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Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Vorbericht

1. Aber wenn wir ein bestimmtes Ma erreichen das ist Ziel der ganzen bung und wir nicht sicher sein k nnen dass wir einen gemeinsamen Effektsch tzer angeben k nnen weil er viel leicht ein sehr weites Konfidenzintervall hat bleibt uns nichts anderes brig als sozusagen die Variabilit t der Gesamtergebnisse darzustellen um das vielleicht in weiteren Untersuchungen abkl ren zu k nnen Insofern ist das was Herr Windeler sagt genau richtig Man wird zuerst aggregieren dann anschauen wie das aussieht und wenn das optisch sozusagen schon wild schwankt und schon optisch die Forest Plots von rechts nach links gehen h tte man Bauchschmerzen einen ge poolten Effektsch tzer abzugeben Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 39 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Moderator J rgen Windeler Ich schaue mich um ob noch jemand weitere Wortmeldungen loswerden m chte Ich lasse immer etwas Bedenkzeit damit sich niemand berfahren f hlt Jetzt scheinen aber die Diskussions Informations und Beitragsbed rfnisse befriedigt zu sein Ich bedanke mich sehr herzlich bei Ihnen allen f r Ihre Teilnahme Ihre Anwesenheit und Ihre Beitr ge Sie d rfen sicher sein dass ihre Beitr ge ernstgenommen werden und nat rlich nach Abw gung etwa von Machbarkeit oder von der
2. Dass sie Hypoglyk mien verhindert sorgt daf r dass sie Patienten hilft Moderator J rgen Windeler Das war nur der Versuch die Abh ngigkeit Man braucht typischerweise keine Beweise daf r und zwar deshalb nicht weil man davon ausgeht dass sich ein Patient selbst hnlicher ist als seinem Nachbarn Die Ereignisse die bei einem Patien ten auftreten sind voneinander abh ngig weil sie im gleichen Patienten stattfinden Die Er eignisse die bei verschiedenen Patienten stattfinden sind voneinander unabh ngig weil sie in verschiedenen Patienten stattfinden Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 34 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Ein Wert den Frau Paschen vorhin beschrieben hat von einem Patienten der 65 Hypoglyka mien in einem relativ kurzen Zeitraum hat w re unter Unabh ngigkeit beinahe gar nicht vor stellbar Insofern ist es ein nicht beweisnotwendiges sondern ein allgemeines Prinzip dass abh ngige Beobachtungseinheiten so nicht ausgewertet werden k nnen wie Sie es gerade beschrieben haben Da muss man eben Tricks finden Die Tricks sind Mittelwerte bilden Responder bilden das erste Ereignis z hlen die Patienten zu z hlen die mindestens 3 haben usw Jedenfalls sollte man die Daten die man f r einen Patienten hat f r einen Patienten in einer
3. Kombination von CGM System und Insulinpumpe Die angesprochene Verbesserung in der CGM Technologie in den letzten Jahren erm glicht eine Kombination zwischen dem CGM System und einer Insulinpumpe Dabei geht diese Kombination vom reinen Datentransfer von dem CGM System zur Pumpe zur Anzeige des 7 A15 Messergebnisse auf dem Display der Pumpe Uber die automatische Abschaltung der basalen Insulininfusion wenn ein Glukose Schwellenwert erreicht wurde durch einen in der Pumpe implementierten Algorithmus low glucose suspend LGS bis hin zur Abschaltung der Insulininfusion wenn ein Algorithmus das Eintreten von niedrigen Glukosewerten vorhersagt obwohl diese aktuell noch nicht erniedrigt sind In dem Vorbericht werden eine Reihe von Studien nicht ber cksichtigt bei denen solche Kombinationen untersucht wurden W hrend der erste Bewertungsauftrag des G BA an das IQWiG sich auf eine Nutzenbewertung von CGM beschr nkte f hrte zu unserer Kenntnis die schriftlichen Stellungnahmen zum vorl ufigen Berichtsplan unter anderem durch uns und die wissenschaftliche Er rterung zum vorl ufigen Berichtsplan zu einer Erweiterung des Auftrages in Hinsicht auf die Kombination von CGM und Insulinpumpen durch den G BA Es ist erstaunlich dass von den diversen Studien zu dieser Kombination nur eine einzige ber cksichtigt wurde und andere aktuelle Studien nicht s o Es w re unserer Ansicht nach w nschenswert dies im Abschlussbericht zu b
4. damit das auch deutlich ist bedeutet dass unter Umst nden wenn wir uns f r so etwas entscheiden sollten alte Studien auch nicht mehr herangezogen werden was ich kenne die Datenlage nicht was mir die Moderation immer relativ einfach macht bedeuten w rde dass unter Umst nden f r irgendein Ger t zu dem es nur alte Stu dien gibt diese in letzter Konsequenz nicht ber cksichtigt w rden Jetzt hatten Sie sich ge meldet Tim Beyer Ich habe 2 Anmerkungen Zur Unterst tzung von Herrn Frisch Wir sehen eine Zeitbegrenzung als kritisch Denn mit welchem Ziel wird sie verfolgt F r die Endpunkte f r die wir Studien haben f r Morbidit t Mortalit t gibt es leider keine f r hypoglyk miepati entenrelevante Endpunkte haben wir Studien sind wir f r einige Patientengruppen auf Be legstatus Wie viel Evidenzverbesserung und f r welche Subgruppen erwarten wir uns durch die Trennung einer Zeitlinie bei den Ger ten Auf Ihre Anmerkung Herr Windeler hin frage ich Was macht man wenn Studien herausfal len Ich habe es immer so verstanden dass das IQWiG beauftragt ist eine Klasse oder eine Methode n mlich die CGM Methode zu bewerten Wir w rden dann eine Situation schaffen in der wir nicht mehr bei der Methodenbewertung von CGM sind sondern bei der Methoden bewertung von einzelnen Produkten Moderator J rgen Windeler Jein Ich w rde nur zu bedenken geben dass es sein kann dass ich eine Methode zwar i
5. Blutzuckermessung durch K rpergef hl und Symptome nur sehr schlecht bis gar nicht funktioniert 3 Ketoazidosen Der DDB erachtet als denklogische Konsequenz dass nat rlich mit einem CGM auch Ketoazidosen verhindert bzw zumindest fr her erkannt werden k nnen gerade aufgrund der eher vorliegenden Information ber den Anstieg des Blutzuckers 4 Nutzen der CGM f r schwangere Diabetikerinnen Aus unserer Sicht ist gerade f r schwangere Diabetikerinnen der Beleg f r einen Nutzen bei Erwachsenen gt 18 Jahre hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schweren Hypoglykamien und des HbA1c Werts besonders zu w rdigen Hierbei lediglich auf die harten Endpunkte konkret f r schwangere Frauen abzustellen ist nicht ausreichend F r schwangere Diabetikerinnen wird gerade empfohlen einen guten HbA1C Wert unter Vermeidung von schweren Hypoglyk mien zu erzielen In der Lebensrealit t ist es f r schwangere Diabetiker gerade von herausgehobener Bedeutung diese Ziele zu erreichen wof r h ufig erhebliche Einschr nkungen hingenommen werden Mit einem CGM sind diese Ziele hingegen wesentlich leichter als mit der ausschlie lichen BGSM zu erreichen In den Vordergrund stellen m chten wir dabei dass die CGM schwangeren Diabetikerinnen oftmals eine normale und stressfreiere Schwangerschaft ohne st ndige Deutscher Diabetiker Bund e V Vorstand Bundesvorsitzender RA Dieter M hler Stellv Bundesvorsitzende Prof Dr
6. S 98 und nur einen Anhaltspunkt bei Ber cksichtigung schwerwiegender Hypoglykamien und des HbA1c Wir sehen aber gerade Kinder und Jugendliche als eine wichtige Gruppe von potentiellen CGM Nutzern an bei der es unserer Ansicht nach gilt Nachteile auf die psychische und physische Entwicklung durch Schwankungen in der Glykamie zu vermeiden Dies gilt vor allem f r die kognitive Entwicklung und Vermeidung neuroanatomischer Ver n derungen durch den dysglykamischen Stoffwechsel 10 12 Der Vorbericht macht auch keine Aussagen zum Nutzen von CGM als diagnostisches In strument z B bei Jugendlichen mit Mukoviszidose zur Festlegung der notwendigen Insulin therapie Daher sehen wir die Indikation zur Nutzung von CGM bei dieser Patientengruppe deutlich positiver als es die Evaluierung der Evidenz durch das IQWiG nahelegt Wie schon ausge f hrt sind gerade bei Kindern Aspekte wie z B einfache Nutzung hoher Tragekomfort etc der verwendeten CGM Systeme extrem wichtig sonst nutzen sie diese M glichkeit im Alltag nicht niedrige Nutzungsintensit t In Anbetracht der langen Lebensdauer die diese Kin der mit der Erkrankung Diabetes vor sich haben sollten in der Bewertung auch Studien be r cksichtig werden die das Kriterium Studiendauer nicht erf llt haben aber wichtige Hinwei se in dem hier diskutieren Sinne liefern z B Reduktion der Glykamievariabilitat Klinisch bedeutsame Aspekte der CGM Nutzung bei Kindern und deren Eltern I
7. Karch A Kubiak T May A Mattig Fabian N Messer R Naudorf M Schmitz Losem l Siegmund T Thurm U Twachtmann J and Wagner W Standardisierter CGM Antrag der AGDT Diabetes Stoffwechsel und Herz in press 2014 26 A 62 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 1 4 Deutscher Diabetiker Bund DDB Autoren Westermann Sabine Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A 63 A DEUTSCHER DIABETIKER BUND Deutscher Diabetiker Bund K the Niederkirchner Str 16 10407 Berlin Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Stellungnahme zum Vorbericht D12 01 Prof Dr med J rgen Windeler Im Mediapark 8 50670 K ln Vorab per E Mail an berichte iqwig de Stellungnahme zum Vorbericht kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Auftragsnummer D12 01 Berlin 15 08 14 Sehr geehrte Damen und Herren der DDB begr t es ausdr cklich dass das IQWIG in seinem Vorbericht zur CGM Belege sowie Anhaltspunkte f r einen Nutzen f r mehrere Indikationen festgestellt hat Der DDB stimmt dem IQWiG insoweit zu Folgende Punkte sind jedoch nach unserer Auffassung kritisch zu beleuchten und der Vorbericht ist an diesen Stellen zu revidieren Deutscher Diabetiker Bund e V Vorstand Bundesvorsitzender RA Dieter M hler
8. 65 Dies ist eine schwere Hypoglykamie bei der gleichzeitig mindestens ein Kriterium f r Schwere Unerw nschte Er eignisse SUE erf llt wurde Dabei ist dies ein Begriff der bei klinischen Studien verwendet wird aber nicht im klinischen Alltag Es wird im Vorbericht nicht ausgef hrt wie ein SUE definiert wird M glicherweise hat das IQWiG die Definition f r SUE entsprechend dem BfArM verwendet http www gesetze im internet de mpsv __2 html ein SUE ist Jedes in einer genehmigungspflichtigen klinischen Pr fung oder einer genehmigungspflichtigen Leistungsbewertungspr fung auftretende un gewollte Ereignis das unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Probanden eines Anwenders oder einer anderen Person gef hrt hat gef hrt haben k nnte oder f hren k nnte ohne zu ber cksichti gen ob das Ereignis vom Medizinprodukt verursacht wurde das Vorgesagte gilt entspre chend f r schwerwiegende unerw nschte Ereignisse die in einer klinischen Pr fung oder Leistungsbewertungspr fung f r die eine Befreiung von der Genehmigungspflicht nach 20 Absatz 1 Satz 2 des Medizinproduktegesetzes erteilt wurde aufgetreten sind 2 Nr 5 MPSV Vielleicht hat das IQWiG die Definition f r SUE entsprechend dem Arzneimittelgesetz ver wendet Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen die t dlich oder lebens bedrohend sind eine station re Behandlung
9. Die einzige im Vorbericht ber cksichtige Studie wurde in einer angesehenen amerikanischen Fachzeitschrift publiziert und sie fand deshalb viel Beachtung weil darin eine vollst ndige Vermeidung von schweren Hypoglyk mien bei Verwendung der Kombination CGM Insu linpumpe LGS berichtet wird 3 Es ist beeindruckend wie gr ndlich das IQWiG diese Studie analysiert hat jedoch zu dem Schluss kommt dass diese Studie keine Evidenz f r die Kombination im Vergleich zur reinen Blutglukoseselbstmessung BGSM aufweist f r keine der Behandlungsoptionen l sst sich ein Anhaltspunkt f r einen Effekt bez glich des Auftretens schwerer Hypoglyk mien ableiten S 156 Pragmatisch betrachtet stellt die LGS Option allerdings keinen zus tzlichen Kostenfaktor dar denn f r die Kostentr ger entstehen die Kosten durch die Nutzung der Insulinpumpe per se In der im Vorbericht nicht ber cksichtigten ASPIRE Studie s o wies LGS einen deutli chen Effekt auf 4 Die Bewertung durch das IQWiG zeigt zwar keine Evidenz f r den Nutzen der Kombination von CGM und Insulinpumpe gut geschulte und selektierte Patienten profitieren unserer An sicht nach und auch aus diabetologischer Erfahrung von dieser Option aber deutlich Die umfangreiche praktische Erfahrung mit LGS in Deutschland ist diese Kombination seit dem Jahr 2009 als zugelassenes Produkt verf gbar spricht ebenfalls f r diese Die Zusammenf hrung der besten diagnostischen Option
10. and incorrect rate of change calculations that could adversely affect treatment decisions A 82 sj Lv F r den Enlite der 1 Nachfolgegeneration wurden von Bailey weitere Daten zur Rate falscher Alarme publiziert Bailey 2014 Bailey berichtet f r Enlite Sensoren 13 9 falsch positive Warnungen f r den hypoglykamischen Bereich und im hyperglykamischen Bereich 19 7 Wesentlich ist dabei dass 89 aller hypoglykamischen Ereignisse unter dem Wert von 60mg dL richtig erkannt wurden Das bedeutet bei 89 aller Alarme konnte die pr diktive Warnung des Systems dass der Schwellenwert der Blutglukose in 30 Minuten erreicht wird mit einer Blutglukoseselbstmessung 30 Minuten sp ter best tigt werden vgl Tabelle unten Bailey 2014 Damit liegen die publizierten Daten unter den zitierten 64 Fehlalarmen des alten Sensors Allgemein ist zu beachten dass im Sensorbereich kontinuierlich an einer Verbesserung der Genauigkeit gearbeitet wird Tame 3 Derection AND Pasmc ron or YSI Vemmen Ihrosevensuc ano Hyrerctycrsnc VENTS Occurence Wiman 30 san my Annosen Entire SENSORS Threshold alerts Threshold and predictive alert Calibrating 3 4 timesAlay Calibrating every 12h Calibrating 3 4 time day Calibaning every 12h Events correctly Alerts verified Events correctly Alerts verified Events correctly Alerts verified Events correctly Alerts verified Alert setting detected by events devected by events detected by events d
11. berlegung wie viel Zeit wir f r be stimmte Dinge brauchen in den Bericht einflie en werden Ich bedanke mich noch einmal und w nsche Ihnen allen einen sch nen Heimweg Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 40 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 4 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 Inhaltsverzeichnis Seite A 1 Stellungnahmen von Organisationen Institutionen und Firmen ss0e A2 A 1 1 Abbott Diabetes Care Abbott GmbH amp Co KG 2220ss0000000000000000sneensnnnne0e A2 A 1 2 Deutsche Diabetes Gesellschaft DDG und diabetesDE Deutsche Diabetes Hilfe und Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie AG DD der DDG anna een A8 A 1 3 Arbeitsgemeinschaft P diatrische Diabetologie AGPD der Deutschen Diabetesgesellschaft DDG und Deutsche Gesellschaft fiir Kinderendokrinologie und diabetologie DGKED ccssccsssscssssscesseccees A 36 A 1 4 Deutscher Diabetiker Bund DDB ccccsssessssscscsssssssccecccccsssscsssececcsoseees A 63 A 1 5 Forschergruppe Diabetes sccssscsssssssssssssssessssssssssssscsssssesssasesssaserseesees A 69 A
12. mien insgesamt S 99 und zu n chtlichen Hypoglyk mien S 84 allerdings zeigt die diabetologische Erfahrung etwas Gegenteiliges Es ist klinisches und durch Studien belegtes Fachwissen dass je h ufiger Hypoglykamien lt 65 mg dl auftreten desto h her ist das Risiko f r eine Hypoglyk miewahrnehmungsst rung mit der Folge einer Erh hung f r das Risiko von schweren bzw schwerwiegenden Hypoglyk mien 6 7 Pathophysiologische Studien zeigen eindeutig dass rezidivierende milde Hypoglykamien ber eine Absenkung der glykamischen Schwelle f r eine endokrine Glukosegegenregulation das Risiko f r das Auftreten schwerer Hypoglyk mien erh hen 8 Das Erreichen einer m glichst normnahen Stoffwechselkontrolle wird durch das Risiko von Hypoglyk mien begrenzt CGM stellt aber eine wirksame Option dar dieses Risiko deutlich zu reduzieren Die Auswertung des IQWIiG best tigt aus unserer Sicht den Mangel an qualitativ guten Studien zu Hypoglykamien auch bei Patientengruppen mit einer unterschiedlichen Art der Insulintherapie Es gibt bisher nur wenige Daten zu einer Patientengruppe die im ganz besonderen Ma e von schweren Hypoglykamien und deren Folgen Sturz Unfall mit Folgesch nden und Auswirkungen z B auf Berufs Fahrtauglichkeit Tod bedroht sind wie beispielsweise Patienten mit Hypoglyk mie Wahrnehmungsst rung Sie k nnen Hypoglyk mien gar nicht mehr wahrnehmen oder erst so sp t dass sie sich selbst nicht mehr helfen k nnen S
13. sieht man dass mit stei gendem HbAlc Wert die Folgeerkrankungen exponentiell zunehmen Das ist unser klinischer Blick der jedem Diabetologen sagt Wenn ich eine HbAlc Verbesserung von 9 5 auf 7 7 ha be profitiert der Patient erheblich wahrscheinlich noch viel mehr als jemand der nur von 7 5 auf 7 0 profitiert Daher dieser zus tzliche Blickwinkel Wo komme ich her Wo gehe ich hin Das Delta des HbAlc Werts hat in unterschiedlichen HbAlc Bereichen eine klinische Relevanz Das ist die klinische Betrachtung und nicht die rein statistisch wissenschaftliche wie Sie sie hier jetzt angewendet haben Moderator J rgen Windeler Ich wei ehrlich gesagt nicht ob uns diese Differenzierung zwischen Common Sense und Statistik so wahnsinnig viel weiterhilft Ich glaube dass das etwas ist das die Methodiker und uns genauso interessieren k nnte Wenn es patientenrele vant f r die Bewertung des Nutzens ist k nnen solche mittleren HbAlc Abf lle wie wir da zu sagen w rden aus klinischer und aus methodischer Sicht genauso sinnvoll sein Wenn sie nicht patientenrelevant sind sind sie aus beider Sicht nicht so sehr vern nftig Ich glaube dazwischen gibt es ziemlich wenig Vielleicht tun wir ganz gut daran die Gr ben oder die kleinen Dellen nicht so sehr zu vertiefen Bitte sch n Klaus Striegel Ich m chte meine pers nlichen Erlebnisse und Erfahrungen dazu sagen Ich kam von 8 bis 9 auf jetzt 6 5 seit 2 Jahren konstant nur mit
