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CHIMIOTHÉRAPIE DU PALUDISME

1. 2 _ _ _ _ _ _ _ 2 _ _ __ 50 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME La s rie des sulfones est repr sent e par la diamino 4 4 diph nylsulfone dapsone DDS dont la formule d velopp e est la suivante Dapsone m0 o Nen diamino 4 4 diph nylsulfone Plusieurs d riv s de la dapsone ont t mis au point r cemment mais rien ne permet de penser qu ils pr sentent une sup riorit appr ciable par rapport la dapsone Cependant la diformyldapsone diformyli diaminodi ph nylsulfone DFD et l ac dapsone injectable sulfonyl 4 4 bis ac tani lide DADDS qui pr sente une certaine activit retard semblent promet teuses L absorption la distribution et l excr tion des sulfamides et des sulfones varient grandement en fonction de la structure de chaque compos et de sa solubilit Administr s par voie orale la plupart des sulfamides sont assez rapidement absorb s la concentration sanguine maximale tant atteinte en l espace de 4 5 heures La mesure dans laquelle certains sulfamides sont li s aux prot ines plasmatiques par exemple les sulfamides action prolong e tels que la sulfadoxine ou le sulfal ne joue un r le important dans leur distribution ult rieure Les m dicaments sont limin s de trois fa ons par ac tylation dans le foie par oxydation dans l organisme et tels quels par excr tion La principale voie d excr tion est la voie r nale
2. PIW S o a a o e a _ lt INSIaNn1vd na SALISYYYd S340 411N10A3 31949 31 HNS INVHNO9 39VSN Q SLINJWVOIAJW S3Q NOHOV NvV31avL 34 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME P ovale ils sont donc capables d assurer la gu rison radicale de ces infections 3 Les schizontocides schizontocides sanguins agissent sur les formes rythrocytaires du parasite qui sont g n ralement associ es la maladie aigu mais peuvent aussi se rencontrer dans certaines infections ne pr sen tant gu re de sympt mes cliniques Avec les quatre esp ces de parasites sensibles leur action ils peuvent entra ner la gu rison clinique ou ramener les formes rythrocytaires un tat de subpatence Ils agissent galement sur les formes rythrocytaires sexu es de P vivax P ovale et P malariae mais pas directement sur les gam tocytes matures de P falcipa rum 4 Les gam tocytocides d truisent toutes les formes sexu es y compris celles de P falciparum ils agissent aussi sur les stades volutifs des parasites chez les anoph lin s et certains d entre eux constituent le groupe suivant de m dicaments 5 Les sporontocides pr viennent ou inhibent le d veloppement des oocystes et des sporozo tes chez les anoph lin s qui se sont nourris sur des porteurs de gam tocytes Ils emp chent la transmission du paludisme sans avoir n cessairement d action directe sur les gam toc
3. Dabechin 43 DADDS voir Ac dapsone Dapsone 18 48 50 demi vie 90 96 formulation avec la pyrim thamine 206 m th moglobin mie provoqu e par 68 nom chimique 50 pharmacocin tique 90 structure chimique 50 87 teneur plasmatique 90 Darachlor voir Associations m dicamen teuses DDS voir Dapsone D ficit en glucose 6 phosphate d shydro g nase G6PD 182 D lai de disparition des parasites d fini tion 183 Demi vie 96 ac dapsone 90 96 cycloguanil embonate de 96 dapsone 90 96 d finition 183 proguarul 96 pyrim thamine 96 16 Qing hao su 107 quinolyl 4 carbinols 102 sulfadoxine 90 96 sulfal ne 90 96 sulfamides 49 trim thoprime 86 96 D nominations communes 57 58 194 204 D nomimations communes internationales DCI 58 194 204 d finition 183 D riv s bismuth s 51 Dermatite exfoliatrice cons cutive un traitement la m pacrine 70 152 Dermatite photoallergique 153 Dexam thazone 134 Dextran 40 134 DFD voir Diformyldapsone Dialcoylaminoalcoylamines 44 cha ne 40 41 Dialyse p riton ale 135 r nale 148 Diamidinur es 19 Diaminodiph nylsulfone voir Dapsone Diamino 2 4 benzyl 5 pyrimidine voir Tri m thoprime Diamino 2 4 parachloroph nyl 1 dihy dro 1 6 dim thyl 6 6 triazine voir Triazine Diamino 2 4 p chloroph nyl 5 thyl 6 pyri midine voir Pyrim thamine Diamino 2 4 quinazolines 19 Diamino 2 4 triazines 19 Diamino 4 6 chloro 4 ph
4. Plus r cemment en Asie du Sud Est divers antibiotiques ont donn des r sultats prometteurs non seulement sur le singe mais aussi sur des malades En fait les premiers essais d antibiotiques contre le paludisme remontent aux ann es 50 c est dire l poque o ces m dicaments r volutionnaient le traitement de la syphilis du pian des borr lioses de la peste et des rickettsioses Une nouvelle valuation a montr que les t tracyclines avaient une certaine utilit mais seulement quand elles taient administr es apr s un traitement la quinine On a d j mentionn le programme d essais mis en uvre aux Etats Unis Il s agit d un effort de longue haleine dont on peut esp rer qu il produira certains des meilleurs antipaludiques prophylactiques et curatifs de lavenir Coordonn par le Walter Reed Army Institute of Research ce programme pr voit notamment le criblage de compos s existants d origines diverses et la synth se de compos s nouveaux prometteurs Depuis 12 ans plus de 250 000 compos s ont fait l objet d un criblage primaire sur des souris infect es par P berghei Parmi les compos s les plus actifs 170 envi ron ont t s lectionn s pour faire l objet d essais plus pouss s sur des singes atteints de paludisme Vinrent ensuite des tudes pharmacologiques et toxicologiques portant sur les compos s s lectionn s puis des essais cliniques et sur le terrain des compos s qui paraissaie
5. est servi dans le pr sent texte H H I j C co OH D Cl b CIS D CI IX X ZI XU XII On peut substituer n importe lequel des atomes d hydrog ne de la mol cule de benz ne par d autres atomes Toute cha ne de 2 atomes ou davantage en g n ral des atomes de carbone auxquels d autres atomes peuvent leur tour tre fix s qui est fix e Pun des atomes de carbone du squelette ou noyau d un compos cyclique est appel e chaine lat rale X Tous les atomes de carbone dans le novau benz nique tant quivalents la position d un substituant unique n a pas d importance Par exemple les _ _ _ _ _ LEZ _ _ _ _ 36 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 3 structures XI XII et XIII sont identiques et repr sentent toutes le chlorobenz ne Cependant lorsque 2 substituants ou plus sont pr sents leur position relative sur le noyau a une grande importance Ainsi les structures XIV XV et XVI repr sentent des compos s ayant la m me formule brute C6H4Cb mais avec diff rentes positions relatives des atomes de chlore Ces compos s que l on appelle des isom res peuvent avoir des propri t s chimiques similaires mais des propri t s physiques diff rentes Comme il s agit de compos s diff rents il faut donner chacun un nom distinct CI CI CL CI e u XIV XV XVI La position de chaque substituant sur un noyau est donn e par un indice de position g n ralem
6. 4a 5 5a 6 11 12a pentahydroxy 3 5 10 12 12a m thyl 6 dioxo 1 11 naphtac ne carboxamide 2 1 Y compris leurs d riv s comme la doxycycline et la minocycline 92 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME HO CH Hacs CH Minocycline bis dim thylamino 4 7 octahydro 1 4 4a 5 5a 6 11 12a t trahydroxy 3 CONH 10 12 12a dioxo 1 11 naphtac ne carboxamide 2 OH OH OH O Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Sporozo tes Activit inconnue 2 Formes rythrocytaires primaires Les t tracyclines sont efficaces contre les formes exo rythrocytaires primaires de P falciparum m me lorsqu elles ne sont administr es que quatre jours apr s l inoculation des sporozo tes infectieux cependant l utilisation d antibiotiques pour l tiopro phylaxie du paludisme n est pas recommand e selon le principe g n ral que ces compos s devraient tre r serv s au traitement dans les conditions sp ciales indiqu es au paragraphe 6 ci apr s L activit des t tracyclines contre les formes exo rythrocytaires primaires d autres esp ces de parasites du paludisme humain n a pas t suffisamment tudi e La t tracycline s est av r e efficace contre P vivax chez le chimpanz et P cynomolgi chez le singe rh sus 3 Formes sanguines asexu es Les t tracyclines exercent une puissante action schizontocide contre les formes sanguines de P falciparum y compris dans les infections dues des souches r s
7. CI ES 5 2 3 e 1 4 CI 3 CI 6 CI 2 XVI XVM XIX XX CI ASPECTS FONDAMENTAUX 37 Des atomes autres que le carbone les h t roatomes peuvent remplacer un ou plusieurs des atomes de carbone du noyau benz nique le produit r sultant tant alors appel un h t rocycle L h t roatome important en chimie des antipaludiques est l azote Si l on remplace l un des atomes de carbone du noyau benz nique par un atome unique d azote on obtient la pyridine qui est la base de plusieurs compos s antipaludiques En pareil cas la situation change en ce qui concerne le num rotage des atomes du noyau l atome d azote se voyant dans tous les cas affecter le num ro 1 Cependant la pyridine est un hybride de r sonance les atomes de carbone du noyau peuvent donc tre num rot s soit dans le sens des aiguilles d une montre soit dans le sens inverse le sens choisi dans un cas donn tant d termin par la recherche de l ensemble d indices le plus petit possible Par exemple si un atome de chlore est fix l un des 2 atomes de carbone adjacents l atome d azote dans le noyau le fait qu il s agisse de l atome de gauche ou de l atome de droite n a pas d importance dans chaque cas le produit est le m me et s appelle chloro 2 pyridine i NS 6 b A Pyridine Pyrimidine Si l on introduit un deuxi me atome d azote dans le noyau pyridine pour remplacer l atome de
8. Les sulfamides d riv s de certaines pyrimidines atteignant une forte concentration sanguine on a pens pouvoir introduire ces compos s dans d autres structures chimiques On a galement suppos que l activit de la m pacrine tait due la concurrence de celle ci avec la riboflavine dans certains syst mes enzymati ques des plasmodiums Le ph nom ne de r sonance mol cule passant d une configuration lectronique une autre de m me structure spatiale a t observ tant pour les pyrimidines que pour la m pacrine Des d riv s de la pyrimidine portant les groupes dialcoylaminoalcoylamines caract risti ques de la m pacrine et de la pamaquine ont t labor s et ont donn lieu une longue et ing nieuse s rie de modifications chaque nouveau compos faisant l objet d essais destin s en valuer l action sur le plasmodium Il est finalement apparu qu un noyau pyrimidine fournissait certes un moyen commode d valuer toutes les relations possibles entre structure et activit mais que la pr sence d un cycle n tait pas indispensable la mol cule de biguanide fournissait les l ments structuraux autour desquels des m dica ments actifs pouvaient tre pr par s Des modifications ont t alors introduites dans les substituants aryl s et les groupes alcoyles terminaux Les compos s 4430 et 4888 dans lesquels un noyau benz nique tait li un simple groupe isopropylamine _na car p
9. S PAR LE MOUSTIQUE CCE Ar EXFLAGELLATION GAM TOCYTE GAM TOCYTE MALE M R MA IMMATURE ONTE TROPHOZOITE l M R VANC STADES DE CROISSANCE Dk A 3 3cHIZONTE L OOCYSTE IMMATURE SEXU CHEZ LE MOUSTIQUE 1 D apr s Organisation mondiale de la Sant 1964 Terminologie du paludisme et de l radication du paludisme Gen ve pour P vivax et P ovale En ce qui concerne P malariae certaines d couvertes r centes montrent qu il n y a pas dans cette esp ce de Plasmo dium de schizogonie exo rythrocytaire secondaire et que les rechutes de l infection P malariae peuvent avoir pour origine des formes rythro cytaires qui subsistent dans l organisme pendant un temps consid rable Certaines infections P vivax que l on observe surtout en Europe du Nord et du Nord Est peuvent avoir de longues p riodes d incubation d une dur e de 8 10 mois La question de savoir si ces longues incubations doivent tre attribu es au tr s petit nombre des sporozo tes inject s ou un caract re intrins que du plasmodium est encore controver s e Se fondant sur la seconde hypoth se certains auteurs ont propos d adopter provisoirement pour ce type de plasmodium le nom sous sp cifi que de P vivax hibernans Cependant certaines tudes r centes incitent penser que P vivax est une esp ce polymorphe comportant deux types de sporozo tes les tachysporozo tes et les bra
10. Tout d abord l inhibition par le proguanil et la pyrim thamine de la dihydrofo late r ductase est un blocage m tabolique que les parasites mutants parais 120 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME sent tourner plus facilement que les actions complexes des amino 4 quino l ines En second lieu les r ponses dose activit de ces groupes de produits diff rent notablement Fig 30 Dans le graphique se trouvant en haut de la figure la relation dose activit de la chloroquine m dicament A est repr sent e par une ligne tr s inclin e tandis que celle du proguanil m dicament B a une p nte plus faible Peters 1969 a formul les observations suivantes au sujet de la chloroquine Fig 30 Courbes de r ponse dose activit pour deux groupes de compos s antipaludiques la chloroquine m dicament A et le proguanil m dicament B of Pia M DICAMENT A A MEDICAMENT B PROBIT DE L ACTIVIT aa o a SURVIVANTS M DICAMENT A 2 GAMME DE DOSES 10 DOSE LOG PU RSS st ns gt se j w a a w a lt lt gt w zZ o be Q T a M DICAMENT B E Redessin d apr s Peters W 1969 Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 63 25 LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 121 En augmentant tr s l g rement la dose on peut modifier l action en la faisant varier de disons 1 99 et l on peut facilement envisager
11. auteurs de cette monographie qui lui ont consacr une part si importante de leur temps Dr H Mahler Directeur g n ral o OMS FISE 1978 Les soins de sant primaires Rapport de la Conf rence internationale sur les soins de sant primaires Alma Ata URSS 16 20 septembre 1978 Gen ve Organisation mondiale de la Sant CHAPITRE 1 OBSERVATIONS G N RALES Introduction Les auteurs de la pr sente monographie se sont efforc s de lui conserver autant que possible la m me forme que l dition pr c dente mais en y incorporant la plus grande partie des changements importants qui sont intervenus dans le domaine de la chimioth rapie du paludisme au cours des deux derni res d cennies et en particulier ceux qui sont imputables l apparition d une r sistance des plasmodiums aux antipaludiques aupara vant les plus s rs La t che des auteurs a t facilit e par la publication par POMS de plusieurs documents qui ont p riodiquement pass en revue les probl mes cr s sur le terrain soit par les difficult s op rationnelles de l radication du paludisme soit par des obstacles techniques Cette seconde dition de la monographie vise au premier chef aider le corps m dical et les fonctionnaires de la sant publique des pays tropicaux en d veloppement o le paludisme s vit encore Elle devrait aussi pouvoir servir d ouvrage de r f rence commode aux m decins de nombreuses r gions du monde o se rencontr
12. cl otide Naphtoquinones 19 51 Neuropaludisme voir Acc s pernicieux 20 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Nicotinamide ad nine dinucl otide NADH m th moglobine r ductase 68 91 Nitroguanil 44 Nom du groupe chimique g n rique 57 Nomenclature des antipaludiques 57 59 voir aussi D nominations communes Noms de marque 57 194 204 d finition voir Marque d pos e Noyau benz nique 34 37 Nucl oprot ines interaction avec les ami no 4 quinol ines 31 Observance d finition 188 Oligurie 134 135 OMS Groupe scientifique de la Chimioth rapie du paludisme mise jour 2 4 6 Oocystes 23 Ookin te 23 Oxyg ne tension d 27 Paludisme aigu traitement 127 130 amodiaquine 129 chloroquine 129 quinine 129 malariae d finition 188 aviaire 12 chronique d finition 188 falciparum voir Falciparum paludisme fi vre quarte 23 d finition 185 190 fi vre tierce 185 b nigne 23 d finition 186 fi vre tierce maligne 186 fi vre tierce ovale 23 et mise aj jour 5 import d finition 188 introduit d finition 188 provoqu 175 d finition 188 r current 182 r sistant aux m dicaments 138 140 et mise jour 9 vivax voir Vivax paludisme Paludisme attaque d finition 181 Paludisme pid mies de 170 171 schizontocides 170 171 Paludisme radication du 16 m dicaments 171 Paludisme lutte contre le 16 167 174 posologie de divers m dicament
13. d finition 188 embonate de cycloguanil 18 45 80 lutte contre le paludisme 170 M floquine 19 101 102 139 et mise jour 350 action 33 association avec la sulfadoxine pyrim thamine mise jour 8 preuves in vitro de sensibilit de P falci parum 226 229 et mise jour 3 10 12 masse mol culaire relative 239 n cessaire d preuve 229 toxicit 102 M pacrine 13 39 69 70 absorption 13 action 35 69 action clinoprophylactique 13 analogie structurale avec la riboflavine 44 contre indications 70 152 d couverte 42 preuves de recherche dans les liquides biologiques 214 excr tion 13 formulation 205 injection intramusculaire 138 pharmacocin tique 70 r sistance de P falciparum 116 sels bichlorhydrate bihydrat 70 m thane sulfonate 70 structure chimique 42 69 tol rance 70 toxicit 70 152 traitement des helminthiases 69 M rozo tes 23 M takelfin voir Associations m dicamen teuses M th moglobin mie associ e l admimis tration de dapsone 68 157 de primaquine 67 et mise jour 5 de sulfamides 68 91 157 de sulfones 91 157 L M thionine 31 M thoxy 6 quinol ine 12 40 Microtechnique preuves de sensibilit de P falciparum aux m dicaments 230 234 Minocycline 92 formulation 206 structure chimique 92 tol rance 93 Mitochondries 30 fonctions respiratoires interf rences 31 Mitomycine 51 NADH voir Nicotinamide ad nine dinu
14. est de plus en plus pr occupante La fr quence de la maladie en Asie du Sud et en Am rique moyenne au cours des derni res ann es accuse une nette augmen tation le nombre de cas import s dans les pays des zones temp r es augmente d ann e en ann e cause de la mobilit sans cesse croissante des populations humaines et de l aggravation de la situation dans de nombreu ses zones tropicales en d veloppement A la fin de 1979 quelque 2350 millions de personnes vivaient dans des r gions o la transmission de la maladie n avait pas cess et un sixi me au moins d entre elles vivaient encore en des endroits ne b n ficiant d aucune action antipaludique organi s e en particulier en Afrique sud saharienne Les chiffres que l on vient de citer montrent mieux que tout autre indicateur que l radication mondiale du paludisme si souhaitable soit elle est une entreprise extr mement difficile et que ce qu il faut surtout aujourd hui c est de ne pas perdre le terrain gagn pendant les derni res d cennies nn L histoire de la chimioth rapie du paludisme depuis le d but du si cle montre combien est n cessaire une collaboration troite entre la recherche fondamentale dans les institutions universitaires ou autres la recherche appliqu e effectu e par l industrie pharmaceutique et le travail sur le terrain fait avec le concours des autorit s sanitaires tant nationales qu inter nationales Une telle collab
15. la base de deux importants groupes d antipaludi ques m 9_10 8 9 1 8 t 7 2 6 IN 3 h 2 6 5 4 3 Acridine Ph nanthr ne La fusion de 2 noyaux benz niques et d un noyau pyridine en position 2 3 et 5 6 de ce dernier produit l acridine on notera le num rotage diff rent de cette structure La substitution d un groupe amin en position 9 du noyau acridine donne l amino 9 acridine base d un autre groupe d antipa ludiques Le ph nanthr ne autre compos polycyclique qui est la base d un certain nombre d antipaludiques est obtenu par la fusion de 3 noyaux benz niques 5 3 1 N 1 2 3 Mie ES NHz C NH C NH Pal NH NH NH Biguanide Enfin 3 groupes d antipaludiques ont pour base des structures non cycliques Il s agit des biguanides des sulfones et des sulfamides Deux syst mes diff rents sont utilis s pour affecter les indices de position la structure biguanide comme on le voit ci dessus Le premier n utilise que des num ros l autre une combinaison de num ros et de majuscules en italique accompagn e de primes N etc NA ME g IN PR Sulfone Sulfamide Les sulfones et les sulfamides contiennent les groupes indiqu s ci dessus Tous les biguanides sulfones et sulfamides antipaludiques ont des substi tuants cycliques qui contiennent le noyau benz nique ASPECTS FONDAMENTAUX 39 Etude des diff rents antipaludiques Les antipaludiques existants dont
16. la quinine cependant la distinction entre ce ph nom ne dit naturel et le type de r sistance d crit dans le pr sent chapitre est suffisamment arbitraire pour que l un et l autre soient pr sent s dans la section traitant de la quinine La sensibilit des parasites du paludisme diff rents m dicaments varie notablement selon les stades du cycle volutif Le fait qu un m dicament comme la primaquine soit efficace contre des formes morphologiquement aussi distinctes que le schizonte exo rythrocytaire de P vivax et le gam to cyte de P falciparum par exemple montre que le m tabolisme est au moins en partie semblable dans les deux cas Pour en revenir la d finition donn e plus haut l chec normal de la primaquine contre la parasit mie asexu e n implique pas qu il y ait pharmacor sistance Toute fois lorsqu une forme d un parasite normalement sensible un m dicament perd sa sensibilit et devient r sistante selon la d finition sus indiqu e tous les autres stades de la souche parasitaire deviennent r sistants au m dicament Heureusement la primaquine n a pas encore suscit ce type de r sistance cependant la r sistance des formes asexu es de P falciparum au proguanil ou la pyrim thamine s est accompagn e d une r sistance l action sporontocide de ces compos s Gradation de la r ponse aux m dicaments La d finition de la pharmacor sistance suppose implicitemen
17. la transmission se poursuit P falciparum est souvent r sistant la chloroquine De petits foyers existent en Bolivie en Equateur et au Venezuela Le sud du Panama est maintenant touch et compte tenu de lefficacit des programmes nationaux d radication d autres pays de l Am rique moyenne sont plus ou moins menac s Fig 29 L accroissement de la pr valence relative et du degr de la r sistance de P falciparum la chloroquine est plus grand en Asie du Sud Est qu en Am rique du Sud En Afrique les souches de P falciparum en Ethiopie au Soudan et peut tre au Nig ria sont un peu moins sensibles la chloroquine que d autres souches africaines il a t sugg r que ce comportement repr sente une caract ristique inn e des souches plut t que la cons quence d une s lection sous l effet de la pression m dicamenteuse bien que ces souches r agissent encore au sch ma th rapeutique normal Des cas isol s apparem ment r sistants la chloroquine au niveau R I ont t observ s chez des voyageurs paraissant non immuns qui avaient contract une infection LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 113 Fig 28 R partition des foyers confirm s et des zones de r sistance de P falciparum la chloroquine en Asie w i as gt 2 a N amenan mimaa UUU U 114 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 29 R partition des foyers confirm s et des zones de r sistance
18. nanthrvyl 9 carbinols 100 ph nylph nols 105 primaquine 66 161 proguanil 76 pyridine 4 carbmols 103 pyrim thamine 82 Qing hao su 10 107 quinine 161 sulfamides et sulfones 49 87 106 161 t tracycline 92 trim thoprime 85 d finition 191 pr ventifs des rechutes 32 prophylaxie causale 32 Sel m dicament 16 172 173 distribution d finition 183 Semi immun d finition 191 Sesquiterp niques lactones 106 107 structure chimique 106 voir aussi Qing hao su Singes 18 31 99 rh sus 16 31 SN 7744 voir Ph nyliph nois SN 8867 voir Ph nanthrvli 9 carbinols SN 9160 voir Ph nanthrvl 9 carbinols SN 10275 voir Quinolvi carbinols Soci t des Nations 13 Commission du Paludisme 13 Organisation d Hygi ne 39 Solut isotonique 134 Sontoquine 13 42 essais en Tunisie 42 Souche d finition 191 sensibilit exemple de formule 224 225 Spectrom trie de masse 215 Spl nom galie 29 Sporogonie 23 Sporontocide 34 activit chlorproguanil 76 proguanil 76 168 pyrim thamine 82 168 sulfamides 88 en traitement pr somptif 172 int r t limit des amino 8 quinol ines 41 Sporozo tes 23 Stabilat d finition 192 Stevens Johnson syndrome de effets nocifs des sulfamides 91 157 Streptomyces aureofaciens 51 Subpatence p riode de 25 Sulfadiazine 47 49 87 demi vie 49 structure chimique 49 87 Sulfadim thoxine 18 47 demi vie 49 structure chimique 49 Sulfadoxine
19. nyl 1 dim thyl1 2 4 dihydro 1 2 s triazine et acide m thyl ne bis hydroxy 3 naphto que 2 4 4 voir Cyclogua nil embonate de Diaminopyrimidines 15 33 39 45 46 155 analogie structurale avec les biguanides 46 Dichroa febrifuga voir Ch ang shan Dichlorobenz ne 1 2 1 3 1 4 36 Dichloro 3 4 ph nyl l isopropyl 5S bigua nide voir Chlorproguanil Diformyl diaminodiph nyl sulfone voir Diformyldapsone Diformyldapsone 18 50 Dihydrofolate r ductase 31 48 inhibition 48 aryIthioquinazolines 104 biguanides 44 diaminopyrimidines 46 trim thoprime 85 liaison antifoliques 31 proguanil 79 pyrim thamine 82 Dihydropt roate inhibition par les sulfa mides de la synth se du 31 Dihydrotriazine 105 106 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME pharmacologie 106 spectre d action 106 structure chimique 106 teneur plasmatique 106 toxicit 106 Dim thylamino 4 octahydro l 4 4a s a 6 11 12a pentahydroxy 3 5 10 12 12a m thyl 6 dioxo 1 11 napht ne carboxamide 2 voir Doxycyline Dim thylamino 4 octahydro 1 4 4a 5 5a 6 11 12a pentahydroxy 3 6 10 12 12a m thyl 6 dioxo 1 11 naphta c ne carboxamide 2 voir T tracy cline Disparition des parasites d lai de d fini tion 183 Distribution de sel m dicament 172 173 d finition 183 DL s DE o d finition 184 Dose d finition 183 de charge 54 d finition 183 d entretien 54 pour adulte d finition 183 totale 183 unique d finition 1
20. parations injectables Tous les antipaludiques d usage courant sont des bases organiques qui donnent des sels avec divers acides A part quelques compos s pyrim thamine amodiaquine base les antipaludiques sont employ s sous forme de sels car le constituant acide leur conf re plusieurs propri t s utiles capacit de cristalliser stabilit et solubilit que les bases libres ne pr sentent pas normalement Comme le constituant basique est seul avoir une action th rapeutique et comme il existe des diff rences dans la proportion de base que contiennent diff rents sels il est pr f rable d exprimer les doses en poids de base La plupart des fabricants indiquent soit la teneur en base de leurs antipaludiques soit la teneur en base et la teneur en sel La quinine toutefois est couramment prescrite en poids de sel quand bien m me 1 g de chlorhydrate ou de bichlorhydrate contient 82 de base active alors que la m me quantit de bisulfate n en contient que 59 La posologie g n ralement accept e pour les m dicaments anciens est le r sultat de l exp rience clinique les m dicaments plus r cents ont fait l objet d tudes syst matiques dans le cadre d essais cliniques et th rapeuti ques Les pharmacop es nationales pr sentent des diff rences cet gard la pharmacop e britannique donne un ventail de doses alors que celle des Etats Unis indique en plus la dose usuelle Ces doses sont calcul es pour les adu
21. pendant 3 jours trois volontaires infect s par la m me souche pharmacosensible qui ont tous t gu ris NOUVEAUX ANTIPALUDIQUES A L ESSAI 105 Phenylphenols HO R Pa C CH DCso DC5o primaire pour le pour la nycti souris pith que M dicament Substitutions mg kg mg kg SN 7744 R CH2N C2H5 2 807 WR 194965 4 Cl R CH2NHC CH3 3 163 16 2 1 Observations g n rales Deux ph nylph nols seulement ont fait l objet d essais d activit sur l homme Le plus prometteur SN 7744 essay contre des infections vivax provoqu es par des injections de sang chez des volontaires au cours de la Deuxi me Guerre mondiale n a montr qu une faible activit R cemment toutefois on a constat une plus forte activit dans des syst mes d essai sur l animal la suite d une nouvelle modifica tion de structure et il est pr vu d effectuer de nouvelles tudes d efficacit antipaludique chez l homme 2 Spectre d activit Seul a t valu l effet des ph nylph nols comme schizontocides sanguins au cours de ces essais ces compos s se sont montr s actifs contre toutes les souches tudi es La r sistance crois e n a pas t totalement valu e mais le WR 194 965 est tr s efficace chez les nyctipith ques contre la souche Smith polyr sistante de P falciparum 3 Toxicit Les tudes r alis es sur quelques volontaires avec le WR 194 965 ont montr que celui ci est bien t
22. piste qualifi La complexit du tableau clinique du paludisme perni cieux est telle que son traitement demande une valuation individuelle de chaque cas par un personnel exp riment et une hospitalisation dans un tablissement quip pour les analyses h matologiques et biochimiques n cessaires Cela n est cependant pas toujours possible et il faut dire qu on a vu des cas tout aussi bien trait s chaque fois qu on a pu faire appel un clinicien exp riment et utiliser les quelques installations indispensables Le d nombrement des parasites et la num ration rythrocvtaire rensei gnent bien sur l volution de la maladie et sa r ponse au traitement Pour d terminer le pourcentage d rythrocytes infect s le plus simple est d utili ser un talement mince II faut compter au moins 1 000 rythrocytes et noter le nombre de cellules infect es et si possible le nombre de parasites car 1l est fr quent qu une cellule soit infect e par plusieurs parasites On peut valuer les progr s accomplis en continuant suivre l indice de parasit mie et l indice h matologique pendant 4 5 jours apr s le d but du traitement Dans bien des cas l examen h matologique donne une meilleure indication de la gravit du cas que le tableau clinique Tout patient chez qui le pourcentage d rvthrocytes envahis par P falciparum atteint ou d passe 2 doit tre consid r comme gravement malade La co ncidence d une
23. ponse de P falciparum la chloroquine et d autres m dicaments Elle a r cemment t adapt e une microtechnique voir annexe 6 le pr l vement d chantillons de sang capillaire tant beaucoup plus acceptable que celui d chantillons de sang veineux pour les populations de bien des r gions touch es Les r sultats pr liminaires ont montr une bonne corr lation avec ceux de l preuve in vivo particuli rement en ce qui concerne la sensibilit et les types RI et RIII de r sistance Fig 31 Cependant il est n cessaire d effectuer de nouvelles tudes sur le terrain en pratiquant parall lement les preuves in vitro et in vivo pour v rifier dans quelle mesure l preuve in vitro est un indicateur fiable du niveau de la r ponse au m dicament dans une r gion donn e Fig 31 Sensibilit de P falciparum la chloroquine in vitro et in vivo 100 OUGANDA t KENYA KISUMU NIGERIA LAGOS BR SIL MATO GROSSO RI RII D MALAISIE CAMP 0 LS TR RI PR LE M a a SRE LEP RE o 0 0 5 w0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 Chloroquine x 105 mol l VIET NAM MARKS A II Pourcentage de maturation en schizontes t moins 100 oo O fn ri SL 0 160 320 480 640 B00 960 1120 1280 1440 1600 Chloroquine pg de base par 1000mi de sang WHO 841097 1 D apr s OMS S rie de Rapports techniques N 529 1973 CHAPITRE 6 UTILISATION CLINIQUE DES ANTIPALUDIQUES La poudre de quin
24. qu une administration prolong e ait des effets toxiques Des essais effectu s sous l gide de la Soci t des Nations en Alg rie en Italie en Malaisie en Roumanie et en URSS confirm rent la forte action clinoprophylactique de la m pacrine mais sans fournir de preuve d cisive de son innocuit Entre temps Sinton amp Bird avaient d couvert en Inde que la pama quine faisait fortement baisser le taux de rechutes du paludisme vivax d couverte qui allait se r v ler d une importance fondamentale pour la suite des tudes sur les amino 8 quinol ines Pendant la Deuxi me Guerre mondiale les Alli s coup s des principales sources de quinine situ es en Indon sie alors sous occupation japonaise se trouvaient plac s devant un grave probl me militaire leurs troupes tant appel es combattre dans certaines des r gions les plus impalud es du monde Aussi les recherches sur les antipaludiques de synth se b n fici rent t elles d une tr s haute priorit tant en Europe qu aux Etats Unis Pour ne pas puiser les r serves de quinine la Commission du Paludisme de la Soci t des Nations recommanda d utiliser plus largement un m lange de tous les alcalo des actifs de l corce de quinquina le Totaquina Des tudes intensives sur l absorption la distribution et l excr tion de la m pacrine faite aux Etats Unis et en Grande Bretagne montr rent l utilit de ce produit pour le traitement du paludisme a
25. sujets partiellement immuns elle constitue une contre indication leur distribution grande chelle isol ment ou sous forme de sel m dicamen teux En revanche la r sistance de P vivax ou de P malariae au proguanil et la pyrim thamine est moins fr quente Des souches r sistantes de ces deux esp ces ont pu tre produites exp rimentalement Sur le terrain une r sistance au proguanil a t observ e en 1950 pour P vivax en Malaisie p ninsulaire et semble t il pour P malariae dans la province de Ta wan Chine et Java Indon sie P vivax n a pas r agi la pyrim thamine l Cependant une tude de la r ponse d une souche de P alciparum de Malaisie a montr que la r sistance des trophozo tes au proguanil n influait pas sur la sensibilit des formes pr rythro cytaires de cette souche 118 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME dans un foyer du Venezuela souche peut tre import e de Colombie au Kenya et au Pakistan tandis que r cemment une souche du Viet Nam qui se rencontre peut tre chez l homme dans son aire d origine s est montr e tr s r sistante chez le nyctipith que Enfin au Kenya un cas unique d infection P malariae s est r v l insensible la pyrim thamine La r sistance de P falciparum au proguanil et la pyrim thamine est tr s largement r pandue puisqu on trouve des foyers dans toutes les r gions d end mie et notamment l o ont t faites des distr
26. tiques sont particuli rement aptes s accumuler lentement dans certains tissus il en est ainsi pour la chloroquine dont l accumulation dans lP il provoque une r tinopathie et peut avoir des effets secondaires dans d autres tissus cutan s par exemple voir page 74 Les grandes variations qui caract risent le devenir des m dicaments dans l organisme humain expliquent celles de la fr quence d administration Avec la plupart des m dicaments qui ont une forte action th rapeutique il est n cessaire d obtenir aussi rapidement que possible une concentration sanguine efficace et de la maintenir pendant un laps de temps suffisant Pour y parvenir on administre d abord une dose de charge puis des doses d entretien r duites L injection intraveineuse est souvent le seul moyen d obtenir une action rapide et intensive lorsqu on d sire une action r guli re et plus prolong e c est la voie intramusculaire qui convient condition que le m dicament soit bien tol r au point d injection Lorsque c est une concentration uniforme du m dicament dans les liquides que l on veut obtenir la voie orale est encore pr f rable mais il faut alors tenir compte de la variation de la biodisponibilit de la substance active selon la formulation du produit Ainsi par exemple des comprim s de quinine enrob s de sucre pour en masquer l amertume risquent de durcir au bout d un certain temps de stockage et de n tre alor
27. vendit aux Hollandais Ces semences de Cinchona ledgeriana permirent d obtenir des corces riches en quinine de sorte qu en moins de 50 ans les plantations hollandaises de Java parvinrent assurer 97 de la production mondiale de quinine b n ficiant d un quasi monopole ces plantations produisaient dans les ann es 30 quelque 10 millions de kilogrammes d corce par an En 1943 1944 pendant la Deuxi me Guerre mondiale les Am ricains ont tent d intensifier la production de l corce de quinquina en Am rique du Sud et en Am rique centrale partir de semences transport es par avion depuis les Philippines mais on connaissait alors d j les antipaludiques de synth se et la demande de quinine tait devenue moins urgente Les antipaludiques de synth se La mise au point des antipaludiques de synth se constitue l un des chapitres les plus passionnants de l histoire de la chimioth rapie Pour en 12 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME comprendre les phases successives il faut mentionner deux v nements qui se sont produits vers la fin du dix neuvi me si cle En 1880 Laveran observa pour la premi re fois la pr sence de parasites du paludisme dans le sang de l homme Sa d couverte stimula la recherche d organismes similai res dans le corps des animaux et dix ans plus tard Danilevsky d couvrit une vari t de parasites du paludisme dans le sang des oiseaux L observa tion du savant russe a t p
28. 5 mg de m floquine base par kg de poids corporel Le m dicament est en g n ral bien tol r mais il sera conseill aux patients sous Fansimef de s aliter au moins 3 jours 7 de pr f rence L administration du Fansimef la femme enceinte et l enfant de moins de 5 ans n est pas encore homologu e les observations cliniques pertinentes n tant pas encore achev es Le Groupe scientifique de la Chimioth rapie du paludisme conscient qu il est urgent de prot ger la m floquine et de faire en sorte qu elle soit diffus e a fortement recommand 7 WHITE N J ET AL Lancet 2 1069 1071 1981 8 OMS S rie de Rapports techniques N 711 1984 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 7 a aux pouvoirs publics de prendre des dispositions r glementaires en vue de contr ler de fa on rigoureuse l importation la distribution et l utilisation de la m floquine seule ou en association m dicamenteuse b de limiter l utilisation de la m floquine par les collectivit s en zones d en d mie au traitement au sein de certains groupes des acc s palustres aigus susceptibles d tre imput s une polypharmacor sistance de P falciparum c d utiliser en prophylaxie et en th rapeutique la place de la m floquine et lorsqu on en dispose des associations m dicamenteuses connues pour retar der l apparition d une pharmacor sistance d de ne pas distribuer la m floquine seule dans un but prophylactique aux r sid
29. 500 P falciparum En outre 143 cas d infection P falciparum r sistant la chloroquine et 141 cas d acc s pernicieux ont t trait s par le Qing hao su Ce dernier a t administr en comprim s en suspension dans l huile et en suspension dans l eau aux posologies suivantes comprim s 2 5 3 2 g suspension dans l huile 0 8 1 2 g et suspension dans l eau 1 2 g Plusieurs groupes de recherche sont parvenus la conclusion que le Qing hao su est un schizontocide de tr s faible toxicit Il est efficace contre P vivax et les souches tant sensibles que r sistantes la chloroquine de P falciparum y r pondent bien Le taux de recrudescence jusqu 30 constat de 15 30 jours apr s le traitement initial est r duit par adminis tration intramusculaire du produit en suspension dans l huile Remarques La mise au point de m dicaments antipaludiques est certes longue et co teuse mais il faudra pour lutter contre le paludisme disposer dans un avenir proche de m dicaments nouveaux plus efficaces Plusieurs nouveaux antipaludiques potentiels sont l essai dont l un au moins la m floquine est parvenu au stade o les m decins qui l utilisent pour soigner des malades atteints de paludisme falciparum r sistant la chloroquine peuvent raisonnablement attendre une am lioration spectaculaire des r sul tats qu ils obtiennent dans le traitement de cette infection 1 Antimalaria studies of Qing ha
30. ET DRIVE En da es LAS a des Principes de la chimioth rapie du paludisme R le de l immunit dans la chimioth rapie du paludisme Biochimie des parasites du paludisme et valuation de l action des ANUIDAlDOIQUES saose ina li AR Rn stunt nn Classification biologique des antipaludiques Has Structure chimique g n rale des antipaludiques Etude des diff rents antipaludiques Consid rations pharmacologiques g n rales Expression des doses et prescription en p diatrie Nomenclature des antipaludiques et surveillance de leurs effets indesirable en SN CN ee and dou Chapitre 3 Pharmacologie des compos s d usage courant Compos s antipaludiques ONE en RS a 2 NL Mie Tea SAE Primaquine et autres amino 8 quinol ines MIODACTINEL RSS A uen us Sn aes Chloroquine et autres amino 4 quinol ines Proguanil et analogues du proguanil Pyrene bu de restant ile es ai eat TANENDE 2 52 isa aiaei a li a sos a edit a Sutfamides et SUIfONeS ils sine itiidaoermeds T ITACYCUNES LS Se US ist NN Re ASS IT de eee Associations potentialisantes de compos s antipaludiques Chapitre 4 Nouveaux antipaludiques l essai Tendances PEncraleS o rriar Sapin osier Ph nantryl 9 CarbIMOls 4 ducs ste EN
31. Plusieurs autres acides amin s sont galement utilis s et l acide t trahydro folique est un cofacteur dans ce processus de sorte que l emploi d antifoli ques comme antipaludiques peut inhiber cette r action ainsi que d autres r actions d pendantes de Placide folique par exemple la synth se de l ADN Le m tabolisme des acides nucl iques chez les plasmodiums se d roule de la m me fa on que chez les autres organismes et l ADN comme PARN sont synth tis s pendant le d veloppement et la division du noyau Toutes les enzymes n cessaires la biosynth se des cofacteurs foliques ont t trouv es chez plusieurs esp ces de plasmodiums Il a t tabli que deux types d antipaludiques les sulfamides et les antifoliques influent par leur m canisme d action sur la synth se des cofacteurs foliques catalys e par les enzymes du parasite les sulfamides inhibent la synth se du dihydropt roate tandis que les antifoliques comme la pyrim thamine se lient la dihydrofolate r ductase du plasmodium La chloroquine et les autres amino 4 quinol ines entrent en interaction avec les nucl oprot ines du parasite mais il ne semble pas que cela soit leur mode d action principal La primaquine et ses analogues paraissent agir par interf rence avec les fonctions respiratoires mitochondriques Le m tabolisme des lipides chez les plasmodiums n est pas compl tement lucid Il y a certes une augmentation du contenu
32. Quinine injections intraveineuses tr s lentes 1 Avec l autorisation de l Oxford University Press d apr s King M et al 1978 Primary child care Oxford Oxford University Press p 312 315 UTILISATION CLINIQUE DES ANTIPALUDIQUES 129 Bien qu elle ait t en partie supplant e par les antipaludiques de synth se modernes la quinine reste un m dicament actif et fiable On peut l administrer sous forme de bichlorhydrate ou de sulfate en solution en capsules ou en comprim s Certains comprim s drag ifi s risquent de ne pas tre enti rement absorb s si l enrobage a durci apr s un stockage prolong Les enfants tol rant bien la quinine 1l faut leur administrer la dose maximale correspondant leur poids Toutefois la quinine n exerce pleinement son effet curatif qu apr s au moins une semaine ou 10 jours de traitement raison pour laquelle on pr f re d ordinaire les amino 4 quinol i nes La chloroquine est g n ralement l agent th rapeutique le plus efficace Son efficacit et la raret des effets secondaires ont t confirm es par plus de 30 ans d utilisation dans le monde entier Sous forme de biphosphate ou de sulfate de chloroquine elle est commercialis e sous un grand nombre de marques en comprim s renfermant 100 300 mg de base ou en solutions 4 5 pour administration parent rale L amodiaquine et l amopyroquine ont une action antiplasmodique semblable celle de la chlor
33. Sed 8 9811P uolIjoe p Sed uiniedi9je d ins uawas nyed snid siew sesadss se sajno sns apides 19 6 9911P UO19Y eulIuinb e auui07 auIuinb ej awwog wumniediajej 4 NS 919811P uor9e p SEd aeHejeuu Jj 18 XBAIA gd 21009 poe sodwog am a ie aaraa aumau O EE a nbjew uonoy SNnas S94 SIUILUPE juos sJ nbsio 9918pOU UOIJ9 Y tuenBoid a oO o Ua JU8LW8A1 8 91 uol2e siew noy juauueines sanbixo s sop e SIEWU 2AN9Y epidei uonoy apidei uonoy apidei uoy uol2e p sed yuawajqeqold e qissod uoy uenBoid a WUWO luewue qeqoid uwniedi2je d ANS J noiyed ue 19 xej ydosd ue 8SN uou Siew SAROY UoIoe p Sed UO19e P Sed UONE p sed uonoeg p sed juewea qeqoid uolj98 p SEd UOIJOE P SEd uot 9e p Sed uol98 p sed uol 2e p Sed uolj9e p Sed uoij9e P SEd euInboyJeW sepluuey INS 39 SouoyIns e eue 4e Ad uenBoid euinbeuiti4 uinbeipowy eunboio y ouuseden aulun L E __ _ _ _ _ _ lt lt lt asodu109 np enbliuiuyo ssejy episoyuosods uOI198 enbiysnou 8j z842 sayAsojeweb sap jueuaddoie1sq sayny981 sep sa gesuodsei se ua e S8118 NSS1 seui104 soyoojewueb seenxes seu304 sanxese seliseied a11e A9014 A18 2peS uoljeqnoul p eponued el juepued s newud salle nsst sou104 sa 10z010dS jueuueo
34. a jou un grand r le Il est apparent que la souche s infiltre et s installe parmi les infections falciparum pharmacosensibles end miques dans la population rurale un an ou plus avant que l chec flagrant d un traitement par la chloroquine dans un h pital ou un dispensaire ne r v le son existence Dans les pays touch s la c xistence des souches r sistantes et des souches sensibles est telle que certains cas de paludisme falciparum peuvent encore tre gu ris en 3 jours par l administration de chloroquine selon la posologie usuelle En 1980 la distribution de la r sistance la chloroquine en Asie tait la suivante Fig 28 l R sistance importante souvent d un degr lev avec transmission locale en Birmanie dans la Malaisie p ninsulaire et au Sabah dans le Kampuchea d mocratique la R publique d mocratique populaire lao la R publique socialiste du Viet Nam la Tha lande la Papouasie Nouvelle Guin e et les Philippines 2 Foyers pars g n ralement de degr moyen avec transmission locale en Indon sie Kalimantan Irian Jaya Sumatra dans le sud de la Chine le Bangladesh l Inde Etats du Nord Est Orissa Vanuatu et les Iles Salo mon i 3 Cas occasionnels chez des migrants contract s ailleurs et non transmis localement au N pal et en Malaisie Sarawak En Am rique du Sud dans les parties du Br sil de la Colombie de la Guyane fran aise de la Guyane et du Suriname o
35. amino 4 quinol ines sont tr s actives contre les formes sanguines asexu es des quatre esp ces de parasites du paludisme sauf dans les r gions o existent des souches pharmacor sistantes Elles permettent d obtenir la gu rison clinique de tous les types de paludisme humain et la gu rison radicale des infections falciparum et de la fi vre quarte Ce sont d excellents agents clinoprophylactiques contre toutes les esp ces l administration poursuivie pendant 4 6 semaines conduit la gu rison par prophylaxie clinique du paludisme falciparum et de la fi vre quarte Les modifications morpholo giques qui se manifestent par l agglom ration typique du pigment sont caract ristiques de leur action On observe ces modifications dans les formes sanguines asexu es tous les stades de leur cycle volutif inactives 4 Gam tocytes La chloroquine et les autres amino 4 quinol ines interviennent en tant que gam tocytocides contre P vivax P ovale et P malariae elles sont efficaces contre les gam tocytes immatures de P falciparum mais inefficaces contre les gam tocytes matures aaa aaa 72 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 5 Formes exo rythrocytaires latentes Inactives Elles ne permettent d obtenir ni la gu rison radicale ni la gu rison par prophylaxie clinique des infections caus es par P vivax ou P ovale 6 Paludisme en g n ral La chloroquine l amodiaquine et la cycloquine ont remplac les a
