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pdf-Dokument - Universität Bonn

1. Sieben Sieben ochmelzerstar rungsgranulate Klebstoffgranulate Krustengranulate Brikettgranulate Abb 2 1 1 Granulationsverfahren 1 Theoretischer Hintergrund 2 1 1 Anforderungen an Granulate Folgende Anforderungen sind an Granulate gestellt 2 enge Korngr enverteilung max 10 pulverf rmige Bestandteile gleichm ige Kornform und Kornfarbe ausreichende mechanische Festigkeit 3 5 Restfeuchte gutes Flie verhalten 2 1 2 Vor und Nachteile von Granulaten 33 Vorteile besseres Flie verhalten bessere Kompaktibilitat geringere Entmischungstendenz genauere Dosierung von kleinen Wirkstoffmengen Retardformen m glich Personalschutz vor toxischen staubenden Pulver Nachteile hoher Arbeits und Kostenaufwand Belastung der Ausgangssubstanz durch W rme Feuchte Druck etc Theoretischer Hintergrund 2 1 3 Granulation mit Intensivmischer Die Feuchtgranulierung ist die gebr uchlichste Granulationstechnik Mit Ausnahme der feuchteempfindlichen Substanzen ist diese Technik f r fast alle Substanzen geeignet Die Grundoperationen bei der Feuchtgranulation sind das Mischen das Aggregieren durch Befeuchten das Trocknen und das Klassieren Zum Befeuchten werden Bindemittell sungen oder reines L semittel verwendet Hierbei unterscheidet man zwischen Klebstoff und Krustengranulat Die Aggregation erfolgt in Intensivmischern Extrudern oder Wirbelschichtger ten
2. 44 Spie L et al Moderne R ntgenbeugung B G Teubner Verlag Wiesbaden 2005 45 K mmel R Worch E Adsorption aus waBrigen L sungen VEB Deutscher Verlag f r Grundstoffindustrie Leipzig 1990 46 Wedler G Adsorption Eine Einf hrung in die Physisorption und Chemiesorption Verlag Chemie Weinheim 1970 127 Literaturverzeichnis 47 Porotec GmbH Benutzerhandbuch DVS 2003 48 Fell J T Newton J M The tensile strength of lactose tablets Journal of Pharmacy and Pharmacology 20 657 659 1968 49 Fell J T Newton J M Determination of tablet strength by diametral compression test J Pharm Sci 59 688 691 1970 50 Deutsches Arzneibuch 1996 Methoden der Pharmazeutischen Technologie Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 51 Stricker H Arzneiformen Entwicklung Feste Zubereitungen Springer 2003 52 Pitt K G Newton J M Richardson R Stanley P The Material Tensile Strength of Convex Faced Aspirin Tablets Journal of Pharmacy and Pharmacology 41 5 289 292 1989 53 Peric J Vucak M Krstulovic R Brecevic L Kralj D Phase Transformation of Calc um Carbonate Polymorphs Thermochimica Acta 277 175 186 1996 54 Maciejewski M Oswald H R Reller A Thermal transformations of vaterite and calcite Thermochimica Acta 234 315 328 1994 55 Maslen E Streltsov V A Streltsova N R X ray study of the electron den
3. 4 5 3 2 Einfluss auf das Flie verhalten Das FlieBverhalten der Granulate wird durch den Hausner Faktor bzw Kompressibilitatsindex beschrieben Kapitel 3 2 5 Diese beiden Faktoren werden aus der Bestimmung der Sch tt und der Stampfdichte berechnet Die genauen Daten sind in Kapitel 6 2 3 aufgef hrt Das FlieBverhalten der hergestellten Granulate liegt im Bereich gut bis ausgezeichnet Tab 4 5 1 Folglich hat eine Ver nderung der Ger teparameter keine nennenswerten Auswirkung auf das Flie8verhalten der Granulate Hausner Faktor Kompressibilit tsindex Flie verhalten gt 1 1257 11 gut us gt 1 0909 1 1193 1 1376 o 1 1292 1 1643 PEN E Do Tab 4 5 1 Flie verhalten bei unterschiedlichen Ger teeinstellungen Kapitel 6 2 2 83 Ergebnisse und Diskussion 4 5 3 3 Einfluss auf die Tensile strength Die Abb 4 5 16 bis Abb 4 5 19 best tigen nochmal die n Kapitel 4 5 3 1 dargestellten Ergebnisse Die Ergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen der Partikelgr enverteilung und der Tensile strength Je breiter die Partikelgr enverteilung umso kleiner wird die Tensile strength Tensile strength Durchsatz 10 kg h Durchsatz 20 kg h Durchsatz 30 kg h tensile strength N mm Pressdruck MPa Abb 4 5 16 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Paracetamol bei Ver nderung des Durchsatzes Tensile strength R hrerdrehzahl 200 rpm R hrerdrehzahl 300
4. 72 Fachinformation Fixe Arzneistoffkombination Paracetamol 400 mg Coffein 50 mg Tabletten BfArM 2008 73 Fachinformation Fixe Arzneistoffkombination Paracetamol 500 mg Codeinphosphat Hemihydrat 30 mg BfArM 2008 74 Fachinformation Zaldiar Filmtabletten Griinenthal GmbH 2008 75 Diener H C Pfaffenrath V Pageler L Peil H Aicher B The fixed combination of acetylsalicylic ac d paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache a multicentre randomized double blind single dose placebo controlled parallel group study Cephalalgia 25 10 776 787 2005 76 Flower R J Vane J R Inhibition of prostaglandin synthese in brain explains the antipyretic activity of paracetamol Nature 240 5381 410 411 1972 77 Aronoff D M Oates J A Boutaud O New insights into the mechanism of action of acetaminophen Its clinical pharmacology characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases Clinical pharmacology and therapeutics 79 1 9 19 2006 131 Literaturverzeichnis 78 Pickering G Loriot M A Libert F Eschalier A Beaune P Dubray C Analgesic effect of acetaminophen in humans First evidence of a central serotonergic mechanism Clinical pharmacology and therapeutics 79 4 371 378 2006 79 Pelissier T Halloui A Paeile C Eschalier A Evidence in centr
5. Monohydrocalcit MHC Calciumcarbonat Monohydrat und das Ikait Calc umcarbonat Hexahydrat Die Modifikation Ikait wurde bisher in keinem Mineral gefunden Sie ist nur bei niedrigen Temperaturen stabil und bildet bereits bei Normalbedingungen eine instabile kristalline Phase 97 98 AuBer die fiinf kristallinen Modifikationen existiert auch noch eine amorphe Form ACC amorphes Calciumcarbonat Nachfolgend sind die kristallographischen 100 und physikalischen Daten 101 104 der kristallinen Modifikationen tabelliert Tab 2 4 1 Eigenschaft Aragonit MHC CaCO H0O CaCO 6 H0 Raumgruppe 3 Prcn Poyfmmc Kristallsystem orthorhombisch hexagonal trigonal monoklin Gitter konstanten A Dichte g cm Stabilit t bei 25 C und thermodynamisch 1013 hPa stabilste Phase stabil metastabil instabil sehr instabil Tab 2 4 1 Kristallographische und physikalische Daten von CaCO 105 12 Theoretischer Hintergrund Der Schmelzpunkt von Calciumcarbonat liegt etwa bei 825 899 C Calciumcarbonate sind praktisch unl slich in Wasser ca 14 mg L bei 20 C Mit Ausnahme von Ikait nimmt die Loslichkeit aller Calctumcarbonate mit steigender Temperatur ab 106 107 109 110 Abb 2 4 1 Je stabiler die Modifikation umso schwer l slicher ist sie Die folgende Tabelle 2 4 2 stellt die L slichkeit der Calciumcarbonate dar 106 109 ar log K 0 20 40 60 a0 Temperatur T PC Abb 2 4 1 L slichkeitsprodukte der polymorph
6. durchgef hrt 16 17 Einleitung und Zielsetzung Granulationsuntersuchungen an Maschinen m Produktionsma stab sind immer mit hohen Arbeits und Kostenaufwand verbunden Ein Grund weshalb immer weniger Untersuchungen vorgenommen werden Jede Substanz hat unterschiedliche Eigenschaften Auch beim Wechsel des Herstellers sind physikochemische nderungen derselben Substanz zu erwarten Daher ist eine Optimierung der Prozessparameter f r jede einzelne Substanz von Bedeutung Nur damit erreicht man ein qualitativ hochwertiges Produkt Aus wirtschaftlichen Gr nden wurden meistens leicht zu granulierende Substanzen z B Lactose Maisst rke als Modellsubstanzen verwendet 25 26 Jedoch tendieren die neu entwickelten Substanzen zu einer immer h heren Lipophilie Die Benetzbarkeit st somit vermindert Zu Beginn der 90er Jahren entwickelten viele Unternehmen Minigranulatoren f r Scale up Versuche Ziel ist Untersuchungen in kleinen Ma stab durchzuf hren und die ermittelten Resultate in den Pruduktionsma stab zu transformieren 19 24 Der Arbeits und Kostenaufwand soll somit um ein Vielfaches reduziert werden Da aber bei Ver nderung der Ansatzgr e die nicht lineare Effekte z B Massendruck W rmeentwicklung Scherbelastung Verdunstung ebenfalls ver ndern werden ist eine mafstabsgetreue bertragbarkeit nicht unbedenklich Leuenberger 27 Zimmermann 28 und Franke 29 versuchten durch bestimmte Konstanten den Vergleich der Gr
7. lich endverpackt Diese genannten Produktionsschritte erfolgen kontinuierlich ohne Zwischenlagerung der Produkte Abb 2 3 1 2 3 2 10 Theoretischer Hintergrund Raw material Automatic in silos dosing Interim Final storage gt _Packaging gt Storage Abb 2 3 1 Kontinuierliche Produktion 5 1 _ s ee C io iN A iN us ei Is 9 FETTE 8 6 wo N a I l3 3 4 Bu SS Nm A N gr I Er A Granulation Tabletting Coating FLOW 5 blending and automatic transfer 9 koco ori 6 FETTE tablet compression 10 In line checking 3 stearate addition 7 Geduster 4 contra weighing B buffer tank Abb 2 3 2 Kontinuierliche Granulation mit Easy Flow 11 Theoretischer Hintergrund 2 4 Grundlagen der untersuchten Substanzen 2 4 1 Calciumcarbonat Calciumcarbonat ist ein wei es Pulver das unter dem Begriff Kalk oder Kreide bekannt ist Es ist das am weitesten verbreitete Mineral das in der Natur als Sedimentgesteinen anzutreffen ist Am h ufigsten tritt es in Form der Minerale Calcit und Aragonit auf Das instabile Mineral Vaterit tritt selten auf da es sich in einer Festk rperreaktion bei einer hohen Temperatur von 457 C n Calc t umwandelt 53 Die Umwandlung erfolgt n L sung bereits bei Raumtemperatur 54 Neben diese drei wasserfreien kristallinen Modifikationen existieren noch zwei wasserhaltige kristalline Modifikationen Dazu geh ren das
8. unten S Form 15 Theoretischer Hintergrund 2 4 3 Paracetamol Paracetamol geh rt zu den Nichtopioid Analgetika Es ist zur Behandlung leichter bis m iger Schmerzen sowie des Fiebers zugelassen Um die Wirkung zur erh hen wird Paracetamol immer fter als Kombinationspr parat angeboten Typische Kombipr parate ist die Kombination mit Coffein Codein oder Tramadol 72 74 Coffein f rdert den fr heren Wirkungseintritt von Paracetamol Die Dreifachkombination aus Paracetamol Acetylsalicylsadure und Coffein bersteigertt noch die Wirkungsst rke der Zweitachkombination 75 Paracetamol ist zugleich ein Derivat des Anilins und ein Phenol Abb 2 4 4 Wegen der Anilin Struktur wird Paracetamol zu den Analgetika vom Anilin Typ zugeordnet Vorstufen von Paracetamol sind beispielsweise Phenacetin und Acetanilid die als Prodrugs fungieren Paracetamol ist eine wei e Substanz die m ig l slich ist in Wasser 14 g L bei 20 C Die L slichkeit l sst sich durch Erh hung der Temperatur oder durch Verwendung von Alkohol deutlich verbessern Die Dichte liegt bei 1 29 g cm Der Schmelzpunkt liegt je nach polymorpher Form bei 159 C oder 169 C Paracetamol kommt in mindestens zwei verschiedenen Modifikationen vor wobei die monokline Modifikation die thermisch stabilere und die bessere Verpressbarkeit aufweist 81 Der Wirkungsmechanismus von Paracetamol ist noch nicht vollst ndig gekl rt Der schmerzstillende und fiebersenke
9. 2 Versuch A D E ist eine Verschiebung der Partikelgr e hinzu gr eren Granulatk rnern zu beobachten Abb 4 5 12 Die F llh he des Granulatortopfes ist bei einer langsamen Zufuhrgeschwindigkeit niedriger sodass der Weg der Granulate bis zum Austrittsfenster verl ngert wird Die Granulationszeit wird l nger und die Bildung gr erer Granulatk rner wird dadurch gef rdert Partikelgr enverteilung Durchsatz 10 kg h Durchsatz20kg h Durchsatz 30 kg h SS a oOo 5 Far W E Q 5 X 0 40 0 50 Partikelgr e mm Abb 4 5 12 Partikelgr enverteilung von Paracetamol bei Ver nderung des Durchsatzes 80 Ergebnisse und Diskussion Die Erh hung der R hrerdrehgeschwindigkeit Kapitel 6 2 2 Versuch A B C hat zur Folge dass der Anteil an kleinen Granulatk rner ansteigt und der der gro en Granulate abnimmt Abb 4 5 13 Bei Erh hung der Drehgeschwindigkeit steigt die Fliehkraft an Wegen der hohen Fluggeschwindigkeit werden die Granulate viel schneller zum Topfausgang bef rdert sodass die Granulationszeit dadurch verk rzt wird was schlie lich zur Bildung kleinere Granulatk rner f hrt Partikelgr enverteilung 60 0 50 0 40 0 30 0 SS ar ge E at Q 5 14 0 40 0 50 Partikelgr e mm Abb 4 5 13 Partikelgr enverteilung von Paracetamol bei Ver nderung der R hrerdrehzahl Die Erh hung der Zerhackerdrehgeschwindigkeit Ka
10. AP k Kompressibilitat Pa A V V Relative Volumen nderung AP Druckanderung Pa 26 Material und Methoden 3 2 3 Charakterisierung der Tabletten 3 2 3 1 Tablettengeometrie Die Messung der Dicke und Durchmesser der Tabletten erfolgt mithilfe eines Messger tes Mitutoyo ID C 543 250B Neuss Deutschland Die Messungen weisen eine Abweichung von 0 01 mm auf 3 2 3 2 Bruchfestigkeit und Tensile strength Der Bruchfestigkeitstest wurde erstmals 1968 von Fell und Newton 48 in der Pharmazie an Tabletten eingef hrt und n her untersucht Dieser Test wird nun routinem ig in der Forschung und Industrie angewendet Die mechanische Festigkeit der Tabletten n 10 werden 24 Stunden nach dem Tablettieren mit dem Bruchfestigkeitstester TBH 210TD Erweka Heusenstamm Deutschland bestimmt Das Ger t besteht aus einer station ren und einer mobilen Bruchbacke Der mobile Bruchbacken schiebt sich so lange in Richtung des station ren Bruchbackens vor der sich die Tablette befindet vor bis die Tablette bricht Abb 3 2 3 Die dabei angewendete Kraft ausgedr ckt in der Einheit Newton wird registriert Die bestimmte diametrale Bruchfestigkeit ist formatabhangig und somit wenig aussagekr ftig Um eine unabh ngige und vergleichbare Gr e zu erhalten wird die Bruchfestigkeit durch Division durch die Tablettenfl che normiert G1 3 2 2 Die dabei erhaltene oberfl chenbezogene Bruchfestigkeit wird als_ Tensile strength bez
11. Ausgangssubstanzen verwendet Hierbei handelt es sich um das Laserbeugungsspektrometer HELOS Sympatec Clausthal Zellerfeld Deutschland Die Laserdiffraktometrie basiert auf der Auswertung der Beugungsmuster eines Laserstrahls Die Probe wird mit Hilfe einer Druckluftdispergiereinheit RODOS horizontal zum Strahlengang des Lasers gebracht Mit einem Druck von bar wurde dispergiert Dabei werden Agglomerate zerst rt um nur die Prim rpartikel erfassen zu k nnen Je nach Partikelgr e wird der Laserstrahl mit unterschiedlichen Winkeln gebeugt Kleine Partikel verursachen gro e gro e Partikel kleine Beugungswinkel Die Intensit ten und Beugungswinkel der jeweiligen gebeugten Strahlen werden durch einen Multielementphotodetektor erfasst wobei die Intensit t proportional zur zweiten Potenz des Partikeldurchmessers st Die Daten werden als Summen oder Dichteverteilung in einem Diagramm dargestellt Den schematischen Aufbau eines Laserdiffraktometers zeigt Abbildung 3 2 9 1 Lehtblockadechetektar gt gebaugies Licht des nicht durch die Linse gesammelt wind F Arbaltsabsiand der Linsen 2 gebaugier Lichtstrahl E Partikelansemmlung 10 Multiislernen phoitogslekter 3 zankraler Lichis rahl T Lasarmuella 11 Brannweite der Fourlarirsen 4 Fourarlinsen B op sche Einhali Abb 3 2 9 Laserdiffraktometer 35 37 Material und Methoden 3 2 6 2 Siebanalyse Zur Klassifizierung der Granulatgr e wird in dieser Arbeit das analytis
12. Die Calciumcarbonate Magnesia 442 und Magnesia 84460 werden in diesem Kapitel zum Vergleich herangezogen Beide Proben besitzen die Calcit Modifikation und haben eine skalenoedrische Kristallform Magnesia 442 wird mit Zusatz von 5 HPMC mit Hilfe des Easy Flow Granulators granuliert Magnesia 84460 wird ohne Zusatzstoffe kommerziell durch Kompaktierung hergestellt Dichten beider Granulate sind in Tab 6 2 10 aufgelistet In Abb 4 8 1 ist ein Granulat von Magnesia 442 in Abb 4 8 2 eines aus Magnesia 84460 abgebildet Die Granulatk rner von Magnesia 442 s nd sehr kompakt aufgebaut und liegen in der Gr enordnung zwischen 100 um und 200 um Die Granulatk rner von Magnesia 84460 sind ca 5 10 um und sind im Vergleich zu Magnesia 442 viel kleiner Sie weisen mehr Lufteinschl sse auf als Granulatk rner aus Magnesia 442 Die Restfeuchte betr gt bei Magnesia 442 0 72 beim Magnesia 84460 nur 0 20 Beide Granulate zeichnen sich durch ein gutes Flie verhalten aus Tab 4 8 1 Calciumcarbonat_HPMC 5 Magnesia 442 100 um Abb 4 8 1 REM Aufnahme der Granulatk rner von Magnesia 442 granuliert mit dem Granulator Easy Flow 103 Ergebnisse und Diskussion Abb 4 8 2 REM Aufnahme der Granulatk rner von Magnesia 84460 granuliert durch Kompaktierung Kompressibilitatsindex Feuchte Calciumcarbonat Hausnerfaktor Flie verhalten Magnesia 442 Magnesia 84460 ul a Tr Ta Tab 4 8 1 Feuchte und Flie verhalten
13. Easy Flow Beginnend mit der Handgranulation wurde das Granulationsverhalten unterschiedlicher Calciumcarbonate untersucht Hierbei kann visuell mit verfolgt werden wie sich die Substanz w hrend des Granulationsablaufs verh lt und man erh lt ein ungef hres Gef hl f r die notwendige Krafteinwirkung Diese Erkenntnisse sind von gro er Bedeutung f r die Entwicklung des Easy Flow gewesen Das Ausgangsger t der ganzen Entwicklung ist der Bohle Mini Granulator BMG Der BMG ist zur Granulation von Substanzen n Laborma stab geeignet Anhand von zahlreichen Granulationsversuchen mit schwer granulierbaren Substanzen wurden die Problemzonen innerhalb des BMG ausfindig gemacht Die dabei gewonnenen Kenntnisse wurden bei der Konstruktion des Easy Flow ber cksichtigt Um die Untersuchungen vom Laborma stab in Produktionsma stab zu transferieren wurde der Granulator VMA 20 mit herangezogen Auch hier wurde der gesamte Granulationsverlauf genauestens beobachtet aufgedeckte Schwachstellen mit der Entwicklung des Easy Flow beseitigt Der Easy Flow Granulator besteht im wesentlichen aus einem Granulatortopf Volumen 16 L der mit einem K hlmantel umgeben ist Dieser sorgt f r eine konstante Temperatur des Granulator nnenraumes w hrend des kontinuierlichen Betriebes Das R hrwerk der Zerhacker und der Abstreifer liegen im Zentrum des Topfes Der R hrer ist f r den Aufbau der Granulate zust ndig Der Zerhacker soll einerseits zu gro gerat
14. Granulation von Metformin In Tab 4 5 6 ist eine kommerzielle Metformin Formulierung angegeben Standardm ig wird diese Formulierung mit der Wirbelschicht granuliert Die Formulierung soll nun auf Granulierbarkeit mit dem Easy Flow berpr ft werden Die Ger teeinstellungen f r diesen Versuch sind in Kapitel 6 2 8 beschrieben Gehalt Metformin O O OB Dicalciumphosphat 15 MCC Tab 4 5 6 Metformin Formulierung In Abb 4 5 29 zeigt ein Granulat das mit dem Easy Flow Granulator hergestellt wurde Das Granulatkorn hat eine ovale Form und ist sehr kompakt aufgebaut Es liegt eine enge symmetrische Partikelgr6Benverteilung vor Abb 4 5 30 Die mittlere Gr e der Granulatk rner betr gt ca 250 um Die Granulate weisen ein gutes FlieBverhalten auf Tab 4 5 7 Metformin Rezeptur Abb 4 5 29 REM Aufnahme eines Granulatkorns von der Metformin Rezeptur 94 Ergebnisse und Diskussion Partikelgr enverteilung 60 0 50 0 40 0 30 0 20 0 R ckstand 10 0 0 0 0 000 0 200 0 400 0 600 0 800 1 000 Partikelgr e mm Abb 4 5 30 Partikelgr enverteilung von der Metformin Formulierung Wirkstoff Hausnerfaktor Kompressibilit tsindex Flie verhalten Tab 4 5 7 Flie verhalten von der Metformin Formulierung Nachfolgend werden die hergestellten Tabletten auf mechanische Festigkeit Porosit t Abrieb Zerfallszeit und Freisetzung untersucht Die Tabletten erreichen eine
15. J rgen Steffens am Institut f r Pharmazeutische Technologie der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universitat Bonn Meinem Doktorvater Herrn Prof Dr K J Steffens danke ich herzlich fiir die freundliche Aufnahme in seinen Arbeitskreis sowie die Vergabe des interessanten Dissertationsthemas Sein in mich gesetztes Vertrauen und seine st ndige Unterst tzung haben letztendlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen Herrn PD Dr habil H Rein danke ich fiir die Ubernahme des Koreferates die Durchsicht des Manuskripts sowie die Anfertigung des Zweitgutachtens Herrn Prof Dr H Schweim und Herrn Prof Dr B Kunz m chte ich f r die Bereitschaft der Pr fungskommission beizuwohnen danken Herrn L Bohle danke ich sehr f r die bergabe dieses aktuellen und interessanten Projektes sowie die jahrelange gute Zusammenarbeit unter ausgezeichneten Arbeitsbedingungen Herrn A Bohle Herrn Dr J Thies Herrn D Bexte Herrn A Altmeyer m chte ch f r die konstruktiven Gespr che und anregenden Diskussionen danken Dem ganzen technischen Team der Firma Bohle danke ich f r die stets schnelle Hilfe in allen technischen Belangen Bei Herrn G Feldkeller Frau K Piskorz Frau N Neuhaus und Herrn J Hohmann bedanke ich mich herzlich f r ihre st ndige Hilfsbereitschaft bei technischen Fragen Frau M Simpson und Frau M Gerlitz danke ich f r die Unterst tzung n allen Verwaltungsangelegenheiten Meiner Kollegen des Ins