14. 1 6 Dexcom Nintamed GmbH amp Co KG cccsssssssssscsssssssssecsccscssssssscsseccsoees A 74 A 1 7 Medtronie Gail i ssgisscsicdesiscnssssncasesticasSvlesncateneiccads cscncdoecbossivosssecasansdsoubadonncdeasbine A 78 A 2 Stellungnahmen von Privatpersonen essssessossessossensssenssnsensssnenssssennsssnsnsssnsnsnsnnnee A 85 ADA Biermann Eberhard fo cciscess csccdicassssadecdocsecesssdeseddesccccaivacesvadocdecdeasddevedsasdecesvetde A 85 A2 2 Striegel Klaus ns eier A 89 Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG Al Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 1 Stellungnahmen von Organisationen Institutionen und Firmen A 1 1 Abbott Diabetes Care Abbott GmbH amp Co KG Autoren Goeke Christian Resch Ansgar Schlaeger Christof Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A2 STELLUNGNAHME ZUM IQWIG VORBERICHT Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus D12 01 Wiesbaden 15 August 2014 Abbott Diabetes Care Dr Christof Schlaeger Senior Medical Manager Abbott Diabetes Care Dr Christian Goeke Senior Manager Market Access Abbott Diabetes Care Dr Ansgar Resch General Manager Abbott Diabetes Care Abbott GmbH amp Co KG 65205 Wiesbaden Deutschland A3 Wir m chten uns f r die Gelegenheit b
15. 28 des Vorberichts Hervorhebungen durch die Stellungnehmer In diesem Zusammenhang m chten wir auf die Benutzerhandb cher der von uns vertriebenen Ger te FreeStyle Navigator bzw FreeStyle Navigator II hinweisen Die Indikation beider Ger te enth lt nicht regelhaft eine best tigende BGSM Eine best tigende BGSM ist hier im Abschnitt Warnungen f r Ausnahmef lle vorgesehen Das sind schnelle Anderungen des A4 Blutzuckerspiegels zur Bestatigung einer gemeldeten bzw bevorstehenden Hypoglykamie oder bei bemerkten Symptomen die nicht zum Messwert des FreeStyle Navigator passen 1 2 Die Kalibrierung der Gerate mittels BGSM erfolgt in festen Zeitabstanden nach Einsetzen des Sensors im Falle unserer FreeStye Navigator Ger te 1 2 10 24 und 72 Stunden 1 2 Die Kalibrierung des Sensors ist dabei als Voraussetzung f r die korrekte Funktionsweise des Systems zu betrachten und wird blicherweise nicht mit einer therapeutisch notwendigen Glukosemessung zusammenfallen Wir bitten Sie daher die Charakterisierung der bewerteten Pr fintervention vor dem Hintergrund der Replizierbarkeit zu berpr fen und gegebenenfalls anzupassen 2 Benennung von zus tzlichen im Vorbericht nicht genannten relevanten Studien keine Anmerkungen 3 Verweise auf andere qualitativ angemessene Unterlagen einschlie lich einer Begr ndung f r ihre jeweilige fragestellungsbezogene Eignung und Validit t keine Anmerkungen 4 A
16. Auftreten von Hypoglykamien zunimmt Vergr ert sich unter strengerer glyk mischer Kontrolle auch die TIR geht damit eine Erh hung der Zeit ohne Hyper und Hypoglykamie einher Daher sollte Time in target Time in Range TIR im Abschlussbericht als zus tzlicher geeigneter Endpunkt ber cksichtigt werden F r eine umfassendere und mit Quellen belegte Darstellung verweisen wir auf unsere Stellungnahme vom 23 Mai 2013 zum vorl ufigen Berichtsplan HbATc als separater unabh ngiger Endpunkt Wie in unserer Stellungnahme zum Berichtsplan bereits dargelegt teilen wir die Einsch tzung des IQWiG dass es in Hinblick auf die Patientensicherheit sinnvoll erscheint den HbA1c zusammen mit dem Auftreten von schweren Hypoglykamien zu bewerten Dar ber hinaus existiert jedoch umfangreiches Datenmaterial das einen Zusammenhang zwischen HbAlc Zielwerten und der Senkung des Risikos f r mikro und makrovaskulare Komplikationen nahelegt Diese Daten zeigen auch dass eine fr hzeitige und engmaschige Blutzuckereinstellung dokumentiert durch entsprechende Ver nderungen von HbA1c Werten mit langfristigen klinischen patientenrelevanten Outcomeverbesserungen korrelieren ohne dass Hypoglykamien oder Mortalit t zunehmen Daher wiederholen wir an dieser Stelle unseren Vorschlag den HbA1c als separaten unabh ngigen Endpunkt zus tzlich zu einer gemeinsamen Betrachtung von HbAlc und dem Auftreten von Hypoglyk mien f r den Abschlussbericht zu ber ck
17. Gesundheitswesen IQwiG D12 01 antworten zu d rfen Die Erstbewertung war gut recherchiert und die Autoren analysierten gr ndlich F r den Review wurden 12 randomisierte kontrollierte Studien RCT mit einer Minimaldauer von 24 Wochen eingeschlossen Sowohl die ver ffentlichten RCTs als auch die systematischen Metaanalysen SMRA werden als Standard f r die Grundlage von Empfehlungen angesehen Hierzu m chten wir unsere Gedanken u ern Systematische Metaanalysen SRMAs liefern einen Vergleich der Wirksamkeit diabetischer Behandlungen allerdings zeigen in der Regel diese Analysen nicht umfassend genug den Mehrwert und den Nutzen von Technologien die erhebliche Verhaltensinterventionen beinhalten und sich schnell entwickeln wie die die Kontinuierliche Glukosemessung mit Real Time Messger ten Wir m chten dazu f nf Punkte ansprechen A 75 1 Verglichen mit der langen Zeit die n tig ist um eine klinische Studie die f r eine SRMA verwendet werden kann zu publizieren unterliegt das rt CGM einer sehr schnellen Entwicklung Dabei beziehen wir uns besonders auf das Dexcom G4 PLATINUM System welches bereits in der EU erh ltlich ist Wir haben in den Referenzen dieses Schreibens eine aktuelle Publikation beigef gt die zeigt wie sehr sich die Genauigkeit des Dexcom G4 PLATINUM im Vergleich zu lteren Generationen verbessert hat Mit der Einf hrung dieses Produktes hat die Effizienz der Ger te signifikant zugenommen Insgesam
18. Herstellern im internati onalen Rahmen mit gro em finanziellem Aufwand verlangen W hrend der Laufzeit der Stu 12 A48 die w rde sich die Messtechnik s o in einem solchen Ausma weiterentwickeln dass es fraglich ist ob die Aussagen der Studie die mit einem dann veralteten CGM System erhalten wurden noch relevant sind Die Problematik einer sicheren Erfassung des Endpunktes schwere Hypoglyk mien bei einer solchen Studie wurde schon angesprochen Unserer Einsch tzung nach sind unter solchen pragmatischen Gesichtspunkten nur Studien durchf hrbar die diese Fragestellung unter Verwendung von mit CGM gemessenen Gluko sewerten untersuchen d h CGM Messwerte unterhalb einer Schwelle von z B 55 mg dl ber 20 min hinweg werden als Marker f r eine schwere Hypoglykamie betrachtet Aktuell bereitet die AGDT die sogenannte HypoDE Studie als Investigator Initiated Trial vor die bei Patienten mit einem erh hten Risiko von niedrigen Glukosewerten den Nutzen von CGM mit diesem Ansatz untersuchen soll ein entsprechendes Methodenpapier wurde erstellt und wird kurzfristig zur Publikation eingereicht bei Bedarf kann das Manuskript vertraulich zur Verf gung gestellt werden Dabei steht das IQWiG der Verwendung solcher Surrogat Parameter skeptisch gegen ber S 99 Unserer Ansicht nach gilt es abzuw gen was f r die Behandlung von Patienten wichtiger und zielf hrender ist die theoretisch nachvollziehbare Forderung nach der ide
19. Jugendliche diese CGM Systeme ungern und nicht intensiv genutzt Die hohe Bedeutung des m glichst kontinuierlichen Tragens des CGM Systems in Hinsicht auf eine Optimierung der Stoffwechselkontrolle wurde in anderen Meta Analysen deutlich Je h her diese ist l ngere Nutzungsdauer desto st rker zeigt sich eine Verbesserung im HbA1c Wert 1 Dies ist aus unserer Sicht f r die Diskussion im Abschlussbericht wichtig da sieben der be r cksichtigten Studien sowohl mit Kindern Jugendlichen als auch mit Erwachsenen durchge f hrt wurden und zwei ausschlie lich mit Kindern Jugendlichen Tabelle 12 Wir gehen da von aus dass die CGM Ergebnisse bei Kindern Jugendlichen besser ausgefallen w ren w re der Tragekomfort der lteren CGM Systeme die in einem guten Teil dieser Studien verwendet wurden h her gewesen Die geringe Compliance Tragedauer bei Kindern hat hier die Ergebnisse zu Ungunsten der Kinder verzerrt z B bei der sogenannten JDRF Studie 2 Dies erkl rt unserer Meinung nach auch den Hinweis auf die Bedeutung des Al ters als Effektmoderator mit einem p Wert von 0 051 Abbildung 5 S 82 Die hier ange sprochenen Aspekte sollten bei der Diskussion im Vorbericht S 166 ber cksichtigt werden Art der Insulintherapie Im gleichen Sinne sollte festgehalten werden dass bei den meisten Studien entweder alle oder fast alle Patienten eine Insulinpumpentherapie durchf hrten Tabelle 12 Daher ist es unserer Einsch tzung n
20. Krishnamurthy B Best JD Cameron FJ Colman PG Hamblin PS et al An algorithm guiding patient responses to real time continuous glucose monitoring improves quality of life Diabetes Technol Ther 2011 13 105 109 Therapiealgorithmen sind wichtig e Beck RW Buckingham B Miller K Wolpert H Xing D Block JM et al Factors predictive of use and of benefit from continuous glucose monitoring in type 1 diabetes Diabetes Care 2009 32 1947 1953 Faktoren um Patienten zu selektieren die von CGM profitieren A4l e Benassi K Drobny J Aye T Real time continuous glucose monitoring systems in the classroom school environment Diabetes Technol Ther 2013 15 409 412 Integration von CGM im Alltag A 42 Aus Sicht des praktisch t tigen Diabetologen fehlen weiterhin nach dem 17 5 2013 publizier te Studien wie e Bergenstal RM Klonoff D Garg S Bode B Meredith M Slover RH Ahmann AJ Welsh JB Lee SW Kaufman FR Threshold insulin pump interruption to reduce hypoglycemia N Engl J Med 2013 369 224 232 Kombination von CGM mit Insulinpumpe e Choudhary P Ramasamy S Green L Gallen G Pender S Brackenridge A Amiel SA Pickup JC Real time continuous glucose monitoring significantly reduces severe hypo glycemia in hypoglycemia unaware patients with type 1 diabetes Diabetes Care 2013 36 4160 4162 Reduktion von schweren Hypoglykamien bei Patienten mit Hypo Wahrnehmungsst rungen Diese unserer Ansicht nach wichtigen Studi
21. Methoden nicht absenken lassen und somit ein erh htes Risiko f r Sp tkomplikationen aufweisen sind sicher ein geeignetes Kollektiv f r technologische Neuerungen beim Diabetes wie das CGM wenn die damit zum Responder werden Bei der o g Studie mag es auf den ersten Blick den Anschein haben als sei dies hier der Fall wenn man nur die bleibend hohe Glykamie betrachtet Es fehlen dazu aber entscheidene Hinweise bei den Einschlusskriterien und oder im Methodenkapitel Ein sehr hoher HbA1c der sich ber ein Jahr nicht zu verbessern ist l t nach klinischer Erfahrung und den aufgef hrten Untersuchungen an mehreren tausend Patienten den Schluss zu dass eine unplausible Vergleichsintervention gew hlt wurde Es wird dazu geraten die Vergleichskollektive nicht nur bez glich Auswahl des Behandlungsschemas wie j ngst u a von der DDG in einer Stellungnahme gefordert sondern auch auf Plausibilit t der Zusammenschau von Einschlusskriterien Methoden und Outcome unter Einbeziehung von klinischer Expertise zu berpr fen und ggf eine gezielte Autorenanfrage zu starten Zudem sollte berlegt werden ob zuk nftig die Responderanalyse mit Dichotomisierung bei Studien mit derart hohen Basiswerten und einem cutpoint weitab vom Median eine sinnvolle Bewertung der klinischen Relevanz darstellt Randbemerkung In einer Studie steckt sehr viel Detailinformation wie Ihre Subgruppen Auswertungen und die Untersuchung aus der Region Nordrhein ze
22. Mittelwertsdifferenzen Tabelle 70 S 251 Dabei war eine solche HbA1c Absenkung bei 6 der 10 Studien der prim re Endpunkt gewe sen HbA1c Trennwert Der zur Auswertung verwendete HbA1c Trennwert von 7 0 entspricht zwar den Vorgaben der amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA z B bei Kindern und Jugendlichen ist der offizielle Leitwert der ISPAD aber 7 5 Auch die Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesell schaft f r Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 1 und f r Kinder und Jugendliche mit Diabe tes mellitus Typ 1 geben einen Zielwert von lt 7 5 vor Es w re interessant zu wissen wie das Ergebnis der IQWiG Auswertung bei dem Trennwert von 7 5 ausgesehen h tte auch wenn dies nur durch R ckfragen bei den Autoren Herstellern h tte erfolgen k nnen was zu anderen Fragen geschehen ist S 75 Definition von Hypoglykamien Es gibt weder national noch international eine einheitliche Definition von Hypoglyk mien z B durch die diabetologischen Fachgesellschaften Ziel einer optimalen Diabetestherapie ist es jede Form einer schweren Hypoglykamie zu vermeiden bei gleichzeitiger Vermeidung von Hyperglykamien Bei den vom IQWiG ausgewerteten CGM Studien wurden recht unter schiedliche Hypoglykamie Definitionen verwendet auch von schweren Hypoglykamien s Auflistung in Tabelle 69 S 161 In dem IQWiG Vorbericht wird nun eine weitere Definition 10 A 46 Begrifflichkeit eingef hrt Schwerwiegende Hypoglyk mien S
23. P Reiss AL Alterations in white matter structure in young children with type 1 diabetes Diabetes Care 37 332 340 2014 Cato MA Mauras N Ambrosino J Bondurant A Conrad AL Kollman C Cheng P Beck RW Ruedy KJ Aye T Reiss AL White NH Hershey T Cognitive functioning in young children with type 1 diabetes J Int Neuropsychol Soc 20 238 247 2014 Kriz J Methodologische Aspekte von Wissenschaftlichkeit in der Psychotherapieforschung Psychotherapie und Sozialwissenschaft 6 6 31 2004 Pickup JC The evidence base for diabetes technology appropriate and inappropriate meta analysis J Diabetes Sci Technol 7 1567 1574 2013 Heinemann L DeVries JH Evidence for continuous glucose monitoring sufficient for reimbursement Diabet Med 31 122 125 2014 Heinemann L Deiss D Karch A Kubiak T May A Mattig Fabian N Messer R Naudorf M Schmitz Losem Siegmund T Thurm U Twachtmann J and Wagner W Standardisierter CGM Antrag der AGDT Diabetes Stoffwechsel und Herz in press 2014 27 A 35 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 1 3 Arbeitsgemeinschaft P diatrische Diabetologie AGPD der Deutschen Diabetesgesellschaft DDG und Deutsche Gesellschaft f r Kinderendokrinologie und diabetologie DGKED Autoren von Sengbusch Simone DGKED Ziegler Ralph AGPD der DDG Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A 36 Stellungnahme der De
24. Situation durch den Einsatz von CGM erfolgt Im Gegensatz zur bisherigen Praxis soll die Kosten bernahme auch langfristig erfolgen Dabei sollte auch ber cksichtigt werden dass die Kosten f r eine ad quate Betreuung der CGM Nutzer durch das Diabetes Team und eine geeignete Schulung bernommen werden m ssen Die Investition in die Hardware alleine reicht unserer Ansicht nach f r eine optimale Nutzung von CGM nicht aus und diese zus tzlichen Kosten m ssen den materiellen Systemkosten eines rtCGM hinzugerechnet werden Dabei sollte auch eruiert werden in welchem Ausma andere Sozialleistungstr ger als Krankenversicherungen sich an den Kosten f r die CGM Nutzung beteiligen Als Beispiele seien hier die Bereiche Unfallverh tungsvorschriften berufliche Belange und drohende Berentungen genannt Wir betrachten CGM als Grundlage f r die rasch weitergehende technische Entwicklung in Hinblick auf eine automatisierte Insulintherapie Die positive Bewertung durch den IQWiG Vorbericht best tigt diesen Ansatz und seine Position in der Diabetologie Wir sehen Bedarf an weitere Studien um Hinweise und Anhaltspunkte bei bestimmten Patientengruppen Kinder Schwangere besser zu untersuchen und den Stellenwert von CGM bei speziellen Fragestellungen Indikationen abzukl ren Dabei sollten diese Studien auch in Deutschland durchgef hrt werden m glicherweise in Zusammenarbeit mit dem G BA Erprobungsregel Die Daten derjenigen Patienten
25. Stellv Bundesvorsitzende Prof Dr med Hermann von Lilienfeld Toal Kai Woltering Bundesschatzmeisterin Edda Stellmach Bundesjugendreferentin Rebekka Weber Bundesgesch ftsstelle Kathe Niederkirchner Str 16 10407 Berlin Telefon 030 420 824 980 Telefax 030 420 824 9820 E Mail info diabetikerbund de Internet www diabetikerbund de Bankverbindung Bank f r Sozialwirtschaft Essen Kto Nr ee BLZ EEE A 64 A DEUTSCHER DIABETIKER BUND 1 Patientenrelevante Endpunkte Fur unproblematisch erachten wir es dass keine der bewerteten Studien darauf ausgerichtet war den Nutzen der CGM fur die Vermeidung von diabetischen Folgekomplikationen Zu untersuchen Eine solche Studie m sste ber mehrere Jahrzehnte initiiert werden w rde aber gleichzeitig aufgrund des schnellen technischen Fortschritts aber auch aus konomischen Aspekten an ihre Grenzen sto en Wir verweisen in diesem Zusammenhang auch darauf dass f r insulinbehandelte Diabetiker au er Frage steht dass es ein Nutzen f r die BGSM im Vergleich zu keiner BGSM bzgl der genannten harten patientenrelevanten Endpunkte gibt W nschenswert aus unserer Sicht w re neben der Fokussierung auf den HbA1C Wert au erdem auch die Tatsache zu ber cksichtigen dass durch die CGM auch die f r Diabetiker belastenden Blutzuckerschwankungen wesentliche reduziert bzw vermieden werden k nnen 2 Definition der schweren und leichten Hypoglykamien und deren
