Eylea® Solution injectable par voie intravitréenne
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1. tudes cliniques des doses allant jusqu 4 mg administr es intervalle d un mois et dans des cas isol s de surdosage une dose de 8 mg ont g n ralement t bien tol r es La pression intraoculaire peut augmenter lors d un surdosage d l injection d une dose trop lev e Dans ce cas il faut surveiller la pression intraoculaire et si n cessaire instaurer un traitement ad quat Propri t s Efets Code ATC S01LA05 L aflibercept est une prot ine de fusion recombinante compos e de fragments du domaine extracellulaire des r cepteurs humains de type 1 et 2 du VEGFet du fragment Fc d IgG1 humaine L aflibercept est produit par technologie de l ADN recombinant partir de cellules ovariennes K1 de l hamster chinois CHO M canisme d action Pharmacodynamie L aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l endoth lium vasculaire VEGF A et du PIGF avec une affinit plus lev e que leurs r cepteurs naturels II emp che la liaison et l activation des r cepteurs VEGF Le facteur de croissance de l endoth lium vasculaire A VEGF A et le facteur de croissance placentaire PIGF font partie de la famille des VEGF Le VEGF agit via deux r cepteurs activit tyrosine kinases le VEGFR 1 et le VEGFR 2 localis s la surface des cellules endoth liales Le PIGF se lie exclusivement au VEGFR 1 pr sent lui aussi la surface des leucocytes L activation excessive de ces r cepteur2. un agent actif et men es chez des patients atteints de DMLA humide Un total de 2412 patients a t trait dans les deux tudes VIEW1 et VIEW2 et valu concernant l efficacit 1817 sous Eylea Dans les deux tudes les patients ont t randomis s et attribu s dans un rapport 1 1 1 1 l un des 4 sch mas posologiques suivants 1 Initialement pendant 3 mois Eylea 2 mg toutes les 4 semaines puis Eylea 2 mg toutes les 8 semaines Eylea 2Q8 2 Eylea 2 mg toutes les 4 semaines Eylea 2Q4 3 Eylea 0 5 mg toutes les 4 semaines Eylea 0 5Q4 et 4 Ranibizumab 0 5 mg toutes les 4 semaines ranibizumab 0 5Q4 L ge des patients tait compris entre 49 et 99 ans la moyenne d ge se situait 76 ans Dans la deuxi me ann e d tude les patients ont re u le dosage pour lequel ils ont t randomis s initialement mais le sch ma posologique a t adapt aux r sultats visuels et anatomiques avec un intervalle de dosage maximal d fini par le protocole de 12 semaines Au cours de la deuxi me ann e d tude 90 des patients trait s initialement par Eylea 2Q8 et qui ont termin la deuxi me ann e d tude ont re u 6 doses ou moins et 72 ont re u 4 doses ou moins Le crit re primaire d efficacit des deux tudes tait la proportion de patients dans le Per Protocol Set qui n ont subi aucune perte visuelle d finie comme perte de l acuit visuelle inf rieure 15 lettres 52 semaines par rapport au score ini
3. une diminution de la l sion NVC moyenne a t constat e Lors de l analyse des donn es combin es des tudes VIEW1 et VIEW2 Eylea a montr pour le crit re d efficacit secondaire pr d fini National Eye Institute Visual Function Questionnaire NEI VF Q 25 des changements cliniquement pertinents par rapport au score initial L ampleur de ces changements tait comparable celle observ e dans des tudes publi es et correspondait un gain de 15 lettres de Meilleure Acuit Visuelle Corrig e MAVC Aucune diff rence cliniquement significative n a t observ e 52 semaines entre Eylea et la substance de r f rence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ 25 et des chelles partielles activit s proches activit s loign es et d pendance sp cifique la vue par rapport au score initial Dans les deux tudes ainsi que dans l analyse combin e les r sultats relatifs l efficacit obtenus dans tous les sous groupes valuables p ex ge sexe appartenance ethnique score initial de l acuit visuelle type de l sion taille de la l sion concordaient avec les r sultats observ s dans la population totale des patients Dans la deuxi me ann e d tude l efficacit s est maintenue jusqu la derni re valuation 96 semaines Pendant la p riode de 2 ans les patients du groupe Eylea 2Q8 ont re u en moyenne 11 2 doses et les patients du groupe ranibizumab ont re u en moyenne 1
