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Allegra (fexofenadine)

1. 80 mg kg jour Etude de 2ans chien Cmax 4 986 ng mL de terf nadine administration par ASC oo 24 h pendant 1 mois voie orale 46 644 ng mL h nourriture nourriture 150 mg kg jour Etude de Cmax 675 ng mL de terf nadine carcinogen se de ASC oo 24 h pendant 1 mois 2 ans nourriture 11 618 ng mL h nourriture rat 300 mg kg jour Etude de rat Cmax 946 ng mL de terf nadine t ratologie ASC 24 h gavage 11 927 ng mL h 300 mg kg jour Etude de lapin Cmax 9 313 ng mL de terf nadine t ratologie ASC oo 24 h gavage 101 631 ng mL h D apr s une posologie biquotidienne de 60 mg chez l humain Cmax 341 ng mL et ASCoa24n 3 944 ng mLh 2 fois l ASC 12n de 1 972 ng mL h D apr s une posologie biquotidienne de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine chez l humain Cmax 299 ng mL et ASC o 24n 2 734 ng mL h 2 fois ASC a 12m de 1 367 ng mL h Carcinog nicit Aucune action carcinog ne n a pu tre mise en vidence lorsque des souris et des rats ont t expos s pendant 18 et 24 mois respectivement des doses de fexof nadine multipliant par un facteur de 4 ASC correspondant la concentration th rapeutique chez l humain valuation fond e sur une posologie biquotidienne de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine Lors d une tude sur la toxicit chronique et la carcinogen se r alis e chez des souris l administration de doses de 50et de 150
2. cepteurs anticholinergiques ou a adr nergiques chez les animaux de laboratoire trait s De plus aucun effet s datif ou autre effet sur le syst me nerveux central n a t relev Enfin dans le cadre d tudes de distribution tissulaire la fexof nadine radiomarqu e et administr e a des rats n a pas travers la barri re h mato enc phalique On n a observ aucun effet sur le comportement g n ral jusqu l atteinte de doses approchant les doses toxiques chez la souris gt 200 mg kg i p chez le rat gt 100 mg kg i p Lors de la r alisation de divers tests l activit de la fexof nadine n a rien r v l de particulier Le m dicament n a exerc aucun effet sur le temps de Quick l agr gation plaquettaire l excr tion d lectrolytes ou la motilit gastro intestinale l absence d effet sur la s cr tion de l acide gastrique indique que le produit n exerce aucune activit antagoniste sur les r cepteurs H2 Le chlorhydrate de fexof nadine n a exerc aucun effet inhibiteur sur le courant redresseur retard des ions K dans des myocytes de cobayes adultes 10 M et seulement un effet tr s n gligeable sur le courant redresseur retard des ions K dans des canaux ioniques clon s a partir de cellules cardiaques humaines pouvoir inhibiteur 583 fois moins puissant que celui de la terf nadine m me lors d une exposition a des concentrations de fexof nadine environ 32 fois plus lev es que
3. de fexof nadine entre les sous groupes de patients r partis suivant le sexe l ge ou l appartenance raciale Lors d essais sur la tol rabilit r alis s des doses th rapeutiques chez l humain on n a observ aucun signe d allongement de l intervalle Q Tc chez les patients qui avaient re u des doses uniques allant jusqu 800 mg de fexof nadine et chez ceux qui avaient re u des doses biquotidiennes allant jusqu 690 mg pendant 28 5 jours Aucun allongement statistiquement significatif de l intervalle Q Tc moyen n a pu tre mis en vidence chez 714 patients souffrant de rhinite allergique saisonni re qui avaient re u des doses biquotidiennes de 60 mg 240 mg de chlorhydrate de fexof nadine pendant 2 semaines comparativement aux patients qui avaient re u un placebo Contrairement aux modifications de l intervalle Q Tc li es la dose survenues avec la terf nadine on n a observ aucun allongement de l intervalle Q Tc li la dose apr s l administration de doses biquotidiennes allant jusqu 240 mg de fexof nadine On n a constat aucun allongement significatif de l intervalle Q Tc ni aucune autre diff rence entre des volontaires sains qui avaient re u un placebo ou des doses biquotidiennes allant jusqu 400 mg pendant 6 5 jours et des doses uniquotidiennes de 240 mg pendant 1 an Dans la plupart des cas on a not une bonne uniformit entre les donn es de l ECG interpr t es par ordinateur moy
4. dos s 60 mg sont consid r es comme bio quivalentes quoique la biodisponibilit des comprim s soit davantage influenc e par l absorption de nourriture Ainsi on a observ une diminution 76 83 avec la capsule et 75 89 avec la capsule de ASC et de la Cmax lorsque les comprim s dos s 60 mg taient administr s avec de la nourriture par rapport aux valeurs obtenues jeun On a galement observ une diminution 85 et 86 de ASC et de la Cmax lorsque les comprim s dos s 120 mg taient administr s avec de la nourriture par rapport aux valeurs obtenues jeun Selon une th orie r cente l absorption de la fexof nadine est incompl te en raison de la fonction de gardien qu exerce le m canisme de transport de la glycoprot ine P dans l pith lium intestinal Non seulement ce m canisme r duirait il l absorption de la fexof nadine ce qui expliquerait sa faible biodisponibilit mais il s cr terait le m dicament nouveau dans le tractus gastro intestinal Compte tenu qu une proportion d environ 80 de la dose administr e par voie orale est r cup r e dans les f ces principalement sous forme inchang e plut t que 67 100 33 on estime que cette diff rence repr sente la s cr tion de la fexof nadine de la circulation g n rale la lumi re gastro intestinale La fexof nadine se lie aux prot ines plasmatiques notamment l albumine s rique et la glycoprot ine a
5. douleurs abdominales flatulence vomissements Appareil respiratoire pistaxis irritation de la gorge M tabolisme et nutrition soif Troubles mentaux augmentation de l app tit nervosit agitation troubles du sommeil ou r ves morbides Syst me nerveux autonome s cheresse buccale s cheresse des muqueuses Peau et annexes prurit ruptions cutan es urticaire Appareil urinaire augmentation de la fr quence des mictions Appareil cardio vasculaire tachycardie palpitations Maladies infectieuses infection virale Vision vue brouill e Organes de l audition et de l quilibre otalgie Organisme entier rares cas d ruptions cutan es d urticaire de prurit et de r actions d hypersensibilit pouvant se caract riser par un d me de Quincke une oppression thoracique une dyspn e des bouff es vasomotrices et une anaphylaxie g n rale Dans le cadre d un essai d une dur e de 2 semaines r alis avec t moins placebo on a valu les effets ind sirables li s l emploi d ALLEGRA administr raison de doses uniquotidiennes de 120 et de 180 mg Le tableau 2 num re tous les effets ind sirables rapport s chez 1 ou plus des patients qui avaient re u de la fexof nadine Le taux d abandon pr matur d la survenue d effets ind sirables s tablissait 1 2 7 570 dans le groupe qui avait re u ALLEGRA et 1 4 4 293 dans le groupe placebo Tableau 2 Pourcentag
6. exerc un effet sur l intervalle Q Tc significativement plus important sur le plan statistique que la fexof nadine Les donn es interpr t es par ordinateur ont galement r v l un allongement de l intervalle Q Tc maximal moyen se situant la limite de la significativit statistique apr s l administration de doses biquotidiennes de 180 mg de fexof nadine par rapport aux valeurs de d part 6 3 ms p 0 05 Par ailleurs les donn es analys es par le cardiologue n ont indiqu aucun allongement statistiquement significatif de l intervalle Q Tc apr s l administration de la fexof nadine Les r sultats de cet essai ne permettent pas de d terminer l effet r el de la f xof nadine et de la terf nadine administr es seules compte tenu de l absence d un groupe placebo Lors d un autre essai d finitif visant comparer les valeurs de l intervalle Q Tc PJPR0007 la majeure partie des donn es interpr t es par ordinateur quant l intervalle Q Tc maximal quotidien n a pas satisfait aux crit res d quivalence avec le placebo 12 ms bien qu aucune des doses 40 200 et 400 mg 2 fois par jour mait t associ e des modifications de l intervalle 19 Q Tc maximal quotidien significativement diff rentes de celles obtenues avec le placebo Au cours de cet essai une proportion anormalement lev e de participants 50 a obtenu des valeurs aberrantes de l intervalle Q Tc au moins 1 reprise On n a toutefois pas obser