16. Kennenlernen des Granulationsverhaltens von Calciumcarbonat Die Handgranulation stellt eine gute Methode f r jede Substanz dar weil Feuchtenester oder ungranulierte Bereiche direkt erkannt und beseitigt werden k nnen Die Granulateigenschaft kann direkt visuell beurteilt werden und durch Aus ben des notwendigen Druckes auf die Substanz oder Ver nderung der Granulationsdauer optimiert werden 4 2 1 Granulationsverhalten von Calciumcarbonat bei der Handgranulation Die Calciumcarbonatproben sind nicht einfach zu granulieren Deutlich erkennbar ist die schlechte Benetzbarkeit von Calciumcarbonat mit der Granulationsfl ssigkeit Nur durch intensives Mischen kann die Fl ssigkeit in die Substanz eingearbeitet werden Eine starke Druckaus bung auf die Partikel ist notwendig um die Bildung von Granulatk rner zu erm glichen Die Versuche mit trockenem Bindemittelzusatz oder Bindemittell sung zeigen hinsichtlich des Granulationsverhaltens keine optisch erkennbaren Unterschiede 4 2 2 Zusammenfassung Die analytischen Ergebnisse der Handgranulation werden hier nicht detailliert aufgef hrt Ein Vergleich zwischen diesen Ergebnissen und die der Easy Flow Granulation werden im nachfolgenden Kapitel 4 6 vorgenommen Anhand dieser Vorversuche konnte jedoch festgestellt werden dass die Granulation von Calciumcarbonat durch deren schlechte Benetzbarkeit erschwert ist Ein intensives Mischen und gro e Druckaus bung ist dabei notwendig Sind die
17. S S S F Die Messdaten deuten eindeutig auf ein schlechtes Flie verhalten der Substanz hin Nur zwei der 15 untersuchten Proben zeigen ein zufriedenstellendes Flie verhalten 57 Ergebnisse und Diskussion 4 1 5 Partikelgr enverteilung In Kapitel 4 1 2 ist die ungef hre Partikelgr e der Calciumcarbonatkristalle anhand der rasterelektronenmikroskopischen Bilder erkennbar Zur pr zisen Feststellung der Partikelgr enverteilung wendet man die Methode der Laserdiffraktometrie an Die genaue Vorgehensweise bei der Messung ist in Kapitel 3 2 6 1 erl utert Eine Dreifachbestimmung von jeder Probe wurde durchgef hrt Die Summen und Dichteverteilung der Partikelgr en von allen Calciumcarbonat Proben wurden ermittelt Aufgrund der vielen Messwerte wird in diesem Kapitel auf die graphische Darstellung der Ergebnisse verzichtet Eine tabellarische bersicht der Partikelgr e in Form des x10 x16 x50 x84 x90 und x99 Wertes f r die einzelnen Calciumcarbonate ist in Tab 4 1 1 dargestellt Calciumcarbonat Probe 1 r Swrall 08 121 606 11 01 1245 1750 _Omyapuress 0 80 1 00 261 606 726 1248 Tab 4 1 1 Partikelgr enverteilung von CaCO verschiedener Hersteller Die x16 Werte liegen im Bereich zwischen 1 3 um Mit einer einzigen Ausnahme Magnesia 464 sind alle x50 Werte kleiner als 8 um Anhand der REM Aufnahmen von Magnesisa 464 lassen sich die gro en Partikelgr en b
18. Tensile strength von ca 3 0 N mm Abb 4 5 31 Dies deutet auf eine hohe Festigkeit hin Die Porositat der Tabletten betr gt 8 9 Tab 4 5 8 Der Abrieb liegt mit 0 53 unterhalb der erlaubten 1 Grenze und die Zerfallszeit der Tabletten betr gt 3 51 min Tab 4 5 8 Die Pr fungen auf Abriebfestigkeit und Zerfallszeit entsprechen somit den Anforderungen nach EuAB f r nicht berzogene Formulierungen Die Tabletten setzen innerhalb von 30 min 75 hres Wirkstoffes frei Abb 4 5 32 95 Ergebnisse und Diskussion Metformin tensile strength N mm Pressdruck MPa Abb 4 5 31 Pressdruck Festigkeits Diagramm von der Metformin Formulierung Wirkstoff Porosit t Abrieb Zerfallszeit min 8 869 Tab 4 5 8 Porosit t Abrieb und Zerfallszeit von der Metformin Formulierung Freisetzung Zeit min rs oS gt N en amp O ab u gt Abb 4 5 32 Freisetzungsprofil von der Metformin Formulierung 96 Ergebnisse und Diskussion 4 6 Vergleich Easy Flow mit der Handgranulation Wie bereits in Kapitel 3 2 1 1 und 4 2 erw hnt stellt die Handgranulation eine gute Methode zum Kennenlernen des Granulationsverhaltens einer Substanz dar In diesem Kapitel s nd die Ergebnisse des Easy Flow Granulationssystemes denen der Handgranulation gegen ber gestellt Dieser Vergleich dient der Beurteilung des Easy Flow hinsichtlich seiner Granulierf hgkeit Die in Kapitel 4 5 4 und
19. e und erh ht zugleich die Festigkeit der Granulatk rner Jedoch erreicht die Granulatk rner immer noch nicht die erforderliche Qualit t Die Verweildauer der Granulate m Granulator muss weiter erh ht werden um eine gute Granulatqualit t zu erreichen Durch die Entwicklung eines tieferen Granulatortopfes soll die Strecke der Granulate bis zum Austrittsfenster verl ngert und somit die Verweilzeit erh ht werden Eine unendliche Verl ngerung der R hrfl gel st jedoch nicht m glich da das R hrwerk zunehmend an Stabilit t verliert Aufgrund dessen wird ein Abstreifer am Deckel des Granulatortopfes eingebaut Abb 4 5 7 Der Abstreifer st am Rotor des R hrwerkes befestigt sodass eine gleichzeitige Rotation mit dem R hrwerk erm glicht wird Um die Rotation des Abstreifers n cht zu behindern muss zwangsl ufig der Zerhacker gek rzt werden Abstreifer Abb 4 5 7 Entwicklungsstadium VI von Easy Flow Die K rzung des Zerhackers im Entwicklungsstadium VI f hrt zum Verlust der Zerhackerfunktion Die Granulatk rner erreichen nicht die Gr e die zum Austreten durch das Gitternetz erforderlich ist Der Zerhacker wurde folglich ins Zentrum des Granulatortopfes verlegt Abb 4 5 8 Aus dem huff rmigen Austragsabstreifer wurde ein geschlossener plattenf rmiger Austragsabstreifer konstruiert um den Abtransport der Granulate durch den Siebeinsatz zu verbessern Abb 4 5 9 75 Ergebnisse und Diskussion Austragsabstrei
20. nderung der Granulateigenschaften und folglich zum Abbruch des Granulationsprozesses Um das Flie verhalten der Calcitumcarbonat Proben zu bestimmen wurden zuerst die Sch tt und Stampfvolumina gemessen Kapitel 3 2 4 1 Eine Zweifachmessung von jeder Probe wurde vorgenommen Aus den erhaltenen Messdaten wurden die Sch tt und Stampfdichte der Hausner Faktor und der Kompressibilit tsindex berechnet Kapitel 3 2 5 Die ermittelten Sch tt und Stampfdichte werden n Abbildung 4 1 12 graphisch dargestellt 1 6 on B Sch ttdichte 1 4 m Stampfdichte b b O N Sch tt Stampfdichte g ml on eS P NO a D w Abb 4 1 12 Sch tt Stampfdichte von CaCO verschiedener Hersteller Die aus den Messdaten berechneten Kompressibilit tsindices und Hausner Faktoren wurde zur graphischen Darstellung nur der Hausner Faktor ausgew hlt Abb 4 1 13 Der Hausner Faktor von allen CaCO Proben liegt im Bereich zwischen 1 20 und 1 50 56 Ergebnisse und Diskussion 1 50 1 45 1 40 1 35 1 30 1 25 1 20 115 1 10 Hausner Faktor of 3 1 O y k g wv R CF e O Kw Kw w eC A A g 0 b Flie verhalten Hausner Faktor ausgezeichnet 1 00 1 11 gut 1 12 1 18 zufriedenstellend 1 19 1 25 m ig 1 26 1 34 schlecht 1 35 1 45 sehr schlecht 1 46 1 59 ungen gend gt 1 60 Abb 4 1 13 Hausner Faktor von CaCO verschiedener Hersteller o er 3 S E E GF SC FS FSF FF KF FY KS Ff E amp amp amp SF
21. von Aragonit 5I Ergebnisse und Diskussion Im R ntgendiffraktogramm von Precarb 400 in Abb 4 1 3 sind sowohl die charakteristischen Peaks von Calcit als auch die von Aragonit zu sehen Die schwach ausgepr gten Peaks von Aragonit lassen vermuten dass der Gehalt an Calc t in dieser Mischung berwiegt Die Vermutung wurde letztendlich durch das technische Merkblatt des Herstellers best tigt Dar n wird ein Gehalt von 35 Aragonit in der Mischung angegeben Anhand der Ergebnisse l sst sich schlussfolgern dass die Modifikation Calcit am h ufigsten vorkommt Grund daf r ist die hohe Stabilit t von Calcit Calcit ist bei 25 C und 1013 hPa die thermodynamisch stabilste Calctumcarbonat Modifikation 113 Die gefundene Aragonit Struktur beim Sturcal F l sst s ch vermuten dass dieses Calciumcarbonat aus marinen Gew ssern stammt da in Meerwasser enthaltenes Magnesium die Bildung von Aragonit beg nstigt 59 Precarb 400 ist eine Kombination von Calcit und Aragonit Dies ist m glich da Calcit bei einer Temperatur von 345 C und 6 16 GPa sich zum Teil in Aragonit umwandelt 114 4 1 2 Kristallstruktur Die in Kapitel 2 4 1 bereits erw hnten drei wasserfreien Polymorphe von Calciumcarbonat Calcit Aragonit und Vaterit sind in der Zusammensetzung gleich Sie unterscheiden sich nur in ihrer Kristallstruktur Mit der R ntgendiffraktometrie lie sich bei den Testsubstanzen kein Vaterit nachweisen Daher wird in dieser Arbeit nicht w
22. 0 kY Ue Uw U Cathode image tube Scan generator Probe forming l y gt lens ee i z arar u LE AN HH ii M i L F r N l y Nis ia BSE m k Eu Video nr x EM se amplitier ts l G Specimen SC EBIC D Hii He es Multichannel analyser Abb 3 2 16 Prinzip des SEM 45 Material und Methoden 3 2 10 R ntgendiffraktometrie Die R ntgendiffraktometrie wird zur zerst rungsfreien Identifizierung das Diffraktogramm als Fingerabdruck einer Substanz und Charakterisierung von Substanzen angewandt Grundlegendes Prinzip ist die Beugung und Interferenz von R ntgenstrahlung an den periodisch angeordneten Gitteratomen 43 Beim Auftreffen der R ntgenstrahlen auf die Netzebenen einzelner Kristallgittern werden diese gebrochen Diese Reflexe werden vom Detektor registriert und k nnen nach der Bragg schen Beziehung Abb 3 2 17 G1 3 2 17 in Gitternetzabst nde umgerechnet werden die f r jedes Mineral charakteristisch sind und damit eine genaue Bestimmung erm glichen Im Gegensatz zu amorphen Substanzen die nur eine diffuse Streuung Halo was im Diffraktogramm als flacher breiter Berg erkennbar ist zeigen kristalline Stoffe charakteristische Peaks 44 F r die Untersuchungen wurde ein R ntgendiffraktometer X Pert Pro MPD System Panalytical Almelo The Netherlands eingesetzt Zur Erzeugung der R ntgenstrahlung diente eine Cu Anode Es wurde mit einer Spannung vo
23. 1 Entwicklungsstadien des Granulierers Easy Flow Der Easy Flow ist ein Feucht Granulierer mit kontinuierlichem Auswurf des fertigen Granulates nach dem Prinzip des First in first out Effekt Die Entwicklung des Easy Flow Granulierers unterteilt sich in vielen kleinen Stufen Um auf das Wesentliche zu konzentrieren werden nachfolgend nur die wichtigsten Stufen der gesamten Entwicklung n her erl utert Ausgehend von BMG Abb 4 5 1 startet die ganze Entwicklung des Granulierers Easy Flow Fl ssigkeit Zufuhr Substanz gt Zufuhr Zerhacker q sranuliertopf R hrer Bottom Drive Abb 4 5 1 Entwicklungsstadium I von Easy Flow Die vorangegangenen Vorversuche mit BMG und mit VMA2O weisen auf die Problemzone oberhalb des R hrwerks h n Um die Problemzone zu beseitigen wird eine Herabsenkung des Deckels vom Granuliertopf vorgenommen Abb 4 5 2 Der Deckel wird bis kurz oberhalb des R hrfl gels herabgesenkt damit s ch schlechtflie ende Substanzen nicht mehr n dieser freien Zone aufhalten k nnen Die beiden R hrfl gel des R hrwerks schieben die an der Topfwand klebende Substanz immer wieder ns Topfinnere zur ck 71 Ergebnisse und Diskussion Deckel v Granulierer herabgesenkt Abb 4 5 2 Entwicklungsstadium II von Easy Flow Der BMG ist zur Granulation von Substanzen bis zur 500 g Ans tzen geeignet Durch das Herabsenken des Topfdeckels reduziert sich das Topfvolumen um zwei Drittel
24. 22 32 23 3 2 2 4 Tablettierung Flexitab Tablettierbarkeit__ Kompaktibilitat Kompressibilitat__ 3 2 3 Charakterisierung der Tabletten PANE 32932 Tablettengeometrie Bruchfestigkeit Tensile strength DD N 26 26 2 3 2 3 3 Scheinbare Relative Tablettendichte 28 3 2 3 4 Porositat 28 3 2 3 5 Presskraft Pressdruck 29 3 2 3 6 Friabilitat__ 30 3 2 3 7 Freisetzung 31 3 2 3 8 Zerfall eee 32 3 2 4 Dichtebestimmung 0 33 3 2 4 1 Sch tt Stampfdichte 33 3 2 42 Partikeldichte _ __ nn BE 34 3 2 5 Bestimmung des Flie verhaltens 36 3 2 6 Bestimmung der Partikelgr enverteilung dl 3 2 6 1 Laserdiffraktometrie O7 3 2 6 2 S ebanalyse_VVVVV 8B 3 2 7 Bestimmung der spezifischen Oberfl che 39 3 2 8 Bestimmung der Feuchte 42 3 2 8 1 Thermogravimetrische Methode 42 3 2 8 2 Halogen Feuchtigkeitsmessger t 4A 3 2 9 Rasterelektronenmikroskopie REM 45 3 2 10 R ntgendiffraktometrie 46 3 2 11 Dynamische Dampfsorption DVS 47 4 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 49 4 1 Charakterisierung von Calciumcarbonat_ 49 4 1 1 Modifikation 49 4 1 2 Kristallstruktur 32 4 1 3 Feuchte 55 4 1 4 Flie verhalten 56 4 1 5 Partikelgr6Benverteilung 58 4 1 6 Spezifische Oberflache___ _ _ 59 4 1 7 Hygroskopizitat____ ee oO o O0 4 1 8 Direkttablettierung 63 4 1 9 Zusammenfassung nn 64 4 2 Granulation Vorversuche mit der Hand nn 65 4 2 1 Granulationsverhalten von Calciumcarbonat bei der Handgra
25. 249 1992 111 Verein Deutscher Eisenh ttenleute VDEh Zertifiziertes Referenzmaterial Nr 3 Calctumcarbonat CaCO3 Bundesanstalt f r Materialforschung und Pr fung BAM 112 Ulrich Dahme Chlorid in karbonatisierendem Beton Cuvillier Verlag G ttingen 102 2006 113 Kitano Y Park K Hood D W Pure aragonite synthesis Journal of Geophysical Research 67 4873 4874 1962 114 Suito K Namba J Horikawa T Taniguchi Y Sakurai N Kobayashi M Onodera A Shimonura O Kikegawa T Phase relations of CaCO at high pressure and high temperature American Mineralogist 86 997 1002 2001 115 Technisches Datenblatt Sturcal F Specialty Minerals UK 136 Literaturverzeichnis 116 Ehrenstein G W Riedel G Trawiel P Praxis der Thermischen Analyse von Kunststoffen Carl Hanser Verlag M nchen Wien 1998 117 Erweka Hardness Tester Produktinformation Erweka 137 Abk rzungsverzeichnis 8 Abk rzungsverzeichnis et al BMG REM SEM DVS Abb Tab AP AV V K TS F d h P schein P rel P wahr V schein m r h E P P Sch ttgut P gestampft WG rpm et alii und andere Bohle Mini Granulierer Rasterelektronenmikroskopie Scanning Electron Mikroscopy Dynamische Dampfsorption Abbildung Tabelle Druck nderung Pa relative Volumen nderung Kompressibilitat Pa Tensile strength N mm diametrale Bruchfestigkeit N D
26. 4 5 5 bereits diskutierten Ergebnisse von dem leichten Calciumcarbonat Magnesia 442 und von dem schweren Calciumcarbonat Magnesia 449 werden nun mit den Ergebnissen der Handgranulation verglichen Bei beiden Verfahren wurde 5 HPMC als Bindemittel trocken beigemischt und durch Wasserzusatz granuliert Abb 4 6 1 und 4 6 2 zeigen Granulatk rner der mit beiden Granulationsmethoden erhaltenen Granulate Zu beachten ist die unterschiedliche Vergr erung beider Fotographien Die Abbildungen gestatten einen genaueren Einblick in die Zusammenlagerung der Calciumcarbonatpartikel Beim Vergleich der Granulate sind optisch keine gro en Unterschiede zu erkennen Die Granulatk rner sind kompakt aufgebaut und besitzen eine rundliche bis ovale Form Calciumcarbonat_HPMC 5 Magnesia 442 t 100 um Magnesia 442 5 HPMC Abb 4 6 1 Granulatk rner von Magnesia 442 Granulator Easy Flow links Handgranulation rechts 97 Ergebnisse und Diskussion Calciumcarbonat HPMC 5 Magnesia 449 H 100 um Magnesia 449 5 HPMC Abb 4 6 2 Granulatk rner von Magnesia 449 Granulator Easy Flow links Handgranulation rechts Der Verlauf der Partikelgr enverteilungskurve von Magnesia 442 sieht 1m wesentlichen hnlich aus Abb 4 6 3 Sowohl bei der Easy Flow Granulation als auch bei der Handgranulation ist die Verteilung symmetrisch Der Gro teil der Granulatk rner besitzt eine Gr e zwischen 200 um und 400 um Calcium
27. 5 11b Verweilzeit im Granulator und Trockner Der gesamte Prozess vom ungranuliertem Zustand bis zum fertig getrockneten Granulat betr gt maximal 30 min Der Easy Flow erm glicht somit eine kontinuierliche schnelle Granulation Die dabei erhaltenen Granulate haben eine gute Qualit t In den folgenden Kapiteln werden die Granulate mit Hilfe der beschriebenen analytischen Methoden charakterisiert 79 Ergebnisse und Diskussion 4 5 3 Granulateigenschaften von Paracetamol bei Variationen der Ger teparameter Eine Ver nderung der Ger teparameter kann die Qualit t der Granulate beeinflussen Um dies zu untersuchen wurden folgende nderungen am Ger t vorgenommen Durchsatz R hrerdrehzahl Zerhackerdrehzahl Maschenweite des Siebeinsatzes Die Substanzmischung f r diese Versuche besteht aus 60 Paracetamol 20 Lactose Granulac 200 und 15 Maisst rke 5 PVP Kollidon 30 als Bindemittel sowie 0 5 Aerosil als Flie regulierungsmittel werden der Mischung trocken beigemischt Durch Regulierung der Wasserzufuhrgeschwindigkeit wird die Feuchte der Mischung w hrend der Granulation auf 15 3 konstant gehalten Die Geschwindigkeit des Austragsabstreifers w rd auf 500 U min eingestellt Die restlichen variablen Ger teparameter f r die Versuche sind in Kapitel 6 2 2 angegeben 4 5 3 1 Einfluss auf die Partikelgr enverteilung von Paracetamol Bei einer Verringerung der Zufuhrgeschwindigkeit der Substanz Kapitel 6 2
28. 89 1986 17 Schafer T Bak H H Jagerskou A Kristensen A Svensson J R Holm P Kristensen H G Granulation in different types of high speed mixers II Comparison between mixers Pharmazeutische Industrie 49 3 297 304 1987 18 Kopcha M Roland E Bubb G Vadino W A Monitoring the granulation process in high shear mixer granulator An evaluation of three approaches to instrumentation Drug Development and Industrial Pharmacy 18 18 1945 1968 1992 19 Wehrle P Nobelis P Cuine A Stamm A Scaling up of Wet granulation a statistical methodology Drug Development and Industrial Pharmacy 19 16 1983 1997 1993 20 Horsthuis G J B Van Laarhoven J A H Van Rooij R C B M Vromans H Studies on upscaling parameters of the Gral high shear granulation process International Journal of Pharmaceutics 92 1 3 143 150 1993 21 Landin M York P Cliff M J Rowe R C Wigmore A J Scale up of pharmaceutical granulation in fixed bowl mixer granulators International Journal of Pharmaceutics 133 1 2 127 131 1996 22 Franke G Steffens K J Scale up der Granulation Pharmazeutische Industrie 61 9 861 865 1999 124 Literaturverzeichnis 23 Steffens K J The Process Scale up Scale down in wet granulation APV Theory and Practice of Granulation N rnberg 1999 24 Sirois P J Craig G D Scaleup of a High Shear Granulation Process Using
29. 9 250 120 co 5 4s Sch ttdichte g ml Stampfdichte g ml Magnesia 449 1 0753 1 2048 6 2 7 Gerateeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 6 Ruhrer Zerhacker Austragsabstreifer Substanz Wasser Wirkstoff rpm rpm rpm kg h g min Ibuprofen 300 120 oo i5 6 Wirkstoff Sch ttdichte g ml Stampfdichte g ml Ibuprofen 0 4455 0 4821 114 Anhang 6 2 8 Ger teeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 7 R hrer Zerhacker Austragsabstreifer Substanz Wasser a a Pa O BE ee Seal Metformin 300 i 1008 I 500 Wirkstoff Sch ttdichte g ml Stampfdichte g ml 0 6135 0 7143 Wirkstoff scheinbare Dichte g cm pyknometrische Dichte g cm 1 313 1 441 6 2 9 Messdaten zum Kapitel 4 6 Calciumcarbonat Handgranulation Sch ttdichte g ml Stampfdichte g ml Magnesia 442 0 4310 0 5171 Magnesia 449 0 7667 0 9398 6 2 10 Messdaten zum Kapitel 4 8 Wirkstoff Sch ttdichte g ml Stampfdichte g ml Magnesia 442 0 6849 0 8000 Magnesia 84460 0 7960 0 9202 Calciumcarbonat scheinbare Dichte g cm pyknometrische Dichte g cm Magnesia 442 1 789 2 5071 Magnesia 84460 1 916 2 6576 115 Anhang 6 3 Abbildungen Fotos von Easy Flow Abb 6 3 1 Easy Flow Abb 6 3 2 R hrelemente Abstreifer Zerhacker R hrer Austragsabstreifer im Easy Flow 116 Anhang Abb 6 3 3 Boden vom Granulator nach der Granulation Abb 6 3 4
30. Austragsabstreifer 117 Abb 6 3 5 Siebeins tze Abb 6 3 6 Bauelement zur Probenentnahme Anhang Abb 6 3 7 Abstreifer vom Vakuumtrockner Abb 6 3 8 Ausgang vom Vakuumtrockner 119 Anhang Start Stopp Start Stopp 08 09 2008 12 23 34 BCG BCD 30 Prozess Datenaufzeichung Bediener Version SPS 0 0 3 Gruppe Version HMI 15094 1 Hauptseite Pulverdosierung Sonderfunktionen Fl ssigkeitsdosierung Granulierer Diagramme Trockner Balkendiagramme Vakuumsystem Trocknerentleerung PIAB Fehlerlisten Turbosieb Liste Warnungen amp Aktionen Reinigung Abmelden Abb 6 3 9 Kontrollbildschirm Hauptseite Start Stopp Start Stopp 08 09 2008 12 31 58 BCG BCD 30 Prozess Datenaufzeichung Bediener Version SPS 0 0 Gruppe Version HMI 15094 1 Hauptseite 206M Rohrer 21GM1 Zerhacker Betriebszeit seit dem letzten Einschalten 00 00 00 Betriebszeit seit dem letzten Einschalten 00 00 00 Geschwindigken _ 0 tina Beschrndiken 0 tin Sremaumahne ooa wa Sromaumams oo a ua Kraftmessung ON Drehmoment Kraft 0 Nm Leistung Kraft ow Pulverdosierung Granulatfeuchtigkeit 70T1 Granulattemperatur oc wha Fliissigkeitsdosierung 21GM1 BE a Trockner Feuchtes Granulat 171 3 0 0 C Abmelden Zur ck Abb 6 3 10 Kontrollbildschirm Granulator 120 Anhang eee Start Stopp Start Stopp Hauptseite Datenaufzei