36. ans suivant leur introduction ces m dicaments perdent l action th rapeutique qu ils avaient au d part et il faut maintenant s attendre ce ph nom ne dans toutes les r gions o ils sont ou ont t employ s en grand Une r sistance crois e entre le proguanil et la pyrim thamine est fr quente mais n est pas la r gle Pour la prophylaxie du paludisme falciparum on a obtenu de bons r sultats en portant la dose quotidienne de proguanil 200 mg dans les r gions o les infections ne c dent pas l administration quotidienne de 100 mg de proguanil ou l administration hebdomadaire de 25 mg de pyrim thamine Il appara t que toutes les formes du parasite normalement d truites par ces m dicaments deviennent r sistantes s1 bien que les effets th rapeutiques prophylactiques et sporontocides disparaissent simultan ment l Il est peu probable que les d riv s du proguanil comme le chlorproguanil et le cycloguanil compos effet prolong soient efficaces contre les souches de P falciparum r sistantes au proguanil l exception peut tre du trim thoprime puisqu on n a pas encore mis en vidence de r sistance crois e ou de r sistance ce m dicament La facilit apparente avec laquelle P falciparum peut acqu rir une r sistance ce groupe apr s une seule exposition des parasites l un des compos s a t exp rimentalement d montr e sur le terrain tant chez des sujets non immuns que chez des
37. aux antipaludiques il est possible de viser de tels objectifs dans des secteurs o d autres mesures de lutte antipaludique ne peuvent tre appliqu es pour des raisons techniques op rationnelles ou financi res Il importe donc d employer ces m dicaments avec discernement en vue de leur conserver leur efficacit Les paragraphes suivants r sument les progr s en chimioth rapie du palu disme r alis s depuis la publication de la deuxi me dition de Chimioth rapie du paludisme Certains de ces faits nouveaux ont entra n des remaniements des chapitres principaux de l ouvrage 1 OMS S rie de Rapports techniques N 711 1984 Progr s en chimioth rapie du palu disme rapport d un Groupe scientifique de POMS CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 3 Pharmacor sistance de P falciparum La chloroquino r sistance manifest e par P falciparum en Asie orientale et en Oc anie s est confirm e de nouveau et tendue consid rablement vers l ouest La totalit de l Indon sie et pratiquement toutes les r gions de l Inde o s vit P falciparum sont maintenant touch es par la chloroquino r sistance galement signal e dans un foyer du nord du Pakistan En Am rique du Sud la situation est pour l essentiel rest e inchang e en ce qui concerne la r parti tion g ographique mais on assiste une stabilisation g n rale du degr de r sistance Des changements consid rables et alarmants sont survenus en Afrique au
38. aux femmes enceintes parce que des effets t ratog nes ont t observ s dans certaines exp riences sur l animal on n a jamais signal de malformations cong nitales li es l usage de pyrim thamine aux doses prophylactiques recommand es bien que ce m dicament ait t largement utilis pendant plus de deux d cennies dans de nombreux pays o le paludisme est end mique Il appara t maintenant que la pyrim thamine peut tre prise sans danger pendant la grossesse et que le risque de paludisme pour les f tus de m res non prot g es est plus grand que le risque th orique de l utilisation de la pyrim thamine titre prophylactique Ce m dicament est contre indiqu dans les r gions o les souches de parasites sont r sistantes la pyrim thamine ou au proguanil voir chapitre 5 Les souches chloroquinor sistantes de P falciparum sont souvent r sistantes au proguanil et la pyrim thamine Chez les sujets pr sentant le trait dr panocytaire ou atteints de dr pano cytose l administration de pyrim thamine ou d un autre antipaludique titre prophylactique peut tre b n fique Si l on choisit la pyrim thamine il PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 85 est cependant souhaitable de donner un compl ment d acide folinique qui tout en vitant la perte d acide folique chez le malade n affecte pas l action antipaludique du m dicament Sels d usage courant La pyrim thamine est pre
39. cemment d autre part la substance appel e Qing hao Artemisia annua dont l emploi en Chine remonte des temps tout aussi recul s s est r v l e tre un schizontocide de tr s faible toxicit voir page 107 Cependant le premier antipaludique v ritablement actif n a t d couvert qu au dix septi me si cle une fois le contact tabli entre l Europe et le Nouveau Monde Beaucoup d historiens soutiennent que le paludisme n a t introduit dans les Am riques qu apr s l arriv e de Christophe Colomb mais il y a lieu de penser que la maladie tait d j connue depuis longtemps des populations locales La question de savoir si les populations locales connaissaient avant la conqu te espagnole les vertus curatives de l corce de l arbre de la fi vre poussant sur les pentes des Andes p ruviennes est encore controvers e L histoire de la comtesse de Chinch n pouse du Vice Roi du P rou qui aurait t gu rie en 1630 de ia fi vre tierce par une infusion d corce de cet arbre a t maintes fois relat e Les historiens modernes ont prouv que cet pisode romantique n tait que fiction mais le nom de Cinchona latinis et incorrectement orthographi que Linn a donn en 1749 l arbre de la fi vre fait partie de notre h ritage scientifique On ne sait pas au ust quelle date ce nouveau rem de a t introduit en Europe mais il para t probable qu il a t appor
40. con tique du proguanil 15 tre indiqu es chez les sujets atteints d finition 188 de 69 effets de l amodiaquine de la chloroquine cons cutive un traitement aux sulfami et de la quinine 62 des 157 holoend mique 27 Grossesse an mie 144 recrudescence 130 carence en vitamine B 144 145 voir aussi Plasmodium falciparum protection collective 169 Fansidar 139 traitement antipaludique 144 145 166 dose pour enfants 141 contre indications de la t tracycline 159 injection intramusculaire 141 n cessit d une transfusion sanguine injection intraveineuse 141 145 Fansimef mise jour 6 Groupe isopropylamine 44 F brifugine 9 Groupe scientifique de la Chimioth rapie du Fi vre d finition 185 paludisme 97 et mise jour 2 4 6 Fi vre bilieuse h moglobinurique d fini Groupe sp cial charg de la chimioth rapie tion 185 du paludisme 97 cons cutive un traitement la quinine Guanidine 51 65 Guanylur e 44 traitement 146 Gu rison clinique 34 Fi vre quarte 23 185 190 amino 4 quinol ines 71 Fi vre tierce d finition 185 chlorproguanil 76 b nigne 23 d finition 186 d finition 186 m floquine 101 102 maligne d finition 186 proguanil 76 Forme pharmaceutique d finition 186 pyrim thamine 82 18 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME sulfamides 87 88 sulfones 87 88 Gu rison radicale 34 amino 4 quinol ines 71 chlorproguanil 76 d finition 186 primaquine 66 proguanil 76
41. dans l histoire moderne de la chimioth rapie du paludisme Avant la Deuxi me Guerre mondiale alors que les sulfamides r volutionnaient le traitement des infections bact riennes plusieurs rapports avaient fait tat d une action de ces compos s sur le paludisme provoqu exp rimentalement chez l animal et aussi sur certains cas de paludisme humain Comme l action des sulfones et des sulfamides tait lente et irr guli re ces informations ne pr sentaient gu re d int r t Cependant les recherches faites sur le mode d action des sulfamides attir rent l attention sur les analogues chimiques de certains m tabolites qui auraient pu servir d agents chimioth rapeutiques et sur l action potentialisante de deux compos s agissant en des points diff rents sur le cycle biologique du plasmodium Toutes ces observations ont t faites dans les ann es 50 lors de l tude de l action biochimique du proguanil et de la pyrim thamine Une fois d couverte la r sistance de P falciparum la chloroquine l action synergique des sulfamides ou des sulfones associ s la pyrim thamine ou au proguanil suscita beaucoup d int r t cause de sa valeur pratique dont les Australiens avaient fait la d monstration en Asie du Sud Est La mise au point de sulfamides action prolong e vint encore renforcer l int r t suscit par ces compos s On utilisa la sulfam thoxypyridazine la sulfadim thoxine le sulfal ne et la su
42. depuis lors r ussi la synth se d un compos qui lui est troitement appa rent le quinocide chinocid Un programme intensif de recherche d antipaludiques synth tiques a galement t men pendant la Deuxi me Guerre mondiale au Royaume Uni Les chimistes britanniques ont commenc par la synth se d une importante s rie de d riv s de la pyrimidine cause du r le important que jouent les compos s pyrimidiques dans le m tabolisme cellulaire Au cours de ces tudes Curd Davey amp Rose ont obtenu en 1945 un compos de la s rie du chloroguanil qu ils ont simplifi en ouvrant le cycle pyrimidine pour obtenir un biguanide On devait d couvrir par la suite que ce compos est m tabolis dans l organisme produisant une forme tr s active de ce m dicament et constater que le proguanil chlorguanide avait sur le paludisme aviaire une activit sup rieure celle de la quinine avec une bonne marge de s curit dans le cas des animaux de laboratoire Le nouveau m dicament soumis des essais cliniques exhaustifs par l quipe australienne de Hamilton Fairley Cairns s est r v l un excellent agent prophylactique dans le cas du paludisme falciparum et un agent clinopro phylactique satisfaisant dans celui du paludisme vivax L emploi du proguanil se r pandit vers la fin de la Deuxi me Guerre mondiale au moment o gr ce la m pacrine la plupart des probl mes militaires pos s par la fo
43. du Sud indiquent qu doses quivalentes l amodiaquine est g n ralement plus efficace que la chloroquine sauf peut tre dans le cas de certaines souches des Philippines principalement r sistantes l amodiaquine Rien n indique que l amodiaquine ait une action prophylactique contre les souches chloroquino r sistantes de P falciparum Quelle que soit la situa tion aux Philippines il ne saurait tre question d utiliser l amodiaquine contre P falciparum dans les r gions o il est r sistant la chloroquine La distribution g ographique du paludisme falciparum r sistant l amodiaquine est la m me que celle du paludisme falciparum r sistant la chloroquine Quinine Bien des ann es avant qu on ne constate que des souches de P falcipa rum r sistantes la chloroquine pouvaient aussi tre peu sensibles la quinine on avait observ des variations dans la r ponse la quinine Ces variations pr sum es naturelles ont t signal es dans plusieurs parties du monde On a montr par exemple qu une souche italienne tait moins sensible qu une souche indienne observ e dans les m mes conditions et qu une souche du Panama avait une certaine r sistance relative D une mani re g n rale du sous continent indien vers l ouest en passant par l Afrique les parasites sont tr s sensibles alors qu en Asie du Sud Est et dans les Am riques ils sont relativement r sistants Dans de nombreu
44. du parasite ce qui explique sans doute l action qu elle exerce contre les formes h patiques primaires et secondaires ainsi que contre les gam tocytes L action gam to cytocide d une dose unique de 45 mg de primaquine base contre P falcipa rum dure plusieurs jours rendant les gam tocytes incapables de se d velop per chez les moustiques qui se gorgent du sang du malade trait Fig 10 Fig 10 Action gam tocytocide et sporontocide de la primaquine sur une souche chloroquino r sistante de P falciparum 10 000 PARASITES 1000 ASEXU S 100 PAR mm3 00 o A A A A A A B GAM TOCYTES PAR mm3 25 30 35 JOURS DE PATENCE Si PRIMAQUINE 45 mg BASE WHO 481989 1 Les fl ches en blanc correspondent l administration de quinine en doses de 540 mg les petites fl ches en trait plein indiquent les moments auxquels ont t aliment s des lots d Anopheles stephensi ou o indique le succ s ou l chec des tentatives de transmission de l infection avec un groupe donn de moustiques On notera l action inhibitrice prolong e de la dose unique de 45 mg de primaquine base sur la sporogonie chez ce volontaire non immun D apr s Rieckmann K H et al 1968 Bulletin de l Organisation mondiale de la Sant 38 625 PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 67 Pharmacocin tique Les amino 8 quinol ines sont rapidement absorb es au niveau du tube digestif et rapidement excr t es Une dose unique de
45. en PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 79 l agr gation de pigment caract ristique de la chloroquine et des autres amino 4 quinol ines On consid re que les concentrations plasmatiques actives moyennes de proguanil chez l homme se situent entre 10 et 20 ug l pour P vivax et sont de plus de 100 ug l pour la souche Costa de P falciparum Le m tabolite cycloguanil est pleinement efficace 5 ug l in vitro contre une souche africaine non r sistante de P falciparum mais il faut 250 ug l contre une souche pharmacor sistante du Sud Est asiatique voir tableau 3 TABLEAU 3 ACTIVIT N VITRO DE COMPOS S ANTIPALUDIQUES CONTRE DES SOUCHES SENSIBLES OU R SISTANTES DE P FALCIPARUM Souche de Concentration o de sel par litre de TA M dicament Diphosphate Viet Nam Marks n de chloroquine Malaisie Camp LE DIE E Ouganda 1 H 4 Chlorhydrate Viet Nam Marks d amopyro Ouganda quine Isothionate de Viet Nam Marks pyrim thamine Malaisie Camp Ouganda 1 Chlorhydrate Viet Nam Marks de cycloguanil Malaisie Camp Ouganda 1 1 D apr s OMS S rie de Rapports techniques N 529 1973 et Schmidt et a 1977 sur des donn es du D K H Rieckmann Note plus de 90 de parasites touch s par le m dicament 50 90 de parasites touch s par le m dicament moins de 50 de parasites touch s par le m dicament O pas d effet utilis comme t moin La souche
46. es et cette derni re sera bient t disponible pour le traitement du paludisme polypharmacor sistant Le Groupe scientifique a exprim sa pr occupation quant au maintien de l efficacit des antipaludiques et a formul des recommandations applicables leur utilisation dans un but op rationnel Devant l impossibilit d viter d finitivement l appa rition d une r sistance aux antipaludiques on aura sans cesse besoin de nouveaux m dicaments Les ph nanthryl carbinols et les pyridine carbinols sont des compos s potentiellement int ressants arriv s un stade avanc de leur mise au point et prometteurs Il se pourrait que l art misinine qinghaosu et certains de ses d riv s se r v lent des drogues int ressantes dans le traite ment d urgence du paludisme falciparum sous sa forme grave Il existe encore d autres compos s qui m ritent d tre mis au point jusqu au stade pr clinique et clinique Toutefois ces investigations comme la recherche de nouveaux m dicaments potentiels et d id es directrices novatrices en mati re de chi mioth rapie du paludisme d pendront en grande partie de l intensit des recherches futures La chimioth rapie du paludisme a ces derni res ann es jou un r le impor tant dans les soins de sant primaires et dans la r alisation des objectifs fondamentaux que sont la pr vention de la mortalit et la ma trise de la morbidit et des souffrances dues au paludisme Gr ce
47. est relativement peu co teuse Ses inconv nients sont les suivants 1 elle agit trop lentement pour tre utilis e dans le traitement d un acc s aigu de paludisme chez un sujet non immun et 2 une r sistance au m dicament peut appara tre si on l administre doses insuffi santes voir chapitre 5 Pharmacocin tique L absorption de la pyrim thamine au niveau de l intestin est relativement lente mais elle est totale Apr s administration par voie orale les concen trations maximales peuvent tre atteintes en deux heures environ Ordinai rement le m dicament ne s accumule pas dans le plasma mais il se lie apparemment aux tissus et aux liquides de l organisme ce qui lui conf re un effet prolong Pour d terminer les concentrations s riques les m thodes microbiologiques se sont av r es au d part plus sensibles que les m thodes chimiques Apr s l administration d une dose unique de 100 mg on peut d celer des traces de pyrim thamine dans le s rum humain pendant bien plus d une semaine et on observe parall lement une excr tion continue dans les urines 20 30 de la dose tant excr t s sur une p riode de 40 jours Fig 20 Plus r cemment d autres chercheurs utilisant une technique chromatogra phique ont montr que la pyrim thamine persiste dans le plasma et continue tre excr t e dans Purine pendant plus de 14 jours apr s l administration par voie orale d une dose unique de 25
48. falciparum Dans ce dernier cas en outre le terme paludisme pharmacor sistant sans autre pr cision d signe g n rale ment la r sistance aux amino 4 quinol ines et en particulier la chloro quine Diff rences de sensibilit selon les esp ces souches et formes des parasites Les diverses esp ces de parasites du paludisme humain diff rent quant leur sensibilit aux m dicaments lorsqu il n y a pas r sistance au sens qui a t d fini plus haut Ainsi les infections falciparum sont plus sensibles aux sulfamides que celles qui sont dues d autres esp ces de plasmodiums humains Dans le cas des infections mixtes trait es la chloroquine les trophozo tes de P malariae persistent souvent dans le sang apr s que ceux de P falciparum en ont t limin s en partie parce que leur cycle volutif est moins rapide ce qui risque d tre une source de confusion lors de l application sur le terrain d preuves de sensibilit in vitro Il arrive que dans une esp ce donn e la r ponse un m dicament varie selon les souches Ainsi des rechutes d infection par ia souche Chesson de P vivax peuvent survenir apr s administration de 14 doses de primaquine base raison de 15 mg par jour alors que cette m me posologie am ne une gu rison radicale dans le cas d autres souches de la m me esp ce On sait depuis 50 ans au moins que certaines souches de P falciparum sont moins sensibles que d autres
49. gastro intestinale peut tre beaucoup plus lente que la normale et des vomisse ments risquent de r duire la dose effectivement absorb e L administration par voie parent rale permet de surmonter cette difficult condition que la posologie soit correcte Toutefois l injection tant intraveineuse qu intramus culaire de certains antipaludiques peut pr senter certains dangers chez les enfants 1l est prudent de n administrer d abord que la moiti de la dose pr vue et de donner l autre moiti 1 2 heures plus tard Les injections intraveineuses doivent tre faites tr s lentement et la perfusion intraveineuse en solut physiologique glucos est presque toujours pr f rable ASPECTS FONDAMENTAUX 57 Nomenclature des antipaludiques et surveillance de leurs effets ind sirables La plupart des antipaludiques sont connus sous plusieurs d nominations d o une certaine confusion Les nouveaux m dicaments s ils sont jug s appropri s pour l usage courant sont mis sur le march sous un nom de marque qui est une appellation commerciale d pos e Lorsqu un nouveau m dicament se vend bien des concurrents mettent g n ralement au point d autres m thodes de production qui leur permettent d luder les restric tions qu imposent les brevets et t t ou tard le nouveau compos est mis en vente sous divers noms commerciaux De plus il peut aussi y avoir production d une s rie de nouveaux compos s qui ont une ac
50. groupes chimiques les plus actifs et on ne pr sentera de donn es concernant tels ou tels m dica ments que pour autant qu ils sont jug s repr sentatifs du groupe auquel ils appartiennent Dans la discussion des caract ristiques de plusieurs antipaludiques nou veaux les tableaux indiquent l efficacit antiplasmodique de certains com NOUVEAUX ANTIPALUDIQUES A L ESSAI 99 pos s Le sigle SN d signe le num ro de s rie Serial Number figurant dans Survey of Antimalarial Drugs 1941 1945 et WR est la d signation adopt e par le Walter Reed Army Institute of Research pour les compos s retenus Toutes les substitutions structurelles non sp cifi es sont marqu es H Les DC5o primaires pour la souris ont t calcul es d apr s la transfor mation probit de l activit antipaludique dose r ponse contre P berghei chez les souris Les DC50 pour les nyctipith ques ont t calcul es de la m me fa on d apr s l activit antipaludique contre P falciparum chez ces singes La dose curative pour l homme correspond la dose totale n ces saire pour exercer un effet curatif contre P falciparum Les espaces laiss s en blanc indiquent que le m dicament n a pas subi d essais dans ce syst me Phe nanthryl 9 carbinols HOCHR DC5so DG5o Dose primaire pour le curative pour la nycti pour souris pith que l homme __ M dicament Substitutions mg kg mg kg g homme SN 8867 R CH2N CH2 sCH3 2 458 SN 9
51. l enfant de moins de 8 ans Page 226 Annexe 6 titre au lieu de Epreuves in vitro pour l valuation et la sensibilit de P falciparum la chloroquine l amodiaquine et la m floquine lire Epreuves in vitro pour l valuation de la sensibilit de P falciparum la chloroquine et la m floquine Page 230 titre au lieu de Mode d emploi du n cessaire d preuve pour l valuation de la r ponse de Plasmodium falciparum la chloroquine et l amodiaquine in vitro Microtechnique lire Mode d emploi du n cessaire d preuve pour l valuation de la r ponse de Plasmodium falciparum la chloroquine et la m floquine in vitro Microtechnique CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 11 Page 230 paragraphe 7 2 titre au lieu de 1 2 Amodiaquine lire 1 2 M floquine Page 230 paragraphe 1 2 ligne H du tableau au lieu de 11 3 lire 16 Page 230 paragraphe 7 2 premier paragraphe au lieu de Le godet A repr sente le t moin les godets B H repr sentent une s rie de concentrations d amodiaquine bas e sur la progression g om trique suivante 2 1 20 21 22 et 25 pmol avec des concentrations interm diaires de 225 godet F et 255 godet H lire Le godet A est le t moin les godets B H contiennent une s rie de concentrations de m floquine bas e sur la progression g om trique suivante 2 1 20 21 22 23 et 24 pmol avec une concentration interm diaire de 22 5 godet F P
52. la chlo roquine 17 Cas de paludisme d finition 181 import d finition 182 introduit d finition 182 r current d finition 182 Cha ne lat rale 35 d finition 182 Ch ang shan poudre du 9 id Chimioprophylaxie 160 167 et mise jour 4 d finition 182 donneurs de sang 175 voir aussi Prophylaxie Chine Ch ang shan 9 Qing hao 10 Chinese Institute of Materia Medica 107 Chinocide voir Quinocide Chloramph nicol 51 Chlorguanide 15 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 15 Chloro 2 pyridine 31 Chloro 3 di thylamino 4 m thyl l butyl amino 9 m thoxy 7 acridine voir M pacrine Chloro 7 di thylamino 4 m thyl l bu tylamino 4 quinol ine voir Chlo roquine Chloro 7 di thylaminom thyi 3 hydro xy 4 anilino 4 quinol ine voir Amodiaquine Chloro 7 hydroxy 4 pvyrrolidinyl m thyl 3 anilino 4 quinol ine voir Amopyroquine Chlorobenz ne 36 Chlorguanil 15 Chloroquine activit 33 71 in vitro 74 associ e la primaquine 16 contre indications 75 et mise jour 10 dans du sel ordinaire 16 dose pour enfants 143 dose protection collective 170 effet sur le paludisme falciparum 62 preuves de recherche dans les liquides biologiques 207 211 preuves in vitro 20 124 sensibilit de P falciparum 226 essais en Tunisie 14 42 tudes cliniques 14 formulation 205 injection intramusculaire 137 intraveineuse 137 interaction avec les nucl oprot ines 31 pharm
53. la primaquine Le d ficit en G6PD dont la transmission h r ditaire est li e au sexe se manifeste pleinement chez les sujets masculins Il existe de nombreuses variantes de cette enzymopathie Les donn es montrant que le d ficit en G6PD exerce un effet protecteur contre le paludisme ne sont pas aussi concluantes que celles concernant l h moglobine S L immunit acquise est active ou passive L immunit active r sulte d un renforcement du m canisme de d fense de l h te la suite d un contact ant rieur avec l agent pathog ne L immunit passive est conf r e par le transfert pr natal ou postnatal de substances protectrices de la m re l enfant ou par l injection de telles substances tir es du s rum de personnes immunes Il existe de s rieux indices d une immunit cong nitale ou n onatale chez les nouveaux n s de m res poss dant une forte immunit dans les r gions d end mie palustre La protection acquise par un h te contre une r infection par la souche homologue de l esp ce de parasite en cause subsiste pendant un laps de temps qui varie en fonction du degr et de la dur e de la r ponse immunitaire l antig ne Il n y a pour ainsi dire pas d effet protecteur contre une esp ce de plasmodium diff rente de celle qui a caus l infection initiale Dans les zones d end mie lev e o la transmission du paludisme se poursuit pendant la plus grande partie de l ann e la population a
54. les h tes potentiels tablissent une discrimination parmi les quelques parasites repr sentant la premi re vague de r sistance la chloroquine parmi les parasites initialement beaucoup plus nombreux qui r sistent au proguanil ou la pyrim thamine certains survivent la d fense incompl te qu oppose l immunit acquise Le fait que l immunit soit plus forte chez les Africains que chez les habitants de l Asie du Sud Est et de l Am rique du Sud peut expliquer dans une certaine mesure la lenteur de la transmission des souches chloroquinor sistantes de P falciparum qui ont peut tre d j t introduites en Afrique La suggestion clon laquelle des souches de P falciparum indig nes en Afrique et en Asie occidentale zones historiquement connues pour h berger des parasites hypersensibles la quinine seraient incapables de produire des mutants r sistants la chloroquine a r cemment t r fut e exp rimentalement puisqu on a pu produire cette r sistance in vitro dans une souche provenant de Gambie Detection de la resistance Le fait qu un traitement n exerce pas l action attendue sur une infection palustre peut tre signal par un h pital ou un dispensaire soup onn la suite d une augmentation anormale des cas pendant le traitement pr somp tif ou constat lors d essais de m dicaments Il peut galement tre observ lorsque des cas de paludisme sont import s d une partie du monde o l
55. les parasites sont devenus r sistants contribuant pour beaucoup r duire la comp tition des souches pharmacosensibles locales du parasite Au cours de la transmission par les moustiques la recombinaison g n tique des formes sexu es de parasites peut se produire si le moustique a simultan ment ing r deux ou plusieurs souches de gam tocvtes pr sents chez une m me personne ou bien s est nourri sur des individus porteurs de souches diff rentes l hybridation entre diff rentes souches peut modifier le degr de pharmacosensibilit En l absence d hybridation toutefois la r sistance d une souche de P falciparum la chloroquine reste intacte apr s de nombreux passages sur le moustique Cette stabilit des souches chloro quinor sistantes de P falciparum dans le moustique et l h te humain chez lequel elle peut clipser les souches pharmacosensibles en l absence de pression m dicamenteuse contraste avec la tendance des souches pyrim thaminor sistantes s effacer en l absence de pression m dicamenteuse devant les souches pyrim thaminosensibies Alors que la r sistance au proguanil et la pyrim thamine est apparue peu apr s que ces produits eurent commenc tre utilis s la r sistance la chloroquine ne s est pas manifest e durant de nombreuses ann es et ne se rencontre encore gu re dans le continent le plus fortement impalud l Afrique Cette situation s explique par deux raisons au moins
56. lipidique des rythro cytes parasit s mais la synth se des phospholipides n a pas t mise clairement en vidence chez les plasmodiums humains bien que le r le de l acide st arique ait t tudi La connaissance actuelle des modifications biochimiques se produisant au cours du cycle volutif des parasites du paludisme provient essentielle ment de la culture in vitro de formes rythrocytaires de plasmodiums animaux On a r ussi r cemment assurer la culture in vitro de P falcipa rum pendant de longues p riodes ce qui ne peut manquer d offrir des moyens d approfondir la connaissance des divers aspects du m tabolisme de cette esp ce et d autres esp ces et ainsi d ouvrir de nouvelles perspecti ves pour la chimioth rapie du paludisme Il est vident que la compr hension des processus m taboliques des plasmodiums peut grandement faciliter l valuation des compos s antipalu diques potentiels Les premiers essais ont t faits pour la plupart sur P relictum et P cathemerium des canaris ensuite on a beaucoup utilis P lophurae et P gallinaceum des canetons et des poussins La d couverte de P berghei a ouvert la possibilit d essais sur des rongeurs Pour l valuation des m dicaments et de leur devenir physiologique chez les animaux plus proches de l homme on a utilis diverses esp ces de plasmo diums simiens P cynomolgi et P knowlesi des singes rh sus Macaca 32 CHIMIOTH RAPIE DU PA
57. maximum 4 heures environ apr s l ingestion La concentration rythrocytaire est de 4 8 fois sup rieure la concentration plasmatique Au bout d une semaine les concentrations plasmatiques tombent au dessous du seuil o un dosage pr cis est possible m me apr s administration prolong e de doses lev es Fig 17 Fig 17 Teneur du piasma en proguanil moyenne de groupes au cours d un traitement per os avec des doses quotidiennes de 100 mg et de 1000 mg 500 400 300 200 100 PROGUANIL PLASMATIQUE ug i WHO 81996 5 10 15 20 JOURS APR S LE D BUT DU TRAITEMENT PROGUANIL 1000 mg PAR JOUR m m PROGUANIL 100 mg PAR JOUR X FIN DU TRAITEMENT 1 D apr s Adams A R D et al 1945 Annals of tropical medicine and parasitology 39 225 Le proguanil agit apr s conversion en un m tabolite triazinique le cycloguanil en se liant une enzyme la dihydrofolate r ductase dont a besoin le parasite Les deux antipaludiques qui en sont d riv s le chlorpro guanil et la pyrim thamine ont un mode d action similaire Ces compos s se lient galement la dihydrofolate r ductase humaine mais beaucoup moins qu l enzyme du parasite Cette action a pour effet d emp cher l ach vement de la schizogonie Elle se manifeste aux stades sanguins asexu s par un arr t de la maturation des schizontes et par une accumula tion de gros trophozo tes d aspect anormal Le proguanil ne provoque pas
58. mg De r centes PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 83 Fig 20 Persistance de l activit antifolique du s rum pr s l administration de doses de 100 mg de pyrim thamine 2 sujets comparaison des m thodes chimique et microbiologique de titrage 1 Traitement 1600 800 200 800 Pyrim thamine ug l chelle log 400 200 WRO 41999 0 2 4 6 8 Heures apr s traitement M thode chimique M thode microbiologique 1 D apr s Goodwin L G 1952 Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 46 485 tudes concernant les titrages biologiques indiquent que la concentration plasmatique de pyrim thamine n cessaire pour inhiber la schizogonie san guine de souches pharmacosensibles de P falciparum est de 10 100 ug l Fig 21 Apr s administration d une dose prophylactique unique de 25 mg cette concentration se maintient pendant une semaine Les tudes r alis es in vitro avec diff rentes souches de P falciparum incitent penser que si une concentration plasmatique de 10 ug l peut tre totalement efficace on peut avoir besoin de 1000 ug l ou plus pour lutter contre les souches pharmacor sistantes voir tableau 3 Tol rance et toxicit Aux doses pr conis es la toxicit est tr s faible Fadministration prolon g e d une dose quotidienne de 25 mg par exemple pour le traitement de la toxoplasmose peut engendrer une an mie m galoblastique ma
59. n est pas suffisamment rapide pour permettre de traiter les atteintes aigu s chez les sujets non immuns Son inconv nient majeur savoir la tendance provoquer une r sistance Fig 16 est tudi au chapitre 5 Fig 16 Parasit mie observ e en Malaisie dans 268 cas de paludisme aigu falciparum trait s par le proguanil r v lant l apparition d une r sistance des formes sanguines schizogoniques pendant la p riode 1947 1951 1 _ PROGUANIL DOSE UNIQUE 100 mg 1947 1948 26 cas ssusossose PROGUANIL DOSE UNIQUE 250 mg ou 300 mg 1948 40 cas PROGUANIL DOSE UNIQUE 10 000 5 250 mg ou 300 mg 1949 74 cas e PROGUANIL DOSE QUOTIDIENNE 300 mg TRAITEMENT TYPE 1950 1951 128 cas 100 10 NOMBRE MOYEN DE PARASITES ASE XU S PAR mm DE SANG P RIPH RIQUE CHELLE LOG WHO 81995 1 2 3 4 JOURS DEPUIS LE D BUT DU TRAITEMENT 1 Renseignements provenant de la Malaria Research Division Institute for Medical Research F d ration de Malaisie 1946 1951 78 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Pharmacocin tique L absorption est rapide l limination est relativement lente surtout dans les urines o l on peut d celer la pr sence du m dicament plusieurs jours apr s l absorption de la derni re dose Il est excr t pour 40 environ dans les urines et les selles une partie du reste est transform e en un m tabolite actif Les concentrations plasmatiques atteignent un
60. objet de ces syst mes de surveillance est de r duire le laps de temps qui s coule entre l introduction d un nouveau m dicament dans la pratique m dicale g n rale et le moment o l on d c le une r action f cheuse que n avaient pas permis de pr voir les essais cliniques pr liminai res n cessairement limit s un nombre relativement faible de sujets Les effets ind sirables des antipaludiques sont relativement peu nom breux mais certains d entre eux action h molytique de la primaquine ou des sulfones sur les sujets pr sentant un d ficit en G6PD par exemple peuvent tre plus fr quents dans certaines parties du monde Les probl mes que pose l administration prolong e de m dicaments prophylactiques ont r cemment re u une plus grande attention On trouvera au chapitre 6 une revue d taill e des effets ind sirables des antipaludiques 1 OMS S rie de Rapports techniques N 581 1975 D nominations communes pour les Substances pharmaceutiques Vingti me rapport du Comit OMS d experts ASPECTS FONDAMENTAUX 59 Au cours des dix derni res ann es le nombre des produits pharmaceuti ques mis sur le march a consid rablement augment d o une pl thore de m dicaments similaires sinon identiques vendus sous une d routante multiplicit de noms de marques ce qui rend difficile le choix de la m dication appropri e Il est clair que si l on veut tirer parti au mieux des moyens financiers
61. pharmacosensibles de P falciparum et a gu ri 80 environ des volontaires infect s par des souches polyr sistantes Des doses l g rement plus lev es ont gu ri les 13 malades qui avaient contract naturellement le paludisme falciparum dans le Sud Est asiatique et chez lesquels des traitements r p t s par les antipaludiques classiques taient rest s sans effet Des tudes faites sur des malades semi immuns et non immuns du Sud Est asiatique ont montr un taux de gu rison moyen de 90 avec un seul traitement Le WR 122 455 et le WR 171 669 mont t valu s que chez des volontaires atteints d infections provoqu es Des doses quotidiennes de 500 mg de WR 122 455 ou de 1 g de WR 171 669 pendant trois jours ou des doses plus fortes ont t uniform ment efficaces contre une infection pharmacor sistante falciparum chez les quelques volontaires sur lesquels ces m dicaments ont t essay s i Quinolyl 4 carbinols HOCHR 6 N 2 N A aa NOUVEAUX ANTIPALUDIQUES A L ESSAI 101 DCs0 D Cs0 Dose primaire pour le curative pour la nycti pour souris pith que l homme M dicament Substitutions mg kg mg kg g homme SN 10275 6 Ci 8 Cl R lt L Y 42 0 18 N 2 CeHs H N CH30 R H ereo 1300 297 19 5 Ci WR 30090 6 Ci 8 CI 2 vpr 347 114 4 8 CH2N CH2 3CH3 2 CF3 8 CF3 R lt 54 5 7 3 1 5 N H WR 184806 2 CF3 8 CF3 298 38 R CH2 2 NHC CH3 3 WR 226 253 2 CF3
62. pyrim thamine 82 quinine 61 Haemosporidia 23 Haskin preuve de 210 H maties falciformes an mie 26 h moglobine 26 H moglobine d gradation enzymatique 30 H moglobine C HbC 27 E HbE 27 F HbF 27 S HbS 26 h maties falciformes 27 H moglobin mie associ e un traitement aux amino 8 quinol ines 41 H moglobinurie associ e un traitement la quinine 65 d finition 186 voir aussi Fi vre bilieuse H mozo ne 31 H patotoxicit durant la grossesse associ e un traitement la t tracycline 159 H t roatomes 37 H t rocycle 37 Holoend micit due au paludisme fal ciparum 27 immunit et 29 Homologue d finition 186 Hydroxychloroquine 43 Hypnozo tes 24 et mise jour 7 Hypovolh mie 134 Immunit 26 30 acquise 26 27 active 27 collective 28 cong nitale 27 d finition 187 effet protecteur de l 29 et m dicaments 29 facteurs cellulaires 28 facteurs humoraux 28 naturelle 27 29 n onatale 27 passive 27 29 Immunofluorescence 28 Immunoglobulines IgA 28 29 IgG 28 29 IgM 28 29 Immunopr cipitation 28 Inactivation pharmacologique 53 Incubation p riode d 24 125 d finition 189 extrins que 189 longue 24 Indices 36 Indice th rapeutique d finition 187 Infectant d finition 187 Infectieux d finition 187 Infection d finition 187 volution de l 23 25 grave traitement 133 138 In
63. qu un certain nombre d enzymes catalysent la r action cl de la voie glycolytique d Embden Meyerhoff Parnas transformant le glucose en lactate D autre part la preuve a t faite chez plusieurs esp ces aviaires du r le du cycle tricarboxylique cycle de Krebs dans le m tabolisme a robie des hydrates de carbone bien que certains plasmodiums des mammif res ne poss dent pas les enzymes n cessaires Les observations concernant l intervention de la voie des pentoses phosphates dans la glycolyse a robie sont controver s es Enfin les connaissances sur le syst me fonctionnel de la cytochrome oxydase sont incompl tes mais il semble bien que ce syst me existe chez P falciparum Des mitochondries protozoaires typiques sont pr sentes chez les plasmo diums et sont le site probable de l action des enzymes Les mitochondries fournissent aux parasites l nergie dont ils ont besoin en particulier au cours de leur existence extracellulaire ASPECTS FONDAMENTAUX 31 En ce qui concerne le m tabolisme des prot ines il semble que la principale source d acides amin s utilis e par les parasites du paludisme soit l h moglobine des h maties La premi re tape est le clivage qui lib re les acides amin s et l h mozo ne pigment palud en Parmi les acides amin s existant l tat libre dans le s rum la L m thionine et la L isoleu cine sont indispensables la croissance des plasmodiums des mammif res
64. r gions o l on sait qu il y a une r sistance aux amino 4 quinol ines on peut avoir recours un autre traitement clinopro phylactique court en associant un sulfamide un compos antifolique Quand un programme local d radication du paludisme a r ussi ou est sur le point de r ussir interrompre la transmission il peut tre souhaita ble de pr venir le retour du paludisme en liminant le plus t t possible les gam tocytes de P falciparum qui ne sont pas affect s par des schizontoci des comme les amino 4 quinol ines ou la quinine Dans ce cas particulier une dose unique de 45 mg de primaquine suffit d truire les gam tocytes de P falciparum pr sents dans le sang On peut aussi administrer deux doses de 25 mg de pyrim thamine une semaine d intervalle ce qui peut produire l effet sporontocide d sir et emp cher la transmission par le moustique condition que la souche ne soit pas r sistante ce m dica ment Dans les v ritables rechutes dues surtout P vivax mais aussi P ovale une certaine proportion de cas pr senteront une r currence des 132 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME sympt mes et de la parasit mie des intervalles variables de plusieurs semaines ou de plusieurs mois apr s une gu rison apparente de l atteinte aigu gr ce des compos s schizontocides Dans ce cas pour obtenir une gu rison radicale il faut traiter le malade avec une des amino 8 quinol ines g n
65. raison que sont donn s les renseignements ci apr s Pharmacocin tique L absorption du m dicament est rapide Son limination est lente en raison de son affinit prononc e pour les organes et les tissus o apr s administration de doses th rapeutiques la concentration peut atteindre plusieurs centaines de fois celle que l on observe dans le plasma environ 10 seulement ou moins tant limin s quotidiennement dans l urine il faut de trois quatre semaines pour que les concentrations tombent au dessous des seuils d activit Des concentrations maximales de 50 60 ug l sont atteintes dans le plasma au cours du premier jour de Padministration de doses de charge Quand on injecte par voie intramuscu laire des doses de 200 mg des concentrations plasmatiques efficaces de m pacrine sont obtenues dans les 15 minutes qui suivent Tol rance et toxicit Lorsque la m pacrine est initialement administr e selon la posologie recommand e on peut voir appara tre des troubles gastro intestinaux se manifestant par des crampes abdominales des naus es des vomissements et des diarrh es mais ces sympt mes disparaissent si l on poursuit le traite ment On observe parfois des troubles mentaux qui disparaissent avec l arr t du traitement En particulier dans les conditions tropicales humides des l sions cutan es peuvent d g n rer en dermatite exfoliatrice g n ralis e Contre indications En dehors des intol rance
66. rique de sulfantifolate ou sulfantifol a rencontr un premier accueil favorable et pourrait tre plus g n ralement accept e ASPECTS FONDAMENTAUX 49 Fig 5 Repr sentation graphique de l action potentialisante des sulfamides et des inhibiteurs de la dihydrofolate r ductase sur les parasites du paludisme PT RIDINE APAB FOLATES DE LA NOURRITURE GLUTAMATE PR CURSEURS WHO 31984 1 D apr s Hitchings G H 1978 In Wood C ed Tropical medicine from romance to reality Londres Academic Press New York Grune and Stratton Les sulfamides qui pr sentent le plus d int r t pour la lutte contre le paludisme sont les compos s action prolong e dont la demi vie dans le sang se situe entre 60 et 200 heures comme la sulfadiazine la sulfadim tho xine la sulfam thoxypyridazine la sulfadoxine et le sulfal ne L int r t de ces m dicaments tient au fait qu il n est pas n cessaire de les administrer intervalles rapproch s N Sulfadiazine me so sulfanylamido 2 pyrimidine N OCH E Sulfadim thoxine NH Nom N N dim thoxy 2 4 sulfanitamido 5 pyrimidine OCH Sulfam thoxypyridazine N N m thoxy 6 sulfanilamido 3 al Yom Non pyridazine EES N JON Sulfadoxine NH3 SONH N amino 4 benz ne sulfonyl 6 dim thoxy 4 5 pyrimidine CH 0 OCH N Sulfal ne a son A N amino 4 benz ne sulfonyl 2 N m thoxy 3 pyrazine CH40 a 7
67. sud du Sahara et dans les les au large de la c te orientale A l heure actuelle P falciparum chloroquino r sistant a d j t notifi dans 14 pays africains savoir l Angola le Burundi les Comores le Gabon le Kenya Madagascar le Malawi la Namibie Ouganda la R publique centrafricaine la R publi que Unie de Tanzanie le Soudan le Za re et la Zambie Si la chloroquine est toujours relativement utile en clinique dans le traitement du paludisme falciparum chez la plupart des sujets semi immuns nombreuses sont les r pon ses de type RIT et m me RII qui ont t observ es chez le jeune enfant notamment au Malawi en R publique Unie de Tanzanie et en Zambie La r sistance la sulfadoxine pyrim thamine association administr e en premi re intention comme traitement de remplacement s est galement pro pag e et bien implant e dans certains noyaux de chloroquino r sistance en Am rique du Sud et en Asie orientale Br sil Colombie Kampuchea d mo cratique Tha lande et Viet Nam Dans certaines zones de la Tha lande par exemple la sulfadoxine pyrim thamine a une efficacit tellement affaiblie qu elle ne peut plus tre employ e en routine dans le traitement d attaque du paludisme falciparum Des cas de r sistance de P falciparum la sulfadoxine pyrim thamine ont galement t signal s dans des pays d Afrique orientale Kenya R publique Unie de Tanzanie et Zambie Evaluation de la r p
68. 1 m tabolite des biguanides 45 du proguanil 79 Trichloro 1 2 4 benz ne 36 Trim thoprime 16 46 85 87 activit 85 86 antagoniste de l acide folique 48 associ un sulfamide 86 87 156 contre indications 86 demi vie 86 96 excr tion urinaire 86 pharmacocin tique 86 structure chimique 47 85 teneur plasmatique 86 tol rance 86 toxicit 86 Trophozo tes 23 Troubles mentaux associ s au traitement la m pacrine 70 152 Tunisie essais de chloroquine et de sonto quine 14 42 Thyrothricine 51 Union des R publiques socialistes sovi ti ques centres de paludoth rapie 12 essais de m pacrine 13 Utilisation des m dicaments d finition 193 Utilisation m tabolique d finition 193 Vaccin antipaludique 20 Vancomycine 158 Venezuela r sistance de P falciparum la chloroquine 17 Viet Nam r sistance de P falciparum la chloroquine 17 Vinyl 1 quinuclidyl 2 m thoxy 6 quinolyl 4 carbinol voir Quinine Vivax paludisme d finition 189 effet des amino 8 quinol ines sur le taux de rechutes 13 15 proguanil effet du 15 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 25 r ponse la primaquine 116 et mise WR 122 455 voir Ph nanthryl 9 carbinols jour 5 WR 142 490 voir M floquine voir aussi Plasmodium vivax WR 158 122 voir Arylthioquinazolines WR 171 669 voir Ph nanthryl 9 carbinols Walter Reed Army Institute of Research 19 WR 172 435 voir Pyridine 4 carbinols Division o
69. 1 D apr s Wilson T amp Edeson J F B 1958 Medical journal of Malaya 12 472 Certains sp cialistes estiment encore que la quinine ne le c de aucun des nouveaux produits synth tiques pour le traitement imm diat d une infection s v re falciparum Ce point de vue est particuli rement accepta ble dans les zones o la sensibilit du paludisme falciparum aux amino 4 quinol ines a diminu Comme la plupart des souches de P falciparum r sistantes la chloroquine restent sensibles la quinine celle ci est consid r e maintenant comme un m dicament de choix pour le traitement des atteintes aigu s de paludisme dans ces r gions chapitre 6 Pharmacocin tique La quinine passe dans l estomac sans subir de modifications puis elle est rapidement et presque compl tement absorb e au niveau de l intestin sup rieur et elle passe dans la circulation sanguine l tat de base Alors que la concentration plasmatique d pend de la voie d administration le m dicament appara t dans les urines en l espace d une heure ou moins qu il ait t administr par voie buccale par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse La quinine est rapidement m tabolis e par les tissus ou excr t e telle quelle dans les urines et il en reste peu dans l organisme 48 heures apr s l administration de la derni re dose sa demi vie tant de PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 63 Fig 8 Comparaison des