26. Studie durchgef hrt worden ist mit welcher Generation von welchem Sen sor usw Man kann das beliebig lang und detailliert machen im Endeffekt werden Sie ir gendein Ma nehmen und schauen m ssen Was passiert da Sie haben v llig recht Es Kann sein dass es bei 3 Jahren anders als bei 5 Jahren ist aber so ist es leider ich betone leider Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 18 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 dass wir bei vielen Dingen Herr Richter hatte das auch gesagt nicht an die Daten heran kommen und dass die Dinge nicht in einer Datenbank oder in einem Register vorliegen Klare Aussage auch von mir und von uns Wir h tten dabei einige Dinge auch gern anders Moderator J rgen Windeler Bitte sch n Eberhard Biermann Einige oder viele von Ihnen kennen vielleicht die Metaanalyse von Pickup Er hatte verschiedene Baseline HbAlc Werte und verschiedene Tragedauern herge nommen und einen Verlauf dargestellt Vielleicht kann man es auch so machen dass man auch hierbei sagt 5 Jahre 4 Jahre 3 Jahre und man sieht dann einen typischen Verlauf Moderator J rgen Windeler Ich w rde jetzt gleich kommen Sie mit Ihrer Wortmeldung dran im Moment noch als konsensualen Hinweis so will ich das einmal nennen 4 Jahre als Orientierung nehmen was
27. Wert nicht abgefallen oder hatten Sie eine schlechte medizinische Versor gung und deswegen ist der HbAlc Wert nicht abgefallen Da kann ich mir die Antwort der Autoren fast schon denken Moderator J rgen Windeler Gut aber Ihr Hinweis wird bei uns in die richtige Schiene einsortiert Wir schauen einmal was wir daraus machen Gibt es weitere Wortmeldungen Herr Biermann Herr Heinemann und Herr Ziegler Eberhard Biermann Ich habe eine andere Frage und zwar geht es um die Frequenz schwe rer Hypoglyk mien 90 aller Autoren solcher Studien messen die Frequenz in Ereignisse pro Jahr oder pro 10 Jahre Aber Sie machen etwas anderes Sie z hlen die Patienten die zum ersten Mal eine schwere Hypoglyk mie haben weil Sie offenbar glauben dass die Ereignisse offenbar statistisch nicht unabh ngig sind Was veranlasst Sie dazu zu glauben dass sie sta tistisch nicht unabh ngig sind Gibt es daf r irgendwelche Beweise Ulrike Paschen Letztlich wurde von anderen Stellungnehmenden schon etwas dazu gesagt und zwar dass wenn einmal Hypoglyk mien aufgetreten sind weitere Hypoglyk mien folgen k nnen Abgesehen davon ist es nat rlich am relevantesten wie vielen Patienten man helfen kann und nicht wie viele Hypoglyk mien man gegebenenfalls bei einem einzigen Patienten verhindern kann Es ist vor allen Dingen wichtig Wie vielen Patienten kann ich helfen N tzt die Realtime CGM den Patienten Und nicht Verhindert sie Hypoglyk mien
28. auch ein schwieriger Punkt Denn wenn Sie einen Wert von etwa 8 5 f r 5 oder 6 Jahre akzeptieren w rden was niemand macht h tten Sie wahrscheinlich negative Implikationen f r Sp tkomplikationen Retinopathie oder so etwas Ich wollte nur darauf hindeuten Die Schwellenwerte generell sind nat rlich schwierig zu de finieren Moderator J rgen Windeler Herr Heinemann Lutz Heinemann Vielleicht nur als kleine Erg nzung ich finde diese Diskussion deshalb wichtig weil sehr viele der ber cksichtigten Studien Studien mit Kindern und einem sehr hohen Kinderanteil sind Deshalb ist das keine Diskussion im luftleeren Raum sondern sie hat hier konkrete Bedeutung Zustimmung von Bernd Richter Moderator J rgen Windeler Gut Dann habe ich jetzt den Eindruck dass es zu diesem Tagesordnungspunkt keine weiteren Wortmeldungen gibt Dann kommen wir jetzt zu TOP 4 Verschiedenes 4 4 5 Tagesordnungspunkt 4 Verschiedenes Moderator J rgen Windeler Was brennt Ihnen hierbei auf der Seele Wolfgang Frisch Ich m chte noch einmal auf die automatische Abschaltung LGS eingehen und anregen die ASPIRE Studie in die Auswertung hineinzunehmen Die Argumentation ist Folgende Bei der automatischen Abschaltung handelt es sich nicht um ein eigenes theoretisches wissenschaftliches Konzept sondern sie ist letztlich eine Sicherheitsfunktion die auf der Erfahrung basiert Sie hatten in ihrem vorl ufigen Bericht einen Hinweis dass es s
29. bei denen die Kosten f r CGM Systeme von den Kostentr gern bernommen werden sollten in einem Register erfasst werden Im Sinne der Forschung zur Versorgung soll dadurch die Realit t der CGM Nutzung erfasst werden Zu diesem Register sollen alle interessierten Parteien Zugang haben unter Ber cksichtigung aller datenschutzrechtlichen Aspekte Der G BA sollte bei seiner Entscheidung die in dieser Stellungnahme angesprochenen Hinweise auf den diabetologischen Versorgungsalltag und besonders vulnerable Patientengruppen ber cksichtigen Kinder und Jugendliche mit Typ 1 Diabetes Schwangere und Patienten mit einer Wahrnehmungsproblematik f r Hypoglykamien Gerade bei einem diagnostischen therapeutischen Hilfsmittel wie real time CGM gilt es 24 A 32 andere Kriterien anzuwenden als bei einem Medikament um eine langfristige und positive Krankheitsbewaltigung zu bewirken insbesondere vor dem Hintergrund einer chronischen Erkrankung mit potentiell sich verschlimmernden Folgenerkrankungen Diese haben eine erhebliche Bedeutung in Hinsicht auf stationare Aufenthalte Aspekte der Arbeitssicherheit und nicht zuletzt der Lebensqualitat Solche Aspekte sollte der G BA im Verfahren zur Bewertung von CGM f r die vertrags rztliche Versorgung ber cksichtigen Unsere Forderung lautet Die in unserer Stellungnahme angef hrten Aspekte sollten in einer wissenschaftlichen Er rterung zum Vorbericht des IQWiG diskutiert werden und Eingang in den Abschlus
30. bernahme entsprechend gew rdigt wird bis weitere Studiendaten vorliegen Aktuell l uft in Kanada eine gr ere Studie zum Nutzen von CGM bei Schwangeren Concept Studie Zitat 50 im Vorbericht F r den praktisch t tigen Diabetologen hat die Option der CGM Nutzung eine hohe Bedeu tung bei der Betreuung von Frauen die schwanger werden wollen die aber schon vorher Aborte hatten Zur Evidenz solcher zus tzlichen patientenrelevanten Endpunkte fehlen aller dings Studienergebnisse Es gilt unserer Ansicht nach zu erw hnen dass der Medizinische Dienst der Krankenversi cherungen MDK bisher bei schwangeren Frauen mit Diabetes die Nutzung von CGM in vielen F llen bewilligt hat unter dem Eindruck der besonderen Lebenssituation die eine Gefahr f r das Leben von Mutter und ungeborenes Kind darstellen kann s Nikolausur teil Studie zum Nutzen von CGM bei Schwangeren CGM hat unserer Ansicht nach bei ad quater Anwendung das Potential Verlauf und Aus gang von Schwangerschaften bei pr konzeptionell bekanntem Diabetes zu verbessern dies 16 A 52 stellt eine zentrale Forderung der St Vincent Deklaration von 1989 IDF und WHO Europa und des Programms GESUNDHEIT21 von 1999 WHO Europa dar Die derzeitige Datenlage belegt 1 Ein 3 5 fach erh htes Risiko f r schwere Hypoglykamien mit der Notwendigkeit von Fremdhilfe bei Risikogruppen von Frauen mit Typ 1 Diabetes 2 Erh hte Risiken klinisch relevanter Endpunkte bei Frauen
31. besser zu untersuchen und den Stellenwert von CGM bei speziellen Fragestellungen Indikationen abzukl ren Dabei sollten diese Stu dien auch in Deutschland durchgef hrt werden m glicherweise in Zusammenarbeit mit dem G BA Erprobungsregel Die Daten derjenigen Patienten bei denen die Kosten fur CGM Systeme von den Kos tentragern Ubernommen werden sollten in einem Register erfasst werden Im Sinne der Forschung zur Versorgung soll dadurch die Realitat der CGM Nutzung erfasst werden Zu diesem Register sollen alle interessierten Parteien Zugang haben unter Ber cksich tigung aller datenschutzrechtlichen Aspekte Der G BA sollte bei seiner Entscheidung die in dieser Stellungnahme angesprochenen Hinweise auf den diabetologischen Versorgungsalltag und besonders vulnerable Patien tengruppen ber cksichtigen Kinder und Jugendliche mit Typ 1 Diabetes Schwangere und Patienten mit einer Wahrnehmungsproblematik f r Hypoglykamien Gerade bei ei nem diagnostischen therapeutischen Hilfsmittel wie real time CGM gilt es andere Krite 23 A 59 rien anzuwenden als bei einem Medikament um eine langfristige und positive Krank heitsbewaltigung zu bewirken insbesondere vor dem Hintergrund einer chronischen Er krankung mit potentiell sich verschlimmernden Folgenerkrankungen Diese haben eine erhebliche Bedeutung in Hinsicht auf stationare Aufenthalte Aspekte der Arbeitssicher heit und nicht zuletzt der Lebensqualitat Solche Aspekte sollte der G
32. der Verf gbarkeit dieser neu en Technik noch nicht wissen konnte Das hei t Das Know how der Diabetologie ist heute ganz anders Deswegen h tte ich gesagt dass ich abgesehen von den technischen Innovatio nen auch wenn man die Schulung und das Vermitteln von Wissen mit einbezieht bei 3 bis 4 Jahren den Cutoff setzen w rde Innerhalb der Gemeinschaft der Diabetologen m sste man diskutieren ob das 3 4 oder 5 Jahre betr gt Moderator J rgen Windeler Herr Heinemann Lutz Heinemann Eine kurze Anmerkung zu Herrn Sauerland weil Sie eine konkrete Frage gestellt haben Ein wesentlicher Fortschritt bei der aktuellen Generation ist die Zuverl ssigkeit der Glukosemessung im Bereich von unter 80 mg dl Gerade in diesem Bereich in dem wir Hypoglyk mien haben ist es wichtig dass die modernen Sensoren deutlich besser sind als die Sensoren fr herer Generationen Auch Effekte wie das n chtliche Daraufliegen haben in der ersten Generation zu vielen Hypoglyk mien gef hrt die gar keine realen Hypoglyk mien waren sondern sie wurden durch solche Druckph nomene verursacht Das ist bei den Ger ten moderner Generationen deutlich reduziert auch durch andere Algorithmen Das sind wie Herr Siegmund gerade gesagt hat Weiterentwicklungen in der Technik und in den dahintergeschalteten Algorithmen plus Verst ndnis Moderator J rgen Windeler Herr Ziegler Ralph Ziegler Diese ganze Diskussion geht vor allen Dingen auch darum zu hinterfragen
33. einzigen Zahl aggregieren Da gibt es ganz verschiedene M glichkeiten Eberhard Biermann Das hie e doch in letzter Konsequenz Sobald der Patient die erste schwere Hypoglyk mie hat f llt er aus der Studie heraus nimmt sein K fferchen und geht Ist das so richtig Stefan Sauerland Nein nat rlich w nschen wir uns dass die Studien ihre Patienten m g lichst lange nachbeobachten Gerade wenn man sich eine solche Auswertung wie jetzt vor stellen will in der Patienten allein dann gez hlt werden wenn sie 2 oder 3 Hypoglyk mien haben w rde es gerade sinnvoll sein diese Patienten weiter nachzubeobachten Das Problem ist einfach dass wir im schlimmsten Fall eine Studie mit nur 2 Patienten signifi kant bek men wenn wir allein die Ereignisse z hlten Dann h tte der eine Patient 60 Hy poglyk mien der andere nur 10 60 gegen 10 w re dann signifikant Da sehen Sie Wenn man das ad absurdum f hrt wird es sehr plakativ dass solche Studien mit ihrer Abh ngigkeit der Daten keine sicheren Aussagen generieren k nnen Moderator J rgen Windeler Herr Heinemann Lutz Heinemann Ich wollte noch einmal auf Ihre Eingangsbemerkung zur ckkommen Herr Windeler dass Sie gesagt haben Sie wollen nur Fragen kl ren die Sie in den Stellungnahmen nicht verstanden haben Wir haben uns relativ dezidiert 3 Bereiche angeschaut Stichworte Lebensqualit t Kinder und Schwangere Wir haben versucht konstruktiv das ist mir wich tig
34. es diverse Studien die nicht ber cksichtigt wurden S 9ff 18ff und Liste von ausgeschlossen Publikationen Studien auf S 196 bis 238 im Vorbericht Rapide Weiterentwicklung der CGM Messtechnik In dem IQWiG Vorbericht wird mit keinem Wort auf die eigentliche CGM Messtechnik und deren rapide Weiterentwicklung in den letzten Jahren eingegangen Die Leistungsf higkeit des CGM Systems das bei der ltesten der ber cksichtigten Publikation aus dem Jahr 2008 eingesetzt wurde kann mit der von aktuellen CGM Systemen nicht verglichen werden W hrend sich bei einem Medikament blicherweise im Laufe der Jahre wenig an dessen Eigenschaften ndert wurden in den letzten 10 Jahren eine ganze Reihe von neuen CGM Ger tegenerationen auf den Markt gebracht Diese weiterentwickelten Systeme weisen nicht nur eine deutlich verbesserte analytische Leistungsf higkeit auf d h sie sind genauer geworden in der Glukosemessung und nutzen deutlich weiterentwickelte Algorithmen zur Umrechnung vom Sensormesssignal in den angezeigten Glukosewert sie sind auch einfacher in der Bedienung dem Tragekomfort etc Wir hatten bei der wissenschaftlichen Er rterung zum vorl ufigen Berichtsplan angeregt eine zus tzliche Auswertung durchzuf hren in der nur die Studien der letzten Jahre ber cksichtigt werden Eine entsprechende Aussage hierzu im Abschlussbericht w re w nschenswert Die angesprochenen Aspekte sind f r eine Nutzenbewertung von Belang da ltere CGM Sy
35. f r diese Einsch tzung des IQWiG ist u a die fehlende Verblindung der Patienten und Behandler Eine solche wird je doch wegen der Subjektivit t des Endpunktes als problematisch eingestuft Unserer Ansicht nach ist hier das Vorgehen des IQWiG zu rigide und nicht praxis bezogen So ist die Forderung von Doppelblindstudien f r die Erfassung der gesundheitsbezogenen LQ in der weder Patient noch Behandler wissen wer mit CGM bzw BGSM misst jedoch deren Ergebnisse f r ihre Diabetestherapie nutzen mit der hier zu bewertenden Methode nicht zu vereinen Der positive Effekt auf die LQ ergibt sich aus dem Wissen um den zuk nf tigen Verlauf des Glukosewerts und der damit verbundenen Sicherheit reduzierten Angst und dem wachsenden Gef hl von Selbstwirksamkeit Die Diabetestherapie unterscheidet sich von vielen anderen Therapien dadurch dass sie prim r auf ein kompetentes Selbstma nagement der Patienten setzt Damit sind die Patienten bewusst und verantwortlich handeln de Subjekte und nicht wie in RCTs postuliert und gefordert Passive Objekte Zur Prob lematik der RCT in diesem Feld sei auf die methodenkritische Arbeit von Kriz verwiesen 15 Auch w ren Ergebnisse solcher Studien wegen ihrer Praxisferne nicht verallgemeinerbar Hier opfert das IQWiG die externale Validit t einem berh hten Anspruch an internale Vali dit t Relevante Verzerrungspotentiale bei der Erfassung der gesundheitsbezogenen LQ die als sog patient repo
36. ganz klar ein Fall f r post hoc Subgruppenanalysen Patienten mit zu tO reduzierter Lebensqualit t anhand anzufordernder Rohdaten Bei einer von zwei Studien welche den SF 12 benutzt haben zeigt sich eine signifikante Verbesserung der k rperlichen Summenskala PCS mit einer Effektst rke von 0 60 Hedges g Es ist nicht erkennbar dass in der Abbildung 12 keine gleichgerichteten Effekte vorlagen Es ist ebenso nicht ersichtlich warum die Heterogenit t bei der MCS Skala geringer sein soll als bei der PCS Beide Skalen sind Z Wert bzw T Wert transformiert so dass eine Heterogenit t beider Skalen auch aus diesen Gr nden unwahrscheinlich ist Die Heterogenit t der MCS Skala wird nicht berichtet sondern nur ein p Wert f r Mangelnde Homogenitat p 073 der PCS Wahrscheinlich w rde eine Aggregierung der beiden Studien mit PCS einen signifikanten overall Effekt zeigen der einer moderaten oder sogar gro en Effektst rke entsprechen w rden Die Studie von Kordonouri zeigt dar ber hinaus in 10 von 11 Subskalen des KIDSCREEN 27 bzw DIABKIDS CGM 37 zum Studienende einen Vorteil des CGM Arms gegen ber dem BGSM Arm der sogar in der Skala Social exclusion signifikant wird Die Ergebnisse der 20 A28 Studie von Markowitz basieren zwar nur auf wenigen Erwachsenen oder Kindern aber auch hier zeigen sich zum Studienende signifikant geringere Angst Scores bei Erwachsenen in der State und Trait Version des State Trait Angst Inventa
37. kritisch darauf zu schauen und die Themen aus verschiedenen Blickwinkeln anzuspre chen Da sehen Sie uns hoffentlich auch als konstruktiven Counterpart Ich m chte fragen Sind all diese Aspekte f r Sie klar oder gibt es Interesse da noch mal hinzuschauen Moderator J rgen Windeler Herr Sauerland Stefan Sauerland Diese Aspekte sind uns klar Sie m ssen nur verstehen dass sich vieles was dort ausgedr ckt wird nicht direkt im Bericht verwenden l sst Nat rlich kann man Din ge im Bericht diskutieren das ist relativ einfach m glich Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 35 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Aber Sie haben auch verschiedene Punkte angesprochen die vielleicht eher darauf zielen eine sp tere Entscheidungsfindung im G BA zu beeinflussen Daf r haben wir Verst ndnis Aber Sie m ssen dann auch Verst ndnis daf r haben dass wir diese Punkte in unserem Bericht dann nicht eins zu eins umsetzen K nnen Moderator J rgen Windeler Und auf eine Reihe von Punkten hinzuweisen die hier und auch in der Er rterung zum vorl ufigen Berichtsplan thematisiert worden sind Sie haben noch einmal auf die Kinder hingewiesen Wir k nnen immer auch 1 Satz oder 2 S tze schreiben dass die Situation bei Kindern besonders ist Klammer auf Quelle Quelle Quelle
38. mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes und zwar perinatale Mortalit t 4 8 fach Fr hgeburtlichkeit 2 5 fach Fehlbil dungen 4 fach Pr eklampsie 4 10 fach Makrosomie bzw Large for Gestational Age LGA 2 4 fach Nach neuesten Studiendaten auf Bev lkerungsebene sind die Raten von Fehlbildungen und die Frequenzen der perinatalen Mortalit t von der Einstellungsqualit t der Stoffwechselkon trolle perikonzeptionell abh ngig Dar ber hinaus zeigt sich ein klarer Zusammenhang zwi schen einer LGA Geburt und dem HbA1c Niveau im 3 Trimenon Untersuchungen an glukosetoleranten Schwangeren belegen dass die Blutglukosewerte niedriger liegen als momentan Zielwerte f r die Betreuung bei diabetischen Schwangeren in internationalen Leitlinien formuliert werden An gesunden Schwangeren orientierte Zielwerte ergeben Zielwerte von lt 85 mg dl N chtern vor dem Fr hst ck lt 120 mg dl eine Stunde postprandial lt 110 mg dl zwei Stunden postprandial HbA1c perikonzeptionell lt 6 5 HbA1c im 3 Trimenon lt 5 5 Die Behandlung von Schwangeren sollte sich daher in Studien mit Einsatz verschiedener CGM Varianten an diesen Zielen orientieren Hierbei ist es wichtig dass CGM bei CSII oder ICT bereits etwa drei Monate vor der Konzeption beginnt und kontinuierlich bis etwa drei Monate postpartal angewendet wird da vor bergehende oder wiederholt intermittierende Ans tze nach Studienlage ineffektiv sind Zwei Zielgruppen zur CGM Anwendung k
39. mit dem Ger t haben einen Einfluss auf das klinische Resultat 4 Obwohl in einer Vielzahl von Studien gezeigt wurde dass der Nutzen des rt CGM bezogen auf die Zuckereinstellung mit der H ufigkeit und Dauer der Anwendung verbunden ist basiert nur eine unverh ltnism ig kleine Anzahl der rt CGM Studien die bei den aktuellen SRMAs einbezogen wurden auf den Resultaten der Intention to treat Analysen und ber cksichtigen somit diese fundamentale Verhaltenskomponente nicht in ihrem Ergebnis 5 Wie die Autoren der Analyse schon bemerkten haben verschiedene medizinische Gesellschaften Richtlinien f r HbAlc Zielwerte erstellt welche sich jedoch unterscheiden Wir glauben dass der Schl ssel zu klinischem Erfolg die Optimierung der Therapie ist sowie dass es weniger wichtig ist eine durchschnittliche Abnahme des HbAlc Wertes als Endpunkt zu sehen sondern vielmehr einen hohen Prozentsatz an Patienten zu haben die den Alc Zielwert erreichen Im Gegensatz zu einer durchschnittlichen Abnahme des HBAlc Wertes als festen Endpunkt sollten klinische Expertise und Therapieoptimierung betont werden Durch diese Einschr nkungen ist die generelle G ltigkeit der SRMA Ergebnisse limitiert Die Resultate dieser Berichte untersch tzen eventuell signifikant den potentiellen Nutzen aktueller und zuk nftiger Systeme bezogen auf die Stoffwechseleinstellung und stellen somit eine Herausforderung f r i M Christiansen T Bailey E Watkins D Liljenquist D
40. nnen definiert werden 1 alle Schwangeren mit Typ 1 Diabetes oder Typ 2 Diabetes mit Insulintherapie zur Re duzierung der oben beschriebenen Endpunkte auf das Niveau des allgemeinen ge burtshilflichen Kollektivs 2 alle Schwangerschaften mit erh hten m tterlichen Hypoglyk mie Risiken Hierzu z h len a Frauen mit mindesten einer schweren Hypoglyk mie im Jahr vor der Schwanger schaft und der Notwendigkeit von Fremdhilfe oral mit Glukagon s c oder Glukose i v b Frauen mit eingeschr nkter oder fehlender Hypoglykamie Wahrnehmung und c Frauen mit beiden Kriterien a und b 17 A 53 In Anbetracht der Bedeutung einer optimalen Stoffwechselkontrolle bei diesem Patientenkol lektiv und dem Beitrag den CGM dazu beisteuern kann muss die Durchf hrung einer ethisch vertretbaren klinischen Studie in Deutschland diskutiert werden Lebensqualitat Laut IQWiG Vorbericht liefern die wenigen klinisch relevanten Studienergebnisse bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualit t LQ kein einheitliches Bild sodass sich aus ihnen kein Anhaltspunkt f r einen Vor oder Nachteil ableiten l sst Die LQ wurde mit verschiede nen Instrumenten erhoben in acht eingeschlossenen Studien bersicht S 110 und detail lierte Auflistung der Instrumente S 243 Das Grundproblem ist dass alle Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zur LQ als mit einem hohen Verzerrungspotential behaftet einge stuft werden Erkl rung in Tabelle 44 S 113 Ausschlaggebend
41. oder Verl ngerung einer station ren Behand lung erforderlich machen zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung Invalidit t kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern f hren Gesetz ber den Verkehr von Arznei mitteln AMG 8 4 Sonstige Begriffsbestimmungen http www gesetze im internet de jamg_1976 BJNR024480976 htm Unserer Ansicht nach wird durch die Nutzung von SUEs nicht klar festgelegt was eine schwerwiegende Hypoglyk mie bedeutet selbst ein lebensbedrohliches Ereignis hat keine eindeutige Definition Unsere Frage ist was durch die Steigerung von schweren auf schwerwiegende Hypoglyk mien erreicht wird Wir m chten auf die Problematik einer ber schneidenden verdoppelten Definition hinweisen schwere Hypoglyk mien z B mit Be wusstlosigkeit z B lebensbedrohliches Ereignis AMG schwerwiegende Hypoglyka mien Wie soll dies in der Praxis gehandhabt werden Klinische Betrachtung von Hypoglykamien Wie die Darstellung der vom IQWiG ausgewerteten Studien in Hinsicht auf die Erfassung von schweren Hypoglyk mien zeigt Tabelle 31 S 86 ist die Erfassung dieses Endpunktes nicht trivial und mit einem hohen Verzerrungspotential Tabelle 30 behaftet Aus klinischer Sicht muss der u erung von Zweifeln am Vorliegen eines Effektes bei Hypoglyk mien S 93 deutlich widersprochen werden hier gibt es mehr als einen Anhaltspunkt So erm glicht 11 RATE die statistische Auswertung der ber cksi
42. of hypoglycemia N Engl J Med 369 224 232 2013 Phillip M Danne T Shalitin S Buckingham B Laffel L Tamborlane W Battelino T and for the Consensus Forum Participants Use of continuous glucose monitoring in children and adolescents Consensus statement Use of continous glucose monitoring in children and adolescents Pediatric diabetes 13 215 228 2012 Dagogo Jack SE Craft S Cryer PE Hypoglycemia associated autonomic failure in insulin dependent diabetes mellitus Recent antecedent hypoglycemia reduces autonomic responses to symptoms of and defense against subsequent hypoglycemia J Clin Invest 91 819 828 1993 Cryer P Diverse Causes of Hypoglycemia Associated Autonomic Failure in Diabetes N Engl J Med 350 2272 2279 2004 Cryer PE Hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus Endocrinol Metab Clin North Am 39 641 654 2010 Ly TT Nicholas JA Retterath A Lim EM Davis EA Jones TW Effect of sensor augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes a randomized clinical trial JAMA 310 1240 1247 2013 Marzelli MJ Mazaika PK Barnea Goraly N Hershey T Tsalikian E Tamborlane W Mauras N White NH Buckingham B Beck RW Ruedy KJ Kollman C Cheng P Reiss AL Neuroanatomical correlates of dysglycemia in young children with type 1 diabetes Diabetes 63 343 353 2014 Cameron FJ Scratch SE Nadebaum C Northam EA K
43. und dass diese in den Publikationen nicht ausreichend detailliert beschrieben werden ist aus dem klinischen Blickwinkel heraus absolut korrekt F r die Autoren der Publikationen ergibt sich h ufig das Problem alle relevanten Aspekte und Daten einer Studie mit einer recht beschr nkten Anzahl von zugelassenen W rtern zu beschreiben dabei kommen zwangsl ufig eine Reihe von Aspekten zu kurz In Zukunft sollten die Autoren entsprechende Angaben im Appendix zu der Publikation hinterlegen Systematische bersichten Die Unterschiedlichkeit der Ergebnisse anderer systematischer bersichten zum Thema wird im Vorbericht ebenfalls kurz dargestellt S 170 Dabei w re ein detaillierter Vergleich der Gr nde f r die Unterschiede zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Meta Analysen und warum diese kritisch zu sehen sind f r die Einordung der anderen bersichten 21 A29 ausgesprochen hilfreich 15 16 Beispielhaft k nnte mehr im Detail betrachtet werden warum eine Studie die bei der Meta Analyse im IQWiG Vorbericht Verwendung findet nur in sechs von den anderen 11 systematischen bersichten ber cksichtigt wurde Durch Anschreiben der Autoren der anderen Meta Analysen k nnte gekl rt werden ob die in der Fu note ge u erte Vermutung richtig ist Die Angaben zum Screeningzeitraum dieser 6 systematischen bersichten zeigen dass Kordonouri 2010 erst nach dem Screeningzeitraum publiziert wurde beziehungsweise lassen vermut
44. vom HbA1c Wert alleine nicht auf die Hypoglykamiefre quenz geschlossen werden durch eine hohe Variabilit t der Glukosewerte viele niedrige und hohe Glukosewerte kann trotzdem ein HbA1c Wert im Zielbereich vorliegen der aber A4S5 mit vielen Hypoglykamien assoziiert ist Schwere Hypoglykamien gilt es streng zu vermeiden unabhangig davon wie der aktuelle HbA1c Wert aussieht Aus Sicht des Patienten ist es wichtig dass der Diabetologe im Konsens mit dem Patienten individuelle und relevante Teil Ziele fur die Therapie formuliert und durch die passende Therapieform zu erreichen versucht HbA1c Zielwert Bei einer Reihe der publizierten CGM Studien war ein Einschlusskriterium ein hoher HbA1c Wert und es war nicht Studienziel einen definierten HbA1c Zielwert zu erreichen was in 24 Wochen auch nicht immer erreichbar ist sondern eine Verbesserung des HbA1c Wertes per se zu erreichen Fr here Metaanalysen haben gezeigt dass je h her der HbA1c Ausgangswert ist desto mehr Absenkung wird durch eine CGM Nutzung erreicht 1 Auch wenn ein Leitlinien Zielwert von z B lt 7 5 bei einem gegebenen Patienten in der jeweiligen Studie nicht erreicht werden konnte f hrt eine deutliche Verbesserung der Stoffwechselkon trolle zu einer relevanten Verringerung des Risikos von Folgeerkrankungen Leider beinhaltet der Vorbericht keine Auswertung einer HbA1c Absenkung insgesamt bei den ber cksichtig ten Studien sondern nur eine Darstellung der
45. warum es so viele Therapieabbr che gibt Sie haben in Ihrem Bericht angegeben dass viele Studien abgewertet oder gar nicht gewertet wurden wenn es eine hohe Anzahl von Therapie abbr chen gab In dem Sinne ist es sowohl wichtig die reine Kathetertechnik als auch die Patienten die das interpretieren Ob sie einen Sinn in dem Tragen sehen oder nicht Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 14 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Die Frage nach der Zeit zu beantworten ist sehr schwierig Da m sste man im Zweifel bei den Studienautoren nachfragen welche Sensoren getragen wurden Ob das mit einer reinen Jahresangabe zu erreichen ist ist eher fraglich Moderator J rgen Windeler Frau Paschen vielleicht k nnen Sie zu diesem Punkt noch etwas sagen Ulrike Paschen Das m chte ich gern aufgreifen Der Punkt ist dass wir die Daten gar nicht haben Die Frage ist auch Nehmen wir das Publikationsdatum oder nehmen wir den Zeit raum in dem die Studie durchgef hrt wurde Ich denke Zweiteres ist plausibler Aber die Frage ist ob wom glich mehrere Sensoren verwendet wurden Wir wissen es nicht Die Sen soren die gerade herumgegeben wurden zeigen Wo Sof Sensor draufsteht sind verschie dene Sachen gemeint Dies ist die einzige Angabe die wir haben Zum Enlite Sensor haben wi
46. 1 7 Medtronic GmbH Autoren Beyer Tim Frisch Wolfgang Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A 78 i Medtronic GmbH 40670 Meerbusch Earl Bakken Platz 1 gt 40639 Meerbusch Postfach 1444 Telefon 02159 8149 f Telefax 0211 52703 Medironic E Mail BE mctroic com Internet www medtronic de Medtronic GmbH Postfach 1444 40639 Meerbusch Institut f r Wirtschaftlichkeit und Qualit t Meerbusch den 18 08 2014 im Gesundheitswesen IQWiG Im Mediapark 8 K lnTurm 50670 K ln Schriftliche Stellungnahme zum Vorbericht Kontinuierliche _interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus D12 01 Sehr geehrte Damen sehr geehrte Herren zum ver ffentlichten Vorbericht nehmen wir im folgenden Stellung Erg nzend zu den im Vorbericht dargestellten Daten m chten wir auf weitere verf gbare Daten hinweisen die belegen dass die automatische Abschaltfunktion LGS das Risiko f r schwere und schwerwiegende Hypoglykamien reduzieren kann Die verf gbaren Daten zeigen insbesondere dass die Gefahr n chtlicher Hypoglykamien reduziert werden kann 1 2012er Zwischenanalysen zur Ly Studie Ly 2013 ber n chtliche Hypoglykamien und die Nutzung der automatischen Abschaltfunktion LGS Die LGS Funktion der Insulinpumpe in Kombination mit dem Glukose Sensor bringt mehr Sicherheit gem einer Zwischenanalyse zur Ly S
47. 10 eine Retinopathie festgestellt wurde die eine intensive Lasertherapieim 2 Monatsrhythmus auf beiden Augen erforderlich machte Eine Verbesserung trat jedoch nicht ein Mein Diabetologe Dr Klaus Bittner Ansbach machte mich dann im Juli 2012 auf ein neues CGM Ger t von Dexcom aufmerksam das ich mir dann umgehend auf eigene Kosten kaufte Ich habe damals die TK angesprochen ob diese die Kosten f r die Sensoren bernehmen w rde das Ger t selbst wollte ich nicht erstattet haben Dies wurde abgelehnt Weitere Ausf hrungen m chte ich hierzu ersparen weil mich die unprofessionelle und wenig wissenschaftlich fundierte Begr ndung der TK dazu veranlasste einen Rechtsstreit mit der TK zu f hren der anh ngig ist Nachdem ich seit Juli 2010 das DEXCOM Ger t eingesetzt hatte konnte bereits Ende Sept eine erhebliche Verbesserung des HbAic Wertes auf 6 7 erzielt werden im April 2010 lag dieser bei 8 3 Seit dieser Zeit pendelt der HbAlc Wert im Bereich 6 3 6 6 Bei der Augenuntersuchung im Nov 2010 war keine Ausblutung im Augenhintergrund mehr vorhanden und seither musste auch keine weitere Laserbehandlung mehr durchgef hrt werden Wo sind die Vorteile des CGM 1 Durch die einstellbaren Einstellgrenzen wird man sehr deutlich auf ber oder Unterschreitungen durch akustische Signale aufmerksam gemacht 2 Der Kurvenverlauf zeigt permanent den Ist Wert und erm glicht eine schnelle gezielte Reaktion A 90 Dr KLAUS STRIEGEI La
48. 167 und 169 Solche Patienten wurden bisher blicherweise von CGM Studien systematisch ausgeschlossen obwohl gerade diese besonders von der CGM Nutzung profizieren w rden Ausnahme ist z B die Studie von Ly bei der der Nutzen von LGS untersucht wurde 3 Studien zu schweren Hypoglykamien Da schwere Hypoglyk mien dies gilt verst rkt f r schwerwiegende Hypoglykamien seltene Ereignisse sind treten diese in Studien mit einer niedrigen Probandenanzahl kurzen Studiendauer so selten auf dass eine Auswertung zwischen Behandlungsgruppen nicht mit einer ausreichenden statistischen Sicherheit m glich ist Nach unserer Kenntnis weisen alle bisher durchgef hrten CGM Studien keine ausreichende statistische Power auf um die Fragestellung zur Reduktion der H ufigkeit von schweren Hypoglyk mien durch CGM Nutzung eindeutig zu beantworten erst Meta Analysen d h die Ber cksichtigung von mehreren Studien erm glichen entsprechende Auswertungen Die Frage ist ob es berhaupt realistisch m glich ist eine CGM Studie durchzuf hren die diese klinisch wichtige Fragestellung eindeutig beantwortet Prinzipiell ist ein solche Studie nat rlich m glich dies w rde aber eine randomisierte kontrollierte Studie mit Hunderten von Patienten bedingen die ber eine Reihe von Jahren hinweg l uft Eine solche Studie w rde das koordinierte Zusammenarbeiten von akademischen Zentren und Herstellern im 12 A20 internationalen Rahmen mit gro e
49. 8 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 anzusprechen die wir nicht genannt haben und die Sie unbedingt anbringen wollen oder zu denen Sie Fragen stellen m chten Das waren die wesentlichen Punkte Gibt es Fragen zum Ablauf Wir haben 2 Stunden f r die Er rterung vorgesehen Schauen wir einmal wie viel wir davon in Anspruch nehmen m s sen Falls es keine Fragen gibt steigen wir direkt in die Tagesordnung ein 4 4 2 Tagesordnungspunkt 1 Vergleich Real Time CGM plus LGS Funktion plus BGSM versus BGSM Auswertung der Studie Ly 2013 Ulrike Paschen Sie brachten zum Ausdruck dass Sie mit der Auswertung der Studie Ly 2013 im Vorbericht nicht einverstanden sind Sie haben jedoch keine konkrete Kritik vorge bracht Deshalb bitte ich Sie Ihre konkreten Kritikpunkte zu erl utern Vielleicht k nnen Sie beginnen Herr Heinemann Lutz Heinemann Vielen Dank Wir haben an sich keine Kritikpunkte Wir stimmen mit der kritischen W rdigung und der detaillierten Analyse gerade auch von der statistischen Seite berein Wir k nnen sie nachvollziehen Ich wurde auch von Frau Ly und Herrn Jones darauf angesprochen dass Sie berhaupt die Daten angefordert haben Davon waren sie ziemlich beeindruckt so etwas kannten sie noch nicht Wir vielleicht kann Frau von Sengbusch etwas dazu sagen haben nat rlich Das