7. mg kg jour de terf nadine n a pas augment la formation de tumeurs On a not un ralentissement de 5 du gain pond ral chez les souris qui avaient re u des doses de 150 mg kg jour dans leur nourriture comparativement celles du groupe t moin ce qui indique que cette dose s approchait de la dose maximale tol r e 25 Au cours d une tude du m me type r alis e chez des rats l administration de doses allant jusqu 150 mg kg jour dans la nourriture de l animal pendant 2 ans n a entra n aucun effet carcinog ne apparent Les rats ayant re u des doses de 150 mg kg jour ont pr sent un ralentissement de 10 du gain pond ral de m me qu un accroissement du poids relatif du foie comparativement ceux du groupe t moin Reproduction et fertilit Les donn es recueillies au cours des segments I ll et Ill des tudes de reproduction sur la terf nadine confirment galement l innocuit du chlorhydrate de fexof nadine L administration de doses orales de 50 300 mg kg jour de terf nadine n a pas entra n d effets embryocides ou t ratog nes chez la souris la terf nadine n a pas non plus pr sent de potentiel t ratog ne ou provoqu de retard dans le d veloppement foetal chez le rat Au cours d tudes de reproduction et de fertilit r alis es chez des rates on a observ une diminution li e la dose du nombre d ovules f cond s implant s et une augmentation galement li e la dose des pe
8. raison d une absorption restreinte du m dicament et d un m tabolisme de premier passage lev Ainsi l administration de terf nadine produit des concentrations g n rales plus lev es de fexof nadine son m tabolite que l administration du chlorhydrate de fexof nadine Par cons quent toutes les donn es de toxicit obtenues chez cette esp ce avec la terf nadine d crivent bien le profil toxicologique du chlorhydrate de fexof nadine compte tenu que l exposition g n rale la fexof nadine lors des tudes pr cliniques sur la terf nadine tait plus importante apr s l administration orale de terf nadine qu apr s l administration orale de chlorhydrate de fexof nadine Contrairement aux rats les chiens ont pr sent des concentrations g n rales de fexof nadine 3 fois plus lev es apr s l administration orale de chlorhydrate de fexof nadine qu apr s l administration d une dose quimolaire de terf nadine Pendant les tudes de toxicit r alis es chez les chiens l exposition g n rale la fexof nadine tait 200 fois plus importante que celle 23 laquelle ont t soumis des humains lors de l administration de doses biquotidiennes de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine l tat d quilibre Les conditions exp rimentales doses v hicule sch ma posologique etc tablies pour les tudes parall les taient identiques celles employ es lors des tudes portant sur la carcinogen se la
9. risque d aberration chromosomique et de dysfonctionnement fusorial 26 11 12 13 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES CHOISIES AGAKI M M MIO K MIYOSHI et coll Antiallergic effects of terfenadine on immediate type hypersensitivity reactions Immunopharmacol Immunotoxicol vol 9 1987 p 257 279 BERNSTEIN D W SCHOENWETTER R NATHAN et coll Efficacy and safety of fexofenadine hydrochloride for treatment of seasonal allergic rhinitis Ann Allergy Asthma Immunol vol 79 1997 p 443 a 448 BRONSKY E A C J FALLIERS H B KAISER et coll Effectiveness and safety of fexofenadine a new nonsedating H receptor antagonist in the treatment of fall allergies Allergy Asthma Proceed vol 3 n 19 1998 p 135 141 DAY J M BRISCOE A WELSH et coll Onset of action efficacy and safety of a single dose of fexofenadine hydrochloride for ragweed allergy using an environmental exposure unit Ann Allergy Asthma Immunol vol 79 1997 p 533 a 540 MARKHAM A et A WAGSTAFF Fexofenadine Drugs vol 55 n 2 f v 1998 p 269 a 274 SACLARIDES T J S M JAKATE J S COON et coll Variable expression of p glycoprotein in normal inflamed and dysplastic areas in ulcerative colitis Dis Colon Rectum vol 35 n 8 1992 p 747 a 752 SAITOH H et B AUNGST Possible involvement of multiple p glycoprotein mediated efflux systems in the transport of verapamil and other org
10. 164 r duit la clairance orale de 61 et augment la Ca de 388 914 ng mL 136 La fexof nadine n a exerc aucun effet sur la pharmacocin tique du k toconazole L augmentation de l exposition g n rale la fexof nadine survenue lors de l emploi concomitant de la fexof nadine et de l rythromycine ou du k toconazole est inf rieure a celle observ e lors de la prise de doses biquotidiennes de 240 ou de 400 mg de chlorhydrate de fexof nadine ASC l tat d quilibre tablie 6 935 et 13 578 ng mL h respectivement doses auxquelles on n a associ aucun effet ind sirable INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Rhinite allergique L emploi d ALLEGRA chlorhydrate de fexof nadine est indiqu pour le soulagement des sympt mes li s la rhinite allergique saisonni re ALLEGRA 12 heures et ALLEGRA 24 heures et la rhinite allergique ap riodique ALLEGRA 12 heures chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus ALLEGRA permet de soulager efficacement les sympt mes suivants ternuements rhinorrh e larmoiement rougeur des yeux et prurit yeux nez palais gorge ALLEGRA am liore la qualit de vie li e la sant le rendement au travail et le rendement au chapitre des activit s Urticaire idiopathique chronique ALLEGRA 12 heures est indiqu pour le soulagement des sympt mes li s a l urticaire idiopathique chronique chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus ALLEGRA 12 heures r dui
11. 68 de la Cmax valeur t moin 248 7 ng mL ainsi qu un allongement de 10 de la demi vie 15 2 h Effet li au sexe l tat d quilibre les valeurs de l ASC et de la Cmax obtenues chez les femmes n 20 taient respectivement 33 et 46 plus lev es que celles observ es chez les hommes n 20 La clairance r nale tait quivalente On n a not aucune diff rence entre les deux sexes en ce qui concerne l innocuit et l efficacit du produit Interactions m dicamenteuses Lors de l administration concomitante de doses multiples 120 mg de chlorhydrate de fexof nadine 2 fois par jour pendant 6 5 jours en association avec 500 mg d rythromycine 3 fois par jour pendant 6 33 jours chez 20 volontaires sains l rythromycine a augment l ASC a 12n l tat d quilibre de la fexof nadine de 2 422 5 055 ng mL h 109 r duit la clairance orale de 51 prolong le Tmax de 2 2 3 7 h et augment la Cmax de 410 744 ng mL 80 La clairance r nale a augment de 3 6 4 0 L h Le chlorhydrate de fexof nadine n a exerc aucun effet sur la pharmacocin tique de l rythromycine L administration concomitante de la fexof nadine et du k toconazole chez 24 volontaires sains 120 mg de chlorhydrate de fexof nadine 2 fois par jour en association avec 400 mg par jour de k toconazole pendant 7 jours a augment l ASCo a 12 n l tat d quilibre de la fexof nadine de 2 100 5 547 ng mL h
12. MONOGRAPHIE DE PRODUIT ALLEGRA 12 heures chlorhydrate de fexof nadine Norme fabricant Comprim s dos s 60 mg ALLEGRA 24 heures chlorhydrate de fexof nadine Norme fabricant Comprim s dos s a 120 mg Antagoniste des r cepteurs H de histamine sanofi aventis Canada Inc Date de r vision 2150 boul St Elz ar Ouest 8 septembre 2006 Laval Qu bec H7L 4A8 N de contr le de la pr paration 107131 Version s a 1 1 dat e le 1 avril 2010 MONOGRAPHIE DE PRODUIT ALLEGRA 12 heures chlorhydrate de fexof nadine Norme fabricant Comprim s dos s a 60 mg ALLEGRA 24 heures chlorhydrate de fexof nadine Norme fabricant Comprim s dos s a 120 mg Antagoniste des r cepteurs H de l histamine ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE La fexof nadine le principal m tabolite actif de la terf nadine produit par l homme et l animal est un antagoniste s lectif des r cepteurs H de lhistamine Les deux nantiom res de la fexof nadine exercent des effets antihistaminiques peu pr s quivalents On n a observ aucun signe d effet anesth sique local analg sique anticonvulsivant antid presseur antidopaminergique antis rotoninergique anticholinergique ou s datif chez les animaux de laboratoire De plus aucun effet inhibiteur sur les r cepteurs H a adr nergiques ou f adr nergiques n a t relev L emploi de chlorhydrate de fexof nadine entra ne l inhibition du bronchospasme
13. a posologie recommand e Ne pas utiliser de fa on prolong e sans avoir consult un m decin Attention Si vous souffrez d une maladie du rein consultez votre m decin avant d utiliser ce produit car il se peut que la posologie doive tre r duite dans votre cas Ne pas utiliser ce produit si vous tes enceinte ou si vous allaitez moins d avoir consult un m decin Ne pas prendre ALLEGRA 24 heures dans les 2 heures pr c dant ou suivant la prise d un antiacide qui contient de l hydroxyde d aluminium ou de magn sium car ces antiacides peuvent r duire l efficacit d ALLEGRA 24 heures Tenir ce produit ainsi que tout autre m dicament hors de la port e des enfants Conserver le produit une temp rature se situant entre 15 et 30 C Prot ger de l humidit Monographie du produit offerte sur demande aux m decins et aux pharmaciens Ingr dients non m dicinaux amidon cellulose microcristalline croscarmellose de sodium dioxyde de titane hydroxypropylm thylcellulose oxyde de fer poly thyl neglycol povidone silice st arate de magn sium sanofi aventis Canada Inc Laval Qu bec H7L 4A8 15 PHARMACOLOGIE Chez l animal L emploi de chlorhydrate de fexof nadine a entra n l inhibition du bronchospasme d clench par un antig ne chez des cobayes sensibilis s et celle de la lib ration de l histamine par les mastocytes p riton aux chez le rat On n a observ aucun effet inhibiteur sur les r
