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1. Flowlac100_TO_1800fach_10kV_WD2S_0808_2 Kn 20 pm Abbildung 4 7 REM Aufnahmen von Flowlac 100 Die Partikel erscheinen gleichm ig rund und hnlich wie beim Flowlac 90 sind auf der Oberflache Verklebungen zu erkennen welche durch den gelosten Anteil der Laktose beim Verspruhen entstehen Die deutliche wachsartige Struktur fehlt dem Flowlac 100 jedoch was sich in einem niedrigeren amorphen Anteil von 8 best tigt Das erkl rt auch den geringeren Kristallisations Peak in der Sorptions und Desorptionskurve Abbildung 4 8 auf der Stufe 43 6 rh von 0 5 Insgesamt ist das Wasser aufnahmeverm gen im Vergleich zu Flowlac 90 auf der h chsten Stufe mit 1 8 sehr viel niedriger Dies l sst auf eine ver nderte Porenstruktur mit gr eren Poren nach der Kristallisation schlie en so dass der Kondensationseffekt nicht so stark zum Tragen kommt 56 Ergebnisse und Diskussion Flowlac 100 Sorption Desorption Massen nderung Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 8 Sorptions und Desorptionsisotherme von Flowlac 100 4 1 2 3 Flowlac S2 Flowlac S2 ist ein spr hgetrocknetes Produkt welches speziell f r diese Arbeit hergestellt wurde Die Substanz ist nicht auf dem Markt erh ltlich und wurde hinsichtlich ihrer Eignung zur Tablettierung und Lagerstabilitat charakterisiert Da die meisten spruhgetrockneten Qualit ten metastabil sind und somit zu Schwankungen in den Tabletten f hren k nnen wu
2. Pressluft __ Suspension spam L sung d se a Inlet Luft Temperatur on Staubfilter Outlet emperafur u Aspirator zylinder i m Ko K hlfalle a u E Sprihgut Abbildung 3 1 Mini B chi B 191 eigenes Abbildung 3 2 Mini B chi B 191 schematisch Fotomaterial Die spruhgetrocknete Laktose wurde im Rontgendiffraktometer auf vollstandige Amorphie berpr ft 3 2 1 3 Mechanische Zerkleinerung Die mechanische Beanspruchung von Pulvern kann zur Bildung von Fehlstellen und energiereichen Hot Spots bis hin zum kompletten Amorphisieren der Substanz f hren Dies kann beispielsweise durch Druck geschehen wie beim Tablettieren oder aber durch Ma nahmen der Zerkleinerung Ziel der Zerkleinerungsversuche war das berf hren einer 34 Material und Methoden kristallinen Laktose Granulac 70 in ein rontgenamorphes im besten Fall nanokristallines Produkt Die Zerkleinerung erfolgte mit einer Kugelmuhle Retsch Haan Deutschland bei der haupts chlich die Beanspruchungen durch Scherung Reibung Druck und Prall zur Verringerung der Teilchengr e dient Die Drehzahl sollte so gew hlt werden dass die Kugeln zum freien Fall kommen und zus tzlich Schlag aus ben k nnen 56 Dies ist der Fall wenn die Kugeln aufgrund der Fliehkraft ein St ck an der Wand mitgenommen werden und sie beim berwinden der Schwerkraft wieder zur ckfallen Die Methode bietet sich an um spr de Substanzen die berei
3. a And ma Wellenl nge b o Wellenl nge A Abbildung 2 8 a Aufh rtung des R ntgenspektrums b Monochromatisierung 52 Eine weitere M glichkeit der Monochromatisierung ist mit dem Einsatz von speziellen Kristallen gegeben die so in den Strahlengang eingebracht werden dass sie nur eine diskrete Wellenl nge durchlassen Als Beispiele seien Kristalle aus Graphit Silizium und Germanium genannt Auch Spiegeloptiken wie der fokussierende oder parabolische Spiegel sind in den Strahlengang eingebracht hervorragende Monochromatoren Die st rende K Strahlung kann rechnerisch mittels Software durch das so genannte K Stripping entfernt werden 2 4 4 Detektion von R ntgenstrahlung Der photographische Nachweis von R ntgenstrahlung ist die apparative einfachste aber mittlerweile veraltete Methode zur Detektion von Beugungsmustern Der enorm guten detaillierten Aufl sung steht der Nachteil der geringen Empfindlichkeit gegen ber Eine Alternative ist die Zahlrohrmethode wo eine weitere Unterteilung nach Proportionalit tsz hlern Szintillationsz hlern und Halbleiterdetektoren vorgenommen wird F r die Synchrotron Versuche wurde eine Bildspeicherplatte imaging plate eingesetzt bei der die Intensit t ber einen Photomultiplier verst rkt digital 16 bit gespeichert wird Das Laborger t X Pert Pro MPD arbeitet mit dem X Celerator einem Halbleiterdetektor 23 Theoretischer Hintergrund 2 4 5 Beugung von Rontgenst
4. o 4 6 8 um 2 4 1 8 20 Radial Distance r A Radial Distance r Abbildung 4 98 PDF von gefriergetrockneter Laktose bei 66 rh links bersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A Ebenso wurde bei der Beobachtung der Rekristallisation von spruhgetrockneter Laktose Abbildung 4 98 kein Zwischenprodukt identifiziert Der Kristallisationsprozess verlauft sehr 152 Ergebnisse und Diskussion hnlich zu dem der gefriergetrockneten Substanz Auch hier ist nach 26 h bei 66 rh 20 C eine sprunghafte Umwandlung in die kristalline Phase zu erkennen SD Ausgangssubstanz L SD Ausgangssubstanz 5D 66 rh 2 5 A 5D66 rh 2 5 A SD 66 rh 20h m S50 66 rh20h SD 66 rh 26 H SD 66 rh 26 0 2 4 6 E 10 12 14 16 18 20 Radial Distance r A Radial Distance riA Abbildung 4 99 PDF von spr hgetrockneter Laktose bei 66 rh links bersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A Auch bei der Rekristallisation der gemahlenen Laktose zeigt sich nicht der erwartete Unterschied Das Rekristallisationsprodukt Abbildung 4 100 sieht denen der spruh und gefriergetrockneten Materialien sehr hnlich L BM Ausgangssubstanz m BM 66 m2 5h BM 66 rh 20h L BM 66 rh 26 h BM Ausgangssubstanz BM 68 rh 2 5 BM 66 rh 20h BM 66 rh 26 h 5 D p 4 fe e S e BEA Gas D s Wi VV wow 5 iJ 2 i 2 4 4 0 2 4 6 a 10 12 14 16 18 20 0 2
5. 500 150 ren T EE ee Delta Cp 0 352 Jig 0 Delta Cp 0 161 Jg P un 3 Half Cp Extrapolated 95 623 C Onset 87 249 C 500 Half Cp Extrapolated 63 009 C Onset 51 344 C 1000 50 1500 4 1871 6413 50 0 50 100 150 200 234 Temperature C Derivative Heat Flow mimin Derivative Heat Flow mv imin Abbildung 7 10 DSC Thermogramm Supertab 11SD_2 Einwaage 5 4 mg 166 Anhang 292 9 1885 1500 250 Supertab 14 SD 1000 200 E E E 500 a 2 3 150 ve di E u GER 100 a Half Cp Extrapolated 98 644 C 500 Onset 87 278 C 50 1000 1 1446 63 93 50 0 50 100 150 200 230 Temperature C Abbildung 7 11 DSC Thermogramm Supertab 14SD_1 Einwaage 4 7 mg Fer 2164 2000 250 1500 Ee Hy i n Supertab 14 SD N WI fi d om l 8 l K so amp en w iL 5 100 Della Cp 0 403 wg mer a E Ee 3 BEE Ze i Hat Cp extrapolated Bi 18 i Onset 88 703 C 1000 WE 100 Temperaiure CH Abbildung 7 12 DSC Thermogramm Supertab 14SD_2 Einwaage 4 5 mg 167 Anhang 7 3 Heckel Plots Ungelagert 24h bei 75 rh 25 C 24 h bei 60 rh 25 C 48 h bei 75 rh 25 C 48 h bei 60 rh 25 C 0 50 100 150 200 250 200 Pressdruck MPa Abbildung 7 13 Heckel Plots von Flowlac 100 Supertab 11 Ungelag
6. Um die Auswirkungen der Nachh rtungseffekte auf qualit tsrelevante Eigenschaften zu bewerten wurden zus tzlich Zerfallsuntersuchungen der eingelagerten Tabletten durchgef hrt Laut Europaischem Arzneibuch sollen nicht berzogenen Tabletten eine maximale Zerfallszeit von 15 Minuten nicht berschreiten 48 Dies war bei allen untersuchten Laktosetabletten der Fall Abbildung 4 65 zeigt den Einfluss der Lagerungszeit bei erh hter Feuchtigkeit 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit der Laktosetabletten mit einem Startwert der Bruchfestigkeit von 60 N In Abbildung 4 66 ist dies f r die Bruchfestigkeit von 120 N am Beginn dargestellt Die Diagramme erg nzen die vorherigen Beobachtungen Die gr ten Ver nderungen der Zerfallszeiten sind innerhalb der ersten Woche bei allen Laktosequalit ten auszumachen Grunds tzlich zerfallen die Meggle Tabletten Flowlac 100 Flowlac S2 und Tablettose 80 unabh ngig von der Lagerungszeit am schnellsten Der Effekt der Nachh rtung scheint sich nicht negativ auf den Zerfall auszuwirken unabh ngig davon welche Porosit t die Tabletten aufweisen Die Substanzen mit h heren amorphen Anteilen zeigen ein den Nachh rtungserscheinungen entsprechendes Maximum nach einer Woche Lagerung auf Eine m gliche Erkl rung ist die schlechtere L slichkeit der auskristallisierten Laktose welche sich nach einer Woche Lagerung gebildet hat Die Bindungen innerhalb der Tablette wurden durch Van der Waals und Wasserstoffbr cke
7. mechanismus siehe auch 34 Dekompression Phenazon Waxilys 200 Baba but rech Deg PER Fr a und p Dekompression 2 a Ze E 25 E CN Kompression A 20 40 Gi 20 100 120 140 160 180 D 20 40 60 a0 100 120 140 160 180 Kompression Pressdruck MPa Frassdruck MPa Abbildung 2 2 Heckel Plot Phenazon Caelo Abbildung 2 3 Heckel Plot Waxilys 200 Roquette 11 Theoretischer Hintergrund Phenazon verformt sich durch spr den Bruch d h die Kristalle brechen mit steigendem Druck immer mehr und erzeugen so neue Kontaktstellen in der Tablette Eine reversible elastische Komponente ist in Abbildung 2 2 nur geringfugig zu erkennen Im Gegensatz dazu zeigt Waxilys 200 plastisches Flie en Die Partikel werden zusammengeschoben und erzeugen keine neuen Kontaktflachen Typischerweise ist daher auch die spezifische Oberflache von Tabletten aus plastisch verformenden Material niedriger als die der sprodbruchigen Komprimate Der Dekompressionsast weist auf eine deutliche elastische Komponente in der Substanz hin Es ist bekannt dass sich aus plastisch verformbaren Substanzen Tabletten von hoher Festigkeit herstellen lassen Die Charakterisierung der Verformbarkeit lasst sich mit der Bestimmung der Steigung k des linearen Kompressionsastes und der Darstellung als reziproken Wert welcher als Mean yield pressure MYP bezeichnet wird vornehmen Je kleiner der Mean yield pressure ist umso plastischer ist die Substanz verf
8. 7115 T20 T60 73 1160 30000 20000 Intensit t Impulse 10000 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Position 2 Theta Abbildung 4 38 Vergleich der Diffraktogramme der bei 75 rh und 25 C eingelagerten Flowlac 90 Pulver Vergr erung zeigt den Laktose Reflex bei 10 4 2Theta Die Kristallographischen Untersuchungen sind mit den Beobachtungen der Tablettier Versuche gut in Einklang zu bringen Der Verlust der amorphen Phase welche das gute plastische Verformungsverhalten der Substanz begrundet geht mit einem deutlichen Verlust der Festigkeit der Tabletten bereits innerhalb der ersten 24 Stunden Lagerung bei 75 rh einher Daruber hinausgehende konditionierte Lagerung verursacht eine geringfugige weitere Abnahme der Tensile Strength der Tabletten In diesem Zeitraum sinkt auch der R Laktose Anteil zugunsten von a Laktose Monohydrat Es ist zu vermuten dass die Ausbildung von R Laktose einen stabilisierenden Effekt auf die Festigkeit der Tabletten hat zumal die Verformung der polykristallinen Struktur von Laktose mit einer im Vergleich zu a Laktose Monohydrat besseren Festigkeit bereits in der Literatur beschrieben wurde Ein 87 Ergebnisse und Diskussion stabilisierender Effekt von R Laktose auf die Festigkeit von Tabletten aus kristallinem a Laktose Monohydrat wurde bereits von Weyer 76 in seiner Arbeit gefunden 4 2 2 4 Morphologie Zur visuellen Veranschaulichung der Ver nderungen die di
9. 45 gt oO Tensile Strength N m 2 L Sg Ze CH on oa J N on _ on 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 33 Abh ngigkeit der Tensile Strength von der relativen Luftfeuchtigkeit nach 24 h Einlagerung von Flowlac 90 Auff llig ist das Abknicken beider gezeigten Kurven ab 54 rh Dies ist in guter bereinstimmung mit Literaturangaben zu Feuchtigkeitswerten ab denen f r amorphe Laktose mit einer Rekristallisation zu rechnen ist Kapitel 2 1 1 Gem den Ergebnissen der DVS Untersuchungen f r Flowlac 90 in Abbildung 4 3 liegt die kritische Luftfeuchtigkeit f r die Kristallisation der amorphen Bereiche sogar schon bei 43 rh Diese Differenz l sst sich mit einer vergleichsweise geringeren Probenmenge und einem konstanten Feuchtigkeitsstrom ber der Probe bei der DVS erkl ren Die um den Faktor 300 gr ere Probenmenge im Exsikkator kommt langsamer und vermutlich ungleichm iger mit der konditionierten Luft in Ber hrung und reagiert demnach etwas tr ger als die DVS Probe Die Zeit von 24 h scheint f r eine vollst ndige Befeuchtung nicht auszureichen somit ist bei verl ngerter Lagerungszeit bei 43 rh im Exsikkator mit einem hnlichen Einbruch der Tensile Strength analog den Ergebnissen f r 54 rh und 75 rh zu rechnen H here Feuchtigkeiten 54 und 75 induzieren die Kristallisation der amorphen Bereiche der Flowlac 90 Proben und korrelieren mit einem deutlichen Ver
10. Bei allen Laktosequalit ten kann ein Nachh rten der Tabletten beobachtet werden Dieser Effekt ist bereits nach 24 h anhand eines moderaten Anstiegs der Bruchfestigkeiten zu erkennen nach einer Woche Exposition in erh hter Feuchte hat die Bruchfestigkeit signifikant zugenommen Nach vier Wochen und drei Monaten Lagerungszeit erweichen die Tabletten zunehmens und die Ver nderungen sind nicht mehr so ausgepr gt Die Nachh rtungserscheinung ist unterschiedlich stark ausgebildet und kann mit dem amorphen Anteil in der Ausgangsware in Zusammenhang gebracht werden Die Qualit ten mit hohem amorphen Gehalt Flowlac 90 FastFlo 316 und Supertab 11SD zeigen eine deutlichere Zunahme der Bruchfestigkeit als die Produkte mit wenig oder gar keinem amorphen Anteil wie ST30GR Flowlac 100 Flowlac S2 und Tablettose 80 Bemerkenswert ist das Verhalten von FastFlo 315 trotz geringem amorphen Gehalt in der Ausgangsware ist die Steigerung der Bruchfestigkeit w hrend der ersten Woche Lagerung enorm Flowlac100 amp FlowlacS2 Supertab11SD FF315 S z FF316 Tab80 ST30GR Bruchfestigkeit N 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 63 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Laktosetabletten mit Startwert 60 N Die ausgepr gten Umwandlungen in den Tabletten innerhalb der ersten Woche k nnten durch das Auskristallisieren des amorphen Anteils begr ndet sein Das hohe 11
11. In Abbildung 4 44Fehler Verweisquelle konnte nicht gefunden werden ist der Verlauf der Massezunahme nach Ber hrung des Pulvers mit Wasser in Abh ngigkeit der Zeit dargestellt F r die Auswertung wird nur der lineare Anstieg der Masse verwendet Die ermittelten Kontaktwinkel sind in Tabelle 4 3 aufgelistet und graphisch in Abbildung 4 45 veranschaulicht 92 Ergebnisse und Diskussion 1 50 Flowlac 90 cH 1254 ungelagert nF o 24h gelagert Hp o x 160 Tage gelagert gr 1 00 cH a cH e a fe 2 075 or a w AR o o 0 50 oo i ep am EM amp apes Meee lola nls scm a BRR SE EE 0 25 ge a nen E 0 00 amp 0 10 20 30 40 50 60 r Zeit s Abbildung 4 44 Benetzung von Flowlac 90 mit Wasser Ausgangsware 24 h und 160 Tage bei 75 rh und 25 C gelagerte Ware Tabelle 4 3 Kontaktwinkelbestimmungen Flowlac 90 Kontaktwinkei 1 Messung 1 2 Messung I Weer sD 100 80 CH GA Ch Ca GR Ge Kee KAREN Gate Eeer Da Eet La a i ES Es a i gt La Ce d Ei 3 Ce Kontaktwinkel 20 e Ee Ba Bee a Dn aen a Dn aen a ERR RRE EE RR RRE ERR RS SE ERR RSR eer ere Bereet a GE TEE Ungelagert 24h gelagert 160 Tage gelagert Abbildung 4 45 Kontaktwinkel Flowlac 90 Mittelwert aus N 2 Je hoher der Benetzungswinkel ist umso schlechter ist die Substanz benetzbar In Abbildung 4 45 ist eine Erniedrigung des Kontaktwinkels mit der Lagerungsdauer zu erkennen Eine damit verbunden
12. SD 2 14 Aen 97 83 um SD 2 84 Abbildung 4 18 Dichte und Summenverteilung von Supertab SD 11 Aen 147 68 um SD 2 19 SuperiabliSD_T0 1209 HV10 WD25 1000fach Kn 0 pm Supertab11SD_T0 1209 HV10 WD25 350fach 80 ym Supenabi1SD_TO_4000fach_10kV_WD25_1 7 pi Supertab11SD_TO_1800fach_10kV_WD25_2 ban 20 pm Abbildung 4 19 REM Aufnahmen von Supertab SD11 65 Ergebnisse und Diskussion Die Sorptions und Desorptionsisothermen von Supertab SD11 Abbildung 4 20 zeigen den fur die Rekristallisation typischen Peak bei 43 6 rh An dieser Stelle ist eine Massenzunahme von 0 65 zu verzeichnen Interessant ist die Tatsache dass die Sorptionskurve bereits ab 10 9 rh ber die Desorptionsisotherme ansteigt Im gesamten Bereich von 10 9 bis 87 1 verl uft die Sorption deutlich oberhalb der Desorption Dies ist mit dem morphologischen Erscheinungsbild der Substanz zu erkl ren Die amorphen Kugeln welche frei und an den Oberfl chen der Sekund rpartikeln zu finden sind sind sehr reaktiv und erm glichen eine Wasserdampfsorption schon bei geringem Feuchtigkeitsangebot Dies sorgt f r eine gewisse Instabilit t des Produkts Supertab 11SD 2 Sorption Desorption Massenanderung Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 20 Sorptions und Desorptionsisotherme von Supertab SD11 4 1 2 7 Supertab SD14 Supertab SD14 ist ebenso wie Supertab SD11 eine spr hgetrocknete
13. a Laktose Monohydrat Produkt berlegen Busignies et al 43 44 fanden bei Untersuchungen zum Verdichtungsverhalten von a LMH B L ole und einem spr hgetrockneten Produkt dass die Umwandlung der pseudo polymorpen Formen gr eren Einfluss auf die Tablettierbarkeit nimmt als die Auswirkungen bei der Entstehung von Anomeren oder partiellen amorphen Strukturen Jedoch sorgten die Versuchsbedingungen f r eine Rekristallisation der amorphen Phase vor Beginn der Untersuchungen was die Versuchsergebnisse im Hinblick auf die Vergleichbarkeit mit dieser Arbeit verf lscht Bei spr hgetrockneten Laktosequalit ten spielt die Partikelgr e der Prim rpartikel f r die resultierenden Festigkeiten der Tabletten eine entscheidende Rolle F r die Herstellung dieser Produkte wird Laktosepulver zun chst hei gel st und je nach Standzeit und Temperatur wird sich ein Gleichgewicht von a und R Laktose in dieser L sung einstellen Zur abgek hlten L sung wird kurz vor dem Spr hprozess etwa 85 90 Laktosepulver hinzu gegeben so dass eine Suspension entsteht Beim Spr hprozess entstehen nun Sekundarpartikeln die als Grundger st die suspendierten Prim rpartikeln enthalten welche mit einer amorphen Schicht aus der Laktosel sung zusammengehalten werden Da die suspendierte Laktose kalt zur L sung zugef gt und sofort verspr ht wird l st sie sich nur geringf gig so dass im resultierenden Sekund rpartikel Habitus und Gr e erhalten bleibe
14. dass Agglomerate hinreichend zerst rt werden und Prim rpartikeln erhalten bleiben Es wurde mit einem optimalen Dispergierdruck von 0 5 bar gearbeitet 3 2 6 Heliumpyknometer Die wahre Dichte einer Substanz ist ber die Bestimmung mit der Gasvergleichspyknometrie zug nglich Durch die Verdr ngung des Gasvolumens welches dem Volumen einer Probe aquivalent ist und mit Kenntnis der Probenmasse kann auf die Dichte geschlossen werden Als Messgas eignet sich Helium aufgrund seiner F higkeit auch in kleinste OH m Poren einzudringen Da Helium ein inertes Gas ist kann eine Wechselwirkung mit den meisten Pr fsubstanzen ausgeschlossen werden Das in dieser Arbeit verwendete Messger t Ultrapycnometer 1000T der Firma Quantachrome GmbH Odelzhausen Deutschland arbeitet nach der Gesetzm igkeit von Boyle Mariotte Gleichung 3 4 wonach das Produkt aus Volumen und Druck einer definierten Gasmenge konstant bleibt 43 Material und Methoden Gleichung 3 4 Po y Pi y VI Volumen Kammer 1 cm V2 Volumen Kammer 2 cm Druck Kammer 1 Pa 2 Druck Kammer 2 Pa Das Ultrapycnometer besteht im Wesentlichen aus der Probenkammer und der Expansionskammer die mittels Thermostaten genau temperierbar sind Das Volumen der Kammern wird durch Kalibration mit einer Stahlkugel bekannter Dichte ermittelt Die zu analysierende Feststoffprobe wird in die Probenkammer eingebracht und mit dem Heliumgas umsp lt Durch ffnen der Exp
15. ere hnlichkeit zu der theoretisch berechneten Struktur von a Laktose Monohydrat Vor allem die Peaks bei 5 A und 8 sind hier deutlicher ausgepr gt als dies bei den spr hgetrockneten und gefriergetrockneten Produkten der Fall ist Zwischen den Qualit ten SD und FD besteht in der PDF kaum ein Unterschied Diese Ergebnisse decken sich mit den Untersuchungen der DVS Die gemahlene Qualit t verhielt sich auch hier anders als die beiden alternativen Substanzen Die Massezunahme nach der Kristallisation der gemahlenen Qualit t deutete auf einen deutlich erh hten Anteil an a Laktose Monohydrat im Rekristallisationsprodukt hin Auch das Rekristallisations produkt welches mit der PDF bestimmt wurde zeigt eine gr ere Affinit t zur a Laktose Monohydrat Struktur 154 Ergebnisse und Diskussion BM 100 rh 12 h FD 100 rh 12 h SD 100 rh 12 h beta L Calculation alpha L Calculatio G r gt gt Ce Radial Distance A Abbildung 4 102 PDF Vergleich der Rekristallisationsprodukte bei 100 rh mit den berechneten Strukturen f r a und R Laktose 4 4 4 Zusammenfassung Die dargestellten Ergebnisse der Charakterisierung der verfahrenstechnisch unterschiedlich hergestellten Laktosequalit ten belegen zwar morphologische Unterschiede zeigen jedoch auf atomarer Ebene keine differierende Struktur R ntgendiffraktogramme belegen die amorphe Struktur der Substanzen jedoch ist mit der Methode der PDF in diesem Fall keine
16. etwa gleich bleibendes Signal Das bedeutet dass durch den Kristallisationsschritt eine irreversible monotrope Umwandlung stattgefunden hat f r die das Ursprungsgewicht um 2 75 angestiegen ist Bei der Betrachtung der Isothermen f r die gemahlene Laktose wird deutlich dass eine echte Amorphisierung durch den Herstellungsprozess stattgefunden haben muss Das 146 Ergebnisse und Diskussion proportionale Anwachsen der Masse ist auch hier zu beobachten jedoch nur bis zur Stufe 29 4 rh um etwa 6 Auff llig ist der Anstieg der verbleibenden Massenzunahme nach der Desorption auf 4 4 Dies k nnte ein Hinweis auf die Rekristallisation zu berwiegend a Laktose Monohydrat sein da laut Arzneibuch 5 Wasseranteil in Laktose Monohydrat enthalten sind Die Massenzunahmen der spruhgetrockneten und gefriergetrockneten Laktoseproben weisen dagegen auf ein Rekristallisationsverhalten in Richtung Mutarotationsgleichgewicht hin 4 4 3 Versuche am Synchrotron APS 4 4 3 1 Versuchsbedingungen Die Untersuchungen des strukturellen Aufbaus auf atomarer Ebene an den unterschiedlich hergestellten amorphen Laktoseproben wurden am APS Argonne National Laboratory Chicago USA durchgef hrt Ziel war es eventuell vorhandene Unterschiede zwischen den mittels unterschiedlicher Methoden hergestellten amorphen Laktosen spr hgetrocknet SD gefriergetrocknete Laktose FD und gemahlene Laktose BM zu detektieren Die theoretischen Uberlegungen im Vorf
17. inverse Gaschromatographie zur Detektion von Veranderungen der Oberflachenenergien w hrend der Kristallisation von amorpher und teilamorpher gemahlener Laktose zu nennen Die Methode erwies sich als sensitiv den Kollaps und die Kristallisation der amorphen Laktose anzuzeigen So verwendeten Ambarkhane et al 21 im folgenden inverse Gaschromatographie um in Kombination mit DVS Glas bergangstemperaturen aber auch initiale Mobilit t Kollaps und Kristallisation zu detektieren Die Ergebnisse sollten auf andere amorphe Systeme bertragbar sein Das Rekristallisationsverhalten von amorpher gefriergetrockneter Laktose und Magermilchpulver wurde von Drapier Beche et al 22 in Hinblick auf die Quantifizierung der entstehenden Anomere erforscht Ibach und Kind 23 fanden bei Beobachtungen der Kristallisation von amorpher spr hgetrockneter Laktose Molkepulver und Molkepermeat dass eine erh hte Temperatur und Feuchtigkeit deren Kristallisation beschleunigen Dies konnte mit Hilfe von Arrhenius Plots best tigt werden Steckel und Bolzen 24 beurteilten das Rekristallisationsverhalten von amorpher und teilamorpher Laktose bin re Mischungen mittels Mikrokalorimetrie und postulierten dass die relative Luftfeuchtigkeit und der enthaltene amorphe Anteil die Entstehung von a LMH und R L beeinflusst Sie fanden dass bei h heren amorphen Anteilen in der Ausgangsware die Rekristallisation in gr erem Ausma zu B L verlief und dementsprechend ein ge
18. nicht zu erkennen ist 70 Ergebnisse und Diskussion Tablettose80_TO_1000fach_10kV_WD25_0808_2 Kn 30 pm Tablettose80_TO_1800fach_10kV_WO25_0808_1 e 20 pm _ SC_si Tablettose80_T0_4000fach_10k _WD25_0808_1 7 M Abbildung 4 25 REM Aufnahmen von Tablettose 80 Tablettose 80 Sorption Desorption Massen nderung 0 20 40 60 80 100 Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 26 Sorptions und Desorptionsisotherme von Tablettose 80 71 Ergebnisse und Diskussion Das Wasseraufnahmevermogen von Tablettose 80 ist gering Die Sorptions und Desorptionsisotherme Abbildung 4 26 verlaufen ann hernd parallel wobei die Desorptionskurve eine leichte Massenzunahme anzeigt Nach der Kapillarkondensation auf der h chsten Feuchtigkeitsstufe bei 98 rh sind die Poren wahrscheinlich noch geringf gig mit Wasser gef llt so dass die Masse auch bei abfallenden Feuchtigkeitsniveaus leicht zugenommen hat Der typische Rekristallisationspeak ist bei Tablettose 80 nicht vorhanden Das Material ist demnach als kristallin einzustufen 4 1 3 Vergleich der amorphen Anteile Die amorphen Anteile der untersuchten kommerziellen Spr hgetrockneten Laktosen werden von den Herstellern in Spannen von 8 15 angegeben Kenntnisse ber die genauen amorphen Anteile der Qualit ten sind aufgrund einer m glichen Gefahr der Rekristallisierung von enormer Wichtigkeit Dar ber hinaus ist eine m gli
19. r die aufwendig produzierten Hilfsstoffe so dass eine sorgf ltige Abw gung bei der Wahl der Herstellungsprozesse anzuraten ist 30 2 2 1 Charakterisierung des Verdichtungsverhalten von Hilfsstoffen Das Verdichtungsverhalten einer Rezeptur ist f r den entstehenden Pressling von zentraler Bedeutung Bei der Verdichtung einer Substanz unter Druck kommt es zun chst zu einer Rearrangement Phase in der sich die Partikel umorientieren Unter st rkerem Volumenverlust verformen sich die Teilchen elastisch also reversibel um dann entweder plastisch in die endg ltige Form zu flie en oder durch spr den Bruch einen festen Formling zu bilden Plastisches Flie en ist charakteristisch f r viele anorganische Salze wie z B NaCl oder auch Sorbitol Hingegen ist ein spr dbr chiges Verhalten f r die meisten Calciumphosphate bekannt Die berwiegenden St rke Typen zeigen hingegen ung nstiges Visko elastisches Flie en unter Pressdruck weshalb die resultierenden Tabletten leicht zerbr seln und St rke als F llmittel keine Bedeutung besitzt Viele Hilfsstoffe zeigen ein Verdichtungsverhalten welches eine Mischform der verschiedenen Deformationsmechanis men darstellt wie beispielsweise die meisten Laktosequalit ten Oftmals sind die Phasen unterschiedlichen Verdichtungsverhaltens nicht scharf voneinander abgrenzbar und laufen teilweise gleichzeitig ab 30 Kenntnisse ber das Kompressionsverhalten sind vor allem in der Pr formulierungs
20. rlich ist analog auch die Entstehung von L oder M Strahlung m glich die jedoch wegen ihres niedrigeren Energiegehalts von untergeordneter Bedeutung f r die Anwendung der R ntgenbeugung ist Die energiereichste diskrete R ntgenstrahlung f r ein chemisches Element ist die K Strahlung 2 4 3 Monochromatisierung von R ntgenstrahlung F r R ntgenbeugungsuntersuchungen ist eine m glichst monochromatische Strahlung anzustreben Um die st rende Bremsstrahlung und den Kg Anteil zu eliminieren werden Filter in den Strahlengang eingebracht deren Materialen meist eine oder zwei Ordnungszahlen vor der des Anodenmaterials liegen Die am h ufigsten verwendete Kupferstrahlung wird meistens mit Nickel gefiltert In Abbildung 2 8 b ist erkenntlich dass mit der Monochromatisierung der Verlust von Strahlungs Intensit t einhergeht Will man die K Strahlung auf 0 2 mit einem Nickelfilter 0 23 um abschw chen nimmt man dabei einen unvertretbaren Intensit tsverlust der Kg Strahlung um 60 in Kauf W hlt man einen 22 Theoretischer Hintergrund etwas dunneren Filter 15 um der die K Strahlung auf 1 schw cht so ist der Verlust von K Strahlung immerhin noch 45 In der Medizin werden analog Aluminiumplatten verwendet um die Strahlung aufzuh rten wie in Abbildung 2 8 a dargestellt ist Emissionskurve Absorptionskurve gefiltertes Spektrum Emissionskurve Absorptionskurve a gefiltertes Spektrum Intensitat Intensitat
21. 2 2 Auswirkung von hoher Luftfeuchtigkeit am Fallbeispiel Flowlac 90 81 4 2 2 1 Einleitung und Versuchsautbau nenn ennne nennen 81 42 22 gt TabletlietUng EE 83 4 2 2 3 Kristallographische Untersuchungen annannannnnnennnnnnnnnnnnnonnnnnnnnnnrennennnne 86 AZZ IWIOMOMOIO GIG rei ee are rear 88 42 2 5 Spezifische Oberflache 90 Zs EE 91 4 2 2 7 Kontaktwinkelbestimmungen ccccccseccseece cece eese cece eeseeseeeeaeeeeeeeeeeseeeees 92 4 2 2 8 Porengro envertellung auii nansaeikineien ee 94 4229 Hecke POS een eines 97 4 2 2 10 In situ Untersuchungen in der IHC 100 4 2 3 Einfluss der Rekristallisation auf ausgew hlte Eigenschaften der Ve e Eege rel 103 Ger ee ee 103 42 32 NACCKCl PIOUS EE 104 4 2 3 3 In situ Untersuchungen in der IHC 109 4 3 Einfluss der Einlagerung von Laktose Tabletten bei erhohter relativer Bitter de LEE 112 2 3 1 Ga e Le EE 112 e E un elen EE 112 4 3 3 VETSUCHSAUND AU EE 113 4 3 4 Erste Versuchsreihe Reine Laktose ohne Zusatz seca nennen 116 4 3 5 Zweite Versuchsreihe Zusatz VON Aerosil u0 0020022002200 nennen nenn nnn nennen 120 4 3 6 Dritte Versuchsreihe Zusatz von Tramadol HC 0022002220022se nennen 123 4 3 7 Vierte Versuchsreihe Zusatz von Haraceiamol nenn 127 4 3 8 XRPD Untersuchungen an Tabletten 131 4 39 Zusammenfassung ae eege eeedteer 135 4 4 Struktur VON amorpher Laktose nenn nenn nenn nennen 138 4 4 1
22. 3 Einfluss der Einlagerung von Laktose Tabletten bei erhohter relativer Luftfeuchtigkeit 4 3 1 Einleitung In diesem Teil der Arbeit wurden Auswirkungen untersucht die eine Lagerung von Laktosetabletten bei einem erhohten Feuchtigkeitsangebot mit sich bringen In vielen Produktionsbetrieben ist mittlerweile eine Klimatisierung der R umlichkeiten gegeben jedoch gibt es vereinzelt Herstellungsst tten bei denen die Luftfeuchtigkeit nicht konditioniert wird Die vorliegenden Ergebnisse simulieren ein Szenario in dem Tabletten die aus direkttablettierbaren Laktosequalit ten hergestellt werden ber gewisse Zeitr ume einer erh hten Luftfeuchtigkeit ausgesetzt sind Dies kann beispielsweise der Fall sein wenn Bulkware als Zwischenprodukt im Sommer einige Zeit unverpackt in unklimatisierten R umlichkeiten steht Auch beim Transport von Bulk ist die Gefahr der Exposition mit h herer Feuchtigkeit erh ht Qualit tsrelevante Parameter wie die Festigkeit der Tabletten und die damit eng verbundene Zerfallszeit und das Freisetzungsverhalten k nnen durch nachtr gliche Ver nderungen im Produkt unter erh hter Feuchtigkeit negativ beeinflusst werden Dies wurde mit den nachfolgenden Versuchen n her untersucht Dabei wurden die Umwandlungen in den Tabletten bei der Lagerung mittels R ntgendiffraktometrie verfolgt 4 3 2 Amorphe Anteile Die amorphen Anteile der verwendeten Chargen wurden mittels R ntgendiffraktometrie ber die in Kapitel 4
23. 9 Laktose Gehalt L a L instabil cn D 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Zeit Min Abbildung 4 62 FastFlo 315 Rekristallisation zu a Laktose instabil und Laktose Je h her der amorphe Anteil der Ausgangsware ist umso mehr Bewegung l sst sich in den Polymorphieumwandlungen w hrend der Rekristallisation ausmachen Supertab 14SD bildet bereits nach kurzer Zeit der Exposition 1 5 h mit knapp 9 verh ltnism ig viel Laktose Hingegeben ist bei Supertab 11SD nur 4 amp Laktose zu finden und das auch erst nach 5 Stunden Viel amorpher Anteil scheint demnach ein Rekristallisationsverhalten in Richtung R Laktose zu bedingen Betrachtet man hingegen die Substanzen FastFlo 316 und FastFlo 315 so ist diese allgemeine Aussage nicht g ltig Trotz eines h heren amorphen Anteils in der Ausgangsware bei FastFlo 316 ist der resultierende R Laktose Anteil mit etwa 5 5 vergleichsweise gering Dem gegen ber steht ein recht hoher Anteil R Laktose w hrend bzw nach der Kristallisation von etwa 7 Dieses eher untypische Verhalten l sst sich mit der bereits an vorangegangener Stelle unternommenen Vermutung erkl ren dass der Substanz FastFlo 315 kristalline Laktose zugemischt worden ist Dies h tte lokale h here Konzentrationen an amorpher Phase zur Folge welche dann vermehrt in Richtung R Laktose auskristallisieren wie in dieser Versuchsreihe beobachtet werden konnte 111 Ergebnisse und Diskussion 4
24. Billinge 87 hingewiesen welches alternative Wege der Auswertung von R ntgendiffraktogrammen mit der Pair Distribution Function ausf hrlich behandelt Ein Nachteil der Methode liegt in dem erheblichen Aufwand f r die Messungen mit hoch energetischer R ntgenstrahlung da f r die Strahlungsquelle auf Synchrotron Strahlung zur ckgegriffen werden muss Weltweit sind die Ressourcen f r solch ein Unterfangen begrenzt was bedeutet dass mit Wartezeiten von etwa sechs Monaten f r eine Messung zu rechnen ist Zudem ist es nur ausgewiesenen Experten gestattet Versuche an Synchrotron Quellen durchzuf hren da die vorhandenen Ausr stungen noch keine Routinemessungen erlauben Die nachfolgenden Versuche entstanden in Kooperation mit der Firma Panalytical Almelo Holland und dem ausgewiesenen Experten Prof Dr V Petkov von der Michigan State University USA Als Modellsubstanz wurde Laktose ausgew hlt da sie sich zum einen leicht in die amorphe Form berf hren l sst und zum anderen eine unkomplizierte Struktur zeigt die aufgrund des organischen Aufbaus viele Arzneistoffe repr sentieren kann Die Amorphisierung erfolgte 138 Ergebnisse und Diskussion durch das Verfahren der Gefriertrocknung Spruhtrocknung und des Mahlens siehe Kapitel 3 2 1 Als Ausgangsubstanz diente Granulac 70 der Firma Meggle Wassserburg Da das Herstellungsverfahren den amorphen Charakter der Laktose pragt konnen durchaus Unterschiede in den Strukturen d
25. Communications 2006 140 329 334 Monographie Laktose Monohydrat Europaisches Arzneibuch 2008 3 Nachtrag Monographie Wasserfreie Laktose Europaisches Arzneibuch 2008 3 Nachtrag Smith G D Dann S E Elsegood M R J Dale S H Blatchford C G a Lactose monohydrate a redetermination at 150 K Acta Crystallogr E 2005 61 02499 02466 Beevers C A Hansen H N The structure of a lactose monohydrate Acta Crystallogr B 1971 27 1323 1325 Fries D C Rao S T Sundaralingham M Structural chemistry of carbohydrates III Crystal and molecular struture of 4 O0 D galactopyranosyl a D glucopyranose monohydrate a lactose monohydrate Acta Crystallogr B 1971 27 994 1005 Noordik J H Beurskens P T Bennema P Visser R A Gould R O Crystal structure polarity and morphology of 4 O galactopyranosyl a D glucopyranose monohydrate a redetermination Z Kristallogr 1984 168 59 65 Hirotsu K Shimada A The Crystal and Molecular Structure of R Lactose Bull Chem Soc Jpn 1973 47 1872 1879 Platteau C Lefebvre J Affouard F Willart J F Derollez P Mallet F Structure determination of the stable anhydrous phase of alpha lactose from X ray powder diffraction Acta Crystallogr B 2005 61 185 191 174 14 19 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Literaturverzeichnis Platteau C Lefebvre J Affouard F Derollez P Ab initio structure determination of the hygrosc
26. Detektordatei sind Eingaben der Messbedingungen notwendig Tabelle 4 13 Messbedingungen am 11ID C des APS BS 0 107841 A 149 Ergebnisse und Diskussion Um die inkoharenten Streueffekte durch Luft und die Umgebung zu minimieren wurde eine Messung des leeren Probentragers von dem in 1 D generierten Diffraktogramm subtrahiert Dies erfolgte mit dem Programm X Pert HighScorePlus siehe Abbildung 4 96 Impulse A 162_subtracted 162 40000 20000 5 10 15 20 Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 4 96 Subtraktion des leeren Probentr gers von der Messung hier SD_162_substracted Die weitere Auswertung erfolgt mit dem Programm RAD 93 Dieses MS DOS Programm bietet den Vorteil der Abfrage von wichtigen Parametern was es selbst unerfahrenen Benutzern erlaubt Paarverteilungsfuktionen zu generieren Beim Setup S werden zun chst die Strukturparameter Ordnungszahlen Verteilung ber das Molek l etc die f r die zu analysierende Substanz bekannt sein m ssen definiert Im Weiteren erfolgt eine Reduction R der Daten mit Korrektur um die Polarisation Absorption und Totzeit des Detektors Mit der Normalisation N werden die Daten als Fourier Transformation Funktion Q S Q 1 dargestellt w hrend im letzten Schritt Calculation C die Paarverteilungsfunktion PDF berechnet wird 4 4 3 3 Vergleich der amorphen Ausgangssubstanzen mit der PDF Die Abbildung 4 97 zeigt die aus den Diffraktogrammen extr
27. Eine gute Ubersicht gibt hier der Review von Van Campen et al 49 Ein weiterer Mechanismus der Substanzen Feuchtigkeit aus der Umgebung zuruckzuhalten wird ber die enthaltenen Poren die als Kapillarsystem aufgefasst werden k nnen erkl rt Diese Kraft welche als Kapillarkondensation bezeichnet wird l sst sich nach der Gesetzm igkeit von Washburn berechnen Der Durchmesser der Kapillaren bt einen entscheidenden Einfluss auf den kapillaren Zug aus Je kleiner der Durchmesser ist desto gr er ist der Kondensationseffekt Kapillarkondensation ist erst bei hoher relativer Luftfeuchtigkeit wirksam und messtechnisch schwer zug nglich Den Effekt der Kapillarkondensation macht man sich bei dem Trockenmittel Kieselgel Silicagel zunutze da die enthaltenen sehr feine Kapillaren f r einen starken kapillaren Zug sorgen und somit in der Lage sind den G tern Feuchtigkeit zu entziehen 2 3 4 Einfluss von Feuchte auf Tabletteneigenschaften Bereits geringe Mengen Feuchtigkeit im Tablettiergut beeinflussen Bindungsmechanismen wie Agglomeration im Haufwerk nachhaltig 30 Die Feuchte wird den Partikeln als Sorptionsschicht zugerechnet wobei bei geringen Sorptionsschichten zun chst Van der Waals Kr fte entscheidend am Zusammenballen der Partikel beteiligt sind Mit ansteigender Dicke der Sorptionsschicht werden Kapillarkr fte f r eine verst rkte Bindung der Teilchen untereinander wirksam Letztlich k nnen sich die Sorptionsschichten g
