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Untersuchung des Glucosestoffwechsels nach Nieren

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1. 6 5 1 2 Vergleich komplette versus segmentale Pankreastransplantation a 6 5 2 Monitoring nach Pankreastransplantation CGMS 22u224022002200nsuenneennsnnernnesnnesnnesnnnnnennnennnenon nennen 5 2 1 Kontinuierliches Glucosemonitoring allgemein n nennen nennen 5 2 2 M glichkeiten des kontinuierlichen Glucosemonitorings nn 5 2 3 Probleme und Einschr nkungen ccccccccesccesecesecsecscecseeeneesceesecseceesecesecseceaecsaecaeecaeseaeeeaeeneeenseeerens 5 2 4 Kontinuierliches Glucosemonitoring nach Nieren Pankreastransplantation 3 3 Kritische Anmerkungen 228 20a ao aaia E E sheedhas case akaa ES i aai ES E Enan 5 3 1 Schwierigkeiten der Langzeituntersuchung ccccescceceesseesseeseeeeceesceecesecesenseeeseenaeeaecaaecseecaeeeeseseeens 5 3 1 Anmerkungen zu den Patientenzahlen bei der kontinuierlichen Glucosemessung 6 ZUSAMMENLASSUTG Ss aiscacicsssiesssscasienssassons ccsesestnaseonsovessosnssoossdonasebsoecsesasduns usSoascuadcneses sobvadsaasodassenssusdeassoadcnasssesteass O Literatur verZeiChiisics u a aaa asus ceesecsvscescuieesoescdecsossedecssbeseeesebesdoossesessscebessesdebessvessiev ectessesecense O A B3n9 2 7 77 Q Sa 2 SSS Sal Q G SSS Sal Q usq S Sq ence SSW Sua Sasu 0 GlucosDay Messwerte und ven se Referenz
2. 6 Abb 12 AUC Insulin u U ml x min 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 6 Abb 13 N chterninsulin u U ml 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 6 Abb 14 Matsuda de Fronzo Index 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 6 Abb 15 HOMA IR 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 6 Abb 16 Ven ses Tagesprofil von Patient 1 als Beispiel 6 Abb 17 Ven se Tagesprofile aller Patienten N 7 6 Abb 18 Histogramm ven se Tagesprofile 6 Abb 19 Verlauf der Blutglucose w hrend des kombinierten OGTTs mit Argininbelastung 6 Abb 20 GlucoDay Messung Patient 1 s sssssssssssssssscssssssssssssssesssssssesssssssccssessscssscssscssscsssccenscsnscenscenecenecssee 6 Abb 21 GlucoDay Messung PATON AEA EEE EEE cuvuaooseaseaseucoeees 6 Abb 22 GlucoDay Messung Pati ent3 isssiccsvennscesssacccccvavascoawaccdstawseoasesboscostesessasessossasecsseesdoseuseeoeseacecssacesios 6 Abb 23 GlucoDay Messung P tint 4 sac sic chcicsesescacssslececsavesseasecsditeueces suacenceses
3. Studium der Humanmedizin an der LMU M nchen Abschluss Staatsexamen Note 1 83 Assistenz rztin in der Klinik f r Gastroenterologie Hepatologie und Gastroenterologische Onkologie im Klinikum M nchen Bogenhausen 82
4. p lt 0 05 p lt 0 01 4 2 Kontinuierliche subkutane Glucosemessung und ven se Tagesprofile 4 2 1 Ergebnisse ven se Blutglucoseabnahmen Zun chst sollen die ven sen Tagesprofile beschrieben und ausgewertet werden anschlie end werden die Ergebnisse der am Untersuchungstag durchgef hrten oralen Glucosetoleranztests pr sentiert 4 2 1 1 Ven se Tagesprofile Von drei Patienten wurden sieben Werte von vier Patienten sechs Werte im Tagesverlauf bestimmt so dass insgesamt 45 ven se Referenzwerte zur Verf gung stehen Im Folgenden wird ein typisches Beispiel einzeln sowie alle gemessenen Blutglucosetagesprofile zusammen gezeigt 42 Ergebnisse Blutglucose mg dl 08 00 08 50 09 40 10 30 11 20 12 10 13 00 13 50 14 40 15 30 16 20 17 10 18 00 18 50 19 40 20 30 21 20 22 10 Uhrzeit 23 00 23 50 00 40 01 30 02 20 03 10 04 00 04 50 05 40 06 30 07 20 Abb 16 Ven ses Tagesprofil von Patient 1 als Beispiel Blutglucose mg dl 08 00 09 00 10 00 Mittagessen 11 00 12 00 13 00 14 00 15 00 Abendessen 16 00 17 00 18 00 Q N Uhrzeit 22 00 23 00 00 00 01 00 02 00 03 00 04 00 05 00 06 00 e Pat 1 m Pat 2 Pat 3 lt Pat 4 x Pat 5 e Pat 6 Pat 7 07 00 08 00 Abb 17 Ven se Tagesprofile aller Patienten N 7 Alle Profil
5. Adapter f r Sp ll sung und Abfallbeutel sowie zwei Nylonschl uchen zum Anschlie en der Messfaser Die Digitalanzeige und die Tasten dienen zum Einstellen des Ger tes Abb 2 Von der Digitalanzeige k nnen die Uhrzeit der Pumpendruck die Batteriespannung die Messwerte als Stromst rke nA oder nach Eichung auch als Glucosekonzentration mg dl abgelesen werden Es besteht auch die M glichkeit f r die Dauer der Messung die Echtzeitwertangabe zu unterdr cken Mit Hilfe der Tastatur kann die gew nschte Funktion wie z B Biosensor Check Start der Messung oder auch Stand by Modus ausgew hlt und die Uhrzeit eingestellt werden In der vom Hersteller f r jeden Patienten steril verpackten Messeinheit befinden sich neben Batterie und frischen L sungsbeuteln die Mikrofaser mitsamt Katheter und Nadel sowie ein Tragegurt 26 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Abb 2 GlucoDay Ger t aus GlucoDay Benutzerhandbuch 92 Nach Durchf hrung des Biosensor Checks mit der daf r vorgesehenen Kontrolll sung wurde ein neuer Plastikbeutel mit Perfusionsl sung sowie ein frischer Beutel f r die Abfallprodukte an das Ger t angeh ngt und eine frische Batterie eingesetzt Die Mikrodialysefaser wurde unter sterilen Bedingungen mit Hilfe der Insertionsnadel und des Teflon Katheters in das periumbilikale Fettgewebe eingebracht Abb 3 Hierbei wurde eine soweit beurteilbar unversehrte Stelle am Bauch ausgew hlt Abb
6. Duodenumst ck am Spenderpankreas belassen wird und zur weiteren Anastomisierung dient Bei der von Sollinger et al eingef hrten und bis Mitte der neunziger Jahre noch gebr uchlichsten Technik der Blasendrainage leitet man das exokrine Sekret in die Blase ab fr her direkt heute unter Zwischenschaltung des belassenen Duodenuminterponates 18 19 Abb 1 Von Vorteil ist das einfache Monitoring des exokrinen Anteils des transplantierten Pankreas durch die Bestimmung von Urinlipase und amylase Ebenso k nnen Transplantatbiopsien zur Diagnostik chronischer Absto ungsreaktionen relativ unkompliziert im Rahmen von Zystoskopien vorgenommen werden Problematisch sind bei dieser Technik allerdings die in 50 73 der F lle je nach Studie auftretenden urologischen Komplikationen wie schwere rezidivierende Harnwegsinfektionen Harnr hrenstrikturen Prostatitiden oder Harnblasenkarzinome 20 22 Ebenso kann durch den Bicarbonatverlust ber die Blase eine substitutionsbed rftige metabolische Azidose entstehen 23 Die genannten Komplikationen machen in circa 20 25 der F lle eine zweite Operation mit Umwandlung in enterale Drainageverfahren notwendig 20 24 Letztere Technik stellt heute vor allen bei kombinierter Nieren und Pankreastransplantation die Methode der Wahl dar Hierbei wird das am Spenderpankreas belassene Duodenumst ck mit einer Jejunalschlinge des Empf ngers anastomisiert Abb 1 Der exokrine Pankreassaft wird so
7. Jansson P A Smith U 1987 A microdialysis method allowing characterization of intercellular water space in humans Am J Physiol 253 E228 231 77 Literaturverzeichnis 114 115 116 117 118 119 120 121 Sternberg F Meyerhoff C Mennel F J Bischof F Pfeiffer E F 1995 Subcutaneous glucose concentration in humans Real estimation and continuous monitoring Diabetes Care 18 1266 1269 Schmidt F J Sluiter W J Schoonen A J 1993 Glucose concentration in subcutaneous extracellular space Diabetes Care 16 695 700 Janle Swain E Van Vleet J F Ash S R 1987 Use of a capillary filtrate collector for monitoring glucose in diabetics ASAIO Trans 33 336 340 Aussedat B Dupire Angel M Gifford R Klein J C Wilson G S Reach G 2000 Interstitial glucose concentration and glycemia implications for continuous subcutaneous glucose monitoring Am J Physiol Endocrinol Metab 278 E716 728 Kulcu E Tamada J A Reach G Potts R O Lesho M J 2003 Physiological differences between interstitial glucose and blood glucose measured in human subjects Diabetes Care 26 2405 2409 Wientjes K J Vonk P Vonk van Klei Y Schoonen A J Kossen N W 1998 Microdialysis of glucose in subcutaneous adipose tissue up to 3 weeks in healthy volunteers Diabetes Care 27 1481 1488 Moberg E Hagstrom Toft E Bolinder J 1997 Detection of hypoglycaemia by micro
8. 2 1 Pankreastransplantation 2 1 1 Einf hrung Die erste Pankreastransplantation erfolgte als kombinierte Nieren Pankreastransplantation 1966 in Minneapolis durch Richard Lillehei und William D Kelly 9 In Deutschland wurde die erste Bauchspeicheldriise 1979 im Klinikum Gro hadern in M nchen von Walter Land verpflanzt 10 Nach Berichten des IPTR International Pankreas Transplant Registry waren bis Ende des Jahres 2004 weltweit ber 23000 Transplantationen durchgef hrt worden davon ber 17000 in den USA 11 Auch wenn keine aktuelleren Daten des IPTR vorliegen sind es mittlerweile sicherlich mehr als 25000 Pankreastransplantationen weltweit In Deutschland wurden bis Ende 2007 insgesamt 2564 Pankreastransplantationen vorgenommen Im Jahr 2007 waren es 139 in 21 verschiedenen Transplantationszentren Bei einem Gro teil hiervon handelte es sich um simultane Nieren Pankreastransplantationen 10 Bei Typ 1 Diabetikern stellt die Pankreastransplantation die einzige M glichkeit dar den Glucosestoffwechsel ann hernd zu normalisieren und so die Gefahr von diabetischen Langzeitsch den zu stoppen oder zu verringern 12 14 Gerade f r Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und terminalem Nierenversagen gilt die simultane Nieren Pankreastransplantation heute als Therapie der Wahl 15 Die Nierentransplantation stellt f r diese Patienten die einzige Chance dar Unabh ngigkeit von der Dialyse zu erlangen und zudem die deutlich erh
9. 3 Insertion der Mikrodialysefaser aus GlucoDay Benutzerhandbuch 92 Die beiden Enden der Faser wurden mit Hilfe von Nylonschl uchen an Pumpe und Biosensor angeschlossen Die Faser und der Schlauch wurden an der Insertionsstelle beidseits mit Pflastern fixiert Nun wurde am Ger t die exakte Uhrzeit eingestellt und die Messung gestartet Schlie lich wurde dem Patienten das Ger t mit den Beuteln in der daf r vorgesehenen Tasche mit G rtel und Halsgurt angelegt Abb 4 Nach Beendigung der Messung wurde das Ger t abgenommen und die Mikrofaser entfernt 27 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Abb 4 Tragetasche und Gurt aus GlucoDay Benutzerhandbuch 92 3 3 2 Auswertung der Daten Nach Ende der Messung und Abnahme des Ger tes wurden mit Hilfe eines Adapter Kabels die Daten direkt vom Ger t in den PC eingelesen Hierzu musste vorher das vom Hersteller daf r vorgesehene Programm installiert werden Es erscheint dann tabellarisch das Datum der Messung mit den einzelnen Messzeiten und jeweiligen Stromst rken in Nanoampere nA Zus tzlich sind Perfusionsdruck in Hektopascal hPa und Batteriest rke aufgezeichnet Es kann nun direkt im GlucoDay Programm kalibriert werden oder aber wie in der vorliegenden Studie die Daten in das Microsoft Excel Programm bertragen und hier weiter bearbeitet werden Die Messdaten wurden je auf den ersten ven s bestimmten Glucosewert geeicht In beiden Programmen kann die
10. 796 0 61 08 102 08 91 68 91 8587 ZS 8L 90 81 GLb Uhrzeit GlucoDay Messung Patient 4 Abb 23 Ip Bui esoon 6inig 6z E1 gerz1 95 01 S0 01 1 6 2 8 262 179 09 9 697 80 7 LES 92 2 geil vv 0 gs gz 20 82 LEZZ 02 12 62 02 8 61 281 99 21 90 LL geist 26 Uhrzeit GlucoDay Messung Patient 5 Abb 24 Ip Buu so5nI61nig CLL 1009 069 667 878 19 21 90 21 SELL ve 0l 58 60 80 19 20 00 20 60 90 81 90 12 0 9 0 97 00 79 10 0 10 21 00 10060 08 23 66010 87 03 29 61 90 61 91 81 Uhrzeit GlucoDay Messung Patient 6 Abb 25 47 Ergebnisse Blutglucose mg dl on O uy 2 Oo DL Oo DD ao DD Oo 2 Oo C Oo i C Li OO no oo nyn So I nn non nn no 2 a G O mD gt G O mD 0 G O mQ nn GQ O D oO rn C vv O O 00069 TO lt G G MO rr GN cC s 400 CO P F lt lt amp lt r NN NWN A Uhrzeit Abb 26 GlucoDay Messung Patient 7 W hrend bei vier Patienten der Werteverlauf ber die Zeit relativ gleichm ig war zeigten sich bei drei Patienten wie im zweiten Beispiel ber einige Stunden stark schwankende unregelm ige Kurven mit Wertespitzen bis zu ber 300 mg dl F r die restliche Zeit schienen die Messwerte auch bei diesen Patienten stabil zu sein Das Ger t lieferte hier f r den gr eren
11. 8 BMI kg m 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation Das Serumkreatinin als Parameter f r die Nierentransplantatfunktion stieg ebenfalls kontinuierlich von 1 2 0 4 mg dl auf 1 8 0 7 mg dl leicht an Bei hoher Standardabweichung war die Zunahme hier jedoch statistisch nicht signifikant Abb 9 36 Ergebnisse 3 00 2 50 T 2 00 2 c 1 50 l t I I 1 00 1 L 4 27 0 50 0 00 r r r r r 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb 9 Kreatinin U ml 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 4 1 2 N chternblutglucose Bez glich der N chterblutglucose konnte ein kontinuierlicher und deutlicher Anstieg vom Zeitpunkt der Transplantation bis 15 Jahre nach erfolgreicher Pankreastransplantation beobachtet werden Drei Monate nach Transplantation lag die N chternblutglucose im Mittel bei 78 10 mg dl mit Einzelwerten zwischen 54 mg dl und 92 mg dl Bereits nach drei Jahren erwies sich die Zunahme gegen ber dem Dreimonatswert als signifikant ebenso nach zehn und 15 Jahren Nach 15 Jahren fand sich eine Niichternblutglucose mit einem Durchschnittswert von 96 10 mg dl bei einer Streuung zwischen 83 mg dl und 112 mg dl Trotz des Anstiegs ist bemerkenswert dass auch 15 Jahre nach Transplantation die meisten N chternblutglucosewerte i
12. 91 70 91 860 91 00 91 10 91 00 91 60 91 00 9110 9100 SEGL g1 8L 91 91 91 SESH 91171 SEEL SEZL Uhrzeit p 6w 06000161018 cE EL CEG ce bb c 01 286 GE 8 082 c 9 c S 287 20668 080 ce c 0 CE ES 23124 c Lc GE 0G GE 6l c 8l 0621 286 91 06 91 cf Vk Uhrzeit Ip Buu 050001601018 91 G1 91 SESH 9171 SEEL SEZL GELL SLOL 91 60 91 80 91 20 91 90 91 50 G1 70 91 60 91 00 SELO 91 00 9160 91 00 9110 91 00 SEGL gGl 8l Uhrzeit GlucosDay Messwerte und Referenzwerte im Tagesverlauf Patient 4 GlucosDay Messwerte und Referenzwerte im Tagesverlauf Patient 5 GlucosDay Messwerte und Referenzwerte im Tagesverlauf Patient 6 80 Anhang Ip 6Buu 06000161018 082 86 9 779 09 7 95 0068 80 7 YLL 02 0 92 87 0600 8616 7800 05 61 99 81 c0 81 80 21 v1 91 02 51 92 71 ZEEL 8E Z L 1 05 01 Uhrzeit GlucosDay Messwerte und Referenzwerte im Tagesverlauf Patient 7 81 Lebenslauf Pers nliche Angaben Name Geboren Staatsangeh rigkeit Familienstand Eltern Katharina Frischholz 28 August 1980 in Weiden i 0 Opf deutsch ledig Josef Frischholz Berta Frischholz Ausbildung Weiterbildung und berufliche T tigkeit 1987 1991 1991 2000 2000 2006 Seit 2007 Grundschule Vohenstrau Augustinus Gymnasium Weiden Opf Abschluss Abitur Note 1 0
13. Calori G Caldara R Mazzaferro V Elli A Secchi A Di Carlo V Pozza G Luzi L 1998 Spontaneous hypoglycaemia after pancreas transplantation in Type 1 diabetes mellitus Diabet Med 15 991 996 Redmon J B Teuscher A U Robertson R P 1998 Hypoglycemia after pancreas transplantation Diabetes Care 2 1944 1950 Kendall D M Rooney D P Smets Y F Salazar Bolding L Robertson R P 1997 Pancreas transplantation restores epinephrine response and symptom recognition during hypoglycemia in patients with long standing type I diabetes and autonomic neuropathy Diabetes 46 249 257 Bolinder J Wahrenberg H Persson A Linde B Tyden G Groth C G Ostman J 1991 Effect of pancreas transplantation on glucose counterregulation in insulin dependent diabetic patients prone to severe hypoglycaemia J Intern Med 230 527 533 Barrou Z Seaquist E R Robertson R P 1994 Pancreas transplantation in diabetic humans normalizes hepatic glucose production during hypoglycemia Diabetes 43 661 666 Landgraf R M ller Felber W Piehlmeier W Dieterle C 2000 Impact of pancreas islet transplantation on the course of diabetic complications In Diabetes in the new millenium 356 364 Di Mario U Leonetti F Pugliese G Sbraccia P Signore A eds Chichester UK John Wiley and Sons Inc Christiansen E und MD 1999 Metabolic consequences of successful simultaneous pancreas kidney
14. Grundlagen EEA A A SNE E A OE AOE E E O Zi PankreastFansplantallohu un nunaman asan bok a aa a Ea aA E E h a uba Qe sl Abana lagi iate n zs au ES A A saka A Beeren 2 1 2 Operationstechniken und Komplikationen 2 1 3 Transplantat und Patiententiberleben 2 0 0 0 eecceescescceseceeceseeecesecaecsaecaeecaeeeaeeeseseeeeeeesseeneeneenseenaes 2 1 4 Diabetische Langzeitkomplikationen und Lebensqualit t nach Transplantation 6 2 1 4 1 Diabetische 01701080116 0 0 6 2 1 4 2 Diabetische Retinopathie u u0eneeeenanahnensenemisnanshnenmansentasshn 6 2 1 4 3 Diabetische Neur pathie n nn ueenenenuesnanahnennennennangn innen 6 2 1 4 4 St rungen der Mikrozirkulation eenseesseessessenssesnesneennennennennennnennnennnnnensnnnnnnennnennnnennnnnan nn 6 2 1 4 5 Makroangiop thie u u n nen een anna nennen aaa tan 6 2 1 4 6 Lebensg alit t uneh S sn en ied H Rennen qana diated 6 2 2 Stoffwechselverdnderungen nach Pankreastransplantation sseseessessensersersersersennnesnennennensennonsersnnnonnennnn 6 2 3 Kontinuierliche subkutane Glucosemessung scccscccsseesceesceeseeeseescesecesecsecaaecasecacesseeeseeeseeeseeeseeeeeeeeeeneeeneneees 6 2 321 Einf hrungsasuaene
15. auswurfraten nach simultaner Nieren Pankreastransplantation im Vergleich zu Patienten nach solit rer Nierentransplantation 58 59 Die Amputationsrate als Parameter peripherer Makroangiopathie kann einigen Studien zu Folge durch Pankreastransplantation nicht signifikant vermindert werden 60 61 Biesenbach et al dagegen konnten ein besseres kardiovaskul res Zehnjahresergebnis nach Nieren Pankreastransplantation im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation zeigen Die Pr valenz von Ver nderungen an gro en Gef en und auch die H ufigkeit kardiovaskul rer Komplikationen wie Herzinfarkt Schlaganfall und Amputationen lagen in dieser Studie nach Nieren Pankreastransplantation niedriger 62 Die Verbesserung der Makroangiopathie durch Verminderung der Risikofaktoren wird als Hauptgrund f r die bessere berlebenszeit angesehen 2 1 4 6 Lebensqualit t Einer der wichtigsten Parameter in der Beurteilung von Transplantationserfolgen ist neben dem Langzeit berleben vor allem die Lebensqualit tsverbesserung Hier konnten diverse Studien zeigen dass die Beseitigung der Ur mie und so die Unabh ngigkeit von der Dialyse die gr te Lebensqualit tssteigerung nach Nieren Pankreastransplantation bewirken 63 Mehrere Arbeiten konnten aber nachweisen dass die zus tzliche Normalisierung des Glucosestoffwechsels mit Insulinunabh ngigkeit durch das Pankreastransplantat zus tzliche Verbesserungen der Lebensqualit t in verschiedenen L