50. Auf eine Reihe davon haben wir schon in unserer Stellungnahme und im Anh rungsverfahren zu dem vorl ufigen Berichtsplan hingewiesen A 10 Unterschied diagnostischer und therapeutischer Einsatz von CGM Beim diagnostischen Einsatz von CGM wertet der Diabetologe vorliegende CGM Profile die uber ein bis zwei Wochen verblindet oder nicht verblindet registriert wurden aus und passt entsprechend die Therapie beim individuellen Patienten an Im Kontrast dazu passt beim therapeutischen Einsatz von CGM der Patient selber unmittelbar aufgrund der angezeigten Werte und Trends seine Therapie eigenst ndig an wobei er zur Absicherung vor einer Therapieanpassung z B durch nderung der Insulingabe Kohlenhydrataufnahme die Glykamie durch eine konventionelle kapillare Blutzuckermessung best tigen soll Dabei gibt es in einem gewissen Ma berschneidungen So kann der Arzt bei der n chsten Visite die gespeicherten Daten aus dem CGM Gerat herunterladen mit dem Patienten besprechen und gegebenenfalls etwas an der Therapie ndern 1 Bewertung und Interpretation der im Vorbericht eingeschlossenen Studien In dem Vorbericht wird klar dargelegt mit welchem methodischen Vorgehen die insgesamt 12 RCTs mit zusammen 1 779 Patienten fast alle mit Typ 1 Diabetes identifiziert wurden auf denen die Nutzenbewertung basiert Ber cksichtigt wurden nur Studien die bis zum 7 5 2013 publiziert wurden und die recht strenge Kriterien erf llten Bedingt dadurch gibt
51. BA Auftrag dass wir das Problem haben dass der technische Fortschritt nicht richtig be r cksichtigt werden kann bzw eigentlich kontinuierlich alle 2 bis 3 Jahre eine Nutzenbewer tung durchgef hrt werden muss Moderator J rgen Windeler Gibt es weitere Wortmeldungen zu diesem Punkt Dann m chte ich das jetzt abschlie en Wir haben gewisse Hinweise bzw Wegweisungen bekom men wie wir mit diesem Umstand umgehen k nnen 4 4 4 Tagesordnungspunkt 3 Auswertung des HbAlc Werts Ulrike Paschen Mehrere Stellungnehmende erkl rten dass statt des gew hlten HbAlc Trennwerts von 7 der HbAlc Trennwert von 7 5 sinnvoller w re da dieser dem Thera pieziel der deutschen Leitlinien sowohl f r Kinder als auch f r Erwachsene mit Diabetes mel litus Typ I entspreche Weiterhin fragten mehrere Stellungnehmende weswegen neben der Responderanalyse nur die HbA1c Mittelwertdifferenzen berichtet wurden aber keine HbAlc Absenkung insgesamt Zum Ersten Was spricht gegen den Trennwert von 7 0 abgesehen davon dass er niedriger als das in den Leitlinien angegebene Therapieziel ist Zum Zweiten Was genau meinen Sie mit HbAlc Absenkung insgesamt Ralph Ziegler Die Frage des Trennwertes ist denke ich schon etwas Relevantes Wenn wir die Kinderstudien betrachten und ber cksichtigen dass die Empfehlungen z B der ADA auf die sie sich beziehen sogar noch viel h her sind f r kleine Kinder 8 5 f r noch kleinere Kinder im Alter von 6
52. BA im Verfahren zur Bewertung von CGM f r die vertrags rztliche Versorgung ber cksichtigen Unsere Forderung lautet Die in unserer Stellungnahme angef hrten Aspekte sollten in einer wissenschaftlichen Er rterung zum Vorbericht des IQWiG diskutiert werden und Eingang in den Abschlussbericht finden 24 A 60 10 11 12 13 Reference List Pickup JC Freeman SC Sutton AJ Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose meta analysis of randomised controlled trials using individual patient data BMJ 343 d3805 2011 Tamborlane WV Beck RW Bode BW Buckingham B Chase HP Clemons R Fiallo Scharer R Fox LA Gilliam LK Hirsch IB Huang ES Kollman C Kowalski AJ Laffel L Lawrence JM Lee J Mauras N O Grady M Ruedy KJ Tansey M Tsalikian E Weinzimer S Wilson DM Wolpert H Wysocki T Xing D Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes N Engl J Med 359 1464 1476 2008 Ly TT Nicholas JA Retterath A Lim EM Davis EA Jones TW Effect of sensor augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes a randomized clinical trial JAMA 310 1240 1247 2013 Bergenstal RM Klonoff DC Garg SK Bode BW Meredith M Slover RH Ahmann AJ Welsh JB Lee SW Kaufman FR Threshold based insulin pump interruption for reduction
53. Craft S Cryer PE Hypoglycemia associated autonomic failure in insulin dependent diabetes mellitus Recent antecedent hypoglycemia reduces autonomic responses to symptoms of and defense against subsequent hypoglycemia J Clin Invest 91 819 828 1993 Cryer P Diverse causes of hypoglycemia associated autonomic failure in diabetes N Engl J Med 350 2272 2279 2004 Cryer PE Hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus Endocrinol Metab Clin North Am 39 641 654 2010 Marzelli MJ Mazaika PK Barnea Goraly N Hershey T Tsalikian E Tamborlane W Mauras N White NH Buckingham B Beck RW Ruedy KJ Kollman C Cheng P Reiss AL Neuroanatomical correlates of dysglycemia in young children with type 1 diabetes Diabetes 63 343 353 2014 Cameron FJ Scratch SE Nadebaum C Northam EA Koves I Jennings J Finney K Neil JJ Wellard RM Mackay M Inder TE Neurological consequences of diabetic ketoacidosis at initial presentation of type 1 diabetes in a prospective cohort study of children Diabetes Care 37 1554 1562 2014 26 TEE 11 12 13 14 15 16 17 Perantie DC Lim A Wu J Weaver P Warren SL Sadler M White NH Hershey T Effects of prior hypoglycemia and hyperglycemia on cognition in children with type 1 diabetes mellitus Pediatr Diabetes 9 87 95 2008 Barnea Goraly N Raman M Mazaika P Marzelli M Hershey T Weinzimer SA Aye T Buckingham B Mauras N White NH Fox LA Tansey M Beck RW Ruedy KJ Kollman C Cheng
54. Dr Eberhard Biermann Mitglied DDG und AGDT Mitglied GQMG Mitglied DNEbM Interessenskonflikte keine A 88 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 2 2 Striegel Klaus Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A89 Dr KLAUS STRIEGEL EEE Ud Aug oe IQWIG meat Tier tee 8 8 2014 Stellungnahme zum Vorbericht D 12 01 Prof Dr med J rgen Windeler Im Mediapark 8 50670 K ln Meine pers nliche Stellungnahme zu D 12 01 CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Sehr geehrte Damen und Herren nachstehend meine Stellungnahme zum Vorbericht aus der Sicht des Patienten Ich leide seit 1998 an Diabetes und seit ca 2001 insulinpflichtig Ich bin 63 J alt und war bis 2010 ber 25 Jahre als Gesch ftsf hrer in der Automobilzulieferindustrie weltweit t tig Seit Ende 2010 bin ich selbst ndiger Berater Meine berufliche Verpflichtung erforderte eine sehr intensive Reiset tigkeit 800 000 Meilen aim Flugzeug 80 000 km a mit dem PKW lange t gliche Arbeitszeiten auch an Wochenenden mit wenig Bewegung unregelm ssiger Ern hrung und wenig transparenten Essensinhalten weltweit Die Folge war ein nicht in den Griff zu bekommender HbAlc Wert von gt 8 Wegen der Angst beim Autofahren oder im Flugzeug eine Unterzuckerung zu bekommen nahm ich lieber einen h heren Blutzuckerwert in Kauf Die Folge war dass im Jahre 20
55. GSM Auswertung der Studie Ly 2013 uersuersnnesnseennernen nen 9 4 4 3 Tagesordnungspunkt 2 Ber cksichtigung der Weiterentwicklung der Real TmeEGM Geatesassatea es 12 4 4 4 Tagesordnungspunkt 3 Auswertung des HbAlc Werts eeneenneensnersnersnnennnen 22 4 4 5 Tagesordnungspunkt 4 Verschiedenes 222400220000220snennnnnennnnennnnenn anne 27 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen esssesssecesocesocesoocesocessecesocesocesoossssessseee 41 Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG li Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Abk rzungsverzeichnis Abk rzung Bedeutung ADA American Diabetes Association ASD Arbeitsgemeinschaft f r strukturierte Diabetestherapie ASPIRE Automation to Simulate Pancreatic Insulin Response BGSM Blutglukoseselbstmessung CE Verwaltungszeichen der Europ ischen Union zur Kennzeichnung der Freiverkehrsf higkeit von Industrieerzeugnissen z B von Medizinprodukten CGM continuous glucose monitoring Kontinuierliche Glukosemessung DCCT Diabetes Control and Complications Trial EASD European Association for the Study of Diabetes G BA Gemeinsamer Bundesausschuss HbAlc Unterfraktion c des glykierten H moglobins Al IQWiG Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Ges
56. IQW i G Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht Auftrag D12 01 Version 1 0 Stand 25 03 2015 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Impressum Herausgeber Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 23 11 2012 Interne Auftragsnummer D12 01 Anschrift des Herausgebers Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 K lnTurm 50670 K ln Tel 49 0 221 35685 0 Fax 49 0 221 35685 1 E Mail berichte iqwig de Internet www iqwig de Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 1 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Inhaltsverzeichnis Seite Abk rzungsverzeichnis issssisksnssseigeinines enden einen een ee ern ee een iii 1 Dokumentation der Anh rung ssesssccesssocess
57. Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Frage 2 Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor ein Unternehmen eine Institution oder einen Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere ein pharmazeutisches Unternehmen einen Hersteller von Medizinprodukten oder einen industriellen Interessenverband direkt oder indirekt beraten Frage 3 Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere einem pharmazeutischem Unternehmen einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten f r Vortr ge Stellungnahmen oder Artikel Frage 4 Haben Sie und oder hat die Einrichtung f r die Sie t tig sind abseits einer Anstellung oder Beratungst tigkeit innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere einem pharmazeutischem Unternehmen einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband finanzielle Unterst tzung f r Forschungsaktivit ten andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten Frage 5 Haben Sie und oder hat die Einrichtung f r die Sie t tig sind innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige fina
58. Price K Nakamura R Boock T Peyser Diabetes Technology amp Therapeutics Volume 15 Number 10 2013 Chamberlain D Dopita E Gilgen Clinical Diabetes Volume 31 Number 3 2013 A 76 Beurteilungen der Gesundheitstechnologie dar Zudem sind seit Mai 2013 zwei neue Publikationen erschienen welche zu ber cksichtigen sind Dexcom Studien 1 Dexcom befindet sich momentan in der Registrierungsphase einer gro angelegten RCT welche den Einfluss von rt CGM kombiniert mit SMBG auf Patienten mit Insulinpflichtigem Diabetes vs der reinen Verwendung von SMBG bewertet Die Studienteilnehmer werden mehrere Insulin Injektionen t glich bekommen wobei sowohl Typ1 als auch Typ2 Patienten alle insulinpflichtig ber 25 Jahren eingeschlossen werden Obwohl dies eine Studie ist welche vom Hersteller getragen wird werden wir uns hundertprozentig bem hen der wissenschaftlichen Pr zision nachzukommen und ein geeignetes klinisches Design zu finden Die Studie wird mehr als 300 Studienteilnehmer einschlie en und wird an ca 20 Orten ber einen Zeitraum von 6 Monaten durchgef hrt werden Die Registrierung wird im Q4 2014 beginnen und der voraussichtliche Abschluss wird im Q1 2016 sein 2 Zus tzlich ist momentan eine von Forschern initiierte Studie in Schweden in Gange geleitet von Dr Marcus Lind welche mit Hilfe eines Cross over Designs Diabetes Management mit rt CGM mit Diabetes Management nur mit SMBG bei Erwachsenen mit Typ1 Dia
59. QWiG 31 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 tome in der Diskussion etwa auch 10 Jahre alt ist Insofern befinden wir uns auf einem guten Wege bzw in gutem und bekanntem Fahrwasser Herr Hermanns Norbert Hermanns Dann noch ein Beitrag zu Traditionspflege Heiterkeit Ich glaube dass es schon eine ganz gute Evidenz aus physiologischen Studien gibt dass h u fige Unterzuckerungen die Schwelle f r die endokrine Gegenregulation absenken Wenn man eine Hypoglyk mievermeidung klinisch induziert erholen sich diese Schwellen wieder Das sind zwar keine gro en populationsbezogenen Studien auf denen diese Evidenzen fu en aber es sind kleine Kollektive die mit einer hochpr zisen Methodik Stepwise Clamp untersucht worden sind Deshalb w rde ich sie nicht hnlich wie Herr Siegmund das gesagt hat als v llig irrelevant hintanstellen Moderator J rgen Windeler Danke Frau von Sengbusch Simone von Sengbusch Ich wollte noch einmal zum Ausdruck bringen dass wir sehr ob der Detailanalyse der Studien beeindruckt waren die in dieser Auswertung eingeschlossen wor den sind Wir haben uns nat rlich als Kinderdiabetologen genau angeschaut wie die Ergeb nisse darin gewesen sind Der Grund weshalb ich heute diese Sensoren mitgebracht habe liegt tats chlich darin dass immer mal wieder erw hnt worden ist
60. Studie Zitat 50 im Vorbericht F r den praktisch t tigen Diabetologen hat die Option der CGM Nutzung eine hohe Bedeutung bei der Betreuung von Frauen die schwanger werden wollen die aber schon vorher Aborte hatten Zur Evidenz solcher zus tzlichen patientenrelevanten Endpunkte fehlen allerdings Studienergebnisse Es gilt unserer Ansicht nach zu erw hnen dass der Medizinische Dienst der Krankenversicherungen MDK bisher bei schwangeren Frauen mit Diabetes die Nutzung 16 A 24 von CGM in vielen Fallen bewilligt hat unter dem Eindruck der besonderen Lebenssituation die eine Gefahr f r das Leben von Mutter und ungeborenes Kind darstellen kann s Nikolausurteil Studie zum Nutzen von CGM bei Schwangeren CGM hat unserer Ansicht nach bei adaquater Anwendung das Potential Verlauf und Ausgang von Schwangerschaften bei prakonzeptionell bekanntem Diabetes zu verbessern dies stellt eine zentrale Forderung der St Vincent Deklaration von 1989 IDF und WHO Europa und des Programms GESUNDHEIT21 von 1999 WHO Europa dar Die derzeitige Datenlage belegt 1 Ein 3 5 fach erh htes Risiko f r schwere Hypoglykamien mit der Notwendigkeit von Fremdhilfe bei Risikogruppen von Frauen mit Typ 1 Diabetes 2 Erh hte Risiken klinisch relevanter Endpunkte bei Frauen mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes und zwar perinatale Mortalitat 4 8 fach Fruhgeburtlichkeit 2 5 fach Fehlbildungen 4 fach Praeklampsie 4 10 fach Makrosomie bzw Large for Gestat
61. Verzerrungspotenzial Auf Seite 85 des Vorberichts f hrt das QWiG aus dass bei neun Studien die Definition der schweren Hypoglyk mie als problematisch eingestuft werden w rde da diese auch das Kriterium Fremdhilfe erfordernd umfassten Dieses Kriterium sei anf llig f r eine subjektive Einflussnahme da hierunter zum Beispiel auch die Gabe von Traubenzucker durch eine andere Person bei unspezifischer Symptomatik verstanden werden k nne Dagegen unterl gen diejenigen Hypoglykamien die zum Beispiel eine intraven se Glukosegabe zur Folge h tten sicherlich einer h heren Messsicherheit Deutscher Diabetiker Bund e V Vorstand Bundesvorsitzender RA Dieter M hler Stellv Bundesvorsitzende Prof Dr med Hermann von Lilienfeld Toal Kai Woltering Bundesschatzmeisterin Edda Stellmach Bundesjugendreferentin Rebekka Weber Bundesgesch ftsstelle K the Niederkirchner Str 16 10407 Berlin Telefon 030 420 824 980 Telefax 030 420 824 9820 E Mail info diabetikerbund de Internet www diabetikerbund de Bankverbindung Bank f r Sozialwirtschaft Essen Kto Nr ag BLZ EEE A65 A DEUTSCHER DIABETIKER BUND Nach unserer Auffassung sind jedoch auch gerade solche Hypoglykamien als schwer einzustufen die lediglich Hilfestellungen durch Dritte z B auch in der Form dass schnellwirksame Kohlenhydrate gereicht werden weil der Diabetiker dazu nicht mehr selber in der Lage ist So ist es z B nicht ungew hnli
62. abung der 24 Wochen Grenze Wichtig vor allem im Hinblick auf die stetig und rasant wachsende Leistungsf higkeit der CGM Systeme w re auch die Ber cksichtigung neuerer Studien etwa ASPIRE 5 oder zur Effektivi t t von CGM bei Patienten mit gest rter Hypoglykamie Wahrnehmung 6 4 Anmerkungen zur projektspezifischen Methodik K rperliche und psychosoziale Entwicklungsst rungen wurden vom IQWiG als patientenrele vante Endpunkte verwendet Um solche Endpunkte evaluieren zu k nnen sind Langzeitstudien erforderlich Wie Publikationen in renommierten Fachzeitschriften gezeigt haben kann eine sensorunter st tzte Pumpentherapie mit automatischer Unterbrechung der Insulinzufuhr Dauer und H ufig keit schwerer Hypoglykamien drastisch reduzieren 7 8 Das IQWIG hat eine dieser Studien 7 ausgewertet und kommt zu dem Ergebnis dass sich kein Anhaltspunkt f r einen Effekt bez g lich des Auftretens schwerer Hypoglykamien ableiten l sst Das ist aus unserer Sicht nicht nachvollziehbar Erfahrungsgem kann CGM auch gute Effekte bei schwangeren Diabetes Patientinnen erzie len Allerdings erschweren hohe Drop out Raten in der Kontrollgruppe die Durchf hrung von Studien Das IQWiG hat nur zwei Studien analysiert an denen schwangere Frauen mit Diabe tes teilgenommen hatten Nachdem CGM in einer der beiden Studien nur intermittierend zur Prof Dr med O Schnell Ingolst dter Landstrasse 1 Gesch ftsf hrender Vorstand 85764 Neuherb