28. Relative Dichte 0 80 0 75 50 100 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abbildung 4 36 Kompressibilitatsplot von Flowlac 90 vor durchgezogene Linie und nach der Einlagerung des Pulvers f r 24 h bei 75 rh 25 C gestrichelte Linie 85 Ergebnisse und Diskussion s Ausgangsware 84 7024 h bei 75 rh 25 C 7 Tensile Strength N mm MN Ww gt an CO oO 0 75 0 80 0 85 0 90 0 95 1 00 Relative Dichte Abbildung 4 37 Komprimabilit tsplot von Flowlac 90 vor durchgezogene Linie und nach der Einlagerung des Pulvers f r 24 h bei 75 rh 25 C gestrichelte Linie Der zugeh rige Komprimabilitatsplot in Abbildung 4 37 gibt die Festigkeit der Komprimate in Abh ngigkeit der relativen Dichte wieder Dieser beschreibt den Einfluss des Verdichtungsgrads des Pulvers auf das Verm gen Presslinge mit ausreichender Festigkeit zu erzeugen Auff llig ist hier dass die Tabletten aus der gelagerten Substanz trotz gleicher relativen Dichte bzw Porosit t weniger fest werden 4 2 2 3 Kristallographische Untersuchungen Um die Ver nderungen der Pulver auch auf kristallographischer Ebene zu verfolgen wurden zus tzlich R ntgendiffraktogramme der eingelagerten Substanzen aufgenommen welche in Abbildung 4 38 dargestellt sind An dem erh hten Untergrund des schwarzen Diffraktogramms TO im Vergleich zur violetten Graphik T1 ist zu erkennen dass die Ausgangsware einen amorphen Gehalt aufweist welcher bere
29. Spr htrocknung hergestelltes teilamorphes Produkt der Firma Meggle Mit einem Hausner Faktor von 1 18 und einer sehr engen Partikelgr enverteilung Abbildung 4 1 mit geringem Feinanteil ist Flowlac 90 den exzellent flie enden Pulvern zuzuordnen und damit bestens f r den Einsatz in der Direkttablettierung geeignet Flowlac90 Bulkdichten 68 i Mittelwert Q3 SS AC GE l Mittehwert aa Io Schuttdichte g ml 0 57 80 Sp Stampfdichte g ml 0 67 250 HF i Hausnerfaktor 1 18 50 of i 200 Q3 qa 20 J Kenngr en der _Partikelgr en at d verteilung i o o X10 43 92 um SD 1 71 Aen 80 85 um SD 1 27 Abbildung 4 1 Dichte und Summenverteilung von Flowlac 90 Ra OLE USE Bei morphologischer Betrachtung anhand der Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen in Abbildung 4 2 lassen sich kugelige sph rische Strukturen ausmachen Der amorphe 52 Ergebnisse und Diskussion Anteil ist als wachsartige Verklebung der Primarteilchen auf der Oberflache der Partikeln zu erkennen Flowlac30_300fach_10kW_WD25_0208_1 e 100 um 4_ Flowlac90_1000fach_10kV_WD25_0208 3 Ka 30 um e gt FlowlacS0_ 1800fach_10kV_WD25_0208_2 20 um Flowiac90__T160_4000fach_10kV_WD25_0808_2 7 pm Abbildung 4 2 REM Aufnahmen von Flowlac 90 Die Sorptionsisotherme Abbildung 4 3 zeigt einen moderaten Anstieg gleich zu Beginn der Exposition des Pulvers bis zu 33 relativer Luftfeuchtigkeit Zwi
30. Teil der Massenzunahme berechnen 45 Material und Methoden 3 2 8 Quecksilberporosimetrie Die Quecksilberporosimetrie erm glicht die Analyse von Porengr enverteilungen und Gesamtporositaten von Tabletten und Pulvern Die Porositat stellt den Zusammenhang zwischen Hohlraumvolumen und Gesamtvolumen einer Probe dar 66 Da Quecksilber eine sehr hohe Oberflachenspannung von 476 mN m bei 20 C besitzt und somit nicht benetzende Eigenschaften fur die meisten Feststoffe besitzt dringt es unter Vakuum 0 1 bar nicht in Poren oder Hohlr ume lt 100 um ein Erst das Anlegen von Druck welcher sich proportional zu den Porenradien verh lt l sst das Quecksilber in die Poren flie en Dies l sst sich anhand der modifizierten Washburn Beziehung Gleichung 3 6 verdeutlichen Gleichung 3 6 a 2ycos P Porenradius nm p angewendeter Absolutdruck kg cm amp Benetzungswinkel Y Oberfl chenspannung des Quecksilbers mN m Die verwendeten Ger te sind das Pascal 140 und 440 der Firma Porotec GmbH Hofheim Deutschland Die Methode eignet sich zur Bestimmung von Makro und Mesoporen und erm glicht die Messung von zylindrischen Poren mit Porendurchmessern von ca 100 um bis zu2 nm 3 2 9 Generieren der relativen Luftfeuchtigkeiten Die Luftfeuchtigkeiten f r die Einlagerungsversuche in Kapitel 4 2 und Kapitel 4 4 wurden statisch eingestellt Diese von Callahan 47 beschriebe Methode st tzt sich auf das Ver
31. Up mY u on CH Derivative Heat FloatmMmin 500 100 Onset 88 170 C Half Cp Extrapolated 98 132 C 1000 50 50 100 Temperature C 150 1568 Abbildung 7 7 DSC Thermogramm FastFlo 316 _1 Einwaage 5 5 mg 165 Derivative Heat Flow mv imin Anhang 352 5 300 FastFlo 316 250 150 Heat FlowEndo Up ma 400 S Delta Cp 0 403 Jig C Half Cp Extrapolated 96 041 C Onset 87 665 C 50 1 6416 50 100 Temperature C 150 200 3173 3000 2500 2000 1500 1000 500 500 1000 1500 1637 230 Abbildung 7 8 DSC Thermogramm FastFlo 316 _2 Einwaage 4 5 mg 3904 330 5 3500 300 Supertab 11 SD 3000 No wn CH 2500 2000 to oO CH 1500 1000 Heat FlowEndo Up mut an CH Delta Cp 0 135 Jon Delta Cp 0 304 Jor Half Cp Extrapolated 95 302 C 500 100 Onset 58 666 C bt BREET SE Half Cp Extrapolated 64 009 C _ 500 50 100 Temperature C 150 1000 1456 230 Derivative Heat Flow mvyvimin Abbildung 7 9 DSC Thermogramm Supertab 11SD_1 Einwaage 5 2 mg 3616 381 3 350 3000 Supertab 11 SD 300 2500 L 2000 250 1500 E Qa g 200 1000 w S
32. an Hierbei wird das Wasseraufnahmeverm gen einer Substanz ermittelt in dem die Massen zunahme der Substanz nach 24 h Einlagerung bei 80 rh 25 C bestimmt wird Dazu wird ein W geglas mit 50 mm u erem Durchmesser und 15 mm H he mit Deckel gewogen m und nach Einwaage der Probe deren Gewicht ermittelt m2 Der Deckel wird entfernt und das Glas bei den oben genannten Bedingungen exponiert Das Klima kann entweder ber die statische Methode mit einer ges ttigten L sung Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat generiert werden oder aber durch Verwendung eines entsprechend einzustellenden Luftfeuchtigkeit und Temperatur im Klimaschrank Nach 24 h wird das W geglas mit dem Deckel wieder verschlossen und erneut gewogen m3 Die prozentuale Massenzunahme berechnet sich nach Gleichung 2 2 Gleichung 2 2 EBEN N m Mm 16 Theoretischer Hintergrund Je nach Ergebnis werden die untersuchten Substanzen in vier Klassen eingeordnet 1 Zerflie end Die Substanz adsorbiert gen gend Wasser zur Bildung einer Fl ssigkeit 2 Sehr hygroskopisch Die Massezunahme betr gt mindestens 15 3 Hygroskopisch Die Massezunahme betr gt weniger als 15 jedoch mindestens 2 4 Schwach hygroskopisch Die Massezunahme betr gt weniger als 2 jedoch mindestens 0 2 Eine einheitliche Definition fur die Hygroskopizitat ist demnach nicht gegeben In der Literatur sind zahlreiche weitere Methoden und Definitionen fur die Hygroskopiziat beschrieben
33. aus Flowlac 90 ist in Abbildung 4 84 dargestellt Die Zeitpunkte der Messungen nach der Einlagerung bei 60 rh 25 C sind korrespondierend zu den Untersuchungen von Bruchfestigkeit Zerfall und Freisetzung in den vorangegangen Versuchsreihen Die Darstellung rechts zeigt den vergr erten Ausschnitt des Reflexes bei 10 5 2Theta welcher der R Laktose zuzuordnen ist Die ungelagerte Tablette welche eine Stunde nach dem Verpressen r ntgendiffraktometrische untersucht wurde enth lt wie auch die Ausgangsware keinen R Laktose Anteil Auch nach 24 h Exposition bei 60 rh und 25 C ist keine Laktose nachweisbar Jedoch ist der Untergrund abgesunken was f r die Rekristallisation der amorphen Phase spricht Es ist zu vermuten dass sich entsprechend den In situ Ergebnissen f r die Pulverproben Kapitel 4 2 2 10 als Zwischenprodukt die polymorphe Form a Laktose Anhydrat instabil bildet welche sich im weiteren Verlauf in R Laktose umwandelt Dies ist nach einer Woche Einlagerung zu erkennen denn es hat sich ein deutlicher Anteil R Laktose gebildet wie Abbildung 4 84 rechts zeigt Dieser Anteil bleibt auch ber den gesamten Versuchszeitraum enthalten und scheint nach drei Monaten ein Maximum zu bilden Impulse Impulse FL9O_ungelagert_1 FL9O_ungelagert_1 L90_T1 nl 40000 20000 5 20 25 10 50 Position 2Theta Kupfer Cum Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 4 84 Rekristallisation einer Flowlac 90 Tablette links bers
34. ber das Wasseraufnahme verm gen von pharmazeutischen Feststoffen lassen sich optimale Lagerungsbedingungen vorhersagen und festsetzen Amorphe Systeme sind in der Regel in der Lage mehr Wasser zu binden und somit hygroskopischer als deren kristalline Gegenspieler Der Definition von Callahan nach zu urteilen k nnen die spr hgetrockneten Laktosequalit ten bis auf Flowlac S2 als moderat hygroskopische G ter also der Gruppe Ill zugeordnet werden Dieselben Substanzen lassen sich nach der Festlegung des Europ ischen Arzneibuchs als schwach hygroskopisch eingruppieren Hingegen sind die Produkte Flowlac S2 und Tablettose 80 nach Callahan nicht hygroskopisch demnach in der Gruppe zu finden im Ph Eur gibt es keine entsprechende Klassierung 77 Ergebnisse und Diskussion Jedoch zeigen die Sorptions und Desorptionsisothermen der untersuchten Laktosequalit ten untereinander deutliche Unterschiede Da bereits gezeigt wurde dass die amorphen Anteile der Qualit ten stark schwanken war dies zu erwarten gewesen Amorphe Substanzen sind in der Regel hygroskopischer und k nnen meist mehr Wasser aufnehmen als kristalllne G ter So verwundert es nicht dass das Produkt Supertab SD14 mit dem h chsten gemessenen amorphen Anteil von 14 8 die korrespondierende gr te Massenzunahme am kritischen Punkt 43 6 rh von 1 zeigt Die Korrelation der amorphen Anteile aller untersuchten Qualit ten und dazugeh rigen Gewichtszunahmen w hrend
35. der Kristallisation ist in Abbildung 4 32 gezeigt Die Messpunkte welche innerhalb des 95 Vorhersagebereichs liegen zeigen mit einem Korrelationskoeffizienten von 0 989 eine gute Linearit t Eine Abh ngigkeit der Massen nderung die mit der Rekristallisierung einhergeht vom Gehalt der amorphen Phase ist damit gegeben Aber nicht nur der Punkt bei 43 6 rh in den DVS Messungen ist von Interesse Ein berschreiten der Desorptionskurve von der Sorptionsisotherme im Bereich lt 43 6 kann als Marker f r die Stabilit t der amorphen Phase herangezogen werden So steigt bei den Produkten Flowlac 100 Supertab 11SD und Supertab 14SD die Sorptionskurve bereits vor Erreichen der ersten Feuchtigkeitsstufe 10 9 rh ber die Desorptionskurve an Bei FastFlo 315 und FastFlo 316 erfolgt der bergang zwischen Stufe 2 21 8 rh und Stufe 3 32 7 rh Einzig bei Flowlac 90 und Flowlac S2 findet der bergang zwischen 32 7 rh und 43 6 rh also zwischen Stufe 3 und 4 statt Demnach ist anzunehmen dass die amorphen Phasen in den verschiedenen Produkten unterschiedlich lokalisiert sind und somit eine differierende Angreifbarkeit f r Wasser aufweisen Bei Supertab 11SD und Supertab 14SD zeigten die morphologischen Untersuchungen Auflagerungen und Vorkommen von vereinzelten amorphen Kugeln Da diese nicht als Kittsubstanz dienen sondern frei durch das Wasser angreifbar sind ist es denkbar dass die Instabilit t durch Sorption dieser freien Partike
36. der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf das Freisetzungsverhalten von Tramadol HCI Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 60 N Das Freisetzungsverhalten der Tramadol HCl Laktose Tabletten mit einer Start Bruch festigkeit von 120 N ist in Abbildung 4 76 dargestellt 126 Ergebnisse und Diskussion A D D in CH in CH B Flowlac90 Flowlac100 K in CH SE e 80 Freisetzung Min o d k S130GR 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 76 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf das Freisetzungsverhalten von Tramadol HCl Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 120 N 4 3 7 Vierte Versuchsreihe Zusatz von Paracetamol In der vierten Versuchsreihe wurden Laktosemischungen mit 20 Paracetamol tablettiert und die Auswirkungen der Einlagerung der Tabletten bei 60 rh 25 C untersucht Da Paracetamol ein schlecht loslicher hydrophober Arzneistoff ist der sich daruber hinaus schlecht tablettieren lasst ist es bestens als Modelsubstanz fur eine Extremformulierung geeignet Die Bruchfestigkeiten der Paracetamol Laktose Tabletten welche auf 60 N verpresst wurden sind in Abh ngigkeit der Einlagerungszeit in Abbildung 4 77 abgebildet Die Ergebnisse welche denen der Tramadol HCl Laktose Tabletten hneln machen einen Nachhartungseffekt nach 24h Exposition bei erh hter Feuchte f r alle untersuchten Mischungen deutlich Die Bruchfestigkeiten
37. der Laktosetabletten die den h chsten amorphen Anteil enthalten sind dabei am st rksten um etwa 35 N nachgeh rtet Am wenigsten Bewegung ist bei den Tabletten aus Tablettose 80 und Flowlac S2 zu erkennen was wiederum mit dem geringen amorphen Gehalt in Zusammenhang gebracht werden kann In Abbildung 4 78 ist analog die nderung der Bruchfestigkeit f r die Paracetamol Laktose Tabletten mit der Lagerungsdauer f r die Soll Festigkeit von 120 N dargestellt Die Nachh rtung ist auch hier f r alle untersuchten Qualit ten ersichtlich wobei eine Zuordnung nach amorphen Anteilen nicht m glich ist Die Porosit t ist eventuell zu gering um den Effekt der Feuchtigkeit auf die Festigkeit der Tabletten systematisch zu erfassen Allerdings k nnen die vorherigen Beobachtungen wonach in der ersten Woche nach Aussetzen in einem 127 Ergebnisse und Diskussion feuchten Klima die gr ten Ver nderungen in den Tabletten ablaufen auch hier best tigt werden Flowlac90 Flowlac100 4 amp FlowlacS2 Bruchfestigkeit N 5T30GR 100 Zeit Tage Abbildung 4 77 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Paracetamol Laktose Tabletten bei einem Startwert von 60 N 180 170 4 1604 1505 Pry un Z Ser 1404 130 oa ie u a i KE Ve H 120 4 2 lt Fi b 02 gt B Flowlac90 S Flowlac100 100 A FlowlacS2 w Super
38. dieser Arbeit wurden mit der pneumohydraulischen Einzelhubtablettenpresse Flexitab R ltgen Solingen Deutschland hergestellt Diese Entwicklungspresse bertr gt die Presskraft auf zwei verschiedenen Wegen bis etwa 7 KN erfolgt die Kraft bertragung rein pneumatisch w hrend die Kraft von 7 bis 100 kN hydraulisch erzeugt wird An Ober und Unterstempelhalterung sind jeweils Dehnungsmessstreifen angebracht die die Presskrafte an die Datenerfassung DAQ4 Hucke Software Solingen Deutschland bermitteln Das Besondere an der Flexitab ist die Realisierung einer konstanten Kraft unabh ngig von der Masse so dass die mit einem 35 Material und Methoden Presskraftniveau hergestellten Tabletten die gleichen Porositaten aufweisen Die Presse wurde im manuellen Modus betrieben denn nur so war es m glich f r die Versuchsreihen in Kapitel 4 1 und 4 2 auf eine interne Schmierung mit Magnesiumstearat zu verzichten Stattdessen wurden die Tablettierwerkzeuge alle zwei H be mit kleinen Mengen Magnesiumstearat best ubt um ein Kleben an Stempeln und Matrize zu verhindern F r die Vorversuche in Kapitel 4 2 wurde mit einem Stempel von 6 mm Durchmesser gearbeitet bei nachfolgenden Untersuchungen der Tablettiereigenschaften der Laktosepulver kam zur Reduzierung der Wandreibungskraft ein Stempel mit 8 mm Durchmesser zum Einsatz Die Tabletten welche f r Untersuchungen zur Lagerungsstabilit t eingelagert wurden Kapitel 4 3 verf gten ber einen Du
39. gt E S on ON 2 Ausgangsware 160 Tage bei 75 orh und 25 C 24h bei 75 rh 25 C Abbildung 4 42 Spezifische Oberflache von Flowlac 90 N 3 90 Ergebnisse und Diskussion 4 2 2 6 DVS Sowohl von der Ausgangsware als auch nach 24 Stunden und 160 Tagen Lagerungszeit wurden Sorptions und Desorptionsisothermen mit der DVS aufgenommen In Abbildung 4 43 sind diese vergleichsweise in einem Diagramm dargestellt Die Sorptionsisotherme der Ausgangsware zeigt den typischen Verlauf der Kristallisation mit dem st chiometrischen Einbau von Wasser in das a Laktose Monohydrat auf der Stufe 44 rh Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen dass mit der Methode DVS nur der in a Laktose Monohydrat auskristallisierende Anteil der amorphen Phase erfasst werden kann da die Kristallisierung in die Anhydrate nicht mit einer Massen nderung einhergeht Flowlac 90 ungelagert 24h bei 75 h und 25 C gelagert 8 180 Tage bei 75 h und 25 C gelagert Massen nderung 0 20 40 60 80 100 Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 43 Sorptions und Desorptionsisothermen von Flowlac 90 Ausgangssubstanz 24 h und 160 Tage Einlagerung bei 75 rh und 25 C Die Isothermen der eingelagerten Substanzen unterscheiden sich bis zur Stufe 87 rh nur geringf gig voneinander Eine Massenzunahme in Folge von Kristallisation ist nicht mehr zu beobachten Einzig in der Kapillarit t unterscheiden sich die S
40. meist beschleunigt ist Eine Extrapolation auf die Lagerungstemperatur ist damit m glich Es ist jedoch anzumerken dass Stresstests keine Vorhersage der tats chlich ber die Lagerungszeit ablaufenden Ver nderungen in der Arzneiform erlauben Sie sind lediglich als Fingerzeig auf eine m gliche Reaktion zu verstehen und geh ren damit ins Forschungs und Entwicklungslabor als Anhaltspunkte f r die Optimierung von Packmitteln oder die Verbesserung von Formulierungen Grunds tzlich muss f r die erfolgreiche Ermittlung der Arrhenius Beziehung die Reaktionsmolekularit t bekannt sein F r die Klimazone in die Europa einzuordnen ist gilt als Stressbedingung 25 C und 60 relative Luftfeuchtigkeit f r Klimazone II gelten 30 C und 65 relative Feuchte In dieser Arbeit wurden sowohl Laktosepulver als auch Laktosetabletten bei definierten Klimabedingungen eingelagert und resultierende Effekte untersucht Die Lagerungs bedingungen der Tabletten richteten sich nach den Stressparametern der Klimazone um zu simulieren wie sich Laktosetabletten bei offener Lagerung z B als Bulk in der Pharmaproduktion ver ndern k nnen 19 Theoretischer Hintergrund Die Lagerung der Laktosepulver die nachher zu Tabletten verarbeitet wurden erfolgte in Anlehnung an den Hitzetest bei 75 rh jedoch anstatt bei 40 C bei 25 C Die in situ Stabilitatsuntersuchungen in der Temperatur Feuchte Kammer THC wurden analog hierzu durchgef hrt W hrend
41. nach einer Woche eine Nachh rtung erkennbar ist Aerosil erm glicht die Absorption von Wassermolek len an den Silanolgruppen der Siliciumdioxidteilchen So wird die Feuchtigkeit in einer Art Dochteffekt in das Innere der Tablette gesogen und sorgt dort f r eine Rekristallisierung der amorphen Bereiche Die Laktosen mit hohem amorphen Gehalt h rten entsprechend schneller nach Insgesamt ist die Schwankungsbreite der Bruchfestigkeit mit der Lagerungszeit nach Zusatz von Aerosil im Vergleich zu den reinen Laktosetabletten reduziert Dies ist sowohl bei Tabletten welche auf 60 N Soll Bruchfestigkeit gepresst wurden als auch bei den festeren 120 N Tabletten der Fall 4 Oo 470 B Flowlac90 6 Flowlac100 160 A FlowlacS2 w Supertab11SD 150 FF315 4 FF316 140 gt Tab80 i Jan ST30GR Ki nn 120 E 110 A nn Mm 100 oo oS 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 68 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Laktosetabletten mit Aerosil Zusatz mit Startwert 120 N Die zugehorigen Diagramme fur die Zerfallszeiten sind in Abbildung 4 69 und Abbildung 4 70 dargestellt Die Verlaufe der Kurven sind in sich ahnlich und bestatigen die Beobachtungen der reinen Laktosetabletten Am schnellsten zerfallen auch hier die Meggle Qualitaten Flowlac 100 Flowlac S2 Tablettose 80 sowie Supertab 11SD von DMV Ubereinstimmend mit den Untersuchun
42. nnen variierende Produkteigenschaften hervorrufen Hier ist der pharmazeutische Unternehmer in der Pflicht durch die Definition eigener Spezifikationen die Belieferung mit gleich bleibenden Rohstoffqualit ten sicherzustellen Wie bereits von Brittain und seinen Mitarbeitern 67 gefordert wurde ist eine vollst ndige physiko chemische Charakterisierung der 51 Ergebnisse und Diskussion Ausgangssubstanzen schon in der Praformulierungsphase wunschenswert Er teilt die fur Feststoffe anzuwendenden analytischen Methoden nach dem molekularen Level wozu Fourier Transformation Infrarot FTIR Spektroskopie und Kernresonazspektroskopie NMR gehoren dem partikularen Level wozu Partikelmorphologie Rontgendiffraktometrie und PartikelgroRenverteilung zahlen und dem Bulk Level wo die spezifische Oberflache die Porosit t Porenverteilung und Flie f higkeitsuntersuchungen zum Tragen kommen ein Angelehnt an dieser Klassifizierung soll in diesem Versuchsteil die Substanzklasse der direkttablettierbaren Laktosequalitaten besonders die der teilamorphen Produkte im Hinblick auf eine m gliche Austauschbarkeit untersucht werden Alle verwendeten Substanzen sind der Arzneibuch Monographie a Laktose Monohydrat 6 zuzuordnen demnach wird anhand der untersuchten Produkte die Variabilit t der innerhalb dieser von dem Arzneibuch vorgenommenen Gruppierung herausgestellt 4 1 2 Substanzcharakterisierung 4 1 2 1 Flowlac 90 Flowlac 90 ist ein mittels
43. nnten in der Praxis im schlimmsten Fall au erhalb von Spezifikation verlaufen Als Ma nahme dient hier eine Lagerung und Verarbeitung der Substanzen bei niedrigen relativen Luftfeuchtigkeiten und geringer Temperatur Dies ist wiederum nur mit einer kostenintensiven Konditionierung der Raumluft zu erreichen Aber auch die Wahl der Packmittel spielt f r die Lagerstabilit t eine entscheidende Rolle Bei bekannter Instabilit t von Wirk oder Hilfsstoffen kann gezielt ber die Wahl des Prim rpackmittels deren Stabilit t gew hrleistet werden Weiterhin k nnen Lagerungshinweise eine sachgerechte Lagerung vorschreiben und so Instabilit ten entgegenwirken Bereits bei der Auswahl der Rohstoffe in der Entwicklungsphase k nnen die Eigenschaften der Arzneiform gesteuert werden In dieser Arbeit wurde mit Hilfe einer umfassenden physiko chemischen Charakterisierung der Laktosequalit t Flowlac90 durch die Kombination vielf ltiger analytischer Methoden ein Gesamtbild dieser Qualit t erstellt Einlagerungsversuche des Pulvers Flowlac 90 bei verschiedenen Luftfeuchtigkeiten und anschlie ende Tablettierung zeigten eine Abnahme der Tablettenfestigkeiten bei zunehmender Luftfeuchtigkeit Ein besonders dramatischer Effekt auf die Tablettierbarkeit konnte bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 54 rh und 25 C beobachtet werden Hier erfolgte die Kristallisation der amorphen Bereiche der Laktose welche in der Tablette als Kitt Substanz fungiert Dies
44. se 2s asz 2 sn uoissnys q pun ss uq 13 PEN O1 Tabelle 4 12 Einstellungen Flexitab f r FastFlo 316 FastFlo 315 Supertab SD11 Supertab GR30 Laktose Relative Feuchte F lltiefe beim Tablettieren Presskraft Masse Bruchfestig F lltiefe Presskraft Masse Bruchfestig KN mg keit am mm KN mg keit am Start Ka Start N N be e e el FastFlo 316 Ohne Zusatz w eege 5 6 Cresi a se 6 aor a 56 Cremna a Tele 2500 ee 6 6 2 4 1 d 50 1 241 5 12 239 4 253 9 ae ER N 20 FastFlo gp a ee e aal zs Lae el De Ohne Zusatz A 6 2 T Ce Lal sn 5 1 T 261 2 118 190 10 129 2091 mm nr A 2812 118 o 2 34 3 39 2 34 Reese 46 45 24 e cen ee Pa bee Ohne Zusatz 38 5 1 2492 105 Paracetamol 42 7 17 28 5 7 38 24 42 268 s GRO ee emm a Jam el sa Ia C remei nm Ian sl e Ia Com mam Saal e Ins Im o 5 5 eee 0 et Paracetamol 34 112 Supertabsp 11 OE Le 2 De 32 3 120 108 128 94 105 20 20 21 LUOISSNYSIG pun 9ss uge 1lg Ergebnisse und Diskussion 4 3 4 Erste Versuchsreihe Reine Laktose ohne Zusatz Der Einfluss der Lagerungszeit bei erh hter Feuchte von 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von reinen Laktosetabletten ist in Abbildung 4 63 f r einen Startwert der Festigkeit bei etwa 60 N dargestellt
45. von Mahlen mit einer Kugelm hle gewonnen wurde Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen best tigten die morphologischen Unterschiede 159 Zusammenfassung dieser drei Substanzen Fur das Mahlen wurde die Laktose Qualitat Granulac 70 eingesetzt welche hauptsachlich aus a Laktose Monohydrat besteht In der Theorie wurde davon ausgegangen so in der Nahordnung der gemahlenen Substanz vorwiegend nanokristallines a Laktose Monohydrat vorzufinden Trotz der unterschiedlichen Morphologie der amorphen Phasen konnten keine Unterschiede in der Nahordnung mit der Methode der Pair Distribution Function detektiert werden Ein weiteres Ziel war die Erfassung von Zwischenprodukten wahrend der Kristallisation der amorphen Substanzen Die Kristallisation wurde sowohl bei 66 rh 20 C als auch bei 100 rh 20 C beobachtet doch auch hier schien die Kristallisation schlagartig zu verlaufen so dass keine Intermedi rprodukte zu sehen waren Lediglich die rekristallisierten Substanzen zeigten Unterschiede in der Nahordnung und lie en darauf schlie en dass die amorphe Laktose welche durch das Mahlen der a Laktose Monohydrat Qualitat erhalten wurde vermehrt zu a Laktose Monohydrat rekristallisiert Dies konnte auch mit Messungen der Sorptions und Desorptionsisothermen korreliert werden denn die gemahlene Substanz nimmt bei der Rekristallisation etwa 4 4 Wasser auf was in etwa dem Kristallwasser Gehalt von 5 f r a Laktose Monohydrat entspricht D
46. wobei letztere Begr ndung unwahrscheinlich scheint da die Kugeln teils tief in zerkl fteten Vorspr ngen sitzen 6 Ergebnisse und Diskussion Supertab14SD_TO 1209 HV10 W025 350fach Kn 80 pm 4 Supertab14SD_TO_1000fach_10kV_WD25_1 c 30 pm 4 Supertab14SD_TO_1800fach_10kV_WD25_2 Ka d pm Supendabi4S0 TO_4000fach_10kV_WO25_ 1 e 7 pm Abbildung 4 22 REM Aufnahmen von Supertab SD14 Die Sorptions und Desorptionsisothermen in Abbildung 4 23 zeigen einen hnlichen Verlauf wie Supertab SD11 Auch hier steigt die Sorptions bereits bei dem ersten Feuchtigkeits niveau ber die Desorptionskurve an Die Massenzunahme am Kristallisationspunkt ist mit 1 recht hoch Auch im weiteren Verlauf bis 76 2 rh verbleibt die Sorptionskurve auf einem recht hohen Level von 0 5 Das bedeutet dass ber den betrachteten Versuchszeitraum Feuchtigkeit in die Interpartikul ren Bereiche gelangt und zu weiteren Kristallisationseffekten f hrt 68 Ergebnisse und Diskussion Supertab 14SD 2 Sorption Desorption Massen nderung Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 23 Sorptions und Desorptionsisotherme von Supertab 14SD 69 Ergebnisse und Diskussion 4 1 2 8 Tablettose 80 Tablettose 80 ist eine agglomerierte Qualitat aus dem Hause Meggle Das Produkt ist fur die Direkttablettierung geeignet da es eine gute Flie f higkeit mit guter Verpressbarkeit vereint Die Agglomerate der Subst
47. zus tzliche Information ber eine etwaige Nahordnung der Molek le in der amorphen Phase erreicht worden Es kann festgehalten werden dass mit dem hier verwendeten Versuchsaufbau am APS kein Unterschied der Ausgangssubstanzen sichtbar wurde Anhand dieses Ergebnisses ist zu folgern dass die untersuchten Produkte entweder keine Nahordnung besitzen oder aber die Nahordnung der verschiedenen Substanzen gleich ist Anders sieht es bei der Beobachtung der Rekristallisation aus den amorphen Phasen aus Zwischen der spr hgetrockneten und der gefriergetrockneten Substanz zeigt sich im Vergleich zu der gemahlenen Laktosequalit t ein deutlicher Unterschied in der DVS der mit einem unterschiedlichen Wasseraufnahmeverm gen verbunden ist Die gemahlene Substanz nimmt dabei bis zur vollst ndigen Rekristallisation 4 4 Wasser auf was in etwa dem Kristallwasser Gehalt von 5 von a Laktose Monohydrat entspricht Demnach scheint die gemahlene Qualit t welche aus a Laktose Monohydrat hergestellt wurde vermehrt zu a Laktose Monohydrat zu rekristallisieren Dies zeigt sich auch anhand der Rekristallisationsprodukte 12h bei 100 rh und 20 C in der PDF da pr gnante 155 Ergebnisse und Diskussion Oszillisationspeaks von der theoretisch berechneten Struktur des a Laktose Monohydrates mit der kristallisierten Struktur bereinstimmen Es ist jedoch davon auszugehen dass diese Information auch in konventionellen rontgendiffraktometrischen Beugungsexperiment
48. 0 0 1000 500 Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 7 22 Mischkristalle a R Laktose 5 3 Impulse BLACTOO lactase RW CSD_CIF_BLACTOO2 100 0 1000 500 Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 7 19 Laktose Anhydrat Impulse Ic5007 800 Wi hygroscopic_alpha_lactose 100 0 600 400 200 5 10 15 20 25 30 Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 7 21 a Laktose Anhydrat instabil 170 Anhang 7 5 Berechnungsparameter fur die Profilanpassungen der In situ Untersuchungen Logistic e y A2 A1 A2 1 x x0 p Allometric1 y a x b let i i Chi Quadr 0 05617 0 99603 Reduziert Wert Standardfehler 0 99179 0 01069 0 09892 Wert Standardfehler 5 21744 0 32018 32 46791 2 48969 132 76272 27 52532 0 74219 0 0738 0 45604 0 01981 Gleichung Logistic y A2 A1 A2 1 x xO p Allometric1 y a x b geet ZPS Chi Quadr 0 15073 0 97892 Reduziert Wert Standardfehler 0 93389 0 31855 0 38891 Wert Standardfehler 9 10471 9 12861 0 92971 18 21116 2 67064 0 20499 0 02341 Logistic y A2 A1 A2 1 x x0 p Allometric1 y a x b Chi Quadr 0 01277 087771 Reduziert Wert Standardfehler 0 97959 0 00496 Wert Standardfehler eea 7 28765 0 38661 72 68324 2 3303 0 17298 0 01072 Gleichung Chi Quadr 0 0221 Reduziert Logistic y A2 A1 A2 1 x x0 p Allometric1 y a x b rt ZS Chi Quadr 0 01122 0 9739 Reduziert W
49. 0 2KTX44 Genauigkeit 0 25 0 25 0 5 0 5 angegeben BEEN 0 053 0 057 0 05 0 05 Polynom 9 Grades 3 2 2 4 Zerfallszeit von Tabletten Die Zerfallszeit von Tabletten ist abhangig von den Losungseigenschaften der Wirk und Hilfsstoffe aber auch vom Kapillar und Porensystem der Tablette Sie beeinflusst 3 Material und Methoden ma geblich die Geschwindigkeit mit der ein Wirkstoff am Wirkort zur Verf gung steht Die Bestimmungen der Zerfallszeiten wurden nach den Vorschriften des Europ ischen Arzneibuchs 48 durchgefuhrt Je 6 Pruflinge wurden in die Prufrohrchen des verwendeten Zerfallstesters ZT 72 der Firma Erweka GmbH Heusenstamm Deutschland eingelegt Diese wurden in dem vorgeschriebenen Becherglas mit der Pr ffl ssigkeit Wasser in einem Wasserbad von 37 2 C auf und ab bewegt bis ein elektrischer Kontakt die Zerfallszeit der Tabletten detektierte 3 2 2 5 Freisetzungsuntersuchungen Die Freisetzungskinetik von Arzneiformen kann mittels verschiedenster Freisetzungsapparaturen untersucht werden welche im Europ ischen Arzneibuch 48 ausf hrlich beschrieben sind Die Freisetzungsuntersuchungen in dieser Arbeit verfolgten das Ziel Freisetzungskinetiken zweier Modellarzneistoffe in verschiedenen Laktosematrices zu vergleichen und die Auswirkungen von Lagerungseffekten unter erh hter Luftfeuchtigkeit zu detektieren Die Freisetzungsversuche lehnten sich an die Vorschriften des Europ ischen Arzneibuc
50. 1 3 beschriebene Methode uber Software X Pert High Score bestimmt Tabelle 4 10 Amorphe Anteile der verwendeten Laktosequalitaten Substanz Amorpher Anteil Flowlac 90 13 4 Flowlac 100 5 1 Flowlac S2 21 Tablettose 80 Nicht bestimmbar FastFlo 316 13 8 FastFlo315 1 4 Supertab SD11 5 9 Supertab GR30 Nicht bestimmbar 112 Ergebnisse und Diskussion 4 3 3 Versuchsaufbau Insgesamt wurden Tabletten fur vier Versuchreihen hergestellt In der ersten Versuchreihe wurde der Einfluss der erhohten Luftfeuchtigkeit auf die Bruchfestigkeit und den Zerfall der reinen Laktosetabletten untersucht Bei der zweiten Versuchsreihe wurde zusatzlich Aerosil hinzugemischt um einen eventuell beschleunigten Zerfall aufgrund des Dochteffekts zu erzielen Fur die dritte und vierte Versuchsreihe wurden Mischungen mit 20 Wirkstoff n mlich Tramadol HCI und Paracetamol verpresst und der Effekt der Feuchte auf Bruchfestigkeit Zerfall und zusatzlich auf das Freisetzungsverhalten hin analysiert Das Mischen erfolgte im Turbula Mischer f r 20 Minuten Um die Oberfl chen nicht zu hydrophobisieren erfolgte die Schmierung mit Magnesiumstearat grunds tzlich intern Die Konzentration in der ersten bis dritten Versuchsreihe betrug 0 2 f r die Paracetamol Mischung war eine Schmierung mit 0 5 Magnesiumstearat notwendig Um ein bermischen mit dem Schmiermittel zu verhindern wurde die Mischzeit auf 2 Minuten beschr nkt Die verwendeten Mischungen wurden nach
51. 1 c 7 um Abbildung 4 13 REM Aufnahmen von Fast Flo 315 NF Der Darstellung der Sorptions und Desorptionsisotherme Abbildung 4 14 lasst sich die Kristallisation der amorphen Bereiche entnehmen Die Massenzunahme erfolgt in zwei Stufen bei 43 6 rh ist die deutlichste Steigerung auf 0 6 zu erkennen jedoch ist zus tzlich bei 65 3 rh ein Massenzuwachs von 0 45 auszumachen 61 Ergebnisse und Diskussion Fast Flo 315 5 Sorption Desorption Massen nderung Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 14 Sorptions und Desorptionsisotherme von Fast Flo 315 NF 4 1 2 5 Foremost Fast Flo Lactose NF 316 Die Substanz Fast Flo 316 der Firma Foremost ist bez glich der Partikelgr enverteilung mit FF 315 vergleibar Auch hinsichtlich der Bulkdichten hneln sich die Qualit ten Der Einsatz f r die Direkttablettierung wird vom Hersteller empfohlen ioo FastFlo316 Le Bulkdichten 70 e Mittelwert Q3 d Sch ttdichte g ml 0 58 Mittelwert q3 300 80 i Stampfdichte g ml 0 67 Hausnerfaktor 1 16 60 Q3 40 Kenngr en der _Partikelgr en verteilung X19 43 48 um SD 0 88 Aen 93 09 um SD 2 36 Xoo 142 16 um SD 1 81 20 Abbildung 4 15 Dichte und Summenverteilung von FastFlo 316 62 Ergebnisse und Diskussion Die Struktur der Primarpartikel ist auf morphologischer Ebene noch sehr gut zu erkennen Abbildung 4 16 oben links Zwar k nnen
52. 159 24 0 9998 i 0 ln 250 0 0064 1 1027 156 50 0 9997 H 0 48h a ath 250 0 0063 1 1226 158 48 0 9998 105 Ergebnisse und Diskussion cn CH CH Mean Yield Pressure MPa a 48h Ungelagert 75 rh 25 C 60 rh 25 C Abbildung 4 56 Mean Yield Pressures von Supertab SD14 Tabelle 4 7 Daten aus den Heckel Plots von Supertab SD14 Pressdruck Heckel y Achsen Yield Ungelagert 250 0 0071 0 9454 141 84 0 9998 H 0 24h es ie Arh 250 0 0060 1 1235 165 56 0 9998 i 0 u m 250 0 0062 1 0357 161 81 0 9998 i 0 48h oe 2 rh 250 0 0060 1 1157 167 22 0 9997 i 0 48h es 2 Arh 250 0 0060 1 1193 166 94 0 9998 106 Ergebnisse und Diskussion 200 Fast Flo 315 e 150 4 D Ki E C m Y 2 FF e 100 ze D Eh EI gt SSS E SSS w 50 EU mh a 0 Yi n EEH 24h 48h 24h 48h Ungelagert 75 rh 25 C 60 rh 25 C Abbildung 4 57 Mean Yield Pressures von FastFlo 315 Tabelle 4 8 Daten aus den Heckel Plots von FastFlo 315 Pressdruck Heckel y Achsen Yield Mpa Steigung abschnitt Pressure Ungelagert 250 0 0069 1 12922 144 09 0 9998 24h A R rh 250 0 0062 1 24336 161 29 0 9997 0 24h gt Arh 250 0 0065 1 20516 153 85 0 9997 48h Pal 2 rh 250 0 0064 1 20516 157 23 0 9997 48h A 2 rh 250 0 0061 1 24421 163 67 0 9995 107 Ergebnisse und Diskussion 200 Fast Flo 316 Mean Yield Pressure MPa Ungelagert 75 rh 25 C 60 orh 25 C
53. 3 6 Dritte Versuchsreihe Zusatz von Tramadol HCl In dieser Versuchreihe wurden den Laktosequalitaten 20 Tramadol HCl zugesetzt um zusatzlich zur Bruchfestigkeit Zerfallszeit auch das Freisetzungsverhalten zu untersuchen Tramadol HCl diente als hydrophiler Modellarzneistoff Abbildung 4 71 zeigt den Einfluss von hohem Feuchtigkeitsangebot 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Laktose Tamadol HCl Tabletten mit einem Soll Wert von 60N in Abh ngigkeit der Lagerungszeit Die vorherigen Beobachtungen der Nachh rtung der Tabletten best tigen sich auch hier Der Einfluss des amorphen Anteils scheint sich in der Mischung deutlicher auszuwirken denn die Laktosen die gro e Mengen der amorphen Phase in der Ausgangsware enthalten FastFlo 316 und Flowlac 90 bilden eine Gruppe in der die Bruchfestigkeit nach 24 h Lagerungszeit signifikant auf 85 bis 90 N zunimmt Wieder nimmt FastFlo 315 eine Sonderstellung ein und verh lt sich analog den Qualit ten mit hohen amorphen Anteilen hnlich wie beim Zusatz von Aerosil ist kein deutliches Maximum erkennbar die Bruchfestigkeit ndert sich nicht mehr sehr deutlich nach vier Wochen und drei Monaten Feuchtigkeitsexposition Die Qualit ten mit wenig bis gar keinem amorphen Gehalt zeigen geringere Ver nderungen der Bruchfestigkeit innerhalb des Untersuchungszeitraums Bei Flowlac 100 Tablettose 80 und STGR30 ist eine geringe Erh hung der Bruchfestigkeit nach 24 h zu beobachten jedoch sinken diese Maxi
54. 4 Gi Radial Distance r A Radial Distance riA Abbildung 4 100 PDF von gemahlener Laktose bei 66 rh links bersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A 153 Ergebnisse und Diskussion 4 4 3 4 2 Rekristallisation bei 100 rh 20 C Die Rekristallisationsprodukte der untersuchten Laktosen nach 12h Exposition bei 100 rh 20 C sind in Abbildung 4 101 dargestellt Im Vergleich zeigt die gemahlene Substanz im Distanzbereich von etwa 4 A und noch deutlicher zwischen 5 und 6A ein zu den beiden Qualit ten SD und FD unterschiedliches Oszillationsverhalten BM 100 rh 12h LBM 100 rh 12h FD 100 rh 12h FD 100 rh 12h SD 100 rh 12 h LSD 100 rh 12h 2 2 A 4 H N Dn 8 e K H N IV x z il U s 4 2 4 j 0 2 4 6 B 10 13 14 16 18 20 0 2 4 6 8 Radial Distance A Radial Distance A Abbildung 4 101 PDF Vergleich der Rekristallisationsprodukte bei 100 rh links Ubersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A Die theoretischen Strukturen fur a Laktose Monohydrat und Laktose sind mit Hilfe von M Gateshki von der Firma Panalytical Almelo Holland berechnet und zur Verf gung gestellt worden Diese theoretischen Strukturen wurden in Abbildung 4 102 mit den Rekristallisationsprodukten bereinander gelegt Auffallige Unterschiede zwischen den Anomeren sind in den Bereichen von 4 bis 4 5 5 bis 6 und um 8 zu erkennen Im Vergleich zeigt die gemahlene Laktosequalit t eine gr
