RCP de : EPREX 40 000 UI/1ml, solution injectable en flacon
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1. te de 6 6 6 Mode d emploi Instructions concernant la manipulation PR SENTATION ET NUM RO D IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE 349 356 9 1 mi de solution injectable en flacon verre bo te de 1 349 357 5 1 ml de solution injectable en flacon verre bo te de 4 349 358 1 1 ml de solution injectable en flacon verre bo te de 6 8 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE Liste Prescription initiale hospitali re valable un an 9 TITULAIRE DE L AMM JANSSEN CILAG SA 1 rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 ISSY LES MOULINEAUX CEDEX 9 10 DATE DE R VISION DU TEXTE 6 d cembre 20022. NL19461 a R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT D NOMINATION EPREX 40 000 UI 1 ml solution injectable en flacon COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un flacon de 1 0 ml solution injectable contient Epo tine alfa R Hu EPO 336 0 microgrammes quantit correspondant 40 000 UI Excipients Cf 6 1 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques EPREX peut tre utilis pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant un programme de transfusion autologue diff r e L utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d accidents thromboemboliques Le traitement est indiqu chez les malades pr sentant une an mie mod r e Hb 10 13 g dl soit 6 21 8 07 mmol l et sans carence martiale s il n existe pas ou peu de m thodes d pargne du sang lorsqu une intervention chirurgicale programm e importante n cessite de grandes quantit s de sang 4 unit s de sang ou plus chez les femmes et 5 unit s de sang ou plus chez les hommes EPREX peut tre utilis pour r duire I exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes sans carence martiale devant b n ficier d une intervention chirurgicale orthop dique programm e ayant un risque pr sum important de complications transfusionnelles L utilisation devra tre r serv e aux patients ayant une an mie mod r e par exemple Hb 10 13g dl qui n on
3. aitement par EPREX doit tre imm diatement arr t et une recherche d anticorps anti rythropoi tines doit tre envisag e Les patients ne doivent pas tre trait s par une autre rythropoi tine compte tenu d une r action crois e entre les anticorps anti rythropoi tine et les autres rythropo tines Les autres causes d rythroblastop nie doivent tre exclues et un traitement appropri institu cf Sections APosologie et mode d administration et AContre indications Chez les patients en insuffisance r nale chronique il est recommand d effectuer r guli rement une num ration des r ticulocytes afin de d tecter la survenue ventuelle d une perte d efficacit du traitement Effet potentiel en tant que facteur de croissance L po tine alfa est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production de globules rouges Cependant la possibilit qu po tine alfa puisse agir comme facteur de croissance de tout type de tumeur en particulier des tumeurs my lo des ne peut pas tre exclue 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Il n existe aucune donn e qui indique une ventuelle interaction d po tine alfa avec le m tabolisme d autres m dicaments Cependant tant donn que la ciclosporine se lie aux h maties une interaction demeure possible Si l po tine alfa est administr e en association avec la ciclosporine les taux sanguins de ciclosporine doive
4. endant 3 semaines avant l intervention En utilisant cette posologie il a t possible d obtenir au moins 4 unit s de sang chez 81 des patients trait s par po tine alfa compar s 37 des patients du groupe placebo po tine alfa a r duit les risques d exposition au sang homologue de 50 par comparaison aux patients ne recevant pas po tine alfa Tous les patients trait s par po tine alfa doivent recevoir une suppl mentation en fer appropri e par exemple 200 mg par jour de fer l ment per os pendant toute la dur e du traitement par po tine alfa La suppl mentation en fer devra commencer le plus t t possible voire m me plusieurs semaines avant le d but du pr l vement autologue afin d atteindre des r serves en fer importantes avant de commencer le traitement par po tine alfa 3 Patients adultes devant b n ficier d une chirurgie orthop dique majeure programm e La voie sous cutan e doit tre utilis e La dose recommand e est de 600 Ul kg d po tine alfa une fois par semaine pendant les 3 semaines qui pr c dent I intervention chirurgicale aux jours 21 14 7 et le jour m me de l intervention Dans le cas o la p riode d intervention doit tre pour des raisons m dicales r duite moins de 3 semaines I po tine alfa doit tre administr e la dose de 300 UI kg tous les jours pendant 10 jours cons cutifs avant I intervention le jour de l intervention et pendant les 4 jou