70. 14 primaquine 215 proguanil 214 pyrim thamine 215 quinine 212 214 r actif de Mayer Tanret 209 212 sulfamides 215 217 preuve la lignine 217 technique de Bratton Marshall 215 216 217 sulfones 217 219 s lection 191 programme 19 Aralen voir Chloroquine Artemisia annua voir Qing hao su Arylthioquinazolines 103 104 Asie distribution g ographique de la r sistance de P falciparum la chloro quine 115 et mise jour 3 d amodiaquine au proguanil et la pyrim thamine 117 la sulfadoxine pyrim thamine mise jour 3 Associations m dicamenteuses 138 163 164 d finition 181 amodiaquine primaquine Camoprim 165 D e Lapaquin 165 m floquine sulfadoxine pyrim thamine Fansimef mise jour 6 pyrim thamine dapsone Maloprim 164 165 pyrim thamine sulfate de chloroquine Daraclor 165 quinine t tracycline 139 sulfadoxine pyrim thamine Fansidar 138 141 143 165 sulfadoxine oyrim thamine fin 138 143 165 sulfam thoxazole trim thoprime co trimoxazole 139 sulfal ne trim thoprime 139 Atebrine voir M pacrine Attaque atteinte d finition 181 Azacrine 42 Metakel Biguanide 15 33 38 39 43 45 analogue des diaminopyrimidines 46 Biodisponibilit 54 d finition 181 Bis Quinolylpip razines 43 Bleu de m thyl ne 12 Bradysporozo tes 24 Bratton Marshall technique de 215 216 217 Br sil r sistance de P falciparum
71. 160 6 Cl R CH2N CH2 sCHa 2 gt 640 WR 33063 6 Br R CH2N CH2 6CH3 2 462 4300 9 6 WR 122455 3 CF3 6 CF3 R L Y 30 4 167 1 4 N H WR 171669 1 CI 3 Ci 6 CF3 R CH2 2N C4H9 2 15 0 58 2 3 0 1 Observations g n rales Cinq compos s de la s rie des ph nanthryl 9 carbinols ont fait l objet d essais visant d terminer leur action antipaludi que chez l homme Les deux premiers SN 8867 et SN 9160 ont t essay s contre des infections vivax induites par des injections de sang chez des volontaires pendant la Deuxi me Guerre mondiale et ont fait preuve d une bonne activit comme schizontocides sanguins Le troisi me WR 33 063 a t essay contre le paludisme falciparum pharmacor sistant contract naturellement au Viet Nam et en Tha lande les essais ont r v l qu il agissait rapidement et qu il surclassait tous les antipaludiques utilisables l poque contre ces souches r sistantes Le quatri me et le cinqui me WR 122 455 et WR 171 669 mont t tudi s que chez des volontaires mais l un et l autre se sont r v l s encore plus actifs contre le paludisme d des souches polyr sistantes de P falciparum 100 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 2 Spectre d activit Les ph nanthryl 9 carbinols sont efficaces contre les formes rythrocytaires de toutes les esp ces de paludisme contre lesquelles ils ont t essay s Ils sont inefficaces contre les formes exo ryt
72. 18 47 avec m floquine et pyrim thamine mise jour 6 avec pyrim thamine 138 demi vie 49 90 96 formulation 206 avec pyrim thamine 206 r sistance mise jour 3 structure chimique 49 87 teneur plasmatique 89 Sulfal ne 18 47 associ e la pyrim thamine 139 demi vie 49 89 96 formulation avec pvrim thamine 206 structure chimique 49 87 Sulfam thazine pr curseur de la diaminopy rimidine 45 Sulfam thoxazole prime 86 156 Sulfam thoxypyridazine 18 47 49 demi vie 49 structure chimique 49 Sulfam thyzole 47 Sulfamides 18 38 39 44 47 50 87 91 ac tylation 90 action prolong e 18 action schizontocide 50 action synergique en association avec le proguanil ou la pyrim thamine 18 94 activit 33 87 89 contre indications 91 preuves de recherche dans les liquides biologiques 215 associ au trim tho 24 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME et m th moglobin mie 68 inhibition de la synth se du dihydropt roate 31 de l acide folique 48 m tabolisme 108 potentialisation 94 tol rance 91 toxicit 91 156 Sulfamidine 47 Sulfanilamide structure chimique 47 Sulfantifol voir Sulfantifolate Sulfantifolate 48 Sulfones 18 38 39 47 50 87 91 ac tylation 90 action schizontocide 50 action synergique ou association avec la pyrim thamine ou le proguanil 18 94 activit 33 87 89 contre indications 91 preuves de recherche dans les liquides bio
73. 5 128 Les solutions de quinine sont caustiques et ne doivent pas tre inject es dans le tissu sous cutan lorsque par accident l aiguille a manqu la veine Les injections intramusculaires peuvent laisser in situ des indurations fibrotiques qui durent pendant un temps consid rable Une mauvaise technique d injection intramusculaire risque d tre l origine d autres com plications plus s rieuses si le mat riel n est pas compl tement st rile Toutefois si l on prend les pr cautions qui s imposent les injections intramusculaires ne comportent qu un risque n gligeable Administr e par voie intraveineuse la quinine fait baisser la tension art rielle L administration intraveineuse trop rapide de quinine en cas d infection tr s s v re risque de provoquer un collapsus mortel La quinine peut tre administr e sans danger par perfusion intraveineuse dans un solut physiologique en goutte goutte Qu elle soit administr e par voie orale ou parent rale il faudrait en principe surveiller la concentration plasmatique chez les malades atteints de dysfonctionnement r nal pour viter une concentration sanguine trop lev e Le go t tr s amer de la quinine peut rendre difficile l administration par voie buccale aux enfants Il existe des pr parations qui sont bien accept es par les enfants mais elles sont g n ralement co teuses Contre indications Il y a peu de contre indications l emploi de la q
74. 6 preuve recherche dans l urine 214 formulation 205 oxvdation 53 pharmacocin tique 78 80 r sistance au 16 17 117 r sistance crois e entre la pyrim thamine et le 16 sels ac tate S1 chlorhydrate 81 lactate 81 structure chimique 44 75 teneur plasmatique 78 tol rance 81 toxicit 81 Prophylaxie causale 32 160 amino 4 quinol ines 71 chlorproguanil 76 80 cycloguanil 76 80 d finition 190 m pacrine 69 proguanil 15 75 162 et mise jour 4 pyrim thamine 163 et mise jour 4 22 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME t tracycline 91 Prophylaxie clinique 34 60 160 amino 4 quinol ines 71 chlorproguanil 76 cycloguanil 80 d finition 190 m floquine 102 proguanil 76 pyrim thamine 82 quinine 60 sulfamides et sulfones 87 voir aussi Chimioprophylaxie Protection personnelle 166 Prot ines m tabolisme des 31 Prurit cons cutif un traitement la CUS quine 74 153 Pt ridine 51 Purpura thrombocytop nique administra tion de diur tiques contre indiqu e 157 effet nocif des sulfamides 157 Pyridine 37 51 Pyridine 4 carbinols jour 2 Pyrim thamine 16 39 46 action plasmodicide 46 action synergique avec les sulfamides et les sulfones 18 activit 33 82 in vitro 14 analogie structurale avec le cycloguanil 45 antagoniste de l acide folique 48 contre indications 85 demi vie 96 dose protection collective 170 effet t ratog ne 85 preuves de rec
75. 6 Cl 8 Cl R lt gt 167 5 3 N H Oo quinine 7 ll N m floquine 1 Observations g n rales En dehors des isom res de la quinine 14 qui nolyl 4 carbinols ont t valu s pour d terminer leur action antipaludique chez l homme et il est pr vu d valuer d autres d riv s actifs de ce groupe Douze de ces compos s ont t essay s contre des infections vivax provoqu es par des injections de sang chez des volontaires pendant la Deuxi me Guerre mondiale Le plus actif le SN 10275 tait un bon schizontocide sanguin mais sa phototoxicit en limitait consid rablement l usage clinique Les deux quinolyl 4 carbinols les plus r cents le WR 30090 et le WR 142490 m floquine se sont r v l s tr s actifs contre des infections aigu s dues des souches pharmacor sistantes de P falcipa rum qui avaient t contract es naturellement en Asie du Sud Est La m floquine administr e par voie orale en dose unique a permis d obtenir la gu rison dans presque tous les cas Elle a d autre part fait preuve d une excellente efficacit clinoprophylactique lorsqu elle a t administr e une fois par semaine ou par quinzaine contre des infections pharmacor sistantes falciparum et vivax 2 Spectre d activit Les quinolyl 4 carbinols sont efficaces contre les formes rythrocytaires de toutes les esp ces de plasmodiums Leur mode d action n est pas connu A la diff rence de la chlo
76. 84 preuve de r sistance la chloroquine 122 220 Douleurs pigastriques provoqu es par l administration d amino 8 quino l ines 41 67 de m pacrine 70 de ph nanthryi 9 carbinols 100 Doxycycline 91 93 formulation 206 structure chimique 92 tol rance 93 Duffy d terminants de dans les globules rouges 26 Echec m dicamenteux d finition 184 Ecorce des J suites 10 125 Effet retard d finition 184 Effets ind sirables d finition 184 Effets t ratog nes pyrim thamine 85 156 trim thoprime 85 156 Electrons d localisation 35 Embden Meyerhoff Parnas r action 30 Enzymes inhibition de l action de la syn th tase de l acide t trahydropt ro que par les sulfamides 48 laison la dihydrofolate r ductase 31 Epidermolyse syndrome de Lyell 157 Epididyme effets de la m floquine sur P 102 Epreuves de recherche des antipaludiques dans les Hiquules biologiques 207 219 preuves in vitro pour l valuation de Ja sensibilit de P falciparum 20 226 239 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 7 in vivo pour l valuation de la r ponse des Formulation d finition 186 parasites aux m dicaments 220 225 Formulations des antipaludiques 205 206 Epreuve prolong e pour l valuation de la Formule brute d finition 186 r sistance la chloroquine 220 de constitution d finition 186 Epreuves s rologiques 29 d velopp e d finition 186 Epreuve type de terrain r sistance la chl
77. Acide tricarboxylique cycle de Krebs 30 Acridine 13 28 41 Acroquine 42 Actinomycine 51 Acuit visuelle perte d caus e par la chloroquine 163 Ad nosine triphosphate inactivation phar macologique 53 Afrique distribution g ographique de la r sistance de P falciparum la chloro quine 20 et mise jour 3 la pyrim thamine 117 au proguanil 117 Agents sympathomim tiques 134 Agglutinine 28 Agranulocytose sulfamides 91 157 sulfones 91 157 164 Alg rie essais de m pacrine 13 Am rique distribution g ographique de la r sistance de P falciparum la chloro quine 114 la pyrim thamine 118 au proguanil 118 Amidinur e 51 Amino acrichine 42 Amino 4 benzo g quinol ine 43 Amino 4 chloro 7 quinol ine 72 Amino 4 m thyl 1 butylamino 8 m tho xy 6 quinol ine voir Primaquine Amino 4 m thyl 4 butylamino 8 m tho xy 6 quinol ine voir Quinocide Amino 4 quinol ines 14 31 38 39 42 43 70 75 contre indications 75 effets secondaires 74 l sions oculaires 74 neuror tinite 74 formulation 205 interaction avec les nucl oprot ines 31 r sistance 17 Amino 6 quinol ines 19 Amino 8 quinol ines 12 15 33 38 39 40 41 65 70 contre indications 69 70 effets sporontocides 41 effets secondaires 41 formulation 205 interf rences avec les fonctions respira toires mitochondriques 31 Amino 9 acridine 33 38 39 41 Amodiaquine 39 43 70 75 activit 33 71 d
78. Atebrine par Kikuth et ses collaborateurs en 1932 Ceux ci remplac rent le noyau quinol ine de la pamaquine par l acridine un colorant jaune dans l espoir de rendre le produit moins toxique et de prolonger l action du nouveau compos qui tait le meilleur de quelque 12000 compos s essay s par les savants allemands entre les deux guerres mondiales Bien que le noyau quinol ine de la pamaquine ait t largi de mani re former l acridine la cha ne lat rale aminoalcoylamine de la pamaquine s est r v l e indispensable l activit du produit elle est situ e en position 9 en face de l atome d azote du noyau comme dans la quinine La pr sence d un groupe m thoxyle et d un atome de chlore a conf r au compos d autres propri t s souhaitables L atome d hydrog ne pouvant occuper deux positions diff rentes dans la mol cule la m pacrine existe sous deux formes tautom res en quilibre dynamique 42 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME UE fs idan NH CH CH CH CH N epacrine 7 PNR K O0H CH chloro 3 di thylamino 4 m thyl 1 butylamino 9 m thoxy 7 acridine CIS NT SF De nombreux d riv s similaires de l acridine acroquine amino acri chine azacrine ont t mis au point au Royaume Uni et en URSS mais ne se sont pas r v l s sup rieurs la m pacrine Pendant la Seconde Guerre mondiale la m pacrine est devenue le principal produit de remplacement de la quinine Si elle a t d u
79. CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME DEUXI ME DITION Sous la direction de L J BRUCE CHWATT Emeritus Professor of Tropical Hygiene Universit de Londres anciennement Director Ross Institute London School of Hygiene and Tropical Medicine Londres Angleterre R H BLACK CRAIG J CANFIELD Professor of Tropical Medicine Director Division of Experimental Commonwealth Institute of Health Therapeutics Walter Reed Army Institute University of Sydney Sydney NSW of Research Washington DC Etats Unis Australie d Am rique D F CLYDE W PETERS Conseiller r gional principal pour le Professor of Medical Protozoology paludisme Bureau r gional de l OMS London School of Hygiene and Tropical pour l Asie du Sud Est New Delhi Inde Medicine Londres Angleterre anciennement Walter Myers Professor of Parasitology Liverpool School of Tropical Medicine Liverpool Angleterre W H WERNSDORFER Chef de l unit Recherche et Renseignements techniques Programme d Action antipaludique Organisation mondiale de la Sant Gen ve Suisse ORGANISATION MONDIALE DE LA SANT GEN VE 1984 ee aM ORGANISATION MONDIALE DE LA SANT SERIE DE MONOGRAPHIES N 27 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME DEUXI ME DITION Premi re dition 1956 Deuxi me dition 1984 ISBN 92 4 240027 0 Organisation mondiale de la Sant 1984 Les publications de l Organisation mondiale de la Sant b n ficient de la protection pr vue p
80. DISME antipaludique Trois pour cent environ soit 7500 ont fait preuve d une activit certaine dans les syst mes d essais primaires sur l animal Les m thodes employ es dans ce vaste programme de recherche sont d un grand int r t Les compos s sont d abord s lectionn s par la Division of Experimental Therapeutics du Walter Reed Army Institute of Research d apr s les r sultats d tudes d efficacit antipaludique faites sur divers syst mes primaires et secondaires d preuve une attention particuli re tant accord e aux souches r sistantes de plasmodiums humains chez le nyctipi th que Aotus trivirgatus et in vitro Chaque fois que possible plusieurs compos s de structure semblable sont valu s parall lement et les analogues les plus actifs sont retenus Un lot du compos s lectionn est alors pr par et sa composition sa puret et sa stabilit sont valu es par des essais ind pendants Des tudes de tol rance aigu et subaigu sont effectu es sur deux esp ces animales au moins Dans certains cas les r sultats d tudes clini ques de routine et l exp rience acquise au sujet de compos s similaires montre la n cessit d investigations pharmacologiques sp ciales comprenant des preuves de phototoxicit ou de toxicit cardiovasculaire Les donn es pr cliniques sont ensuite valu es pour d terminer le rapport risque avantages du compos Si des essais sur l homme son
81. DOXINE DOSE SUPPRESSIVE WHO 811004 0 0 1 0 2 0 3 0 4 9 5 PYRIM THAMINE DOSE SUPPRESSIVE 1 L abscisse et l ordonn e indiquent les doses quotidiennes en mg kg administr es pen dant 4 jours successifs On a port sur le graphique les valeurs calcul es de la dose suppressive 90 DEso obtenues lors de l administration d une dose fixe de sulfadoxine en association avec des doses diverses de pyrim thamine ou lors de l administration d une dose fixe de pyrim thamine en association avec des doses diverses de sulfadoxine 0 Un simple effet cumulatif serait constat si tous les points tombaient sur le trait en pointill ou proximit Le trac de la courbe nettement en dessous de ce trait est r v lateur d une potentialisation marqu e D apr s Peters W H 1968 Annals of tropical medicine and parasitology 62 488 La potentialisation peut tre si forte que l association de m dicaments est efficace contre des souches de Plasmodium qui sont r sistantes chacun des l ments Ces associations ont en outre deux avantages i il est possible de r duire la dose de chaque l ment et ii l usage suivi de l association chez un individu ou dans une communaut r duit les risques d apparition chez les parasites d une r sistance aux l ments de l association L association peut aussi tre plus efficace que les l ments qui la composent contre certaines formes parasitaires par exemple les schizontes p
82. E Tol rance et toxicit Aux doses th rapeutiques ou clinoprophylactiques ordinairement employ es la toxicit est minimale on a signal des c phal es du prurit et parfois de l amblyopie apr s administration de doses th rapeutiques mais ces sympt mes disparaissent habituellement peu apr s l arr t du traitement Lorsqu elle est administr e rapidement par voie intraveineuse la chloro quine risque de provoquer une chute brutale de la tension art rielle qui peut tre mortelle Par voie intramusculaire elle est rapidement absorb e 1il est donc rarement n cessaire de la donner par voie intraveineuse mais si l on choisit ce mode d administration il faut adopter la perfusion goutte goutte en solut physiologique Les effets secondaires des amino 4 quinol ines ont g n ralement t observ s la suite de l administration de fortes doses par exemple 300 600 mg de base par jour pendant des semaines ou des mois Le dommage oculaire peut prendre la forme d une neuror tinite qui est probablement li e l affinit prononc e des amino 4 quinol ines pour les tissus contenant de la m lanine Il a t avanc qu une dose cumul e de 100 g de chloroquine base absorb e sur une p riode de deux ans et demi trois ans et demi repr sente le maximum qui puisse tre administr sans danger Si elles sont diagnostiqu es pr cocement certaines l sions oculaires peuvent tre r versibles Les l sion
83. ENT ES Quinolyl 4 Carbmols si ES RS AR Sn Pyridine CarDMOIS 5 sin A eee Me Res AIVERIOQUINAZONMNES LE STE AMEN nier ane ide Phenyl phenols 2 ss g n scies stress tas euehee aaa aa _ 6 i TABLE DES MATI RES Dihvaroinazines iiaee a nni a aa 105 Lactones sesquiterp niques 106 R MATQUES sas dek e er eee EE S EA pinuwun 107 Chapitre 5 La pharmacor sistance dans le paludisme 108 D finition de la pharmacor sistance et gradation de la r ponse aux ANUDAIDOIQUES enrenar a ee E EE 108 R sistance aux antipaludiques usage courant 110 Origine et m canisme de la pharmacor sistance RTS 118 D tection de la r sistances sut ras inde Eee ideas 121 Epreuve in vitro de 5 action d un schizontocide sanguin contre P JAICIDATUM LS DSi e sinon ee 124 Chapitre 6 Utilisation clinique des antipaludiques pote 125 Evolution clinique du paludisme a e a E A E E E 125 Traitement du paludisme aigu PRE biw 27 Traitement de l infection recrudescente ou r currente MT TT 130 Traitement de l infection grave 133 Traitement des infections r sistantes aux amino 4 ROIS TRE 138 Traitement du paludisme chez l enfant dosettes 140 Traitement du paludisme chez la femme enceinte 144 Traitement du paludisme chez les sujets semi immuns es 145 La fi vre bilieuse h moglobinurique et son traitement 146 Eff
84. Hitchings tait tr s efficace contre le paludisme humain La d couverte de la pyrim thamine repr sentait un important progr s puisque ce nouveau compos analogue par son mode d action au progua nil tait beaucoup plus efficace que celui ci La pyrim thamine subsiste longtemps dans l organisme et offre une large marge de s curit entre la dose active et la dose toxique On dut cependant bient t constater qu une r sistance la pyrim thamine apparaissait assez rapidement non seulement dans des conditions exp rimentales mais aussi sur le terrain une r sistance crois e entre la pyrim thamine et le proguanil fut galement mise en vidence Plus r cemment on a constat qu un autre compos troitement apparent aux deux autres le trim thoprime manifestait divers degr s une activit contre des souches de P falciparum r sistantes certains m dicaments plus anciens La mise au point du chlorproguanil ayant une activit plus durable que celle du proguanil dont il est d riv a repr sent un nouveau pas vers l largissement de l ventail des antipaludiques La fiabilit de m thodes de criblage telles que l essai des antipaludiques sur P cynomolgi et P knowlesi chez le singe rh sus mis au point par Schmidt aux Etats Unis a constitu un nouveau progr s de la chimioth rapie Bien que les nouveaux compos s eussent certains inconv nients il sem blait vers les ann es 50 que l arsenal ant
85. Il faut bien plus de 72 heures pour liminer une dose unique des compos s action prolong e ce qui explique les s rieux effets ind sirables qui peuvent se produire lorsque ces compos s sont administr s forte dose ou plus fr quemment que n cessaire Les r sultats du traitement exp rimental du paludisme humain transmis des singes nyctipith ques ont montr que si l on administre en association la sulfadiazine et la pyrim thamine l action de la pyrim thamine se trouve renforc e de 32 fois et celle de la sulfadiazine de 50 100 fois lorsque l infection est due des souches ne pr sentant de r sistance aucun des deux m dicaments En revanche l effet de cette m me association sur les souches r sistantes la pyrim thamine a t souvent d cevant Il est probable que cela peut se produire dans des cas de paludisme falciparum chez l homme lorsque la souche infectante est fortement r sistante aux antifoliques ce qui est conforme la constatation que les sulfamides et les sulfones employ s seuls ont une assez faible action schizontocide contre P falciparum A l heure actuelle l association de sulfamides action prolong e avec des antifoliques tels que la pyrim thamine est largement utilis e contre le paludisme falciparum r sistant aux amino 4 quinol ines Le mode d ad ministration de ces associations m dicamenteuses est expos en d tail dans les chapitres 6 et 7 Autres compos s y c
86. LUDISME mulatta ont t particuli rement utiles pour l tude des effets chimioth ra peutiques sur les formes tant sanguines que tissulaires du parasite Plus r cemment des souches normales et des souches pharmacor sistantes de P vivax et de P falciparum ont t adapt es des nyctipith ques Aotus trivirgatus pour pouvoir proc der l valuation de m dicaments Divers compos s antipaludiques prometteurs font l objet d essais destin s en d terminer la toxicit aigu et chronique par diverses voies d adminis tration ce qui doit mettre en vidence leurs effets sur les organes les plus vuln rables L valuation finale des antipaludiques potentiels prometteurs les moins nocifs se fait soit sur des volontaires auxquels le paludisme a t inocul soit sur des See naturellement infect s dans les h pitaux ou sur le terrain Classification biologique des antipaludiques Aux divers stades de leur cycle volutif les parasites du paludisme manifestent un degr variable de sensibilit aux antipaludiques aussi peut on classer ces produits en cinq grandes cat gories en fonction de eur champ d action sp cifique voir Fig 4 et Tableau 1 t Les schizontocides tissulaires agents tioprophylactiques agissent sur les formes pr rythrocytaires du parasite formes tissulaires primaires ou for mes exo rythrocytaires primaires et proviennent donc compl tement l acc s du parasite aux globules rouge
87. Les fl ches double pointe ne veulent pas dire qu une r action r versible un change ou tout autre processus dynamique se produit elles signifient 1 Certaines donn es tant indirectes qu exp rimentales incitent penser que dans le cas de P malariae il n y a pas de formes latentes exo rythrocytaires ASPECTS FONDAMENTAUX 35 LDC IV V VI VU VIN seulement que la mol cule de benz ne est repr sent e de la fa on la plus appropri e lorsque l on consid re ensemble toutes les structures qu elles d signent Techniquement le benz ne est consid r comme un hybride de r sonance de ces diff rentes structures Cette expression est malencon treuse car elle sous entend l oscillation des liaisons simples et doubles pos e en postulat par Kekul mas qui ne se produit pas en r alit L existence de liaisons simples et doubles dans le noyau benz nique n cessiterait la localisation des lectrons mais les lectrons sont en fait compl tement d localis s par r sonance on entend d localisation des lectrons Le noyau benz nique ne comprend donc pas 3 liaisons simples et 3 liaisons doubles mais plut t 6 liaisons interm diaires entre liaisons simples et liaisons doubles Pour surmonter la difficult de repr sentation on repr sente souvent le noyau benz nique sous la forme d un hexagone entourant un cercle IX on utilise cependant beaucoup l hexagone classique IT qui est celui dont on s
88. Les sulfamides la dapsone et d autres m dicaments oxydants peuvent galement d terminer une h molyse ou une m th moglobin mie chez les sujets souffrant d un d ficit enzymatique Fig 12 M th moglobin mie provoqu e par l administration de dapsone puis de chioroquine et de primaquine a un sujet pr sentant un d ficit en m th moglobine r ductase NADH 1 25 20 15 M th moglobine WHO 81991 Chloroquine 300 mg Primaquine 45 mg 1 D apr s Cohen R J et al 1968 New England journal of medicine 279 1127 Dapsone 25 mg jour PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 69 Contre indications La primaquine doit tre administr e avec pr caution aux sujets qui pr sentent l un des d ficits enzymatiques h r ditaires mentionn s ci dessus Il est pr f rable de ne pas l administrer pendant les trois premiers mois de la grossesse pour le traitement radical du paludisme vivax mais de traiter toute rechute ventuelle la chloroquine et de donner une cure de primaquine un stade ult rieur de la grossesse ou apr s l accouchement Les amino 8 quinol ines sont galement contre indiqu es pour les malades sujets la granulocytop nie Sels d usage courant Diphosphate de primaquine bichlorhydrate de quinocide voir annexe 3 M pacrine Structure CH C H NH CH CH CH CH N M pacrine di di CH PA chloro 3 di thylamino 4 m thyl 1 butylamino 9 m thoxy 7 acri
89. OS S D USAGE COURANT 75 Il faut tudier la possibilit de recourir d autres m dicaments dans les zones o existent des souches de P falciparum r sistantes aux amino 4 quinol ines En raison du go t amer des sels d amino 4 quinol ines il peut tre plus facile de faire accepter par les jeunes enfants une pr paration contenant de l amodiaquine base Sels d usage courant Diphosphate sulfate et bichlorhydrate de chloroquine bichlorhydrate d amodiaquine bihydrat voir annexe 3 Proguanil et analogues du proguanil S tructure i CH Proguanil lt 3 s CI NH C NH C NH CH M chloro 4 ph nyl WM iso Il Il SH propyldiguanide NH NH 3 f N CH Chlorproguanil CI DES RE MES NM dichloro 3 4 ph nyl M5 iso NH NH CH propyldiguanide CI COOH r TS NH N NH3 N N Cycloguanil embonate de i N A So diamino 4 6 chloro 4 a Vi N 1 2 ph nyl 1 dim thyl 2 2 ne 2 dihydro 1 2 s triazine et CH CH acide m thyl ne bis hydroxy 3 naphto que 2 4 4 2 1 Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Sporozoi tes probablement inactifs 2 Formes exo rythrocytaires primaires le proguanil et le chlorproguanil sont hautement efficaces contre les formes exo rythrocytaires primaires de P falciparum le proguanil a une action inhibitrice passag re sur celles de P vivax mais on ignore quels sont ses effets sur les formes exo rythrocytai res primaires de P malariae Il s agit don
90. UDISME MISE JOUR DE LA DEUXI ME DITION Avertissement Les modifications qui figurent dans la pr sente mise jour sont celles qui ont t introduites dans la deuxi me dition anglaise de Chimioth rapie du paludisme devenue ainsi en 1986 deuxi me dition r vis e Il ne sera pas publi de deuxi me dition r vis e fran aise la mise jour en tenant lieu Certaines parties sont enti rement nouvelles d autres sont modifi es ou m me supprim es La bibliographie et l index ont t remani s en cons quence Page 8 apr s la pr face avant le chapitre 1 ins rer traduit de la deuxi me dition r vis e anglaise 2 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME DEUXI ME DITION R VIS E 1986 LES PROGR S DE LA CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 1981 1986 Depuis la publication de la deuxi me dition en anglais de cet ouvrage en 1981 la chimioth rapie du paludisme a fait bien des progr s Un Groupe scientifique de la Chimioth rapie du paludisme r uni Gen ve en septembre 1983 les a pass s en revue Le rapport tabli par le Groupel fait une large place l impact n gatif de la pharmacor sistance de Plasmodium falciparum et de l extension croissante de celle ci notamment en Afrique au sud du Sahara On y trouve examin s en d tail les r sultats obtenus avec la m floquine et l association m floquine sulfadoxine pyrim thamine La m floquine et las sociation triple ont t r cemment homologu
91. Viet Nam Marks est tr s r sistante la chloroquine et la py im themine la souche Malaisie Camp est r sistante la pyrim thamine la souche Ouganda est sensibie ia chloroquine et la pyrim thamine Le chlorproguanil agit probablement aussi apr s conversion en un m tabolite triazinique Il persiste dans l organisme humain beaucoup plus longtemps que le proguanil Alors que ce dernier doit tre pris quotidienne ment pour l rioprophylaxie ou la gu rison par prophylaxie clinique Ie chlorproguanil peut tre ing r en une seule dose hebdomadaire Son m tabolite triazinique tant comme le cycloguanil tr s rapidement excr t il est probable que le chlorproguanil se fixe dans les tissus prot ines et n est transform en m tabolite actif qu apr s sa lib ration partir des accepieurs Le cycloguanil a t administr comme m dicament retard sous forme d un sel peu soluble l embonate Sous cette forme il a une action clinoprophylactique prolong e et probablement une action tioprophylactique 80 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME contre le paludisme provoqu par des sporozo tes de P vivax et P falcipa rum Fig 18 et 19 Comme il est probable que l embonate de cycloguanil employ seul provoquera rapidement l apparition de parasites pharmacor sistants il n est utilis qu en association avec une sulfone l ac dapsone voir p 96 Tol rance et toxicit Aux doses pro
92. a pharmacor sistance est r pandue Dans les localit s d o parviennent des rapports faisant pr sumer une r sistance et aussi dans les r gions o les 122 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME r ponses aux m dicaments paraissent normales il est indispensable d obte nir des donn es de base sur le degr de sensibilit du parasite aux antipaludiques Plusieurs m thodes peuvent tre employ es sur le terrain et en clinique Le choix de la m thode appropri e d pend du niveau d immunit des sujets examiner de leur tat clinique du laps de temps durant lequel ils pourront tre suivis et des risques de r infection au cours de la p riode d observation Les m thodes suivantes ont t con ues pour d celer la r sistance la chloroquine chez P falciparum mais sont adaptables d autres schizontocides voir fig 27 et annexe 5 1 preuve type de terrain consistant administrer 25 mg kg de chloro quine base pendant 3 jours 10 mg kg les deux premiers jours 5 mg kg le troisi me avec une p riode d observation de 7 jours preuve de sept jours 2 la m me preuve avec une p riode d observation port e 28 jours au total preuve prolong e On ne la pr f rera la premi re preuve que si le malade n est pas expos une nouvelle infection pendant 28 jours 3 l preuve par dose unique variante consistant administrer 10 mg kg de chloroquine base Cette preuve ser
93. a choisie dans les circons tances suivantes i lorsque pour une raison quelconque on ne peut pas poursuivre le traitement pendant 3 jours ii dans les r gions de forte end micit o par suite du degr lev d immunit de la population une dose unique a t admise comme forme de traitement type iii comme technique d examen pr liminaire avant application du traite ment type de 3 jours Il y a un certain risque de vomissements apr s la premi re dose surtout si le sujet est jeun ce mode d administration est n anmoins pr f r aux injections parce qu il est s r facile et uniforme L preuve est valu e par examen d talements de sang en couche paisse puisque la chute de la temp rature n est pas un crit re fiable de l action du m dicament sur le parasite Sur le terrain il n est pas toujours possible d exciure l existence d une transmission et par cons quent de distinguer une recrudescence d une r infection Pour cette raison la d termination de la r sistance de degr R II ou R III est fond e sur la r ponse des formes sanguines asexu es au cours de la premi re semaine de traitement C est seulement dans le cas o la possibilit d infections nouvelles peut tre exclue que les observations poursuivies pendant 3 semaines suppl mentaires preuve prolong e conduiront des conclusions plus fermes quant la recrudescence de la parasit mie permettant ainsi l
94. acocin tique 72 prurit 75 r sistance en Afrique 17 112 et mise jour 3 en Am rique 17 112 et mise jour 3 en Asie 17 112 et mise jour 3 preuve par dose unique 122 224 preuve prolong e 220 223 preuve type de terrain 122 220 225 sels d usage courant bichlorhvdrate 75 diphosphate 75 sulfate 75 structure chimique 42 70 suppositoires 142 tol rance 74 75 toxicit 74 75 152 154 163 Chlorproguanil 16 39 45 activit 75 chlorhydrate 81 pharmacocim tique 80 structure chimique 45 75 Chlorpromazine sodique 134 Chromatographie en couche mince 215 en phase gazeuse 215 en phase liquide 215 219 Cinchona ledgeriana 11 Cinchonidine 11 39 Cinchonine 11 39 Clindamycine 52 essais en Tha lande 52 formulation 206 Clinoprophylaxie voir prophylaxie clini que Clone d finition 182 Clostridium difficile 158 Colombie r sistance de P falciparum la chioroquine 17 Compos 4430 44 Compos 488 voir Proguanil Compos s arsenicaux 51 Cortex peruanus voir quinquina Cotrimoxazole 139 Criblage d finition 182 programme 19 Culture d finition 182 Cycloguanil 18 45 activit in vitro 71 81 analogie structurale avec la pyrim tha mine 45 80 embonate de 45 76 81 demi vie 96 excr tion urinaire 80 structure chimique 45 76 Cycloleucine 51 Cycloquine 43 activit 71 pharmacocin tique 72 structur chimique 71 Cytochrome oxydase syst me 30
95. administr e par voie orale pour le traitement du paludisme par exemple 250 mg quatre fois par jour pendant un maximum de 7 jours peut entra ner des naus es des vomissements et de la diarrh e Les d riv s plus r cents comme la doxycycline et la minocy cline sont administr s des doses plus faibles et sont g n ralement mieux tol r s Les t tracyclines ont parfois des effets ind sirables plus graves sur la peau les muqueuses et le tube digestif Les complexes form s avec la t tracycline peuvent d autre part se d poser sur les dents et les os pendant leur p riode de croissance il faut donc viter den donner aux femmes enceintes apr s le quatri me mois aux nourrissons et aux Jeunes enfants D autres contre indications l usage des t tracyclines et des antibiotiques apparent s pour le traitement du paludisme sont mentionn es au chapitre 6 Associations potentialisantes de compos s antipaludiques Observations g n rales On a d j mentionn la potentialisation que permet d obtenir l adminis tration simultan e d un sulfamide ou d une sulfone et d un inhibiteur de la dihydrofolate r ductase Ce ph nom ne peut tre ais ment mis en vidence chez les mod les animaux exp rimentaux Fig 25 _ _ ms ee 94 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 25 Potentialisation de l action suppressive de la suifadoxine et de la pyrim thamine contre P berghei chez la souris 1 SULFA
96. age 230 paragraphe 7 2 deuxi me alin a au lieu de A titre d essai on a galement tabli des plaques dos es la quinine et la m floquine lire Il existe galement des plaques dos es la quinine et l amodiaquine Page 231 paragraphe d au lieu de l amodiaquine lire la m floquine Page 231 paragraphe e au lieu de amodiaquine lire la m floquine Page 233 chapeau du tableau au lieu de Echantillons avec chloroquine ou amodiaquine lire Echantillons avec chloroquine ou m floquine Page 233 tableau deuxi me colonne au lieu de T moin 2 de la plaque avec amodiaquine lire T moin 2 de la plaque avec m floquine Page 233 paragraphe Z au lieu de l amodiaquine lire la m floquine Page 234 paragraphe 1 deuxi me ligne au lieu de d amodiaquine lire de m floquine Page 234 paragraphe 1 troisi me ligne au lieu de amodiaquine lire la m floquine Page 234 paragraphe 2 deuxi me ligne au lieu de lamodiaquine lire la m floquine 12 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Page 238 Fig VI titre au lieu de GRAPHIQUE POUR LE MICROTEST IN VITRO D VALUATION DE LA R PONSE DE P FALCIPARUM LA CHLOROQUINE ET L AMODIAQUINE lire GRAPHIQUE POUR LE MICROTEST IN VITRO D VALUATION DE LA R PONSE DE P FALCIPARUM LA CHLOROQUINE ET LA M FLOQUINE Page 238 Fig VI entre le premier et le deuxi me graphique au lieu de AMODIAQUINE lire M FLOQUINE Page 243 Bibl
97. aire mais celle ci est redevenue normale apr s l administration d acide folinique ou l arr t du traitement Les valeurs de l h matocrite ont m me augment au cours de certaines tudes effectu es sur le terrain en partie probablement cause de la r duction de l incidence de la parasit mie palustre et de l h molyse qui lui est associ e Contre indications Voir les sections relatives aux diff rents compos s Sels d usage courant et donn es physiques Voir annexe 3 CHAPITRE 4 NOUVEAUX ANTIPALUDIQUES L ESSAI Tendances g n rales La mise au point de nouveaux antipaludiques s est nettement ralentie apr s l adoption de la chloroquine pour le traitement et pour la pr vention de toutes les formes de paludisme et celle de la primaquine pour la gu rison radicale du paludisme rechutes Cependant la d couverte au d but des ann es 60 de souches de P falciparum r sistantes la chloro quine a entra n un regain d int r t pour la chimioth rapie du paludisme et de nouvelles recherches ont t entreprises par plusieurs organismes publics et priv s Ces derni res ann es le Programme sp cial PNUD Banque mondiale OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales s est efforc de favoriser les changes d informations entre ces organismes En outre le Programme sp cial tudie la possibilit d am liorer les m dicaments existants afin de rendre possible leur administ
98. ans les centres de recherche sur le paludisme humain une coordination troite entre ces deux sources de renseignements est n cessaire 124 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME preuve in vitro de l action d un schizontocide sanguin contre P falciparum Les probl mes inh rents la conduite des preuves sur le terrain et dans les h pitaux ont fait ressortir la n cessit d une preuve in vitro pouvant servir tudier la r ponse de P falciparum diff rents schizontocides Elle doit r duire les variations dues l immunit de la r ponse apparente au m dicament et viter les probl mes pratiques que comporte la surveillance des sujets qu il est souvent difficile de suivre La maturation des parasites in vitro est inhib e par des amino 4 quinol i nes comme la chloroquine ou l amodiaquine et par des inhibiteurs de la dihydrofolate r ductase comme la pyrim thamine et le cycloguanil On peut valuer l intensit de l inhibition en comparant le degr de maturation obtenu dans des chantillons t moins de sang et celui qu on observe dans les chantillons contenant le m dicament Le pourcentage de formes annu laires devenant des schizontes d apparence normale plus de deux noyaux fournit un l ment utile pour l valuation quantitative de la maturation voir annexe 6 Cette preuve a t largement employ e sur le terrain ces derni res ann es et a t utile pour d terminer les sch mas de r
99. ar deux groupes amidine se sont r v l s actifs CB C est le compos 4888 ou proguanil dans lequel une cha ne biguanide est fix e l une de ses extr mit s un noyau chloroph nyle et l autre un simple groupe alcoyle isopropyle qui s est r v l le plus actif contre les plasmodiums Proguanil Ch p chloroph nyl 1 CI lt X NH C NH C NH CH isopropyl 5 biguanide NN NH CH Ce compos le parachloroph nyl 1 isopropyl 5 biguanide appel pro guanil ou chloroguanide aux Etats Unis s est r v l plus actif que la quinine contre le paludisme aviaire et peu toxique chez les animaux de laboratoire Il semble agir en intervenant dans la division du noyau cellulaire au stade rythrocytaire par action inhibitrice sur la dihydrofolate r ductase Le proguanil est l un des nombreux plasmodicides d une m me s rie L analogue dichloro 3 4 sur le noyau benz nique donne le chlorproguanil plus actif que le proguanil L analogue brom du proguanil est aussi tr s actif mais le chlorproguanil en particulier exerce une action plus durable en raison de son excr tion moins rapide Un certain nombre d autres compos s y compris le nitroguanil apparent la guanylur e ont t ASPECTS FONDAMENTAUX 45 pr par s et ont fait preuve d une certaine activit mais sans pr senter d avantages sur le proguanil f N CH Chlorproguanil CI Aa ee dichloro 3 4 ph nyl 1 Re CH isopr
100. ar les dispositions du Protocole N 2 de la Convention universelle pour la Protection du Droit d Auteur Pour toute reproduction ou traduction partielle ou int grale une autorisation doit tre demand e au Bureau des Publications Organisation mondiale de la Sant Gen ve Suisse L Organisation mondiale de la Sant sera toujours tr s heureuse de recevoir des demandes cet effet Les d signations utilis es dans ce volume et la pr sentation des donn es qui y figurent n impliquent de la part du Directeur g n ral de l Organisa tion aucune prise de position quant au statut juridique de tel ou tel pays ou territoire ou de ses autorit s ni quant au trac de ses fronti res Les avis exprim s dans la S rie de Monographies de l Organisation mondiale de la Sant n engagent que leur auteur La mention de firmes et de produits commerciaux n implique pas que ces firmes ou produits sont agr s ou recommand s par l Organisation mon diale de la Sant de pr f rence d autres Sauf erreur ou omission les noms d pos s sont crits avec une majuscule initiale IMPRIM EN FRANCE 81 5132 Berger Levrault 2500 TABLE DES MATI RES Pr face par le Directeur g n ral de POMS Chapitre 1 Observations g n rales INTOQUCTIONL sereen des aid rien died s rie Rappel HISTOPIQU SEINE M E EAA e de ane Chapitre 2 Aspects fondamentaux de la chimioth rapie du Paludi MES
101. as avec la dapsone ou l ac dapsone Fig 24 Fig 24 Diminution des teneurs plasmatiques la suite de l injection intramusculaire d une dose unique de 300 mg d ac dapsone chez l homme 1 100 bus CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DE DAPSONE EN ug l 0 30 60 90 120 150 180 210 JOURS APR S INJECTION INTRAMUSCULAIRE WHO 11003 1 Le trait gras indique les valeurs moyennes E T calcul es pour 5 hommes entre les jours O et 57 et pour 4 hommes entre les jours 64 et 232 Redessin d apr s Giasko A J et al 1968 American journal of tropical medicine and hygiene 17 465 Tol rance et toxicit Correctement dos s la sulfadoxine et le sulfal ne sont bien tol r s en g n ral mais ils peuvent comme tous les sulfamides entra ner des effets secondaires chez certaines personnes Il se produit parfois des r actions cutan es sous forme d urticaire Des r actions plus graves du type Stevens Johnson ont t rarement enregistr es et seulement la suite de surdosages massifs Les effets ind sirables sur le syst me h matopo tique ont t g n ralement peu nombreux et limit s une l g re baisse de la num ration granulocytaire bien qu on ait pu aussi observer certains effets plus graves notamment une agranulocytose Il ne faut pas perdre de vue que ces compos s ont une longue demi vie et qu ils sont administr s des PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 91 doses beaucou
102. as de certaines esp ces les m rozo tes provenant de la schizogonie tissulaire pr rythrocytaire p n trent nou veau les cellules h patiques et y poursuivent leur volution y constituant les formes exo rythrocytaires secondaires qui sont responsables des rechutes avec sympt mes cliniques Cette hypoth se d une maturation cyclique secondaire et d une r invasion par les schizontes tissulaires est maintenant tr s contest e et l on poss de davantage d l ments permettant de penser qu il existe un stade tissulaire latent dans les cellules h patiques hypnozo tes C est certainement le cas 24 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 2 Cycles volutifs des parasites du paludisme chez l anoph le et chez l homme Action de divers groupes d antipaludiques sur diff rentes phases de chaque cycle Y MEZ T SX AC K SE Z DS SALIVAIRE s Co i j 2 5 DS SPOROZOI TES SCHIZONTES TISSULAIRES SCHIZONTES TISSULAIRES F INOCULESPAR PRIMAIRES SE D VELOPP LATENTS SE D VELOPPANT DANS LES CELLULES DU FOIE P E DANS LES CELLULES Si DU FOIE 4 a 1 GAM TOCYTE GAM TOCYTE g a FEMSCLE FEMELLE n D TROPHOZOITE IMMATURE JEUNE e F H MATES A a des h f Or ce y Siret AS AR e ris H MATIES SseiM HEMATIE A e o2 ECLAT E ete Ee aie 2 CYCLE ASEXU foa lt CHEZ L HOMME 6 J conoxrion GAM TOCYTES ABSORE
103. asites asexu s subsistent dans le sang mais que leur nombre est r duit durant les premi res 48 heures du traitement 25 ou moins du niveau initial avant l preuve ils sont r sistants au degr R II 4 Si le nombre de parasites asexu s du sang est r duit de moins de 75 pendant les premi res 48 heures s il demeure constant ou s il continue d augmenter les parasites sont r sistants au degr R IJI la dose standard du m dicament Essais dans les h pitaux et les centres de r f rence La r sistance du paludisme falciparum aux schizontocides peut tre valu e non seulement partir d essais de terrain mais aussi par l tude clinique de la r ponse de malades pr sentant une atteinte aigu dans des h pitaux et centres de r f rence sp cialis s o des observations prolong es peuvent tre effectu es dans des conditions excluant tout risque de r infec tion D autre part les taux lev s de parasit mie qui caract risent habituelle ment les infections aigu s permettent probablement une meilleure estima tion de la sensibilit ou de la r sistance que les taux faibles fr quents chez les porteurs asymptomatiques On a pu adapter P falciparum au singe nyctipith que ce qui permet d tudier in vivo la sensibilit des parasites du paludisme humain aux m dicaments Pour tablir une relation entre les observations importantes effectu es sur le terrain et la caract risation d taill e des souches d
104. br ve ch ance ou r cur rences rechutes longue ch ance Les rechutes peuvent tre br ve ch ance ou longue ch ance comme elles peuvent tre symptomatiques ou asymptomatiques Ces caract ristiques ainsi que la dur e de l incuba tion lors de l atteinte de premi re invasion ont servi classer les infections P viyax en trois types ou davantage ayant une distribution g ographique particuli re Les rechutes sans sympt mes sont appel es rechutes parasitaires et le laps de temps qui s coule entre les rechutes est souvent d nomm p riode de latence Fig 3 La long vit de l infection palustre naturelle non trait e ou partiellement trait e chez l homme affecte tant la pr vention que le traitement de la maladie Il est g n ralement admis que la dur e de l infection P falcipa rum exc de rarement un an et que les infections P vivax et probablement aussi P ovale disparaissent habituellement en 3 ou 4 ans En revanche les infections P malariae peuvent persister pendant de longues ann es On a d crit des cas de rechutes de fi vre quarte se produisant de 30 40 ans apr s l infection originelle Par cons quent les crit res chronologi ques de gu rison radicale de cette derni re forme de paludisme doivent tre consid r s avec prudence 26 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 3 Diagramme de l volution de l infection palud enne faisant appara tre la diff re