55. 44 3 220 QUECKSIIDELDOLOS IMO UG enaa dnc eepadandanwee nnnitoon beeen a a 46 3 2 9 Generieren der relativen Luftfeuchtigkeiten cece ceccceeecceeeeeeeeeeeeseeeeeeees 46 3 2 10 Dynamische Wasserdampfsorption DVS cccceccceeceeeeeeeeeseeeeeeeeseeeseeeesaees 47 3 2 11 Dynamische Differenzkalorimetrie UC 48 3 2 12 Rasterelektronenmikroskopie REM 49 Ergebnisse una Ee EE 51 4 1 Charakterisierung direkttablettierbarer Laktosequalit ten 0nn0nnnnn00nn0nnn01nn1nn 51 Alt EINIEILUNG Messe arena ee 51 4 1 2 Substanzcharakterisierung 00 n0nnaaneannnnnnennennnnnnnnnernnnrnnrnnrrnrrnnrrnnrnrrnnrnerrenrenee 52 4 127 Ge e EE 52 41 22 leen LA 55 4 1 2 3 FOWA ET 57 4 1 2 4 Foremost NF Lachose tastloza 0220 nennnnnnenenenennennn 59 4 1 2 5 Foremost Fast Flo Lactose NF 316 22202222022000200 nenn nnne nenn ennenen 62 41 26 SUDerlabSDI Ian 64 2 1 27 Superlab SD 14 wigs aussen ee 66 41 2 8 MADICUWOSC EE 70 4 1 3 Vergleich der amorphen Antele 0000 nnno nn nano nano nnenn 12 4 1 4 Vergleich der Glas bergangstemperaturen nen nenne nennen 74 Einleitung und Zielsetzung 4 1 5 Vergleich der Tablettiereigenschaften cccccccccccceeccseeeceeeeeeeeeeeeeeeseeeeaeeeaes 76 4 1 6 Vergleich Ger e Kelter el EE 77 feta lt LUSAMIMONTAS SUG E 79 4 2 Einfluss von erh hter Feuchtigkeit auf die Produkteigenschaften von teilamorphen AKLOSC OUI NALS I anne een inte 81 4 21 ENGNG EE 81 4
56. 6 Ergebnisse und Diskussion Feuchtigkeitsangebot von 60 rh 25 C reicht fur eine Rekristallisierung der amorphen Bereiche aus wie die DVS Ergebnisse zeigten Wie im Pulver sind auch in der Tablette als Kristallisationsprodukte neben a Laktose Monohydrat die Anhydrate R Laktose und a Laktose Anhydrat stabil und hygroskopisch denkbar Mit der Kristallisation bilden sich formschl ssige Bindungen die die Bruchfestigkeit der Tabletten erh hen Die Umwandlungen brauchen in der Tablette l nger als im Pulver da die Feuchtigkeit zun chst durch Poren und Kapillaren in das verdichtete System diffundieren muss Das Wasser induziert zun chst eine Kristallisation der amorphen Bereiche im u eren der Tablette da diese gut zug nglich und sehr gut wasserl slich sind Ein Eindringen in die tieferen Schichten der Tabletten wird zun chst verhindert da der Aufl sevorgang der amorphen Bereiche dies verhindert Erst nach vollst ndiger Rekristallisation besteht der Formling aus den etwas schlechter wasserl slichen Laktosekristallen so dass das Wasser schnell in die Poren eindringen kann und die Tablette durchfeuchtet Dies ist nach vier Wochen Lagerungszeit der Fall da die Tabletten wieder signifikant weicher werden Abbildung 4 64 zeigt die Bruchfestigkeitswerte der Laktosetabletten in Abh ngigkeit der Lagerungszeit bei erh hter Luftfeuchtigkeit mit einem Startwert von 120 N Die gr ten Ver nderungen lassen sich hnlich wie beim Startwert 60
57. 90 nach 24 h Lagerungszeit bei 75 rh 25 C beobachtet wurde wurde ein Festigkeits Pressdruck Profil ber einen weiten Pressdruckbereich bei funf verschiedenen Pressdrucken vor und nach der Lagerung erstellt Dieses ist in Abbildung 4 35 dargestellt und zeigt den Verlust der Tensile Strength uber den gesamten Pressdruckbereich Der zugehorige Kompressibilitats Plot in Abbildung 4 36 verdeutlicht eine geringfugige nderung der relativen Dichte bei gleich bleibendem Pressdruck f r Tabletten aus gelagerter und ungelagerter Substanz Grundsatzlich weisen Komprimate aus eingelagerter Ware eine geringere relative Dichte und dementsprechend eine gr ere Porositat auf Dies zeigt sich vor allem in hoheren Pressdruckbereichen ab 200 MPa Die Porositat gibt Aufschluss Uber die Hohlraume in Tabletten und steht damit mit der Festigkeit von Komprimaten in direktem Zusammenhang Weiterhin sind qualitatsrelevante Eigenschaften wie das Aufloseverhalten und damit auch Freisetzungsparameter eng mit der Porositat verbunden 84 Ergebnisse und Diskussion BR Ausgangsware 8 D 24hbei75 rh 25 C 2 Tensile Strength N mm A GA P in OH oO 50 100 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abbildung 4 35 Tablettierbarkeit von Flowlac90 vor durchgezogene Linie und nach der Einlagerung des Pulvers bei 75 rh 25 C gestrichelte Linie 1 00 Ausgangsware O 24h bei 75 rh 25 C 0 95 0 90 0 85
58. Abbildung 4 58 Mean Yield Pressures von FastFlo 316 Tabelle 4 9 Daten aus den Heckel Plots von FastFlo 316 Pressdruck Heckel y Achsen Yield Mpa Steigung abschnitt Pressure Ungelagert 250 0 0071 0 9895 141 04 0 9998 i 0 SE 250 0 0059 1 12345 170 07 0 9998 i 0 Ee 250 0 0061 1 11208 163 40 0 9994 J 0 nn 250 0 0061 1 08133 164 47 0 9994 J 0 48h Arh 250 0 0061 1 08024 164 20 0 9996 F r alle hier untersuchten spr hgetrockneten Laktosepulver zeigt sich bei gleich bleibendem Versuchsaufbau ein hnlicher Verlauf der Heckel Plots Die Ver nderungen die mit der Lagerung bei erh hter relativer Luftfeuchtigkeit einhergehen verursachen mehr oder weniger hnliche Verluste der plastisch verformenden Komponente was sich in erh hten MYP Werten ausdr ckt Die Laktosepulver scheinen nach 24 h sowohl bei 75 als auch bei 60 weitestgehend komplett rekristallisiert zu sein Eine weitere Ver nderung im Kompressionsverhalten ist nach 48 Stunden nicht zu erkennen bzw bewegt sich in Bereichen von Messungenauigkeiten 108 Ergebnisse und Diskussion 4 2 3 3 In situ Untersuchungen in der THC Analog zu den Versuchen in Kapitel 4 2 2 10 wurde das Rekristallisationsverhalten der spruhgetrockneten Substanzen Supertab 14SD Supertab 11SD FastFlo 316 und FastFlo 315 in der Temperatur Feuchte Kammer bei 75 rh und 25 C ber 24 h untersucht Aufgrund des geringen amorphen Anteils von Flowlac S2 machte diese Untersuchung f r die Su
59. Au erdem ist von einer Umwandlung ber das Zwischenprodukts a Laktose Anhydrat instabil analog zu den Ergebnissen der Einlagerungsversuche an Pulverproben auszugehen Infolge der Kristallisation innerhalb der Komprimate erh ht sich die spezifische Oberfl che und die Abst nde zwischen den Partikeln werden kleiner was die Ausbildung von neuen interpartikul ren Bindungen erm glicht und so zu festeren Tabletten f hrt Dies kann allerdings nicht der alleinige Effekt sein da die Nachh rtung auch f r Tabletten der kristallinen Substanzen Tablettose 80 und Supertab 30GR beobachtet wurde Abbildung 4 63 Als weitere Begr ndung f r die erh hte Festigkeit wird ein Rearrangement der Partikeloberfl chen in der Tablette diskutiert das hei t die feste Phase ist nicht statisch sondern ordnet sich auch nach dem Tablettiervorgang so um dass sich Feststoffbr cken bilden k nnen und die Bindungsfl che f r intermolekulare Anziehungskr fte erh ht wird 86 Bemerkenswert ist weiterhin dass die Tabletten welche auf 60 N verpresst wurden ausgepr gtere nderungen der untersuchten Eigenschaften zeigen als Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 120 N Die Substanzen wurden nicht so dicht gepackt und somit ist mehr Platz innerhalb der Komprimate um beim Rekristallisationsvorgang formschl ssige Bindungen einzugehen Somit ist eine st rkere Verhakung der Partikel m glich was letztlich zu verst rkten Festigkeiten der Presslinge nach der Kristallisa
60. Chargenbezeichung Versuche zur Einlagerung des Pulvers L810 LO905 L4754 10450104 10444192 8509051751 8509061561 Agglomerierte Laktose Chargenbezeichung Versuche zur Einlagerung der Tabletten L802 10905 14754 10385467 Nicht verwendet 8508010851 8508021661 Tabelle 3 2 bersicht ber die verwendeten agglomerierten Laktosequalit ten Laktose Typ Tablettose 80 Supertab 30 GR 3 1 3 Hersteller Meggle DMV Amorphe Laktose Chargenbezeichnung Versuche zur Einlagerung des Pulvers 3150 Nicht verwendet Chargenbezeichnung Versuche zur Einlagerung der Tabletten 3150 10371112 Amorphe Laktose wurde wie in Kapitel 3 2 1 beschrieben mittels Spr htrocknung Gefriertrocknung und durch Mahlen hergestellt 31 Material und Methoden 3 1 4 Tramadolhydrochlorid Tramadolhydrochlorid Ch B 10041879 welches von der Firma Mundipharma Limburg an der Lahn Deutschland zur Verfugung gestellt wurde diente wegen seiner sehr guten Wasserloslichkeit und UV Detektierbarkeit als hydrophiler Modellarzneistoff f r Freisetzungsversuche siehe Kapitel 4 3 6 Tramadolhydrochlorid ist als vollsynthetischer Wirkstoff aus der Gruppe der Opioide erstmals 1977 von der Firma Gr nenthal als Alternative zu den Opiaten entwickelt worden Die Monographie ist dem Europ ischen Arzneibuch 48 zu entnehmen 3 1 5 Paracetamol Paracetamol Ch B 0084907D309 der Firma Mallinckrodt wurde aufgrun
61. Compaction Trans Metall Soc AIME 1961 221 671 675 Peter S Lammens R F Steffens K J Roller compaction Dry granulation Use of the thin layer model for prediction densities and forces during roller compaction Pow Tech 2010 1999 165 175 Paronen P Heckel Plots as indicators of elastic properties Drug Dev Ind Pharm 1986 12 1903 1912 Sonnergaard J M A critical evaluation of the Heckel equation Int J Pharm 1999 193 63 71 Gabaude C M D Guillot M Gautier J C Saudemon P Chulia D Effect of True Density Compacted Mass Compression Speed and Punch Deformation on the Mean Yield Pressure J Pharm Sci 1999 88 725 730 De Boer A H Vromans H Lerk C F Bolhuis G K Kussendrager K D Bosch H Studies on tableting properties of lactose Part Ill The consolidation behaviour of sieve fractions of crystalline alpha lactose monohydrate Pharm Weekbl Sci 1986 8 145 150 Lerk C F Andreae A C De Boer A H Bolhuis G K Zuurman K Kussendrager K van LJ Increased binding capacity and flowability of alpha lactose monohydrate after dehydration J Pharm Pharmacol 1983 35 747 148 Wong D Y T Waring M J Wright P Aulton M P Elucidation of the compressive deformation behaviour of a lactose monohydrate and anhydrous a lactose single crystals by mechanical strength and acoustic emission analysis Int J Pharm 1991 72 233 241 Vromans H Bolhuis G K Lerk C F Kussendrager K D Bosch H Studies on tableting pr
62. Diffusion ist somit zun chst h her als die Kraft der Sorption des Wasserdampfes Die Wasserkonzentration ist zwar an der Oberfl che stets am gr ten jedoch nicht gesattigt so dass es erst ab einem bestimmten Punkt an dem der Wassertransport in das Pulverbett nachl sst S ttigung an der Oberfl che stattfindet Dies f hrt schlagartig zu einer Kristallisation Das freiwerdende Wasser der Oberfl che breitet sich schnell in tiefere Bereiche aus welche an diesem Punkt ebenfalls augenblicklich kristallisieren da sie bereits ann hernd mit Wasser ges ttigt waren 2 2 Direkttablettierung Die Direkttablettierung stellt f r viele Tablettenformulierungen einen konomischen und damit im Gegensatz zur vorherigen Granulierung oftmals bevorzugten Weg f r die Tablettenherstellung dar Bei der Granulierung wird die Rohstoffe nach dem Mischen entweder feucht oder trocken durch verschiedene mechanische Verfahren auf eine m glichst einheitliche Partikelgr e gebracht Dann erst erfolgt das Tablettieren Die Tendenz zur Entmischung wird minimiert und die Verkleinerung der Oberfl che der Partikel f hrt ber verringerte Reibungskr fte zu einem verbesserten Flie verhalten Bei der Direkttablettierung wird das zu verdichtende Gut bestehend aus Hilfs und Wirkstoffen ohne vorherige mechanische Vorbehandlung nach dem Mischprozess direkt tablettiert Die Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffes richtet sich zum einen nach den Eigenschaften des Wirkstof
63. Divergenz Sollerblende Maske Proben Sollerblende einstellung blende einfallender Strahl station gebeugter Strahl Kristalliniti tsuntersuchungen am Pulver 35 mV 30 mA PDS automatisch 0 04 rad 15 mm Sample 0 04 rad Spinner Stabilit tsuntersuchungen mit der Temperature Humidity Chamber THC 45 mV 40 mA PDS automatisch 0 04 rad 10 mm THC 0 04 rad Kristallinit tsmessungen an Tabletten 45 mV 40 mA PDS 6 mm fest 0 04 rad 5mm Sample 0 04 rad Spinner Die Blendensysteme wurden so ausgew hlt dass eine m glichst gro e Probenflache bestrahlt werden konnte ohne den Probentr ger mit zu erfassen Je gr er die bestrahlte Fl che ist umso h her sind die korrespondierenden Intensit ten im Diffraktogramm F r die Kristallinit tsuntersuchungen und Tablettenbestimmungen kam als Probenstation der Sample Spinner zum Einsatz welcher durch Rotation die Z hlstatistik des Messsignals verbessert Die Probenstation Temperatur Feuchte Kammer Temperature Humidity Chamber kurz THC ist in Abbildung 3 4 dargestellt und verbleibt w hrend der Messung unbeweglich Die pulverformigen Proben wurden vor dem Messen sorgfaltig in einem Achatmorser verrieben um Partikelgr eneinfl sse zu minimieren Die Beladung des Probentr gers erfolge nach der so genannten Back loading technique bei der das Pulver r ckseitig in die Halterung eingebracht wird Die entstehende Probenoberfl che war stets plan und glatt Abbildung 3 3 Auch bei der Beladung der THC
64. EINIEIIUNGS za erlag 138 4 4 2 Charakterisierung verschiedener amorpher Laktosen 0 onnnnnnnnnnennannnnnnnne 140 Einleitung und Zielsetzung 4 4 2 1 Spruhgetrocknete Lakioee cc cccceccceeccseeeceeeeeeeceeeeseeeseeeeseeseesneeaes 140 4 4 2 2 GefrergeirockneieLaktose nenn nenne nenn nano nenn nnnnennnenn 142 4 4 2 3 Gemahlene Laktose aus Granulac 0 144 42 2 4 NIV OROSKODIZWAN E 145 4 4 3 Versuche am Synchrotron Abt 147 SG Nee Ee elle le Le 2 22 147 4 4 3 2 Auswertung der Rohdaten 0000 nnno anno anne anne ann nnnn nennen 149 4 4 3 3 Vergleich der amorphen Ausgangssubstanzen mit der PDF 150 4 4 3 4 Rekristallisation von amorpher Laktose nennen enenneen 151 AAA E an Den E Lee EE 155 9 ZUSammenlassung NEE 157 6 ABK rZUN SVErZEICNNIS ln 161 T ANNAIG EE 163 7 1 PYKNOMEMISCHE DIENEN EE 163 7 2 DSC ASHI OG RANI E 163 7 3 FIC CK SEF OS nee nn een 168 7 4 Strukturprofile f r die Hietveld Vertemerung nennen 170 1 9 Berechnungsparameter f r die Profilanpassungen der In situ Untersuchungen 171 7 6 PDF Auswertungen fur die Rekristallisation bei 54 Yorh 20 172 8 EMG Ree TEE 174 E El eie fl len EE EE EN Einleitung und Zielsetzung 1 Einleitung und Zielsetzung Verglichen mit kristallinen Feststoffen k nnen deren amorphe oder teilamorphe Gegenspieler vorteilhafte Eigenschaften in pharmazeutischen Formulierungen aufweisen Diese zeichnen sich beispielsweise durch eine verbesserte Tablettierbarkeit s
65. Egami T Billinge S J Underneath the bragg peaks Elsevier 2003 Zhang X Li Q Enhancement of friction between carbon nanotubes an efficient strategy to strengthen fibers ACS Nano 2010 4 312 316 Gateshki M Petkov V William G Pradhan S K Ren Y Atomic scale structure of nanocrystalline ZrO2 prepared by high energy ball milling Phys Rev B 2005 71 Petkov V Nanostructure by high energy X ray diffraction Materials today 2008 11 28 38 Billinge S J Kanatzidis M G Beyond crystallography the study of disorder nanocrystallinity and crystallographically challenged materials with pair distribution functions Chem Commun Camb 2004 749 760 Craig D Q Kett V L Murphy J R Price D M The measurement of small quantities of amorphous material should we be considering the rigid amorphous fraction Pharm Res 2001 18 1081 1082 Petkov V RAD a program for analysis of x ray diffraction data from amorphous materials for personal computers J Appl Cryst 1989 22 387 389 Beckers D Gateshki M Te Nijenhuis J Fransen M J X ray scattering studies on nano crystalline and amorphous materials using high energy x rays on a laboratory system Poster The pharmaceutical powder x ray diffraction symposium 2009 180
66. Laktosequalit t aus dem Hause DMV Fonterra Excipients F r die Herstellung wird wie in Kapitel 2 2 3 beschrieben bei der Suspensionsbereitung eine Laktosequalit t mit geringerer Partikelgr e als f r Supertab SD 11 eingesetzt Es resultieren nach dem Spr hprozess Sekundarpartikel die durch das Zusammenkleben der kleinen Prim rpartikel eine verbesserte Tablettierbarkeit im Gegensatz zum SD11 aufweisen Die Partikelgr enverteilung ist mit der Qualit t SD11 vergleichbar und ein Hausner Faktor von 1 16 zeugt von einer guten Flie f higkeit 66 Ergebnisse und Diskussion Supertab14SD Bulkdichten 72 Mittelwert Q3 j ti l Mittelwert q3 a Schuttdichte g ml 0 62 i Stampfdichte g ml 0 72 Hausnerfaktor 1 16 100 Q3 Kenngr en der _Partikelgr en verteilung X19 36 84 um SD 1 43 Aen 98 26 um SD 3 28 Xoo 148 41 um SD 2 47 Abbildung 4 21 Dichte und Summenverteilung von Supertab SD 14 In Abbildung 4 22 sind anhand der REM Bilder die kugeligen Partikeln des Produkts zu erkennen Auf dem einzeln dargestellten Partikel oben rechts sind die kleinen Primarteilchen auszumachen welche durch die amorphe Phase miteinander verbunden sind Unten links sind bei gr erer Aufl sung die schon bei Supertab 11SD beobachteten amorphen Kugeln als Auflagerungen auf den Sekundarpartikeln ersichtlich Wieder ist die Herkunft dem Spruhprozess oder aber dem Zumischen von amorpher Laktose zuzuordnen
67. N e d H K ON dei Li d d dh EN eebe Ee d b beet feet E effet dee d LS gg d See we weweeeeeeweeeeeeee Amorpher Gehalt cc CNN lu E al d H d da oo SE d 2CeCWCeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee ki d d NW WW NW WW E WW WW ww WW ww ww www NNN WAS Wee ee ee ee ewe EE EE d DEER d Kee ee ww s GN Ge DON wate ae ra GE KN d KE ae Fee BA L di dE Sch cn E ke 2 Di EF Li Abbildung 4 83 Amorphe Anteile vor und nach dem Tablettieren 60 N und 120 N Anhand der dargestellten Ergebnisse kann geschlussfolgert werden dass der Prozess des Tablettierens weder eine Rekristallisation der Laktosequalitaten verursacht noch eine zus tzliche Amorphisierung erzeugt Weiterhin ist keine Tendenz in Abh ngigkeit der Presskr fte auf den amorphen Gehalt festzustellen F r die Bestimmung des Einflusses der Lagerungszeit bei hohem Feuchtigkeitsklima auf das Rekristallisationsverhalten der Laktosetabletten wurden nur Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 60 N verwendet Analog zu den vorher gezeigten Resultaten kamen 132 Ergebnisse und Diskussion Flowlac 90 Flowlac 100 Flowlac S2 und Supertab SD11 zum Einsatz wobei Flowlac S2 aufgrund seines geringen amorphen Anteils kaum nderungen zeigte und hier nicht dargestellt ist Die Einlagerungsprozedur ist in Kapitel 4 3 1 beschrieben Die Rekristallisation einer Tablette
68. N in den ersten 7 Tagen beobachten Dabei ist eine Gruppe von Substanzen Tablettose 80 Flowlac S2 Flowlac 100 Supertab 30GR FastFlo 315 FastFlo 316 auszumachen bei denen mit erh htem Feuchteangebot die Bruchfestigkeit nach 24 h zun chst abnimmt um nach einer Woche Lagerungszeit einen moderaten bis sehr starken Nachh rtungseffekt zu zeigen Bei Laktosequalit ten mit wenig oder keinem amorphen Anteil ist der Effekt der Nachh rtung wesentlich geringer ausgepr gt als bei Substanzen mit einem hohen amorphen Gehalt in der Startphase Im Vergleich zu den Tabletten mit einer Startbruchfestigkeit von 60 N scheint die geringere Porosit t der festeren Tabletten das Rekristallisieren der amorphen Phase zu behindern so dass die Ausbildung von formschl ssigen Bindungen st rker verlangsamt ist und erst nach einer Woche abl uft Die anf ngliche Abnahme der Bruchfestigkeit l sst sich bei Flowlac90 und Supertab 11SD nicht erkennen Es scheint als verlaufe die Rekristallisation aus dem amorphen Anteil hier schneller 117 Ergebnisse und Diskussion Oo CH Flowlac90 Flowlac100 A FlowlacS2 w Supertab11 SD k in 0 j CH 0 FF315 k gt CH Cal CH ech _ CH Bruchfestigkeit N ui Oo o 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 64 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Laktosetabletten mit Startwert 120 N
69. PDF sollen Strukturen von amorphen und nanokristallinen Substanzen aufgeklart werden Die bereits vielfach f r anorganische Materialien angewendete Methode wird in diesem Versuchsteil f r die Eignung der Charakterisierung von organischen Substanzen getestet Da R ntgenstrahlen haupts chlich mit der Elektronenh lle der Atome wechselwirken ist die Intensit t von der Ordnungszahl der untersuchten Materie abh ngig Organische Materialien mit niedrigen Ordnungszahlen setzen somit eine besonders gute Aufl sung der Diffraktogramme voraus Gerade im Bereich der Nano Technologie erm glicht das Verfahren die Aufkl rung ber atomare Abst nde Beispielsweise konnten die besonderen Materialeigenschaften von auf unterschiedliche Weise hergestellten Kohlenstoff Nano R hrchen auf diese Weise charakterisiert 87 und optimiert 88 werden Die Verfolgung der Kristallisation von amorphen Phasen oder die Amorphisierung aus kristalliner Ordnung stellt eine weitere Anwendungsmoglichkeit dieser Methode dar Gateshki et al 89 wiesen die nanokristalline Struktur von Zirkoniumoxid nach welche aus der kristallinen Phase durch hoch energetisches Mahlen mit einer Kugelm hle entstanden war Eine gute bersicht ber die Thematik gibt Petkov in seinem Review 90 aber auch Billinge et al 91 zeigen in ihrem Artikel Beispiele und Anwendungsmoglichkeiten der PDF An dieser Stelle sei auf das zurzeit einzige auf dem Markt erh ltliche Buch zur Thematik von Egami und
70. Pinsel mit Magnesiumstearat fein bestaubt 9 8 Flowlac90 8 Flowlac100 A Flowlac S2 7 w Supertab11SD _ Supertab14SD ee FastFlo315 E lt FastFlo316 5 Tablettose 80 3 D 4 a 3 7 D e 2 oO 50 100 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abbildung 4 31 Tablettierbarkeit direkttablettierbarer Laktosequalit ten Die Darstellung der Tablettierbarkeit mit dem Pressdruck auf der Abszisse und der Tensile Strength auf der Ordinate erm glicht dem Galeniker Aussagen ber die F higkeit der Substanzen Komprimate von ausreichender Festigkeiten zu bilden Dar ber hinaus lassen sich Substanzen oder Rezepturen anhand eines solchen Profils in ihrer Bindungsf higkeit vergleichen jedoch ist die Anwendbarkeit auf biplane Formate beschr nkt Anhand des dargestellten Diagramms in Abbildung 4 31 l sst sich f r einen in der Praxis gebr uchlichen Pressdruck von 150 MPa eine Reihenfolge der Laktosequalit ten in Bezug auf ihr 76 Ergebnisse und Diskussion Bindevermogen in Tabletten feststellen Flowlac90 gt Supertab 14SD gt FastFlo 316 gt Flowlac 100 gt Supertab SD11 gt FastFlo 315 gt FlowlacS2 gt Tablettose 80 Diese Reihenfolge kann mit den ermittelten amorphen Anteilen in den Ausgangswaren in Zusammenhang gebracht werden je mehr amorpher Anteil enthalten ist umso gr er ist die Festigkeit des resultierenden Presslings Dieser Zusammenhang best tig
71. Rekristallisation von teilamorpher und amorpher Laktose Charakterisierung von physiko chemischen Eigenschaften und Tablettierbarkeit Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades Dr rer nat der Mathematisch Naturwissenschaftlichen Fakultat der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universitat Bonn vorgelegt von Sandra Schmitz geb Weiling aus Munster Westf Bonn 2011 Angefertigt mit Genehmigung der Mathematisch Naturwissenschaftlichen Fakultat der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universitat Bonn Erstgutachter Prof Dr K J Steffens Zweitgutachter PD Dr habil H Rein Tag der Promotion 30 05 2011 Erscheinungsjahr 2011 Auszuge aus dieser Arbeit wurden an folgenden Stellen vorab veroffentlicht e Abstract und Poster 6th APV World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology 2008 Barcelona Spanien Influence of temperature and humidity on the tableting characteristics of spray dried lactose e Abstract und Poster DPhG Annual Meeting 2008 Bonn Tableting properties of spray dried lactose e Abstract und Poster AAPS Annual Meeting 2009 Los Angeles USA Comparison of Spray Dried and High Shear Granulated DC Lactose Monohydrate Qualities Besondere Hinweise Die Verwendung von warenrechtlich geschutzten Handels und Firmenbezeichnungen erfolgt ohne gesonderte Kennzeichnung Kursiv gedruckte Wendungen drucken englischsprachige Fachbegriffe aus welche k
72. ahierten PDFs f r die untersuchten amorphen Substanzen Die Bereiche lt 1 5A sind den Wasserstoff Wasserstoff und Wasserstoff Kohlenstoff Bindungen zuzuordnen und je nach Spin orientierung des Wasserstoffatoms unterschiedlich in ihren Amplituden Dieser Bereich ist f r Auswertungen ohne Aussagekraft Ab 1 5 verlaufen die Kurven aller amorphen Ausgangssubstanzen nahezu identisch Ein Unterschied der gemahlenen Laktose welche aufgrund theoretischer berlegungen nur a Laktose Monohydrat enthalten k nnte zu den spr h und gefriergetrockneten Substanzen ist demnach nicht erkennbar Bei den spr h und 150 Ergebnisse und Diskussion gefriergetrockneten Materialien war davon ausgegangen worden dass das Mutarotationsgleichgewicht welches sich in L sung einstellt auch in den festen G tern wieder zu finden ist Der Peak fur R Laktose ware nach vorherigen Untersuchungen im Laborger t 94 in einem Bereich von 5 bis 6 erwartet gewesen wo die Amplitude der hier dargestellten Synchrotron Daten jedoch zu gering ist um eindeutige Aussagen zu machen Unterschiedliche amorphe Charaktere der Ausgangssubstanzen wie sie von Craig et al 92 beschrieben wurden sind anhand dieser Ergebnisse nicht gegeben bzw k nnen mittels dieser Methode nicht detektiert werden Die atomaren Abst nde sind in den amorphen Ausgangssubstanzen identisch sowohl in der Nah wie auch in der Fernordnung Ball Milled Ball Milled 2 Fre
73. al character of the solid state amorphization of lactose induced by ball milling Solid State Communications 2004 132 693 696 Descamps M Willart J F Dudognon E Caron V Transformation of pharmaceutical compounds upon milling and comilling the role of T g J Pharm Sci 2007 96 1398 1407 Fell J T Newton J M Determination of tablet strength by the diametral compression test J Pharm Sci 1970 59 688 691 Fell J T Newton J M The tensile strength of lactose tablets J Pharm Pharmacol 1968 20 657 659 Fix l Steffens K J Quantifying low amorphous or crystalline amounts of alpha lactose monohydrate using X ray powder diffraction near infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry Drug Dev Ind Pharm 2004 30 513 523 Hermans P H Weidinger A On the determination of the crystalline fraction of polyethylenes from X ray diffraction Macromol Chem 1961 24 McCusker L B VonDreele R B Cox D E Louer D Scardi P Rietveld refinements guidelines J Appl Cryst 1999 32 36 50 Bauer K H Fr mming K H F hrer C Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2006 Brittain H G Bogdanowich S J Bugay D E DeVincentis J Lewen G Newman A W Physical Characterization of Pharmaceutical Solids Pharm Res 1991 8 963 973 Produktinformation Meggle 2009 Bolhuis G K Kussendrager K Langridge J New Developments in Spray Dried Lactose Pharm Tech 2004 26 31 P
74. amp FlowlacS2 Supertab11SD FF315 Zerfallszeit s 0 on Ap 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 74 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit von Tramadol HCl Laktose Tabletten bei einer Bruchfestigkeit am Start von 120 N 125 Ergebnisse und Diskussion Fur die Auswertung der Freisetzungsprofile wurde der Zeitpunkt herangezogen an dem 80 des Wirkstoffs in L sung gegangen war Die Ergebnisse fur die 60 N Tabletten sind in Abbildung 4 75 dargestellt Nach Einlagerung fur 24 h scheint der gut wasserlosliche Wirkstoff Tramadol HCI aus den Substanzen welche wenig amorphen Anteil beinhalten schlechter freizusetzen Bei Tabletten aus Supertab 11SD Tablettose 80 und FlowlacS2 ist hier jeweils ein Maximum der Freisetzungszeit auszumachen jedoch sinkt das Freisetzungsvermogen nach einer Woche Lagerung bei diesen Rezepturen auch wieder in etwa auf den Ausgangswert Nach vier Wochen Lagerungszeit verlauft die Freisetzung aus diesen Substanzen langsamer und verbleibt auf einem Plateau auch nach drei Monaten Lagerung bei erhohter Feuchte Die Laktosequalit ten mit viel amorphem Anteil lassen in den ersten 24 h Lagerung weniger Bewegung erkennen jedoch ist nach einer Woche eine Tendenz einer verl ngerten Freisetzung analog zu den Zerfallstests ersichtlich B Flowlac90 Flowlac100 A FlowlacS2 Supertab11SD 80 Freisetzung Min Zeit Tage Abbildung 4 75 Einfluss
75. ampfsorption DVS Die Dynamische Wasserdampfsorption erm glicht die Aufzeichnung von Massen nderung einer Probe im Vergleich zu einer Referenz in Abh ngigkeit von der relativen Luftfeuchtigkeit Sie gibt somit Aufschluss ber die Hygroskopizit t einer Substanz und erm glicht Aussagen ber das Verhalten bei Lagerungs oder Produktionsbedingungen Bei dem Verfahren wird die Probe die sich in einer Waagschale befindet kontinuierlich mit Stickstoff oder einem Gemisch von trockener und feuchter Luft umsp lt Die Gewichts nderungen im Vergleich zu einer leeren Waagschale werden mit einer Mikrowaage Genauigkeit 0 1 ug ermittelt Somit k nnen kleine Probenmengen mit guter Pr zision gemessen werden Die Sorptionsisothermen wurden in dieser Arbeit mit dem System DVS 1 der Firma Porotec Hofheim Deutschland bestimmt Wie in der schematischen Abbildung 3 7 zu erkennen ist befindet sich das gesamte System mit Ausnahme der Massenflussregler in einem temperaturkontrollierten Inkubator der auf 25 C 1 C gehalten wird Die Luftfeuchtigkeit die per Softwaresteuerung durch den Bediener vorgegeben wird wird durch die zwei 47 Material und Methoden Massenflussregler die den Fluss von trockener und feuchter Luft steuern generiert Der Massenfluss blieb bei allen Experimenten bei 200 ml min Sobald das Luftgemisch in die Kammern der Probe und Referenz einstromt wird die Luftfeuchtigkeit mittels dort befindlichen Sensoren gemessen und
76. ansionskammer kann ber die Erniedrigung des Drucks auf das Volumen der Probe geschlossen werden Die wahren Dichten der Laktosequalitaten wurden bei einer Temperatur von 18 C 1 C je 10 mal gemessen wobei fur die Mittelwertsbildung die letzten drei Messungen herangezogen wurden Die Messwerte sind im Anhang aufgef hrt 3 2 7 Kontaktwinkelbestimmungen mit der Washburn Methode Der Kontaktwinkel einer Substanz beschreibt den Grad seiner Benetzbarkeit und ist somit ein wichtiger Parameter f r das Auf oder Anl severhalten eines Stoffes Von pharmazeutischem Interesse ist vor allem der Einfluss auf die Zerfallszeit oder das Freisetzungsverhalten der Arzneiform Der Kontaktwinkel ist ein Ma fur die Wechselwirkung von fester und fl ssiger Phase und ist als derjenige Winkel zu verstehen den ein Fl ssigkeitstropfen mit der Oberfl che eines festen Stoffes einschlie t siehe Abbildung 3 6 Kontaktwinkel Fl ssigkeit Feststoff Abbildung 3 6 Kontaktwinkel 44 Material und Methoden Je niedriger der Kontaktwinkel einer Substanz ist desto besser ist die Benetzbarkeit Der Kontaktwinkel wurde in der vorliegenden Arbeit mit dem Kruss Tensiometer K100 Hamburg Deutschland bestimmt Das zu untersuchende Pulver wurde in ein Glasrohrchen eingefullt und jeweils mit einem Gewicht von 200 g auf dieselbe Art verdichtet Am unteren Ende des Rohrchens befindet sich als Boden eine Fritte Diese wird mit einem Filter
77. anz entstehen durch schonende Wirbelschichttrocknung wobei die Zugabe von Wasser w hrend des Prozesses Anl sungen und Aneinanderhaftungen der Partikel bewirkt Letztlich entstehen grobk rnige Sekund rpartikel was an einem Xo von 343 61 um erkennbar ist Die zerkl ftete Partikelbeschaffenheit mit vergr erter Oberfl che im Vergleich zum Ausgangsprodukt sorgt f r eine gute Tablettierbarkeit des Produktes gie a en WW ges Bulkdichten 68 jittelwe k Pr u Mittelwert q3 H er Sch ttdichte g ml 0 61 Stampfdichte g ml 0 74 Hausnerfaktor 1 21 200 5 d e 150 E Za 100 gt Kenngr en der Partikelgr en er i 50 Bis verteilung See r 100 1900 X40 27 15 um SD 0 89 Um Aen 129 47um SD 3 74 Abbildung 4 24 Dichte und Summenverteilung von AO SS WANN See Tablettose 80 Bei Morphologischer Betrachtung Abbildung 4 25 oben links fallt die polykristalline Gestalt der Sekundarpartikeln auf Eine vergr erte Aufnahme oben rechts zeigt einzelne Partikeln von a Laktose Monohydrat welche an der charakteristischen Tomahawk Struktur zu erkennen sind Da die Verbindungen der Primarpartikel anders als bei den spr hgetrockneten Produkten ber Feststoffbr cken welche beim Granulationsprozess entstehen erzeugt werden ist mit einem niedrigen amorphen Anteil im Endprodukt zu rechnen Die Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen best tigen diese Vermutung da die typische amorphe Kittsubstanz
78. ate and whey powders Carbohydr Res 2007 342 1357 1365 Steckel H Bolzen N Calorimetric Study on Amorphous Lactose during and after Re Crystallization at Different Relative Humidity Pharm Ind 2005 67 709 712 Berggren J Frenning G Alderborn G Compression behaviour and tablet forming ability of spray dried amorphous composite particles Eur J Pharm Sci 2004 22 191 200 Berggren J Alderborn G Long term stabilisation potential of poly vinylpyrrolidone for amorphous lactose in spray dried composites Eur J Pharm Sci 2004 21 209 215 175 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 391 40 Literaturverzeichnis Mahlin D Berggren J Gelius U Engstrom S Alderborn G The influence of PVP incorporation on moisture induced surface crystallization of amorphous spray dried lactose particles Int J Pharm 2006 321 78 85 Haque M K Roos Y H Crystallization and X ray diffraction of spray dried and freeze dried amorphous lactose Carbohydr Res 2005 340 293 301 Buckton G Darcy P The influence of additives on the recrystallisation of amorphous spray dried lactose Int J Pharm 1995 121 81 87 Ritschel W A Bauer Brandl A Die Tablette Handbuch der Entwicklung Herstellung und Qualitatssicherung Editio Cantor 2002 Rasenack N Muller B W Crystal habit and tableting behavior Int J Pharm 2002 244 45 57 Heckel R W Density Pressure Relationships in Powder
79. atur von 55 01 C mit geringer Enthalpie von 0 148 J C Der zweite Glas bergang bei 87 95 C charakterisiert die amorphe Phase welche als Kittsubstanz fungiert und die Prim rpartikel zusammenh lt F r die Substanzen Flowlac S2 und Tablettose 80 konnten keine Glas berg nge ermittelt werden Tabelle 4 1 Glas bergangstemperaturen Mittelwert aus N 2 SD in Klammern Substanz Onset Temperatur C Delta J C Flowlac 90 79 72 1 10 0 326 0 001 Flowlac 100 89 27 0 19 0 356 0 014 Flowlac S2 Nicht bestimmbar Nicht bestimmbar FastFlo 315 86 09 0 8 0 357 0 037 FastFlo 316 87 08 0 36 0 376 0 039 Supertab SD11 55 01 5 18 87 95 0 99 0 148 0 018 0 328 0 034 Supertab SD14 87 99 1 01 0 401 0 003 Tablettose 80 Nicht bestimmbar Nicht bestimmbar 19 Ergebnisse und Diskussion 4 1 5 Vergleich der Tablettiereigenschaften Die Tablettiereigenschaften der untersuchten Laktosequalitaten werden anhand des Kriteriums der Tablettierbarkeit beschrieben Um den Vergleich der Pulver fur die Praxis relevant darzustellen wurde auf eine Fraktionierung der Substanzen verzichtet wenn auch ein Einfluss der Partikelgr e auf die resultierenden Festigkeiten bekannt und in der Literatur beschrieben ist 73 Die Tablettierung erfolgte mit der Flexitab bei den funf Pressdrucken 100 150 200 250 und 350 MPa Um den Einfluss von untergemischtem Schmiermittel zu minimieren wurden die Stempelwerkzeuge alle zwei Hube mit einem
80. bedeckt um den Siebeinsatz nicht mit dem Pulver zu kontaminieren Zur Messung wird das Rohrchen an eine Mikrowaage geh ngt tariert und die Testfl ssigkeit mithilfe eines beweglichen Tisches bis kurz unter die Fritte gefahren Die Testfl ssigkeit f hrt mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit zum R hrchen hoch und bei Kontakt mit der Fl ssigkeit wird die Massenzunahme ber die Zeit gemessen und registriert Die Detektions Empfindlichkeit wurde auf 0 01 g gesetzt Die Bestimmung des Kontaktwinkels einer Pulvers ist mit der Annahme m glich dass es sich bei der Pulvers ule um einen Anh ufung von Kapillaren handelt Die Washburn Beziehung Gleichung 3 5 gilt als Grundlage zur Berechnung Gleichung 3 5 m c p o Ccos t 2n m Gewichtzunahme durch die Flussigkeit mg t Flie zeit s Om Oberfl chenspannung der Fl ssigkeit mN m Cp Konstante zur Beschreibung der Kapillaren Oh Kontaktwinkel n Viskosit t der Fl ssigkeit Pa s Da die Konstante cp nicht ohne weiteres zug nglich ist wird die Kapillaritat der Pulversch ttung zun chst mit einer vollst ndig benetzenden Fl ssigkeit hier n Hexan bestimmt Hierbei liegt bei etwa 0 demnach ist cos ann hernd 1 Tragt man den m Ausdruck 27 gegen die Zeit t auf so ergibt sich eine Gerade deren Steigung der O gesuchte Term cp ist Der Kontaktwinkel l sst sich nun unter Verwendung einer nicht benetzenden Fl ssigkeit hier Wasser aus dem linearen
81. bei Gegenstand gro en Interesses Smith et al 8 untersuchten die Struktur von a Laktose Monohydrat mittels Rontgenbeugungsstrukturanalyse bei 150K Ihnen gelang damit die Bestimmung der Geometrie des Einkristalls mit gr erer Pr zision als die bei Raumtemperatur von Beevers und Hansen 9 Fries et al 10 und Noordik et al 11 vorgenommenen Feststellungen Die Struktur von R Laktose konnte von Hirotsu und Shimada 12 gekl rt werden Platteau und Lefebvre widmeten sich dem kristallinen Aufbau der stabilen und hygroskopischen wasserfreien a Laktose 13 14 Zusammenfassend sind die Ergebnisse der Autoren in Tabelle 2 1 dargestellt Das zugrunde liegende Kristallgitter der Formen a LMH a Lh und R L ist monoklin w hrend a Ls einen komplexeren Aufbau mit trikliner Zellengeometrie zeigt Der Vergleich der Gitterparameter l sst auf die strukturelle hnlichkeit von a LMH mit a LH schlie en Bei dem Herstellungsprozess f r die instabile wasserfreie Form wird lediglich das Kristallwasser Theoretischer Hintergrund entfernt und somit kommt es nicht zu einem Umbau der Kristallstruktur Dies wurde von Figura et al 15 anhand DSC und XRPD Messreihen belegt Hingegen scheint die Umwandlung zur stabilen wasserfreien a Laktose mit einem deutlichen Umbau der Kristallstruktur einher zu gehen was anhand der Unterschiede im Volumen und Dimensionen der Kristallgitter deutlich wird Tabelle 2 1 Gitterparameter der polymorphen Formen von Laktose