63. ach nicht verwunderlich dass die Auswertung keine Unterschiede z B beim Erreichen des HbA1c Wertes beim Studienende bedingt durch die Art der Insulin behandlung gefunden hat S 84 Dies sollte in der Diskussion noch klarer dargestellt wer den S 166 Verzerrungspotential Eine Betrachtung der analysierten Studien hinsichtlich von Aspekten mit Verzerrungspotenti al ist bestimmt sinnvoll bei einer Methode wie dem CGM macht allerdings die Verblindung kein Sinn wenn das angezeigte Messergebnis zur eigenen Therapie genutzt werden soll s kritische Diskussion dazu auf S 54 Einige Aspekte die beim Verzerrungspotential der Er gebnisse betrachtet wurden Tabelle 27 S 76 erscheinen bei Studien die weitgehend im akademischen Umfeld und nicht als Pharmastudien entsprechend GCP durchgef hrt wur den als irrelevant f r die therapeutische Realit t A 40 2 Benennung von zusatzlichen im Vorbericht nicht genannten relevanten Studien Mindestdauer von 24 Wochen Der Ansatz grunds tzlich nur RCTs mit einer Mindestdauer von 24 Wochen einzuschlie en Kriterien E1 E7 S 9 und Grafik auf S 19 schlie t 41 Publikationen aus in denen wissen schaftlich wichtige aber k rzere Studien dargestellt werden Der Ausschluss von 496 poten tiell relevanten Dokumenten erscheint hoch und wir sehen die Gefahr dass durch diese hohe H rde relevante Informationen nicht ber cksichtigt werden s u da insbesondere bei Kindern Studien m
64. achfrage zu den Berichten Bei Hypoglyk mien ist f r Sie erforderlich dass der Patient sie bemerkt hat und eine Blutzuckermessung dokumentiert ist um die wahr genommene Hypoglyk miesymptomatik zu best tigen Ulrike Paschen Ja das ist richtig Tim Beyer Dann noch die Bitte der Konkretisierung Sie haben eben ber die Messungen im Studienverlauf gesprochen zu Beginn in der Mitte und am Ende Was genau meinen Sie da mit Was soll da Ihrer Meinung nach kontinuierlicher gemessen werden Ulrike Paschen Ich sage gar nicht dass da etwas kontinuierlicher gemessen werden m sste Aber wenn gesagt wird dass die CGM Messungen geeignet seien um festzustellen ob weni ger Hypoglyk mien auftreten sage ich Wenn das gewollt ist m sste diese Messung ber den gesamten Studienverlauf erfolgen Denn ansonsten wei man nur etwas ber diese engen Zeitr ume Moderator J rgen Windeler Herr Hermanns Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 29 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Norbert Hermanns Zum einen gibt zum Beispiel es den Vorteil der CGM dass die n chtli chen Unterzuckerungen die vom Patienten per se h ufig berschlafen werden identifiziert werden k nnen Deswegen w rde ich jetzt nicht so weit gehen dass das immer nur vom Pati enten bemerkt werden muss Zum ander
65. alen Studie die aber vermutlich konkret nie durchgef hrt wird oder die Beantwortung einer klinisch wichtigen Fragestellung durch eine praktisch machbare Stu die S 168 CGM bei Kindern Bedenkt man den Nutzen von CGM bei Kindern dann wird die unterschiedliche Herange hensweise des IQWiG im Vergleich zur Arbeit des praktisch t tigen Kinderdiabetologen schon auf der ersten Seite des Vorberichtes deutlich Bei der Aussage Die Insulintherapie verfolgt haupts chlich folgende Ziele schwere Stoffwechselentgleisungen vermeiden z B ketoazidotisches Koma fehlt die Erg nzung dass eine schwere Hypoglykamie mit Be wusstseinstr bung Bewusstlosigkeit Krampfanfall Koma Fremdhilfe mit und ohne intrave n ser Glukosegabe oder intramuskul rer Glukagon Injektion auch eine schwere Stoffwech selentgleisung darstellt bei der ein massiver Glukosemangel im Gehirn besteht Solch eine Situation muss beim wachsenden Gehirn analog zur konsequenten Vermeidung von Hypoglykamien beim Fr h und Neugeborenen unbedingt vermieden werden Dabei stell ten k rperliche und psychosoziale Entwicklungsst rungen bei Kindern bedingt durch die zu kurze Studiendauer keinen patientenrelevanten Endpunkt bei den bisherigen CGM Studien dar Nutzen von CGM bei Kindern Die Bewertung durch das IQWiG hat nur einen Hinweis bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und von schweren Hypoglyk mien auf einen Nutzen von CGM bei Kindern gefunden 13 A 49
66. ant in den Studien ist die gezeigt haben Je l nger die Tragedauer desto besser ist der Outcome Vielleicht kann man sich einen Faktor berlegen mit dem man das einrechnen k nnte Das w re eine Idee Moderator J rgen Windeler Wir sind bem ht und werden das auch absehbar schaffen den Zeitplan einzuhalten und nicht wieder zu verz gern Ich sehe bisher auch keine Verz gerung speziell bei CGM nicht Klaus Striegel Ich will noch eine Anmerkung zu den Studien machen am 12 August hat Frau Annette Reuter ein Buch mit dem Titel rztliche Verordnungspraktiken ver ffentlicht Darin geht es haupts chlich um Diabetes Das ist im Springer Verlag herausgekommen Sie ist wissenschaftliche Mitarbeiterin beim G BA Ich wei nicht ob jemand das Buch kennt Sie bezieht ihre Erkenntnisse aus den Jahren ab 1994 Sie schie t lang dem gesamten Krieg hinterher Das ist die neueste Stellungnahme des G BA zu diesem Thema Das zeigt eigent lich wie wertlos so etwas ist Ich empfehle jedem einmal nachzulesen was die Dame da von sich gibt Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 21 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Moderator J rgen Windeler Danke Frau Westermann Sie hatten sich noch gemeldet Sabine Westermann Ich hatte nur eine kurze Anmerkung Ich sehe generell das Problem im G
67. ase vor Beginn einer l ngerfristigen CGM Nutzung S 170 Dies ist ein integraler Bestandteil des Vorgehens wie er nach dem AGDT AGPD CGM Antrag empfohlen wird Die AGDT AGPD haben einen Leitfaden f r diesen Antrag entwickelt der die notwendige Dokumentation und medizinische Begr ndung f r die Nutzung von CGM durch geeignete Patienten erleichtert 17 Andere Diabetesformen Dieser Vorbericht macht keine Aussagen zum Nutzen vom CGM bei Patienten mit Typ 2 Diabetes oder anderen Diabetesformen bei denen eine ICT oder Pumpentherapie durchgef hrt wird und die potentiell von einer CGM Nutzung profitieren k nnen Dies gilt 22 A 30 auch fur Menschen mit Diabetes die zusatzliche Therapien erhalten die die Diabeteseinstellung erschweren z B eine Cortison Therapie Zwar gibt es zu diesen Diabetesformen keine oder nur wenige Studien es ware aus unserer Sicht sinnvoll diese Patientengruppen in der Diskussion im Abschlussbericht zu erwahnen 23 A31 Fazit Die gr ndliche Arbeit des IQWIG stellt einen Meilenstein fur die Bewertung des Nutzens von CGM dar Zusammenfassend erachten wir das Ergebnis des IQWiG Vorberichtes als positiv d h der Beleg f r einen Nutzen der Verwendung von CGM bei Erwachsenen und der Hinweis bei Kindern liefert unserer Ansicht nach die Basis f r eine Kosten bernahme f r die CGM Systeme bei all denjenigen Patienten bei denen eine Indikation besteht und bei denen nachweislich eine Verbesserung ihrer
68. ationen Studien auf S 196 bis 238 im Vorbericht Rapide Weiterentwicklung der CGM Messtechnik In dem IQWiG Vorbericht wird mit keinem Wort auf die eigentliche CGM Messtechnik und deren rapide Weiterentwicklung in den letzten Jahren eingegangen Die Leistungsf higkeit des CGM Systems das bei der ltesten der ber cksichtigten Publikation aus dem Jahr 2008 eingesetzt wurde kann mit der von aktuellen CGM Systemen nicht verglichen werden W h rend sich bei einem Medikament blicherweise im Laufe der Jahre wenig an dessen Eigen schaften ndert wurden in den letzten 10 Jahren eine ganze Reihe von neuen CGM Ger tegenerationen auf den Markt gebracht Diese weiterentwickelten Systeme weisen nicht nur eine deutlich verbesserte analytische Leistungsf higkeit auf d h sie sind genauer ge worden in der Glukosemessung und nutzen deutlich weiterentwickelte Algorithmen zur Um rechnung vom Sensormesssignal in den angezeigten Glukosewert sie sind auch einfacher in der Bedienung dem Tragekomfort etc Wir hatten bei der wissenschaftlichen Er rterung zum vorl ufigen Berichtsplan angeregt eine zus tzliche Auswertung durchzuf hren in der nur die Studien der letzten Jahre ber cksichtigt werden Eine entsprechende Aussage hierzu im Abschlussbericht w re w nschenswert A 39 Die angesprochenen Aspekte sind f r eine Nutzenbewertung von Belang da ltere CGM Systeme einen schlechten Tragekomfort aufwiesen Deshalb haben insbesondere Kinder
69. betes vergleicht Die Studie wird 16 Monate dauern und wird 160 Studienteilnehmer aus 8 schwedischen Orten einschlie en Die Registrierung wird im Q4 diesen Jahres fertiggestellt Referenz https clinicaltrials gov ct2 show NCT02092051 term Lind amp rank 1 3 Wie bereits erw hnt ist die Bewertung von rt CGM in Bezug auf die Vermeidung einer schweren Hypoglykamie schwer Bei den meisten Studien welche in die Erstbewertung einflossen war eines der Ausschlusskriterien vorangegangene nicht bemerkte Hypoglyk mien Dexcom fasst eine von Forschern initiierte Studie ins Auge bei welcher rt CGM bei einer Population von Patienten mit unerwartet auftretenden Hypoglykamien eingesetzt wird Wir glauben diese Studie w re ein guter Beitrag zur bestehenden Literatur 4 Sollte eine Studie gefordert werden welche von verschiedenen Herstellern und den Krankenkassen gemeinsam getragen wird stehen wir dieser Fragestellung offen gegen ber 18 08 2014 Dr Rudolf Messer P Choudhary S Ramasamy L Green G Gallen S Pender A Brackenbridge S Amiel J Pickup Diabetes Care Publish Ahead of Print published online October 8 2013 n N Poolsup N Suksomboon A Mon Kyaw Diabetology amp Metabolic Syndrome 5 39 2013 5 S Pleus C Schmid M Link E Zschornack HM Kl tzer C Haug G Freckmann Journal of Diabetes Science and Technology Volume 7 Issue 4 July 2013 A77 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A
70. bis12 Jahren 8 0 und f r Jugendliche im Alter von 13 bis 19 Jahren 7 5 Wenn man sich auf publizierte Daten bezieht haben wir die Frage warum Sie 7 0 gew hlt haben wenn alle publizierten Daten einen anderen Trennwert nehmen Die Frage an Sie lautet was Sie bewogen hat diesen Wert zu nehmen Ulrike Paschen Das ist ganz einfach Das ist der Wert der in den meisten Studien berichtet wurde F r diesen Wert gab es die Responderanalysen Zum Teil haben wir sie auch von an deren Studien nachgefragt genau zu dem gleichen Trennwert nat rlich um ein einheitli ches Bild zu bekommen Bei einer einzigen Studie mussten wir einen anderen Trennwert nehmen weil dabei die Autorenanfrage leider erfolglos war Ralph Ziegler Noch eine Nachfrage Man h tte auch nach den Werten von 7 5 fragen k nnen weil das die publizierten Werte sind Ulrike Paschen Das ist prinzipiell richtig Das h tte etwas l nger gedauert und erschien uns nicht plausibel weil wir schon mehrere Daten zum anderen Trennwert hatten Ein HbAlc Wert von 7 0 ist auch nicht schlecht Ich denke es ist allgemeiner Konsens dass die Pati Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 22 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 enten damit eine gute Blutzuckereinstellung haben Insofern erschien es uns nicht sinnvoll all
71. ch dass der Diabetiker aufgrund der Unterzuckerung nicht mehr wei dass er Traubenzucker essen soll oder die Verpackung nicht mehr alleine ffnen kann aber noch in der Lage ist den Traubenzucker zu essen Tats chlich ist es gerade so dass bei vielen Diabetikern z B durch aufmerksame und gut geschulte Angeh rige Notarzteins tze und vermeidlich messbare schwere Hypoglykamien mit Glukosegabe i V verhindert werden bzw auch verhindert werden m ssen weil der n chste Arzt Krankenhaus zu weit entfernt ist Wir weisen darauf hin dass bereits diese schweren Hypoglykamien neben dem Diabetiker auch f r die jeweiligen Ersthelfer sehr belastend und be ngstigend sind Solche Hypoglykamien sind nach unserer Auffassung auch messbar und bewirken keine Verzerrung Unproblematisch erweist sich dabei insbesondere dass diese Daten auf Patientenangaben bzw Angaben der Ersthelfer beruhen da eine andere Ermittlung der Daten schon tats chlich ausscheidet Aufgrund dieser Ausf hrungen kann die Ausf hrung dass eine Ber cksichtigung von leichten Hypoglykamien bereits deswegen ausscheiden muss weil diese schwierig Zu messen seien nicht berzeugen Unproblematisch ist dabei aus unserer Sicht die Tatsache dass viele unspezifische Symptome f lschlicherweise als Hypoglykamie eingestuft werden k nnten Denn tats chlich liegt genau hier das Problem im Alltag des Diabetikers Allein anhand von Symptomen und K rpergef hl ist es n mlich im Al
72. cht hilft das dem Betrachter zu sagen vielleicht gebe es auch einen Be nefit ber den gesamten Bereich hinweg und nicht nur in einem schmalen Bereich Moderator J rgen Windeler Stefan Sauerland Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 24 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Stefan Sauerland Ich glaube wir reden ein bisschen aus 2 verschiedenen Blickwinkeln Das eine ist die Situation Wo steht der Patient aktuell mit seinem HbAlc Wert Das interessiert uns eigentlich im Moment eher weniger Uns interessiert im Moment viel mehr Wo geht der Patient hin Was f r einen HbA 1c Wert erreicht er Wir sind uns einig dar ber dass die reine Mittelwertdifferenz im Gruppenvergleich wenig aussagekr ftig ist und dass man irgendwo einen Ankerpunkt braucht Nach unserer Ansicht ist es wichtiger zu schauen wohin der Patient geht als zu schauen woher der Patient mit seinem HbAlc Wert kommt Da w sste ich gerne einmal welchen Informationsgewinn Sie aus diesem Startwerten ziehen wollen wenn uns eigentlich die Zielwerte die am Ende der Patient erreicht und die wir in den Responderanalysen nach meiner Einsch tzung besser abbilden k nnen Wenn wir diese Analysen zus tzlich vorliegen h tten Moderator J rgen Windeler Bitte sch n Thorsten Siegmund Wenn man sich die DCCT Daten anschaut
73. chtigten Studien zwar keine Aussagen zu Hypogly k mien insgesamt S 99 und zu n chtlichen Hypoglyk mien S 84 allerdings zeigt die diabetologische Erfahrung etwas Gegenteiliges Es ist klinisches und durch Studien belegtes Fachwissen dass je h ufiger Hypoglykamien lt 65 mg dl auftreten desto h her ist das Risi ko f r eine Hypoglyk miewahrnehmungsst rung mit der Folge einer Erh hung f r das Risiko von schweren bzw schwerwiegenden Hypoglyk mien 6 7 Pathophysiologische Studien zeigen eindeutig dass rezidivierende milde Hypoglykamien ber eine Absenkung der glyka mischen Schwelle f r eine endokrine Glukosegegenregulation das Risiko f r das Auftreten schwerer Hypoglyk mien erh hen 8 Das Erreichen einer m glichst normnahen Stoffwech selkontrolle wird durch das Risiko von Hypoglyk mien begrenzt CGM stellt aber eine wirk same Option dar dieses Risiko deutlich zu reduzieren Die Auswertung des IQWiG best tigt aus unserer Sicht den Mangel an qualitativ guten Stu dien zu Hypoglykamien auch bei Patientengruppen mit einer unterschiedlichen Art der Insu lintherapie Es gibt bisher nur wenige Daten zu einer Patientengruppe die im ganz besonde ren Ma e von schweren Hypoglykamien und deren Folgen Sturz Unfall mit Folgeschanden und Auswirkungen z B auf Berufs Fahrtauglichkeit Tod bedroht sind wie beispielsweise Patienten mit Hypoglyk mie Wahrnehmungsst rung Sie k nnen Hypoglykamien gar nicht mehr wahrnehmen oder erst
74. d Effectiveness Data SSED Minimed 530G System 2013 online Zugriff 14 08 2014 URL http Awww accessdata fda gov cdrh_docs pdf12 P 12001 Ob pdf A 84 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 2 Stellungnahmen von Privatpersonen A 2 1 Biermann Eberhard Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A85 7 Abb 0 AM Dr Eberhard Biermann EnBEBANGEN yo M nchen den 16 August 2014 Internist Diabetologe DDG BY Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWIiG Prof Dr med J rgen Windeler Im Mediapark 8 50670 K ln Betr Stellungnahme zum Vorbericht D12 01 Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus als Privatperson Sehr geehrter Herr Prof Windeler sehr geehrte Damen und Herren zu Ihrem o g Vorbericht m chte ich als Kliniker Stellung nehmen Bei der hier vorgetragenen Kritik geht es im wesentlichen um die Vergleichsintervention in den von Ihnen ausgew hlten Studien bei der sie fordern da sie zu 80 dem Kriterium E3 folgen sollen Mehrere Studien lassen Sie nicht zu weil sie dieses Kriterium nicht erf llen Unstrittig ist dass die Vergleichsintervention in Struktur und Prozess die derzeit bliche Behandlung usual care abbilden sollte welche sich im Idealfall mit der Standardbehandlung deckt 3 Aus klinischer Sich
75. das wussten wir auch vorher schon dass Kinder in den lteren Studien ich kann kein Jahr oder keinen Zeitraum festmachen oder eine Einzel studie nennen in denen wir erahnen k nnen dass es das l ngere Modell war Schwierigkei ten hatten einen sp rbaren langen Fremdk rper tagelang in ihrem K rper zu tragen Kinder deren Gehirn sich entwickelt sind ebenfalls eine Gruppe die pr destiniert ist ein CGM System zu tragen und davon zu profitieren Wir haben Studien genannt von denen ich verstehe dass Sie sie nicht in die Analyse ein schlie en k nnen weil sie Kriterien nicht erf llen Wir haben sie trotz allem genannt weil es hierbei auch um den klinischen Versorgungsalltag von Kindern und Jugendlichen geht Viele Kinder sind heute unter 5 Jahre alt wenn sie Typ 1 Diabetes bekommen Die Gehirnentwick lung ist dann nicht abgeschlossen Wir haben Studien genannt die zeigen dass sowohl die anatomische Entwicklung des Gehirns als auch seine Funktion offensichtlich durch Schwan kungen beeinflusst werden Das sind doch nicht genug Studien das sind nicht Studien die die Kriterien erf llen Trotz allem weisen immer mehr Studien darauf hin Diesen Punkt wollte ich anbringen Ich wei zwar dass Sie dadurch in der Analyse nichts ver ndern k nnen aber wir finden diesen Punkt wichtig weil es 3 besonders vulnerable Pati entengruppen gibt Kinder und Jugendliche unter 18 z hlen sicherlich dazu Moderator J rgen Windeler Her
