MONOGRAPHIE LOTRIDERM
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1. il n y eut aucun signe d effets secondaires ni pour les porteuses ni pour les petits mais chez les souris et les lapins des effets t ratog nes typiques des cortico des ont t not s 13 Clotrimazole Des tudes sur des rates gravides trait es par des doses intravaginales allant jusqu 100 mg kg n ont r v l aucun signe de nocivit sur le foetus attribuable au clotrimazole De fortes doses orales de clotrimazole allant de 80 120 mg kg administr es des rats et des souris ont provoqu une embryotoxicit probablement secondaire une toxicit maternelle des perturbation de l accouplement une diminution de la port e et du nombre viable de petits ainsi qu une survie plus courte au sevrage Par ailleurs le clotrimazole ne s est pas av r t ratog ne chez les souris les lapins et les rats des doses orales respectives allant jusqu 200 180 et 100 mg kg L absorption orale chez le rat se situe environ 90 de la dose administr e Mutag nicit Lors des preuves en vue de v rifier le pouvoir mutag ne les chromosomes de spermatophores de hamsters chinois ayant re u du clotrimazole ont t examin s la recherche de modifications structurelles pendant la m taphase Avant de proc der aux preuves les hamsters avaient re u cinq doses orales de clotrimazole raison de 100 mg par kilo de poids corporel Les r sultats de cette tude ont r v l que le clotrimazole n avait pas de pouvoi2. CIN2 344 8 Le clotrimazole se pr sente sous forme de poudre cristalline blanche inodore insoluble dans l eau et soluble dans l thanol Dipropionate de b tam thasone Dipropionate de b tam thasone 17 21 dipropionate de 9 fluro 11 17 21 trihydroxy 16 m thylpregna 1 4 dienne 3 20 dione CH2 0OCOCH gt CH3 Formule mol culaire Poids mol culaire Description COMPOSITION C28H37FO7 504 6 Le dipropionate de b tam thasone est une poudre cristalline inodore de couleur blanche cr me insoluble dans l eau LOTRIDERM est une cr me lisse de consistance uniforme et de couleur blanc cass La cr me LOTRIDERM est titr e 10 mg de clotrimazole USP et 0 64 mg de dipropionate de b tam thasone USP quivalant 0 5 mg de b tam thasone par gramme Son excipient est une 8 cr me hydrophile molliente compos e des substances suivantes eau purifi e huile min rale paraffine molle alcool c tost arylique monoc tyl ther de PEG 1000 propyl neglycol phosphate monosodique acide phosphorique et alcool benzylique comme agent de conservation et hydroxyde de sodium pour ajuster le pH FORME POSOLOGIQUE Pr sentation La cr me LOTRIDERM se pr sente en tubes de 15 g et de 50 g Conservation Conserver entre 15 C et 30 C MICROBIOLOGIE In vitro le clotrimazole fait preuve d activit fongistatique et fongicide contre les isolats des germes suivants trichophyton rubrum Trichophy
3. MONOGRAPHIE LOTRIDERM creme creme de clotrimazole et de dipropionate de b tam thasone USP Antifongique corticost roide topique Merck Canada Inc DATE DE PREPARATION 16750 route Transcanadienne Le 21 f vrier 2011 Kirkland Quebec H9H 4M7 DATE DE REVISION N de contr le 145108 MD 5 Marque d pos e NOM DU M DICAMENT Cr me LOTRIDERM cr me de clotrimazole et de dipropionate de b tam thasone USP CLASSE PHARMACOLOGIQUE Antifongique corticost ro de topique ACTIONS Cette association m dicamenteuse r unit l activit anti inflammatoire antiprurigineuse et vasoconstrictrice du dipropionate de b tam thasone et l activit antifongique du clotrimazole Le clotrimazole exerce surtout un effet contre la division et la croissance des micro organismes probablement gr ce son action sur la membrane cellulaire INDICATIONS ET EMPLOIS CLINIQUES La cr me LOTRIDERM dipropionate de b tam thasone et de clotrimazole est indiqu e pour le traitement local des dermatomycoses qui s accompagnent d un prurit inflammatoire telles que le pied d athl te tinea pedis l ecz ma margin de Hebra tinea cruris et la dermatophytie de la peau glabre tinea corporis caus es par Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Epidermophyton floccosum et Microsporum canis CONTRE INDICATIONS La cr me LOTRIDERM clotrimazole et dipropionate de b tam thasone est contre indiqu e chez les person
