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RITA Benutzerhandbuch inkl. Theorieteil

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1. Parameter p_element 110 Parameter p_spaltte Paramet il Zentrum L beck ehr Geschlecht m R L Geschlecht w Hilfe Strata Auswahlbaum Zentrum Hamburg Mit Hilfe des Strata Auswahlbaums lassen sich die Auspragungsstufen der prognostischen Faktoren des im n chsten Geschlecht m Schritt zu randomisierenden Patienten ausw hlen Gehen Sie dazu folgenderma en vor Klicken Sie die zutreffende L Geschlecht ned y Zentrum Kiel ern Auspr gungsstufe z B weiblich mit der linken Maustaste an RER Zentrum Kiel Daraufhin ffnet sich die n chste Ebene mit den m glichen RE i Auspr gungsstufen des n chsten prognostischen Faktors Geschlecht m Klicken Sie die zutreffende Auspr gungsstufe wieder mit der g w linken Maustaste an und fahren Sie so fort bis die letzte Ebene erreicht ist Der Randomisieren Button ist nun freigegeben sofern alle anderen n tigen Einstellungen vorgenommen wurden Verwandte Themen Strata Schliessen RITA Version 1 06b Randomization In Treatment Arms Copyright A Ziegler amp LR K nig 2004 Abbildung 2 8 Schritt einer Beispielrandomisierung In Schritt k nnen sofern alle Eingaben in den ersten drei Schritten zul ssig erfolgt sind die einzelnen Patienten randomisiert werden Bei stratifizierten Verfahren erfolgt dies immer einzeln da f r jeden Patienten die zutreffenden Auspr g
2. S ta t S O Prof Dr rer nat Andreas Ziegler Anschrift Sereetzer Tannen 60 23611 Sereetz Telefon 0451 3846965 E Mail info statsol de Web wwwsstatsol de Benutzerhandbuch Randomization In Treatment Arms Ein Randomisierungsprogramm fiir klinische Studien Microsoft Windows 98 2000 XP BENUTZERHANDBUCH PRODUKT Randomization In Treatment Arms RITA AUTOR Friedrich Pahlke VERSION 1 0 DATUM 29 September 2006 COPYRIGHT 2004 2006 Prof Dr Andreas Ziegler amp Dr Inke R K nig Prof Dr rer nat Andreas Ziegler Anschrift Sereetzer Tannen 60 23611 Sereetz Telefon 0451 3846965 E Mail info statsol de KONTAKT Web wwwsstatsol de RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 5 2 Bedienung 9 2 1 Allgemeine Programmbeschreibung 9 2 1 1 RITA Hilfe san aw SR er er en 11 212 Poarsmelereineabe an so cewa na nen 11 2 2 Durchf hrung einer Randomisierung 14 2 3 Durchf hrung von Simulationen 222 222 22 2 4 Ergebnisse berpr fen an sus em Eee hd 27 2 5 Anleitung zur verteilten Randomisierung im Netzwerk 30 2 6 Anleitung zur Randomisierung mit bestm glichem Schutz ge gen Vorhersage zuk nftiger Randomisierungsergebnisse 33 3 Theoretische Grundlagen 35 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien 35 314 Studinp
3. e Neue Benutzerrechte wurden implementiert e Das Ergebnis des letzten Randomisierungsschritts wird nun direkt im Randomisierungsfenster angezeigt e Die Verschl sselung DES der Log Dateien wurde implementiert Version 1 02 19 01 2005 e Startprobleme wurden behoben e Die Hilfe wurde verbessert e Die Lizensierung per Lizenzdatei wurde erm glicht Version 1 03 02 02 2005 e Ein Compilierfehler wurde behoben der dazu f hrte dass nicht rando misiert werden konnte 92 Version 1 04 16 10 2005 e Das absolute Nutzungsende der Testversion wurde aktualisiert Version 1 05 21 10 2005 e Neuerung Bei der Installation zuk nftiger Versionen von RITA bleiben alle Log Dateien die pers nlichen Einstellungen und die angelegten Be nutzer automatisch erhalten Bei Benutzung des Windows XP Mehrbenutzermodus erh lt jeder Be nutzer ab dieser Version von RITA automatisch ein eigenes RITA Konto in dem alle Einstellungen Dateien und Benutzer gespeichert werden Folgendes Problem wurde behoben Bei Anmeldung ohne Administra torrechte ber eine Netzwerkdom ne funktioniert die Ergebnisausgabe von RITA nicht korrekt Version 1 1 22 03 2006 Die Patienten ID in der Ergebnisliste kann nun flexibel angepasst werden Standard Freitext Kombination Strata basiert Neue Benutzerrechte wurden implementiert Seed verbergen R ckg ngig Funktion deaktivieren RITA wird in der Windows Leiste am unteren Bi
4. 2 x 3 Matrix Geschlecht 2 dg Zufallszahlen Generstor Lyf MersenneTwister Ubernehmen 88 Seed Generator L generieren Pseudo Seed Auspr gung 1 Auspr gung 2 Lf 1783299693 33 Therapiegruppen E Anzahl 2 44 Strata gesetzt 83 Randomisierung 44 m glich RITA Version 1 06b Randomization In Treatment Arms Copyright A Ziegler amp LR K nig 2004 Abbildung 2 7 Schritt einer Beispielrandomisierung In Schritt sind sofern ein stratifiziertes Verfahren ausgew hlt wurde die prognostischen Faktoren und ihre Auspr gungsstufen einzugeben Im vorlie genden Beispiel wurden der wichtigere Faktor Zentrum mit den Auspr gungs stufen L beck Hamburg und Kiel und der weniger wichtige Faktor Geschlecht mit den Auspr gungsstufen m m nnlich und w weiblich eingegeben Es wird von RITA daher eine 2x 3 Randomisierungsmatrix angezeigt RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 2 Durchfiihrung einer Randomisierung 19 Schritt 4 Beispielrandomisierung mit RITA RITA Version 1 06b Ioj xj Datei Extras Ansicht Hilfe D H g Mi 01 09 2004 21 54 39 407ms ep Petemeter D 1 3 Strata 4 Rendamisierung 5 Ergebnisse H Hite vorhanden Anzahl Personen h v Randomisieren AD Ges Faktor Stratum 1 1 1 Randomisierungs Verfahren Ly Self Adjusting Design Nordle Brantmark
5. Biome trika 58 403 417 1971 J W FRANE A method of biased coin randomization its imple mentation and its validation Drug Inf J 32 423 432 1998 72 Literaturverzeichnis KB85 KRA92 KREO3 KUNO2 LAC88a LAC88b LEH04 LEV98 LUK99 LMW88 LMZBO2 MAR85 L A KALISH and C B BEGG Treatment allocation methods in clinical trials a review Stat Med 4 129 44 1985 M KRACHT Randomisierung In Adam ed Statistisches Know how in der medizinischen Forschung Ullstein Mosby GmbH Berlin 1992 U KRENGEL Einf hrung in die Wahrscheinlichkeitstheorie und Sta tistik Vieweg Wiesbaden 2003 G KUNDT Randomisierungsverfahren f r kontrollierte klinische Stu dien Eine Analyse ihres Balanceverhaltens und ihr Einflu auf die Aus wertung klinischer Studien mittels Permutationstests Shaker Verlag Aachen 2002 J M LACHIN Properties of simple randomization in clinical tri als Control Clin Trials 9 312 26 1988 J M LACHIN Statistical properties of randomization in clinical trials Control Clin Trials 9 289 311 1988 W LEHMACHER Methodik klinischer Studien Institut f r Medizi nische Statistik Informatik und Epidemiologie der Universit t zu K ln K ln 2004 LEVELS OF EVIDENCE CENTER OF EVIDENCE BASED ME DICINE OXFORD _http cebm jr2 ox ac uk docs levels html 1998 H D LUKE Signaliibertragung Grundlagen der digitalen und ana log
6. Minimierung von POCOCK und SIMON B 10 Fortsetzung SOP VII Minimierung von POCOCK und SIMON B 11 SOP VIE Minimierung von TAVES 22402 694 03 4 044 B 12 Fortsetzung SOP VIII Minimierung von TAVES 25 57 57 70 Tabellenverzeichnis RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig Literaturverzeichnis BDH 96 BENO1 BH57 BSMM99 CPM96 CPM98 EFR71 FRA98 H BENDER R DIETRICH H HAMBLOCH O HENNING K H MENGES and D SPINGAT Apv richtlinie computergest tz te systeme basierend auf dem annex 11 zum eu gmp leitfaden 1996 R BENDER Statistische Grundlagen Studienplanung Vorle sungsskript 2001 D BLACKWELL and J HODGES Design for the control of selec tion bias Ann Math Stat 28 449 460 1957 I N BRONSTEIN K A SEMENDJAJEW G MUSIOL and H MUHLIG Taschenbuch der Mathematik Verlag Harri Deutsch Frankfurt am Main 1999 CPMP ICH 135 9 Guideline for good clinical practi ce Guideline The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Human Medicines Evaluation Unit http www eudra org humandocs humans ich htm 1996 CPMP ICH 363 96 Guideline for good clinical practi ce Principles The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Human Medicines Evaluation Unit http www eudra org humandocs humans ich htm 1998 B EFRON Forcing a sequential experiment to be balanced
7. So ist der Generator beispielsweise auf jedem Unix Rechner als ANSI C Funktion drand48 zu finden In der Java Klassensammlung findet man Drand48 im Package java util unter dem Namen Random e Drand48 liefert lediglich Pseudozufallszahlen mittlerer Qualit t RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig Abbildungsverzeichnis 1 1 2 22 2 3 2 4 25 2 6 2 7 28 29 2 10 2 11 2 12 2 13 2 14 2 15 2 16 2 18 2 18 2 19 2 20 Lz PAFA 3 1 3 2 3 3 Beispiel f r eine Hierarchie der Evidenz PA99 6 Menu Struktur vonRITA 2 2 2222 onen 10 Screenshot von RITA Beispiel themenorientierte Hilfe 12 Screenshot von RITA Beispiel Parametereingabe 13 Ausgangspunkt einer Beispielrandomisierung 15 Schritt einer Beispielrandomisierung 16 Schritt einer Beispielrandomisierung 17 Schritt einer Beispielrandomisierung 18 Schritt einer Beispielrandomisierung 19 Schritt einer Beispielrandomisierung 20 Beispiel f r einen Ergebnisausdruck 2 64 664564 bs es 21 Simulation zu einer Simulationenreihe hinzuftigen 22 Beispiel simul Datei 2 04 4 woe RG NS RRR AEE RRS 24 Simulationsdatei ffnen Schritt1 25 Simulationsdatei ffnen Schritt 2 aaa aaa aaa 25 Simulation starten 2 2 ea e a a a 25 Gimulatons rgebnisse io e caso r EER eS 25
8. sen indem Sie folgende Schritte durchf hren 1 Installieren Sie auf jedem PC mit dem randomisiert werden soll eine lizenzierte RITA Version 2 Richten Sie ein Netzlaufwerk ein Klicken Sie dazu mit der rechten Maustaste auf Netzwerkumgebung und im erscheinenden Popup Menu mit der linken Maustaste auf Netzlaufwerk verbinden Geben Sie dann einen geeigneten Buchstaben f r das Laufwerk z B X und den Pfad zum Randomisierungs Verzeichnis auf dem Server ein Hinweis Das Verzeichnis muss vorher auf dem Server angelegt werden 3 Starten Sie RITA und definieren Sie den Standard Speicherordner f r Studien und Simulationen Klicken Sie dazu im Men auf Datei Op tionen und w hlen Sie jeweils das im zweiten Schritt eingerichtete Netz laufwerk aus Es wird empfohlen f r Studien und Simulationen unter schiedliche Ordner zu verwenden siehe Abb 2 21 4 Wenn l ngere Zeit an ein und derselben Studie weiter randomisiert wird empfiehlt es sich die Option Bei Programmstart letzte Studie ffnen mit einem H kchen zu versehen siehe Abb 1 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 5 Anleitung zur verteilten Randomisierung im Netzwerk 31 5 WICHTIG Damit alle installierten RITA Versionen ein und dieselbe Da tei ffnen k nnen ist es zwingend erforderlich dass die Benutzeranmel dung berall mit den gleichen Login Daten Benutzername und Pass wort erfolgt
9. Adjusting Design handelt ist eine Randomisierungsmatrix zu sehen in der das zutreffende Feld des ersten Patienten blau hinterlegt ist Das unten in der Abbildung aufgef hrte Ergebnis Zuweisung auf Therapiegruppe 0 ist in der Matrix schon ber cksichtigt Begr ndet wird die Zuweisung dadurch da aufgrund des vorliegenden Fall 5 vollst ndig randomisiert wurde und die Zufallszahl mit einem Wert von 513521415 im Intervall 2147483648 1 2 1 lag welches der Therapiegruppe 0 zugeordnet war Analog l ft sich das Ergebnis des f nften Patienten in Abbildung 2 20 ber pr fen Dort liegt Fall 2 vor woraus eine Zuweisung mit einhundertprozen tiger Wahrscheinlichkeit resultiert da der entsprechende p Wert gleich Eins gew hlt wurde RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 28 2 4 Ergebnisse berpr fen RITA Version 1 06b Randomisierungsverfahren Self Adjusting Design Nordle Brantmark Parameter p_element 1 0 p_spalte 1 0 p_zeile 1 0 p_matrix 1 0 Zufallszahlengenerator MersenneTwister Seed 1783299693 Therapiegruppen Gruppe 1 Verum Gruppe 2 Placebo Zentrum wichtig weniger wichtig Geschlecht Randomisierte Personen 5 Absolute Differenz 1 Randomisierungsergebnisse Person Therapiegruppe Strata Person 1 Veru
10. Beispiel einer Simulationsergebnis Datei 26 Beispiel f r eine Ergebnis berpr fung 28 Beispiel f r eine Ergebnis berpr fung 29 Beispiel f r eine Ergebnis berpr fung 29 RHA Optionen 2 ncasa hae a a a ew a aa Ei 31 RA OPEN ecne cia ne a ae a 34 RCT Publikations Checkliste 2 vs ss as us eb ee u ee 41 RCT Probanden Ein Ausschlu Flu diagramm 42 Beispiel Mimmiertng ceseco are arada k aea 55 68 Abbildungsverzeichnis RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig Tabellenverzeichnis 11 2 1 3 1 32 33 Evidenzlevel f r Therapiest dien 1 o oea o Kur nee Simulatorkonfiguration Nummern der Randomisierungsver o ee ee ee ee ee Notation zur Self Adjusting Randomisierung Beispiel zur Self Adjusting Randomisierung Eigenschaften Ausstattung und Praxiseinsatz der Randomisie ROTA nennen Vergleich von MT19937 mit anderen Generatoren SOP I Vollst ndige Randomisierung SOP II Biased Coin Design BCD p von Efron SOP III Urnenmodell UD w a B von WEI SOP IV Permutierte Blockrandomisierung PBR B SOP V PBR B innerhalb von Strata 4 Fortsetzung SOP V PBR B innerhalb von Strata SOP VI Self Adjusting Design Nordle Brantmark Fortsetzung SOP VI Self Adjusting Design Nordle Brantmark SOP VII
11. LR K nig 2004 Abbildung 2 5 Schritt einer Beispielrandomisierung In Schritt ist zun chst das Randomisierungsverfahren auszuw hlen Im vor liegenden Beispiel wurde das Self Adjusting Design von Nordle und Brant mark ausgew hlt Danach sind gegebenenfalls die Parameter des Randomisie rungsverfahrens einzugeben im Beispiel Pelement Pspalte Pzeile Pmatrix 1 Anschlie end sind der Zufallzahlengenerator und der Seedgenerator aus zuw hlen im Beispiel Mersenne Twister und generieren Pseudo Seed Alle ak zeptierten Eingaben werden rechts im Statusbaum durch das v Symbol be statigt RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 2 Durchfiihrung einer Randomisierung 17 Schritt 2 Beispielrandomisierung mit RITA LE aloe Datei Extras Ansicht Hilfe D m g Mi 01 09 2004 21 54 39 407ms a1 2 x 1 Parameter 2 Therapiegruppen 3 Strata 4 Randomisierung 5 Ergebnisse Therapiegruppen Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Gruppe 5 Gruppe 6 Gruppe 7 Gruppe 8 Gruppe 9 Gruppe 10 Gruppe 11 Gruppe 12 Gruppenname Umfang p RITA Version 1 06b Randomization In Treatment Arms 88 Randomisierung i Hilfe vorhanden Sc Randomisierungs Verfahren Ly Self Adjusting Design Nordle Brantmark 38 Parameter p_element Se Parameter p_spalte 33 Parameter p_zeile 38 Parameter p_matrix 88 Zufallszahlen Generator Y Y MersenneTwister a
12. Punkten Checkpoints sind f r die genaue Beschreibung des Ran domisierungsprozesses vorgesehen Das Flu diagramm in Abbildung 3 2 zeigt den Verlauf der Studienteilneh mer innerhalb einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie Zentra ler Punkt ist hier die Randomisierung die den Patienten einer Interventi on Behandlung zuteilt RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien 41 Abbildung 3 1 Checkliste zur Publikation randomisierter Studien Quelle MSA01 Publikationsabschnitt Erw hnt auf Seite Beschreibung Titel und Zusammenfassung Zuordnung zu Therapiegruppen z B randomisierte Verteilung randomisiert oder randomisierte Zuweisung Einleitung Hintergrund 2 Wissenschaftlicher Hintergrund und Begr ndung der Studie Methoden Probanden Patienten 3 Einschlu kriterien der Probanden Patienten Studienorganisation und Ort der Studiendurchf hrung z B im Krankenhaus oder nicht station r Intervention Behandlung 4 Pr zise Angaben zu den geplanten Interventionen jeder Gruppe und zur Durchf hrung Ziele 5 Genaue Ziele Fragestellung und Hypothesen Zielkriterien 6 Klar definierte prim re und sekund re Zielkriterien und gegebenenfalls alle zur Optimierung der Ergebnisqualit t verwendeten Methoden z B Mehrfachbeobachtungen Training der Pr fer Fallzahlbestimmung 7 Wie wurd
13. Sprache einstellen Gro Simulation ffnen Speichern w Eigenes Pa wort ndern Speichern unter De gt Schiessen BAR p Neuen Benutzer anlegen Ergebnisse berpr fen Benutzer verwalten amp Ergebnisse Drucken S Ergebnisse Exportieren PDF EN Optionen Pr fdatei Html zeigen Beenden Pr fdatei Html speichern unter Abbildung 2 1 Menu Struktur von RITA gen lassen beziehungsweise speichern Dazu soll aber in Abschnitt 2 4 eine genauere Beschreibung folgen Im Untermenu Ansicht hat man die M glichkeit die Schriftgr e zu ver n dern Dies wirkt sich auf nahezu alle angezeigten Schriftz ge in RITA aus allerdings erst nach einem Neustart von RITA Desweiteren kann man dort nachtr glich die Sprache ndern Dies wirkt sich ebenfalls erst nach einem Neustart aus ber das Untermenu Hilfe gelangt man zur RITA Hilfe Das Benutzen des in RITA integrierten Hilfe Dokuments soll in Abschnitt 2 1 1 n her beschrieben werden Unter der Menu Leiste besitzt RITA eine Schnellstartleiste ber diese kann ohne Umwege direkt auf die wichtigsten Funktionen zugegriffen werden sie he Abbildung 2 1 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 1 Allgemeine Programmbeschreibung 11 2 1 1 RITA Hilfe In RITA hat der Benutzer zu jedem Zeitpunkt zwei verschiedene M glichkei ten Hilfe aufzurufen 1 Aufruf der allgemeinen Hilfe ber die Menu Leiste wie oben beschri