16. der immunsuppressiven Therapie der Verfiigbarkeit geeigneter Spenderorgane und den hohen Kosten Seit Jahren wird an M glichkeiten der beta Zellersatztherapie geforscht Hier sind neben der Pankreastransplantation die Inselzelltransplantation sowie Stammzell und Gentherapie zu nennen 80 17 Grundlagen Eine weitere Alternative den Glucosestoffwechsel bei Menschen mit Diabetes zu normalisieren oder zu optimieren stellt das k nstliche Pankreas dar Hierunter versteht man ein System das kontinuierlich die Glucosekonzentration bestimmt und entsprechend automatisch ohne weiteres Eingreifen von au en dem K rper die erforderliche Menge Insulin zuf hrt Bisher konnten getrennt die Komponenten f r dieses sogenannte closed loop System entwickelt werden zum einen die Insulinpumpe die kontinuierlich Insulin an das subkutane Gewebe abgibt zum anderen Ger te zur kontinuierlichen Glucosemessung W hrend die Insulinpumpen seit Jahren mit gutem Erfolg vor allem bei jungen Patienten mit schwer einzustellendem Diabetes mellitus Typ 1 eingesetzt werden konnten mit den kontinuierlichen Glucosemessger ten bisher nur widerspr chliche Ergebnisse erzielt werden 81 82 Die Anf nge der kontinuierlichen Glucosemessung liegen in den 70er Jahren 83 Dank neuer Messtechniken Kalibrierungsm glichkeiten und Interpretationsans tze konnten einige Studien akzeptable Messreihen pr sentieren Im Folgenden sollen unterschiedliche technisch
17. tes basiert auf einer enzymatischen Umsetzung des Substrates Glucose durch die Glucose Oxidasereaktion und anschlie endem elektrochemischen Nachweis Der Biosensor besteht aus einer Platinelektrode beschichtet mit drei Membranen eine mit dem immobilisierten Enzym Glucose Oxidase best ckte Membran eine Zellulose Acetat und eine Polycarbonat Membran Die Glucose Oxidase katalysiert folgende Reaktion Glucose O gt gt Glucons ure H20 29 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Das H20 wird unter Elektronenabgabe an der Platinelektode wie folgt chemisch umgesetzt H20 gt 2 H 0 12 e Das zur Oxidation notwendige Anodenpotential liegt im Bereich von 600 mV gegen eine Silberchloridelektrode Je Molek l Wasserstoffperoxid und somit auch je Molek l Glucose werden zwei Elektronen freigesetzt Da an der Arbeitselektrode ein definiertes Elektrodenpotential anliegt kann der durch diese Reaktion entstehende Stromfluss gemessen werden Die im Nanoampere Bereich liegenden Stromst rken nderungen zwischen Platin und Silberchloridelekrode werden aufgezeichnet und gespeichert Sie sind proportional zu der Glucosekonzentration die die Messzelle erreicht hat Mit Hilfe einer einmaligen Kalibrierung durch einen ven sen Referenzwert ist so die quantitative Glucosebestimmung aus der interstitiellen Fl ssigkeit m glich 3 4 Versuchsdurchf hrung 3 4 1 Langzeitanalyse verschiedener Stoffwechselparameter Der Glucosestoffw
18. 2 Kontinuierliche subkutane Glucosemessung und ven se Tagesprofile a 6 4 2 1 Ergebnisse ven se Blutglucoseabnahmen cccccescceseceseceseceeesecececseecaeeeneeeeeeeeeeseesseceseenseenaeeaeeaees 6 4 2 Tl Venose Tagespionle a nern S uhun uha Lashay tone 6 4 2 1 2 Orale Glucosetoleranztests mit Argininstimulation 6 4 2 2 Ergebnisse Ger temessung nieocenione ned R i u ana Sasan cassius 6 4 2 3 Vergleich der ven sen Referenzwerte mit der Ger temessung L 6 4 2 4 Auswertung Fragebogen und Tagebuch nnennenneennennnennnnnnnnnnnnnnenneenennnennnen 6 5 Diskussi 6 Diskussion usscsessenenssnenssesnenensnnenssennenensnnenssensenensnnensssnnenensnsensnensnensssensnsnsnessssensnsnnenessssensnsssenessnnensssensnsssenssesnene 5 1 Glucosestoffwechsel nach Transplantation euseesnesnnesnersnensnensnnnnnennnnnnnnnnsnnernnesnnesnnesnnnsnonsnensnensnnnsnnnnnnn 5 1 1 Analyse verschiedener Parameter zum Glucosestoffwechsel A 5 1 1 1 N chterngl cose und HbA anne iis iieii ii 5 1 1 2 Glucosewerte im Rahmen des oralen Glucosetoleranztests u 6 5 1 1 3 Ven se Tagesprofile und kontinuierliches Monitoring n 6 5 1 1 4 Insulinsekretion und 10641107661666102 1
19. Alessandro A M Kalayoglu M Belzer F O Pirsch J 1991 Experience with 100 consecutive simultaneous kidney pancreas transplants with bladder drainage Ann Surg 2 4 703 711 71 Literaturverzeichnis 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Sollinger H W Stratta R J D Alessandro A M Kalayoglu M Pirsch J D Belzer F O 1988 Experience with simultaneous pancreas kidney transplantation Ann Surg 208 475 483 Del Pizzo J J Jacobs S C Bartlett S T Sklar G N 1998 Urological complications of bladder drained pancreatic allografts Br J Urol 81 543 547 Hickey D P Bakthavatsalam R Bannon C A O Malley K Corr J Little D M 1997 Urological complications of pancreatic transplantation J Urol 157 2042 2048 Orsenigo E Cristallo M Socci C Castoldi R Secchi A Colombo R Invernizzi L Fiorina P Naspro R Di Carlo V 2002 Urological complications after simultaneous renal and pancreatic transplantation Eur J Surg 168 609 613 Schang T Timmermann W Thiede A Najarian J S Sutherland D E 1991 Detrimental effects of fluid and electrolyte loss from duodenum in bladder drained pancreas transplants Transplant Proc 23 1617 1618 Landgraf R and Land W 2003 Pankreastransplantation In Diabetologie in Klinik und Praxis 5 Edition 290 297 H Mehnert E Standl K Usadel H H
20. Glucosekonzentration ber die Zeit in einem Diagramm aufgetragen werden 3 3 3 Funktionsprinzip der Mikrodialysetechnik Das in der Studie verwendete kontinuierliche Glucosemesssystem basiert auf dem Prinzip der Mikrodialyse Die subkutan gelegene Mikrodialysefaser verf gt ber eine semipermeable Membran Abb 5 Hollow Fiber Fa Cut off 18 KDA oum INLET Nylon Tube OUTLET Abb 5 Aufbau der Mikrofaser aus Maran 2002 93 28 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Mit Hilfe einer programmierbaren peristaltischen Pumpe wird die Sp lfl ssigkeit mit einer Flussrate von 10ul min durch den Nylonschlauch und die Mikrofaser gepumpt Bei dieser Perfusionsl sung handelt es sich um eine isotone glucosefreie Fl ssigkeit Dulbeccos L sung mit Natrium Benzoat als Konservierungsmittel so dass die Gewebsglucose entlang des Konzentrationsg Promotradienten aus der interstitiellen Fl ssigkeit ber die Membran der Faser in die Sp lfl ssigkeit diffundieren kann Die so mit Glucose angereicherte Perfusionsl sung gelangt zur Messung in den Biosensor und von dort in den Beutel f r Abfallprodukte Abb 6 Der Biosensor liefert alle drei Minuten einen Messwert Skin ie Microfiber Waste Buffer RS 232 IrDA Port Serial Port u th nre Abb 6 Schematischer Aufbau des Ger tes aus Maran 2002 93 3 3 4 Aufbau und Funktionsprinzip des Biosensors Der amperometrische Glucosesensor des GlucoDay Ger
21. Hypoglyk mien essentiell ist von diesen Systemen enorm profitieren 86 Bei insulinpflichtigen Diabetikern kommt als weiterer Vorteil hinzu dass dem Patienten nach Implantation des Ger tes und Kalibrierung das mehrmals am Tag n tige schmerzhafte 63 Diskussion Fingerpieksen erspart bleibt Somit k nnte eine verbesserte Lebensqualit t f r Patienten mit Diabetes erreicht werden Diese potentiellen Vorteile fallen bei nicht insulinpflichtigen Patienten nach Pankreastransplantation nicht ins Gewicht da hier keine Notwendigkeit zu engem Selbstmonitoring und zur Insulintherapie besteht Daf r k nnen Informationen gewonnen werden wie optimal eine Pankreastransplantation z B denerviertes Organ ect den Blutglucosespiegel einstellen kann 5 2 3 Probleme und Einschr nkungen Das GlucoDay Ger t ist noch relativ gro und unhandlich W hrend andere Hersteller von kontinuierlichen Glucosemessger ten mit ihren Produkten bereits Insulinpumpengr e erreicht haben ist es bei dem Mikrodialysesystem noch nicht gelungen kleinere Ger te herzustellen Speziell in dieser Studie wurde der von der Firma zur Verf gung gestellte Tragegurt als sehr umst ndlich und unangenehm beschrieben Auch hier sind sicher Verbesserungen n tig Die Insertion des Glucosemessf hlers wurde von einigen als schmerzhaft empfunden Bei minimalinvasiven Ger ten sind Wundreaktionen zwar selten aber m glich In vorliegender Studie wurde nur in einem Fall
22. Tagebuch Insgesamt wurde das Ger t bez glich Anlage und Tragekomfort eher positiv bewertet Die Insertion der Mikrofaser mit Hilfe der Nadel und des Teflonkatheters wurde von vier Patienten als nicht schmerzhaft oder leicht unangenehm empfunden Drei Patienten dagegen gaben leichten bis m igen Schmerz an Bez glich des Tragekomforts bewerteten vier Patienten das Ger t als nicht oder kaum st rend w hrend drei Patienten sich in ihrem Alltagsleben beeintr chtigt f hlten Abb 38 Als Kritikpunkte wurden die Gr e des Ger tes sowie die Lautst rke der Pumpe genannt Das Ger t erschien der H lfte der Patienten als sehr gro verglichen etwa mit Insulinpumpensystemen Auch der von der Firma bereitgestellte Tragegurt wurde als zu umst ndlich und als unangenehm auf der Haut beschrieben 56 Ergebnisse Patienten Bewertung B Insertionsschmerz von 1 nicht schmerzhaft bis 5 sehr schmerzhaft O Tragekomfort von 1 nicht st rend bis 5 sehr st rend Abb 38 Diagramm Insertionsschmerz und Tragekomfort Bei Auswertung der Tageb cher ergaben sich bei allen Patienten unauff llige Krankenhaustagesabl ufe mit Mahlzeiten Besuchen Untersuchungen sowie Spazierg ngen ohne besondere Vorkommnisse Keiner der Patienten gab f r den Zeitraum der Messung Hypo oder Hyperglyk miesymptome oder sonstige Auff lligkeiten an Das Ger t wurde ber 24 Stunden von den meisten Patienten gut akzeptiert Bei
23. Tagesprofile aller Patienten N 7 6 9 Ergebnisse des oralen Glucosetoleranztests 6 10 GlucoDay Messwerte aller Patienten NET sessccscssesvcscsskevescksccvessocesvensesesvcoseseevecsdssvesssinvsessenshueseeses 6 11 Alle GlucoDay Messwerte der Patienten N 3231 6 12 Ven se Referenzwerte und jeweils zugeh rige Ger temesswerte N 65 6 13 Abweichung der Ger temesswerte vom ven sen Vergleichswert 6 14 Auswertung der Error Grid Analyse 6 Abk rzungsverzeichnis ANOVA Analysis of Variance Varianzanalyse AUC Area Under the Curve Fl che unter dem Kurvenverlauf BMI Body Mass Index CGMS Continuous Glucose Monitoring System kontinuierliches Glucosemesssystem DCCT The Diabetes Control and Complacations Trial DGT diabetische Glucosetoleranz GH Growth Hormone HOMA Homeostastic Model Assessment HOMA IR Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance IFCC International Federation of Clinical Chemistry IGT Impaired eingeschr nkte Glucosetoleranz IDDM Insulin Dependent Diabe
24. Teil des Tages realistische Werte ohne gr ere Ausrei er Die Ausrei er vor allem in den unrealistischen hyperglyk mischen Bereichen bedingten deutliche Unterschiede in der Streuung der Werte Es fielen Spannweiteunterschiede zwischen 135 mg dl Pat 4 und maximal 446 mg dl Pat 7 auf Die Mittelwerte variierten zwischen 81 22 mg dl Pat 4 und 139 85 mg dl Pat 7 Vier Patienten wiesen eine Spannweite von unter 300 mg dl drei Patienten von tiber 300 mg dl Allgemein bestand bei allen Patienten eine Tendenz zu Extremen im hyperglyk mischen Bereich Bei f nf Patienten lagen die Maxima deutlich ber 200 mg dl Tab 10 Pat 1 Pat 2 Pat 3 Pat 4 Pat 5 Pat 6 Pat 7 N 469 414 481 487 476 472 432 Mittelwert 108 111 82 105 114 77 139 SD 67 34 29 22 61 22 85 Spannweite 263 352 240 135 375 154 446 Minimum 51 52 48 66 56 44 70 Maximum 313 403 288 201 431 198 516 Perzentile 25 Tab 10 GlucoDay Messwerte aller Patienten N 7 48 Ergebnisse Dies ist besonders deutlich aus den Boxplotdiagrammen ersichtlich Es imponieren vor allem Ausrei er nach oben wobei keine Werte im hypoglyk mischen Bereich zu finden sind Der Gro teil der Werte liegt innerhalb der Boxes im euglyk mischen Bereich Abb 27 600 500 400 ts P 9 x 8 300 A x Pat 1 Pat 2 Pat 3 Pat 4 Pat 5 Pat 6 Pat 7 Abb 27 Box Whiskers Plots der Ger temesswerte
25. aller Patienten N 7 In Tabelle 9 werden die Messergebnisse aller Patienten demonstriert N 3231 Die vom Ger t angegebenen Werte lagen bei einer Spannweite von 472 mg dl zwischen 44 mg dl und 516 mg dl 104 54 Tab 11 Mittelwert Standardabweichung Spannweite Minimum Maximum Perzentile 472 44 516 Tab 11 Alle GlucoDay Messwerte der Patienten N 3231 49 Ergebnisse Neunzig Prozent der Werte lagen im Bereich zwischen 50 mg dl und 180 mg dl und 50 zwischen 73 mg dl und 111 mg dl 6 der Werte lagen ber 200 mg dl und nur 0 9 unter 50 mg dl Auch hier imponieren die Extremwerte vor allem im hyperglyk mischen Bereich wie an dem nach rechts hin ausladenden Histogramm ersichtlich ist Abb 28 H ufigkeit Ger temesswerte mg dl Abb 28 Histogramm aller Messwerte der 7 Patienten 4 2 3 Vergleich der ven sen Referenzwerte mit der Ger temessung Im Folgenden soll nun gepr ft werden inwieweit die Ger temesswerte mit den ven sen Referenzwerten bereinstimmen wie verl sslich also das GlucoDay System f r den Patienten ist Zuerst als Beispiel zwei typische Messkurven mit ven sen Referenzwerten 50 Ergebnisse 250 3 200 o 150 8 100 5 50 m 0 IO 490 10 LO nn Q IO DD IO LO IO nn LO Nn KN nn O nn Q Y Ww Me ee a er ee Ge ee r NS G lt NA GB DK SS G G N G YH GK Q
26. en 3 5 2 Regression und Korrelation Die Regressionsanalyse wurde verwendet um Werte eines quantitativen Merkmals aus einem anderen vorherzusagen Hierbei werden zun chst die beiden Merkmale in einem Koordinatensystem gegeneinander aufgetragen Es entsteht eine sogenannte Punktewolke Die Regressionsgerade ist nun diejenige Gerade die nach dem von C F Gau formulierten Kriterium der kleinsten Quadrate am ehesten dem Gesamttrend aller Punkte entspricht Der Regressionskoeffizient entspricht der Steigung dieser Geraden 32 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Anschlie end wurde der Korrelationskoeffizient r berechnet Dieser beschreibt den Grad der linearen Abh ngigkeit zweier Merkmale Er kann nur Werte zwischen 1 und 1 annehmen Je n her r bei 1 liegt desto enger schmiegt sich die Punktewolke an die Regressionsgerade Je n her er bei O liegt desto ausladender ist sie Das Vorzeichen entspricht dem des Regressionskoeffizienten und man kann hieran erkennen ob die Gerade steigt oder f llt Bei r 0 verl uft die Gerade parallel zur x Achse Die Werte gelten in diesem Fall als unkorreliert Bei r 1 liegen alle Punkte auf einer Gerade Die Werte korrelieren zu 100 3 5 3 Univariante Varianzanalyse ANOVA Um nderungen der Transplantatfunktion in der Zeit von drei Monaten bis 15 Jahren nach Nieren Pankreastransplantation zu untersuchen wurde eine univariante Varianzanalyse ANOVA durchgef hrt Mit diesem
27. fr he Insulinsekretion im OGTT lag bei den Patienten mit vollst ndig transplantiertem Pankreas signifikant h her Auch das Serumkreatinin als Parameter f r die Nierenfunktion zeigte bei Patienten mit Pankreassegmenttransplantation ein signifikant schlechteres Ergebnis Eine offensichtliche Erkl rung besteht darin dass die Segmenttransplantationen in der Geschichte der Pankreastransplantation lange vor der Transplantation des Gesamtorgans vorgenommen wurden Zu diesem Zeitpunkt lagen weniger Erfahrungen in der Transplantationsmedizin vor Bessere operative Techniken Optimierung der peri und postoperativen Betreuung und ma geschneiderte Immunsuppression sind einige Gr nde f r die besseren Ergebnisse der Pankreastransplantation in den vergangenen Jahren Zus tzlich bringt die Transplantation eines ganzen Pankreasorgans verglichen mit der fr her blichen segmentalen Organ bertragung durchaus Stoffwechselvorteile f r den Patienten mit 61 Diskussion sich Wie auch in vorliegender Studie konnten Tarja et al bei normwertigem HbA eine signifikant schlechtere Glucosetoleranz bei den Patienten mit segmentalem Organ und Gangokklusion nachweisen 98 Auch der fr he Insulinanstieg w hrend des oralen Glucosetoleranztests zeigte sich in dieser Studie bei Segmentorgantransplantierten niedriger 98 Saudeck et al fanden zudem bei Patienten die mit segmentaler Technik operiert worden waren eine ausgepr gtere Insulinresistenz 99 welch
28. physiologischerweise in den Darm drainiert 15 Hierbei kann es zu Anastomosenlecks mit konsekutiver eitriger Peritonitis sowie selten zu Ulzerationen in der Duodenalschleimhaut kommen 24 Nach aktuellen UNOS United Network for Organ Sharing und IPTR Daten unterscheiden sich Enteral und Blasendrainage weder bez glich der Einjahres berlebensrate des Pankreastransplantates noch der des Nierentransplantates signifikant 25 11 Grundlagen Truncus Duodenum coeliacus A iliaca Duodenum V iliaca Harnblase a e S splenica V splenica a Anastomose mit ausgeschalteter Jejunumschlinge b Harnblasenableitung V portae Abb 1 Operationstechniken Pankreastransplantation aus Henne Bruns 2003 26 Der ven se Transplantatabfluss erfolgt meist systemisch in die Iliakalvenen Bei dieser Drainagetechnik deren Anwendung bei der Blasendrainage auf Grund der kurzen Distanzen der Spendergef e obligat ist wird der First pass Effekt der Leber umgangen Es kommt zu einer peripheren Hyperinsulin mie 27 Bei der enteralen Drainage besteht heute die physiologische M glichkeit des ven sen Transplantatabflusses in die Portalvene mit niedrigeren systemischen Insulinspiegeln 15 Der Anteil der portalven sen Drainage in den USA f r das Jahr 2001 betrug 22 28 Es ist jedoch nicht gekl rt ob der portale Abfluss Vorteile f r die Patienten bringt beziehungsweise ob der systemische Abfluss mit Nachte
29. statistischen Verfahren kann ermittelt werden ob sich die Erwartungswerte der metrischen Zufallsvariablen in verschiedenen Gruppen unterscheiden Es wird getestet ob die Varianz zwischen den Gruppen gr er ist als die Varianz innerhalb der Gruppen So kann ermittelt werden ob eine Gruppeneinteilung sinnvoll ist bzw ob sich die Gruppen signifikant unterscheiden oder nicht 3 5 4 Mann Whitney U Kruskal Wallis Test F r den Vergleich verschiedener Gruppen untereinander wurden der Mann Whitney U Test und bei mehr als zwei Gruppen der Kruskal Wallis Test angewandt Beim Mann Whitney U Test handelt es sich um einen Homogenit tstest Er dient zur berpr fung der Signifikanz der bereinstimmung zweier Verteilungen ob also zwei unabh ngige Verteilungen zur selben Grundgesamtheit geh ren F r Querschnittsuntersuchungen von drei Gruppen wurde der Kruskal Wallis Test herangezogen Mit diesem Rangsummentest wird verglichen ob sich verschiedene unabh ngige Stichproben bez glich einer ordinalskalierten Variablen unterscheiden 3 5 5 Clarkes Error Grid Analyse Um die klinische Bedeutung von Messfehlern des Ger tes verglichen mit der Referenzmethode beurteilen zu k nnen wurde Clarkes Error Grid Analyse hinzugezogen Sie dient dazu das Gesundheitsrisiko vor allem in Hinblick auf sich aus den gemessenen Werten ergebenden Behandlungskonsequenzen f r die Patienten einzusch tzen In einem kartesischen Diagramm werden die ven sen Re