82. bildung 4 50 Mean Yield Pressure von Flowlac90 Tabelle 4 4 Daten der Heckel Plots von Flowlac90 Flowlac 90 Pressdruck Heckel y Achsen Yield Mpa Steigung abschnitt Pressure Ungelagert 250 0 0071 0 93532 141 44 0 9998 I 0 u le 250 0 0064 1 0571 156 01 0 9998 eae 20 0 0063 1 05513 157 73 0 9998 i 0 en 250 0 0063 1 04726 158 48 0 9997 Der Anteil an Plastizit t welcher anf nglich im ungelagerten Produkt zu finden ist scheint H 0 48h A R Arh 250 0 0063 1 08037 159 74 0 9997 einen gro en Einfluss auf die Festigkeit der Tabletten zu besitzen Auch nach der Rekristallisation besteht das Produkt aus einer Mischung von plastischen und durch Fragmentierung verformenden Anteilen Die plastischen Komponenten vor und nach der Lagerung bei erh hter Luftfeuchtigkeit haben offenbar unterschiedlichen Charakter Die Verformung von Laktose mit gro em amorphem Anteil welcher f r die plastische Verformung verantwortlich ist ist vergleichbar mit amorphen Bindemitteln aus Polymeren bei der Verpressung von Granulaten 99 Ergebnisse und Diskussion Iikka und Paronen 80 berichten vom Verformungsverhalten bin rer Mischungen mit plastischem und sproden Kompressionsmechanismus Mischungen plastischer Substanzen wie Mikrokristalline Cellulose und vorverkleisterte Starke zeigen in jedem Verhaltnis den MYP bei Addition ihrer Einzelkomponenten wahrend beim Mischen von plastischer mit sprodbruchiger Komponente in der Tablette d
83. blettiereigenschaften wurde am Meggle Produkt Flowlac 90 n her eingegangen Hierbei wurden vor allem Untersuchungsmethoden zur Charakterisierung des Materials vor und nach der Einlagerung in feuchtem Klima angewandt Durch die Kombination von analytischen Verfahren sollte ein Gesamtbild dieser Laktosequalit t entstehen Au erdem wurde ein neuer speziell f r diese Arbeit entwickelter Hilfsstoff Flowlac S2 auf seine Eignung f r die Direkttablettierung hin getestet Das spr hgetrocknete Produkt zeichnet sich durch einen sehr niedrigen amorphen Gehalt aus lt 2 welcher das Risiko der Rekristallisierung und damit verbundene Schwankungen in der Tablette reduzieren soll Ein weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf Untersuchungen der Auswirkung von erh hter Luftfeuchtigkeit auf die Eigenschaften von Tabletten Qualit tsrelevante Kriterien wie Festigkeit Zerfall und Freisetzungsverhalten standen hier im Mittelpunkt der Forschung Ziel dieser Versuchsreihe war es das Ausma von Nachh rtungserscheinungen verschiedener Laktosequalitaten in Abh ngigkeit von Lagerungszeiten bei erh hter Luftfeuchtigkeit aufzuzeigen Eine zus tzliche Fragestellung besch ftigt sich mit einer neuartigen Methode zur Detektion einer Nahordnung in amorphen und nanokristallinen Systemen Viele neu entwickelte Arzneistoffe zeigen eine immer komplexer werdende Struktur mit schlechter L slichkeit weswegen durch das Amorphisieren gezielt deren Verarbeitbarkeit zu einer Ar
84. bstanz wenig Sinn Die Qualit t Flowlac 100 war zum Zeitpunkt der Versuchsreihe bereits rekristallisiert und konnte dementsprechend nicht ber cksichtigt werden Die Messungen erfolgten bei konstanten Versuchsbedingungen in den ersten 2h alle 10 Minuten und danach zu jeder Stunde Die Diffraktogramme wurden f r die Quantifizierungen mit der Rietveld Verfeinerung angepasst In den Abbildung 4 59 bis Abbildung 4 62 sind jeweils die mengenm igen Anteile der instabilen a Laktose und der R Laktose dargestellt Die dazugeh rigen Kinetiken der a Laktose Monohydrat Anteile finden sich im Anhang Ebenso sind im Anhang die Berechnungsgrundlagen der Itarationen aufgelistet 10 o s RH a a Laktose instabil S 7l f Laktose 2 e OD 3 J 4 ei e 3 ao O 2 Fan 1 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Zeit Min Abbildung 4 59 Supertab 14 SD Rekristallisation zu a Laktose instabil und Laktose 109 Ergebnisse und Diskussion 10 2 4 q Lakose instabil g S Laktose Gehalt B L L instabil 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Zeit Min Abbildung 4 60 Supertab 11 SD Rekristallisation zu a Laktose instabil und Laktose 4 a Laktose instabil g Laktose Gehalt 8 L a L instabil in 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Zeit Min Abbildung 4 61 FastFlo 316 Rekristallisation zu a Laktose instabil und Laktose 110 Ergebnisse und Diskussion a a Laktose instabil
85. che der gr eren Partikel auf und neigten daher fr her zu Kristallisation als die im Partikel eingeschlossenen amorphen Bereiche Somit ist dieses Produkt als vergleichsweise instabil anzusehen Interessant erscheint die spr hgetrocknete Qualit t Flowlac S2 welche nicht im Markt erh ltlich ist Dieser Rohstoff beinhaltet etwa 2 amorphen Anteil was f r eine deutlich verbesserte Tablettierbarkeit im Vergleich zu der agglomerierten Substanz Tablettose 80 sorgt Der sehr niedrige amorphe Anteil f hrt zwar nicht zu den hohen Festigkeiten wie beispielsweise Flowlac 90 mit einem amorphen Gehalt von 13 jedoch ist die Stabilit t auch bei hoher relativer Luftfeuchtigkeit deutlich verbessert und damit verbunden die Produkteigenschaften der Arzneiform weniger variabel Die dargestellten Ergebnisse belegen eine gro e Variabilit t von Substanzen die eng verwandt sind Demnach sollte der pharmazeutische Hersteller seine Rohstoffe umfassend charakterisieren und die entsprechenden Rohstoff Spezifikationen m glichst pr zise festlegen Eine Austauschbarkeit der betrachteten Laktosequalit ten ist nur bedingt innerhalb der vorgenommenen Gruppierung m glich Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es die Methode der Pair Distribution Function f r die Charakterisierung einer organischen amorphen Modellsubstanz zu testen Als Substanz diente amorphe Laktose welche jeweils ber Spr htrocknung Gefriertrocknung und durch mechanische Beanspruchung in Form
86. chst genaue Bestimmung des amorphen Gehalts f r eine Korrelation mit den physikalischen Eigenschaften erstrebenswert und erfolgt in dieser Arbeit mit der Methode der R ntgendiffraktometrie Die Quantifizierung der amorphen Anteile erfolgte analog zu Kapitel 3 2 3 2 nach der Methode nach Hermans und Weidinger also ber die Berechnung des Verh ltnisses der Netto zur Gesamtintensit t im R ntgendiffraktogramm F r die Kalibrierung wurden bin re Laktosemischungen mit bekannten amorphen Gehaltswerten hergestellt Die amorphe Laktose wurde durch Spr htrocknung in Kapitel 3 2 1 2 beschrieben erhalten und deren Amorphie r ntgendiffraktometrisch berpr ft Das Vorliegen von 100 kristalliner Substanz wurde durch Lagerung von Flowlac 90 bei 100 rh ber 4 Wochen gew hrleistet F r das Kalibriermodel wurde mit Mischungen bekannter Zusammensetzungen ein Regressionsmodel mit hoher Korrelation erstellt Abbildung 4 28 12 Ergebnisse und Diskussion 60000 P e 100 90 50000 70 50 30 40000 10 0 nil I att AA Ach AY Ki fi hu 30000 Intensit t Impulse 20000 10000 Position 2Theta Abbildung 4 27 R ntgendiffraktogramme der Kalibriersets Kalibrierung 0 20 amorph 0 8 0 7 AL 0 6 een ee 205 2 0 0 4 e 0 3 0 2 y 0 0062x 0 6331 0 1 R 0 9989 0 0 5 10 15 20 amorpher Anteil Abb
87. chtemessung 46 Eine sehr einfache Messung ist mit so genannten Haarhygrometern m glich welche die Eigenschaft von entfetteten Haaren ausnutzen sich bei der Aufnahme von Feuchtigkeit auszudehnen Dar ber hinaus bieten sich Taupunktspiegelhygrometer f r die Bestimmung der Luftfeuchtigkeiten an da sie den Taupunkt ber eine Tr bung des Spiegels detektieren Taupunkthygrometer finden h ufig Verwendung als Regelelement Ferner sei an dieser Stelle die Messung der Luftfeuchtigkeit mittels Psychrometern erw hnt Dieses Verfahren misst den Temperaturunterschied zwischen einem feuchten und einem trockenen Strumpfschlauch wobei ber die Verdunstungskalte am Thermometer mit feuchtem Strumpf auf den vorherrschenden Feuchtigkeitsgehalt in der Luft geschlossen werden kann 2 3 3 Sorption und Desorption von Wasserdampf Wasserdampfsorption bezeichnet die Aufnahme von Wasserdampf durch ein Adsorbens Desorptionsvorg nge beschreiben die Abgabe von Wasserdampf Grunds tzlich stehen beide Vorg nge miteinander in einem physikalischen Gleichgewicht Der Zusammenhang zwischen der aufgenommenen Wassermenge und der Luftfeuchtigkeit bei konstanter Temperatur wird als Sorptionsisotherme bezeichnet Substanzen die in der Lage sind Wasserdampf aus der Luft aufzunehmen und zu binden bezeichnet man als hygroskopisch Aus dem Alltag ist uns das unerw nschte Verklumpen von Kochsalz nach l ngerer Lagerung bekannt Auch in der Baustoffphysik nimmt die Beurteilung
88. d Laktose welche sich in der Konfiguration am Chiralit tszentrum C1 der Glucoseeinheit unterscheiden siehe Abbildung 2 1 Galactose Glucose DH OH OH a HO HON Deen OH d Lactose Abbildung 2 1 Struktur von Laktose Bei der a Laktose steht die C1 Hydroxygruppe axial w hrend bei der Form die Gruppe aquatorial zur Ringebene zeigt Die Anomere zeigen Mutarotation in w ssriger L sung mit einem Gleichgewicht bei Raumtemperatur von 38 a und 62 R Laktose Haase und Nickerson 4 fanden f r die Mutarotation in L sung eine reversible Kinetik erster Ordnung wobei die Ratenkonstanten mit steigender Temperatur einem Arrhenius Plot folgend mit einer Aktivierungsenergie von 16 17 kcal mol zunahmen Mutarotation in fester Form zeigten Lefort et al 5 in situ an amorpher Laktose mit C NMR Die Autoren wiesen ein Verh ltnis f r a R von 1 1 nach und konstatierten damit unterschiedliche Energieprofile f r die Reaktionswege in fl ssiger und fester Form Theoretischer Hintergrund In fester Form existiert Laktose in vier polymorphen Modifikationen welche streng genommen als isomorphe Modifikationen bezeichnet werden m ssen a Laktose kann als Monohydrat a LMH aber auch wasserfrei vorkommen wobei zwischen stabiler a Ls und instabiler hygroskopischer Form a Lh unterschieden wird Laktose ist immer wasserfrei R L wird meist mittels Walzentrocknung hergestellt und findet breite Anwendung in den USA Kommerziell
89. d kristallinem Flowlac 90 verpresst und der amorphe Gehalt vor und nach dem Tablettieren bestimmt Bei der weiteren Auswahl der Substanzen stellte sich heraus dass die Produkte FastFlo 315 und 316 sehr klumpig und vermutlich bereits kristallisiert waren Sie wurden f r diese Untersuchungen nicht verwendet Demnach wurde der amorphe Gehalt der Produkte Flowlac 90 Flowlac 100 Flowlac S2 und Supertab SD11 vor und nach dem Tablettieren quantifiziert Da Tablettose 80 und Supertab 30GR bereits vor dem Tablettieren keinen messbaren amorphen Anteil aufwiesen wurden sie in dieser Versuchreihe nicht ber cksichtigt Die Ergebnisse der Quantifizierungen sind in Abbildung 4 83 dargestellt und belegen nur geringf gige im Bereich der Messungenauigkeiten anzusiedelnden Abweichungen in den amorphen Anteilen FF Pulver vor und nach dem Tablettieren Bees Tablette auf 60 N RRA M Tablette auf 120 N Ze 22 oe GC 12 2 oe 4 ate ew ay 10 S Ka Ze Wa AC DC Wey dee Ze Wa at DN Ke S Zeie d Zeie Va Zeie ey dei CN Zeie Ge Zeie d i Ke SC Zeie SH 6 Zeie eta Zeie SH Zeie Gei P CW A a DEE Ge de Aen Wey ete 4 Zeie Owi Ze stay Wey dite Zeie Owi Ze Ain Wey dite LN LE de KN Wey die Leet Sa d dee KN Wies ete i f b i ii de DC Sa dee el Be Si 0 Die i Physik Mischung Flowlac 100 Flowlac 90 Flowlac 52 ii eis Ce wv vin CC d d d W NENNEN ER tt dv eebe WC Se EEE i ak EEE W O
90. d seiner guten UV Detektierbarkeit verbunden mit einer m igen L slichkeit in Wasser als hydrophober Modellarzneistoff f r Freisetzungsuntersuchungen eingesetzt siehe Kapitel 4 3 7 Paracetamol ist ein nicht opioides Analgetikum mit fiebersenkenden Eigenschaften und im Europ ischen Arzneibuch 48 monographiert 3 1 6 Magnesiumstearat Pflanzliches Magnesiumstearat Ch B 2079 der Firma B rlocher M nchen Deutschland wurde als Schmiermittel zur Reduzierung der Reibung zwischen Stempelwerkzeugen und Tablettiergut eingesetzt Bei den Versuchsreihen der Kapitel 4 1 und 4 2 wurden zur externen Schmierung kleine Mengen Magnesiumstearat mit einem Pinsel direkt auf die Tablettierwerkzeuge aufgebracht F r die Versuche in Kapitel 4 3 wurde die Pulvermischung mit Magnesiumstearat versetzt und im Turbula Mischer Willy A Bachofen AG Basel Schweiz f r drei Minuten gemischt 3 2 Methoden 3 2 1 Herstellungsverfahren amorpher Laktose 3 2 1 1 Gefriertrocknung Gefriertrocknung auch Lyophilisation genannt ist ein energiereicher Prozess um in L sung oder Suspension befindliche Stoffe in den festen Aggregatzustand zu berf hren Das Verfahren eignet sich besonders gut um thermolabile und feuchtigkeitsempfindliche Substanzen wie beispielsweise Proteine oder Pflanzenextrakte zu stabilisieren Das zu 32 Material und Methoden trocknende Gut wird zun chst stark abgek hlt und gefroren Durch Sublimation bei niedriger Temperat
91. dem ffnen der Gebinde auf zwei Bruchfestigkeitsniveaus 60 N und 120 N verpresst Es wurde jeweils eine Tablettenmasse von 250 mg f r jede Messreihe angestrebt dies wurde mit der Regulierung der F lltiefe realisiert Die Einlagerung der Tabletten erfolgte bei 60 rh und 25 C im Klimaschrank und nach 24 h 48h 7 Tagen 4 Wochen und 3 Monaten wurden die konditionierten Tabletten analysiert Der jeweils erste Datenpunkt stammt aus Messungen 1 h nach dem Verpressen ohne Konditionierung Zur besseren bersicht wurden in den Diagrammen die ersten Datenpunkte ein wenig gespreizt die Datenpunke 24 h sind leicht verschoben und graphisch beim Zeitpunkt 3 Tage dargestellt Ebenso finden sich die Datenpunkte 7 Tage stattdessen auf der Zeitachse bei 8 Tagen Die Linearit t ist damit zwar nicht gegeben jedoch wird eine bessere Unterscheidbarkeit erzielt Die Einstellungen der Flexitab sind in Tabelle 4 11 und Tabelle 4 12 bersichtlich dargestellt Es sind jeweils die Mittelwerte angegeben 113 Vib Tabelle 4 11 Einstellungen Flexitab f r Flowlac 90 Flowlac 100 Flowlac S2 Tablettose 80 Presskraft Bruchfestig F lltiefe Presskraft Bruchfestig beim Tablettieren KN keit am mm KN keit am Ka Start N Start N Pat a a u saf a f a f a Im ms Aerosil 200 47 5 1 8 240 7 5 1 239 4 120 Teen e Paracetamol eo e E ae Ia Tramadol HCI 24 6 260 2 64 22 259 9 116 a a a EE aal e ae GER el mm awo or
92. der Baumaterialien nach dem Feuchtigkeitsbindeverm gen eine entscheidende Rolle ein Eine Klassifizierung f r pharmazeutische Hilfsstoffe gelang Callahan et al 47 Er untersuchte das Wasseraufnahmeverm gen von 40 Substanzen die bei unterschiedlichen relativen Luftfeuchtigkeiten eingelagert waren 15 Theoretischer Hintergrund Klasse Nicht hygroskopisch Im Wesentlichen keine Aufnahme von Wasserdampf bis zu einer Luftfeuchtigkeit von 90 Die Wasseraufnahme bei Exposition ber 90 rh uber eine Woche betr gt weniger als 20 Klasse Il Wenig hygroskopisch Im Wesentlichen keine Aufnahme von Wasserdampf bis zu einer Luftfeuchtigkeit von 80 Die Wasseraufnahme bei Exposition ber 80 rh ber eine Woche betr gt etwa 40 Klasse Ill Moderat hygroskopisch Der Wassergehalt nimmt etwa 5 zu bei Lagerung unterhalb von 60 rh Der Wassergehalt steigt um etwa 50 nach der einw chigen Lagerung ber 80 rh Klasse IV Sehr hygroskopisch Deutlich Wasseraufnahme ist schon bei niedrigen relativen Feuchten von 40 50 zu beobachten Der Wassergehalt steigt um etwa 30 nach einw chiger Lagerung bei 90 rh Die meisten pharmazeutischen Hilfsstoffe sind laut Callahan den Klassen und Il zuordnen in den Klassen III und IV finden sich polymere Bindemittel wie Hydroxypropylmethylcellulose oder das Sprengmittel Natriumcarboxymethylcellulose Das Europ ische Arzneibuch 43 gibt ebenfalls eine Definition f r die Hygroskopizit t
93. der Einlagerungszeit wurden beide Parameter Temperatur und relative Luftfeuchtigkeit stets konstant gehalten 2 4 R ntgenstrahlung 2 4 1 Geschichtliche Entwicklung Die Entdeckung der R ntgenstrahlung durch Wilhelm Conrad R ntgen im Jahr 1895 sorgte in den Bereichen Medizin und Technik f r v llig neue M glichkeiten der Untersuchung von Mensch und Materie Die Anwendung der R ntgenbeugung an Kristallen durch M von Laue W Friedrich und P Knipping im Jahr 1912 brachte einen neuen Zweig der Kristallographie hervor der Einzug in die Materialwissenschaften aller F cher der Naturwissenschaften erhielt Im Jahr 1915 gelang es WH Bragg mit seinem Sohn W L Bragg die R ntgenbeugung erstmals zur Strukturaufkl rung zu nutzen Sie begr ndeten die heute noch verwendetet Braggsche Gleichung in der sie die Beziehung zwischen dem Beugungswinkel der Wellenl nge der Strahlung und dem Netzebenenabstand beschrieben F r ihre wissenschaftliche Entdeckung wurden beide mit dem Nobelpreis f r Physik ausgezeichnet Heute werden drei gro e Bereiche der Nutzung von R ntgenstrahlung gegeneinander abgegrenzt 52 1 R ntgenbeugung Die kurzen Wellenl ngen die in etwa den Abst nden der Atome im Kristallgitter entsprechen werden ausgenutzt Die koh rente Natur der Strahlung die von den meisten Materialien kaum adsorbiert wird und das Eindringverm gen der Strahlung sind dabei von entscheidender Bedeutung 2 Radiographie Die Durchleuchtung von M
94. der einen stabilisierenden Effekt von R Laktose auf Tabletten aus kristalliner Substanz prognostizierte Ein Aussetzen der Tabletten f r vier Wochen bis hin zu drei Monaten in feuchtem Klima sorgt f r ein teilweises Erweichen der Komprimate Das Wasser beginnt langsam die Laktose anzul sen was zu einer Verminderung der Bruchfestigkeiten f hrt 4 3 9 Zusammenfassung Der Effekt der Nachh rtung von Tabletten wurde f r einige pharmazeutische Hilfsstoffe bereits in der Literatur beschrieben Alderborn und Ahlneck 84 untersuchten die nderung der Tensile Strength von Tabletten aus Natriumchlorid Saccharose und Calciumhydrogen phosphat in Abh ngigkeit der Lagerungsbedingungen bei verschiedenen Feuchtigkeitslevels Sie fanden heraus dass vor allem Tabletten aus den gut wasserl slichen Substanzen Natriumchlorid und Saccharose ausgepr gte Verfestigungen mit der Lagerung bei hohen kritischen Luftfeuchtigkeiten zeigten Hingegen war dieser Effekt f r Tabletten aus dem in Wasser praktisch unl slichen Calciumhydrogenphosphat nicht zu beobachten Auch Malamataris et al 85 untersuchten die direkttablettierbaren Hilfsstoffe Polyplasdone Vorverkleisterte St rke Mikrokristalline Cellulose und Emdex auf ihr Nachhartungspotential Sie stellten fest dass die Tabletten bei Exposition oberhalb der f r sie kritischen Luftfeuchte zun chst in den Festigkeiten zunahmen Stieg die Feuchte innerhalb der Komprimate jedoch auf das doppelte der ermittel
95. die Sekundarpartikel insgesamt als ann hernd kugelig bezeichnet werden jedoch ragen scharfe kantige Bereiche deutlich hervor Bei starker Vergr erung der Oberfl che Abbildung 4 16 unten rechts sind kleine Auflagerungen in Form von Kristallen auszumachen welche eventuell aus einer bereits beginnenden Rekristallisation stammen FastFlo316_TO_300fach_10kV_WD25_0908_2 m 100 um _ FasiFlo315_T0_1000fach_10kV_WDO25_0908_1 30 um FastFlo316_TO_1800fach_10kV_WD25_0908_1 Kn 20 ym 1 __ FasiFlo316_TO_4000fach_10kV_WD25_0908_1 Kn 7 pm 4 Abbildung 4 16 REM Aufnahmen von Fast Flo 316 Die Sorptions und Desorptionsisothermen in Abbildung 4 17 lassen einen ahnlichen Verlauf wie Fast Flo 315 erkennen Nach erfolgter Kristallisation bei 43 6 rh mit einem Massezuwachs von 0 9 durch den Einbau des Monohydrats in die Kristallstruktur verl uft die Sorption bei steigender relativer Feuchte bis 76 2 rh deutlich oberhalb der Desorptionskurve Es scheinen nach dem Kristallisationsschritt weitere Umwandlungen im Gut abzulaufen da die Masse erst bei der hohen Feuchte von 87 1 rh wieder abnimmt Es ist denkbar dass sich im Produkt Fast Flo 316 amorphe Bereiche nicht nur an der 63 Ergebnisse und Diskussion Oberflache befinden sondern innerhalb der Partikel lokalisiert sind Somit kristallisieren nicht alle amorphen Bereiche bei der kritischen Luftfeuchtigkeit aus sondern erst ein erhohtes Feuchtigkei
96. diesen Vorg ngen steigen die Bruchfestigkeiten der untersuchten Substanzen weiterhin mehr oder weniger moderat an Ein Ende der Reaktionen in den untersuchten Tabletten ist innerhalb des Untersuchungszeitraums von drei Monaten nicht auszumachen 129 Ergebnisse und Diskussion 500 450 e 400 _ a A i 350 ki N h 300 N B Flowlac90 E I Flowlac100 A FlowlacS2 250 Y Supertab1150 200 Tab80 ST30GR 0 I 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 80 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit von Paracetamol Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 120 N 45 40 35 30 e 25 STR om 20 B Flowlac90 2 Flowlac100 15 i A FlowlacS2 Y Supertab115D 40 FF315 FF316 5 b Tab80 e ST30GR 0 4 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 81 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf das Freisetzungsverhalten von Paracetamol Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 60 N 130 Ergebnisse und Diskussion ZZ 20 8 Flowlac90 Flowlac100 15 A FlowlacS2 w Supertab11SD 10 FF315 gt FF316 5 4 Tab80 ST30GR 80 Freisetzung Min 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 82 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf das Freisetzungsverhalten von Paracetamol Laktose Tabletten mit einer Bruchf
97. e Tablettose 70 ist in der Ausgangssubstanz keine R Laktose enthalten Der amorphe Anteil welcher in einem im Vergleich zu Tablettose 70 erh hten Untergrund zu erkennen ist Abbildung 4 5 berechnet sich nach Kapitel 3 2 3 2 zu 13 WR Flowlac 90 Intensit t Impulse Postition 2 Theta Abbildung A A R ntgendiffraktogramm von Flowlac 90 54 Ergebnisse und Diskussion Flowlac 90 50000 Tablettose 70 40000 C3 20000 Intensit t Impulse 10000 Position Theta Abbildung 4 5 R ntgendiffraktogramme von Flowlac 90 und Tablettose 70 im Vergleich Der erh hte Untergrund von Flowlac 90 charakterisiert den amorphen Anteil der Substanz 4 1 2 2 Flowlac 100 Flowlac 100 zeichnet sich ebenso wie Flowlac90 durch eine sehr enge Korngr enverteilung mit einer guten Flie f higkeit aus Insgesamt ist ein etwas h herer Feinanteil enthalten so dass dieses Produkt f r die Verarbeitung von Wirkstoffen mit geringeren Partikelgr fsen gew hlt werden sollte FI Bulkdichten 68 ee owlac100 WEN 350 Be ofl al Sch ttdichte g ml 0 62 Mittelwert q3 d 200 Stampfdichte g ml 0 73 Hausnerfaktor 1 13 Q3 Kenngr en der _Partikelgr en verteilung X19 26 99 um SD 0 68 Aen 76 33 um SD 0 58 Xoo 106 53 um SD 0 59 Abbildung 4 6 Dichte und Summenverteilung von Flowlac 100 99 Ergebnisse und Diskussion a FlowlaciO0_TO_350fach_10kV_WO25 0808 1
98. e Einlagerung von Flowlac 90 mit sich bringen dienen Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von der Ausgangs substanz und an den pr gnanten Zeitpunkten nach 24 Stunden und 160 Tagen Lagerungszeit bei 75 rh und 25 C Bei der frischen Ausgangsware ist in Abbildung 4 39 eine wachsartige Verklebung durch die amorphe Phase der Prim rkristalle zu erkennen F r die Herstellung des Produkts werden etwa 15 Laktose hei gel st und weitere Laktose in der erkalteten L sung suspendiert Das Verspr hen induziert nun die Verklumpung der Prim rpartikel welche zuvor suspendiert vorlagen F r einen besonders guten Halt der Prim rpartikel sorgt hierbei der gel ste Anteil der Laktose Durch das rasche Trocknen im Spr hturm hat dieser keine Zeit zur Ausbildung einer geordneten Kristallstruktur und erstarrt amorph als Kittsubstanz ber den Prim rpartikeln FlowlacS0_1000fach_10kV_WD25_0208_2 e 30 um _ Flowlac90__T160_4000fach_10kV_WD25_0808_2 i 7 pm Abbildung 4 39 Flowlac 90 Ausgangsware Nach 24h Lagerung bei 75 rh und 25 C ist die wachsartige Struktur der Oberflache ganzlich verschwunden Abbildung 4 40 Stattdessen erscheint die Oberflache kantig mit scharfen Konturen was fur eine kristalline Struktur typisch ist Die kristallographischen Beobachtungen der Rekristallisierung der amorphen Phase innerhalb von 24 Stunden best tigen sich demnach auch im morphologischen Erscheinungsbild Die Kristallisation f hrt zu e
99. e Produkte enthalten nie die reine R Laktose Form sondern meist eine Mischung aus R Lakose mit einem Anteil von 20 40 a Ls Die in Europa am h ufigsten f r Tabletten eingesetzte Form a LMH gewinnt man beim Auskristallisieren unterhalb 93 5 C Bei Temperaturen dar ber entsteht aufgrund der etwas besseren L slichkeit in Wasser die wasserfreie R Form Beim Erhitzen des Monohydrats auf 110 130 C bildet sich die wasserfreie instabile Form und oberhalb 130 C das stabile a Laktose Anhydrat Laktose kann zudem in der amorphen Form hergestellt werden wobei teilamorphe Laktosequalit ten wie die spr hgetrockneten Produkte zur Direkttablettierung von gr erer Bedeutung sind Im europ ischen Arzneibuch ist sowohl Laktose Monohydrat als auch Wasserfreie Laktose monographiert 6 7 Beide Formen sind als wei e bis fast wei e kristalline Pulver mit einer schwachen S kraft beschrieben Die L slichkeit in Wasser ist gut geht jedoch sehr langsam von Statten in Ethanol 96 V V ist Laktose praktisch unl slich Laktose l st sich etwas leichter in Wasser als das Monohydrat und f llt daher bei der Kristallisation erst bei h heren Temperaturen aus Wissenschaftler aus den Bereichen der Milchindustrie der pharmazeutischen Technologie der Physik und Chemie hier vor allem Materialwissenschaftler und Kristallographen widmen sich seit Jahrzehnten der Erforschung der Laktose Die Strukturaufkl rung der polymorphen Modifikationen war und ist da
100. e schlechte Benetzbarkeit der Ausgangsware l sst sich ber 93 Ergebnisse und Diskussion die Struktur erklaren Durch die sehr gute Loslichkeit des amorphen Anteils ist das Wasser zun chst an der Oberfl che mit dem L sungsvorgang besch ftigt Ein Eindringen in das kapillare System des Pulvers wird dadurch blockiert und die Benetzbarkeit ist vergleichsweise schlecht Im Gegensatz dazu ist zwar der gut l sliche amorphe Anteil nach 24 h Lagerung bei 75 rh 25 C auskristallisiert jedoch sorgt die m ige L slichkeit der kristallinen Phase f r ein gutes Sorptionsverm gen in das kapilare System Der L sungsvorgang findet somit bei der rekristallisierten Substanz erst nach dem Eindringen des Wassers in das kapillare System statt Nach 160 Tagen Lagerung sorgen zus tzlich die kleinen Poren f r einen verst rkten kapillaren Zug in das Gut 4 2 2 8 Porengr enverteilung Die Verteilung der Poren innerhalb von Tabletten ist ein wichtiges Indiz f r deren innere Struktur Die Porosit t von Tabletten h ngt mit wesentlichen Eigenschaften wie Festigkeit Zerfall und Freisetzung eng zusammen Eine Ver nderung der Gesamtporosit t und der Porenradien in Abh ngigkeit der Lagerungsbedingungen k nnte die gewaltigen Unterschiede der Festigkeiten der Tabletten erkl ren F r die Untersuchungen der Porengr enverteilung wurden je 3 Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm bei einem Pressdruck von 250 MPa hergestellt Nach 24h wurden die Tabl
101. eeeseeecaeecseceseeeeeseueseesseuesaeesseeses 31 3 1 1 Spruhgetrocknete teilamorphe Laktose cc cccceccceccceeeceeceeeeeeeeaeeeeeeeeeeeeees 31 31 2 Agglomerierte Lakl se EE 31 3 1 3 E e elt ein EGOS EE 31 SNE TR Rn Ee Te a de eene e EE 32 3 129 PAldcelamol EE 32 3 1 6 Magnesiumstearat un eeeen a een EE 32 3 2 INGUIN OC EE 32 3 2 1 Herstellungsverfahren amorpher Lakiose anne enennnn 32 OZ dat GEHNErr ckn ngssen messen nenne 32 Einleitung und Zielsetzung 3 2 2 SPMUMMOCKMUNG EE 33 3 2 1 3 Mechanische Zerklemnerung 0000 nnno anno ann nen nnnn nenn nenne 34 322 TableWerlng ann see 35 3 2 2 1 Pneumohydraulische Tablettenpresse Elevtab 35 3 2 2 2 Charakterisierung der Tabletten 36 3 2 2 3 Instrumentelle VWegauinehmmer nano nenn nnne nennen 37 3 2 2 4 Zerfallszeit von Tabletten 37 3 2 2 5 Freisetzundsuntersuchungden onen anno ann nnnnnnnnnn nase nase nennen 38 3 2 3 FRontdenpulhverdtfraktomeire nenn nase nenne nennen 38 CC fa WER ere Ee el ung Late Et EE 38 3 2 3 2 Bestimmung des amorphen Anteils cccccscceeeceeeceeeceeeceeeceeecueseeeseess 40 3 2 38 Stu Bestimmungen EE 40 3 2 3 4 Rietveld Verfeinerung nenne nano nnnn nenne nenn san nnnnn nenn 41 3 2 4 Bestimmung der spezifischen Oberfl che BEI 42 3 2 9 Parlikelgro enbestimmung aasenarsee ea 43 3 2 6 HellumpyKhomeler au eeneee ne e ged edeeh geesde 43 3 2 7 Kontaktwinkelbestimmungen mit der Washburn Methode
102. egenseitig durchdringen was beispielsweise bei der Granulation der Fall ist Zus tzlich zum Abstand der Partikeln untereinander sind die Auswirkungen der Feuchtesorption ma geblich von den Partikelradien der zu komprimierenden Substanz abh ngig wie in Abbildung 2 5 dargestellt ist nach 50 17 Theoretischer Hintergrund u 0 01 0 1 1 10 100 1000 d ium Abbildung 2 5 Abh ngigkeit der theoretisch berechneten Zugfestigkeiten vom Radius der Prim rteilchen nach 50 Bei kleinen Partikeln von unter 1 um sind vornehmlich Van der Waals Kr fte f r die Bindungen wirksam Ab einem Partikelradius von 100 um sind kapillare Zugkr fte f r eine Agglomeration n tig Bei einem sehr hohen Feuchtigkeitsgehalt kann es zwischen den Partikeln sogar zum partiellen Anl sen kommen wodurch nach dem anschlie enden Auskristallisieren eine besonders starke Bindung resultiert 2 3 5 Stabilit tstests F r neue und auch bereits im Markt befindliche Arzneimittel schreiben die Beh rden eine Reihe von Tests zur Sicherstellung der Qualit t unter definierten Lagerungsbedingungen vor Die Qualit t des Arzneimittels w hrend der Lagerung wird zum einen durch den Wirkstoffgehalt als auch durch sensorisch wahrnehmbare mikrobiologischen und physikalisch chemische Eigenschaften beurteilt Die Verl ngerung der Haltbarkeit eines Arzneimittels kann beispielsweise mittels einer on going stability Pr fung nach ICH International Conference on Harmonisa
103. ehr gute L slichkeit und damit verbunden schnellen Feisetzungsraten und Bioverf gbarkeit aus Jedoch ist beim Umgang von amorphen oder teilamorphen Substanzen mit dem Risiko der Rekristallisation aufgrund ihrer thermodynamischen Instabilit t zu rechnen Durch den Einfluss von hohen Luftfeuchtigkeiten oder erh hten Temperaturen kann die Glas bergangs temperatur unter die Umgebungstemperatur absinken was letztlich die Kristallisation induziert M gliche Risiken die mit der Rekristallisation verbunden sind stellen unter anderem die Bildung von Hydraten oder polymorphen Modifikationen wie auch die Agglomeration der Partikeln oder die Ver nderung des Tablettier und Freisetzungsverhaltens dar Im schlimmsten Fall k nnen bei der Verwendung von sehr hygroskopischen amorphen Hilfsstoffen durch die Absorption von Feuchtigkeit die physikalischen Eigenschaften der Arzneiform nachhaltig ver ndert werden Lagerstabilit t der in der Pharmazeutischen Industrie eingesetzten Wirk und Hilfsstoffe ist somit ein wichtiges Qualit tskriterium und Kenntnisse ber m gliche Umwandlungen von gro er Bedeutung Aber nicht nur die Stabilit t der Ausgangsmaterialien ist von Interesse Auch das Wissen um m gliche Einflussfaktoren und deren Auswirkungen bei der Lagerung von fertigen Arzneiformen spielt eine gro e Rolle bei der Herstellung und Entwicklung optimaler Rezepturen Brittain 1 weist im Hinblick von Effekten welche mit dem Tablettierprozess in Zusam
104. eine adaquate Ubersetzung in der deutschen Sprache besitzen Die vorliegende Arbeit entstand unter der Leitung von Herrn Professor Dr K J Steffens am Institut fur Pharmazeutische Technologie der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universitat Bonn Meinem Doktorvater Herrn Professor Dr K J Steffens danke ich herzlich fur die freundliche Aufnahme in seinen Arbeitskreis und die Vergabe des interessanten Promotionsthemas Die guten Arbeitsbedingungen sowie die Gewahrung von Freiraumen bei der Erstellung dieser Arbeit habe ich sehr zu schatzen gewusst Herrn PD Dr habil H Rein danke ich fiir die Bereitschaft zur Ubernahme des Koreferats der Durchsicht der Arbeit sowie der Anfertigung des Zweitgutachtens Herrn Prof Dr H Schweim danke ich fur die Bereitschaft der Prufungskommission beizuwohnen Dar ber hinaus bedanke ich mich fur die interessanten Einblicke in das Fachgebiet Regulatory Affairs und die immerw hrende Diskussionsbereitschaft Meinem Viertpr fer Herrn Prof Dr R Galensa danke ich f r die Bereitschaft der Pr fungs kommission beizuwohnen Bei Frau Dr D Stauch Steffens bedanke ich mich f r die sehr gute Zusammenarbeit rund um die Themengebiete Laktose und R ntgendiffraktometrie Ihr allzeit offenes Ohr und Ihre Hilfsbereitschaft waren f r mich eine gro e Unterst tzung Ein Dankesch n gilt auch Herrn Prof Dr R S verkr p Herrn Dr M Bei enhirtz und Herrn Dr R F Lammens f r anregende Di
105. eld gingen davon aus dass die Substanzen SD und FD eine Struktur in der amorphen Phase zeigen w rden die das Verh ltnis der Anomere gem dem Mutarotationsgleichgewicht widerspiegelt da dieser Gleichgewichtszustand durch die Herstellungsmethoden quasi konserviert worden war Weiterhin bestand gro es Interesse an dem strukturellen Aufbau des Produktes BM da es aus der rein kristallinen Phase a Laktose Monohydrat entstanden ist Theoretisch war bei der Mahlung eine echte Amorphisierung m glich oder aber die Ausbildung eines nanokristallinen Produktes Bei letzterem war die Vermutung aufgestellt worden dass keine Laktose enthalten und somit eine deutlich unterschiedliche Struktur im Vergleich zu den beiden anderen Herstellungsverfahren in der Paarverteilungsfunktion ersichtlich sein k nnte Ein weiteres Ziel war die Beobachtung des Rekristallisationsverhaltens der verschiedenen Laktosequalit ten bei unterschiedlichen relativen Luftfeuchtigkeiten Hierzu wurden mittels statischer Methode verschiedene Luftfeuchtigkeiten in Exsikkatoren generiert und die Proben f r unterschiedlich lange Zeitr ume in den konditionierten Atmosph ren exponiert Die Versuche fanden an der Beamline 11 ID C des Argonne National Laboratory Chicago USA statt So ist die Beamline 11 ID C speziell fur Experimete der Materialwissenschaften 147 Ergebnisse und Diskussion Physik und Chemie pr pariert die hohe Energien von 60 120 keV ben tigen Mit
106. en Eigenschaften am Fallbeispiel Flowlac 90 wird im zweiten Teil n her untersucht Ausgew hlte Eigenschaften die sich mit der Lagerung der Pulver ver ndern werden auch f r einige Konkurrenzprodukte beleuchtet e Der dritte Versuchsteil befasst sich mit Effekten die mit der Einlagerung von Tabletten bei erh hter Feuchtigkeit einhergehen e Im vierten Teil werden erste Ergebnisse einer f r organische Materialien relativ neuen Methode zur Veranschaulichung der Nahordnung in amorphen Systemen mit hochenergetischer R ntgenstrahlung vorgestellt 4 1 Charakterisierung direkttablettierbarer Laktosequalit ten 4 1 1 Einleitung Der Austausch von Wirk und Hilfsstoffen auf Grund von Lieferantenengp ssen und Second Sourcing ist in der Pharmazeutischen Industrie g ngige Praxis Die Konformit t der ausgewechselten Substanzen mit den einschl gigen Monographien der Arzneib cher wird dabei in der Regel gewahrt jedoch sind in diesen nicht immer alle qualit tsrelevanten Eigenschaften welche sich fundamental auf die Formulierungen auswirken k nnen ausreichend beschrieben Physikalische Eigenschaften der Wirk und Hilfsstoffe wie beispielsweise Partikelgr enverteilungen Morphologie der Substanzen oder auch unterschiedliche polymorphe Modifikationen bzw unterschiedliche amorphe Anteile k nnen erheblich differieren und werden in den Monographien zum Teil wenig beachtet Auch Variabilit ten zwischen einzelnen Chargen der Ausgangssubstanzen k
107. en stecken wurde und somit kein Mehrwert durch die Methode der PDF gegeben ist Die Rekristallisation der Laktosen bei 66 rh 20 C und 54 rh 20 C zeigte keinen Unterschied zwischen den verschiedenen Herstellungsmethoden in der PDF Leider konnten Intermedi rprodukte bei der Rekristallisation wie in der THC f r die spr hgetrocknete und gefriergetrocknete Laktose mit der Analyse im Synchrotron nicht identifiziert werden 156 Zusammenfassung 5 Zusammenfassung F r die pharmazeutische Entwicklung und die Produktion von Arzneimitteln sind Kenntnisse ber m gliche Umwandlungen von Wirk und Hilfsstoffen w hrend der Verarbeitung und der Lagerung wichtig und erstrebenswert Eine sorgf ltige physikochemische Charakterisierung der verwendeten Rohstoffe ber das Ma der Arzneibuchspezifikationen hinaus kann unangenehmen berraschungen w hrend der Produktion und Lagerung der Arzneiform entgegenwirken Gerade bei der Verwendung von metastabilen Materialen wie der amorphen oder teilamorphen Laktose ist bei ung nstigen Lagerungsbedingungen mit einer Rekristallisation in die thermodynamisch stabile Form zu rechnen Dies wurde in der vorliegenden Arbeit sowohl f r die Rohstoffe nachgewiesen als auch f r die fertige Arzneiform der Tablette welche bei erh hten Feuchtigkeitsangebot rekristallisiert und zur Nachh rtung neigt Eng verkn pfte Eigenschaften wie Zerfallszeiten und Freisetzungsverhalten wurden zus tzlich beeinflusst und k
108. en soll 2 1 1 Rekristallisation amorpher und teilamorpher Laktose Thermodynamisch instabile Systeme wie amorphe oder metastabile Phasen neigen zur Rekristallisation Die Kristallisation wird durch das berschreiten der charakteristischen Glas bergangstemperatur Tg ausgel st wobei diese durch erh hte Temperatur und oder Luftfeuchtigkeit erniedrigt werden kann Im Falle des Einwirkens von hoher Feuchtigkeit fungiert das Wasser als Weichmacher und erh ht so die molekulare Mobilit t der amorphen Bereiche Kenntnisse ber die Stabilit t von Arzneistoffen und auch der Hilfsstoffe sind f r die Entwicklung von pharmazeutischen Substanzen unabdingbar Theoretischer Hintergrund Das Rekristallisationsverhalten von amorpher und teilamorpher Laktose ist vielfach mit verschiedensten Methoden untersucht und in der Literatur beschrieben worden Variable Versuchsdesigns mit unterschiedlichen Feuchtigkeitslevels und Temperaturen als auch die Verwendung von verschiedenen Ausgangsmaterialien fuhrt zu einer Fulle nicht immer einheitlicher Literatur Haufig wird amorphe Laktose als Modellsubstanz verwendet um anhand des Rekristallisationsverhaltens die Grenzen neuerer Methoden zu demonstrieren Auch in dieser Arbeit wird amorphe Laktose im letzten Versuchsteil als Modellsubstanz verwendet um die Methode der Pair Distribution Function fur organische Materialien zu untersuchen Als Beispiele aus der Literatur ist die von Newell et al 20 verwendeten