14. anic cations across rat intestine Pharm Res vol 12 n 9 1995 p 1304 a 1310 SIMONS F E R et K J SIMONS Second generation H receptor antagonists Ann Allergy vol 66 1991 p 5 19 SIMONS F E R et K J SIMONS Peripheral H blockade effect of fexofenadine Ann Allergy Asthma Immunol vol 79 1997 p 530 a 532 STOLTZ M T ARUMUGHAM C LIPPERT et coll Effect of food on bioavailability of fexofenadine hydrochloride MDL 16 455A Biopharm Drug Disposit vol 18 n 7 1997 p 645 a 648 TASAKA K M MIO et O OKAMOTO Intracellular calcium release induced by histamine releasers and its inhibition by some antiallergic drugs gt Ann Allergy vol 56 1986 p 464 a 469 VERMEEREN A et J F O HANLON Fexofenadine s effects alone and with alcohol on actual driving and phychomotor performance J Allergy Clin Immunol vol 101 n 3 1998 p 306 a 311 WOOSLEY R L Y CHEN J P FREIMAN et R A GILLIS Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine JAMA vol 269 n 12 1993 p 1532 a 1536 27
15. ate de fexof nadine D nomination chimique chlorhydrate de l acide 2 4 1 hydroxy 4 4 hydroxydiph nylm thyl pip ridin 1 yl butyl ph nyl 2 m thylpropano que Formule d velopp e HO Y OH HCI Formule brute C32H39NO4 HCI Poids mol culaire 538 13 Description Le chlorhydrate de fexof nadine est une poudre cristalline blanche ou blanchatre Solubilit Le chlorhydrate de fexof nadine est franchement soluble dans le m thanol et l thanol l g rement soluble dans le chloroforme et l eau et insoluble dans I hexane 12 pK Le chlorhydrate de fexof nadine est un rac mate et existe galement sous forme de zwitt rion en milieu aqueux au pH physiologique son pK s tablit 4 25 et son pK 9 53 pH Le pH dune solution contenant 1 mg de chlorhydrate de fexof nadine par mL s tablit 3 618 Composition Chaque comprim ALLEGRA 12 heures contient 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine Chaque comprim ALLEGRA 24 heures contient 120 mg de chlorhydrate de fexof nadine Ingr dients non m dicinaux amidon cellulose microcristalline croscarmellose de sodium dioxyde de titane hydroxypropylm thylcellulose oxyde de fer poly thyl neglycol povidone silice et st arate de magn sium Stabilit et conservation du produit Les comprim s ALLEGRA chlorhydrate de fexof nadine doivent tre conserv s une temp rature se situant entre 15 et 30 C Prot ger de l humid
16. ation de doses biquotidiennes de 60 mg dans des conditions r alisant l tat d quilibre sont les suivants ASCo 12 n l tat d quilibre 1 367 ng mL h Cmax 299 ng mL Cmn 29 ng mL Tmax 1 h La pharmacocin tique du chlorhydrate de fexofenadine se r v le semblable chez les patients atteints de rhinite allergique saisonni re ou d urticaire idiopathique chronique et les personnes en bonne sant En outre la concentration plasmatique maximale de fexof nadine est semblable chez l adolescent de 12 16 ans et chez l adulte Le m tabolisme de la fexof nadine est n gligeable Les seuls m tabolites potentiels de la fexof nadine ayant t d cel s sont lester m thylique 3 6 de la dose et le MDL 4829 1 5 de la dose La prise orale d une dose unique de 60 mg de chlorhydrate de fexofenadine marqu e au carbone 14 est suivie par la r cup ration d environ 80 et 11 de la dose dans les f ces et l urine respectivement Les principales voies d limination de la fexof nadine sont les voies biliaire et r nale L excr tion f cale de la fexof nadine comporte les produits de l excr tion biliaire et de la s cr tion gastro intestinale de m me que la portion non absorb e du m dicament La part de chacun de ces constituants demeure inconnue Bien qu on n ait pas tabli la biodisponibilit absolue de la fexof nadine on estime celle ci environ 33 Les pr sentations en capsules et en comprim s
17. atur d la survenue d effets ind sirables s tablissait a 3 6 26 713 dans le groupe qui avait re u ALLEGRA et 3 9 7 178 dans le groupe placebo Tableau 3 Pourcentage de patients ayant rapport des effets ind sirables gt 1 dans le cadre d essais cliniques comparatifs portant sur l urticaire idiopathique chronique Effet ind sirable Placebo ALLEGRA Total 60 mg 2 f p j ALLEGRA de 20 240 mg 2 f p j c phal es diarrh e dyspepsie somnolence douleur abdominale tourdissements s cheresse oculaire insomnie naus es mm mm mo OD oo b ed ed eh eh kb k 10 Dans le cadre de toutes les tudes la fr quence et la gravit des anomalies des param tres biologiques se comparaient dans les groupes ayant re u ALLEGRA et le placebo Deux essais au long cours parall les double insu et avec t moins placebo ont t r alis s chez des volontaires sains afin d valuer l innocuit du produit Lors du premier essai 217 sujets ont re u 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine raison de 2 fois par jour pendant 6 mois alors que dans le deuxi me 234 sujets ont re u 240 mg de chlorhydrate de fexof nadine raison de 1 fois par jour pendant 12 mois La nature et la fr quence des effets ind sirables rapport s taient comparables dans le groupe ayant re u la fexof nadine et dans le groupe placebo et les types d effets ind sirables signal s pendant ces essais au long cour
18. ce blanche 8 taient de race noire et 9 appartenaient d autres races Les participants taient g s entre 11 et 68 ans moyenne de 33 ans et pesaient entre 30 et 178 kg moyenne de 73 kg Le nombre d ann es coul es depuis la survenue du premier pisode et le nombre d ann es cons cutives de survenue d allergies saisonni res se situaient entre 2 et 62 ans moyenne de 18et 17 ans respectivement Lors de 3 essais cliniques l administration de doses biquotidiennes de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine a entra n une r duction significative de la cote totale des sympt mes la somme des cotes individuelles de sympt mes comme les ternuements la rhinorrh e le prurit du nez du palais de la gorge ou des yeux la rougeur oculaire et le larmoiement comparativement au placebo On a constat une r duction statistiquement significative des cotes de sympt mes apr s la premi re prise de 60 mg et l effet s est maintenu pendant toute la dur e de l intervalle posologique de 12 heures Il ne semble y avoir aucune diff rence significative sur le plan clinique entre les sch mas posologiques de 40 mg et de 60 mg administr s 2 fois par jour quoique le d lai d action ait t plus court avec la dose de 60 mg On n a constat aucun accroissement marqu de la r ponse du patient lorsqu on augmentait la posologie a 240 mg 2 fois par jour Par cons quent il ne semble pas y avoir de corr lation entre les concentratio
19. chimiques aux param tres d analyse d urine au poids des 22 organes et aux r sultats des examens macroscopiques et histopathologiques Tous les groupes ont pr sent une an mie r versible li e au v hicule y compris le groupe t moin Une fois de plus les concentrations plasmatiques du m dicament tendaient tre plus lev es chez les femelles que chez les m les et augmenter avec la dose L ASCo a 8 n tait galement sup rieure chez les femelles particuli rement la dose la plus lev e La Cmax et VASC moyennes les plus lev es ayant t observ es chez des chiennes recevant 900 mg kg jour s tablissaient 100 403 16 289 ng mL 1 jour et 72 885 31 599 ng mL 29 jour l ASCwasn correspondante atteignait 355 667 121 259 et 372 096 133 125 ng mL h Le 29 jour de l tude les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fexof nadine a l tat d quilibre s levaient 65 000 ng mL chez les m les et 73 000 ng mL chez les femelles apr s l administration de doses de 300 mg kg 3 fois par jour L ASCo a 8 n moyenne de fexof nadine l tat d quilibre tait alors de 238000 ng mL h chez les m les et de 372 000 ng mL h chez les femelles A la suite de l tude pharmacocin tique de 1 mois r alis e sur la base de l tude de toxicit chronique de la terf nadine chez des chiens on a not que les effets toxiques survenus pendant ces tudes n avaient pas t observ s l