31. Bei der Granulation mit Intensivmischer wird des fteren auch von der Mischgranulierung gesprochen Der Intensivmischer besteht aus einem zylindrischen Beh lter mit einem R hrer und einem Zerhacker Das zentral angeordnete R hrwerk mischt intensiv das Pulver sodass es zur Agglomerationen der Pulverpartikel f hrt Der seitlich angebrachte Zerhacker zerkleinert die gro en Klumpen zu entsprechenden Granulatgr en Im Intensivmischer k nnen somit dichte und mechanisch stabile Granulate hergestellt werden Theoretischer Hintergrund 2 1 4 Leistungsaufnahme Bei der Mischergranulierung wird der Prozess durch Messung der elektrischen Leistungsaufnahme des R hrerantriebs gesteuert Anhand der Leistungskurve l sst sich der Endpunkt der Granulation bestimmen Die Kurve l sst sich n f nf Phasen gliedern Tab 2 1 1 1 39 40 Phase Die Pulvermischung wird angefeuchtet Ein Anstieg der Leistung ist nicht zu erwarten Phase 2 Beginn der Agglomeration Feinste Briicken bilden sich zwischen Pendular state den Partikeln Die Leistung des R hrerantriebs steigt steil an Phase 3 Die optimale Befeuchtung der Pulvermischung ist erreicht Funicular state Fl ssigkeitsbr ckenbindungen entstehen Ein Plateau der Leistung ist erkennbar Phase 4 Die Kurve steigt steil an wenn das Pulver berfeuchtet ist Alle Capillary state Hohlr ume zwischen den Partikeln sind mit Fl ssigkeit gef llt Das Agglomerat ist vollst ndig benetzt Pha
32. Das Fassungsverm gen des Granuliertopfes ist somit zu gering um eine Produktion in gro em Ma stab zu erm glichen Hinsichtlich dieses Aspektes wurde ein 16 Liter Granuliertopf entwickelt Gleichseitig geht man vom Bottom Drive zur Top Drive Anordnung ber Abb 4 5 3 Bei der Top Drive Anordnung besitzt das R hrwerk breitere und l ngere R hrfl gel was ein gr eres Fassungsvolumen erm glicht R hrer Top Drive Abb 4 5 3 Entwicklungsstadium III von Easy Flow 12 Ergebnisse und Diskussion Bis zum Entwicklungsstadium III ist die Todzone ber dem R hrfl gel beseitigt Ein gr eres Fassungsverm gen des Granulators zur Produktion in gro em Ma stab wurde erreicht Jedoch entspricht der Aufbau des Granulators immer noch dem eines Batch Verfahrens Die weitere Entwicklung befasst sich mit dem kontinuierlichen Auswurf der fertigen Granulate Nach dem First in first out Effekt soll die zuerst in dem Granulator eingef llte Substanz auch zuerst als fertiges Granulat den Topf verlassen Die fertigen Granulatk rner sollen aufgrund der Zentrifugalkraft aus dem Granulatorbeh lter bef rdert werden Daf r wurde am Beh lter ein Austragsfenster f r fertige Granulate ge ffnet Abb 4 5 4 Austragsfenster Abb 4 5 4 Entwicklungsstadium IV von Easy Flow Wie zu erwarten bef rdert das st ndig rotierende R hrwerk aufgrund der Zentrifugalkraft die fertigen Granulatk rner durch das Austragsfenster in einen Auff
33. Pharmazie Pi Chieh Chao EASY FLOW Kontinuierliche Feuchtgranulation am Beispiel von Calciumcarbonat EASY FLOW Kontinuierliche Feuchtgranulation am Beispiel von Calciumcarbonat Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades Dr rer nat der Mathematisch Naturwissenschaftlichen Fakult t der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universitat Bonn vorgelegt von Pi Chieh Chao aus Saigon Bonn 2013 Angefertigt mit Genehmigung der Mathematisch Naturwissenschaftlichen Fakult t der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universit t Bonn Erstgutachter Zweitgutachter Fachnaher Gutachter Fachangrenzender Gutachter Tag der Promotion 10 09 2013 Erscheinungsjahr 2013 Prof Dr K J Steffens PD Dr habil H Rein Prof Dr H Schweim Prof Dr B Kunz Ausz ge dieser Arbeit wurden an folgender Stelle vorab ver ffentlicht Chao P C Steffens K J Continuous High Shear Granulation for difficult pharmaceutical raw materials 4 Tablet Tech FMC BioPolymer Brussels Belgium 25 26 October 2007 Chao P C Steffens K J A New Continuous High Shear Granulator 6 World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology Barcelona Spain 7 10 April 2008 Chao P C Steffens K J System for Continuous Wet Granulation based on a High shear Mixer Pharm Ind 71 Nr 9 1609 1612 2009 Die vorliegende Arbeit entstand unter der Leitung von Herrn Prof Dr Klaus
34. Presskraft Zeit oder Presskraft Weg Profile sind somit m glich Auch die Einsetzbarkeit verschiedenster Matrizen und Tablettenformate ist f r die pharmazeutische Forschung von Bedeutung Zusammenfassend kann man sagen dass die Flexitab aufgrund ihrer Funktionsvielfaltigkeit sehr gut f r Forschungsarbeiten geeignet ist In dieser Arbeit wurde der Serienmodus verwendet Die Bef llung der Matrize erfolgt mithilfe eines F llschuhs Da keine Entmischungstendenzen zu erwarten sind wurden je zehn Tabletten bei sechs unterschiedlichen Presskr ften 5 30 KN aufeinander folgend hergestellt Abh ngig vom Flie verm gen der Substanz kann bei der Bef llung der Matrize eine R ttelintensit t des F llschuhs von 90 eingestellt werden Die Unterstempeleintauchtiefe betr gt 7 mm Eine biplane Matrize mit einem Durchmesser von 10 mm wurde ausgew hlt 25 Material und Methoden 3 2 2 2 Tablettierbarkeit Die Tablettierbarkeit einer Substanz wird durch das Ausma der mechanischen Festigkeit n Abh ngigkeit des Pressdrucks beschrieben In dieser Arbeit wird die Tensile strength gegen den Pressdruck graphisch aufgetragen 3 2 2 3 Kompaktibilit t Die Kompaktibilit t wird durch die mechanische Festigkeit in Abh ngigkeit der relativen Dichte dargestellt 3 2 2 4 Kompressibilit t Die sich bei einer Druck nderung AP einstellende relative Volumen nderung AV V st als Kompressibilitat k definiert Gl 3 2 1 Gl 3 2 1 k AV V
35. Sichtweise sollen die Einzelschritte von den Ausgangssubstanzen bis hin zur fertigen Tablette zu einem geschlossenen kontinuierlich ablaufenden Prozess umgewandelt werden Um dies zu verwirklichen ist eine kontinuierliche Granulation erforderlich Kontinuierliche Granulationstechniken existieren bereits Zum einen sind hier die kontinuierliche Wirbelschichtgranulation 38 und zum anderen die Extrusion 37 zu erw hnen Jedoch haben diese Techniken hre Nachteile Die Wirbelschichtgranulation ist sehr kostenaufwendig aufgrund des hohen Luftverbrauchs und der aufwendige Reinigung Mit der Extrudertechnik k nnen nicht alle Substanzen verarbeitet werden F r temperatur und druckempfindliche Substanzen ist dieses Verfahren ungeeignet Die Granulation mit Intensivmischern ist f r die meisten Substanzen geeignet Aufgrund dessen wurde das kontinuierliche Verfahren beim Intensivmischer entwickelt Dieses Verfahren st unter dem Namen Easy Flow Granulation patentiert Das Prinzip der Granulation bas ert auf den Fliehkr ften der fertigen Granulatk rner d e kontinuierlich aus dem Granulator durch einen Fenster geworfen werden Substanz und Granulationsfl ssigkeit werden kontinuierlich zudosiert Nach dem Verlassen des Granulatortopfes gelangen die Granulate direkt in ein Trocknungsrohr wo sie im Vakuum 1 bar schonend getrocknet werden Die trockenen Granulate werden nachgebrochen und weiter zur Tablettierung und zum Coaten geleitet und schlie
36. a Normalized Impeller Work Parameter Pharmaceutical Development and Technology 5 3 365 374 2000 25 Lindberg N O J nsson C Granulation of lactose and starch in recording high speed mixer Diosna P25 Drug Development and Industrial Pharmacy 11 2 3 387 403 1985 26 Lindberg N O Jonsson C Holmquist B Granulation of a tablet formulation in high speed mixer Diosna P25 Drug Development and Industrial Pharmacy 11 4 917 930 1985 27 Leuenberger H Scale up of granulation processes with reference to progress monitoring Acta Pharmaceutica Technologica 29 4 274 280 1983 28 Zimmermann I Up Scaling pharmazeutischer Herstellverfahren Pharmazeutische Industrie 53 4 377 383 1991 29 Franke G L Untersuchungen zur Ma stabs bertragung im Rahmen der Produktion fester Arzneiformen Dissertation Universit t Bonn 1998 30 Schaefer T Johnsen D Johansen A Effects of powder particle size and binder viscosity on intergranular and intragranular particle size heterogeneity during high shear granulation European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 4 525 531 2004 125 Literaturverzeichnis 31 De Lourdes Garzon M Villafuerte L Compactibility of mixtures of calc um carbonate and microcrystalline cellulose International Journal of Pharmaceutics 231 1 33 41 2002 32 Bacher C Olsen P M Bertelsen P Sonnergaard J M Compressibility and com
37. al antinociceptive effect of paracetamol involving spinal 5 HT3 receptors NeuroReport 6 983 993 1995 80 Anderson B J Paracetamol mechanisms of action Paediatr Anaesth 18 10 915 921 2008 81 Hilfiker R Polymorphism in the Pharmaceutical Industry Chichester JohnWiley and sons England 385 404 2006 82 UK Prospective Diabetes Study Group UKPDS 34 Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes Lancet 352 9131 854 865 1998 83 De Fronzo R A Barzilai N Simonson D C Mechanism of metformin action in obese and lean noninsulin dependent diabetic subjects Journal of clinical Endocrinology and Metabolism 73 1294 1302 1991 84 De Fronzo R A Goodman A M for The Multicenter Metformin Study Group Efficacy of Metformin in patients with non insulin dependent diabetes mellitus New England Journal of Medicine 333 9 541 549 1995 85 Kastillan S Pille statt Wille Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung 31 2008 132 Literaturverzeichnis 86 Bailey C J Turner R C Metformin New England Journal of Medicine 334 9 574 579 1996 87 Leclerc L Woltersdorf W W da Silva Xavier G Rowe R L Cross S E Korbutt G S Rajotte R V Smith R Rutter G A Metformin but not leptin regulates AMP activated protein kinase in pancreatic islets impact on glucose stimulated insulin secret
38. am BMG mit 100 g Ans tzen wird die Untersuchungssubstanz Calciumcarbonat nun an dem Single Pot Granulator VMA 20 in gr erem Ma stab granuliert Die Ansatzgr e betrug jeweils 4 kg 4 4 1 Granulationsverhalten von Lactose Maisst rke im VMA Bevor die Vorversuche mit Calc umcarbonat am VMA durchgef hrt werden wird die VMA auf ihre Granulierf higkeit zun chst mit einfach granulierbaren Testsubstanzen gepr ft Als Testsubstanzen dienten Lactose und eine Lactose Maisst rke Mischung 1 1 W hrend der Granulation dieser Testsubstanzen s nd keine Probleme zu beobachten Es entstehen jeweils homogene Mischungen aus Granulaten mit gutem Aufbau Ein ungranulierter Anteil ist nicht zu erkennen Der Granulierer VMA20 ist somit in der Lage grobe Mengen Substanzen zu granulieren 4 4 2 Granulationsverhalten von Calciumcarbonat im VMA Die bei der Granulation mit dem BMG beobachteten Problemzonen treten bei dem Granulierer VMA ebenfalls auf Als Ergebnis erh lt man nach der Granulation eine inhomogene Mischung aus granuliertem und ungranuliertem Anteil Der granulierte Anteil zeigt jedoch gute Granulateigenschaften 4 4 3 Zusammenfassung Der Eintopf Granulierer VMA2O ist durchaus in der Lage Substanzen in gro en Mengen zu granulieren Bei schlecht flie enden und schlecht benetzbaren Substanzen weist er die gleichen Problemzonen auf w e der BMG 70 Ergebnisse und Diskussion 4 5 Granulation mit dem Granulator Easy Flow 4 5
39. amen Auf die Auflistung der einzelnen Chargennummern wurde in dieser Arbeit verzichtet 18 Material und Methoden 3 1 1 Calciumcarbonat Calciumcarbonat ist die Hauptuntersuchungssubstanz in dieser Arbeit Da die Substanz in ihren physikochemischen Eigenschaften stark variiert wurden mehrere Calciumcarbonate von unterschiedlichen Herstellern bezogen und den Voruntersuchungen unterzogen F r weitere tiefer greifende Untersuchungen wurden die Calciumcarbonate Magnesia 442 und Magnesia 449 der Firma Magnesia GmbH L neburg Deutschland verwendet Die nachfolgende Tabelle stellt die einzelnen Calciumcarbonate vor Tab 3 1 1 Au er den reinen Calc umcarbonat wurden auch einige bereits fertig granulierte Calciumcarbonate zur Direkttablettierung bezogen Tab 3 1 2 Diese wurde mit verschiedenen Granulationstechniken behandelt und sollen n dieser Arbeit als Vergleichssubstanzen zu den Testsubstanzen dienen Produktname Hersteller Calcitec Mineraria Sacilese SPA Via Mezzomonte Italien Precarb 100 Schaefer Kalk KG Precarb 150 Diez Deutschland Precarb 200 Precarb 400 Magnesia 442 Magnesia GmbH Magnesia 449 L neburg Deutschland Magnesia 452 Magnesia 464 Sturcal F Specialty Minerals Sturcal L Birmingham United Kingdom Calopake extra light Omyapure 35 Omya Peralta GmbH Hamburg Deutschland Socal E2 Solvay Chemicals International Socal P2PHV Via Varesina Italien Tab 3 1 1 Calciumcarbonate nicht granuli
40. angbeh lter Jedoch bildet sich 1m Ausgangsbereich wieder eine Todzone in der sich Substanzen fest ablagern Diese Ablagerungen haben zur Folge dass zum einen wieder ein Anteil an ungranulierter Substanz vorhanden ist zum anderem wird der Austritt fertiger Granulatk rner behindert Der Einbau eines Abstreifers im Ausgangsbereich soll dieses Problem l sen Abb 4 5 5 73 Ergebnisse und Diskussion JSL A gt BE Ws HA FAN Austragsabstreifer Abb 4 5 5 Entwicklungsstadium V von Easy Flow Nach der Beseitigung der Todzone am Ausgangsbereich lassen s ch nun auch Substanzen mit schlechtem Flie verhalten problemlos kontinuierlich granulieren Eine gute Granulatqualit t wird jedoch nicht erreicht Die Granulatk rner besitzen nicht die gew nschte Festigkeit Au erdem ist d e Gr enverteilung der Granulate zu breit An das offenstehende Austragsfenster wurde daher ein Siebeinsatz Abb 4 5 6 eingebaut Die Maschenweite des Gitters soll die Gr e der austretenden Granulatk rner nach oben hin begrenzen Gro e K rner werden zur ckgehalten fallen zur ck n den Topf und werden durch nochmaligen Kontakt mit dem Zerhacker in kleinere K rner zerteilt Dadurch wird die Verweildauer der Granulate im Topf erh ht Die Granulationszeit wird l nger und folglich erh lt man festere Granulatk rner Abb 4 5 6 Siebeinsatz 74 Ergebnisse und Diskussion Der Siebeinsatz kontrolliert den Austritt der Granulatgr
41. anulationsbedingungen in verschiedenen Ansatzgr en zu erm glichen Die bisher g ngigen Batch Verfahren der Single Pot Systeme haben einige Nachteile Das Entleeren des Granulators die Reinigung nach jedem Batch das erneute Beladen des Granulators das Neustarten des Granulators usw sind unvermeidbare Schritte die mit Zeit und Kosten verbunden sind Ebenso sind Scale up Versuche kostspielig und nicht immer unbedenklich Ziel dieser Arbeit ist ein neues Granulationsverfahren zu entwickeln das wirtschaftlich und m glichst f r viele Substanzen einsetzbar ist Im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit soll nun aus dem Batch Verfahren ein kontinuierlicher Prozess entwickelt werden Das kontinuierliche Verfahren soll zur Granulation von gro en Mengen dienen Die oben genannten Schritte beim Batch Wechsel k nnen somit vermieden werden Ein Scale up soll nicht mehr notwendig sein Nach Erreichen des steady state sollen Proben direkt aus dem Prozess zur Begutachtung und zur Analyse entnehmbar sein Einleitung und Zielsetzung Hierbei soll der Substanzverbrauch gering gehalten werden Durch Inproze kontrolle z B Temperatur Feuchte Massenstrom usw soll der ganze Prozess berwacht sein Um f r viele Substanzcharaktere dieses kontinuierliche Verfahren einsetzbar zu machen soll in dieser Arbeit Calc umcarbonate verschiedenster Herkunft untersucht werden Calciumcarbonate haben hinsichtlich ihrer physiko chemischen Eigen
42. asser als Granulierfl ssigkeit wird mit einer Geschwindigkeit von 2 8 g min zugef hrt Granulationen der reinen Calciumcarbonatproben mit 3 5 ige Bindemittell sung wurden ebenfalls durchgef hrt 22 Material und Methoden Abb 3 2 1 Bohle Mini Granulator 3 2 1 3 Granulation mit dem Bohle Granulator VMA 20 Der VMA 20 ist eine Single Pot Granulieranlage mit Top Drive Antrieb von der Firma Bohle Ennigerloh Deutschland Abb 3 2 2 Beim Top Drive Antrieb befinden sich R hrer und Zerhacker an dem Deckel des Granulatortopfes Die Dichtungen vom R hr und Zerhackerwelle befindet sich au erhalb des Produktes und erreicht somit eine l ngere Lebensdauer Der Bodenauslass dient der Produkt und der Wasserentleerung nach erfolgter Reinigung Die VMA 20 eignet sich zur Granulation von 4 9 kg Ans tzen Die Wand des Granulatortopfes ist temperierbar um einen Temperaturanstieg w hrend der Granulation zu vermeiden welche sich negativ auf einige Produkte auswirken kann Uber ein Pumpsystem und auswechselbare Spr hd sen wird die Granulierfl ssigkeit zugef hrt Die Trocknung der Granulate erfolgt unmittelbar nach Beendigung der Granulation wahlweise durch Mikrowelle oder Schleppgas Das Anlegen eines Vakuums bis zu 30 mbar ist m glich und auch hilfreich zur Beschleunigung des Trocknungsprozesses 23 Material und Methoden Nach den Voruntersuchungen am BMG wurden die Substanzen in gr erem Ma stab am VMA getestet Das Granulatio
43. ateigenschaft Der Granulierstatus st an der Leistungsaufnahmekurve ersichtlich Zur Optimierung der Granulatqualitat k nnen Parameter nderungen jederzeit vorgenommen werden Der Verlust eines gesamten Batches kann damit vermieden werden Der Arbeitsaufwand f r umfangreiche Scale up Versuche entf llt ebenfalls Der Easy Flow hat ein maximales Durchsatzverm gen von 30 kg Substanz pro Stunde und kann bei kontrollierter K hlung 24 Stunden lang in Betrieb bleiben Eine Ver nderung der Produkttemperatur m Innern des Granulatortopfes kann ausgeschlossen werden S mtliche Ger teparameter werden fortlaufend mittels Computer berwacht St rungen k nnen direkt erkannt und behoben werden Der Vakuumtrockner besitzt eine hohe Trocknungsleistung Durch die st ndige Rotation im Rohr wird einerseits die W rme schnell auf die Granulate bertragen und andererseits eine Ansammlung von Feuchtenester vermieden Das Granulat durchl uft in ca 15 min die Trocknungsphase und verl sst das Trocknungsrohr mit der gew nschten Feuchte Probenentnahmen zur Inprozesskontrolle sind jederzeit m gl ch Temperaturver nderungen werden am Monitor angezeigt Die Reinigung der Maschine erfolgt ohne gro en Arbeits und Kostenaufwand Ein Produktwechsel ist jederzeit m glich Mit der Entwicklung des EASY FLOW wird die Feuchtgranulation mit Intensivmischer um den Aspekt der kontinuierlichen Produktion erweitert Der EASY FLOW stellt ein Verfahren dar das wirt
44. ation von leichtem Calciumcarbonat In den vorangegangenen Kapitel wurde der Easy Flow Granulator mit einfach zu sranulierenden Substanzen auf seine Granulierfahigkeit getestet Nach den vielversprechenden Ergebnissen sollten nun die Eignung des Granulators f r schwierig granulierende Substanzen berpr ft werden Dazu sollen die drei leichten Calciumcarbonate Magnesia 442 Sturcal F und Precarb 400 Kapitel 3 1 1 granuliert werden 5 HPMC als Bindemittel und 0 5 Aerosil als Flie regulierungsmittel werden dem Calciumcarbonat jeweils trocken beigemischt Die Ger teeinstellungen f r diese Versuche sind in Kapitel 6 2 5 beschrieben Die REM Aufnahmen in Abb 4 5 20 zeigen be einer 250 fachen Vergr erung eindeutig eine feste Struktur der erhaltenen Granulatk rner Die Granulatk rner haben zum gr ten Teil eine kugelige Form die f r ein gutes Flie verhalten von Bedeutung ist Aus den in Tab 4 5 3 angegebenen Werte l sst sich f r alle drei Calciumcarbonat Proben ein zufriedenstellendes bis ausgezeichnetes Flie verhalten ableiten In Abb 4 5 21 ist die enge Partikelgr enverteilung der Granulate erkennbar Die Granulatk rner besitzen im Durchschnitt eine Gr e von 200 um bis 400 um Die daraus hergestellten Tabletten weisen eine ausreichend gute mechanische Festigkeit auf Die Tensile strength liegt bei allen drei Proben ber 2 70 N mm Abb 4 5 22 Zusammenfassend l sst sich leichtes Calciumcarbonat gut mit dem Granuli