109. enschen und auch Materialen ist eine weit verbreitete Anwendung Unterschiede in den Ordnungszahlen der Elemente sorgen f r unterschiedliche Absorptionseffekte und f hren somit nach der Durchstrahlung zu einem Bild welches beispielsweise im Falle des Menschen die Knochen als Schatten darstellt da diese mehr Strahlung adsorbieren als Weichteile Eine erweiterte Entwicklung ist das bildgebende Verfahren der Computertomographie CT mit der mit so genannten Schnittbildern rechnergest tzt eine dreidimensionale Abbildung erzeugt werden kann In der Medizin findet diese Methode breite Anwendung f r die detaillierte Bildgebung von Weichteilen h lt aber auch Einzug in Forschung und Entwicklung der Naturwissenschaften So werden beispielsweise in der Pharmazie Dichteverteilungen von Tabletten mittels der CT Technik untersucht 53 54 20 Theoretischer Hintergrund 3 R ntgenfluoreszenzanalyse Bei der Rontgenfluoreszenzspektroskopie wird der Effekt ausgenutzt dass Materialien die mit energiereicher Strahlung beschossen werden zur Emission diskreter R ntgenstrahlung angeregt werden Die charakteristische Strahlung f r jedes Element erlaubt eine qualitative und quantitative Elementaranalyse von Stoffen und Stoffgemischen Die Grundprinzipien werden auch f r energiedispersive Rasterelektronenmikroskopie EDX eingesetzt 2 4 2 Erzeugung von R ntgenstrahlung R ntgenstrahlung bezeichnet elektromagnetische Wellen mit einem Energiebereich z
110. er Bruchfestigkeit wobei dieser nicht so stark ausgepr gt ist wie bei den reinen Laktosetabletten Qualit ten mit einem hohen amorphen Anteil wie FastFlo 316 und Flowlac 90 weisen einen starken Nachh rtungseffekt auf Wieder verh lt sich FastFlo 315 trotz mittleren amorphen Anteils hnlich wie die Qualit ten mit recht hohen Vorkommen Die Bruchfestigkeiten verbleiben anders als bei den reinen Laktosetabletten auch nach drei Monaten in etwa auf demselben Niveau B Flowlac90 Flowlac100 A FlowlacS e Supertab11SD FF315 4 FF316 b Tab80 8 ST30GR Bruchfestigkeit N 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 67 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Laktosetabletten mit Aerosil Zusatz mit Startwert 60 N Analog ist in Abbildung 4 68 die Anderung der Bruchfestigkeit der Tabletten mit dem Startwert bei 120 N dargestellt also von Tabletten welche aufgrund des erh hten 120 Ergebnisse und Diskussion Pressdrucks eine geringere Porosit t aufweisen Die gr te Bewegung in den Tabletten ist auch hier innerhalb der ersten Woche nach Einlagerung bei erh hter Feuchte festzustellen wobei eine Systematik nicht erkennbar ist Flowlac 90 FastFlo 316 und FastFlo 315 zeigen bereits eine erh hte Bruchfestigkeit nach 24 h Einlagerung w hrend bei Supertab 11SD Flowlac 100 Flowlac S2 Tablettose 80 und ST30GR zun chst ein Erweichen und erst
111. er Lagerungseffekt wurde auf kristallographischer Ebene mittels der R ntgenpulver diffraktometrie korreliert und eine Rekristallisation in die Anomere a Laktose instabil R Laktose und a Laktose Monohydrat beobachtet Die Entstehung von R Laktose zeigte zun chst einen stabilisierenden Effekt auf die Tabletten was anhand der 157 Zusammenfassung polykristallinen Natur dieses Anomers zu erklaren ist Nach einer gewissen Zeit hier 160 Tage wandelten sich die metastabilen Phasen a Laktose instabil und R Laktose in das thermodynamisch stabile a Laktose Monohydrat um was die Festigkeit der Komprimate weiterhin negativ beeinflusste Bemerkenswert ist bei der Rekristallisation die schlagartige Umwandlung der amorphen Phase innerhalb k rzester Zeit hier 24 h Dies konnte mit weiteren Methoden best tigt und korreliert werden Morphologische Untersuchungen zeigten bereits nach 24h Lagerung ein Verschwinden der wachsartigen Verklebungen des Ausgangsmaterials und eine Auflagerung von winzigen Kristallen Nach 160 Tagen Einlagerung war die Oberfl che mit feinen Poren durchzogen welche durch Anl sungsvorg nge entstanden waren Ebenso war es zu einer gesamten Gl ttung der Oberfl che gekommen Diese Beobachtungen konnten mit Messungen der spezifischen Oberfl chen mittels BET und Bestimmungen des Sorptionsverhaltens in Einklang gebracht werden genauso wie mit Untersuchungen der Porenradien mit der Quecksilberporosimetrie und der Sorptions und De
112. er amorphen Phasen entstehen 92 Um ein Gesamtbild der Versuchssubstanzen zu bekommen wurden morphologische Aufnahmen mit dem Rasterelektronenmikroskop angefertigt Zudem wurde die Rekristallisation von spr h und gefriergetrockneter Laktose in der THC mit dem R ntgen diffraktometer bei 50 rh und 25 C in situ mittels konventioneller Methode mit Kupfer strahlung beobachtet Da nur sehr wenig von der gemahlenen Substanz zur Verf gung stand konnte diese nicht in der THC untersucht werden Des Weiteren wurde ber DVS Dynamic Vapour Sorption kontrolliert ab welcher relativen Luftfeuchtigkeit mit einer Kristallisation zu rechnen ist 139 Ergebnisse und Diskussion 4 4 2 Charakterisierung verschiedener amorpher Laktosen 4 4 2 1 Spruhgetrocknete Laktose Die beiden oberen REM Aufnahmen Abbildung 4 87 zeigen die kugelige glatte Gestalt der amorphen spr hgetrockneten Laktose Auf den unteren Bildern ist die rekristallisierte Spr hlaktose welche nach der Messung in der DVS mikroskopiert wurde abgebildet Die perfekte runde Struktur durch die Kristallisation g nzlich verschwunden Stattdessen sind kantige zusammenh ngende Gebilde entstanden welche durch die starke Wasseraufnahme zu Klumpen agglomeriert sind Spr hgeirscknete Laktose 0409_HV10_WD25_350fach ke un Sprihgetrocknete Laktose 0409_HV10_WD25_1000fach 30 pi zc on k F Rekristallisierte Spr hlaktose 1209 HV10 WD25 350fach Kn 80 pm Rekristal
113. ergibt Diese Tendenz stimmt mit den anhand der Abmessungen der Tabletten vorgenommenen Ergebnissen berein wie im Kompressibilit tsplot Abbildung 4 36 dargestellt ist Allerdings betrugen hier die ermittelten Porosit ten 7 5 f r die Tabletten aus der Ausgangsware und 8 75 f r die Tabletten aus gelagertem Material Als Begr ndung l sst sich vermuten dass bei der Intrusion des Quecksilbers in Bereichen sehr hohen Drucks die Tabletten reversibel elastisch belastet werden obwohl s mtliche Hohlr ume bereits mit Quecksilber gef llt sind Das f hrt f lschlicherweise zu einer zu hohen Quecksilbermengen Bilanz und ergibt rechnerisch etwas zu hohe Werte f r die Gesamtporosit t Nichts desto trotz ist bei den Tabletten auch der gelagerten Laktosequalit t eine Vergr erung der Porosit t feststellbar was grunds tzlich mit einer verringerten Festigkeit der Tabletten korrelierbar ist Aber nicht nur die Gesamtporosit t ist von Bedeutung f r den Pressling sondern auch die Porengr enverteilung spielt f r qualit tsrelevante Eigenschaften der Tabletten eine entscheidende Rolle 95 Ergebnisse und Diskussion ungelagert 20 24 h bei 75 rh und 25 C zech LD Relatives Volumen mm g in 1E 3 0 01 0 1 4 10 Porenradius um Abbildung 4 48 Vergleich der Porenradien von Tabletten vor und nach Einlagerung von Flowlac 90 Wie der Abbildung 4 48 zu entnehmen ist unterscheiden sich die Porengr enverteilunge
114. ert e 24h bei 75 rh 25 C 8 24 h bei 60 rh 25 C F 48 h bei 75 rh 25 C 48 h bei 60 rh 25 C 0 a0 100 150 200 250 300 Pressdruck MPa Abbildung 7 14 Heckel Plots von Supertab SD11 Supertab 14 Ungelagert Ln de P j 24h bei 75 rh 25 C J 24 h bei 60 rh 25 C z 48 h bei 75 rh 25 C 48 h bei 60 rh 257C 0 50 100 150 200 250 gt 00 Pressdruck MPa Abbildung 7 15 Heckel Plots von Supertab SD14 168 Anhang 3 3 Fast Flo 315 3 0 25 2 0 Ungelagert Ln tle J 24h bei 75 rh 25 C 24 h bei 60 rh 25 C 48 h bei 75 rh 25 C 48 h bei 60 rh 25 C 0 50 100 150 200 250 300 Pressdruck MPa Abbildung 7 16 Heckel Plots von FastFlo 315 Fast Flo 316 Ungelagert E 24h bei 75 rh 25 C e 24 h bei 60 rh 25 C e 48 h bei 75 rh 25 C 48 h bei 60 rh 25 C 0 50 100 150 200 250 300 Pressdruck MPa Abbildung 7 17 Heckel Plots von FastFlo 316 169 Anhang 7 4 Strukturprofile fur die Rietveld Verfeinerung Impulse LACTOSOT LACTOSO1 WE CSD_CIF_LACTOSO1 1000 1000 500 5 10 15 20 25 30 Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 7 18 a Laktose Monohydrat Impulse Ic5010 WB stable_anhydrous_alpha Lactose 100 0 9 800 600 400 200 Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 7 20 a Laktose Anhydrat stabil Impulse Ic5025 WB Phase_mixte_alpha beta_lactose 10
115. ert Q3 Mittelwert q3 100 03 Kenngr en der _Partikelgr en verteilung X10 41 02 um SD 0 84 Aen 95 38 um SD 1 41 Xoo 147 41 um SD 1 03 ee Fa Pi BSR ST bet um Abbildung 4 12 Dichte und Summenverteilung von FastFlo 315 NF Die Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen in Abbildung 4 13 zeigen sowohl spharische als auch kantige Partikel von a Laktose Monohydrat mit der typischen Tomahawk Form die bereits 1934 von Herrington 71 beschrieben wurde Die typische amorphen Verklebungen sind hier nicht zu erkennen Stattdessen finden sich kleine aufgelagerte Partikel an der Oberfl che Dies l sst einen bereits beginnenden Kristallisationsvorgang vermuten Grunds tzlich erscheinen die Partikel wenig einheitlich mit berwiegend scharfen eckigen Konturen Anhand der Bilder liegt der Verdacht nahe dass dem spr hgetrockneten Produkt kristallines a Laktose Monohydrat in gesiebter oder gemahlener Form zugemischt worden sein konnte Eine weitere m gliche Erkl rung ist dass der Spruhprozess mit sch rferen Prozessparametern verl uft so dass nicht so runde Partikeln entstehen da die K gelchen zerrissen werden oder aufeinanderprallen 60 Ergebnisse und Diskussion FastFlo315_T0 1209 HV10 WD25 3500fach ee 80 um FastFlo315_T0_1000fach_10kV_WD25_0908_1 Kn 30 pm FastFlo315_T0_1800fach_10kV_WD25_0908_1 c 20 pm 4 _ FastFlo315_TO_4000fach_10kV_WD25_0908_
116. ert Standardfehler 0 98482 0 6461 0 17659 Wert Standardfehler ierch a 6 29978 0 18476 45 76236 2 75351 2 30855 0 24672 a Laktose 0 12326 0 00628 Abbildung 7 26 Profilanpassung an die In situ Untersuchungen in der THC von FastFlo 316 171 Logistic y A1 A2 1 x x0 p Chi Quadr 0 0171 Reduziert 0 9976 Wert 0 00278 6 96416 25 08602 8 38648 Standardfehler 0 09271 0 03858 0 34992 0 55112 Allometrici y a x b Gleichung 0 04641 Chi Quadr Reduziert Kor R Quadrat 0 92995 Wert 8 22575 Standardfehler 0 34752 0 00847 a a Gehalt a instabil b 0 09527 Abbildung 7 27 Profilanpassung an die In situ Untersuchungen in der THC von FastFlo 315 7 6 PDF Auswertungen f r die Rekristallisation bei 54 rh 20 C FD Ausgangssubstanz rFb54 rh 6 5 h FD 54 rh 27 h FD 54 rh 3th FD 54 rh 42h A n av net G r ge 0 2 4 6 B 10 12 14 16 18 20 Radial Distance r A FD Ausgangssubstanz FD 54 rh6 5h FD 54 rh 27 h m FD 54 rh 31h C FD 54 rh 42h G r 0 2 A 6 Radial Distance r A Abbildung 7 28 PDF von spr hgetrockneter Laktose bei 54 rh links bersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A em SD Ausgangssubstanz m SD 54 rh 27h SD 54 rh 31 h 2 SD 54 rh 42h if N A Je u fw Sec S d DV e 2 an A H 3 4 e 8 10 12 14 16 18 20 Radial Distance r A SD Ausgan
117. estellt 4 2 2 Auswirkung von hoher Luftfeuchtigkeit am Fallbeispiel Flowlac 90 4 2 2 1 Einleitung und Versuchsaufbau F r die Untersuchung der Effekte von erh hter relativer Luftfeuchtigkeit auf die Pulvereigenschaften der Laktosequalit t Flowlac 90 wurde zun chst in einem Vorversuch ein Klima ermittelt in welchem deutliche Ver nderungen der Produkteigenschaften zu erwarten waren Die Festigkeit von Tabletten wurde als ma gebliches Kriterium ausgew hlt und in Abh ngigkeit von verschiedenen Luftfeuchtigkeiten beobachtet Diese Luftfeuchtigkeiten wurden in geschlossenen Exsikkatoren welche jeweils mit ges ttigten Salz L sungen bef llt waren generiert und vor dem Einbringen der Pulverproben eine Woche zur Equilibrierung stehen gelassen siehe auch Kapitel 3 2 9 Die f r die Tablettierung verwendeten Proben wurden zuvor 24 h bei 22 35 43 54 und 75 relativer Luftfeuchtigkeit und 25 C eingelagert und anschlie end bei zwei Pressdr cken verpresst Hinterher wurden die Tabletten f r weitere 24h in trockener Atmosph re belassen um deren Entspannung zu gew hrleisten Erst dann erfolgte die Bestimmung der Tensile Strength 81 Ergebnisse und Diskussion In Abbildung 4 33 ist die Abhangigkeit der Festigkeit von Flowlac 90 Tabletten von der relativen Luftfeuchtigkeit uber einen breiten Feuchtigkeitsbereich fur die Pressdrucke 150 MPa und 250 MPa dargestellt 6 0 Ge a 150 MPa 0 250 MPa S05 0 ee Oe Een o e
118. estigkeit am Start von 60 N 4 3 8 XRPD Untersuchungen an Tabletten Mit Hilfe der R ntgenpulverdiffraktometrie wurde der Effekt der Nachh rtung der reinen Laktosetabletten n her untersucht Bei den Pulverproben die unter konditionierten Bedingungen gelagert waren konnte das Anwachsen der R Laktose aus der amorphen Phase gut beobachtet werden Kapitel 4 2 2 10 Zur Beurteilung des Effekts von hoher Luftfeuchte auf Tabletten war ungewiss inwieweit durch den Energieeintrag beim Tablettieren der anf ngliche amorphe Anteil in den resultierenden Komprimaten bereits rekristallisiert oder noch enthalten war Ein hnliches Versuchsziel wurde von Ziffels et al 82 verfolgt jedoch mit der Methode der Mikrokalorimetrie Zudem sollte die Frage beantwortet werden ob sich R Laktose auch innerhalb der gepressten Tablette bei definierten Lagerungsbedingungen aus der amorphen Phase bilden w rde Die Quantifizierung der amorphen Anteile in den Tabletten wurde wie in Kapitel 3 2 3 1 beschrieben mit einer speziellen Pr parationstechnik zerst rungsfrei vorgenommen Eine hnliche zerst rungsfreie Gehaltsbestimmungsmethode f r den Wirkstoff Carbamazepin beschreibt Suryanarayanan 83 131 Ergebnisse und Diskussion Zur Untersuchung welchen Einfluss der Prozess des Tablettierens auf den resultierenden amorphen Gehalt hat wurde eine physikalische Mischung aus 12 amorpher Laktose mittels Spr htrocknung hergestellt siehe Kapitel 3 2 1 2 un
119. etten in ein Dilatometer berf hrt und wie von Westermarck 77 empfohlen 30 Minuten im Vakuum ausgegast um anhaftende Feuchtigkeit zu entfernen Die Intrusion des Quecksilbers erfolgte mit langsamer Geschwindigkeit um auch kleine Poren mit hoher Pr zision zu erfassen 60 Flowlac 90 ungelagert 20 Rel Volumen 50 gt Spez Volumen 30 20 VIEH IE Ou Relatives Porenvolumen mm g Spezifisches Porenvolumen mm g 1E 3 0 01 0 1 1 10 100 Porenradius um Abbildung 4 46 Porengr enverteilung von Tabletten aus Flowlac 90 Ausgangsware 94 Ergebnisse und Diskussion Flowlac 90 24h bei 75 rh und 25 C 20 Rel Volumen y Spez Volumen 50 60 40 30 20 Relatives Porenvolumen mm g Spezifisches Porenvolumen mm g bi wt Ae Ae 2 2 et het end het eee o 1E 3 0 01 0 1 1 10 100 Porenradius um Abbildung 4 47 Porengr enverteilung von Tabletten aus Flowlac 90 welches 24 h bei 75 rh und 25 C gelagert wurde Abbildung 4 46 und Abbildung 4 47 zeigen die Porengr enverteilungen von Tabletten welche aus Flowlac 90 Ausgangsware und aus bei 75 rh 25 C konditioniertem Flowlac 90 hergestellt wurden Das gesamte intrudierte Quecksilbervolumen wird zur Ermittlung der Gesamtporosit t herangezogen F r die ungelagerte Substanz ergibt sich eine Porosit t von 8 87 w hrend sich f r die Tabletten aus der konditionierten Laktose eine Porosit t von 9 07
120. etten sind in Abbildung 4 73 f r die Tabletten mit einer Soll Bruchfestigkeit von 60 N abgebildet Grunds tzlich f hrt der Zusatz des Wirkstoffes zu erh hten Zerfallszeiten der Tabletten Diese bewegen sich zwischen 100 und 250 Sekunden und liegen damit deutlich unter der vom Arzneibuch geforderten Grenze S mtliche untersuchten Tabletten weisen ein Maximum der Zerfallszeit nach einer Woche Lagerung in erh htem Feuchtigkeitsklima auf In den Tabletten mit hohem amorphen Anteil ist wieder viel Bewegung zu erkennen wobei auch Tabletten aus Supertab 11SD eine deutlich verlangsamten Zerfallszeit zeigen Auch f r die Zerfallszeiten der Tabletten mit geringerer Porosit t bei einer Soll Bruchfestigkeit von 120 N ist keine Zuordnung zu den Ergebnissen der Bruchfestigkeitspr fung zu erkennen Abbildung 4 74 Die Zerfallszeiten streuen w hrend der ersten Woche Einlagerung stark wobei alle Tabletten hier ein Maximum aufweisen welches unterschiedlich stark ausgepr gt ist 124 Ergebnisse und Diskussion 250 200 i an CH 100 P s Flowlac90 Flowlaci00 A FlowlacS2 y Supertab11SD Zerfallszeit s 50 FF315 4 FF316 b Tab80 0 e ST30GR 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 73 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit von Tramadol HCI Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 60 N Skalierung Flowlac90 Flowlac100 4
121. ewicht nicht so rapide wie bei einer sauberen Kristallisation ab Die entstehenden Kapillaren haben wahrscheinlich im Vergleich zu Flowlac 90 gr ere Radien so dass auf der Stufe der Kapillarkondensation nur eine geringf gigere Wasseraufnahme beobachtet wird Linearere Anpassung 95 Konfidenzinderval 95 Vorhersagebereich co a CO Massen nderung bei der kritischen Luftfeuchtigkeit 43 6 rh DVS LI 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Amorphe Anteile Abbildung 4 32 Korrelation der Massenanderung am Kristallisationspunkt mit den amorphen Anteilen 4 1 7 Zusammenfassung In dieser Versuchsreihe wurden einige kommerziell erh ltliche direkttablettierbare Laktosequalit ten charakterisiert und Vergleiche von technologisch relevanten Eigenschaften vorgenommen Stark variierende amorphe Anteile der Ausgangswaren f hrten zu unterschiedlichen Festigkeiten der Tabletten ber einen weiten Pressdruckbereich Gro e Vorkommen von amorpher Substanz in den Qualit ten Supertab SD14 Flowlac 90 und FastFlo 316 13 15 sorgten dabei f r vergleichbare Pressdruck Festigkeits Profile so dass man diese Produkte untereinander austauschen k nnte ohne die Eigenschaften der Tabletten gro artig zu beeinflussen Eine weitere Gruppe mit mittleren amorphen Anteilen 7 9 lie sich zusammenfassen wozu Flowlac 100 Supertab SD11 und FastFlo 315 79 Ergebnisse und Diskussion z hlten Hier lagen die Pressdruckpr
122. eze Dried Freeze Dried Spray Dried Spray Dried 8 T P i Gen ii 2 ei 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 B Radial Distance r A Radial Distance r A Abbildung 4 97 Vergleich der atomaren Abst nde der amorphen Ausgangssubstanzen links bersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A 4 4 3 4 Rekristallisation von amorpher Laktose Bei der Kristallisierung von amorpher Laktose ist die Entstehung der vier polymorphen Modifikationen denkbar Kapitel 2 1 Ziel dieser Versuchsreihe war es durch Einlagerungsversuche oberhalb der f r die Induzierung der amorphe Laktose kritischen relativen Feuchte die Umwandlungen von verfahrenstechnisch unterschiedlich hergestellten Proben zu verfolgen m gliche Intermedi rprodukte zu identifizieren und eventuelle Unterschiede oder Gemeinsamkeiten der rekristallisierten Phasen herauszustellen Hierzu wurden die Klimata 54 rh 20 C 66 rh 20 C und 100 rh 20 C jeweils in einem Exsikkator generiert wie in Kapitel 3 2 9 beschrieben ist Nach der Einbringung der drei Substanzen in die Exsikkatoren wurden in gewissen Abst nden Proben zur Messung entnommen Leider haben sich die gew nschten relativen Feuchten 54 rh und 66 rh erst nach 20 h eingestellt da die Zeit vor Ort f r eine vollst ndige Equilibrierung im Vorfeld nicht ausreichte 151 Ergebnisse und Diskussion Demnach ist bei der Interpretation der pr sentierten Daten fur diese beiden Feuchtigkeit
123. fi G Carstensen J T An approach to the evaluation of hygroscopicity for pharmaceutical solids Int J Pharm 1980 5 1 18 Rumpf H Grundlagen und Methoden des Graunulierens Chem Ing Tech 1958 30 144 158 Herzfeld C D Kreuzer J Grundlagen der Arzneiformenlehre 2 Springer Verlag 1999 Spie L Teichert G Schwarzer R Moderne Rontgenbeugung vieweg teubner 2009 Busignies V Leclerc B Porion P Evesque P Couarraze G Tchoreloff P Quantitative measurements of localized density variations in cylindrical tablets using X ray microtomography Eur J Pharm Biopharm 2006 64 38 50 Sinka I C Burch S F Tweed J H Cunningham J C Measurement of density variations in tablets using X ray computed tomography Int J Pharm 2004 271 215 224 Allmann R Rontgenpulverdiffraktometrie Springer Verlag 2003 177 96 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 Literaturverzeichnis Voigt R Pharmazeutische Technologie Deutscher Apotheker Verlag 2006 Otsuka M Ohtani H Kaneniwa N Higuchi S Isomerization of lactose in solid state by mechanical stress during grinding J Pharm Pharmacol 1991 43 148 153 Otsuka M Ohtani H Otsuka K Kaneniwa N Effect of Humidity on Solid state Isomerization of Various Kinds of Lactose During Grinding J Pharm Pharmacol 1993 45 2 5 Willart J F Caron V Lefort R Danede F Prevost D Descamps M Atherm
124. fl che wurden zus tzlich nach 24 h und 160 Tagen Einlagerungszeit durchgef hrt 4 2 2 2 Tablettierung Die Herstellung der Tabletten erfolgte mit der Flexitab bei zwei Pressdr cken 150 und 250 MPa Um m glichst wenig Substanz zu verbrauchen und trotzdem viele Messpunke abzudecken wurde mit einem biplanen 6 mm Stempelpaar gearbeitet Pro Messpunkt wurden 20 Tabletten mit einem Gewicht von 120 mg 5 mg gepresst Es sind jeweils die Mittelwerte dargestellt Der zeitliche Verlauf der Mittelwerte der Tensile Strength der Tabletten nach der Einlagerung bei 75 rh und 25 C ist in Abbildung 4 34 dargestellt Ein deutlicher Verlust der Festigkeit der Tabletten manifestiert sich bereits in den ersten 24 Stunden Lagerungszeit Im weiteren Verlauf ist eine weitere moderate Abnahme der Festigkeit zu bemerken Auff llig ist der nahezu parallele Verlauf der Kurven f r beide untersuchten Pressdr cke Die Tensile Strength scheint demnach in Abh ngigkeit der Lagerungszeit um einen hnlichen Betrag zu sinken 83 Ergebnisse und Diskussion 250 MPa Pressdruck 150 MPa Pressdruck 4 6mm Stempel biplan Mittelwerte aus N 20 Tensile Strength N mm 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Lagerungszeit Tage Abbildung 4 34 Zeitlicher Verlauf der Anderung der Tensile Strength der Tabletten aus Flowlac 90 Pulver welches bei 75 rh und 25 C eingelagert wurde Da die deutlichste Abnahme der Tensile Strength fur Flowlac
125. flex bei 10 5 Theta Impulse Impulse 5ST11_ungelagert MAT 5T11_ungelagert 1500 40000 1000 20000 500 20 Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 4 86 Rekristallisation einer Supertab SD11 Tablette links bersicht rechts vergr erter Reflex bei 10 5 Theta Die dargestellten Umwandlungen in der Tablette auf kristalliner Ebene k nnen f r die Interpretation der Ergebnisse der Bruchfestigkeiten Abbildung 4 63 und Zerfallszeiten Abbildung 4 65 herangezogen werden Unter der Annahme dass s mtliche Laktosequalit ten auf kristalllner Ebene zu hnlichen Resultaten f hren k nnen generalisierte Aussagen getroffen werden Die Nachh rtungserscheinungen nach 24h Lagerung sind mit der Entstehung eines Zwischenproduktes aus der amorphen Phase korrelierbar Da kein amorpher Anteil nach 24h Lagerung mehr nachweisbar ist und 134 Ergebnisse und Diskussion vorherige In situ Untersuchungen der Pulverproben die Ausbildung von a Laktose Anhydrat instabil gezeigt haben ist auch in der Tablette davon auszugehen dass wahrend der Rekristallisierung zun chst das instabile Anhydrat entsteht Weitere Exposition bei 60 rh 25 C f hrt zur Umwandlung zu Laktose welche zu formschl ssigen Bindungen innerhalb der Presslinge f hig ist Die teilweise Kristallisation zu Laktose f hrt demnach zu festeren Tabletten mit erh hter Bruchfestigkeit Dies ist in guter bereinstimmung mit den Ergebnissen von Weyer 76
126. fs und zum anderen nach den gew nschten mechanischen Festigkeiten sowie Aufl severhalten der resultierenden Presslinge Um die f r die Granulate beschriebenen Eigenschaften hinsichtlich Flie verhalten und Partikelgr enverteilung auch f r direkttablettierbare Mischungen realisieren zu k nnen sind besondere Anforderungen an die Hilfsstoffe gestellt Sie sollten gute Flie eigenschaften zeigen um bei der volumendosierten Bef llung der Matrize keine Massen und damit verbunden Dosisschwankungen zu verursachen Eine enge Korngr enverteilung soll einer Theoretischer Hintergrund Entmischung entgegenwirken und auch die Tablettierbarkeit ausgedruckt als mechanische Festigkeit gegen den Pressdruck sollte im Vergleich zu einer granulierten Rezeptur in nichts nachstehen Weiterhin sollen die Hilfsstoffe physikalische und chemische Stabilit t aufweisen und gegen ber Hitze Feuchtigkeit Oxidation und Alterung robust sein Das Verfahren der Direkttablettierung bietet aus wirtschaftlicher Sicht einige Vorteile Der Wegfall des Granulationsschrittes spart Kosten f r Anlagen und damit verbundene Energiekosten Au erdem ist der Prozess insgesamt schneller Weniger ben tigtes Equipment beg nstigt Validierungsaktivit ten Reinigung und Schutz des Personals vor Staub Vorteilhaft ist weiterhin dass die Tablettierung von feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoffen wie z B Pflanzenextrakten m glich ist Dem gegen ber stehen erh hte Rohstoffkosten f
127. g der Tabletten aus rekristallisierter Substanz wird vornehmlich ber die Verformbarkeit durch spr den Bruch zustande kommen Bindungen in den Komprimaten werden demnach haupts chlich durch die Fragmentierung ausgebildet was zu insgesamt 96 Ergebnisse und Diskussion gr eren Poren in den Tabletten f hrt Das Verformungsverhalten der ungelagerten Ausgangssubstanz und der gelagerten Laktose wird in der nachfolgenden Versuchsreihe n her untersucht 4 2 2 9 Heckel Plots Zur Beurteilung der Ver nderung des Kompressionsverhaltens w hrend der Lagerung der Laktosepulver wurden Heckel Plots mit der in die bzw at pressure Methode erstellt Die Steigung des linearen Bereichs im Kompressionsast wurde als reziprok dargestellter Mean Yield Pressure MYP zur Bewertung der Plastizit t herangezogen Die wahren Dichten der einzelnen Laktosequalit ten die zuvor mittels Heliumpyknometer bestimmt wurden zeigten hnliche Werte um 1 54 g cm Die Messwerte sind im Anhang aufgef hrt F r die Tablettierung kam ein Stempelpaar Euro B biplan mit 18 mm Durchmesser zum Einsatz Nach dem Einbau des Wegmesssystems erfolgte die Standardkalibrierprozedur der vier induktiven Wegaufnehmer bei der mittels Tablettierens einer Metalltablette bekannter H he bei geringer Presskraft und Zuordnung der Messsignale die Referenzposition in der Matrize bestimmt wurde Die Kalibrierung wurde an jedem Versuchstag sowohl vor dem Versuch als auch danach d
128. gen der Bruchfestigkeiten ist ein verlangsamter Zerfall vor allem bei Tabletten mit hohem amorphen Anteil in der Ausgangsware zu erkennen Maximalwerte von FastFlo 315 FastFlo 316 und Flowlac 90 k nnen nach einer Woche Lagerung beobachtet 121 Ergebnisse und Diskussion werden diese sinken jedoch drei Wochen spater wieder und bilden ein Plateau nach drei Monaten Interessant ist das Freisetzungsverhalten der Qualit t ST30GR hier ist eine verl ngerte Zerfallszeit ber den gesamten Zeitraum der Untersuchungen festzustellen wobei in der ersten Woche die st rkste Zunahme ersichtlich ist 200 gt Flowlac90 Flowlaci00 FlowlacS2 Supertab11SD FF315 4 FF316 e b Tabso 1 EE Rn a 150 Zerfallszeit s 50 a ec 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 69 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit von Laktose Tabletten mit Aerosil Zusatz und einer Bruchfestigkeit am Start von 60 N 400 B Flowlac90 350 Flowlaci00 A FlowlacS2 w Supertab11SD 300 pipes em ed FF315 ile d FF316 250 b Tabs0 2 8 ST30GR re 4 o 2 a N 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 70 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit von Laktose Tabletten mit Aerosil Zusatz und einer Bruchfestigkeit am Start von 120 N 122 Ergebnisse und Diskussion 4
129. geregelt Die Sorption und Desorptionsisothermen wurden in einem Bereich von 0 98 relativer Luftfeuchtigkeit in 10 Stufen bestimmt Die zul ssige Massenschwankung auf einer Stufe betrug 0 0005 min erst nach Erreichen dieser Equilibrierung war dem System erlaubt auf die n chste Stufe der relativen Luftfeuchtigkeit zu wechseln Temperature Controlled Incubator Microbalance Balance Ts are Purge Vapour Humidifier Mass Flow Controller 1 ip ih A Reference Holder Regulated Ory sas Flow A Mass Flow nich Controller 2 mmm Temp Humidity Probes Abbildung 3 7 Schematische Darstellung der DVS Benutzerhandbuch v9 0 3 2 11 Dynamische Differenzkalorimetrie DSC Die dynamische Differenzkalorimetrie ist eine Methode zur Bestimmung von aufgenommener oder abgegebener Warmemengen die mit thermodynamischen Ereignissen wie Kristallisation Glas berg ngen oder Schmelzen einhergehen Das hier verwendete Ger t Pyris 1 der Firma Perkin Elmer berlingen Deutschland beinhaltet zwei getrennte fen die unabh ngig voneinander beheizt werden k nnen W hrend der Messung besteht keine Temperaturdifferenz so dass die bei einer Phasenumwandlung ben tigte oder frei werdende Energie ein st rkeres oder vermindertes Heizen des Probeofens nach sich zieht Dies macht man sich als Enthalpie nderung nach Integration des W rmestroms ber die Zeit zu nutze um die thermischen Ereignisse zuzuordnen Dieses Prinzip des Aufbaus nen
130. getrockneten Produkt ist im Vergleich zu dem gefriergetrockneten Produkt auf der Kristallisations Stufe 49 rh etwas erh ht was mit Messungenauigkeiten und den geringen Schwankungen bei der Einwaage zusammenh ngen kann Das Ende der Kristallisation auf der Stufe 65 3 rh ist mit einem deutlichen Masseverlust verbunden da das Wasser welches f r die Senkung der Glas bergangstemperatur n tig war mit der trockenen Luft abtransportiert wurde Durch die Kristallisation haben die Ausgangssubstanzen im Vergleich zum Ausgangspunkt etwa 2 75 an Gewicht gewonnen Dies ist ber den stochiometrischen Einbau von Wasser in das Kristall von a Laktose Monohydrat zu erkl ren Anhand der THC Untersuchungen wurde gezeigt dass in einem gewissen Ma e auch R Laktose als Rekristallisationsprodukt entsteht Diese baut jedoch kein Wasser in das Kristallgitter ein Freeze dried o Ball milled Change in mass 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 00 Relative humidity Abbildung 4 93 Sorptions und Desorptionsisothermen von Spr hgetrockneter Gefriergetrockneter und amorph gemahlener Laktose Eine weitere Erhohung der relativen Feuchtigkeit fuhrt auf der Stufe 98 rh noch einmal zu einem deutlichen Massenanstieg Vermutlich ist hierf r der kapillare Zug der Poren in den entstandenen Kristallstrukturen verantwortlich wie auch Anl sungen der Laktose denkbar sind Die Gleichgewichtsfeuchten der Desorptionskurve zeigen ab der Stufe 88 2 rh ein
131. gssubsta nz n SD 54 rh 27 S SD 54 rh 31h d i oD 54 rh 42 h G r o 2 d Radial Distance KO Abbildung 7 29 PDF von gefriergetrockneter Laktose bei 54 rh links bersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A 172 Anhang BM Ausgangssubstanz BE BM 54 rh 27 h m BM DA rh 31 h BM 54 rh 42h BM Ausgangssubstanz m BM 54 rh 27 h BM 54 rh 31h 2 BM 54 rh 42 h 5 Zi d A N H ut a Ge act W STV N UN 2 2 A A 0 2 4 6 B 10 12 14 16 18 20 2 4 6 Radial Distance r A Radial Distance r A Abbildung 7 30 PDF von amorph gemahlener Laktose bei 54 rh links Ubersicht 0 20 A rechts Vergr erung 0 6 A 173 Literaturverzeichnis 8 Literaturverzeichnis 1 2 3 4 gt 6 DH 8 9 10 11 12 13 Brittain H G Polymorphism in Pharmaceutical Solids Marcel Dekker Inc 1999 Lefebvre J Guyot Hermann A M Draguet Bruchmans M Bouche R Polymorphic Transitions of Carbamazepine during Grinding and Compression Drug Dev Ind Pharm 1986 12 1913 1927 Lerk C F Physikalisch pharmazeutische Eigenschaften von Laktose Pharm Unserer Zeit 1987 16 39 46 Haase G Nickerson T A Kinetic reactions of alpha and beta lactose I Mutarotation J Dairy Sci 1966 49 127 132 Lefort R Caron V Willart J F Descamps M Mutarotational kinetics and glass transition of lactose Solid State
132. gung im Kompressionsast des ungelagerten Materials im Gegensatz zu allen anderen eingelagerten Pulverproben Dies entspricht einem niedrigeren Mean Yield Pressure also einem gr eren Anteil an Plastizit t Zur Berechnung des Mean Yield Pressures wurde der Teil im Pressdruckbereich von 100 bis 200 MPa linear mit der Methode der kleinsten Fehlerquadrate angepasst Die Ergebnisse in Abbildung 4 50 best tigen die Erwartungen dass die ungelagerte Substanz sich st rker plastisch verformen l sst als das rekristallisierte Material F r das Ausma der Zunahme an Spr dbr chigkeit scheint es jedoch unerheblich zu sein ob die Substanz bei 60 oder 75 Feuchte eingelagert wurde 98 Ergebnisse und Diskussion 200 Flowlac 90 d CAS vg de in o d dE tM i Ke RRE Geen ae i ii Ce et pE a sect i CH C3 eebe ee tenn Mean Yield Pressure MPa in C3 ne FE Dr SS _ _ L E d y T N n E EN L oS SS a _ L i y Esch e ni p 5 gt e SS d _ A E E Se d n n F N o _ TG Le A Le E d gt gt gt n ey 3 oo En LD m SS SH L kl RR RR ee RRC RR d CC CC CC WC CC E ty ON d V j LL 24h Ungelagert 75 rh 25 C 60 rh 25 C cM Kee Ee ie Ab
133. he und den irregul ren zerkl fteten Kristallstrukturen auf und zeigt berwiegend Fragmentierung Da durch die neu gebildeten Oberfl chen innerhalb des Presslings vermehrt Bindungen entstehen k nnen sind Tabletten aus R Laktose meist fester als solche aus a Laktose Monohydrat Obwohl f r a Laktose Anhydrat ebenfalls gute Tablettierbarkeit nachgewiesen werden konnte ist derzeit keine Qualit t im Handel 33 Ein 12 Theoretischer Hintergrund Vergleich der Verdichtungsmechanismen von a Laktose Monohydrat und a Laktose Anhydrat mittels akustischer Emissionsanalyse am Einkristall durch Wong et al 39 stellte eine unterschiedliche Natur der Fragmentierung wahrend des Komprimierens heraus Das Monohydrat zeigt eine deutlich aktivere und energiereichere Resonanz und zudem eine gr ere mechanische Festigkeit verglichen mit dem Anhydrat was anhand der deutlichen Unterschiede in den Kristallstrukturen begr ndet wird Die spr hgetrockneten Laktosequalit ten beinhalten einen betr chtlichen amorphen Anteil und besitzen damit eine zus tzliche plastische Komponente welche als Klebstoff zu gesteigerten Bindungen innerhalb der Komprimate sorgt 40 41 Fell und Newton 42 verglichen Partikelgr enfraktionen von a Laktose Monohydrat und einer spr hgetrockneten Qualit t und fanden je f r die kleinste Fraktion die besten Tablettenfestigkeiten Jedoch zeigte sich die spr hgetrocknete Qualit t grunds tzlich hinsichtlich der Festigkeit dem
134. hervor dass eine k rzere Wellenl nge der R ntgenstrahlung den Q Vektor vergr ert Ein m glichst hoher Wert f r Q ist f r eine gute Aufl sung der PDF von gro er Bedeutung siehe Abbildung 2 12Abbildung 2 13 Der Tabelle 2 4 sind die Wellenl ngen f r Kupfer Molybd n und Silberanoden zu entnehmen Die Silberanode bietet sich somit auch f r Versuche der Pair Distribution Function im Laborma stab an Die Synchrotron Strahlung hatte eine Wellenl nge von 0 107841 28 Theoretischer Hintergrund Tabelle 2 4 Anodenmaterialien mit zugeh rigen emittierenden Wellenl ngen Anodenmaterial Anregungsspannung Filtermaterialien A Kat A A Kao A der Rontgenrohre fur K Serie kV Kg Kupfer 1 5405929 1 544414 8 981 Nickel Molybd n 0 7093171 0 713607 20 00 Zirkonium Silber 0 5594218 0 563813 25 50 Palladium Rhodium F r gut auszuwertende PDF sollte Q m glichst ber 20 A liegen Die Diffraktogramme m ssen hierzu bis zu einem weiten Winkelbereich aufgenommen werden da vor allem in diesem die diffuse Information steckt Gerade in den hohen Winkelbereichen ist eine hohe Aufl sung anzustreben Tabelle 2 5 Beugungswinkel und entsprechende Q Werte 20 deg Q A 1 80 14 4 100 17 2 120 19 4 140 21 1 160 22 1 F Q Q A 10 Abbildung 2 13 Einfluss der Wellenl nge auf den Wellenvektor zur Verf gung gestellt durch Panalytical Almelo Holland Abbildung 2 13 zeigt ein Diffraktogramm in der Fourier
135. hlung zur Gesamtintensitat ins Verh ltnis gesetzt Gleichung 3 2 Gleichung 3 2 Ir re an be A Weitere Methoden zur Detektion von amorphen Anteilen finden sich in der Literatur Letho et al 63 vergleichen sieben Quantifizierungsmethoden fur den amorphen Gehalt in spr h getrockneter Laktose 3 2 3 3 In Situ Bestimmungen In Situ Bestimmungen der Stabilit t von Substanzen sind in der Temperatur Feuchte Kammer THC m glich Diese Applikation kann anstelle der Probenhalterung an das R ntgendiffraktometer angebracht werden Es besteht aus einer Probenvorrichtung auf einem Heizblock in einem abgedichteten Raum in den ber einen Taupunktspiegel generierte Luftfeuchtigkeit gezielt eingeleitet werden kann Um die Detektion von R ntgenstrahlung durch die Kammer zu gew hrleisten ist sie auf beiden Seiten mit Kapton Folie versehen Der Vorteil der In Situ Untersuchungen gegen ber klassischen Stabilit tsstudien im Klimaschrank liegt in der schnelleren Verfolgbarkeit von Ver nderungen 40 Material und Methoden der Substanz und dem geringeren Substanzverbrauch Zudem r cken pr parative Unterschiede in den Hintergrund 3 2 3 4 Rietveld Verfeinerung Die Rietveld Verfeinerung ist eine analytische Methode die das gesamte Spektrum eines R ntgendiffraktogramms zur Berechnung mit einbezieht 65 Vorraussetzung f r eine Profilanpassung ist die Kenntnis ber alle kristallinen Strukturen die in der Probe enthalten sind D