20. cide dans une proportion allant de 60 80 La liaison prot inique n atteint que 56 68 et 56a 75 chez les patients souffrant d insuffisances r nale et h patique respectivement Populations particuli res Les param tres pharmacocin tiques du chlorhydrate de fexof nadine dans les populations particuli res ont t d termin s apr s la prise orale d une dose unique de 80 mg On a compar ces param tres avec ceux obtenus chez des sujets sains lors d un essai distinct r alis selon un plan semblable Alors que le poids corporel des sujets taient relativement le m me dans les groupes de traitement les patients appartenant aux populations particuli res taient plus g s que les volontaires sains Par cons quent un effet li l ge pourrait contredire les diff rences dans les valeurs pharmacocin tiques observ es Insuffisance r nale Apr s la prise orale d une dose unique de 80 mg on a observ une diminution respective de la clairance r nale 68 15 et 3 par rapport la valeur t moin 3 63 L h chez les patients atteints d une insuffisance l g re mod r e clairance de la cr atinine de 41 80 mL min n 9 chez ceux qui pr sentaient une insuffisance mod r e grave clairance de la cr atinine de 11 40 mL min n 10 de m me que chez les patients dialys s clairance de la cr atinine lt 10 mL min n 10 Les ASC et les Cmax correspondantes ont augment de 80 154 et 88
21. cin tique Emploi dans les populations particuli res On observe une alt ration des param tres pharmacocin tiques du chlorhydrate de fexof nadine chez les patients atteints d insuffisance r nale voir la section ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE la rubrique Pharmacocin tique Compte tenu de l augmentation de la biodisponibilit et de la demi vie on recommande l administration d une dose quotidienne de 60 mg comme dose de d part chez les patients atteints d insuffisance r nale La pr sence d une affection h patique mod r e ou grave n exerce pas d influence notable sur les param tres pharmacocin tiques du chlorhydrate de fexof nadine On constate que l expression de la glycoprot ine P est accrue dans l pith lium intestinal ayant t manipul chirurgicalement p ex lors d une r section intestinale de m me que dans P pith lium intestinal enflamm Par cons quent la biodisponibilit orale de la fexof nadine serait susceptible d tre r duite en pr sence de ce type d affections EFFETS IND SIRABLES Adultes Dans le cadre de 4 essais d une dur e de 2 semaines r alis s avec t moins placebo et auxquels participaient des personnes atteintes de rhinite allergique saisonni re qui avaient re u des doses biquotidiennes de m dicament allant de 20 240 mg les effets ind sirables li s l emploi d ALLEGRA chlorhydrate de fexof nadine et du placebo se sont r v l s semblables On n a rap
22. d clench par un antig ne chez des cobayes sensibilis s et l inhibition de la lib ration de l histamine par les mastocytes p riton aux chez le rat Enfin la fexof nadine ne traverse pas la barri re h mato enc phalique chez le rat L emploi de chlorhydrate de fexof nadine entra ne l inhibition de l intradermo r action provoqu e par l histamine L effet antihistaminique de ce produit commence se faire sentir dans l heure suivant la prise orale de une ou de deux doses quotidiennes pour atteindre un maximum deux trois heures plus tard et durer au moins 12 heures On n a observ aucun signe d puisement de l effet apr s un traitement continu de 28 jours Lors de l administration des adultes de doses biquotidiennes de 60 mg l tat d quilibre le pourcentage moyen diinhibition des papules ced mateuses provoqu es par l injection intradermique d histamine tait de 45 8 et de 53 6 avec le chlorhydrate de fexof nadine et la terf nadine respectivement L inhibition maximale moyenne et laire sous la courbe ASC moyenne se sont r v l es comparables avec les deux m dicaments administr s a des doses quivalentes Bien que l administration de doses plus lev es c d des doses biquotidiennes de 180 mg ait entrain une inhibition sensiblement plus marqu e la diff rence moyenne n tait que de 10 12 Douze heures apr s l administration de la dose le pourcentage moyen d inhibition avait attein
23. de 120 mg de chlorhydrate de fexof nadine des sujets souffrant de rhinite allergique attribuable 17 l herbe poux comparativement un d lai de 100 minutes avec le placebo lors d une exposition l antig ne dans une chambre pollen n environ 33 par groupe Bien que le nombre de sujets ait t restreint dans certains sous groupes on n a constat aucune diff rence significative quant l effet du chlorhydrate de fexof nadine entre les sous groupes de patients r partis suivant le sexe l ge ou l appartenance raciale Rhinite allergique ap riodique Lors d un essai multicentrique double insu avec randomisation et t moins placebo r alis pendant 4 semaines chez des sujets de 12 78 ans souffrant de rhinite allergique ap riodique n 668 l administration de doses biquotidiennes de 60 mg de fexof nadine a entra n une r duction significative de la cote totale des sympt mes la somme des cotes individuelles de sympt mes comme les ternuements la rhinorrh e le prurit du nez du palais de la gorge ou des yeux la rougeur oculaire et le larmoiement comparativement au placebo L efficacit statistiquement significative s est maintenue pendant toute la dur e de l intervalle posologique de 12 heures Bien que le nombre de sujets ait t restreint dans certains sous groupes on n a constat aucune diff rence significative quant l effet du chlorhydrate de fexof nadine entre les sous gr
24. e de patients ayant rapport des effets ind sirables gt 1 dans le cadre d essais cliniques comparatifs portant sur la rhinite allergique saisonni re posologie uniquotidienne Effet ind sirable Placebo ALLEGRA ALLEGRA Total 120 mg 1 f p j 180 mg 1 f p j ALLEGRA de 120 a 180 mg 1 f p j n 287 n 283 n 570 c phal es pistaxis douleur abdominale Au cours d un essai de 4 semaines r alis chez des patients souffrant de rhinite allergique ap riodique les effets ind sirables signal s dans le groupe ayant re u ALLEGRA dose biquotidienne de 60 mg ou dose uniquotidienne de 120 mg taient comparables selon leur nature et leur fr quence ceux du groupe placebo et ressemblaient ceux observ s lors des essais ayant port sur la rhinite allergique saisonni re Dans le cadre de deux essais cliniques d une dur e de 4 semaines r alis s avec t moins placebo et portant sur l urticaire idiopathique chronique on a valu les effets ind sirables li s l emploi d ALLEGRA administr raison de doses biquotidiennes allant de 20 a 240 mg Les effets ind sirables signal s dans le groupe ayant re u ALLEGRA taient comparables ceux du groupe placebo et aucune augmentation de la fr quence de ces effets li e la dose n a t rapport e Le tableau 3 num re tous les effets ind sirables rapport s chez 1 ou plus des patients qui avaient re u de la fexof nadine Le taux d abandon pr m
25. enne de 12 d rivations utilisant un nombre variable d intervalles et celles analys es par le cardiologue lequel a d termin visuellement 3 intervalles R R num riser la moyenne de ces intervalles servant au calcul de l intervalle Q Tc On a tenu compte du fait qu un sous groupe de patients pouvait avoir une disposition inh rente ou acquise pr senter des torsades de pointes une forme atypique de tachycardie ventriculaire transitoire disposition caract ris e par des ondes U tr s pro minentes et des alt rations de l onde T L examen visuel n a pas permis de d celer de telles modifications du trac Dans l ensemble on n a tabli aucune corr lation entre les concentrations plasmatiques de fexof nadine et les variations de l intervalle Q Tc Un essai clinique PUPRO004 a t men afin de comparer les modifications de l intervalle Q Tc la suite de l administration de la fexof nadine et de la terf nadine La lecture des donn es interpr t es par ordinateur a permis de constater un l ger allongement statistiquement significatif de l intervalle moyenne de 4 3 ms par rapport aux valeurs de d part lors de l administration de doses biquotidiennes de 180 mg de fexof nadine 2 3 fois la dose recommand e et un allongement plus marqu statistiquement significatif de l intervalle moyenne de 23 ms par rapport aux valeurs de d part apr s l administration des m mes doses de terf nadine Ainsi la terf nadine a
26. essais cliniques de phase IIl avec randomisation r alis s chez des patients souffrant de rhinite allergique d automne n 870 sujets trait s par le chlorhydrate de fexof nadine 2 tudes au long cours portant sur l innocuit n 234 et 217 sujets trait s par le chlorhydrate de fexof nadine ainsi que des tudes portant sur l administration d une dose unique 80 mg dans des populations particuli res personnes de plus de 65 ans patients souffrant d insuffisance r nale ou h patique a divers degr s Pharmacocin tique Pris par voie orale le chlorhydrate de fexof nadine est rapidement absorb La pharmacocin tique du chlorhydrate de fexof nadine administr par voie orale raison de doses quotidiennes allant de 20 120 mg 2 fois par jour est lin aire Le d lai d obtention de la concentration plasmatique maximale Tmax cons cutive la prise orale d une dose unique de 2 capsules dos es 60 mg par des volontaires sains de sexe masculin s tablissait environ 2 6 heures Les concentrations plasmatiques maximales moyennes cons cutives la prise orale d une dose unique d un comprim dos 60 mg 120 mg et 180 mg par des volontaires sains de sexe masculin taient de 142 289 et 494 ng mL respectivement La demi vie d limination apparente de la fexof nadine cons cutive la prise de doses multiples se situe entre 11et 16heures Les param tres pharmacocin tiques observ s apres l administr