105. c de puissants agents rioprophy lactiques du paludisme falciparum 3 Formes sanguines asexu es Actifs contre les formes sanguines asexu es de toutes les esp ces de parasites du paludisme humain Ils assurent une gu rison clinique de toutes les formes de paludisme et la gu rison radicale de la plupart des infections falciparum mais la r ponse clinique est lente et il est d conseill d utiliser ces m dicaments pour traiter 76 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME les atteintes aigu s Le proguanil est un bon clinoprophylactique pour toutes les formes de paludisme permettant souvent d obtenir la gu rison par prophylaxie clinique de l infection falciparum Fig 15 Fig 15 tude de la fi vre dans 913 cas de paludisme aigu P falciparum trait s en Malaisie par le proguanit ou la quinine cot 39 0 S o Z 38 5 W l q 2 x lt d 38 0 LL Z LU uo 375 2 lt Lu 37 0 j Q a 36 5 2 pe z 1 2 3 4 JOURS DEPUIS LE D BUT DU TRAITEMENT mue PROGUANIL DOSE UNIQUE 100 mg 1947 1948 26 CAS ssscoucse PROGUANIL DOSE UNIQUE 250 mg ou 300 mg 1948 COLECLLLELELE 40 cas PROGUANIL DOSE UNIQUE 250 mg ou 300 mg 1949 RUE 74 cas vom PROGUANIL DOSE QUOTIDIENNE 300 mg TRAITEMENT TYPE 1950 1951 D PIA RTEA 128 cas vvvvwvv QUININE DOSE QUOTIDIENNE 1000 mg ou 2000 mg PAR 45 4 kg DE POIDS CORPOREL nr rnnemmomnsenenanrennones 645 cas 1 Renseignements
106. carbone en position 3 par rapport l atome d azote existant on obtient la pyrimidine Conform ment la r gle des indices les plus petits possibles on affecte aux 2 h t roatomes du noyau pyrimi dine les num ros 1 et 3 le num rotage des atomes du noyau pyrimidine tant ainsi fixe La substitution de groupes amin s NH2 aux positions 2 et 4 du noyau pyrimidine donne la diamino 2 4 pyrimidine qui est la base de la pyrim thamine et d autres compos s antipaludiques Les cycles peuvent tre joints de mani re telle que 2 atomes de carbone soient communs 2 noyaux ou davantage Ce processus est appel fusion de cycles et le compos qui en r sulte est dit polycyclique Lorsque la fusion d un noyau benz nique et d un noyau pyridine se fait de mani re telle que les atomes 2 et 3 de ce dernier sont communs aux 2 noyaux on obtient la quinol ine La substitution d un groupe complexe en position 4 de la quinol ine donne 2 des plus importants alcalo des du quinquina et une nouvelle substitution en position 6 donne les 2 autres membres importants de ce groupe d alcalo des La quinol ine est galement la 8 1 N 7 2 6 3 5 4 Quinol ine 38 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME substance de base de plusieurs compos s antipaludiques de synth se La substitution d un groupe amin en position 4 ou en position 8 de la quinol ine donne respectivement les amino 4 quinol ines et les amino 8 quinol ines qui sont
107. ce chez le parasite Toutefois il ne faut pas n gliger la possibilit qu apparaisse chez P falciparum une v ritable r sistance aux sulfamides et aux sulfones plusieurs autres esp ces de plasmodiums ont en effet r ussi viter que le blocage de l acide para aminobenzo que par ces compos s perturbe leur m tabolisme Des observations faites sur le terrain indiquent que des souches de P falciparum r sistantes l association sulfadoxine pyrim tha mine ont fait leur apparition dans quelques zones de l Asie du Sud Est et de l Am rique du Sud D autres rapports de ces r gions soulignent que la r ponse du paludisme vivax l association sulfadoxine pyrim thamine a t beaucoup moins satisfaisante que celle du paludisme falciparum Il s ensuit que l administration de chloroquine puis de primaquine demeure le traitement de choix du paludisme vivax Origine et m canisme de la pharmacor sistance La r sistance de P falciparum la chloroquine comme la r sistance de toutes les esp ces au proguanil et la pyrim thamine est attribuable la LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 119 s lection sous la pression d un m dicament de mutants r sistants qui survivent en utilisant des voies m taboliques rempla ant celles qui sont bloqu es par ce m dicament Dans le cas de la chloroquine la r sistance est caract ris e par une diminution des sites de liaison forte affinit pour le m
108. cernant une apparente r sistance la chloroquine devaient parvenir de la Tha lande de la presqu le malaise et d autres pays du Sud Est asiatique en particulier du Sud du Viet Nam o le nombre des cas observ s chez les militaires am ricains causa beaucoup d inqui tude Le paludisme aigu P falciparum r agissait la quinine mais ce m dicament ne permettait pas toujours d obtenir une gu rison radicale L OMS comprit combien il serait grave de voir se g n raliser une r sistance de P falciparum la chloroquine qui tait le m dicament le plus utilis contre le paludisme et une arme puissante au service de l radication Elle s attacha par cons quent valuer avec une attention particuli re toutes les informations concernant une pharmacor sistance possible et fixer des crit res pour l identification de ce ph nom ne L apparition chez certains parasites du paludisme d une r sistance aux amino 4 quinol ines et d autres compos s synth tiques avait mis en vidence la relative pauvret de l arsenal chimioth rapeutique et la faiblesse de la marge de s curit lors du traitement du paludisme d des plasmodiums r sistants aux meilleurs m dicaments existants L OMS prit des mesures pour soutenir la recherche dans ce domaine particulier qui pendant la d cennie coul e a compris trois activit s principales a collecte de donn es et valuation de la distribution du degr et d aut
109. certain nombre de d riv s synth tiques de la lincomycine dont la clindamycine ont t mis au point et sont largement utilis s pour le traitement de diverses infections bact riennes De lavis g n ral des observateurs exp riment s seul le groupe des t tracyclines et celui des lincomycines ont une action antiplas modique appr ciable L int r t pour les compos s du groupe des lincomyci nes a t stimul par la mise en vidence de leur activit contre les 52 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME qe N o s C H n HO C H CO NH C H HO 0 OH SCH OH Lincomycine infections provoqu es par des souches de P berghei r sistantes la chloroquine ou la dapsone D autres tudes sur les infections P cyno molgi induites chez le singe rh sus par des sporozo tes ou par la transfusion de sang infect ont montr que la clindamycine tait assez efficace contre les schizontes tissulaires pr coces et tardifs assurant ainsi un effet pr ventif ou la gu rison radicale chez une forte proportion des animaux infect s Ce compos et un autre d riv de la lincomycine chlor e ont pu des doses bien tol r es gu rir des infections induites par des trophozo tes et les deux compos s se sont r v l s galement efficaces contre des souches sensibles la pyrim thamine Certains des nouveaux compos s se sont d autre part r v l s efficaces contre des infections provoqu es chez les nyctipith ques par un
110. chez l homme Ces deux compos s sont utilis s en association avec la pyrim thamine voir chapitre 6 dont la demi vie est galement longue dans des proportions fixes La dapsone qui est une sulfone est bien absorb e par voie orale les concentrations s riques maximales tant atteintes au bout de 3 6 heures La demi vie moyenne de la dapsone apr s administration par voie orale d une dose unique est d environ 28 heures Le d riv diac tyl de la dapsone l ac dapsone est peu soluble Administr e par voie intramuscu 90 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME laire chez l homme une dose de 300 mg a une demi vie de 42 6 jours en moyenne L ac dapsone se dissout lentement partir du point d injection et elle est d sac tyl e en sulfone monoac tyl e et en dapsone toutes deux actives De r centes tudes ont r v l l existence d un important facteur g n tique qui d termine la vitesse laquelle diff rents individus ac tylent les sulfami des les ac tyleurs rapides r duisant l efficacit de ces compos s plus vite que les ac tyleurs lents Plus que l apparition de plasmodiums r sistants aux m dicaments ce facteur peut expliquer certains checs apparents de ces m dicaments contre le paludisme falciparum Cette hypoth se est toutefois contest e par certains sp cialistes Comme les sulfones sont m tabolis es de diff rentes mani res il se peut que ce facteur n intervienne p
111. concentrations plasmatiques moyennes de quinine chez des volontaires bien portants dont 22 avaient re u du dichlorhydrate de quinine par voie buccale 1 62 g de base par jour pendant 3 jours en 3 doses fractionn es et 11 par perfusion intraveineuse pendant 72 heures 0 49 g de base dans 500 mi de NaCl 9 g l par 8 heures soit au total 1 47 g par 24 heures 1 VOIE INTRAVEINEUSE mm VOIE ORALE QUININE PLASMATIQUE mg l 0 8 16 24 40 48 64 72 84 96 TEMPS HEURES WHO 81987 1 Chez les sujets ayant re u le m dicament par voie intraveineuse les concentrations taient sensiblement plus lev es 48 64 et 72 heures apr s le d but du traitement Barres verticales moyenne ET D apr s Hall A P et al 1973 Clinical pharmacology and therapeutics 27 66 10 heures environ Le m dicament atteint sa concentration maximale dans le plasma de une trois heures apr s ingestion d une dose unique sa concentration dans les globules rouges tant de l ordre du cinqui me environ de sa concentration plasmatique Une concentration plasmatique moyenne de 2 5 mg l est probablement n cessaire pour r duire la parasit mie dans le paludisme aigu vivax et il faut qu elle atteigne 5 mg l pour liminer de la circulation sanguine les formes asexu es des parasites Fig 8 des concentrations inf rieures 2 mg l se montrent peu efficaces Des concentrations un peu plus fortes sont habituellement n cessaires pour les
112. cquiert et conserve un haut degr d immunit et on observe en m me temps la pr sence quasi permanente de tr s petits nombres de parasites chez de 28 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME nombreux sujets adultes pour la plupart Cet tat de r sistance chez un h te pr c demment infect associ une parasit mie asymptomatique est appel pr munition Un tel tat d immunit collective s acquiert lentement et il arrive que la maladie frappe gravement et souvent mortellement les nourrissons et les jeunes enfants Cependant chez ceux qui survivent et atteignent l ge adulte on n observe gu re de signes d effets nocifs de l infection att nu e qu ils ont subie L immunit contre le paludisme se d veloppe la suite de l invasion de l organisme par les formes rythrocytaires des parasites l il n existe pas de preuve convaincante que les stades exo rythrocytaires jouent un r le dans la r ponse immunitaire Il n y a pas de r ponse cellulaire ces stades du parasite dans le foie L assise physique de l immunit contre le den est fonction de l activit conjointe des facteurs humoraux et cellulaires bien que l tat physiologique de l h te joue cet gard un r le qui reste d ailleurs mal connu Les facteurs humoraux sont repr sent s par les anticorps pr sents dans le sang Ils comprennent des opsonines des pr cipitines et des agglutinines les anticorps protecteurs les plus importants so
113. ction gam tocytocide et sporontocide sur toutes les souches de P falcipa rum tudi es jusqu pr sent y compris les plus r sistantes aux amino 4 quinol ines et la quinine En revanche les r ponses des souches de P vivax l action schizontocide tissulaire de la primaquine sont variables Les adultes infect s par la souche La distribution actuelle des souches r sistant la chloroquine s tend de la fronti re de l Irian Jaya Indon sie vers l est dans les parties hd et m ridionale de la Papouasie Nouvelle Guin e LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 117 Chesson qui a t observ e pour la premi re fois en Nouvelle Guin e en 1944 et qui en 1978 se rencontrait aussi dans les Iles Salomon en Indon sie et en Tha lande doivent recevoir une dose totale de 6 0 mg de primaquine base par kg de poids corporel pour viter les rechutes soit le double de ia quantit n cessaire pour liminer d autres souches Proguanil pyrim thamine et compos s apparent s Les inhibiteurs de la dihydrofolate r ductase comme le proguanil et la pyrim thamine continuent de jouer un r le important dans la prophylaxie du paludisme en particulier l o pr dominent P vivax et P malariae mais des souches de P falciparum r sistant l un et ou l autre se rencontrent dans certaines localit s de toutes le r gions d end mie y compris l Afrique On a constat dans certains cas que dans les deux
114. de par exemple les enqu tes LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 111 Fig 27 Types de r ponse l preuve pratique de sensibilit de P falciparum la chloroquine Sensibilit S R sistance RI recrudescence tardive Seuil de patence bas _ X Q Y E R sistance RI recrudescence pr coce 3 ba se amp 2 ko T Seuil de patence Q R sistance RII Parasit mie Seuil de patence Seuil de patence i 0t 234 5 64 14 21 Jours apr s le d but du traitement au jour 0 28 WHO 80571 e EPREUVE TYPE Observation de 7 jours H 2 PREUVE PROLONGEE Observation de 28 jours 1 D apr s OMS S rie de Rapports techniques N 529 1973 112 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME qui ont t faites montrent que la majorit des infections sont chloroquino r sistantes La m me chose s est probablement produite dans les parties de l Am rique du Sud o les programmes d radication du paludisme ont chou Il est certes possible que ces souches r sistantes aient t ant rieure ment pr sentes dans certaines de ces r gions sans y avoir t d cel es mais les observations montrent qu il y a eu partir d un ou de plusieurs des foyers initialement identifi s une extension g ographique importante dans laquelle la migration de porteurs partiellement immuns vers les r gions r ceptives
115. de P falciparum la chloroquine en Am rique du Sud et en Am rique moyenne o MANGENT D RR ED 74 f 4 WHO 80517 LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 115 falciparum au Kenya et en R publique Unie de Tanzanie Center for Disease Control 1978 Les enqu tes faites au Kenva r v lent une baisse importante des niveaux de sensibilit la chloroquine entre 1972 et 1979 Quelques cas de r sistance de P falciparum la chloroquine ont d autre part t signal s Madagascar et en Zambie mais ils n ont pas encore t confirm s R cemment cependant une souche de P falciparum isol e chez un sujet ayant s journ en R publique Unie de Tanzanie a fait preuve d une forte r sistance la chloroquine Campbell et al 1979 Une vaste campagne mondiale de surveillance de la sensibilit de P falciparum aux antipaludiques a r cemment t lanc e sous les auspices du Programme sp cial PNUD Banque mondiale OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales Amino 4 quinol ines amodiaquine Les souches de P falciparum r sistantes la chloroquine le sont gale ment quoique un degr diff rent l amodiaquine qui lui est troitement apparent e On n a pas constat que P vivax et P malariae soient r sistants ces m dicaments Les essais in vivo et in vitro d un certain nombre de souches de P falciparum provenant de l Asie du Sud Est et de l Am rique
116. de l autre la fr quence d administration prophylactique de l association devra tre ajust e en fonction de celle de l l ment qui s limine le plus rapidement en effet lorsque la concentration de ce dernier sera tomb e au dessous du seuil d efficacit leffet prophylactique ne reposera plus que sur le second l ment Tol rance et toxicit Voir les sections concernant les diff rents compos s Aux doses recom _mand es pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme les assocta 96 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME TABLEAU 5 DEMI VIE ESTIMATIVE DES COMPOS S UTILIS S DANS DES ASSOCIATIONS M DICAMENTEUSES POTENTIALISANTES ET PROPORTIONS DE CES COMPOS S Compos Oo Demivie o O Oo Demivie o O Proportions Rai 96 192 heures Pyrim thamine 96 192 heures nanag 96 192 heures LR EORETS lt 16 5 heures ble 65 heures hs de cycloguanil 100 140 jours door 43 jours Proguanil 24 heures 8 de 17 33 heures 1 tions de la pyrim thamine avec la sulfadoxine le sulfal ne ou la dapsone sont remarquablement bien tol r es On a observ quelques effets secondai res du genre de ceux qu on peut attendre avec les diff rents l ments comme de l g res c phal es des naus es et parfois des vomissements et rarement des r actions cutan es allergiques L usage prolong de ces asso ciations titre prophylactique s est parfois accompagn d une l g re baisse de la num ration leucocyt
117. des personnes ayant pris des m dicaments prophylactiques pendant leur s jour dans une zone impalud e et pendant un certain temps apr s leur retour dans une r gion temp r e peuvent pr senter les sympt mes cliniques dans l ann e qui suit l infection en particulier par P vivax P ovale et P mala riae dans les m mes conditions il est rare en revanche de voir des infections P falciparum plus de 3 mois apr s le retour dans un pays non impalud D ordinaire l acc s d bute par une sensation de froid accompagn e de frissons de p leur et de cyanose chez les enfants on observe parfois des convulsions D autres sympt mes toux s che douleurs abdominales vomissements etc peuvent faire diagnostiquer tort une grippe ou une affection gastro intestinale Lorsque le paludisme est caus par une transfu sion de sang infect on risque d incriminer diverses complications chirurgi cales La fi vre peut durer plusieurs jours avant qu appara sse une p riodi cit L acc s typique comporte successivement une phase de sensation de froid avec frissons une phase de sensation de chaleur et une phase de sudation qui se produisent toutes les 48 heures pour le paludisme vivax et ovale et toutes les 72 heures pour la fi vre quarte Ces acc s typiques sont loin d tre courants D une part chez les individus qui ont d j t atteints du paludisme on observe parfois lors de la r infection des sympt me
118. dicament Une fois s lectionn s et s ils chappent l action destruc trice qu exerce l immunit de l h te les parasites r sistants peuvent soit tre transmis par des moustiques locaux d autres personnes se trouvant dans le voisinage imm diat soit tre transport s par un h te migrant vers d autres lieux o se trouveront ou non des moustiques pour tablir la transmission Il semble qu il n y ait pas de diff rence dans la sensibilit des anoph les aux souches pharmacor sistantes et pharmacosensibles de P fal ciparum Ainsi des exp riences ont montr qu Anopheles stephensi d Asie occidentale et arabiensis anciennement 4 gambiae B de Kano Nig ria collect s tr s loin des foyers connus de r sistance la chloroquine taient des vecteurs tr s efficaces de souches polyr sistantes d Asie du Sud Est De nombreuses variables li es l h te au vecteur et au traitement influent sur la s lection la survie et la propagation locale ou lointaine des parasites pharmacor sistants Le risque d apparition d une pharmacor sis tance est plus grand si un nombre important de personnes infect es sont trait es si le traitement se poursuit sur une longue p riode et si de nombreux parasites sont expos s au m dicament chez chaque patient La propagation d une souche r sistante d pend de la conjonction de circons tances pid miologiques favorables la large utilisation du m dicament auquel
119. dine CI N Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Phases du cycle volutif Voir sous chloroquine et autres amino 4 quinol ines 2 Paludisme en g n ral La m pacrine est un antipaludique tr s largement d pass Elle pr sente sans nul doute de nets avantages par rapport la quinine mais ils sont compens s par les inconv nients suivants i elle colore en jaune la peau et la conjonctive et d termine parfois des troubles mentaux alarmants bien que passagers 11 1l faut l administrer quotidiennement o au moins deux fois par semaine pour obtenir la gu rison compl te par prophylaxie clinique de tous les tvpes de paludisme iii chez les sujets non immuns le traitement des atteintes aigu s de paludisme peut exiger l administration du m dicament pendant 7 jours cons cutifs iv les souches de P falciparum qui sont r sistantes aux amino 4 quinol ines pr sentent une r sistance crois e la m pacrine Il existe encore des stocks de m pacrine dans certains pays o on l utilise pour des indications autres que le paludisme par exemple pour le traitement de la giardiase lambliase et de diverses helminthiases Si la m pacrine ne doit plus tre utilis e pour la pr vention ou le traitement du paludisme lorsqu on dispose de m dicaments plus s rs et plus efficaces 70 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME comme la chloroquine elle peut faute de mieux tre employ e en cas d urgence C est pour cette
120. dysporozo tes et que la dur e de la p riode d incubation d pend de la proportion num rique de ces deux types dans les sporozo tes transmis par le moustique La dur e du stade pr rythrocytaire qui influe sur celle de la p riode d incubation est g n ralement br ve dans le cas de P falciparum 5 5 7 jours et de P vivax 6 8 jours un peu plus longue dans celui de P ovale 9 jours et maximale 13 16 jours dans celui de P malariae Il faut tenir compte de ces diff rences dans le choix de l approche th rapeutique suivre Par ailleurs les quatre esp ces diff rent aussi quant au nombre des m rozo tes tissulaires lib r s par les schizontes h patiques apr s maturation chaque schizonte lib re quelque 40 000 m rozo tes environ par schizonte pour P falciparum 15 000 environ pour P ovale plus de 10 000 pour P vivax et peu pr s 2000 pour P malariae Le nombre consid rable ASPECTS FONDAMENTAUX 25 de m rozo tes lib r s par P falciparum et la bri vet de la p riode d incubation expliquent les fortes parasit mies et les sympt mes s v res qui s observent souvent dans le paludisme P falciparum L expression conventionnelle p riode d incubation d signe le laps de temps qui s coule entre le jour de l infection et l apparition des sympt mes cliniques signes pr monitoires ou atteinte f brile Il faut distinguer cette p riode de celle de la pr patence qui d signe le laps de tem
121. e Kharkov en Russie aient obtenu une substance cristalline partir d un extrait alcoolique de l corce Mais il fallut attendre 1820 pour qu un chimiste et un pharmacien fran ais Pierre Pelletier et Joseph Caventou isolent les deux alcalo des fondamentaux de l corce de quinquina la quinine et la cinchonine Apr s l isolement de deux autres alcalo des la quinidine et la cinchonidine des manufactures de divers sels de quinine virent le jour dans de nombreuses parties du monde La demande du nouveau m dicament tait si forte particuli rement pendant la Guerre de S cession aux Etat Unis que la production de quinine ne suffisait pas la satisfaire Les for ts naturelles de quinquina au P rou furent exploit es sans aucun souci de m nager lavenir Voulant cr er des plantations de quinquina dans d autres parties du monde les Fran ais envoy rent en 1743 La Condamine en Equateur et au P rou mais la tentative choua Les Hollandais r ussirent la premi re plantation Java en 1854 gr ce au botaniste Justus Hasskarl qui avait recueilli des semences en Bolivie et au P rou En 1872 le g ographe britannique Clements Markham r ussit cr er des plantations Ceylan et dans les collines de Nilgiri en Inde mais ses plants de m me que ceux de Hasskarl avaient une faible teneur en quinine Charles Ledger se procura aux prix de grandes difficult s des semences boliviennes de qualit sup rieure et les
122. e il a des propri t s th rapeutiques et des effets secondaires tr s similaires ceux de la primaquine bien que son indice chimioth rapeutique soit l g rement plus faible ASPECTS FONDAMENTAUX 41 Les formules d velopp es de la primaquine et du quinocide sont donn es ci apr s CH 0 Primaquine amino 4 m thyl 1 butylamino 8 m thoxy 6 quinol ine NEPCHCH PCR PENTR CH CH 0 DNS N7 Quinocide NH CH CH CH3 CHNH amino 4 m thyl 4 butylamino 8 m thoxy 6 quinol ine CH La primaquine et le quinocide peuvent provoquer des effets secondaires ind sirables tels que des douleurs pigastriques et une h moglobin mie ces effets ainsi que la n cessit d une administration fr quente limitent leur int r t comme agents prophylactiques c est dire comme sporontocides Les amino 8 quinol ines constituent cependant un terrain fertile pour la mise au point de nouveaux m dicaments Une association de deux amino 8 quinol ines la pamaquine Praequine et la Rhodoquine di thylamino 3 n propylamino 8 m thoxy 6 quinol ine connue sous l appellation de 710 F est assez largement utilis e en France sous le nom de Rhodopraequine Amino 9 acridines Lorsque l on s aper ut que la pamaquine ne pouvait pas remplacer la quinine de nouvelles recherches furent entreprises L introduction de la cha ne basique dialcoylaminoalcoyle dans le noyau acridine a conduit la d couverte de la m pacrine
123. e plus ou moins sensibles aux m dicaments sans qu il y ait proprement parler r sistance le sch ma th rapeutique ne doit pas tre trop rigide A part un ventuel ajustement de la posologie en fonction du poids corporel le m decin traitant se laissera guider cet gard par les sympt mes cliniques et par les r sultats des examens h matologiques En cas d aggrava tion des sympt mes il conviendra d instituer un traitement sp cifique et g n ral conform ment aux indications donn es dans la section suivante Il faut insister sur l activit s lective de certains antipaludiques employ s pour le traitement des infections aigu s dues une quelconque des quatre esp ces de plasmodiums humains car une certaine confusion semble r gner ce sujet Fig 32 Injections de chloroquine et de quinine CHLOROQUINE TRAITEMENT CLINOPROPHYLAXIE PALUDISME Chloroquine injections intramusculaires de pr f rence 60 mg bass Phosphate de chloroquine uns fais une fois par samsint uns 3 mois fr quence Traitement le plus court Traitement le plus long ge poids sdufts 6O a ann es kg b tas Ae a r 4 5 6 7 8 9 10 1 12 13 4 15 6 D 18 N 2 10 jaa 930 8127 7125 bja 520 al ar1s DEEE PT ES Son HE V RIFIER LA o N s 110 CONCENTRATION N MA oN MS ee 4 5 6 7 8 9 1 2 11 4 15 16 17 18 19 20 2 poids en kg WHO amp J1008 poids en kg
124. e 2 4 4 2 1 Diaminopyrimidines Au d but des ann es 40 au moment o commen aient les recherches chimioth rapeutiques intensives men es aux Etats Unis et au Royaume Uni les premiers principes directeurs concernant l laboration de d riv s synth tiques ont t formul s partir de la sulfam thazine d riv pyrimidinique ayant une certaine activit antipaludique Certains hybrides de cette struc ture et de structures similaires cha ne lat rale dialcovlaminoalcoylamin e ont fait preuve d une activit notable lors d essais sur des plasmodiums aviaires Aux Etats Unis Hitchings et ses collaborateurs 1952 ont d cou 46 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME vert un autre groupe actif de pyrimidines qui se r v l rent poss der un effet antagoniste prononc l gard de l acide folique acide pt roylglutamique dans des cultures de Lactobacillus casei L troite analogie structurale existant entre la diamino 2 4 p chloroph noxy 5 pyrimidine et les biguani des sous leur forme cyclique biologiquement active a entra n la prolif ra tion de compos s apparent s dont les plus actifs taient ceux qui avaient un substituant ph nyl 5 La substitution d un groupe alcoyle en position 6 de la pyrimidine a galement eu pour r sultat une augmentation de l activit et dans le cas des d riv s p chloroph nyi 5 on a obtenu un maximum d efficacit antiplasmodique dans les essais sur l animal avec le com
125. e base 14 000 mg plus si n cessaire plus si n cessaire sur 7 10 jours 1 Les doses d amodiaquine indiqu es ici ont t tablies en fonction de la teneur originale 200 mg en amodiaquine base des premi res formulations commerciales de ce m dicament semble qu un nouveau type de comprim contenant 150 mg d amodiaquine base soit maintenant disponible En cas d utilisation de ce type de comprim la posologie pourra tre la m me pour l amodiaquine et la chloroquine 2 La plupart des formulations r centes de sels de quinine contiennent 300 mg par comprim La dose totale de quinine pour le traitement est adminis r e raison de 6 comprim s par jour les deux premiers jours et de 4 comprim s par jour ies cinq dix jours suivants Certains auteurs pr f rent toutefois maintenir la dose quotidienne 1800 mg pendant 7 jours Les doses indiqu es entre parenth ses correspondent la teneur en quinine de comprim s dont la formulation est encore de 10 grains ou de 650 mg par comprim 130 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Le tableau 7 indique le traitement par voie buccale g n ralement conseill pour les cas de paludisme de gravit moyenne chez des adultes de poids moyen Dans les r gions exemptes de paludisme on peut pr venir la recrudes cence de l infection falciparum par un traitement d entretien raison de 300 mg de chloroquine ou d amodiaquine une fois par semaine pendant mois La m pacrin
126. e de quinine qu on obtient les meilleurs r sultats 600 mg 3 fois par jour pendant 2 ou 3 jours suivie le troisi me jour de 3 comprim s d une association de sulfamides retard et de pyrim thamine dans un rapport de 20 1 L association sulfamide pyrim thamine peut galement tre adminis tr e au jour 1 de la cure de quinine Dans le paludisme grave la quinine administr e le premier jour par voie intraveineuse agit plus rapidement Page 138 paragraphe Traitement des infections r sistantes aux amino 4 quino l ines paragraphe 1 au lieu de 1000 mg lire 1500 mg au lieu de 50 mg lire 75 mg supprimer ou le m me traitement suivi 6 heures plus tard de SUIPAGONE r ss au ra 500 mg pyrim thamine 25 mg dose unique Page 139 paragraphe 2 au lieu de 1000 mg lire 1500 mg au lieu de 50 mg lire 75 mg Page 139 paragraphe 3 supprimer tout le paragraphe 10 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Page 139 avant dernier paragraphe au lieu de Les infections P falciparum r sistantes la chloroquine et aux associations sulfamide pyrim thamine peuvent tre trait es la quinine posologie pour adultes 3x600 mg par jour pendant 5 7 jours ce traite ment tant suivi par l administration de t tracycline posologie pour adultes 4x250 mg par jour pendant 7 jours lire Les infections P falciparum r sistantes la chloroquine et aux associa tions sulfamide pyrim thamine peuvent tre
127. e et en mesurer la densit les prot ines les d p ts cellulaires et les produits de d composition de l h moglobine On mesurera la prise de liquide et le volume d urine et de vomissements et on p sera le patient une fois par jour En cas d insuffisance r nale il faudra pratiquer sans tarder une h modialyse ou une dialyse p riton ale si on constate une oligurie ou une anurie et si le taux d ur e sanguine augmente rapidement plus de 16 mmol l Il n est pas rare que les vomissements et la diarrh e provoquent une perte de sodium Il faut corriger l acidose par des injections intraveineuses de solution de bicarbonate de sodium Chez les patients oliguriques ou surhydrat s on peut essayer l administration d un diur tique comme le frus mide une dose pouvant atteindre 500 mg par jour mais il y a certains risques d effets toxiques Le mannitol a t employ dans certains cas En cas d insuffisance h patique on peut injecter de la phytom nadione vitamine K 1 I n est peut tre pas superflu de donner ici une description succincte de la technique de la dialyse p riton ale On injecte un anesth sique local dans la partie centrale inf rieure de la paroi abdominale et on introduit une aiguille canal de grand diam tre dans la cavit p riton ale On injecte ensuite lentement un des deux solut s st riles suivants lactate de sodium 5 0 g chlorure de sodium 5 6 g chlorure de magn sium 0 15 g chl
128. e ne figure pas dans le tableau ci dessus car ce m dicament p rim peut provoquer divers effets ind sirables Toutefois si l on ne dispose d aucun autre compos et si l on peut se procurer des stocks de m pacrine on l administrera raison de 200 mg toutes les 6 heures le premier jour puis de 300 mg par jour pendant les 6 jours suivants pour atteindre une dose totale de 2 600 mg Le tableau 7 montre aussi qu il est tr s important d administrer une dose de charge d s le premier jour pour obtenir le plus rapidement possible une forte concentration dans le plasma Cela est moins important avec la quinine dont la biodisponibilit est plus rapide mais qui est aussi rapide ment excr t e La plupart de ces m dicaments qui sont g n ralement pr sent s sous forme de comprim s sont extr mement amers et certains patients en particulier les enfants peuvent avoir du mal les avaler On peut les y aider en leur faisant boire abondamment du lait ou du jus de fruits on peut aussi m langer le comprim r duit en poudre avec du miel ou de la confiture Il faut s assurer que le patient avale bien les CRBQNES et ne les vomit pas par la suite Les antipaludiques peuvent tre administr s sous forme de suppositoires avec un effet satisfaisant Cette m thode est assez courante dans plusieurs pays mais elle est en g n ral r serv e la pratique p diatrique Pour ce type de traitement la dose d amino 4 quinol ine
129. e optimal de 12 heures entre les prises Apr s la r ponse initiale au m dicament la dose peut tre port e 20 mg kg voire 30 mg kg au besoin Pour l administration intraveineuse de quinine et la perfusion de liquide il a t recommand d adopter les doses suivantes Hall 1976 Dose Volume Nombre Poids du quotidienne quotidien de perfusions patient de quinine de liquide intraveineuses D bit kg mg ml ml h 5 100 200 1 25 10 200 200 1 50 25 500 500 2 63 50 1 000 1 000 2 125 Note La prise quotidienne de liquide par voie intraveineuse recommand e est de 20 ml kg et de 40 ml kg chez les jeunes enfants La dur e normale de perfusion doit tre de 4 heures pour r duire au minimum les effets toxiques ventuels du m dica ment Il faut d s que possible substituer le traitement buccal administration parent rale La chloroquine donne d aussi bons r sultats que la quinine pour les souches de P falciparum sensibles aux amino 4 quinol ines En cas d at teinte grave on peut administrer la chloroquine soit par voie intraveineuse soit par voie intramusculaire Pour l injection intraveineuse les principes d crits pour la quinine restent valables La dose unique pour adultes est en moyenne de 200 300 mg de base en solution 4 5 S il est indiqu d administrer du solut salin glucos ou du dextran par perfusion intravel neuse on peut en profiter pour ajouter de la chloroquine au goutte g
130. e souche hautement r sistante de P falciparum Les t tracyclines ont un large spectre d activit contre de nombreuses esp ces bact riennes les mycoplasmes les rickettsies et les chlamydiae mais un nombre croissant de micro organismes presenigni une r sistance acquise ces antibiotiques On a signal que les t tracyclines g n ralement utilis es en association avec la quinine assuraient la gu rison clinique du paludisme humain et il a t prouv qu elles pr sentaient de l int r t comme m dicaments de compl ment pour le traitement radical des infections P falciparum r sistant la chloroquine Un autre antibiotique la clindamycine seule ou associ e la quinine a t utilis en Tha lande avec d assez bons r sultats pour le traitement du paludisme falciparum chloroquinor sistant mais non sans effets ind sirables sur l appareil digestif C est sans doute l un des antibioti ques ayant la plus forte action antiplasmodique mais sa toxicit limite son utilit comme antipaludique Consid rations pharmacologiques g n rales En r gle g n rale l action chimioth rapique d un m dicament d pend de la pr sence d une concentration ad quate de celui ci dans les liquides circulant travers les tissus et de la sensibilit des micro organismes cibles son gard La concentration atteinte par le m dicament au point de ASPECTS FONDAMENTAUX 53 contact avec les micro organism
131. ensibilit la quinine comme l Afrique au sud du Sahara la r sistance la chloroquine observ e dans des cas isol s ne s est pas install e bien que des quantit s importantes du m dicament soient souvent distribu es irr gu li rement et un peu au hasard La r sistance la quinine est associ e la r sistance la chloroquine plusieurs souches de P falciparum fortement r sistantes la chloroquine pr sentant une r sistance crois e la quinine Des r ponses class es dans la cat gorie R I 14 jours d administration de quinine 2 g par jour ont t observ es avec plusieurs souches les tr s rares cas de r sistance R III cette posologie lev e tant surtout le fait d une souche du Viet Nam Au cours d tudes portant sur une souche provenant de Malaisie p ninsulaire on a signal une augmentation du degr de r sistance la quinine Il est int ressant de noter que les traitements au long cours par perfusions intraveineuses de quinine ont donn un taux de gu rison beaucoup plus lev que les m mes traitements administr s par voie buccale dans le cas de malades infect s par P falciparum r sistant la quinine Le paludisme falciparum r sistant la quinine se rencontre probable ment l int rieur ou proximit des r gions o P falciparum est fortement r sistant la chloroquine Primaquine Il est important d observer que la primaquine continue d exercer son a
132. ent de plus en plus souvent des cas de paludisme import s Elle devrait aussi tre utile aux tudiants en m decine et fournir des directives aux auxiliaires qui pr sentent les conditions requises pour recevoir une formation plus pouss e dans le cadre de programmes de soins de sant En fournissant sous une forme facilement accessible des renseignements jour sur la pr vention et le traitement du paludisme elle devrait enfin permettre de donner des conseils plus judi cieux aux voyageurs en partance pour des pays tropicaux Rappel historique De temps imm morial le paludisme est l une des maladies humaines les plus r pandues touchant particuli rement les populations des r gions tropicales mais ayant aussi autrefois s vi dans les zones climat temp r C est galement l une des maladies les plus anciennes elle est mentionn e dans les premiers crits de l Egypte de l Inde et de la Chine et Hippocrate en a d crit tous les sympt mes cliniques 400 ans avant l re chr tienne Les tentatives de traitement par les racines les feuilles et les fleurs de nombreuses plantes n ont gu re t couronn es de succ s pourtant les racines r duites en poudre du Ch ang shan Dichroa febrifuga dont on se sert en Chine depuis au moins 2000 ans ont d indubitables effets m dici naux gr ce la pr sence d un alcalo de la f brifugine qui n a t isol et 10 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME analys que r
133. ent un nombre pr c dant le nom du substituant et indiquant l atome de carbone auquel il est fix S il y a 2 substituants identiques ou davantage on ajoute un pr fixe multiplicatif di tri t tra etc selon le nombre de substituants au nom du substituant L ensemble de l expression ainsi obtenue est ajout e au nom du cycle Par exemple les noms des structures XIV XV et XVI sont respectivement le dichloro 1 2 benz ne le dichloro 1 3 benz ne et le dichloro 1 4 benz ne La substitution dans ces 3 positions sur le noyau benz nique est parfois appel e substitution ortho sur les atomes de carbone adjacents m ta sur les atomes de carbone en position 1 3 et para sur les atomes de carbone oppos s L affectation des indices de position a son importance Puisque tous les atomes de carbone dans le noyau benz nique sont quivalents on ne peut leur affecter arbitrairement des num ros comme dans la structure XVII Il faut alors affecter les indices de position dans chaque cas individuel de mani re obtenir l ensemble d indices le plus petit possible Par exemple les structures XVIII XIX et XX montrent 3 des fa ons possibles de num roter les atomes de carbone dans le noyau benz nique du compos repr sent ce qui donne pour les positions des substituants les num ros 1 3 6 1 4 5 et 1 2 4 respectivement L ensemble le plus petit tant 1 2 4 le compos est appel trichloro 1 2 4 benz ne CI
134. ents des r gions d end mie Page 61 paragraphe 6 ligne 9 au lieu de les formes exo rythrocytaires secondaires lire les stades tissulaires de latence hypnozo tes Page 85 paragraphe 6 lignes 8 10 supprimer Comme 1l a t d montr que le trim thoprime est dou d activit clinique contre P falciparum il est utilis comme antipaludique en associa tion avec un sulfamide sulfal ne voir page 139 Page 111 Fig 27 deuxi me graphique remplacer R sistance R recrudescence tardive Seuil de patence par R sistance RI recrudescence tardive Seuil de patence WHO 87724 Page 115 paragraphe Amino 4 quinol ines amodiaquine premi re ligne au lieu de Les souches de P falciparum r sistantes la chloroquine le sont galement quoique un degr diff rent l amodiaquine qui lui est troite ment apparent e lire Les souches de P falciparum r sistantes la chloroquine ne le sont pas forc ment aussi amodiaquine qui lui est troitement apparent e 8 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Page 115 paragraphe Amino 4 quinol ines amodiaquine deuxi me alin a deuxi me ligne au lieu de est la m me que lire ressemble Page 117 premier alin a au lieu de Les inhibiteurs de la dihydrofolate r ductase comme le proguanil et la pyrim thamine continuent de jouer un r le important dans la prophy laxie du paludisme en pa
135. ents hospitaliers Toutefois on surveillera attentivement la survenue ventueile d effets cardiotoxiques dus la quinidine M floquine A la suite d tudes pr cliniques d taill es et d essais cliniques et de terrain tr s pouss s 8 tant la m floquine seule que son association avec la sulfadoxine et la pyrim thamine ont t homologu es en Suisse L homologation de l asso ciation est en cours dans plusieurs pays o P falciparum polypharmacor sistant constitue un probl me Chez les mod les exp rimentaux l association de sulfadoxine et de pyri m thamine la m floquine s est r v l retarder la survenue d une r sistance cette derni re substance Par suite on n envisage nullement de l employer ou m me de la commercialiser seule elle est d pos e sous le nom de marque de Lariam dans les pays de transmission de P falciparum De m me on a l intention de limiter l emploi de l association m floquine sulfadoxine pyri m thamine qu on trouvera dans le commerce sous l appellation commerciale de Fansimef essentiellement au traitement curatif du paludisme falciparum Les comprim s de Fansimef contiennent 250 mg de m floquine base 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyrim thamine La posologie th rapeutique chez l adulte normal 50 70 kg est de 3 comprim s de Fansimef administr s en une seule prise Chez l adulte et Penfant de plus de 5 ans on adaptera la posologie raison de 12
136. es sur lesquels il agit d pend son tour de son absorption de sa distribution et de son limination dans organisme Un m dicament peut devoir traverser de nombreuses membranes cellulai res avant d atteindre son point d action dans l organisme Le tube digestif Jles tubules r naux les sinuso des du foie et le cerveau sont entour s de membranes contr lant l absorption des substances par ces organes les membranes cellulaires sont essentiellement compos es d une double couche de mol cules lipidiques orient es reposant entre deux couches polypeptidi ques Les m dicaments et les nutriments les traversent gr ce divers m canismes de transport tels que la diffusion travers la phase lipidique la filtration par les pores et le transport actif par des porteurs ionis s L absorption gastro intestinale d pend du fonctionnement de l appareil digestif qui peut lui m me tre influenc par des facteurs tels que la fi vre Le taux d absorption d une substance inject e varie selon la nature du m dicament sa solubilit et les caract ristiques physiques de la pr paration La distribution du m dicament dans l organisme est fonction non seulement du type de compos mais aussi des fonctions sp cifiques des organes intern s De nombreux m dicaments sont li s aux prot ines plasmatiques en particulier la fraction albumine cette liaison est r versible et il y a un quilibre dynamique entre la forme li e et la for
137. et les sulfones pr sentent les inconv nients d ordre g n ral de ce groupe de compos s voir ci apr s PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 89 Pharmacocin tique Le taux d absorption et d excr tion des diff rents sulfamides apr s administration par voie orale varie consid rablement en fonction de plusieurs facteurs notamment la mesure dans laquelle ils sont li s aux prot ines et m tabolis s Ils sont surtout excr t s dans les urines sous forme de m tabolites Les deux compos s actuellement utilis s comme antipaludi ques sont la sulfadoxine Fig 23 et le sulfal ne qui ont tous deux une demi vie prolong e chez l homme Fig 23 Teneur du plasma en sulfadoxine chez des malades atteints de paludisme falciparum g l DANS LE PLASMA EC si 1 Concentration de sulfamides libres concentration moyenne E T apr s l administra tion per os d une dose unique de 1 g de sulfadoxine ainsi que de pyrim thamine et de quinine 15 malades La demi vie plasmatique 200 heures environ refl te la lenteur de l limination du m dicament dans l urine D apr s Brooks M H et al 1969 Clinical pharmacology and therapeutics 10 85 On estime que la demi vie de la sulfadoxine peut aller de 100 200 heures Seule une faible proportion est m tabolis e 5 environ en d riv ac tyl 4 et 2 3 en glucuronide Le sulfal ne est un autre sulfamide demi vie prolong e 65 heures
138. et mise jour 3 gradation 110 d finition 108 109 191 d tection 121 124 distribution g ographique 110 et mise jour 3 Afrique 112 115 et mise jour 3 Am rique 112 114 et mise jour 3 Asie 112 113 et mise jour 3 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME gradation 109 110 m canisme 118 121 m pacrine 116 proguanil 15 17 117 pyrim thamine 16 17 117 quinine 115 sulfamides et sulfones 118 Pharmacovigilance 58 d finition 190 internationale 58 Ph nanthr ne 358 Ph nanthryl carbinols 39 et mise jour 2 Ph nanthryl 9 carbinols 19 99 Ph nylph nols 105 Phosphore utilisation du 30 Phototoxicit ph nanthryl 9 carbinols 100 quinolyl 4 carbinols 102 Phytom nadione 135 Pinotti m thode de 16 172 voir aussi Sel m dicament Placenta infection du 29 Plasmochin voir Pamaquine Plasmodiidae 23 Plasmodium 23 Plasmodium berghei 19 31 99 r sistance la chloroquine 52 la dapsone 52 Plasmodium cathemerium 31 Plasmodium cynomolgi 16 31 52 Plasmodium falciparum 23 99 adaptation des singes 32 formes asexu es 13 syst me de la cytochrome oxydase 30 r sistance la chloroquine 17 20 et mise jour 3 Plasmodium gallinaceum 15 31 Plasmodium knowlesi 16 31 Plasmodium lophurae 31 Plasmodium malariae 23 Plasmodium ovale 23 action des schizontocides tissulaires sur les formes exo rythrocytaires 32 34 Plasmodium relictum 12 31 Plasmodium viva
139. ets ind sirables des antipaludiques 148 Chapitre 7 Emploi pr ventif des antipaludiques 160 Chimioprophylaxie et suppression 160 La chimioth rapie dans les programmes de lutte anupaludidoe sea 107 Pr vention du paludisme provoqu accidentellement par transfu SION SANGUINE eige dun dun di a une des Adi a 175 Co t du traitement m dicamenteux de masse 175 ANNEES Eee a a aa A WEIR PEE ES 179 Annexe 1 Glossaire AEE E EITE E I E EE E 181 Annexe 2 D nominations commun s internationales autres deno minations communes noms de mar ue et num ros de code des ADUDAILUIQUES S 2 re Aa a a a a A 194 Annexe 3 Formulations usuelles des antipaludiques ee OEN 205 Annexe 4 Epreuves de recherche des antipaludiques dans les gt hquides biol giques 5 44 00 re e erae aaa 207 Annexe 5 Techniques d valuation in vivo de la r ponse des parasites du paludisme aux m dicaments 220 Annexe 6 Epreuves in vitro pour l valuation de la sensibilit de P falciparum la chloroquine l amodiaquine et la m floquine 226 Remerciements Re a Getih een 240 Choix de r f rences bibliographiques ste 242 Index des noms nn diodes se 26l Index par Sujets Sue MOINE nr oe e ANNE 262 ORGANISATION MONDIALE DE LA SAN T SERIE DE MONOGRAPHIES N 27 CHIMIOTH RAPIE DU PAL