136. hs 48 an Es wurde mit der Blattr hrerapparatur PTW S der Firma Pharmatest GmbH Hainburg Deutschland in Kombination mit dem Photometer Lambda 12 der Firma Perkin Elmer berlingen Deutschland gearbeitet Von dem Pr fmedium 0 1 N Salzs ure wurden je 900 ml in die Vessel eingef llt und bei 37 C temperiert F r die Untersuchung der Tramadol HCl Tabletten wurde eine Umdrehungsgeschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute UpM und ein Versuchszeitraum von 30 Minuten gew hlt Es kamen Durchfluss k vetten mit 10 mm Dicke zum Einsatz Die Untersuchungen der Paracetamol Tabletten fanden bei 100 UpM ber einen Zeitraum von 45 Minuten statt Hier wurde eine K vette mit 1 mm Durchmesser verwendet Zur Auswertung gelangte der Zeitpunkt bei dem 80 des Wirkstoffs freigesetzt worden war 3 2 3 R ntgenpulverdiffraktometrie 3 2 3 1 R ntgendiffraktometer Die r ntgendiffraktometrischen Versuche zur Bestimmung der Kristallinit t wurden mit dem Ger t X Pert Pro MPD der Firma PANalytical Almelo Niederlande durchgef hrt Die Messanordnung folgt dem Prinzip der Bragg Brentano Geometrie wobei die R ntgenr hre und der Detektor beweglich sind w hrend die Probe in der Horizontalen verbleibt Die Einstellungen und verwendete Blendensysteme f r die unterschiedlichen Untersuchungen sind der Tabelle 3 5 zu entnehmen 38 Material und Methoden Tabelle 3 5 Einstellungen der r ntgendiffraktometrischen Untersuchungen Generator Optik
137. icht rechts vergr erter Reflex bei 10 5 Theta Die Ergebnisse best tigen sich ebenfalls f r Flowlac 100 und Supertab SD11 was anhand der Abbildung 4 85 und Abbildung 4 86 erkennbar ist Auch hier ist nach 24 h Lagerung in feuchtem Klima von der Entstehung eines Zwischenproduktes auszugehen Das Anomer R Laktose ist bei beiden Qualit ten erst nach einer Woche Konditionierung der Tabletten nachweisbar Jedoch ist anzumerken dass keine weitere Probenziehung in dem Zeitraum bis zu einer Woche stattfand weswegen der genaue Zeitpunkt der Ausbildung der R Laktose 133 Ergebnisse und Diskussion unklar bleibt Wie auch f r Flowlac 90 beobachtet wurde wird am Ende des Versuchszeitraums von drei Monaten das Maximum des R Laktose Anteils gemessen Somit ist eine Aussage im Hinblick auf die Stabilit t der R Laktose in den Tabletten aufgrund der vorliegenden Daten nicht m glich Jedoch ist davon auszugehen dass sich der R Laktose Anteil aufgrund seiner thermodynamischen Instabilit t analog zu den Versuchen an gepulverter Laktose 4 2 2 3 in a Laktose Monohydrat umwandelt Impulse Impulse 80000 Flowlac100_ungelagert_1 Flowlac100_ungelagert_1 FLAG T1 2 FLIO0_1 FLIOO_4 VV FL100_3Mo FL100_3Mo 60000 40000 20 0 10 20 10 40 10 60 10 80 11 Position 2Theta Kupfer Cu Position 2Theta Kupfer Cu Abbildung 4 85 Rekristallisation einer Flowlac 100 Tablette links bersicht rechts vergr erter Re
138. ickelt wurden So vertreibt beispielsweise die Firma Meggle gesiebte und gemahlene Produkte zum Einsatz in der Granulierung mit unterschiedlichen mittleren Partikelgr en Auch direkttablettierbare Qualit ten die agglomeriert oder spr hgetrocknet sph rische Partikel mit guten Flie eigenschaften aufweisen sind inzwischen in einem breiten Korngr enspektrum Theoretischer Hintergrund erhaltlich Zudem ist Laktose auf dem Markt der Pulverinhalatoren als Tragersubstanz eines der meistgebrauchlichsten Hilfsstoffe Hier ist eine glatte Oberfachenbeschaffenheit fur eine reversible Anhaftung der Wirkstoffe von entscheidender Bedeutung Eine Ubersicht Ober die im Handel befindlichen Laktoseprodukte der Firma Meggle gibt Tabelle 2 2 Tabelle 2 2 Produkt bersicht der Laktosequalitaten der Firma Meggle a Laktose Monohydrat Ph Eur USP NF JP Kristallin Modifiziert Compound Pulvermischungen Bef llung von Direkt Tablettierung Direkt Kapseln Sachets Pellets Pulverinhalatoren Tablettierung Nassgranulierung Vormischungen getrocknet getrocknet Sperolac 100 __ Granulae 280 ee Serbolac 400 Als Trend bei Hilfsstoffherstellern ist zu verzeichnen so genannte Compound Hilfsstoffe anzubieten Durch das gemeinsame Spr htrocknen der Komponenten werden die Eigenschaften der Einzelsubstanzen wie beispielsweise von St rke und Laktose in dem Produkt Starlac vereint was zu einem verbesserten Tablettierverhalten f hr
139. ie Eigenschaften des plastischen Anteils dominieren Die MYP waren hier kleiner als vorhergesagt Auch wenn spruhgetrocknete Laktose kein binares System darstellt k nnen die Ergebnisse der Autoren als Hinweis darauf gelten dass selbst der geringe amorphe Anteil von etwa 8 15 ausreicht um dominantes plastisches Flie en bei der Verformung w hrend des Tablettierens zu zeigen Duberg und Nystrom 81 untersuchten die Mechanismen der Volumenreduktion von kristallinem a Laktose Monohydrat und postulierten den Einfluss einer elastischen Komponente welche w hrend der Dekompression zu sehen ist auf den niedrigen MYP und eine grunds tzliche bersch tzung der plastischen Verformbarkeit der Laktose Demnach sei w hrend der Kompression neben einer vor allem anf nglichen Fragmentierung vor allem die Elastizit t f r den linearen Bereich der Heckel Kurve verantwortlich 4 2 2 10 In situ Untersuchungen in der THC Die Phasentransformation w hrend der ersten 24 h Lagerungszeit bei einer Feuchte von 75 rh bei 25 C hat einen gro en Einfluss auf die physikalischen Eigenschaften der spr hgetrockneten Laktosequalit ten Die Umwandlung des amorphen Anteils konnte mit einer reduzierten Festigkeit der resultierenden Tabletten in Zusammenhang gebracht werden Um die Vorg nge w hrend der Polymorphieumwandlungen genauer Zu untersuchen wurden mit der Temperatur Feuchte Kammer THC des R ntgen diffraktometers real time Untersuchungen durchgef hrt Hie
140. ie in dieser Arbeit gezeigten ersten Ergebnisse von Synchrotron Messungen und Analyse mit der Pair Distribution Function zeigen dass in der kristallinen Phase deutliche Unterschiede zwischen a Laktose Monohydrat und Laktose detektierbar sind In der Nahordnung ist kein Unterschied in den verfahrenstechnisch unterschiedlich hergestellten amorphen Phasen zu sehen Dies kann zum einen bedeuten dass die Methode noch nicht ausgereift und sensibel genug ist um organische Materialien zu detektieren oder aber im Falle der amorphen Laktose ist keine Nahordnung gegeben bzw die Nahordnung der amorphen Systeme ist gleich 160 6 Abkurzungsverzeichnis oC um a cm DIN DSC DVS et al mbar mg min mol nm PDF Abk rzungsverzeichnis Prozenz Winkelgrad Grad Celsius Mikrometer alpha Armstr ng beta Quadratcentimeter Deutsche Industrie Norm Dynamic Scanning Calorimetrie Dynamic Vapour Sorption et alii und andere Gramm Enthalpie Stunde Infrarot Joule Kelvin Kilogramm Kilo Joule Kilo Volt Meter Qudratmeter Milliamper Millibar Milligramm Minute Milliliter Millimeter Kubikmillimeter Millinewton Mol Nanometer Pair Distribution Function 161 Abkurzungsverzeichnis Ph Eur Europaisches Arzneibuch REM Rasterelektronenmikroskopie rh relative humidity relative Luftfeuchtigkeit Stab Standardabweichung T Temperatur Tg Glas bergangstemperatur Th Theta D Theta THC Temperat
141. ildung 4 28 Kalibrierreihe 0 20 amorpher Anteil in kristalliner Matrix bin res System Eine weitere Methode fur die Quantifizierung des amorphen Gehalts bietet das Programm A bert High Score Plus Hierzu wird der durch inkoharente Strahlung verursachte Gerateuntergrund uber Anpassung an ein Diffraktogramm bekannter Kristallinitat ermittelt Fur eine schnelle Bestimmung des amorphen Gehalts k nnen die Diffraktogramme der Substanzen auf die Gesamtcounts der Referenz normiert und der bekannte Ger teuntergrund angepasst werden Von der Software wird der kristalline Anteil dann berechnet Diese Methode ist auf Ein Substanz Gemische beschr nkt bietet sich f r die in dieser Arbeit durchgef hrten Gehaltsbestimmungen also an In Abbildung 4 29 und Abbildung 4 30 sind die amorphen Anteile der verwendeten Laktosequalit ten abgebildet Es ist ersichtlich dass der Unterschied der Methoden minimal 13 Ergebnisse und Diskussion ist und somit die Methode der Software fur eine Quantifizierung der amorphen Anteile geeignet ist Con CFLS d ZZA FL100 D BZAFLIOO 14 E FLS in ES FLS2 e ES S11 FEST fi V Wee Amorpher Gehalt Cp Amorpher Gehalt ESS ST14 FREE F315 i MUI FF316 Laktose Typ Laktose Typ Abbildung 4 29 Amorphe Anteile klassisch Abbildung 4 30 Amorphe Anteile X Pert High Score Die amorphen Anteile der spr hgetrockneten Qualit ten variieren betr chtlich Bei einem Vergleich der amorphen Geha
142. inem polykristallinen zerkl fteten Gebilde mit massenhaft aufgelagerten Kristallen welche vermutlich der Laktose zuzuordnen sind 88 Ergebnisse und Diskussion FlowlacS0_T2_1000fach_10kV_WD25_0908_1_ 30 um Flowlac90_T2_4000fach_10kV_WD25_0908_2 i 7 pm 4 Abbildung 4 40 Flowlac 90 24 Stunden bei 75 relativer Feuchte gelagert Mit zunehmender Lagerungszeit bei erh hter Feuchte l st sich die Oberfl che der Laktosepartikel stark an Nach 160 Tagen Abbildung 4 41 haben sich Poren ausgebildet und es kommt insgesamt zu einer Gl ttung der Oberfl che R ntgendiffraktometrische Untersuchungen zeigten dass der Laktose Anteil an diesem Zeitpunkt vollst ndig in a Laktose Monohydrat umkristallisiert ist Das hohe Feuchtigkeitsangebot ber einen langen Zeitraum hat demnach den vollst ndigen Einbau des Wassermolek ls in die Kristallstruktur von R Laktose erm glicht Kn 30 pm Fiowiac 0__T160_4000fach_10kV_WD25_DS08_2 Kn 7 p Flowlac90_ T160_1000fach_10kV_WD25_0808_2 Abbildung 4 41 Flowlac 90 160 Tage bei 75 relativer Feuchte gelagert 89 Ergebnisse und Diskussion 4 2 2 5 Spezifische Oberflache Die spezifische Oberflache wurde mit der Methode nach BET erfasst Die Messbedingungen sind in Kapitel 3 2 4 beschrieben Zur Auswertung kam der Mittelwert von drei Messungen Die Bestimmungen der spezifischen Oberfl chen der Ausgangsware und zu den Zeitpunkten 24 Stunden und 160 Tagen nach de
143. ionsisothermen in Abbildung 4 11 verdeutlichen den geringen amorphen Gehalt in der Substanz mit dem Kristallisations Peak bei 43 6 rh und einer Massenzunahme von 0 12 Es ist zwar eine geringf gige Rekristallisierung anhand der Wasseraufnahme gefolgt von einem Masseverlust auf den Stufen 54 rh und 65 rh auszumachen jedoch bestatigen die Rontgendiffraktometrischen Untersuchungen einen amorphen Gehalt unter 2 Die Wasseraufnahmekapazitat von Flowlac S2 ist bei 98 rh mit 1 7 Wassergehalt denkbar gering und ahnelt der von Flowlac 100 Ein Produkt mit ahnlichen Eigenschaften wurde 2004 von Bolhuis et al 69 vorgestellt kam jedoch nicht in den Handel Flowlac 2 sorption Desorption Massen nderung 0 20 40 60 80 100 Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 11 Sorptions und Desorptionsisothermen von Flowlac S2 4 1 2 4 Foremost NF Lactose FastFlo 315 Foremost NF Lactose FastFlo 315 ist laut Herstellerangaben eine spruhgetrocknete Mischung von amorpher und kristalliner Laktose Die Partikelgr enverteilung ist nicht ganz so eng wie die der Meggle Produkte und insgesamt liegen die Korngr en bei h heren Durchmessern Die Bulkdichten Sch tt und Stampfvolumen liegen dicht beieinander was das gute Flie verhalten der Substanz unterstreicht 59 Ergebnisse und Diskussion Bulkdichten 70 Schuttdichte g ml 0 67 Stampfdichte g ml 0 78 Hausnerfaktor 1 16 FastFlo315 Mittelw
144. isierte Produkt nach der DVS Messung zu sehen welches der spr hgetrockneten Laktose stark hnelt a A r F Fi f l D r F Gefriergetrocknete Laktose 0409_HV10_WD25_350fach Rekristallisierte Gefriergetrocknete Laktose 1209 HV10 WD25 1000fach ke 30 um Rekristallisierte Gefriergetrocknete Laktose 1209 HV10 WD25 3500fach ke g pii Abbildung 4 89 REM Aufnahmen von gefriergetrockneter Laktose oben amorph unten rekristallisiert nach DVS Die Rekristallisation der amorphen gefriergetrockneten Laktose ist in Abbildung 4 90 dargestellt Auch diese Umwandlung geht sehr schnell von Statten da bereits nach 30 Minuten kristalline Reflexe im R ntgendiffraktogramm erkennbar sind Die Kristallisation aus der amorphen Phase m ndet in einen gro en Anteil R Laktose was am anwachsenden Reflex bei 10 5 2Theta veranschaulicht ist 142 Ergebnisse und Diskussion Impulse 10000 5000 Position 2Theta Kupfer Cu Impulse 10000 9 950 10 10 50 11 11 50 Position 2Theta Kupfer Cui Abbildung 4 90 Rekristallisationsverlauf von gefriergetrockneter Laktose in der THC oben bersicht unten vergr erter Reflex bei 10 5 2Theta amp Laktose Reflex 143 Ergebnisse und Diskussion 4 4 2 3 Gemahlene Laktose aus Granulac 70 Die morphologische Betrachtung des gemahlenen Produktes Abbildung 4 91 lasst auf eine verh ltnism ig enge Korngr enverteilung schlie en mit einer maximalen Gr e de
145. its nach 24 Stunden Lagerungszeit umkristallisiert Die Feuchte von 75 rh reicht aus um die Glas bergangstemperatur der amorphen Phase zu senken was mit einer erh hten Mobilit t einhergeht Weiterhin ist Abbildung 4 38 zu entnehmen dass die Rekristallisierung zugunsten der Ausbildung von R Laktose welche zuvor nicht im Produkt enthalten war von Statten geht Dies zeigt sich deutlich im Anwachsen des f r R Laktose typischen Reflexes bei 10 5 2Theta Bei weiterer zeitlicher Verfolgung ist eine allm hliche Abnahme des R Laktose Gehalts in Richtung a Laktose Monohydrat zu beobachten Nach 160 Tagen ist 86 Ergebnisse und Diskussion der gesamte enthaltene amorphe Anteil in a Laktose Monohydrat umkristallisiert Der hohe Anteil an R Laktose welcher sich aus der amorphen Phase bildet ist mit der etwas besseren L slichkeit dieser Modifikation im Vergleich zum thermodynamisch stabileren a Laktose Monohydrat zu erkl ren Das hohe Angebot an Feuchtigkeit ist f r die Ausbildung der R Modifikation vorteilhaft da diese zudem eine energetisch g nstige Geometrie aufweist 18 Die Rekristallisierung der amorphen Phase verl uft sprunghaft innerhalb der ersten 24 Stunden Lagerungszeit hier ist auch der h chste Anteil an R Laktose zu finden Das Rekristallisationsverhalten innerhalb der ersten 24 Stunden wird in der Temperatur Feuchte Kammer n her untersucht siehe Kapitel 4 2 2 10 40000 Flowlac 90 TO f 2 D 14
146. l ausgel st wird Flowlac 90 erscheint hingegen recht stabil da erst bei hoher Feuchte die Desorptionsisotherme berschritten wird M glicherweise ist der amorphe Anteil in dieser Qualit t besonders auf der Oberfl che der Partikel lokalisiert so dass der Wasserdampf zun chst mit der Befeuchtung dieser Bereich besch ftigt ist Eine weitere Besonderheit stellt die enorme Massenanderung von Flowlac 90 auf dem letzten Feuchtigkeitslevel bei 98 rh dar Hier ist eine Massenzunahme von 6 7 zu verzeichnen im Gegensatz zu 1 25 bis etwa 4 f r die Vergleichspr parate Die Wasserdampfsorption wird an dieser Stelle durch den kapillaren Zug bestimmt d h je kleiner und zahlreicher die Kapillaren sind umso gr er ist das Aufnahmeverm gen der Feuchtigkeit Auch hier ist ein Erklarungsansatz in einer Verteilung der amorphen Phase ber die Partikel von Flowlac 90 denkbar Beim Kristallisationsschritt wird der gesamte amorphe Anteil in kristalline Laktose 78 Ergebnisse und Diskussion umgewandelt welche erst jetzt den Weg ins kapilare System er ffnen Bei den Konkurrenzprodukten ist die amorphe Phase eventuell homogener ber die Partikeln verteilt so dass die Rekristallisation parallel mit Diffusionsvorg ngen ins Innere der Partikel verl uft Dies ist deutlich am Verlauf der Sorptionsisothermen oberhalb 43 6 rh zu erkennen Die Feuchtigkeit ist hier immer noch mit Umbauten und Diffusion in den G tern besch ftigt somit sinkt das G
147. l und Methoden 3 2 5 PartikelgroRenbestimmung Die Partikelgr enbestimmung erfolgte nach der Methode der Laserbeugung Das Prinzip beruht auf der Ablenkung von Laserstrahlung durch die zu bestimmenden Partikel die auf einem Multielementdetektor gr en und intensit tsabh ngig registriert wird Je kleiner die Partikel sind desto gr er ist die Ablenkung des Lasers und umgekehrt In dieser Arbeit wurde das Laserbeugungsspektrometer HELOS BF der Firma Sympatec GmbH Clausthal Zellerfeld Deutschland verwendet der mit einem Helium Neon Laser der Wellenl nge A 632 8 nm betrieben wird Die Laserstrahlung wird mittels Linsensystem zun chst aufgeweitet trifft dann auf die Probe und die abgelenkte Strahlung wird nach B ndelung durch eine Fourier Linse auf dem aus 31 ringf rmigen Elementen bestehenden Detektor registriert Mit Sammellinsen verschiedener Brennweite kann der Messbereich an die jeweilige Anforderung in einem weiten Gesamtbereich von 0 1 8750 um angepasst werden Je nach Partikelgr e erfolgt die Auswertung der Messungen entweder im Mie oder im Frauenhofer Bereich Da der Mie Parameter bei den vermessenen Laktosen gt 1 war erfolgte die Auswertung nach der Frauenhofer Berechnung wo es vorwiegend zu Beugungseffekten und kaum zur Reflektion kommt Zur Trockendispergierung der Pulverproben wurde das RODOS System verwendet womit eine druckluftgesteuerte Zerst ubung m glich ist Hierbei ist es wichtig den Druck so zu w hlen
148. lautet die PDF Gleichung 2 4 G r Ae loin Dabei ist r der radiale Abstand p r und po sind lokale bzw mittlere Atomdichten Der Vektor Q des reziproken Gitters ist eine andere Darstellungsweise des Beugungswinkels e und steht mit ihm in folgendem Zusammenhang Gleichung 2 5 Arsind A Q Streufaktor A D Beugungswinkel Wellenl nge der verwendeten Strahlung A Das Diffraktogramm im reziproken Gitter kann wie folgt ausgedr ckt werden Gleichung 2 6 1 0 3 cf S Q 1 Tye OF 27 Theoretischer Hintergrund Die Fourier Transformation der reduzierten Strukturfunktion im reziproken Gitter ergibt sich ZU Gleichung 2 7 O max Gr ALSO Nsincor do O 0 2 4 7 1 Das reziproke Gitter Das reziproke Gitter ist ein Hilfsmittel zur Darstellung von Rontgeninterferenzen an Kristallgittern Da die Braggsche Gleichung von Netzebenenscharen ausgeht ist ein Werkzeug n tig welches die Bestimmung der Lage dieser erlaubt Im reziproken Gitter wird jede Netzebenenschar eines Kristalls als Punkt des reziproken Gitters dargestellt Vereinfacht ausgedr ckt ist das reziproke Gitter die 2 dimensionale Darstellung der 3 dimensionalen Bravaisgitter prim rs So Punkte des Fag m Sg rez proken Gittors ea Oe S a e S gebeugter Strah Abbildung 2 12 Konstruktion des reziproken Gitters mit der Ewald Kugel 55 2 4 7 2 Einfluss der Wellenl nge auf Q Aus der Gleichung 2 5 geht
149. leisten 3 2 2 3 Instrumentelle Wegaufnehmer Zur Untersuchung des in die Porositatsverlaufs beim Tablettieren wurden vier induktive Wegaufnehmer der Firma Schreiber fur die exakte Wegmessung wahrend des Tablettierens verwendet Die Charakterisierung des Wegmesssystems ist von Peter 33 vorgenommen worden und Tabelle 3 4 zu entnehmen Durch Iteration der Messsignale an die Messwege mittels 9 Polynom und uber eine Korrektur des Stempelkippens und der elastischen Stempeldeformation wurde ein denkbar kleiner systematischer Fehler von lt 10 um f r das gesamte Messsystem erreicht Nach dem Einbau wurde jeweils mit einer Stempel auf Stempel Pressung mit halbmaximaler Kraft das Setzen der Wegaufnehmer in ihrer Halterung gew hrleistet Vor jedem Einsatz war es zudem notwendig die Wegaufnehmer in einer Standard Prozedur zu kalibrieren um den Signalen die richtigen Wege mit einer Referenzposition zuzuordnen Hierzu wurde nach einer einst ndigen Warmlaufphase zur Vermeidung eines Temperaturdrifts mit minimaler Presskraft von etwa 200 N in einem sehr langsamen Pressvorgang eine biplane Metalltablette mit 2 5 mm 0 001 mm H he tablettiert Dieser Vorgang wurde mindestens 10 mal wiederholt und die Mittelwerte f r die Berechnung der Wege einbezogen Tabelle 3 4 Charakteristik der verwendeten Wegaufnehmer Wegaumenmer oan oa oan DISLP2 T Schreiber Schreiber Schreiber Schreiber yP SM200 8 1X31 SM200 8 1X31 SM210 20 2KTX44 SM210 2
150. len sehr hnliche Glasubergangstemperaturen auf Die Energiebetr ge welche die amorphe Phase charakterisieren sind bei den beiden Produkten 74 Ergebnisse und Diskussion am gr ten Einzig Flowlac 90 zeigt mit einer Tg von 79 72 C und einem Energieinhalt von 0 326 J C abweichende Ergebnisse Da das Material vor der Messung bereits einige Zeit gelagert war ist eine teilweise Rekristallisation zu vermuten Die zweite Gruppe mit mittleren amorphen Anteilen ist mit Flowlac 100 und FastFlo 315 zu finden Der Glas bergang von FastFlo 315 liegt mit 86 09 C bei etwas geringerer Temperatur als die von Flowlac 100 Damit ist zu erwarten dass der amorphe Anteil von FastFlo 315 instabiler ist und fr her zur Rekristallisation neigt Die Energiebetr ge liegen f r beide Qualit ten eng beieinander Supertab SD11 welches laut XRPD auch in die Gruppe mittleren amorphen Gehalts f llt weist zwei Glas berg nge n mlich bei 55 01 C und 87 95 C auf Eine m gliche Erkl rung l sst sich anhand der Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen Abbildung 4 19 finden die amorphen freien K gelchen welche wahrscheinlich als Artefakte durch den Spr hprozess entstanden sind sind thermodynamisch instabiler als die amorphe Phase die die Prim rpartikeln verklebt Somit finden zwei thermische Ereignisse unterschiedlichen Ausma es statt Der Glas bergang welcher den amorphen freien Kugeln zugeordnet wird zeigt sich bei einer recht niedrigen Temper
151. lisierte Spr hlaktose 0409 HV10_WD25 1000fach 30 um Abbildung 4 87 REM Aufnahmen von spr hgetrockneter Laktose oben amorph unten rekristallisiert nach DVS Die Rekristallisation bei 50 rh und 25 C in der THC verl uft sehr schnell Abbildung 4 88 Bereits nach 30 Minuten sind teilkristalline Strukturen erkennbar die im Laufe von 24h gemachlich bis zur vollst ndigen Kristallisation gelangen Auff llig ist die Entstehung von enormen Anteilen R Laktose was an dem charakteristischen Reflex bei 10 5 2Theta 140 Ergebnisse und Diskussion erkennbar ist Eine quantitative Bestimmung der Anomere ist aufgrund der starken Zusammenballung der Pulverprobe w hrend der Rekristallisation und der damit verbundenen nderung der Fokussierungsbedingungen nicht m glich Impulse a000i 20000 10000 Fosition 2Theta Kupfer Cu Impulse GOLD e000 4000 2000 950 10 10 50 11 11 50 Position Theta Kupfer Cu Abbildung 4 88 Rekristallisationsverlauf von spr hgetrockneter Laktose in der THC oben bersicht unten vergr erter Reflex bei 10 5 2Theta amp Laktose Reflex 141 Ergebnisse und Diskussion 4 4 2 2 Gefriergetrocknete Laktose Auf den beiden oberen REM Bildern ist die amorphe gefriergetrocknete Laktose abgebildet Die f r diesen Herstellungsprozess typische pl ttchenartige Struktur die an einen lamellenahnlichen Aufbau erinnert ist hier zu erkennen Unten ist das rekristall
152. ltswerte f llt auf dass die Laktosequalitaten in drei Gruppen mit hohen 13 15 mittleren 7 9 und niedrigen lt 2 amorphen Anteilen eingeordnet werden k nnen Besonders hohe Anteile sind in den Produkten Flowlac 90 Supertab SD14 und FastFlo 316 zu finden Mittlere Gehaltswerte liegen f r Flowlac 100 Supertab SD 11 und FastFlo 315 vor Die dritte Gruppe bildet Flowlac S2 mit einem amorphen Gehalt von 2 Erwartungsgem weist das agglomerierte Produkt Tablettose 80 einen Gehalt von etwa 1 auf was im Bereich der Messungenauigkeiten liegt nicht dargestellt Somit l sst sich Tablettose 80 auch der dritten Gruppe zuordnen 4 1 4 Vergleich der Glasubergangstemperaturen Als Glas bergangstemperatur Tg wird diejenige Temperatur bezeichnet bei der der glasartige in den gummiartigen Zustand bergeht Sie kann demnach zur Charakterisierung der Stabilit t und des Gehalts der amorphen Phase herangezogen werden In Tabelle 4 1 sind die Onset Temperaturen der Glas berg nge mit zugeh rigen Energiebetr gen aufgelistet Die Bestimmung erfolgte wie in Kapitel 3 2 11 beschrieben nach der Methode der HyperDSC Die DSC Thermogramme sind im Anhang 7 2 dargestellt Analog zu den Ergebnissen der amorphen Anteile mittels XRPD lassen sich durch die Bestimmung der Tg ebenfalls Gruppen von Substanzen mit hnlichen Onset Temperaturen und Energiebetr gen finden So weisen FastFlo 316 und Supertab SD14 als Substanzen mit hohen amorphen Antei
153. lust der Festigkeiten der daraus hergestellten Tabletten Die plastische Komponente der amorphen Phase welche f r ein Verkleben der Tabletten sorgt ist hier nicht mehr vorhanden was sich an der 82 Ergebnisse und Diskussion deutlichen Abnahme der Tensile Strength widerspiegelt Bei Betrachtung der Kurven im Bereich relativer Feuchtigkeiten lt 43 rh ist eine moderate Zunahme der Festigkeit der Tabletten mit steigendem Feuchtigkeitsanteil festzustellen Dies ist vor allem bei geringer Befeuchtung des Pulvers bis zu 35 rh der Fall Eine Adsorption von geringen Wassermengen scheint das Pulver gewisserma en zu aktivieren mit resultierender leicht verbesserter Tablettierbarkeit Annliche Beobachtungen stammen von Sebhatu et al 41 Anhand dieser Ergebnisse wurde fur die weiteren Einlagerungsuntersuchungen das Klima von 75 rh 25 C ausgew hlt um gro e Ver nderungen welche durch Rekristallisations effekte im Produkt Flowlac 90 von Statten gehen zu erfassen Der Fokus der Untersuchungen lag auf dem Rekristallisationsverhalten der amorphen Phase und den Auswirkungen auf die Pulver und Tabletteneigenschaften Hierzu wurden 15 g Pulver bei 75 rh und 25 C eingelagert Nach 24 Stunden 2 Tagen 5 9 15 20 60 110 und 160 Tagen wurden jeweils Proben f r die Tablettierung und Bestimmung der Kristallinit t entnommen Morphologische Untersuchungen Bestimmungen des Benetzungsverhaltens und die Ermittlung der spezifischen Ober
154. m gen von Salzen den Dampfdruck ber ihren ges ttigten L sungen zu senken Je nach Gr e der Salze und dem sich bildenden Hydratationsradius stehen mehr oder weniger Wassermolek le f r den Austausch mit der Gasphase zur Verf gung In geschlossenen Systemen ergibt sich unter Verwendung unterschiedlicher Salze somit die M glichkeit definierte relative Luftfeuchtigkeiten einzustellen Die in dieser Arbeit verwendeten Salze mit 46 Material und Methoden den korrespondierenden Luftfeuchtigkeiten sind in Tabelle 3 6 aufgef hrt Die jeweils ges ttigten L sungen der Salze wurden in Exsikkatoren eingef llt und zum Equilibrieren eine Woche mit geschlossenem Deckel bei 25 C stehen gelassen und die sich einstellenden Luftfeuchtigkeit von Zeit zu Zeit mit einem Messf hler getestet F r eine Atmosph re mit 100 rh wurde destilliertes Wasser direkt in den Exsikkator eingebracht Die Exposition der Pulver f r die Untersuchung der Lagerungseffekte erfolge in der Regel nach erfolgreicher Equilibrierung Tabelle 3 6 Verwendete Salze zum Generieren der relativen Luftfeuchtigkeit bei 25 C Salz Gemessene relative Luftfeuchtigkeit Kaliumacetat 22 Magnesiumchlorid 35 Kaliumcarbonat 43 Magnesiumnitrat 54 Natriumnitrit 66 Natriumchlorid 175 Das Klima 60 rh 25 C f r die Versuche in Kapitel 4 3 und die Heckel Plots wurden in einem Klimaschrank der Firma Binder GmbH Tuttlingen Deutschland generiert 3 2 10 Dynamische Wasserd
155. m Bruchteil wird das R ntgenspektrum emittiert welches man in Bremsstrahung und charakteristische R ntgenstrahlung weiter unterteilt Das kontinuierliche Spektrum der Bremsstrahlung kommt durch das Bremsen der Elektronen beim Auftreffen auf die Anode zustande w hrend die diskrete Strahlung deren Wellenl nge von dem verwendeten Material der Anode abh ngt durch Elektronenspr nge auf den Schalen nach dem Bohrschen Atommodell in kernnahen Bereichen entsteht Abbildung 2 7 21 Theoretischer Hintergrund Quantenzahilen n j il s 3 204 R ntgen Le a 1 Ei S strahlung 3 0412 vee e Kathode t r Anode 50 60 a 70 k Hochspannung VEER Abbildung 2 6 R ntgenr hre schematisch Abbildung 2 7 Energie berg nge der diskreten R ntgenstrahlung 52 Beim Auftreffen der beschleunigten Strahlung auf das jeweilige Element der Anode kann bei ausreichender Energie aus der K Schale ein Elektron herausgeschlagen werden welches mit Elektronen der L Schale wieder aufgef llt wird Die dabei frei werdende Energie wird in Form von charakteristischer Strahlung ausgesendet Je nachdem welche Spinorientierung das herausgesprungene Elektron aufweist handelt es sich bei der emittierten Strahlung um die so genannte K oder K g2 Strahlung Es kann aber auch passieren dass die L cke mit Elektronen aus der M Schale aufgef llt wird Die entsprechende Energie wird als K g4 bzw Kao bezeichnet Nat
156. ma bereits nach einer Woche wieder in etwa auf die Ausgangswerte und verbleiben dort Flowlac S2 und Supertab 11SD ver ndern sich kaum zZ S 2 60 v Flowlac90 50 Flowlac100 ch w Supertab11SD 30 204 um Tab ST30GR 0 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 71 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Tramadol HCl Laktose Tabletten bei einem Startwert von 60 N 123 Ergebnisse und Diskussion Die analogen Daten mit einem Startwert der Bruchfestigkeit von 120 N sind in Abbildung 4 72 dargestellt Erstaunlich ist hier dass die Bruchfestigkeit der Tabletten in den ersten 24 h nach der Einlagerung bei allen untersuchten Qualitaten deutlich um etwa 20 N abnimmt Der Startwert 120 N stellt sich bei keiner der Mischungen uber den Untersuchungszeitraum mehr ein Wieder sind zwei Gruppen auszumachen die Tabletten aus Produkten mit hohem amorphen Anteil zeigen nach dem 24 h Tief einen moderaten Anstieg der Festigkeit eine Woche sp ter w hrend z B Flowlac S2 kaum mehr an Bruchfestigkeit gewinnt Flowlac90 Flowlac100 4 amp FlowlacS2 w Supertab11SD FF315 Bruchfestigkeit N 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 72 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Tramadol HCI Laktose Tabletten bei einem Startwert von 120 N Die Zerfallszeiten der Tramadol HCl Laktose Tabl
157. menhang zu bringen sind auf zwei zu unterscheidende Kategorien hin Zum einen ist eine Umwandlung der Ausgangssubstanzen w hrend des Tablettierens aufgrund des Einbringens hoher Energie m glich Dies wurde von Lefebvre et al 2 f r verschiedene Formen von Carbamazepin gezeigt Andererseits ist beim Verpressen von chemisch identischen Substanzen mit unterschiedlichen Kristallformen mit differierenden Eigenschaften der Komprimate zu rechnen Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des Einflusses von Feuchtigkeit auf das Rekristallisationsverhalten verschiedener Laktosequalit ten Dabei wurde auf unterschiedliche Fragestellungen eingegangen die m glichst praxisnah f r pharmazeutische Unternehmen beleuchtet werden sollten Ein Aspekt befasst sich mit der Austauschbarkeit von Laktosequalit ten im Zuge von m glichen Lieferantenengp ssen Hier wurden s mtliche Einleitung und Zielsetzung in Europa g ngigen spruhgetrockneten Laktoseprodukte die zur Direkttablettierung eingesetzt werden auf ihre physiko chemischen Eigenschaften hin untersucht Die Quantifizierung der amorphen Anteile und deren Stabilitat war ein wichtiger Gesichtspunkt Daruber hinaus wurde der Effekt der Rekristallisierung auf die Tablettiereigenschaften erforscht Insbesondere sollte eine m gliche Korrelation der amorphen Gehalte mit den Festigkeiten von Tabletten hergestellt werden Auf den Zusammenhang der Eigenschaften der Ausgangsmaterialien mit den resultierenden Ta
158. n Rassu et al 45 fanden einen Zusammenhang zwischen der Partikelgr e der Prim r partikeln und den Tabletteneigenschaften Je kleiner die Partikel f r die Suspension gew hlt wurden umso besser waren die Festigkeiten der Formlinge Die Begr ndung sehen die Autoren in der erh hten spezifischen Oberfl che welche sich einerseits mit mehr amorphem Material berziehen l sst und andererseits ein besseres Ineinandergleiten der Partikel beim 13 Theoretischer Hintergrund Verpressen ermoglicht Diese Erkenntnis nutzten die Autoren fur die Entwicklung des modifizierten Produkts Pharmatose DCL14 heute Supertab 14SD mit verbesserter Tablettierbarkeit im Vergleich zur Qualit t DCL11 heute Supertab 11SD 2 3 Relative Luftfeuchtigkeit 2 3 1 Definition Die relative Luftfeuchtigkeit meist in angegeben bezeichnet den Anteil an Wasserdampf in der Atmosph re am gesamt m glichen Sattigungswasserdampfanteil bei isothermen und isobaren Bedingungen Sie ist also das Verh ltnis von absoluter zur maximal m glichen Feuchte Unter der absoluten Luftfeuchtigkeit versteht man die in einem Kubikmeter Luft enthaltene Menge an Wasserdampf in g m Eine wichtige Kenngr e im Zusammenhang mit der relativen Luftfeuchtigkeit ist die Taupunkttemperatur bzw Taupunktkurve im h x Diagramm nach Mollier Abbildung 2 4 0 5 zz A a B ER S KAES ho a ASH m e EE EE SE Saar EE et m Ca a ae oe m a Tempera
159. n der Tabletten aus ungelagerter und gelagerter Substanz signifikant Tabletten aus ungelagertem Flowlac 90 besitzen kleine Poren mit einem mittleren Porenradius von 0 08 um w hrend Tabletten aus dem gelagerten Produkt mittlere Porenradien von 0 28 um aufweisen Ein geringerer Hohlraum zwischen den Feststoffpartikeln scheint sich in resultierenden gr eren Anziehungskr ften zu manifestieren was grunds tzlich zu festeren Tabletten f hrt Diese Beziehung wurde von Juppo 78 bereits f r Granulate aus Laktose gefunden Riempa et al 79 berichten dass die Bruchfestigkeit von Tabletten in gr erem Ma e von der inneren Porenstruktur als von der Gesamtporosit t abh ngt Sie beobachten bei Tabletten aus Granulaten von a Laktose Monohydrat und R Laktose eine abnehmende Bruchfestigkeit mit steigendem mittleren Porenradius und best tigen damit den hier gefundenen Zusammenhang f r Tabletten Die Tabletten welche die unkonditionierten Ausgangsmaterialien enthalten zeigen eine engwabige Struktur Die amorphe Kittsubstanz welche in hohem Ma e in dem Material vorhanden ist scheint f r diese Porenstruktur verantwortlich zu sein Da sich die Komponente durch plastisches Flie en verformt ist es vorstellbar dass durch den Pressdruck neben der Fragmentierung der a Laktose Monohydrat Kristalle eine Art Verklebung der amorphen Bereiche f r die Ausbildung von kleinen Poren sorgt Die zu gr eren mittleren Porenradien verschobene Porengr enverteilun
160. nach 8 12 14 Gitterparameter a Laktose a Laktose a Laktose R Laktose Monohydrat Anhydrat Anhydrat Anhydrat hygroskopisch stabil a A 7 7599 7 7795 7 6522 10 839 b A 21 540 19 6931 19 8637 13 349 c A 4 7830 4 9064 4 9877 4 954 a 90 90 92 028 90 105 911 103 691 106 261 91 31 y 90 90 97 153 90 Volumen IA 782 3 730 32 720 18 716 7 Raumgruppe P2 P2 P1 P2 Lefebvre et al bestimmten zudem die Struktur eines 1 1 a R Laktosekristalls welcher ebenfalls ein triklines Kristallgitter aufweist 16 Dar ber hinaus sind 5a 3 B 3a 2 und 4a 1R Formen als Mischkristalle beschrieben worden 17 In einer neueren Arbeit zu den polymorphen Formen der Laktose zeigten Kirk et al 18 f r a Laktose Anhydrat dass bei der Pr paration durch Dehydratation mittels Antisolventien oder thermischer Behandlung kein Unterschied zwischen dem stabileren und hygroskopischen Polymorph sichtbar ist Die Autoren bezeichnen die hygroskopische Form als instabiles Zwischenprodukt welches sich bei Raumtemperatur sehr schnell in das Monohydrat umwandelt Auch Garnier 19 kommt zu hnlichen Ergebnissen Gegens tzliche Beobachtungen stammen von Figura und Epple 15 und Platteau et al 14 Sie stellen das hygroskopische Anhydrat als eigenst ndige polymorphe Form heraus Kommerziell ist eine breite Auswahl verschiedenster Qualit ten erh ltlich die entsprechend den speziellen Bed rfnissen an die Arzneiformen stetig weiterentw
161. nbindungen verst rkt so dass mehr Energie und Zeit f r den Zerfall n tig ist 118 Ergebnisse und Diskussion WR Flowlac30 Flowlac100 Zerfallszeit s Zeit Tage Abbildung 4 65 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit von Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 60 N cn oO Flowlac90 Zerfallszeit s bi bi i tal aa Pa in o in CH in CH CL CH CH CH CH So CH CH CH an CH CH 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 66 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Zerfallszeit von Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 120 N 119 Ergebnisse und Diskussion 4 3 5 Zweite Versuchsreihe Zusatz von Aerosil Vielen Tablettenrezepturen wird zur Regulierung der Flie f higkeit als auch zum Beschleunigen des Zerfalls aufgrund der Dochtwirkung Aerosil in geringen Mengen zugesetzt Zur Beurteilung der Wirkung von Aerosil auf die Festigkeiten und den Zerfall der Tabletten nach Einlagerung bei hohen Luftfeuchtigkeiten 60 rh 25 C wurde den Laktosequalit ten 0 5 des Zerfallsbeschleunigers zugesetzt Abbildung 4 67 zeigt den Einfluss der Feuchte auf die Bruchfestigkeit von Laktosetabletten mit Aerosil Zusatz Die Soll Bruchfestigkeit am Beginn lag bei 60 N Die Ergebnisse sind mit denen in Abbildung 4 63 also ohne Zusatz von Aerosil vergleichbar In den ersten sieben Tagen nach der Einlagerung kommt es zu einem Anstieg d
162. nd als mehr oder weniger gut aufgel ste Bragg Peaks im Diffraktogramm auszumachen Amorphe oder Nanokristalline Strukturen erzeugen aufgrund ihrer fehlenden periodischen Ordnung mit dieser klassischen Methode diffuse Halos bzw wenig aufgel ste Reflexe Bei der Analyse mit der Paarverteilungsfunktion werden sowohl der diffuse Teil der Beugung als auch die Bragg Peaks ausgewertet Somit k nnen aus Diffraktogrammen nicht nur Informationen ber die Fernordnung erhalten sondern durch Extraktion mit der PDF Aussagen ber Nahordnungen in Strukturen getroffen werden Die Eigenschaften von Materialien h ngen ma geblich von dem atomaren Aufbau und den Abst nden der Atome zueinander ab Beispielsweise zeigt Kohlenstoff in unterschiedlichen atomaren Anordnungen g nzlich variierende Eigenschaften So ist Diamant extrem hart isolierend und sehr wertvoll w hrend Graphit in seiner allotropen Modifikation eher weich leitend und kosteng nstig ist Andere Materialien die aus Kohlenstoff aufgebaut sind sind Nanor hrchen wo die Atome zylindrisch angeordnet und aufgrund des Oberfl chen Masse Verh ltnisses besonders widerstandsf hig sind oder aber amorpher Kohlenstoff der katalysierende Eigenschaften aufweist 26 Theoretischer Hintergrund Die Methode der Pair Distribution Function ist in der Lage diese Variabilitat auf atomarer Ebene abzubilden welche dann mit Eigenschaften von den Materialien korreliert werden konnen Definitionsgem