27. et 358 457 ng mL h respectivement Toxicit subchronique Des tudes de toxicit attribuable a l administration de doses multiples de chlorhydrate de fexof nadine ont t r alis es chez des beagles pendant une p riode allant jusqu 1 mois Une tude de tol rabilit suivant l administration orale de doses quotidiennes de chlorhydrate de fexof nadine raison de 10 et 30 mg kg pendant 10 jours et de 100 et 300 mg kg pendant 15 jours a permis de constater que le chlorhydrate de fexof nadine tait bien tol r exception faite de la survenue d pisodes isol s de diarrh e et de vomissements On a observ une diff rence entre les sexes pour ce qui est des concentrations plasmatiques de fexof nadine les femelles ayant pr sent des concentrations plasmatiques plus lev es que les males administration d une dose de 100 mg kg pendant 15 jours a produit des concentrations plasmatiques de 53 504 et de 12 171 ng mL respectivement apr s 1 heure L ASC a r v l des diff rences semblables entre les sexes Lors d une tude de toxicit orale r alis e pendant 1 mois chez des beagles ayant re u 90 300 et 900 mg kg jour en 3 doses on a constat la survenue d pisodes isol s et r versibles de vomissements et de salivation la dose la plus lev e On n a relev aucune modification li e la dose quant aux param tres de ECG au poids corporel la consommation de nourriture aux donn es h matologiques et bio
28. ettait de d celer dans une proportion de 80 un allongement de 6 5 ms par rapport aux valeurs de d part Au cours de l essai portant sur l interaction avec le k toconazole l emploi concomitant de la fexof nadine et du k toconazole n a pas entra n d alt rations significatives des intervalles Q T et H R ou du complexe QRS moyens ou maximaux Pour ce qui est de l intervalle H R on a observ un allongement statistiquement significatif de la valeur maximale de l intervalle lorsque la fexof nadine tait administr e en association avec le k toconazole mais un cart de 5 4 bom n est pas consid r comme pertinent sur le plan clinique On a not un allongement des intervalles P R moyen et maximal lorsque le k toconazole tait administr seul mais pas lorsque la fexof nadine tait administr e seule ou que les 2 m dicaments taient administr s en association On n a observ aucune valeur aberrante du complexe QRS ou de l intervalle P R Neuf sujets ont toutefois obtenu des valeurs aberrantes de l intervalle Q Tc Le nombre de sujets ayant obtenu des valeurs aberrantes de l intervalle Q Tc tait le m me lors de l administration concomitante des 2 produits et lors de l administration de la fexof nadine seule tandis qu on n a rapport aucun cas de valeurs aberrantes de l intervalle Q Tc lors de l administration du k toconazole seul Ce test permettait de d celer dans une proportion de 80 un allongement de 6 ms par
29. f nadine tait excr t e dans le lait maternel lors de l administration de terf nadine pendant l allaitement Par cons quent on ne recommande pas l emploi du chlorhydrate de fexof nadine chez la m re qui allaite Emploi en p diatrie L innocuit et l efficacit du traitement par le chlorhydrate de fexof nadine n ont pas t tablies chez l enfant g de moins de 12 ans Lors d un essai comparatif r alis avec randomisation un total de 205 sujets g s entre 12 et 16 ans ont re u des doses de chlorhydrate de fexof nadine allant de 20 240 mg raison de 2 fois par jour pendant 2 semaines Les effets ind sirables signal s dans ce groupe taient comparables ceux observ s chez les sujets de plus de 16 ans Emploi en g riatrie Lors d essais r alis s avec t moins placebo 35 patients g s de 65 74 ans ont re u des doses de chlorhydrate de fexof nadine allant de 20 240 mg raison de 2 fois par jour et 4 patients g s de 75 ans et plus ont re u des doses de chlorhydrate de fexof nadine allant de 60 180 mg une fois par jour Les effets ind sirables signal s dans ce groupe taient comparables ceux observ s chez les patients de moins de 65 ans On constate cependant une alt ration des param tres pharmacocin tiques du chlorhydrate de fexof nadine augmentation de la biodisponibilit chez les patients de plus de 65ans voir la section ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE la rubrique Pharmaco
30. ificative des param tres suivants qualit de vie globale sympt mes et sentiments activit s quotidiennes rendement au travail et l cole et relations personnelles Les r sultats obtenus au chapitre des loisirs et du traitement n taient pas statistiquement significatifs L am lioration du rendement au travail exprim e en pourcentage tait statistiquement significative et l am lioration du rendement au chapitre des activit s quotidiennes exprim e en pourcentage tait galement statistiquement significative chez les patients qui avaient re u une dose biquotidienne de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine On a galement compar dans le cadre d un essai clinique multicentrique double insu avec randomisation et t moins placebo d une dur e de 6 semaines l efficacit de 4 doses uniquotidiennes de chlorhydrate de fexof nadine doses uniquotidiennes de 60 mg de 120 mg de 180 mg et de 240 mg chez 222 patients atteints d urticaire idiopathique chronique Les r sultats de cet essai ont r v l que les doses uniquotidiennes de 180 mg et de 240 mg permettaient de r duire la cote totale des sympt mes la somme de la cote attribu e au prurit et au nombre moyen de papules d mateuses et que cette r duction tait significative sur le plan statistique 18 Bien que le nombre de sujets ait t restreint dans certains sous groupes on n a constat aucune diff rence significative quant l effet du chlorhydrate
31. it PR SENTATION Les comprim s ALLEGRA 12 heures dos s 60 mg sont offerts en plaquettes alv ol es contenant 12 24 et 36 unit s Chaque comprim ovale biconvexe et de couleur p che porte l inscription e grav e sur un c t et 06 grav e sur l autre Les comprim s ALLEGRA 24 heures dos s 120 mg sont offerts en plaquettes alv ol es contenant 6 12 et 18 unit s Chaque comprim oblong biconvexe et de couleur p che est lisse d un c t et porte l inscription 012 grav e sur l autre 13 RENSEIGNEMENTS DESTIN S AU CONSOMMATEUR ALLEGRA 12 heures chlorhydrate de fexof nadine Norme fabricant Comprim s dos s 60 mg Pour le soulagement rapide e des sympt mes comme l coulement nasal les ternuements le larmoiement et le picotement des yeux du palais ou de la gorge caus s par les allergies saisonni res herbe poux arbres gramin es ou non saisonni res poussi re animaux moisissures e des d mangeaisons caus es par des r actions allergiques cutan es comme l urticaire Mode d emploi Chez l adulte et l enfant de 12 ans et plus 1 comprim 60 mg toutes les 12 heures Ne pas administrer aux enfants de moins de 12 ans Ne pas d passer la posologie recommand e Ne pas utiliser de fa on prolong e sans avoir consult un m decin Attention Si vous souffrez d une maladie du rein consultez votre m decin avant d utiliser ce produit car il se peut que
32. la concentration th rapeutique chez l humain De m me l exposition a ces concentrations n a entra n aucun effet sur le courant des ions Ca sur la dur e du potentiel d action dans des myocytes de cobayes ni sur le courant des ions Na dans les myocytes de ratons nouveau n s L administration de doses de chlorhydrate de fexof nadine 10 fois plus lev es que les doses de terf nadine allongeant l intervalle Q Tc n a pas allong l intervalle Q Tc chez les lapins anesth si s ni chez les chiens non anesth si s Les concentrations de fexof nadine n ayant exerc aucun effet sur l intervalle Q Tc chez les chiens non anesth si s apr s une administration biquotidienne de 30 mg kg pendant 5 jours ont t associ es des concentrations plasmatiques 15 fois plus lev es que les concentrations plasmatiques maximales obtenues l tat d quilibre chez l humain la dose recommand e 4 382 c 299 ng mL Chez l humain Pharmacodynamique L emploi de chlorhydrate de fexof nadine entra ne l inhibition de l intradermo r action provoqu e par l histamine proportionnellement la dose administr e une dose biquotidienne de 40 mg constituant la dose efficace minimale L administration de doses biquotidiennes de 60 mg et de 180 mg a r duit de fa on significative la capacit de l histamine provoquer une intradermo r action l effet commence se faire sentir dans les 2 heures suivant la prise orale et dure au moins 12 he