45. aut wobei das Granulatkorn vom Easy Flow mehr Lufteinschl sse aufweist Beide Granulate besitzen eine Restfeuchte von etwa 1 Tab 4 7 1 Metformin Rezeptur i 100 um Metformin Rezeptur Abb 4 7 1 Granulatkorner von der Metformin Formulierung Granulator Easy Flow links Wirbelschichtgranulation rechts Granulationsmethode Relative Granulatfeuchte Easy Flow 1 10 Wirbelschichtgranulation Tab 4 7 1 Relative Feuchte des Granulates von der Metformin Formulierung 101 Ergebnisse und Diskussion In Abb 4 7 2 wird die mechanische Festigkeit der bei unterschiedlichen Pressdr cken hergestellten Tabletten graphisch dargestellt Beide Chargen weisen eine hnliche Tensile strength auf Die Tensile strength der Tabletten vom Easy Flow liegt geringf gig unterhalb der der Wirbelschichtgranulation Metformin Easy Flow Wirbeschichtgranulation o er a 2 O c 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abb 4 7 2 Pressdruck Festigkeits Diagramm von der Metformin Formulierung Nach dem Vergleich der Ergebnisse l sst s ch schlussfolgern dass der Granulator Easy Flow in der Lage ist die vorgegebene Metformin Formulierung zu granulieren Die hergestellten Granulate haben eine gute Qualit t welche mit der der Wirbelschichtgranulation vergleichbar ist 102 Ergebnisse und Diskussion 4 5 Vergleich Easy Flow mit der Kompaktierung
46. azie ist Calciumcarbonat ein Lieferant f r den Mineralstoff Calcium Der menschliche K rper braucht t glich 1000 1200 mg Calcium Es ist ein sehr wichtiger Mineralstoff f r den K rper Calcium ist an der Blutgerinnung beteiligt und dient der Stabilisierung von Zellmembranen In der bertragung von Nervensignalen nimmt es eine wichtige Rolle ein Es ist ein Bestandteil der Knorpelsubstanz und Z hne In Kombination mit Magnesium ist Calcium unersetzlich f r die Muskelfunktion Ein Mangel an Calcium kann zur Muskelkr mpfen sowie Verlust der Knochenfestigkeit f hren Bei einem Erwachsenen enth lt das Knochenger st ungef hr 1 2 kg Calc um 99 In der Regel wird Calc um zur Vorbeugung der Osteoporose eingesetzt Ferner wird Calciumcarbonat als Antaz dum bei Sodbrennen verwendet 62 14 Theoretischer Hintergrund 2 4 2 Ibuprofen Ibuprofen ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum NSAR engl non steroidal anti inflammatory drugs NSAID das haupts chlich zur Behandlung von Schmerzen Entz ndungen und Fieber angewendet wird 70 In niedriger Dosierung wirkt Ibuprofen nur analgetisch und antipyretisch Erst bei h heren Dosen tritt die antiphlogistische Wirkung ein Aufgrund der zus tzlichen antiphlogistischen Wirkung ist Ibuprofen Paracetamol berlegen 69 Die nichtselektive Hemmung der Cyclooxygenasen I und II beeinflusst die Bildung von den entz ndungsvermittelnden Prostaglandinen m K rper Da Prostaglandine ebenfalls a
47. bezeichnet Abb 3 2 10 O z F peni Q Adsorption O Desorption Adsorptiv lt eee ee ma Adsorbens Abb 3 2 10 Adsorptions bzw Desorptionsvorg nge Die Adsorption l uft bei hohen Dr cken und niedrigen Temperaturen bevorzugt ab die Desorption dagegen bei niedrigen Dr cken und hohen Temperaturen Bei konstanter Temperatur steht die adsorbierte Gasmenge in Abh ngigkeit zum relativen Druck Der relative Druck P Po ist das Verh ltnis von eingestelltem Druck zum Sattigungsdampfdruck des Gases Diagramme die diese Abh ngigkeit zwischen Gasmenge und Druck graphisch darstellen werden als Sorptionsisothermen bezeichnet Zu Beginn bildet sich eine Monoschicht Abb 3 2 11 a bei weiterer Erh hung des relativen Druckes eine Multischicht auf der Feststoffoberfl che Abb 3 2 11 b aus In folgender Abbildung wird dies schematisch verdeutlicht O a o Bass x 8 8 e QO E AS a REE A SS s33ss332 Abb 3 2 11 Monoschicht a Multischicht b w hrend der Adsorption 39 Material und Methoden Die Sorptionsisothermen geben neben der spezifischen Oberfl che auch Hinweise zur Affinitat des Gases zum Feststoff Sechs Sorptionsisothermen lassen sich unterscheiden wobei Typ II die am h ufigsten vorkommenden Isotherme ist Abb 3 2 12 Typ IH und V zeigen Sorbentien mit sehr geringer Affinit t zum Adsorptiv Dem gegen ber stellt Typ I Sorbentien mit starker Affinit t zum Sorptiv dar Typ IV V und VI ke
48. bles during kneading Pharmazeutische Industrie 45 8 806 811 1983 10 Holm P Jungersen O Sch fer T Kristensen H G Granulation in high speed mixers II Effects of process variables during kneading Pharmazeutische Industrie 46 1 97 101 1984 11 J gerskou A Holm P Schafer T Kristensen H G Granulation in high speed mixers III Effects of process variables on the intragranular porosity Pharmazeutische Industrie 46 3 310 314 1984 12 Holm P Jagerskou A Schafer T Kristensen H G Granulation in high speed mixers IV Effect of liquid saturation on the agglomeration Pharmazeutische Industrie 46 7 763 767 1984 13 Kristensen H G Schafer T Granulation A review on pharmaceutical wet granulation Drug Development and Industrial Pharmacy 13 4 5 803 872 1988 14 Ritala M Holm P Schafer T Kristensen H G Influence of liquid bonding strength on powered consumption during granulation in a high shear mixer Drug Development and Industrial Pharmacy 14 8 1041 1988 15 Kristensen H G Particle agglomeration in high shear mixers Powder Technology 88 3 197 202 1996 123 Literaturverzeichnis 16 Sch fer T Bak H H J gerskou A Kristensen A Svensson J R Holm P Kristensen H G Granulation in different types of high speed mixers I Effects of process variables and up scaling Pharmazeutische Industrie 48 9 1083 10
49. carbonat Magnesia 442 E Easy Flow Handgranulation rs oS Oo lt Q pm X Partikelgr e mm Abb 4 6 3 Partikelgr enverteilung von Magnesia 442 98 Ergebnisse und Diskussion Bei der Betrachtung der Partikelgr enverteilung von Magnesia 449 stellt man einen kleinen Unterschied fest Abb 4 6 4 Ein kleiner Teil der Granulate der Handgranulation besitzt abweichend zur Easy Flow Granulation Partikelgr en bis zu 1 mm Dies ist zur ckzuf hren auf die ungleichm ige Druckaus bung bei der Handgranulation Calciumcarbonat Magnesia 449 Easy Flow Handgranulation ji ER 2 Br A i ER A i a RE 0 0 A ot Tea a 0 40 0 60 0 80 R ckstand Partikelgr e mm Abb 4 6 4 Partikelgr enverteilung von Magnesia 449 Die Tab 4 6 1 zeigt die bei der Untersuchung des FlieBverhaltens erhaltenen Ergebnisse Die Granulate der Easy Flow Granulation weisen ein gutes Flie8verhalten auf Im Vergleich dazu erh lt man bei der Handgranulation nur ein zufriedenstellendes Flie verhalten em um ee Easy Flow l Easy Flow Glanigamiaion 120 7 eden Handgranulation 1 20 17 zufriedenstellend etanigamiaion 12 1 zufiedenseiend Handgranulation 1 23 18 zufriedenstellend Tab 4 6 1 Flie verhalten von Magnesia 442 und 449 99 Ergebnisse und Diskussion In Abb 4 6 5 und 4 6 6 sind die Pre druck Tensile strength Diagramme f r di
50. ch erkennbar Diese Art von Formen ist eine wichtige Voraussetzung f r ein gutes Flie en der Granulate Das ausgezeichnet gute Flie verhalten spiegelt sich auch in den guten Werten f r den Hausner Faktor und den Kompressibilit tsindex wider Tab 4 5 5 Die durchschnittliche Gr e der Granulate liegt zwischen 100 um und 300 um Abb 4 5 27 hnlich wie bei den Calciumcarbonaten erreichen die Ibuprofen Tabletten bei einem Pressdruck von 380 MPa eine Tensile strength von etwa 2 10 N mm Abb 4 5 28 Die Tabletten besitzen somit eine ausreichend gute Festigkeit f r eine Weiterverarbeitung Die erhaltenen Ergebnisse deuten auf eine gute Granulierbarkeit von Ibuprofen mit dem Easy Flow Granulator h n Abb 4 5 26 REM Aufnahme eines Granulatkorns von Ibuprofen 92 Ergebnisse und Diskussion Partikelgr enverteilung buprofen 60 0 90 0 40 0 30 0 20 0 R ckstand 10 0 0 0 0 000 0 200 0 400 0 600 0 800 1 000 1 200 Partikelgr e mm Abb 4 5 27 Partikelgr enverteilung von Ibuprofen Wirkstoff Hausnerfaktor Kompressibilit tsindex Flie verhalten Ibuprofen 108 8 ausgezeichnet Tab 4 5 5 Flie verhalten von Ibuprofen Ibuprofen r N E va o _ e ra 2 O 100 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abb 4 5 28 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Ibuprofen 93 Ergebnisse und Diskussion 4 5 7
51. ch zur Verbesserung der W rmeverteilung auf das einzelne Granulatkorn Eine Anbackung von Feuchtenester wird so ebenfalls vermieden Durch die 2 Neigung des 2 Meter langen rotierenden Trocknungsrohres wandert das Granulat automatisch innerhalb von Minuten Richtung Ausgang Ein Feuchtemessinstrument ist am Ausgang des Trocknungsrohres zur Inprozesskontrolle angebracht Durch diese Kontrolle kann die Feuchte des Granulates st ndig berwacht werden Die Reinigung des Granulators und des Vakuumtrockners hnelt dem eines Granulationsprozesses Bei kontinuierlicher Zufuhr von hei em Wasser und Einstellen aller R hrelemente auf die gr tm gliche Geschwindigkeit erfolgt eine Selbstreinigung Im Trockner speziell eingebaute Spr hd sen erm glichen zus tzlich die Reinigung von Ecken und Kanten Im ge ffneten Zustand wird die Maschine bei Raumtemperatur getrocknet Eigenschaften von Calciumcarbonat Calciumcarbonat wurde als Untersuchungssubstanz f r diese Arbeit ausgew hlt Grund daf r sind die variablen physikalischen und chemischen Eigenschaften von Calciumcarbonat die bislang zu erheblichen Problemen be der Feuchtgranulation f hren Der Easy Flow soll n der Lage sein auch Problemsubstanzen wie diese zu granulieren 107 Zusammenfassung Calciumcarbonat existiert in den drei polymorphen Modifikationen Calcit Aragonit und Vaterit Calcit ist die h ufigste vorkommende Form Die Polymorphie l sst sich mithilfe der R ntgendi
52. che Sieben mittels S ebturm AS200 Retsch Haan Deutschland verwendet Das mechanische Sieben ist m pharmazeutischen Bereich die Methode der Wahl wenn mindestens 80 der Partikel gr er als 75 um sind Die einzelnen Leermassen der Analysensiebe werden zu Beginn der Messung bestimmt Dann werden die Siebe mit abnehmendem Lichter Maschenweite aufeinander gestapelt Ungef hr 80 g Probe werden analytisch eingewogen und auf das oberste Sieb gegeben Das R ttelger t wird auf 20 R ttelintensit t eingestellt und 20 min lang ger ttelt Nach Beendigung des R ttelvorgangs werden die einzelnen Siebe mit den darauf befindlichen Probenr ckst nden gewogen Die Summe der R ckst nde darf nicht mehr als 5 von der urspr nglichen Einwaage abweichen Das Ergebnis wird als Summen und Dichteverteilung im Diagramm dargestellt 38 Material und Methoden 3 2 7 Bestimmung der spezifischen Oberfl che Die Bestimmung der spezifischen Oberfl che erfolgt mit der BET Methode Diese Methode wurde nach Brunnauer Emmett und Teller benannt Sie bas ert auf der monomolekularen Belegung einer Feststoffoberfl che mit Gasmolek len Bei dem Adsorptionsvorgang handelt es sich hierbei um Physisorption d h dass die Bindung auf Van der Waals Wechselwirkungen beruht Definitionsgem nennt man den Feststoff der das Gas aufnimmt Adsorbens Das Gas meistens das Inertgas Stickstoff wird als Adsorptiv bezeichnet Der Komplex aus beiden wird als Adsorbat
53. chung v AN a ET zu a Abb 6 3 11 Kontrollbildschirm Trockner 121 Literaturverzeichnis 7 Literaturverzeichnis 1 Bauer K H Fromming K H F hrer C Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie 7 Auflage Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2002 2 Voigt R Pharmazeutische Technologie 9 Auflage Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 2000 3 Leuenberger H Granulation New Techniques Pharmaceutica Acta Helvetiae 57 3 72 82 1982 4 Leuenberger H D rrenberger M Steuerung und berwachung konventioneller Granulierprozesse Chemische Rundschau 35 6 1 2 1982 5 Leuenberger H Imanidis G Steuerung der Granulatherstellung im Mischer durch Leistungsmessung Chemistry amp Industry 35 5 281 284 1984 6 Leuenberger H Bier H P Sucker H Determination of the uncritical quantity of granulating liquid by power measurements on planetary mixers Pharmazeutische Industrie 41 4 375 380 1979 7 Imanidis G Untersuchungen ber die Agglomerierkinetik und die elektrische Leistungsaufnahme beim Granulierproze im Schnellmischer Dissertation Universit t Basel 1986 122 Literaturverzeichnis 8 Kristensen H G The Basics Theory of Agglomeration APV Theory and Practice of Granulation Nurnberg 1999 9 Holm P Jungersen O Schafer T Kristensen H G Granulation in high speed mixers I Effect of process varia
54. d Die Wahl des richtigen Granulationsverfahrens hangt im wesentlichen von den Eigenschaften der Substanz ab Daher sind gute Kenntnisse tiber die Eigenschaften der Substanz erforderlich Das Prinzip bei der Feuchtgranulation ist die Agglomeration der Pulverpartikeln durch Zusatz von Bindemittel oder L semittell sungen Die dabei entstehenden Produkte werden als Klebstoff oder Krustengranulate bezeichnet 2 Die zu Zeit auf dem Markt befindlichen Ger te zur Feuchtgranulierung sind Intensivmischer Extruder Wirbelschichter und Pelletierteller Das Intensivmischerverfahren steht schon seit Jahrzehnten im Mittelpunkt der Feuchtgranulation Aufgrund deren einfachen Bauweise verl uft die Reinigung ohne gro en Aufwand welche f r einen h ufigen Produktwechsel von Vorteil ist Zahlreiche Grundlagenforschungen hinsichtlich dieser Technologie wurden unternommen Beispielsweise lag der Forschungsschwerpunkt bei Leuenberger et al n der Steuerung und berwachung des Granulierprozesses durch Aufnahme der Leistung des Mischelementes 3 6 Die Agglomerierkinetik und die elektrische Leistungsaufnahme wurden von manidis untersucht 7 Auch Kopcha et al konzentrierte sich in der Prozess berwachung 18 Kristensen et al besch ftigte sich mit der Agglomeration der Pulverpartikeln und deren Bindungsverh ltnisse 8 15 Vergleiche hinsichtlich der Granulateigenschaften in unterschiedlichen Intensivmischer Typen wurden von Sch fer et al
55. den meisten Proben die Antiproportionalit t zwischen Partikelgr e und spezifische Oberfl che gut zu erkennen Insgesamt besitzt Calctumcarbonat eine gro e spezifische Oberfl che 59 Ergebnisse und Diskussion 4 1 7 Hygroskopizit t Die dynamische Dampfsorption gibt Auskunft ber die Hygroskopizit t einer Substanz Die Hygroskopizitat ist das Verm gen einer Substanz auf den Feuchtigkeitsgehalt der Luft durch Wasserdampfaufnahme oder abgabe zu reagieren Die Wasserdampfsorption der Calcitumcarbonat Proben wird wie in Kapitel 3 2 11 beschrieben bestimmt Nachfolgend sind die Isothermen von vier verschiedenen Calc umcarbonat Proben abgebildet Abbildung 4 1 15 und 4 1 16 zeigen Isothermen von Calciumcarbonaten des Types Calcit Abbildung 4 1 17 vom Typ Aragonit Die Sorptions und Desorptionsisotherme des Calciumcarbonates Precarb 400 einer Kombination aus Calcit und Aragonit ist in Abb 4 1 18 dargestellt 4 5 Sorp 4 Desorp 3 5 2 5 Change In Mass Dry ho 0 5 u 4 20 40 ii i u _ 0 5 Target RH Abb 4 1 15 Sorptions und Desorptionsisotherme von CaCO Magnesia 442 Calcit skalenoedrisch 60 Ergebnisse und Diskussion 0 9 0 8 Desorp 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 Change In Mass 1 Dry 0 2 0 1 0 p Il 20 40 60 80 100 120 0 1 Target RH Abb 4 1 16 Sorptions und Desorptionsisotherme von CaCO Magnesia 449 Calcit rhomboedrisch Sor
56. der Granulate von Magnesia 442 und Magnesia 84460 Die Porositat der Tabletten betr gt bei beiden Calctumcarbonaten ca 28 Tab 4 8 2 Jedoch ist die mechanische Festigkeit der Tabletten aus Magnesia 442 doppelt so hoch wie die von Magnesia 84460 Abb 4 8 3 Calciumcarbonat Porositat Magnes a 442 28 639 Magnesia 84460 27 920 Tab 4 8 2 Porositat der Tabletten von Magnesia 442 und Magnesia 84460 104 Ergebnisse und Diskussion Calciumcarbonat Magnesia 442 Magnesia 34460 Fr hell A o e 107 2 O c 100 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abb 4 8 3 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Magnesia 442 granuliert mit Easy Flow Granulator und Magnesia 84460 granuliert durch Kompaktierung Im Vergleich zu Magnesia 84460 besitzt Magnesia 442 bessere Granulier und Tablettiereigenschaften Die Granulation von leichtem Calciumcarbonat mit dem Easy Flow f hrt m Vergleich zur Kompaktierung zu besseren Produkteigenschaften 105 Zusammenfassung 5 Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit beschreibt eine Weiterentwicklung der Feuchtgranulation Aus einem herk mmlichen Batch Granulationsverfahren wurde ein kontinuierlicher Granulationsprozess entwickelt Der neu konstruierte kontinuierlich arbeitende Granulator erhielt die Bezeichnung Easy Flow Der Easy Flow Granulator geh rt zur Gruppe der Intensivmischer Entwicklung des Granulierers
57. e beiden Calciumcarbonate Magnesia 442 und Magnesia 449 dargestellt Die Granulierung mit der Easy Flow ist hier der Handgranulation deutlich berlegen Die Tabletten der Easy Flow Methode besitzen eine h here mechanische Festigkeit Calciumcarbonat Magnesia 442 m Easy Flow Handgranulation tensile strength N mm Pressdruck MPa Abb 4 6 5 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Magnesia 442 leichtes Calciumcarbonat Calciumcarbonat Magnesia 449 ma paa eo oO c o r 2 7 c amp _ Pressdruck MPa Abb 4 6 6 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Magnesia 449 schweres Calciumcarbonat Zusammenfassend l sst sich schlussfolgern dass die Granulate der Easy Flow Granulation im Vergleich zu der Handgranulation bessere Eigenschaften aufweisen 100 Ergebnisse und Diskussion 4 7 Vergleich Easy Flow mit der Wirbelschichtgranulation Im Kapitel 4 5 7 wird die Metformin Formulierung Tab 4 5 6 auf ihre Granulierbarkeit mit dem Granulator Easy Flow berpr ft Die erhaltenen Ergebnisse werden nun mit den Ergebnissen der f r diese Formulierung blichen Wirbelschichtgranulation verglichen In Abb 4 7 1 links st ein Granulatkorn des Easy Flow Granulates abgebildet Das rechte Bild zeigt ein Granulatkorn das von einem Wirbelschichtgranulat entnommen wurde Beide Granulatk rner besitzen eine hnliche Form und Gr e Die Granulatk rner sind sehr kompakt geb
58. e wichtige Rolle bei der Granulation Ist die Substanz zu trocken k nnen sich die Partikeln durch Mischen elektrostatisch aufladen Dies f hrt zur Verschlechterung des Flie verhaltens der Substanz durch Anhaften der Part kel an der Beh lterwand Eine zu hohe Feuchtigkeit der Substanz ist ebenfalls nachteilig f r die Granulation Die hohe Feuchte kann zur vorzeitigen Agglomeration der Partikel f hren die die Herstellung einer homogenen Mischung erschwert Die Feuchte der Calciumcarbonat Proben wurde mit Hilfe der thermogravimetrischen Analyse ermittelt Von jeder Calctumcarbonat Probe wurden zwei Messungen durchgef hrt Die genaue Durchf hrung der Messung ist in Kapitel 3 2 8 1 beschrieben Die folgende Abbildung 4 1 11 ist eine graphische Aufstellung der Feuchte von den in Kapitel 3 1 1 aufgef hrten Calc iumcarbonat Proben 0 30 0 25 0 20 0 15 Wassergehalt 0 10 0 05 Abb 4 1 11 Wassergehalt von CaCO verschiedener Hersteller Die sehr geringe Feuchte der CaCO Proben ist deutlich zu erkennen Sie betr gt bei allen Proben nicht mehr als 0 30 55 Ergebnisse und Diskussion 4 1 4 Flie verhalten Ein gutes Flie verhalten der Ausgangssubstanz ist von gro er Bedeutung bei einer kontinuierlich arbeitende Granulationsanlage Die Ausgangssubstanz muss der Anlage kontinuierlich zugef hrt werden um sp ter Granulate mit konstanten Eigenschaften zu erhalten Jegliche Flie verhaltensst rungen f hren zur Ver
59. ei Magnesia 464 erkl ren In den Aufnahmen sind die meisten Einzelkristalle zu gr eren Agglomeraten zusammengelagert zu erkennen Die gro en Werte stammen daher falschlicherweise von den Agglomeraten Die Verwendung von 1 bar Druckluft war demnach zur vollst ndigen Dispergierung der Probe nicht ausreichend 58 Ergebnisse und Diskussion 4 1 6 Spezifische Oberfl che Die spezifische Oberfl che ist ein Anhaltspunkt f r die Gr e der Partikel Sie ist ant proportional zur Partikelgr e Je gr er die spezifische Oberfl che umso kleiner sind die Partikel der Probe Die spezifische Oberfl che vom Calciumcarbonat wird nach dem BET Verfahren ermittelt Jede Probe wird zwei Mal nach der Mehrpunktmethode mit drei unterschiedlichen Gaszusammensetzungen gemessen Das Prinzip der Messung ist in Kapitel 3 2 7 erl utert Die folgende graphische Darstellung gibt einen berblick ber die spezifische Oberfl che der Calciumcarbonat Proben wieder Abb 4 1 14 amp 5 S e e K a Ka ye E E E SF SF amp E QZ g gS E ce eee Ys Spez Oberfl che m ig i oO gt ur P S 2 x gt lt Se O a Abb 4 1 14 Spezifische Oberfl che von CaCO verschiedener Hersteller Vergleicht man die Partikelgr e von Kapitel 4 1 5 mit der ermittelten spezifischen Oberfl che passen in wenigen F llen die Ergebnisse verh ltnism ig nicht zueinander Die Ergebnisse sind abh ngig von der entnommenen Stichprobe Jedoch st bei