14. W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 2 17 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen m ein bei Aus pr gung 2 den Namen w Dr cken Sie anschlie end den Hinzufiigen Button 18 Dr cken Sie den Ubernehmen Button 19 W hlen Sie Randomisierung 20 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 1 ein 21 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z1 22 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 23 Dr cken Sie den Randomisieren Button 24 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button Tabelle B 5 SOP V PBR B innerhalb von Strata RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 83 Fortsetzung SOP V 25 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z2 26 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht m 27 Dr cken Sie den Randomisieren Button 28 Dr cken Sie erneut den Randomisieren Button 29 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z1 30 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht m 31 Drticken Sie 5 mal hintereinander den Randomisieren Button 32 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 33 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 34 Dr cken Sie den Randomisieren Button 35 Dr cken Sie erneut den Randomisieren Button 36 W hlen Sie Ergebnisse berpr fung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit der Tabelle Wenn die Werte bereins
15. ee wie K nig 81 SOP IV Standard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung dafs das Verfahren Permutierte Blockrandomi sierung PBR B auf der eingesetzten Platform die vorgese henen Ergebnisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomisierungsverfahren Permutierte Blockrandomisierung PBR B 3 Geben Sie bei Parameter B den Wert 4 6 ein 4 W hlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 5 W hlen Sie Seed Vorhanden 6 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 272911855 ein und dr cken Sie den Button 7 W hlen Sie Therapiegruppen 8 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A ein 9 Geben Sie bei Gruppe 2 den Namen B ein 10 Dr cken Sie den bernehmen Button 11 W hlen Sie Randomisierung 12 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 50 ein 13 Dr cken Sie den Randomisieren Button 14 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button 15 W hlen Sie Ergebnisse berpr fung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit den Tabellen I und II Wenn die Werte bereinstimmen wurde das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle I Person 01 A Person 02 Person 03 Person 04 Person 05 Tabelle II B B A A Person 40 B Person 41 A Person 42 B Person 43 B
16. n P Pp Bn 3 1 Hierbei ist b der maximale Umfang einer Gruppe in einem Block und mu ganzzahlig sein np die Anzahl der Patienten die bereits im aktuellen Block in die Gruppe P randomisiert wurden und n die Anzahl der Patienten die bereits insgesamt im aktuellen Block randomisiert wurden Die Wahrschein lichkeit wird ihren Umf ngen umgekehrt entsprechend gesetzt das heift die Wahrscheinlichkeit in eine kleine Gruppe randomisiert zu werden ist gr er in eine gr ere Gruppe randomisiert zu werden kleiner Alternativ kann auch solange die Balance noch m glich ist vollst ndig randomisiert werden Ansonsten erfolgt eine automatische Zuweisung die eine exakte Balance des Blocks garantiert Das Verfahren der Permutierten Blockrandomisierung hat ein sehr gutes Ba lanceverhalten mit einer maximalen absoluten Differenz von B wenn inner halb des Blocks eine Gruppe vollst ndig gef llt ist w hrend eine andere Gruppe keinen einzigen Patienten enth lt Dem oft kritisierten Nachteil da bei bekannter fester Blockl nge die n chsten Zuordnungen zu den Therapie gruppen unter Umst nden vorhergesagt werden k nnen da innerhalb von gef llten Bl cken Balance erzwungen wird kann durch den Einsatz varia bler Blockl ngen und das Verschweigen der tats chlich gew hlten variablen RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 52 3 2 Randomisierungsverfahren Blocklangen im Studienprotokoll
17. nnte es wichtig sein da die Ba lance innerhalb der Auspr gungsstufen des Faktors Zentrum besonders gut ist Seien beispielsweise die Zentren Universit tsklinikum L beck und Klinikum Neustadt Holstein gegeben Wenn nun das Klinikum Neustadt Holstein aus ir gendeinem Grund ausscheidet dann sollte das Zentrum Universit tsklinikum L beck f r sich alleine m glicherweise auch gut ausbalanciert sein um zum Beispiel dem Studienplan gen ge zu tun Ein auf die Bildung von Strata spezialisiertes Randomisierungsverfahren be 4Zentren k nnen zum Beispiel Arztpraxen Kliniken oder verschiedene Arzte in einem Kran kenhaus sein RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 47 r cksichtigt unter Umst nden die Balancierung innerhalb der einzelnen Aus pr gungsstufen nicht ausreichend Andersherum kann auch die Balancierung innerhalb der Strata st rker gewichtet sein Handhabung Alle Verfahren erfordern die Auswahl eines Zufallszahlengenerators eines Seeds oder falls keiner vorhanden ist eines Generators f r den Seed Au er dem m ssen die Bezeichnungen der Therapiegruppen und damit auch die Therapiegruppenanzahl festgelegt werden Bei einigen Randomisierungsverfahren m ssen dar ber hinaus nur wenige weitere Vorgaben gemacht werden zum Beispiel die Bestimmung der p Werte oder gegebenenfalls die Definition von Strata Andere Verfahren hingegen sind aufgrund ihr
18. qreysouut ygd asueppo g uaduepp gt oIg Joep uoa ZiZuey u jqenea roq m3 DAgd qe assiuyeusa uasueppoo g ue ZunaTstwuopue 5 koyorzrrduroy yoryure uu syp psour sge el say aq PPPS Porq avarnutag Teun 139W 8 ereg puydo T xx Pezu ep ey1s z pduroy xx UTU uru m3 IpPpowusau n n ssx PEJ yoryure xx UTU el Jeqeydazye u8tsaq uloD paseig oe Z3unAs smuop yoejura yoesura yas xx urou uru m3 yas uey BIPUYISJOA T gens 10eg huesos z adugyum 3 u ropfeg Jayos ueddn y sJauap I Sun IoM ysousoid Zun3 aryas sa Sun playreqses UILA 0Y PSUSYLIS ZunqeypueH PISPRIJ Pow IdYIOAU usfeyIsAassuefeg a ZYESUIOSIXEII Sunyejssny uayyeyosuesiq RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 60 3 2 Randomisierungsverfahren 3 2 4 Konsequenzen f r die Auswertung Bei der statistischen Versuchsplanung wird im Allgemeinen wie folgt vorge gangen 1 Zielsetzung 2 Planung 3 Durchf hrung 4 Auswertung Analyse Im letzten Teil der statistischen Auswertung sollte das bei der Durchf h rung verwendete Randomisierungsverfahren ber cksichtigt werden da sich die Verfahren in der Auswertung h ufig unterscheiden Es ist also notwen dig mit Blick auf die Zielsetzung bereits in der Planungsphase zu beach ten wie das bevorzugte Randomisierungsverfahren ausgewertet werden kann und wie komplex die Auswertung unter Umst nden ist Im folgenden sol
19. so die Reihenfolge der Wahrscheinlichkeiten auf eine bestimmte Therapiegruppe randomisiert zu werden F r L gt 2 Therapiegruppen werden diese Wahr scheinlichkeiten p p2 pL zu Beginn der Randomisierung festgelegt wo bei p gt p2 gt gt pn und I pi 1 gelten mu Das hei t die Wahrschein lichkeit ist h her in eine Therapiegruppe mit geringerem Balancemangel Wert randomisiert zu werden Ist der Gesamtmangel an Balance in den Therapie gruppen gleich dann wird vollst ndig randomisiert RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 54 3 2 Randomisierungsverfahren Bei der Methode von Pocock und Simon ist die Wahl des Parameters p schwie rig Wird p 1 gew hlt dann hat das Verfahren der Minimierung insbeson dere fiir sechs oder mehr prognostische Faktoren ein sehr gutes Balancever halten KUN02 Die Unvorhersagbarkeit ist bei der Methode von Pocock und Simon aber nur gew hrleistet wenn p lt 1 gew hlt wird bei der Methode von Taves ebenfalls wenn man das Verfahren dahingehend modifiziert da die automatische Zuweisung mit p 1 durch eine wahrscheinlichkeitsbedingte Zuweisung mit p lt 1 ersetzt wird Das Verfahren der Minimierung kann geplante unterschiedliche Therapie gruppenumf nge nach einigen Anpassungen erf llen Prognostische Faktoren werden in die Randomisierung miteinbezogen Wechselwirkungen zwischen ihnen bleiben aber unber cksichtigt Die Handhabung i
20. unvollstandig Gr nde n Behandlung Intervention abgebrochen Gr nde n Daten analysiert n Von Datenanalyse ausgeschlossen Gr nde n RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 43 3 2 Randomisierungsverfahren Hinter einem Randomisierungsverfahren verbirgt sich die Art und Weise wie die Randomisierung also die zuf llige Verteilung der Patienten auf die The rapiegruppen durchgef hrt wird Es gibt eine Reihe unterschiedlicher G te kriterien die die Randomisierungsverfahren nach M glichkeit erf llen soll ten siehe Abschnitt 3 2 1 Da nicht alle Kriterien gleichzeitig optimal erf llt werden k nnen zum Beispiel weil sie sich zum Teil widersprechen wurden in den letzten Jahrzehnten viele unterschiedliche Randomisierungsverfahren vorgeschlagen Dabei werden unterschiedliche Wege beschritten um die Kos ten f r die erforderlichen Kompromisse klein zu halten Die G te der ein zelnen Randomisierungsverfahren ist nicht sofort ersichtlich Daher wurde in PKZ04 ein berblick ber die wichtigsten Verfahren gegeben und es wur de untersucht aufgrund welcher positiven Eigenschaften die Verfahren in das Programm mitaufgenommen werden sollten Der Vollst ndigkeit halber sollen diese Verfahren in dieser Arbeit noch ein mal erl utert werden Um das Ganze kurz zu halten wird hier auf die dort aufgef hrten B
21. von Strata denkbar Die Handhabung ist sehr einfach da keine speziellen Kenntnisse zur Wahl der Parameter erforderlich sind wenn p gt 3 gew hlt wird sind sehr gute Ergeb nisse zu erwarten Die statistische Auswertung erfolgt beim Biased Coin Design in der Regel wie beim Verfahren der Vollst ndigen Randomisierung Wie der Literatur zu entnehmen ist haben sich keine speziellen Auswertungsmethoden durchge setzt RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 50 3 2 Randomisierungsverfahren Urnenmodell UD w a p von Wei 1978 Das Urnenmodell arbeitet mit drei zu Beginn festzulegenden Parametern F r jede Therapiegruppe liegen anf nglich w Kugeln in der Urne die entspre chend ihrer Gruppenzugeh rigkeit markiert sind Nach der zuf lligen Ent nahme einer Kugel und Zuweisung des Patienten zur entsprechenden The rapiegruppe wird die Kugel zur ckgelegt und a Kugeln derselben Gruppe werden der Urne hinzugef gt Weiterhin werden f r die brigen Gruppen je weils 6 gt Kugeln in die Urne gelegt F r die Randomisierung des n chsten Patienten wird wieder eine Kugel zuf llig entnommen und weiter wie oben beschrieben verfahren Die Wahl der Parameter w und erweist sich in der Praxis als recht schwie rig da die optimalen Parameter stark variieren k nnen zum Beispiel abh n gig von der Patientenzahl Eine M glichkeit w re beispielsweise w 1 1 und 10 Bei kleineren Patient
22. 100 vorgesehene Zuweisung in einem der ersten vier Schritte ist durch eine geringere Wahrscheinlichkeit zu ersetzen beispiels weise 95 Dann mu allerdings eine Verschlechterung des Balanceverhaltens in Kauf genommen werden die Unvorhersagbarkeit ist dann aber in einem akzeptablen Ma e gew hrleistet Auch die Eigenschaft der Vorabbestimmung unterschiedlicher Therapiegruppenumf nge kann das Verfahren nach einigen Anpassungen erf llen Zwischen den Stratifizierungsfaktoren werden Wech selwirkungen teilweise ber cksichtigt KUN02 Die Handhabung ist in der urspr nglichen Version ohne Modifizierung einfach da au er den prognos tischen Faktoren keine weiteren Parameter ben tigt werden Laut Nordle und Brantmark ist bei Benutzung des Self Adjusting Designs keine besondere sta tistische Auswertungstechnik n tig geeignete Methoden zum Vergleich zwei er Gruppen k nnen zur Auswertung verwendet werden NB77 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 57 Beispiel Self Adjusting Randomisierung Gegeben seien die Therapiegruppen P und S und der wichtigere prognosti sche Faktor Zentrum mit den Auspr gungsstufen z und zz sowie der weniger wichtige prognostische Faktor Geschlecht mit den Auspr gungsstufen m und w Es ergibt sich nun die in Tabelle 3 1 dargestellte Randomisierungsmatrix in deren Zellen c sich die jeweiligen Umf nge n jp und n js der Therapiegrup pe
23. 18 Driicken Sie den Ubernehmen Button 19 W hlen Sie Randomisierung 20 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 1 ein 21 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z2 22 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht m 23 Dr cken Sie den Randomisieren Button 24 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button Tabelle B 9 SOP VII Minimierung von POCOCK und SIMON RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 87 Fortsetzung SOP VII 25 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z2 26 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 27 Drticken Sie den Randomisieren Button 28 Dr cken Sie erneut den Randomisieren Button 29 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 30 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 31 Drticken Sie 4 mal hintereinander den Randomisieren Button 32 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z1 33 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht m 34 Dr cken Sie den Randomisieren Button 35 Drticken Sie erneut den Randomisieren Button 36 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 37 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 38 Dr cken Sie den Randomisieren Button 39 Wahlen Sie Ergebnisse Uberpriifung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit der Tabelle Wenn die Werte tibereinstimmen wurde
24. B02 36 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien Randomisiert bedeutet da die Patienten zuf llig auf die zu vergleichenden Therapiegruppen verteilt werden Kontrolliert bedeutet da mindestens eine der Therapiegruppen eine Kontroll gruppe sein mu Klinisch bedeutet da Patienten die Grundlage der Untersuchung bilden Studie bedeutet da es sich um eine wissenschaftliche Forschungsarbeit auf der Basis von Analyse und Bewertung numerischer Daten handelt Randomisierte kontrollierte klinische Studien sind prospektiv das heift in die Zukunft gerichtet Daher k nnen sie vorab gezielt geplant werden Dieser Pla nungsvorgang bei dem ein sogenannter Studienplan erstellt wird ist unter anderem wichtig um Verzerrungen Bias zu vermeiden Der Studienplan hat daf r Sorge zu tragen da folgende Ziele erreicht werden e Behandlungsgleichheit Die an der Studie teilnehmenden Patienten m ssen m glichst identisch behandelt werden Als einzige Ausnahme ist dabei die unterschiedliche Therapiegruppenzugeh rigkeit erlaubt Behandlungsgleichheit ist wich tig damit ein Unterschied in der Wirksamkeit auf die zu vergleichenden Therapien zur ckgef hrt werden kann e Beobachtungsgleichheit Die Beobachtungen die an den Patienten vorgenommen und in Form von numerischen Daten gesammelt werden m ssen an allen Patienten objektiv und unter den gleichen Bedingungen erfa t werden Diese Be obachtungsgleichheit wird zum Beis
25. Fallzahlen n tzlich sein Weiterhin besteht hier ber die Menu Leiste die M glichkeit die Ergebnisse auszudrucken oder zu exportieren Ein Beispielausdruck ist in Abbildung 2 10 zu sehen RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 2 Durchf hrung einer Randomisierung 21 RITA Ergebnisse 1 1 September 2004 22 00 Randomisierungsparameter Benutzer pahlke RITA pahlke System Programmversion RITA Version 1 06 Randomisierungsverfahren Self Adjusting Design Nordle Brantmark Parameter 1 p_element 1 0 Parameter 2 p_spalte 1 0 Parameter 3 p_zeile 1 0 Parameter 4 p_matrix 1 0 Zufallszahlen Generator MersenneTwister Seed Generator generieren Pseudo Seed Seed 1783299693 Therapiegruppe 1 Verum Therapiegruppe 2 Placebo Prognostischer Faktor 1 Zentrum L beck Hamburg Kiel Prognostischer Faktor 2 Geschlecht m w Anzahl Personen 5 Absolute Differenz 1 wichtiger Faktor Therapiegruppenzuweisungen Person 1 Verum Zentrum L beck Geschlecht m Person 2 Placebo Zentrum Hamburg Geschlecht w Person 3 Placebo Zentrum Kiel Geschlecht m Person 4 Verum Zentrum Hamburg Geschlecht w Person 5 Verum Zentrum Kiel Geschlecht w Generiert mit RITA Copyright A Ziegler amp I R K nig 2003 Abbildung 2 10 Beispiel f r einen Ergebnisausdruck RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 22 2 3 Durch
26. Person 44 A Person 45 B Person 46 A Person 47 B Person 48 B Person 49 A Tabelle B 4 SOP IV Permutierte Blockrandomisierung PBR B RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 82 SOP V Standard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung da das Verfahren PBR B innerhalb von Stra ta auf der eingesetzten Platform die vorgesehenen Ergeb nisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomisierungsverfahren PBR B inner halb von Strata 3 Geben Sie bei Parameter B den Wert 4 6 ein 4 W hlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 5 W hlen Sie Seed Vorhanden 6 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 845981007 ein und dr cken Sie den v Button 7 W hlen Sie Therapiegruppen 8 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A ein 9 Geben Sie bei Gruppe 2 den Namen B ein 10 Dr cken Sie den bernehmen Button 11 W hlen Sie Strata 12 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Zentrum ein 13 W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 3 14 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen z1 ein bei Aus pr gung 2 den Namen z2 und bei Auspr gung 3 den Namen z3 Dr cken Sie anschlie end den Hinzuf gen Button 15 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Ge schlecht ein 16