30. transplantation in humans Volume 7 3 Christiansen E Tibell A Volund A A Holst J J Rasmussen K Schaffer L Madsbad S 1997 Metabolism of oral glucose in pancreas transplant recipients with normal and impaired glucose tolerance J Clin Endocrinol Metab 82 2299 2307 Osei K Cottrell D A Henry M L Tesi R J Ferguson R M O Dorisio T M 1992 Minimal model analysis of insulin sensitivity and glucose mediated glucose disposal in type 1 insulin dependent diabetic pancreas allograft recipients Diabetologia 35 676 680 Osei K Henry M L O Dorisio T M Tesi R J Sommer B G Ferguson R M 1990 Physiological and pharmacological stimulation of pancreatic islet hormone secretion in type I diabetic pancreas allograft recipients Diabetes 39 1235 1242 Matte J Fery F Lankoande C Schinohoritis P De Pauw L 1995 Insulin secretion and glucose tolerance evolution in kidney pancreas graft Transplant Proc 27 3073 3074 Dieterle C D Arbogast H IlIner W D Schmauss S Landgraf R 2007 Metabolic follow up after long term pancreas graft survival Eur J Endocrinol 156 603 610 Dieterle C Brendel M D Seissler J Eckhard M Bretzel R G Landgraf R 2006 Therapie des Diabetes mellitus Pankreastransplantation Inselzelltransplantation Stammzell und Gentherapie Internist Berl 47 489 496 498 501 Klonoff D C 2004 The need for separate performance goals for gluc
31. 52 Biesenbach G Margreiter R Konigsrainer A Bosmuller C Janko O Brucke P Gross C Zazgornik J 2000 Comparison of progression of macrovascular diseases after kidney or pancreas and kidney transplantation in diabetic patients with end stage renal disease Diabetologia 43 231 234 Piehlmeier W Bullinger M Nusser J Konig A Illner W D Abendroth D Land W Landgraf R 1991 Quality of life in type 1 insulin dependent diabetic patients prior to and after pancreas and kidney transplantation in relation to organ function Diabetologia 34 Suppl 1 S150 157 Nakache R Tyden G Groth C G 1989 Quality of life in diabetic patients after combined pancreas kidney or kidney transplantation Diabetes 38 Suppl 1 40 42 Zehrer C L Gross C R 1991 Quality of life of pancreas transplant recipients Diabetologia 34 Suppl 1 S145 149 Piehlmeier W Bullinger M Kirchberger I Land W Landgraf R 1996 Evaluation of the quality of life of patients with insulin dependent diabetes mellitus 74 Literaturverzeichnis 67 68 69 70 71 72 73 74 TS 76 77 78 79 80 81 before and after organ transplantation with the SF 36 health survey Eur J Surg 702 933 940 Gross C R Limwattananon C Matthees B J 1998 Quality of life after pancreas transplantation a review Clin Transplant 2 351 361 Battezzati A Bonfatti D Benedini S
32. Auch andere Studien konnten zeigen dass sich Blutglucosekonzentration und HbA Wert bei den meisten Patienten unmittelbar nach erfolgreicher Operation normalisieren und ber viele 58 Diskussion Jahre stabil bleiben 6 7 37 38 Robertson et al beispielsweise konnten in einer ktirzlich ver ffentlichten Studie eine Langzeitnormalisierung der Blutglucosewerte nach Transplantation zeigen 96 Im Vergleich dazu ist sowohl bei der intensivierten Insulintherapie als auch bei der Insulinpumpentherapie ein HbA von unter 6 langfristig nur erreichbar wenn schwere Hypoglyc mien in Kauf genommen werden Kessler et al beispielsweise zeigten im direkten Vergleich bei Patienten sechs Jahre nach Pankreastransplantation eine deutlich bessere Glucosekontrolle und variabilit t als bei Patienten mit Insulinpumpentherapie 97 5 1 1 2 Glucosewerte im Rahmen des oralen Glucosetoleranztests Neben der N chternglucose gilt der Blutglucosespiegel im Rahmen eines OGTT als Standardinstrument bei der Diagnostik des Diabetes mellitus Durch die Messung der Blutglucose vor und nach definierter Glucosebelastung ist der OGTT eine wertvolle Untersuchung der Glucosestoffwechselfunktion Entsprechend des 120min Glucosewertes wird die Glucosetoleranz als normal gest rt oder diabetisch eingestuft Obwohl alle Probanden zum Untersuchungszeitpunkt insulinfrei waren und normale N chternblutglucose und HbA Werte hatten konnten im OGTT bei einigen von ih
33. Aus der Abteilung ftir Endokrinologie und Diabetologie der Medizinischen Klinik Innenstadt der Ludwig Maximilians Universit t M nchen Direktor Prof Dr Martin Reincke Untersuchung des Glucosestoffwechsels nach Nieren Pankreastransplantation Langzeitanalyse verschiedener Stoffwechselparameter sowie Pr fung der kontinuierlichen subkutanen Glucosemessung Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakult t der Ludwig Maximilians Universit t zu M nchen vorgelegt von Katharina Frischholz aus Weiden i d Opf 2009 Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultat der Universit t M nchen Berichterstatter Prof Dr med R diger Landgraf Mitberichterstatter Priv Doz Dr Florian L he Prof Dr Matthias Siebeck Mitbetreuung durch den promovierten Mitarbeiter Dr med Christoph Dieterle Dekan Prof Dr Dr h c Maximilian Reiser FACR FRCR Tag der m ndlichen Pr fung 12 11 2009 Inhalt ae Inhaltsverzeichnis 20ss0r00s00nsonesossnssnnsonsnssnnsnnsnnsnnssnnsonsnnsnnsnnnnnssnsnnsnnssnssnssossnnsnnsnnsssssnssnssonsnnssnssnnsonsnnssnsnnssnnnnee O Abbildungs und Tabellenverzeichnis 5 Abk Droe DKUPZUNGSVEFZEICHIIS sssissceciiscssecseccsssescacsdadsessssseuasecssosnseaveeaseneseceoooas seas e E a n Ea a a s O 1 Einlei Einleitung uu Si a k qa n a a n s 0 2
34. Daher gibt es weltweit auch nur sehr wenige Studien mit kleinen Fallzahlen die detailliert Fragen zu Stoffwechselnormalisierung und dem Schicksal 67 Diskussion diabetischer Komplikationen nach Organtransplantation untersuchen konnten Es ergeben sich bei diesem Patientenkollektiv folgende Probleme Die Langzeittransplantatfunktion muss erhalten sein Ein Transplantatverlust oder eine Retransplantation im Langzeitverlauf sind jedoch haufig Weiter bestehen oft schwere gesundheitliche Probleme im Sinne von Komorbidit ten und Diabeteslangzeitfolgen die enorme psychosoziale Belastungen mit sich bringen Ein weiterer entscheidender Faktor ist dass die Patienten gerade in den Anfangsjahren der Transplantation in denen es nur wenige Transplantationszentren gab aus ganz Deutschland kamen und dann oft andernorts weiter betreut wurden ohne dass es m glich war genauere Informationen ber die Patienten zu erhalten Hinzu kommt dass die Krankenkassen mittlerweile nicht mehr wie in den Anfangszeiten die Reisekosten zu Nachuntersuchungen in das urspr ngliche Transplantationszentrum bernehmen und die Nachsorge nach Organtransplantation in Deutschland von Seiten der Krankenkassen nach wie vor nicht geregelt ist was wissenschaftliche Langzeituntersuchung erheblich erschwert oder unm glich macht Schlie lich m ssen sich die Patienten ber lange Jahre regelm ig zu den Kontrolluntersuchungen vorstellen Eine derart hohe Compliance stellt
35. Folgenden wird die Problematik f r beide Studienteile diskutiert 5 3 1 Schwierigkeiten der Langzeituntersuchung In der Langzeituntersuchung wurden s mtliche Patienten analysiert bei denen zwischen 1982 und 1991 also dem Zeitraum f r die 15 Jahres Follow up Analyse im Klinikum Gro hadern simultane Nieren Pankreastransplantationen vorgenommen worden waren und deren Pankreastransplantatfunktion ber 15 Jahre erhalten blieb Die hier erhobenen Daten stellen also ein vollst ndiges Bild der 15 Jahresergebnisse des Transplantationszentrums Gro hadern dar Dabei muss erw hnt werden dass sich die Erfolgsquoten der Pankreastransplantation in den letzten Jahren durch eine Vielzahl von Gr nden OP Erfahrung Techniken besseres perioperatives Management der Patienten neue Immunsuppressiva ect wesentlich verbessert haben und dass in der vorliegenden Arbeit Patienten analysiert wurden die in der Anfangsphase des klinischen Pankreastransplantations Programmes transplantiert wurden Ersttransplantation 1979 Weltweit gibt es nur eine Studie die ber einen hnlich langen Zeitraum die Langzeitfunktion des Pankreastransplantates untersuchte Robertson et al erfasste hier in den USA die Daten von 16 Patienten ber 10 18 Jahre nach Transplantation 38 Diese Tatsache ergibt sich aus der Schwierigkeit in der Langzeitbetreuung Bei Patienten nach Pankreastransplantation handelt es sich um Menschen mit einem extrem multimorbiden Status
36. Transplantierten aber nicht akut krank sein und keine aufwendigen Untersuchungen wie Herzkatheter MRT oder hnliches f r den Untersuchungszeitraum geplant sein Dies sind die wesentlichen Gr nde f r die begrenzten Fallzahlen 69 Zusammenfassung 6 Zusammenfassung Zusammenfassend zeigen Patienten nach Pankreastransplantation eine stabile Glucose hom ostase mit geringen Schwankungen So kann ber Jahre ein normwertiges HbA erreicht und somit das Risiko f r diabetische Langzeitkomplikationen vermindert werden Beim kontinuierlichen Glucosemonitoring sind vor allem bez glich der Messgenauigkeit weitere technische Verbesserungen notwendig Auch sollten gr ere prospektive randomisierte Studien die Anwendbarkeit dieser Ger te in der Praxis untersuchen Prinzipiell ist der Einsatz vor allem in der intensivierten Insulintherapie und der Insulinpumpentherapie interessant F r Patienten nach Pankreastransplantation k nnten derartige Systeme vor allem in der fr hen postoperativen Phase genutzt werden Ihre Anwendung in der Nachsorge scheint bei stoffwechselstabilen Patienten keine weiteren Vorteile zu bringen 70 Literaturverzeichnis Literaturverzeichnis 10 11 12 13 14 15 16 17 18 King H Aubert R E Herman W H 1998 Global burden of diabetes 1995 2025 prevalence numerical estimates and projections Diabetes Care 2 1414 1431 Liebl A Spannheimer A Reitberger U G
37. Ts mit Argininbelastung 4 2 2 Ergebnisse Ger temessung Aus den sieben Messreihen ergaben sich je Patient zwischen 414 und 487 462 3 Werte So konnten insgesamt 3231 Messwerte ausgewertet werden Zun chst werden die Ergebnisse der einzelnen Patientenmessungen separat beschrieben Die Werte wurden jeweils im Zeitverlauf aufgetragen Abb 20 26 45 Ergebnisse 10764 asoon 6ynjg 0 LL 0 01 0 60 0 80 0 20 0 90 0 S0 0 70 0 0 0 20 0 10 0 00 80 83 80 72 0 LZ 0 0 0 61 0 81 0 Z1 0 91 0 91 80 80 80 Uhrzeit GlucoDay Messung Patient 1 Abb 20 Ip Bui asoon 6ynig 80 11 2 01 88 60 89 80 80 80 2 Z0 8 90 89 90 80 90 82 70 8 0 89 20 80 20 2 10 88 00 69 60 80 83 82 33 86 16 89 03 80 03 82 61 868 et 80 44 82 91 869 89 Uhrzeit GlucoDay Messung Patient 2 Abb 21 Ip Bui asoon bynig 07 60 67 80 89 20 20 20 91 90 90 90 ve 70 er 60 23 20 10 20 01 10 61 00 gz gz LE 2 Ov lz 99 02 70 02 El 6l 22 81 621 0r 91 6r S 1 89 20 91 SZ ZL p8 LL t 01 25 60 Uhrzeit tient 3 GlucoDay Messung Pa 22 Abb 46 Ergebnisse 1p 6w esoon 6ynjg 0 ZL ZELL 1001 08 60 68 80 8 20 19 90 90 90 91 90 2 70 e860 zv 20 LG 10 00 10 60 00 81 60 4000 98 17 97 00
38. aluating clinical accuracy of systems for self monitoring of blood glucose Diabetes Care 10 622 628 Clarke W L Anderson S Farhy L Breton M Gonder Frederick L Cox D Kovatchev B 2005 Evaluating the clinical accuracy of two continuous glucose sensors using continuous glucose error grid analysis Diabetes Care 28 2412 2417 Robertson R P 2004 Consequences on beta cell function and reserve after long term pancreas transplantation Diabetes 53 633 644 Kessler L Passemard R Oberholzer J Benhamou P Y Bucher P Toso C Meyer P Penfornis A Badet L Wolf P Colin C Morel P Pinget M 2002 Reduction of blood glucose variability in type 1 diabetic patients treated by pancreatic 76 Literaturverzeichnis 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 islet transplantation interest of continuous glucose monitoring Diabetes Care 25 2256 2262 Tajra L C Martin X Benchaid M Dawhara M Lefrancois N Dubernard J M 1998 Long term metabolic control in pancreas transplant patients according to three techniques Transplant Proc 30 268 269 Saudek F Jedinakova T Adamec M 1998 Glucose tolerance and insulin sensitivity in pancreas transplant recipients comparison of whole organ and segmental transplantation Transplant Proc 30 248 Pfeffer F Nauck M A Drognitz O Benz S von Dobsc
39. angj hrige Insulininjektionen sondern auch St rungen der Mikrozirkulation bei Mikroangiopathie In mehreren Studien wurde versucht mit unterschiedlichen Messmethoden die wahren interstitiellen Glucoseverh ltnisse zu bestimmen So wurden elektrochemische Sensoren Mikrodialyse sowie transdermale iontophoretische Verfahren angewandt 114 117 119 Aussedat et al bemerkten am Rattenmodell mit Hilfe eines Glucosesensors dass die interstitielle Glucosekonzentration w hrend eines Blutglucoseanstiegs niedriger war als im Blut w hrend bei Blutglucoseabfall die Konzentrationen in beiden Kompartimenten hnlich war 117 hnliche Zusammenh nge stellten Moberg et al mittels Mikrodialysetechnik fest 120 66 Diskussion Je nach Studie und Messtechnik wurden zeitliche Verz gerungen von Glucoseschwankungen zwischen zwei und 45 Minuten festgestellt Zudem betrug die interstitielle Glucosekonzentration wahrend Anstieg oder Abfall der Blutglucose zwischen 45 und 75 der Konzentration im Blut 121 Bei dem in vorliegender Studie verwendeten GlucoDay Ger t geht eine andere Studie bez glich Konzentrations nderungen von einer zeitlichen Verz gerung von nur zwei Minuten aus 93 Hier sind sicher weitere Studien mit hohen Fallzahlen und verschiedenen Patientenkollektiven zur Optimierung n tig 5 3 Kritische Anmerkungen Als Hauptkritikpunkt der vorliegenden Arbeit kann die geringe Fallzahl in beiden Studienteilen angef hrt werden Im
40. angzeituntersuchung als auch f r das kontinuierliche Monitoring waren an einem Diabetes mellitus Typ 1 erkrankt und hatten sich nach langj hriger Erkrankung mit Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz einer Nieren Pankreastransplantation unterzogen Hauptbedingung f r eine Aufnahme in die Studie war ein funktionierendes Pankreastransplantat Patienten mit Transplantatfunktionsverlust und exogener Insulinbed rftigkeit wurden nicht untersucht F r die Langzeitbetrachtungen konnte der Stoffwechsel von 14 Patienten ber je 15 Jahre nach Nieren Pankreastransplantation analysiert werden Zwischen 1982 und 1991 also dem Zeitraum f r die 15 Jahres Follow up Analyse wurden im Klinikum Gro hadern 106 simultane Nieren Pankreastransplantationen vorgenommen Drei Patienten schieden im Verlauf aus lost to follow up Bei den verbliebenen 103 Patienten lag das 15 Jahrespankreastransplantat berleben bei 16 16 von 103 Patienten Bei 14 dieser Patienten war eine Langzeiterhebung von Daten ber 15 Jahre m glich w hrend zwei Patienten f r die Studie verloren gingen Somit wurden die Daten aller 14 erfolgreich Pankreastransplantatierten die f r dieses Langzeit Follow up zur Verf gung standen ausgewertet Alle Patienten stellten sich im Rahmen der prospektiv angelegten Studie regelm ig in der Transplantationsambulanz vor Im Folgenden sind die Daten meist als Mittelwert Standardabweichung angegeben x SD Es wurden siebe
41. ansplantiertes Pankreas ber Jahre hinweg eine stabile und auseichende Insulinsekretion gew hrleisten kann Eine derartige Langzeitbeobachtung nach Pankreastransplantation ist bisher nicht ver ffentlicht worden 5 1 1 Analyse verschiedener Parameter zum Glucosestoffwechsel 5 1 1 1 N chternglucose und HbA Niichtern und postprandiale seltener Glucose sowie der HbA Spiegel sind die blichen Parameter zur Beurteilung des Glucosestoffwechsels und der G te der Stoffwechseleinstellung bei Menschen mit Diabetes mellitus Die N chternblutglucose ist der am besten standardisierte Stoffwechselparameter und nimmt in der Diagnostik des Diabetes mellitus eine entscheidende Rolle ein Der HbA Wert zeigt den durchschnittlichen Blutglucosespiegel der letzten zw lf Wochen an Er ist der wichtigste Parameter zur Therapiekontrolle des Diabetes mellitus Ein normales HbA spiegelt jedoch nicht obligat durchgehend normale Blutglucosewerte wieder sondern kann auch durch Hyper und Hypoglyk mien bedingt sein In der vorliegenden Arbeit lagen N chternblutglucose und HbA als Routineparameter bis mehr als 15 Jahre im Normbereich Jedoch fiel im Verlauf ein diskreter aber signifikanter Anstieg auf so dass von einer leichten Verschlechterung der Transplantatfunktion im Langzeitverlauf auszugehen ist Dennoch zeigte sich mit einem HbA lt 6 nach 15 Jahren und einer normwertigen N chternblutglucose eine bemerkenswert gute Funktion auf lange Sicht
42. aring eds Stuttgart Georg Thieme Verlag Gruessner A C Sutherland D E 2005 Pancreas transplant outcomes for United States US and non US cases as reported to the United Network for Organ Sharing UNOS and the International Pancreas Transplant Registry IPTR as of June 2004 Clin Transplant 19 433 455 Henne Bruns D 2003 Transplantation In Chirurgie 2 Edition p 804 D Henne Bruns M Diirig B Kremer eds Stuttgart Georg Thieme Verlag Diem P Abid M Redmon J B Sutherland D E Robertson R P 1990 Systemic venous drainage of pancreas allografts as independent cause of hyperinsulinemia in type I diabetic recipients Diabetes 39 534 540 Gruessner A C Sutherland D E 2001 Analysis of United States US and non US pancreas transplants reported to the United network for organ sharing UNOS and the international pancreas transplant registry IPTR as of October 2001 Clin Transpl 41 72 Petruzzo P Lefrancois N Berthillot C Danjou F Contu P Codas R Morelon E Dubernard J M Martin X Badet L 2008 Impact of pancreatic venous drainage site on long term patient and graft outcome in simultaneous pancreas kidney transplantation Clin Transplant 22 107 112 Secchi A Caldara R La Rocca E Fiorina P Di Carlo V 1998 Cardiovascular disease and neoplasms after pancreas transplantation Lancet 352 65 author reply 66 London N J Farmery S M Will E J Davis
43. ationen konnten in einigen Studien eine verbesserte transkutane Sauerstoffspannung sowie eine bessere Gef reaktivit t und integrit t nachgewiesen werden 53 Eberl et al fanden mit Laserdoppleruntersuchungen eine deutliche Verbesserung der Mikrozirkulation vor allem in der Fr hphase nach Pankreastransplantation 54 Zwar wirkt sich die Langzeitnormalisierung des Blutglucosespiegels g nstig auf die Mikrozirkulation aus jedoch ergeben sich aus der nach Transplantation notwendigen dauerhaften Immunsuppression wiederum negative Effekte auf die Kapillaren 2 1 4 5 Makroangiopathie Gef erkrankungen sind die h ufigste Todesursache bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 aber auch bei Patienten nach Nieren oder Nieren Pankreastransplantation Da hier au er dem Glucosestoffwechsel viele andere Einflussfaktoren sowie der pr operative Gef status eine Rolle spielen sind Aussagen ber Verbesserungen der Krankheit nach Transplantation schwierig zu treffen Die Pankreastransplantation hat positiven Einfluss auf das Lipidprofil LDL HDL Cholesterin und Triglyzeride als wichtigen Risikofaktor von Arteriosklerose 55 Mehrere 15 Grundlagen Studien konnten zudem eine verminderte Carotis Intima und Mediadicke zwei Jahre nach Transplantation zeigen 56 57 Andere Studien berichten ber eine Verbesserung der diastolischen Dysfunktion mit verbesserter kardialer Ejektionsfraktion sowie h heren Spitzenf llungs und