33. la posologie doive tre r duite dans votre cas Ne pas utiliser ce produit si vous tes enceinte ou si vous allaitez moins d avoir consult un m decin Ne pas prendre ALLEGRA 12 heures dans les 2 heures pr c dant ou suivant la prise d un antiacide qui contient de l hydroxyde d aluminium ou de magn sium car ces antiacides peuvent r duire l efficacit d ALLEGRA 12 heures Tenir ce produit ainsi que tout autre m dicament hors de la port e des enfants Conserver le produit une temp rature se situant entre 15 et 30 C Prot ger de l humidit Monographie du produit fournie sur demande aux m decins et aux pharmaciens Ingr dients non m dicinaux Comprim s dos s 60 mg amidon cellulose microcristalline croscarmellose de sodium dioxyde de titane hydroxypropylm thylcellulose oxyde de fer poly thyl neglycol povidone silice st arate de magn sium sanofi aventis Canada Inc Laval Qu bec H7L 4A8 14 ALLEGRA 24 heures chlorhydrate de fexof nadine Norme fabricant Comprim s dos s 120 mg Pour le soulagement rapide des sympt mes comme coulement nasal les ternuements le larmoiement et le picotement des yeux du palais ou de la gorge caus s par les allergies saisonni res herbe a poux arbres gramin es Mode d emploi Chez l adulte et l enfant de 12 ans et plus 1 comprim 120 mg une fois par jour Ne pas administrer aux enfants de moins de 12 ans Ne pas d passer l
34. luation de ce param tre au moyen de l ECG ou par le cardiologue Le m canisme l origine de ces interactions a fait l objet d tudes in vitro in situ et in vivo chez des mod les animaux Les r sultats de ces tudes indiquent que l administration concomitante de k toconazole et d rythromycine augmente l absorption de la fexof nadine dans le tractus gastro intestinal Les r sultats des tudes in vivo r alis es chez l animal sugg rent en outre qu en plus d augmenter l absorption de la fexof nadine le k toconazole diminue la s cr tion de fexof nadine dans le tractus gastro intestinal tandis que l rythromycine pourrait galement r duire la clairance biliaire L administration d une dose unique de 20 mL de Maalox en suspension suivie 15 minutes plus tard de la prise orale d une dose unique de 120 mg de chlorhydrate de fexof nadine a entra n une r duction significative de la biodisponibilit de la fexof nadine diminution de 41 de PASCo 30 n et de 43 de la Cmax On explique cette interaction par le fait qu une proportion pouvant atteindre 27 8 de la fexof nadine se lie physiquement au Maalox dans l estomac un pH de 4 ou plus L administration pr alable d om prazole 20 mg dans les 10 heures pr c dant et 40 mg dans l heure suivant la prise d une dose unique de 120 mg de fexof nadine n a pas alt r la biodisponibilit de la fexof nadine Emploi pendant la grossesse Les donn e
35. ns plasmatiques et l effet pharmacologique pour l ventail posologique l tude Compte tenu du fait qu une r duction significative de la gravit des sympt mes a g n ralement t obtenue tant le matin que le soir les r sultats d essais confirment la pertinence d un sch ma posologique biquotidien Lors d un essai multicentrique double insu avec randomisation et t moins placebo r alis pendant 4 semaines chez des sujets de 12 78 ans souffrant de rhinite allergique ap riodique n 668 l administration de doses biquotidiennes de 60 mg de fexof nadine a entra n une r duction significative de la cote totale des sympt mes la somme des cotes individuelles de sympt mes suivants les ternuements la rhinorrh e le prurit du nez du palais de la gorge ou des yeux la rougeur oculaire et le larmoiement comparativement au placebo L efficacit statistiquement significative s est maintenue pendant toute la dur e de l intervalle posologique de 12 heures Au cours de la phase III des essais cliniques le d lai d action du chlorhydrate de fexof nadine administr des doses de 60 mg et plus tait de moins de 3 heures correspondant peu pr s au moment o la fexof nadine atteint ses concentrations plasmatiques maximales La r duction des cotes totales des sympt mes l exclusion de la congestion nasale s est manifest e dans un d lai de 60 minutes apr s l administration d une dose unique de 60 mg ou
36. oids corporel kg l exposition g n rale la fexof nadine est 2 47 fois plus lev e chez le chien que chez l humain et 145 fois moins lev e chez le rat que chez l humain 21 TOXICOLOGIE Toxicit aigu Le tableau ci dessous indique la DL approximative chez la souris le rat et le chien Tableau 5 Valeurs de la DL apr s l administration de chlorhydrate de fexof nadine orale gavage gt 5 146 orale gavage gt 5 146 orale gavage gt 2 000 On n a observ aucun signe clinique de toxicit pendant l tude de 14 jours r alis e chez ces esp ces animales De plus l administration du m dicament n a exerc aucun effet sur le poids corporel ou sur la consommation de nourriture Chez les rongeurs aucun effet li au traitement ma t constat l autopsie Les r sultats de l autopsie ont indiqu une incidence marqu e de l sions ut rines macroscopiques dilatation engorgement congestion chez les rates mais la pr sence de ces l sions n tait pas li e la dose On ne dispose d aucune donn e d autopsie sur les chiens du fait qu ils n ont pas t sacrifi s la fin de l tude La Cmax et l ASC 24 n observ es chez un seul chien ayant re u des doses de 2 g kg s tablissaient 66 998 ng mL et 816 343 ng mL h respectivement Par ailleurs la Cmax et TASC a 96 h Moyennes obtenues chez 3 chiennes jeun ayant re u 500 mg kg de chlorhydrate de fexof nadine taient de 58 381 ng mL
37. ors de l tude de 1 mois sur le chlorhydrate de fexof nadine l exception de tremblements survenus lors des 2 et 3 semaines chez les 3 chiennes trait es et ce m me si l exposition la fexof nadine ASC et Cmax tait beaucoup plus lev e lors de cette derni re tude voir le tableau suivant Les effets survenus lors des tudes sur la terf nadine ont t constat s l obtention d une ASC de f xof nadine se situant entre 23 000 et 47 000 ng mL h et d une Cmax se situant entre 3000 et 5000 ng mL Toutefois lors de l tude de 1 mois sur la fexof nadine les seuls effets li s au m dicament avoir t observ s apr s l obtention d une ASC de fexof nadine se situant entre 714 000 et 1 116 000 ng mL h et d une Cmax Se situant entre 65 000 et 73 000 ng mL ont t des vomissements et de la salivation Ces donn es indiquent que la fexof nadine pr sente un profil d innocuit sup rieur a la terf nadine Toxicit chronique On a valu le risque de carcinogen se de toxicit chronique et d alt ration des fonctions reproductives li au traitement par le chlorhydrate de fexof nadine d apr s les r sultats d tudes portant sur la terf nadine qui comprenaient des donn es pharmacocin tiques faisant tat d une exposition suffisante la fexof nadine fond e sur les valeurs de ASC Chez les rats la biodisponibilit du chlorhydrate de fexof nadine est extr mement faible approximativement 3 en
38. oupes de patients r partis suivant le sexe l ge ou l appartenance raciale Urticaire idiopathique chronique Dans le cadre de 2 essais cliniques multicentriques double insu avec randomisation et t moins placebo r alis s pendant 4 semaines on a compar 4 doses de chlorhydrate de fexof nadine doses biquotidiennes de 20 mg de 60 mg de 120 mg et de 240 mg administr es des patients g s de 12 70 ans et souffrant d urticaire idiopathique chronique n 726 L efficacit du chlorhydrate de fexof nadine a t d montr e par une r duction significative de la cote moyenne attribu e au prurit du nombre moyen de papules ced mateuses et de la cote totale des sympt mes Bien que les 4 doses se soient r v l es significativement plus efficaces que le placebo dans le traitement de l urticaire idiopathique chronique l administration de doses biquotidiennes de chlorhydrate de fexof nadine gales ou sup rieures 60 mg a permis d obtenir un soulagement plus marqu des sympt mes et une efficacit soutenue pendant toute la dur e du traitement soit 4 semaines L efficacit du traitement s est galement manifest e par une am lioration de la qualit de vie li e la sant du rendement au travail et du rendement au chapitre des activit s L am lioration de la qualit de vie chez les patients qui avaient re u une dose biquotidienne de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine s est traduite par une am lioration sign