60. eichnet 49 Gl 3 2 2 TS 2F ndh Tensile strength N mm diametrale Bruchfestigkeit N Durchmesser der Tablette mm Hohe der Tablette mm TS F d h Abb 3 2 3 Bruchfestigkeitstester 117 21 Material und Methoden 3 2 3 3 Scheinbare und relative Tablettendichte Zur Berechnung der scheinbaren und relativen Tablettendichte wurde zuerst die Masse der Tabletten n 10 nach Entstauben bestimmt Mit einer Mikrometerschraube wurden die Dicke und der Durchmesser der Tabletten abgemessen Mit der G1 3 2 3 wurde anschlie end die scheinbare und relative Dichte berechnet 2 Gl 3 2 3 P schein m V schein Vahet ter h P rel pP sen P wahr P schein scheinbare Tablettendichte g cm Prea relative Tablettendichte P wahr Partikeldichte s cm wahre Pulverdichte V schein scheinbares Volumen der Tablette cm m Masse der Tablette g r Radius der Tablette cm h Dicke der Tablette cm 3 2 3 4 Porosit t Die Porosit t stellt das Verh ltnis von Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen einer Tablette dar Sie hat gro en Einfluss auf die Benetzbarkeit und Zerfall der Tablette Die Berechnung der Porositat der Tablette erfolgt nach der GI 3 2 4 Gl 3 2 4 e 1 p D wann 100 1 pP rel s 100 28 Material und Methoden 3 2 3 5 Presskraft und Pressdruck Mit dem Pressdruck wird eine bestimmte mechanische Festigkeit der Tablette angestrebt Bei zu hohem Pressdruck treten jedoch un
61. eit des Abstreifers fast viermal so schnell ist wie die des Rohres Dadurch wird das Granulatbett aufgewirbelt und eine bessere W rme bertragung auf die Granulate erreicht Ebenfalls im Rohr eingebaut sind Temperaturmessf hler zur Kontrolle der Trocknungstemperatur Das gesamte Trocknungsrohr befindet s ch n einer Neigung von 2 sodass die Granulate automatisch zum Ausgang des Rohres wandern Nass Granulat Zwei Klappen 4 CO aye als Schleuse IR Strahler scheuen Sn U Rotierender Abstreifer Abb 4 5 10 Vakuumtrockner Reinigung Der Easy Flow kann ohne gro en Aufwand gereinigt werden Dazu wird an der Substanzzufuhr ffnung Wasser eingeleitet Durch kontinuierlichen Zufluss von hei en Wasser und Einstellen der h chsten R hrerdrehzahl reinigt sich sowohl der Granulator als auch der Trockner von selbst Die im Trocknungsrohr eingebauten Spr hd sen reinigen speziell die Ecken und Kanten des Trocknungsrohres Vor einer weiteren Benutzung des Granulierers Easy Flow werden der Granulator und der Vakuumtrockner im ge ffneten Zustand bei Raumtemperatur getrocknet Abbildungen der gesamten Maschine befinden sich in Kapitel 6 3 71 Ergebnisse und Diskussion 4 5 2 Bestimmung der Verweilzeit von Lactose Granulate im Granulator und Trockner Die Verweilzeit der Substanz im Granulator ist von gro er Bedeutung f r die Qualit t der Granulatk rner Ist diese zu kurz besitzen die Granlulatk rner nicht d
62. eiter auf Vaterit eingegangen Calcit liegt in einem trigonalen und Aragonit in einem orthorhombischen Gitter vor 56 57 Die nachfolgenden Abbildungen 4 1 6 und 4 1 7 stellen die Kristallstrukturen schematisch dar fe He a pa M o eai E E Me Sel git ie ye v Zt a au ig x g hi Abb 4 1 6 Calcit Kristallstruktur Abb 4 1 7 Aragonit Kristallstruktur 32 Ergebnisse und Diskussion Der Kristallhabitus der Testsubstanzen wird mit einem Rasterelektronenmikroskop bestimmt Kapitel 3 2 9 Calcit zeigt entweder einen rhomboedrischen oder einen skalenoedrischen Kristallhabitus Die Partikelgr en der Rhomboeder liegen zwischen um und 5 um Bei dem Skalenoeder hingegen sind nur Partikelgr6Ben bis maximal 2 um zu erkennen Abb 4 1 8 4 1 9 Magnesia 449 Abb 4 1 9 Magnesia 449 Calcit rhomboedrisch 53 Ergebnisse und Diskussion Aragonit zeigt einen nadelf rmigen Kristallhabitus Die Nadeln k nnen bis zu 2 um lang und 400 nm breit sein Abb 4 1 10 1 0 micron Abb 4 1 10 Sturcal F Aragonit nadelformig 115 Aus den REM Aufnahmen sind die diversen Kristallformen von Calciumcarbonat erkennbar Die Einzelkristalle liegen etwa in der Gr enordnung zwischen um bis 5 um Als einzelne Kristalle liegen sie selten vor Vielmehr sind sie zu gr eren Agglomeraten zusammen gelagert zu finden 54 Ergebnisse und Diskussion 4 1 3 Feuchte Die Feuchte der Substanz spielt ein
63. ematischer Aufbau der DVS 47 48 Ergebnisse und Diskussion 4 Ergebnisse und Diskussion 4 1 Charakterisierung von Calciumcarbonat Wie bereits in Kapitel 2 4 1 erl utert existiert Calciumcarbonat in vielen verschiedenen polymorphen Formen Diese unterscheiden sich sowohl in ihren physikalischen als auch chemischen Eigenschaften In diesem Kapitel werden die chemischen und physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Testsubstanzen bestimmt Die genauen Kenntnisse der Substanzeigenschaften s nd von gro er Bedeutung f r die sp ter durchgef hrten Granulationsversuche Ebenso dienen die Bestimmungen f r die Festsetzung der zwei Hauptuntersuchungssubstanzen dieser Arbeit Die f r die Untersuchungen angewandten Methoden sind in Kapitel 3 beschrieben 4 1 1 Modifikation Wie n Kapitel 2 4 1 beschrieben existieren f nf kristalline Formen und ein amorpher Form vom Calciumcarbonat Um die jeweilige Modifikation der Testsubstanzen feststellen zu k nnen wurde die Methode der R ntgendiffraktometrie angewendet Die genaue Durchf hrung der Bestimmung ist in Kapitel 3 2 10 erl utert In Abb 4 1 1 ist das R ntgendiffraktogramm vom Calciumcarbonat Magnesia 442 abgebildet Ein etwas anders aussehendes Diffraktogramm wurde beim Calciumcarbonat Sturcal F gefunden Abb 4 1 2 Das R ntgendiffraktogramm des Calciumcarbonates Precarb 400 in Abb 4 1 3 ist vermutlich die Kombination aus den vorherigen zwei Diffraktogrammen Die Diffraktogra
64. en Formen von CaCO in Abh ngigkeit der Temperatur pK 25 C Ku tbei 25 C in mol L slichkeit mg I Calcit 331107 Aragonit 8 330 46110 7 10 10 2 60 10 4 05 10 Tab 2 4 2 L slichkeit von CaCO 105 13 Theoretischer Hintergrund Calciumcarbonat kann durch F llung von Calciumionen mit Carbonationen hergestellt werden Abb 2 4 2 Unter Variation der Prozessparameter beispielsweise der Temperatur k nnen unterschiedliche Kristallmodifikationen erzeugt werden H ufig vorkommende Kristallformen sind die Rhomboeder und die Skalenoeder CaCh NaCO gt CaCO 2 NaCl 0 Abb 2 4 2 F llung von CaCO Die gr ten Abnahmequellen von Calciumcarbonat sind die Papierindustrie Kunststoffindustrie und die Baustoffindustrie Durch den Einsatz von Calciumcarbonat erreicht die Papierindustrie eine h here Opazit t und eine l ngere Haltbarkeit des Papiers 59 Die Kunststoffindustrie setzt Calctumcarbonat als F llstoff ein Es soll zur Verbesserung der Abriebfestigkeit Schlagfestigkeit sowie Zugfestigkeit von Kunststoffen dienen 60 In der Baustoffindustrie findet Calciumcarbonat in Putzen und Farben Verwendung In Form von Kalkstein wird es als Zementzusatz zur Erh hung der Produktqualit t eingesetzt 61 Da Calcitumcarbonat nicht toxisch ist ist es in der Lebensmittelindustrie als Farbstoff E170 zugelassen Es gilt als unbedenklich und ist ohne Einschr nkung zum Verzehr geeignet In der Pharm
65. ene Granulatk rner wieder zerteilen andererseits hat er die Aufgabe durch Behinderung der direkten Fluglinie der Granulatk rner zum Ausgangsfenster die Aufenthaltszeit der Granulate im Topf zu erh hen Der Abstreifer ber dem R hrer beseitigt die beim BMG und VMA20 beobachtete Todzone Der Antrieb dieser drei Bauteile befindet sich oberhalb des Topfes Seitlich am Granulatortopf befindet sich das Austrittsfenster mit dem Siebeinsatz Unmittelbar vor dem 106 Zusammenfassung Austrittsfenster st der Austragsabstreifer der durch einen Rotor oberhalb des Topfes angetrieben wird Wie beim Intensivmischern blich wird der Granulationsprozess beim Easy Flow durch Messung der elektrischen Leistungsaufnahme des R hrerantriebs berwacht Die eigentliche Produktion beginnt erst wenn die Leistungsaufnahme die Plateauphase erreicht hat Proben zur Inprozesskontrollen k nnen jederzeit durch die Entnahmestelle hinter dem Austrittsfenster entnommen werden Die Granulate werden zur schonenden Trocknung direkt nach dem Verlassen des Granulators in einen Vakuumtrockner geleitet Durch Anlegen eines Vakuums von 100 mbar wird die Trocknungstemperatur niedrig gehalten Als Energiequelle dient hierbei ein IR Strahler Das Trocknungsrohr rotiert mit einer Geschwindigkeit von 4 U Min der Abstreifer rotiert n entgegengesetzter Richtung mit 15 U Min fast viermal so schnell wie das Rohr Die Rotation f hrt zur Aufwirbelung des Granulatbettes und folgli
66. eochimica et Cosmochimica Acta 37 3 685 694 1973 103 Lippmann F Darstellung und krstallographische Daten von Monohydrocalcit Naturwissenschaften 46 553 554 1995 104 Dickens B Brown W E Crystal structure of calcium carbonate hexahydrate at about 120 deg Inorganic Chemistry 9 3 480 486 1970 105 Neumann M Synthese und Charakterisierung von Calciumcarbonat Phasen und Calciumphosphat basierter Knochenersatzmaterialien Dissertation Universitat Duisburg Essen 2008 106 Plummer L N Busenberg E The solubilities of calcite aragonite and vaterite in CO 2 H20 solutions between O C and 90 C and an evaluation of the aqueous model for the system CaCO3 CO H20 Geochimica et Cosmochimica Acta 46 1011 1040 1982 107 Kralj D Brecevic L Dissolution Kinetics and Solubility of Calc um Carbonate Monohydrate Colloids and surfaces A Physicochemical and engineering aspects 96 287 293 1995 135 Literaturverzeichnis 108 Bischoff J L Fitzpatrick J A Rosenbauer R J The solubility and stabilization of ikaite from 0 C to 25 C Journal of Geology 101 21 33 1993 109 Brecevic L Nielsen A E Solubility of amorphous calc um carbonate Journal of Crystal Growth 98 504 510 1989 110 Clarkson J R Price T J Adams C J Role of metastable phases in the spontaneous precipitation of calc um carbonate Journal of Chemical Society Faraday Transactions 88 243
67. er weiter bis zum Beh lterdeckel hoch Aufgrund des schlechten Flie verhaltens und der elektrostatischen Aufladung der Einzelpartikel bleibt die Substanz dort haften und flie t nicht mehr automatisch in die Mitte des Topfes zur ck Es bildet sich folglich ein tiefer Krater Als Ergebnis erh lt man eine Mischung aus einem kleinen Teil gut granuliertem Calciumcarbonat und einem gro en Teil ungranuliertem Pulver Welche Fl ssigkeitsmenge zur optimalen Granulation der gesamten Substanzmenge notwendig ist bleibt fraglich Damit die genau ben tigte Fl ssigkeitsmenge zum Erhalt von optimalen Granulaten f r jede Calciumcarbonat Probe festgelegt werden kann m ssen diese Problemzonen zuerst beseitigt werden Dies erreichte man durch manuelles Schieben des Pulverbetts n das Innere des Granulatortopfes mit Hilfe eines Stabes 66 Ergebnisse und Diskussion Abb 4 3 1 Phase 1 4 a d bei der Granulation von Calciumcarbonat mit BMG 4 3 2 Benetzungsverhalten von Calciumcarbonat Die bei der Handgranulation bereits optisch festgestellte schlechte Benetzbarkeit von Calciumcarbonat Kapitel 4 2 1 wird hier durch die graphische Darstellung der Leistungs nderung best tigt Anhand dieser erh lt man erste Erkenntnisse zum Benetzungsverhalten der einzelnen Calc umcarbonatproben Nachfolgend sind zwei Leistungsaufnahmekurven abgebildet die jeweils eine benetzbare und eine nicht benetzbare Calciumcarbonat Probe repr sentieren Die Para
68. erer Easy Flow granulieren 87 Ergebnisse und Diskussion b Calciumcarbonat_HPMC 5 Sturcal F c Calciumcarbonat_ HPMC 5 Precarb 400 100 um Abb 4 5 20 REM Aufnahme der Granulate von leichtem Calciumcarbonat Magnesia 442 a Sturcal F b Precarb 400 c 88 Ergebnisse und Diskussion Calciumcarbonat leicht Magnesia442 SturcalF Precarb 400 R ckstand 0 60 0 80 Partikelgr e mm Abb 4 5 21 Partikelgr enverteilung von leichtem Calciumcarbonat a E T Precarb 400 108 8 ausgezeichnet Tab 4 5 3 Flie verhalten von leichtem Calciumcarbonat Calciumcarbonat leicht Magnesia 442 SturcalF 4 Precarb 400 AT z Col lt p o p 2 7 a Pressdruck MPa Abb 4 5 22 Pressdruck Festigkeits Diagramm von leichtem Calciumcarbonat 89 Ergebnisse und Diskussion 4 5 5 Granulation von schwerem Calciumcarbonat Calciumcarbonat schwer Magnesia 449 wird mit 5 HPMC vermischt und anschlie end durch Zusatz von Wasser granuliert In der Mischung ist 0 5 Aerosil zur Verbesserung des Flie verhaltens enthalten Die Ger teeinstellungen sind in Kapitel 6 2 6 beschrieben hnlich wie bei dem leichten Calciumcarbonat sehen die Ergebnisse von schwerem Calciumcarbonat aus Die Granulatk rner haben einen festen Aufbau und eine kugelige Form Abb 4 5 23 Die Partikelgr enverteilung verl u
69. ert von unterschiedlichen Herstellern 19 Material und Methoden Produktname Hersteller Granulationsmethode Magnes a 84460 Magnes a GmbH Kompaktierung L neburg Deutschland ohne Hilfsstoffzusatz Omyapure 35 DC OG Omya Peralta GmbH Spr htrocknung Hamburg Deutschland Hilfsstoff St rke Socal S2V DC Solvay Chemicals International Kompaktierung Via Varesina Italien ohne Hilfsstoffzusatz Tab 3 1 2 Calciumcarbonate fertig granuliert von unterschiedlichen Herstellern 3 1 2 Wirkstoffe Ibuprofen Paracetamol Metformin Au er Calciumcarbonat wurden in dieser Arbeit unter anderem auch die drei auf dem Markt oft vorkommenden Wirkstoffe Ibuprofen Paracetamol und Metformin als Testsubstanzen ausgewahlt In der folgenden Tabelle sind diese mit Hersteller angegeben Tab 3 1 3 Wirkstoffe Hersteller Ibuprofen 25 BASF AG Ludwigshafen Deutschland Paracetamol Merck KGaA ein Darmstadt Deutschland Metformin Chemos GmbH heen Regenstaufen Deutschland Tab 3 1 3 Wirkstoffe mit Herstellerangabe 20 Material und Methoden 3 1 3 Hilfsstoffe Lactose Maisst rke Aerosil PVP HPMC Magnesiumstearat In dieser Arbeit wurde Granulac 200 verwendet Es ist eine gemahlene Form des a Lactose Monohydrats Granulac l sst sich sehr einfach granulieren und wird daher in reiner Form f r anf ngliche Testversuche eingesetzt Ebenso dient es als Hilfsstoff bei schwer granulierbaren Substanzen zur Verbesseru
70. erw nschte Effekte auf Beispielsweise kommt es zum langsamen Zerfall der Tablette was gleichzeitig die Wirkstofffreisetzung verlangsamt Au erdem kommt es bei hohem Pressdruck leicht zur Deckelneigung der Tabletten 51 Die Ermittlung des optimalen Pressdrucks ist daher von gro er Bedeutung Die Angabe der eingestellten Presskraft F bei der Tablettierung ist zum Vergleich von unterschiedlichen Tablettenformaten ungeeignet blicherweise wird der Pressdruck P durch Normierung der Presskraft ber die Querschnittsfl che A der Tablette angegeben In der Praxis hat sich die Querschnittsfl che des biplanen Tablettenformats etabliert 52 In dieser Arbeit wird der Pressdruck der runden Tabletten wie in Gleichung 3 2 5 berechnet Gl 3 2 5 P 4F A 4F nd P Pressdruck MPa F Presskraft N d Tablettendurchmesser mm 29 Material und Methoden 3 2 3 6 Friabilit t Die Bestimmung des Abriebs ist eine erg nzende Messung zur Festigkeitsbestimmung von Tabletten Abb 3 2 4 Die Pr fung wird gem EuAB Monographie Nr 2 9 7 durchgef hrt 35 Die Probe entspricht der Bestimmung wenn der geforderte Masseverlust von nicht berschritten wird Entspricht die Probe nicht den Anforderungen werden weitere zwei Messungen unternommen und der Mittelwert aus den drei Bestimmungen ermittelt F r die Pr fung wurden 20 Tabletten entstaubt gewogen und in die Trommel gegeben Die Trommel wird 100 Mal gedreht Die Drehgeschwindigkeit bet
71. euchte 3 2 8 1 Thermogravimetrische Analyse Bei der Thermogravimetrie wird die Massen nderung der Probe in Abh ngigkeit von der Temperatur bzw Zeit gemessen Die Massen nderungen treten aufgrund von physikalischen und chemischen Prozesse w hrend der Temperierung auf Erkenntnisse ber Zersetzungen Verdampfung oxidative Prozesse sowie magnetische und elektrische Umwandlungen werden somit erm glicht 116 Der schematische Aufbau einer horizontalen Thermowaage ist in Abb 3 2 13 abgebildet Abb 3 2 13 Schematischer Aufbau einer horizontalen Thermowaage Eine Probe von etwa 1 bis 3 mg Masse wird in einem Platinprobenbeh lter eingewogen Zum Sp len des Probenraums wird das inerte Sp lgas Stickstoff verwendet Die Flu rate des Sp lgases betr gt 10 ml min Die Aufzeichnung der Messdaten starten bei 60 C und endet bei 150 C Der Anstieg der Temperatur betr gt 3 C min Die Massen nderung der Probe wird relativ in bezogen auf die Ausgangsmasse ber der Temperatur aufgetragen Die Massen nderung in M ergibt sich aus der Anfangsmasse m und der Endmasse m nach Erreichen der Endtemperatur Gl 3 2 16 ML st x100 5 Gl 3 2 16 42 Material und Methoden Die Anfangs und Endmassen lassen s ch graphisch nach Abbildung 3 2 14 ermitteln Masse mg E 3 Talk Tp te Te tc Ms Ty Te Tp Temperatur T C ba n cjl lh Zeit t min Anfangspunkt Schnittpunkt der Extrapolationsmasse
72. fer plattenf rmig Zerhacker Abb 4 5 8 Endstadium von Easy Flow Abb 4 5 9 Austragsabstreifer In Abb 4 5 8 st das Endstadium der Entwicklung des Easy Flow Granulators schematisch dargestellt Eine kontinuierliche Granulation von schlecht flie enden Substanzen wird mit dieser Konstruktion erm glicht Durch die st ndige Reibung des R hrwerkes und der beiden Abstreifer an der Granulatorwand entsteht W rme m Inneren des Granulators Diese W rme hat einen negativen Einfluss auf die zu granulierenden Substanzen Zur K hlung des Granulators wurde letztendlich ein K hlmantel eingebaut durch den kontinuierlich kaltes Wasser flie t und die Innentemperatur des Granulators konstant h lt Eine kontinuierliche Granulation ohne berhitzung des Granulators kann nun durchgef hrt werden 76 Ergebnisse und Diskussion Trocknung Die aus dem Granulator austretenden Granulate werden direkt zur Trocknung weitergeleitet Am Austrittsfenster des Granulators ist ein Vakuumtrockner angebracht Abb 4 5 10 Der mit einem IR Strahler ausger stete Vakuumtrockner erm glicht eine schnelle und schonende Trocknung bei niedrigen Temperaturen Das angelegte Vakuum betr gt 100 mbar Hitzeempfindliche Substanzen k nnen somit getrocknet werden Im Trocknungsrohr befindet sich ein rotierender Abstreifer der die Bildung von Feuchtenestern verhindert Trocknungsrohr und Abstreifer rotieren in entgegengesetzter Richtung wobei die Drehgeschwindigk
73. ffraktometrie nachweisen Die Kristalle unterscheiden sich n skalenoedrische und rhombische Formen Mit dem Rasterelektronenmikroskop lassen s ch diese Formen leicht erkennen Die Partikelgr e wurde mit einem Laserdiffraktometer bestimmt Die dabei ermittelte Gr en liegt im Bereich zwischen um und 7 um Folglich ist auch eine gro e spezifische Oberfl che von bis zu 12 m g durch die Bestimmung nach dem BET Verfahren zu erwarten Der Verdichtungsindex der das Flie verhalten einer Substanz beschreibt liegt bei Calciumcarbonat ber 16 Dies deutet auf ein schlechtes Flie verhalten hin Die relative Feuchte der Substanz betr gt max 0 3 W hrend der Granulation aufgezeichnete Leistungsaufnahmekurven weisen auf unterschiedliche Benetzungsverhalten der Substanz hin Ein weiterer Beweis f r diese Unterschiede im Benetzungsverhalten liefern die mit der DVS erhaltenen Sorptionsisothermen Aufgrund dieser Eigenschaften von Calc umcarbonat ist eine Direkttablettierung weitgehend auszuschlie en Einfl sse auf die Granulateigenschaften von Paracetamol bei nderung der Ger teparameter Die Verringerung der Substanzzufuhrgeschwindigkeit Senkung der R hrerdrehgeschwindigkeit oder die Auswahl eines Gitternetzfensters mit einer gr eren Maschenweite f hrt zu einer breiteren Partikelgr enverteilung der Granulate Gro e Ver nderungen im Flie verhalten der Granulate wurden jedoch nicht festgestellt Die mechanische Festigkeit der he