5. f Section APr cautions particuli res d emploi De rares cas d rythroblastop nie ont t rapport s chez des patients atteints d insuffisance r nale chronique trait s par EPREX ou d autres rythropoi tines pendant plusieurs mois ou plusieurs ann es Chez la plupart de ces patients des anticorps anti rythropoi tines ont t observ s Cf Sections AMises en garde et pr cautions particuli res d emploi Erythroblastop nie Patients participant un programme de pr l vement autologue diff r avant chirurgie Ind pendamment du traitement par po tine alfa des accidents thrombo vasculaires peuvent survenir du fait des pr l vements sanguins it ratifs chez des patients pr sentant une maladie cardio vasculaire sous jacente et subissant une intervention chirurgicale Pour cette raison il est conseill chez ces patients de compenser syst matiquement le volume pr lev Patients devant b n ficier d une chirurgie orthop dique majeure programm e Chez les patients devant subir une chirurgie orthop dique majeure programm e et ayant un taux initial d h moglobine de 10 13 g dl l incidence des v nements thromboemboliques dont la plupart taient des thromboses veineuses profondes dans ensemble des essais cliniques s est av r tre similaire dans les diff rents groupes 7 trait s par I po tine alfa et dans le groupe placebo N anmoins I exp rience clinique est limit e De plus chez les
6. lement tre utilis e avec pr caution en pr sence d pilepsie et d insuffisance h patique chronique Pour obtenir une r ponse optimum au traitement par po tine alfa Il faut assurer de r serves en fer appropri es et exclure tout d ficit en acide folique et en vitamine B12 avant le d but du traitement Dans la plupart des cas le taux de ferritine s rique baisse parall lement l augmentation de l h matocrite Lors d un traitement par po tine alfa on peut galement observer une augmentation modeste mais dose d pendante du chiffre des plaquettes dans les limites de la normale Celle ci r gresse avec la poursuite du traitement Toutes les mises en garde et pr cautions particuli res d emploi associ es un programme de pr l vement autologue diff r doivent tre respect es chez les patients recevant po tine alfa en particulier le remplacement en routine du volume pr lev Chez les patients devant b n ficier d une intervention chirurgicale orthop dique majeure programm e la cause de I an mie doit tre tablie et trait e si possible avant instauration du traitement par po tine alfa Les v nements thromboemboliques peuvent tre un risque ventuel dans cette population et cette ventualit doit tre soigneusement valu e en fonction du b n fice attendu du traitement chez ces patients Les patients devant b n ficier d une chirurgie orthop dique majeure programm e doivent recevoir une p
7. nt tre surveill s et la dose de ciclosporine ajust e en fonction de l augmentation de l h matocrite Il n existe pas de donn es indiquant une interaction entre le G CSF le GM CSF et l po tine alfa en ce qui concerne la diff rentiation ou la prolif ration h matologique des chantillons de biopsies tumorales in vitro IS 4 6 Utilisation pendant la grossesse et l allaitement Chez l animal il a t d montr que l po tine alfa une dose hebdomadaire d environ 20 fois sup rieure la dose hebdomadaire conseill e chez l homme diminuait le poids foetal retardait l ossification et augmentait la mortalit foetale Ces modifications seraient secondaires la diminution de la prise de poids chez la m re Il n existe aucune tude sp cifique et contr l e chez la femme enceinte En cons quence l utilisation d po tine alfa n est pas recommand e chezles patientes enceintes ou allaitant participant un programme de pr l vement autologue diff r avant chirurgie 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines Sans objet 4 8 Effets ind sirables G n ralit s Des ruptions cutan es non sp cifiques ont t d crites lors de I utilisation d po tine alfa Des sympt mes grippaux tels que c phal es douleurs articulaires sensation de faiblesse vertiges et asth nie peuvent survenir en particulier en d but de traitement L apparition d une thrombocytose est rare c
8. o i tine endog ne humaine isol e des urines de patients an miques L po tine alfa est hautement purifi e selon les m thodes de pointe actuelles En particulier aux concentrations de principe actif utilis es chez l homme on ne peut d tecter aucun r sidu de la lign e cellulaire utilis e dans sa production L efficacit biologique d po tine alfa a t d montr e gr ce aux diff rents mod les in vivo chez l animal rats normaux et an miques souris ayant une polyglobulie Apr s administration d po tine alfa la num ration rythrocytaire le taux d h moglobine et le chiffre des r ticulocytes augmentent de m me que le taux d incorporation de Fe 9 Apr s incubation de cellules nucl es rythro des spl niques in vitro avec po tine alfa culture cellulaire de cellules spl niques de souris il a t observ une augmentation de l incorporation de H thymidine 8 Gr ce des cellules de moelle osseuse humaine en culture il a pu tre d montr que l po tine alfa stimule sp cifiquement l rythropoi se sans avoir d effets sur la leucopoi se Aucune action cytotoxique d po tine alfa sur les cellules de moelle osseuse humaine n a t d tect e Comme les autres facteurs de croissance h matopoi tiques I po tine alfa a montr in vitro des propri t s de stimulation sur des cellules endoth liales humaines Apr s plus de 10 ans d exp rience aucune cons quence clinique n a t obse