44. bereit So wurden bei diesen Patienten zus tzlich zu den oben beschriebenen noch neun weitere Werte unter Glucosebelastung und Argininstimulation bestimmt Tab 9 44 Ergebnisse Blutglucose mg dl Pat 1 Pat 2 Pat 6 Minuten 0 85 82 90 30 134 113 120 60 143 127 103 120 120 80 80 125 101 71 87 130 98 64 90 140 97 47 79 150 90 43 79 180 102 55 51 Tab 9 Ergebnisse des oralen Glucosetoleranztests Patient 1 weist bei geringer Spannweite ein Minimum von 85 mg ml und in der fr hen Phase nach Glucosegabe einen Anstieg der Blutglucose bis 143 mg dl auf Bei Patient 2 dagegen fallen in der sp ten Phase niedrige Werte um 50 mg dl auf Patient 6 zeigt lediglich bei 180 Minuten einen Wert im hypoglyk mischen Bereich bei sonst unauff lligem Verlauf Tab 9 Bei einem Patienten konnte mit einem 120min Wert von 120 mg dl eine eingeschr nkte Glucosetoleranz festgestellt werden Alle drei zeigten den typischen Blutglucoseverlauf nach Glucosebelastung mit Anstieg in der ersten Stunde nach Bolusgabe und anschlie endem Abfall Abb 19 Es ergab sich kein Hinweis auf eine pathologische Glucosetoleranz Glucosegabe Arginingabe ie Ense d an O N Pat 1 Pat 2 Blutglucose mg dl 60 AIWsIIyaass aaa e Pat 6 60 120 125 130 140 150 180 Zeit nach Glucosegabe min Abb 19 Verlauf der Blutglucose w hrend des kombinierten OGT
45. diabetes mellitus and end stage renal failure Lancet 353 1915 1919 Bolinder J Tyden G Tibell A Groth C G Ostman J 1991 Long term metabolic control after pancreas transplantation with enteric exocrine diversion Diabetologia 34 Suppl 1 S76 80 Robertson R P Sutherland D E Lanz K J 1999 Normoglycemia and preserved insulin secretory reserve in diabetic patients 10 18 years after pancreas transplantation Diabetes 48 1737 1740 Mauer S M Goetz F C McHugh L E Sutherland D E Barbosa J Najarian J S Steffes M W 1989 Long term study of normal kidneys transplanted into patients with type I diabetes Diabetes 38 516 523 Osterby R Nyberg G Hedman L Karlberg I Persson H Svalander C 1991 Kidney transplantation in type 1 insulin dependent diabetic patients Early glomerulopathy Diabetologia 34 668 674 Fioretto P Steffes M W Sutherland D E Goetz F C Mauer M 1998 Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation N Engl J Med 339 69 75 Fioretto P Mauer S M Bilous R W Goetz F C Sutherland D E Steffes M W 1993 Effects of pancreas transplantation on glomerular structure in insulin dependent diabetic patients with their own kidneys Lancet 342 1193 1196 Ulbig M Kampik A Thurau S Landgraf R Land W 1991 Long term follow up of diabetic retinopathy for up to 71 months after combined renal and pancreatic tra
46. dialysis measurements of glucose in subcutaneous adipose tissue Horm Metab Res 29 440 443 Rebrin K Steil G M van Antwerp W P Mastrototaro J J 1999 Subcutaneous glucose predicts plasma glucose independent of insulin implications for continuous monitoring Am J Physiol 277 E561 571 78 Anhang Anhang GlucosDay Messwerte und ven se Referenzwerte aller Patienten im Tagesverlauf p w 06000161018 E0 Kl 80 01 80 60 80 80 0 Z0 0 90 0 S0 0 70 80 50 0 20 0 10 0 00 80 87 80 77 80 17 80 03 80 61 0 81 0 Z1 0 91 0 S 0 7 L 0 E0 71 Uhrzeit oooooo0o000 LO O LO O LO O LO O LO TOONNAN TT p uu soonbynig ZELL 92 01 GE 60 vv 80 89 20 20 20 1 90 02 50 62 70 8 0 Lv c0 95 10 g0 10 71 00 d CESS Lyle 05 05 65 61 80 61 LESH 92 21 S 9 rrSl 89 Uhrzeit p w 06000161018 25 60 25 80 25 20 23 90 23 90 23 70 29 20 29 20 25 10 25 00 ZG 23 22 ze 12 22 02 25 61 29 8 29 25 91 ZS S 1 29 29 2 21 29 25 01 29 60 Uhrzeit GlucosDay Messwerte und Referenzwerte im Tagesverlauf Patient 1 GlucosDay Messwerte und Referenzwerte im Tagesverlauf Patient 2 GlucosDay Messwerte und Referenzwerte im Tagesverlauf Patient 3 79 Anhang Ip Buu 065000161018 Gla 9111 SEOL 91 60 91 80 91 20 91 90 SESO
47. e Ans tze und Ger te pr sentiert werden 2 3 2 Technologien Aktuell sind in Deutschland Europa vier verschiedene Glucosemessger te zum kontinierlichen Monitoring auf dem Markt 84 GlucoDay Fa A Menarini Diagnostics Florenz Italien CGMS System Gold Fa Medtronic MiniMed Northridge USA Guardian REAL Time Fa Medtronic MiniMed Northridge USA FreeStyle Navigator Fa Abbott Laboratories Alameda USA Die oben genannten Ger te bestimmen Blutglucose mit Hilfe unterschiedlicher Messmethoden minimalinvasiv aus der interstitiellen Fl ssigkeit 85 Die Bestimmung erfolgt hierbei enzymatisch oder ber Mikrodialyseverfahren Gemessen wird in situ mit einem subkutan implantierten Sensor oder aber mit einem externen Sensor dem interstitielle Fl ssigkeit beziehungsweise ein Mikrodialysat aus der interstitiellen Fl ssigkeit zugef hrt wird Messort ist auf Grund der guten Zug nglichkeit das subkutane Fettgewebe an Arm oder Bauch Abh ngig vom Ger tetyp erh lt man alle ein bis zehn Minuten einen Messwert f r einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden Bei jedem Ger t sind unterschiedlich viele Kalibrierungen am Tag n tig Bei einigen Produkten kann der aktuelle Glucosewert angezeigt werden und 18 Grundlagen ein Alarm f r Hypo und Hyperglyk mien aktiviert werden so dass man hier die Therapiema nahmen flexibel nach den aktuell gemessenen Ger temesswerten richten kann Bei anderen ist die Me
48. e 35 7 7 3 die 21 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Dialysedauer im Mittel 30 17 Monate Die Nieren Pankreastransplantation lag zum Messzeitpunkt durchschnittlich 7 3 3 Jahre zur ck Bei drei Patienten war die Transplantation in Blasendrainagetechnik vorgenommen worden Bei vier Patienten lag eine enterale Drainage des exokrinen Pankreas vor Der ven se Transplantatabfluss erfolgte bei allen Patienten systemisch in die Iliakalvenen An Immunsuppressiva wurden zum Untersuchungszeitpunkt unterschiedliche Kombinationen aus Cyclosporin A Azathioprin Mycophenolat Mofetil Tacrolimus sowie von drei Patienten zus tzlich niedrig dosierte Steroide eingenommen Tab 3 Pat 1 Pat 2 Pat 3 Pat 4 Pat 5 Pat 6 Pat 7 Cyclosporin A Azathioprin Mycophenolat Mofetil Tacrolimus Steroide i 3 2 _ Tab 3 Immunsuppressive Therapie zum Zeitpunkt der Messung Der BMI Body Mass Index lag zum Zeitpunkt der Messung zwischen 18 6 und 28 4 kg m 23 2 3 6 Der HbA Wert betrug aktuell zwischen 4 7 und 5 9 5 33 0 4 Bei drei Patienten 43 war im aktuellen oralen Glucosebelastungstest eine eingeschr nkte Glucosetoleranz festgestellt worden w hrend bei vier 57 normwertige Testergebnisse vorlagen In der folgenden Abbildung sind die Merkmale beider Kollektive nochmals aufgef hrt Langzeitstudie CGMS Testung N 14 7 M nnlich weiblich 7 7 3 4 Alter bei Transplantatio
49. e jedoch von unseren Ergebnissen nicht wirklich best tigt werden konnte 5 2 Monitoring nach Pankreastransplantation CGMS Ein standardisiertes Protokoll zur langfristigen berwachung der Transplantatfunktion gibt es nicht Meist erfolgt das postoperative Monitoring durch viertelj hrliche HbA Kontrollen und Bestimmung der N chternblutglucose Nach klinischen Erfahrungen l sst sich h ufig aus der Bestimmung des Kreatinins auf die Pankreastransplantatfunktion schlie en In vorliegender Arbeit konnte zwar ein leichter Anstieg des Kreatinins beobachtet werden jedoch korrelierte dieser nicht mit der Verschlechterung der Glucosetoleranz In einigen Zentren werden im Rahmen der Nachsorge alle sechs bis zw lf Monate zus tzlich orale Glucosetoleranztests durchgef hrt 79 Zu den regelm igen Stoffwechsel Analysen sollte sich der Patient nach Pankreastransplantation anf nglich drei bis viermal j hrlich sp ter bei stabiler Transplantatfunktion ein bis zweimal j hrlich vorstellen Glucosebelastungstests k nnen zus tzliche Erkenntnisse bringen und scheinen sensitiver zu sein Hier ergaben sich in der vorliegenden Studie bereits bei noch normwertigen Routineparametern pathologische Werte Orale Glucosetoleranztests scheinen so auch laut Pfeffer et al ein sensitiverer Marker f r Transplantatdysfunktion zu sein als die Bestimmung der N chternblutglucose 100 Dennoch d rfte eine verminderte Glucosetoleranz nicht zwingend mit einem Tra
50. e zeigten stabile Blutglucoseverl ufe mit geringen Schwankungen innerhalb des Normbereiches Insgesamt wurden 45 ven se Werte zwischen 58 mg dl und 135 mg dl 91 14 bestimmt Tab 8 Nur zwei Werte 4 lagen unter 70 mg dl und zwei ber 120 mg dl Die Mittelwerte schwankten zwischen 87 mg dl und 109 mg dl bei Spannweiten zwischen 17 mg dl und 50 mg dl Der Median entsprach mit 89 mg dl beinahe dem Mittelwert Tab 8 N chtliche Hypoglyk mien wurden bei keinem Patienten beobachtet Bei Patientin 7 wurden lediglich postprandial Werte von knapp ber 130 mg dl gemessen Bei Patient 1 lag ein Wert unter 60 mg dl am sp ten Vormittag vor Die ven sen Tagesprofile die als Referenzwerte f r die nachfolgende Ger temessung dienten zeigten bei allen Patienten einen stabilen und normalen Blutglucoseverlauf 43 Ergebnisse N Spannweite Minimum Maximum Mittelwert SD Pat 1 7 23 79 102 87 7 Pat 2 6 47 58 105 89 18 Pat 3 7 23 75 98 88 9 Pat 4 6 17 82 99 91 6 Pat 5 7 36 73 109 87 14 Pat 6 6 37 68 105 88 13 Pat 7 6 50 85 135 109 22 Gesamt 45 77 58 135 91 14 Durchschnitt Tab 8 Ven se Tagesprofile aller Patienten N 7 H ufigkeit Blutglucose mg dl Abb 18 Histogramm ven se Tagesprofile 4 2 1 2 Orale Glucosetoleranztests mit Argininstimulation Drei Patienten 1 2 und 6 erkl rten sich mit der Durchf hrung eines oralen Glucosetoleranztests am Untersuchungstag zus tzlich zu den Tagesprofilen
51. eases after pancreas transplantation Transplantation 73 936 940 Larsen J L Colling C W Ratanasuwan T Burkman T W Lynch T G Erickson J M Lyden E R Lane J T Mack Shipman L R 2004 Pancreas transplantation improves vascular disease in patients with type 1 diabetes Diabetes Care 27 1706 1711 Fiorina P La Rocca E Astorri E Lucignani G Rossetti C Fazio F Giudici D di Carlo V Cristallo M Pozza G Secchi A 2000 Reversal of left ventricular diastolic dysfunction after kidney pancreas transplantation in type 1 diabetic uremic patients Diabetes Care 23 1804 1810 Fiorina P La Rocca E Venturini M Minicucci F Fermo I Paroni R D Angelo A Sblendido M Di Carlo V Cristallo M Del Maschio A Pozza G Secchi A 2001 Effects of kidney pancreas transplantation on atherosclerotic risk factors and endothelial function in patients with uremia and type 1 diabetes Diabetes 50 496 501 Knight R J Schanzer H Guy S Fishbein T Burrows L Miller C 1998 Impact of kidney pancreas transplantation on the progression of peripheral vascular disease in diabetic patients with end stage renal disease Transplant Proc 30 1947 1949 Morrissey P E Shaffer D Monaco A P Conway P Madras P N 1997 Peripheral vascular disease after kidney pancreas transplantation in diabetic patients with end stage renal disease Arch Surg 732 358 361 discussion 361 3
52. ebenfalls einen limitierenden Faktor in der Langzeitbeobachtung dar Die L sung dieses Problems kann nur eine enge Zusammenarbeit der verschiedenen Transplantationszentren sein die bereit sind in Multicenterstudien wissenschaftliche Fragen zu beantworten Diese Bem hungen sind bisher fehlgeschlagen 5 3 1 Anmerkungen zu den Patientenzahlen bei der kontinuierlichen Glucosemessung Auch hier gibt es bez glich Studienaufbau und Messger t nur zwei vergleichbare Studien weltweit Maran et al untersuchte in einer Multicenterstudie mit insgesamt sieben beteiligten Zentren insgesamt 70 Typ 1 Diabetes Patienten ohne Organtransplantation 93 und Esmatjes et al studierten zw lf Patienten drei Jahre nach Pankreastransplantation 112 Es ergaben sich bei den kontinuierlichen Blutglucosemessungen mit Hilfe des Glucoday Ger tes erhebliche Schwierigkeiten in der Rekrutierung von Patienten Bedingungen waren ein funktionierendes Pankreastransplantat mit Insulinunabh ngigkeit sowie ein station rer Aufenthalt ber zwei Tage auf Grund der aufwendigen Messung mit regelm igen ven sen Blutentnahmen auch nachts so dass Untersuchungen an ambulanten Patienten nicht m glich waren 68 Diskussion Wie schon oben angedeutet zahlen auch die Krankenkassen station re Nachsorgeuntersuchungen nicht mehr eben so wenig wie die Anreise zum urspr nglichen Transplantationszentrum zur Nachsorge F r die aufwendige Langzeitmessung durften die
53. ebensbereichen bringt 64 66 So gaben Typ 1 Diabetiker mit funktionierendem Pankreas beispielsweise in einer Studie eine h here allgemeine Lebenszufriedenheit und Selbstst ndigkeit an und f hlten sich postoperativ ges nder als die Vergleichsgruppe mit gut funktionierender Niere aber Pankreasfunktionsverlust 65 Hier sind sicher weitere Studien mit gro en Fallzahlen n tig um zu pr fen ob die Verbesserung der Lebensqualit t das zus tzliche Risiko einer Nieren Pankreastransplantation im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation aufwiegt 67 2 2 Stoffwechselver nderungen nach Pankreastransplantation Nach erfolgreicher Transplantation profitieren die Patienten vor allem von der euglyk mischen Stoffwechsellage bei Unabh ngigkeit von externer Insulinzufuhr In mehreren Studien konnte dank der endogenen Insulinsekretion ein ann hernd physiologischer 16 Grundlagen Glucosestoffwechsel mit normwertigen HbAj und N chternblutglucosewerten gezeigt werden 6 7 38 Hypoglyk mien als ernste Komplikation und starke Lebensqualit tseinschr nkung beim Diabetiker finden sich nach Transplantation nur noch in sehr milder Auspr gung ohne klinische Relevanz 68 69 Die gegenregulatorische Adrenalin und GH Aussch ttung bei Hypoglyk mien allerdings bleibt auch nach Transplantation vermindert 70 71 W hrend sich Glukagonspiegel und hepatische Glucoseproduktion binnen drei Monaten nach Operation normalisieren 71 72 k
54. echsel und somit die Transplantatfunktion von 14 Patienten wurde ber einen Zeitraum von 15 Jahren prospektiv regelm ig untersucht Je drei Monate ein Jahr drei f nf zehn und 15 Jahre nach Transplantation stellten sie sich im Klinikum Innenstadt zu einer Reihe von Untersuchungen vor Die Patienten fanden sich morgens n chtern und ohne Medikamenteneinnahme ein Es wurden die aktuellen BMI HbA und Serumkreatinin Werte erhoben Bei einem standardisierten oralen Glucosebelastungstest mit 100g Glucosel sung wurden Blutglucose und Seruminsulin bei 0 N chternblutwerte 30 60 und 120 Minuten bestimmt Die Werte wurden in Microsoft Excel gesammelt und ausgewertet Es erfolgte eine intraindividuelle Analyse ber die Zeit ebenso wie ein interindividueller Vergleich der Werte und der Werteentwicklung 3 4 2 Test eines neuen Tools kontinuierliche subkutane Glucosemessung Am Untersuchungstag wurde den Patienten wie oben beschrieben der Glucosesensor angelegt und eine intraven se Verweilkan le gelegt Das Messger t blieb ber 24 Stunden durchgehend aktiviert unver ndert am Patienten Die Anzeige am Ger t war hierbei ohne Echtzeitwerteangaben so dass die Patienten den aktuell vom Ger t gemessenen Blutglucosewert nicht sehen und somit keinen Einfluss darauf nehmen konnten Pro Patient 30 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung wurden parallel ven se Blutglucosetagesprofile mit sechs bis sieben Abnahmen erstellt Es wu
55. eine verst rkte aber unproblematische Wundsekretion festgestellt Das gr te Problem jedoch stellt trotz enormer technischer Verbesserungen in den letzten Jahren die noch immer vorhandene Messungenauigkeit sowie das h ufige Auftreten von Artefakten dar Auch gem dem Hersteller werden eher Trends als exakte Einzelwerte geliefert 86 Zwar zeigten Studien sowohl mit dem GlucoDay Ger t als auch mit anderen kontinuierlichen Glucosemesssystemen zum Teil eine Korrelation von bis zu 0 9 mit Referenzmethoden 93 108 110 allerdings konnten andere Studien zeigen dass h ufig falsch hohe beziehungsweise falsch niedrige Werte im Vergleich zur tats chlichen Blutglucosekonzentration gemessen wurden Vor allem im hypoglyk mischen Bereich konnten in mehreren Studien Messungenauigkeiten festgestellt werden 81 82 111 Auch in der vorliegenden Arbeit fielen deutliche Unterschiede zwischen Ger temessung und Referenzmethode auf Zwar lagen in der Error Grid Analyse 97 der Werte im klinisch akzeptablen Bereich Verschiedene Studien kamen zu hnlichen Ergebnissen 93 108 110 In vorliegender Arbeit aber lag die Korrelation Labormesswerte versus GlucoDay Messung bei nur 0 606 Bei Maran et al zum Beispiel lag die Korrelation bei 0 9 bei Garg et al bei 0 88 93 110 64 Diskussion Noch bedenklicher jedoch war die hohe Anzahl an unrealistischen Werten vor allem im hyperglyk mischen Bereich Die vom Ger t gemessenen Werte lagen zum Tei
56. en ber viele Jahre stabil 6 7 37 38 Wie wichtig eine euglyk mische Stoffwechsellage in Hinblick auf diabetische Komplikationen ist hat die bereits erw hnte DCCT Studie Diabetes Control and Complications Trial gezeigt 3 Dennoch kann nicht immer ein v llig normaler Glucosestoffwechsel erreicht werden Hier spielen vermutlich vor allem die n tige Immunsuppression mit ihren diabetogenen 13 Grundlagen Nebenwirkungen und andere bisher unbekannte Faktoren eine Rolle Die unphysiologische Insulinableitung bei systemischer ven ser Drainage dagegen ist hierf r nicht verantwortlich Die Auswirkungen der Nieren Pankreastransplantation auf diabetische Langzeitkomplikationen und Lebensqualit t werden im Folgenden beschrieben 2 1 4 1 Diabetische Nephropathie Da das Risiko mikrovaskul rer Komplikationen im direkten Zusammenhang mit hohen Blutglucosekonzentrationen steht 3 K nnten sich diese nach erfolgreicher Transplantation verbessern oder zumindest stabilisieren Das Ziel der Nieren Pankreastransplantation ist es auch erneute Sch den an der Transplantatniere zu verhindern Zeichen von diabetischer Nephropathie wie Basalmembranverdickungen oder mesangiale Proliferationen sind bei alleinigen Nierentransplantationen oder bei Pankreastransplantatverlust nach Nieren Pankreastransplantation nach sp testens f nf Jahren erneut zu beobachten 39 40 Nach erfolgreicher Nieren Pankreastransplantation dagegen wurde ein erne
57. en Fehlbehandlungen In Zone E schlie lich verhalten sich die Messwerte umgekehrt zu den wahren Werten und eine entsprechende Behandlung w re entgegengesetzt der tats chlich angebrachten und somit f r den Patienten fatal 34 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Nach allgemeinen Empfehlungen sollten bei kontinuierlichen Glucosesensoren mindestens 95 der Messwerte in den Zonen A und B liegen und maximal 5 in Zone C Werte in den Zonen D und E sollten nicht vorkommen 94 95 35 Ergebnisse 4 Ergebnisse Zun chst werden die Ergebnisse der prospektiven Studie mit den Stoffwechselanalysen ber einen Zeitraum von 15 Jahren beschrieben im Anschluss die Ergebnisse der kontinuierlichen Glucosemessung mit den Blutglucosetagesprofilen demonstriert Die Werte werden meist in Mittelwert Standardabweichung angegeben x SD 4 1 Langzeituntersuchungen 4 1 1 Klinische Daten Der BMI lag drei Monate nach Transplantation durchschnittlich bei 21 8 kg m Im Verlauf zeigte sich eine kontinuierliche Zunahme Nach zehn Jahren erwies sich der Anstieg als signifikant im Vergleich zum Ausgangswert Auch 15 Jahre nach Transplantation lag der BMI mit 23 5 kg m signifikant h her als drei Monate oder ein Jahr nach Operation Abb 8 Dieser BMI Verlauf kann eine Bedeutung bei einer eventuellen Insulinresistenz Entwicklung haben BMI kg m2 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb
58. en des Diabetes mellitus So konnte in dieser Studie nachgewiesen werden dass eine transplantierte Bauchspeicheldr se nicht nur vor bergehend sondern dauerhaft ausreichend Insulin produzieren kann Robertson beschrieb eine reziproke Beziehung zwischen Insulinsekretion und Glucosespiegel 96 Jedoch zeigte unsere Studie keine zeitabh ngige Reduktion der Sekretionskapazit t als Erkl rung f r den zeitabh ngigen Anstieg der N chternblutglucose und des HbA Weshalb sich der Glucosemetabolismus trotz erhaltener Sekretionskapazit t dennoch verschlechtert bleibt zu kl ren M glicherweise spielen hier stattdessen Faktoren wie bei der Genese des Diabetes mellitus Typ 2 eine Rolle bergewicht Alter k rperliche Inaktivit t sowie die chronische Einnahme von Immunsuppressiva mit diabetogenen Nebenwirkungen k nnten bei Transplantierten eine Insulinresistenz f rdern 5 1 2 Vergleich komplette versus segmentale Pankreastransplantation Die Ganzorgan Pankreastransplantierten erzielten bez glich HbA und N chternblutglucose ein besseres Ergebnis nach 15 Jahren als die Patienten mit einem segmentalen Transplantat Dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant In den oralen Glucosetoleranztests ergab sich bei den segmental transplantierten Patienten ein signifikant h herer 120 Minutenwert Nur 25 der Segementorgantransplantierten im Vergleich zu 50 der Ganzorgantransplantierten zeigten nach 15 Jahren eine normale Glucosetoleranz Die
59. en und zentralen Gef en Nur so kann eine korrekte Indikationsstellung erfolgen und perioperative Risiken f r den Patienten minimiert werden 2 1 2 Operationstechniken und Komplikationen Bei der Nieren Pankreastransplantation werden die Spenderorgane heterotop intraperitoneal in die rechte bzw linke Fossa iliaca eingesetzt Niere meist links Pankreas rechts und mit den jeweiligen Iliakalgef en anastomisiert Die eigenen Organe des Empf ngers bleiben hierbei unangetastet an Ort und Stelle 14 Urspr nglich wurde nur ein Pankreassegment bestehend aus Corpus und Schwanz verpflanzt und mit einer D nndarmschlinge anastomisiert wobei es hier geh uft zu Nahtinsuffizienzen kam Bessere Ergebnisse konnten auch auf Grund einer vorteilhafteren Durchblutungssituation mit der bertragung eines vollst ndigen Pankreasorgans erzielt werden 17 Das gr te und noch nicht vollst ndig gel ste Problem bei der Pankreas bertragung stellt auf Grund seiner hohen autodigestiven Potenz das exokrine Pankreassekret dar Bei der segmentalen Transplantation wurde das Pankreasgangsystem ligiert oder ver det um so den exokrinen Anteil des Pankreas auszuschalten 12 Die bei der Okklusionsmethode 10 Grundlagen auftretenden zahlreichen postoperativen Komplikationen wie Pankreatitiden oder Fistelbildungen zwangen zur Suche nach anderen M glichkeiten Nghiem und Corry etablierten 1987 die Duodenalsegmenttechnik bei der das anliegende
60. er weniger stark ausgepr gten Symptomen sensorischer motorischer und autonomer Nervensch digungen Auch nach alleiniger Nierentransplantation berichten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 nach vier bis acht Jahren ber eine Verbesserung der sensorischen und motorischen Neuropathie Nach Nieren Pankreastransplantation scheint der Effekt jedoch gr er zu sein 34 47 48 Selbst nach zehn Jahren k nnen noch Besserungen beobachtet werden 49 Allerdings ist der Erfolg stark abh ngig von der Schwere der Erkrankung vor Transplantation 50 M ller Felber et al beispielsweise konnten in einer prospektiv angelegten Studie ber einen Beobachtungszeitraum von drei Jahren bez glich der klinischen Symptomatik der Neuropathie zwar keine signifikante Verbesserung nachweisen fanden jedoch deutlich verbesserte Nervenleitgeschwindigkeiten 51 Erfolge bez glich der autonomen Neuropathie sind leider weniger deutlich und schwer zu quantifizieren Einige Studien konnten jedoch eine Langzeitverbesserung der Herzschlagvariation eine k rzere Magenentleerungszeit sowie eine bessere Hautw rmeregulation nach Nieren Pankreastransplantation zeigen Auch profitieren viele Patienten von einer besseren Hypoglyk miewahrnehmung und gegenregulation 34 45 52 2 1 4 4 St rungen der Mikrozirkulation Die diabetische Mikroangiopathie wird verursacht durch langj hrige Hyperglyk mie mit Endothel und Gef nervensch digung Nach Nieren Pankreastransplant
61. ferenzwerte auf der x und die Ger temesswerte auf der y Achse aufgetragen Die Diagonale beschreibt die exakte bereinstimmung von Ger te und 33 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung ven ser Messung w hrend die Punkte ber bzw unterhalb dieser Line eine ber beziehungsweise Untersch tzung der wahren Werte darstellen Das Koordinatensystem ist wie nachfolgend veranschaulicht in f nf Zonen geteilt Abb 7 Ger temesswerte mg dl 0 20 40 60 80 100 120 140 160 i v Werte mg dl Abb 7 Error Grid Diagramm Beispiel In Zone A finden sich die Werte die vom Referenzwert um weniger als 20 abweichen oder die bei Referenzwerten im Bereich lt 70 mg dl ebenfalls im hypoglyk mischen Bereich liegen Die Behandlung gem diesen Messwerten w re klinisch korrekt und ohne Risiko f r den Patienten Ober und unterhalb hiervon befinden sich die Zonen B mit den so genannten benignen Fehleinsch tzungen Die Abweichungen zwischen Ger te und ven ser Messung betragen hier mehr als 20 stellen aber bei entsprechender Behandlung kein ernsthaftes Gesundheitsrisiko f r den Patienten dar Die Zonen A und B repr sentieren also die klinisch akzeptablen Messwerte In Zone C Korrelationsfehler liegende Werte k nnten bei entsprechender Behandlung zu einem Anstieg der Blutglucose ber 180 mg dl bzw zu einem Abfall unter 70 mg dl f hren Zone D Untersuchungsfehler f hrt zu gef hrlich
62. hsdurchf hrung zunsnsken sanierte RER users 6 3 4 1 Langzeitanalyse verschiedener Stoffwechselparameter n au 6 3 4 2 Test eines neuen Tools kontinuierliche subkutane Glucosemessung cccesseeeeceeseeseeeteeneeeteeneees 6 II STANSUR m apu asua E Sindee a E Sn A eR ei ee ie ie eee A 6 3 5 1 Deskriptive Statistik u u a ua eb N Dcb kr aquqa asas ads 6 3 5 2 Regression und Korrelation une een abe an 6 3 5 3 Univariante Varianzanalyse ANOVA uuuesessessensessensersnesensennnenennnenensnnnensnnnnenonnnenennsnensennesonsnnn 6 3 5 4 Mann Whitney U Kruskal Wallis Test 220020020020esseseennesenesnensennensonnnenensennnennnee nennen 6 3 5 5 Clarkes Error Grid Analyse 4 Ergebni 6 EP QODMISSE scccecensessnseosociscoesvesusensavecsnececseseadecisonstnetessnsesseeeabnebeovesosinsessevbedesdeceetessasoabasdecuesodienssbesdesoscvesedtesoades soneds 4 1 L ngzeit ntersuchunsen u suacseeiiesshsfhsndnaihienuneiiheieseihlebeeseinit ndsenistensessihekeseseen 4 1 1 Klinische Daten 4 1 2 N chternblutglucose Inhalt AS DA na pa a ee LER A a RER ER 6 4 1 4 Oraler Glucosetoleranztest unneeeeeenseeeennneeeensnnesnnnnnnnennnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnsnnnnennsnnesnennnnnenn 6 4 1 5 Insulinsekretion 4 1 6 Insulinresistenz 4 1 7 Vergleich komplette versus segmentale Pankreastransplantation n a 6 4
63. hte Mortalit t zu reduzieren Eine immunsuppressive Therapie mit ihren Risiken und Nebenwirkungen ist dann unumg nglich Durch die simultane Einpflanzung eines neuen Pankreas und die damit verbundene Normalisierung des Glucosestoffwechsels kann das berleben der Transplantatniere wesentlich verbessert werden 16 So ist die Indikation prinzipiell bei jedem Typ 1 Diabetiker mit pr terminaler Niereninsuffizienz zu stellen solange keine Kontraindikationen vorliegen Tab 1 Die Indikation zur singul ren Pankreastransplantation ist wesentlich strenger zu stellen da hier die immunsuppressive Therapie nur zum Schutz des Pankreastransplantats eingenommen wird Grundlagen Kontraindikationen fiir eine Transplantation Alter lt 18 Jahre oder gt 50 55 Jahre schwere Makroangiopathie schwere Herzerkrankung schwere respiratorische Insuffizienz aktive Infektion psychiatrische Erkrankungen Drogen Alkoholabusus Malignome bis 3 5 Jahre nach kompletter Remission Adipositas mangelnde Kooperationsbereitschaft oder fahigkeit des Patienten Tab 1 Kontraindikationen fiir eine Transplantation Neben der Pr fung von Ausschlusskriterien und der allgemeinen Bedingungen f r eine Transplantation ist eine sorgf ltige Erfassung bereits bestehender diabetischer Sp tkomplikationen durchzuf hren Hierunter fallen die diabetische Retino und Neuropathie sowie makroangiopathische Ver nderungen an peripheren kardial
64. hterninsulin als weiterer Parameter zur Einschatzung der Insulinresistenz zeigte sich nach 15 Jahren sogar signifikant niedriger und spricht somit ebenfalls fiir eine Abnahme der Insulinresistenz nach Transplantation Abb 13 45 00 40 00 er OMS a u en 30 00 AEE apakapuspa ENE 25 00 PEER 22 ERBEN Sapos E EE 20 00 mmm mas 15 00 aa E E E EE E reed eee ee earn E seme eee 10 00 ee eee eee 500 Se T N chteminsulin UU m 0 00 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb 13 Niichterninsulin u U ml 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 40 Ergebnisse 6 00 5 00 See oe E E E E E Matsuda de Fronzo Y l l l l l l l l l l l l l l l l l l l 1 00 fee UY Y s 0 00 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb 14 Matsuda de Fronzo Index 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 12 00 10 00 ee us 8 00 a k 6 00 u lee elle un Eu lu ee HOMA IR 4 00 kos PEEN EE E E a a La 2 00 eee E E E eee eee nee 0 00 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb 15 HOMA IR 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 4 1 7 Vergleich komplette versus segmentale Pankreastransplantation Vergleicht man die Patienten mit segmentalem signifikant geringere Inselzellmasse und
65. huetz E Hopt U T 2003 Postoperative oral glucose tolerance and stimulated insulin secretion a predictor of endocrine graft function more than 10 years after pancreas kidney transplantation Transplantation 76 1427 1431 Chase H P Kim L M Owen S L MacKenzie T A Klingensmith G J Murtfeldt R Garg S K 2001 Continuous subcutaneous glucose monitoring in children with type 1 diabetes Pediatrics 107 222 226 Chase H P Roberts M D Wightman C Klingensmith G Garg S K Van Wyhe M Desai S Harper W Lopatin M Bartkowiak M Tamada J Eastman R C 2003 Use of the GlucoWatch biographer in children with type 1 diabetes Pediatrics 111 790 794 Chico A Vidal Rios P Subira M Novials A 2003 The continuous glucose monitoring system is useful for detecting unrecognized hypoglycemias in patients with type 1 and type 2 diabetes but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic control Diabetes Care 26 1153 1157 Ludvigsson J Hanas R 2003 Continuous subcutaneous glucose monitoring improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes a controlled crossover study Pediatrics 777 933 938 Tanenberg R Bode B Lane W Levetan C Mestman J Harmel A P Tobian J Gross T Mastrototaro J 2004 Use of the Continuous Glucose Monitoring System to guide therapy in patients with insulin treated diabetes a randomized contr
66. ie lich m ssen die Patienten dazu angehalten werden bei auff lligen Werten vor dem Ergreifen von Gegenma nahmen ihre Blutglucosewerte mit kapill ren Messungen zu kontrollieren Damit bleibt GlucoDay vorerst ein Ger t f r Diabeteszentren und Spezialisten 5 2 4 Kontinuierliches Glucosemonitoring nach Nieren Pankreastransplantation Ein Ziel dieser Arbeit war herauszufinden ob und wie Patienten nach Pankreas transplantation von CGMS profitieren k nnen Auch nach Transplantation k nnen Blutglucoseschwankungen mit hyper aber auch hypoglyk mischen Entgleisungen auftreten 112 Zus tzlich k nnten solche Langzeitmessungen bei routinem igem Einsatz in der Nachsorge eventuell Hinweise auf Unregelm igkeiten im Rahmen einer Transplantatdysfunktion geben In vorliegender Studie brachte das kontinuierliche Glucosemessger t bei stoffwechselstabilen Patienten nach Pankreastransplantation jedoch keine zus tzlichen Erkenntnisse Es best tigte ber weite Strecken normale Glucosewerte und konnte keine unerkannten Hypo oder Hyperglyk mien nachweisen 65 Diskussion Zu klaren bleibt ob die hohe Anzahl von fehlerhaften Messwerten wirklich durch Ger teartefakte entstanden ist oder ob die Messwerte tats chliche _ interstitielle Glucoseschwankungen widerspiegeln Letzteres erscheint jedoch bei fehlenden klinischen Hinweisen als sehr unwahrscheinlich Nach weiteren technischen Verbesserungen w re eine Verwendung f r diese Pat
67. ie AUC Insulin als Ma f r die Gesamtsekretion auf Glucosestimulus war nach drei Monaten oder einem Jahr jedoch vergleichbar Tab 6 Abb 12 Es zeigte sich dass insgesamt bis 15 Jahre nach Transplantation keine signifikante Verschlechterung der Sekretionskapazit t des Pankreastransplantates eingetreten ist Auf Grund der geringen Patientenzahl konnte aber kein aussagekr ftiger Vergleich zwischen der Gruppe mit normaler Glucosetoleranz und der mit eingeschr nkter Glucosetoleranz durchgef hrt werden 3 Monate 1 Jahr 3 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 15 Jahre AUC Insulin 12735 13963 13276 13531 15452 16915 uU ml x min 7822 5243 4988 6859 6611 6553 Fr her Insulinanstieg 178 187 216 142 207 224 AI30 AG39 uU ml 85 116 175 86 177 154 Tab 6 AUC Insulin und fr her Insulinanstieg 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 39 Ergebnisse 25000 00 20000 00 15000 00 10000 00 AUC Ins uUU mixmin 5000 00 0 00 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb 12 AUC Insulin u U ml x min 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 4 1 6 Insulinresistenz Der Matsuda de Fronzo Index und ebenso der HOMA Index als Parameter fiir Insulinresistenz zeigten sich tiber den Zeitraum von 15 Jahren stabil Abb 14 Abb 15 Es konnte sogar eine leichte jedoch nicht signifikante Abnahme der Insulinresistenz festgestellt werden Das Niic
68. ientengruppe jedoch durchaus denkbar Ein Einsatz des Ger tes in der fr hen postoperativen Phase k nnte m glicherweise innerhalb von Minuten auf ein akutes Transplantatversagen hinweisen Gerade hier unter intensivmedizinischen Bedingungen in denen ein sorgf ltiges engmaschiges Monitoring unabdingbar ist k nnten die Ger te hnlich wie kontinuierliche Blutdruck oder EKG Ger te ein l ckenloses Profil liefern und rechtzeitig auf Ver nderungen hinweisen Der Glucosestoffwechsel k nnte in dieser schwierigen Phase optimal kontrolliert und gesteuert werden Kontinuierliche Glucosemessger te die die Glucosekonzentration im interstitiellen Raum bestimmen basieren auf der Annahme dass der gemessene Wert mit der aktuellen Blutglucose korreliert Seit langem untersucht man die verschiedenen Einflussfaktoren und die Dynamik von Ver nderungen in den beiden Kompartimenten um m glichst exakte Kalibrierungsalgorithmen zu entwickeln 113 116 Hierbei wurden sowohl quantitative Unterschiede als auch zeitliche Verz gerungen zwischen Blutglucose und interstitiellen Konzentrationen festgestellt Diese Unterschiede k nnten sowohl messtechnisch durch Messprinzip oder Kalibrierung bedingt sein als auch durch physiologische Unterschiede in Glucoseaufnahme verbrauch und abgabe zwischen interstitiellem Gewebe Zellen und Blut 117 118 So finden sich gerade bei Patienten mit l nger vorbestehendem Diabetes mellitus nicht nur Lipodystrophien durch l
69. igen kapill ren Blutglucosemessungen ist eine normnahe Blutglucoseregelung begrenzt durch das Auftreten von Hypoglyk mien langfristig nicht m glich 3 5 Die Pankreastransplantation dagegen kann zumindest gem Routinetests wie HbA Wert oder N chternblutglucosebestimmung einen ann hernd physiologischen Glucosestoffwechsel wieder herstellen 6 7 Noch gibt es nur wenige Studien ber die Langzeitfunktion des Pankreastransplantates Ziel der vorliegenden Arbeit ist es bei einem ausgew hlten Patientenkollektiv die Langzeitfunktion des Pankreastransplantates ber einen Zeitraum von 15 Jahren zu beurteilen Die nach einem prospektiv angelegten Studienprotokoll erhobenen Daten wurden retrospektiv analysiert Es wurden neben N chternblutglucose und HbA Wert als weitere M glichkeiten zur Beurteilung der Transplantatfunktion Glucosebelastungstests durchgef hrt sowie verschiedene Insulinsekretions und resistenzparameter bestimmt Mittels dieser Parameter konnte sowohl die Transplantatfunktion des Einzelnen im Zeitverlauf analysiert werden als auch ein interindividueller Vergleich angestellt werden Diese heute blichen Tests wie Bestimmung des HbA Wertes oder sporadische kapill re Blutglucosemessungen k nnen nur begrenzt Auskunft ber tats chliche Tages und Nachtverl ufe der Blutglucosekonzentration geben Daher sind nur ungenaue Aussagen ber physiologische oder pathologische Schwankungen der Blutglucose m glich So gibt es nu
70. ilen verbunden ist Das Einjahrestransplantat berleben scheint bei beiden Verfahren gleich zu sein 25 Eine k rzlich ver ffentlichte prospektive Langzeitstudie ber acht Jahre von Petruzzo et al konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen portaler und systemischer Drainage bez glich Patienten und Transplantat berleben feststellen Die systemische Drainage war allerdings mit einer etwas h heren Pankreastransplantatverlust und Transplantatthromboserate verbunden 29 Trotz verbesserter Operationstechniken ist die perioperative Komplikationsrate bei simultaner Nieren Pankreastransplantation h her als bei alleiniger Nierentransplantation 15 Gef rchtete Komplikationen sind prim re Transplantatvenenthrombosen 12 Grundlagen Absto ungsreaktionen Refluxtransplantatpankreatitis sowie Anastomosen und Nahtinsuffizienzen mit konsekutiven Blutungen oder eitrigen Peritonitiden 24 Schlie lich k nnen sich wie bei jeder Form von Organtransplantation aus der lebenslang notwendigen Immunsuppression schwerwiegende Probleme wie opportunistische Infektionen z B Cytomegalievirus Pneumocystis carinii oder Malignome ergeben 30 31 2 1 3 Transplantat und Patienten berleben Zu Beginn der Pankreastransplantation bestanden auf Grund der zahlreichen Komplikationen noch starke Zweifel am Nutzen dieses Therapieverfahrens f r die multimorbiden Patienten Durch Verbesserungen der Operationstechnik und dank neuer M glich