27. abgeholfen werden Geplante unterschiedli che Therapiegruppenumf nge sind nach Anpassung des Verfahrens m glich Die Wahl der Blockl ngen erfordert genaue Kenntnisse und mu in der Pro grammhilfe besonders ber cksichtigt werden Generell gilt da eine Blockl n ge von zwei Patienten nur bei einer vollst ndigen Maskierung gew hlt wer den sollte LMW88 bei nicht verblindeten Behandlern werden Blockl ngen von mindestens B 6 empfohlen 5G02a Die statistische Auswertung des Verfahrens der Permutierten Blockrandomi sierung sollte die Blockbildung ber cksichtigen falls sich die Patientencharak teristiken ber die Zeit ver ndern LM W883 Die Analyse kann mit vollst ndig randomisierten Blockpl nen erfolgen Diese Methode ist relativ einfach vor ausgesetzt der zugrunde liegende Datensatz ist vollst ndig und es liegen keine fehlerhaften Zuordnungen der Patienten zu den Therapiegruppen vor Dann w re eine korrekte Auswertung deutlich komplizierter Beispiel Permutierte Blockrandomisierung Seien zwei Therapiegruppen P und S gegeben und die Blockl nge B 4 Der erste Patient im ersten oder einem beliebigen neuen Block sei zuf llig auf die Gruppe S randomisiert worden Die Wahrscheinlichkeit da der n chste Pa tient in die Gruppe P randomisiert wird berechnet sich nach Formel 3 1 wie folgt Pp 5 Erweiterung PBR B mit variablen Blockl ngen 1 Es wird eine Reihe von Blockl ngen festgelegt die Verwendung finde
28. achtet und weiterverarbeitet beispielsweise gedruckt werden siehe Abbildung 2 9 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 2 Durchf hrung einer Randomisierung 15 Ausgangspunkt Beispielrandomisierung mit RITA RITA Version 1 06b F 8g S Mi 01 09 2004 21 54 39 407ms o Abbildung 2 4 Ausgangspunkt einer Beispielrandomisierung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 16 2 2 Durchfiihrung einer Randomisierung Schritt 1 Beispielrandomisierung mit RITA LE aloe Datei Extras Ansicht Hilfe D Hula eg laixi a Hilfe vorhanden 2 Therapiegruppen 3 Strata 4 Randomiierung 5 Ergebnisse Randomisierungs Yerfahren Randomisierungs Verfahren ser Adjusting Design Nordle Brantmark v V Self Adjusting Design Nordle Brantmark Parameter Parameter p_element p_element 10 i v Parameter p_spalte p_spalte f f fi p_zeile Parameter p_zeile p_matrix Parameter p_matrix 10 Zufallszahlen Generator LW MersenneTwister Zufallszahlen Generator MersenneTwister hd Seed Generator of generieren Pseudo Seed of 1783299693 Seed Therapiegruppen Q bitte ausw hlen Neu generieren Pseudo Seed b4 C vorhanden vl LQ bitte ausw hlen Randomisierung 3 nicht m glich RITA Version 1 06b Randomization In Treatment Arms Copyright A Ziegler amp
29. an erh lt zus tzliche Informationen ber den Blockfaktor RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 62 3 2 Randomisierungsverfahren Die Nachteile vollstandiger Blockplane lauten wie folgt 1 Fehlende Daten oder fehlerhafte Zuordnungen der Patienten zu den The rapiegruppen komplizieren die Analyse 2 Bei vollst ndigen Blockpl nen mu ein Verlust an Freiheitsgraden in Kauf genommen werden 3 Es wird nur ein Blockfaktor ber cksichtigt 2 _Versuchspl ne Wenn man sich ber die gegenseitige Abh ngigkeit der Faktoren im unklaren ist kann man auf 2 Versuchspl ne zur ckgreifen Diese geben alle m glichen Zusammenh nge wieder indem sie k Faktoren auf jeweils zwei Niveus mit einander kombinieren Das ergibt 2 Faktorkombinationen Beispiel 2 Versuchsplan Gegeben seien die zwei Faktoren Zentrum mit den Auspr gungsstufen L beck Hamburg und Geschlecht mit den Auspr gungsstufen m w Die Faktorkombi nationen sehen dann wie folgt aus Kombination L beck m L beck w Hamburg m Hamburg w Dies entspricht der Bildung von Strata Da die Zahl der Versuche mit der Anzahl der Faktoren exponentiell ansteigt beschr nkt man sich im allgemeinen auf k lt 5 Faktoren Die Auswertung kann durch L sung eines linearen inhomogenen Gleichungssystems vorge nommen werden SCH02b Folgende Vorteile sind f r 2 Versuchsplane zu beziffern e Es werden alle m glichen Zu
30. andard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung da das Verfahren Minimierung von PO COCK und SIMON auf der eingesetzten Platform die vor gesehenen Ergebnisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomisierungsverfahren Minimierung von POCOCK und SIMON 3 Geben Sie bei Parameter p den Wert 1 ein und dr cken Sie den zugeh rigen W Button 4 W hlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 5 W hlen Sie Seed Vorhanden 6 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 701909489 ein und dr cken Sie den zugeh rigen W Button 7 W hlen Sie Therapiegruppen 8 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A ein 9 Geben Sie bei Gruppe 2 den Namen B ein 10 Dr cken Sie den bernehmen Button 11 W hlen Sie Strata 12 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Zentrum ein 13 W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 3 14 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen z1 ein bei Aus pr gung 2 den Namen z2 und bei Auspr gung 3 den Namen z3 Dr cken Sie anschlie end den Hinzuf gen Button 15 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Ge schlecht ein 16 W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 2 17 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen m ein bei Aus pr gung 2 den Namen w Dr cken Sie anschlie end den Hinzufiigen Button
31. as Lebenszyklusmodell F r alle Phasen und alle phasen bergreifenden Aktivi t ten sollten Arbeitsvorschriften SOPs vorhanden sein die die Aktivit ten in einem f r Fachleute verst ndlichen und ausreichenden Detaillierungsgrad beschreiben Daher wurden f r die Validierung von RITA Standard Arbeitsanweisungen Standard Operating Procedures kurz SOPs erstellt die eine Schritt f r Schritt Anleitung geben mit deren Hilfe der Benutzer sicherstellen kann da RITA auf der eingesetzten Plattform die vorgesehenen Ergebnisse liefert Mit Hilfe dieser SOPs wurde RITA auf unterschiedlichen Platformen erfolg reich getestet So f hrten beispielsweise Testrandomisierungen die strikt nach diesen Standard Arbeitsanweisungen auf unterschiedlichen Rechnersystemen durchgef hrt wurden unter e Microsoft Windows 98 SE e Microsoft Windows XP Professional e SuSE LINUX Professional 8 2 zu identischen Ergebnissen 78 SOP I Standard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung da das Verfahren Vollst ndige Randomisie rung auf der eingesetzten Platform die vorgesehenen Ergeb nisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomisierungsverfahren Vollst ndige Randomisierung 3 W hlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 4 W hlen Sie Seed Vorha
32. b jedes Zentrums wichtig damit zum Beispiel ein vor zeitiges Ausscheiden einer Klinik aus der Studie nicht die Gesamtbalance so wie die Balance in den verschiedenen Strata beeinflu t Einige Randomisierungsverfahren erm glichen innerhalb des Randomisie rungsprozesses den Einschlu einer Reihe von bekannten Faktoren Diese Ver fahren werden als stratifiziert bezeichnet weil dabei s mtliche Auspr gungs stufen dieser prognostischen Faktoren zu Strata kombiniert werden Wenn beispielsweise in einer bizentrischen Studie auch das Geschlecht ber cksich tigt werden soll erh lt man die vier Strata m nnlich in Zentrum weiblich in Zentrumj m nnlich in Zentrum und weiblich in Zentrum Der Begriff stratifiziert wird aber h ufig auch f r Verfahren verwendet bei denen die prognostischen Faktoren beziehungsweise ihre Auspr gungsstufen einzeln betrachtet werden ohne das Strata gebildet werden Im letzteren Fall werden keine Wechselwirkungen zwischen den Faktoren br cksichtigt Ein weiterer wesentlicher Unterschied in diesen beiden Ans tzen wird erst deut lich wenn man das Kriterium des Balanceverhaltens dahingehend erweitert dafs man nicht nur die Gesamtbalance betrachtet wie sie oben erl utert wur de sondern auch das Balanceverhalten innerhalb der Strata und innerhalb der Auspr gungsstufen der prognostischen Faktoren Um noch einmal auf das Beispiel des vorzeitigen Ausscheidens einer Klinik aus der Studie zur ckzukommen Hier k
33. ben F r RITA wurden zwei Zufallszahlengeneratoren ausgew hlt auf die im Fol genden kurz eingegangen werden soll Mersenne Twister MT19937 Mersenne Twister MT19937 ist einer der zur Zeit besten uniformen Pseudo zufallszahlengeneratoren MN98 Er zeichnet sich durch die folgenden posi tiven Eigenschaften aus e MT19937 kann bis zu 32 Bit gro e Pseudozufallszahlen generieren MT19937 besteht den DieHard Test MAR85 einen anerkannten und verbreiteten Test f r Pseudozufallszahlengeneratoren 219937 MT19937 hat eine extrem gro e Periode von MT19937 ben tigt lediglich 624 Worte Platz im Arbeitsspeicher MT19937 ist vergleichsweise schnell siehe Tabelle 3 4 ID KOMBO KISS ran_array rand taus88 TT800 MT19937 cpu time 11 14 9 24 23 23 9 64 7 95 9 97 10 18 sec working area 4 5 1000 1 3 25 624 words period x 261 x 2127 y 2129 y 231 x 288 2800 1 219937 1 Tabelle 3 4 Vergleich von MT19937 mit anderen Generatoren Quelle MN98 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 66 3 3 Zufallszahlengenerator Drand48 Drand48 ist ein uniformer Pseudo Zufallszahlengenerator der dem Generator rand in Abbildung 3 4 entspricht Er ist durch folgende Eigenschaften charak terisiert e Drand48 ist vergleichsweise schnell siehe zum Beispiel Abbildung 3 4 e Drand48 hat einen hohen Verbreitungs und Bekanntheitsgrad
34. das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle Person 01 B Zentrum z2 Geschlecht m Person 02 A Zentrum z2 Geschlecht w Person 03 B Zentrum z2 Geschlecht w Person 04 B Zentrum z3 Geschlecht w Person 05 A Zentrum z3 Geschlecht w Person 06 A Zentrum z3 Geschlecht w Person 07 B Zentrum z3 Geschlecht w Person 08 A Zentrum z1 Geschlecht m Person 09 B Zentrum z1 Geschlecht m Person 10 A Zentrum z3 Geschlecht w Tabelle B 10 Fortsetzung SOP VII Minimierung von POCOCK und SIMON RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 88 SOP VIII Standard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung da das Verfahren Minimierung von TAVES auf der eingesetzten Platform die vorgesehenen Ergebnisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomisierungsverfahren Minimierung von TAVES 3 Geben Sie bei Parameter p den Wert 1 ein und dr cken Sie den zugeh rigen W Button 4 W hlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 5 W hlen Sie Seed Vorhanden 6 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 1250553785 ein und dr cken Sie den zugeh rigen W Button 7 W hlen Sie Therapiegruppen 8 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A ein 9 Geben Sie bei Gru
35. die Rechte entsprechend der Abbildung 2 22 Der zweite wichtige Schritt neben dem Anlegen eines geeigneten Benutzer kontos ist die Vorbereitung der Studie Damit Informationen wie zum Beispiel der Seed dem Dokumentar verborgen bleiben erstellen Sie bitte wie gewohnt eine neue Studie und konfigurieren diese nach Ihren Bed rfnissen Speichern Sie die Studie zum Schluss unter einem geeigneten Namen ab Wenn die Studie nun vom Dokumentar ge ffnet wird greifen die eingeschr nkten Rechte d h beispielsweise der Seed ist dann nicht sichtbar Um den Seed sichtbar zu ma chen m ssen erst die Rechte des Dokumentars mit einem anderen Benutzer konto welches das Recht Benutzer verwalten besitzt ge ndert werden RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 34 2 6 Anleitung zur Randomisierung mit bestm glichem Schutz gegen Vorhersage zuk nftiger Randomisierungsergebnisse Benutzer verwalten dokumentar R m I E me e eege ER Abbildung 2 22 RITA Optionen RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 Theoretische Grundlagen Zum besseren Verst ndnis der Thematik ist es notwendig auf die theoreti schen Grundlagen einzugehen Es werden berwiegend Begriffe aus der me dizinischen Statistik erkl rt Die wichtigsten Begriffe werden jeweils in einem eigenen Abschnitt behandelt weniger wichtige Begriffe sollen im Kontext er l utert werden Es geh
36. e ben 2 Aufruf themenorientierter Hilfe durch das Anklicken bestimmter Punkte mit der Maus Die zweite M glichkeit ist sicherlich die f r den Praxiseinsatz von RITA inter essantere Sie soll deshalb hier etwas genauer beschreiben werden Immer dann wenn der Benutzer den Mauszeiger ber Schaltfl chen Schriftz ge oder hnliches f hrt erscheint oben rechts im Fenster das E Hite vorhanden Symbol siehe kleine rote Ellipse in Abbildung 2 2 sofern zu dem Thema Hilfe aufgerufen werden kann Wenn der Benutzer dann die rech te Maustaste dr ckt erscheint ein kleines Popup Menu mit dem Eintrag Hilfe Beim Anklicken des Hilfe Schriftzugs ffnet sich an dieser Position ein Fens ter in dem dann spezielle Hilfe zu diesem Thema erscheint Sofern vorhanden werden dort zus tzlich Querverweise zu verwandten Themen und Quellenan gaben sowie Beispiele angezeigt siehe grofe rote Ellipse in Abbildung 2 2 2 1 2 Parametereingabe RITA besitzt zwei spezielle Arten der Parametereingabe die an dieser Stelle erl utert werden sollen 1 Eingabe multipler Parameter H ufig ist es erforderlich da die M glichkeit gegeben ist wahlweise einen oder mehrere Parameter in einem Eingabefeld einzugeben Bei spielsweise soll bei Blockverfahren entweder eine feste Blockl nge einge geben werden k nnen oder variable Blockl ngen also mehrere verschie dene Blockl ngen Oder es soll ein einziger p Wert eingegeben werden k nnen und alternativ be
37. e Fehlende Daten sind fiir die Analyse unproblematisch e Die Anzahl der Freiheitsgrade ist maximal Dagegen sprechen folgende Nachteile e Die Threapiegruppen sind inhomogen wodurch sich die Genauigkeit verringert e Da keine St rfaktoren ber cksichtigt werden ist die Fehlervarianz h her Obwohl der vollst ndig randomisierte Versuchsplan f r das Verfahren der Vollst ndigen Randomiiserung pr destiniert ist wird er h ufig auch f r Ver fahren wie das Biased Coin Design BCD p von Efron und das Urnenmodell UD w P von Wei eingesetzt Randomisierte vollst ndige Blockpl ne Randomisierte vollst ndige Blockpl ne sind spezielle Versuchspl ne zur Aus schaltung von St rgr en vgl RGN92 Als Block wird zum Beispiel eine relativ homogene Gruppe von Patienten bezeichnet Die Randomisierung ist auf die einzelnen Bl cke beschr nkt da heifst es wird innerhalb der Bl cke randomisiert In jedem Block tritt jede Therapie genau einmal auf der Block ist vollst ndig Insgesamt entspricht dies dem Verfahren der Permutierten Block randomisierung PBR B Folgende Vorteile sind f r die vollst ndigen Block pl ne zu nennen 1 Es wird eine Quelle f r Variation in den Versuchsergebnissen ausgeschal tet Dadurch wird der Versuchsfehler reduziert 2 Vollst ndige Blockpl ne sind flexibel da jede Zahl von Behandlungen mit jeder Zahl von Bl cken kombiniert werden kann 3 Die statistischen Analyse ist einfach 4 M
38. e Zufallszahl 513521415 e Zuweisung auf Therapiegruppe 0 Abbildung 2 19 Beispiel f r eine Ergebnis berpr fung Randomisierungs Matrix fuer Patient 5 Zentrum Libeck Zentrum Hamburg Zentrum Kiel Geschlecht m 1 0 0 0 0 1 Geschlecht w 0 0 1 1 1 0 Das zutreffende Feld des Sten Patienten ist blau hinterlegt Fall 2 Die Absolute Differenz in der Spalte die das blau hinterlegte Feld schneidet ist ungleich Null Therapie 0 Therapie 1 p Wert 1 0 0 0 Intervall 2147483648 2147483646 2147483646 2147483646 Alter Umfang 2 2 Neuer Umfang 3 2 Zufallszahl 842847864 Zuweisung auf Therapiegruppe 0 Abbildung 2 20 Beispiel f r eine Ergebnis berpr fung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 30 2 5 Anleitung zur verteilten Randomisierung im Netzwerk 2 5 Anleitung zur verteilten Randomisierung im Netzwerk Problem Es soll mit verschiedenen Rechnern die Zugriff auf ein gemeinsames Netzl aufwerk haben eine Studie randomisiert werden Das bedeutet e RITA soll auf zwei oder mehr Rechnern installiert und betrieben werden e die Computer sind tiber ein Netzwerk miteinander verbunden und e von jedem PC aus soll an derselben Studie weiter randomisiert werden Losung RITA ist bisher noch nicht Netzwerkf hig Das Problem l sst sich aber l