9. patients ayant une h mogjlobine initiale sup rieure 13 g dl la possibilit que le traitement par po tine alfa puisse tre associ une augmentation du risque d v nements thromboemboliques post op ratoires ne peut tre exclue 4 9 Surdosage La marge th rapeutique d po tine alfa est tr s large Un surdosage d po tine alpha peut entra ner une exacerbation des effets pharmacologiques de I hormone Une saign e peut tre pratiqu e si un taux excessif d h moglobine est atteint Tout autre traitement m dical n cessaire doit tre mis en place PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES Classification ATC BO3 X A01 AUTRES ANTI ANEMIQUES ERYTHROPOIETINE B sang et organes h matopo tiques 5 1 Propri t s pharmacodynamiques L rythropot tine est une glycoprot ine qui stimule la formation d h maties partir des cellules souches de la moelle osseuse elle agit ce niveau en tant qu hormone de diff rentiation et facteur stimulant les mitoses Le poids mol culaire apparent de l rythropo tine se situe entre 32 000 et 40 000 daltons La fraction prot ique repr sente environ 58 de la mol cule et est constitu de 165 acides amin s Les quatre cha nes glucidiques sont attach es la prot ine par trois liaisons N glycosidique et une liaison 0 glycosidique L po tine alfa obtenue par g nie g n tique est glycosyl e Sa composition en aminoacides et hydrates de carbone est identique l rythrop
10. re ou des facteurs encore inconnus La fr quence de la fibrose m dullaire n a pas t augment e lors d une tude chez des patients sous h modialyse trait s par po tine alfa pendant 3 ans par rapport un groupe t moin appari de patients sous dialyse qui n ont pas t trait s par epo tine alfa Carcinog nicit Les tudes de carcinog nicit n ont pas t r alis es IS Mutag nicit L po tine alfa n a pas entra n de modifications dans le test d Ames ni dans le test du Micronucleus Etude de reproduction Voir Section 4 6 Utilisation pendant la grossesse et l allaitement DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Phosphate monosodique dihydrat Phosphate disodique dihydrat Chlorure de sodium Glycine Polysorbate 80 Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Ne pas administrer par perfusion intraveineuse ni en m lange avec d autres produits en solution 6 3 Dur e de conservation 2 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation conserver une temp rature entre 2 Cet 8 C au r frig rateur et l abri de la lumi re La cha ne du froid doit tre strictement respect e jusqu l utilisation du produit Ne pas congeler Ne pas agiter 6 5 Nature et contenance du r cipient 1 mi de solution injectable en flacon verre bo te de 1 1 mi de solution injectable en flacon verre bo te de 4 1 ml de solution injectable en flacon verre bo
11. rophylaxie antithrombotique appropri e dans la mesure o des v nements thromboemboliques peuvent survenir chez ces patients particuli rement chez ceux ayant une pathologie cardio vasculaire sous jacente 5 De plus des pr cautions particuli res doivent tre prises chez les patients risque de d velopper des thromboses veineuses profondes Enfin chez les patients ayant un taux initial d h moglobine sup rieur 13 g dl la possibilit que le traitement par po tine alfa soit associ un risque accru d v nements thromboemboliques post op ratoires ne peut tre exclue En cons quence po tine alfa ne doit pas tre utilis e chez les patients qui ont un taux d h moglobine initial sup rieur 13 g dl Des cas d rythroblastop nie ont t rapport s chez des patients en insuffisance r nale chronique trait s avec EPREX par voie sous cutan e Chez ces patients EPREX doit tre uniquement administr par voie intraveineuse Chez la plupart de ces patients des anticorps anti rythropoi tines ont t observ s Chez les patients pr sentant une perte soudaine d efficacit les causes habituelles d absence de r ponse doivent tre recherch es et limin es ex d ficience en fer folate ou vitamine B12 intoxication aluminium infection inflammation perte sanguine et h molyse Si aucune cause n est retrouv e un my logramme doit tre envisag Si une rythroblastop nie est diagnostiqu e le tr