39. port aucune augmentation li e la dose de la fr quence de ces effets notamment la somnolence m me quand la dose administr e atteignait 4fois la dose th rapeutique recommand e Les effets ind sirables taient de fr quence comparable dans les sous groupes de participants r partis suivant l ge le sexe ou l appartenance raciale Le taux d abandon pr matur d la survenue d effets ind sirables s tablissait 2 0 48 2 346 dans le groupe qui avait re u ALLEGRA et 3 2 22 685 dans le groupe placebo Tableau 1 Pourcentage des effets ind sirables rapport s chez gt 1 des participants dans le cadre d essais cliniques comparatifs portant sur la rhinite allergique saisonni re Effet ind sirable Placebo ALLEGRA Total 60 mg 2 f p j ALLEGRA de 20 a 240 mg 2 f p j c phal es naus es somnolence fatigue Outre les effets mentionn s ci dessus les effets ind sirables suivants sont survenus a une fr quence moindre gale ou sup rieure 0 1 mais inf rieure 1 mais comparable celle qui suivait l emploi du placebo dans le cadre d essais comparatifs portant sur la rhinite allergique saisonni re et comportant la prise de doses biquotidiennes allant de 20 240 mg Ces effets ne sont survenus que rarement lors de la p riode de surveillance post commercialisation Syst mes nerveux central et p riph rique insomnie tourdissements Appareil digestif diarrh e dyspepsie
40. rapport aux valeurs de d part Pharmacocin tique Le tableau suivant r sume les propri t s pharmacocin tiques du chlorhydrate de fexof nadine chez l homme le rat et le chien 20 Tableau 4 Comparaison des param tres pharmacocin tiques chez l humain et chez diverses esp ces animales apr s l administration d une dose unique de fexof nadine Param tre one aes Rat Chien 0 78 a DL 27 3 12 ae n 23 absolue Degr d absorption inconnu inconnu inconnu 41 a 6 571 35 45 197 29 1119 49 10 563 24 Tmac h 1 42 a D 1 52 41 1 2 66 0 658 53 0 493 38 62 0 0 186 25 Lhkg 13 05 30 13 2 14 Chane renal RSS 25 seen ee SAS 24 a A 0114 54 L h kg R cup ration de Bienes 40 Bae 1 4 27 oe 25 a 32 fexof nadine dans Purine de la dose R cup ration de 66 7 4 12 n d 87 2 0 6 T 78 1 0 3 J fexof nadine dans les feces de la dose Liaison aux prot ines li coefficient de variation en pourcentage n d non disponible estimation indirecte t 1 chantillon rat n 3 rats valeur de mesure pour l interpr tation de ASC conversion de L h divis par un poids corporel moyen de 77 kg calcul de la clairance totale biodisponibilit et conversion de mL min kg en L h kg conversion de mL min kg en L h kg 1 radioactivit C Selon la dose mg d termin e en fonction du p
41. re et le larmoiement Le chlorhydrate de fexof nadine s est galement r v l efficace pour soulager les signes et les sympt mes de lurticaire idiopathique chronique notamment le prurit et pour r duire le nombre de papules d mateuses voir la section INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE On n a observ aucune diff rence statistiquement significative quant l efficacit du traitement dans les sous groupes de participants r partis suivant l ge le sexe l appartenance raciale ou le poids corporel Jusqu pr sent on n a fait aucune comparaison directe avec la terf nadine Toutefois l efficacit de la fexof nadine est apparue comparable celle du compos m re lors d essais r alis s selon un plan semblable Des donn es pr cliniques et cliniques indiquent que le chlorhydrate de fexof nadine n occasionne pas d allongement de l intervalle Q Tc le m canisme l origine des arythmies associ es des concentrations plasmatiques lev es de terf nadine Ces donn es ont t recueillies lors d tudes lectrophysiologiques in vitro d tudes pr cliniques in vivo r alis es sur des chiens et des lapins et lors de nombreux essais cliniques comprenant 2 tudes concluantes portant sur l intervalle Q Tc n 24 et 40 2 tudes r alis es des doses croissantes n 24 et 66 2 tudes sur l interaction m dicamenteuse valuant les effets de l rythromycine et du k toconazole n 24 pour chaque tude 2
42. respectivement valeur t moin 1 788 1 ng mL h et de 58 78 et 54 respectivement valeur t moin 248 7 ng mL On a not un allongement de la demi vie de 13 7 h a 22 8 24 8 et 18 9 h respectivement Compte tenu de cette augmentation de la biodisponibilit et de la demi vie on recommande l administration d une dose quotidienne de 60 mg comme dose de d part chez les patients atteints d insuffisance r nale Insuffisance h patique Les param tres pharmacocin tiques de la fexof nadine taient sensiblement les m mes chez 14 patients souffrant d une affection h patique mod r e n 9 mod r e grave n 5 et chez des sujets sains Cette absence de modification des param tres peut s expliquer par le fait qu aucun des patients tudi s ne pr sentait une obstruction biliaire compl te l excr tion biliaire constituant lune des principales voies d limination de la fexof nadine Effet li l ge Chez les sujets g s et sains 65ans n 20 les param tres pharmacocin tiques de la fexof nadine diff raient de ceux observ s chez les sujets jeunes et sains apr s la prise orale d une dose unique de 80 mg de chlorhydrate de fexof nadine En effet on a not une augmentation de 63 de ASC moyenne valeur t moin 1 788 ng mL h une diminution de 30 de la clairance orale valeur t moin 48 L h et de 24 de la clairance r nale valeur t moin 3 6 L h On a galement constat une augmentation de
43. rtes apr s l implantation cons cutive l obtention d ASC de fexof nadine de valeurs gales ou sup rieures 3 fois la valeur de l ASC th rapeutique chez l humain en fonction d une dose biquotidienne de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine Ces effets sont survenus apr s l administration de doses toxiques aux rates Aucun signe de t ratog nicit n a pu tre mis en vidence la suite de l administration de doses de 0 30 100 ou 300 mg kg jour de fexof nadine des lapines Mutag nicit Tous les tests portant sur le pouvoir mutag ne de la terf nadine sans et avec activation des syst mes enzymatiques de microsomes h patiques de rats se sont r v l s n gatifs Des tudes de g notoxicit suppl mentaires ont montr que le chlorhydrate de fexof nadine n exer ait pas d effet mutag ne Le chlorhydrate de fexof nadine a fait l objet du test de mutation r verse sur des souches de Salmonella et d Escherichia coli cultiv es in vitro en pr sence de microsomes de mammif res du test de mutation de l enzyme hypoxanthine guanine phosphoribosyl transf rase sur des cellules d ovaire de hamster chinois HGPRT CHO ainsi que du test d aberrations chromosomiques in vitro r alis partir de lymphocytes de rats Le produit a obtenu des r sultats n gatifs lors de tous ces tests de m me que lors du test du micronoyau r alis in vivo partir de moelle osseuse de souris Ce dernier test vise d terminer le
44. s ne diff raient pas de ceux observ s lors des essais cliniques de phase III On n a constat aucune tendance particuli re quant l occurrence des effets ind sirables li s au traitement entre les sous groupes de patients r partis suivant le sexe l ge ou l appartenance raciale Il ny a eu aucune modification statistiquement significative des param tres de ECG ou des signes vitaux entre les valeurs de d part et celles obtenues lors de la derni re visite chez les sujets recevant la fexof nadine comparativement aux t moins placebo On a signal un cas d insuffisance cardiaque congestive lors de la surveillance post commercialisation effectu e aux Etats Unis Un cas de fibrillation auriculaire a galement t observ lors des essais cliniques Aucun lien de cause effet pr cis n a toutefois t tabli jusqu pr sent SYMPT MES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE La plupart des rapports portant sur les rares cas de surdosage par le chlorhydrate de fexof nadine comportent peu de renseignements Ils font toutefois tat d tourdissements de somnolence et de s cheresse buccale L administration de chlorhydrate de fexof nadine en doses uniques allant jusqu 800 mg et en doses biquotidiennes atteignant 690 mg pendant 1 mois ou en doses uniquotidiennes de 240 mg pendant 1 an n a entra n aucun effet ind sirable ayant une incidence clinique notable comparativement au placebo La dose maximale tol r e n a pas t
45. s toxicologiques sur la reproduction pour le chlorhydrate de fexof nadine reposent uniquement sur les r sultats d tudes portant sur la terf nadine Seldane lesquels sont bas s sur les donn es pharmacocin tiques obtenues lors d tudes quivalentes Aucun effet t ratog ne n a t observ chez des rates et des lapines qui recevaient de la fexof nadine en doses donnant lieu l obtention d aires sous la courbe des concentrations de fexof nadine en fonction du temps ASC respectivement 4 et 37 fois plus lev es que l ASC consid r e th rapeutique chez l humain voir le tableau de la section TOXICOLOGIE la rubrique Toxicit chronique Une diminution li e la dose du gain de poids et de la survie a t observ e chez les petits de rates qui avaient re u des doses de fexof nadine donnant lieu l obtention d une ASC gale ou sup rieure a 3 fois PASC consid r e th rapeutique chez l humain suivant l administration d une dose biquotidienne de 60 mg l tat d quilibre Aucun essai comparatif bien con u et portant sur la femme enceinte n a t r alis jusqu pr sent En cons quence on ne doit administrer ALLEGRA la femme enceinte que si les avantages ventuels du traitement l emportent sur le risque potentiel pour le foetus Emploi pendant l allaitement Aucun essai comparatif bien con u et portant sur la m re qui allaite na t r alis jusqu pr sent On a toutefois observ que la fexo