39. eichbedeutender Ausdruck f r die absolute Differenz ist der Be griff Balancemangel Ein gro er Balancemangel ist quivalent zu einer gro en absoluten Differenz Balancierung bedeutet die Umf nge der verschiedenen Therapiegruppen anzugleichen Das Balanceverhalten eines Randomisierungsverfahrens be schreibt also wie gut das Verfahren dieses Angleichen beherrscht Bei einigen Randomisierungsverfahren kann das Balanceverhalten durch die Wahl von Parametern gesteuert werden damit die Therapiegruppenumf nge am Ende der Randomisierung bzw zum gew nschten Zeitpunkt den Anforderungen gerecht werden Dies kann von entscheidender Bedeutung sein um Festle gungen im Studienplan einzuhalten Beispielsweise k nnte der Studienplan 3Siehe Abschnitt 3 1 1 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 45 vorsehen dafs die absolute Differenz der Therapiegruppenumfange einen be stimmten Wert nicht berschreiten darf Das Balanceverhalten eines Randomisierungsverfahrens ist besonders bedeut sam bei Studien mit geringen Patientenzahlen vgl CPM98 da hier Unter schiede in den Gruppengr en st rker ins Gewicht fallen und gr ere Einbu en in der Testst rke hingenommen werden m ssen als bei gro en Stichpro ben Die Einschr nkung des Zufalls als Kompromi l sung wird teilweise kritisch gesehen Insbesondere die weit verbreitete Anwendung von Blockverfahren mit f
40. eispiele zu den einzelnen Verfahren weitestgehend verzichtet Nur dort wo der mathematische Hintergrund relativ komplex ist soll das Ver st ndnis auch hier durch Beispiele erleichtert werden Zun chst werden hier aber die oben erw hnten G tekriterien erl utert da sie eine Grundlage f r die anschlie ende Betrachtung der Randomisierungsverfahren bilden Da in zwischen alle Verfahren in RITA implementiert wurden konnten zus tzliche Erfahrungen gesammelt werden die in die Betrachtung der Randomisierungs verfahren mit einflie en sollen 3 2 1 G tekriterien f r Randomisierungsverfahren Um unterschiedliche Randomisierungsverfahren miteinander vergleichen zu k nnen m ssen geeignete G tekriterien definiert werden Das hei t es wer den Merkmale gesucht die in beinahe allen betrachteten Randomisierungs verfahren zu finden sind Die wichtigsten grundlegenden Merkmale wurden bereits in PKZ04 herausgearbeitet Der Vollst ndigkeit halber sollen diese Merkmale an dieser Stelle noch einmal aufgef hrt und erl utert werden Die Kriterien wurden komplett berarbeitet und an vielen Stellen um wichtige Punkte erweitert Im Anschlu werden diese G tekriterien durch einige neue Kriterien erg nzt die den darauf folgenden Vergleich der Verfahren in Abschnitt 3 2 3 vervoll st ndigen RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 44 3 2 Randomisierungsverfahren Unvorhersagbarkeit Allgemein bed
41. en Andererseits wurden auch Verfahren aufgenommen die m gli cherweise wegen der nicht vorhandenen Implementierung weniger verbreitet sind aber dennoch aufgrund guter Eigenschaften viel versprechend sind Vollst ndige Randomisierung Das Verfahren der Vollst ndigen Randomisierung arbeitet f r zwei Gruppen nach folgendem Prinzip BH57 In jedem Randomisierungsschritt wird un abh ngig von den vorangegangenen Randomisierungsschritten immer die selbe exakt ausbalancierte M nze geworfen Je nachdem ob Kopf oder Zahl oben liegt wird der Patient der einen oder anderen Behandlungsgruppe zu gewiesen Dementsprechend ist die Zuordnung auf eine der Therapiegruppen f r jeden Patienten gleich wahrscheinlich und nicht vorhersagbar Bei beliebig gew hlter Anzahl an Therapiegruppen ist die Wahrscheinlichkeit in eine der Gruppen randomisiert zu werden in jedem Schritt ebenfalls f r jede Gruppe gleich Das Verfahren der Vollst ndigen Randomisierung hat ein unkontrollierbares Balanceverhalten mit m glicherweise gro en absoluten Differenzen zwischen den Therapiegruppenumf ngen am Ende einer Randomisierung wobei gro e Differenzen mit gr eren Fallzahlen unwahrscheinlich werden LAC88a Wenn mindestens 200 Patienten eingeschlossen werden sind dementspre chend nur geringe Auswirkungen auf die Testst rke der Studie zu erwarten LAC88b Dadurch da das Verfahren rein zuf llig randomisiert bietet es na t rlich den Vorteil da die Unv
42. en Gesamt C Fodor C Stratum s Batancevethten Gesamt C Fator Skatum aan I Ceultet r eD erteiin T Besitict FITA Version 1 060 Randomization In Treatmert Arms jer BIR K FITA Version 1 6b Randomization In Treatment Arms Copyright 8A Ziegler amp IR K nig 2004 Abbildung 2 15 Simulation starten Abbildung 2 16 Simulations ergebnisse RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 3 Durchf hrung von Simulationen P sim_n50_M6_Ergebnisse txt Editor Datei Bearbeiten Format Ansicht Randomisisedngsparameter der 5 Simulationenreihe j nung y5 yfpunkt der simulation 26 08 2004 12 21 20 Raf domisierungsverfahren PBR B innerhalb von Strata Parameter B 6 MersenneTwister 1822804735 hl Therapiegruppen 2 p weNte der Therapiegruppen null Anzahl S 3 2 3 2 3 2 50 10000 Konfiguration Absolute Differenz Nordle Bm Minimierung ps PBR 2 _Strata PBR A rata PBR 6 _Strata ae nette eer a Ergebnisdatensatz x OOOOOOOOOOO OOO00000000 Abbildung 2 17 Beispiel einer Simulationsergebnis Datei RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 4 Ergebnisse berpr fen 27 2 4 Ergebnisse berpr fen RITA bietet dem Benutzer w hrend oder nach einem Randomisierungsproze die M glichkeit alle Ergebnisse auf Korrektheit zu berpr fen Voraus
43. en Einsatz statistischer Methoden deutlich gemacht werden Am Ende des Abschnitts 3 2 soll sp ter auf einige Konzepte eingegangen werden die sich speziell auf die in RITA implementierten Randomisierungsverfahren bezie hen Interpretation und Ver ffentlichung Nach der Auswertung sollen die Studienergebnisse in der Regel durch Ver f fentlichung allen interessierten Personen zur Verf gung gestellt werden Da mit die Leser die Ergebnisse richtig einsch tzen k nnen m ssen sie das De sign die Durchf hrung die Analyse und die Interpretation der Studie nach vollziehen k nnen Dieses Ziel kann nur erreicht werden wenn die Autoren ih re Methoden vollst ndig transparent machen Zu diesem Zweck wurden Emp fehlungen Checklisten und Flu diagramme entwickelt die die Dokumentati onsqualit t von randomisierten kontrollierten klinischen Studien verbessern sollen 17wischen verschiedenen Patienten 2 Am selben Individuum RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 40 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien Eine wichtige Richtlinie dieser Art ist das revidierte CONSORT Statement MSAO1 Es enth lt unter anderem die beiden Abbildungen 3 1 und 3 2 Bei Betrachtung der Tabelle in Abbildung 3 1 wird deutlich da die Randomi sierung auch bei der Dokumentation beziehungsweise Ver ffentlichung einer randomisierten kontrollierten klinischen Studien einen hohen Stellenwert hat F nf von 22
44. en Nachrichten bertragungssysteme 7 Auflage Springer Berlin Heidelberg 1999 J M LACHIN J P MATTS and L J WEI Randomization in cli nical trials conclusions and recommendations Control Clin Trials 9 365 74 1988 T M LEHMANN and E MEYER ZU BEXTEN Handbuch der Me dizinischen Informatik Hanser Verlag Mtinchen Wien 2002 G MARSAGLIA A current view of random numbers Computer Science and Statiscs Proceedings of the Sixteenth Symposium on The Interface pages 3 10 1985 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig Literaturverzeichnis 73 ML88 MN98 MSA01 NB77 PA99 PKZ04 PS75 RGN92 SBB 99 SCH02a J P MATTS and J M LACHIN Properties of permuted block ran domization in clinical trials Control Clin Trials 9 327 44 1988 M MATSUMOTO and T NISHIMURA Mersenne Twister A 623 dimensionally equidistributed uniform pseudorandom num ber generator ACM Trans on Modeling and Computer Simulation 8 3 30 1998 D MOHER K F SCHULZ and D G ALTMAN The CON SORT statement revised recommendations for improving the qua lity of reports of parallel group randomized trials Ann Intern Med 134 657 662 2001 O NORDLE and B BRANTMARK A self adjusting randomizati on plan for allocation of patients into two treatment groups Clin Pharmacol Ther 22 825 830 1977 M PERLET and G ANTES Evidenz basierte Medizin Wissenschaf
45. en die Fallzahlen bestimmt und falls notwendig Beschreibung von Zwischenanalysen und Kriterien f r einen vorzeitigen Studienabbruch Randomisierung Erzeugung der 8 Methode zur Generierung der zuf lligen Zuteilung einschlie lich aller Behandlungsfolge Einzelheiten wie z B Block Randomisierung Stratifizierung Geheimhaltung der 9 Durchf hrung der Zuteilung z B numerierte Beh lter zentrale Behandlungsfolge Randomisierung per Fax Telefon Angabe ob Geheimhaltung bis zur allocation concealment Zuteilung gew hrleistet war Durchf hrung 10 Wer f hrte die Zuteilung durch wer nahm die Probanden Patienten in die Studie auf und wer teilte die Probanden Patienten den Gruppen zu Verblindung 11 Waren a die Probanden Patienten und oder b diejenigen die die Intervention Behandlung durchf hrten und oder c diejenigen die die Zielgr en beurteilten verblindet oder nicht verblindet Wie wurde der Erfolg der Verblindung evaluiert Statistische Methoden 12 Statistische Methoden zur Bewertung des prim ren Zielkrieriums weitere Analysen wie z B Subgruppenanalysen und adjustierte Analysen Ergebnisse 13 Anzahl der Studienteilnehmer f r jede Behandlungsgruppe die Ein und Ausschl sse a gem Randomisierung gebildet wurde b tats chlich die geplante Behandlung Intervention erhalten haben c die Studie protokollgem beendeten d in der Analyse des prim ren Zielkriteriums ber cksichtigt wurden Darstellung in Flu diagramm empf
46. enen Ergebnisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomisierungsverfahren Urnenmodell UD w p von WEI 3 Geben Sie bei Parameter w den Wert 1 ein bei Parameter a den Wert 1 und bei Parameter b den Wert 10 Drticken Sie dann den zugeh rigen W Button 4 Wahlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 5 Wahlen Sie Seed Vorhanden 6 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 1397160699 ein und dr cken Sie den zugeh rigen W Button 7 Wahlen Sie Therapiegruppen 8 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A ein 9 Geben Sie bei Gruppe 2 den Namen B ein 10 Driicken Sie den Ubernehmen Button 11 W hlen Sie Randomisierung 12 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 50 ein 13 Dr cken Sie den Randomisieren Button 14 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button 15 W hlen Sie Ergebnisse berpr fung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit den Tabellen I und II Wenn die Werte bereinstimmen wurde das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle I Person 01 B Person 02 Person 03 Person 04 Person 05 Tabelle II Person 40 Person 41 Person 42 Person 43 Person 44 Person 45 Person 46 Person 47 Person 48 B Person 49 A A A B B B A A A B B B A RITA Banutze er
47. enzahlen erreicht das Urnenmodell eine gute Balan ce bei gro en Fallzahlen hingegen verh lt es sich hnlich der Vollst ndigen Randomisierung W188 Dementsprechend ist dann das Balanceverhalten re lativ schlecht trotz guter Reaktion auf unterschiedliche absolute Differenzen Die p Werte werden bei diesem Verfahren nach jedem Randomisierungsschritt neu berechnet und es ist deshalb kaum m glich die Wahrscheinlichkeit vor herzusagen auf die verschiedenen Gruppen randomisiert zu werden Die Un vorhersagbarkeit ist demnach gew hrleistet Im Gegensatz zum Biased Coin Design mit dem sich leicht unterschiedliche Therapiegruppenumf nge erzie len lassen ist dies mit dem Urnenmodell nicht ohne weiteres m glich Es existieren verschiedene Ans tze die dieses Verfahren auch innerhalb von Strata nutzbar machen Allerdings konnten keine Untersuchungsergebnisse aufgetan werden die einen R ckschlu auf das Balanceverhalten im stratifi zierten Fall zulassen Da die Wahl der Parameter genaue Kenntnisse erfordert erweist sich die Handhabung im Vergleich zu anderen Verfahren als komplizierter F r die statistische Auswertung des Urnenmodells wurden Permutationstests vorgeschlagen siehe zum Beispiel VVL88 Diese haben sich aber nicht durch gesetzt M glicherweise deshalb weil Permutationstest f r das Urnenmodell nicht in der g ngigen Standardsoftware verf gbar sind 5G02b Die Auswer tung erfolgt daher wie beim Verfahren der Vollst nd
48. er Anzahl an Parametern oder ihrer Komplexit t schwierig zu handhaben und erfordern deshalb auch im Programm eine ausf hrliche Hilfe die den Benutzer unterst tzt Auswertungsm glichkeiten Zur Auswertung von Studien bei denen die Randomisierung mit verschiede nen Verfahren durchgef hrt wurde bedarf es unterschiedlicher statistischer Methoden Teilweise gibt es bei den Auswertungsmethoden deutliche Kom plexit tsunterschiede Dadurch kann ein Randomisierungsverfahren trotz sei ner ansonsten guten Eigenschaften an Attraktivit t verlieren Desweiteren stehen f r einige Randomisierungsverfahren m glicherweise nur ungeeignete Methoden zur Auswertung zur Verf gung Das hei t es ist un ter Umst nden nicht bekannt wie das Verfahren optimal ausgewertet werden kann Ein dritter Aspekt der dieses G tekriterium betrifft ist die Frage ob die ent sprechenden Auswertungsmethoden in g ngigen Statistikprogrammen wie zum Beispiel SAS http www sas com SPSS http www spss com oder Statistica http www statsoft de enthalten sind RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 48 3 2 Randomisierungsverfahren 3 2 2 Eine Auswahl von Randomisierungsverfahren F r die Implementierung wurde eine Reihe stratifizierter und unstratifizierter Randomisierungsverfahren ausgew hlt Dabei wurden einerseits in der Praxis h ufig eingesetzte und daher allgemein bekannte Randomisierungsverfahren einbezog
49. est gew hlter Blockl nge wird kritisiert da innerhalb der Randomisie rungsphase unter bestimmten Umst nden Zuweisungen exakt vorhergesagt werden k nnen und somit eine zuf llige Zuweisung des Studienteilnehmers auf eine Therapiegruppe nicht mehr vorhanden ist 5G02b Dieser Fall kann beispielsweise auftreten wenn bei zwei Gruppen Pr f und Standardtherapie P und S eine Blockl nge von B 4 vorgesehen ist Ange nommen dreimaliges Randomisieren habe die Gruppen P S P ergeben Der n chste Patient w rde in diesem Fall automatisch der Standardtherapie zu geordnet werden Noch extremer w re die Einschr nkung wenn zweimaliges Randomisieren das Ergebnis P P ergeben h tte nun w rden sogar die n chs ten beiden Patienten mit Sicherheit der Standardtherapie zugeteilt werden Es existieren verschiedene L sungsvorschl ge die die M glichkeit ausschlie en da beispielsweise der Studienleiter innerhalb der Randomisierungspha se einzelne Randomisierungsschritte mit sehr hoher teilweise hundertprozen tiger Wahrscheinlichkeit vorhersagen kann Nur noch vollst ndig zu rando misieren ist der radikalste Weg da er das Balanceverhalten v llig au er acht l t Geeigneter erscheint es Verfahren zu w hlen die keine exakte Vorher sagbarkeit erm glichen und bei der Anwendung von Block Verfahren nur mit langen Bl cken und aus einer vorgegebenen Blockl ngenmenge zuf llig aus gew hlten Blockl ngen sogenannten variablen Blockl n
50. eutet Randomisierung da jeder Studienteilnehmer mit einer festen Wahrscheinlichkeit einer der Therapiegruppen zugeteilt wird wobei die Wahrscheinlichkeit h ufig f r jede Therapiegruppe gleich ist Bei zwei The rapiegruppen k nnte das beispielsweise dadurch erreicht werden da f r je den neuen Patienten dieselbe M nze geworfen wird Damit ist das Ergebnis der Randomisierung weder f r den Patienten noch f r den Studienleiter vor hersagbar Das Ziel eines jeden Randomisierungsverfahrens ist es die Patienten zuf llig auf die verschiedenen Therapiegruppen zu verteilen nur so wird die metho dische Voraussetzung f r eine korrekte Bewertung von Diagnostik Therapie und Pr vention erf llt KUNO2 Mit Ausnahme der Vollst ndigen Randomi sierung schr nken aber alle Verfahren den Zufall ein um eine bessere Balance siehe Balanceverhalten zu erzwingen Dabei mu gew hrleistet werden da das Randomisierungsergebnis nicht vorhergesagt werden kann Balanceverhalten Bevor auf das Kriterium des Balanceverhaltens eingegangen wird soll der sp ter in diesem Zusammenhang h ufig genannte Begriff der absoluten Differenz erl utert werde Mit der absoluten Differenz kurz AD ist der Absolutbe trag der Differenz zwischen den Umf ngen der gr ten und der kleinsten Therapiegruppe gemeint Seien beispielsweise drei Therapiegruppen mit den Umf ngen 15 12 17 gegeben Dann lautet die absolute Differenz 5 denn 12 17 5 Ein anderer gl
51. f hrung von Simulationen 2 3 Durchf hrung von Simulationen In diesem Abschnitt soll die Durchf hrung von Simulationen anschaulich be schrieben werden Bevor eine Simulation gestartet werden kann mu der in RITA integrierte Simulator konfiguriert werden Dabei k nnen grunds tzlich mehrere Simulationen direkt hintereinander durchgef hrt werden Die Ergeb nisse werden gegebenenfalls zusammen pr sentiert zum Beispiel in einem Diagramm um sie besser vergleichen zu k nnen Die einzelnen Simulationen sind dann Teil einer Simulationenreihe F r jede Simulation m ssen dem Simulator folgende Informationen mitgeteilt werden e Das Randomisierungsverfahren e der Zufallszahlengenerator e der Seedgenerator e die Parameter des Randomisierungsverfahrens e die Anzahl der Therapiegruppen e die prognostischen Faktoren und ihre Auspr gungsstufen e die Anzahl der zu randomisierenden Personen pro Simulation und e die Anzahl der Replikationen Anzahl der Simulationswiederholungen Ist die Simulation vollst ndig konfiguriert dann kann sie einer Simulationen reihe hinzugef gt werden siehe Abbildung 2 11 104 10 ns 1 Parameter 2 Therapiegruppen 3 Strata 4 Simulation 5 Ergebnisse RB Randomisierungs Vertahren Anzahl Simulationen 0000 LY sett Adjusting Design Norale Brantmark Anzahl Personen Sim Simulstionen Reihe Ges Anzahl Simulationen Fehlerwahrscheinlichkei