71. insekretion und Insulinresistenz Die Verschlechterung von N chternblutglucose HbA und Glucosetoleranz ging nicht mit einer Reduktion der Insulinsekretion einher Diese zeigte sich auch 15 Jahre nach Transplantation stabil Stattdessen konnte bei der fr hen und sp ten Phase der Insulinsekretion auf Glucosegabe ein zwar nicht signifikanter aber dennoch kontinuierlicher Anstieg beobachtet werden Diese Zunahme der Insulinsekretion wurde sp t nach Transplantation beobachtet Matte et al zeigten eine Zunahme der Insulinaussch ttung bis zu drei Jahre nach Transplantation 78 Sie machten daf r eine progressive Zunahme der Insulinresistenz verantwortlich Dies konnten die vorliegenden prospektiven Untersuchungen jedoch nicht best tigen Das N chterninsulin als Resistenzparameter zeigte weder eine signifikante nderung noch einen bestimmte Tendenz im Zeitverlauf Andere Parameter der Insulinresistenz Matsuda de Fronzo HOMA IR zeigten keine signifikante nderung von drei Monaten bis 15 Jahre nach Transplantation Es konnte lediglich eine leichte nicht 60 Diskussion signifikante Erh hung der Insulinresistenz konstatiert werden die m glicherweise im Zusammenhang mit dem nachgewiesenen signifikanten BMI Anstieg steht Es gibt also keinen Hinweis auf einen progredienten Verlust der sekretorischen Kapazit t des Pankreas Dies ist von enormer Bedeutung in der Diskussion der Pankreastransplantation als Therapieoption in fr heren Stadi
72. ion AUC area under the curve w hrend des OGTTs 88 Die Berechnung der AUC f r die glucosestimulierte Insulinkonzentration zwischen Glucosegabe 0 Minuten und dem 120 Minuten Wert erfolgte mittels numerischer Integration anhand der Trapezmethode und wird in uU ml x min angegeben Es wurde wie von Jensen et al vorgeschlagen zudem die AUC Insulin zwischen 0 und 120 Minuten ins Verh ltnis gesetzt zur entsprechenden AUC Glucose AUC Insulin AUC Glucose 88 3 2 6 Insulinresistenz und sensitivit tsparameter Wie Jensen et al zeigen konnten stellt das N chterninsulin ein gutes Ma f r die Insulinresistenz als wichtige Ursache f r eine verminderte Glucosetoleranz dar und nimmt mit verminderter Glucosetoleranz zu Zur weiteren Quantifizierung der Insulinresistenz wurde das HOMA Model homeostatic model assessment f r Insulinresistenz verwendet HOMA IR N chternblutglucose mg dl x N chternblutinsulin u U ml 22 5 x 18 Dieses Model das 1985 erstmals von Matthews et al beschrieben wurde 89 erm glicht eine Einschatzung der Insulinresistenz und beta Zellfunktion an Hand der Niichternblutglucose und Niichterninsulinwerte Allard et al beschreiben in einer gro en Studie mit gesunden Kindern und Jugendlichen Werte unter drei als normal und Werte h her als vier als pathologisch 90 F r Diabetiker oder Patienten nach Nieren Pankreastransplantation sind 25 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung kei
73. ion of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy Surgery 61 827 837 Kirste G Beck T 2007 Organtransplantation Deutsche Stiftung Organtransplantation URL http www dso de zuletzt abgerufen am 9 1 2009 University of Minnesota International Pancreas Transplant Registry at the University of Minnesota 2006 Total number of pancreas transplants URL http www iptr umn edu IPTR annual reports 2004_annual report total html zuletzt abgerufen am 9 1 2009 Land W Landgraf R Illner W D 1987 Clinical pancreatic transplantation using the prolamine duct occlusion technique the Munich experience Transplant Proc 19 75 Landgraf R 1996 Impact of pancreas transplantation on diabetic secondary complications and quality of life Diabetologia 39 1415 1424 Dubernard J M Sutherland D E eds 1989 International handbook of Pancreas Transplantation Dordrecht Boston London Kluwer Academic Publishers Hopt U T 2001 Wandel der Technik bei der Pankreastransplantation Zentralbl Chir 126 Suppl 1 46 49 Organ Procurement and Transplantation Network 2007 Survival rates URL http www ustransplant org annual_Reports current default htm zuletzt abgerufen am 9 1 2009 Nghiem D D Corry R J 1987 Technique of simultaneous renal pancreatoduodenal transplantation with urinary drainage of pancreatic secretion Am J Surg 153 405 406 Sollinger H W Knechtle S J Reed A D
74. keinem der Patienten trat eine Wundreaktion auf Lediglich bei einer Patientin wurde eine leichte nicht schmerzhafte ser sblutige Sekretion bemerkt die nach Entfernung der Faser jedoch unmittelbar stoppte Bei den drei Patienten deren Daten nicht in die Studie einflossen war es in einem Fall zum Riss der Mikrofaser nach wenigen Messstunden gekommen so dass das Ger t hier fr hzeitig entfernt werden musste und die Messung nicht verwertbar war Bei den beiden anderen Patienten kam es zu einem Ger tefehler bei der bertragung der Ger temesswerte aus dem GlucoDay Programm in das Microsoft Excel so dass die beiden Messreihen nicht wieder rekonstruiert werden konnten und daher ebenfalls nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten 57 Diskussion 5 Diskussion 5 1 Glucosestoffwechsel nach Transplantation In der vorliegenden Arbeit wurde der Glucosestoffwechsel nach Pankreastransplantation analysiert Zum einen wurden Transplantatempfanger prospektiv bis 15 Jahre nach Transplantation untersucht zum anderen wurde mit einem 24h Blutglucoseprofil eine detaillierte Kurzzeitanalyse des Glucosestoffwechsels erhoben In der Langzeituntersuchung konnte eine stabile Pankreastransplantatfunktion bis zu 15 Jahre nach Transplantation nachgewiesen werden Die Patienten waren alle insulinfrei und zeigten weitgehend normale Blutglucose und HbA Spiegel im Langzeitverlauf nach Transplantation Ebenso konnte gezeigt werden dass ein tr
75. keiten der Immunsuppression kann die Nieren Pankreastransplantation heute gute Ergebnisse erzielen Die kombinierte Nieren Pankreastransplantation weist bei Menschen mit Typ 1 Diabetes mellitus trotz des h heren Operationsrisikos 32 bessere Langzeitergebnisse auf als die alleinige Nierentransplantation Auf lange Sicht sind die berlebensraten sowohl der Patienten als auch die der transplantierten Nieren besser 16 La Rocca et al beispielsweise fanden in einer gro angelegten Studie eine Siebenjahres berlebensrate von 77 bei Patienten nach simultaner Nieren Pankreastransplantation im Vergleich zu nur 56 bei denen nach alleiniger Nierentransplantation 33 Gerade die kardiovaskul re Sterberate war nach alleiniger Nierentransplantation signifikant h her hnlich positive Studienergebnisse konnten durch mehrere Arbeitsgruppen best tigt werden 34 36 Diese Tatsache ist vermutlich Folge der langfristigen Normalisierung des Glucosestoffwechsels Bez glich des Uberlebens des implantierten Pankreas werden nach kombinierter Nieren Pankreastransplantation auch bessere Ergebnisse erzielt als nach alleiniger Pankreastransplantation oder nach zweizeitiger Pankreas Nierentransplantation 11 15 2 1 4 Diabetische Langzeitkomplikationen und Lebensqualit t nach Transplantation Gem zahlreicher Studien normalisieren sich Blutglucosekonzentration und HbA bei den meisten Patienten unmittelbar nach erfolgreicher Transplantation und bleib
76. kten impaired Glucosetoleranz geht man bei Werten zwischen 120 und 179 mg dl aus IGT Ab einem Zweistundenwert von 180 mg dl liegt eine diabetische Glucosetoleranz vor DGT Bei den OGTTs w hrend der CGMS Messung wurden zus tzlich 120 Minuten nach Glucosegabe 250 ml 6 iger Argininl sung entsprechend 15 g Arginin infundiert Diese Aminos ure verst rkt die glucoseinduzierte Insulinaussch ttung und zeigt die maximale 24 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Sekretionskapazit t der transplantierten Bauchspeicheldr se Es erfolgten dann zus tzliche Blutglucosebestimmungen 125 130 140 150 und 180 Minuten nach Glucosegabe 3 2 5 Insulinsekretionsparameter Die fr he Insulinsekretion w hrend der ersten 30 Minuten des OGTTs stellt ein sehr gutes Ma zur Einsch tzung der beta Zellfunktion dar Gerade diese Insulinsekretion scheint sehr wichtig f r eine normale Glucosetoleranz zu sein und hat supprimierenden Einfluss auf die hepatische Glucoseproduktion Der Insulinanstieg w hrend der ersten 30 Minuten wurde hierbei ins Verh ltnis gesetzt zur jeweiligen Glucosekonzentrations nderung Es wurde jeweils die Differenz des 30 Minutenwertes und des N chternblutwertes bestimmt und der Quotient hieraus gebildet Al30 AG3o in u U ml 88 Zwei weitere Parameter wurden zur Einsch tzung der beta Zellfunktion bestimmt Die Messung der Gesamtinsulinsekretion erfolgte mit der Fl che unter dem Kurvenverlauf der Insulinsekret
77. l ber Stunden in Bereichen ber 300 mg dl So ist bei dem insgesamt guten Abschneiden des Ger tes in der Error Grid Analyse zu beachten dass in der Zeit in der keine vergleichenden Referenzwerte zur Verf gung standen die Ger temessungen h ufig zu hoch waren Hinzu kommt dass die Ergebnisse w hrend eines station ren Klinikaufenthaltes nicht unbedingt mit Daten im Alltagsleben vergleichbar sind Oben genannte Fehleinsch tzungen der Blutglucose w rden so nicht nur eine Fehlfunktion des transplantierten Pankreas unterstellen sondern k nnten bei insulinpflichtigen Patienten zu Insulinkorrekturen f hren die gef hrliche Hypoglyk mien provozieren k nnten W hrend bei retrospektiver Auswertung der Messdaten durch den Arzt solche Ausrei er erkannt und aus der Wertung genommen werden k nnen stellt sich eine solche Unzuverl ssigkeit der Messwerte bei Echtzeitangaben eventuell noch gekoppelt mit einer Alarmfunktion sehr problematisch dar Bei Ger ten mit Echtzeitangaben deren Werte von Patienten im ambulanten Bereich zu Therapieentscheidungen herangezogen werden k nnten solche von den tats chlichen Werten abweichende Angaben zu schweren Fehlbehandlungen f hren Der Patient w rde somit verunsichert und gef hrdet Bei Anwendung im ambulanten Bereich sollten die Patienten gut ber Management und Therapie ihrer Krankheit informiert sein die Anwendung des Ger tes intensiv trainiert haben und eine gute Compliance aufweisen 86 Schl
78. m Normbereich lagen Abb 10 120 00 3 100 00 een ENE ee eee I 80 00 8000 3 Wk R RS HRG 8 3 20 00 0 0 00 r r r r r 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb 10 N chternblutglucose mg dl 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 37 Ergebnisse 4 1 3 HbA 1 Bei dem HbA Wert konnte eine leichte jedoch nicht signifikante Zunahme bis zehn Jahre nach Transplantation festgestellt werden W hrend drei Monate nach Transplantation ein Durchschnittswert von 4 5 0 7 mit einem Minimum von 4 1 und einem Maximalwert von 5 8 vorlag zeigte sich nach zehn Jahren im Mittel ein minimaler Anstieg auf 4 8 0 7 Bemerkenswert ist die dann gemessene signifikante Verschlechterung in den darauf folgenden f nf Jahren auf 5 7 0 5 mit Einzelwerten zwischen 5 0 und 6 3 Bei vier von 14 Patienten 29 lag der Wert 15 Jahre nach Transplantation ber der Normgrenze von 6 einem Wert der nach der angewendeten Analytik als diabetisch zu bezeichnen ist Abb 11 7 00 tt HA 3 00 EEE 2 00 E EE E E EEEE In L aaa 0 00 3 Mo 1J 3J 5J 10J 15J Zeit nach Transplantation Abb 11 HbA 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 4 1 4 Oraler Glucosetoleranztest In den oralen Glucosebelastungstesten 100 g Glucose konnte bei 36 der Patienten drei Monate nach Transplanta
79. n Jahre 37 10 40 8 Diabetesdauer Jahre 22 4 36 7 Dialysedauer Monate 33 10 30 17 OP Technik Ganzes Organ 6 7 Blasendrainage 6 3 22 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung enterale Drainage 0 Organsegment 8 0 Tab 4 Patientendaten Langzeitstudie und CGMS Testung 3 2 Methoden 3 2 1 Klinische Daten An klinischen Daten wurden bei der Langzeitstudie der Serumkreatininwert sowie der Body Mass Index BMI je nach drei Monaten einem Jahr drei Jahren fiinf Jahren zehn Jahren und 15 Jahren bestimmt Der BMI ist definiert als K rpergewicht kg K rpergr e m Als normgewichtig gelten Werte zwischen 18 5 und 25 kg m Das Serumkreatinin als Parameter fiir die Nierentransplantatfunktion wurde aus Heparin Plasma bestimmt und in mg dl angegeben Hier gelten Werte lt 1 1 mg dl als normal Der Wert wurde mittels der Jaff Reaktion f r Serum und Plasma bestimmt Bei dem Messinstrument handelt es sich um ein Ger t des Typs Cobas Integra 800 Fa Roche Diagnostics GmbH Mannheim 3 2 2 Ven se Blutglucosebestimmung Nach gr ndlicher Desinfektion wurde eine Venenverweilkan le in der Ellenbeuge am Unterarm oder auf dem Handr cken gelegt Es wurde auf kurze Stauungszeiten geachtet Um Blutglucosestabilit t zu erreichen wurden Natriumfluorid R hrchen benutzt Diese haben den Vorteil dass die Proben ber 24 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden k nnen ohne dass Glykolyse die Messwe
80. n Frauen und sieben M nner untersucht Das durchschnittliche Alter zum Transplantationszeitpunkt lag bei 37 10 Jahre Die Erstdiagnose Diabetes mellitus war im Mittel 22 4 Jahre vor Transplantation gestellt worden und die durchschnittliche Dialysedauer betrug 33 10 Monate Bei sechs der Patienten war eine Blasendrainage vorgenommen worden und ein vollst ndiges Pankreas bertragen worden w hrend acht Patienten mit Okklusionstechnik operiert worden waren und ein segmentales Organ erhalten hatten Bei allen Patienten lag eine systemische Drainage des endokrinen Pankreas vor mit Ableitung der Hormone in die Iliakalvenen 20 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Initial hatten alle 14 Patienten zur Immunsuppression Cyclosporin A und Methylprednisolon erhalten zw lf von ihnen zus tzlich Azathioprin Im Verlauf erhielt einer Mycophenolat Mofetil Azathioprin nahmen nach 15 Jahren nur noch acht der Patienten ein Ein Steroidpr parat in niedriger Dosis nahmen zum Ende noch vier der Patienten ein Tab 2 initial zuletzt 100 100 86 57 100 29 Immunsuppression Cyclosporin A Azathioprin Steroide Mycophenolat Mofetil Tab 2 Immunsuppression initial und zuletzt N 14 Zur Evaluation eines CGMS als neues Monitoring Tool wurden 10 Patienten untersucht Das ausgew hlte Patientenkollektiv f r die CGMS Messung setzte sich wie folgt zusammen F r eine Aufnahme in die Studie sollte die Transplantati
81. ndgraf R Scheuer R Wagner S Reimers C D Nusser J Abendroth D Illner W D Land W 1993 Diabetic neuropathy 3 years after successful pancreas and kidney transplantation Diabetes 42 1482 1486 73 Literaturverzeichnis 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 Hathaway D K Abell T Cardoso S Hartwig M S el Gebely S Gaber A O 1994 Improvement in autonomic and gastric function following pancreas kidney versus kidney alone transplantation and the correlation with quality of life Transplantation 57 816 822 Abendroth D Schmand J Landgraf R Illner W D Land W 1991 Diabetic microangiopathy in type 1 insulin dependent diabetic patients after successful pancreatic and kidney or solitary kidney transplantation Diabetologia 34 Suppl 1 S131 134 Eberl N Piehlmeier W Dachauer S Konig A Land W Landgraf R 2005 Blood flow in the skin of type 1 diabetic patients before and after combined pancreas kidney transplantation Diabetes Metab Res Rev 27 525 532 Larsen J L Stratta R J Ozaki C F Taylor R J Miller S A Duckworth W C 1992 Lipid status after pancreas kidney transplantation Diabetes Care 15 35 42 Larsen J L Ratanasuwan T Burkman T Lynch T Erickson J Colling C Lane J Mack Shipman L Lyden E Loseke M Miller S Leone J 2002 Carotid intima media thickness decr
82. ne speziellen Referenzbereiche festgelegt Hier dient der Wert in erster Linie zum interindividuellen und intraindividuellen Vergleich im Zeitverlauf Zudem wurde der Matsuda de Fronzo Index aus N chtern und mittleren Insulin und Glucosewerten als weiterer Parameter f r die Insulinsensivit t bestimmt 91 10000 Niichternblutglucose x N chterninsulin max mittlere Blutglucose x max mittleres Insulin Verbindliche Referenzbereiche werden hier nicht angegeben Es k nnen auch hier Vergleiche zwischen oder innerhalb verschiedener Gruppen oder eine Analyse im Langzeitverlauf erfolgen 3 3 Kontinuierliche subkutane Glucosemessung mit GlucoDay Um einen umfassenden berblick ber die Durchf hrung einer kontinuierlichen Glucosemessung geben zu k nnen sollen hier zun chst der Aufbau und die praktische Anwendung des Ger tes beschrieben werden Anschlie end wird das Vorgehen bei der Auswertung der Messdaten erkl rt Zuletzt soll das Funktionsprinzip des Ger tes mit Mikrodialysetechnik und Biosensor erl utert werden 3 3 1 Beschreibung des Ger tes und der praktischen Anwendung Bei dem GlucoDay Ger t Fa A Menarini Diagnostics Florenz Italien handelt es sich um einen 245 g schweren Apparat mit Plastikgeh use der mit einer neun Volt Batterie oder einem Netzstecker betrieben werden kann Das Ger t besteht aus einer programmierbaren Pumpe dem Biosensor einem zu und einem abf hrenden Nylonschlauch jeweils mit Nadel
83. nen pathologische Werte nachgewiesen werden Im Verlauf kam es bei mehreren Patienten zu einer gest rten oder diabetischen Glucosetoleranz Vor allem im Langzeitverlauf zehn und 15 Jahre nach Transplantation kam es zu einer Verschlechterung der Ergebnisse mit einer eingeschr nkten oder diabetischen Glucosetoleranz bei 64 der Patienten Auch andere Studien zeigten dass nur 60 80 der Patienten nach Nieren Pankreastransplantation unter Glucosebelastung trotz normwertigem HbA eine normale Glucosetoleranz aufweisen 6 73 Bei ven s verabreichter Glucose konnten in 80 90 der F lle normale Testergebnisse erzielt werden w hrend dies bei oraler Glucosegabe nur in 60 80 der Patienten nachweisbar war In der vorliegenden prospektiven Studie konnte eine stabile Glucosetoleranz bis zehn Jahre nach Transplantation gefunden werden Dann jedoch ergab sich eine eingeschr nkte Glucosetoleranz bei 62 der Patienten Hier bleibt zwar die mit 100 g h here Glucosegabe zu beachten aber die Verschlechterung im intraindividuellen Vergleich ist dennoch deutlich Landgraf et al machen hierf r Inselzellverlust durch perioperative St rungen chronische Transplantatsch digungen die bereits beschriebene Hyperinsulin mie bei systemisch ven ser Drainage sowie die immunsuppressive Medikation verantwortlich 73 M glicherweise spielt hier auch der Verlust der nerval gesteuerten feedback Regulation der Insulinsekretion durch das denervierte Trans
84. nsplantation Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 229 242 245 Sosna T Saudek F Dominek Z 1998 Effect of successful combined renal and pancreatic transplantation on diabetic retinopathy Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med 141 75 77 Landgraf R Nusser J Muller W Landgraf Leurs M M Thurau S Ulbig M Kampik A Lachenmayr B Hillebrand G Schleibner S et al 1989 Fate of late complications in type I diabetic patients after successful pancreas kidney transplantation Diabetes 38 Suppl 1 33 37 Koznarova R Saudek F Sosna T Adamec M Jedinakova T Boucek P Bartos V Lanska V 2000 Beneficial effect of pancreas and kidney transplantation on advanced diabetic retinopathy Cell Transplant 9 903 908 Solders G Tyden G Persson A Groth C G 1992 Diabetic neuropathy four years after pancreas transplantation Transplant Proc 24 856 Kennedy W R Navarro X Goetz F C Sutherland D E Najarian J S 1990 Effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy N Engl J Med 322 1031 1037 Navarro X Sutherland D E Kennedy W R 1997 Long term effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy Ann Neurol 42 727 736 Allen R D Al Harbi I S Morris J G Clouston P D O Connell P J Chapman J R Nankivell B J 1997 Diabetic neuropathy after pancreas transplantation determinants of recovery Transplantation 63 830 838 Muller Felber W La
