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1. cinquante derni res ann es l id al classique qui vise expliquer des observations tr s com plexes en les r duisant des lois et des m canismes simples sembla tre atteint en biologie gr ce la d cou verte du code g n tique et de son universalit C tait r el lement l une d couverte poustouflante qui devait mener une loi invariante sous tendant tous les processus biolo giques En tant que tel un r ductionnisme g n tique cou ronn de succ s semblait port e de main et la r alisation du projet d analyse du g nome tait suppos e r pondre cette attente D us Ce n est pas ce qui s est produit En r alit la r alisation de ce projet a mis en vidence que tout n tait pas inscrit dans les s quences d ADN m me au niveau mol culaire et cellulaire L re du post g nome dans laquelle nous entrons est d nomm e g nomique fonctionnelle prot omique ou cellulomique Ces expressions ont pour but de souligner l importance de comprendre les fonc tions dans le contexte de la structure tridimensionnelle des prot ines irr ductibles aux s quences nucl otidiques lin aires et des interactions r gulatrices entre les pro t ines les acides nucl iques les petites mol cules et les Article disponible sur le site http www medecinesciences org ou http dx doi org 10 1051 medsci 20021867764 ions dans une seule cellule Ce qui caract rise une cellule2. par la nature d un certain degr de hasard classiquement consid r comme une source de d sorganisation pour accro tre au contraire lef ficacit d une organisation Cela est admis aujourd hui au point que des ing nieurs et des physiciens ont int gr ce concept dans leurs propres m thodes de conception de syst mes adaptatifs Salutaire redondance Une autre difficult peut tre encore plus fondamentale est le degr de sous d termination des mod les qui semble caract riser la plupart des syst mes biologiques tudi s in vivo Quand on s int resse un syst me constitu d un nombre important de variables observables li es entre elles de telle sorte que diff rents tats structuraux et fonction nels de l ensemble peuvent tre observ s il existe en g n ral de nombreux mod les possibles d interactions permet tant de pr dire les m mes tats observ s Cette caract ristique n est pas seulement un obstacle au chemi nement id al qui consisterait liminer tous les mod les possibles sauf un C est probablement une propri t intrin s que de stabilit de structure qui conf re un grand degr de robustesse et de redondance fonctionnelle aux diff rentes voies dans les syst mes r els eux m mes et non seulement dans leurs mod les Il est tr s probable que l immense complexit des voies de signalisation intracellu laires illustre cette propri t Ce degr de sous d termina tion pe
3. seulement un g ne code plusieurs prot ines mais une prot ine est le produit de plusieurs s quences d ADN Il arrive aussi qu une seule et m me prot ine assure dans une cellule plusieurs fonctions totalement diff rentes apparemment sans lien entre elles suivant sa localisation et son micro environ nement Pour comprendre comment cela fonctionne la m thode exp rimentale classique qui consiste faire varier un seul param tre la fois tout le reste tant gal par ailleurs n est pas suffisante L utilisation de techniques sophisti qu es de biologie mol culaire telles que celles donnant naissance aux animaux g n tiquement modifi s tait sens e appliquer avec succ s cette m thode au niveau mol culaire et cellulaire comme cela avait t le cas aux temps pionniers de la physiologie au niveau des organes et des organismes Dans ce contexte il est cependant surprenant de constater que l invalidation chez une sou ris d un g ne impliqu dans de nombreuses fonctions vitales puisse avoir aussi peu de cons quences ph noty piques De plus la d couverte de th ories g n rales r duisant cette complexit des lois simples comme c est le cas en physique et m me en chimie est tr s improbable en biologie M S n 6 7 vol 18 juin juillet 2002 Mod lisation mode d emploi La mod lisation est maintenant le mot cl Comment allons nous concevoir une image intelligible d une cellule ou