163. nlich wie in L sung verh lt d h dass lokal gro e Mengen an Wasserdampf sogar die Kristallisation in Richtung der thermodynamisch ung nstigen hygroskopischen Form der a Laktose induzieren welche Zugunsten von R Laktose reagiert Wie zuvor in Kapitel 4 2 2 3 gezeigt wurde wandelt sich der R Laktose Anteil bei gleichen Klimabedingungen im Weiteren in a Laktose Monohydrat um 102 Ergebnisse und Diskussion 4 2 3 Einfluss der Rekristallisation auf ausgew hlte Eigenschaften der Vergleichsprodukte 4 2 3 1 Tablettierbarkeit Analog zu den Versuchen in Kapitel 4 2 2 2 wurde die Auswirkung von hoher relativer Luftfeuchtigkeit auf das Tablettierverhalten der Konkurrenzprodukte untersucht In Abbildung 4 53 ist der Vergleich der Tablettierbarkeit der ungelagerten Substanzen gestrichelte Linien mit den bei 75 rh 25 C gelagerten Produkten durchgezogene Linien dargestellt m Flowlac90 i g 9 Flowlac100 BE _ A FlowlacS2 oe 7 Supertab11SD Supertab14SD dn A a FastFlo315 4 FastFlo316 CD Gu CH Tablettose80 Eu Tensile Strength N mm fa bh 50 100 150 200 250 300 350 400 Pressdruck MPa Abbildung 4 53 Vergleich der Tablettierbarkeit vor gepunktete Linien und nach der Einlagerung der Pulver f r 24 h bei 75 rh 25 C durchgezogene Linien hnlich wie zuvor f r Flowlac 90 gezeigt werden konnte nimmt die Festigkeit aller spr hgetrockneten Sub
164. nt sich auch dynamische Leistungskalorimetrie In dieser Arbeit wurde eine modifizierte Methode die HyperDSC zur Bestimmung der Glas bergangstemperaturen der teilamorphen 48 Material und Methoden spruhgetrockneten Laktosen verwendet Der Unterschied zum konventionellen Messprinzip liegt in der Aufheizrate die mit bis zu 500 K Min stark erhoht ist Da der Warmestrom in der Einheit mW gemessen wird also Joule pro Sekunde wird bei einer schnellen Heizrate dieselbe W rmemenge einem verst rkten Signal zugeordnet Es resultiert eine gr ere Empfindlichkeit und eine verringerte Gefahr der Detektion von Rekristallisationsprodukten In Abbildung 3 8 ist der Effekt der erh hten Heizraten auf Flowlac 90 dargestellt Bei einer Rate von 300 K pro Minute ist die Glas bergangstemperatur mittels erster Ableitung sicher zu detektieren Es wurden je 4 5mg Probe in geschlitzte 50 ul Tiegel eingewogen und ber den Messbereich von 60 250 C vermessen 220 200 Flowlac 90 300 K pro Min 150 K pro Min 50 K pro Min Ke s ier 150 K min 300 K min i S i Hest FowEndo Up mW i u d wg P wg o en en 9 20 a 60 oo 100 120 140 160 180 200 220 230 Tomperature C Abbildung 3 8 Verschiedene Heizraten f r Flowlac 90 im Vergleich 3 2 12 Rasterelektronenmikroskopie REM Um morphologische Charakterisier amp ungen und Ver nderungen der Substanzen visuell beurteilen zu k nnen wurden Aufnahmen mit dem Rasterelektr
165. ofile f r Flowlac 100 und Supertab SD11 dicht beieinander wohingegen FastFlo 315 eine deutlich schlechtere Tablettierbarkeit zeigte Allerdings ist bei Supertab SD 11 aufgrund der DSC Ergebnisse mit einer gr eren Instabilit t w hrend der Lagerung zu rechnen Zu einer dritten Gruppe mit amorphen Gehalten lt 2 z hlten Flowlac S2 und Tablettose 80 Im Vergleich schnitt Flowlac S2 mit einem verbesserten Tablettierverhalten ab Tablettose 80 zeigte das mit Abstand schlechteste Pressdruck Festigkeits Profil Ein geringer amorpher Anteil scheint das Bindungsverm gen der Laktose demnach schon signifikant zu steigern Der amorphe Gehalt lie sich mit der Tensile Strength mathematisch nicht korrelieren was als Fingerzeig auf zus tzliche relevante Einflussfaktoren f r die Festigkeiten von Tabletten gedeutet werden muss Von entscheidender Wichtigkeit f r das Bindungsverm gen der Substanzen ist die Lokalisation der amorphen Phase was eng mit dem Spr hprozess und den dabei vorgenommenen Prozessparametern zusammenh ngt Variable Spr h bedingungen erzeugen Produkte mit g nzlich unterschiedlichen Erscheinungsbildern was anhand der rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen der einzelnen Qualit ten deutlich wird Der Habitus der Partikel spielt demnach f r die Bindungsf higkeit eine bedeutsame Rolle Weiterhin sind Unterschiede der Partikelgr en sowohl der Prim r als auch der Sekund rpartikeln von entscheidender Bedeutung f r die Tablettie
166. olated 100 726 C B 50 1500 1 2094 64 1 50 0 50 100 150 200 234 Temperature C Abbildung 7 3 DSC Thermogramm Flowlac 100_1 Einwaage 4 8 mg 309 4204 4000 3500 FLowlac 100 2 250 3000 2500 200 2000 3 E E 8 1500 5 i ww 150 1000 I ra S 500 I Delta Cp 0 346 Jig C E 100 4 Half Cp Extrapolated 99 913 C f 500 Onset 89 134 C i 50 1000 1500 4 2012 6415 50 o 50 100 150 200 234 Temperature C Abbildung 7 4 DSC Thermogramm Flowlac 100_2 Einwaage 5 2 mg 164 Anhang 2470 287 9 2000 LA wn CH FastFlo315 1500 1000 Heat FlowEndo Up mY a CH 500 Derivative Heat Flow mvvimin 100 Half Cp Extrapolated 93 994 C Onset 65 517 C 500 1000 64 13 50 50 100 Temperature C 150 1457 Abbildung 7 5 DSC Thermogramm FastFlo 315 _1 Einwaage 4 7 mg 311 4 2153 300 ho Oh CH FastFlo 2000 1500 1000 200 500 150 Heat FlowEndo Up mA oO CH Onset 86 654 C Half Cp Extrapolated 95 404 C 500 50 50 Temperature C 150 1000 1328 Abbildung 7 6 DSC Thermogramm FasiFlo 315 2 Einwaage 4 8 mg 2343 410 7 2000 oo wn CH FastFlo 316 1500 GA oO CH 1000 ho wn CH 500 200 Heat FlowEndo
167. onenmikroskop Hitachi S 2460 N Tokyo Japan angefertigt Mithilfe eines Elektronenstrahls wird eine mit Gold berzogene Probe abgerastert und die dabei emittierten Sekund relektronen von einem Detektor zun chst beschleunigt um dann von einem Szintillator mit Photomultiplier gez hlt zu werden Da jedes einzelne Raster Helligkeitsunterschiede zeigt k nnen diese am Ende als ein dreidimensionales reelles Bild zusammengef gt werden Die im Hochvakuum angelegte Beschleunigungsspannung bedingt die maximale Bildaufl sung jedoch kann eine zu hoch gew hlte Spannung zum Anschmelzen der Probe bis hin zum Verkohlen f hren Die Aufnahmen wurden mit einer Beschleunigungsspannung von 10kV erstellt was eine maximale Vergr erung von maximal 9000 fach bedeutet 49 Material und Methoden Die Proben wurden zuvor mit Gold beschichtet gesputtert Polaron SC 7640 Herts UK um die Aufladung durch den Beschuss mit Elektronen zu vermeiden 50 Ergebnisse und Diskussion 4 Ergebnisse und Diskussion Der Ergebnis und Diskussionsteil gliedert sich in vier Abschnitte e Der erste Teil befasst sich mit der Charakterisierung von direkttablettierbaren Laktosequalitaten und deren Vergleich unter dem Gesichtspunkt der Austauschbarkeit im Zuge von Second sourcing Hinzunahme eines zweiten Lieferanten zur Vermeidung von Lieferengpassen oder bei einem Lieferantenwechsel e Der Einfluss von erh hter relativer Luftfeuchtigkeit auf die physiko chemisch
168. operties of lactose VI Consolidation and compaction of spray dried amorphous lactose Acta Pharm Suec 1986 23 231 240 176 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Literaturverzeichnis Sebhatu T Elamin A A AhIneck C Effect of moisture sorption on tabletting characteristics of spray dried 15 amorphous lactose Pharm Res 1994 11 1233 1238 Fell J T Newton J M Effect of particle size and speed of compaction on density changes in tablets of crystalline and spray dried lactose J Pharm Sci 1971 60 1866 1869 Busignies V Tchoreloff P Leclerc B Besnard M Couarraze G Compaction of crystallographic forms of pharmaceutical granular lactoses Compressibility Eur J Pharm Biopharm 2004 58 569 576 Busignies V Tchoreloff P Leclerc B Hersen C Keller G Couarraze G Compaction of crystallographic forms of pharmaceutical granular lactoses Il Compacts mechanical properties Eur J Pharm Biopharm 2004 58 577 586 Rassu G Eissens A C Bolhuis G K Tableting properties of an improved spray dried lactose J Drug Del Sci Tech 2006 16 455 559 Wernecke R Industrielle Feuchtemessung Wiley VCH 2003 Callahan J C Cleary G W Elefant M Kaplan G Kensler T Nash R A Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients Drug Dev Ind Pharm 1982 8 355 369 Europaisches Arzneibuch 2010 6 Ausgabe Grundwerk 2008 Van Campen L Zogra
169. opic anhydrous form of alpha lactose by powder X ray diffraction Acta Crystallogr B 2004 60 453 460 Figura L O Epple M Anhydrous a lactose A study with DSC and TXRD J Therm Anal 1995 44 45 53 Lefebvre J Willart J F Caron V Lefort R Affouard F Danede F Structure determination of the 1 1 alpha beta mixed lactose by X ray powder diffraction Acta Crystallogr B 2005 61 455 463 Drapier Beche N Fanni J Parmentier M Physical and chemical properties of molecular compounds of lactose J Dairy Sci 1999 82 2558 2563 Kirk J H Dann S E Blatchford C G Lactose a definitive guide to polymorph determination Int J Pharm 2007 334 103 114 Dehydration mechanism and crystallisation behaviour of lactose J Therm Anal 2002 68 489 502 Newell H E Buckton G Butler D A Thielmann F Williams D R The use of inverse phase gas chromatography to study the change of surface energy of amorphous lactose as a function of relative humidity and the processes of collapse and crystallisation Int J Pharm 2001 217 45 56 Ambarkhane A V Pincott K Buckton G The use of inverse gas chromatography and gravimetric vapour sorption to study transitions in amorphous lactose Int J Pharm 2005 294 129 135 Drapier Beche N Fanni J Parmentier M Vilasi M Evaluation of Lactose Crystalline Forms by Nondestructive Analysis J Dairy Sci 1997 80 457 463 Ibach A Kind M Crystallization kinetics of amorphous lactose whey perme
170. ormbar Sonnergaard 35 sieht die Bestimmung des Mean yield pressures kritisch da die Daten je nach Versuchsaufbau und durchf hrender Forschungsgruppe stark variieren So sind beispielsweise in der Literatur f r Paracetamol Werte fur den Mean yield pressure von 79 MPa 99 3 MPa und 124 MPa berichtet worden Der Mean yield pressure eignet sich demnach nicht als substanzspezifischer Charakterisierungsparameter sondern kann vielmehr bei gleich bleibendem Versuchsaufbau Unterschiede im Kompressionsverhalten aufdecken Gabaude et al 36 machten deutlich dass Fehler bei der Bestimmung der wahren Dichte und der Masse der Komprimate sich deutlicher auf den MYP auswirkten als eine fehlende Berechnung der Stempeldeformation In dieser Arbeit diente die Bestimmung der Heckel Plots der Veranschaulichung von Veranderungen im Verformungsverhalten der Laktosepulver wahrend der Lagerung Hierfur wurde der Versuchsaufbau ber die Versuchsdauer beibehalten um m gliche Beeintr chtigungen zu vermeiden und tats chlich vergleichbare Daten zu generieren 2 2 3 Verdichtungsverhalten von Laktose Kristallines a Laktose Monohydrat wird beim Tablettieren berwiegend durch spr den Bruch verdichtet jedoch ist auch ein Anteil plastischer Verformbarkeit gefunden worden 37 Damit stellt die Substanz eine Mischform der beiden Verdichtungsmechanismen dar Die Walzenkompaktierte Laktose weist gute Verdichtungseigenschaften aufgrund der gro en spezifischen Oberfl c
171. pfliche Geduld Ich freue mich sehr auf unsere gemeinsame Zukunft Meiner Familie Einleitung und Zielsetzung Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung und Ziele BUNG zsineg 1 2 EHM ee 3 2 1 AIK SO EE 3 2 1 1 Rekristallisation amorpher und teilamorpher Lakiose 6 2 2 DIFEKIADICTIIOFUING EE 8 2 2 1 Charakterisierung des Verdichtungsverhalten von Hilfsstoffen 9 22 2 DECKEL POIs za ee meets Mies 10 2 2 3 Verdichtungsverhalten von Laktose ernennen nenenene nennen 12 2 3 Relative Bun Lenia EE 14 23 DEIN EE 14 2 3 2 Messung der relativen Luftfeuchtigkeit nennen nenn ennnenenn 15 2 3 3 Sorption und Desorption von VWasserdamnt nennen nennen 15 2 3 4 Einfluss von Feuchte auf Tabletteneigenschaften nennen 17 29 92 O ADIS ESS are ee ee 18 2 4 RONtgenSstranlUng sus ea 20 2 4 1 Geschichtliche Entwicklung 20 2 4 2 Erzeugung von R ntgenstrahlung nennen nenn nene nenn nennen 21 2 4 3 Monochromatisierung von R ntgenstrahlung 0200 Bnnn nennen 22 2 4 4 Detektion von R ntgenstrahlung 022022200000000000n 0000 nnn nenn ann nnne nennen 23 2 4 5 Beugung von R ntgenstrahlung anno anno anne anne anne name nnnnn 24 24 8 SYNChrolronstranlung un ae 25 2 4 7 Analyse mit der Haarnvertelungstunkton nennen 26 2 4 121 DasTezipr ke amp llter un ne ni 28 2 4 7 2 Einfluss der Wellenl nge auf 28 3 Material und Methoden unse een 31 3 1 Verwendete Materialien ccccccscccecccecceecccecceeec
172. phase eines neuen Arzneimittels erstrebenswert Handelt es sich um einen potenten Wirkstoff der mengenm ig eine untergeordnete Rolle in der Tablette einnimmt ist gr eres Augenmerk auf die Beurteilung der Verdichtung der Hilfsstoffe zu legen Oft finden sich Hilfsstoffe auf dem Markt die chemisch identisch sind aber ein v llig unterschiedliches Tablettierverhalten zeigen Es sei hier beispielhaft auf Calciumhydrogen phosphat Anhydrat verwiesen welches als Fujicalin ein mittels Spr htrocknung hergestelltes Produkt durch seinen polykristallinen Charakter eine anf ngliche plastische Theoretischer Hintergrund Verformung mit resultierenden sehr guten Tablettenfestigkeiten ermoglicht Die chemisch identische Substanz Emcompress Anhydrous zeigt demgegen ber das typische spr d br chige Verformungsverhalten mit m iger Tablettierbarkeit Hingegen ist es bei Tablettenformulierungen welche den Arzneistoff in hohen Dosen enthalten wie beispielsweise Paracetamol oder Ibuprofen Tabletten sinnvoll den Wirkstoff auf sein Verformungsverhalten hin zu untersuchen Rasenack und M ller 31 fanden ein unterschiedliches Tablettierverhalten f r Ibuprofen welches isomorph in unterschiedlichem Habitus als Pl ttchen und Nadeln vorlag Die herk mmliche nadelartige Form zeigte ein schlechtes Tablettier und Flie verhalten mit der Tendenz an Stempeln und Matrize zu kleben Durch gezieltes Kristallisieren ist es den Autoren gelungen die Kristalls
173. r Partikeln von etwa 15 um und minimal von 1 um Die Fragmente sind abgerundet und ballen sich teilweise zusammen Die unteren Bilder zeigen das rekristallisierte Produkt mit deutlichen Zusammenballungen zu polykristallinen Gebilden Das gemahlene Produkt sollte in den Versuchen eine nanokristalllne Substanz repr sentieren Die nanokristalline Gr enordnung ist leider mit der einfachen Kugelmahlung nicht erreicht worden Eine Behandlung mit speziellen Nanom hlen wie z B der ELAN oder mit Hochdruck homogenisatoren K nnte eine weitere Zerkleinerung in dem besagten Bereich erzielen Granulac70_R ntgenamorph gemahlen_300fach_10K V WD25 0808 1 100 um Granulac70_R ntgenamorph gemahlen_1000fach_10KV WDO25_0803 3 30 um 4 S in Rekristallisierte Spr hlaktose 1209 HW10 WD25 350fach ke g pii Abbildung 4 91 REM Aufnahme von amorpher gemahlener Laktose oben amorph unten rekristallisiert 144 Ergebnisse und Diskussion Nichts desto trotz zeigte die Rontgendiffraktometrische Untersuchung ein amorphes Halo nach 54h Mahlung Abbildung 4 92 Dieses kann entweder durch die verkleinerte Gr e der Partikel zustande kommen in dem Fall ware die Substanz rontgenamorph d h sie ware nicht echt amorph sondern nur zu klein um eine periodische Struktur im Kristallgitter zu erkennen Ebenso ist es denkbar dass die Mahlung eine echte Amorphisierung der Laktose bewirkt hat Impulse G
174. r Anlagen weiter zu steigern Synchrotronstrahlung reicht vom IR Bereich ber das sichtbare Licht UV Licht bis hin zur harter R ntgenstrahlung bzw Gamma Strahlung Sie ist damit polychromatisch und besonders energiereich Die Strahlung wird f r die Anwender nutzbar gemacht indem sie an zahlreichen Austrittsrohren rund um die Kreisbahn in abgeschirmte Kabinen geleitet wird Abbildung 2 11 Mittels spezieller Optiken kann der individuell ben tigte Wellenl ngenbereich dann herausgefiltert werden Weltweit gibt es derzeit etwa 50 Synchrotron Strahlungs Quellen wobei in Europa das ESRF European Synchrotron Radiatio Facility in Grenoble Frankreich und in den USA das Argonne APS Advanced Photon Source zu den f hrenden Institutionen geh ren 25 Theoretischer Hintergrund t od Magnetic e Electrons circulating Field o in a storage ring S EE Ces Beam Collimator Abbildung 2 10 APS in Chicago USA Abbildung 2 11 Funktionsweise eines Synchrotrons schematisch 2 4 7 Analyse mit der Paarverteilungsfunktion Die Bestimmung der Paarverteilungsfunktion Pair Distribution Function kurz PDF ist ein mathematisches Verfahren welches die gesamte Information die in einem R ntgendiffraktogramm enthalten ist zur Ermittlung von atomaren Abst nden in Probematerialien mit einbezieht In konventionellen R ntgenbeugungsexperimenten verh lt sich ein Kristall wie ein perfektes Gitter und die entsprechenden Netzebenenabst nde si
175. r Einlagerung zeigten zu den Rasterelektronen mikroskopischen Untersuchungen kongruente Ergebnisse Wie in Abbildung 4 42 dargestellt ist zeigt die Ausgangsware aufgrund ihrer verklebten Struktur die geringste spezifische Oberfl che von 0 14 m g Die Kristallisation nach 24 Stunden Lagerung bei 75 rh und 25 C f hrt zu einer deutlichen Vergr erung der Oberfl che auf mehr als das Doppelte der Ausgangssubstanz Diese enorme Zunahme lie sich bereits anhand der Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahen in Abbildung 4 40 vermuten Interessant ist die Tatsache dass mit der Vergr erung der Oberfl che eine verminderte Festigkeit der Tabletten einhergeht Durch eine Vergr erung der spezifischen Oberfl che ist gemeinhin die Anzahl der f r die Tablettierung zur Verf gung stehenden Kontaktfl chen ebenfalls erh ht was zu einer erh hten Festigkeit der resultierenden Tabletten sorgen sollte Anscheinend ist in diesem Fall die plastische Verformbarkeit der Ausgangsware durch den hohen amorphen Anteil das entscheidende Kriterium f r die gute Festigkeit der Tabletten Nach 160 Tagen Lagerung nimmt die spezifische Oberfl che wieder leicht ab was sich ebenfalls in den Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen ber die Oberf chengl ttung best tigt Hier ist die allgemeine Annahme bei der die Verminderung der spezifischen Oberfl che in einer reduzierten Festigkeit der Tabletten m ndet g ltig Flowlac 90 Spezifische Oberfl che mig
176. r Form tablettiert und anschlie end f r 24h und 48h bei 75 rh 25 C Exsikkator und 60 rh 25 C Klimaschrank exponiert Nachfolgend sind die Mean Yield Pressure Daten welche aus den Heckel Steigungen berechnet wurden f r alle Substanzen dargestellt Die zugeh rigen Graphiken sind im Anhang dargestellt 200 Flowlac 100 5 cn CH ET de a ES i e ik e e i h i e i See Wel d Ge GM erg ae ae hae a ah CH LA LN da Di bei ii my W I LER Mean Yield Pressure MPa SEELEN 0 Da un BSRSRSRRSRRSRSE 24h 48h 24h 48h Ungelagert 75 rh 25 C 60 rh 25 C Abbildung 4 54 Mean Yield Pressures von Flowlac 100 104 Ergebnisse und Diskussion Tabelle 4 5 Daten aus den Heckel Plots von Flowlac 100 Heckel Achsen Yield Flowlac 100 Pressdruck Mpa Steigung ee SE Ungelagert 0 0066 1 05977 151 75 0 9997 1 15783 i 0 i 0 i 0 200 24h bei 75 rh 25 C Supertab 115D 7 CG E ER SEHE Too OH eee eee Ge SR Ge oH OH H LD CH CC EEH LU L di z ON SE SR ate ei CO CH Yield Pressure MPa CD CH 8 100 Ungelagert 75 rh 25 C 60 orh 25 C Abbildung 4 55 Mean Yield Pressures von Supertab SD11 Tabelle 4 6 Daten aus den Heckel Plots von Supertab SD11 Pressdruck Heckel y Achsen Yield Ungelagert 250 0 0069 1 0410 144 72 0 9998 i 0 u a 250 0 0063 1 1012 158 23 0 9998 i 0 24h bei 60 rh 250 0 0063 1 0935
177. r gespr ht und das dabei getrocknete Pulver mittels gerichteten leichtem Unterdruck durch einen Aspirator in einem Zyklon abgeschieden Die Temperaturen die f r das Verdampfen der L semittel aufgewendet werden m ssen sind oft sehr hoch um die Teilchen in sehr kurzer Zeit zu trocknen Die thermische Belastung f r das Produkt ist dennoch gering da in gro em Ma e Verdunstungskalte frei wird Die Spruhtrocknung wurde in dieser Arbeit verwendet um aus einer L sung von kristalliner Laktose ein amorphes Laktosepulver herzustellen welches zum einen f r die Kalibrierreihe siehe Kapitel 4 1 3 zur Bestimmung der amorphen Anteile verwendet wurde und zum anderen als Modelsubstanz f r die Rekristallisationsversuche siehe Kapitel 4 4 2 diente In dieser Arbeit wurde der Spr hturm Mini B chi 191 B chi Labortechnik GmbH Essen Deutschland eingesetzt Die optimalen Herstellparameter wurden in Vorversuchen ermittelt und als Standardparameter f r die Herstellung amorpher Laktose eingehalten siehe Tabelle 3 3 33 Material und Methoden Tabelle 3 3 Prozessparameter fur die Spruhtrocknung Parameter Einlasstemperatur Auslasstemperatur Pumpenstellung Aspiratorleistung Einstellung 175 C 110 C 10 100 Analog zu der Herstellungsmethode der Gefriertrocknung wurde bei der Spruhtrocknung mit einer 15 igen w ssrigen L sung gearbeitet Diese wurde nach 48 h Standzeit bei Raumtemperatur verspr ht Peristaltikpumpe
178. rahlung R ntgenbeugungsexperimente werden mittlerweile in vielen naturwissenschaftlichen Disziplinen zur Bestimmung des kristallinen Aufbaus von verschiedensten Materialien eingesetzt Auch in der Pharmazie hat diese Bestimmungsmethode seit einiger Zeit Einzug erhalten und ist mit einer Monographie im Europ ischen Arzneibuch 48 vertreten Das R ntgenbeugungsdiffraktogramm ist f r jede Substanz charakteristisch und kann als ihr Fingerabdruck angesehen werden Vorraussetzung f r die Beugung von R ntgenstrahlen ist die G ltigkeit der Braggschen Reflexionsbedingung Gleichung 2 3 n A 2d s nd n Faktor Ganze Zahl A Wellenlange der angewendeten Strahlung A d Netzebenenabstand A amp Beugungswinkel Ein Kristall kann wegen seines regelm igen periodischen Aufbaus als Beugungsgitter mit dem Netzebenenabstand d angesehen werden Werden nun R ntgenstrahlen mit dem Winkel von dem Gitter reflektiert so k nnen diese solange sie in Phase sind verst rkt werden und einen messbaren Reflex auf dem Detektor erzeugen siehe Abbildung 2 9 Zur Interferenz kann es jedoch nur kommen wenn die Wellenl nge etwa dem Abstand der Atome entspricht F r die Analyse von organischen Materialien eignet sich Kupferstrahlung mit einer Wellenl nge fur Kg von 0 154 nm Abbildung 2 9 Reflexionsbedingung am Kristallgitter 55 24 Theoretischer Hintergrund 2 4 6 Synchrotronstrahlung Bei Experimenten im Bereich der Hochenergieph
179. ranulac 70 Ausgangssubstanz 100000 A 1 sranulac 70 24h 100000 d 2000 4 2000 D Sranulac 70_40h i 2000 U T Sranac 70 54h u 10 20 30 40 Position 2Theta Kupfer Cut 2000 u Abbildung 4 92 Verlauf der Amorphisierung w hrend des Mahlprozesses Um festzustellen welchen Charakter das gemahlene Produkt tats chlich aufweist k nnen Versuche mit der DVS herangezogen werden Die Methode die im Kapitel 3 2 10 ausf hrlich beschrieben wurde erlaubt zum einen die Absch tzung des Rekristallisationsverhaltens bei verschiedenen Luftfeuchtigkeiten und zum anderen lassen sich R ckschl sse auf die Art des amorphen Charakters der zu untersuchenden Substanz ziehen 4 4 2 4 Hygroskopizit t Ein Vergleich der Sorptions und Desorptionsisothermen ist f r die drei amorphen Laktosen in Abbildung 4 93 dargestellt F r die spr h und die gefriergetrockneten Laktoseproben zeigt sich ein typischen Verlauf Von Beginn an ist die deutliche Massenzunahme der Sorptionskurven die bis zur Stufe 39 2 rh praktisch mit konstanter Steigung verl uft zu erkennen Diese Zunahme ist mit dem Kristallisationsschritt verbunden bei dem Wassermolek le aus der konditionierten Atmosph re zun chst an der Oberfl che gebunden und dann f r Ausbildung der Kristalle verwendet werden Der Schritt der Kristallisation erfolgt dann schlagartig wie in Kapitel 2 1 1 beschrieben Die Massenzunahme von dem 145 Ergebnisse und Diskussion spruh
180. rbarkeit Soll eine Laktosequalit t durch eine andere ausgetauscht werden so ist dies innerhalb der erw hnten Gruppen mit hohen und mittleren amorphen Anteilen nur bedingt m glich Durch den Spr hprozess entstehen komplexe Produkte mit einzigartigen Eigenschaften welche nicht ohne weiteres auswechselbar sind 80 Ergebnisse und Diskussion 4 2 Einfluss von erhohter Feuchtigkeit auf die Produkteigenschaften von teilamorphen Laktosequalitaten 4 2 1 Einleitung Lagerstabilitat ist ein wichtiges Qualit tskriterium f r Arzneistoffformulierungen Bei Tabletten welche einen hochpotenten Arzneistoff beinhalten werden Eigenschaften wie Festigkeit Zerfall und Freisetzung ma geblich von den zugesetzten Hilfsstoffen beeinflusst Eine sorgf ltige Hilfsstoffcharakterisierung ist in diesem Fall f r eine erfolgreiche Formulierung von gro er Bedeutung In diesem Teil der vorliegenden Arbeit wurde besonderes Augenmerk auf die Auswirkungen von erh hter Luftfeuchtigkeit auf die Lagerstabilit t von spr hgetrockneten Laktoseprodukten gelegt Besonderes Interesse galt dabei den Tablettiereigenschaften welche mit kristallographischen Untersuchungen in Zusammenhang gebracht wurden Eine erste Versuchsreihe befasst sich mit der Substanz Flowlac 90 welche mit einer Vielzahl analytischer Methoden charakterisiert wird Ausgew hlte Eigenschaften welche sich mit der Lagerung ver ndern werden in einem zweiten Teil f r die Konkurrenzprodukte herausg
181. rchmesser von 10 mm F r die Erstellung von Heckel Plots wurden Tabletten mit einem 18 mm Format hergestellt 3 2 2 2 Charakterisierung der Tabletten Die Charakterisierung der Tabletten erfolgte wenn nicht anders vermerkt 24 h nach dem Tablettieren an 10 Stichproben Die Abmessungen der Tabletten f r die Berechnung der Porosit t bzw relativen Dichte wurden mit einer Mikrometerschraube Mitutoyo 0 01 mm Mitotoyo Messger te Neuss Deutschland ermittelt Die Bestimmung der Masse erfolgte einzeln auf einer Analysenwaage 0 01 mg der Firma Mettler Toledo GmbH Gie en Deutschland Zur Bestimmung der diametralen Bruchfestigkeit wurde ein Bruchfestigkeitstester TBH der Firma Erweka GmbH Heusenstamm Deutschland verwendet Da die Bruchfestigkeit als Parameter f r eine vergleichende Untersuchung unterschiedlicher Tablettenformate ungeeignet ist wurde f r die Versuchsreihen in Kapitel 4 1 und 4 2 die von Fell und Newton etablierte Tensile Strength 61 62 als formatunabh ngiges Festigkeitskriterium ermittelt Gleichung 3 1 Zb O z D h o Tensile Strength N mm F Bruchkraft N D Durchmesser mm h Stegh he mm 36 Material und Methoden Hingegen wurde fur die Charakterisierung der Tabletten in Kapitel 4 3 die Bruchfestigkeit zur Rate gezogen Die zu untersuchenden Substanzen wurden auf die zwei Soll Bruchfestig keitsniveaus 60 N und 120N verpresst um einen praxisrelevanten Bezug zur Pharma produktion zu gewahr
182. rde das Ziel verfolgt ein Produkt mit m glichst gleich bleibenden Qualit tseigenschaften zu entwickeln Dieses sollte neben einer guten Flie f higkeit auch eine sehr gute Tablettierbarkeit erm glichen Der amorphe Gehalt sollte gering sein da mit ihm die Stabilit tseigenschaften eng verkn pft sind Dies wurde erreicht indem eine ges ttigte Laktosesuspension kalt verspr ht wurde Somit konnte im vorliegenden Produkt ein geringer amorpher Anteil von unter 2 detektiert werden 57 Ergebnisse und Diskussion Flowlac 2 Bulkdichten Mittelwert Q3 e SE o Mittelwert q3 Schuttdichte g ml 0 60 Stampfdichte g ml 0 71 Hausnerfaktor 1 18 Q3 Kenngr en der _Partikelgr en verteilung X10 26 18 um SD 0 75 Aen 74 79um SD 0 65 Xoo 106 03 um SD 0 81 Abbildung 4 9 Dichte und Summenverteilung von Flowlac S2 Die charakteristischen Korngr enparameter X19 26 18 um Xso 74 79um X 106 03 um ahneln denen von Flowlac 100 Bei Betrachtung der Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen Abbildung 4 10 finden sich kugelige Strukturen FlowlacS2_T0_350fach_10kV_WD25_0808_1 Kn 80 pm 4_ FlowlacS2_T0_1000fach_10kV_WD25_0808_1 Kn 30 um 4 D emm e FlowlacS2_TO_4000fach_10kV_WD25_0808_2 d pm FlowlacS2_TO_18000fach_10k _WO25_0608_2 20 pn Abbildung 4 10 REM Aufnahmen von Flowlac S2 58 Ergebnisse und Diskussion Die Sorptions und Desorpt
183. ringer amorpher Anteil vermehrt zu a LMH rekristallisierte Eine sehr hohe Luftfeuchtigkeit zur Induzierung der Rekristallisation f hrte weitestgehend zur Bildung von a LMH w hrend bei niedrigeren Feuchtigkeiten vermehrt B L entstand Die Stabilisierung von amorphen Systemen ist Gegenstand weltweiter aktueller Forschung und wird h ufig durch Co Verspr hen mit diversen Polymeren vorgenommen So konnte mit dem Co Verspr hen von PVP und auch Polysorbat 80 mit Laktose die Verpressbarkeit und Stabilit t verbessert werden wie Berggren et al 25 26 demonstrierten Mahlin et al 27 zeigten mit der Kraftfeldmikroskopie eine Methode zur Verfolgung der Rekristallisation dieser Co Processed Substanzen um deren Stabilit t zu bewerten Theoretischer Hintergrund Die kritische Luftfeuchtigkeit ab der bei amorpher Laktose mit einer Kristallisation zu rechnen ist variiert je nach Versuchaufbau und untersuchter Probenmenge Sie l sst ich jedoch bei 54 rh 28 einordnen Buckton und Darcy 29 untersuchten das Rekristallisationsverhalten spruhgetrockneter amorpher Laktose mittels Mikrokalorimetrie bei 75 rh unter Verwendung verschiedener Zusatzstoffe wie Magnesiumstearat und Mikrokristalliner Cellulose Anhand ihrer Ergebnisse stellten sie die Hypothese auf dass das Wasser welches fur die Kristallisation ben tigt wird zun chst aufgrund eines Konzentrationsgradienten in das Pulverbett gleichm ig aufgenommen wird Die treibende Kraft f r die
184. ro 1 g Pulver cm Vo Volumen des adsorbierten Gases f r eine monomolekulare Schicht cm Bei dem verwendeten Ger t handelt es sich um das Quantasorb der Firma Quantachrom GmbH Odelzhausen Deutschland Die Probe wurde f r die Messung zu 2 3 in ein U f rmiges R hrchen eingef llt und zur vollst ndigen Entfernung von Haftwasser 17 h bei 40 C mit Stickstoff entgast Da es sich bei den spezifischen Oberfl chen von Laktosepulver um sehr kleine Oberfl chen handelt lt 0 6 m g war eine Ausgasung ber Nacht 17 h notwendig um ein hohes Ma an Pr zision zu erreichen Bei der eigentlichen Messung wird eine Gasmischung bekannten Stickstoffgehalts durch das R hrchen geleitet und durch starke Abk hlung der Messzelle mit fl ssigem Stickstoff die Adsorption des Stickstoffs an der Oberfl che eingeleitet Es kommt zur Absinken des Drucks Die Desorption wird durch die Steigerung der Temperatur auf Zimmertemperatur eingeleitet und durch Freisetzen des Stickstoffs kann die Drucksteigerung in der Probenzelle registriert werden Um dem Desorptionssignal ein korrektes Stickstoffvolumen zuzuordnen wird mittel Spritze diejenige Stickstoffmenge injiziert die dem Signal entspricht Diese Prozedur wird mit zwei weiteren Gasmischungen wiederholt um mit einer Drei Punkt Bestimmung zu einem pr zisen Ergebnis zu gelangen Die spezifische Oberfl che wird mittels Software QUANT2PC Quantachrom GmbH Odelzhausen Deutschland berechnet 42 Materia
185. roduktinformation Foremost 2008 Herrington B L Some Physical Chemical Properties of Lactose Il Factores influencing the crystalline habit of Lactose J Dairy Sci 1934 17 533 542 178 72 73 74 79 76 77 78 79 80 81 82 83 84 Literaturverzeichnis Produktinformation DMV Fonterra Excipients 2008 Vromans H De Boer A H Bolhuis G K Lerk C F Kussendrager K D Studies on tabletting properties of lactose Part The effect of initial particle size on binding properties and dehydration characteristics of lactose Acta Pharm Suec 1985 22 163 172 Vromans H De Boer A H Bolhuis G K Lerk C F Kussendrager K D Bosch H Studies on tableting properties of lactose Part Il Consolidation and compaction of different types of crystalline lactose Pharm Weekbl Sci 1985 7 186 193 De Boer A H Vromans H Lerk C F Bolhuis G K Kussendrager K D Bosch H Studies on tableting properties of lactose Part Ill The consolidation behaviour of sieve fractions of crystalline alpha lactose monohydrate Pharm Weekbl Sci 1986 8 145 150 Weyer K Beeinflussung und Optimierung von Hilfsstoffeigenschaften durch Interaktion mit Wasser Dissertation Universit t Bonn 2007 Westermarck S Juppo A M Yliruusi J Mercury porosimetry of mannitol tablets effect of scanning speed and moisture Pharm Dev Technol 2000 5 181 188 Juppo A M Relationship between breaking force and pore s
186. rzu wurde bei einer Temperatur von 25 C eine relative Feuchte von 75 eingestellt In den ersten 2h wurde alle 10 Minuten ein Diffraktogramm aufgenommen danach jede Stunde eine weitere Aufnahme generiert Die einzelnen Diffraktogramme wurden f r eine quantitative Auswertung der w hrend der Rekristallisierung entstehenden Modifikationen mit der Methode der Rietveld Verfeinerung angepasst F r die Anwendbarkeit der Methode m ssen die entstehenden Phasen bekannt sein und als Strukturen so genannte C F Files im Anhang dargestellt in die Anpassung mit einbezogen werden Der amorphe Anteil w rde die Bestimmung erschweren jedoch war er aufgrund der sehr kleinen Probenmenge von etwa 1g bereits nach 10 Minuten umkristallisiert Dies wurde in einer separaten Versuchsreihe nach jeweils 10 Minuten mittels DSC getestet Es konnten keine Glas bergangstemperaturen mit der beschriebenen 100 Ergebnisse und Diskussion Methode mehr detektiert werden somit war von einer vollst ndigen Kristallisation der amorphen Phase auszugehen In Abbildung 4 51 und Abbildung 4 52 sind die zeitlichen Verl ufe der polymorphen Phasen der Laktose welche quantitativ anhand der Rietveld Anpassung ermittelt werden konnten ber den Versuchszeitraum von 24h dargestellt Abbildung 4 51 zeigt die Mengen an a Laktose instabil und R Laktose w hrend diese f r a Laktose Monohydrat in Abbildung 4 52 dargestellt sind Bereits nach 10 Minuten Exposition ist der amorphe An
187. schen 33 und 54 rh kommt es zur Einlagerung des Wassers in die Kristallstruktur was mit einer starken Massezunahme und einem darauf folgenden Gewichtsverlust nach erfolgter Kristallisation einhergeht Die amorphen Bereiche welche hygroskopisch sind sind dabei rekristallisiert bersch ssige Feuchtigkeit wird nach dem Kristallisationsschritt mit der trocknen Luft abtransportiert was sich im Abfallen der Kurve widerspiegelt Auf der Stufe 10 bei 98 relativer Feuchte erfolgt der st rkste Anstieg der Masse um 6 4 Dies ist mit der Kondensation des Wassers in Mikrokapillaren der Substanz in Zusammenhang zu bringen da dieser Schritt bei der Desorption reversibel verl uft Die Desorptionsisotherme bleibt w hrend des Durchlaufens der abnehmenden Luftfeuchtigkeiten auf einer konstanten Masse welche um 0 3 w hrend der Kristallisation zugenommen hat Dies ist begr ndet 53 Ergebnisse und Diskussion mit dem Einbau des Wassers in das a Laktose Monohydrat Kristall Jedoch ist bei der Rekristallisierung auch mit der Entstehung weiterer polymorpher Formen der Laktose zu rechnen die jedoch wasserfrei sind o Sorption Desorption Massen nderung Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 3 Sorptions und Desorptionsisotherme von Flowlac 90 Das R ntgendiffraktogramm von Flowlac 90 in Abbildung 4 4 zeigt scharfe abgegrenzte Reflexe von a Laktose Monohydrat Im Gegensatz zu den kristallinen Laktoseprodukten wi
188. skussionen und die Organisation von manch spa iger Freizeitaktivit t Ein besonderer Dank gilt Herrn U Riedl Dr D Beckers und Dr M Gateshki von der Firma PANalytical die mir tiefgr ndige Einblicke in das Themengebiet der Beugung von R ntgenstrahlung erm glicht haben In diesem Zuge bedanke ich mich auch sehr herzlich bei Herrn Balkow f r die immerwahrende und teils auch sehr spontane Unterst tzung Weiterhin bedanke ich mich bei Prof Dr V Petkov f r die interessanten Einblicke in die Synchrotron Messungen am APS in Chicago USA Au erdem danke ich Herrn Dr E Schwarz von der Firma Meggle der sich immer wieder gern Zeit nahm um mit mir ausgiebig ber die verschiedensten Aspekte bei der Herstellung von Laktose zu diskutieren Herrn Vidua Herrn Hohmann Frau Neuhaus Frau Simpson und Frau Gerlitz danke ich f r Ihre gro e Hilfsbereitschaft in technischen und organisatorischen Belangen Meinen Kollegen am Institut f r Pharmazeutische Technologie danke ich f r unvergessliche Zeit Besonders Diana Fischer Daniela Allhenn Montserrat Armengol Gelonch Katja Gruner Sebastian Bialleck und den M dels aus dem ersten B ro danke ich f r ein stets offenes Ohr und so manchen Unsinn Au erdem danke ich meinen Eltern und Freunden f r viel aufmunternde Zuversicht und Unterst tzung w hrend der Promotionszeit und beim Verfassen dieser Arbeit Zum Schluss danke ich Dir lieber Christoph f r Deine unersch