74. ft relativ symmetrisch Abb 4 5 24 Die mittlere Granulatgr e liegt ungef hr bei 500 um Die Granulate zeigen ein gutes Flie verhalten Tab 4 5 4 Bei einem Pressdruck von etwa 380 MPa erreichen die Tabletten eine ausreichend gute mechanische Festigkeit von ca 2 10 N mm Abb 2 5 25 Die Ergebnisse deuten auf eine gute Granulierf higkeit des Granulators Easy Flow f r schwere Calciumcarbonate hin Abb 4 5 23 REM Aufnahme eines Granulatkorns von schwerem Calciumcarbonat Magnesia 449 90 Ergebnisse und Diskussion Calciumcarbonat schwer Magnesia 449 R ckstand 0 60 Partikelgr e mm Abb 4 5 24 Partikelgr enverteilung von schwerem Calciumcarbonat Magnesia 449 Calciumcarbonat Hausnerfaktor Kompressibilit tsindex Flie verhalten Magnesia 449 Tab 4 5 4 Flie verhalten von schwerem Calciumcarbonat Magnesia 449 Calciumcarbonat schwer Magnesia 449 pj N z Ld Ma o c ku _ ra 2 O c er 100 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abb 4 5 25 Pressdruck Festigkeits Diagramm von schwerem Calciumcarbonat Magnesia 449 91 Ergebnisse und Diskussion 4 5 6 Granulation von Ibuprofen Ibuprofen wird mit 5 HPMC trocken vermischt und anschlie end durch Wasserzusatz granuliert Die Ger teeinstellungen sind in Kapitel 6 2 7 beschrieben In Abb 4 5 26 ist die kompakte kugelartige Form eines Granulatkornes deutli
75. ie erforderliche Festigkeit Verbleib die Substanz aber zu lange im Granulator kommt es zur Uberbefeuchtung und schlie lich zur Verklumpung einzelner Granulatk rner Nachfolgend wird die Verweilzeit der Granulation von Lactose Granulac 200 aufgef hrt 5 PVP Kollidon 30 wird als Bindemittel der Substanz trocken beigemischt Beim Start der Granulation wird 500 mg Methylenblau als Festsubstanz der zu granulierenden Substanz zugesetzt welches als Farbindikator f r die sp tere photometrische Bestimmung dient Die Ger teeinstellungen zu diesem Versuch ist n Kapitel 6 2 1 aufgef hrt Die Abb 4 5 1la stellt die Verweilzeit der Substanz im Granulator graphisch dar Nach Granulationszeit von einer Minute befinden sich noch 50 nach ca 2 Minuten 80 und nach 5 Minuten nur noch weniger als 5 der Ausgangssubstanz im Granulator Verweilzeitim Granulator Lactose rs oS D wi DW amp T 10 12 14 16 18 Zeit min Abb 4 5 11a Verweilzeit im Granulator 18 Ergebnisse und Diskussion In Abb 4 5 11b ist die Gesamtdauer des Granulationsprozesses einschlie lich der Trocknungszeit graphisch dargestellt 80 der Ausgangssubstanz verweilen ca 10 min im Trockner Nach maximal 20 min sind Granulator und Trockenrohr komplett entleert Verweilzeitim Granulator und Trockner e Lactose ma SS D a pa amp c 20 25 Zeit min Abb 4
76. ion American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 286 6 E1023 1031 2004 88 Zhou G Myers R Li Y Chen Y Shen X Fenyk Melody J Wu M Ventre J Doebber T Fujii N Musi N Hirshman M F Goodyear L J Moller D E Role of AMP activated protein kinase in mechanism of metformin action Journal of Clinical Investigation 108 8 1167 1174 2001 89 Misugi T Ozaki K El Beltagy K Tokuyama O Honda K I Ishiko O Insulin Lowering agents inhibit synthesis of testosterone in ovaries of DHEA induced PCOS rats Gynecologic Obstetric Investigation 61 4 208 215 2006 90 Walker J Jijon H B Diaz H Salehi P Churchill T Madsen K L 5 aminoimidazole 4 carboxamide riboside AICAR enhances Glut 2 dependent jejunal glucose transport a possible role for AMPK Biochemical Journal 385 2 485 491 2005 91 Klip A Ramlal T Bilan P J Cartee G D Gulve E A Holloszy J O Recruitment of Glut 4 glucose transporters by insulin in diabetic rat skeletal muscle Biochemical and Biophysical Research Communications 172 2 728 736 1990 92 Otto M Breinholt N Westergaard N Metformin inhibits glycogen synthesis and gluconeogenesis in cultured rat hepatocytes Diabetes Obesity and Metabolism 5 3 189 194 2003 133 Literaturverzeichnis 93 Fulgencio J P Kohl C Girard J Pegorier J P Effect of metformin on fatty acid and gluco
77. lective and carrier mediated transport of monocarboxylic acids across Caco 2 cells Pharmaceutical Research 13 12 1828 1832 1996 66 Legen I Kristl A pH and energy dependent transport of ketoprofen across rat jejunum in vitro European Journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 56 1 87 94 2003 67 Takagi M Taki Y Sakane T Nadai T Sezaki H Oku N Yamashita S A new interpretation of salicylic acid transport across the lipid bilayer implications of pH dependent but not carrier mediated absorption from the gastrointestinal tract Journal of Pharmacology and experimental therapeutics 285 3 1175 1180 1998 68 Lee K J Johnson N Castelo J Sinko P J Grass G Holme K Lee Y H Effect of experimental pH on the in vitro permeability in intact rabbit intestines and Caco 2 monolayer European Journal of Pharmaceutical Sciences 25 2 3 193 200 2005 69 Litalien C Jacqz Aigrain E Risks and benefits of nonsteroidal anti inflammatory drugs in children a comparison with paracetamol Paediatric Drugs 3 11 817 858 2001 70 Winther B Mygind N The therapeutic effectiveness of ibuprofen on the symptoms of naturally acquired commons colds American Journal of Rhinology 15 4 239 242 2001 130 Literaturverzeichnis 71 Roth H J M ller C E Folkers G Stereochemie und Arzneistoffe Wiseentschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 175 176 1998
78. lektronenmikroskop engl Scanning Electron Microscop SEM tastet mit Hilfe eines sehr fein geb ndelten Elektronenstrahls zeilenweise die Probenoberfl che ab 41 Das Prinzip der REM ist in Abb 3 2 16 dargestellt 42 Als Elektronenquelle dient ein Wolframdraht der beim Erhitzen ein Prim relektronenstrahl erzeugt Der Wehneltzylinder fokussiert den durch die Anode beschleunigten Strahl Durch die Kondensoren erf hrt der Strahl eine feine B ndelung Das XY Ablenksystem erm glicht dem Strahl das Abtasten der Probe Punkt f r Punkt und Zeile f r Zeile Die Wechselwirkungen der Elektronen mit der Probe werden zu Erzeugung eines Bildes verwendet Dabei werden die bei Wechselwirkung erzeugten Sekund relektronen als meistgenutzte Informationsquelle verwendet Der Sekund relektronen Detektor liegt schr gt ber der Probe und f ngt die Sekund relektronen auf Dem Detektor zugewandte Details erscheinen heller als abgewandte Die Signale vom Detektor werden mit einem Photomultiplier verst rkt und letztendlich als elektrisches Signal auf den Bildschirm bertragen Fur die untersuchten Proben wurde ein Rasterelektronenmikroskop S 2460N von Hitachi mit einem Sekund relektronen Detektor verwendet Es wurde mit einer Beschleunigungsspannung von 20 kV und 25 mm Probenabstand gearbeitet Die Proben wurden zuvor mit Gold gesputtert Sputter Coater Polaron SC7640 um eine gewisse Leitf higkeit der Probe zu erreichen Microscope column GV 100 3 3
79. lt Vm l t sich nach Gleichung 3 2 13 und C nach Gleichung 3 2 14 berechnen Die spezifische Oberfl che l sst sich letztendlich mit Gleichung 3 2 15 ausrechnen Material und Methoden l _C l P 2 l A i 0 Fae P 0 V mC vr Gl 3 2 12 DE P Partialdruck des Pr fgases in Pascal im Gleichgewicht mit der Oberfl che bei 77 4 K Siedepunkt von fl ssigem Stickstoff Po S ttigungsdruck des Pr fgases n Pascal Va Volumen des adsorbierten Gases in Millilitern unter Normal Temperatur und Normal Druckbedingungen 273 15 K und Atmosph rendruck 1 013 10 Pa Vm Volumen des adsorbieten Gases in Millilitern das unter Normal Temperatur und Normal Druckbedingungen eine monomolekulare Schicht an der Oberflache der Pulverprobe bildet C Konstante ohne Dimension in der die Enthalpie der Gasadsorption auf der Oberflache der Pulverprobe enthalten ist Gl 3 2 13 Vin 1 Steigung Ordinatenabschnitt Gl 3 2 14 C Steigung Ordinatenabschnitt 1 a Vn Noa m 22 400 Gl 3 2 15 N Avogadro Konstante 6 022 10 mol a effektive Querschnittsfl che eines adsorbierten Pr fgasmolek ls n Quadratmetern 0 162 nm f r Stickstoff m Einwaage des Pulvers in Gramm 22400 Volumen in Millilitern welches 1 Mol des Pr fgases unter Normal Temperatur und Normal Druckbedingungen einnimmt unter Ber cksichtigung einer m glichen geringf gigen Abweichung von den Idealbedingungen 41 Material und Methoden 3 2 8 Bestimmung der F
80. m entgast um die Restfeuchte zu entfernen Anschlie end erfolgen 10 hintereinander geschalteten Messungen wobei die letzten 3 Messungen zur Mittelwertberechnung herangezogen werden Die Partikeldichte l sst s ch w e folgt berechnen Gl 3 2 9 Gl 3 2 9 Partikeldichte s cm m V 35 Material und Methoden 3 2 5 Bestimmung des Flie verhaltens Die Berechnung des Kompressibilit tsindexes und des Hausner Faktors ist eine einfache mathematische Methode zur Vorhersage des Flie verhaltens von Substanzen F r die Berechnung werden das Sch ttvolumen und das endg ltige Stampfvolumen bestimmt s 3 2 4 1 Es wird wie folgt berechnet Gl 3 2 10 3 2 11 Gl 3 2 10 Kompressibilit tsindex 100 Vo V 1250 Vo bzw 100 p gestampft 7 P Sch ttgut p gestampft Gl 3 2 11 Hausner Faktor Vo Vi2so bZW P gestampft P Sch ttgut Die Einteilung des Flie verhaltens nach Carr 36 wird in der nachfolgenden Tabelle dargestellt Tab 3 2 1 Kompressibilitats Flie verhalten Hausner Faktor index 1 10 ausgezeichnet 1 00 1 11 11 15 gut 1 12 1 18 zufriedenstellend 1 19 1 25 m ig 1 26 1 34 schlecht 1 35 1 45 sehr schlecht 1 46 1 59 ungen gend gt 1 60 Tab 3 2 1 Einteilung des Flie verhaltens 36 Material und Methoden 3 2 6 Bestimmung der Partikelgr enverteilung 3 2 6 1 Laserdiffraktometrie Die Laserdiffraktometre wird zur Bestimmung der Partikelgr enverteilung der
81. metereinstellungen bei diesen zwei Versuchen s nd wie folgt Tab 4 3 1 R hrerdrehgeschwindigkeit rpm Zerhackerdrehgeschwindigkeit rpm 500 Wasserzufuhrgeschwindigkeit g min io Tab 4 3 1 Gerateparameter 67 Ergebnisse und Diskussion In der folgenden Abbildung 4 3 2 ist die Leistungsaufnahmekurve der Calciumcarbonat Probe Calcitec dargestellt Der Pfeil zeigt den steilen Anstieg der Kurve bei einer Benetzung an Nach der optimalen Befeuchtung bleibt das Drehmoment weitgehend konstant 1 2 1 0 E 08 E 06 m S oO 0 4 0 2 0 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 m H 0 g Abb 4 3 2 Leistungsaufnahmekurve von Calciumcarbonat Calcitec In Abbildung 4 3 3 st keine Benetzung erkennbar Da das Drehmoment nur leicht ansteigt ist der Endpunkt der Granulation nicht einfach zu erkennen Bei berm iger Wasserzufuhr entsteht eine Paste mit dilatantem Flie verhalten 2 0 1 8 1 6 1 4 1 2 1 0 Keine Benetzung 0 8 0 6 0 4 Drehmoment Nm 0 2 0 0 0 10 20 30 40 50 60 m H 0 g Abb 4 3 3 Leistungsaufnahme von Calciumcarbonat Socal E 68 Ergebnisse und Diskussion 4 3 3 Trockener Bindemittelzusatz Bindemittell sung Der Versuch durch Verwendung von Bindemittell sung die Granulation zu verbessern zeigt bei der Handgranulation keinen positiven Einfluss auf das Granulationsverhalten Kapitel 4 2 1 Die Versuche wurden mit dem BMG wiederholt Die Versuche mit Ir
82. mit der Tangente an der Kurve Endpunkt Schnittpunkt der Extrapolationsgeraden f r die Endmasse mit der Tangente an der Kurve Mittelpunkt Schnittpunkt der Tangente durch den Mittelpunkt zwischen A und B Temperatur Zeit beim Anfangspunkt Temperatur Zeit beim Endpunkt Temperatur Zeit beim Mittelpunkt Masse vor dem Aufheizen Masse nach Erreichen der Endtemperatur Abb 3 2 14 Auswertung der Messkurve mit einstufiger Massenabnahme 43 Material und Methoden 3 2 8 2 Halogen Feuchtigkeitsmessger t Mit dem Halogen Feuchtigkeitsmessger t HB43 Mettler Toledo Deutschland wurde die Feuchte der Granulatproben bestimmt Hierbei handelt es sich um eine thermogravimetrische Feuchtegehaltsbestimmung Abb 3 2 15 F r die Bestimmung werden ungef hr 2 g Probe verwendet und eine Trocknungstemperatur von 100 C gew hlt Der ringf rmig angeordnete Halogenstrahler erm glicht eine schnelle gleichm ige Probenerw rmung ohne Vorw rmphase Der Feuchtigkeitsgehalt der Probe wird durch den Masseverlust beschrieben Die Trocknung wird beendet wenn s ch die Masse der Probe innerhalb von 90 s nicht um mehr als 1 mg ver ndert Die Genauigkeit betr gt 0 01 Halogen Strahler 3 Li E s FF a B ki he bi ka Probenschale Auswerte elektronik Wagesysiem TUR Feuchteanzeige H O Abb 3 2 15 Feuchtewaage 44 Material und Methoden 3 2 9 Rasterelektronenmikroskopie REM Das Rastere
83. mme der restlichen Calciumcarbonate die in Kapitel 3 1 1 aufgelistet sind entsprechen dem von Magnesia 442 49 Ergebnisse und Diskussion TIEI Fosibon FST heta Abb 4 1 1 R ntgendiffraktogramm von Calciumcarbonat Magnesia 442 impulsse tt Dee Fesibon FZThebi Abb 4 1 2 R ntgendiffraktogramm von Calciumcarbonat Sturcal F Inne eh EDD E i ai a Fosibon 2Theta Abb 4 1 3 R ntgendiffraktogramm von Calciumcarbonat Precarb 400 50 Ergebnisse und Diskussion Im Falle von Magnesia 442 wurde das ermittelte R ntgendiffraktogramm mit einem theoretischen Diffraktogramm der Modifikation Calcit verglichen das aus den Einkristalldaten f r Calc t berechnet wurde Abb 4 1 4 111 Die Peaks an den Positionen 23 29 5 31 5 36 39 5 und 43 2 Theta weisen eindeutig auf die Modifikation Calcit hin a 100 F 20 25 39 3 4 d K u W Abb 4 1 4 Theoretisches R ntgendiffraktogramm von Calcit Ordinate Relative Intensit t Abszisse 2 Theta In Abb 4 1 5 ist das R ntgendiffraktogramm der Modifikation Aragonit aus der Literatur abgebildet 112 Die mit einem Pfeil markierten Peaks s nd typisch f r Aragonit Diese Peaks sind in dem ermittelten Diffraktogramm von Sturcal F Abb 4 1 2 deutlich wieder zu erkennen Daher ist Sturcal F der Modifikation Aragonit zuzuordnen Nh J ae L OSS iiad a 30 Abb 4 1 5 R ntgendiffraktogramm
84. n Messdaten 6 2 1 6 2 2 6 2 3 6 2 4 6 2 5 6 2 6 6 2 1 6 2 8 6 2 9 Ger teeinstellung zum Kapitel 4 5 2 Ger teeinstellung zum Kapitel 4 5 3 Messdaten zum Kapitel 4 5 3 2 Messdaten zum Kapitel 4 5 3 4 Ger teeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 4 Ger teeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 5 Ger teeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 6 Ger teeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 7 Messdaten zum Kapitel 4 6 6 2 10 Ger teeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 8_ 6 3 Abbildungen Fotos von Easy Flow 7 LITERATURVERZEICHNIS Einleitung und Zielsetzung 1 Einleitung und Zielsetzung Unter Granulation lat granula Korn ist die Zusammenlagerung von feineren Partikeln zu gr beren Agglomeraten zu verstehen 1 Die Granulation von Wirk und Hilfsstoffen spielt insbesondere bei der Tablettenherstellung eine immer mehr an Bedeutung zunehmende Rolle Sie verbessern die Flie eigenschaft und Dosierungsgenauigkeit durch Vergr erung der Partikel Granulate lassen sich wegen ihrer guten plastischen Verformbarkeit besser zu Tabletten komprimieren Alle diese Eigenschaften verhelfen der Tablette zu einer hohen Qualit t In der Pharmazeutischen Technologie wird die Granulation in zwei Hauptgruppen gegliedert Zum einen die Feuchtgranulierung welche f r hydrolyseunempfindliche Substanzen ihren Einsatz findet Zum anderen die Trockengranulation die bei hitzeempfindlichen Substanzen eingesetzt wir
85. n 35 kV einer Stromst rke von 30 mA bei einer Temperatur von 25 C gearbeitet In einem Messbereich von 10 45 2 Theta wurde die Messung durchgef hrt Gl 3 2 17 n 2d sin 8 1 d sin O n Beugungsordnung Wellenl nge der R ntgenstrahlung d Abstand zwischen parallelen Gitternetzebenen O Winkel zwischen R ntgenstrahl und Gitterebene 2 R ntgen P Wegstrecke P Wegstrecke S S1 puan strahlen B in Phase h SS sae iz 4 Sekund rtrahlen schwingend Pa s N lt Ay Ls 93 etzebene 1 Ot K Netzebenen abstand d S 4 Netzebende 2 LO 24 One TT y Weodiferenz Wegdifferenz I zwischen Zwischen P undP Saund Ss h lor h b 21 Wegdifferenz Abb 3 2 17 Prinzip der Rontgendiffraktometrie nach Bragg 46 Material und Methoden 3 2 11 Dynamische Dampfsorption DVS Die dynamische Dampfsorption engl Dynamic Vapor Sorption dient zur gravimetrischen Untersuchung von Substanzen in kontrollierter Temperatur und Feuchteatmosph re Der Einfluss des Wassergehalts auf die Substanzeigenschaften ist von entscheidender Bedeutung f r die Weiterverarbeitung vieler Substanzen Die Wasserdampfsorption setzt sich aus Absorption und Desorption zusammen Unter dem Begriff Adsorption versteht man die Anlagerung eines Adsorptiv an die Grenzfl che des Adsorbens wobei ein Adsorbat entsteht Abb 3 2 18 45 Adsorptionsvorg nge verlaufen im allgemeinen freiwillig und exotherm ab 46 Bei einer Absorption wi
86. n der Produktion des Magenschleims beteiligt sind k nnen Sch den an der Magenwand auftreten In Kombination mit der reversiblen thrombozytenaggregationhemmenden Wirkung von Ibuprofen f hrt es bei einer Magenwandsch digung des fteren zur Magenblutungen Daher ist von einer Einnahme bei Vorsch den des Magens abzuraten Die Ausscheidung der inaktiven Metabolite erfolgt zu zwei Drittel ber die Niere und zu einem Drittel ber die Leber Bei einer Nieren oder Leberinsuffizienz ist eine Einnahme von Ibuprofen ebenfalls nicht empfehlenswert Ein erh htes Risiko f r ein Reye Syndrom besteht scheinbar nicht 69 Die gute Absorption von Ibuprofen durch den Organ smus ist sowohl auf die passive als auch auf die aktive Permeation zur ckzuf hren Aufgrund des Monocarboxylats ure Restes in der Ibuprofen Struktur scheint der Monocarboxylat Transporter als aktiver Transportmechanismus zu fungieren 63 65 Auch der pH abh ngige rein pass ve Transport von Ibuprofen und NSAIDs ist beschrieben 66 68 Ibuprofen ist ein wei er Feststoff der in Wasser praktisch unl slich ist 21 mg L bei 25 C Die Dichte betr gt 1 175 g cm der Schmelzpunkt liegt bei 154 157 C Ibuprofen liegt als Racemat vor Abb 2 4 3 Das pharmakologisch wirksame Enantiomer ist die S Form Das R Ibuprofen ist zwar unwirksam wird aber durch die Isomerase im K rper in die S Form umgewandelt 71 Abb 2 4 3 Strukturformel von Ibuprofen oben R Form
87. ndardabweichung ebenfalls proportional mit dem Pressdruck zu Schlussfolgernd kann man sagen dass eine Direkttablettierung von ungranuliertem Calciumcarbonat zu Tabletten mit akzeptabler Bruchfestigkeit nicht m glich ist 63 Ergebnisse und Diskussion 4 1 9 Zusammenfassung Die untersuchten Calciumcarbonate haben die Modifikationen Calc t und Aragonit Eine Kombination aus beiden Modifikationen wurde ebenfalls gefunden Viele der Kristalle besitzen einen skalenoedrischen oder nadelf rmigen Habitus Auch die rhomboedrische Kristallform kommt in einigen F llen vor Die Partikelgr enverteilung der Kristalle liegt in etwa zwischen bis 8 um Aufgrund der kleinen Partikelgr e ist die spezifische Oberfl che mit einem Wert von bis zu 12 m g relativ gro Die Substanz ist nicht hygroskopisch und erreicht demnach nur eine maximale relative Feuchte von 0 28 Calciumcarbonat zeigt ein sehr schlechtes Flie verhalten das folglich bei der Matrizenbef llung zu erheblichen Problemen f hrt Das Deckeln der Calciumcarbonat Tabletten st zur ckzuf hren auf die geringe Feuchte der Substanz Eine Direkttablettierung der ungranulierten Calctumcarbonate ist demnach nicht m glich 64 Ergebnisse und Diskussion 4 2 Granulation Vorversuche mit der Hand Alle Calciumcarbonat Proben wurden zu Beginn mit der Hand granuliert Die Beschreibung des Versuchs st aus Kapitel 3 2 1 1 zu entnehmen Das Ziel dieser Handgranulationsversuche ist das
88. nde Effekt wird in fr heren Studien auf die Hemmung der Cyclooxygenasen zur ckgef hrt 76 77 Eine vergleichbare antiinflammatorische Wirkst rke wie bei den NSARs konnte nicht festgestellt werden Ebenso sind gastrointestinal Nebenwirkungen sowie die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung die bei einer COX Hemmung blich sind nicht zu erkennen Daraus l sst sich ableiten dass Paracetamol au er der COX Hemmung noch andere Wirkmechanismen besitzt Neuere Untersuchungen weisen auf den Serotonin Rezeptor vom Typ 5 HT3 hin 78 79 Als Derivat des Anilins ist bei Paracetamol eine zus tzliche schwach beruhigende Wirkung zu vermuten Dies ist auf die Wechselwirkung mit dem Cannabinoidsystem zur ckzuf hren 80 Abb 2 4 4 Strukturformel von Paracetamol 16 Theoretischer Hintergrund 2 4 4 Metformin Metformin ist ein Antidiabetikum aus der Gruppe der Biguanide Es wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ II eingesetzt Insbesondere bei bergewichtigen Typ Il Diabetikern wirkt sich die Therapie mit Metformin positiv auf den Glukosestoffwechsel aus 82 Bei Typ I Diabetes ist im K rper zwar Insulin vorhanden aber die K rperzellen sprechen vermindert auf diese an Dies kann zu relativem Insulinmangel oder sogar zur Insulinresistenz fuhren Im Gengensatz zu anderen oralen Antidiabetika wurde durch Metformin eine kleine aber signifikante Gewichtsreduzierung festgestellt 83 84 Metformin wird daher immer Ofter von Bodybuildern z