4. c l r du potassium Ces deux ph nom nes ont d but rapidement et intens ment lors de l addition de m dicament dans les cultures PHARMACOLOGIE Le dipropionate de b tam thasone a t compar d autres dermocortico des fluor s au moyen de l preuve de vasoconstriction de McKenzie Stoughton Dans cette preuve le dipropionate de b tam thasone s est av r significativement plus actif o lt 0 05 que les substances suivantes ac tonide de fluocinolone caproate de flucortolone plus flucortolone plus fluocortolone pivalate de flum thasone et val rate de b tam thasone Les r sultats indiquent que le dipropionate de b tam thasone est actif la concentration de 0 000016 soit la plus faible concentration tudi e faire preuve d activit PHARMACOCIN TIQUE Dipropionate de b tam thasone Le dipropionate de b tam thasone comme c est le cas avec les cortico des est absorb par la peau il se lie fortement et r versiblement aux prot ines plasmatiques Il est m tabolis la fois aux niveaux h patique et extrah patique et converti en des substances pour la plupart inactives Il est presque enti rement excr t en l espace de 72 heures Chez les rats et les souris la peau intacte il n y a que 10 de la dose de dipropionate de b tam thasone qui soit absorb Sur la peau dont la couche corn e a t enlev e le b tam thasone est absorb 90 La portion de st ro des absorb e s
5. dur e du traitement doit tre la suivante deux semaines dans le cas d ecz ma margin de Hebra et de dermatophytie de la peau glabre et quatre semaines dans le cas de pied d athl te Il n est pas recommand d appliquer la cr me LOTRIDERM plus de quatre semaines L am lioration clinique c est dire l att nuation de l ryth me et du prurit se manifeste habituellement en l espace de trois cinq jours Dans le cas d ecz ma margin et de dermatophytie de la peau glabre il y lieu de revoir le diagnostic si aucune am lioration ne survient apr s une semaine de traitement par LOTRIDERM Dans le cas du pied d athl te il faut poursuivre le traitement pendant deux semaines avant de prendre une d cision L application de cr me LOTRIDERM doit cesser si l affection persiste plus de deux semaines ecz ma margin et dermatophytie de la peau glabre et plus de quatre semaines pied d athl te S il y a lieu on peut alors instaurer un autre traitement au moyen d une pr paration antifongique appropri e Ne pas appliquer la cr me LOTRIDERM sous pansement occlusif RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES CHIMIE Nom de commerce LOTRIDERM Principe actif Clotrimazole Nom exact Clotrimazole D nomination chimique 1 o Chloro a a diph nyl benzyl imidazole Structure chimique Formule mol culaire Masse mol culaire Description Principe actif Nom exaci D nomination chimique Structure chimique C22H17
6. e r partit rapidement dans l organisme et on la retrouve dans tous les organes 24 heures suivant l administration Au bout de 48 heures pr s de 90 de la dose de d part est excr t et le reste se retrouve dans les organes 10 du tube digestif et les reins Chez les rongeurs le dipropionate de b tam thasone ou ses m tabolites sont excr t s en majeure partie dans les f ces Les taux lev s retrouv s dans les f ces indiquent que le dipropionate de b tam thasone se sont av r s tre le 17 propionate et 6 b ta hydroxyb tam thasone Clotrimazole On a tudi l absorption percutan e du clotrimazole chez les humains en marquant le produit par une substance radioactive cr me 1 Les r sultats d montrent que les plus grandes concentrations de clotrimazole demeurent dans l piderme particuli rement dans la couche corn e De tr s faibles taux du m dicament ont t d cel s dans les tissus sous cutan s et 48 heures apr s l application les concentrations s riques taient au dessous du taux de d tection de la m thode de dosage 0 001 mg L L examen des concentrations du m dicament dans l urine indiquaient r guli rement une radioactivit restante inf rieure 0 5 Apr s insertion intravaginale d un comprim de 100 mg l absorption tait d environ 0 03 mg L Cependant lorsqu il est pris par voie orale le clotrimazole est rapidement et presque enti rement absorb et r parti dans l organisme en que
7. es t moins taient trait s de la m me mani re sur environ 10 de la surface corporelle soit par clotrimazole 10 soit par l excipient de cr me raison de 0 5 g kg dans les deux cas Un cinqui me groupe ne recevait aucun traitement Les doses taient peu pr s de 9 31 fois plus lev es que la dose quotidienne propos e chez les humains Chez les lapins recevant LOTRIDERM les signes de l activit cortico de taient les suivants 1 perte myosquelettique progressive l g re mod r e pour les faibles doses et l g re grave pour les fortes doses 2 distension de l abdomen 3 baisse l g re de l h matocrite de l h moglobine et des rythrocytes 4 diminution de mod r e marqu e des lymphocytes 5 l vation de mod r e a marqu e du glucose s rique des phosphatases alcalines tu TOG et du TGP 6 l vation marginale de l azote ur ique On a observ des signes d irritation dermique minimale chez tous les lapins trait s irritation avec plissement et s cheresse de la peau et brefs pisodes sporadiques d ryth me de tr s l ger mod r au si ge d application En outre une ruption intermittente de papules formant cro tes dut not e chez la plupart des lapins trait s par excipient et par clotrimazole Par contre dans le groupe LOTRIDERM des papules ne sont apparues que chez quatre lapins forte dose peau intacte L paississement cutan observ au lieu d application chez tous les