76. de andersherum als Sie es eben dargestellt haben Wenn ich das vergleiche das ist vielleicht nicht ganz wissenschaftlich w rde das bedeu ten Wenn jemand bei Gelb ber die Stra e f hrt ist das Risiko dass er einen Unfall baut da daf r gibt es Daten Wenn jemand bei Rot ber die Stra e f hrt wissen wir nicht genau ob das ein Risiko ist denn das tun zu wenige Heiterkeit Das w re eine etwas komische Darstellung Moderator J rgen Windeler Frau Paschen hat nur eine Konstellation dargestellt aus der sich eine bestimmte Interpretation ergibt Die Konstellation ist hier anders was nicht bedeutet dass es sozusagen eine umgekehrte Interpretation gibt Ich glaube dass man bei Rot Punkte bekommt bei Gelb jedoch nicht Das ist doch ein feiner Unterschied Darf ich jetzt erst Herrn Siegmund dran nehmen dann Herrn Richter Thorsten Siegmund Meine Frage ist schon beantwortet danke Moderator J rgen Windeler Herr Richter Bernd Richter Ich m chte beim Autobeispiel bleiben Es ist nicht die Frage nach Gelb oder Rot sondern danach ob Audi oder VW wenn beide bei Rot fahren unterschiedlich sind Wir wollen hier Differenzen zwischen den Gruppen sehen Dass eine schwere oder eine schwer wiegende Hypoglyk mie bedrohlich ist daran bestehen keine Zweifel Aber ob es in den Gruppen Unterschiede gab das wollen wir wissen Moderator J rgen Windeler Ich schaue mich noch einmal um Herr Hermanns z gerte noch abe
77. die Inklusion der Kinder im besonderen Ma e da schon bei sinkenden Glukosewerten gehandelt werden kann bevor berhaupt eine Hypoglykamie entsteht Schwangere Frauen mit Typ 1 Diabetes Schwangere Frauen mit Diabetes sind eine weitere Patientengruppe bei der die praktische Nutzung von CGM erfahrungsgem zu erheblichen Vorteilen in der Stoffwechself hrung w hrend der Schwangerschaft und der Stillzeit f hrt bei der es aber schwierig ist gute randomisierte und kontrollierte Studien s u durchzuf hren hohe drop out Rate in der Kontrollgruppe Es gilt kritisch zu diskutieren ob es ethisch vertretbar ist solche Studien durchzuf hren Entsprechend konnte das IQWiG nur zwei Studien auswerten bei denen schwangere Frauen mit Diabetes eingeschlossen wurden Die Auswertung der Daten einer Studie S 137 zeigte keinen Vorteil f r CGM Dabei sollte nicht nur in der Tabelle 10 S 48 erw hnt werden dass die Patienten bei dieser Studie CGM nicht kontinuierlich nutzten sondern nur intermittierend ca 15 Tragezeit Es ist nachvollziehbar dass das IQWiG bei der schlechten Studienlage zu keiner anderen Bewertung kommen kann wir w rden uns aber w nschen dass bei Frauen die besondere und h ufig einmalige Situation einer Schwangerschaft in ihrem Leben bei einer CGM Kosten bernahme entsprechend gew rdigt wird bis weitere Studiendaten vorliegen Aktuell l uft in Kanada eine gr ere Studie zum Nutzen von CGM bei Schwangeren Concept
78. dlich als add on zum BGSM KOMMENTAR Wir haben Verst ndnis daf r dass das IQWiG aufgrund der vorliegenden Informationen eine Notwendigkeit sieht die beauftragte Pr fintervention der interstitiellen Glukosemessung mit Real Time Messger ten n her zu charakterisieren Wir m chten die Frage stellen ob die Charakterisierung der bewerteten Intervention als rtCGM plus BGSM das Kriterium der Replizierbarkeit erf llt also ob es bei erneuter Projektbearbeitung zu einer hnlichen Entscheidung kommen w rde Dieser Aspekt ist insofern relevant da die parallele BGSM Messung ja auch einen Kostenfaktor f r die Therapie darstellt Der Vorbericht st tzt sich bez glich des Zusatzes plus BGSM zum Teil auf Vermutungen In den meisten Publikationen war explizit erw hnt dass die Patienten die Therapie nicht allein anhand der rtCGM Daten vornehmen sollten sondern ausschlie lich in Verbindung mit einer best tigenden BGSM Nur in Battelino 2011 und Battelino 2012 fehlte diese Angabe Allerdings ist es wahrscheinlich dass auch die Patienten dieser Studien best tigende BGSMs durchf hrten da ein entsprechender Hinweis in den Bedienungsanleitungen der Hersteller enthalten ist Zumindest m ssen die Patienten dieser Studien BGSMs zur Kalibrierung der rtCGM Gerate durchgef hrt haben Die rtCGM diente vor allem dazu die Patienten Uber Glukoseverlaufe zu informieren sowie zu alarmieren sobald eine Hypo oder Hyperglykamie drohte S
79. e dass sich Patienten mit einem sehr hohen Ausgangs HbA1c im statistischen Mittel im Verlauf von einem Jahr qualifizierter rztlicher Beratung und Schulung in ihrer Stoffwechseleinstellung verbessern und damit beim HbA1c absenken lassen auch wenn die Absenkung im Mittel gering ausf llt Dies zeigen auch die beiden angef hrten Analysen bei mehreren tausend Patienten aus Deutschland Hat der Hba1c Wert bereits den Boden erreicht oder liegt im unteren Bereich von Zielkorridoren so steigt er wie die untere Kurve HbA1c lt 6 5 oft an weil individuelle Patientenpr ferenzen verbunden mit h ufigen Hypoglykamien eine weniger scharfe Stoffwechseleinstellung sinnvoll machen Es gibt aber auch wenige solche Non Responder die sich aus vielf ltigen Gr nden einer solchen Absenkung widersetzen Vor einer Genehmigung einer besonderen Methodik im Rahmen von Einzelfall Entscheidungen wird vom MDK oft der Nachweis verlangt dass alle M glichkeiten der Behandlung und Schulung mit konventionellen Methoden ausgesch pft wurden es sich also um einen Non Responder der blichen Therapie handelt Wird in einer Studie der Nachweis erbracht dass eben solche Non Responder von einer neuen wenn auch teuren Technologie einen klinisch relevanten Benefit haben so w re dies sicher ein wichtiger ziel f hrender Erkenntnisgewinn welcher m E Einzelfallentscheidungen er brigt Patienten mit hohem Ausgangs HbA1c die sich mit blichen A 87
80. e davor ein Unternehmen eine Institution oder einen Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere ein pharmazeutisches Unternehmen einen Hersteller von Medizinprodukten oder einen industriellen Interessenverband direkt oder indirekt beraten Frage 3 Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesund heitswesen insbesondere einem pharmazeutischen Unternehmen einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten f r Vortr ge Stellungnahmen oder Artikel Frage 4 Haben Sie und oder hat die Einrichtung die Sie vertreten abseits einer Anstellung oder Beratungst tigkeit innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere einem pharmazeutischen Unternehmen einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband finanzielle Unterst tzung f r Forschungs aktivit ten andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten Frage 5 Haben Sie und oder hat die Einrichtung bei der Sie angestellt sind bzw die Sie vertreten innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen z B Ausr stung Personal Unterst tzung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung b
81. e 1 Gesch ftsf hrender Vorstand 85764 Forschergruppe Diabetes e V Tel 49 89 Fax 49 89 A73 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 1 6 Dexcom Nintamed GmbH amp Co KG Autoren Messer Rudolf Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A 74 EINGEGANGEN Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWIG IQWiG Stellungnahme zum Vorbericht D12 01 Prof Dr med J rgen Windeler Im Mediapark 8 50670 K ln Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Von Claudia Graham Vice President Global Access und David Price Executive Director Clinical Affairs Dexcom Inc San Diego California sowie Dr Rudolf Messer Gesch ftsf hrer Nintamed GmbH amp Co KG Carl Zeiss Str 31 55129 Mainz Nintamed ist der exklusive Vertriebspartner f r das DexCom System in Deutschland Sehr geehrter Herr Prof Windeler hiermit m chten wir unsere Kommentare zum Vorbericht zur Kontinuierlichen Glukosemessung mit Real Time Systemen bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus einreichen Dexcom Hersteller von Systemen zur Kontinuierlichen Glukosemessung CGM freut sich ber die Gelegenheit auf die vorl ufige Nutzenbewertung zur Kontinuierlichen Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten durch das Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im
82. e Beantwortung einer klinisch wichtigen Fragestellung durch eine praktisch machbare Studie S 168 CGM bei Kindern Bedenkt man den Nutzen von CGM bei Kindern dann wird die unterschiedliche Herangehensweise des IQWiG im Vergleich zur Arbeit des praktisch t tigen Kinderdiabetologen schon auf der ersten Seite des Vorberichtes deutlich Bei der Aussage Die Insulintherapie verfolgt haupts chlich folgende Ziele schwere Stoffwechselentgleisungen vermeiden z B ketoazidotisches Koma fehlt die Erg nzung dass eine schwere Hypoglyk mie mit Bewusstseinstr bung Bewusstlosigkeit Krampfanfall Koma Fremdhilfe mit und ohne intraven ser Glukosegabe oder intramuskul rer Glukagon Injektion auch eine schwere Stoffwechselentgleisung darstellt bei der ein massiver Glukosemangel im Gehirn besteht Solch eine Situation muss beim wachsenden Gehirn analog zur konsequenten Vermeidung von Hypoglykamien beim Fr h und Neugeborenen unbedingt vermieden werden Dabei stellten k rperliche und psychosoziale Entwicklungsst rungen bei Kindern bedingt durch die zu kurze Studiendauer keinen patientenrelevanten Endpunkt bei den bisherigen CGM Studien dar Nutzen von CGM bei Kindern 13 A2l Die Bewertung durch das IQWiG hat nur einen Hinweis bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und von schweren Hypoglykamien auf einen Nutzen von CGM bei Kindern gefunden S 98 und nur einen Anhaltspunkt bei Ber cksichtigung schwerwiegender Hy
83. e den gro en Vorteil dass das eine Klas senstudie ist Es gibt bisher das finde ich einen klaren Vorteil keine Analyse der Ergebnis se nach verwendetem CGM System sondern da wurden alle 3 verschiedenen Systeme ge nutzt Man hat geschaut Was macht CGM per se Es wurde nicht geschaut Wurde es jetzt der Sensor der Firma oder das Sensorsystem einer anderen Firma F r mich ging es erst ein mal darum Weiter was bringt CGM insgesamt Ich finde das Ergebnis wir hatten ber Tra gekomfort Subgruppen usw geredet Aber Sie haben nat rlich das Problem dass Sie wenn Sie jetzt einen Sensor einer Firma in verschiedenen Studien miteinander vergleichen wollen die Daten aus einer solchen JDRF Studie nicht herausziehen k nnen Das kann ich nachvollziehen Wir k nnen das auch nicht Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 15 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Wir haben das Problem Die Lebens bzw Generationszyklen dieser CGM Systeme sind so kurz dass klinische Studien die wir bisher hinbekommen immer sozusagen hintendran sind Das ist eine Hase und Igel Situation Wir sind auf der einen Seite erfreut dass es bessere und neuere Generationen gibt Die Vorteile sind handgreiflich Aber sie liegen auch in den Studien und in der klinischen Erfahrung vor Aber wenn Sie das in de
84. edanken den Vorbericht vorl ufige Nutzenbewertung f r die Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus D12 01 zu sichten und dazu Stellung zu nehmen Wir begr en das positive Ergebnis zu dem der Vorbericht f r Menschen mit Typ 1 Diabetes hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung des Auftretens von Hypoglyk mien und des HbAic Wertes kommt Wir sind berzeugt davon dass ein verbesserter Zugang zur kontinuierlichen Glukosemessung f r definierte Patientengruppen eine deutliche Verbesserung in der Bew ltigung ihrer Krankheit bedeuten wird Als Hersteller der rtCGM Ger te FreeStyle Navigator und FreeStyle Navigator II m chten wir den Autoren des Vorberichtes einige Kommentare und Anderungsvorschl ge f r den Abschlussbericht unter Angabe der Gr nde f r die vorgeschlagenen nderungen mitteilen 1 Bewertung und Interpretation der eingeschlossenen Studien Zu 5 2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien sowie 5 3 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten AKTUELLER STAND Die zu pr fende Intervention besteht laut Abschnitt 4 1 2 des Vorberichts in der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real Time Messger ten Aus den Bedienungsanleitungen der Hersteller in Verbindung mit den meisten eingeschlossenen Studien leitet der Vorbericht rtCGM plus BGSM als zu bewertende Pr fintervention ab Bewertet wird rtCGM also letzten
85. egr nden und zu kommentieren Die einzige im Vorbericht ber cksichtige Studie wurde in einer angesehenen amerikanischen Fachzeitschrift publiziert und sie fand deshalb viel Beachtung weil darin eine vollst ndige Vermeidung von schweren Hypoglyk mien bei Verwendung der Kombination CGM Insulinpumpe LGS berichtet wird 3 Es ist beeindruckend wie gr ndlich das IQWiG diese Studie analysiert hat jedoch zu dem Schluss kommt dass diese Studie keine Evidenz f r die Kombination im Vergleich zur reinen Blutglukoseselbstmessung BGSM aufweist f r keine der Behandlungsoptionen l sst sich ein Anhaltspunkt f r einen Effekt bez glich des Auftretens schwerer Hypoglyk mien ableiten S 156 Pragmatisch betrachtet stellt die LGS Option allerdings keinen zus tzlichen Kostenfaktor dar denn f r die Kostentr ger entstehen die Kosten durch die Nutzung der Insulinpumpe per se In der im Vorbericht nicht ber cksichtigten ASPIRE Studie s o wies LGS einen deutlichen Effekt auf 4 Die Bewertung durch das IQWiG zeigt zwar keine Evidenz f r den Nutzen der Kombination von CGM und Insulinpumpe gut geschulte und selektierte Patienten profitieren unserer Ansicht nach und auch aus diabetologischer Erfahrung von dieser Option aber deutlich Die umfangreiche praktische Erfahrung mit LGS in Deutschland ist diese Kombination seit dem Jahr 2009 als zugelassenes Produkt verf gbar spricht ebenfalls f r diese Die Zusammenf hrung der best
86. egt das Ralph Ziegler Da ist auch die Frage welche Studien Sie einschlie en Es gibt inzwischen weitere Studien die gezeigt haben Wenn die H ufigkeit der Hypoglyk mien oder der schwe ren Hypoglyk mien auf 0 gesenkt wird ist das ein Zeichen daf r Ulrike Paschen Das war selbst in dieser Studie zumindest f r die schwerwiegenden Hy poglyk mien der Fall Jedoch reden wir dann wieder ber die Anzahl der Hypoglyk mien nicht ber die Anzahl der Patienten Das ist das Vornehmliche Es ist aber so Sie alle wissen das Hypoglyk mien treten nicht nur einmal auf sondern mehrfach Wie man das dann angemessen ber cksichtigt ist die Frage Wie gesagt Die Roh daten liegen uns nicht vor Wir k nnen nicht beurteilen wie die Verteilung ausgesehen hat Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 11 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Es ist so In der Studie gab es 2 Ausrei er Im Studienbericht konnte ich sehen dass ein Pati ent von diesen beiden allein 65 Hypoglyk mien hatte Wenn man sieht rein fiktiv weil ich nicht die aktuellen Daten im Kopf habe dass es in der einen Gruppe 100 gab und in der anderen Gruppe k nnte es sein dass alle 100 Hypoglyk mien von einem einzigen Patienten erlitten wurden Man wei es nicht Es k nnte auch anders sein Es k nnte auch sei
87. ein wegen der Empfehlung von 7 5 wo nicht dabei steht 7 0 sei schlecht nach diesen Daten zu fragen Das h tte einfach etwas l nger gedauert Ralph Ziegler Noch eine Nachfrage Man k nnte sich auch vorstellen dass die Werte oder die Ergebnisse anders ausgesehen h tten dass bezogen auf die Kinder mehr Kinder einen Trennwert von 7 5 erreicht h tten im Gegensatz zu denjenigen die kein CGM gemacht h tten die Daten anders gewesen w ren als bei einem Trennwert von 7 0 Wir wissen aus der klinischen Erfahrung dass es f r viele Kinder und auch f r Jugendliche extrem schwierig ist einen HbAlc Wert von 7 0 zu erreichen vor allem unter Vermeidung von Hypoglyk mien Aus solchen Gr nden sind auch die Trennwerte von 7 5 als angestrebter Wert der Stoffwechseleinstellung f r Kinder und Jugendliche angesetzt worden Insofern lautet unsere Frage inwieweit man das nicht ber cksichtigt und ob das nicht einen Einfluss auf das Ergeb nis h tte Moderator J rgen Windeler Lassen Sie uns noch ein paar Fragen sammeln Herr Heine mann Lutz Heinemann Wir hatten die Frage nach der HbAlc Absenkung gestellt Eine Verbesse rung des HbAlc Wertes von 0 5 Prozentpunkten ist ein wichtiger Wert Aber die Frage ist welchen Ausgangswert Sie haben Wenn Sie einen Ausgangswert von 9 haben bedeutet eine Verbesserung um 0 5 Prozentpunkte etwas anderes als bei einem HbAlc Wert von 7 Es gibt auch gute Grafiken dazu zum Beispiel aus de