140. eut donc tre recom mand e pour traiter les atteintes aigu s A doses gales ce m dicament est l un des plus puissants agents clinoprophylactiques connus dans les infec tions falciparum et parfois aussi dans celles vivax il permet d obtenir la gu rison par prophylaxie clinique Comme le proguanil la pyrim thamine semble agir en inhibant la division du noyau cellulaire en plus du fait qu il se lie la dihydrofolate r ductase du parasite 4 Gam tocytes Le m dicament n exerce pas d effet apparent sur la production le nombre et la morphologie des gam tocytes mais il semble inhiber la sporogonie ult rieure dans le moustique ce qui freine la transmission de l infection dans la communaut 5 Formes exo rythrocytaires latentes Probablement inactive Ce m di cament ne permet pas d assurer le traitement radical des infections vivax 6 Paludisme en g n ral La pyrim thamine est un m dicament puissant pr sentant une efficacit extraordinaire contre les parasites rythrocytaires Ses caract ristiques essentielles sont les suivantes 1 administr e petites doses hebdomadaires elle peut aboutir la pr vention clinique de la fi vre quarte et la gu rison par prophylaxie clinique du paludisme vivax et falciparum 2 en inhibant la sporogonie elle pr vient la transmission du paludisme par les moustiques 3 elle est insipide et par cons quent facile administrer aux enfants 4 elle
141. f Experimental Therapeutics 98 WR 180 409 voir Pyridine 4 carbinols Wilson amp Edeson preuve de 209 WR 184 806 voir Quinolyl 4 carbinols WR 30090 voir Quinolyl 4 carbinols WR 194 965 voir Ph nyiph nols WR 33063 voir Ph nanthryl 9 carbinols WR 226 253 voir Quinolyl 4 carbinols WR 35839 voir Dihydrotriazines WR 99210 voir Dihydrotriazines Young formule de 55 PR FACE sa quatri me session qui s est tenue Kampala Ouganda en d cem bre 1950 le Comit OMS d experts du Paludisme a recommand que les renseignements concernant les propri t s des antipaludiques fassent l objet d une r capitulation l intention du corps m dical Sur ses instructions a t constitu pour entreprendre cette t che un comit de r daction compos de Sir Gordon Covell Pr sident du D G Robert Coatney du D John W Field et du Lieutenant Colonel Jaswant Singh Les membres du comit de r daction ont pr par un texte qui a t revu conjointement par plusieurs sp cialistes et publi dans une monographie de POMS intitul e La chimioth rapie du paludisme 1956 Depuis la publication de cette monographie la litt rature scientifique sur la question a augment tant en qualit qu en quantit COMS a elle m me publi les rapports de groupes scientifiques sur la chimioth rapie du paludisme et sur la r sistance des plasmodiums aux antipaludiques dans sa S rie de Rapports techniques Cependant les donn es n
142. famide elles exercent une action tioprophylactique contre P falciparum Contrairement au WR 99210 le WR 38839 donne lieu une r sistance crois e avec la pyrim thamine 3 Toxicit Les dihydrotriazines ne sont que moyennement tol r es Tant pour le WR 38839 que pour le WR 99210 les facteurs limitant la dose sont des troubles gastro intestinaux Aux doses essay es aucun signe de toxicit par action antifolique n a t observ 4 Pharmacologie In vitro la souche Ouganda s est r v l e beaucoup plus sensible au WR 38839 que les souches Camp et Marks bien que les parasites des deux souches pharmacor sistantes aient t notablement affec t s une concentration de 50 ug l de sang seulement Des concentrations de cet ordre ne se maintenaient que 4 heures pendant les p riodes d administration quotidienne 5 R sultats cliniques Le WR 38839 a fait preuve d une activit schizon tocide sanguine notable contre une souche pyrim thamino sensible de P falciparum chez des enfants africains partiellement immuns Il s est d autre part r v l actif contre la souche Ouganda 1 de P falciparum Des volontaires non immuns infect s par cette souche ont t gu ris en prenant par voie buccale 0 6 g du m dicament par jour pendant 3 jours mais une dose deux fois plus forte environ n a pas permis de gu rir des infections par la souche Malaisie Camp ni par la souche Viet Nam Marks L administration du m dica
143. fection palustre naturelle long vit 25 Insuffisance h patique 135 Interaction m dicamenteuse d finition 187 In vitro preuves r sistance la chloro quine 20 124 237 239 macrotechnique 226 microtechnique 230 sensibilit de P falciparum l amodia quine mise Jour 11 la chloroquine 226 229 la m floquine 226 229 Isolat d finition 187 L Isoleucine 31 Isom res 36 Isom rie d finition 187 Isopentaquine 15 Isopr naline sulfate d 134 Italie centres de paludoth rapie 12 essais de m pacrine 13 utilisation de l corce de arbre de la fi vre 10 Java plantations de quinquina 11 K ratite ponctu e due un traitement la chloroquine 154 Krebs cycle de voir Acide tricarboxylique Latence 25 p riode de d finition 189 Lavage gastrique 149 Laverania voir Plasmodium falciparum Lelijveld amp Kortmann preuve de 209 210 Leucop nie traitement la primaquine 67 au trim thoprime 86 Lign e d finition 187 Lignine preuve la 217 Lincomycine 51 52 formulation 206 structure chimique 52 Lipides m tabolisme des 31 synth se des 30 Lyell syndrome de voir pidermolyse Lymphoblastes 28 Lymphocytes B 28 T 28 Macaca mulatta voir Singes Rh sus Macrophages 27 28 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 19 Macrotechnique preuves de sensibilit de P falciparum aux m dicaments 226 229 Malaisie essais de m pacrine 13 Malop
144. folate r ductase L administration de doses lev es aux animaux d exp rience a des effets t ratog nes qui peuvent tre limit s par l administration d acide folinique au cours de la gestation Contre indications Voir les remarques sur la pyrim thamine Puisque l exp rience montre que la pyrim thamine peut tre administr e sans danger pendant la gros sesse il est pr f rable de la prescrire plut t que le trim thoprime aux femmes en ge de procr er ou aux femmes enceintes Sels d usage courant Le trim thoprime est employ sous forme de base Il est conseill de ne pas l utiliser seul mais en association avec le sulfal ne page 139 Sulfamides et sulfones Structure N Sulfadiazine u Y soni sulfanilamido 2 pyrimidine N PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 87 N SO NH NN Sulfadoxine Nna 1 CH 0 amino 4 benz ne suifonyl 6 dim thoxy 4 5 pyrimidine OCH f N Sulfal ne NH N son X amino 4 benz ne sulfonyl 2 EN m thoxy 3 pyrazine CH 0 Dapsone me o NH diamino 4 4 diph nylsulfone Ac dapsone CH co se a sulfonyl 4 4 bis ac tanilide Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Sporozo tes Inactifs 2 Formes exo rythrocytaires primaires Probablement inactifs contre tous les types de paludisme 3 Formes sanguines asexu es Les sulfamides et les sulfones sont tr s efficaces contre les formes sanguines asex
145. herche dans les liquides biologiques 215 excr tion urinaire 83 formulation 191 m floquine sulfadoxine anne mise jour 6 sulfadoxine pyrim thamine 206 sulfal ne pyrim thamine 206 m tabolite actif du proguanil 46 pharmacocin tique 83 r sistance la 16 18 117 r sistance crois e entre le proguanil et la 102 103 et mise structure chimique 46 82 teneur plasmatique 84 tol rance 84 toxicit 84 155 Pyrimidine 15 37 44 Pyrocat chol 19 51 Qing hao su 10 107 et mise jour 2 Quinacrine voir M pacrine Quinazoline 19 51 Quinidine 11 et mise jour 6 Quinimax formulation 206 Quinine 11 39 60 65 100 et mise jour 5 8 9 activit 33 60 62 associ e la t tracycline 139 comprim s drag ifi s 54 129 contre indications 64 65 et mise jour 6 dose en p diatrie 143 effet sur Plasmodium falciparum 62 preuves de recherche dans les urines 212 formulation 206 injection intramusculaire 136 injection intraveineuse 136 137 pharmacocin tique 62 et mise jour 5 r sistance de P falciparum 116 sels 65 sels organiques 40 structure chimique 39 60 teneur plasmatique 63 tol rance 63 toxicit 63 148 150 Quinocide 15 39 40 41 68 69 sels bichlorhydrate de 69 structure chimique 41 68 Quino dine 39 Quinol ines 19 37 Quinolyl 4 carbinol 19 33 39 100 102 demi vie 102 phototoxicit 102 structure chimique 101 tox
146. hez l adulte repose en g n ral sur l administration pendant 15 jours de doses journali res de 15 mg de primaquine base apr s un traitement schizontocide par une amino 4 quinol ine Ce traitement peut provoquer une m th mogio bin mie et une h molyse importantes chez les sujets porteurs d un d ficit en glucose 6 phosphate d shydrog nase G6PD trait s plus efficacement par des doses hebdomadaires de 45 mg de primaquine pendant 8 semaines Ce sch ma th rapeutique est mieux tol r que l administration journali re d une dose plus faible il peut tre administr sans dosage pr alable de la G6PD et est int ressant l o le d ficit en G6PD est fr quent Traitement du paludisme grave et compliqu Des tudes r centes sur la prise en charge du neuropaludisme indiquent que les corticost ro des sont contre indiqu s dans le traitement de cette affection 4 De m me l h parine n apporte rien et peut tre particuli rement dangereuse 5 Avec une dose de charge initiale de 20 mg de quinine par kg de poids corporel en cas d acc s pernicieux et en l absence reconnue de traitement ant rieur on peut instaurer des taux plasmatiques de quinine lev s 15 20 mg l au cours de la phase aigu L efficacit d un tel traitement l emporte sur les risques de toxicit et le patient auquel on administre une telle dose de charge a une probabilit de survie sup rieure celle du patient trait selon la m thode conventio
147. hrocytaires Les tudes in vitro sur les formes intra rythrocytaires de P falciparum ne r v lent pas de r sistance crois e lorsque ces compos s sont essay s contre des souches r sistantes aux antipaludiques d usage courant 3 Toxicit En r gle g n rale les ph nanthryl 9 carbinols sont bien tol r s par l homme Ce sont ordinairement des sympt mes gastro intestinaux crampes abdominales naus es ou diarrh e qui obligent limiter la dose Certains ph nanthryl 9 carbinols se sont r v l s phototoxiques chez des animaux mais aucun effet de ce genre n a t observ avec ceux qui ont t essay s sur l homme Il est cependant noter que le premier produit tudi SN 8867 a provoqu une ruption cutan e chez trois sujets 4 Pharmacologie Il ressort des tudes faites sur l animal que les ph nan thryl 9 carbinols sont peu absorb s et sont excr t s en grande partie dans la bile la majeure partie du m dicament administr par voie orale tant vacu e dans les mati res f cales Il semble que le WR 122 455 ait une demi vie un peu plus longue puisque des concentrations plasmatiques mesurables persistent chez l animal pendant plusieurs jours Ces produits n ont pas fait l objet d tudes pharmacocin tiques chez l homme 5 R sultats cliniques Le WR 33063 administr raison de 1 6 g par jour pendant 6 jours a t uniform ment efficace chez des volontaires infect s par des souches
148. hrocytaires secondaires R guli re dans son action contre les schizontes sanguins la quinine peut tre utilis e en confiance pour att nuer les sympt mes en cas de paludisme aigu Fig 6 et 7 Fig 6 Dans les cas d infection aigu effet sur les formes asexu es des parasites du bichlorhydrate de quinine administr raison de 1 0 2 0 g par 45 kg de poids corporel 30000 NOMBRE MOYEN DE PARASITES ASEXU S PAR mm DE SANG P RIPH RIQUE WHO 81983 1 2 3 4 NOMBRE DE JOURS DEPUIS LE D BUT DU TRAITEMENT A P malariae 32 B P vivax 293 C P falciparum 645 cas Renseignements provenant de la Malaria Research Division institute for Medical Research Malaisie 1946 1947 A ei 0 _ 62 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 7 Effets de la quinine de la chioroquine et de l amodiaquine sur la fi vre et la parasit mie dans des cas de paludisme aigu falciparum pour lesquels la num ration parasitaire avait donn un chiffre inf rieur 100 000 par mm avant le traitement QUININE 1 0g 45 4kg x 7 JOURS BH QUININE 2 09 45 4kg x 7 JOURS CHLOROQUINE 0 5g base a 1 JOUA AMODIAQUINE 0 4 0 8p base 1 JOUR 40 0 Fi vre Parasit mie 39 5 10 10 10 MOYENNE DE LA TEMP RATURE QUOTIDIENNE MAXIMALE SANG P RIPH RIQUE ECHELLE LOG NOMBRE MOYEN DE PARASITES ASEXU S PAR mm DE JOURS DE TRAITEMENT JOURS DE TRAITEMENT WHO 41986
149. ibutions massives de ces compos s la diff rence de la r sistance la chloroquine qui para t avoir son origine dans un nombre limit de localit s de l Asie du Sud Est et de l Am rique du Sud et qui commence seulement appara tre en Afrique malgr l utilisation massive de chloroquine dans plusieurs r gions la r sistance de P falciparum au proguanil et la pyrim thamine s est manifest e peu apr s le d but de programmes de distribution de grande ou de petite envergure en Afrique et ailleurs Les souches r sistantes paraissent l emporter sur les souches sensibles et apr s suppression des m dicaments elles semblent dispara tre peu peu dans la masse r surgente des souches sensibles Sulfamides et sulfones La r sistance de P gallinaceum des oiseaux et de P berghei des rongeurs aux sulfamides et aux sulfones est bien tablie exp rimentalement La r sistance de P falciparum ces compos s a fait l objet de plusieurs rapports mais on consid re qu on ne pourra trancher la question tant qu on n aura pas obtenu confirmation dans des souches isol es et subinocul es En fait dans certains cas il semble que l chec th rapeutique m me dans le cas de souches tr s r sistantes aux amino 4 quinol ines la quinine au proguanil et la pyrim thamine peut tre imput aux facteurs m taboli ques qui influent sur le m dicament chez certaines personnes et non pas la pr sence d une r sistan
150. icit 102 Quinquina 10 11 125 alcalo des 11 13 39 Cortex peruanus 10 plantations Ceylan Inde Java 11 R cepteurs des m dicaments d finition 190 Rechute de paludisme 23 br ve ch ance 25 longue ch ance 29 d finition 190 parasitaire 25 traitement 130 133 Rechutes r duction du taux des par les amino 8 quo 13 15 Recrudescence 25 d finition 191 paludisme falciparum 130 traitement 130 133 R currence 25 d finition 191 Relev pid miologique hebdomadaire 164 R ponse immunitaire 25 R sistance l infection aspects g n tiques 26 d finition 191 passag re 29 Resochin voir Chloroquine R sonance 35 44 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 23 R tinopathie due la chloroquine 54 163 due la m fioquine 102 154 Rhodopraequine 41 132 Rhodoquine 13 associ e a primaquine 41 Riboflavine 44 Ribonuci ique acide ARN 30 31 Rifampicine 51 Roumanie centres de paludoth rapie 12 essais de m pacrine 13 Royaume Uni de Grande Bretagne et d Irlande du Nord centres de palu doth rapie 12 Sch ma th rapeutique d finition 191 Schizogonie rvthrocvtaire 23 exo rythrocvtaire 23 secondaire 24 pr rythrocvtaire 23 Schizonte 23 h patique 24 Schizontocides sanguins et tissulaires 160 161 167 activit amino 4 quinol ines 72 161 arylthioquinazolines 104 chlorproguanil 76 dhydrotriazine 106 m floquine 102 m pacrine 69 ph
151. igatoire dans les r gions de polypharmaco r sistance lorsqu il faut employer d autre drogues relativement on reuses Les femmes enceintes constituent le seul groupe parmi les r sidents semi immuns des zones impalud es chez lesquels la chimioprophylaxie est recommand e du quatri me mois de la grossesse 6 semaines apr s l accouchement Le traitement pr somptif c est dire le traitement administrer un palud en pr sum au moment du pr l vement sanguin destin l examen en vue du traitement symptomatique et de la pr vention de la transmission ne sera utilis que lorsque le d lai entre le pr l vement sanguin et l adminis tration du traitement curatif peut tre maintenu inf rieur 7 jours 2 OMS S rie de Rapports techniques N 711 1984 3 MCLARTY D G ET AL Lancet 2 656 658 1984 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 9 Les consid rations ci dessus excluent que l on continue d utiliser les m dica ments des doses faibles qui risquent de ne pas avoir le pouvoir curatif n cessaire dans des r gions o l immunit g n rale est relativement lev e en Afrique tropicale par exemple On doit alors utiliser des posologies curati ves d autant plus n cessaires que la pr sence du paludisme clinique atteste une insuffisance immunitaire chez le patient Traitement radical du paludisme vivax et ovale Le traitement hypnozo tocide anti rechutes du paludisme vivax et ovale c
152. igu Mais l importance clinoprophylactique de la m pacrine administr e pendant de longues p riodes de temps ne fut mise en vidence qu en 1943 1944 la suite des remarquables tudes faites sur le terrain par Fairley et son quipe Ces tudes portant sur pr s d un millier de volontaires de l arm e australienne prouv rent qu il tait possible d absorber quotidiennement 100 mg de 14 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME m pacrine pendant des mois voire des ann es sans effets secondaires s rieux Le nouveau compos fut d s lors produit en normes quantit s aux Etats Unis et en Grande Bretagne et bient t syst matiquement utilis sur tous les th tres d op rations des r gions impalud es ce qui permit de maintenir la combativit des forces alli es en Asie du Sud Est et dans le sud ouest du Pacifique Il n est pas exag r de dire que le cours de l histoire moderne en a t probablement chang Ayant d couvert la m pacrine les Allemands n avaient pas renonc la recherche d autres antipaludiques qui se r v leraient peut tre plus effica ces Les chercheurs allemands observ rent que des modifications de la cha ne lat rale basique rattach e en position 4 au noyau quinol ine permettaient d obtenir une s rie de compos s ayant de bonnes propri t s antipaludiques D s 1934 Andersag avait obtenu par synth se deux de ces compos s de la s rie des amino 4 quinol ines la Sontochin e
153. igurie persiste il ne faut pas perfuser trop de liquide car on risque une augmentation excessive du volume du plasma qui peut provoquer un d me pulmonaire Un traitement judicieux doit viser r tablir un volume circulant suffisant sans d truire l quilibre lectrolytique Il faut tablir un bilan liquidien et administrer des liquides par voie buccale aussit t que possible Si ceux ci ne peuvent tre administr s que par voie intraveineuse les besoins quotidiens pour un patient adulte de poids moyen sont d environ 2 5 1 Chaque m decin d cidera en fonction de son exp rience et de son jugement s il convient d employer des agents sympathomim tiques par exemple des vasoconstricteurs comme le sulfate d isopr naline pour le traitement de l tat de choc Les patients en tat de choc tant sujets divers troubles pulmonaires y compris l d me l oxyg noth rapie par sonde nasale est parfois indiqu e Comme on l a d j mentionn la transfusion sanguine est indiqu e si on observe la fois dans les infections falciparum une forte densit parasitaire et une densit rythrocytaire inf rieure 2 millions d unit s par mm ou un h matocrite inf rieur 30 Il est indispensable de faire des essais de compatibilit crois e Dans le paludisme c r bral acc s pernicieux avec sympt mes prononc s d atteinte du syst me nerveux central on peut obtenir des r sultats positifs en administra
154. infections falciparum Pour ces deux esp ces la concentration plasma tique efficace peut d pendre de la souche de parasite Fig 9 Tol rance et toxicit La quinine a des effets secondaires caract ristiques Vertiges bourdonne ments d oreille tremblements et troubles visuels peuvent appara tre au cours des premiers jours de la cure chez certaines personnes mais ces sympt mes disparaissent habituellement quand on arr te le traitement Certaines personnes peuvent pr senter une hypersensibilit la quinine qui provoque des sympt mes plus s v res mais le fait est rare 64 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 9 Effet du dichlorhydrate de quinine administr en perfusion continue 1 8 g dans 1 5 1 de solut salin normal sur 24 heures 10 jours de suite soit au total 14 7 g de quinine base chez un homme adulte au cours d une troisi me recrudescence d acc s P falciparum apr s traitement la chloroquine TRAITEMENT TRAITEMENT LA LA QUININE CHLOROQUINE __ INTRAVEINEUSE PARASITES _ _ 40 0 w w o S 9 V O A TEMP RATURE C 7 N en 3 4 5 6 7 8 9 10 11 912 13 14 15 16 JOURS WHO 31988 La parasit mie n avait pas t modifi e par la chloroquine lors du quatri me acc s mais la quinine par voie intraveineuse a assur la gu rison radicale D apr s Hall A P Arnold J D amp Martin D C 1974 South East Asian journal of tropical medicine and public health
155. iographie Aspects fondamentaux de la chimioth rapie du palu disme R f rence bibliographique 25 supprimer R f rence bibliographique 26 devient la r f rence bibliographique 25 Ins rer 2 26 CANFIELD C J amp ROZMAN A S 1974 Clinical testing of new antimalarial compounds Bulletin de l Organisation mondiale de la Sant 50 203 212 r sum en fran ais Essais cliniques de nouveaux compos s anti paludiques CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 13 INDEX PAR SUJETS Acc s d finition 181 Acc s pernicieux 133 134 d finition 181 traitement mise Jour 5 Ac dapsone 50 87 90 demi vie 90 96 pharmacocin tique 90 structure chimique 87 Ac tylation 50 90 inactivation pharmacologique 53 Acide amin L isoleucine 31 L m thionine 31 utilisation par les parasites du palu disme 31 Acide d soxyribonucl ique ADN 30 31 Acide folinique pr vention de l an mie m galoblastique durant un traitement la pyrim thamine 84 156 pr vention de l insuffisance m dullaire durant un traitement au trim tho prime 156 Acide folique 15 46 antagonistes 48 synth se 46 inhibition par les sulfamides 48 Acide glucuronique inactivation des m di caments 53 Acides nucl iques 30 31 m tabolisme 31 Acide para aminobenzo que 48 action antagoniste des sulfamides 89 des sulfones 89 Acide st arique 31 Acide t trahydrofolique 31 48 Acide t trahydropt ro que synth tase de l 48
156. ion de l h te humain est aussi modifi e par tout contact qu il a pu avoir pr c demment avec le parasite du paludisme et qui a pu affecter son statut immunitaire Ce qu il faut donc consid rer c est la triade m dicament parasite h te ASPECTS FONDAMENTAUX 23 Les parasites du paludisme et l volution de l infection Les parasites du paludisme humain appartiennent l ordre zoologique des Haemosporidia la famille des Plasmodiidae et au genre Plasmodium Leurs caract ristiques d finies par Garnham 1966 sont les suivantes ils passent par un cycle de division asexu e dans les tissus schizogonie exo rythrocytaire et par un autre cycle de division asexu e pigmentog ne dans les globules rouges schizogonie rythrocytaire de Fh te vert br ils subissent d autre part une volution sporogonique sporogonie dans l orga nisme du moustique Le genre Plasmodium se divise en deux sous genres Plasmodium proprement dit et Laverania Ce deuxi me sous genre comprend P falcipa rum qui n a qu une seule g n ration de schizontes exo rythrocytaires et dont les gam tocvtes sont falciformes Le sous genre Plasmodium com prend entre autres P vivax P ovale et P malariae qui sont respective ment agents de la fi vre tierce b nigne de la fi vre tierce ovale et de la fi vre quarte Le cycle volutif de chacune des quatre esp ces d h matozoaires du paludisme humain commence par la phase a
157. ipaludique tait peu pr s complet Selon certains scientifiques la plupart des probl mes qu avait pos s la chimioth rapie du paludisme taient d sormais r solus L administration combin e et g n ralement couronn e de succ s de chloroquine et de primaquine pratiqu e grande chelle sur des militaires qui avaient t expos s au paludisme pendant la guerre de Cor e renfor a la conviction que si aucun compos n apportait une solution id ale tous gards la gamme des antipaludiques action sp cifique tait suffisante pour faire face tout probl me de traitement ou de contr le du paludisme C est peut tre l l une des raisons pour lesquelles si l on excepte la br ve flamb e d enthousiasme suscit e par la d couverte d une m thode permettant d incorporer la chloroquine au sel ordinaire m thode de Pinotti et la mise au point de compos s retard injectables efficaces pendant plusieurs mois la recherche sur la chimioth rapie du paludisme connut un net d clin vers la fin des ann es 50 En 1960 l apparition d une r sistance de P falciparum la chloroquine survenant alors que l radication du paludisme paraissait en bonne voie vint menacer les espoirs mis dans la chimioth rapie du paludisme Le concept d radication du paludisme labor partir du d but des ann es 50 alors que l emploi des insecticides action r manente venait d tre introduit dans de no
158. is la r mis sion est rapide d s l arr t du traitement Cet effet peut tre supprim par ladministration d acide folinique Comme la pyrim thamine base est insipide elle doit tre conserv e hors de la port e des enfants On a en effet signal plusieurs cas d empoisonne ment aigu chez des tout petits qui avaient aval un grand nombre de comprim s qu ils avaient pu attraper facilement 84 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 21 Teneur du plasma en pyrim thamine chez 6 volontaires ayant re u une dose hebdomadaire de 25 mg PREMI RE DOSE ept 5 5 4 4 a o lt a 3 as DEUXI ME DOSE 20 60 100 140 180 107 10 TEMPS HEURES PYRIM THAMINE TRAITEMENT TYPE WHO 811000 1 Les chantillons de plasma m lang s et dilu s 50 de la concentration sanguine normale ont t incub s pendant 48 heures avec une culture de P falciparum sensible la pyrim thamine Le surnageant a ensuite t remplac par du milieu de culture RPM 1640 avec 10 de plasma normal et de nouveau incub pendant 48 heures A la fin de cette p riode la parasit mie a t valu e au moyen de pr parations color es et compar e avec celle observ e dans des cultures expos es dans les m mes conditions des concentrations types de m dicament Donn es non publi es fournies par le D W H G Richards Contre indications Bien que certains sp cialistes recommandent de ne pas administrer de pyrim thamine
159. istantes aux amino 4 quinol ines et aux inhibiteurs de la dihydrofolate r ductase Elles peuvent tre utilis es pour le traitement de l infection falciparum r sistante ces m dicaments mais comme la disparition de la fi vre et de la parasit mie est assez lente elles devraient toujours tre associ es la quinine La valeur des t tracyclines comme schizontocides sanguins d autres esp ces de palu disme humain n est pas encore bien tablie 4 Gam tocytes Les t tracyclines ne semblent pas avoir d activit gam tocytocide contre P falciparum On ne dispose pas de donn es concernant les autres esp ces 5 Formes exo rythrocytaires latentes Les t tracyclines ne permettent apparemment pas une gu rison radicale du paludisme vivax 6 Paludisme en g n ral Les t tracyclines sont de puissants agents antibact riens et leur usage devrait tre limit autant que possible au traitement des infections bact riennes caus es par des organismes dont il est d montr qu ils sont sensibles la t tracycline Il est tout fait inutile de traiter par les antibiotiques des infections autres que le paludisme falciparum et m me dans ce cas il conviendrait de r server les t tracycli nes pour lutter contre les souches qui r sistent aux antipaludiques standard comme la chloroquine lorsque i aucun autre m dicament n est disponible par exemple quinine ou sulfadoxine pyrim thamine ou ii le malade est hyper
160. istration d une dose unique chez l homme 0 6 g de chloroquine base ayant t administr par voie buccale sous forme de diphosphate ou de sulfate 5 sujets dans le cadre d une exp rience avec permutation 1 D apr s McChesney E W Banks W F amp McAuliff J P 1962 300 SULFATE _ DIPHOSPHATE N 2 NIVEAU PLASMATIQUE ug l WHO 81992 HEURES APR S ADMINISTRATION 1 Le diphosphate a t administr en premier et le sulfate 4 semaines plus tard Les teneurs plasmatiques ont t mesur es par a technique de Brodie et al 1947 Antibiotics and chemotherapy 12 583 Fig 14 Teneur du plasma en chloroquine chez 4 patients infect s par piq re de moustique avec la souche Colombia de P falciparum et recevant 300 mg de chloroquine base par 200 175 150 125 100 75 CHLOROQUINE PLASMATIQUE ug l 50 25 semaine Yy y y h PIO RE PAR APPARITION MOUSTIQUES DES INFECT S PARASITES 17 ar w pe LES am as o me ou me mn 6 1 3 7 14 21 28 35 JOURS NUM RO DU PATIENT PATIENT 1319 a PATIENT 1326 PATIENT 1270 D PATIENT 1324 SANS M DICAMENT 42 WHO 81993 1 Les zones ombr es indiquent l intervalle dans lequel les teneurs plasmatiques n ont pas D apr s fait dispara tre les parasites asexu s chez ces patients Young M D 1962 Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 56 252 74 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISM
161. itement apr s le traitement schizontocide classique Une autre solution qui est encore parfois adopt e consiste administrer selon la m me posologie une association de Ripaopraequine et de chloroquine distribu e sous le nom de Pr maline UTILISATION CLINIQUE DES ANTIPALUDIQUES 133 clinoprophylactique la rechute est peu probable Cependant dans les cas de paludisme import dans une r gion non impalud e un traitement radical peut tre souhaitable en particulier pour les patients susceptibles d avoir t infect s par 2 esp ces de plasmodiums et chez lesquels une infection latente vivax peut accompagner un paludisme falciparum patent Traitement de l infection grave Comme on l a d j mentionn toute infection P falciparum chez un individu non immun peut prendre le caract re d une urgence m dicale Il faut toujours entreprendre un traitement imm diat que le patient pr sente ou non des sympt mes d atteinte du syst me nerveux central acc s perni cieux ou d autres organes forte c phal e prostration d lire hyperthermie collapsus jaunisse diarrh e du moment que l examen h matologique r v le une forte parasit mie avec ou sans pr sence de schizontes de P falciparum arrivant maturit Le tableau clinique de cette infection peut voluer avec une soudainet alarmante et la survie du patient d pend de la comp tence du m decin et du personnel infirmier guid s par un microsco
162. larme absolue d Ehrlich qu aucun des autres antipaludiques Plusieurs sels insolubles de la pyrim thamine ont t pr par s dans le but d obtenir une action prolong e D autres modifications chimiques de la structure diamino 2 4 benzyl 5 pyrimidine ont conduit produire un d riv trim thoxy 3 4 5 benzyl connu sous le nom de frim thoprime qui inhibe fortement la dihydrofolate r ductase bact rienne tout en n entra nant qu une l g re diminution de l activit de l enzyme mammalienne ASPECTS FONDAMENTAUX 47 CH 0 NE N Trim thoprime cH 0 D y Xn diamino 2 4 trimethoxy 3 4 5 N H 0 benzyl 5 pyrimidine C Le trim thoprime employ seul a une certaine activit contre diverses esp ces et souches de plasmodiums humains mais est moins efficace que la pyrim thamine Des facteurs li s l h te semblent jouer un r le dans l action de diverses associations de ce compos avec d autres antipaludi ques Sulfones et sulfamides La d couverte de l action antibact rienne du sulfanilamide dans les ann es 30 et les succ s spect culaires remport s avec les sulfamides ont pouss faire la synth se et l essai d un tr s grand nombre de compos s apparent s La formule d velopp e du sulfanilamide est la suivante NH SO NH Deux types de compos s peuvent tre d riv s par substitution du groupe amide SO2NH2 ou du groupe amine NH2 Les sulfamides les plus actifs appartien
163. lemann et ses collaborateurs a donn un premier r sultat dans les ann es 20 on s est aper u qu en substituant l un des groupes m thyle du bleu de m thyl ne la cha ne lat rale dialcoylaminoaicoyle on augmentait consid rablement l activit du m dicament contre le paludisme aviaire ce qui a men la d couverte de la pamaquine Plasmochin Plasmoquine CH SS Pamaquine F C2 di thylamino 4 m thyl 1 NH CH CH CH CH N butylamino 8 i m thoxy 6 quinol ine CH CH Dans ce premier antipaludique de synth se la m thoxy 6 quinol ine est combin e avec la cha ne lat rale basique Les tudes allemandes originales n ont jamais t publi es in extenso et les corr lations entre la structure et l activit de cet agent ont t initialement mises en vidence gr ce aux tudes faites par Fourneau en France Robinson en Angleterre et Magidson en Russie Bien que la pr sence du substituant m thoxy 6 sur le noyau quinol ine ne soit pas la condition d une activit lev e toutes les amino 8 quinol ines cliniquement utiles pamaquine rhodoquine pentaquine iso pentaquine primaquine et quinocide le contiennent Seule la primaquine est aujourd hui d usage g n ralis surtout comme gam tocytocide et comme m dicament pr ventif des rechutes Le quinocide synth tis en URSS en 1952 ne diff re de la primaquine que par la position de la mol cule de m thane dans la cha ne alcoylamin
164. leur compromis consiste adopter la m thode du pourcentage que pr conisent les p diatres exp riment s voir le tableau 2 TABLEAU 2 PRESCRIPTIONS EN P DIATRIE POURCENTAGE DE LA DOSE POUR ADULTE SELON LE POIDS DE L ENFANT Pourcentage de la dose pour adulte Poids de l enfant en supposant que le poids de l adulte 1 en kg soit de 65 kg 4 5 15 0 10 0 25 0 15 0 33 3 23 0 50 0 30 0 40 0 75 0 45 0 65 0 100 0 1 Poids m dians approximatifs correspondant peu pr s aux groupes d ge suivants 1 6 mois 6 12 mois 2 4 ans 4 7 ans 7 11 ans et 11 16 ans Une autre m thode rapide de calcul approximatif de la posologie pour les enfants se fonde sur des proportions de la dose adulte qui sont fonction de l ge savoir Age de l enfant Proportion de la dose pour adulte Jusqu 2 ans 1 8 1 4 De 2 6 ans 1 4 1 2 De 6 12 ans 1 2 3 4 Plus de 12 ans 3 4 1 Il est impossible en p diatrie d arriver une pr cision absolue dans la pratique g n rale Il faut une posologie la limite sup rieure de la marge de variation pour un enfant d mateux ou tr s gras et la limite inf rieure pour un enfant d nutri S il n y a pas de signes de pathologie h patique ou r nale on peut arrondir au chiffre sup rieur mais il est toujours souhai table de voir si les r sultats du calcul concordent avec les indications du fabricant Chez les enfants gravement atteints l absorption
165. lfadoxine en association avec la pyrim thamine pour le traitement du PAUSE falciparum r sistant aux amino 4 quinol ines On emploie d autre part pour la prophylaxie du paludisme la dapsone diaminodiph nylsulfone associ e la pyrim thamine ou un d riv difor myl de la dapsone ma s on ne sait pas encore exactement quel int r t pr sentent ces pr parations D autres compos s ou associations de compo s s ont t lanc s sur le march parfois quelque peu pr matur ment Quoi qu il en soit plusieurs produits de cette s rie ont incontestablement fait leurs preuves contre le paludisme Certains de ces compos s et d autres qui leur sont apparent s ont fait l objet d tudes tr s approfondies Dans les ann es 60 Thompson a tudi en d tail l embonate de cycloguanil compos retard qui paraissait pouvoir OBSERVATIONS G N RALES 19 garder son efficacit longtemps apr s une injection unique Des tudes sur le terrain ont malheureusement montr que la protection assur e par ce produit et par d autres produits similaires tait moins durable qu on ne l esp rait On a tudi l activit antiplasmodique de divers autres compos s tels que les diamidinur es les pyrocat chols les naphtoquinones les amino 6 qui nol ines les t trahydrofurannes et les quinazolines Certaines quinol ines et leurs esters se sont r v l s assez efficaces contre le paludisme exp rimental chez l animal
166. limit s dont disposent les pays en d veloppement o les maladies transmissibles sont particuli rement r pandues il faut y r duire le nombre des m dicaments analogues qui y sont mis en vente sous des appellations diff rentes L OMS a r cemment propos d tablir une liste de m dicaments essentiels mais la d cision d accepter cette liste d pend enti rement des pays concern s CHAPITRE 3 PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT Compos s antipaludiques Quinine Structure C DN CH CH t HO CH N Quinine CH 0 SN vinyl 1 quinuclidyl 2 m thoxy 6 quinolyl 4 carbinol Z Spectre d activit contre le paludisme humain inactive la quinine ne convient donc pas pour l tioprophylaxie 1 Sporozoi tes 2 Formes exo rythrocytaires primaires 3 Formes rythrocytaires asexu es la quinine est un schizontocide sanguin hautement actif contre toutes les formes du paludisme humain et par cons quent un m dicament propre assurer la gu rison clinique Son administration prolong e permet souvent la gu rison radicale du paludisme falciparum mais rarement de l infection vivax Pour la clinoprophylaxie et la gu rison par prophylaxie clinique la quinine est moins efficace que la m pacrine ou les amino 4 quinol ines 4 Gam tocytes la quinine a une certaine efficacit contre les gam tocy tes immatures mais non contre les gam tocytes matures dans le paludisme P falciparum C est
167. logiques 215 tol rance 91 toxicit 91 156 Suppression de la parasit mie voir Chimio prophylaxie Survey of Antimalarial Drugs 1941 1945 99 Synergie d finition 192 Synth se phospholipidique 31 Syst me r ticulo endoth lial 27 28 Tachysporozo tes 24 Teneur plasmatique arylthioquinazolines 104 chloroquine 72 73 dapsone 90 dihydrotriazines 106 m pacrine 70 primaquine 67 proguanil 79 pyrim thamine 83 84 quinine 63 t tracycline 93 T ratog ne voir Effets t ratog nes Test syst matique 12 16 T tracycline 19 51 91 93 associ e la quinine 139 contre indications 158 159 excr tion urinaire 93 formulation 206 pharmacocin tique 93 structure chimique 91 teneur plasmatique 93 tol rance 93 toxicit 93 158 T trahydrofurannes 19 Tha lande essais de clindamycine 52 r sistance de P falciparum la chloro quine 17 Thiazine d riv s de la 12 Thiopental sodique 134 Tierce d finition 192 Tol rance d finition 192 Tol rance m dicamenteuse d finition 192 Totaquina 13 Touristes information pour les 164 Traitement anti rechutes d finition 192 Traitement m dicamenteux de masse 171 172 174 et mise jour 4 co t 175 177 d finition 192 sel m dicament 172 173 Traitement pr somptif 171 172 et mise jour 4 d finition 192 Traitement radical 166 171 174 d finition 193 Traitement suppressif d finition 193 Triazine 5
168. ltes sur la base d un poids de 65 70 kg mais les r actions aux m dicaments varient d un individu l autre ce qu il ne faut jamais perdre de vue surtout dans le cas des individus de poids tr s fort ou tr s faible et en cas d atteinte grave Les sujets g s m tabolisant moins bien les m dicaments il est pr f rable de leur donner des doses l g rement plus faibles Lorsqu il faut adapter la posologie au malade par exemple pour les enfants et les personnes g es c est la surface corporelle qui constitue la meilleure base de calcul Pour les nourrissons il n existe pas de formule rigoureuse car chez eux le m tabolisme et l excr tion ne sont pas pleine ment d velopp s On utilise souvent pour calculer les posologies destin es aux enfants diff rentes formules dont la plus connue est celle de Young ge de l enfant en ann es Dose pour enfant dose pour adulte x Z T ge de l enfant en ann es 12 Aucune des formules de calcul des posologies en p diatrie n est tout fait satisfaisante car toutes supposent que certaines mesures au moins ge de l enfant poids surface corporelle peuvent tre appr ci es avec suffisamment d exactitude Or l ge est souvent mati re controverse le 56 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME poids peut tre fauss par un tat d mateux ou athrepsique et le calcul en fonction de la surface corporelle est trop compliqu pour l usage courant Le meil
169. mauvais dosage du m dicament appropri soit par suite d une erreur de la personne responsable du traitement soit parce que le patient n a pas suivi la posologie prescrite ou a rejet une partie du m dicament ing r en vomissant Deuxi mement la dose ing r e bien que g n ralement ad quate peut avoir t insuffisante si le patient tait particuli rement corpulent et la parasit mie relativement forte qu il se soit agi de P falciparum ou de n importe quelle autre esp ce Enfin et en particulier avec P falciparum il est possible que la posologie usuelle d un m dicament efficace soit insuffisante parce que la souche en cause pr sente une r sistance sp cifique aux compos s ou au groupe de compos s employ s Dans ce cas il faut poursuivre le traitement avec d autres m dicaments auxquels cette souche est sensible On trouvera aux pages 138 139 le d tail de la marche suivre Quoi qu il en soit on peut pr venir les infections recrudescentes dues P falciparum ou d autres esp ces de plasmodiums qui ne sont pas vraiment r sistantes la quinine ou aux amino 4 quinol ines administr es une dose suffisante pour atteinte aigu en instituant un traitement d entretien avec un bon schizontocide administr dose clinoprophylacti que L administration de chloroquine ou d amodiaquine 300 mg de base une fois par semaine pendant 4 8 semaines devrait suffire dans la plupart des cas dans les
170. mbreux domaines de la sant publique fut adopt par POMS et devait donner lieu un plan int gr en 1956 A l poque l afflux d informations faisant tat d une r sistance des plasmo diums humains au proguanil et la pyrim thamine avait caus une certaine OBSERVATIONS G N RALES 17 d ception il semblait cependant que ce ph nom ne n tait pas inqui tant du point de vue de l radication du paludisme d abord parce que pendant la p riode de transition de la strat gie de la lutte antipaludique celle de l radication l importance du r le des m dicaments n tait pas pleinement appr ci e et ensuite parce que le proguanil et la pyrim thamine particuli rement utiles comme agents de pr vention et comme sporontocides sont assez lents et d efficacit incertaine quand on les utilise pour traiter le paludisme d clar Compte tenu des exp riences effectu es et d observations faites sur le terrain on ne craignait gu re l ventuelle apparition d une r sistance aux amino 4 quinol ines chez les plasmodiums humains Cette confiance fut branl e quand en 1960 les Am ricains Young amp Moore signal rent l chec de la chloroquine dans le traitement d une infection P falciparum ayant son origine en Colombie Des infections P falciparum r fractaires aux doses curatives habituelles de chloroquine furent galement signal es au Br sil et au Venezuela Bient t des informations con
171. me libre du compos Le m dicament li peut tre consid r comme une r serve puisque seule la forme libre est active ce qui est d une grande importance pratique pour l utilisation de certains sulfamides Il est vident que pour traiter efficacement un acc s aigu de paludisme il faut obtenir une concentration plasmatique suffisante pour agir sur le parasite dans les h maties La concentration du m dicament dans ces cellules peut tre beaucoup plus forte que la concentration plasmatique L limination des m dicaments s effectue de deux fa ons certains m di caments sont excr t s sans avoir subi de modification ma s la plupart sont d abord m tabolis s certains compos s sont toutefois inalt r s et fix s par des tissus sp cifiques Si pour le m tabolisme des m dicaments l organe le plus important est le foie pour l excr tion c est le rein Les modifications biochimiques subies par les m dicaments dans l organisme peuvent entra ner une activation ou une inactivation pharmacologique L inactivation est le r sultat de ph nom nes d oxydation de r duction et d hydrolyse et la vitesse d inactivation est d une grande importance pour la dur e d action Les m dicaments peuvent aussi tre inactiv s par des r actions de conjugai son ph nom nes m taboliques faisant intervenir l ad nosine triphosphate l acide glucuronique l ac tylation etc Les m dicaments peuvent galement tre tra
172. medicine and hygiene 15 281 PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 81 Fig 19 R ponses compar es de P falciparum et de P vivax des m dicaments retard en Nouvelle Guin e GROUPE Ci 564 GROUPE CI 501 P fakiparum P vivax INDICE PARASITAIRE CUMULATIF X INDICE PARASITAIRE CUMULATIF 1 indices plasmodiques cumulatifs pour chaque esp ce 60 150 jours apres le traitement de 3 groupes de sujets par l embonate de cycloguanil CI 501 la DADDS CI 556 ou un m lange 1 1 des deux CI 564 D apr s Rieckmann K H 1967 Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 51 457 Sels d usage courant Proguanil chlorhydrate ac tate lactate Chlorproguanil chlorhydrate Cycloguanil embonate Voir annexe 3 Pyrim thamine Structure Pyrim thamine diamino 2 4 p chloroph nyl 5 thyl 6 pyrimidine Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Sporozo tes Probablement inactive 2 Formes exo rythrocytaires primaires On pense que la pyrim thamine a un certain effet contre ces formes mais on n a pas encore d termin son importance 82 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 3 Formes sanguines asexu es Active contre ces formes pour tous les types de paludisme permettant d obtenir la gu rison clinique dans tous les cas et la gu rison radicale dans la plupart des infections falciparum Son action est cependant lente et la pyrim thamine ne p
173. ment en association avec la sulfadiazine a gu ri la moiti d un groupe de malades atteints de paludisme falciparum pharmacor sistant Lactones sesquiterp niques NOUVEAUX ANTIPALUDIQUES A L ESSAI 107 1 Observations g n rales Le Qing hao su est le constituant antipaludi que extrait de la plante Artemisia annua L en 1972 l Institut chinois de Pharmacognosie l Il a t formul et largement exp riment en Chine tant par voie buccale que parent rale 2 Spectre d activit Le Qing hao su est efficace contre les formes sanguines asexu es mais rien n indique qu il soit actif contre les formes tissulaires Des tudes faites sur P berghei tant sensible que r sistant la chloroquine chez la souris paraissent indiquer une certaine r sistance crois e avec la chloroquine En revanche des tudes sur des malades atteints de paludisme falciparum n ont mis en vidence aucune r sistance crois e avec la chloroquine 3 Toxicit Le m dicament para t remarquablement bien tol r par l homme Une l g re douleur a parfois t observ e au point d injection 4 Pharmacologie Le Qing hao su semble rapidement absorb chez les animaux En employant un produit radio marqu on a observ que les concentrations maximales taient atteintes en 1 heure et que la demi vie tait de 4 heures environ 5 R sultats cliniques Ils portent sur plus de 2000 cas de paludisme dont plus de 1500 P vivax et plus de