8. hibition r versible de la fonction hypothalamo hypophyso surr nalienne HHS des manifestations du syndrome de Cushing une hyperglyc mie et une glycosurie L absorption g n rale des corticost roides topiques sera plus marqu e si on utilise ces m dicaments pendant de longues p riodes ou sur de grandes surfaces cutan es ou encore si on emploie des corticost ro des plus actifs Par cons quent les patients recevant de fortes doses d un corticost roide topique tr s actif ou devant tre appliqu sur de grandes surfaces cutan es doivent tre examin s p riodiquement la recherche de signes d inhibition de l axe HHS Si ce type de probl me se manifeste on doit tenter de cesser d utiliser le m dicament d en espacer les applications ou de le remplacer par un corticost ro de moins actif En g n ral le r tablissement de la fonction HHS est rapide et complet apr s l arr t du traitement Des signes et sympt mes de privation st ro dique peuvent parfois se pr senter ce qui exige l administration compensatoire de cortico des par voie g n rale Si la cr me LOTRIDERM dipropionate de b tam thasone et clotrimazole produit une irritation ou une hypersensibilit on doit cesser l emploi et instaurer un traitement appropri Des pr cautions s imposent lorsqu on administre des dermocortico des des malades atteints de dermite de stase et d autres maladies de la peau accompagn es d une alt ration de la circulatio
9. lapins trait s par clotrimazole n tait pr sent chez aucun des autres lapins l autopsie les principales modifications li es aux produits chez les animaux trait s par LOTRIDERM faibles et fortes doses taient les suivantes perte musculaire foie hypertrophi friable p le ou d color r duction du volume de la rate des ganglions lymphatiques des testicules du thymus des glandes surr nales de la prostate et de la glande thyro de reins p les et amincissement de la peau au si ge d application Un paississement cutan au lieu d application a t constat chez plusieurs sujets trait s par l excipient et chez la majorit des lapins du groupe clotrimazole Chez les lapins trait s faibles ou fortes doses de LOTRIDERM on a not une perte de poids absolu ou relatif pour les organes et 12 tissus suivants glandes surr nales prostate testicules et muscles squelettiques Le poids des reins et du foie a par ailleurs augment chez ces groupes Le changement pond ral des organes chez les lapins recevant clotrimazole consistait en un accroissement du poids des glandes surr nales peau abras e seulement des reins du foie peau abras e seulement de la prostate ainsi qu une diminution de poids des testicules peau intacte seulement L examen histopathologique a r v l les changements suivants chez les lapins recevant de faibles et fortes doses de LOTRIDERM a atrophie du cortex surr nal 2 r sorption os
10. llergique de contact mac ration de la peau infection secondaire atrophie cutan e vergetures et miliaire SYMPT MES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Il n existe aucun antidote sp cifique et le traitement doit tre symptomatique Dipropionate de b tam thasone L usage excessif ou prolong des corticost ro des topiques peut entra ner la suppression de la fonction hypophysosurr nalienne qui se manifeste par une insuffisance surr nalienne secondaire et des signes d hypercorticisme y compris le syndrome de Cushing Clotrimazole Le surdosage par administration topique de clotrimazole est tr s improbable tant donn que l application sous pansement occlusif de clotrimazole marqu au C sur une peau intacte ou l s e pendant six heures n a pas donn de quantit s mesurables limite minimale de d tection 0 001 ug mL de substance radioactive dans le s rum des sujets humains Traitement Dans le cas de surdosage par cortico des un traitement symptomatique est indiqu Les sympt mes d hypercorticisme sont habituellement r versibles Il faut r tablir s il y a lieu l quilibre lectrolytique et en cas de toxicit chronique le retrait graduel des cortico des est recommand POSOLOGIE ET MODE D EMPLOI Appliquer deux fois par jour soir et matin une mince couche de cr me LOTRIDERM dipropionate de b tam thasone et clotrimazole de mani re couvrir compl tement la l sion et la surface 6 avoisinante La