85. nsplantatverlust einhergehen Als weiteres Tool zum Monitoring der Glucose wurde in vorliegender Arbeit ein kontinuierliches Glucosemessger t getestet mit der Frage nach M glichkeiten und Limitationen dieser neuen Systeme im Einsatz nach Pankreastransplantation 5 2 1 Kontinuierliches Glucosemonitoring allgemein Um Unregelm igkeiten im Glucosehaushalt und eventuelle fr he Hinweise auf Transplantatdysfunktionen festzustellen wurde die Verwendbarkeit eines kontinuierlichen Glucosemessger tes bei Patienten nach Nieren Pankreastransplantation getestet 62 Diskussion Es sollte gepriift werden ob diese Form des Glucosemonitorings im Vergleich zu sonst blichen Kontrollen m glicherweise zus tzliche Erkenntnisse und Vorteile f r den Patienten bringt Hinzu kommt die Frage ob dieses Verfahren bereits soweit ausgereift ist dass es routinem ig eingesetzt werden kann Noch existieren wenige kontrollierte randomisierte Studien die die klinischen Resultate dieser Messger te pr fen 101 105 5 2 2 M glichkeiten des kontinuierlichen Glucosemonitorings Kontinuierliche Messger te liefern ein beinahe l ckenloses Glucoseprofil f r einen Zeitraum von bis zu drei Tagen Statt nur wenigen punktuellen Werten wie man sie bei kapill ren Messungen im Rahmen eines intensivierten Glucosemonitorings erh lt k nnen so Tagesverl ufe mit an oder absteigenden Trends eingesehen und diese Informationen entsprechend diagnostisch und thera
86. nzt durch Angabe von Spannweite Minimum und Maximum Zur Veranschaulichung der Lage und Streuungsma e sowie der Verteilung der Werte wurden Box Whiskers Plots und Histogramme verwendet Die Box im Box Whiskers Plot wird durch das 25 und das 75 Quantil begrenzt Innerhalb der Box wird der Median durch eine horizontale Linie markiert Die Whiskers Schnurrhaare werden nach oben und unten bis zum 10 beziehungsweise bis zum 90 Quantil gezeichnet Extremwerte ber diesen Bereich hinaus werden in Verl ngerung der Whiskers als separate Punkte in das Diagramm eingezeichnet 50 aller Werte liegen so innerhalb des Bereiches den die Box beschreibt 80 aller Werte innerhalb der Whiskers So erh lt man auf einen Blick eine gute Information ber die Verteilung der gesamten Stichprobe In einem Histogramm wird die H ufigkeitsverteilung eines stetigen Merkmals graphisch dargestellt Hierzu werden die Daten in geeignete Klassen unterteilt und in einem Diagramm aufgetragen Es muss nach dem Prinzip der Vollst ndigkeit darauf geachtet werden den gesamten Wertebereich abzudecken sowie nach dem Prinzip der Unabh ngigkeit berschneidungen zu vermeiden Die Fl chen der einzelnen Rechtecke sind hierbei proportional zu den relativen H ufigkeiten innerhalb der Klassen Da in dieser Studie jeweils gleichbreite Klassen gew hlt wurden l sst sich von der H he der Rechtecke auf die relativen H ufigkeiten in der jeweiligen Klasse schlie
87. oessaseasosssetensseaesssusuavovensesseussuees 6 Abb 24 GlucoDay Messung Patient 5 si sis sicccvensace cssacscecvscesseasaccssuaweecssastosceanesescasnesoscaseassocsesscuckesosensasd osesios 6 Abb 25 GlucoDay Messung Patient 6 4 enasse hass hun nneeen sunnne nebst senden castes sueeetssauesoousasssssnsseees 6 Abb 26 GlucoDay Messung Patient Tee ciccsvenescessaaccccevavesscasscessvawsecssestescesteseseuscesossabeavseusdsccudueseesstsssecesios 6 Abb 27 Box Whiskers Plots der Ger temesswerte aller Patienten N 7 6 Abb 28 Histogramm aller Messwerte der 7 Patienten 6 Abb 29 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte Patient 6 6 Abb 30 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte Patient 2 6 Abb 31 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte w hrend des OGTTs Pat 1 6 Abb 32 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte w hrend des OGTTs Pat 2 6 Abb 33 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte w hrend des OGTTs Pat 6 6 Abb 34 Box Whiskers Plots der ven sen Messwerte und der Ger temesswerte 6 Abb 35 Box Whiskers Plo
88. olled trial Mayo Clin Proc 79 1521 1526 Leitao E Kaushal K Gill A Vadgama P 2002 Advances in continuous in vivo glucose monitoring Diabet Med 79 Suppl 5 11 13 Rovet J F Ehrlich R M 1999 The effect of hypoglycemic seizures on cognitive function in children with diabetes a 7 year prospective study J Pediatr 134 503 506 Djakoure Platonoff C Radermercker R Reach G Slama G Selam J I 2003 Accuracy of the continuous glucose monitoring system in inpatient and outpatient conditions Diabetes Metab 29 159 162 Gross T M Bode B W Einhorn D Kayne D M Reed J H White N H Mastrototaro J J 2000 Performance evaluation of the MiniMed continuous glucose monitoring system during patient home use Diabetes Technol Ther 2 49 56 Garg S K Schwartz S Edelman S V 2004 Improved glucose excursions using an implantable real time continuous glucose sensor in adults with type 1 diabetes Diabetes Care 27 734 738 The Diabetes Research in Children Network 2004 Accuracy of the GlucoWatch G2 Biographer and the continuous glucose monitoring system during hypoglycemia experience of the Diabetes Research in Children Network Diabetes Care 27 722 726 Esmatjes E Flores L Vidal M Rodriguez L Cortes A Almirall L Ricart M J Gomis R 2003 Hypoglycaemia after pancreas transplantation usefulness of a continuous glucose monitoring system Clin Transplant 17 534 538 Lonnroth P
89. on A M Lodge J P 1995 Risk of neoplasia in renal transplant patients Lancet 346 403 406 Drognitz O and Hopt U T 2003 Aktueller Stand der Pankreastransplantation Indikation operative Technik Immunsuppression Komplikationen und Ergebnisse Zentralbl Chir 128 821 830 La Rocca E Fiorina P di Carlo V Astorri E Rossetti C Lucignani G Fazio F Giudici D Cristallo M Bianchi G Pozza G Secchi A 2001 Cardiovascular outcomes after kidney pancreas and kidney alone transplantation Kidney Int 60 1964 1971 Tyden G Bolinder J Solders G Brattstrom C Tibell A Groth C G 1999 Improved survival in patients with insulin dependent diabetes mellitus and end stage diabetic nephropathy 10 years after combined pancreas and kidney transplantation Transplantation 67 645 648 Ojo A O Meier Kriesche H U Hanson J A Leichtman A Magee J C Cibrik D Wolfe R A Port F K Agodoa L Kaufman D B Kaplan B 2001 The 72 Literaturverzeichnis 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 impact of simultaneous pancreas kidney transplantation on long term patient survival Transplantation 77 82 90 Smets Y F Westendorp R G van der Pijl J W de Charro F T Ringers J de Fijter J W Lemkes H H 1999 Effect of simultaneous pancreas kidney transplantation on mortality of patients with type 1
90. on mindestens drei Monate zur ck liegen damit die Patienten und ihre Transplantatfunktion als stabil eingestuft werden konnten Auf Grund der aufwendigen Messung mit dem GlucoDay Ger t und der zahlreichen ven sen Abnahmen ber einen Zeitraum von 24 Stunden war ein station rer Aufenthalt von mindestens 48 Stunden Bedingung Akute schwere Erkrankungen stellten ebenso ein Ausschlusskriterium dar wie Untersuchungen wie Herzkatheter MRT oder Angiographien im Rahmen der Testungen Bei einem Patienten musste wegen technischer Probleme in Form eines Mikrofaserrisses des Sensors im Subkutangewebe die Messung vorzeitig beendet werden Bei zwei weiteren Patienten gab es Software Probleme bei der Daten bertragung so dass die Messergebnisse nicht wieder rekonstruierbar waren So konnten diese Daten nicht verwertet werden und die Patienten mussten aus der Studie ausgeschlossen werden Die nachfolgenden Daten beziehen sich daher auf sieben Patienten Von den sieben untersuchten Patienten erkl rten sich im Rahmen der Studie nur drei Patienten zus tzlich zu einem Glucosebelastungstest bereit weshalb dieser nur bei drei durchgef hrt werden konnte Auch hier wird meist Mittelwert Standardabweichung angegeben x SD Es wurden vier Frauen und drei M nner untersucht Die Studienpatienten waren zum Zeitpunkt der Transplantation 40 8 Jahre alt zum Zeitpunkt der Messung zwischen 40 und 53 Jahre 48 4 6 Die Diabetesdauer betrug zwischen 26 und 46 Jahr
91. onnte in mehreren Studien eine im Vergleich zum Gesunden eingeschr nkte Glucosetoleranz nachgewiesen werden 6 73 Es werden hierf r unter anderem eine reduzierte Sekretionsleistung der beta Zellen eine chronische Transplantatsch digung die notwendige Immunsuppression sowie eine vorliegende Insulinresistenz verantwortlich gemacht 73 75 Auffallend bleibt die deutliche periphere Hyperinsulin mie 7 76 Hauptgrund hierf r ist sicherlich die Umgehung des portalven sen Kreislaufes und so des First pass Effektes in der Leber bei systemischer ven ser Drainage des Pankreastransplantates Mehrere Studien befanden zudem eine auffallende Insulinresistenz der extrahepatischen Gewebe als urs chlich 9 74 76 Hierf r wiederum werden zum einen eine Down Regulation der Rezeptoren durch die dauerhaft hohen Insulinspiegel im Blut 77 78 zum anderen die nach Operation notwendige Immunsuppression verantwortlich gemacht 6 7 76 77 Insgesamt existieren nur wenige prospektive Studien zur langfristigen Transplantatfunktion sowie zu langfristigen Ver nderungen des Glucosestoffwechsels nach Transplantation 38 791 2 3 Kontinuierliche subkutane Glucosemessung 2 3 1 Einf hrung Auch wenn sich die Ergebnisse der Pankreastransplantation in den letzten Jahren deutlich gebessert haben und Komplikationen reduziert werden konnten ist diese Therapieoption nicht fiir alle Patienten sinnvoll Dies begriindet sich vor allem mit erheblichen Nebenwirkungen
92. oral glucose tolerance in high risk relatives of four ethnic groups in the U S Diabetes 57 2170 2178 Matthews D R Hosker J P Rudenski A S Naylor B A Treacher D F Turner R C 1985 Homeostasis model assessment insulin resistance and beta cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man Diabetologia 28 412 419 Allard P Delvin E E Paradis G Hanley J A O Loughlin J Lavallee C Levy E Lambert M 2003 Distribution of fasting plasma insulin free fatty acids and glucose concentrations and of homeostasis model assessment of insulin resistance in a representative sample of Quebec children and adolescents Clin Chem 49 644 649 Matsuda M DeFronzo R A 1999 Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing comparison with the euglycemic insulin clamp Diabetes Care 22 1462 1470 A Menarini Diagnostics GlucoDay Benutzerhandbuch Florenz A Menarini Diagnostics Maran A Crepaldi C Tiengo A Grassi G Vitali E Pagano G Bistoni S Calabrese G Santeusanio F Leonetti F Ribaudo M Di Mario U Annuzzi G Genovese S Riccardi G Previti M Cucinotta D Giorgino F Bellomo A Giorgino R Poscia A Varalli M 2002 Continuous subcutaneous glucose monitoring in diabetic patients a multicenter analysis Diabetes Care 25 347 352 Clarke W L Cox D Gonder Frederick L A Carter W Pohl S L 1987 Ev
93. ortz A 2002 Kosten f r Spatkomplikationen bei Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland Ergebnisse der CODE 2 Studie Med Klin Miinchen 97 713 719 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993 The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus N Engl J Med 329 977 986 UK Prospective Diabetes Study UKPDS Group 1998 Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes UKPDS 33 Lancet 352 837 853 Furlanetto R W 2001 Hypoglycemia and the brain Diabetes Technol Ther 3 467 516 Fernandez Balsells M Esmatjes E Ricart M J Casamitjana R Astudillo E Fernandez Cruz L 1998 Successful pancreas and kidney transplantation a view of metabolic control Clin Transplant 2 582 587 Landgraf R Nusser J Riepl R L Fiedler F Illner W D Abendroth D Land W 1991 Metabolic and hormonal studies of type 1 insulin dependent diabetic patients after successful pancreas and kidney transplantation Diabetologia 34 Suppl 1 S61 67 Heinemann L Koschinsky T 2002 Continuous glucose monitoring an overview of today s technologies and their clinical applications Int J Clin Pract Suppl 75 79 Kelly W D Lillehei R C Merkel F K Idezuki Y Goetz F C 1967 Allotransplantat
94. ose sensors in the hypoglycemic normoglycemic and hyperglycemic ranges Diabetes Care 27 834 836 75 Literaturverzeichnis 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 McGowan K Thomas W Moran A 2002 Spurious reporting of nocturnal hypoglycemia by CGMS in patients with tightly controlled type 1 diabetes Diabetes Care 25 1499 1503 Pfeiffer E F 1987 On the way to the automated blood glucose regulation in diabetes the dark past the grey present and the rosy future XII Congress of the International Diabetes Federation Madrid 22 28 September 1985 Diabetologia 30 51 65 Heinemann L 2008 Zuk nftige diagnostische M glichkeiten Kontinuierliche Glukosemessungen und deren Indikationen im Alltag MMW Fortschr Med 150 47 49 Schnell O Walter H 2003 Insulinpumpentherapie Glucosesensor und k nstliche beta Zelle In Diabetologie in Klinik und Praxis 5 Edition 281 289 H H ring ed Stuttgart Georg Thieme Verlag Klonoff D C 2005 Continuous glucose monitoring roadmap for 21st century diabetes therapy Diabetes Care 28 1231 1239 Kobold U Jeppsson J O Dulffer T Finke A Hoelzel W Miedema K 1997 Candidate reference methods for hemoglobin Alc based on peptide mapping Clin Chem 43 1944 1951 Jensen C C Cnop M Hull R L Fujimoto W Y Kahn S E 2002 Beta cell function is a major contributor to
95. peutisch verwertet werden 86 nderungen der Blutglucosekonzentration nach Mahlzeiten Anstrengungen Insulininjektionen oder gerade auch n chtliche Hypoglyc mien k nnen so entdeckt werden 106 Ger te mit Echtzeitangaben wie das GlucoDay liefern zudem die M glichkeit ein Abdriften in Hypo oder Hyperglyk mien fr hzeitig zu verhindern Gekoppelt mit einer Alarmfunktion bei Grenz berschreitungen der Werte kann pr ventiv interveniert und die Werte des Patienten im Bestfall permanent im euglyk mischen Bereich gehalten werden 86 Die bisher wichtigste Indikation ist der Einsatz in der intensivierten Insulintherapie zur Erstellung und Optimierung von Therapieregimen Wie wichtig eine straffe Kontrolle der Blutglucose und das Verhindern von Hyperglyk mien bez glich der Langzeitkomplikationen sind zeigt die bereits oben erw hnte DCCT Studie 3 In zwei kontrollierten randomisierten Studien konnte mit kontinuierlichem Glucosemonitoring und entsprechenden therapeutischen Konsequenzen das HbA der an der Studie teilnehmenden Patienten signifikant gesenkt werden 102 104 Auch hypoglyk mische Zust nde sind f r den Patienten nicht nur unangenehm bis lebensgef hrlich sondern f hren m glicherweise auf lange Sicht durch die rezidivierende Unterversorgung des Gehirns mit Glucose zu geistigen Defiziten 5 107 So k nnten insbesondere instabile insulinpflichtige Diabetiker f r die eine straffe Einstellung ohne das Auftreten von
96. plantat eine Rolle 98 59 Diskussion 5 1 1 3 Ven se Tagesprofile und kontinuierliches Monitoring In den ven sen Tagesprofilen wurde kein Wert unter 40 mg dl und lediglich ein Wert unter 60 mg dl gemessen Ansonsten bewegte sich die Blutglucosekonzentration unter allt glichen Klinikbedingungen dauerhaft im euglyk mischen Bereich Auch nachts konnten keine Auff lligkeiten wie unbemerkte Hypoglyk mien beobachtet werden Battezzati et al beschreiben ein reduziertes aber immer noch vorhandenes Auftreten von n chtlichen Hypoglyk mien nach Pankreastransplantation im Vergleich zur Insulintherapie 68 Redmon et al dagegen konnten in einer Studie mit umfangreichen ven sen Blutglucosetagesprofilen einen hnlich stabilen Blutglucosespiegel wie in der vorliegenden Arbeit nachweisen 69 Die GlucoDay Messung konnte diesen stabil euglyk mischen Blutglucoseverlauf ebenfalls best tigen Abgesehen von streckenweise beobachteten Fehlmessungen bewegte sich die Glucosekonzentration bei der Ger temessung kontinuierlich in erstaunlich engen Grenzen W hrend Esmatjes et al mit einem CGMS ein geh uftes Auftreten von unerkannten n chtlichen Hypoglyk mien nach Pankreastransplantation beschrieben fanden Kessler et al mit einem kontinuierlichen Glucosemesssystem wie in vorliegender Studie einen stabilen Glucosestoffwechsel mit deutlich weniger Schwankungen der Blutglucose und ohne n chtliche Hypoglyk mien 97 5 1 1 4 Insul
97. q QI G Oo G G OO G G CG G O lt Uhrzeit Abb 29 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte Patient 6 450 400 350 300 DD ou oo 150 100 Blutglucose mg dl a 14 53 15 41 16 29 17 17 18 05 18 53 19 41 20 29 21 17 22 05 22 53 23 41 01 17 02 05 02 53 00 29 03 41 Uhrzeit 04 29 05 17 06 05 06 53 07 41 08 29 09 17 10 05 10 53 Abb 30 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte Patient 2 Als Eichwert f r das Ger t diente jeweils der erste Wert aus den ven sen Tagesprofilen weshalb dieser nicht in den Vergleich einbezogen werden konnte Die neun zus tzlichen Werte aus dem oralen Glucosetoleranztest wurden bei den drei Patienten als Referenzwerte zugelassen Die Ger temesswerte verglichen mit den ven s bestimmten Werten w hrend des OGTTs sind zur Veranschaulichung im Folgenden nochmals in separaten Diagrammen dargestellt Abb 31 33 51 Ergebnisse s a Zeit nach Glucosegabe min Abb 31 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte w hrend des OGTTs Pat 1 Blutglucose mg dl E 3 a wo Zeit nach Glucosegabe min Abb 33 GlucoDay Messwerte und ven se Referenzwerte w hrend des OGTTs Pat 6 52 Ergebnisse So ergaben sich f r den Vergleich insgesamt 65 ven se Referenzwerte zwischen 43 mg dl und 143 mg dl 91 20 Bei den 65 en
98. r Einleitung wenige Informationen ber den tats chlichen Glucoseverlauf bei Gesunden und ebenso wenig bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten nach Pankreastransplantation Diese diagnostische und prognostische L cke sollen nun zunehmend Ger te zur kontinuierlichen Glucosemessung f llen Derartige Ger te basierend auf unterschiedlichen Messprinzipien werden seit mehreren Jahren von verschiedenen Herstellern auf dem Markt angeboten Obwohl sie bereits breit in der Klinik eingesetzt werden gibt es noch Zweifel an der Messgenauigkeit und den Funktionsprinzipien der kontinuierlichen Glucosemesssysteme 8 Bislang werden diese Ger te in erster Linie bei Diabetikern angewendet M glicherweise ergeben sich hier auch f r Pankreastransplantierte neue Perspektiven zur Verlaufskontrolle So wurde zus tzlich als neues Tool zur Transplantatfunktionseinsch tzung ein kontinuierliches Glucosemessger t getestet Es sollte gepr ft werden inwieweit sich die kontinuierliche subkutane Glucosemessung zur detaillierteren Beurteilung der Pankreastransplantatfunktion eignet und M glichkeiten sowie Limitationen dieser Messsysteme aufgezeigt werden Zudem erhielt man als weitere M glichkeit zur Beurteilung des Glucosestoffwechsels nach Nieren Pankreastransplantation ein l ckenloses Glucoseprofil ber 24 Stunden mit eventueller Detektion unbemerkter Hypo und Hyperglyk mien im Tages und Nachtverlauf Grundlagen 2 Grundlagen