174. missionnaires gu rirent l empereur de Chine K ang Hsi d une fi vre maligne gr ce de la poudre d corce apport e de l Inde La valeur th rapeutique du m dicament fut progressivement reconnue et en 1677 il fut inscrit sous le nom de Cortex peruanus dans la Pharmacop e londonienne Bien que l Italien Francesco Torti e t insist en 1712 sur le fait que l corce de quinquina ne gu rissait que les fi vres intermittentes bien des m decins la prescrivaient mauvais escient et elle connut de OBSERVATIONS G N RALES I1 nouveau la d faveur du public Il en fut ainsi jusqu en 1765 ann e o James Lind d montra Calcutta que c tait en administrant des doses compl tes que lon obtenait les meilleurs r sultats Il conclut de ses travaux que la gu rison de la fi vre d pend enti rement de la judicieuse adminis tration de l corce conclusion qui ouvrit la voie un plus large usage de la poudre de quinquina laquelle finit par devenir un rem de souverain contre la fi vre Dans certains pays son efficacit demeura douteuse jusqu ce que le m decin fran ais Maillot en Alg rie e t commenc Padministrer fortes doses avec de bons r sultats Pendant deux si cles l corce brute servit la pr paration de poudres et d infusions Bien des chimistes cherch rent en isoler le principe actif il semble qu au d but du dix neuvi me si cle Antonio Gomez au Portugal et Th I Giz
175. n de 9 5 mg l tant atteinte apr s une dose unique de 800 1200 mg chez six sujets La demi vie biologique du trim thoprime dans le s rum a t de 16 5 heures et de 21 3 heures respectivement chez les sujets ayant re u la dose la plus faible et la dose la plus forte L excr tion est principalement urinaire Le 86 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME tableau 4 compare l activit inhibitrice du trim thoprime de la pyrim tha mine et du cycloguanil sur la dihydrofolate r ductase extraite d Escherichia coli d rythrocytes de souris et de P berghei TABLEAU 4 INHIBITION N VITRO DES DIHYDROFOLATE R DUCTASES PAR DIVERS ANTIPALUDIQUES 1 Concentrations n cessaires pour inhiber 50 Compos les enzymes de diverses sources x 10 8 mol l H maties de souris E coli P berghei Pyrim thamine 250 0 05 Cycloguanil 0 0 36 Trim thoprime gt 100 000 0 5 7 0 t D apr s Ferone et al 1969 Tol rance et toxicit L administration quotidienne de doses de 2 g peut engendrer une anore xie des naus es ou des vomissements troubles qui peuvent tre att nu s par l administration de doses fractionn es Une dose de 2 g est sup rieure celle qui est utilis e pour la pr vention ou le traitement du paludisme le m dicament est sinon bien tol r Une administration prolong e peut entra ner une l g re leucop nie du type g n ralement associ l administra tion prolong e d inhibiteurs de la dihydro
176. nce entre recrudescences et rechutes L y us s levent avec le _ _ _ T er immunit CL LM Seuil microscopique 1 2 3 4 S 6 5 a chnique tovrogimqual Sympt mes chniques si Paraut mia patents amp Paraut rus subpatente Ler Saa _ nfection par les sporozoitas Stades tissulaires BORA et secondaires dans le foie 1 F rioda d incubation 3 P riode da letence latence cliniqus Ga Latence parssitaire Ja P riode de pr patence 4 Recrudesance rechute court termal 6 R currence clique rechute long Z Atteinte de premi re invasion 5 F rode de lstence terme suivie d une rechute parasitaire composte ds plusieurs acc s 6e Aschute nie 1 D apr s Organisation mondiale de ta Sant 1964 Terminologie du paludisme et de l radication du paludisme Gen ve R le de l immunit dans la chimioth rapie du paludisme L immunit l gard du paludisme peut tre d finie comme la capacit de r sister l infection r sultant dans tous les processus qui contribuent d truire les plasmodiums ou en limiter la multiplication Elle comprend aussi les facteurs qui modifient les effets de l invasion de l organisme par les parasites du paludisme et aident r g n rer les tissus l s s Il existe deux types d immunit l immunit naturelle et l immunit acquise L immunit naturelle est une propri t inh rente l h te une non r cep
177. ndant suscit un regain d int r t pour les sulfones et les sulfamides Certains auteurs ont signal des cas de gu rison clinique du paludisme chez des l preux trait s la dapsone diaminodiph nylsulfone DDS ce qui concordait avec la constatation que ce compos faisait preuve d une tr s forte activit contre le paludisme exp rimental chez les rongeurs Des tudes cliniques pr liminaires ont confirm que la dapsone agissait encore que lentement sur les infections falciparum La dapsone ayant t utilis e avec quelque succ s comme m dicament de compl ment pour la pr vention du paludisme chez les militaires stationn s en Asie du Sud Est on a mis au point plusieurs d riv s de ce compos afin d essayer de ralentir son m tabolisme et son excr tion Si l association des sulfamides et des antifoliques a t plus g n ralement accept e c est non seulement cause de son succ s contre diverses infections bact riennes mais aussi la compr hension de son mode d action D s les ann es 40 il a t avanc que les sulfamides sont en concurrence avec l acide para aminobenzo que de structure similaire pour la m me enzyme bact rienne L acide para aminobenzo que est incorpor dans l acide folique qui joue le r le de coenzyme l inhibition de la synth se de l acide folique par les sulfamides a t mise en vidence et l enzyme en cause s est r v l e tre la synth tase de l acide
178. ne utilit incontestable pendant les ann es 40 poque o l on ne disposait pas de quinine elle est aujourd hui p rim e et compl tement remplac e par d autres compos s Amino 4 quinol ines La pr sence du noyau quinol ine dans la structure de la quinine et de la m pacrine ainsi que les propri t s th rapeutiques connues des amino 8 quinol ines ont t la base des nouvelles tudes sur les antipaludiques Plusieurs compos s furent tudi s par des savants allemands en particulier par Sch nhofer et ceux qui poss daient la cha ne lat rale basique dial coylaminoalcoyle en position 4 se r v l rent prometteurs Finalement deux d entre eux la chloroquine Resochin et la sontoquine Sontochin furent retenus pour de nouveaux essais en Afrique du Nord les Allemands donnant la pr f rence au deuxi me parce qu il tait moins toxique Une certaine quantit de ce m dicament ainsi que des donn es relatives aux travaux allemands tomb rent aux mains des forces arm es des Etats Unis gr ce la coop ration de deux savants fran ais D court et Schneider De nouvelles recherches furent alors entreprises aux Etats Unis o ces compo s s et un certain nombre d autres amino 4 quinol ines furent essay s sur des volontaires La chloroquine CSD se r v la la plus efficace et la moins toxique On trouvera ci apr s la formule d velopp e de la chloroquine CH C H j T NH CH CH CH CH N Chlo
179. nent au premier type le groupe amide tant remplac par un groupe ayant g n ralement un noyau h t rocyclique Parmi les derniers compos s de cette s rie figurent la sulfadiazine la sulfadimidine et le sulfam thizol Plus r cemment ont t mis au point d autres compos s de ce type qui sont troitement li s aux prot ines plasmatiques et sont tr s lentement excr t s savoir la sulfam thoxvpyridazine le sulfal ne la sulfadim thoxine et la sulfadoxine Les compos s du second type dans lesquels le groupe amine est masqu doivent tre activ s dans l organisme par limination du groupe substituant car le groupe amine libre est indispensable l action antibact rienne Ces compos s se d composent dans l intestin lib rant lentement la substance active L action antiplasmodique des sulfamides a t signal e d s 1937 et de nombreux d riv s de ces compos s ont t utilis s avec plus ou moins de succ s contre le paludisme humain et exp rimentalement contre l infection chez les oiseaux les rongeurs et les singes En raison de la lenteur et de la bri vet de l action de ces m dicaments ainsi que de la n cessit d en administrer des doses lev es et potentiellement toxiques on a renonc les 48 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME utiliser des compos s plus s rs tant par ailleurs disponibles L apparition de la r sistance aux amino 4 quinol ines chez P falciparum dans les ann es 60 a cepe
180. nnelle On a constat que la pharmacocin tique de la quinine est consid rablement modifi e par l infection palustre la clairance et le volume apparent de distribution tant abaiss s pendant la phase aigu du paludisme falciparum Ainsi une r duction de la posologie apr s am lioration clinique comme il tait indiqu dans l dition fran aise en 1984 de l ouvrage est inad quate et on recommande d administrer la quinine en trois doses quotidien nes de chacune 10 mg kg de poids corporel pendant 7 10 jours voir tableau 7 de la mise jour 4 WARRELL D A ET AL New England Journal of Medicine 306 313 319 1982 5 PUNYAGUPTA S ET AI American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 23 551 559 1974 6 WHITE N J ET AL American Journal of Medicine 73 564 572 1982 6 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME L administration parent rale de quinine par voie intramusculaire ou intra veineuse chez l enfant est rigoureusement contre indiqu e en raison de sa toxicit Il ressort des tudes de White et de ses collaborateurs que la quinidine est plus efficace que la quinine D autres observations jusqu ici non publi es ont confirm ces r sultats Lorsque la quinine fait d faut la quinidine peut donc constituer un traitement de remplacement acceptable pour le traitement d ur gence du paludisme grave et compliqu Ce m dicament est en g n ral dispo nible dans le service de cardiologie des tablissem
181. nore s ils le sont contre P malariae 3 Formes asexu es actifs contre les formes rythrocytaires asexu es de P vivax et P falciparum mais seulement des doses dangereusement lev es pour l usage courant 4 Gam tocytes tr s actifs contre les gam tocytes de toutes les esp ces de parasites du paludisme humain 5 Formes exo rythrocytaires latentes tr s actifs assurent d ordinaire la gu rison radicale du paludisme vivax qu ils soient administr s au cours d une rechute ou pendant une p riode de latence 6 Paludisme en g n ral La d couverte en la primaquine d un m dica ment capable d assurer une prophylaxie causale de d truire les gam tocytes de toutes les esp ces de parasites de m me que les formes sanguines asexu es de gu rir radicalement une infection d clar e et d tre fabriqu 66 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME sans difficult un prix relativement bas a fait na tre l espoir que l on avait trouv l antipaludique id al Cependant le fait que son action sur les formes sanguines asexu es des parasites comme celle des autres amino 8 quinol ines n est efficace qu des doses dangereusement lev es interdit de l employer pour le traitement des atteintes aigu s la primaquine est largement utilis e pour pr venir les rechutes du paludisme vivax contre lequel elle reste l arme principale dont on dispose La primaquine inhibe la respiration mitochondriale
182. nsform s en compos s actifs ainsi le proguanil est transform par oxydation en un m tabolite ayant une action antiplasmodique De nom breux m dicaments sont m tabolis s par des enzymes situ es dans les microsomes des cellules h patiques La vitesse d limination des m dica ments varie norm ment elle va de moins d une heure plus d une semaine la plupart d entre eux sont limin s de fa on exponentielle de sorte que lorsqu une dose unique d un m dicament est administr e la 54 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME quantit limin e par unit de temps est une fraction constante de la quantit encore pr sente Cela veut dire que dans la pratique il est impossible d obtenir une action prolong e en administrant une dose mas sive d un m dicament qui est rapidement excr t Pour obtenir une action prolong e avec un tel m dicament il faut en ralentir l absorption ou en administrer des doses intervalles rapproch s comme dans le traitement du paludisme aigu par la quinine qui est administr e toutes les 6 8 heures Il y a accumulation lorsque la quantit de m dicament ing r e est sup rieure la quantit limin e par l organisme Si un m dicament limin de mani re exponentielle est administr intervalles r guliers et si une fraction constante du m dicament pr sent dans l organisme est limin e dans les intervalles il est facile de calculer l accumulation Certains agents th rapeu
183. nt contenus dans les gamma globulines IgG du s rum Les facteurs cellulaires sont les macrophages et les autres cellules produites par le syst me r ticulo endoth lial Iymphocy tes macrophages compos de la rate du foie et de la moelle osseuse qui connaissent une intense prolif ration lors de l infection palustre Il est admis que l activit phagocytaire de ces cellules qui liminent un grand nombre de parasites est l un des principaux m canismes de d fense On conna t mieux depuis peu l interd pendance des facteurs cellulaires et humoraux A l heure actuelle on a tendance consid rer la r ponse immunitaire comme un ph nom ne int gr faisant intervenir les lymphocytes T et les lymphocytes B Les lymphocytes T qui constituent la majorit des lympho cytes du sang circulant produisent des lymphoblastes qui peuvent exercer un effet cytotoxique sur les plasmodiums qu ils reconnaissent Ces lymphoblastes ne synth tisent pas d anticorps mais stimulent les lymphocytes B et les cellules plasmatiques qui en d rivent former des anticorps Les macrophages et les opsonines facilitent aussi la reconnais sance de l antig ne qui pr c de la production d anticorps Un certain nombre de fractions d antig nes solubles ont t identifi es dans les infections falciparum et ont t class es en L labiles R r sistantes ou S stables en fonction de leur thermosensibilit Les anticor
184. nt d j une id e des rapports existant entre la structure chimique de ces compos s et leur action antipaludique Dans les ann es 30 des scientifiques fran ais r ussirent la synth se de divers homo logues de la pamaquine Un de ces homologues appel Fourneau 710 ou Rhodoquine connut une large diffusion Peu apr s la d couverte de la pamaquine il devint vident que cette substance tr s active contre les plasmodiums aviaires ne l tait pas contre le paludisme humain elle n avait qu une action limit e sur les formes asexu es de P falciparum et sa toxicit n tait nullement n gligeable On poursuivit donc la recherche de meilleurs produits de remplacement de la quinine En 1932 Kikuth annon a la synth se par Mauss amp Mietzsch d une s rie de compos s obtenus en fixant d autres compos s h t rocycliques la cha ne lat rale basique mise au point pour la pamaquine Le noyau quinol ine tait remplac par l acridine un colorant jaune et on observa que l un des compos s de cette s rie d abord appel Atebrin tait tr s actif contre les formes asexu es de P falciparum Rien qu en Allema gne on a test au cours de ces travaux quelque 12 000 compos s diff rents divers compos s apparent s furent galement pr par s en URSS L utilisation de l Atebrin maintenant appel e m pacrine quinacrine aux Etats Unis fut retard e de plusieurs ann es parce que l on craignait
185. nt des st ro des qui semblent att nuer l d me c r bral par leur action sur l endoth lium des capillaires On peut administrer par voie intraveineuse et en plusieurs doses soit de la dexam thasone 20 40 mg en 24 heures soit de la prednisolone 100 200 mg en 24 heures Si le patient a des convulsions ou est agit ou anxieux il ne faut pas h siter administrer un s datif Il vaut mieux viter la morphine le thiopental sodique la chlorpromazine sodique ou le parald hyde sont pr f rables En cas d hyperthermie on peut ponger le malade avec de l eau ti de et l exposer l air frais en v rifiant p riodiquement sa temp rature rectale UTILISATION CLINIQUE DES ANTIPALUDIQUES 135 Des soins comp tents et attentifs am liorent grandement les chances de gu rison Il faut enregistrer heure par heure la temp rature le pouls le rythme respiratoire et la tension art rielle car il y a des risques de collapsus cardiovasculaire et de d pression respiratoire Il faut aussi pr lever des chantillons de sang une fois par jour pour mesurer la bilirubine l ur e sanguine la teneur en azote la num ration parasitaire et d autres indices h matologiques et tenir un dossier m dico hospitalier d taill On d termi nera le taux d ur e sanguine et l indice lectrolytique pour avoir une id e de l atteinte r nale Chez les patients prostr s on utilisera une sonde st rile pour recueillir l urin
186. nt les plus promet teurs En 1974 sur 26 m dicaments nouveaux ou associations nouvelles de m dicaments 11 avaient fait l objet d essais complets parmi ces derniers plusieurs avaient fait preuve d une forte activit contre les infections P falciparum pharmacor sistant Il faut bien comprendre que les essais sur l homme sont rendus difficiles par la quantit et la complexit des informa tions pr cliniques qu ils requi rent et par la n cessit de prendre d extr mes pr cautions pour y proc der A la suite de ce vaste programme de recherche il appara t que quatre nouveaux groupes de substances chimiques semblent pouvoir jouer un r le utile comme antipaludiques 1 les quinolyl 4 carbinols 2 les ph nan thryi 9 carbinols 3 les diamino 2 4 quinazolines et 4 les diamino 2 4 triazines Le plus remarquable de ces nouveaux m dicaments tait un d riv d un quinolyl 4 carbinol WR 142490 qui a maintenant re u le nom g n rique de m floquine D importants essais de ce compos ex cut s sur des populations naturel lement infect es ont donn de bons r sultats et si on ne dispose pas encore de m floquine pour une utilisation g n ralis e cette substance ainsi que 20 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME d autres compos s int ressants ph nanthryl 9 carbinols et pyridine 4 carbi nols augurent favorablement des progr s futurs de la chimioth rapie du paludisme en g n ral et du traitement des infec
187. ntaire de rassembler dans une monographie des renseignements sur tous les m dicaments disponibles leur utilisation isol ment ou en association leurs doses et posologies pour diff rentes fins prophylaxie clinoprophylaxie ou gu rison radicale et leur toxicit ou leurs effets adverses Cette monographie ainsi mise jour devrait permettre aux m decins de choisir les antipaludiques qui convien 8 PR FACE nent le mieux soit pour l usage g n ral soit pour le traitement de cas individuels Au moment o les gouvernements envisagent de mettre en place un syst me de soins de sant primaires qui jouera un r le fondamental dans la r alisation de l objectif de la sant pour tous d ici lan 2000 la pr sente monographie devrait repr senter une importante contribution de l OMS Elle devrait tre particuli rement pr cieuse aux pays de l Afrique au sud du Sahara o aucun programme organis de lutte antipaludique ne peut tre entrepris sur une grande chelle et o les antipaludiques constituent en pratique le seul moyen de pr venir la mortalit et de r duire la morbidit dues la maladie En fait si ces m dicaments taient ais ment accessibles aux populations rurales d Afrique il en r sulterait une forte diminution du nombre des d c s caus s par le paludisme estim 1 million par an environ chez les enfants de moins de 5 ans Je saisis cette occasion pour exprimer ma gratitude l Editeur et aux
188. ntipaludiques de remplacement en partant de l observation d Ehrlich concernant le bleu de m thyl ne Le test de Roehl permit d valuer l efficacit des divers compos s synth tis s par les chimis tes Autre fait important que l on a trop tendance oublier partir de 1918 on eut recours la paludoth rapie pour le traitement de la neurosyphilis d o un progr s rapide des connaissances concernant les infections plasmo diques et diverses m thodes de traitement progr s auquel ont contribu les centres de paludoth rapie tablis aux Etats Unis en France en Grande Bretagne en Italie en Roumanie et en Union sovi tique Dans les ann es 20 Schulemann et ses coll gues Sch nhofer et Wingler partant des observations pr c demment faites par Ehrlich tudi rent les d riv s de la thiazine apparent s au bleu de m thyl ne Ils observ rent que l un de ces compos s qui comportait une cha ne lat rale dialcoylamino alcoylamino basique tait actif contre les parasites du paludisme aviaire La combinaison du groupement basique avec une m thoxy 6 quinol ine repr sentant le noyau quinol ine des alcalo des du quinquina permit de synth tiser le premier antipaludique de la s rie des amino 8 quinol ines la pamaquine Piasmochin La structure chimique de la pamaquine ne fut divulgu e qu en 1928 poque laquelle divers chercheurs britanniques OBSERVATIONS G N RALES 13 fran ais et russes avaie
189. num ration parasitaire lev e plus de 100 000 unit s par mm et d une faible num ration rythrocytaire totale moins de 2 millions d unit s par mm3 est un signal d alerte indiquant qu il faut pratiquer une transfu sion Sanguine Chaque fois que c est possible il faut tablir l origine de l infection palud enne pour pr parer les mesures n cessaires au cas o l on aurait affaire une souche de P falciparum r sistante aux amino 4 quinol ines Selon l tat du patient on instituera imm diatement un traitement antipa ludique sp cifique ou on appliquera d abord d autres mesures d urgence Si 134 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME le malade arrive l h pital en pr sentant des sympt mes dangereux il faut prendre imm diatement des mesures pour les att nuer sans oublier que l injection intraveineuse de quinine peut lui sauver la vie Traitement g n ral En cas de syndrome de choc associ une hypovolh mie la premi re intervention pratiquer est l administration de liquide par voie intravei neuse On a longtemps employ pour cela du solut isotonique glucos mais aujourd hui il est pr f rable d utiliser le dextran 40 faible viscosit qui reste plus longtemps dans la circulation Le dextran est administr en solution 10 dans un solut physiologique glucos Une perfusion intraveineuse de 500 ml triple peu pr s le volume sanguin et a aussi un effet antithrombique Si l ol
190. o empirique d finition 186 roquine 122 220 225 Fourneau 710 12 interpr tation 223 France centres de paludoth rapie 12 Equivalence th rapeutique d finition 185 Frum side 135 Essai clinique d finition 185 Fumigacine 51 Essai th rapeutique d finition 185 Esp ce d finition 185 Gam tocyte 23 Etats Unis Army Research and Develop d finition 186 ment Command 51 Gam tocytocides 34 centres de paludoth rapie 12 amino 4 quinol ines 71 Pharmacop e 55 d finition 186 programme de recherche sur le paludisme primaquine 40 65 66 1719 traitement pr somptif 171 Etioprophylaxie voir Prophylaxie causale Gammaglobulines IgG 28 Excr tion urinaire embonate de cyclogua facteur sp cifique de protection antiplas nil 80 modique 29 pyrim thamine 83 Glande salivaire 23 t tracycline 93 Glotoxine 51 trim thoprime 86 Glucides et respiration des plasmodiums 30 Exo rythrocytaires formes action du chlor Glucose 6 phosphate d shydrog nase proguanil 76 G6PD 27 primaquine 65 d ficit 27 58 proguanil 76 associ l administration de prima pyrim thamine 82 quine 27 68 IST et mise jour 5 t tracycline 92 de sulfamides 27 710 F voir Rhodopraequine Glucose transformation en lactate 30 Facteurs cellulaires de l immunit 28 phosphorylation 30 Facteurs humoraux de l immunit 28 Glycoivse a robie 30 Falciparum paludisme action prophylac Granulocytop nie amino 8 quinol ines
191. o su Chinese Institute of Materia Medica Academy of Traditional Chinese Medicine Document non publie mars 1979 CHAPITRE 5 LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME D finition de la pharmacor sistance et gradation de la r ponse aux antipaludiques L efficacit des antipaludiques utilis s des fins prophylactiques ou curatives est limit e par la r ponse variable des esp ces ou des souches du parasite Chacun des m dicaments employ s a t retenu parce qu adminis tr au malade aux doses voulues il exerce une ou plusieurs actions sp cifiques contre le parasite du paludisme Si cette action ne se produit pas ce peut tre soit parce qu une quantit insuffisante du m dicament ou de son m tabolite actif est parvenue jusqu au parasite auquel cas il s agit d un chec m dicamenteux soit parce que le parasite s est adapt l environnement chimique nouveau et en survivant est devenu pharmacor sistant D finition de la r sistance En mati re de paludisme la pharmacor sistance a t d finie comme l aptitude d une souche de parasites du paludisme survivre ou se reproduire malgr l administration et l absorption d un m dicament employ des doses gales ou sup rieures aux doses ordinairement recom mand es mais comprises dans les limites de tol rance du sujet OMS 1965 1973 Il faut maintenant modifier cette d finition pour tenir compte des connaissances actuelles
192. observateur de distinguer entre sensibilit S et degr de r sistance R I LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 123 Pour des raisons videntes les sujets gravement atteints seront exclus de l tude et trait s par la quinine par exemple On exclura galement les sujets atteints d infections mixtes notamment P malariae qui bien que pharmacosensible peut persister durant 7 jours En revanche il est souhai table d inclure dans l preuve des personnes num ration parasitaire lev e c est dire des jeunes enfants dans les r gions de forte end micit Chaque fois que possible on mesurera l excr tion urinaire de chloroquine Interpr tation des preuves de terrain 1 Si les parasites asexu s ne sont pas d cel s au jour 6 et qu ils n ont pas reparu au jour 7 ils peuvent tre soit sensibles S soit r sistants au degr RI Quand une r infection peut tre exclue pendant 28 jours et qu on a choisi l preuve prolong e la non r apparition des parasites au jour 28 indique qu ils sont sensibles S 2 Si les parasites asexu s disparaissent pendant au moins 2 jours cons cutifs mais r apparaissent et sont retrouv s le jour 7 ils sont r sistants au degr R I preuve de sept jours Quand une r infection peut tre exclue durant 28 jours et qu on a choisi l preuve prolong e toute recrudescence de parasites asexu s dans les 28 jours indique une r ponse de type R I 3 Si les par
193. ocytaires de toutes les esp ces de parasites du paludisme ayant fait l objet d essais et pr sentent une nette potentialisation avec les sulfami des Elles agissent par inhibition de la dihydrofolate r ductase et des preuves tant in vitro qu in vivo ont r v l une r sistance crois e importante avec la pyrim thamine 3 Toxicit La seule arylthioquinazoline essay e sur l homme a t bien tol r e la dose la plus lev e administr e soit 1 3 g par jour pendant 3 jours 4 Pharmacologie Le WR 158 122 est probablement bien absorb par voie orale Il se lie fortement aux prot ines du plasma mais s limine rapidement du sang et est excr t dans la bile Les concentrations plasmati ques valu es par titrage microbiologique apr s administration de doses uniques allant jusqu 250 mg taient tr s faibles pendant les premi res heures et taient devenues ind celables en 24 heures Administr es par voie parent rale de petites quantit s peuvent prot ger des souris pendant une p riode pouvant atteindre 3 semaines ce qui incite penser que l absorp tion du produit se fait lentement partir du point d injection 5 R sultats cliniques Administr raison d 1 g par jour pendant 3 jours le WR 158 122 a gu ri un des deux volontaires atteints de paludisme falciparum pharmacosensible Le m dicament a aussi t administr quoti diennement en association avec la sulfadiazine 200 mg 2 g
194. ol r des doses uniques allant jusqu 1 g Des doses uniques plus fortes ont entra n des tourdis sements de l anorexie et des naus es Il est pr vu d effectuer d autres tudes afin de d terminer la posologie optimale pour les essais th rapeutiques 4 Pharmacologie Le WR 194 965 semble assez bien absorb chez les animaux Sa demi vie est de 10 Jours environ chez les singes Cet effet prolong a t confirm par des tudes d efficacit chez les nyctipith ques les essais ont montr que des doses uniques administr es par voie orale sont aussi efficaces que la m me dose totale divis e en 7 doses journali res gales Dihydrotriazines nn HC CH N pa pe HNT SN Nh 5 106 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME D050 DC5o Dose primaire pour le curative pour la nycti pour souris pith que l homme M dicament Substitutions mg kg mg kg g homme WR 38839 3 Cl 4 Cl R CH2 127 35 1 8 WR 99210 2 C 4 C 5 C 307 6 1 R O CH2 3 1 Observations g n rales Une seule dihydrotriazine a fait l objet d essais d activit antipaludique chez l homme Un analogue apparent a t d ve lopp jusqu au stade des essais cliniques mais n a pas t jug suffisamment biodisponible pour avoir un effet th rapeutique 2 Spectre d activit Les dihydrotriazines sont efficaces contre les schi zontes sanguins du paludisme falciparum et vivax Il semble qu asso ci es un sul
195. ompris les antibiotiques Un grand nombre de compos s ont t mis au point et tudi s quant leur action antipaludique Ils vont de la f brifugine isol e partir des ASPECTS FONDAMENTAUX Si racines r duites en poudre de Dichroa febrifuga et de son d riv synth tique chloro S rac mique aux antibiotiques et aux antim tabolites actinomycine cycloleucine mitomycine etc en passant par plusieurs guanidines pt ridi nes quinazolines triazines naphtoquinones amidinur es pyridines pyro cat chols et substances organo m talliques compos s arsenicaux d riv s bismuth s Peu d entre eux ont t men s au del de l essai exp rimental sur le paludisme animal et moins encore ont t largement utilis s sur l homme Cependant plusieurs antipaludiques tr s prometteurs ont merg des diverses recherches et plus particuli rement du programme scientifique de grande envergure ex cut ces dix derni res ann es par l Army Research and Development Command des Etats Unis Ces progr s de la chimioth ra pie du paludisme sont d crits plus en d tail au chapitre 4 La situation actuelle en ce qui concerne l emploi des antibiotiques pour le traitement du paludisme est bri vement pass e en revue ci apr s Antibiotiques Depuis la d couverte de la p nicilline par Fleming en 1928 et son isolement sous forme cristalline par Chain amp Florey r sultats publi s en 1941 plusieurs centaines d antibiotiq
196. on trouvera plus loin la description sont class s comme suit en fonction de leur structure chimique et de leur activit biologique Ailcalo des du quinquina quinine par exemple Amino 8 quinol ines primaquine quinocide par exemple Amino 9 acridines m pacrine par exemple Amino 4 quinol ines chloroquine amodiaquine par exemple Biguanides proguanil chlorproguanil par exemple Diaminopyrimidines pyrim thamine trim thoprime par exemple Sulfones et sulfamides Quinolyl carbinols et ph nanthryl carbinols Antibiotiques Autres compos s pds Alcalo des du quinquina L corce du quinquina contient un m lange d une dizaine d alcalo des dont la plupart ne sont pas cristailisables et sont d sign s collectivement sous le terme de quino dine applicable au r sidu que l on obtient apr s extraction des quatre alcalo des importants la quinine la quinidine la cinchonine et la cinchonidine Les deux premiers de ces alcalo des sont plus actifs contre les parasites du paludisme humain que contre les plasmodiums aviaires il faut donc faire preuve de circonspection en interpr tant les r sultats des essais effectu s sur un seul mod le animal Les m langes d alcalo des provenant de l corce du quinquina taient autrefois connus sous le nom de quinquina f brifuge et de totaquina Ce dernier m lange introduit dans les ann es 30 par l Organisation d Hygi ne de la Soci t des Nations avai
197. ons de DCI recommand es sont p riodiquement soumises l OMS et sont adopt es ou non selon des principes bien tablis Il convient d utiliser pour les antipaludiques les d nominations commu nes internationales de pr f rence toute autre appellation sauf si l on veut d signer sp cifiquement le produit d un fabricant d termin Selon les directives g n rales qui r gissent la formation des d nominations commu nes on utilise les suffixes suivants ine pour les alcalo des et pour les bases organiques quine en russe hin pour les m dicaments conte nant un noyau quinol ine et crine pour les d riv s de l acridine Pharmacovigilance Le lancement de nouveaux m dicaments pose aujourd hui un certain nombre de probl mes en raison de l intervention croissante des gouverne ments ayant pour but d clar de prot ger les int r ts des usagers en r duisant le co t parfois lev des compos s leur multiplication souvent excessive et les risques de r actions ind sirables que comporte leur utilisa tion Un certain nombre de pays avanc s ont maintenant adopt diff rentes m thodes pour d celer les ventuelles r actions ind sirables des m dica ments nouveaux et tous les grands laboratoires pharmaceutiques ont main tenant institu une surveillance apr s commercialisation D autre part POMS a propos en 1971 un syst me de pharmacovigilance internationale Le principal
198. onse de P falciparum aux antipaludiques Apr s traitement 28 jours d observation suffisent en g n ral mais pas toujours pour exclure des r ponses de type RI lors d une preuve in vivo de sensibilit la chloroquine il faut toutefois bien plus longtemps 63 jours pour s assurer d une r ponse S la m floquine Avec ce dernier produit la dur e d observation est prolong e la m floquine ayant une demi vie longue ordinairement 20 30 jours chez l adulte Le macrotest in vitro pour la d termination de la sensibilit de P falciparum la m floquine a t limin et remplac par le microtest qui existe maintenant galement pour la d termination de la sensibilit l amodiaquine et la quinine ainsi qu la chloroquine et la m floquine Un mode op ratoire applicable la d termination de la sensibilit la sulfadoxine pyrim thamine est en cours de mise au point 4 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Chimioprophylaxie du paludisme On trouvera dans le rapport du Groupe scientifique de la Chimioth rapie du Paludisme des recommandations d taill es concernant la chimioprophy laxie du paludisme dans divers cas chez les voyageurs non immuns s journant dans des zones impalud es chez les r sidents non immuns et semi immuns des zones impalud es et chez certains groupes risque La pyrim thamine seule ne peut plus tre recommand e titre prophylactique d apr s des observations r cente
199. opyl 5 biguanide CI Le proguanil exerce indirectement son action antiplasmodique par linter m diaire d un m tabolite produit par les tissus de l h te diamino 2 4 parachloroph nyi 1 dihydro 1 6 dim thyl 6 6 triazine 1 3 5 Chez l homme 60 du compos initial est excr t dans l urine 30 sous forme de triazine Le chlorproguanil est lui aussi m tabolis en triazine Le m tabolite biologiquement actif du proguanil est le cycloguanil qui pr sente une analogie structurale frappante avec la pyrim thamine L int r t du cycloguanil m tabolite dihydrotriazinique du proguanil a t tudi par Thompson et ses collaborateurs 1965 qui ont mis au point une pr paration injectable action prolong e compos e du sel de Placide pamo que embonate du compos initial L action prolong e de ce com pos retard est attribuable la diffusion de sa fraction active cycloguanil partir d un d p t au point d injection Il a t d montr que jusqu 50 du m dicament persiste pendant 2 semaines et que l on peut encore en trouver de petites quantit s pendant des mois Cependant l absorption du m dicament d pend de la dimension des particules de la pr paration et de l importance de la r action locale qu elle suscite Z c er a Cycloguanil embonate de Net 1 2 d diamino 4 6 chloro 4 ph nyl 1 CH TH dim thyi 2 2 dihydro 1 2 s triazine et acide m thyl ne bis hydroxy 3 naphto qu
200. oquine une fois par semaine ou par quinzaine pr venait les acc s de paludisme vivax et falciparum Pyridine 4 carbinols 1 Observations g n rales L activit antipaludique des pyridine carbinols chez l homme n a pas fait l objet d essais Toutefois nombre de ces NOUVEAUX ANTIPALUDIQUES A L ESSAI 103 HOCHR ST NS 2 BK DC5o DGs5o primaire pour le pour la nycti souris pith que M dicament Substitutions mg kg mg kg WR 172435 2et6 A je R CH2 2N C4H9 2 28 5 22 0 WR 180 409 2 CF3 6 A e R L Y 50 0 18 6 N compos s sont efficaces sur des mod les animaux du paludisme et deux ont t retenus pour des essais cliniques WR 172 435 et WR 180 409 2 Spectre d activit Les tudes sur lanimal ont nettement montr que ces compos s taient actifs contre les formes rythrocytaires de toutes les esp ces de plasmodiums consid r es y compris chez les nyctipith ques contre des souches de P falciparum pr sentant une forte polyr sistance Les tudes in vitro sur des formes intra rythrocytaires de P falciparum n ont pas r v l de r sistance crois e lorsque ces produits taient utilis s contre des souches r sistantes aux antipaludiques d usage courant Les pyridine 4 carbinols sont inefficaces contre les formes exo rythrocytaires 3 Toxicit Les essais du WR 180 409 sur quelques volontaires ont montr qu il est bien tol r des doses uniques allant jusqu 1 g Des do
201. oquine et certaines observations donnent penser que ces deux m dicaments sont l g rement plus actifs contre les souches de P falciparum qui pr sentent une sensibilit att nu e la chloroquine La primaquine la pyrim thamine et le proguanil ou leurs d riv s ne sont pas suffisamment efficaces comme schizontocides pour qu on puisse les employer pour le traitement du paludisme aigu En revanche diverses associations de quinine et de chloroquine pyrim thamine sulfones ou sulfamides ont t employ es sur des patients qui r agissaient lentement la chloroquine employ e seule On trouvera aux pages 138 139 d autres renseignements sur le traitement du paludisme falciparum r sistant la chloroquine TABLEAU 7 TRAITEMENT D UN ACC S SIMPLE DE PALUDISME CHEZ UN ADULTE DE POIDS MOYEN 60 kg Chloroquine Amodiaquine i arog Il Jour 1 600 mg 600 mg 1 800 mg 2 000 mg en doses fractionn es 200 mg puis 6 heures plus tard 300 mg Jour 2 300 mg 400 mg 1 800 mg 2 000 mg en doses fractionn es Jour 3 300 mg 400 mg 1 200 mg 1 300 mg en doses fractionn es Jour 4 300 mg 400 mg 1 200 mg 1 300 mg si n cessaire si n cessaire en doses fractionn es Jours 5 7 0 mg 400 mg 1 200 mg 1 300 mg si n cessaire si n cessaire en doses fractionn es Dose totale 1 500 mg 1 600 mg 9 600 mg de chloroquine base d amodiaquin
202. oration offre ie meilleur espoir de succ s dans la lutte contre l une des maladies tropicales les plus anciennes les plus d bilitantes et les plus r pandues 086 L 9141898P epuouI suep ewsipnjed np uonens Big erori Olia Y po JNNILNOD IWSIONTYd NO NOISSINSNVEL VT NU SIANOZ DIE a JANET NDS M Y SINOZ i ou A De MAJS SIVHVE VAN MO 3NDIOVY3 JLF Y NAYASIO Y AMSIQN IV d F1 SATTINOSAT SNVG SINOZ PAVSINVA e pe Ad ann C 380402 ce ne pen ml den Mn Lu3A dY2 SJAIQIYW 537 na sani Da D GLACE ONOX a QG 3 RAS CHAPITRE 2 ASPECTS FONDAMENTAUX DE LA CHIMIOTHERAPIE DU PALUDISME Principes de la chimioth rapie du paludisme Les principes qui r gissent la chimioth rapie du paludisme restent fond s sur les concepts dont Paul Ehrlich pionnier dans ce domaine s est inspir dans ses tudes la fin du dix neuvi me si cle Selon Ehrlich les bact ries et les parasites pathog nes poss dent toute une s rie de chimior cepteurs diff rents les uns des autres Certains de ces r cepteurs n ont pas d analo gue dans l organisme humain le rem de id al est par cons quent un compos chimique agissant sp cifiquement sur le parasite sans nuire l h te Recherchant de tels compos s Ehrlich a t conduit par deux id es directrices 1 celle d un m dicament dont une dose unique d truirait tous les parasites et 2 celle de l indice chimi
203. orure de calcium 0 39 g dextrose 13 6 g eau distill e l litre ou ac tate de sodium hydrat 4 7 g chlorure de sodium 5 0 g chlorure de calcium 0 32 g chlorure de magn sium 0 15 g dextrose anhydre 17 0 g eau distill e 1 litre On peut ajouter 250 mg de chlorure de potassium chaque litre de ces deux solut s si le s rum contient peu de potassium Le deuxi me solut est peut tre plus efficace pour la pr vention de la p ritonite accidentelle Pour les adultes on injecte 1 5 2 litres de la solution par l aiguille grand d bit qu il faut remplacer par un cath ter st rile troit trous lat raux Le liquide inject doit tre vacu toutes les une deux heures pendant la journ e et remplac par un litre de solution st rile fra che Il faut poursuivre la dialyse pendant quelque temps apr s la r apparition de la diur se normale 136 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME L utilit de l h parine conseill e en cas d apparition de signes de coagu lation intravasculaire diss min e est controvers e et d apr s certains avis r cents ce produit pr sente peu d int r t On a essay d autres traitements comme des injections d ur e mais leur utilit n est pas unanimement reconnue Traitement sp cifique I faut commencer le traitement sp cifique d s que les signes et sympt mes cardiovasculaires pulmonaires ou c r braux qui menacent la vie du patient ont disparu Dans de nomb
204. ose enfants 143 dose protection collective 170 preuves de recherche dans les liquides biologiques 211 212 tudes cliniques 14 formulation 205 masse mol culaire relative 239 pharmacocin tique 72 pigmentation de la matrice de l ongle 75 r sistance de P falciparum 115 et mise jour 7 Indique les sujets qui font l objet d une modification dans la mise jour 14 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME sel bichlorhydrate bihydrat 75 structure chimique 43 71 utilisation en p diatrie 43 Amopyroquine 43 70 75 activit 72 injection intramusculaire 138 structure chimique 43 71 Analogue d finition 181 An mie aplasique 152 due l administration de sulfamides 157 m galoblastique cons cutive au palu disme durant la grossesse 144 due l administration de primaquine 68 de pyrim thamine 84 Anoph le 23 Anticorps 28 titre des enfants et adultes 29 Antig nes solubles 28 Anurie cons cutive un traitement par la quinine 65 Antibiotiques 19 39 50 52 158 159 Antipaludiques activit in vitro 74 de synth se 11 20 40 efficacit 21 facteurs immunitaires 29 formulation 205 206 num ros de code 98 199 204 posologie chez les enfants 143 prescription 55 pr sence dans les liquides biologiques 207 219 amodiaquine 211 212 chloroquine 207 211 preuve de Haskin 210 preuve de Lelijveld amp Kortmann 209 210 preuve de Wilson amp Edeson 209 m pacrine 2
205. oth rapeutique Cette deuxi me id e tait bas e sur le postulat qu aucun compos chimique ne peut tre totalement inoffensif pour l organisme humain mais qu il sera d autant plus acceptable que sera plus forte la dose de m dicament tol r e par l organisme de l h te et plus faible la dose suffisante pour liminer l agent pathog ne La notion d action s lective des compos s chimioth rapeutiques doit donc tre consid r e tant du point de vue qualitatif que du point de vue quantitatif Les antipaludiques dont nous disposons ont un champ d action bien d fini contre diff rentes esp ces de parasites du paludisme de l homme et de l animal et un degr variable d activit contre les diff rentes formes que prennent les h matozoaires au cours de leur cycle volutif chez l h te vert br et chez le vecteur invert br C est pourquoi toute valuation d un compos antipaludique doit se fonder sur la connaissance de ce cycle et de Pactivit des diff rents groupes de compos s ses diff rents stades L efficacit d un antipaludique ne d pend pas seulement de l action sp cifique qu il exerce sur telle ou telle esp ce ou souche de plasmodium elle est aussi fonction de facteurs li s l h te tels que la vitesse d absorp tion le degr de concentration dans le plasma et dans les rythrocytes la localisation dans les tissus et le taux de d gradation et d excr tion La r act
206. outte On pr f re en g n ral les injections intramusculaires de chloroquine qui agissent presque aussi vite que les injections intraveineuses et qui sont g n ralement bien tol r es On peut administrer plusieurs fois une dose de 300 400 mg de base 10 ml d une solution 5 jusqu un total de 900 mg en 24 heures Le traitement par voie orale devra tre institu aussit t que possible base de quinine ur thane ou de quinine antipyrine sont moins douloureuses l injection que le chlorhydrate de quinine M me ainsi des indurations locales peuvent appara tre chez certaines personnes et elles mettent tr s longtemps se r sorber Il ne faut pas oublier qu en cas de thrombocytop nie grave avec densit de plaquettes inf rieure 20 000 unit s par mm une injection intramusculaire peut provoquer un h matome important 1 Les injections intramusculaires de chloroquine peuvent tre dangereuses chez l enfant voir pages 140 et 153
207. ouvelles taient parses dans la litt rature et il tait n cessaire de les rassembler linten tion de tous ceux qui d une fa on ou d une autre s occupent de lutte antipaludique Il est d autre part noter que les progr s scientifiques consid rables des 20 derni res ann es portent davantage sur la connais sance des effets des m dicaments existants que sur la mise au point de nouveaux compos s Des recherches comportant la s lection et l essai de plus de 250 000 compos s ont montr que seuls quatre ou cinq d entre eux avaient un indice chimioth rapique suffisant pour justifier l ex cution d essais cliniques et d essais sur le terrain Des observations sur ces compos s figurent dans la pr sente monographie La chimioth rapie a jou un grand r le dans la lutte antipaludique d s ses d buts Cependant le d veloppement des insecticides effet r manent a quelque peu clips le r le des antipaludiques en particulier la fin des ann es 50 et pendant les ann es 60 Du fait du retour en force du paludisme dans de nombreux pays et de l accroissement de la r sistance des vecteurs aux insecticides les antipaludiques reprennent l importance qu ils avaient perdue en d pit de la r sistance de certaines souches de Plasmo dium falciparum aux amino 4 quinol ines notamment en Asie du Sud Est et en Am rique du Sud et la pyrim thamine et au proguanil en Afrique Cette r sistance est une raison suppl me
208. p plus faibles que les anciens sulfamides qui taient rapide ment excr tes Tant les sulfamides que les sulfones peuvent pr cipiter l h molyse chez les sujets qui pr sentent un d ficit en G6PD Ils peuvent aussi entra ner une m th moglobin mie chez les sujets qui pr sentent un d ficit h r ditaire en m th moglobine r ductase NADH Comme la primaquine peut aussi pr cipiter ces effets il faut tre particuli rement attentif lorsque des sulfamides ou de la dapsone sont administr s apr s un traitement la primaquine ou en m me temps que celui ci voir fig 12 page 68 Contre indications Les sulfamides et les sulfones sont contre indiqu s chez les sujets qui se sont r v l s hypersensibles ainsi que chez les pr matur s ou les nouveaux n s pendant le premier mois Bien qu on n ait pas signal d effets t ratog nes de la sulfadoxine ou du sulfal ne il est g n ralement recommand d viter d administrer ces compos s pendant les trois premiers mois de la grossesse voir aussi page 85 au sujet de la pyrim thamine Les sulfones semblent ne pas pr senter ce risque potentiel Sels d usage courant Les sulfamides et les sulfones sont administr s sous forme de base voir annexe 3 T tracyclines Structure T tracycline dim thylamino 4 octahydro 1 4 4a 5 5a 6 11 12a pentahydroxy 3 6 10 12 12a m thyl 6 dioxo 1 11 naphtac ne carboxamide 2 Doxycycline dim thylamino 4 octahydro 1 4