11. lques heures Les plus fortes concentrations du m dicament ont t trouv es au niveau du foie des tissus adipeux et de la peau Chez le rat le clotrimazole absorb est limin principalement plus de 90 dans les f ces en 48 heures Chez l humain pr s de 25 du m dicament est excr t dans l urine le reste est excr t dans les f ces en six jours TOXICOLOGIE Toxicit aigu La DLs de la cr me LOTRIDERM administr e en une seule fois par voie orale des souris et des rats m les et femelles tait sup rieure 40 mL kg quivalant 35 2 grammes de cr me LOTRIDERM par kilogramme Les effets reli s au m dicament qui ont t constat s 48 heures apr s la dose taient les suivants pelage rugueux diarrh e hypoactivit et hypothermie chez plusieurs rats Une hypoactivit et une ptosis se sont produites au bout de quatre heures chez la plupart des souris trait es 11 2 Etudes de toxicit dermique subaigu lapins Pour ces deux tudes simultan es on a utilis des lapins blancs de Nouvelle Z lande peau intacte ou abras e Dans chaque tude 15 m les et 15 femelles r partis en cinq groupes 3 de chaque sexe par groupe Chez deux de ces groupes la dose de cr me LOTRIDERM appliqu e sur 1 5 10 de la surface corporelle fut respectivement de 0 15 et 0 5 g kg par jour 0 75 et 0 25 g kg deux fois par jour pendant 21 25 jours cons cutifs Deux autres groupes servant de group
12. n L emploi prolong de pr parations cortico des peut provoquer des vergetures ou une atrophie de la peau ou des tissus sous cutan s Dans ce cas il y a lieu de mettre fin au traitement On doit aviser les malades d informer les m decins qu ils consultent de l emploi ant rieur de corticoides Usage p diatrique L innocuit et l efficacit de la cr me LOTRIDERM chez les enfants de moins de 12 ans n ont pas t tablies L utilisation de la cr me Lotriderm dans le traitement de l ryth me fessier du nourisson n est pas recommend ll se peut que les enfants soient plus vuln rables que les adultes aux effets des dermocorticoides 4 sur l axe HHS et au syndrome de Cushing parce que chez eux le rapport de la surface cutan e au poids corporel est plus lev Des cas d inhibition de la fonction hypothalamo hypophyso surr nalienne HHS de syndrome de Cushing et d hypertension intracranienne ont t signal s chez des enfants trait s par dermocortico des L inhibition surr nalienne chez les enfants se manifeste par un retard de croissance un retard de gain de poids de faibles taux de cortisol plasmatique et l absence de r action la stimulation par l ACTH Parmi les manifestations d hypertension intracr nienne notons le bombement de la fontanelle les c phal es et l oed me papillaire bilat ral L administration des enfants de pr parations dermatologiques contenant un cortico de doit se limi
13. nes hypersensibles au dipropionate de b tam thasone au clotrimazole d autres cortico des ou imidazoles ou tout ingr dient de la pr paration Les dermocortico des sont contre indiqu s dans le cas d infections bact riennes et d infections tuberculeuses non trait es de la peau et dans certaines maladies virales comme l herpe la varicelle et la vaccine MISE EN GARDE On ne doit pas appliquer LOTRIDERM clotrimazole et dipropionate de b tam thasone dans les yeux ou pr s des yeux car il n a pas t con u pour usage ophtalmique Grossesse Aucune tude valable et rigoureusement contr l e n a t men e chez les femmes enceintes afin de d terminer si l association clotrimazole dipropionate de b tam thasone pouvait avoir des effets t ratog nes Par cons quent la cr me LOTRIDERM ne doit tre employ e pendant la grossesse que si les avantages th rapeutiques justifient les risques pour le foetus Les femmes enceintes ne doivent pas appliquer de m dicaments base de corticost ro des sur des r gions tendues en grandes quantit s ni pendant de longues p riodes Allaitement Comme on ne sait pas si les ingr dients de la cr me LOTRIDERM sont excr t s dans le lait maternel la prudence s impose en ce qui concerne l emploi de ce m dicament par des femmes allaitantes PR CAUTIONS Usage g n ral Le passage de dermocortico des dans la circulation g n rale provoque chez certains malades une in
