplacer les capsules par la mixture Seite 1 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Delirium tremens Dose initiale 2 4 capsules Si l effet s datif ne se manifeste pas en l espace de 1 2 heures une dose compl mentaire de 1 2 capsules peut tre administr e jusqu ce que le patient s endorme Toutefois ne pas administrer plus de 8 capsules en l espace de 2 heures La mixture peut remplacer les capsules 5 ml de mixture correspondent une capsule environ Un patient sous forte s dation d
10. ne et l ad nosine Contrairement aux barbituriques le clom thiazole n influence pas l effet lectrophysiologique des acides amin s stimulants Une potentialisation du GABA a probablement lieu par l interaction avec un site de liaison lat ral du canal des ions chlorures sur le r cepteur GABAA En outre le clom thiazole exerce un effet direct sur le canal chlorure Ces donn es laissent penser que le clom thiazole poss de d autres m canismes d action que les benzodiaz pines et les barbituriques Pharmacocin tique Absorption Apr s administration par voie orale le clom thiazole est g n ralement rapidement absorb La concentration plasmatique maxi male est atteinte en l espace de 90 minutes apr s la prise des capsules et en l espace d une heure apr s la prise de la mixture La biodisponibilit du clom thiazole oral est faible et tr s variable chez des adultes sains et des volontaires g s en bonne sant la biodisponibilit apr s la prise de 2 capsules est comprise entre 5 et 60 la biodisponibilit peut tre plus lev e avec des doses plus fortes et avec la mixture Une augmentation consid rable de la biodisponibilit a galement t constat e chez des patients pr sentant une grave cirrhose du foie d origine alcoolique Distribution Le volume de distribution est d environ 9 l kg chez les adultes sains et d environ 13 l kg chez des volontaires g s en bonne sant M tabolisme Avant d
11. oit tre surveill attentivement Du fait de l accentuation du risque d augmentation de la s cr tion rhino pharyngienne bronchique il faut viter de laisser le patient couch sur le dos pendant le traitement voir Mises en garde et pr cautions Une fois que les sympt mes sont contr l s on peut poursuivre le traitement condition d observer les directives donn es au paragraphe Sympt mes du sevrage alcoolique Ensuite r duire progressivement la dose journali re et arr ter le traitement au bout de 9 10 jours Patients g s Une prudence particuli re est de mise car il faut s attendre un ralentissement de l limination du clom thiazole voir Pharma cocin tique Enfants et adolescents Il ne faut pas utiliser Distraneurin chez les enfants et adolescents car il n existe pas d tudes ce propos Autres populations Chez les patients japonais il se peut que les doses de clom thiazole doivent tre plus faibles Contre indications Hypersensibilit au principe actif clom thiazole ou l un des excipients ainsi qu insuffisance respiratoire aigu Mises en garde et pr cautions Il faut utiliser Distraneurin avec prudence chez les patients qui pr sentent un syndrome d apn es du sommeil des perturbations de la fonction respiratoire par exemple asthme ou des maladies bronchiques ou pulmonaires aigu s ou chroniques car il y a un risque de d pression respiratoire Chez ces patients il peu
12. oma h patique Pendant le traitement on a signal des anomalies de la fonction h patique y compris augmentation du taux des transaminases et rarement un ict re et une h patite cholestatique De m me il faut tre prudent chez les patients souffrant d affections r nales chroniques En cas de syndrome de Lennox Gastaut une aggravation paradoxale est possible La s cr tion rhino pharyngienne bronchique peut tre augment e lorsque le patient est sous forte s dation et qu il est par con s quent incapable de tousser Etant donn que Distraneurin peut provoquer une d pendance psychique et ou physique il faut tre prudent lors de la prescription de Distraneurin des patients pr sentant un risque de d pendance ou des patients dont les ant c dents laissent supposer qu ils pourraient augmenter la dose de leur propre chef Apr s un traitement prolong par des doses fortes de Distraneurin il peut appara tre une d pendance physique avec des symp t mes de sevrage comme les convulsions des tremblements et une psychose organique Ces ph nom nes ont essentiellement t observ s lors du traitement ambulatoire d alcooliques Distraneurin ne doit pas tre prescrit des patients qui continuent consommer de l alcool ou qui souffrent de d pendance vis vis de l alcool L association d alcool et de Distraneurin particuli rement chez les alcooliques souffrant de cirrhose peut provo quer une d pression respi
13. rait s par une perfusion intraveineuse continue jusqu la dose maximale encore tol r e les effets observ s sur les foetus augmentation de la fr quence des pertes pr implantatoires et l ger retard d ossification toutes les doses tudi es r duction marginale du poids foetal avec les doses moyenne et forte sont en grande partie dus la toxicit maternelle Aucun effet n gatif n a t constat chez les foetus de lapins Aucun effet t ratog ne n a t observ Le traitement de rats pendant la derni re phase de la gestation et pendant la lactation n a pas eu d effets n gatifs sur la prog niture l exception d une l g re influence due l action pharmacodynamique s dation sur la survie et le d veloppement pond ral dans les groupes trait s par des doses fortes Remarques particuli res Incompatibilit s Eviter d ajouter d autres m dicaments la mixture Stabilit Le m dicament ne doit pas tre utilis au del de la date figurant sur l emballage apr s la mention EXP Remarques concernant le stockage Les capsules doivent tre conserv es une temp rature ne d passant pas 30 C hors de la port e des enfants La mixture doit tre conserv e des temp ratures de 2 8 C au r frig rateur dans son emballage d origine offrant une protection contre la lumi re et hors de la port e des enfants La mixture ne doit pas tre congel e Num ro d autorisation 40629