209. par lesquelles passent obligatoirement les parasites du paludisme Cependant les tudes faites sur les plasmodiums des oiseaux des rongeurs et des singes ont fourni une vaste somme d informations qui peuvent tre appliqu es aux parasites du paludisme humain et l ont d ailleurs d j t De tr s nom breux renseignements ont t accumul s sur la nature et la distribution de diverses substances au cours des diff rents stades du d veloppement des plasmodiums ainsi que sur les besoins nutritionnels et les voies m taboli ques de ces organismes Le rapport existant entre ces tudes et la mise au point de produits chimioth rapeutiques est HO vident pour qu i soit utile de le souligner ici Les principales r actions intervenant dans le m tabolisme des plasmo diums sont les suivantes 1 phosphorylation du glucose qui fournit l nergie n cessaire 2 processus oxydatifs qui sont entretenus par l oxyh moglobine de la cellule h te 3 d gradation enzymatique de la fraction globine de l h moglobine en acides amin s et en peptides et 4 synth se des lipides En ce qui concerne les substances inorganiques on a particuli rement tudi l absorption et l utilisation du phosphore par les plasmo diums en raison du r le que joue cet l ment dans la formation d acides nucl iques tels que l ADN et PARN On a lucid le r le des glucides dans la respiration chez certaines esp ces de plasmodiums Il semble
210. par l h t rozygote l gard des effets f cheux du paludisme falciparum Cette hypoth se est pr sent g n rale ment accept e On ne comprend pas compl tement le m canisme gr ce auquel l h moglobine S assure une protection partielle contre les effets graves du paludisme falciparum il semble que fl rythrocyte infect pr sentant une tendance la falciformation lorsqu il y a baisse de la pression partielle d oxyg ne soit d truit plus rapidement par les macropha ges et d autres cellules du syst me r ticulo endoth lial Selon les tudes r centes l h moglobine S s oppose la prolif ration de P falciparum tant au niveau de l invasion des h maties par les parasites que du d veloppe ment de ces derniers l int rieur des k maties Il n y a pas n cessairement falciformation des h maties Rien ne permet actuellement d affirmer que d autres variants g n tiques de l h moglobine tels que HbC HbF h moglobine f tale ou HbE conf rent une protection contre le paludisme falciparum Ij semble que le d ficit g n tique en glucose 6 phosphate d shydrog nase G6PD exerce galement un effet protecteur contre l infection grave par P falciparum L absence de cette enzyme des h maties ne para t pas avoir d influence nocive moins que ces derni res ne soient soumises une preuve g n ralement du fait de l exposition certains m dicaments notamment les sulfamides et
211. phylactiques la toxicit du proguanil est tr s faible des doses quotidiennes de l ordre de 1000 mg administr es en une seule fois peuvent provoquer une g ne abdominale une perte d app tit des vomisse ments et des diarrh es mais ce compos n est plus utilis en th rapeutique Contre indications On ne conna t pas de contre indications si ce n est la pr sence dans la r gion o se trouve le malade de souches r sistantes soit au proguanil soit la pyrim thamine voir chapitre 5 Les souches de P falciparum r sistan tes la chloroquine peuvent tre galement r sistantes au proguanil et la pyrim thamine Fig 18 Excr tion urinaire moyenne chez 6 volontaires et activit antipaludique chez 13 volontaires ayant re u de l embonate de cycloguanil CI 501 x 8838 sous forme d une injection intramusculaire unique de 350 mg ou raison de 5 mg kg de poids corporel Er CE wW C2 gz 100 az Q 44 Wz F 80 2 Ox eo 60 JOUR DE PATENCE DE L INFECTION PALUD ENNE Tg CHEZ LE VOLONTAIRE xo W gt n ag PALUDISME falciparum zZ 40 EN u PALUDISME vivax 34 0 xa 29 WHO 41997 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 SEMAINES APR S LE TRAITEMENT 1 Chaque volontaire a t prouv une ou plusieurs fois au moyen de piq res de moustiques infect s soit par la souche Chesson de P vivax soit par la souche SR de P falciparum D apr s Contacos P G et al 1966 American journal of tropical
212. pos thyl en position 6 qui a re u le nom g n rique de pyrim tha mine La pyrim thamine et le m tabolite actif du proguanil pr sentent une analogie structurale Leur effet antiplasmodique est d l inhibition de la dihydrofolate r ductase enzyme indispensable la synth se du folate par le parasite processus qui intervient aux premiers stades de la formation des acides nucl iques A poids gal la pyrim thamine s est r v l e de nombreu ses fois plus active que le proguanil NH N J N Pyrim thamine 2 NH diamino 2 4 p chloroph nyl 5 N thyl 6 pyrimidine CH la base de l action s lective de la pyrim thamine se trouvent d une part la liaison diff rentielle avec la dihydrofolate r ductase chez diff rentes esp ces de plasmodiums et chez les mammif res h tes d autre part l extra ordinaire sensibilit cette action de la division du noyau du parasite au stade du d veloppement des schizontes dans les rythrocytes et dans les tissus h patiques La pyrim thamine et le proguanil sont des plasmodistati ques inhibiteurs de la croissance des plasmodiums plut t que des plasmo dicides laissant aux m canismes de d fense naturels le soin d liminer les parasites dont ils ont arr t la croissance La mise au point de la pyrim thamine a t un exploit de la synth se organique guid e par des consid rations biochimiques et comme lont soulign plusieurs auteurs plus proche de
213. possible quotidiennement afin de suivre les r sultats du traitement On proc dera un examen h matologique hebdo madaire pendant les 4 semaines qui suivront le traitement afin de pouvoir d celer toute recrudescence de l infection La r apparition d une parasit mie chez un patient dans une r gion non impalud e peut indiquer soit qu on a administr le m dicament une dose insuffisante soit qu on a affaire une souche de plasmodium r sistante au compos employ De nombreuses personnes sont mortes ou ont mis tr s longtemps gu rir du paludisme cause d un diagnostic ou d un traitement trop tardifs Si Pon se rappelle qu un seul schizonte rythrocytaire de P falciparum contient en moyenne 8 24 m rozo tes et que la multiplication du parasite se r p te chaque cycle de d veloppement rythrocytaire soit toutes les 48 heures on comprend qu une infection initiale m me tr s l g re peut rapidement d border les d fenses du patient La proportion des h maties parasit es atteint parfois rapidement 5 10 et m me 20 dans les talements et cela ne rend encore pas pleinement compte de la concentra tion des parasites dans les organes internes Il appara t que quand la num ration parasitaire dans le sang p riph rique atteint 10 du nombre des rythrocytes le taux de d c s chez les patients non immuns d passe 50 malgr le traitement parce que le syst me nerveux central est atteint T
214. pre nom chimique qui exprime leur structure chimique fondamentale Les s ries de m dicaments sont souvent d sign es par le nom de leur groupe chimique g n rique amino 4 quinol ines par exemple Un m me m dicament peut tre connu dans diff rents pays sous diverses d nominations communes en plus de divers noms de marque Par exemple le m dicament g n ralement appel proguanil tait connu initialement sous le num ro de code M4888 lanc sur le march sous le nom commercial de Paludrine marque d pos e de la firme pharmaceutique qui le fabrique il figure maintenant dans la pharmacop e britannique sous l appellation proguanil que n importe qui peut utiliser Ce nom a t par la suite accept comme d nomination commune internationale DCI et est d sormais le nom officiel du compos Toutefois la d nomination commune du proguanil est chlorguanide aux Etats Unis et bigumal en URSS et il existe au moins une douzaine de noms de marque diff rents pour ce compos 58 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Les noms de marque s crivent g n ralement avec une majuscule par exemple Paludrine Aux Etats Unis le signe indique qu il s agit d une marque d pos e Les d nominations communes s crivent avec une minus cule par exemple proguanil La s lection des d nominations communes internationales DCI pour les substances pharmaceutiques est coordonn e par POMS depuis 1949 Des propositi
215. primaquine est excr t e en 24 heures dans les urines sous la forme de produits de d gradation m tabolique et seule une quantit tr s faible reste fix e dans les tissus De r centes tudes non publi es montrent qu une concentration sanguine moyenne de 250 ug ml est atteinte dans l heure qui suit l ingestion d une dose unique de 45 mg de primaquine base Fig 11 La concentration plasmatique tombe rapidement la moiti environ de cette concentration en 6 heures La structure des produits de d gradation m tabolique chez l homme n a pas encore t d termin e On a suppos que la pamaquine l un des premiers l ments maintenant d pass de la s rie des amino 8 quinol ines est transform e en un m tabolite actif qui est une quino l ine quinone Fig 11 Teneur moyenne du sang en primaquine chez l homme apr s ingestion d une dose unique de 45 ms base 1 CONCENTRATION DE PRIMAQUINE BASE LIBRE DANS LE PLASMA EN pg l HHO 41990 1 2 3 5 6 7 3 3 1G 24 TEMPS EN HEURES APR S L ADMINISTRATION DU M DICAMENT i Donn es non publi es fournies par le D K Fletcher Tol rance et toxicit Aux doses recommand es on ne risque gu re d observer de sympt mes de toxicit Quand on augmente les doses les manifestations toxiques peuvent comprendre de l anorexie des naus es de la cyanose un malaise pigastrique des douleurs et crampes abdominales de la m lanurie et parfois des vomissemen
216. provenant de la Malaria Research Division Institute for Medical Research F d ration de Malaisie 1946 1951 l 4 Gam tocytes le proguanil et le chlorproguanil n exercent gu re d effet apparent sur la production la multiplication ou la morphologie des gam tocytes de P falciparum mais doses appropri es ils inhibent le d veloppement ult rieur des formes sporogoniques chez le moustique Les PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 71 anoph les qui se gorgent de sang sur des porteurs de gam tocytes recevant des doses th rapeutiques de proguanil ne deviennent pas infectants cet effet inhibiteur sur la sporogonie persiste pendant des p riodes de dur e variable selon la dose totale administr e La sporogonie de P vivax est affect e de la m me mani re Le proguanil et le chlorproguanil sont donc des m dicaments d un grand int r t pour la prophylaxie sporontocide 5 Formes exo rythrocytaires latentes probablement inactifs et de ce fait inefficaces pour obtenir la gu rison radicale du paludisme vivax 6 Paludisme en g n ral les qualit s dominantes du proguanil sont sa toxicit extr mement faible son large spectre d activit et son co t relative ment bas C est un agent tioprophylactique hautement actif contre le paludisme falciparum et un bon clinoprophylactique d usage g n ral il exerce un effet inhibiteur marqu sur la transmission du paludisme par les moustiques mais son action
217. ps antipaludiques ont t d cel s dans le s rum de sujets infect s gr ce l preuve d immunofluorescence indirecte aux techniques d immunopr cipitation et d autres preuves s rologiques On a observ l L influence de l immunit acquise sur le cours de l infection palud enne est repr sent e dans la figure 3 par une l vation du seuil clinique ASPECTS FONDAMENTAUX 29 l activit anticorps dans les fractions immunoglobuliniques IgG IgM et IgA de s rums immuns mais surtout dans la fraction IgG On ne sait pas quels sont les facteurs qui d terminent la classe d immunogilobulines synth tis es par les cellules B en r ponse aux antig nes du paludisme Des tudes pratiqu es sur des volontaires non immuns ont montr que les concentrations s riques d IgG IgA et IgM augmentent peu apr s le d but de la parasit mie L IgG et l IgM augmentent plus fortement que l IgA l IgG se maintient plus longtemps que l IgA et l IgM Le facteur sp cifique de protection antiplasmodique ne forme qu une petite partie de l immunoglobuline IgG mais il peut tre transmis passive ment par injection d une grande quantit de la fraction IgG de s rum humain immun De plus cette immunoglobuline est pr sente en quantit s consid rables dans le s rum des nouveau n s africains qui poss dent une certaine r sistance passag re transmise par leur m re immune travers le placenta l infection palu
218. ps qui s coule entre l infection et la premi re apparition de plasmodiums dans le sang p riph rique Il existe aussi une p riode de subpatence pendant laquelle les parasites peuvent tre pr sents dans le sang en si petit nombre qu il est impossible de les d tecter par l examen microscopique normal d un ou de plusieurs talements sanguins Ces phases sont suivies par les sympt mes cliniques g n ralement associ s une parasit mie patente L atteinte de premi re invasion com porte plusieurs acc s f briles et en l absence de traitement ce stade elle est g n ralement suivie par une p riode pendant laquelle l volution de l infection est influenc e par la r ponse immunitaire de l h te L apparition d un acc s d pend du moment o se produit la schizogonie d une g n ration de parasites rythrocytaires d o les expressions fi vre tierce ou fi vre quarte Il semble aussi qu il existe en ce qui concerne le nombre de parasites un seuil pr cis au del duquel leur pr sence dans le sang cause des sympt mes f briles Ce seuil varie consid rablement d un sujet l autre selon le degr d immunit L atteinte de premi re invasion est fr quemment suivie certains inter valles par d autres atteintes dues la m me infection originelle Selon le moment o elles apparaissent les auteurs ont donn divers noms ces atteintes ult rieures recrudescences rechutes
219. que la plupart des parasites soient tu s par une dose restant dans les limites de tol rance Les chances qu un rare organisme r sistant survive la dose maximale tol r e sont donc tr s faibles Au contraire dans le cas du proguanil par exemple il faut augmenter consid rablement la dose pour faire varier l efficacit du m dicament qui de toute mani re est seulement plasmodistatique et non pas plasmodicide de 1 99 et il est manifestement impossible de l augmenter assez pour obtenir un effet 100 Il est donc relativement facile aux parasites pouvant supporter plus que la DEso de survivre A supposer que dans chaque cas la dose moyenne administr e repr sente environ la DE5o la probabilit de survie est beau coup plus grande pour les mutants r sistants au proguanil que pour les mutants r sistants la chloroquine pour prendre l exemple de ces deux compos s Il faudra donc videmment plus longtemps pour qu mergent des mutants pr existants chloroquinor sistants que des mutants r sistants au proguanil A cet gard la pr sence dans le lait des femmes trait es de petites quantit s de pyrim thamine qu ing re le nourrisson subissant une premi re infection caract ris e par une forte densit parasitaire expose un large spectre de parasites mutants des quantit s sub th rapeutiques de m dica ments situation id ale pour la s lection de souches r sistantes Des taux lev s d immunit chez
220. quina premier rem de sp cifique contre les fi vres intermittentes a t employ e par les m decins d s le d but du dix septi me si cle mais elle tait souvent administr e au petit bonheur et sans grande efficacit Comme l a soulign Russell 1955 cela tenait des raisons multiples notamment la confusion entre le quinquina et diverses autres substances v g tales l alt ration frauduleuse de P corce des j suites l insuffisance du dosage et l impr cision du diagnostic des infections palud ennes M me au milieu du dix neuvi me si cle alors que l usage de la quinine tait largement r pandu les r sultats n taient pas toujours satisfaisants cette fois pour d autres raisons dont la variation de la r ponse des plasmodiums humains aux diff rents stades de leur cycle volutif lexis tence de quatre esp ces diff rentes et de plusieurs souches g ographiques au sein d une m me esp ce l incertitude de l issue du traitement due la variation du degr d immunit entre individus et entre groupes et l incom pr hension des ph nom nes de rechute Le vingti me si cle nous a donn une s rie de m dicaments antipaludi ques de synth se tr s efficaces a clairci les myst res de la phase exo ry throcytaire de l volution du plasmodium humain et a d voil certains des aspects les plus subtils et les plus complexes de la r ponse immunitaire Cependant les perspecti
221. r rythrocytaires de P vivax Fig 26 Choix des associations Il importe que les l ments des associations potentialisantes aient des demi vies aussi voisines que possible et qu ils soient administr s dans des proportions optimales Il faut toutefois reconna tre qu aucune de ces deux PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 95 Fig 26 R ponse chez un malade de Sumatra d une parasit mie P vivax on eo oo o 2 gt gt El o COMPRIM S DE SULFADOXINE PYRIM THAMINE PRIMAQUINE 15 mg PAR JOUR w OU L dd p snmusreobonnbenreubosrosesvesnrranrusruemteserpmaneessurenve TEMP RATURE 1000 NOMBRE TOTAL DE PARASITES aa NOMBRE DE PARASITES ASEXU S NOMBRE DE PARASITES PAR mm 100 t 2 3 4 5 6 7 8 9 410 11 12 JOUR DE LA MALADIE 1Association de 1 g de sulfadoxine et de 50 mg de pyrim thamine administr s en une dose unique On notera que le nombre de parasites asexu s a augment pendant ies 24 heures qui ont suivi l administration du m dicament Des trophozo tes du dernier stade ou pr schi zontes pr sentant des anomalies ont t observ s au bout de 48 heures D apr s Ebisawa et al 1974 Japanese journal of experimental medicine 44 151 conditions n a fait l objet d un examen critique pour la plupart des associations indiqu es au tableau 5 Lorsque les demi vies des deux l ments ne sont pas suffisamment proches l une
222. r les deux premiers jours et de 4 comprim s par jour les cinq dix jours suivants Certains auteurs pr f rent toutefois maintenir la dose quotidienne 1800 mg pendant 7 jours Les doses indiqu es entre parenth ses correspondent la teneur en quinine de comprim s dont la formulation est encore de 10 grains ou de 650 mg par comprim par La dose totale de quinine pour le traitement est administr e raison de 6 comprim s par jour pendant 7 jours Les doses indiqu es entre parenth ses correspondent la teneur en quinine de comprim s dont la formulation est encore de 10 grains soit 650 mg par comprim Page 134 paragraphe Traitement g n ral 5 paragraphe supprimer tout le paragraphe Page 138 paragraphe Traitement des infections r sistantes aux amino 4 quino l ines 3 paragraphe au lieu de Cependant des exp riences plus r centes ont montr que deux associations m dicamenteuses sont nettement sup rieures toutes les autres La premi re consiste administrer 600 mg de quinine deux ou trois fois par jour pendant deux jours puis le troisi me jour deux trois comprim s d une association d un sulfamide longue dur e d action et de pyrim thamine dans un rapport de 20 1 ou d autres antifoliques Dans le paludisme grave la quinine administr e le premier jour par voie intraveineuse agit plus rapidement lire Cependant des exp riences r centes ont montr que c est avec une cure court
223. raitement du paludisme aigu Le principal objectif du traitement du paludisme aigu est l limination des formes rythrocytaires des plasmodiums du sang circulant et des organes internes o elles provoquent les sympt mes morbides Un second l Quand le traitement du paludisme est principalement assur par des auxiliaires de sant il faut tablir des sch mas posologiques pour les principaux m dicaments Les indications donn es dans la figure 32 peuvent tre utiles cet gard 128 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME objectif non moins important est de maintenir le patient en bonne condition physiologique en luttant contre les effets de la maladie par divers moyens La vigilance clinique et l appr ciation de l tat de chaque patient sont de la plus grande importance On n insistera jamais trop sur l utilit de bons soins infirmiers Les m dicaments th rapeutiques les plus utiles sont les schizontocides forte activit savoir la quinine les amino 4 quinol i nes et en cas de r sistance ce dernier groupe certains compos s plus r cents Le traitement initial du paludisme aigu est le m me quelle que soit l esp ce du parasite sauf dans certains cas particuliers infection s v re P falciparum chez des enfants ou des sujets non immuns par exemple C est le traitement d entretien du paludisme rechutes qui varie selon les esp ces Les souches de parasites d origines g ographiques diverses pouvant tr
224. ralement employ es dont la primaquine la plus connue est le plus actif et le moins toxique des m dicaments de cette s rie La posologie habituellement recommand e est de 15 mg de primaquine par jour pendant 14 jours Les observations relatives un grand nombre de malades trait s de cette mani re m me dans des r gions o le d ficit en G6PD est tr s r pandu indiquent que ce traitement est g n ralement bien tol r et que l h molyse quand elle se produit est mod r e et se limite d elle m me Si l on r duit la dur e de ce traitement 5 7 jours la proportion des gu risons radicales baisse notablement Par contre si la dose quotidienne est port e 30 mg les r sultats sont encore plus satisfaisants tant donn que les chances d obtenir une gu rison radicale d pendent de la dose totale administr e Cependant les effets secondaires douleurs abdominales diar rh es et autres sympt mes gastro intestinaux sont plus fr quents C est pour cette raison et en particulier cause des risques d effets h molytiques chez les patients souffrant d un d ficit en G6PD que la primaquine ne doit tre administr e dose quotidienne lev e que sous surveillance m dicalel D apr s certaines observations il existe des souches de P vivax particuli rement dans le Pacifique du Sud Ouest contre lesquelles il faut employer une dose quotidienne de 22 5 30 mg pendant 14 jours Il va de soi qu il faut sui
225. ration syst matique et de d velopper les nouveaux m dicaments qui viendront tre d couverts L essentiel de la recherche sur les nouveaux antipaludiques a t r sum dans le rapport de la r union du Groupe scientifique OMS de la chimioth rapie du paludisme 1973 et dans les rapports des deux r unions sur la chimioth rapie du paludisme organis es par le Programme sp cial PNUD Banque mondiale OMS de recherche et de formation concernant les mala dies tropicales l 2 On ne mentionnera ici que quelques unes de ces tudes le lecteur qui d sire de plus amples renseignements pouvant se reporter aux rapports eux m mes Il semble que ce soit le programme de recherche men grande chelle sous les auspices du Gouvernement des Etats Unis d Am rique qui offre les plus belles perspectives de d couverte de nouveaux compos s antipaludi ques Depuis 1963 date de d but du programme de recherche de l arm e des Etats Unis sur le paludisme plus de 250000 substances chimiques diff rentes ont fait l objet d un examen visant d terminer leur efficacit 1 Rapport de la premi re r union d un groupe sp cial charg de la chimioth rapie du paludisme document OMS non publi TDR CM 76 en anglais seulement 2 Rapport du deuxi me groupe de travail scientifique de la chimioth rapie du paludisme document OMS non publi TDR CHEMAL SWG 2 78 3 en anglais seulement mmes LL t 98 CHIMIOTH RAPIE DU PALU
226. res caract ristiques de la pharmacor sistance b tude des m canismes biologiques en jeu c recherche de nouveaux compos s pouvant servir d agents th rapeuti ques de remplacement LOMS a coordonn et parrain de multiples tudes dans divers pays mais l effort scientifique le plus vaste et le plus complet a t entrepris en 1963 aux Etats Unis d Am rique dans le cadre du programme de recherche sur le paludisme ex cut par l arm e am ricaine Deux ans apr s son 18 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME lancement ce gigantesque programme tait en pleine activit et de nom breux compos s taient en cours de criblage Le programme avait t con u alors que les Etats Unis devaient trouver d urgence un moyen de prot ger et de soigner les membres de leurs forces arm es en Asie du Sud Est qui taient expos s l infection par P falciparum r sistant aux amino 4 quinol ines et d autres compos s La possibilit d utiliser des rongeurs et des singes comme mod les exp rimentaux du paludisme a grandement facilit le criblage des nouveaux compos s produits par les chimistes De plus il a t tabli partir de 1965 que les trois principales esp ces de parasites du paludisme humain pou vaient tre transmises au singe nyctipith que Aotus trivirgatus d Am rique du Sud ce qui a consid rablement largi le champ des exp riences possibles C est alors que les sulfones et les sulfamides ont r apparu
227. reux cas on peut combiner l intervention non sp cifique et le traitement antipaludique Le m dicament le plus efficace est la quinine qui a retrouv sa sup rio rit par rapport la chloroquine depuis qu on a d couvert l existence dans certaines r gions du monde de souches de P falciparum r sistantes la chloroquine Il est vident qu en pr sence de signes et sympt mes d une infection grave coma convulsions vomissements diarrh e il faut admi nistrer ce m dicament par injection Les m decins exp riment s se pronon cent en g n ral en faveur de l administration intraveineuse de la quinine mais dans certains pays des praticiens particuli rement prudents mettent en garde contre le danger d une chute soudaine de la tension art rielle ou d une hypersensibilit la quinine et conseillent l injection intramusculaire Pour l administration intraveineuse de la quinine il faut respecter le principe d une forte dilution et d une injection tr s lente La meilleure m thode consiste donner le m dicament au goutte goutte dilu dans 500 m de solut salin glucos de plasma ou de solution de dextran La dose initiale pour adultes 500 1 000 mg de chlorhydrate ou de bichlorhy drate de quinine devra ainsi tre administr e sur une heure ou deux Au besoin on peut renouveler l injection dans les 24 heures mais la dose totale de quinine administr e pendant cette p riode ne doit pas d pa
228. rim voir Associations m dicamen teuses Mannitol 135 Marque d pos e d finition 188 Masse mol culaire relative 239 Mavyer Tanret r actif de 209 212 M dicaments action chimioth rapeutique 250 action renforc e par l association de sulfa diazine et de pyrim thamine 50 antifoliques 31 d finition 188 antipaludiques voir Antipaludiques antisporogoniques voir Sporontocides associations de voir Associations m dica menteuses d finition 188 demi vie 54 distribution collective 168 effet retard 184 effets ind sirables d finition 184 effets connexes 184 effets secondaires 185 effets toxiques 185 limination 53 etioprophylactiques d finition 188 gam tocytocides voir Gam tocytocides gradation de la r ponse aux 109 110 120 hypersensibilit 185 idiosyncrasie 185 inactivation 53 infections falciparum chloroquine 111 quinine 109 sulfamides 109 infections vivax primaquine 116 inhibiteurs de la croissance des plasmo diums 46 intol rance aux 185 liaison 53 m tabolisme 54 nomenclature 57 appellation commerciale 57 d nominations communes 58 d nominations communes internationa les 58 groupe chimique g n rique 57 nom de marque 57 plasmodicides 46 pr ventifs des rechutes 3 primaquine 41 retard voir M dicaments retard schizontocides voir Schizontocides sensibilit aux 109 voir aussi Antipaludiques M dicaments retard 16 L ac dapsone 80
229. roquine la m floquine qui est le m dicament le plus actif de cette s rie ne se lie pas l ADN Les 102 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME tudes in vitro sur les formes intra rythrocytaires de P falciparum ne r v lent pas de r sistance crois e lorsque ces compos s sont essay s contre des souches r sistantes aux antipaludiques d usage courant Les quinolyl 4 carbinols sont inefficaces contre les formes exo rythrocytaires 3 Toxicit Les quinolyl 4 carbinols sont g n ralement bien tol r s par l homme Les sympt mes habituels de toxicit de la quinine n ont pas t observ s jusqu ici avec ces analogues plus r cents Cependant l administra tion par voie orale de doses uniques plus fortes que celles qui sont n cessaires pour gu rir le paludisme ont entra n des tourdissements et parfois des sympt mes gastro intestinaux La phototoxicit du SN 10275 tait un s rieux effet secondaire mais il n y a pas eu de manifestation clinique de cet effet avec les nouveaux analogues hormis quelques rup tions cutan es L administration r p t e de doses quotidiennes lev es de m floquine des rats semble avoir caus des anomalies histologiques de la r tine et des atteintes r versibles de l pididyme chez les m les 4 Pharmacologie Les quinolyl 4 carbinols semblent tre un peu mieux absorb s que les ph nanthryl 9 carbinols Comme ces derniers ils sont apparemment excr t s dans la bile Leur d
230. roquine pr c demment appel e Resochin tait un excellent antipaludique plus rapide et moins toxique que la m pacrine ou la Sontochin L amodiaquine se r v la presque aussi efficace et pendant 25 ans les deux m dicaments furent consid r s comme les meilleurs agents th rapeutiques et clinoprophylactiques Au cours de ce programme de recherche divers compos s de la s rie des amino 8 quinol ines furent d autre part synth tis s et s lectionn s On 1 La remarquable histoire de la chloroquine de 1934 1946 comment une vingtaine de chercheurs ont particip aux travaux dans six pays comment le compos fut d abord d couvert puis rejet red couvert valu sur le terrain et enfin adopt a t retrac e par Coatney 1963 Elle illustre les emb ches dont est sem le chemin des chercheurs qui s efforcent de d couvrir et de faire adopter certains compos s OBSERVATIONS G N RALES 15 d couvrit trois antipaludiques prometteurs la pentaquine l isopentaquine et la primaquine Diff rents de la pamaquine par la structure de leur cha ne lat rale ces compos s agissaient de la m me fa on et peut tre mieux contre le paludisme r current vivax chez l homme Des trois substances la primaquine tait la moins toxique elle reste aujourd hui de tous les compos s qui peuvent lui tre compar s la plus efficace pour la gu rison radicale des infections rechutes Des scientifiques russes ont
231. roquine K CH chloro 7 di thylamino 4 m thyl 1 butylamino 4 quinol ine CI N La chloroquine contient la m me cha ne alcoyle que la m pacrine mais diff re de cette derni re en ceci qu elle a un noyau quinol ine au lieu d un noyau acridine et qu elle n a pas de radical m thoxyle Tous les m dica ments cliniquement utiles de cette s rie ont le substituant chlore en position 7 ce qui semble tre en rapport avec leur action sp cifique contre les plasmodiums ASPECTS FONDAMENTAUX 43 L amodiaquine autre membre de ce groupe a une formule d velopp e dans laquelle la cha ne lat rale alcoylamin e est remplac e par un radical aniline Son mode d action antipaludique est analogue celui de la chloroquine mais l amodiaquine semble tre l g rement plus active que la chloroquine sur les souches de P falciparum r sistant ce m dicament L amodiaquine base est moins am re que ses sels ce qui n est pas sans int r t en p diatrie NH 4 D OH SN 2 3 Amodiaquine Z CH N chloro 7 di thylaminom thyl 3 CH5 Pa hydroxy 4 anilino 4 quinot ine CI N Il existe largement plus de 200 d riv s de l amino 4 quinol ine pr sentant des degr s variables d activit antipaludique Parmi ces d riv s la sonto quine est moins toxique que la chloroquine mais aussi moins active tandis que l hydroxychloroquine est d une toxicit chronique plus faible mais aucun m me la cycloquine ne pr sen
232. rte incidence palustre dans les r gions tropicales taient devenus moins aigus L int r t de ce nouveau compos pour la pr vention du paludisme chez les personnes travaillant sous les tropiques fut fermement tabli Toutefois tant donn qu il n agissait que lentement contre le paludisme aigu et qu il paraissait provoquer une pharmacor sis tance chez certaines souches de plasmodiums on poursuivit la recherche de meilleurs compos s Au d but des ann es 50 la d couverte du proguanil faite dans le cadre de l tude des pyrimidines incita poursuivre les recherches sur ce groupe de compos s Plusieurs diamino 2 4 pyrimidines ont la propri t d inhiber la croissance des lactobacilles parce qu elles entrent en concurrence avec les acides folique pt roylglutamique et folinique n cessaires leur multiplica tion La possibilit de mettre au point des antipaludiques utiles partir de cette s rie fut bient t confirm e sur les plasmodiums aviaires P gallina ceum et encore plus sur le Plasmodium berghei des rongeurs d couvert par Vincke en 1948 Cette derni re d couverte tait d autant plus pr cieuse qu elle fournissait aux chercheurs un mod le animal d une simplicit et d une commodit d emploi sans gales On put constater que le plus actif de ces nouveaux compos s la pyrim thamine mise au point en 1951 par 16 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME une quipe am ricano britannique Falco amp
233. rticulier l o pr dominent P vivax et P malariae mais des souches de P falciparum r sistant l un et ou l autre se rencon trent dans certaines localit s de toutes les r gions d end mie y compris l Afrique lire Les inhibiteurs de la dihydrofolate r ductase comme le proguanil et la pyrim thamine continuent de jouer un r le important dans la prophylaxie du paludisme en particulier l o pr dominent P vivax et P malariae Des souches de P falciparum r sistant l un et ou l autre de ces deux inhibiteurs se rencontrent dans certaines localit s de toutes les r gions d end mie y compris l Afrique Page 129 TABLEAU 7 colonne de droite remplacer Quinine2 1800 mg 2000 mg en doses fractionn es 1800 mg 2000 mg en doses fractionn es 1200 mg 1300 mg en doses fractionn es 1200 mg 1300 mg en doses fractionn es 1200 mg 1300 mg en doses fractionn es 9 600 mg 14 000 mg sur 7 10 jours par 1800 mg 1950 mg en doses fractionn es 1800 mg 1950 m g en doses fractionn es 1800 mg 1950 mg en doses fractionn es 1800 mg 1950 mg en doses fractionn es 1800 mg 1950 mg en doses fractionn es 12 600 mg 13 830 mg sur 7 10 jours CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 9 Page 129 TABLEAU 7 note au bas du tableau premi re ligne remplacer La dose totale de quinine pour le traitement est administr e raison de 6 comprim s par jou
234. s 2 Les schizontocides tissulaires m dicaments pr ventifs des rechutes agis sent sur les formes exo rythrocytaires ou formes tissulaires de P vivax et Fig 4 Diagramme simplifi montrant l action de compos s antipaludiques diff rents stades du cycle volutif de P vivax et P ovale chez le moustique et chez l homme ANOPH LE H TE HUMAIN Ess H TE HUMAIN Tissus SPOROZO TES u M DICAMENTS SCHIZOGONIE ETIOPROPFHY FARAI RE XO RYTMROCYTAIRE TISSUS LACTIQUES TROPHOZO TES SCHIZOGONIE SPOROGONIE ERYTHROCYTAIRE M ROZO TES PE M DICAMENTS SCHIZONTOCIDES GAM TOCYTES SCHIZOGONIE LATENTE EXO RYTHROCYTAIRE TISSUS RECHUTES M DICAMENTS M DICAMENTS SPORONTOCIDES GAM TO M DICAMENTS C s somonrs CYTOCIDES ANTI RECHUTES WHO 81983 33 ASPECTS FONDAMENTAUX sjouigi89JAJOUIND eeBuol 01d NO 8A91q uon e sesodul09 ep q wou pueiB un uau u31dW09 seplue ins s j seuojns 597 sauip uiAdoutwe q sepluenbig saulajouinb g oulwy seula ouinb p oulwy sauipl19e 6 OUIWY euinb und np Ssapt0 29 Y uolj9e p sed juewu8 qeqoi4 seguuop ep nad joe saal 3AIL SIL uone p Sed uone p Sed u01 9U p SEd UOI392 p sed jueW8 qeqoi4 seguuop 9p ned XEAIA d ANS uoe aUIB I89 SuN uolj9e p Sed 3A19e S91L uotj9e p Sed uO19e p Sed uoijoe p Sed euIuInb aj 8UW07 eulwuey auiAd gej aww 94 0981 Pp UO1 98 P aeana1d p
235. s 170 Paludisme porteur du d finition 190 Paludisme situation dans le monde 21 Paludoth rapie 12 d finition 189 Pamaquine 13 44 association avec la rhodoquine 41 diminution du taux de rechutes du palu disme vivax 13 formulation 205 structure chimique 40 Parald hyde 134 Parasit mie asymptomatique 28 189 d finition 189 degr s 24 patente 25 Parasites du paludisme biochimie des 30 32 cycles volutifs 24 volution de l infection 23 25 h moglobine des h maties utilisation par les 31 r ponse aux m dicaments in vivo 220 P diatrie 55 56 140 144 amodiaquine 43 formule de Young 55 posologie des antipaludiques 143 Pentaquine 15 Pentoses phosphates voie des 30 P riode d incubation 24 125 longue 24 de patence d finition 189 de pr patence 25 d finition 189 subpatence 25 Pharmacocin tique d finition 190 amino 4 quinol ines 72 chlorproguanil 78 m pacrine 70 primaquine 67 proguanil 78 pyrim thamine 83 quinine 62 sulfamides 89 sulfones 89 t tracyclines 93 Pharmacodynamique d finition 190 Pharmacog n tique d finition 190 Pharmacop e britannique 55 57 commissions nationales 57 221 Etats Unis 55 internationale 57 221 Pharmacoprotection collective 167 170 posologie 170 individuelle 161 167 Pharmacor sistance 108 124 et mise jour 3 amino 4 quinol ines 17 110 116 amodiaquine 115 antifoliques 50 chloroquine 16 17 110 115
236. s ase xu es R sistance aux antipaludiques d usage courant Amino 4 quinol ines chloroquine Actuellement P falciparum est la seule esp ce de parasite du paludisme humain qui soit devenue r sistante la chloroquine Le degr de r sistance d apr s le syst me de gradation pr sent au tableau 6 et la figure 27 est souvent R I dans les foyers nouveaux mais peut atteindre R III chez des souches provenant de r gions o la r sistance est r pandue et tablie de longue date A cet gard il faut noter que les souches pr sentant un sch ma de r ponse R I au traitement curatif par 1 5 g de chloroquine base restent souvent l tat subpatent chez les individus recevant chaque semaine 0 3 g 300 mg titre prophylactique mais peuvent r appara tre lorsque la prophylaxie cesse Quant aux souches pr sentant une r ponse de degr R II ou RIII au traitement curatif elles se manifestent pendant le traitement prophylactique sans qu il y ait m me allongement de la p riode normale de pr patence La distribution sorag du paludisme falciparum chloroquino r sistant s est beaucoup tendue depuis que sa pr sence a pour la premi re fois t soup onn e en Tha lande en 1957 puis constat e chez des malades en Colombie en 1960 Depuis lors des souches r sistantes sont apparues dans une bonne partie de l Asie du Sud Est et y ont remplac les parasites sensibles dans une mesure telle qu en Tha lan
237. s cutan es peuvent prendre diff rentes formes allant du prurit s v re divers types de pigmentation Certains Africains peuvent pr senter un prurit apr s avoir pris les doses th rapeutiques normalement pr coni s es mais les sympt mes disparaissent rapidement apr s l arr t de la m dication Une pigmentation de la matrice des ongles et du palais a t signal e chez quelques sujets ayant absorb de l amodiaquine pendant de longues p riodes i Il faut signaler que les effets secondaires s rieux tels que ceux affectant l il et la peau n ont t que tr s rarement observ s chez les patients prenant des amino 4 quinol ines aux doses recommand es pour le traite ment clinoprophylactique ou radical du paludisme Contre indications On ne conna t gu re de contre indications si ce n est chez certains sujets sensibles qui pr sentent un prurit s v re lorsqu ils sont trait s par la chloroquine Il faut viter d administrer les amino 4 quinol ines aux per sonnes ayant des ant c dents de maladie du collag ne qui ont d j absorbe une dose cumul e importante de ces compos s ou de compos s apparent s ainsi qu toute personne ayant des ant c dents de r action oculaire ou cutan e ces compos s On n a signal aucun effet t ratog ne li l administration de la chloroquine comme antipaludique et on peut donc la prescrire aux femmes enceintes ou en ge de procr er PHARMACOLOGIE DES COMP
238. s est doubl e par rapport au traitement par voie buccale Traitement de l infection recrudescente ou r currente Le traitement radical vise liminer compl tement l infection palud enne de mani re viter toute recrudescence ou rechute ult rieure Dans les infections falciparum un traitement appropri avec un schizontocide sanguin efficace devrait aboutir la disparition compl te et d finitive des formes asexu es de plasmodium car il n y a pas pour cette esp ce de phase exo rythrocytaire latente Les formes sexu es de P falciparum gam tocytes m les et femelles ne sont pas limin es du sang par les compos s schizontocides d usage cou rant Dans les infections P vivax P ovale et P malariae le traitement schizontocide limine normalement les trophozo tes et les gam tocytes mais UTILISATION CLINIQUE DES ANTIPALUDIQUES 131 la plupart des patients subiront des rechutes tardives d infection vivax et ovale dues la pr sence de formes exo rythrocytaires latentes dans le foie On fait une distinction entre recrudescence et rechute selon l origine du regain d activit plasmodique mais en pratique il n est pas toujours facile de diff rencier cliniquement ces deux ph nom nes La r apparition des sympt mes et des plasmodiums dans le sang peut avoir diff rentes causes Premi rement 1l se peut que le traitement n ait pas limin tous les parasites cause d un
239. s individuelles les atteintes syphilitiques du syst me nerveux central sont la seule contre indication l emploi de la m pacrine dans le traitement du paludisme On a signal que son adminis tration avait t suivie de convulsions chez des neuro syphilitiques il est donc recommandable d utiliser en pareil cas un autre m dicament Pour le traitement radical on peut administrer des amino 8 quinol ines apr s un traitement classique la m pacrine mais l administration simultan e de m pacrine et d amino 8 quinol ines est contre indiqu e Sels d usage courant Bichlorhydrate bihydrat m thanesulfonate injectable Voir annexe 3 Chloroquine et autres amino 4 quinol ines CH C H 3 25 Structure NH CH CH CH CH N Chloroquine x C H chloro 7 di thylamino 4 m thyl 1 Z butylamino 4 quinol ine CI N7 PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 71 Fas Amodiaquine chloro 7 di thylaminom thy1 3 hydroxy 4 anilino 4 quinol ine Cohs H Von ES SZ 0 X CH N CH CH Cycloquine chloro 7 bis di thylaminom thyl 3 5 hydroxy 4 anilino 4 quinol ine N S CI N CHCH CI NZ NH CH NN CH N Amopyroquine H chloro 7 hydroxy 4 pyrrolidinyl 1 2 5 m thyl 3 anilino 4 quinol ine CI N Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Sporozo tes 2 Formes exo rythocytaires primaires 3 Formes sanguines asexu es la chloroquine et les autres
240. s modifi s et souvent relativement b nins D autre part chez les individus non immuns l volution clinique pr sente souvent des anomalies qui dans le cas de l infection falciparum peuvent tre trompeuses dangereuses et parfois fatales Il n est pas rare que le tableau clinique du paludisme falciparum se limite une fi vre irr guli re pr c d e des sympt mes indistincts habituels Les plasmodiums de cette esp ce se multipliant rapidement et ayant tendance envahir les organes internes des complications graves peuvent appara tre avec une soudainet alarmante Somnolence coma d lire diarrh e sanguinolente an mie h molytique s v re d me pulmonaire hyperthermie syndrome de choc et insuffisance r nale indiquent l atteinte des divers organes Dans tous les cas de paludisme falciparum il est indispensable de poser rapidement le diagnostic et d instituer imm diatement un traitement appropri en particu lier chez les sujets non immuns Chez les enfants infection palud enne peut simuler de nombreuses maladies et masquer des complications chirurgicales On trouvera des expos s d taill s sur le diagnostic clinique et diff rentiel du paludisme dans les trait s classiques De nos jours avec les voyages de masse vers les r gions tropicales o la maladie est end mique le risque d infection a beaucoup augment m me si le s jour se limite une br ve escale dans un a roport il faut donc
241. s qu absorb s partiellement dans l appareil digestif Le m me risque existe pour certaines formulations p diatriques d autres compos s antipaludiques Il est extr mement important du point de vue clinique de conna tre la vitesse avec laquelle les m dicaments sont m tabolis s et les facteurs qui influent sur ce processus La demi vie d un m dicament se d finit comme le temps au bout duquel la concentration plasmatique a diminu de moiti C est elle qui d termine la dur e de l action du m dicament et partant l intervalle optimal d administration La r ponse de nombreux m dica ments est troitement li e leur concentration plasmatique et l on peut grandement r duire les variations individuelles de la r ponse aux doses standard en ajustant la posologie chaque cas particulier De nombreux facteurs influent sur le m tabolisme des m dicaments notamment la constitution g n tique l ge l tat nutritionnel les traite ments ant rieurs ou simultan s avec d autres m dicaments et des tats ASPECTS FONDAMENTAUX 55 pathologiques tels que l alcoolisme les maladies du foie et de la thyro de et les insuffisances cardiaques Expression des doses et prescription en p diatrie Les doses des m dicaments antipaludiques sont g n ralement exprim es en fractions de gramme g ou en milligrammes mg de m me que le dosage des comprim s ou d autres formes pharmaceutiques telles que les pr
242. s sur l administration journali re de 200 mg de proguanil en Afrique orientale ce m dicament conserve un pouvoir prophylactique remarquable contre le paludisme falciparum L introduction prochaine de la m floquine seule ou en association avec la sulfadoxine et la pyrim thamine am nera vraisemblablement modifier les recommandations prophylactiques dans les zones P falciparum polyphar maco r sistant o jusqu ici la pratique courante consistait administrer une association d amino 4 quinol ine amodiaquine ou chloroquine et de sulfa doxine pyrim thamine Utilisation op rationnelle des antipaludiques L utilisation op rationnelle des antipaludiques a t tudi e abondamment par le Groupe scientifique de la Chimioth rapie du paludisme en 1983 2 En raison de la pression consid rable l origine de la s lection exerc e par le traitement m dicamenteux de masse en particulier s il est r p titif et le risque cons cutif de favoriser et d acc l rer l apparition et la propagation d une pharmocor sistance l administration et la prophylaxie grande chelle ne sont plus recommand es On recommande plut t l utilisation de sch mas th rapeu tiques doses curatives pour le traitement des cas de paludisme clinique et chaque fois que possible en s appuyant sur le diagnostic microscopique La notion de soins de sant primaires se pr te une conduite de ce type laquelle devient presque obl
243. scrite sous forme de base et non de sel voir annexe 3 Trim thoprime Structure CH 0 ve N Trim thoprime CH 0 y Nnn diamino 2 4 trim thoxy 3 4 5 CH 0 benzyl 5 pyrimidine Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Sporozo tes Activit probablement sem 2 Formes exo rythrocytaires primaires blable celle de la pyrim tha 3 Formes sanguines asexu es mine mais jusqu ici seule l ac 4 Gam tocytes tivit contre les formes san 5 Formes exo rythrocytaires latentes guines asexu es a t tudi e de fa on critique 6 Paludisme en g n ral Le trim thoprime est un inhibiteur de la dihydrofolate r ductase mais se lie beaucoup moins cette enzyme des plasmodiums que la pyrim thamine ou le cycloguanil m tabolite du pro guanil Il pr sente une assez grande affinit pour la dihydrofolate r ductase des bact ries et est donc utilis en association avec un sulfamide de demi vie aussi br ve sulfam thoxazole pour le traitement de certaines infections bact riennes r sistantes aux antibiotiques o il s av re tr s efficace Comme il a t d montr que le trim thoprime est dou d activit clinique contre P falciparum il est utilis comme antipaludique en associa tion avec un sulfamide sulfal ne voir page 139 Pharmacocin tique Apr s administration par voie orale d une dose unique les concentrations maximales ont t atteintes en 2 3 heures la concentratio