4. 6 5 doses Patients g riatriques Dans les tudes cliniques env 89 1616 1817 des patients randomis s pour le traitement par Eylea taient g s de 65 ans ou plus et env 63 1139 1817 taient g s de 75 ans ou plus Pharmacocin tique Absorption Distribution Apr s administration intravitr enne l aflibercept est absorb lentement partir de l oeil dans la circulation syst mique o il est retrouv principalement sous forme de complexe inactif stable form avec le VEGF Dans une tude pharmacocin tique partielle les concentrations plasmatiques maximales d aflibercept libre taient faibles 1 3 jours apr s l injection intravitr enne de 2 mg et se sont situ es en moyenne environ 0 02 ug ml fourchette 0 0 054 Deux semaines apr s l administration l aflibercept libre n a plus t d tect chez presque tous les patients Elimination L aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte Comme pour d autres prot ines de grande taille on suppose que l aflibercept tant libre que conjugu est limin par d gradation prot olytique Cin tique pour certains groupes de patients Insuffisance r nale Aucune tude sp cifique avec Eylea n a t r alis e chez des patients insuffisants r naux Seite 3 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments L analyse pharmacocin tique des patients inclus dans l tude VIEW2 dont 40 ont pr sent une i
5. Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Eylea Solution injectable par voie intravitr enne BAYER OEM d Composition Principe actif Alibercept Excipients Polysorbatum 20 Natrii dihydrogenophosphas monohydricus Dinatrii phosphas heptahydricus Natrii chloridum Sac charosum Aqua ad injectabilia q s ad solutionem Forme gal nique et quantit de principe actif par unit La dose unique contient une seringue pr te l emploi avec 2 mg d aflibercept dans 50 ul solution injectable volume disponible d env 90 pl La dose unique contient un flacon avec 2 mg d aflibercept dans 50 ul solution injectable Volume disponible d env 100 yl Indications Possibilit s d emploi Traitement de la forme exsudative humide de la d g n rescence maculaire li e l ge Posologie Mode d emploi La pr paration ne doit tre utilis e que par un ophtalmologue exp riment dans la pratique des injections intravitr ennes Eylea est inject dans le corps vitr voie intravitr enne Eylea 2 mg dans 50 ll est appliqu avec une injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois Sur la base des r sultats du contr le de l acuit visuelle et de ceux des examens morphologiques le traitement peut tre poursuivi avec des injections 8 semaines d intervalle apr s les trois premiers mois Les injections peuvent tre espac es 12 semaines au terme de la premi re ann e de traitement Avant chaque trait
6. Pour ce faire maintenir le flacon en position droite l g rement inclin e pour faciliter le pr l vement complet 5 Lors du pr l vement veiller tirer suffisamment sur la tige du piston pour vider compl tement l aiguille filtre 6 Retirer l aiguille filtre et l liminer correctement Seite 4 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments A noter l aiguille filtre ne doit pas tre utilis e pour l injection intravitr enne 7 En utilisant une technique aseptique fixer fermement une aiguille de 0 3x 13 mm sur l extr mit luer lock de la seringue et visser 8 Si vous tes pr t utiliser Eylea retirer le capuchon de protection en plastique de l aiguille 9 Contr ler la seringue sur la pr sence de bulles d air en orientant l aiguille vers le haut Si des bulles d air sont visibles tapoter doucement la seringue pour faire monter les bulles 10 Expulser toutes les bulles et l exc s de m dicament en appuyant lentement sur le piston jusqu ce que la pointe du piston arrive hauteur du rep re 0 05 ml sur la seringue Num ro d autorisation 62393 62397 Swissmedic Titulaire de l autorisation Bayer Schweiz AG 8045 Z rich Mise jour de l information Juin 2012 Pr sentations Quantit CHF SM OFSP LIM EYLEA sol inj 2 mg 0 05ml flac pr10 12 B EYLEA sol inj 2 mg 0 05ml ser pr B Ce texte a t approuv par les autorit s et sa publication a t officielle
7. age de celle ci 2 Retirer la seringue du blister st rilis en respectant une technique aseptique 3 Pour enlever le capuchon de la seringue tenir la seringue dans une main et saisir le capuchon entre l index et le pouce de l autre main A noter casser le capuchon de la seringue ne pas le tourner ni le tordre 4 Ne pas retirer le piston afin de pr server la st rilit du produit 5 En utilisant une technique aseptique fixer fermement l aiguille l extr mit luer lock de la seringue et visser 6 Retirer le capuchon de protection en plastique de l aiguille 7 Contr ler la seringue sur la pr sence de bulles d air en orientant l aiguille vers le haut Si des bulles d air sont visibles tapoter doucement la seringue pour faire monter les bulles 8 Expulser toutes les bulles et un exc s de m dicament en poussant lentement sur le piston afin d aligner la base cylindrique de l extr mit en forme de c ne sur le rep re de dosage noir de la seringue correspondant 50 yl Flacon 1 Retirer le capuchon en plastique et d sinfecter la partie ext rieure du bouchon en caoutchouc du flacon 2 Fixer l aiguille filtre 18G de 5 um fournie dans la bo te sur une seringue st rile luer lock de 1 ml 3 Enfoncer l aiguille filtre au centre du bouchon du flacon jusqu ce que l aiguille touche le fond du flacon 4 En utilisant une technique aseptique aspirer la totalit du contenu du flacon Eylea dans la seringue