52. g Seed Generator of generieren Pseudo Seed ae Seed Wf 1783299693 Rg Therapiegruppen Ly Anzahl 2 83 bitte ausw hlen LE nicht m glich Copyright A Ziegler amp IR K nig 2004 Abbildung 2 6 Schritt einer Beispielrandomisierung In Schritt sind die Namen f r die Therapiegruppen zu vergeben Im vorlie genden Beispiel gibt es zwei Therapiegruppen die die Namen Verum und Pla cebo tragen Falls unterschiedlich gro e Therapiegruppenumf nge angestrebt werden ist hier das gew nschte Verh ltnis einzugeben Im obigen Beispiel wurden die entsprechenden Felder frei gelassen Daher wird intern das Ver h ltnis 1 1 verwendet RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 18 2 2 Durchfiihrung einer Randomisierung 3 Schritt Beispielrandomisierung mit RITA TT aloe Datei Extras Ansicht Hilfe D Hula eg laix H Hite vorhanden 4 Fandonisierun 5 Ergebnisse Prognostischer Faktor td Anzahl Auspr gungsstufen A v Gruppe 1 Spalte C Wichtigere Gruppe 1 Parameter 2 Therapiegruppen 3 Strata 38 Randomisierungs Verfahren Lg Self Adjusting Design Nordle Brantmark 88 Parameter p_element 38 gt Parameter p_spalte Gruppe 2 Zeile Weniger wichtige Gruppe Strata Hinzuf gen X Zentrum 3 3 Parameter p_zeile 38 Parameter p_matrix Schritt Zur ck
53. gabe der Verh ltnisse f r unterschiedliche Therapiegruppen umfange sehr praktisch Zum Beispiel muf f r ein angestrebtes Verh lt nis von 2 1 nicht 0 6666666666 und 0 3333333334 eingegeben werden um eine akzeptable Genauigkeit zu erreichen sondern lediglich 2 3 und 1 3 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 14 2 2 Durchfiihrung einer Randomisierung 2 2 Durchf hrung einer Randomisierung In diesm Abschnitt soll anhand eines Beispiels die Durchf hrung einer Ran domisierung erl utert werden Die Beschreibung orientiert sich dabei an der 5 Schritt Bedienung von RITA so da die einzelnen Schritte leicht nachvollzo gen werden k nnen Jeder neue Randomisierungsvorgang beginnt mit dem Anlegen einer neuen Studie Dazu gen gt ein Klick auf den Neue Studie anlegen Button in der Schnellstartleiste Ausgangspunkt ist dann das in Abbildung 2 4 gezeigte Stu dienfenster in dem noch keinerlei Einstellungen vorgenommen wurden dies ist zum Beispiel im Statusbaum auf der rechten Seite an den Q Symbolen er sichtlich Der gesamte Randomisierungsproze ist in f nf Schritte gegliedert Dabei dienen die ersten drei Schritte der Aufnahme aller f r die Randomi sierung notwendigen Daten beziehungsweise der Konfiguration siehe Abbil dungen 2 5 2 7 Im vierten Schritt werden die einzelnen Patienten randomi siert siehe Abbildung 2 8 Im f nften und letzten Schritt k nnen die Ergeb nisse betr
54. gen zu arbeiten Erm glichung unterschiedlicher Therapiegruppenumf nge In bestimmten Studien kann es von Bedeutung sein unterschiedliche Thera piegruppenumf nge zu erhalten So ist es in manchen Studien leichter Pro banden von einer Studienteilnahme zu berzeugen wenn ihre Chance in den Pr farm zu gelangen gr er als 1 1 ist vgl z B KRA92 Auch bei hohen Kosten f r eine spezifische Pr ftherapie kann es sinnvoll sein einen Proban den mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 50 der preiswerteren Thera pie zuzuordnen Grunds tzlich setzt dies voraus da das Randomisierungs verfahren die Einschr nkung des Zufalls beherrscht und das diese Einschr n kung geeignet modifiziert werden kann ohne das Wesen des Randomisie RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 46 3 2 Randomisierungsverfahren rungsverfahrens zu zerst ren Ein Beispiel f r ein Verfahren f r das das of fensichtlich nicht gilt ist die Vollstandige Randomisierung Ber cksichtigung prognostischer Faktoren In der ICH E9 1998 wird empfohlen in multizentrischen Studien nach Zen tren stratifiziert zu randomisieren Es wird dort ebenfalls darauf hingewie sen da in vielen F llen die Ber cksichtigung prognostischer Faktoren von Bedeutung ist um eine Balancierung innerhalb dieser Faktoren zu erhalten vgl SBB 99 In multizentrischen Studien ist dabei h ufig eine fr hzeitige Balancierung innerhal
55. hl Arzt als auch Patient wissen nicht welche Therapie ver abreicht wird e Dreifach Der Arzt der Patient und der Biometriker kennen die Art der Behandlung nicht Um systematische Verzerrungen zu vermeiden sollten klinische Studien nach M glichkeit mindestens doppelt verblindet durchgef hrt werden vgl LMZB02 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 38 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien 3 1 1 Studienplan Die wesentlichen Rahmenbedingungen f r die Durchf hrung einer randomi sierten kontrollierten klinischen Studie werden in einem vor Studienbeginn formulierten Studienplan gleichbedeutend mit Priifplan oder Studienproto koll festgelegt Bei der Formulierung des Studienplans sind Richtlinien und Rahmenbedingungen zu beachten wie sie zum Beispiel in den Guidelines for Good Clinical Practice GCP bzw in den Richtlinien der International Conference on Harmonization ICH zu finden sind siehe CPM96 CPM98 Hintergrund der Studienplanung ist die bereits Jahrzehnte alte Erkenntnis dafs die Giite der statistischen Auswertung von Studien insbesondere auch von der Planung der Studien abh ngt Bei der Studienplanung geht es un ter anderem um e die Minimierung der Fallzahl Stichprobenumfang e die Verringerung der Fehlerwahrscheinlichkeit bei statistischen Sch t zungen e die Einfachheit der Auswertung und Interpretation der Ergebnisse und e die Sicherstell
56. hung kologische Studien 3a systematischer Review von Fall Kontroll Studien mit Homogenit t 3b einzelne Fall Kontroll Studie 4 Fallbeschreibung oder Kohorten oder Fall Kontrollstudie von geringer Qualit t 5 Expertenmeinung ohne kritische Bewertung Tabelle 1 1 Evidenzlevel f r Therapiestudien LEV98 Bei Betrachtung von Abbildung 1 1 und Tabelle 1 1 wird deutlich Systemati sche bersichtsarbeiten von randomisierten kontrollierten klinischen Studien stellen f r den Evidenzlevel den Goldstandard dar Und Der bestm gliche Studientyp also der Goldstandard bei der Wahl eines Studiendesigns ist die randomisierte kontrollierte klinische Studie Seit 1949 wird sie in der klinischen Forschung eingesetzt LEH04 Wesent liches Qualit tsmerkmal dieses Studientyps ist die Randomisierung also die zuf llige Zuteilung der Patienten auf die untersuchten Behandlungsgruppen RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig Die Zuteilung erfolgt mit einem Zufallsmechanismus der nicht unter einem u eren Einflu beispielsweise durch den Arzt oder Patienten stehen darf LMZBO2 Dies ist die einzige Methode Effekte von St rgr en auszuschal ten die unbekannt sind oder nicht durch Blockbildung beziehungsweise Stra tifizierung eliminiert werden k nnen Daher werden zum Beispiel in den bersichtsarbeiten sytematic reviews der Cochrane Collaboration nu
57. ierungsverfahren Biased Coin Design BCD p von Efron 3 Geben Sie bei Parameter p den Wert 2 3 ein 4 W hlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 5 W hlen Sie Seed Vorhanden 6 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 1302365110 ein und dr cken Sie den Button 7 W hlen Sie Therapiegruppen 8 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A ein 9 Geben Sie bei Gruppe 2 den Namen B ein 10 Dr cken Sie den bernehmen Button 11 W hlen Sie Randomisierung 12 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 50 ein 13 Dr cken Sie den Randomisieren Button 14 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button 15 W hlen Sie Ergebnisse berpr fung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit den Tabellen I und II Wenn die Werte bereinstimmen wurde das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle I Person 01 A Person 02 Person 03 Person 04 Person 05 Tabelle II A B A B Person 40 A Person 41 B Person 42 B Person 43 A Person 44 A Person 45 B Person 46 B Person 47 A Person 48 B Person 49 A Tabelle B 2 SOP II Biased Coin Design BCD p von Efron RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 80 SOP III Standard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung da das Verfahren Urnenmodell UD w a B von WEI auf der eingesetzten Platform die vorgeseh
58. igen Randomisierung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 51 Permutierte Blockrandomisierung PBR B ohne Strata Verfahren die die Zuweisung der Studienteilnehmer zu den verschiedenen Therapiegruppen innerhalb von Bl cken durchf hren werden Blockverfah ren genannt MI 88 ZEL74 Die Blockl nge B kann variabel oder fest gew hlt werden und mu ein Vielfaches der Anzahl der Therapiegruppen sein G n gige Blockl ngen bei zwei Therapiegruppen sind zum Beispiel B 4 6 oder 8 Zu Beginn wird innerhalb des ersten Blocks randomisiert Ist der Block voll wird ein neuer Block verwendet und so weiter Gef llte Bl cke sind immer ausbalanciert das hei t die absolute Differenz ist Null Das Verfahren der Permutierten Blockrandomisierung arbeitet grunds tzlich wie zuvor beschrieben das heift die Zuweisung der Patienten auf die ver schiedenen Therapiegruppen erfolgt innerhalb von Bl cken der L nge B wo bei gef llte Bl cke immer ausbalanciert sind das hei t die absolute Differenz ist Null Soll ein neuer Patient auf eine Therapiegruppe randomisiert werden betrach tet das Verfahren nur den aktuellen Block und berpr ft ob eine exakte Ba lance auch nach einer zuf lligen Zuweisung noch m glich w re Ist das der Fall wird die Wahrscheinlichkeit Pp analog Ps in die Gruppe P analog S randomisiert zu werden f r L Therapiegruppen wie folgt berechnet b
59. in 9 Geben Sie bei Gruppe 2 den Namen B ein 10 Dr cken Sie den bernehmen Button 11 W hlen Sie Strata 12 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Zentrum ein 13 W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 3 14 Markieren Sie bei Gruppe 1 Spalte den Punkt Wichtigere Gruppe 15 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen z1 ein bei Aus pr gung 2 den Namen z2 und bei Auspr gung 3 den Namen z3 Dr cken Sie anschlie end den Hinzufiigen Button 16 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Ge schlecht ein 17 W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 2 18 Markieren Sie bei Gruppe 2 Zeile den Punkt Weniger wichtige Gruppe 19 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen m ein bei Aus pr gung 2 den Namen w Dr cken Sie anschlie end den Hinzuf gen Button 20 Dr cken Sie den bernehmen Button 21 W hlen Sie Randomisierung 22 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 1 ein 23 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 24 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht m Tabelle B 7 SOP VI Self Adjusting Design Nordle Brantmark RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 85 Fortsetzung SOP VI 25 Drticken Sie den Randomisieren Button 26 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button 27 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z2 28 Klicken Sie im Strata Auswah
60. iner RITA Datei nicht mehr korrekt wiederhergestellt wurden e Neue Benutzerrechte f r die Patienten ID Generierung wurden erg nzt RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig
61. l ei ne Reihe g ngiger Analysemethoden vorgestellt werden Es werden jeweils die Vor und Nachteile erl utert und es wird versucht den Bezug zu den in RITA implementierten Randomisierungsverfahren herzustellen Vollst ndig randomisierte Versuchspl ne Der vollst ndig randomisierte Versuchsplan entspricht der Vollst ndigen Ran domisierung Es wird nur ein Faktor mit beliebig vielen Auspr gungsstu fen betrachtet Bei kontrollierten randomisierten klinischen Studien betrachtet man in der Regel den Faktor Therapie mit den Faktorstufen Auspr gungen Pr ftherapie und Standardtherapie Beziehungsweise bei L gt 2 Therapiegrup pen g be es die Faktorstufen Therapie Therapie gt Therapie wobei min destens eine der Therapien eine Vergleichstherapie zum Beispiel Standardthe rapie w re Die Patienten k nnen den verschiedenen Therapiegruppen v llig uneingeschr nkt zugeordnet werden Voraussetzung daf r ist allerdings da kein St rfaktor durch Blockbildung auszuschalten ist denn nicht ber cksich tigte St rfaktoren werden mit einer h heren Fehlervarianz bestraft Folgende Vorteile sind f r vollst ndig randomisierte Versuchspl ne festzuhal ten e Sie sind sehr flexibel da universell anwendbar auf alle Anzahlen an Be RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 61 handlungen Replikationen und so weiter e Die statistische Auswertung ist einfach
62. lat s o eas Hb eee RAD ETE LED EEE ESS 38 3 12 Auswertung klinischer Studien lt 1 44664564 5 39 Interpretation und Ver ffentlichung 39 3 2 Randomisierungsverfahren saoao a 43 3 2 1 G tekriterien f r Randomisierungsverfahren 43 Unvorhersagbarkeit lt o oos oe cee soea aa ne 44 Balanceverhalten sa 2 0a ua a ER eS 44 Erm glichung unterschiedlicher Therapiegruppenum ANDE o ee ERG he RE ae Ae RA 45 Ber cksichtigung prognostischer Faktoren 46 Handhabung lt eec he a a an en 47 Auswertungsm glichkeiten 2 2 2 2222 47 3 2 2 Eine Auswahl von Randomisierungsverfahren 48 Vollst ndige Randomisierung 6 esa vee ws 48 Biased Coin Design BCD p von Efron 1971 49 Urnenmodell UD w a p von Wei 1978 50 Permutierte Blockrandomisierung PBR B ohne Strata 51 4 Inhaltsverzeichnis Permutierte Blockrandomisierung innerhalb von Strata 52 Minimierung von Taves 1974 und Pocock und Simon L975 sac eaa he ee een 53 Self Adjusting Design von Nordle und Brantmark 1977 56 3 2 3 Vergleich der Randomisierungsverfahren 58 3 2 4 Konsequenzen f r die Auswertung 60 Vollst ndig randomisierte Versuchspl ne 60 Randomisierte vollst ndige Blockpl ne 61 2k_Versuchspl ne eh ie Ti a ee dene ee eh ek 62 33 Zufallszahlengeneratar 2 02428403548 444 bee en 64 Abbildungsverzeichnis 67 Tabellenverzeichnis 69 Literatur
63. lbereich auf Geschlecht w 29 Dr cken Sie 3 mal hintereinander den Randomisieren Button 31 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z1 32 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 33 Dr cken Sie den Randomisieren Button 37 Dr cken Sie erneut den Randomisieren Button 34 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 35 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht m 36 Dr cken Sie den Randomisieren Button 27 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 28 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 29 Dr cken Sie 3 mal hintereinander den Randomisieren Button 38 W hlen Sie Ergebnisse berpr fung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit der Tabelle Wenn die Werte bereinstimmen wurde das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle Person 01 A Zentrum z3 Geschlecht m Person 02 B Zentrum z2 Geschlecht w Person 03 A Zentrum z2 Geschlecht w Person 04 B Zentrum z2 Geschlecht w Person 05 A Zentrum z1 Geschlecht w Person 06 B Zentrum z1 Geschlecht w Person 07 B Zentrum z3 Geschlecht m Person 08 A Zentrum z3 Geschlecht w Person 09 B Zentrum z3 Geschlecht w Person 10 A Zentrum z3 Geschlecht w Tabelle B 8 Fortsetzung SOP VI Self Adjusting Design Nordle Brantmark RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 86 SOP VII St
64. ldschirmrand nur noch einmal angezeigt d h der Log Bildschirm wird nicht mehr angezeigt Die Meldung bei nachfolgend beschriebener Aktion wurde korrigiert Beim Aufruf Extras gt Benutzer gt Neuen Benutzer anlegen gt berneh men wird die Meldung Benutzer wurde erfolgreich angelegt ausgege ben Bei Klick auf OK kommt die Meldung Fehler Der Benutzer konnte nicht angelegt werden Alle Personen erhalten bei ihrer Randomisierung einen Zeitstempel Firefox und andere Browser funktionieren nun auch korrekt mit RITA RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 93 e Kleinere kosmetische Verbesserungen Version 1 11 23 03 2006 e Die Eingabefelder f r die Patienten ID Generierung wurden mit optio nalen Check Funktionen ausgestattet So kann im Echtzeitbetrieb bei spielsweise sichergestellt werden dass die Felder auch wirklich ausge f llt werden und dass die Eintr ge eindeutig sind Version 1 12 07 04 2006 e Ein Selbsttest wurde in RITA integriert Mit diesem Test werden auto matisch alle Randomisierungsverfahren gem den SOPs I VIII siehe Diplomarbeit auf korrekte Arbeitsweise berpr ft Jedesmal nachdem eine neue Version von RITA installiert wurde wird der Benutzer aufge fordert diesen Selbsttest zur Sicherheit durchzuf hren e Ein Fehler beim Abspeichern der Patienten ID wurde behoben Der Feh ler f hrte dazu dass die Patienten IDs nach dem ffnen e