4. d un ensemble de diff rentes populations cellulaires en assemblant leur constituants organites macromol cules r actions chimiques transports de telle mani re que le mod le reproduise ce qui est observ Nous devons d une part apprendre des ing nieurs et des scientifiques de l informatique concevoir des mod les math matiques et informatiques de machines destin es effectuer une fonction donn e en assemblant diverses par ties de mani re appropri e En connaissant les propri t s individuelles de ces parties et la fa on dont elles sont inter connect es et s influencent mutuellement on peut calculer le comportement de l ensemble Bien entendu cet ensemble peut lui m me tre utilis comme l une des par ties d un niveau plus int gr d organisation C est ainsi que des machines complexes sont construites incluant les ordinateurs n cessaires au d veloppement de ces mod les Il faut d autre part garder l esprit que ce type d exper tise de mod lisation peut se r v ler frustrant s il est appli qu tel quel la t che de comprendre comment sont construites et fonctionnent des machines naturelles non fabriqu es par l homme telles que des cellules des orga nismes et dans une certaine mesure des soci t s La nature n a pas construit ces machines partir d un plan con u pour l occasion par un ing nieur C est l que les physiciens les ing nieurs et les informaticien
5. est un r seau de milliers de r actions chimiques activ es ou r prim es diff remment en fonction du type de cellule et de l tat dans lequel cette cellule se trouve normal ou pathologique Tous les motifs structuraux et fonctionnels ne sont pas d termin s de mani re simple par le g nome comme s il s agissait de l ex cution d un programme infor matique Les structures d ADN s apparentent plut t des donn es statiques stock es dans une m moire transmises de cellule en cellule et d une g n ration l autre et trai t es par le reste de la machinerie cellulaire C est cette derni re qui ex cute vraiment les fonctions M me cette m taphore devrait tre corrig e par l observation que la structure du r seau biochimique fonctionnel d une cellule dans un tat donn est modifi e lorsque le profil d activa tion des g nes est modifi Le tableau qui en r sulte est celui d un r seau en perp tuelle volution dont les chan gements de structure sont le r sultat de son activit Adieu simplicit Le grand d fi aujourd hui est d arriver g rer la somme colossale de donn es exp rimentales qui concernent les corr lations entre d une part les structures et les inter actions mol culaires et d autre part les fonctions cellu laires en gardant bien pr sent l esprit que la notion classique un g ne une prot ine une fonction est l exception plut t que la r gle Non
6. ication et complexit comme des synonymes ce qu ils ne sont pas il concluait quelques remarques introductives de cette mani re Maintenant rien de tout cela ne pourra sortir du domaine des nonc s vagues tant que l on n aura pas d fini correctement le concept de com plication Et on ne peut d finir correctement le concept de complication tant que l on n a pas examin en d tail quelques exemples critiques c est dire quelques unes des constructions manifestant les propri t s critiques et paradoxales de la complication Il n y a rien de nouveau dans tout cela Il en est all exactement de m me avec les propri t s de conservation et de non conservation en phy sique avec le concept d nergie et d entropie et avec d autres concepts critiques Les syst mes m caniques et M S n 6 7 vol 18 juin juillet 2002 Facult de m decine Broussais H tel Dieu thermodynamiques les plus 96 rue Didot simples ont n cessit de 75014 Paris France longues discussions avant que les concepts corrects d nergie et d entropie aient pu en tre extraits En d autres termes Von Neumann entrevoyait qu il ne suf firait pas d utiliser le mot complexit gt pour rendre compte de ph nom nes Il faudrait plut t reconna tre que la valeur explicative de ce mot est tr s limit e et que de fait il d signe des ph nom nes et des choses qui restent expliquer Espoirs Durant les quarante
7. lexit algorithmique et le sens n est pas la m me pour des machines fabriqu es par l homme et pour des machines naturelles Esp rons enfin que nous surmonterons une ultime diffi cult celle qui d coulerait de la r alisation de mod les aussi complexes que les syst mes r els qu ils sont cens s repr senter de sorte que la technique de mod lisation ne fournisse plus aucune aide la compr hension du r el The life cell a paradigm of nature systems complexity Bon de commande retourner EDK 10 Villa d Orl ans 75014 PARIS T l 01 40 64 27 49 Fax 01 40 64 27 47 E mail editorial edk fr Psychologie en n phrologie R alis s par des n phrologues transplanteurs et une g n ticienne des psychiatres psychologues et une psychanalyste ces travaux tablissent que somaticiens NOM et psy peuvent travailler Adresse poses ns E ELE AA POELE voire cr er ensemble COCO EN E A Rays e e E a A E A ZE ZE ZE Fonction Je souhaite recevoir l ouvrage Psychologie en n phrologie 16 3 de port 19 TTC ERE Mplaire So um MAO g Par ch que l ordre de E D K Par carte bancaire O visa C Eurocard Mastercard C American Express Cane me NS SS Signature Date d expiration E 1 ISBN 2 84254 043 3 156 pages 766 M S n 6 7 vol 18 juin juillet 2002