8. as tre utilis au del de la date figurant apr s la mention EXP sur l emballage Remarques concernant le stockage Conserver au r frig rateur 2 C 8 C et hors de la port e des enfants Ne pas congeler Le flacon ainsi que la seringue pr te l emploi dans le blister doivent tre conserv s dans l emballage original afin de prot ger le produit de la lumi re Remarques concernant la manipulation La seringue pr te l emploi et le flacon sont destin s un usage unique Solution injectable st rile claire incolore jaune p le iso osmotique pH 6 2 Contr ler la solution injectable visuellement avant l emploi Le flacon ou la seringue pr te l emploi ne doit pas tre utilis lorsque des particules une opacit ou des colorations sont visibles Avant l utilisation le flacon ferm ou le blister peut tre conserv jusqu 24 heures temp rature ambiante 25 C Apr s l ouverture du flacon ou du blister respecter des conditions aseptiques Pour l injection intravitr enne utiliser une aiguille d injection de 0 3x 13 mm Instructions concernant la pr paration des seringues pr tes l emploi resp de la solution injectable dans le flacon Seringue pr te l emploi 1 Si vous tes pr t utiliser Eylea ouvrez le carton et retirez le blister st rile Ouvrir d licatement le blister afin de garantir la st rilit du contenu Laissez la seringue dans la coupe st rile jusqu l assembl
9. ement un contr le ophtalmologique est n cessaire Des contr les suppl mentaires sont recommand s en fonction de l tat du patient selon l appr ciation du m decin Mode d emploi En r gle g n rale il faut respecter une anesth sie ad quate et des conditions aseptiques locaux appropri s d sinfection chi rurgicale des mains des gants st riles un recouvrement st rile et un sp culum paupi res st rile y compris l utilisation d un agent biocide topique large spectre p ex povidone iod e appliqu sur la peau autour de l oeil sur la paupi re et la surface de l oeil Imm diatement apr s l injection intravitr enne mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la circulation de la papille du nerf optique Si n cessaire une paracent se st rile doit pouvoir tre r alis e Apr s l injection intravitr enne instruire le patient pour qu il rapporte imm diatement au m decin les signes ventuels d une endo phtalmie p ex douleurs oculaires rougeur de l oeil sensibilit la lumi re vision floue Chaque seringue pr te l emploi ou chaque flacon ne doit tre utilis que pour le traitement d un seul oeil La solution non utilis e doit tre limin e apr s l injection Instructions sp ciales pour la posologie Enfants et adolescents La s curit d emploi et l efficacit n ont pas t tudi es dans la p diatrie il n existe aucune indication Patients g s Les tudes cliniq
10. ind sirables les plus fr quents survenus chez au moins 5 des patients trait s par Eylea taient les suivants saig nement conjonctival 26 7 cataracte 12 8 douleurs oculaires 10 3 d collement du corps vitr 8 4 mouches volantes 7 6 et augmentation de la pression intraoculaire 7 2 Les effets ind sirables sont class s selon le principe suivant et en fonction de la classe d organe et de la fr quence tr s fr quent 21 10 patients fr quent 21 100 lt 1 10 patients occasionnel 21 1 000 lt 1 100 patients Troubles oculaires Tr s fr quent cataracte 12 8 h morragies conjonctivales 26 7 douleurs oculaires 10 3 Fr quent d collement de la r tine d chirures dans l pith lium pigmentaire r tinien d collement de l pith lium pigmentaire r tinien abrasions de la corn e augmentation de la pression intraoculaire vision floue mouches volantes oed me conjonctival douleurs au site d injection sensation de corps tranger dans les yeux larmoiement accru oed me des paupi res h morragie au site d injection hyper mie conjonctivale Occasionnel endophtalmie d chirure de la r tine Troubles immunitaires Occasionnel r actions d hypersensibilit Troubles vasculaires Fr quent v nements thromboemboliques art riels infarctus du myocarde non mortels des accidents vasculaires c r braux non mortels ou des d c s d origine vasculaire Surdosage Dans les
11. ment accord e la soci t Documed SA Copyright 2012 by Documed SA Toute utilisation et reproduction sans autorisation est illicite 31 10 2012 Seite 5