89. ng der Granulierbarkeit Maisst rke wurde n geringen Anteilen 10 15 zu einigen Rezepturen beigemischt Es soll das Bindemittel in seiner Funktion unterst tzen Aerosil 0 5 wird als Flie regulierungsmittel eingesetzt Ein kontinuierliches Zuf hren der Substanzmischung in den Granulator ist f r den Prozess von gro er Bedeutung Die zwei Bindemittel Polyvinylpolyvidon PVP und Hydroxypropylmethylcellulose HPMC werden in dieser Arbeit verwendet Magnesiumstearat wird nur bei der Tablettierung ben tigt Die Matrize wird extern manuell mit Magnesiumstearat bepinselt um ein eventuelles Kleben der Substanz an der Matrizenwand Zu verhindern In Tab 3 1 4 sind alle in dieser Arbeit verwendeten Hilfsstoffe mit Angabe des Herkunftsortes aufgef hrt Hilfsstoffe Lactose GranuLac 200 Maisstarke Meritina 141 Hersteller Meggle GmbH amp Co KG Wasserburg Deutschland Tate amp Lyle United Kingdom Aerosil Degussa AG Evonik AG Diisseldorf Deutschland PVP Kollidon 25 BASF AG Ludwigshafen Deutschland HPMC Pharmacoat 615 Shin Etsu Chemicals Niigata Japan Magnesiumstearat SysKem Chemie GmbH Wuppertal Deutschland Tab 3 1 4 Hilfsstoffe mit Herstellerangabe 21 Material und Methoden 3 2 Verwendete Methoden und Ger te 3 2 1 Granulationsvorversuche 3 2 1 1 Handgranulation Um erste Erkenntnisse zum Granulationsverhalten der Calciumcarbonate zu erhalten wurde in dieser Arbeit die Granulation
90. ng ist abh ngig von der untersuchten Formulierung Abb 3 2 5 UV Photometer mit Drurchflu kifvette Schlauchpumpe Freisetzungsapparatur Abb 3 2 5 Aufbau der Freisetzung 50 31 Material und Methoden 3 2 3 8 Zerfall Bei dieser Pr fung bedeutet der Zerfall nicht die vollst ndige Aufl sung der Tablette Laut EuAB Monographie Nr 2 9 1 ist der vollst ndige Zerfall erreicht wenn der Tablettenr ckstand keinen f hlbaren Kern enth lt 35 F r nicht berzogene Tabletten fordert das EuAB eine Zerfallszeit von maximal 15 Minuten Die Tabletten entsprechen der Pr fung wenn alle 6 Pr flinge innerhalb dieser Zeit zerfallen Ansonsten wird die Pr fung ohne Anwendung der beschwerenden Scheiben mit 6 weiteren Tabletten wiederholt Der Zerfallstester ZT 72 von der Firma Erweka besteht aus einem starren Gestell mit Siebboden wo die Tabletten sich in beidseitig offenen durchsichtigen Pr fr hrchen befinden und ggf mit einer Scheibe am Aufschwimmen gehindert gelegt Das Gestell taucht durch Auf und Abbewegungen mit einer Geschwindigkeit von 30 H ben pro Minute in ein Medium ein Hierbei verwendetes Aufl sungsmedium ist demineralisiertes Wasser Das Medium wird w hrend der Pr fung auf 37 C gehalten Abb 3 2 6 siames Gastell mit Sisbboden Echoing Draulsichi Serenansickil Anschl won iinten Abb 3 2 6 Zerfallsapparatur 35 32 Material und Methoden 3 2 4 Dichtebestimmung 3 2 4 1 Sch
91. nnzeichnen durch die Stufenadsorptionen die Anwesenheit von Mesoporen im Adsorbens wobei Typ VI sehr selten ei Fl ge Relativdruck p p vorkommt N spezifische adsorbierte Menge n Abb 3 2 12 Sorptionsisotherme Zur Bestimmung der spezifischen Oberfl che wurde die Apparatur Quantasorb Quantachrome USA verwendet Die Probe wird in ein Prober hrchen eingewogen und 30 min lang entgast Dabei werden Fremdgase und dampfe die sich auf der Oberfl che der Probe befinden entfernt Nach Einbringen der Probe in die Messzelle wird die Probe mit der mobilen Phase gesp lt Die mobile Phase st eine Gasmischung bekannter Zusammensetzung bestehend aus dem Pr fgas Stickstoff und dem Tr gergas Helium Durch Abk hlen der Probe mit flissigem Stickstoff findet die Adsorption vom gasf rmigen Stickstoff an der Feststoffoberfl che statt Nach Entnahme des K hlmittels erfolgt die Desorption Die desorbierte Gasmenge wird mit einem W rmeleitf higkeitsdetektor detektiert und als Desorptionspeak aufgezeichnet Zur Kalibrierung wird eine bekannte Priifgasmenge in das System eingespritzt die eine hnliche 0 5 Peakfl che besitzt wie die des Probenpeaks Bei der Mehrpunktmethode wird die Probe mit drei Gasmischungen gemessen deren relative Dr cke P Po zwischen 0 05 und 0 30 liegen Die erhaltenen Messdaten werden in die BET Gleichung Gl 3 2 12 eingesetzt und als lineare Gleichung gegen den relativen Druck P Po graphisch dargestel
92. nsverhalten der Substanzen in dem gro en Granulatortopf wird mit Hilfe der eingebauten Videokamera beobachtet S mtliche Beobachtungen und Erkenntnisse werden bei der Entwicklung der Easy Flow mit eingebracht Die Granulateigenschaften werden analysiert und dienen sp ter als Vergleichswert f r die Easy Flow Granulate Abb 3 2 2 Single Pot Granulator VMA 70 links schematischer Aufbau VMA70 rechts 24 Material und Methoden 3 2 2 Tablettierung 3 2 2 1 Tablettierung Flexitab Die Tablettierung erfolgt mit einer Tablettenpresse Flexitab R ltgen Deutschland einer pneumohydraulischen Einzelhub Tablettenpresse Der pneumatische Antrieb ist f r Bewegungen des Unterstempels des Oberstempels bis zu 7 KN Presskraft sowie des F llschuhs zust ndig Bei Presskr ften ab 7 kN kommt der hydraulische Antrieb zum Einsatz Im Vergleich zu herk mmlichen Exzenter und Rundl uferpressen ist die Presskraft hierbei unabh ngig von der Tablettenmasse Die eingestellte Presskraft wird ohne R cksichtsnahme auf die Tablettenmasse aufgebracht Die Flexitab wird ber ein Software Programm gesteuert Im manuellen Modus werden alle Einzelschritte eines Tablettierablaufs durch den Anwender get tigt Im Serienmodus erfolgt der gesamte Tablettierproze vollautomatisch Somit lassen sich Kleinchargen f r Forschungszwecke schnell realisieren Die Ober und Unterstempel sind mit Dehnungsmessstreifen instrumentiert Genaue Aussagen ber
93. ntensivmischer nach dem Batch Verfahren Bei den lteren Bauarten haben die Granulatoren nur die Funktion des Granulierens Nach dem Granulieren wird die Probe aus dem Granulator entnommen und zum Trocknen n einen Trockner gelegt Anschlie end erfolgen das Nachbrechen der Granulate und d e Verpackung Neuere Konstruktionen erlauben das direkte Trocknen m Granulator nach Beendigung der Granulation Diese so genannten Single Pot Systeme trocknen die Granulate mithilfe eines Vakuums Mikrowellen oder eines beheizbaren Mantels Entsprechend den lteren Bauweisen erfolgen nach der Trocknung als getrennter Arbeitsschritt das Nachbrechen und die Abf llung in Gebinden Die Granulate werden batchweise zur Tablettierung weitergegeben Die fertigen Tabletten wiederum werden zum Coaten weitergeleitet wo nach diesem Schritt letztendlich die Endverpackung stattfindet Abb 2 2 1 Bei der Batch Produktion ist das st ndige Verpacken und Lagerung der Zwischenprodukte ein enormer Arbeitsaufwand welche mit hohen Kosten verbunden ist Raw material Interim FE Mtorage gt Granulation gt Siono storage storage p Interim Interim storage storage Samples QC lab Interim f Final Packaging storage storage Abb 2 2 1 Batch Produktion Theoretischer Hintergrund 2 3 Grundlagen der kontinuierlichen Granulation Der Trend f r die Granulationsmethoden der Zukunft geht in Richtung des kontinuierlichen Verfahrens Aus wirtschaftlicher und konomischer
94. nulation 65 4 2 2 Zusammenfassung nn 65 4 3 Granulation Vorversuche mit dem BMG 66 4 3 1 Granulationsverhalten von Calciumcarbonat im BMG _ 66 4 3 2 Benetzungsverhalten von Calciumcarbonat 67 4 3 3 4 3 4 Trockener Bindemittelzusatz Bindemittell sung Zusammenfassung 4 4 Granulation Vorversuche mit dem Bohle VMA___ 4 4 1 4 4 2 4 4 3 Granulationsverhalten von Lactose Maisst rke imVMA Granulationsverhalten von Calciumcarbonat im VMA_ Zusammenfassung 4 5 Granulation mit dem Granulator Easy Flow 4 5 1 Entwicklungsstadien des Granulierers Easy Flow 71 4 5 2 Bestimmung der Verweilzeit von Lactose Granulate im Granulator und Trockner__78 A oy 4 5 3 1 Einfluss auf die Partikelgr enverteilung von Paracetamol 4 5 3 2 Einfluss auf das Flie verhalten von Paracetamol 4 5 3 3 Einfluss auf d e Tensile strength von Paracetamol Granulateigenschaften von Paracetamol bei Variationen der Ger teparameter 4 5 3 4 Einfluss auf die Porosit t der Tabletten von Paracetamol 4 5 4 4 5 5 4 5 6 4 5 7 80 80 83 84 86 Granulation von leichtem Calciumcarbonat 87 Granulation von schwerem Calciumcarbonat Granulation von Ibuprofen Granulation von Metformin 4 6 Vergleich Easy Flow mit der Handgranulation_ 4 7 Vergleich Easy Flow mit der Wirbelschichtgranulation 4 8 Vergleich Easy Flow mit der Kompaktierung 5 ZUSAMMENFASSUNG 6 ANHANG 90 92 6 2 Gerateeinstellunge
95. ockenem Bindemittelzusatz und die mit Bindemittell sung wurden mit gleichen Ger teparametereinstellungen und Bindemittelanteil durchgef hrt Die dabei entstandenen Granulate sind in Abbildung 4 3 4 dargestellt Beide Granulatk rner haben hnlichen Aufbau Dieses Ergebnis entspricht dem m vorangegangenen Kapitel bei der Handgranulation beschriebenem Daher wird bei den Granulationsversuchen mit der Easy Flow Anlage nur noch mit Zusatz von trockenem Bindemittel gearbeitet Die im Hintergrund vereinzelt liegenden Calciumcarbonatpartikel verdeutlicht sehr gut die Problematik die in Kapitel 4 3 1 erl utert ist Eine einheitliche Granulatgr e konnte hierbei nicht erreicht werden E vee ow k P M of Magnesiad42 MM1 e 7 um Magnesiad4 MM3 Abb 4 3 4 Granulate von Calciumcarbonat Magnesia 442 bei der BMG Granulation mit Zusatz von trockenem Bindemittel links und Bindemittell sung rechts 4 3 4 Zusammenfassung Die Abbildung 4 3 4 stellt die n Kapitel 4 3 1 visuell beobachteten Problematik w hrend der Granulation bildlich dar In diesen Abbildungen sind sowohl gute Calc umcarbonatgranulatk rner als auch nicht granulierter Calciumcarbonatpulveranteil zu erkennen Die Inhomogenit t ist auf die schlechte Benetzbarkeit und das schlechte Flie verhalten des Calc umcarbonats zur ckzuf hren 69 Ergebnisse und Diskussion 4 4 Granulation Vorversuche mit dem Bohle VMA Nach den Vorversuchen
96. p Desorp 1 5 Change In Mass 5 Dry 0 5 0 20 40 60 80 100 120 Target RH Abb 4 1 17 Sorptions und Desorptionsisotherme von CaCO Sturcal F Aragonit Ergebnisse und Diskussion 3 Desorp 25 aly o 3 wo 15 au ber 1 5 0 5 _ _ a 0 20 40 60 80 100 120 Target RH Abb 4 1 18 Sorptions und Desorptionsisotherme von CaCO Precarb 400 Calcit Aragonit Alle Calciumcarbonate zeigen bei relative Feuchten nahe 100 r F nur geringe Massenzunahme Das Calciumcarbonat vom Typ Calcit mit dem rhomboedrischen Kristallhabitus Abb 4 1 16 zeigt die geringste Massenzunahme Grund hierf r ist die kleine Oberfl che die die Anlagerung von Wasser erschwert Im Gegensatz hierzu bietet der skalenoedrische und nadelf rmige Kristallhabitus viele Anlagerungsm glichkeiten f r Wasser aufgrund der gro en spezifischen Oberfl che Zwischen die Hygroskopizit ten der Calciumcarbonate vom Typ Calcit mit dem skalenoedrischen Kristallhabitus Abb 4 1 15 und vom Typ Aragonit Abb 4 1 17 sind keine signifikante Unterschiede zu erkennen Es lasst sich schlussfolgern dass Calciumcarbonate insgesamt nicht sehr hygroskopisch sind 62 Ergebnisse und Diskussion 4 1 8 Direkttablettierung Die Direkttablettierung der Calc umcarbonate dient zur Untersuchung des Tablettierverhaltens Um das eigentliche Tablettierverhalten der Calciumcarbonate nicht zu beeinflussen wird auf den Zusat
97. pactibility of granules produced by wet and dry granulation International Journal of Pharmaceutics 358 1 2 69 74 2008 33 Sch ffling Krause U Arzneiformenlehre f r PTA Band 7 Deutscher Apotheker Verlag 1987 34 Sucker H Fuchs P Speiser P Pharmazeutische Technologie 2 Auflage Georg Thieme Verlag Stuttgart 1991 35 Europ isches Arzneibuch Allgemeiner Teil 6 Ausgabe Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 2008 36 Carr R L Evaluating flow properties of solids Chemical Engineering 72 3 163 168 1965 37 Djuric D Continuous granulation with twin screw extruder Dissertation Diisseldorf 2008 38 Kaspar J Rosch M Eine neue Entwicklung auf dem Gebiet der Wirbelschichtgranulation Chemie Ingenieur Technik CIT 45 9 10 736 739 2004 126 Literaturverzeichnis 39 Kristensen H G Particle Agglomeration Advances in Pharmaceutical Sciences 7 221 272 1995 40 Dittgen M Kala M Moldenauer H Zessin G Schneider J Zur Pharmazeutischen Technologie der Granulierung Pharmazie 35 4 237 249 1980 41 Flegler S L Heckmann J W Klomparens K L Eletkronenmikroskopie 1 Auflage Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg Berlin 1995 42 Reimer L Pfefferkorn G Rasterelektronenmikroskopie Springer Verlag Berlin 1985 43 Kirschner H Einf hrung in die R ntgenfeinstrukturanalyse Vieweg Verlag Wiesbaden 1980
98. per Hand durchgef hrt 100 g Calciumcarbonat mit 3 6 Bindemittel werden n einer Fantaschale vorgelegt und durch Zugabe von Wasser granuliert Die Granulation der reinen Calciumcarbonat Probe mit 3 5 ige Bindemittell sung wurde ebenfalls durchgef hrt Durch das kontinuierliche Kneten der Substanz mit der Hand soll eine bestm gliche Verdichtungswirkung erreicht werden Fl ssigkeitsnester sollen direkt erkannt und beseitigt werden Die dabei verbrauchte Flissigkeitsmenge wird notiert Die Handgranulation ist eine gute Methode um das Granulationsverhalten einer Substanz kennenzulernen 3 2 1 2 Granulation mit dem Bohle Mini Granulator BMG Der Bohle Mini Granulator BMG ist ein Eintopfgranulator mit Bottom Drive Antrieb Abb 3 2 1 Hierbei befindet sich das R hrwerk am Boden des Beh lters Der BMG eignet sich f r Versuche bis zu 500 g Die Zufuhr der Granulierfl ssigkeit erfolgt ber eine Schlauchpumpe Um einen Einblick in das Granulationsverhalten der Calctumcarbonate zu bekommen werden diese mit dem BMG granuliert Dabei wurden jeweils 100 g Substanz vorgelegt In den 100 g sind 3 6 Bindemittel enthalten Als Bindemittel wurden PVP und HPMC ausgew hlt Es wurden unterschiedliche Einstellungen hinsichtlich der R hrerdreh Zerhackerdreh und Fl ssigkeitszufuhrgeschwindigkeit unternommen Die Drehgeschwindigkeit des R hrwerks liegt zwischen 300 500 rpm Beim Zerhacker wurden die Einstellungen von 500 1500 rpm vorgenommen Das W
99. pitel 6 2 2 Versuch A F G f hrt zu keiner Ver nderung der Partikelgr enverteilung der Granulate Abb 4 5 14 Bei Verlagerung des Zerhackers ins Zentrum des Granulators ist von vornherein zu vermuten dass der Zerhacker seine urspr ngliche Funktion zum gro en Teil verliert Ein v lliger Verzicht auf den Zerhacker ist nicht m gl ch da dieser zus tzlich die Aufgabe hat die Granulatk rner zum Teil wieder n den Topf zur ck zu dr cken was eine Verl ngerung der Granulationszeit bewirkt Die urspr ngliche Aufgabe des Zerhackers wird vom Austragsabstreifer sowie vom Gitternetzfenster bernommen 8 1 Ergebnisse und Diskussion Partikelgr enverteilung Zerhackerdrehzahl 600 rpm Zerhackerdrehzahl 800 rpm Zerhackerdrehzahl 1000 rpm u teM R ckstand 0 40 0 50 Partikelgr e mm Abb 4 5 14 Partikelgr enverteilung von Paracetamol bei Ver nderung der Zerhackerdrehzahl Ein kleines Gitternetzfenster f hrt zum Erhalt einer engeren Partikelgr enverteilung m Vergleich zu einem gr eren Gitternetzfenster Abb 4 5 15 In Kapitel 6 2 2 unter Versuch G und J sind die restlichen Ger teparameter aufgef hrt Partikelgr enverteilung l Maschenweite 4mm k Maschenweite 6 mm Ruckstand 0 40 0 50 Partikelgroke mm Abb 4 5 15 Partikelgr enverteilung von Paracetamol bei Ver nderung der Maschenweite des Siebeinsatzes 82 Ergebnisse und Diskussion
100. r Solvay Chemicals International Italien wahlen die Kompaktierung eine mit wenig Kostenaufwand verbundene Methode als Granulationsverfahren fiir Calctumcarbonat Die dabei erhaltenen Granulate besitzen jedoch erfahrungsgem keine gute Qualit t Die mit dem Easy Flow hergestellten Granulate weisen m Vergleich zu dem Trockengranulierungsverfahren bessere Eigenschaften auf Insbesondere besitzen die Tabletten eine h here mechanische Festigkeit die eine bedeutende Rolle bei der Weiterverarbeitung der Tabletten spielt Die Granulation im Easy Flow liefert im Fall der untersuchten Metformin Rezeptur hinsichtlich der Granulat und Tabletteneigenschaften vergleichbare Ergebnisse wie die Wirbelschichtgranulation Eine Optimierung der Rezepturbestandteile sowie der Ger teinstellungen kann zur weiteren Verbesserung der Eigenschaften f hren 109 Zusammenfassung Schlussfolgerung Der Easy Flow ist in seinem jetzigen Entwicklungsstadium sehr gut in der Lage auch schwierige Substanzen zu granulieren Die bei den anderen Granulierer aufgetretenen Probleme wurden weitestgehend behoben Die zahlreichen durchgef hrten Versuche f hren zu guten Granulat und Tabletteneigenschaften Durch die Probeentnahmestelle unmittelbar hinter dem Austrittsfenster des Granulatortopfes k nnen jederzeit Proben aus dem laufenden Prozess entnommen werden Die Proben dienen zur Inprozesskontrolle f r analytische Untersuchungen in Hinblick auf die Granul
101. ragt 25 rpm Die Tabletten werden aus der Trommel entnommen entstaubt und wieder genau gewogen 287 024 0 mm nnerer Durias t i mm H Durchmesser ee a ae LT Bremen 60 6 60 men Durchmesser al innerer Radius aB 0 2 0mm Abb 3 2 4 Friabilit tspr fger t 35 30 Material und Methoden 3 2 3 7 Freisetzung Das Freisetzungsprofil ist eine bedeutende Charakteristik f r jede Tablette Es zeigt an mit welcher Geschwindigkeit die Tablette den Wirkstoff frei gibt und dieser systemisch vom K rper resorbiert wird Die Freisetzungsuntersuchungen nach EuAB Monographie Nr 2 9 3 wurden an dem Blattr hrer Freisetzungsger t PTW S der Firma Pharma Test Apparatebau GmbH Deutschland durchgef hrt Je Charge wurden 6 Tabletten untersucht Eine 0 1 N HCl L sung diente als Freisetzungsmedium Das Freisetzungsmedium wird w hrend der gesamten Messung bei 37 C gehalten Die Blattr hrer drehen mit einer Geschwindigkeit von 50 rpm Mit einer Pumpeinheit IPN Ismatec Deutschland wird alle 5 min automatisch eine Probe entnommen und mit einer Geschwindigkeit von 10 ml min in eine 10 mm Durchflussk vette berf hrt Mit einem UV Photometer Lambda 12 Firma Perkin Elmer Deutschland wird das Medium vermessen Die eingestellte Wellenl nge entspricht stets dem Absorptionsmaximum des entsprechenden Stoffes Das Datenerfassungssystem UV Winlab von Perkin Elmer wird zur Ergebnisauswertung genutzt Die Dauer der Messu
102. ranulierf higkeit getestet werden Die Testsubstanzen werden so rein wie m glich der Granulation verwendet Um die eigentlichen Granulationseigenschaften der Substanzen nicht zu beeinflussen wird m glichst auf Zusatzstoffe verzichtet Eine Optimierung der Rezeptur im Hinblick auf die Tablettierbarkeit den Zerfall sowie die Freisetzung ist nicht Ziel der Arbeit und wurde daher auch nicht unternommen Jedoch ist zur Gew hrleistung eines einwandfreien Granulationsablaufs die Granulation der reinen Substanz ohne jegliche Zusatzstoffe nicht immer m glich Daher wurde bei sehr schlecht flie enden Substanzen auf das Flie regulierungsmittel Aerosil zur ckgegriffen Ein kontinuierliches F rdern der Substanz vom Vorratsbeh lter zum Granulator soll damit erreicht werden Als Bindemittel wurde entweder PVP oder HPMC trocken vorgelegt oder aber als L sung verwendet Unabh ngig davon ob d e Gabe des Bindemittels als L sung oder trocken vorgenommen wird wurde die Konzentration des Bindemittels in der Rezeptur stets gleich gehalten Ein sp terer Vergleich der Granulateigenschaften beider Methoden ist somit m glich Im Regelfall besteht eine Rezeptur aus 94 5 Testsubstanz 5 Bindemittel und 0 5 Flie regulierungsmittel Nachfolgend werden die Testsubstanzen sowie die Hilfsstoffe mit Angabe der Hersteller aufgelistet Im Laufe der mehrj hrigen Untersuchungen wurden gro e Mengen von Substanzen ben tigt so dass verschiedene Chargen zum Einsatz k