8. ms MEDECINE SCIENCES 2002 18 764 6 764 Notre coll gue George Klein d clara un jour au cours d un s minaire sur la transduction cellulaire du signal compter de ce jour les biologistes ne devront pas seule ment vivre avec la complexit ils devront aussi l aimer La notion de complexit a une longue histoire Elle n a longtemps t qu intuitive un simple mot pour d signer nos difficult s faire face une situation donn e C est dans ce sens que Jacques Monod l utilise quand il observe dans son livre c l bre Le hasard et la n cessit que l organisation biologique est fondamentalement la m me que celle des cristaux seulement plus complexe Cependant peu pr s la m me p riode John Von Neu mann pr dit mergence au XX si cle d une science de la complexit Il partait d une d claration intuitive propos de la complexit fonctionnelle un objet est du plus haut degr de complexit s il peut faire des choses tr s dif ficiles et intriqu es I reconnaissait que le concept tait encore vague non scientifique et imparfait soulignant n anmoins une propri t d cisive de la complexit savoir qu il existe une taille critique en de de laquelle le processus de synth se d g n re mais au del de laquelle ce m me ph nom ne en conditions ad quates peut devenir explosif Finalement utilisant indistincte ment compl
9. s tent s de relever ce d fi doivent puiser dans ce que les biologistes ont accumul d observations partielles et souvent contra dictoires La structure biologique n est pas n cessairement celle qu un ing nieur intelligent aurait choisi pour accom plir la m me fonction La rationalit de la nature n est pas toujours celle d un architecte m me avec l aide de la s lection naturelle n en d plaise aux partisans de l pist mologie volutive La m taphore du bricolage de Fran ois Jacob est ici plus adapt e que la recherche raisonn e et rationnelle des moyens les plus l gants et conomiques d atteindre un but Souvenons nous que cette m taphore a t emprunt e l anthropologiste Claude L vy Strauss qui l utilisait pour d crire le genre d outils d velopp s par des populations qui ne connaissaient rien de la science moderne et de la technologie Cela signifie que diff rents types de rationalit peuvent tre l uvre dans la nature y compris dans la nature humaine Il en d coule que nous pouvons rencontrer des difficult s inattendues et peut tre des limitations intrins ques dans l habituelle r gle du jeu de la mod lisation quand nous l appliquons la com pr hension d organisations naturelles complexes m me au niveau d une simple cellule L une des diff rences majeures avec l approche classique 765 REPERES PERSPECTIVE HORIZONS de l ing nieur est l utilisation
10. ut tre mesur pour un syst me donn par le rap port entre le nombre de mod les possibles d interaction entre n composants et le nombre d tats observ s En tant que tel cela pourrait tre une bonne estimation de la com plexit des syst mes naturels Puisque ce rapport aug mente exponentiellement avec n il constitue vraisembla blement une limitation intrins que aux capacit s de mod lisation analytique pour de tels syst mes C est pourquoi il importe de bien choisir la strat gie ad hoc de mod lisation la mieux adapt e l ensemble de don n es disponibles et aux diff rentes possibilit s d observa tions et d exp riences La mod lisation g n rique peut galement tre utile Dans un mod le g n rique on n es saie pas de mettre ensemble toutes les donn es dispo nibles dans une strat gie du bas vers le haut On pro c de au contraire du haut vers le bas abandonnant certaines des donn es disponibles au niveau de chaque l ment et recherchant des mod les abstraits capables de donner un aper u de certains traits g n raux ou de lois d organisation qui puissent aider expliquer des structures et ou des fonctions globales Par exemple sous quelles conditions des processus d auto organisation de com plexit croissante pr vus par Von Neumann peuvent ils se produire Comment les syst mes naturels engendrent ils leur propre signification sachant que la relation entre la comp
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