189. slevels davon auszugehen dass bis zum Einlagerungszeitpunkt 26h die gew nschten Feuchtigkeiten noch nicht eingestellt waren und somit eine Kristallisation nicht induziert werden konnte Nachfolgend sind die Ergebnisse der Rekristallisationsversuche f r die drei Laktosequalit ten bei 66 rh 20 C und 100 rh 20 C aufgef hrt Die Daten der Versuchsreihe bei 54 rh 20 C sind im Anhang zu finden Kapitel 7 6 4 4 3 4 1 Rekristallisation bei 66 rh 20 C In Abbildung 4 98 sind die Ergebnisse der mittels PDF Methode generierten Umwandlungen von gefriergetrockneter Laktose bei 66 rh 20 C ersichtlich Die Kristallisation ist nach 26 h Exposition im Exsikkator erfolgt was anhand der violetten Kurve deutlich wird Erst nach diesem Zeitpunkt war die kritische Luftfeuchtigkeit zur Rekristallisierung berschritten worden und es ist davon auszugehen dass die Reaktion wie auch bei den vorangegangenen Versuchen schlagartig von Statten ging Die Rekristallisationskurve zeigt deutliche periodische Oszillationen vor allem in weiten Abstandsbereichen was f r die Ordnung der kristallinen Strukturen spricht Leider sind die gew nschten Intermedi rprodukte nicht erfasst worden Ausgangssubstanz Ausgangssubstanz FD 66 rh 1 5h j FD 66 rh 1 5h ED 66 rh2 5h ED 66 rh 2 5h FD66 rh6h FD66 rh6h e FD 66 rh 20h z A o ED 66 rh 20h Ai FD 66 rh 26h A N FD 66 rh 26h SIS Ve fa
190. sorptionsisothermen DVS Ein weiterer Aspekt der in dieser Arbeit verfolgt wurde befasst sich mit dem aktuellen Thema des Rohstoff Austauschs im Zuge von Second Sourcing Hierbei wird zum einen das Ziel verfolgt m gliche Lieferengp sse eines Herstellers kompensieren zu k nnen Andererseits ist h ufig aufgrund von Kostendruck ein Wechsel zu g nstigeren Anbietern vorzunehmen Derartige Wechsel oder Hinzunahme von zus tzlichen Rohstoffquellen sind nicht immer unproblematisch und k nnen gewisse Risiken f r die Herstellung der Arzneiformen bergen Anhand der in dieser Arbeit pr sentierten Ergebnisse konnte die Variabilit t von unterschiedlichen Laktosequalit ten welche einer einzigen Arzneibuch Monographie zuzuordnen sind und deren Auswirkungen auf Eigenschaften der Arzneiform dargestellt werden Untersucht wurden die Substanzen Flowlac 90 Flowlac 100 Flowlac S2 und Tablettose 80 der Firma Meggle FastFlo 315 und FastFlo 316 der Firma Foremost und Supertab SD11 und Supertab SD14 der Firma DMV Alle Substanzen sind f r die Direkttablettierung vorgesehen und der Arzneibuch Monographie a Laktose Monohydrat zugeh rig Besonders bei den spr hgetrockneten Substanzen ergaben sich bedingt durch den variierenden amorphen Anteil gro e Unterschiede hinsichtlich der Eigenschaften der Rohstoffe selbst aber auch in den Eigenschaften der daraus hergestellten Tabletten Die amorphen Anteile der kommerziell erh ltlichen spr hgetrockneten Qualit
191. stanzen nach 24 h Einlagerung bei 75 rh 25 C ab Das Ausma dieses Verlustes scheint mir dem zuvor enthaltenen amorphen Anteil zusammenzuh ngen Je gr er der amorphe Anteil in der Ausgangsware ist umso mehr Bindeverm gen geht nach der Einlagerung verloren Beispielsweise sinken die Festigkeitswerte der Substanz Supertab 14SD mit dem h chsten ermittelten amorphen Anteil im ungelagerten Zustand von 14 4 nach der Einlagerung am deutlichsten ab Dem gegen ber zeigt Flowlac S2 mit einem amorphen Anteil von etwa 2 einen geringern Verlust der Festigkeit Beide Kurven n hern sich nach der Einlagerung sogar an 103 Ergebnisse und Diskussion Einzig Flowlac 90 bildet hier eine Ausnahme Im Vergleich zu den ubrigen Substanzen zeigt es nach der 24 stundigen Einlagerung eine bessere Tablettierbarkeit als die brigen Produkte Die Festigkeiten der Tabletten aus der direkttablettierbaren vorgranulierten Qualit t Tablettose 80 ver ndern sich nach der Lagerung bei erh hter Feuchte hingegen kaum Da in diesem Produkt kaum bis gar keine amorphe Phase enthalten ist zeichnet es sich durch eine hohe Stabilit t gegen ber Luftfeuchtigkeit aus 4 2 3 2 Heckel Plots F r die Beurteilung des Verformungsmechanismus vor und nach der Einlagerung bei erh hter Luftfeuchtigkeit wurden von allen spr hgetrockneten Qualit ten Heckel Plots analog zu den f r Flowlac 90 gezeigten Daten generiert Hierzu wurden die Substanzen zun chst in ungelagerte
192. t den plastisch verformenden Charakter der amorphen Phase welche f r die erh hte Festigkeit verantwortlich scheint Jedoch ist diese Beziehung nicht linear d h es m ssen zus tzliche Faktoren f r das Bindungsverm gen in Betracht kommen Als solche sind Unterschiede in den Partikelgr enverteilungen zu nennen Ein Zusammenhang zwischen der Partikelgr e und der Tablettenfestigkeit f r a Laktose Monohydrat wurde bereits von Vromans et al 74 und De Boer et al 75 gefunden wobei mit kleineren Partikeln grunds tzlich bessere Festigkeiten resultierten In Abbildung 4 31 f llt auf dass Flowlac 90 trotz geringerem amorphen Anteil 13 im Vergleich zu Supertab 14SD 14 8 nur wenig Festigkeit einb t hnlich deutlich ist der Einfluss der amorphen Anteile von FastFlo 315 und Flowlac S2 auf die Bindungseigenschaften FastFlo 315 zeigt zwar ein besseres Bindungsverm gen jedoch ist auch Flowlac S2 trotz des sehr geringen amorphen Anteils von etwa 2 in der Lage Tabletten mit ann hernd guten Festigkeiten auszubilden F r Supertab SD11 und Supertab SD14 best tigt sich der Effekt der kleineren Partikelgr en der Prim rpartikel Kapitel 2 2 3 auf die Festigkeiten der Tabletten da Supertab SD14 eine deutlich gr ere Tensile Strength zeigt 4 1 6 Vergleich der Hygroskopizit t Die Hygroskopizit t von Substanzen kann anhand der Sorptions und Desorptionsisothermen ermittelt werden siehe auch Kapitel 2 3 3 Mit Kenntnissen
193. tab11SD 904 80 b Tab80 0 8 ST30GR 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 78 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf die Bruchfestigkeit von Paracetamol Laktose Tabletten bei einem Startwert von 120 N Abbildung 4 79 zeigt den Einfluss der Lagerungszeit auf den Zerfall der Paracetamol Laktose Tabletten mit einer Soll Bruchfestigkeit von 60 N Insgesamt hat die Zerfallszeit 128 Ergebnisse und Diskussion erwartungsgem im Vergleich zu den reinen Laktosetabletten und auch mit den Tabletten mit Aerosil und Tramadol HCI Zusatz zugenommen Uber die Lagerungszeit betrachtet ist bei allen Qualit ten ein kontinuierliches Ansteigen der Zerfallszeiten sichtbar cn CH CH Fu cn CH da CH C3 to in CH LA CH CH BJ on Oo BJ CH Oo s Flowlac90 e Flowlac100 A FlowlacS Zerfallszeit s sch zech oO in C3 CH in je oO 0 20 40 60 80 100 Zeit Tage Abbildung 4 79 Einfluss der Lagerungszeit bei 60 rh 25 C auf den Zerfall von Paracetamol Laktose Tabletten mit einer Bruchfestigkeit am Start von 60 N Die Zerfallszeiten der Paracetamol Laktose Tabletten sind analog f r die Soll Bruchfestigkeit von 120 N in Abbildung 4 80 dargestellt Die Daten belegen die Unordnung welche bereits f r die Bruchfestigkeiten festgestellt wurden und zeigen einmal mehr dass innerhalb der ersten 24 h deutliche Umorientierungen in den Tabletten stattfinden Nach
194. teil in der Substanz nicht mehr nachweisbar Die Rekristallisation der amorphen Phase f hrt zun chst zu einem mengenm ig gro en Anteil hygroskopischer a Laktose welche instabil ist und recht schnell wieder abnimmt Mit dem Absinken des instabilen a Laktose Anteils steigt die Menge an R Laktose die am Ende des Versuchszeitraums etwa 4 5 betr gt 10 a Laktose instabil S Laktose A H Gehalt 8 L a L instabil LP 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Zeit Min Abbildung 4 51 Flowlac 90 Rekristallisation zu a Laktose instabil und R Laktose 101 Ergebnisse und Diskussion 1 lw I IT IT To end Pa Gehalt a Laktose monohydrat 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Zeit Min Abbildung 4 52 Flowlac 90 Rekristallisation zu a Laktose Monohydrat Die Rekristallisierung von Flowlac 90 f hrt nach 24h bei 75 rh 25 C zu etwa 94 a Laktose Monohydrat 4 5 R Laktose und einem noch nachweisbaren Anteil von etwa 1 5 a Laktose instabil Der Anteil der instabilen Laktose wird sich vermutlich nach weiterer Exposition in dem Klima aufgrund der thermodynamisch ung nstigen Form weiter umwandeln Geht man davon aus dass in der Ausgangssubstanz 13 amorpher Anteil enthalten waren so entspricht das Verh ltnis von rekristallisiertem a Laktose Monohydrat und R Laktose nicht ganz dem Mutarotationsgleichgewicht Es ist jedoch anzunehmen dass sich die amorphe Phase bei der Rekristallisation h
195. tels Optiken und Filtern ist die Synchrotronstrahlung schon auf einen hohen Wellenlangenbereich beschnitten so dass der Anwender mit wenigen Handgriffen die fur ihn optimale monochromatische Wellenlange einstellen kann Die Wellenlange betrug in den Versuchsreihen 0 107841 A Die Abbildung 4 94 zeigt das Innenleben eines so genannten Hutch Versuchskammer der vor dem Einlassen der Strahlung hermetisch verriegelt werden muss Abbildung 4 94 Versuchsanordnung innerhalb eine Hutches Versuchskammer links Image Plate Detector mit ausgerichteter Probe rechts Uberblick uber die Messanordnung 148 Ergebnisse und Diskussion 4 4 3 2 Auswertung der Rohdaten Bereits die Bilder der Rohdaten die mit dem Image Plate Detektor Mar3450 aufgenommen wurden zeigen eindeutige Unterschiede zwischen amorpher und kristalliner Phase Abbildung 4 95 So sind die Ringe der amorphen Laktose weitaus unsch rfer als die gut voneinander abgrenzbaren Kreise der kristallisierten Probe Die Aufnahmen erinnern an die urspr nglich verwendeten Photofilmdetektoren 1500 1600 1700 1800 1900 2000 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2000 2000 1900 1900 1500 1300 1700 1700 1600 1600 1500 1500 1500 1600 1700 1300 1900 2000 1500 1600 1700 1800 1900 2000 Abbildung 4 95 Aufnahmen des Image Plate Detektors links amorph rechts kristallin Die Integration der Daten erfolgte mit dem Programm Fit2D Fur die Berechung der 1 dimensionalen Graphik aus der
196. ten Monolayerschicht der Sorptionsisotherme an so nahm die Festigkeit wieder ab Diese Beobachtungen sind in guter bereinstimmung mit den in dieser Arbeit gefundenen Ergebnissen Hingegen folgerten Sebhatu et al 41 bei Experimenten mit teilamorphen Laktosen einen hohen Energieeintrag durch den Prozess der Tablettierung und damit verbunden eine Amorphisierung welche f r den Nachhartungseffekt verantwortlich gemacht wurde Diese These konnte durch die vorliegenden Ergebnisse entkr ftet werden Ebenso wie die elastische R ckdehnung durch die Entspannung der Tablette stellt die Nachh rtung ein Ph nomen nach dem Aussto der Tablette aus der Matrize dar und kann mit einer fortlaufenden Deformation der Partikel ber den Pressvorgang hinaus erkl rt 135 Ergebnisse und Diskussion werden Der amorphe Anteil in den spruhgetrockneten Laktoseprodukten kristallisiert durch die mechanische Belastung des Tablettiervorgangs nicht aus wie mittels R ntgendiffraktometrischen Untersuchungen gezeigt werden konnte Der Eintrag der Energie reicht f r das Unterschreiten der Glas bergangstemperatur nicht aus Vielmehr sorgt die in den fertigen Tabletten enthaltene amorphe Phase f r deren Instabilit t bei berschreitung der kritischen Feuchte von 54 rh Die Ergebnisse der XRPD Messungen der bei 60 rh 25 C eingelagerten Tabletten best tigen eine Rekristallisierung des amorphen Anteils zu den polymorphen Formen a Laktose Monohydrat und R Laktose
197. ten werden von den Herstellern in Spannen von 8 15 angegeben Da der amorphe Anteil von enormer Wichtigkeit f r die Eigenschaften des Rohstoffes ist und gro en Einfluss auf die Arzneiform 158 Zusammenfassung aus bt wurde uber eine Quantifizierung mit der Methode der Rontgenpulverdiffraktometrie eine Gruppierung von Substanzen vorgenommen Hier konnte Gruppen mit hohen amorphen Anteilen von 13 15 mittleren amorphen Anteilen von 7 9 und niedrigen amorphen Anteilen von lt 2 gebildet werden In die Gruppe mit hohen amorphen Anteilen fielen Flowlac 90 Supertab 14SD und FastFlo 316 Mittlere Gehaltswerte lagen f r Flowlac 100 FastFlo 315 und Supertab SD11 vor Die dritte Gruppe bildete Flowlac S2 mit einem amorphen Gehalt von etwa 2 Auch Tablettose 80 als agglomerierte Laktosequalit t lie sich mit einem amorphen Anteil von etwa 1 dieser dritten Gruppe zuordnen Die Tablettierbarkeit der Substanzen korrelierte mit dieser Einordnung ebenso wie die Untersuchung der Hygroskopizitat mit Sorptions und Desorptionsisothermen Eine dar ber hinaus vorgenommene Charakterisierung mit der DSC best tigte diese Gruppierung ebenfalls anhand der Bestimmung der Glas bergangstemperaturen Auff llig war hierbei das Auftreten von zwei Glas berg ngen bei der Substanz Supertab SD11 bei 55 01 C und 87 95 C Die Erkl rung lieferte das morphologische Erscheinungsbild REM dieser Qualit t freie amorphe K gelchen lagerten auf der Oberfl
198. tion f hrt Auff llig bei allen untersuchten Tablettenchargen ist das Verhalten der Qualit t FastFlo 315 Trotz eines eher geringen amorphen Anteils verh lt sich die Qualit t vergleichbar zu den Produkten welche hohe Vorkommen von amorphen Gehaltswerten aufweisen Das Produkt zeigt ebenso ausgepr gte Bewegungen innerhalb der ersten 24h bis sieben Tagen bei erh htem Feuchtigkeitsangebot wie die Konkurrenzprodukte mit etwa 13 amorphen Anteilen Somit ist zu vermuten dass FastFlo 315 eine besondere Struktur aufweist Der Blick auf die rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen gibt einen Hinweis auf eine m gliche Erkl rung es scheint als sei dem Produkt nach dem Verspr hen kristallines a Laktose Monohydrat zugemischt worden Dies l sst sich aufgrund der sichtbaren scharfen und kantigen Kristalle folgern welche die typische Tomahawk Form zeigen Falls tats chlich 136 Ergebnisse und Diskussion kristallines Material zugemischt wurde muss das spruhgetrocknete Produkt lokal ein vermehrtes Vorkommen von amorphen Bereichen aufweisen damit es zu einem Gesamtgehalt von 7 4 kommen kann Die Substanz w re somit mit amorphen Nestern durchzogen was zu einer gr eren Instabilit t f hrt andererseits die Reaktivit t dieser Qualit t begr ndet 137 Ergebnisse und Diskussion 4 4 Struktur von amorpher Laktose 4 4 1 Einleitung Mit Hilfe einer in der Pharmazie eher neueren Methode der so genannten Pair Distribution Function
199. tion of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Richtlinien beantragt werden Neue Arzneimittel m ssen hingegen so genannte Stresstests berstehen Der Umfang der durchzuf hrenden Pr fungen richtet sich nach dem Vertriebsgebiet und den dort vorherrschenden klimatischen Bedingungen Die ICH teilte hierzu die Erde in 4 Klimazonen ein siehe Tabelle 2 3 18 Theoretischer Hintergrund Tabelle 2 3 Klimazonen nach ICH entnommen aus Herzfeld 51 Klimazone Definition Langzeitlagerbedingungen 21 C Gem igtes Klima I 45 relative Feuchte lI Subtropisches und mittelmeerahnliches Klima ee p 60 relative Feuchte 30 C II Hei trockenes Klima 35 relative Feuchte 30 C IV Hei feuchtes Klima ua 70 relative Feuchte 4 C Stress A Kaltestress 40 relative Feuchte 40 C Stress B Hitzestress 75 relative Feuchte Die Lagerbedingungen der Langzeittests richten sich nach den direkt vorzufindenden Klimabedingungen Im Vertriebsgebiet Deutschland als gem igt einzustufende Klimazone I m ssten somit Langzeittests bei einer Temperatur von 21 C mit 45 relativer Luftfeuchtigkeit durchgef hrt werden Beschleunigte Haltbarkeitstests oder auch Stresstests genannt dienen der Prognose von Haltbarkeitszeitraumen So kann beispielsweise bei variabler Temperatur die Erstellung eines Arrhenius Plots Aufschluss ber die Stabilit t geben da die Kinetik vieler Reaktionen unter hoher Temperatur
200. transformierten Form ber den Q Vektor normiert Die Testsubstanz wurde mit den drei verschiedenen Strahlungsquellen der Silber Kupfer und Molybd nanoden analysiert Mit der konventionellen Kupferstrahlung kann eine Aufl sung nur bis etwa 8 A erreicht werden w hrend Silberstrahlung noch eine scharfe Abtrennung der Peaks bis zu 20 A gewahrleistet Somit scheint Kupferstrahlung 29 Theoretischer Hintergrund nicht fur die Analyse mittels Paarverteilungsfunktion geeignet zu sein wahrend Silberstrahlung durchaus Potential fur die Methode beweist Au erdem ist das Aufl severm gen des Detektors von entscheidender Bedeutung um in hohen Winkelbereichen die Strukturinformationen scharf voneinander trennen zu k nnen Da in diesem Bereich die Compton Strahlung zunimmt ist es wichtig dass die Strukturinformation nicht im Rauschen untergeht F r die Versuche im Synchrotron wurde ein Image Plate Detektor verwendet der aufgrund der Rechnerkapazit t die Analysezeit auf einige Minuten reduziert 30 Material und Methoden 3 Material und Methoden 3 1 Verwendete Materialien 3 1 1 Spruhgetrocknete teilamorphe Laktose Tabelle 3 1 bersicht ber die verwendeten spr hgetrockneten teilamorphen Laktosequalit ten Laktose Typ Flowlac 90 Flowlac 100 Flowlac S2 Supertab SD 11 Supertab SD 14 FastFloNF 315 FastFlo NF 316 3 1 2 Hersteller Meggle Meggle Meggle DMV DMV Foremost Foremost
201. tructure of lactose glucose and mannitol tablets Int J Pharm 1996 127 95 102 Riempa K A Vromans H Zuurman K Lerk C F The effect of dry granulation on the consolidation and compaction of crystalline lactose Int J Pharm 1993 97 29 38 ilikka J Paronen P Prediction of the compression behaviour of powder mixtures by the Heckel equation Int J Pharm 1993 94 181 187 Duberg M Nystrom C Studies on Direct Compression of Tablets XVII Porosity pressure curves for the characterization of volume reduction mechanisms in powder compression Pow Tech 1986 46 67 75 Ziffels S Schwarz E Steckel H Rekristallisationsverhalten von teil amorpher Laktose w hrend und nach der Tablettierung Pharm Ind 2010 72 508 520 Suryanarayanan R Herman C S Quantitative Analysis of the Active Tablet Ingredient by Powder X Ray Diffraction Pharm Res 1991 8 393 399 Alderborn G Ahlneck C Moisture adsorption and tabletting Ill Effect on tablet strength post compaction storage time profiles Int J Pharm 1991 73 249 258 179 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 Literaturverzeichnis Malamataris S Goidas P Dimitriou A Moisture sorption and tensile strength of some tableted direct compression excipients Int J Pharm 1991 68 51 60 Down G R B McMullen J N The effect of interparticulate friction and moisture on crushing strength of sodium chloride compacts Pow Tech 1985 42 169 174
202. truktur des Ibuprofens so zu ver ndern dass eine Verbesserung der Festigkeiten der Tabletten resultierte verbunden mit reduziertem Kleben und optimiertem Flie verhalten Hierdurch wurde das Tablettieren mit einem Wirkstoffgehalt von 90 m glich Die mathematische Beschreibung des Verdichtungsverhaltens von Feststoffen war und ist noch immer Gegenstand der technologischen Forschung Eine weit verbreitete Methode zur Beschreibung der Verdichtung ist die Erstellung von Heckel Plots die auch in dieser Arbeit Anwendung zur Beurteilung des Verdichtungsverhaltens der Laktoseprodukte findet 2 2 2 Heckel Plots In der Pr formulierungsphase steht dem Galeniker meist nur wenig Substanz f r das Entwickeln einer optimalen Rezeptur zur Verf gung Ziel ist es daher mit m glichst wenigen Versuchen breite Kenntnisse ber die Rezeptur oder die Wirksubstanz zu erlangen Um das Verdichtungsverhalten von Substanzen zu beschreiben ist die Messung von Wegen w hrend der Kompression in Abh ngigkeit des Pressdrucks ein h ufig verwendetes Verfahren Die Heckel Gleichung Gleichung 2 1 beschreibt die Porosit ts nderung in Abh ngigkeit des Pressdrucks als einen Prozess erster Ordnung 32 Mittels halblogarithmischer Auftragung der reziproken Porosit t gegen den Pressdruck ergibt sich der so genannte Heckel Plot siehe Abbildung 2 2 und Abbildung 2 2Abbildung 2 3 Die Linearisierung des aufsteigenden Kompressionsastes gibt mittels des Parameters k Aufschl
203. ts eine F lle von Fehlstellen besitzen auf Teilchengr en bis zu 1 um zu reduzieren Otsuka et al 57 fanden beim Mahlen von Laktose mit der Kugelm hle neben einem amorphen Anteil eine Isomerisierung Etwa 10 der kristallinen a Laktose Monohydrat Form lag nach dem Mahlen in der R Konfiguration vor Beim Mahlen von R Laktose entstand nach 10 h mechanischer Beanspruchung 20 der a Form Die Gruppe postulierte zwei Jahre sp ter 58 einen Zusammenhang mit einem steigenden Wassergehalt im gemahlenen Produkt welcher f r die Indizierung der Mutarotation verantwortlich schien Willart et al 59 konnten hingegen 100 amorphe Laktose mittels Mahlung in einer Kugelm hle herstellen Sie arbeiteten in einer trockenen Stickstoffatmosph re und vermieden somit Mutarotation Im Jahr 2007 untersuchten Descamps et al 60 die Rolle der Glas bergangstemperatur im Mahlvorgang und konnten eine echte Transformation in die amorphe Phase nachweisen solange die Versuchstemperatur unterhalb der Glas bergangstemperatur blieb In Anlehnung an Willart et al 59 wurde die Mahlkammer kontinuierlich mit trockener Luft gesp lt um das Wasser welches zu etwa 5 in a Laktose Monohydrat enthalten ist zu entfernen und um ein starkes Verklumpen zu vermeiden Es wurden 10 Keramikkugeln mit einem Durchmesser von 1 cm verwendet und die Versuchsdauer lag bei 54 Stunden 3 2 2 Tablettierung 3 2 2 1 Pneumohydraulische Tablettenpresse Flexitab Alle Tablettenchargen
204. tsangebot lasst das Wasser auch in die tieferen Bereiche der Partikel vordringen Fast Flo 316 Sorption Desorption Massen nderung Relative Luftfeuchtigkeit Abbildung 4 17 Sorptions und Desorptionsisotherme von Fast Flo 316 4 1 2 6 Supertab SD11 Das Produkt Supertab SD11 ist eine spr hgetrocknete Laktosequalit t der Firma DMV Fonterra Excipients und f r den Einsatz in der Dirkettablettierung bestimmt Die guten Flie eigenschaften wie auch das Korngr enspektrum Abbildung 4 18 sind dieser Anwendung zutr glich Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen in Abbildung 4 19 zeigen sph rische Partikel welche jedoch teilweise recht kantig sind und die Prim rpartikeln noch gut erkennen lassen In der Graphik oben rechts sind einzelne amorphe Kugeln zu erkennen die geh uft in diesem Produkt auftreten und teilweise den Sekund rpartikeln aufgelagert sind Hierbei handelt es sich um Artefakte die durch den Spr hprozess entstehen k nnen Das geh ufte Vorkommen k nnte aber auch auf ein Zumischen von reiner amorpher Laktose durch den Hersteller hindeuten In der Abbildung 4 19 ist anhand des Sekund rpartikels die gute Verklebung durch den aufgelagerten amorphen Anteil zu erkennen 64 Ergebnisse und Diskussion Supertab11SD Bulkdichten 72 Mittelwert Q3 reas Mittelwert q3 96 d Schuttdichte g ml 0 60 Stampfdichte g ml 0 71 Hausnerfaktor 1 19 Q3 X10 37 79 um
205. tur e 5 J ER E a BC a ES Gesamtdruck p 966 6 hPa ite LIEF ESF absoluter Wassergehalt x g Wasser kg trockene Luft Abbildung 2 4 h x Diagramm nach Mollier Aus dem Diagramm l sst sich graphisch die maximale S ttigung bei verschiedenen Temperaturen entnehmen und somit die Aufnahmekapazit t f r Wasserdampf beispielsweise in Trocknungsprozessen bestimmen Auf der Abszisse ist die Wassermenge und auf der Ordinate die Temperatur aufgetragen Das Diagramm gilt f r einen konstanten Luftdruck von 1013 25 hPa Die Linien gleicher Enthalpie die Adiabaten verlaufen schiefwinkelig w hrend die Linien gleicher Temperatur die Isothermen parallel zueinander 14 Theoretischer Hintergrund stehen Unter anderem ist dem Mollier Diagramm die Abhangigkeit der relativen Feuchtigkeit von der Temperatur zu entnehmen Die Taupunktlinie charakterisiert diejenigen Punkte bei denen sich ein Gleichgewicht zwischen Verdunstung und Kondensieren einstellt Sie ist demnach die Kurve mit maximal m glichem Feuchtigkeitsgehalt 100 bei entsprechenden Temperaturen Unterhalb dieser Wasserdampfs ttigungslinie setzt Kondensation ein Oberhalb verlaufen die Linien niedrigerer relativer Feuchte 2 3 2 Messung der relativen Luftfeuchtigkeit Die Bestimmung der relativen Luftfeuchtigkeit ist mit so genannten Hygrometern m glich Eine bersicht ber die F lle an Messmethoden gibt Wernecke in seinem Buch Industrielle Feu
206. ubstanzen Nach 160 Tagen in konditioniertem feuchtem Klima scheinen die Kapillaren mit Wasserdampf ann hernd ges ttigt zu sein so dass der kapillare Zug auf der Stufe 98 rh nur noch einen geringen Massezuwachs von 0 5 ausmacht 91 Ergebnisse und Diskussion 4 2 2 7 Kontaktwinkelbestimmungen Die Benetzbarkeit ist der erste Schritt f r den L sungsvorgang einer Substanz und damit ein wichtiger Parameter f r Wechselwirkungen zwischen fl ssiger und fester Phase Der Kontaktwinkel gilt als Ma f r die Benetzbarkeit und wurde mit dem Kr ss Tensiometer ermittelt F r die Bestimmung des geometrischen Faktors wurde als vollst ndige benetzende Fl ssigkeit n Hexan verwendet Die Kapillarit tskonstanten sind Tabelle 4 2 zu entnehmen Bereits an diesen Messungen ist die Beeinflussung der Kapillarit t durch Exposition in feuchtem Klima zu erkennen Die Kapillaren scheinen sich mit der Kristallisation zu verkleinern bzw sind nach langer Lagerungszeit in feuchtem Klima bereits mit Wasser gef llt Tabelle 4 2 Kapillarit tskonstanten Flowlac 90 mit n Hexan Kapillaritatskonstante cm 1 Messung 2 Messung Mittelwert Flowlac 90 ungelagert 1 3684 x e 1 3165 x e 1 3425 x e Flowlac 90 24h gelagert 1 2011xe 1 1144 x e 1 1578 x e Flowlac 90 160 Tage gelagert 1 0379 x e 1 0313 xe 1 0346 x e Die Messungen der Kontaktwinkel wurden mit demineralisiertem Wasser als benetzende Fl ssigkeit durchgef hrt
207. ur und unter vermindertem Druck scheidet sich das Losemittel am Kondensator ab In einem zweiten Trocknungsschritt wird durch leichte Temperaturerh hung das restliche anhaftende L semittel entfernt Es bleibt ein por ser Kuchen zur ck der aufgrund einer stark vergr erten Oberfl che ein sehr gutes Aufl severm gen besitzt In der vorliegenden Arbeit wurde das Verfahren der Gefriertrocknung verwendet um eine L sung von a Laktose Monohydrat in amorphe Laktose zu berf hren Es wurde eine 15 ige w ssrige L sung hergestellt die nach 48h Lagerungszeit zur Einstellung des Mutarotationsgleichgewichtes bei Raumtemperatur in vorgek hlte Edelstahlschalen 823cm 1cm hoch eingefullt wurde Anschlie endes Schockgefrieren in fl ssigem Stickstoff sollte eine m glichst gro e Unordnung im System schaffen Der Trocknungsschritt unter vermindertem Druck fand im Gefriertrockner Lyovac GT2 Steris GmbH H rth Deutschland ber 48h bei 0 13 mbar statt Das resultierende Produkt war ein por ser wei er Kuchen und zeigte im R ntgendiffraktogramm ein amorphes Halo 3 2 1 2 Spr htrocknung Das Verfahren der Spr htrocknung wird angewandt um aus L sungen Suspensionen oder Emulsionen gut flie ende und sph rische Pulverpartikel herzustellen Ferner wird die Methode zur gezielten Herstellung von amorphen Feststoffen verwendet was auch in dieser Arbeit verfolgt wurde Die L sung wird bei der Spr htrocknung mit einer D se in ein beheiztes Roh
208. urch iterative Anpassungen werden die Phasen so lang an das Diffraktogramm angepasst bis die Differenz zwischen dem errechneten Profil mit dem gemessenen Profil minimiert ist Die Methode eignet sich f r quantitative Bestimmungen bei bekannter qualitativer Zusammensetzung Die Profilanpassungen in dieser Arbeit wurden mit dem Programm X Pert HighScore Plus der Firma PANalytical Almelo Niederlande durchgef hrt F r weiterf hrende Informationen sei auf die Hilfefunktionen des Programms verwiesen Die f r die Verfeinerungen verwendeten Strukturen sind im Anhang dargestellt Da die Diffraktogramme f r eine optimale Probenbestrahlung immer mit automatischer Divergenzblende generiert wurden mussten diese vor der Rietveld Analyse in eine feste Blende konvertiert werden Die Anpassungen erfolgten im Automatischen Modus mit der Pseudo Voigt Funktion nach erfolgtem K Stripping 41 Material und Methoden 3 2 4 Bestimmung der spezifischen Oberflache BET Zur Ermittlung der spezifischen Oberflache der Partikel wurde die Gasadsorptionsmethode nach Brunnauer Emmet und Teller BET verwendet Die BET Gleichung Gleichung 3 3 beschreibt die Abhangigkeit der an einer Probe adsorbierten Gasmenge Stickstoff von dem Druck und dem Sattigungsdampfdruck des Adsorbats Gleichung 3 3 p IG V po p EC V C p C BET Konstante p Partialdruck des Prufgases Pa Po Sattigungsdampfdruck des Prufgases Pa V Volumen des adsorbierten Gases p
209. urchgef hrt wobei keine nennenswerten Abweichungen auftraten Die F lltiefe wurde bei 8 mm gew hlt und ein Pressdruck von 250 MPa eingestellt Die Sample Rate lag bei 2000 es wurden also 2000 Messpunkte pro Einzelhub aufgenommen Vor jedem Hub wurde mit einem Pinsel Magnesiumstearat sorgf ltig auf Stempel und Matrize aufgebracht In Abbildung 4 49 sind die Heckel Plots von Flowlac 90 dargestellt Wie auch in den vorangegangenen Versuchen wurde das Pulver sowohl ungelagert tablettiert als auch nach der Einlagerung bei 75 rh und 25 C Die Pulverproben wurden hierzu in einen Exsikkator mit gesattigter NaCl Losung welcher zuvor eine Woche equilibriert worden war eingebracht Zus tzlich sollte untersucht werden ob die Lagerungsbedingungen von 60 rh und 25 C einen Einfluss auf das Verdichtungsverhalten zeigen Die Einlagerung der Proben erfolgte in diesem Fall in einem Klimaschrank 97 Ergebnisse und Diskussion 3 5 Flowlac 90 3 0 25 20 E 2 Ungelager e 15 gelagert l v 24h bei 75 rh 25 C 1 0 E e 24 h bei 60 rh 25 C 05 S 48 h bei 75 rh 25 C 48 h bei 60 rh 25 C 0 0 0 DU 100 150 200 250 300 Pressdruck MPa Abbildung 4 49 Heckel Plots von Flowlac 90 ungelagert und nach Lagerung bei 60 rh und 75 rh 25 C Wie erwartet zeigen die Heckel Plots allesamt einen Verlauf der einer Mischform aus plastischer Verformbarkeit und sproden Bruch entspricht Auffallig ist eine starkere Stei
210. ure Humidity Chamber XRPD X Ray Rowder Diffraction 162 7 Anhang Anhang 7 1 Pyknometrische Dichten Tabelle 7 1 Partikeldichten der verwendeten Laktosequalitaten 7 2 DSC Thermogramme 269 5 200 Heat FlowEndo Up m a CH 100 Substanz Flowlac 90 Flowlac 100 Flowlac S2 Supertab SD11 Supertab SD14 FastFlo 315 FastFlo 316 Tablettose 80 Supertab30GR Flowlac 90 1 6415 50 o Partikeldichte g cm der Ausgangsware Delta Cp 0 326 JigtC Onset 78 735 C 1 9369 1 9381 1 9394 1 9384 1 9388 1 9403 1 9391 1 9388 1 9963 2606 2500 2000 500 Half Cp Extrapolated 85 669 C 100 Temperature C 1000 1246 4 Abbildung 7 1 DSC Thermogramm Flowlac 90_1 Einwaage 5 4 mg 163 Derivative Heat Flow mim Partikeldichte g cm nach 24 h Lagerung bei 75 rh 25 C 1 5446 1 5479 1 5402 1 5468 1 5476 1 9421 1 9439 1 9401 1 5578 Anhang 275 7 2697 2500 250 2000 Flowlac 90 200 1500 E E 1000 a 150 4 8 Te m kd o 2 500 y T I rS Delta Cp 0 325 Int _ 0 en Half Cp Extrapolated 86 344 C 500 50 1000 A 1311 6419 50 0 50 100 150 200 230 Temperature C Abbildung 7 2 DSC Thermogramm Flowlac OU 2 Einwaage 4 6 mg 232 4 3170 3000 2500 Flowlac 100 2000 200 l 1500 T E S 1000 2 Qa 5 2130 3 d 500 e i ZS E o E 100 500 Onset 89 404 C Half Cp Extrap
211. uss ber die Plastizit t der Substanz Der Y Achsenabschnitt A kann zur Beurteilung der Ordnung der Partikel in der Matrize zu Beginn der Pressung herangezogen werden 10 Theoretischer Hintergrund Linearisiserte Heckel Gleichung Gleichung 2 1 l In k P A E Porosit t Kehrwert des Mean Yield Pressure Ma f r die Plastizit t Pressdruck MPa Ordinatenabstand Ma fur die Schuttdichte gt urn Fur die Erstellung der Heckel Plots ist zwischen der out of die und der in die Methode zu unterscheiden Die Charakterisierung out of die erfolgt nach dem Aussto aus der Matrize indem die Porosit t ber die Dimensionen der Tabletten bestimmt wird was recht zeitaufwendig ist und viel Substanz verbraucht Bei der in die Methode wird die Porosit t ber Wegaufnehmer zu jedem Pressdruckpunkt aufgezeichnet Dies erm glicht die Erstellung eines Heckel Plots mit minimal nur einer Pressung Vergleicht man beide Methoden so wird bei der in die Charakterisierung die Komponente der elastischen R ck dehnung nicht mitbestimmt im Gegensatz zu der out of die Messung Die Bestimmung der elastischen R ckdehnung mit dem Wegmesssystem ist mit einer zweiten Pressung nach einer definierten Wartezeit zug nglich 33 In Abbildung 2 2 und Abbildung 2 3 sind Heckel Plots mit der in die Methode f r Phenazon und Waxilys 200 dargestellt zwei Substanzen mit v llig unterschiedlichem Verformungs
212. wischen 3 keV und 500 keV Die Wellenl nge liegt bei 10 bis 10 nm und nimmt somit im elektromagnetischen Spektrum eine Stellung zwischen dem Ultravioletten Licht und der Gamma Strahlung ein Die R ntgenstrahlung l sst sich grob in harte und weiche Strahlung einteilen Die weiche Strahlung liegt eher im h heren Wellenl ngenbereich und wird vornehmlich f r R ntgenbeugungsexperimente genutzt Harte R ntgenstrahlung ist kurzwelliger und berschneidet sich teilweise mit der Gamma Strahlung wenn man deren Energieinhalte betrachtet Der Unterschied ist die Herkunft der Strahlung da R ntgenstrahlung nicht wie die Gamma Strahlung durch den Zerfall von Atomkern entsteht Eine besondere Stellung nimmt die Synchrotronstrahlung ein Sie wird mittels eines angelegten Magnetfeldes im Teilchenbeschleuniger erzeugt und beinhaltet ein weites elektromagnetisches Spektrum welches ber IR Strahlung sichtbares Licht UV Licht bis in einen sehr kurzwelligen R ntgenstrahlungsbereich reicht siehe Kapitel 2 4 6 Die klassische R ntgenstrahlung wird in R ntgenr hren erzeugt Der Aufbau einer solchen R hre ist schematisch in Abbildung 2 6 dargestellt Sie besteht im Wesentlichen aus einer evakuierten Kammer in der durch eine zum Gl hen gebrachten Wolframkathode und angelegtem Gleichspannungsfeld von 20 60 kV Elektronen in Richtung positiv geladener Anode beschleunigt werden Die hierbei erzeugte Energie wird haupts chlich in W rme umgewandelt und nur zu eine
213. wurde auf stets auf eine plane und glatte Oberfl che geachtet um die Fokussierungsbedingungen einzuhalten Die Pr paration der Tabletten erfolgte mit Hilfe von Modelliermasse um die Tabletten zu zentrieren und auf die richtige plane H he zu bringen siehe Abbildung 3 5 Abbildung 3 3 Probentr ger Abbildung 3 4 Probenstation Abbildung 3 5 Probentr ger mit mit Pulver der THC Tablette 39 Material und Methoden Die Rontgendiffraktogramme wurden mit der Software X Pert High Score Plus von Panalytical Almelo Niederlande ausgewertet 3 2 3 2 Bestimmung des amorphen Anteils Die Eignung der Rontgendiffraktometrie als Instrument zur Quantifizierung von amorphen Anteilen in einer kristallinen Laktosematrix wurde von Fix 63 f r das X Pert Pro MPD System gezeigt Sie stellte einen Vergleich zu Nahinfrarot Spektroskopie NIR und Dynamischer Differenzkalorimetrie DSC an und konnte mit der Rontgenbeugung X Ray Powder Diffraction kurz XRPD und der klassischen univariaten Auswertemethode die Nachweisgrenze bei denkbar niedriger Messzeit auf 1 senken Die Einbeziehung des gesamten Spektrums in multivariate Berechnungsmodelle f hrte zu einer weiteren geringf gigen Verbesserung der Bestimmungsgrenze Die Quantifizierung des amorphen Anteils erfolgte in dieser Arbeit nach der klassischen Methode von Hermans und Weidinger 64 mittels XRPD Hierbei wird die Intensit t der an der kristallinen Phase gebeugten R ntgenstra
214. ysik mit einem Teilchenbeschleuniger im Jahre 1947 stellte der Amerikaner F Haber fest dass die Elektronen die sich radial auf der Kreisbahn bewegten im Kreisbogen in hohem Ma e an Energie verloren Gleichzeitig beobachtete er das Aussenden eines geb ndelten intensiven Lichtstrahls der f r die Versuche der Teilchenphysik zun chst als st rend empfunden wurde Fortan nannte man diese Art der Strahlung Synchrotronstrahlung und optimierte durch bauliche Ma nahmen die Ausnutzung dieser beraus interessanten Strahlenquelle Bei Teilchenbeschleunigern werden mittels au en angelegter Magnetfelder Elektronen mit Lichtgeschwindigkeit auf einer Kreisbahn gehalten und beschleunigt hnlich wie Elektronen in metallischen Leitern Sobald die Elektronen die Kurve erreichen verlieren Sie stark an Energie was die Wissenschaftler dazu bewegte immer gr ere Synchrotron Anlagen zu bauen die in Kurvenbereichen mit Dipolmagneten ausgestattet waren Als physikalische Kenngr e f r die Qualit t der emittierten Strahlung ist die Brillanz zu nennen Sie bezeichnet die Zahl der Photonen pro Sekunde Im Normalfall betr gt sie f r g ngige R ntgenr hren 10 10 w hrend Synchrotronquellen derzeit 10 Photonen pro Sekunde aufweisen was in naher Zukunft auf Fl sse von 10 gesteigert werden soll Mittlerweile gibt es einige wenige Teilchenbeschleuniger der dritten Generation in die Undulatoren oder Wiggler als Spezialmagnete eingebaut sind um die Brillanz de
215. zneiform verbessert wird Zudem ist ein Trend in der Forschung in Richtung immer kleiner werdender Partikel auszumachen Fur diese Nanokristalle und amorphen Substanzen sind die M glichkeiten der Charakterisierung bislang begrenzt Die in dieser Arbeit vorgestellte Methode der Pair Distribution Function soll m gliche geordnete Strukturen in der Nahordnung von Nanokristallen und amorphen Stoffen mittels hochenergetischer R ntgenstrahlung detektieren und somit zu einer besserten Vorstellung der Anordnung der Atome f hren Als organische Modellsubstanz diente amorphe Laktose welche auf unterschiedliche Weisen hergestellt wurde Theoretischer Hintergrund 2 Theoretischer Hintergrund 2 1 Laktose Laktose ist als naturlich vorkommendes Disaccharid bestehend aus D Glukose und D Galaktose eines der am haufigsten eingesetzten Hilfsstoffe fur viele Pharmazeutika vor allem als Fullmittel fur die Tabletten und Kapselherstellung Sie wird industriell aus Kuhmilch gewonnen wo sie als Nebenprodukt zunachst in Form von Casein und Kasemolke bei der Butter und Kaseherstellung anf llt S molke enth lt dabei einen h heren Anteil an Laktose als Sauermolke Durch Eindampfen und Kristallisation entsteht Laktose mit einem mengenm igen Anteil von 4 6 Ein h herer Anteil von 6 6 ist in Pferdemilch vorhanden aber auch menschliche Muttermilch weist mit 6 4 recht hohe Vorkommen auf 3 Laktose zeigt Stereoisomerie in Form der beiden Anomere a un

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