65. liebig viele In RITA wurde dieses Problem so gel st da mehrere Parameter gegebenfalls in einem Eingabefeld durch ein Semikolon voneinander getrennt eingegeben werden k nnen siehe Abbildung 2 3 2 Eingabe als Gleitpunktzahl oder als Quotient RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 12 2 1 Allgemeine Programmbeschreibung RITA ersion 1 06b Randomisierungs Verfahren Ly Self Adjusting Design Nordle Brantmark Parameter p_element IH 10 Parameter p_spalte Parameter p_matrix Lao Zufallszahlen Generator Abbildung 2 2 Screenshot von RITA Beispiel themenorientierte Hilfe RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 1 Allgemeine Programmbeschreibung 13 1 Parameter 2 Therapiegruppen 9 4 Randomisierung 5 Ergebnisse Randomisierungs Verfahren Biased Coin Design BCD p von Efron ind Parameter j G 4 Abbildung 2 3 Screenshot von RITA Beispiel Parametereingabe F r alle p Werte gilt 0 lt p lt 1 A p R Neben der Eingabe der p Werte als Gleitpunktzahl besteht in RITA die M glichkeit die p Werte als Quo tient Bruch einzugeben Dividend und Divisor werden daf r einfach durch den schr gen Bruchstrich getrennt eingegeben Bei multiplen Pa rametern d rfen diese unterschiedlichen Eingabeformen sogar kombi niert werden siehe Abbildung 2 3 Die Eingabe als Quotient ist auch bei der Ein
66. m Zentrum L beck Geschlecht m Person 2 Placebo Zentrum Hamburg Geschlecht w Person 3 Placebo Zentrum Kiel Geschlecht m Person 4 Verum Zentrum Hamburg Geschlecht w Person 5 Verum Zentrum Kiel Geschlecht w Das Self Adjusting Design prueft nacheinander ob einer der folgenden 5 Faelle zutrifft Fall 1 Die Absolute Differenz im blau hinterlegten Feld ist ungleich Null Fall2 Die Absolute Differenz in der Spalte die das blau hinterlegte Feld schneidet ist ungleich Null Fall3 Die Absolute Differenz in der Zeile die das blau hinterlegte Feld schneidet ist ungleich Null Fall 4 Die Absolute Differenz in der gesamten Matrix ist ungleich Null e Fall 5 Fall 1 4 treffen nicht zu Abbildung 2 18 Beispiel f r eine Ergebnisiiberpriifung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 4 Ergebnisse berpr fen 29 Randomisierungs Mlatrix fuer Patient 1 Zentrum L beck Zentrum Hamburg Zentrum Kiel Geschlecht m 1 0 0 0 0 0 Geschlecht w 0 0 0 0 0 0 Das zutreffende Feld des lten Patienten ist blau hinterlegt Fall 5 Fall 1 4 treffen nicht zu Therapie 0 Therapie 1 p Wert 0 5 0 5 Intervall 2147483648 1 1 2147483646 Alter Umfang 0 0 Neuer Umfang 1 0
67. n d rfen zum Beispiel 4 6 und 8 2 Es wird eine der Blockl ngen zuf llig ausgew hlt 3 Es wird innerhalb dieses Blocks randomisiert bis er vollst ndig ge f llt ist 4 Falls fertig Stop sonst weiter mit 2 Permutierte Blockrandomisierung innerhalb von Strata Beim Verfahren der Permutierten Blockrandomisierung innerhalb von Strata werden zu Beginn der Randomisierung wie in Abschnitt 3 2 1 auf Seite 46 be schrieben Strata gebildet und dann wird innerhalb dieser nach dem Verfahren der Permutierten Blockrandomisierung randomisiert ZEL74 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 53 Innerhalb von Strata ist das Balanceverhalten der Permutierten Blockrandomi sierung nicht mehr so gut da es in diesem Fall in jedem Stratum einen letzten Block gibt der die absolute Differenz mitbestimmt So betragt die maxima le absolute Differenz fiir L Therapiegruppen bei k Strata k 2 Dieser Umstand l t erkennen da die Wahrscheinlichkeit f r das Auftreten gr erer Differen zen zwischen den Stichprobenumf ngen insgesamt zunimmt wenn die Block l ngen ung nstig gew hlt wurden und viele Strata vorliegen Das Verfahren erf llt die brigen G tekriterien im gleichen Umfang wie das Verfahren der Permutierten Blockrandomisierung ohne Strata Minimierung von Taves 1974 und Pocock und Simon 1975 Das Verfahren der Minimierung kombiniert die einzelnen pr
68. n ff Parameter Zeile 31 Spalte 2 Abbildung 2 12 Beispiel simul Datei Ergebnis Textdateien abgespeichert werden In den Dateien werden alle rele vanten Informationen abgespeichert So zum Beispiel die Konfiguration siehe Abbildung 2 17 die Darstellungsart der Daten siehe Abbildung 2 17 und die Daten selber siehe Abbildung 2 17 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 3 Durchf hrung von Simulationen 25 Verfahren Nummer Vollst ndige Randomisierung Biased Coin Design BCD p von Efron Urnen Design von Wei Permutierte Blockrandomisierung PBR B PBR B innerhalb von Strata Self Adjusting Design von Nordle und Brantmark Minimierung von Pocock und Simon Minimierung von Taves sole GO NI ml N Tabelle 2 1 Nummern der Randomisierungsverfahren RITA Version 1 06b RITA Version 1 06b Datei Extras Ansicht Hilfe Dem 8 zi Suchen in O sim_vorlage ba ise A Te Dateiinfo Zuletzt verw Desktop en S Ge ndert 08 09 2004 Eigene Dateien 22 01 28 SE Dateiname Jim _n50_M6 simul ffnen N ES Dateityp Simulations Datei esimu Abbrechen Abbildung 2 13 Simulations Abbildung 2 14 Simulations datei ffnen Schritt 1 datei ffnen Schritt 2 mulationen durch 41748 von 50000 Verbl 13638 Aufzitishsufgkelt AD 2 an y Optionen Belencevernat
69. n P und S befinden wobei i j 1 2 Solange noch kein Patient randomisiert wurde sind alle Umf nge gleich Null Tabelle 3 2 links Der erste zu randomisierende Patient sei weiblich und komme aus Zentrum z Da die absolute Differenz innerhalb der Zelle cz der ersten Spalte der zweiten Zeile und der gesamten Matrix gleich Null ist und dementsprechend keiner der ersten vier Schritte der Self Adjusting Randomisierung zu einer Zuweisung auf eine Gruppe f hrt wird vollst ndig randomisiert Das Ergebnis soll in diesem Beispiel S lauten Dann ergibt sich die Matrix aus Tabelle 3 2 Mitte W re der n chste Patient m nnlich und aus Zentrum z dann k me es aufgrund der Unbalance in der ersten Spalte zu ei ner Zuweisung auf Gruppe P und die Matrix s he wie in Tabelle 3 2 rechts aus Tabelle 3 1 Notation zur Self Adjusting Randomisierung Geschlecht Zen Z1 Z2 m c11 nip nys C12 ni2p M125 w Co1 nap nas Ca N22p Nas Nijp nijs Anzahl der Patienten die innerhalb der Zelle c in die Gruppe P Gruppe S randomisiert wurden vor Random nach 1 Random nach 2 Random Geschlecht Zentrum Zentrum Zentrum 21 22 21 22 21 22 m 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 w 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 Tabelle 3 2 Beispiel zur Self Adjusting Randomisierung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 58 3 2 Randomisierung
70. n Sie die Datei aus z B X Studien Netzrandomisierung L beck 01 2006 ACHTUNG Unbedingt beachten RITA pr ft bisher beim Start nicht ob eine Datei bereits an anderer Stelle ge ffnet wurde Pr fen Sie daher vor dem ffnen einer Datei immer ob diese nicht bereits von einem anderen Benutzer ge ffnet wurde RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 6 Anleitung zur Randomisierung mit bestm glichem Schutz gegen Vorhersage zuktinftiger Randomisierungsergebnisse a 2 6 Anleitung zur Randomisierung mit bestmoglichem Schutz gegen Vorhersage zukunftiger Randomisierungsergebnisse Problem Es soll eine Studie angelegt werden die bei der Randomisierung bestm glich gegen Vorhersagbarkeit gesch tzt ist Mit bestimmten Einstellungen ist der Mehrbenutzermodus von RITA hervorragend f r diese Aufgabe geeignet Wie RITA zu konfigurieren ist soll in dieser Anleitung beschrieben werden L sung F r den Benutzer der die Randomisierung durchf hren soll im folgenden Do kumentar genannt muss ein Benutzerkonto mit bestimmten Rechten angelegt werden bzw ein bestehendes Konto mit geeigneten Rechten versehen werden Loggen Sie sich dazu mit einem Benutzer ein der das Recht Benutzer verwal ten besitzt und ffnen Sie das entsprechende Fenster durch Klick auf e Extras Benutzer Neuen Benutzer anlegen bzw e Extras Benutzer Benutzer verwalten Definieren Sie dann
71. nden 5 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 2069326741 ein und dr cken Sie den Y Button 6 W hlen Sie Therapiegruppen 7 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A ein 8 Geben Sie bei Gruppe 2 den Namen B ein 9 Dr cken Sie den bernehmen Button 10 W hlen Sie Randomisierung 11 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 50 ein 12 Dr cken Sie den Randomisieren Button 13 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button 14 W hlen Sie Ergebnisse berpr fung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit den Tabellen I und II Wenn die Werte bereinstimmen wurde das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle I Person 01 Person 02 Person 03 Person 04 Person 05 Tabelle II Person 40 Person 41 Person 42 Person 43 Person 44 Person 45 Person 46 Person 47 B Person 48 A Person 49 B P gt u gt gt gt uVp gt gt uu Tabelle B 1 SOP I Vollst ndige Randomisierung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 79 SOP II Standard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung dafs das Verfahren Biased Coin Design BCD p von Efron auf der eingesetzten Platform die vorgesehenen Ergebnisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomis
72. nergebnisse externe Validit t Bewertung der Evidenz 22 Allgemeine Interpretation der Ergebnisse unter Ber cksichtigung des aktuellen Forschungsstandes und anderer Publikationen zur untersuchten Fragestellung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 42 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien Abbildung 3 2 Flu diagramm f r die ein und ausgeschlossenen Proban den Patienten im Verlauf einer randomisierten Studie Aufnahme Zuord nung Nachbeobachtung und Datenanalyse Quelle MSA01 Fur Studieneinschlu evaluierte Probanden Patienten n Aufnahme D 3 m 5 N Follow up Datenanalyse Ausgeschlossen n e Einschlu kriterien nicht erf llt n Teilnahme abgelehnt n Andere Gr nde n Randomisiert n Zur Intervention Behandlung zugeordnet n e Studientherapie wie randomisiert erhalten n Studientherapie nicht wie randomisiert erhalten Gr nde n Nach Beobachtung unvollstandig Gr nde n Behandlung Intervention abgebrochen Gr nde n Daten analysiert n Von Datenanalyse ausgeschlossen Gr nde n Zur Intervention Behandlung zugeordnet n e Studientherapie wie randomisiert erhalten n Studientherapie nicht wie randomisiert erhalten Gr nde n Nach Beobachtung
73. ognostischen Fak toren nicht zu Strata sondern betrachtet sie separat Vor jedem Randomisie rungsschritt errechnet das Verfahren f r jede m gliche Verteilung des n chs ten Schritts den Mangel an Balance zwischen den Therapiegruppen wobei nur die f r den aktuellen Patienten zutreffenden Auspr gungsstufen der progno stischen Faktoren in die Berechnung mit einbezogen werden In der der urspr nglich von Taves TAV74 vorgeschlagenen Methode wer den f r alle Gruppen die Umf nge in den zutreffenden Auspr gungsstu fen aufsummiert und es erfolgt eine automatische Zuteilung in die Grup pe mit der kleinsten Umfangssumme vgl SMRCO2 In der allgemeine ren Form von Pocock und Simon PS75 werden probeweise alle m gli chen Therapiegruppen Zuweisungen durchgef hrt Es wird jeweils im ersten Schritt f r alle zutreffenden Auspr gungen zum Beispiel f r die prognosti schen Faktoren Geschlecht und Zentrum mit den Auspr gungsstufen weib lich und L beck der Mangel an Balance errechnet das heift die absolute Differenz innerhalb der Auspr gungsstufe Im zweiten Schritt wird durch de ren Summation der Gesamtmangel berechnet der auftreten w rde falls die se Therapiegruppenzuweisung erfolgen w rde Diese beiden Schritte werden f r alle Gruppen probeweise durchgef hrt Ist der Gesamtmangel an Balan ce in den Therapiegruppen unterschiedlich so werden die Gesamtm ngel al ler Zuweisungsm glichkeiten der Gr e nach geordnet und ergeben
74. ohlen Beschreibung von Protokollabweichungen mit Angabe von Gr nden Aufnahme Rekrutierung 14 N here Angaben ber den Zeitraum der Studienaufnahme der Probanden Patienten und der Nachbeobachtung Patientencharakteristika zu 15 Demografische und klinische Charakteristika aller Gruppen Studienbeginn baseline data Anzahl der ausgewerteten 16 Anzahl der Probanden Patienten Nenner in jeder Gruppe die in die Probanden Patienten entsprechende Analyse eingeschlossen wurden und Angabe ob es sich dabei um eine Intention to Treat Analyse handelt Wenn m glich Angabe der Ergebnisse in absoluten Zahlen z B 10 von 20 nicht 50 Ergebnisse und 17 Zusammenfassung der Ergebnisse aller prim ren und sekund ren Sch tzmethoden Zielkriterien f r jede Gruppe und die gesch tzte Effektgr e sowie ihre Pr zision z B 95 Konfidenzintervall Zus tzliche Analysen 18 Angabe von weiteren Tests insbesondere von Subgruppenanalysen und adjustierte Analysen mit Erkl rung ob sie vorher geplant waren oder nachtr glich durchgef hrt wurden Unerw nschte Wirkungen 19 Angabe aller wichtigen unerw nschten Wirkungen oder Nebenwirkungen innerhalb jeder Behandlungsgruppe Diskussion 20 Interpretation der Ergebnisse unter Ber cksichtigung der Interpretation Studienhypothesen m glicher Ursachen von Verzerrungen Bias sowie Problemen durch multiples Testen und multiple Zielkriterien Generalisierbarkeit 21 Generalisierbarkeit der Studie
75. orhersagbarkeit der einzelnen Randomisie rungsschritte bestm glich gew hrleistet ist KB85 Daher wird es insbeson dere f r nicht verblindete offene Studien mit gro en Fallzahlen empfohlen 5G02b Da kein Einflu auf die Balance genommen wird k nnen bestimmte unterschiedliche Therapiegruppenumf nge nicht erm glicht werden Die Verwendung dieses Verfahrens innerhalb von Strata wirkt sich mit Sicher heit nachteilig auf das Balanceverhalten aus da die Randomisierung dann in nerhalb von zum Teil vielen kleinen Teilmengen der Gesamtpatientenmenge erfolgt und sich das Balanceverhalten f r niedrige Patientenzahlen bei dem Verfahren der Vollst ndigen Randomisierung verschlechtert Als Vorteil bleibt festzuhalten da das Verfahren sehr einfach zu handhaben ist da es keine Pa RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 49 rameter ben tigt Es ist Spezialfall oder Bestandteil vieler Randomisierungs verfahren Die Auswertung von Studien die vollst ndig randomisiert wurden erfolgt ber vollst ndig randomisierte Versuchspl ne Diese Methode ist einfach und in allen g ngigen Statistikprogrammen implementiert Biased Coin Design BCD p von Efron 1971 Das Biased Coin Design funktioniert f r zwei Gruppen wie folgt FRA98 Vor jedem Randomisierungsschritt werden die aktuellen Umf nge beider The rapiegruppen miteinander verglichen Sind die Umf nge gleich
76. piel durch Verblindung erreicht e Strukturgleichheit Ziel ist es einen systematischen Unterschied nur zwischen den verschie denen Therapien zu erhalten Das wird nur erreicht wenn alle St r und Einflu gr en m glichst gleichm ig auf die unterschiedlichen Thera piegruppen verteilt sind das hei t die Struktur mu gleich sein Wichti ge Methoden zum erreichen der Strukturgleichheit sind Blockbildung Blockbildung bedeutet da die an der Studie teilnehmenden Pati enten so in Bl cke unterteilt werden dafs die einzelnen Bl cke in sich homogener sind als die gesamte Patientenmenge Zum Bei spiel k nnen zwei Gruppen mit unterschiedlichen Therapien je RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien 37 weils einen Block bilden Stratifizierung siehe Abschnitt 3 2 1 Randomisierung Die zuf llige Zuteilung der Patienten zu den Therapiegruppen sorgt daf r da unbekannte St rfaktoren gleichm ig auf die verschiede nen Gruppen verteilt werden Wie oben bereits gesagt wurde kann die Beobachtungsgleichheit durch Ver blindung erreicht werden Dabei unterscheidet man die folgenden Verblin dungstechniken e Offen Die Beteiligten zum Beispiel Arzt Patient und auswertender Sta tistiker wissen welche Therapie der Patient erh lt e Einfach Die Patienten wissen nicht welche Therapie sie erhalten e Doppelt Sowo
77. ppe 2 den Namen B ein 10 Dr cken Sie den bernehmen Button 11 W hlen Sie Strata 12 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Zentrum ein 13 W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 3 14 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen z1 ein bei Aus pr gung 2 den Namen z2 und bei Auspr gung 3 den Namen z3 Dr cken Sie anschlie end den Hinzuf gen Button 15 Geben Sie bei Prognostischer Faktor den Namen Ge schlecht ein 16 W hlen Sie als Anzahl Auspr gungsstufen die Zahl 2 17 Geben Sie bei Auspr gung 1 den Namen m ein bei Aus pr gung 2 den Namen w Dr cken Sie anschlie end den Hinzufiigen Button 18 Driicken Sie den Ubernehmen Button 19 W hlen Sie Randomisierung 20 Geben Sie bei Anzahl Personen die Zahl 1 ein 21 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z1 22 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 23 Dr cken Sie den Randomisieren Button 24 Es erscheint ein Hinweis Fenster Dr cken Sie den OK Button Tabelle B 11 SOP VII Minimierung von TAVES RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 89 Fortsetzung SOP VIII 25 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 26 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 27 Dr cken Sie den Randomisieren Button 28 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z1 29 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Ge