12. rs suivant l intervention Lors du bilan biologique pr op ratoire si le taux d h moglobine atteint 15 g dl ou plus I administration d po tine alfa doit tre arr t e et les doses ult rieures initialement pr vues ne doivent pas tre administr es Il faut s assurer que les patients ne sont pas d ficients en fer I instauration du traitement Tous les patients trait s par po tine alfa doivent recevoir une suppl mentation en fer appropri e par exemple 200 mg de fer l ment per os pendant toute la dur e du traitement par po tine alfa Si possible la suppl mentation en fer devra tre commenc e avant le traitement par po tine alfa pour constituer des r serves en fer suffisantes 4 3 Contre indications La voie sous cutan e n est contre indiqu e que chez les patients en insuffisance r nale chronique cf Sections AMises en garde et pr cautions particuli res d emploi Erythroblastop nie et AEffets ind sirables Les patients ayant d velopp une rythroblastop nie la suite d un traitement par une rythropoi tine ne doivent pas tre trait s par EPREX ou par tout autre rythropoi tine cf Section AMises en garde et pr cautions particuli res d emploi Erythroblastop nie Hypertension art rielle non contr l e Toutes les contre indications associ es un programme de pr l vement autologue diff r doivent tre respect es chez les patients qui re oivent po tine alfa au cour
13. rv e 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Par voie intraveineuse Le dosage d po tine alfa par administration intraveineuse r p t e a montr une demi vie de 4 heures environ chez le volontaire sain Par voie sous cutan e Apr s injection sous cutan e les taux s riques d po tine alfa sont largement inf rieurs aux taux obtenus apr s injection par voie intraveineuse les taux augmentent lentement pour atteindre leur valeur maximale entre 12 et 18 heures apr s administration le pic est toujours tr s inf rieur au pic obtenu par voie intraveineuse environ 1 20 me Il n y a pas d accumulation du produit les taux demeurent identiques qu ils soient mesur s 24 heures apr s la premi re injection ou 24 heures apr s la derni re injection La demi vie est difficile valuer pour la voie sous cutan e mais elle est estim e environ 24 heures La biodisponibilit de I po tine alfa injectable par voie sous cutan e est tr s inf rieure celle du produit par voie veineuse environ 20 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Toxicit chronique Lors de certaines tudes pr cliniques de toxicologie chez le chien et le rat mais pas chez le singe le traitement par po tine alfa a t associ une fibrose infra clinique de la moelle osseuse La fibrose de la moelle osseuse est une complication connue de l insuffisance r nale chronique chez l homme et serait li e une hyper parathyro die secondai
14. s d un tel programme Hypersensibilit connue I un des composants du produit L utilisation d po tine alfa chez les patients devant subir une chirurgie orthop dique majeure programm e et ne participant pas un programme de pr l vement autologue diff r est contre indiqu e chez les patients pr sentant une pathologie vasculaire s v re coronarienne carotidienne des art res p riph riques ou c r brales y compris 4 chez les patients pr sentant des ant c dents r cents d infarctus du myocarde ou d accident vasculaire c r bral Chez les patients qui quelle qu en soit la raison ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropri e 4 4 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi Les taux d h moglobine doivent tre r guli rement mesur s chez les patients insuffisants r naux chroniques ou canc reux jusqu ce que le taux stable soit atteint et p riodiquement par la suite Chez tous les patients trait s par po tine alfa la tension art rielle doit tre suivie troitement et contr l e de fa on appropri e Epo tine alfa doit tre utilis e avec pr caution en pr sence d une hypertension non ou insuffisamment trait e ou difficilement contr lable II peut tre n cessaire d instaurer ou d augmenter le traitement anti hypertenseur Si la pression art rielle ne peut tre contr l e le traitement par po tine alfa doit tre interrompu Epo tine alfa doit ga
15. t pas acc s un programme de pr l vement autologue diff r et chez lesquels on s attend des pertes de sang mod r es 900 1800 ml Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours tre appliqu es dans le contexte chirurgical NL19461 a 4 2 Posologie et mode d administration Mode d emploi Comme pour tout produit injectable v rifier qu il n y a ni particules en suspension ni changement de coloration a Injection par voie intraveineuse en 1 5 minutes au moins selon la dose totale Une injection plus lente est pr f rable chez les patients qui auraient pr sent des sympt mes pseudo grippaux Ne pas administrer en perfusion intraveineuse ni en m lange avec d autres m dicaments b Injection par voie sous cutan e on ne doit g n ralement pas exc der un volume maximal de 1 ml par site d injection En cas de volume plus important utiliser plus d un site d injection Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale ant rieure Patients adultes en chirurgie participant un programme de pr l vements autoloques diff r s La voie intraveineuse doit tre utilis e Lors des pr l vements sanguins po tine alfa doit tre administr e apr s la fin du pr l vement de sang La posologie d po tine alfa chez les patients ayant une an mie mod r e h matocrite entre 33 et 39 qui doivent donner au moins 4 unit s de sang est de 600 UI kg 2 fois par semaine p
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