46. t environ 30 On a obtenu des r sultats comparables quant au cercle ryth mateux bien que le pourcentage moyen d inhibition ait t sensiblement plus lev soit 69 et 75 suivant la prise de doses biquotidiennes de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine et de terf nadine respectivement L administration de ces m dicaments des doses quivalentes a produit une inhibition et une aire sous la courbe ASC maximales comparables On a observ une inhibition sup rieure 55 du cercle ryth mateux 12 heures apr s l administration du m dicament On n a tabli aucun lien pr cis entre les concentrations plasmatiques de fexof nadine et la dose de chlorhydrate de fexof nadine ou de terf nadine administr e L inhibition maximale a t obtenue des concentrations plasmatiques de fexof nadine de 200 ng mL Lors d essais double insu avec randomisation et t moins placebo l administration de chlorhydrate de fexof nadine raison de 60 mg 2 fois par jour et de 120 mg 1 fois par jour s est r v l e efficace pour soulager les sympt mes de la rhinite allergique saisonni re allergies aux pollens des arbres et des gramin es au printemps ou au pollen de l herbe poux l automne et de la rhinite allergique ap riodique poils et squames d animaux acariens d tricoles et moisissures Ces sympt mes comprennent les ternuements la rhinorrh e le prurit du nez du palais de la gorge et des yeux la rougeur oculai
47. t significativement les signes et les sympt mes de l urticaire idiopathique chronique le nombre de papules ced mateuses et le prurit ALLEGRA 12 heures am liore la qualit de vie li e la sant le rendement au travail et le rendement au chapitre des activit s CONTRE INDICATIONS L emploi d ALLEGRA chlorhydrate de fexof nadine est contre indiqu en pr sence d hypersensibilit connue a tout ingr dient qui entre dans la composition de ce produit PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Comme le chlorhydrate de fexof nadine n est pas biotransform dans le foie il est peu probable qu il interagisse avec les m dicaments m tabolis s par voie h patique Aucun effet d favorable n est survenu chez des volontaires sains qui recevaient ALLEGRA 12 heures chlorhydrate de fexof nadine a des doses deux fois plus lev es que la dose recommand e 120 mg 2 fois par jour en association avec de l rythromycine 500 mg aux 8h ou du k toconazole 400 mg par jour dans des conditions r alisant l tat d quilibre En ce qui a trait aux effets ind sirables li s au traitement aucune diff rence n a t signal e qu ALLEGRA ait t administr seul ou en association avec un de ces m dicaments En outre l emploi concomitant de chlorhydrate de fexof nadine et d rythromycine ou de k toconazole n a r v l aucun allongement significatif de l intervalle Q Tc moyen ou maximal quotidien lors de l va
48. tablie Dans l ensemble on n a constat aucun signe d allongement de l intervalle Q Tc cons cutif l administration de doses 11 fois plus lev es que la dose th rapeutique recommand e En cas de surdosage il faut envisager l application des mesures standard visant l limination de la fraction non absorb e de la dose Il est recommand d entreprendre un traitement de soutien visant la suppression des sympt mes L h modialyse ne permet pas d liminer suffisamment la fexof nadine du sang proportion de la dose limin e allant jusqu 1 7 apr s l administration de terf nadine POSOLOGIE ET ADMINISTRATION On recommande l administration d une dose uniquotidienne de 60 mg comme dose de d part chez les patients atteints d insuffisance r nale L innocuit et l efficacit du traitement par ALLEGRA n ont pas t tablies chez les enfants g s de moins de 12 ans 11 Adultes et enfants g s de 12 ans ou plus Rhinite allergique saisonni re ALLEGRA 12 heures La dose recommand e est de 60 mg toutes les 12 heures ou ALLEGRA 24 heures Un comprim dos 120 mg une fois par jour Rhinite allergique ap riodique ALLEGRA 12 heures La dose recommand e est de 60 mg toutes les 12 heures Urticaire idiopathique chronique ALLEGRA 12 heures La dose recommand e est de 60 mg toutes les 12 heures RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance m dicamenteuse D nomination commune chlorhydr
49. toxicit chronique et l alt ration des fonctions reproductives li es au traitement par la terf nadine Les doses s lectionn es taient quivalentes a la dose la plus lev e administr e au cours des tudes initiales sur la terf nadine Les concentrations g n rales de fexof nadine valu es d apr s les valeurs de ASC taient de 3 26 fois sup rieures celles obtenues chez l humain apr s l administration de doses biquotidiennes de 60 mg de terf nadine et de 4 37 fois sup rieures a celles obtenues apr s l administration de doses biquotidiennes de 60 mg de chlorhydrate de fexof nadine selon la dose et l esp ce animale voir le tableau suivant 24 Tableau 6 Exposition la fexof nadine lors d tudes de toxicit chronique li e au traitement par la terf nadine et lien tabli avec l exposition chez l humain lors de l administration de doses th rapeutiques de terf nadine et de chlorhydrate de fexof nadine posologie biquotidienne de 60 mg Nouvelles Etudes initiales Esp ce Biodisponibilit Rapport animal Rapport animal tudes sur la animale de la humain de humain de parall les terf nadine fexof nadine l ASC apr s l ASC apr s l administration l administration de terf nadine de chlorhydrate de fexof nadine capsules capsules 150 mg kg jour Etude de souris Cmax 689 ng mL de terf nadine carcinogen se de ASC 24 h pendant 1 mois 18 mois 11 444 ng mL h
50. ures L administration du m dicament pendant 7 jours n a pas entra n de diminution de l effet La suppression de lintradermo r action provoqu e par l histamine s est r v l e comparable chez les sujets g s et chez les jeunes adultes On n a observ aucun signe d puisement de l effet apr s un traitement continu de 28 jours On note que le pourcentage d inhibition de l intradermo r action atteint toutefois un plafond malgr l augmentation continue des concentrations plasmatiques de fexof nadine au del de 200 ng mL Les tudes visant 16 tablir une corr lation entre les concentrations plasmatiques de fexof nadine et l inhibition de l intradermo r action ne se sont pas r v l es concluantes Rhinite allergique saisonni re Quatre essais multicentriques double insu avec randomisation et t moins placebo ont t r alis s chez des sujets souffrant de rhinite allergique saisonni re Les essais ont t men s pendant les saisons des allergies soit 2 au printemps et 2 l automne Les donn es ont t recueillies chez 3 157 sujets r partis dans les groupes suivants placebo 689 patients 20 mg de fexof nadine 2 f p j 400 patients 40 mg 2 f p j 546 patients 60 mg 2f p j 685 patients 80 mg 2f p j 400 patients 120 mg 2f pj 291 patients et 240 mg 2f p j 146 patients Les essais comptaient 43 de femmes et 57 d hommes Quatre vingt trois pour cent des participants taient de ra
51. v de tendance persistante en ce qui concerne la dose administr e ou la dur e de l intervalle En outre la proportion de sujets ayant obtenu des valeurs aberrantes tait semblable dans tous les groupes y compris le groupe placebo Au cours de l essai r alis chez des patients souffrant d insuffisance r nale on a rapport un allongement de l intervalle Q Tc comme effet ind sirable chez 1 des sujets 2 heures apr s l administration du m dicament la dur e de l intervalle Q Tc tait de 494 ms soit 23 ms de plus que la valeur de d part de 471 ms 4 heures apr s la prise l intervalle Q Tc n tait plus que de 463 ms Cet allongement se situe dans la marge de variations intraindividuelles de l intervalle Q Tc Lors de l essai portant sur l interaction entre la fexof nadine et l rythromycine l emploi concomitant des deux produits n a r v l aucun allongement significatif des intervalles Q T H R P R ou du complexe QRS moyens ou maximaux quotidiens donn es interpr t es par ordinateur Aucun patient n a obtenu de valeurs aberrantes du complexe QRS En ce qui concerne les intervalles Q Tc et P R la fr quence de valeurs aberrantes a t la m me lors de l administration de l rythromycine seule ou en association avec la fexof nadine Par contre la fr quence de valeurs aberrantes observ es avec la fexof nadine administr e seule s est r v l e plus faible qu avec l rythromycine administr e seule Ce test perm

Allegra (fexofenadine)

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