103. rd das Adsorptiv ins Innere des Adsorbens aufgenommen Die Desorption beschreibt die Abgabe des Adsorptivs vom Adsorbens Dieser Prozess st jedoch nur mit Energiezufuhr m glich Die Sorptionsisotherme stellt das Sorptionsverhalten einer Substanz graphisch dar S e zeigt den Zusammenhang zwischen dem Wassergehalt WG einer Substanz und der relativen Luftfeuchtigkeit rel F der Umgebungsluft bei einer bestimmten Temperatur an Abb 3 2 19 Im mittleren Bereich der S f rmigen Isotherme ist mit keinen nachteiligen Ver nderungen der Substanz zu rechnen Die Stabilit t ist hier am gr ten a _ Adsorptiv 4 oy fi e Fluidphase oe E _ Adsorpt Obertache Df Adsorbat Festk rper ee enh aie see Adsorbens Abb 3 2 18 Grundbegriffe der Adsorption 45 Desorption Adsorption 0 50 rel F 100 Abb 3 2 19 Sorptionsisotherme 47 Material und Methoden Die Untersuchungen der Substanzen wurden an einer DVS 1 der Firma Porotec durchgef hrt Die Probe wird in die Ultra Mikrowaage eingeh ngt Die empfindliche Waage erm glicht die Bestimmung von kleinen Stoffmengen und die Reduzierung der Messdauer Bei einer konstanten Temperatur von 25 C durchstr mt das mit Wasser beladenem Tr gergas Stickstoff die Probenkammer mit einer Flussrate von 200 ml min Im Bereich von 0 98 rel F wurden die Sorptionsisothermen aufgezeichnet Ein schematischer Aufbau der DVS ist in Abb 3 2 20 dargestellt Abb 3 2 20 Sch
104. rgestellten Tabletten nimmt zu je enger die Partikelgr6Benverteilung der Granulate ist Die damit verbundene Ver nderung der Tablettenporosit t ist jedoch nicht von Bedeutung Eigenschaften von Calciumcarbonat nach der Granulation mit Easy Flow Die Granulatk rner sind fest und kompakt aufgebaut Wegen der kugelartigen Form weisen sie gute Flie eigenschaften auf Aufgrund der engen Partikelgr enverteilung erreichen die Tabletten eine hohe mechanische Festigkeit 108 Zusammenfassung Eigenschaften von Wirkstoffen nach der Granulation mit Easy Flow Die Eigenschaften der Granulate von Ibuprofen und Metformin entsprechen denen von Calciumcarbonat Gute Granulat und Tabletteneigenschaften wurden festgestellt Die Pr fungen entsprechen den Anforderungen nach EuAB Vergleich der Easy Flow Granulation mit der Handgranulation Die Handgranulation stellt eine gute Granulationsmethode dar W hrend des Granulationsprozesses k nnen die Granulateigenschaften direkt visuell beurteilt werden Je nach Bedarf k nnen Parameter wie zum Beispiel Druck oder Granulationsdauer angepasst werden Die Ergebnisse gelten als Richtwert f r die Easy Flow Versuche Die Ergebnisse der Easy Flow Granulation bertreffen die der Handgranulation ein Beweis f r die gute Granulierf higkeit des Easy Flow Vergleich der Easy Flow Granulation mit herk mmlichen Granulationsmethoden Einige Firmen wie zum Beispiel die Magnesia GmbH aus L neberg ode
105. rpm R hrerdrehzahl 400 rpm re a B m kur pe p _ _ 2 O c w opa Pressdruck MPa Abb 4 5 17 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Paracetamol bei Ver nderung der R hrerdrehzahl 84 Ergebnisse und Diskussion Tensile strength Zerhackerdrehzahl 600 rpm Zerhackerdrehzahl 300 rpm Zerhackerdrehzahl 1000 rpm tensile strength N mm Pressdruck MPa Abb 4 5 18 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Paracetamol bei Ver nderung der Zerhackerdrehzahl Tensile strength e Maschenweite4mm Maschenweite 6mm m E a lt pur o ku N 2 O p Pressdruck MPa Abb 4 5 19 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Paracetamol bei Ver nderung der Maschenweite des Siebeinsatzes 85 Ergebnisse und Diskussion 4 5 3 4 Einfluss auf die Porosit t der Tabletten Die Porosit t w rd rechnerisch aus der scheinbaren und pyknometrischen Dichte ermittelt Tab 4 5 2 Die genauen Messdaten f r die Berechnung sind in Kapitel 6 2 4 aufgef hrt Die Porosit t der Tabletten liegt zwischen 8 und 9 Eine Ver nderung der Ger teparameter hat scheinbar keinen oder nur geringen Einfluss auf das Ergebnis Porosit t 9 583 8 974 8 934 9 658 9 260 9 405 9 864 9 385 Tab 4 5 2 Porosit t der Tabletten bei unterschiedlichen Ger teeinstellungen 86 Ergebnisse und Diskussion 4 5 4 Granul
106. schaften eine sehr breite Variation und sind nicht einfach zu granulieren Daher liegen bisher nur einige Untersuchungen zu Calciumcarbonaten vor 30 32 Die Wirkstoffe Paracetamol und Ibuprofen sollen ebenfalls auf Granulierbarkeit und Tablettierbarkeit untersucht werden Theoretischer Hintergrund 2 Theoretischer Hintergrund 2 1 Grundlagen der Granulation Unter Granulation lat granulare k rnen versteht man die Zusammenlagerung von feindispersen Materialien zu gr beren K rner Granulate die zur Weiterverarbeitung zu Tabletten dienen haben relativ einheitliche Korngr en zwischen 100 und 1000 um Als eigenst ndige Arzneiform k nnen sie bis zu 5 mm gro sein Je nach Herstellungsverfahren kommen kugelige st bchenf rmige oder zylindrische Kornformen vor 34 Eine bersicht der wichtigsten Granulationsverfahren ist nachfolgend dargestellt Abb 2 1 1 Feuchtgranulierung Trockengranulierung mit Bindemittel bzw mit L sungsmitteln oder aan mit Druck Klebstofflosungen L sungsmitteld mpfen Mischen Mischen und Schmelzen Kompaktieren bzw Abk hlen bzw Granulatformen bzw Desaggregieren mit Hilfe von Brikettieren Erstarren in mit Exzenter Spr ht rmen oder Mischern Extrudern Pelletier Wirbelschicht pressen oder auf K hlwalzen oder Lochscheiben oder Tellern Ger ten Kompaktier Knetern Perforierte Walzen walzen Mischen Befeuch Trocknen Trocknen Trocknen ten und Trocknen in einem Arbeits
107. schaftlich produziert und f r ein breites Substanzspektrum einsetzbar ist 110 Anhang 6 Anhang 6 1 Ger te Granulation Easyflow LBBohle Ennigerloh Deutschland Bohle Mini Granulierer LBBohle Ennigerloh Deutschland VMA20 LBBohle Ennigerloh Deutschland Tablettierung Flexitab R ltgen GmbH amp Co KG Solingen Deutschland Tablettengeometrie ID C 543 250 B Mitutoyo Europe GmbH Neuss Deutschland Bruchfestigkeit TBH 210 Erweka GmbH Heusenstamm Deutschland Friabilitat TA3R Erweka GmbH Heusenstamm Deutschland Freisetzung PTW S Pharma Test Apparatebau GmbH Hainburg Deutschland Zerfall ZT 72 Erweka GmbH Heusenstamm Deutschland Stampfdichte Stampfvolumeter Engelmann AG Ludwigshafen Deutschland Pyknometrische Dichte Ultrapycnometer 1000T Quantachrome Odelzhausen Deutschland 111 Anhang Siebanalyse AS200 Retsch KG Haan Deutschland Laserdiffraktometrie HELOS Sympatec Clausthal Zellerfeld Deutschland Spezifische Oberfl sche Quantasorb Quantachrome Odelzhausen Deutschland Feuchtebestimmung HB 43 Halogen Moisture Analyzer Mettler Toledo GmbH Greifensee Schweiz Rasterelektronenmikroskopie S 2460N Hitachi Japan Rontgendiffraktometrie X Pert Pro MPD System Panalytical Almelo Niederlande Dynamische Dampfsorption DVS 1 Porotec Ankersmid Niederlande Analysenwaage Mettler Toledo AG 204 Mettler Toledo GmbH Giessen Deut
108. schland Taumelmischer Turbula T2C W A Bachofen Basel Schweiz Trocknung Binder Biotron Labortechnik GmbH Hilden Deutschland 112 Anhang 6 2 Gerateeinstellung Messdaten 6 2 1 Ger teeinstellung zum Kapitel 4 5 2 Granulatoreinstellungen Substanz kg h Fl ssigkeit g min R hrer rpm 300 Austragsabstreifer rpm Maschenweite des Siebeinsatzes mm Trocknereinstellungen Trocknungstemperatur C Vakuum mbar Trocknungsrohr rpm Abstreifer rpm 6 2 2 Ger teeinstellung zum Kapitel 4 5 3 Substanz R hrer Zerhacker Maschenweite des Siebeinsatzes Versuch kg h rpm rpm mm Aa 2 300 80 6 o y O 400 300 6 2 3 Messdaten zum Kapitel 4 5 3 2 Schiittdichte g ml Stampfdichte g ml A 0 5355 0 6028 Bo 0 5133 0 5849 0 4639 0 5061 D 0507 05716 113 Anhang 6 2 4 Messdaten zum Kapitel 4 5 3 4 scheinbare Dichte g cm pyknometrische Dichte g cm 1 232 1 363 B est Oue D TT 6 2 5 Gerateeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 4 Ruhrer Zerhacker Austragsabstreifer Substanz Wasser Calciumcarbonat rpm rpm rpm kg h g min Magnesia 442 250 120 60 15 55 SurealF 300 120 co i5 5 Precarb 400 1000 s 66 6 2 6 Ger teeinstellungen Messdaten zum Kapitel 4 5 5 R hrer Zerhacker Austragsabstreifer Substanz Wasser Calciumcarbonat rpm rpm rpm kg h g min Magnesia 44
109. se 5 Die berfeuchtete Mischung geht in eine Suspension ber Es Droplet state bildet sich ein Zweiphasensystem Tab 2 1 1 Granulationsphasen der Feuchtgranulation In folgende Abbildung Abb 2 1 2 ist die Leistungsaufnahme graphisch dargestellt Om Ory rs wre g 7 OSo 0 0 rT r ne s at Oy R C Y Ha ak 4 cr A l I m fah Leistung Watt S Si A a i a Granulierfl ssigkeit oder kg oder Zeit S3 S S5 Abb 2 1 2 Leistungsaufnahmekurve Theoretischer Hintergrund 2 1 5 Bindungen in Granulaten Die Bindungen in einem Granulat sind im Hinblick auf die mechanische Stabilit t von gro er Bedeutung Folgende Bindungsmechanismen sind relevant Tab 2 1 2 1 Festk rperbr cken die bei der Trocknung durch Rekristallisation gel ster Stoffe entstehen Fl ssigkeitsbr cken die w hrend der Feuchtgranulierung entstehen Adh s ons und Koh sionskr fte durch Wassersorptionsh llen Van der Waals Molekularkr fte zwischen Feststoffpartikeln mit einem Abstand von weniger als 10 nm Coulombsche Kr fte infolge elektrostatische Aufladung Formschl ssige Bindungen durch Verhaken der Prim rpartikeln Tab 2 1 2 Bindungsmechanismen von Granulaten Theoretischer Hintergrund 2 2 Grundlagen der Batch Granulation Dem jetzigen Stand der Technik nach erfolgt die Feuchtgranulation in I
110. se metabolism in freshly isolated hepatocytes and on specific gene expression in cultured hepatocytes Biochemical Pharmacology 62 4 439 446 2001 94 Makimattila S Nikkila K Yki Jarvinen H Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitus Diabetologia 42 4 406 412 1999 95 Lee A Morley J E Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type 2 non insulin dependent diabetes Obesity Research 6 1 47 53 1998 96 Leslie P Jung R T Isles T E Baty J Energy expenditure in non insulin dependent diabetic subjects on metformin or sulphonylurea therapy Clinical Science London 73 41 45 1987 97 Marland G The stability of Ikaite Geochimica et Cosmochimica Acta 39 1 83 91 1975 98 Lennie A R Ikaite compressibility at high water pressure a synchrotron X ray diffraction study Mineralogical Magazine 69 3 325 335 2005 99 Roempp Chemie Lexikon Georg Thieme Verlag Stuttgart 1995 134 Literaturverzeichnis 100 Epple M Biomaterialien und Biomineralisation B G Teubner Verlag Wiesbaden 2003 101 Effenberger H Kristallstruktur und Infrarot Absorptionsspektrum von synthetischem Monohydrocalcit Monatshefte f r Chemie Springer Verlag Wien 899 909 1981 102 Hull H Turnbull A G A thermochemical study of monohydrocalcit G
111. se zwei Anforderungen erf llt l sst sich Calc umcarbonat granulieren 65 Ergebnisse und Diskussion 4 3 Granulation Vorversuche mit dem BMG Die Granulation der Calc umcarbonate mit dem BMG dient als Granulations Vorversuch in kleinem Ma stab Der Verbrauch an Granulierfl ssigkeit f r die jeweilige Substanz wird ermittelt und sp ter als ungef hrer Richtwert auf die Granulation mit der Easy Flow bertragen Die erhaltenen Granulate repr sentieren das g ngige Eintopfsystem und dienen als Vergleichsgranulat f r d e Granulate die mit der Easy Flow Anlage hergestellt wurden Diese Vorversuche sind ebenfalls zur Erkennung von Problemzonen bei der Granulation mit einem Single Pot System geeignet Diese Problemzonen werden sp ter bei der Entwicklung der Easy Flow ber cksichtigt 4 3 1 Granulationsverhalten von Calciumcarbonat im BMG In Abbildung 4 3 1 sind vier fotographische Aufnahmen die w hrend der Granulation gemacht wurden abgebildet Diese Aufnahmen stellen die in Kapitel 2 1 4 beschriebenen vier typischen Phasen bildlich dar Diese Phasen sind nur im unteren Bereich des Granulatortopfes gut zu erkennen Hier sind die anf ngliche Befeuchtung die Granulatbildung und das Granulatwachstum bei berm iger Wasserzufuhr sehr gut ersichtlich Der mittlere und obere Bereich des Topfes stellen die Problemzonen dar Durch die R hrerdrehbewegung wird das Calciumcarbonat an die Beh lterwand gedr ckt und wandert mit der Zeit imm
112. sity in calcite CaCO3 Acta Crystallographica B 49 636 641 1993 128 Literaturverzeichnis 56 Chessin H Hamilton W C Post B Position and thermal parameters of oxygen atoms in calcite Acta Crystallographica 18 689 693 1965 57 Jarosch D Heger G Neutron diffraction refinement of the crystal structure of aragonite Tschermaks Miner Petrogr Mitt 35 127 131 1986 58 Meyer H J Zeitschrift fur Kristallographie Kristallgeometrie Kristallphysik Kristallchemie 121 220 242 1965 59 Tegethoff W Calc um Carbonat Von der Kreidezeit ins 21 Jahrhundert Birkhauser Verlag Basel 197 302 2001 60 Elias H G Makromolek le 5 Auflage 2 H thig und Wepf Verlag Basel 345 350 1992 61 Vuk T Tinta V Gabrovsek R Kaucic V The effects of limestone addition clinker type and finense on properties of portland cement Cement and Concrete Research 31 135 139 2001 62 Hunnius Pharmazeutisches W rterbuch 8 Auflage Walter de Gruyter Berlin New York 1998 63 Tsuji A Tamai I Carrier mediated intestinal transport of drugs Pharmaceutical Research 13 7 963 977 1996 129 Literaturverzeichnis 64 Choi J S Jin M J Han H K Role of monocarboxylic acid transporters in the cellular uptake of NSAIDs Journal of Pharmacy and Pharmacology 57 9 1185 1189 2005 65 Ogihara T Tamai I Takanaga H Sai Y Tsuji A Stereose
113. titutes insbesondere meiner B rokolleginnen M Nguyen M Abdel Mottaleb sowie meinem B rokollege G Wauer danke ich sehr f r die sch ne Zeit und die lustigen Diskussionsrunden in den sp ten Stunden Mein gr ter Dank gilt meiner Familie f r ihre bedingungslose Unterst tzung die zum Erreichen meiner privaten sowie beruflichen Ziele beigetragen hat Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 2 THEORETISCHER HINTERGRUND 2 1 Grundlagen der Granulation 2 1 1 Anforderungen an Granulate 2 1 2 Vor und Nachteile von Granulaten 2 1 3 Granulation mit Intensivmischer 2 1 4 Leistungsaufnahme 2 1 5 Bindung in Granulaten 2 2 Grundlagen der Batch Granulation 2 3 Grundlagen der kontinuierlichen Granulation___ 2 4 Grundlagen der untersuchten Substanzen 2 4 1 Calciumcarbonat 2 4 2 Ibuprofen gt A m p lt O oO N A Aa Wa EN N N 2 4 3 Paracetamol 2 4 4 Metformin 3 MATERIAL UND METHODEN N p lt ON p lt I 3 1 Verwendete Rezepturen 3 1 1 Calciumcarbonat O CO o 3 1 2 Wirkstoffe Ibuprofen Paracetamol Metformin 3 1 3 Hilfsstoffe Lactose Maisst rke Aerosil PVP HPMC Magnesiumstearat 3 2 Verwendete Methoden und Ger te 3 2 1 Granulationsvorversuche 32 1 1 Handgranulation 3 2 1 2 Granulation mit dem Bohle Mini Granulator BMG _ 3 2 1 3 Granulation mit dem Bohle Granulator VMA 20 3 2 2 Tablettierung 3 2 2 1 5222
114. tt Stampfdichte Die Sch ttdichte und die Stampfdichte geh ren zu den Bulkdichten Abb 3 2 7 Hierbei werden s mtliche Hohlr ume wie inter als auch intrapartikul ren Hohlr ume einbezogen Sowohl die Sch tt als auch die Stampfdichte spielt bei der Tablettierung eine wichtige Rolle Das Stampfvolumeter von der Firma Engelmann AG Ludwigshafen wurde eingesetzt In einen trockenen 250 ml Messzylinder werden 100 0 g bzw ein Sch ttvolumen zwischen 50 und 250 ml der Ausgangsubstanz bzw das Granulat gef llt Die genaue Einwaage m und das Sch ttvolumen Vo werden notiert Stampfbewegungen von 3 mm Hohe und einer Geschwindigkeit von 250 Stampfbewegungen pro Minute werden erzeugt Die Stampfvolumina Vo Vsoo und Vj259 werden mit einer Genauigkeit von 1 ml abgelesen Ist die Volumendifferenz zwischen Vsoo und Vj259 gr er als 2 ml so werden erneut 1250 Stampfbewegungen durchgef hrt und V gt 500 abgelesen Me zylinder Me zylinderhalter mit F hrungsstempel i f Erresu Ambot Nockenwelle Abb 3 2 7 Stampfvolumeter Die ermittelten Volumina werden f r d e Berechnung der Sch tt und Stampfdichte n folgende Gleichungen eingesetzt GI 3 2 6 3 2 7 Gl 3 2 6 Sch ttdichte P schiitteur g ml m Vo Gl 3 2 7 Stampfdichte P gestamprt g ml m V 1250 oder m V2500 33 Material und Methoden 3 2 4 2 Partikeldichte Die Bestimmung der Partikeldichte erfolgt mit Hilfe eines Gaspyknometers Ultrap
115. um Fettabbau missbraucht 85 Bei der Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms wird durch die Gabe von Metformin die Testosteron Produktion blockiert 89 Metformin wird hierbei au erhalb seines zugelassenen Indikationsbereichs eingesetzt Es handelt sich um einen Off Label Use des Metformins Der Wirkungsmechanismus von Metformin ist bislang noch nicht vollst ndig gekl rt 86 Die Wirkung wird durch die Aktivierung der AMP aktivierten Proteinkinase AMPK in B Zellen des Pankreas und in Hepatozyten hervorgerufen 87 88 Eine gesteigerte Aktivit t des Glut 2 Transporters im Darm die eine erh hte Glucoseresorption beg nstigt wurde beobachtet 90 91 In der Leber verhindert Metformin die Glucose Neubildung durch Hemmung der Glykogensynthese und der Glukoneogenese 92 93 Die Gewichtsreduzierung bei der Therapie mit Metformin ist wahrscheinlich auf die verminderte Kalorienaufnahme und die erh hte Energieabgabe zur ckzuf hren 94 96 Metformin ist ein wei er Feststoff mit der unten angegebenen Struktur Abb 2 4 5 Als Hydrochlorid vorliegend ist es leicht l slich in Wasser und besitzt einen Schmelzpunkt von 222 226 C CH N N NH Nr NH NH Abb 2 4 5 Strukturformel von Metformin 17 Material und Methoden 3 Material und Methoden 31 Verwendete Rezepturen In dieser Arbeit geht es darum schwer granulierbare Substanzen bestm glich zu granulieren Der neue kontinuierliche Granulator Easy Flow soll somit auf seine G
116. urchmesser der Tablette mm Hohe der Tablette mm scheinbare Tablettendichte s cm relative Tablettendichte Partikeldichte s cm wahre Pulverdichte scheinbares Volumen der Tablette cm Masse der Tablette g Radius der Tablette cm Tablettenh he cm Porositat 0 Pressdruck MPa Sch ttdichte g ml Stampfdichte g ml Temparatur C Avogadro Zahl 6 022 10 mol Massen nderung Beugungsordnung Wellenl nge der R ntgenstrahlung Winkel zwischen R ntgenstrahl und Gitterebene Wassergehalt Umdrehungen pro Minute 138
117. ycnometer 1000T Quantachrome Odelzhausen Das Prinzip der Messung basiert auf das Boyle Mariott schen Gesetz Das Gesetz sagt aus dass der Druck idealer Gase bei gleich bleibender Temperatur T und gleich bleibender Stoffmenge n umgekehrt proportional zum Volumen ist Gl 3 2 8 Pi _ P2 1 prs p V const ur V V2 Vi T const n const Gl 3 2 8 Aufgrund des hohen Eindringverm gens von Helium in offenen Poren bis zu 0 1 nm wird dies als Messgas verwendet Geschlossene Poren werden hierbei nicht ber cksichtigt Die Apparatur besteht aus einer Mess und Expansionskammer Bei Vorliegen einer Substanz wird Gas aus der Messkammer verdr ngt Diese Volumendifferenz V wird von der Expansionskammer registriert Das Volumen der Substanz ist somit 4quivalent zum Volumen des verdr ngten Gases Die folgende Abbildung stellt das Prinzip der Messung schematisch dar Abb 3 2 8 Messkammer Expansionskammer Abb 3 2 8 Prinzip eines Gaspyknometers 34 Material und Methoden Die Messung wird bei 20 C durchgef hrt Durch Temperierung der Messzellen wird die Temperatur mit einer Genauigkeit von 1 C konstant gehalten Nach der Bestimmung des Leervolumens der Messzelle wird die Apparatur mit einer Referenz Metallkugeln bekannter Volumina kal briert Danach folgt die Messung der Probe Dabei wird die Messzelle zu 80 mit der Probe gef llt Die genaue Einwaage m wird notiert Zu Beginn jeder Messung wird die Messzelle mit Heliu
118. z von Hilfsstoffen verzichtet Als einziger Hilfsstoff wurde Magnesiumstearat verwendet Die Matrize wird vor jeder Tablettierung mit Magnesiumstearat bepinselt Magnesiumstearat dient als externes Schmiermittel Die Tablettierung erfolgt entsprechend der Beschreibung in Kapitel 3 2 2 1 Aufgrund des schlechten Flie verhaltens aller Ausgangssubstanzen wird beim Bef llen der Matrize mit 90 R ttelintensit t des F llschuhs gearbeitet Trotz hoher R ttelintensit t ist eine einmalige Bef llung nicht ausreichend um die Matrize vollst ndig zu bef llen Daher wird die Matrize vor jedem Tablettiervorgang drei Mal hintereinander mit der gleichen R ttelintensit t bef llt Exemplarisch f r alle Calc umcarbonat Proben ist nachfolgend das Tensile Strength Pressdruck Diagramm von Magnesia 442 dargestellt Abb 4 1 19 2 0 E15 Z 5 oO S 1 0 a 2 7 505 0 0 0 50 100 150 200 250 300 Pressdruck MPa Abb 4 1 19 Pressdruck Festigkeits Diagramm von Magnesia 442 ungranuliert Ab einem Pressdruck von 200 MPa ist ein anf ngliches Deckeln der Tabletten zu erkennen Pressdr cke oberhalb von 250 MPa f hren zum Brechen der Tablette w hrend des AusstoBens aus der Matrize sodass keine vollst ndige Tablette f r die Bruchfestigkeitsbestimunng verwendet werden konnte Die Tensile Strength steigt mit zunehmendem Pressdruck an und erreicht bei 200 MPa einen maximalen Wert von 1 5 N mm Aufgrund des Deckelns von Tabletten nimmt die Sta

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