12. nades L aflibercept a montr une toxicit embryo foetale malformations et avortements dans une tude de d veloppement avec une application intraveineuse chez des lapins en gestation 3 60 mg kg Le NOAEL maternel s est situ une dose de 3 mg kg A cette posologie l exposition syst mique tait sur la base de la Cmax et de AUC d aflibercept libre environ 2900 respectivement 600 fois sup rieure par rapport aux valeurs correspondantes constat es chez l homme apr s l administration intravitr enne d une dose de 2 mg L effet sur la fertilit f minine et masculine a t analys dans le cadre d une tude de 6 mois men e sur des singes ayant re u des doses de 3 30 mg kg d aflibercept par voie intraveineuse Les effets suivants ont t observ s toutes les doses absence de menstruation ou menstruation irr guli re associ e une modification du taux d hormone de reproduction femelle ainsi que des alt rations de la morphologie et de la mobilit des spermatozo des Sur la base de la Cmax et de AUC d aflibercept libre expo sition syst mique apr s une dose intraveineuse de 3 mg kg tait environ 4900 respectivement 1500 plus lev e que l exposition observ e chez l homme apr s une dose intravitr enne de 2 mg Toutes les modifications taient r versibles Remarques particuli res Incompatibilit s Eylea ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments Stabilit Le m dicament ne doit p
13. nsuffisance r nale 24 l g re 15 mod r e et 1 grave n a montr aucune diff rence concernant les concentrations plasmatiques du principe actif apr s administration intravitr enne intervalles de 4 ou 8 semaines Donn es pr cliniques Des tudes non cliniques men es avec des doses r p t es n ont r v l un effet toxique que lors d une exposition syst mique nettement sup rieure l exposition maximale chez l homme apr s une administration intravitr enne de la dose recommand e Cela sugg re une faible importance pour l application clinique Chez les singes trait s avec aflibercept par voie intravitr enne des rosions et des ulc rations de l pith lium respiratoire du cornet nasal ont t observ es lors d une exposition syst mique sup rieure l exposition clinique maximale L exposition syst mique tait sur la base de la Cmax et de AUC d aflibercept libre environ 200 ou 700 fois sup rieure par rapport aux valeurs correspondantes constat es chez l homme apr s l administration intravitr enne d une dose de 2 mg Pour le No Observed Adverse Effect Level NOAEL de 0 5 mg oeil chez le singe l exposition syst mique tait sur la base de la Cmax et de AUC 42 respec tivement 56 fois plus lev e Aucune tude portant sur le potentiel mutag ne ou carcinog ne de l aflibercept n a t r alis e Appliqu par voie syst mique l aflibercept a l s les glandes surr nales et les go
14. rcept chez la femme enceinte Les tudes men es sur l animal ont montr apr s application syst mique une toxicit de reproduction Donn es pr cliniques Seite 1 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments C est pourquoi Eylea ne doit pas tre utilis pendant la grossesse Allaitement On ignore si l aflibercept est excr t dans le lait maternel Un risque pour l enfant allait ne peut tre exclu l application d Eylea n est donc pas recommand e pendant la p riode d allaitement Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines L injection intravitr enne et les examens oculaires y associ s peuvent entra ner des troubles visuels passagers Les patients pr sentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des v hicules ou utiliser des machines jusqu la normalisation de la fonction visuelle Effets ind sirables Un total de 1824 patients trait s par Eylea dans le cadre de deux tudes de phase III pendant une dur e allant jusqu 96 semaines repr sentent la population de s curit Au sein de cette population 1223 patients ont t trait s avec la dose recommand e de 2 mg Des effets ind sirables s v res en lien avec la proc dure d injection se sont manifest s dans moins d une injection intravitr enne d Eylea sur 1000 et ont inclus une endophtalmie une cataracte traumatique et une augmentation transitoire de la pression intra oculaire Les effets
15. s par le VEGF A peut entra ner une n ovascularisation pathologique et une hyperperm abilit vascu laire Dans ces processus le PIGF peut agir de mani re synergique avec le VEGF A et est responsable de l augmentation de l infiltration de leucocytes et de l inflammation vasculaire Diverses affections oculaires y inclut la DMLA humide sont associ es une n ovascularisation pathologique et une fuite de liquide partir des vaisseaux il en r sulte un paississement et des oed mes de la r tine Ceci contribue probablement la perte de l acuit visuelle Dans des tudes men es sur l animal l aflibercept a permis de pr venir les n ovascularisations pathologiques et la perm abilit vasculaire associ e dans divers mod les de maladies oculaires L administration intravitr enne d aflibercept des singes a par exemple emp ch le d veloppement de n ovascularisation choro dienne significative NVC cons cutive une l sion induite par laser et a neutralis la perm abilit vasculaire des l sions NVC existantes La DMLA humide se caract rise par des n ovascularisations choro diennes pathologiques NVC La fuite de sang et de liquide par la NVC peut entra ner des oed mes r tiniens et ou des saignements sub intrar tiniens et en cons quence une perte de l acuit visuelle Chez les patients trait s par l aflibercept une injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois cons cutifs suivie d une injection tou