244. sensible aux sulfamides ou bien iii l infection n a pas r pondu de PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 93 mani re satisfaisante au traitement par des associations sulfamides pyrim thamine Les t tracyclines s opposent la synth se des prot ines dans les bact ries probablement en emp chant la formation de liaisons peptidiques On n a pas encore d termin leur principal mode d action contre les plasmodiums Pharmacologie La plupart des t tracyclines sont des substances cristallines amphot res et peu solubles Les chlorhydrates plus solubles sont les compos s les plus utilis s en th rapeutique La stabilit des compos s varie norm ment Leur absorption se fait tous les niveaux du transit alimentaire mais seule une partie du compos est absorb e La courbe sanguine d crit un plateau croissant l g rement pendant 3 4 heures et d croissant encore plus lente ment Les t tracyclines sont excr t es facilement la fois dans la bile et dans les urines L excr tion urinaire limine 20 environ d une dose moyenne administr e par voie orale Des solutions appropri es peuvent tre administr es en goutte goutte intraveineux lent La pharmacocin tique des t tracyclines d pend du compos utilis Pour plus de d tails se r f rer aux travaux classiques sur le sujet Garrod et al 1973 Goodman amp Gilman 1975 Tol rance et toxicit La t tracycline la dose parfois
245. ses uniques plus lev es entra nent des naus es des vomissements et des vertiges Il est pr vu d effectuer d autres tudes pour d terminer la posolo gie optimale pour les essais th rapeutiques 4 Pharmacologie Il ressort d tudes sur l animal que les pyridine 4 carbinols sont assez bien absorb s et sont en grande partie excr t s dans la bile la majeure partie du m dicament administr par voie orale tant vacu e dans les mati res f cales Le WR 172 435 comme le WR 180 409 semblent persister quelque temps dans les tissus et il suffit de doses uniques administr es par voie orale pour gu rir des singes atteints d infections polyr sistantes falciparum Arylthioquinazolines 1 Observations g n rales Une seule arylthioquinazoline a jusqu pr sent fait l objet d essais d activit antipaludique sur l homme Ce compos 104 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME 4 N R k N DCs0 DCso primaire pour le pour la nycti souris pith que M dicament Substitutions mg kg mg kg a 0 02 WR 158 122 2 NH2 4 NH2 R 12 1 0 03 D r SO 2 Contre les souches de P falciparum sensibles r sistantes la pyrim thamine WR 158 122 s est r v l tr s actif dans les essais sur l animal mais n a fait preuve que d une efficacit limit e contre les infections provoqu es chez des volontaires 2 Spectre d activit Les arylthioquinazolines sont efficaces contre les formes rythr
246. souligner encore une fois qu il est de la plus grande importance de diagnostiquer rapidement et s rement le paludisme chaque fois qu on est en pr sence d une fi vre d origine incon UTILISATION CLINIQUE DES ANTIPALUDIQUES 127 nue Il faut demander syst matiquement tous les patients des renseigne ments pr cis sur leurs d placements et leurs ant c dents m dicaux Les informations concernant les pays visit s permettront d autre part d envisa ger une ventuelle pharmacor sistance Si la d couverte de plasmodiums dans le sang permet coup s r de diagnostiquer le paludisme un seul r sultat n gatif n est pas concluant En pr sence d un cas suspect il faut r aliser plusieurs talements pais et les faire examiner par un microscopiste comp tent L identification de l esp ce laquelle appartient le parasite donne des indications utiles pour le traitement Sil n est pas possible d examiner rapidement des talements et si le diagnostic de paludisme n a pas t cart il faut sans tarder instituer un traitement appropri On fera donc un pr l vement de sang mais on n attendra pas les r sultats de l analyse pour commencer le traitement En cas de paludisme falciparum confirm il faut v rifier la disparition des parasites apr s traitement par une s rie d examens h matologiques avec valuation de la densit parasitaire de pr f rence par d nombrement intervalles rapproch s si
247. sser 2 000 mg Si l on n est pas quip pour la perfusion intraveineuse on peut adminis trer des doses plus faibles de quinine 250 500 mg dilu es dans 20 ml de solut salin glucos en injections intraveineuses il faut employer une aiguille fine et pousser l injection en dix minutes au minimum montre en mains Une injection plus rapide peut provoquer une baisse de tension art rielle et une arythmie cardiaque On peut aussi administrer la quinine par injection intramusculaire bien que cela pr sente quelques inconv nients condition que la solution de chlorhydrate de quinine soit st rile et proche de la neutralit que le point d injection soit bien choisi que chaque dose ne d passe pas 1 000 mg et que la dose totale soit inf rieure 2 000 mg par 24 heures l Par voie intramusculaire la quinine doit tre inject e profond ment dans les muscles fessiers de 6 7 5 cm au dessous du centre de la cr te iliaque Il faut s assurer scrupuleusement de la st rilit de la seringue de l aiguille et de la solution Certaines pr parations de marque UTILISATION CLINIQUE DES ANTIPALUDIQUES 137 Certains cliniciens estiment que chez les patients gravement atteints le m tabolisme de la quinine est ralenti cause de l affaiblissement de la fonction h patique Pour viter les effets toxiques de ce m dicament ils conseillent de l administrer la dose relativement faible de 10 mg kg avec un intervall
248. stre C est dans les zones holoend miques de l Afrique tropicale qu on observe le mieux le fonctionnement de l immunit l gard du paludisme Bien que l infection du placenta soit fr quente le paludisme cong nital est rare en raison du transfert pr natal d anticorps sp cifiques IgG du sang maternel travers le placenta Cette immunit passivement acquise est ph m re et P ge de 4 6 mois beaucoup de jeunes enfants pr sentent une forte parasit mie et de s v res manifestations cliniques avec un taux de l talit lev Chez les enfants plus g s les manifestations cliniques sont moins fr quen tes mais on observe couramment des cas de spl nom galie et de parasit mie Chez les adultes la parasit mie moins fr quente est aussi moins dense et la maladie clinique est rare de m me que les spl nom galies palpables Les anticorps pr sents avec une forte pr valence et un titre lev dans le s rum des nouveau n s de m res dot es d une forte immunit diminuent en quantit pendant les premiers mois de la vie et les titres baissent Vers la troisi me ann e en r ponse l infection la pr valence de la parasit mie peut atteindre 100 Les titres d anticorps montent lentement pour atteindre un maximum au d but de l ge adulte et restent ensuite lev s Ces profils d anticorps en rapport avec l ge dans des populations diff ren tes offrent une m thode utile pour l valua
249. sur le m tabolisme des sulfamides chez certains individus en pr cisant que le principe actif contre le parasite doit parvenir jusqu celui ci ou l h matie infect e et y demeurer le temps n cessaire pour exercer son action Cette modification a t rendue n cessaire par les observations suivantes a chez certains individus il arrive que les sulfami des ou les sulfones soient m tabolis s de mani re anormale par exemple ils se lient aux prot ines et sont lib r s trop lentement pour assurer une concentration antiparasitaire efficace b il se peut que les parasites r sis tants la chloroquine ne se trouvent pas en pr sence de quantit s l tales du m dicament parce que la membrane de l h matie h te et celle du parasite deviennent s lectivement imperm ables a m dicament en raison du pH anormalement lev des produits m taboliques du parasite Dans le cas des parasites sensibles la chloroquine la production de lactate abaisse le pH des h maties ce qui permet l absorption du EECa Mais ce n est l qu un l ment d un processus complexe Bien qu une pharmacor sistance s observe chez toutes les esp ces de parasites du paludisme et toutes les doses admissibles de schizontocides de gam tocytocides et de sporontocides sanguins ou tissulaires dans la LA PHARMACOR SISTANCE DANS LE PALUDISME 109 pratique elle concerne le plus souvent l effet des schizontocides sanguins sur le paludisme
250. t Rome par des pr tres espagnols en 1632 Quelques ann es plus tard son usage s est g n ralis gr ce au Cardinal Juan de Lugo qui s en est servi pour se soigner lui m me puis a encourag sa distribution aux missionnaires envoy s vang liser des terres lointaines En 1663 l Italien Sebastiano Badi ou Bado a d crit les utilisations m dicinales de l corce p ruvienne contre diverses fi vres et son usage sous forme de poudre se g n ralisa dans le sud de l Europe L association entre le nouveau m dicament et l Eglise catholique romaine freina son emploi dans l Angleterre protestante mais quand il eut gu ri le roi Charles II de la fi vre tierce il fut mieux accept et Thomas Sydenham en popularisa l usage N anmoins le pr jug reli gieux contre l corce de J suite et la mort de certains malades auxquels on avait administr de petites quantit s du m dicament ou des mixtures d autres ingr dients que l on pr tendait tre de l corce cr rent un courant d opinion hostile courant qui se trouva aliment par le fait que le m dicament tait indiff remment employ contre toutes les affections f briles En 1682 en France la gu rison spectaculaire du dauphin par le pyr tolo giste anglais Robert Tabor renfor a la popularit du nouveau m dicament dans toute l Europe et ailleurs il fut en effet bient t introduit en Inde par les Britanniques et les Hollandais En 1692 des
251. t trahydropt ro que A partir des pr curseurs que perturbent les sulfamides les bact ries et les plasmo diums construisent le t trahydrofolate que toutes les cellules utilisent comme cofacteur dans la formation des pr curseurs des purines n cessaires la synth se des acides nucl iques Au cours du processus le t trahydrofo late est oxyd en dihydrofolate et doit tre r g n r par r duction Ce processus est d clench par la dihydrofolate r ductase L inhibition de cette enzyme est une propri t g n rale des diamino 2 4 pyrimidines qui font preuve d une grande s lectivit puisque la quantit requise pour influer sur le m tabolisme des parasites du paludisme ou d autres micro organismes est plusieurs milliers de fois inf rieure celle qui agit sur les enzymes mammaliennes Les deux compos s actifs combin s agissent s quentielle ment sur la m me voie m tabolique du parasite et cette action synergique est bien plus grande que la somme de celles des deux m dicaments potentialisation La figure 5 montre graphiquement la diff rence entre le m tabolisme de l acide folique chez le parasite et chez l homme et indique les points o agissent les sulfamides et des antagonistes de l acide folique tels que la pyrim thamine ou le trim thoprime La suggestion de donner la combinaison de sulfones ou de sulfamides et d antifoliques tels que la pyrim thamine ou le trim thoprime le nom g n
252. t la Resochin mais les quelques essais qui en furent faits ne firent pas appara tre de sup riorit par rapport la m pacrine A la veille de la Deuxi me Guerre mondiale les deux compos s furent de nouveau essay s par les Allemands sur des palud ens et la Sontochin fut pr f r e la Resochin en raison de sa moindre toxicit En 1941 apr s avoir obtenu des chantillons de ces compos s des chercheurs fran ais les essay rent en Tunisie et purent en confirmer la forte activit Des renseignements sur ces essais furent transmis aux Etats Unis o avait t lanc en 1941 un vaste programme de recherche chimioth rapeutique fond sur une troite coop ration entre les forces arm es les institutions scientifiques les laboratoires universitaires et les firmes pharmaceutiques Ce programme pr voyait i la s lection de plus de 17 000 compos s qui furent essay s contre diverses formes de paludisme aviaire ii P valuation des propri t s toxicologiques et pharmacologiques de certains compos s sur des animaux de laboratcire iii leur valuation finale sur des palud ens souvent volontaires Cette tude collective remarquablement coordonn e montra que plusieurs d riv s des amino 4 quinol ines taient sup rieurs tous les autres m dica ments connus En 1944 deux de ces d riv s la chloroquine et l amodiaquine firent l objet d tudes cliniques de grande envergure qui r v l rent que la chlo
253. t non immun Temp rature rectale Parasites Pas de recrudescence asexu s Observation suivie sur 100 jours par mm s x Gam tocytes par mm 660 Diasone mg 1 L administration quotidienne de 660 mg du m dicament pendant 10 jours a entra n une disparition progressive des parasites asexu s et une gu rison radicale mais une forte gam tocyt mie s est manifest e Les moustiques qui ont t aliment s aux moments indiqu s par les fl ches n ont pas t infect s D apr s Powell R D et al 1966 Proceedings of the Third International Pharmacology Meeting S o Paulo 1966 Vol 1 p 39 l para aminobenzo que comme substrat pour le synth tiser Les sulfamides et les sulfones s opposent l utilisation de ce substrat La pyrim thamine et le proguanil ainsi que les compos s apparent s inhibent la synth se des folates un stade ult rieur m di par la dihydrofolate r ductase Adminis tr s en m me temps que ces compos s les sulfamides ou les sulfones peuvent potentialiser l action des inhibiteurs de la dihydrofolate r ductase Cette potentialisation peut tre si forte que l association peut se r v ler efficace contre des souches de micro organismes qui sont r sistantes chacun des compos s utilis seul Cependant les plasmodiums peuvent rapidement acqu rir une r sistance aux compos s de l un ou l autre groupe employ s seuls En mati re de toxicit les sulfamides
254. t recommand s on d termine pour le compos consid r la posologie appliquer ainsi que les tudes cliniques et les examens de laboratoire pratiquer L ensemble des donn es recueillies est alors pass en revue par quatre groupes de sp cialis tes scientifiques dont l un examine les implications thiques et s assure que les sujets sont pleinement inform s et consentent de leur plein gr subir l preuve Les r sultats des essais sont contr l s en permanence Les compos s ayant fait preuve d une plus grande activit th rapeutique ou d une plus faible toxicit que les m dicaments existants font l objet d essais plus pouss s En 1979 43 compos s chimiques diff rents et quatre associations de compos s avaient t retenus pour faire l objet d essais cliniques Des centaines d autres avaient fait preuve de degr s divers d activit dans un ou plusieurs syst mes d preuve mais seuls les plus actifs dans chaque classe de compos s avaient t s lectionn s Nombre des compos s essay s ont t abandonn s soit cause de r actions d intol rance soit parce qu on d couvre sans cesse des m dica ments encore plus actifs et qu on limine donc ceux qui le sont moins A l heure actuelle il n est pas possible de pr voir quels seront les compos s qui figureront en d finitive sur la liste des m dicaments antipaludiques fiables La pr sente revue ne porte que sur certains des
255. t un spectre de r ponse du parasite asexu allant de la simple survie subpatente avec 110 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME recrudescence ult rieure dans le sang la reproduction active durant le traitement Le syst me de gradation des r ponses de P falciparum asexu aux doses de chloroquine normalement recommand es qui a t propos Tableau 6 et Fig 27 s est r v l utile en pratique Il est sans doute applicable d autres schizontocides et d autres esp ces mais il faudra peut tre le modifier pour tenir compte de la rapidit d action des divers m dicaments et des caract ristiques biologiques des diverses esp ces de plasmodium L tat immunitaire du malade peut galement jouer un r le cet gard la r ponse m me partielle du parasite la chloroquine sera plus rapide chez un sujet semi immun que chez un sujet non immun et la r ponse symptomatique plus rapide encore TABLEAU 6 CLASSEMENT DE LA R PONSE DES PARASITES ASEXU S P FALCIPARUM AUX SOMZONTOCDES AMINO 4 QUINOLEINES Symbole R ponse recommand Signes observ s Sensibilit Disparition des formes rythrocytaires asexu es dans les 7 jours qui suivent le d but du traitement sans recrudes cence ult rieure R sistance Disparition des formes rythrocytaires asexu es comme en S mais suivie de recrudescence Diminution marqu e du nombre des formes rythrocytaires a TT Pas de diminution marqu e des formes rythrocytaire
256. t une composition standard de 15 de quinine et d autres alcalo des cristallisables La quinine principal compos de ce groupe a une structure chimique complexe elle est constitu e par le novau quinol ine avec un groupe m thoxyle en position 6 le novau complexe quinuclidine sur lequel est fix un groupe vinyle et la liaison interm diaire sous forme d un groupe m thyl ne hydroxyl Ho cH N Quinine CH30 Se vinyi 1 quinuclidyl 2 m thoxy 6 quinolyt 4 carbinol T Toute modification de la structure chimique de la quinine modifie l action pharmacologique du compos DNS ne 0 40 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Bien que la structure exacte de la quinine ait d j t sugg r e en 1908 la synth se du compos n a t effectu e par Woodward amp Doering qu en 1944 Elle tait d une telle difficult que la m thode employ e par ces chercheurs n tait pas commercialement utilisable La n cessit de disposer d un approvisionnement en quinine synth tique un prix raisonnable a pouss des chimistes rechercher des m thodes de synth se plus simples et certains r sultats permettent de penser que l on n est pas loin d atteindre ce but Divers sels organiques de quinine ont t pr par s mais ils ne se sont pas montr s plus actifs que la quinine ni plus durables dans leur action Amino 8 quinol ines La recherche d antipaludiques de synth se lanc e en Allemagne par Schu
257. te d avantages notables par rapport la chloroquine Une modification a t apport e la cha ne lat rale de la chloroquine par des chimistes fran ais qui ont produit une s rie de bis quinolylpip razi nes dans le but de prolonger la dur e de l action schizontocide L amopyroquine analogue pyrrolidinique de l amodiaquine prise par voie buccale et parent rale est efficace contre P falciparum et P vivax chez l homme Elle peut tre utilis e la place de l amodiaquine en injection intramusculaire Preh Amopyroquine A R CHN chloro 7 hydroxy 4 pyrrolidinyl 1 CHCH m thyl 3 anilino 4 quinol ine Gr NZ Un compos du groupe des amino 4 benzo g quinol ines mis au point en URSS a donn des r sultats prometteurs aux essais cliniques Ce compos est connu sous le nom g n rique de dabechin L apparition de souches de P falciparum r sistantes la chloroquine a stimul l int r t pour de nouveaux analogues des amino 4 quinol ines et quelques donn es indiquent que de nouvelles amino 4 quinol ines sont efficaces contre les parasites du paludisme r sistants la chloroquine Biguanides L observation faite par Diaz de Le n que les sulfamides poss daient une certaine activit antipaludique a t l origine des recherches sur de 44 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME nouveaux antipaludiques men es en Grande Bretagne pendant la Deuxi me Guerre mondiale par Curd Davey amp Rose 1945
258. tion de l end micit palustre et de l efficacit des activit s de lutte antipaludique Les facteurs immunitaires sont principalement dirig s dans le cas du paludisme contre les formes rythrocytaires des plasmodiums alors que dans le foie les formes exo rythrocytaires ne paraissent affect es ni par la r ponse humorale ni par la r ponse cellulaire du m canisme de d fense A cause de l effet protecteur de l immunit l gard du paludisme acquise lors d infections ant rieures il est d observation courante que chez les individus pr c demment expos s au paludisme les antipaludiques exercent une action pr ventive et curative plus nette que chez les sujets non immuns Cependant le degr d immunit naturellement acquise ne peut pas tre mesur de fa on ad quate bien qu il soit g n ralement en rapport avec la 30 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME dur e de l exposition c est dire avec l ge de l int ress dans les zones de forte end micit L immunit acquise est particuli rement efficace contre l infection par la m me esp ce et la m me souche de parasite mais elle joue aussi dans une certaine mesure contre d autres esp ces et d autres souches de plasmodiums Biochimie des parasites du paludisme et valuation de l action des antipaludiques L tude des besoins biochimiques des plasmodiums de l homme se heurte de nombreuses difficult s en raison des phases intracellulaires
259. tion m dici nale analogue celle du premier mais qui en diff rent dans une certaine mesure par leur constitution chimique Ils sont mis sur le march sous diff rentes appellations d pos es ce qui ajoute la confusion dans la nomenclature des nouveaux m dicaments Lorsqu il appara t qu un nouveau m dicament peut avoir des indications une appellation approuv e lui est donn e Les appellations approuv es sont des d nominations communes form es ou choisies par une commission nationale de la pharmacop e ou un organisme analogue L appellation approuv e qui est d ordinaire une contraction du nom chimique complet est difficile retenir et crire C est donc pour des raisons de commodit autant que pour des raisons commerciales que le m dicament est mis en vente sous son nom de marque ce qui fait qu il est difficile de faire entrer dans l usage g n ral une appellation approuv e quand bien m me le m dicament vendu sous cette appellation approuv e est moins cher Dans certaines conditions qui quivalent une reconnaissance officielle de leur utilit pratique laquelle n est pas n cessairement sup rieure celle d autres compos s les nouveaux m dicaments sont admis figurer dans une pharmacop e nationale et dans la Pharmacop e internationale On leur donne alors une d nomination commune qui fait l objet d une acceptation officielle Tous les compos s sont naturellement d finis par leur pro
260. tions pharmacor sistantes falciparum en particulier l Par ailleurs les tests in vitro mis au point par Rieckmann ont fait consid rablement progresser les m thodes de d tection des souches de P falciparum r sistant la chloroquine Simples et d ex cution facile ces tests sont tr s utiles pour d terminer la distribution g ographique et le degr de la r sistance aux antipaludiques qui para t s tendre toutes les populations du monde mais moins rapidement cependant qu on aurait pu le craindre Une r sistance de P falciparum aux amino 4 quinol ines a t signal e en Afrique orientale au Bangladesh en Birmanie en Chine en Inde en Papouasie Nouvelle Guin e aux Philippines aux Iles Salomon et Vanuatu autrefois les Nouvelles H brides outre les zones pr c demment affect es dans les r gions septentrionales de l Am rique du Sud et en Asie du Sud Est mais il faut noter que dans la plupart des cas une partie seulement des zones indiqu es semble int ress e par le ph nom ne Malgr la perspective encore lointaine de la mise au point d un vaccin antipaludique et en d pit des progr s r els accomplis en immunologie appliqu e il n est pas douteux que dans lavenir pr visible nous devrons encore compter pour pr venir et soigner le paludisme sur les moyens chimioth rapeutiques actuellement disponibles ou en passe d tre cr es Dans le monde entier la situation du paludisme Fig 1
261. tivit ou une r ponse inhibitrice imm diate l introduction du parasite ind pendante de toute infection pr c dente C est par exemple le cas de la r sistance naturelle de l homme l infection par les plasmodiums des oiseaux ou des rongeurs La r sistance certains types d infection palustre pr sente des aspects g n tiques Ainsi l invuln rabilit partielle de divers groupes ethniques noirs l infection par P vivax est apparemment associ e l absence dans les globules rouges des individus de ces groupes des d terminants de Duffy qui sont g n ralement pr sents dans d autres ethnies La forte incidence de l h moglobine anormale S HbS dans bien des parties du monde mais particuli rement en Afrique a t difficile expliquer puisque cette anomalie g n tique finit par tre mortelle dans son expression homozygote SS de m me que dans l an mie h maties falciformes m me si elle para t tre relativement sans danger dans son expression h t rozygote AS qui aboutit la falciformation des rythrocy tes quand la pression partielle d oxyg ne est faible La similitude de la distribution g ographique de l h moglobine S HbS et du paludisme ASPECTS FONDAMENTAUX 27 falciparum holoend mique est frappante et l on a sugg r que la persis tance d une haute fr quence d individus HbS dans la population r sulte peut tre de l avantage s lectif conf r
262. trait es la quinine posologie pour adultes 3x600 mg par jour pendant 5 7 jours et la t tracycline administr e simultan ment ou la suite de la quinine Posologie pour adultes 4x250 mg par jour pendant 7 jours Page 141 lignes 6 12 au lieu de Les injections de chloroquine sont efficaces mais chez les nourris sons et les jeunes enfants elles peuvent causer des convulsions pileptiformes qui peuvent tre fatales ou causer des l sions irr versibles du syst me nerveux Chez les enfants plus grands la dose de chloroquine base adminis tr e par injection intramusculaire ne doit pas d passer 5 mg par kg de poids corporel et la dose totale administr e en 24 heures ne doit pas d passer 10 mg par kg de poids corporel lire Les injections de chloroquine sont efficaces mais chez le nourrisson et chez l enfant elle provoquent parfois des convulsions pileptiformes et un collapsus cardio vasculaire qui risquent d tre fatals ou d entra ner des l sions irr versibles du syst me nerveux L administration de chloroquine par voie parent rale chez le nourrisson et l enfant est par suite contre indiqu e Page 145 ligne 6 ins rer apr s le point La pyrim thamine est contre indiqu e pendant la gros sesse Page 159 entre l avant dernier et le dernier paragraphe ins rer En raison des effets secondaires mentionn s ci dessus les t tracyclines sont contre indiqu es pendant la grossesse et chez
263. ts des douleurs thoraciques diffuses et de l asth nie En outre le m dicament peut avoir sur les l ments figur s du sang et de la moelle osseuse des effets saisissants leucop nie an mie m th mo globin mie et suppression de l activit mv lo de avec des effets moindres sur le c ur et la circulation Ces manifestations disparaissent avec l arr t du traitement 68 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Le quinocide homologue de la primaquine a la r putation d tre un peu plus toxique que la primaquine CH 0 NN Quinocide NZ amino 4 m thyl 4 butylamino 8 m thoxy 6 quinol ine RECETTE CH L action h molytique de la primaquine et des autres amino 8 quinol ines est li e la pr sence de certains d ficits enzymatiques h r ditaires en particulier du d ficit en glucose 6 phosphate d shydrog nase G6PD Une h molyse marqu e se produit lorsque la primaquine est administr e quoti diennement des sujets pr sentant un d ficit en G6PD en raison de ia destruction des rythrocytes g s Chez ces sujets une dose unique de 45 mg par semaine est donc mieux tol r e qu une dose quotidienne de 15 mg de base La primaquine peut induire une m th moglobin mie manifest e par une cyanose chez les individus normaux mais l effet est particuli rement net chez les sujets pr sentant un d ficit cong nital en m th moglobine r ductase NADH nicotinamide ad nine dinucl otide Fig 12
264. u es de P falciparum mais le sont moins contre celles des autres esp ces Ils permettent d obtenir la gu rison clinique du paludisme falciparum mais m me dans le cas de cette infection leur action est trop lente pour qu ils puissent tre utilis s seuls Ils sont aussi des agents clinoprophylactiques efficaces mais ils ne devraient pas tre utilis s dans ce seul but cause de la rapidit avec laquelle peut appara tre une pharmacor sistance Ils provoquent des modifications mor phologiques des schizontes en d veloppement assez semblables celles qu entra ne le proguanil 4 Gam tocytes Lorsqu ils sont administr s seuls aux malades atteints de paludisme falciparum les sulfamides et les sulfones semblent susciter une production accrue de gam tocvtes Fig 22 mais ceux ci ne sont pas n cessairement infectants pour les moustiques Dans le paludisme exp ri mental des rongeurs les sulfamides exercent une action sporontocide contre les plasmodiums chez le moustique 5 Formes exo rythrocytaires latentes Inactifs Ils n entra nent ni la gu rison radicale ni la gu rison par prophylaxie clinique du paludisme vivax 6 Paludisme en g n ral Les plasmodiums comme de nombreuses bact ries ne peuvent utiliser l acide folique pr form et ont besoin d acide 88 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME Fig 22 Action d un analogue de la DDS utilis seul contre une souche malaise Camp de P falciparum chez un suje
265. u cours de laquelle les descendants directs des sporozo tes inject s dans la circulation la suite de la piq re d un anoph le infect p n trent dans le foie o ils croissent et se multiplient dans les cellules parenchymateuses Ce stade de schizogonie pr rythrocytaire tissulaire s ach ve vers la fin de la p riode d incubation au moment o un nombre important de m rozo tes tissulaires issus de la segmentation des schizontes tissulaires sont lib r s dans le courant sanguin Sous cette forme le parasite envahit les rythrocytes cro t et se multiplie de fa on cyclique passant du stade de trophozo te celui de schizonte sanguin m r selon l esp ce du parasite en provoquant tous les sympt mes clini ques de la maladie Certaines formes rythrocytaires donnent naissance en se d veloppant deux types de parasites sexu s gam tocytes qui s unis sent l int rieur d un anoph le femelle appropri ayant ing r le sang d un sujet infect Apr s tre pass s successivement par le stade d ookin te et d oocyste de nombreux sporozo tes finissent par s accumuler dans les glandes salivaires de l anoph le ce sont eux qui assurent la transmission de la maladie quand ils sont inject s un nouvel h te humain Fig 2 Le cycle volutif qui vient d tre d crit est commun aux quatre esp ces de parasites du paludisme humain et pour P falciparum il ne va pas plus loin On a soutenu que dans le c
266. ubli e en m me temps que celle de Guttmann amp Ehrlich concernant l effet b n fique du bleu de m thyl ne sur un malade atteint de paludisme Ce n est que trente ans plus tard qu on tablit une corr lation entre ces deux observations premi re vue sans rapport entre elles Les chimistes allemands furent les pionniers de la recherche d antipaludi ques de synth se que Perkin avait stimul e en s effor ant sans succ s de produire une quinine artificielle Cette recherche supposait l existence d une m thode permettant de d terminer l action de nouveaux compos s sur des mod les animaux Le paludisme aviaire fournit une telle m thode et en 1926 Roehl modifia et normalisa la technique pr c demment appliqu e par deux savants fran ais les fr res Sergent La m thode de Roehl consistant infecter des canaris par Plasmodium relictum repr sente le premier test syst matique permettant de comparer Factivit de nouveaux compos s par rapport celle de la quinine D autres tests faisant appel diff rents parasites du paludisme aviaire ont t mis au point ult rieurement Apr s l isolement des principes actifs de l corce de quinquina plusieurs tentatives de synth se de la quinine taient rest es vaines Pendant la Premi re Guerre mondiale d j les Allemands coup s de l Inde et de Java principaux fournisseurs mondiaux de quinine avaient envisag la possibilit de produire des a
267. ues ont t isol s purifi s et synth ti s s Parmi eux figurent les t tracyclines famille d antibiotiques troitement apparent s dont le premier a t obtenu partir de Streptomyces aureofa ciens Vingt ans plus tard le groupe des t tracyclines continue s enrichir de nouveaux compos s La classification des antibiotiques est complexe et controvers e Les modes d action de ces substances sont tr s sp cifiques trois grands m ca nismes entrant en jeu inhibition de la synth se de la paroi bact rienne accroissement de la perm abilit des membranes cyvtoplasmiques et pertur bation de la synth se intracellulaire des prot ines ou des acides nucl iques Il existe une certaine corr lation entre le mode d action des antibiotiques et leur spectre g n ral d activit D s 1952 Coatney amp Greenberg avaient tabli une liste de 31 antibioti ques parmi lesquels les t tracyclines le chloramph nicol la gliotoxine la fumigacine la tyrothricine et quelques autres faisaient preuve d une cer taine activit antipaludique Les deux premiers antibiotiques de cette liste exer aient une action th rapeutique lente sur le paludisme humain et une action tioprophylactique partielle sur le paludisme aviaire La prodigiosine et la rifampicine ont galement fait l objet d essais La lincomycine antibiotique isol d un Streptomyces du sol ne ressemble aucun des autres grands compos s de ce groupe un
268. ug l dans les cas de P vivax Les amino 4 quinol i nes se concentrent lectivement dans les rythrocytes infect s la concentra tion tant nettement plus lev e pour les infections falciparum sensibles la chloroquine que pour les infections parasites pharmacor sistants Les concentrations minimales d amino 4 quinol ines n cessaires pour inhiber in vitro la maturation des schizontes sanguins d une souche sensible de P falciparum par exemple la souche Ouganda I sont respectivement de 250 50 et 50 ug de sel par litre de sang pour la chloroquine amodiaquine et l amopyroquine Les chiffres correspondants pour la souche Viet Nam Marks r sistante la chloroquine sont 2500 100 et 100 ug de sel I voir tableau 3 Dans le plasma Fig 13 et 14 et les tissus la majeure partie de la chloroquine demeure inchang e mais la d gradation de la cha ne lat rale alcoylamine produit des m tabolites Lorsque l administration est quoti dienne le m dicament est excr t pour 10 environ dans les selles et pour 56 dans les urines Dans les urines le compos inchang repr sente 60 70 de la substance identifiable tandis qu il y a de 23 37 d amines secondaires et 3 environ de l amine primaire l amino 4 chloro 7 quino l ine Certains des m tabolites peuvent aussi tre des antipaludiques actifs PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 73 Fig 13 Teneur du plasma en chloroquine apr s admin
269. uinine dans le traitement du paludisme Les malades pr sentant une intol rance la PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 65 quinine doivent de toute vidence tre trait s avec un autre m dicament Chez certains sujets la quinine peut provoquer une h moglobinurie et une anurie En cas d ant c dents ou de menace de fi vre h moglobinurique il peut tre indiqu de substituer la quinine un compos de synth se Gr ce aux progr s de la th rapeutique moderne la question de la s curit d emploi de la quinine pendant la grossesse a perdu de son acuit le paludisme non trait risque davantage de provoquer un avortement que la quinine mais la plupart des m decins jugent encore plus s r d employer un autre m dicament efficace contre la souche locale de P falciparum Sels d usage courant Ce sont les sulfates le bisulfate le chlorhydrate et le bichlorhydrate qui sont prescrits soit en solution soit en comprim s soit en capsules les comprim s drag ifi s qui risquent de ne pas se dissoudre sont viter Voir l annexe 3 Primaquine et autres amino 8 quinol ines Structure cH 0 Primaquine amino 4 m thyl 1 butylamino 8 m thoxy 6 quinol ine SERBE a CH Spectre d activit contre le paludisme humain 1 Sporozo tes compos s probablement inactifs 2 Formes exo rythrocytaires primaires actifs contre ces formes de P vivax et particuli rement de P falciparum mais on ig
270. un gam tocytocide efficace contre le paludisme P vivax P ovale et contre la fi vre quarte la quinine est peu efficace en tant que prophylactique gam tocytocide d usage g n ral Le chapitre 6 traite des posologies voies d administration et effets ind sirables de ces compos s L annexe 2 donne une liste de synonymes l annexe 3 des renseignements compl men taires sur les formes pharmaceutiques et l annexe 4 des indications sur les preuves de recherche d antipaludiques dans les liquides biologiques PHARMACOLOGIE DES COMPOS S D USAGE COURANT 61 5 Formes exo rythrocytaires latentes inactive La quinine utilis e seule ne peut donc assurer la gu rison radicale du paludisme vivax mais associ e aux amino 8 quinol ines elle permet d obtenir un taux de gu rison lev 6 Paludisme en g n ral la valeur de la quinine dans le traitement du paludisme est attest e par une longue exp rience Toutefois en raison de sa toxicit relative aux doses th rapeutiques elle a t remplac e par les amino 4 quinol ines pour le traitement radical des infections malariae et falciparum dans les r gions o le parasite est encore sensible la chloroquine La quinine a galement t remplac e par les amino 4 quino l ines pour le traitement du paludisme aigu vivax ou ovale bien qu aucun de ces deux m dicaments ne puisse amener une gu rison radicale faute d activit contre les formes exo ryt
271. ur e d action est variable le SN 10275 et la m floquine exer ant un effet prolong La demi vie du WR 30090 est d peu pr s 24 heures et celle de la m floquine de 2 semaines environ 5 R sultats cliniques A raison de 0 7 g par jour pendant six jours le WR 30090 a t uniform ment efficace chez des volontaires infect s par des souches sensibles de P falciparum et a gu ri 90 environ des volontaires infect s par des souches polyr sistantes A cette m me dose il a d autre part gu ri sept malades atteints de paludisme falciparum contract naturellement dans le Sud Est asiatique qui avaient eu de multiples recrudescences la suite de traitements classiques D autres tudes faites sur des sujets semi immuns et non immuns atteints d infections aigu s falciparum contract es naturellement dans le Sud Est asiatique ont r v l un taux de gu rison moyen de 90 apr s un seul traitement Administr e dose unique de 1 5 g la m floquine a uniform ment permis de gu rir des volontaires infect s par des souches polyr sistantes de paludisme falciparum Les tudes effectu es sur des malades semi immuns en Tha lande ont montr que cette dose tait efficace pr s de 100 pour gu rir les infections naturelles dues des souches pharmacor sistantes de P falciparum Une vaste tude portant sur pr s de 500 sujets a r v l que l administration titre clinoprophylactique de petites doses de m fl
272. utres schizontocides sanguins comme m dicaments de choix pour le traitement du paludisme aigu Leur action est rapide la fi vre dispara t d ordinaire en 24 heures et la parasit mie patente en 48 72 heures apr s le traitement classique voir chapitre 6 Si la r ponse est lente ou incompl te dans l infection falciparum il faut soup onner une pharmacor sistance voir chapitre 5 L amodiaquine et l amopyroquine peuvent alors pr senter un l ger avantage sur la chloroquine L amopyro quine la diff rence de l amodiaquine peut tre administr e par voie parent rale Pharmacocin tique La chloroquine l amodiaquine et la cycloquine sont rapidement et presque totalement absorb es par la muqueuse gastro intestinale Ces m di caments se fixent tr s largement dans les tissus o ils se concentrent dans les lysosomes plus particuli rement dans des cellules telles que celles du parenchyme h patique Ils se concentrent de m me lectivement dans les organes contenant de la m lanine Ils sont lentement m tabolis s et excr t s de toutes ces localisations Lorsqu on utilise une dose de charge on atteint une concentration efficace de chloroquine en l espace de deux trois heures et par administration intramusculaire en 15 minutes environ Chez l homme la concentration plasmatique efficace semble tre de l ordre de 30 ug de base l dans le cas des souches de P falciparum sensibles aux m dicaments et de 15
273. ves th rapeutiques de la chimioth rapie du palu disme se sont nouveau assombries avec l apparition et la diffusion de plasmodiums humains pr sentant une r sistance plus ou moins grande la plupart des compos s de synth se En outre mesure qu apparaissaient des antipaludiques plus actifs et que leur emploi se r pandait on a signal divers effets secondaires dus au traitement ou la ROPAYANE long terme sans toujours pouvoir bien les expliquer Il semble toutefois qu aujourd hui les erreurs th rapeutiques soient sou vent attribuables un diagnostic tardif ou erron en particulier dans de nombreux pays d velopp s o les m decins connaissent mal les manifesta tions prot iformes de cette maladie et d autres infections tropicales C est pourquoi il n est peut tre pas superflu de donner ici une description succincte des sympt mes et des variations rencontr s dans l volution clinique du paludisme volution clinique du paludisme Apr s une p riode d incubation de 4 37 jours dans la plupart des cas de paludisme transmis naturellement avec certaines souches de P vivax la p riode d incubation peut atteindre plusieurs mois les premiers signes 126 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME avant coureurs apparaissent plus ou moins soudainement sous forme de maux de t te malaises anorexie naus es douleurs musculaires fatigue et tourdissements Cependant il faut souligner que dans bien des cas
274. vre de pr s ce traitement pour viter des effets secondaires graves Dans les cas de ce genre on peut obtenir d aussi bons r sultats en administrant 45 mg de primaquine et 600 mg de chloroquine une fois par semaine pendant 8 semaines mais cette posologie risque de poser certains probl mes pratiques Il est douteux que le traitement radical du paludisme vivax soit n cessaire si le patient vit dans une r gion d end mie o la transmission de l infection se poursuit et o la r infection est probable Il peut tre pr f rable d administrer le traitement schizontocide habituel pour traiter l atteinte de premi re invasion et de pr venir le patient de la probabilit d une rechute impossible distinguer d une r infection et de traiter les sympt mes r currents soit par une autre cure schizontocide soit par association d un schizontocide et d une amino 8 quinol ine administr s selon la posologie habituelle Si le patient est d j soumis un traitement l En France on employait et on emploie encore parfois pour obtenir la gu rison radicale du paludisme rechutes une association de deux amino 8 quinol ines commercialis e sous le nom de Rhodopraequine La posologie adopt e pour cette pr paration qui contient 10 mg de chaque compos tait de 3 comprim s par jour pendant les 3 premiers jours puis 3 comprim s une fois par semaine pendant les 6 semaines suivantes Il tait recommand d appliquer ce tra
275. x 24 action des schizontocides tissulaires sur les formes exo rythrocytaires 32 adaptation des nyctipith ques 32 bradysporozo tes 24 longue p riode d incubation 24 souche Chesson r ponse aux antipaludi ques 109 Plasmodium vivax hibernans 24 Poids mol culaire voir Masse mol culaire relative Porteur voir Paludisme porteur Potentialisation 94 96 des sulfamides et des sulfones et d un inhi biteur de la dihydrofolate r ductase 94 voir aussi Synergie 21 Praequine voir Pamaquine Prednisolone r le dans la fi vre bilieuse h moglobinurique 148 Pr fixe multiplicatif 36 Pr maline 132 Pr munition 28 Pr paration m dicamenteuse 190 Pr patence p riode 25 Presqu le malaise r sistance de P falcipa rum la chloroquine 17 Primaquine 15 39 65 69 activit 33 40 65 66 associ e la chloroquine 16 contre indications 69 et mise jour 5 formulation 205 interf rence avec le syst me respiratoire des mitochondries 30 pharmacocin tique 67 sels diphosphate 69 structure chimique 41 65 teneur plasmatique 67 tol rance 67 toxicit 67 150 Prodigiosine 51 Programme sp cial PNUD Banque mon diale OMS de Recherche et de Forma tion concernant les Maladies tropica les 79 Proguanil 15 39 44 57 75 81 action plasmodicide 46 action svnergique des sulfamides et des sulfones 18 activit 33 7 in vitro 19 agent prophylactique 15 analogue brom 44 demi vie 9
276. x cas cependant on peut se demander si c est la r ponse du malade vomisse ments mauvaise absorption r action individuelle ou celle du parasite qu il faut tenir pour responsable des variations des doses n cessaires pour obtenir la gu rison Dans les nombreux exemples bien connus de paludisme pr tendument r sistant la quinine signal s en M sopotamie apr s la Premi re Guerre mondiale la r ponse du patient et dans certains cas 116 CHIMIOTH RAPIE DU PALUDISME lidentification du parasite ont t mises en cause Le paludisme vivax r pond en g n ral moins rapidement la quinine que les infections dues des souches sensibles de P falciparum mais on n a pas observ de r sistance dans le cas de P vivax ou de P malariae Dans la r ponse de P falciparum la quinine il est parfois difficile de distinguer des variations entre souches d une r sistance v ritable C est certainement la seconde cat gorie qu appartenaient les parasites responsa bles des infections observ es au Br sil en 1908 1910 et dans lesquelles l administration de doses allant jusqu 25 5 g de base sur 21 jours n a pas r ussi gu rir les malades Dans certaines r gions de r sistance relative la quinine Nouvelle Guin e par exemple des souches de P falciparum r sistantes la m pacrine et aux amino 4 quinol ines ont t signal es Au contraire dans les r gions initialement caract ris es par une hypers
277. ytes chez l h te humain Ils ont galement t appel s m dicaments antisporogoniques Les auteurs de langue russe parlent ce sujet d effets gamotropes et gamostatiques Structure chimique g n rale des antipaludiques Le noyau benz nique se retrouve dans la structure mol culaire de tous les antipaludiques classiques La mol cule de benz ne contient 6 atomes de carbone et 6 atomes d hydrog ne sa formule brute est C6H6 les atomes de carbone sont dispos s en un cycle hexagonal plan r gulier un atome d hydrog ne situ dans le plan de l hexagone tant fix chacun d eux Cette mol cule est repr sent e symboliquement par la formule d velopp e propos e par Kekul en 1865 1 mais la formule simplifi e II est souvent utilis e pour plus de commodit En fait cette repr sentation n est pas juste et la structure du benz ne est longtemps demeur e une nigme Pour expliquer les propri t s du benz ne qu il avait observ es Kekul a suppos en 1872 que la mol cule subissait une oscillation les liaisons simples et doubles changeant constamment de position en une sorte de va et vient entre les formes II et III Cette supposition s est r v l e fausse par la suite et l on admet aujourd hui que la mol cule de benz ne ne peut tre correctement repr sent e par une formule d velopp e unique et qu il s agit en fait d un hybride de plusieurs structures IV VIII

CHIMIOTHÉRAPIE DU PALUDISME

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