14. r mutag ne 14 BIBLIOGRAPHIE Abrams BB Maibach HI Dermal safety studies and evaluation of a clotrimazole betamethasone dipropionate cream formulation J Toxicol Cutaneous and Ocular Toxicol 1984 3 3 287 97 Chambers WB Cash WS Marinaccio A Diprosone betamethasone dipropionate Cream 0 05 Review and report of a multicentre study J Int Med Res 1976 4 1 26 Suppl Katz HI Bard J Cole GW Fischer S McCormick GE Medansky RS Nesbitt LT Rex IH SCH 370 Clotrimazole betamethasone dipropionate cream in patients with tinea cruris or tinea corporis Cutis 1984 34 183 8 Sawyer PR Brodgen RN Pinder RM Speight TM Avery GS Clotrimazole a review of its antifungal activity and therapeutic efficacy Drugs 1975 9 424 47 Scrafani JT Superficial fungal infections and their treatment U S Pharmacist 1978 3 26 38 15
15. seuse 3 hypo cellularit de la moelle osseuse 4 atrophie du thymus de la rate des ganglions lymphatiques des testicules et de la glande thyro de 5 d g n n rescence musculaire surtout chez les lapins recevant de fortes doses 6 amincissement de l piderme non trait 7 vacuolisation de l pith lium tubulaire cortical des reins De telles constations pr vues dans le cas d une corticoth rapie furent constantes au cours de l tude Ces donn es indiquent que la cr me LOTRIDERM dans les conditions impos es par cette tude fut relativement bien tol r e localement lors d applications sur la peau intacte ou abras e des lapins En fait l irritation dermique s est r v l e moins grave avec la cr me LOTRIDERM qu avec le clotrimazole seul Comme pr vu les changements g n raux observ s avec la cr me LOTRIDERM taient typiques de ceux constat s apr s administration topique de cortico des Reproduction et t ratologie Dipropionate de b tam thasone Chez l animal on a constat que le dipropionate de b tam thasone affectait le d veloppement f tal de la m me mani re que le font les cortico des lorsqu on les administre aux souris aux rats et aux lapins des doses d passant la dose recommand e pour l humain Les animaux furent trait s par des doses intramusculaires allant de 0 324 32 5 mg kg pour les souris de 1 2 mg kg pour les rats et de 0 002 0 8 mg kg pour les lapins Chez les rats
16. ter la plus petite quantit dot e d effet th rapeutique La corticoth rapie de longue dur e peut entraver la croissance des enfants Examens de laboratoire En l absence d effet de la cr me LOTRIDER M il y lieu avant de prescrire un autre traitement antimycosique de confirmer le diagnostic par une nouvelle tude microbiologique afin d carter la possibilit que d autres agents pathog nes soient en cause Les examens suivants peuvent tre utiles pour savoir s il y a ou non inhibition de la fonction HHS par le corticost ro de dosage urinaire du cortisol libre test de stimulation par l ACTH R ACTIONS D FAVORABLES Les r actions suivantes ont t signal es lors de l emploi de la cr me LOTRIDERM paresth sie chez cinq sujets sur 270 1 85 ruption maculopapuleuse oed me et infection secondaire dans un cas sur 270 0 37 pour chacun de ces trois effets Lors de l emploi du clotrimazole on a fait tat des r actions suivantes ryth me picotements v sication desquamation oed me prurit urticaire et irritation g n rale de la peau Les r actions locales suivantes peu fr quentes ont t signal es la suite de l application de cortico des conform ment aux recommandations effets nomm s par ordre d croissant de fr quence sensation de br lure d mangeaisons irritation s cheresse folliculite hypertrichose ruptions acn iformes hypopigmentation dermite p ribuccale dermite a
17. ton mentagrophytes Epidermophyton floccosum et Microsporum canis En g n ral l activit in vitro du clotrimazole correspond cette du tolnaftate ou de la gris ofulvine contre le myc lium des dermatophytes Trichophyton Microsporum et Epidermophyton Aux concentrations lt 2ug mL le clotrimazole s est r v l fongicide contre plusieurs isolats de Candida albicans de Trichophyton sp de Microsporum sp Aux concentrations lt 5 ug mL le clotrimazole s est r v l fongistatique contre d autres isolats de ces esp ces L addition de s rum bovin au milieu de culture une concentration finale de 30 donne des CMI un peu plus lev es pour le clotrimazole Des tudes in vivo chez des cochons d Inde infect s par Trichophyton mentagrophytes n ont mis en vidence aucune perte mesurable d activit du clotrimazole par suite de son association avec le dipropionate de b tam thasone On n a fait tat d aucune souche de champignons pouvant tre dot e de r sistance naturelle au clotrimazole Aucune r sistance en une seule ou en plusieurs tapes n est apparue au cours des passages 9 successifs en culture de Trichophyton mentagrophytes Lors d tudes sur son m canisme d action en cultures fongiques le clotrimazole la concentration fongicide minimale a provoqu une fuite des compos s phosphor s intracellulaires dans le milieu de culture ainsi qu une rupture des acides nucl iques cellulaires et un flux ac
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