99. rde je ein N chternblutglucosewert bestimmt sowie eine Abnahme vormittags ein bis zwei Abnahmen im Laufe des Nachmittages eine fr h und eine sp tabendliche und schlie lich eine n chtliche ven se Messung zwischen zwei und drei Uhr durchgef hrt Bei drei Patienten konnte zus tzlich am Untersuchungstag ein oraler Glucosetoleranztest mit Argininstimulation durchgef hrt werden und dessen Ergebnisse mitverwertet werden F r den exakten Vergleich mit den GlucoDay Daten wurde der Zeitpunkt der ven sen Blutentnahme von der Uhrzeitangabe des Ger tes notiert um geringf gige Zeitdifferenzen zu vermeiden Die Patienten nahmen am normalen Klinikalltag mit Untersuchungen Visiten Essen und Besuchen teil Sie nahmen ihre Mahlzeiten zwar zu definierten Zeiten ein ansonsten lebte jeder individuell seinen Klinikablauf Ziel der Studie war die Alltagstauglichkeit der kontinuierlichen Glucosemessung und den Glucosestoffwechsel der einzelnen Patienten unter m glichst normalen Lebensbedingungen zu erfassen soweit der t gliche Stationsablauf dies zulie Die Patienten waren angehalten f r den Zeitraum der Untersuchung Tagebuch zu f hren mit Angaben zu Aktivit ten Mahlzeiten und sonstigen Besonderheiten Besonders auf gef hlte Hypo oder Hyperglyk mien sollte geachtet werden Nach circa 24 Stunden wurde das Ger t vorschriftsm ig abgenommen und die Daten unverz glich in das GlucoDay Programm auf den Rechner bertragen Zum weiteren Au
100. rte verf lscht Die Analyse erfolgte mit einem Ger t vom Typ Cobas Integra 800 Fa Roche Diagnostics GmbH Mannheim Hierbei wurde als enzymatische Referenzmethode die Hexokinasereaktion genutzt 3 2 3 Insulinwerte Insulinwerte wurden durch einen Radioimmunoassay mittels des Wizard Gamma Counter Fa PerkinElmer Life and Analytical Sciences Monza Italien bestimmt und in uU ml angegeben Insulin Sensitivit t 1 U ml Variationskoeffizient 6 3 2 4 HbAic Beim HbA handelt es sich um das Produkt einer Koppelung von Glucose an das N terminale Valin der beta Kette des Hamoglobins Diese Glykosilierung des roten Blutfarbstoffes erfolgt 23 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung nichtenzymatisch und ist abh ngig von der Glucosekonzentration im Blut sowie von der berlebenszeit der Erythrozyten So spiegelt das aktuelle HbA den Glucosestoffwechsel der letzten drei Monate wieder und wird in der Diabeteskontrolle als Langzeitparameter verwendet Der Wert wird angegeben als Anteil des HbA am Gesamth moglobin in Prozent Das HbA wird aus mit EDTA versetztem Vollblut standardisiert nach IFCC International Federation of clinical chemistry bestimmt 87 Das Gesamth moglobin wird hierbei kalorimetrisch gemessen Das HbA dagegen wird immunturbidimetrisch bestimmt Beide Bestimmungen erfolgten mit einem Ger t vom Typ Cobas Integra 700 Fa Roche Diagnostics GmbH Mannheim Aus dem Verh ltnis der beiden Konzen
101. ssa fan IE iR Rennrad 6 2 3 26 T echnol glefmra r uu ee ene a reinen IR en aD nee ee ee 6 3 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrunsg 3 1 Patientenkollektiv u n u enaneniane kin anne aniniennlihede 6 3 2 Methoden 3 2 1 Klinische Daten 3 2 2 Ven se Blutglucosebestimmung ccccesccesecssecceesseseeesecescesecesecaecsaecaaecseecaecsaecaeecaeeeaeeeaeeneesereneeees 6 3 2 3 Insulinwerlenna ne a asa lese EER EER Boose ha M EE sees titans 6 3 2A HA Rn AES NGS u ans uyu uhu uu asus 6 3 2 3 N chternblutglucose und oraler Glucosetoleranztest n nn nennen 6 3 2 5 Insulinsekretionsparameter uuseessessssssessneennennnennennennnnnnnnnnennnennnnnnennennnennnnneennonnenneonsennsennnnnennonnen 6 3 2 6 Insulinresistenz und sensitivit tsparameter nn nsn 6 3 3 Kontinuierliche subkutane Glucosemessung mit GlucoDay scssscssessssssessesssesssessessesssesssssessessssssecsessseeseees 6 3 3 1 Beschreibung des Ger tes und der praktischen Anwendung u 6 3 3 2 Auswert ng der Datenuy y n BESES EES A OAEI ES E 6 3 3 3 Funktionsprinzip der Mikrodialysetechnik n annus 6 3 3 4 Aufbau und Funktionsprinzip des Biosensors nn snn 6 3 4 Vers c
102. sswerteinsicht erst retrospektiv am PC m glich so dass allgemeine Trends bei Patienten erkannt und Therapieschemata angepasst werden k nnen 86 In Deutschland sind die oben genannten Ger te nur als sogenannte Adjunktive Systeme zugelassen Das bedeutet die Patienten d rfen die angezeigten Messwerte nicht f r die Anpassung ihrer Insulindosen verwenden 84 Je nach Patientenprofil kann so ein bestimmtes Ger t ausgew hlt werden In der vorliegenden Studie wurde das GlucoDay verwendet Hierbei handelt es sich um ein Ger t das minimalinvasiv nach dem Prinzip der Mikrodialyse misst Es k nnen kontinuierliche Messungen bis zu 48 Stunden vorgenommen werden wobei eine einmalige Kalibrierung ausreichend ist Die Daten k nnen retrospektiv ausgewertet werden oder in Echtzeit eingesehen werden 86 Weitere Details zum Messprinzip und zur Anwendung dieses Ger tes werden im Methodenteil unter Punkt 3 3 erl utert 19 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung 3 Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung 3 1 Patientenkollektiv Alle Untersuchungen erfolgten nach den Vorschriften der good clinical practice und es lag eine schriftliche Einverst ndniserkl rung der Patienten sowie das Einverst ndnis der Ethikkommission der Klinik vor Im brigen z hlen die hier durchgef hrten Untersuchungen zu allgemein anerkannten und notwendigen Analysen im Stadium nach Transplantation Alle Studienpatienten sowohl f r die L
103. swerten und Bearbeiten wurden die GlucoDay Daten in Microsoft Excel Dateien konvertiert Die Patienten wurden zur Schmerzhaftigkeit der Mikrofaserinsertion sowie zum Tragekomfort befragt Es wurde auf einer linearen Analogskala von eins bis f nf nicht schmerzhaft bis extrem schmerzhaft sowie nicht st rend im Alltag bis sehr st rend bewertet sowie zus tzliche Kommentare und Anregungen festgehalten Die Evaluation des Glucosemessger tes mit transplantierten Patienten stand nicht im Zusammenhang mit finanziellen Interessen 3 5 Statistik Alle Daten wurden mit Hilfe deskriptiver Statistik ausgewertet F r den Vergleich zwischen Ger temessung und ven ser Messung wurden eine lineare Regressionsanalyse nach dem Prinzip der kleinsten Quadrate sowie eine Korrelationsanalyse durchgef hrt Um die klinische Bedeutung der Unterschiede zwischen den Ger temesswerten und den ven s ermittelten Werten zu erfassen wurde zudem die Error Grid Analyse nach Clarke hinzugezogen 94 95 Zus tzlich wurden zur Analyse der Daten die univariante 3l Patienten Methoden und Versuchsdurchf hrung Varianzanalyse ANOVA sowie die Rangsummentests nach Mann Whitney U und Kruskal Wallis verwendet Die Auswertung und Darstellung der Ergebnisse erfolgte mit Hilfe von Microsoft Excel sowie dem Statistikprogramm SPSS 14 0 3 5 1 Deskriptive Statistik Die Ergebnisse wurden als Mittelwerte Standardabweichungen x SD dargestellt h ufig erg
104. t 80 00 0 O 60 40 20 Abweichung vom Referenzwert Differenz Abb 35 Box Whiskers Plot der Differenzen zwischen Ger temesswert und Referenzwert N 65 Tr gt man die Werte gegeneinander auf erh lt man folgende Punktewolke mit entsprechender Regressionsgerade und einem Bestimmtheitsma r 0 368 Die Punkte liegen relativ weit gestreut um die Gerade Abb 36 54 Ergebnisse Bei einem Pearson schen Korrelationskoeffizient von 0 606 ist die Korrelation der Ger te und der ven sen Messwerte auf dem Niveau von 0 01 zweiseitig signifikant Geratemesswert mg dl 50 75 R Quadrat linear 0 368 125 150 ven se Referenzwerte mg dl Abb 36 Scatterplot mit Auftragung der Ger temesswerte gegen die ven sen Referenzwerte In der Error Grid Analyse fallen knapp 68 der Werte 44 Werte in den A Bereich neun Werte in den oberen und zehn Werte in den unteren B Bereich Zwei Werte liegen in Bereich D wahrend C und E Bereichwerte nicht vorhanden waren Abb 37 So war bei knapp 97 der Messwerte die Abweichung vom Referenzwert im klinisch akzeptablen Bereich Bereich n A 44 B 19 C 0 D E Summe 65 Tab 14 Auswertung der Error Grid Analyse von N N 65 68 29 0 3 0 100 55 Ergebnisse Geratemesswerte mg dl 0 50 100 150 200 ven se Referenzwerte mg dl Abb 37 Error Grid Analyse 4 2 4 Auswertung Fragebogen und
105. t der Differenzen zwischen Ger temesswert und Referenzwert N 65 6 Abb 36 Scatterplot mit Auftragung der Ger temesswerte gegen die ven sen Referenzwerte 6 Abb 37 Error Grid Analyse ssississscessssececscssascessosesvisssesessesvsussvessescssesensssvasonsessadeessousseaseanesessesvcaussecdeseesseaecassen 6 Abb 38 Diagramm Insertionsschmerz und Tragekomfor t 6 Abbildungs und Tabellenverzeichnis Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab Tab 1 Kontraindikationen f r eine Transplantation 6 2 Immunsuppression initial und zuletzt N 14 6 3 Immunsuppressive Therapie zum Zeitpunkt der Messuns 6 4 Patientendaten Langzeitstudie und CGMS Testuns 6 5 Glucosetoleranz 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation 6 6 AUC Insulin und fr her Insulinanstieg 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 6 7 Segmentale versus Ganzorgantransplantation x SD Signifikanzen p lt 0 05 p lt 0 01 6 8 Ven se
106. tes Mellitus IPTR International Pancreas Transplant Registry NGT normale Glucosetoleranz NIDDM Non Insulin Dependent Diebetes Mellitus OGTT oraler Glucosetoleranztest UNOS United Network of Organ Sharing WHO World Health Organization Einleitung 1 Einleitung Der Diabetes mellitus stellt heute eine der bedeutendsten Volkskrankheiten nicht nur in den Industrienationen dar Sch tzungen zu Folge sind derzeit weltweit circa 150 Millionen Menschen an Diabetes mellitus erkrankt Sowohl f r den Diabetes mellitus Typ 1 als auch f r den Typ 2 ist seit Jahren eine Zunahme der Inzidenz zu beobachten so dass sich die Anzahl der Diabeteskranken bis zum Jahr 2025 im Vergleich zu heute verdoppeln k nnte 1 Die Krankheit stellt mit ihren schwerwiegenden Sp tkomplikationen wie Mikro Makroangiopathie und Neuropathie nicht nur eine erhebliche Belastung f r die Betroffenen dar sondern bringt f r unsere Gesellschaft ein schweres sozio konomisches Problem mit sich So entstehen neben einer starken Einschr nkung an Lebensqualit t f r die Patienten auch enorme Kosten f r unser Gesundheitssystem durch die zahlreichen Sp tkomplikationen und Therapieerfordernisse 2 Zwei gro angelegte randomisierte Interventionsstudien konnten in beeindruckender Weise zeigen wie durch strikte Blutglucosekontrolle das Auftreten von Langzeitkomplikationen vermindert werden kann 3 4 Doch selbst durch die intensivierte Insulintherapie mit h uf
107. tion eine verminderte oder sogar diabetische Glucosetoleranz festgestellt werden Dies hat sicherlich damit zu tun dass die Patienten zu diesem Zeitpunkt noch relativ hohe Glucocorticoid Dosen zur Immunsuppression erhielten Dann fiel bis zehn Jahre nach Operation eine deutliche Verbesserung der Glucosetoleranz auf Es wurden sowohl nach einem als auch nach drei f nf und zehn Jahren nur jeweils bei drei Patienten 21 eine verminderte Glucosetoleranz und bei keinem eine diabetische Glucosetoleranz nachgewiesen In den folgenden f nf Jahren zeigte sich dann jedoch eine deutliche Verschlechterung der Glucosetoleranz mit einer gest rten Glucosetoleranz Pr diabetes bei neun von 14 also bei 64 der Patienten Eine diabetische Glucosetoleranz konnte auch nach 15 Jahren bei keinem nachgewiesen werden Tab 5 38 Ergebnisse Glucosetoleranz 3 Monate nach OP 1 3 5 10 Jahre nach OP 15 Jahre nach OP normal NGT gest rt IGT diabetisch DGT 64 3 21 4 14 3 78 6 21 4 0 35 7 64 3 0 Tab 5 Glucosetoleranz 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation 4 1 5 Insulinsekretion Beziiglich der Insulinsekretion nach Glucosegabe konnte keine signifikante Anderung im Untersuchungszeitraum gemessen werden Die fr he Insulinsekretion auf Glucosegabe Alzy AG39 lag nach 15 Jahren deutlich h her als nach drei Monaten oder einem Jahr Die fr he Insulinsekretion ist ein wichtiger Parameter f r eine intakte Glucosehom ostase D
108. trationen ergibt sich dann der endg ltige HbA Wert in Prozent Der Normbereich liegt f r Nicht Diabetiker je nach Methode zwischen 4 und 6 3 2 3 N chternblutglucose und oraler Glucosetoleranztest Vor der Durchf hrung eines oralen Glucosetoleranztests OGTT sollten sich die Patienten drei Tage lang mit einer normalen Kohlenhydratzufuhr von 200 300 g t glich ern hren Direkt vor Testbeginn war eine zw lfst ndige Nahrungs und Nikotinkarenz gew hrleistet Die immunsuppressiven Medikamente wurden erst nach dem Test eingenommen Den Patienten wurde eine ven se Verweilkan le gelegt und vor Versuchsbeginn ven s Blut entnommen zur Bestimmung der N chternblutglucose Anschlie end wurden oral ber drei bis vier Minuten 400 ml Glucosel sung Dextro OGT Fa Hoffmann LaRoche AG Mannheim entsprechend 100 g Glucose gegeben und Blutentnahmen nach 30 60 120 Minuten get tigt Alle Blutglucosebestimmungen erfolgten in dieser Studie aus Plasma Serum Die Proben wurden umgehend an das Labor weitergeleitet und mit derselben Messmethode wie oben beschrieben verarbeitet Inzwischen werden blicherweise nur noch 75 g Glucose verabreicht Um eine Vergleichbarkeit mit fr her durchgef hrten OGTTs zu gew hrleisten wurde hier bewusst mit der fr heren Standarddosis von 100 g Glucose gearbeitet Gem den WHO Kriterien wurde die Glucosetoleranz als normal eingestuft wenn der Zweistundenwert unter 120 mg dl lag NGT Von einer eingeschr n
109. tsprechenden Ger temesswerten ergaben sich Werte zwischen 57 mg dl und 211 mg dl 101 33 Tab 12 Die Schwankungsbreite ist also bei der Ger temessung deutlich gr er mit vor allem zu hohen Messwerten wohingegen die Mittelwerte lediglich um 10 voneinander abweichen Abb 34 N Spannweite Minimum Maximum Mittelwert SD GlucoDay 65 153 57 211 101 33 Ven se Werte 65 100 43 143 91 20 Tab 12 Ven se Referenzwerte und jeweils zugeh rige Ger temesswerte N 65 Glucosewerte mg dl ven se Messung Ger temessung Abb 34 Box Whiskers Plots der ven sen Messwerte und der Ger temesswerte Betrachtet man nun die einzelnen Differenzen zwischen ven sen Referenz und Ger temesswerten so f llt auf dass in 65 der F lle der Ger temesswert ber dem ven sen Wert lag und in nur 35 darunter 74 der Wertepaare unterscheiden sich um weniger als 30 davon 34 sogar um weniger als 10 Mehr als 50 ige Abweichungen vom 53 Ergebnisse Referenzwert bestanden in nur 9 der Falle Allerdings lagen vier Werte 6 um mehr als 70 vom wahren Wert entfernt Tab 13 Differenz x in vom Referenzwert n von N N 65 x lt 10 22 34 10 lt x lt 20 16 25 20 lt x lt 30 10 15 30 lt x lt 40 6 9 40 lt x lt 50 4 6 50 lt x lt 60 2 3 60 lt x lt 70 1 1 5 70 lt x lt 80 3 5 80 lt x lt 90 1 1 5 90 lt x lt 100 0 0 Gesamt 65 100 Tab 13 Abweichung der Ger temesswerte vom ven sen Vergleichswer
110. utes Auftreten diabetischer mikroangiopathischer Ver nderungen an der Niere nicht beobachtet Nach alleiniger Pankreastransplantation konnte nach f nf bis zehn Jahren sogar eine R ckbildung bereits bestehender renaler Ver nderungen beobachtet werden 41 42 2 1 4 2 Diabetische Retinopathie Bez glich der diabetischen Retinopathie sind leider keine vergleichbaren Erfolge durch Pankreastransplantation zu erzielen Die Retinopathie ist zum Zeitpunkt der Operation meist schon sehr weit fortgeschritten und beinahe alle Patienten haben bei Transplantation bereits eine oder mehrere Laserbehandlungen hinter sich Durch die straffe Blutglucoseeinstellung nach Transplantation kann es ebenso wie bei der intensivierten Insulintherapie zun chst zu einer weiteren Verschlechterung der Retinopathie kommen 43 44 Auf lange Sicht jedoch kann vor allem bei Patienten mit pr operativ milden Ver nderungen eine Stabilisierung oder sogar eine Verbesserung erreicht werden wie mehrere Studien zeigen konnten Es treten seltener Glask rperblutungen auf die Notwendigkeit weiterer Laserbehandlungen ist r ckl ufig und die Sehsch rfe verbessert sich im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation 45 46 2 1 4 3 Diabetische Neuropathie Eine Neuropathie kann sowohl durch Diabetes mellitus als auch durch Ur mie verursacht werden So leiden beinahe alle Kandidaten f r eine simultane Nieren Pankreastransplantation 14 Grundlagen unter mehr od
111. vollst ndig transplantiertem Pankreas bez glich der verschiedenen Stoffwechselparameter so zeigten sich minimal bessere N chternblutglucose und HbA Werte bei den Patienten mit vollst ndig transplantiertem Pankreas Zudem wies die Ganzorgantransplantation bez glich des 120min Wertes im OGTT mit 123 14 mg dl vs 132 45 mg dl ein signifikant besseres Ergebnis auf W hrend nach 15 Jahren nur 25 der Patienten mit einem segmentalen Transplantat eine normale Glucosetoleranz aufwiesen waren es bei denen mit vollst ndigem Pankreastransplantat 50 Der Insulinanstieg zeigte sich bei den Patienten mit Segmenttransplantation mit 169 zu 302 U ml zu einem p gt 0 01 signifikant niedriger als bei den Ganzorgantransplantierten Das Serumkreatinin war bei letzteren ebenfalls mit 1 4 mg dl 41 Ergebnisse im Vergleich zu 2 0 mg dl deutlich besser nach 15 Jahren als Hinweis fiir eine bessere Nierentransplantatfunktion nach vollst ndiger Pankreastransplantation Tab 7 Segmental N 8 Vollst ndig N 6 N chternblutglucose mg dl 98 11 94 8 HbA 6 0 4 5 5 0 4 120 min Glucose mg dl 132 45 123 14 normale Glucosetoleranz 25 50 AUC Insulin uU ml x min 16534 7799 17526 4649 Fr her Insulinanstieg 169 158 302 124 A I30 AG 30 uU ml HOMA IR 6 6 5 4 7 2 Matsuda de Fronzo 2 01 2 0 0 7 Serumkreatinin 2 0 0 9 1 4 0 4 Tab 7 Segmentale versus Ganzorgantransplantation x SD Signifikanzen
112. werte aller Patienten im Tagesverlauf 6 Abbildungs und Tabellenverzeichnis Abbildungs und Tabellenverzeichnis Abb 1 Operationstechniken Pankreastransplantation aus Henne Bruns 2003 26 6 Abb 2 GlucoDay Gerit aus GlucoDay Benutzerhandbuch 92 essen 6 Abb 3 Insertion der Mikrodialysefaser aus GlucoDay Benutzerhandbuch B DA E asa saka 6 Abb 4 Tragetasche und Gurt aus GlucoDay Benutzerhandbuch 92 ssvscvsscossoestvenscossceesocssscoscodsccosedesee s 6 Abb 5 Aufbau der Mikrofaser aus Maran 2002 93 6 Abb 6 Schematischer Aufbau des Ger tes aus Maran 2002 93 6 Abb 7 Error Grid Diagramm Beispiel 6 Abb 8 BMI kg m 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation 6 Abb 9 Kreatinin U ml 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 6 Abb 10 Niichternblutglucose mg dl 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD 6 Abb 11 HbA 3 Monate bis 15 Jahre nach Transplantation x SD

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