78. ptimiert Ferner wur de die Benutzerfreundlichkeit von RITA durch eine Umgestaltung der graphi schen Benutzeroberfl che deutlich verbessert 3Siehe Abschnitt 3 2 1 Die Cochrane Collaboration ist eine internationale Organisationmit dem Ziel Mediziner mit Ubersichtsartikeln oder Reviews dabei zu unterst tzen sich auf dem aktuellen Wissens stand zu halten www cochrane de 5Eine bersicht findet sich beispielsweise unter http www sghms ac uk depts phs guide randser htm RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 Bedienung In diesem Kapitel soll eine Einf hrung in die Bedienung von RITA gege ben werden Dazu wird zun chst das Programm allgemein beschrieben ein schlie lich seiner Menu Struktur und grundlegender Bedienungshinweise Im Folgeabschnitt 2 2 soll die Durchf hrung einer Randomisierung Schritt f r Schritt anhand eines Beispiels beschrieben werden In Abschnitt 2 3 wird die Durchf hrung von Simulationen erl utert Im letzten Abschnitt 2 4 soll gezeigt werden wie man mit RITA die Randomisierungsergebnisse auf Korrektheit berpr fen kann 2 1 Allgemeine Programmbeschreibung In diesem Abschnitt soll der grundlegende Umgang mit RITA erl utert wer den Zu diesem Zweck wird zun chst die Menu Struktur von RITA beschrie ben Dadurch soll zum einen das Zurechtfinden im Menu erleichert werden z
79. r Messung radio aktiven Zerfalls erzeugt werden Die Zeitpunkte an denen eine radioaktive Quelle zerf llt sind komplett unvorhersagbar und damit echt zuf llig Unter http www random org besteht die M glichkeit echte Zufallszahlen zu beziehen die durch die Aufnahme von atmosph rischem Rauschen erzeugt werden Hintergrund dieser Idee ist die Tatsache da atmosph risches Rau schen auch wei es Rauschen genannt ein rein zuf lliges St rsignal ist vgl zum Beispiel LUK99 Auf http www random org wird die Generierung RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 3 Zufallszahlengenerator 65 der Zufallszahlen in etwa wie folgt beschrieben Ein Radioger t wird auf ei ne Frequenz eingestellt auf der kein Radiosender sendet Das Ausgangssignal wird an den Mikrofoneingang eines Computers angeschlossen und mit einem Programm in eine Folge von Zufallszahlen umgewandelt Um die einwandfreie Reproduzierbarkeit des gesamten Randomisierungspro zesses zu gew hrleisten ist allerdings davon abzuraten alle Zufallszahlen ber eine der beiden oben genannten Internetadressen zu beziehen Gegen den Einsatz echter Zufallszahlen f r den Seed spricht dagegen nichts Im Gegen teil Es ist sogar empfehlenswert f r den Seed echte Zufallszahlen ber das Internet zu beziehen da ansonsten eine Pseudozufallszahl als Seed benutzt werden mu die ja bekanntlich nicht so gute Eigenschaften hat siehe Beispiel o
80. r kon trollierte Studien mit randomisierter Zuteilung ber cksichtigt In der Guideli ne ICH E6 wird Randomisierung als die wichtigste Designtechnik zur Reduk tion von Verzerrungen hervorgehoben CPM96 In der Praxis wird die Randomisierung bei einer klinischen Studie blicher weise durch die Anwendung von Computerprogrammen unterst tzt Dies verringert zum einen bei einer gro en Studie erheblich den Aufwand und macht den Randomisierungsvorgang leichter nachvollziehbar Zum anderen wurden komplexe Randomisierungstechniken vorgeschlagen die ohne ad quate Software nicht praxistauglich w ren PKZ04 F r die computergest tzte Randomisierung stehen aber kaum spezialisierte Programme zur Verf gung Aus diesem Grunde wurde RITA Randomiza tion In Treatment Arms entwickelt siehe PKZ04 Diese Software erm g licht die komfortable Durchf hrung des Randomisierungsprozesses im Rah men einer kontrollierten klinischen Studie und stellt dabei sowohl seit Jahren bew hrte als auch neuere noch nicht so h ufig eingesetzte Randomisierungs verfahren zur Verf gung Eine erste Einf hrung in das Thema findet sich in PKZ04 Es wird dort insbesondere untersucht welche Randomisierungsver fahren in das Programm mitaufgenommen werden sollten Dieses Handbuch beschreibt die weiterentwickelte Version von RITA F r die se Version wurden neue Randomisierungsverfahren implementiert und die bereits vorhandenen Verfahren f r den Praxiseinsatz o
81. rt werden soll m nnlich und aus 25 Es wird f r den n chsten Schritt dann der Mangel an Balance bestimmt der sich bei der Zuordnung auf P Abbildung 3 3 Mitte und S Abbildung 3 3 unten ergibt Der Gesamtbalancemangel bei einer Zuweisung auf Therapiegruppe P w rde also 0 1 1 betragen bei einer Zuweisung auf Therapiegruppe S 2 3 5 Dal lt 5 erh lt die The rapiegruppe P die Wahrscheinlichkeit p 3 und die Therapiegruppe S die Wahrscheinlichkeit p2 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 55 nach 20 Randomisierung Faktor Zentrum Faktor Geschlecht 21 Randomisierung auf P Gruppe Faktor Zentrum Faktor Geschlecht 21 Randomisierung auf S Gruppe Faktor Geschlecht P S Balancemangel Abbildung 3 3 Beispiel Minmierung Quelle PKZ04 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 56 3 2 Randomisierungsverfahren Self Adjusting Design von Nordle und Brantmark 1977 Das Verfahren des Self Adjusting Designs NB77 arbeitet nach einer modi fizierten Idee des Verfahrens der Minimierung Dabei wird im ersten Schritt eine Stratifizierungsmatrix aufgebaut deren Spalten aus den prognostischen Faktoren gebildet werden die beziiglich ihrer Wertigkeit als wichtiger einge sch tzt werden Die Zeilen der Matrix werden aus den restlichen prognosti schen Faktoren gebildet Ein Randomisierungsschritt bes
82. sammenh nge zwischen den Faktoren wie dergegeben RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 2 Randomisierungsverfahren 63 e Es k nnen vollst ndige Blockpl ne gebildet werden Folgende Nachteile sind festzuhalten e Mit der Anzahl der Faktoren steigt die Zahl der Versuche exponentiell an e Die statistische Analyse ist komplizierter Abschlie end bleibt festzuhalten da f r die meisten Randomisierungsver fahren akzeptable Methoden zur statistischen Analyse zur Verf gung stehen Der Bedarf an alternativen Vorschl gen zur statistischen Auswertung ist f r viele Verfahren aber noch nicht gedeckt RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 64 3 3 Zufallszahlengenerator 3 3 Zufallszahlengenerator Alle Randomisierungsverfahren ben tigen einen Zufallszahlengenerator Ob die einzelnen Verfahren ihren Zweck erf llen also beispielsweise dazu beitra gen Verzerrungen zu vermeiden h ngt letztendlich auch von der G te des verwendeten Zufallszahlengenerators ab Ideal w re es f r jeden zu rando misierenden Patienten eine echte Zufallszahl zu generieren Das ist mit ei nem Computer ohne spezielle Zusatzhardware beziehungsweise mit einem Computerprogramm aber nicht m glich Es k nnen mit einem Programm nur Pseudozufallszahlen generiert werden die beispielsweise auf der aktuellen Systemzeit gemessen in Millisekunden basieren Eine einfache Pse
83. schlecht m 30 Drticken Sie 4 mal hintereinander den Randomisieren Button 31 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z2 32 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht m 33 Drticken Sie 2 mal hintereinander den Randomisieren Button 34 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Zentrum z3 35 Klicken Sie im Strata Auswahlbereich auf Geschlecht w 36 Drticken Sie den Randomisieren Button 37 Driicken Sie erneut den Randomisieren Button 38 Wahlen Sie Ergebnisse berpr fung Vergleichen Sie die Ergebnisse mit der Tabelle Wenn die Werte bereinstimmen wurde das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle Person 01 B Zentrum z1 Geschlecht w Person 02 A Zentrum z3 Geschlecht w Person 03 A Zentrum z1 Geschlecht m Person 04 B Zentrum z1 Geschlecht m Person 05 A Zentrum z1 Geschlecht m Person 06 B Zentrum z1 Geschlecht m Person 07 A Zentrum z2 Geschlecht m Person 08 B Zentrum z2 Geschlecht m Person 09 B Zentrum z3 Geschlecht w Person 10 A Zentrum z3 Geschlecht w Tabelle B 12 Fortsetzung SOP VII Minimierung von TAVES RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 90 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig C Versions History Version 1 00 01 11 2004 e Ver ffentlichung der validierten Version 1 0 Version 1 01 23 12 2004
84. setzung ist da sich der berpr fende Benutzer das n tige theoretische Wissen zu den verschiedenen Randomisierungsverfahren angeeignet hat beispielswei se durch Lesen des Abschnitts 3 2 der vorliegenden Arbeit Die berpr fung wird dadurch erm glicht da jeder Randomisierungsschritt zusammen mit den mathematischen Informationen die die Zuteilung einwandfrei begr n den laufend protokolliert wird Auf Benutzerwunsch werden diese Informa tionen in einer Html Datei zur Verf gung gestellt Die visuelle Darstellung der mathematischen Hintergr nde versucht dabei eine deutliche Verbindung zu den theoretischen Beschreibungen der Randomisierungsverfahren in Ab schnitt 3 2 zu ziehen Auf den beiden folgenden Seiten soll eine derartige Pr fdatei auszugsweise gezeigt werden In Abbildung 2 18 ist der Kopf dieser Beispieldatei zu sehen Es sind dort zun chst alle Daten zur Konfiguration aufgef hrt Darunter sind die Ergebnisse ohne zus tzliche Informationen zu sehen Bis hierhin entspre chen die Informationen in etwa denen einer normalen Ergebnisausgabe von RITA wie man sie beispielsweise bei einem Ausdruck erh lt Darunter sind im gegebenen Beispiel einige wichtige theoretische Hintergr nde zur Funktions weise des Randomisierungsverfahrens stichpunktartig aufgef hrt In Abbil dung 2 19 ist die mathematische Begr ndung f r die Zuteilung des ersten Pa tienten zu sehen Da es sich beim verwendeten Randomisierungsverfahren um das Self
85. st in der urspr ngli chen Version von Taves einfach da au er den prognostischen Faktoren keine weiteren Parameter ben tigt werden Aufgrund dessen ist dieses Verfahren in der Praxis besonders h ufig eingesetzt worden F r die statistische Auswertung bei Einsatz des Vefahrens der Minimierung haben sich bisher keine speziellen Methoden durchgesetzt Theoretisch sind Permutationstests denkbar Sie sind aber in der Praxis umst ndlich und die Ergebnisse unterscheiden sich nur geringf gig von den Ergebnissen einer ein fachen Standardauswertung Beispiel Minimierung Seien die Faktoren Zentrum mit zwei Auspr gungen z1 z2 und Geschlecht m w sowie zwei Therapiegruppen P und S gegeben Die Wahrscheinlichkeiten auf eine bestimmte Therapiegruppe randomisiert zu werden seien mit p 5 und p2 5 festgelegt Das Verfahren der Minimierung betrachtet nun vor jedem Randomisierungsschritt den Faktor Zentrum mit seinen Auspr gungs stufen z1 Z2 und den Faktor Geschlecht mit den Auspr gungsstufen m w und zwar jeweils unter Verwendung der in Abbildung 3 3 zu sehenden 2 x 2 Matrizen In jedem Matrixfeld befindet sich die Anzahl der Patienten die mit der in der ersten Spalte bezeichneten Auspr gungsstufe des Faktors Zentrum beziehungsweise Geschlecht in die Therapiegruppe P beziehungsweise S ran domisiert wurden Es seien bisher 20 Patienten wie folgt randomisiert wor den Abbildung 3 3 oben Es sei nun der n chste Patient der randomisie
86. sverfahren 3 2 3 Vergleich der Randomisierungsverfahren In Tabelle 3 3 sollen die Eigenschaften die Ausstattungsmerkmale und eini ge Kriterien des Praxiseinsatzes der Randomisierungsverfahren so dargestellt werden da dem Leser ein einfacher Vergleich erm glicht wird Es sei an die ser Stelle der Hinweis gegeben da besonders in der letzten Zeile in Bezug auf Balanceverhalten Unvorhersagbarkeit und Handhabung bereits Ergebnis se ber cksichtigt werden die erst im Laufe der vorliegenden Arbeit konzipiert werden RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig oN me USIYEHIASZUNIIISTWOPUEN Jap Z eSUTaSIxeIg pun Sun e ssny Usa eyosuasry offogeL puts 19u31893 M3 sI puos q PTU ST MIZY ap UasjIsasyonAnz U poyYPN IPLJU ML aleMmyOS Japus yaj Japo su sSIM U T sSS q UapujasueU punsZne PIM a Hoyuow dwr pru Jaqe VIIA UL PMM PBU YOsHaIOSY ISI z PP AYPS ysulos GE lt d JajouTeIeg MI 4 NPAPS M3 M3 yas suayeyJaasouryeg UNZ IO IOIZ usisaq Suysnipy xxx pezo dwog sems el el jeqeydazye jes soroyponw uSIs sx Pezu yoryure ef el PPPs 2q Suysn py Hes I M Z uow pun pood xxx pezur qdwoy semg ef el m3 uoa Zungrumum SOAR sx Pezu yoryure ef el yupeTyps uoa Zungsmurumy e elJS UOA 184 101Z1 JULY yDezurs ef o s ors
87. t 0 0088 0 98 An ae Abbildung 2 11 Simulation zu einer Simulationenreihe hinzuf gen RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 2 3 Durchf hrung von Simulationen 23 In RITA gibt es zwei M glichkeiten den integrierten Simulator zu konfigurie ren Zum einen kann eine Simulation genau so wie eine normale Randomisie rung konfiguriert werden 5 Schritt Bedienung Diese Art der Konfiguration ist bei gro en Mengen an durchzuf hrenden Simulationen aber sehr zeitauf wendig Daher besteht alternativ die M glichkeit eine Simulationenreihe mit beliebig vielen Simulationen in einer Textdatei die mit dem K rzel simul enden mu zu definieren Diese kann dann von RITA ausgelesen werden Die Befehle in dieser Datei m ssen eine spezielle Formatierung aufweisen siehe Abbildung 2 12 Um eine zul ssig formatierte Vorlage Datei zu erhalten wird empfohlen eine Simulation auf herk mmliche interaktive Weise zu konfi gurieren und diese dann abzuspeichern Die Datei kann dann mit einem be liebigen Text Editor editiert werden In der Datei sind die einzelnen Konfigu rationspunkte kurz beschrieben Das gew nschte Randomisierungsverfahren wird beispielsweise ber eine eindeutige Nummer siehe Tabelle 2 1 definiert Nachdem die simul Datei gespeichert wurde kann sie ber die Menu Leiste Datei Simulation ffnen ge ffnet werden siehe Abbildungen 2 13 und 2 14 Die Konfigura
88. t im Praxisalltag MMV Medizin Verlag M nchen 1999 F PAHLKE I R K NIG and A ZIEGLER Randomization In Treatment Arms RITA Ein Randomisierungs Programm fiir kli nische Studien Informatik Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 35 1 22 2004 S J POCOCK and R SIMON Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial Biometrics 31 103 115 1975 D RASCH V GUIARD and G NURNBEG Statistische Versuchs planung Einf hrung in die Methoden und Anwendung des Dialogsys tems CADEMO Fischer 1992 H SCH FER J BERGER K E BIEBLER U FELDMANN E GREISER K H JOCKEL J MICHAELIS A NEISS H H RAS PE B P ROBRA M SCHUMACHER H J TRAMPISCH N VIC TOR and J WINDELER Empfehlungen fiir die Erstellung von Studienprotokollen Studienpl nen f r klinische Studien Inform Biom Epidemiol Med Biol 30 141 54 1999 C SCHMID Statistische versuchsmethodik ascii textfragmente zu wahrscheinlichkeitstheorie und statistik kapitel sv6 http www uni ulm de schmid oldstat sv6_2 htm 2002 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 74 Literaturverzeichnis SCHO2b SG02a SG02b SMRCO2 SRBR96 TAV74 WL88 ZEL74 C SCHMID Vollfaktorielle versuchspl ne 2 n ascii textfragmente zu wahrscheinlichkeitstheorie und statistik kapitel sv2 http www uni ulm de schmid olds
89. t hier aber nicht ausschlie lich um die Definition oder Erkl rung von Begriffen sondern auch um wichtige theoretische Grundlagen die teilweise aus fr heren Untersuchungen in PKZ04 folgen Beispielswei se ist damit die Auswahl der in die Software aufzunehmenden Randomisie rungsverfahren gemeint 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien Vornehmliches Ziel einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie engl Randomized Controlled Trial Abk RCT ist der Vergleich von mindes tens zwei Therapien Dabei kann es sich zum Beispiel um eine Standardthera pie und die Pr ftherapie Therapie die berpr ft werden soll handeln Eine andere M glichkeit w re zum Beispiel ein Verum Therapie mit einem Place bo Scheintherapie ohne Wirksamkeit zu vergleichen Unter einer Therapie wird dabei zum Beispiel die Medikation die Operation oder die physikalische Behandlung eines Patienten verstanden Eine Therapie gruppe ist dann eine Gruppe von Patienten innerhalb derer jeder Patient mit der gleichen Therapie behandelt wird Um Therapien in einer Studie verglei chen zu k nnen ist es zweckm ig Therapiegruppen zu bilden Wie in der Einleitung bereits gesagt bilden randomisierte kontrollierte klini sche Studien den Goldstandard der klinischen Forschung Die Charakteris tika dieses Studientyps sollen an dieser Stelle aber noch etwas n her erl u tert werden Dazu soll der Name zun chst einzeln analysiert werden vgl LMZ
90. tat sv6_2 htm 2002 K F SCHULZ and D A GRIMES Generation of allocation se quences in randomised trials chance not choice Lancet 359 515 9 2002 K F SCHULZ and D A GRIMES Unequal group sizes in rando mised trials guarding against guessing Lancet 359 966 70 2002 N W SCOTT G C MCPHERSON C R RAMSAY and M K CAMPBELL The method of minimization for allocation to clinical trials a review Controlled Clinical Trials 23 662 674 2002 D L SACKETT W ROSENBERG HAYNES R B and W S RI CHARDSON Evidence based medicine what it is and hat it isn t British Medical Journal 312 71 72 1996 D R TAVES Minimization anew method of assigning patients to treatment and control groups Clin Pharmacol Ther 15 443 53 1974 L J WEI and J M LACHIN Properties of the urn randomization in clinical trials Control Clin Trials 9 345 64 1988 M ZELEN The randomization and stratification of patients to clinical trials J Chronic Dis 27 365 75 1974 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig A Die beiliegende CD Inhalt der CD e Benutzerhandbuch PDF e Literatur PDF e RITA Setup Programm fiir Windows 76 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig B Standard Operating Procedures In der APV Richtlinie Computergest tzte Systeme basierend auf dem Annex 11 zum EU GMP Leitfaden BDH 96 hei t es in Bezug auf d