14. ratoire fatale m me si le m dicament n est utilis que pendant une courte dur e Lorsque Distraneurin est utilis comme hypnotique une dose ad quate les sympt mes de hangover sont rares mais n an moins possibles La prudence est recommand e chez les patients g s car ceux ci pr sentent souvent une augmentation de la biodisponibilit et un ralentissement de l limination du clom thiazole Distraneurin mixture contient 0 13 vol d alcool Chaque dose contient jusqu 20 mg d alcool Chez les patients souffrant d une maladie h patique d une d pendance l alcool d pilepsie d un traumatisme c r bral ou d une maladie c r brale de m me que chez les femmes enceintes la prise du m dicament peut nuire la sant Distraneurin mixture peut modifier ou renforcer les effets d autres m dicaments 1 ml de Distraneurin mixture contient 350 mg de sorbitol La prise de la dose recommand e contient jusqu 10 g de sorbitol Distraneurin Mixture ne convient pas aux personnes pr sentant une intol rance cong nitale au fructose La mixture peut avoir des effets l g rement laxatifs 1 capsule Distraneurin contient 10 mg de sorbitol La prise de la dose recommand e contient jusqu 40 mg de sorbitol Distraneurin capsules ne convient pas aux personnes pr sentant une intol rance cong nitale au fructose Seite 2 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Interactions Il exi
15. rveux C phal es palpitations picotements Troubles oculaires Conjonctivite Troubles cardiaques Arr t cardiaque souvent li une d pression respiratoire en particulier lors de la prise de doses lev es et en association avec des m dicaments d presseurs du SNC Troubles vasculaires Chute de tension Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Fr quent picotements dans le nez et congestion nasale environ 15 20 minutes apr s la prise Rhinite et augmentation des s cr tions bronchiques Troubles gastro intestinaux Naus es vomissements douleurs abdominales et diarrh es Troubles h pato biliaires Anomalies de la fonction h patique avec taux accrus de transaminases Rare ict re ou h patite cholestatique Seite 3 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Troubles cutan s et des tissus sous cutan s Exanth me prurit urticaire Rare ruptions cutan es bulleuses Surdosage Un surdosage en Distraneurin peut provoquer une perte de connaissance avec un coma profond s accompagnant de d pression respiratoire et cardiovasculaire comparable au surdosage en barbituriques Des cas de surdosage mortel en Distraneurin ont t rapport s Ce risque augmente lorsque Distraneurin est administr en m me temps que d autres d presseurs du SNC y compris l alcool et particuli rement lorsque la fonction h patique est gravement perturb e par exemple chez les al
16. ste des indices clairs sugg rant une inhibition du m tabolisme du clom thiazole par la cim tidine tant donn que l admi nistration simultan e des deux substances provoque une augmentation des taux sanguins plasmatiques du clom thiazole Le m canisme de l interaction entre le clom thiazole et la cim tidine est mal connu La cim tidine diminue probablement un grand nombre d enzymes P450 in vivo Le clom thiazole subit un important m tabolisme important effet de premier passage par les iso enzymes CYP2A6 CYP3A4 5 et dans une moindre mesure par les CYP2B6 CYP1A1 et CYP2C19 La cim tidine inhibe les CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 et P450 de mani re non sp cifique par liaison et ou formation d un complexe MI m tabolite interm diaire Les d presseurs centraux y compris l alcool et les benzodiaz pines peuvent potentialiser l effet de Distraneurin et ou tre eux m mes potentialis s par Distraneurin Chez un patient l association de propranolol et de clom thiazole a provoqu une forte bradycardie Chez des alcooliques trait s par le clom thiazole la clearance plasmatique orale de la chlorzoxazone s est av r e plus faible que chez des sujets sains non trait s 4 0 1 8 l h contre 12 7 5 6 l h ind pendamment de l activit inductrice suppos e du CYP2E1 chez les alcooliques Lors d une administration de clom thiazole en association avec de la carbamaz pine sous forme de perfusion intraveineus
17. t tre n cessaire de r duire la dose et il faut assurer une surveillance continue de la circulation et de la respiration Il faut avoir port e de mains un appareil d aspiration et les instruments n cessaires pour une ventilation artificielle Un collapsus cardiorespiratoire issue fatale a t rapport lorsque Distraneurin a t associ des d presseurs du SNC voir Effets ind sirables Lorsque ces substances sont administr es en m me temps la posologie doit tre r duite en cons quence En cas de surdosage en Distraneurin il y a toujours un risque de d pression respiratoire d origine centrale et de collapsus circu latoire Une hypoxie provoqu e par exemple par une insuffisance cardiaque et ou respiratoire peut se manifester par un tat confusionnel aigu Cette hypoxie doit tre reconnue et un traitement sp cifique de sa cause est indispensable chez les patients concern s Dans ces cas viter d utiliser des s datifs hypnotiques ainsi que Distraneurin Les perturbations h patiques l g res li es l alcoolisme n interdisent pas l administration de Distraneurin Il convient toutefois de tenir compte de l augmentation de la biodisponibilit syst mique et du ralentissement de l limination des substances En revanche une grande prudence est recommand e chez les patients souffrant de l sions h patiques graves et d insuffisance h patique En effet la s dation peut masquer la phase initiale d un c
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