16. tes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines l paisseur r tinienne a diminu peu apr s le d but du traitement et la taille moyenne des l sions NVC a t r duite La l sion NVC et l paisseur r tinienne sont rest s constants au cours de la deuxi me ann e d tude Seite 2 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments La concentration plasmatique maximale d aflibercept libre est d environ 50 500 fois plus basse que la concentration d aflibercept n cessaire pour inhiber l activit biologique du VEGF syst mique de 50 dans des mod les sur l animal Dans ces mod les des variations de la pression art rielle ont t observ es une concentration plasmatique de 10 ug ml d aflibercept libre circulant Apr s la baisse des concentrations plasmatiques moins de 1 ug ml la pression art rielle a retrouv le taux initial On estime que chez les patients apr s administration intravitr enne de 2 mg la concentration plasmatique maximale moyenne d aflibercept libre est plus de 100 fois inf rieure la concentration d aflibercept n cessaire pour lier le VEGF syst mique de mani re semi maximale C est pourquoi des effets pharmacodynamiques syst miques tels que des variations de la pression art rielle sont improbables Efficacit clinique La s curit d emploi et l efficacit d Eylea ont t analys es dans deux tudes randomis es multicentriques en double aveugle contr l es par
17. tial Dans l tude VIEW1 95 1 des patients inclus dans le groupe Eylea 2Q8 et 95 1 des patients du groupe Eylea 2Q4 ont conserv leur acuit visuelle 52 semaines par rapport 94 4 des patients dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Tous les groupes Eylea se sont av r s non inf rieurs et cliniquement quivalents au groupe ranibizumab 0 5Q4 Dans l tude VIEW2 95 6 des patients inclus dans le groupe Eylea 2Q8 et 95 6 des patients du groupe Eylea 2Q4 ont conserv leur acuit visuelle 52 semaines par rapport 94 4 des patients dans le groupe ranibizumab 0 5Q4 Tous les groupes trait s par Eylea se sont av r s non inf rieurs et cliniquement quivalents au groupe ranibizumab 0 5Q4 L valuation des crit res secondaires des analyses combin es des deux tudes a montr les r sultats suivants Les r sultats des changements moyens de la MAVC par rapport au score initial mesur s au moyen du ETDRS Letter Score Early Treatment Diabetic Retinopathy Study taient les suivants 8 40 dans le groupe Eylea 2Q8 n 607 9 26 dans le groupe Eylea 2Q4 n 613 et 8 74 dans le groupe ranibizumab n 595 La proportion des patients ayant r cup r au moins 15 lettres en acuit visuelle par rapport au score initial s est situ e 30 97 dans le groupe trait par Eylea 2Q8 et 33 44 dans le groupe EYEA 2Q4 en comparaison avec 32 44 dans le groupe ranibi zumab 0 5Q4 Dans tous les groupes posologiques des deux tudes
18. ues ont t men es surtout chez les patients g s Patients atteints d insuffisance h patique et ou r nale Aucune tude sp cifique n a t men e chez les patients atteints d insuffisance h patique et ou r nale Etant donn que l exposition syst mique d aflibercept est minime apr s application intravitr enne un ajustement posologique n est pas n cessaire chez ces patients Contre indications Hypersensibilit connue l aflibercept ou l un des excipients Infections oculaires ou p rioculaires Inflammation intraoculaire active ou pr sum e Grossesse allaitement Mises en garde et pr cautions Les injections intravitr ennes peuvent avoir une endophtalmie par cons quence Il faudra utiliser des techniques d injection asep tiques Les patients doivent tre avertis de rapporter imm diatement au m decin les sympt mes ventuels d une endophtalmie Une augmentation de la pression intraoculaire a t observ e dans les 60 minutes suivant les injections intravitr ennes Une prudence particuli re est de rigueur chez les patients pr sentant un glaucome insuffisamment trait C est pourquoi il faudra imm diatement apr s l injection intravitr enne surveiller la pression intraoculaire et la perfusion de la papille du nerf optique Interactions Aucune tude d interactions ma t r alis e avec Eylea Grossesse Allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es concernant l emploi de l aflibe
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