91. teht aus f nf m glichen Einzelschritten Er folgt in einem dieser Schritte eine Zuweisung auf eine Therapiegruppe wer den die brigen Schritte nicht mehr ber cksichtigt In den ersten drei Schrit ten wird jeweils die absolute Differenz der Umf nge der Therapiegruppen in der den aktuellen Werten der prognostischen Faktoren entsprechenden Zelle 1 Schritt Spalte 2 Schritt oder Zeile 3 Schritt gepr ft Im vierten Schritt wird die absolute Differenz der Umf nge der Therapiegruppen insgesamt ge pr ft Falls die absolute Differenz in einem der Schritte von Null verschie den ist erfolgt eine automatische Zuweisung auf die kleinste Therapiegruppe Sonst geht es mit dem n chsten Schritt weiter Im f nften und letzten m g lichen Schritt erfolgt die Zuweisung mittels der Vollst ndigen Randomisie rung Das Self Adjusting Design hat ein sehr gutes Balanceverhalten insbesonde re f r weniger als sechs prognostische Faktoren F r sechs oder mehr pro gnostische Faktoren und gr ere Patientenzahlen wird es etwas schw cher KUN0O2 Eine zuf llige Zuteilung zu den Therapiegruppen wird in den ersten vier Verfahrensschritten durch das zuf llige Eintreffen der Patienten gew hr leistet NB77 Da in diesen F llen nicht streng randomisiert wird ist voraus gesetzt die Matrixinhalte sind bekannt die Unvorhersagbarkeit unter Umst n den nicht mehr gew hrleistet Dem kann durch eine leichte Modifizierung ab geholfen werden Die mit
92. timmen wurde das Verfahren im Sinne der Zielsetzung verifiziert Tabelle Person 01 A Zentrum z1 Geschlecht w Person 02 B Zentrum z2 Geschlecht m Person 03 A Zentrum z2 Geschlecht m Person 04 B Zentrum z1 Geschlecht m Person 05 A Zentrum z1 Geschlecht m Person 06 A Zentrum z1 Geschlecht m Person 07 B Zentrum z1 Geschlecht m Person 08 B Zentrum z1 Geschlecht m Person 09 A Zentrum z3 Geschlecht w Person 10 B Zentrum z3 Geschlecht w Tabelle B 6 Fortsetzung SOP V PBR B innerhalb von Strata RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 84 SOP VI Standard Arbeitsanweisung zur Validierung von RITA Ziel der SOP Sicherstellung da das Verfahren Self Adjusting Design Nordle Brantmark auf der eingesetzten Platform die vorge sehenen Ergebnisse liefert Anweisungen 1 Erstellen Sie eine neue Studie Datei Neue Studie Sie befinden sich anschlie end im Eingabefeld Parameter 2 W hlen Sie das Randomisierungsverfahren Self Adjusting Design Nordle Brantmark 3 Geben Sie bei Parameter p_element p_spalte p_zeile und p_matrix jeweils den Wert 1 ein 4 W hlen Sie den Zufallszahlengenerator Mersenne Twister 5 W hlen Sie Seed Vorhanden 6 Geben Sie in das Eingabefeld den Seed 898412784 ein und dr cken Sie den v Button 7 W hlen Sie Therapiegruppen 8 Geben Sie bei Gruppe 1 den Namen A e
93. tionen der verschiedenen Simulationen werden hier nicht nocheinmal angezeigt da sie aus der Datei hervorgehen Zum Starten des Si mulationsvorgangs mu der Benutzer zum Punkt Ergebnisse wechseln und den Start Button anklicken Dann ffnet sich ein kleines Informationsfenster das den Simulationsfortschritt und die voraussichtliche Dauer der Simulation anzeigt siehe Abbildung 2 15 Die Ergebnisse der Simulationenreihe werden schlie lich in einem Diagramm dargstellt siehe Abbildung 2 16 Es kann nun zwischen den Darstellungsarten e Gesamt Balanceverhalten innerhalb der gesamten Patientenmenge e Faktor Balanceverhalten innerhalb der prognostischen Faktoren e Stratum Balanceverhalten innerhalb der Strata und e AD Anteil n relativer Anteil der absoluten Differenz an der Fallzahl n gewechselt werden Auf Wunsch k nnen die verschiedenen Diagramme aus RITA heraus als Bild Dateien im Jpeg Format gespeichert werden Es be steht aber auch die M glichkeit die Ergebnisdatens tze mit einem Fremd programm weiterzuverarbeiten Bei jeder Simulation werden n mlich alle Daten in einer Textdatei gespeichert Um diese Dateien verwenden zu k n nen mu man sich in das RITA Hauptverzeichnis begeben zum Beispiel C programme rita und dort im Unterverzeichnis data zum Verzeichnis si mulations wechseln man befindet sich dann zum Beispiel im Verzeichnis C programme rita data simulations In diesem Verzeichnis wird f r je de neue Simula
94. tionenreihe ein neues Verzeichnis angelegt in dem dann die RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 24 2 3 Durchf hrung von Simulationen P sim_n50_M6 simul Editor Datei Bearbeiten Format Ansicht Randomisierungsverfahren Nr CO 1 Anzahl Therapiegruppen gt 2 p werte fuer die Gruppenumfaenge Name beschreibender String Anzahl Personen pro Simulation Seedgenerator Nr ACHTUNG Muss 3 sein 32 Bit Seed Zufallszahlengener ator 10 1 27 zeilenstrataText al 32 a Auspraequngen spaltenstrataText z B 13 3 Anzahl Simulationen z B 10000 ggf Parameter ggf Parameter co oon nb ANNE FL eL LILL LILLA LETS LATTE ELL LTLLL TELL LLELLE mulationenreih KALLILE LLELLE LELA EEE LLL TELLTALE PLL LLL LL ff Randomisierungsverfahren nr 3 ff Anzahl Therapiegruppen null ff pewerte fuer die Gruppenumfaenge ff Name ff Anzahl Personen pro Simulation ff seedgenerator Nr ff 32 Bit Seed ff Zufallszahlengener ator ff zeilenstrataText f f spaltenstrataText f f Anzahl Simulationen ff Parameter ff Parameter ff Parameter ff Parameter E mulationenreih g ALALLA LLLE ELEAL EELA ELELLA LEATA EILIA ILLL ff Randomisierungsverfahren Nr ff Anzahl Therapiegruppen ff pewerte fuer die Gruppenumfaenge ff Name f f Anzahl Personen pro simulation ff seedgenerator Nr ff 32 Bit Seed ff Zufallszahlengenerator ff zeilenstrataText f f spaltenstrataText f f Anzahl simulatione
95. udozu fallszahl mit einem Wert zwischen 0 und 9 lie e sich zum Beispiel wie folgt berechnen t frand 000 t aktuelle Sekunden der Systemuhr in Millisekunden Das diese Art Pseudozufallszahlen zu generieren denkbar schlecht ist wird zum Beispiel deutlich wenn man in einem Computerprogramm mit einer Schleife 10 Zahlen hintereinander generiert Aufgrund der nahezu konstanten Arbeitsgeschwindigkeit des Rechners haben die Zahlen dann n mlich immer den gleichen Abstand zur Vorg ngerzahl Beispielsweise k nnte das Ergebnis dann 7 7 8 8 9 9 1 1 2 2 lauten Daher benutzt man stattdessen zur Generierung von Pseudozufallszahlen ma thematisch ausgefeilte Algorithmen Diese ben tigen lediglich einen zuf lli gen Startwert der auch Seed genannt wird Mit Hilfe des Seeds wird dann die erste Zufallszahl generiert Diese wird darauf als neuer Seed f r die n chste Zufallszahl verwendet und so weiter So ist es m glich anhand des Seeds al le Zufallszahlen die f r die Randomisierung einer klinischen Studie generiert wurden zu rekonstruieren was f r die geforderte Reproduzierbarkeit des ge samten Randomisierungsprozesses notwendig ist vgl PKZ04 Es ist zwar nicht m glich mit einem herk mmlichen Computer echte Zufalls zahlen zu generieren Man kann echte Zufallszahlen aber ber das Internet beziehen Zum Beispiel werden unter http www fourmilab ch hotbits ech te Zufallszahlen in das Internet eingespeist die mit Hilfe de
96. um anderen sollen die Basisfuntionalit ten von RITA dadurch nocheinmal deutlich gemacht werden Unter dem oberen Rand des RITA Hauptfensters befindet sich die Hauptmenu Leiste mit den Menu Eintr gen Datei Extras Ansicht und Hilfe Beim Klick mit der Maus auf einen der Menu Eintr ge ffnen sich Unterme nus Die wichtigsten Basisfunktionalit ten von RITA befinden sich im Datei Untermenu So ist ber dieses Menu beispielsweise das Neu anlegen ffnen und Drucken einer Studie m glich siehe Abbildung 2 1 Desweiteren gelangt man ber dieses Menu zu den optionalen Einstellungen Optionen die bei spielsweise die M glichkeiten bieten den Standard Speicherordner festzule gen und die automatische Anmeldung eines bestimmten Benutzers beim Start von RITA zu aktivieren ber das Untermenu Extras gelangt man zu den Mehrbenutzer Einstellungen die es einem zum Beispiel erlauben neue Benutzer anzulegen oder bestehende Benutzer zu verwalten dazu geh rt beispielsweise das ndern von Benutzer rechten Au erdem kann man hier zur aktuellen Studie eine Pr fdatei anzei 10 2 1 Allgemeine Programmbeschreibung DEU 8 _ Gi EL p Neue Studie Studie Hilfe Dae a ao anlegen speichern aufrufen Studie Ergebnisse N ffnen drucken Datei Extras Ansicht Hilfe ___ Inhalt va T a _ N Info C Neue Studie Klein Nevo S Schriftgr e gt y Normal Studie ffnen
97. ung da die Studienziele auch wirklich erreichbar sind vgl SCH02a RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 3 1 Randomisierte kontrollierte klinische Studien 39 3 1 2 Auswertung klinischer Studien Bei allen naturwissenschaftlichen Messungen lassen sich zuf llige Me fehler beobachten Bei medizinischen Messungen treten zus tzlich inter und intra individuelle Variabilit ten auf vgl LMZBO2 Ziel der Auswertung klinischer Studien ist es zu analysieren welche der an einer Stichprobe zum Beispiel repr sentiert durch die Patienten die an der Studie teilnehmen beobachteten Effekte zuf llig sind also durch Mefsfehler und Variabilit ten aufgetreten sind und welche der Effekte systematisch sind weil sie beispielsweise von der Therapie abh ngen Anschlie end m ssen die zuf lligen Effekte von den systematischen getrennt werden um die Therapie wirkung nachweisen zu k nnen Dazu sind Methoden der medizinischen Sta tistik n tig Erst mit Hilfe geeigneter statistischer Auswertungsstrategien ist es m glich einen Schlu von der Stichprobe auf die Grundgesamtheit das k nnte in einer lokalen Studie zum Beispiel die Bev lkerung L becks sein zu machen Es existieren sehr viele unterschiedliche Auswertungskonzepte zu denen man sich in der reichhaltigen Literatur genauer informieren kann beispielsweise LMZB02 KREO3 BSMM99 An dieser Stelle sollte nur der Hintergrund f r d
98. ungsstufen selektiert werden m ssen Im vorliegenden Beispiel wur den f nf Patienten schrittweise randomisiert Es wurde zudem die RITA Hilfe f r den Strata Auswahlbaum aufgerufen Dort ist nachzulesen wie die Selek tierung der zutreffenden Auspr gungsstufen durchgef hrt werden mu da mit der Randomisierungsbutton freigegeben wird RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 20 2 2 Durchfiihrung einer Randomisierung Schritt 3 Beispielrandomisierung mit RITA io x Datei Extras Ansicht Hilfe Deus Mi 01 09 2004 21 54 39 407ms 8 x BD Parameter i Therapiegruppen 3 Strata 4 Randomisierung 5 Ergebnisse Person 1 Verum Zentrum L beck Geschlecht m Strata Navigation Person 2 Placebo Zentrum Hamburg Geschlecht w Person 3 Placebo Zentrum Kiel Geschlecht m A Zentrum L beck Person 4 Verum Zentrum Hamburg Geschlecht w A Zentrum Hamburg Person 5 Verum Zentrum Kiel Geschlecht w A Zentrum Kiel Alle anzeigen RITA Version 1 06b Randomization In Treatment Arms Copyright A Ziegler amp LR K nig 2004 Abbildung 2 9 Schritt einer Beispielrandomisierung In Schritt k nnen die Randomisierungsergebnisse betrachtet werden Bei stratifizierten Verfahren kann die Anzeige der Ergebnisse mit Hilfe der Strata Navigation auf bestimmte Strata beschr nkt werden das kann insbesondere bei gro en
99. verzeichnis 71 A Die beiliegende CD 75 B Standard Operating Procedures 77 C Versions History 91 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 1 Einleitung In der medizinischen Forschung werden wissenschaftliche Erkenntnisse h u fig durch Analyse und Bewertung numerischer Daten gewonnen Dabei wird der Proze der Planung und Durchf hrung eines Experiments und die Aus beziehungsweise Bewertung der durch das Experiment gewonnenen Daten mit statistischen Methoden als Studie bezeichnet LMZBO02 Man unterscheidet dabei eine Reihe unterschiedlicher Studientypen die ab h ngig vom Ziel der Untersuchung in Frage kommen Bei der Wahl des Stu dientyps m ssen beispielsweise e Aussagekraft e praktische Durchf hrbarkeit e finanzielle Ressourcen und e ethische Gesichtspunkte ber cksichtigt werden BENO1 H ufig haben wissenschaftliche Untersu chungen in der Medizin das Ziel den Nachweis der Wirksamkeit einer Thera pie zu erbringen Bei der Auswahl eines daf r geeigneten Studientyps haben sich als Ma stab f r die G te der Evidenz sogenannte Evidenzlevel durch gesetzt Dabei handelt es sich um eine Hierarchie von Studiendesigns siehe Abbildung 1 1 F r die Bewertung der Evidenz einer Therapiestudie wird in der evidenz basierten Medizin h ufig auf die Evidenzskala des Center for Evidence based Medicine in Oxford zur ckgegriffen siehe Tabelle 1 1 Diese Evidenz Die levels of e
100. vidence also die Evidenz St rke soll Aufschlu dar ber geben wie gut die Fragestellung durch die Forschung beziehungsweise der in die bersichtsarbeit einge schlossenen Studien beantwortet werden k nnen 2Die evidenzbasierte Medizin engl evidence based medicine EBM ist der gewissenhafte ausdr ckliche und vern nftige Gebrauch der gegenw rtig besten externen wissenschaft lichen Beweise evidence f r Entscheidungen in der Versorgung individueller Patienten SRBR96 I Wenigstens eine systematische Ubersichtsarbeit auf der Basis methodisch hoch wertiger RCT s II Wenigstens eine ausreichend grofe methodisch hochwertige RCT III Methodisch hochwertige Studien ohne Randomisierung bzw nicht prospektiv Kohorten Fall Kontroll Studien IV Mind zwei method hochwert nicht experimentelle Studien V Meinungen und berzeugungen von angesehenen Autorit ten aus klinischer Erfahrung Expertenkommissionen beschreibende Studien Abbildung 1 1 Beispiel f r eine Hierarchie der Evidenz PA99 Hierarchie wird seit Ende 1998 entwickelt und beachtet alle wichtigen Aspekte f r die Bewertung der Studienqualit t la systematischer Review von RCTs Homogenit t 1b einzelne RCT mit engem Konfidenzintervall 1c alle oder keiner 2a systematischer Review von Kohortenstudien Homogenit t 2b einzelne Kohortenstudie oder RCT geringer Qualit t 2c Ergebnisforsc
101. wird voll st ndig randomisiert Ansonsten wird die Wahrscheinlichkeit in die kleine re Gruppe randomisiert zu werden auf den Wert p gesetzt Dabei muf die Wahrscheinlichkeit p vorab so gew hlt werden da sie gr er oder gleich der Wahrscheinlichkeit ist in die andere Gruppe randomisiert zu werden also p gt 4 F r den Fall p entspricht das Biased Coin Design der Vollst ndigen Randomisierung F r L gt 2 Therapiegruppen wird p durch einen Vektor p p2 pL von Zuweisungswahrscheinlichkeiten ersetzt mit p 2 p2 2 gt pr und T pi 1 Bei ungleichen Therapiegruppenumf n gen entspricht die Wahrscheinlichkeit in die kleinste Gruppe randomisiert zu werden dann pj in die zweitkleinste p und so weiter Das Biased Coin Design hat abh ngig vom gew hlten p Wert ein sehr gu tes Balanceverhalten und ist in der Praxis einfach zu handhaben Am p Wert kann der Studienleiter unmittelbar ablesen mit welcher Wahrscheinlichkeit der n chste Patient in die Therapiegruppe mit dem kleinsten Umfang rando misiert wird Um die Unvorhersagbarkeit nicht zu gef hrden sollte der p Wert daher nicht zu nahe bei Eins gew hlt werden f r zwei Therapiegruppen emp fiehlt Efron EFR71 p 3 Das Verfahren kann leicht dahingehend angepa t werden da unterschiedliche Therapiegruppenumf nge erreicht werden Pro gnostische Faktoren werden in diesem Verfahren nicht speziell ber cksichtigt es ist aber die Verwendung des Verfahrens innerhalb
102. xi Speicherordner Studien hx Studien Simulationen he Simulationen e Le Programmeinstellungen IV Bei Programmstart letzte Studie oeffnen Vor Beenden des Programms nachfragen IV Automatische Benutzeranmeldung Benutzer q Html Betrachter Browser S OK Ubernehmen Abbrechen Abbildung 2 21 RITA Optionen Randomisierung Fur die verteilte Randomisierung im Netzwerk gehen Sie bitte wie folgt vor 1 Legen Sie mit einer der installierten RITA Versionen eine neue Studie an indem Sie im Men auf Datei Neue Studie klicken 2 Konfigurieren Sie die Studie nach Ihren Bed rfnissen 3 Speichern Sie die Studie auf dem Netzlaufwerk ab Klicken Sie dazu im Men auf Datei Speichern unter und w hlen Sie das Netzlaufwerk aus z B X Studien Vergeben Sie f r die Studie einen aussagekr ftigen Namen z B Netzrandomisierung L beck 01 2006 RITA Benutzerhandbuch Copyright 2004 2006 A Ziegler amp I R K nig 32 2 5 Anleitung zur verteilten Randomisierung im Netzwerk 4 F hren Sie bei Bedarf Randomisierungsschritte durch und speichern Sie die Studie anschlie end Datei Speichern 5 Wenn diese Studie an einem anderen PC weiter randomisiert werden soll muss die Studie zuerst geschlossen werden Nach dem Schlie en kann die Datei an einem beliebigen PC im Netz ge ffnet werden Klicken Sie dazu im Men auf Datei Studie ffnen und w hle

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