88. eitswesen IQWiG 1 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 2 W rdigung der Anh rung Die im Rahmen der Anh rung vorgebrachten Aspekte wurden hinsichtlich valider wissenschaftlicher Argumente f r eine nderung des Vorberichts berpr ft Die wesentlichen Argumente wurden im Kapitel Diskussion des Abschlussberichts gew rdigt Neben projektspezifischen wissenschaftlichen Aspekten wurden auch bergeordnete Punkte z B zum Beratungsverfahren der rtCGM im G BA angesprochen Auf solche Punkte wird im Rahmen dieser projektspezifischen W rdigung der Anh rung nicht weiter eingegangen Der Abschlussbericht ist auf der Website des IQWiG unter www iqwig de ver ffentlicht Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 2 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 3 Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte Version 1 0 25 03 2015 Im Folgenden sind die potenziellen Interessenkonflikte der Stellungnehmenden sowie weiterer Teilnehmer an der wissenschaftlichen Er rterung zusammenfassend dargestellt Alle Informationen beruhen auf Selbstangabe der einzelnen Personen anhand des Formblatts zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte Das Formblatt ist unter www iqwig de abrufbar Die in diesem For
89. eler Frau Paschen vielleicht machen wir es so dass Sie einen kur zen Moment nachdenken was Sie zu dieser Studie sagen Jetzt h ren wir erst einmal Herrn Siegmund Thorsten Siegmund Ich m chte doch noch einmal bei den Hypoglyk mien einhaken Auf der einen Seite ist es verst ndlich wenn Sie sagen Sie z hlen sie bzw Sie schauen sich die Hypoglyk mien an die den Patienten betreffen die er sp rt und die ihn st ren Aber aus dia betologischer Sicht sind diese Hypoglyk mien erst einmal noch weniger gef hrlich als die die eben nicht gesp rt werden Gerade f r die Patienten mit Hypoglyk miewahrnehmungsst rung ist CGM geradezu pr des tiniert die Hypoglyk mien die nicht wahrgenommen werden zu erfassen Jeder Diabetologe wird Ihnen sagen er habe vor den Hypoglyk mien die nicht wahrgenommen werden einen viel gr eren Respekt weil dahinter ein viel gr eres Gefahrenpotenzial steckt Da mag es harmlose geben das ist richtig Aber die nicht wahrgenommene Hypoglyk mie ist aus Sicht des Diabetologen vielfach gef hrlicher als eine die wahrgenommen wird und die zwar das Befinden st rt aber gegen die man aktiv vorgehen kann Das wollte ich nur noch einmal dazu bemerken Moderator J rgen Windeler Das Institut wird in diesem Jahr 10 Jahre alt wie Sie alle wis sen Ich glaube dass das Thema der Hypoglyk mien sowie ihrer Symptome und Nichtsymp Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen I
90. en dass Kordonouri 2010 noch nicht in den durchsuchten Datenbanken eingetragen war Schulung Die Indikationsstellung und Initiierung einer CGM Therapie mit ICT oder Insulinpumpe kombiniert setzt eine ad quate Schulung von Behandlern und Patienten voraus F r die Langzeitbetreuung sind diabetologisch qualifizierte Behandlungsteams notwendig Daher stimmen wir dem IQWiG eindeutig zu in Hinsicht auf die Bedeutung einer optimalen Schulung der Patienten und des sie betreuenden Diabetes Teams in der Nutzung von CGM S 166 Die technische Einweisung in das jeweilige CGM System durch die Herstellerfirma reicht unserer Ansicht nach f r einen optimalen Einsatz von CGM nicht aus Vielmehr ist f r diese Technologie eine fachliche d h diabetologisch kinderdiabetologisch qualifizierte und telefonische telemedizinische Betreuung notwendig wobei die telemedizinische Auswertung der CGM Daten mit R ckruf des Patienten und Beratung unserer Ansicht nach ein notwendiger Behandlungsbaustein in der Diabetologie werden wird Eine entsprechende Abrechnungsziffer auch f r die telemedizinische Betreuung ist daf r notwendig Die AGDT hat zusammen mit der AGPD ein Hersteller unabh ngiges Schulungsprogramm SPECTRUM entwickelt welches im Laufe des Jahres 2015 zur Verf gung stehen wird Die notwendige Evaluierung des Schulungsprogrammes ist ebenfalls in Vorbereitung Wir sind einer Meinung mit dem IQWiG in Hinsicht auf die Notwendigkeit einer Testph
91. en die die automatische Abschaltfunktion LGS der Pumpe nutzten Die signifikante Reduktion bezieht sich auf den Vergleich zur Insulinpumpentherapie mit kontinuierlichem Glukose Monitoring ohne automatische Abschaltfunktion LGS Die automatische Abschaltfunktion kann das Risiko einer schweren oder schwerwiegenden Hypoglykamie aufgrund der Reduktion vorhergehender hypoglykamischer Episoden reduzieren Garg 2014 A 80 i Lv Dieses Ergebnis ist f r die Interpretation und Bewertung der Tabelle 3 in der JAMA Publikation der Ly Studie Ly 2013 von Bedeutung Auch bei nicht vergleichbarer Anzahl von Hypoglykamie Episoden in der Ly Studie zwischen den Behandlungsgruppen vor der Randomisierung wurde eine Reduktion von schwerwiegenden Hypoglykamien wahrend der Studie beobachtet Table 3 Average Percentage of Hours Spent in Hypoglycemic Range Median interquartile Range Sensor Augmented Pump With Low Glucose Insulin Pump Suspension P Value Average time of glucose levels lt 70 mg dL Day Baseline 8 3 2 8 13 0 5708 82 15 End point 6 3 3 9 10 6 4126 76 02 Night Baseline 11 1 3 1 21 3 73 24 164 20 End point 11 8 6 4 162 44 0 1 8 8 001 Average time of glucose levels lt 60 mg AL Day Si conversion factor to convert Baseline 32 0 790 24 0 4 4 4 is er u End point 32 16 53 L5 0 9 3 7 01 2 Wicoxon ran k sum test pump any Night vs low glucose suspension group Baseline 4 8 0 129 23 0 9 5 38 The day period i
92. en Bereich w hrend der Nacht niedriger in der LGS Pumpengruppe sowohl mit 70mg dl als auch mit 60mg di als cut off Wert vgl Tabelle oben unter Punkt 2 Die Daten zeigen dass die Zeit unter 60mg di Wert mit LGS bei 2 4 der gemessenen Zeit und bei der Gruppe ohne automatische Abschaltfunktion bei 6 2 der gemessenen Zeit liegt Die Daten der Ly Studie in Verbindung mit der weiter oben genannten Ver ffentlichung ergeben einen Hinweis dass die LGS Funktion mindestens schwere n chtliche Hypoglyk mien reduziert 4 Aussagen zur Genauigkeit der CGM Messung Die im Vorbericht erfolgten Aussagen ber Fehlalarme bei der Nutzung von CGM im Bereich von 64 basieren auf einer lteren Publikation Der in dieser Publikation verwendete Soft Sensor ist nicht mehr auf den deutschen Markt erh ltlich Inzwischen wird der optimierte Enlite Sensor 2 Nachfolgegeneration genutzt Dieser wurde im November 2013 in Deutschland eingef hrt Wir schlagen deshalb vor diesen Absatz mit neueren Sensor Daten der FDA FDA 2013 f r Enlite 1 Nachfolgegeneration zu referenzieren Die FDA bewertet die Falsch Alarm Rate in den Zulassungsunterlagen f r die Minimed 530G Insulinpumpe mit LGS FDA 2013 wie folgt A minor risk of the CCM is that patients may need to perform unnecessary fingersticks to evaluate their blood glucose when the CGM gives false positive hypoglycemic and hyperglycemic readings or alerts There is also a minor risk of skin irritation in
93. en bin ich ein bisschen skeptisch zu sagen dass man eine valide Aussage nur dann treffen kann wenn man den gesamten Zeitraum abdeckt Denn das sind vergleichbare Zeit r ume in denen im Prinzip das CGM und die Blutzuckermethode miteinander verglichen werden Auch wenn ich einen Cholesterinsenker untersuche habe ich keinen kontinuierlichen Cholesterinwert sondern ich habe auch nur einmal im Quartal einen Cholesterinwert und kann damit eine Risikostratifizierung vornehmen Ulrike Paschen Um noch einmal darauf zur ckzukommen Sie sind tats chlich auch nicht automatisch symptomatisch gewesen Es ist nicht berichtet worden ob die Patienten Symp tome versp rten Das ist das Hauptkriterium Das andere kommt lediglich noch dazu Da k nnte man wom glich tats chlich so argumentieren wie Sie es tun obwohl ich dem nicht per se zustimmen w rde Mein Hauptproblem mit diesen Messungen liegt darin dass unklar ist ob Symptome vorgelegen haben Moderator J rgen Windeler Jetzt habe ich Herrn Sauerland Herrn Biermann und dann Herrn Siegmund auf der Liste Stefan Sauerland Ich frage mich gerade ob wir nicht hier schon wieder Dinge diskutieren die wir bereits in der Er rterung zum Berichtsplan besprochen hatten n mlich die Relevanz von asymptomatischen Schwankungen des Blutzuckerspiegels die nat rlich dann mit der CGM besser erfasst werden k nnen sowie den gesamten Komplex asymptomatischen End punkte also reiner Blutzuckerspiegelver nderu
94. en diagnostischen Option mit der flexibelsten Therapieform ist naheliegend und f hrt in der letzten Entwicklungsstufe zur Option der k nstlichen Bauchspeicheldr se Artificial Pancreas AP Die klinische Entwicklung solcher AP Systeme ist mittlerweile so weit fortgeschritten dass klinische Studien mit einer Nutzung unter Alltagsbedingungen ber Monate hinweg durchgef hrt werden unter anderem in einem gro en Europ ischen Projekt www apathome org und z B die zust ndige regulatorische A 16 Beh rde in den USA FDA eine Zulassung in naher Zukunft als realistisch ansieht Wenn eine solche technische Heilung des Diabetes in absehbarer Zeit m glich wird stellt sich die Frage der Bewertung von CGM AP System erneut Entsprechend seiner Aufgabe kann das IQWiG solche Aspekte zwar nicht bewerten unserer Ansicht nach geh ren sie aber zu einer umfassenden Betrachtung von CGM unabdingbar dazu und sollten in der Diskussion im Abschlussbericht angesprochen werden 3 Verweise auf andere qualitativ angemessene Unterlagen einschlie lich einer Begr ndung f r ihre jeweilige fragenstellungsbezogene Eignung und Validit t Es erfolgt bei den Verweisen auf die Fachgesellschaften S 171 kein Verweis auf die internationale CGM Stellungnahme der Kinderdiabetologen der International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ISPAD diese verfolgt einen breiteren Ansatz f r die Nutzung von CGM im Kindesalter s u 5 4 Anmerku
95. en werden von uns zur Information mit Ubermit telt Endpunkte Unserer Ansicht nach sind einige der Endpunkte die fur die CGM Bewertung gewahlt wur den nicht ad quat bei dem chronischen und damit langfristigen Verlauf eines Diabetes melli tus Folgeschaden z B Verhinderung von Herzinfarkt oder Entwicklungsschaden bei Kinder z B Entwicklung einer psychiatrischen Komorbidit t bei Typ 1 Diabetes wie eine Angstst rung in Bezug auf Hypoglyk mien soziale ngste oder eine Bindungsst rung sind End punkte die nur durch Langzeitstudien d h Studien die ber mehrere Jahre laufen mit einer gro en statistischen Power beurteilt werden k nnen Den dahinter steckenden Denkansatz wendet das IQWiG ansonsten in nachvollziehbarer Weise zur Bewertung des Nutzens von Pharmaka an Eine Auswertung von CGM Studien in Hinsicht auf Endpunkte wie Mortalit t etc macht unserer Ansicht nach keinen Sinn weil bisher keine Studien durchgef hrt wurden die f r solche Endpunkte ausgelegt waren Daher ist die Landkarte der Beleglage Tabelle 69 S 161 eindr cklich weil weitgehend ohne Eintr ge bedingt auch durch das weitgehen de Fehlen von Studien mit Patienten mit Typ 2 Diabetes oder Gestationsdiabetes Gleich zeitig Uberzeichnet die Tabelle aber da solche Endpunkte bei praktisch allen CGM Studien nicht untersucht wurden diese Aussage bezieht sich auch auf nicht im Vorbericht ber ck sichtigte Studien Kombination von CGM System und Ins
96. ender oder Vertreter zur wissenschaftlichen Er rterung erschienen ist Organisation Institution Firma Privatperson Forschergruppe Diabetes e V Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 4 3 Tagesordnung der wissenschaftlichen Er rterung Begr ung und Einleitung TOP1 Vergleich Real Time CGM plus LGS Funktion plus BGSM versus BGSM Auswertung der Studie Ly 2013 TOP 2 Ber cksichtigung der Weiterentwicklung der Real Time CGM Ger te TOP3 Auswertung des HbAlc Werts TOP4 Verschiedenes 4 4 Protokoll der wissenschaftlichen Er rterung Datum 23 10 2014 13 00 bis 14 45 Uhr Ort Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG Im Mediapark 8 50670 K ln Moderation J rgen Windeler 4 4 1 Begr ung und Einleitung Moderator J rgen Windeler Ich begr e Sie zur Er rterung zu dem Bericht zum Projekt D12 01 Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Ich freue mich dass Sie alle den Weg hierhin gefunden haben Ich habe schon geschaut Alle Personen von der Teilnehmerliste sind anwesend Niemand ist auf der Reise Niemand hat Versp tung steckt in nicht angek ndigten Streiks oder ist in sonsti
97. enzen Tabelle 70 S 251 Dabei war eine solche HbA1c Absenkung bei 6 der 10 Studien der prim re Endpunkt gewesen HbA1c Trennwert Der zur Auswertung verwendete HbA1c Trennwert von 7 0 entspricht zwar den Vorgaben der amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA z B bei Kindern und Jugendlichen ist der offizielle Leitwert der ISPAD aber 7 5 Auch die Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft f r Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 1 und f r Kinder und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 1 geben einen Zielwert von lt 7 5 vor Es w re interessant zu wissen wie das Ergebnis der IQWiG Auswertung bei dem Trennwert von 7 5 ausgesehen hatte auch wenn dies nur durch R ckfragen bei den Autoren Herstellern h tte erfolgen k nnen was zu anderen Fragen geschehen ist S 75 Definition von Hypoglykamien Es gibt weder national noch international eine einheitliche Definition von Hypoglyk mien z B durch die diabetologischen Fachgesellschaften Ziel einer optimalen Diabetestherapie ist es jede Form einer schweren Hypoglykamie zu vermeiden bei gleichzeitiger Vermeidung von Hyperglykamien Bei den vom IQWiG ausgewerteten CGM Studien wurden recht unterschiedliche Hypoglykamie Definitionen verwendet auch von schweren Hypoglykamien s Auflistung in Tabelle 69 S 161 In dem IQWiG Vorbericht wird nun eine weitere 10 A 18 Definition Begrifflichkeit eingef hrt Schwerwiegende Hypoglyk mien S 65 Dies ist eine schwere H
98. er Forschergruppe Diabetes e V Tel 49 E Fax 49 89 A71 Forschergruppe Diabetes e V am Helmholtz Zentrum M nchen Anwendung kam ist es nicht verwunderlich dass in dieser Studie keine Vorteile f r CGM zu erkennen waren Prof Dr med O Schnell Ingolst dter Landstrasse 1 Gesch ftsf hrender Vorstand 85764 Neuherber Forschergruppe Diabetes e V Tel 49 89 Fax 49 89 A 72 Forschergruppe Diabetes e V am Helmholtz Zentrum Miinchen Literatur 1 Gemeinsame Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie AGDT der Deutschen Diabetes Gesellschaft DDG und diabetesDE Deutsche Diabetes Hilfe zum vorl ufigen Berichtsplan des IQWIG im Auftrag des G BA zur Kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung CGM mit Real time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Auftrag D12 01 Version 1 0 Stand 18 04 2013 http www deutsche diabetes gesellschaft de fileadmin Redakteur Stellungnahmen Gemeinsame_ Stellungnahme von AGDT dDE zum Vorlaeufigen Berichtsplan IQWIG CGM final 130523 pdf 2 Liebl A Henrichs HR Heinemann L Freckmann G Biermann E Thomas A Continuous glucose monitoring evidence and consensus statement for clinical use J Diabetes Sci Technol 2013 7 2 500 19 3 Pickup JC Freeman SC Sutton AJ Glycaemic control intype 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose meta analysis of random
99. er cksichtigt werden s u da insbesondere bei Kindern Studien mit langer Dauer schwierig durchzuf hren sind Dies gilt es ebenfalls bei schwangeren Frauen zu bedenken da diese in der Praxis vielfach erst im Laufe der Schwangerschaft nach der Initiierung einer Insulinpumpentherapie zu einer CGM Nutzung kommen s u Studien die wir als wichtig erachten die jedoch wegen der Studiendauer oder aus anderen Gr nden ausgeschlossen wurden sind z B e Deiss D Bolinder J Riveline JP Battelino T Bosi E Tubiana Rufi N et al Improved glycemic control in poorly controlled patients with type 1 diabetes using real time continuous glucose monitoring Diabetes Care 2006 29 2730 2732 Kontinuierlicher Einsatz von CGM ist besser als intermittierender Einsatz e Pickup JC Freeman SC Sutton AJ Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose meta analysis of randomised controlled trials using individual patient data BMJ 2011 343 d3805 HbA1c verbessert sich je h her Ausgangs HbA1c Wert Compliance Anwendungskontinuit t ist bedeutender Faktor Metaanalyse wird bei gesichteten bersichten auf S 239 gelistet e O Connell MA Donath S O Neal DN Colman PG Ambler GR Jones TW et al Glycaemic impact of patient led use of sensor guided pump therapy in type 1 diabetes a randomised controlled trial Diabetologia 2009 52 1250 1257 Patientenkontrollierte Nu
100. er Ansicht nach ist hier das Vorgehen des IQWiG zu rigide und nicht praxis bezogen So ist die Forderung von Doppelblindstudien f r die Erfassung der gesundheitsbezogenen LQ in der weder Patient noch Behandler wissen wer mit CGM bzw BGSM misst jedoch deren Ergebnisse f r ihre Diabetestherapie nutzen mit der hier zu bewertenden Methode nicht zu vereinen Der positive Effekt auf die LQ ergibt sich aus dem Wissen um den zuk nftigen Verlauf des Glukosewerts und der damit verbundenen Sicherheit reduzierten Angst und dem wachsenden Gef hl von Selbstwirksamkeit Die Diabetestherapie unterscheidet sich von vielen anderen Therapien dadurch dass sie prim r auf ein kompetentes Selbstmanagement der Patienten setzt Damit sind die Patienten bewusst und verantwortlich handelnde Subjekte und nicht wie in RCTs postuliert und gefordert Passive Objekte Zur Problematik der RCT in diesem Feld sei auf die methodenkritische Arbeit von Kriz verwiesen 14 Auch w ren Ergebnisse solcher Studien wegen ihrer Praxisferne nicht 18 A26 verallgemeinerbar Hier opfert das IQWiG die externale Validit t einem berh hten Anspruch an internale Validitat Relevante Verzerrungspotentiale bei der Erfassung der gesundheitsbezogenen LQ die als sog patient reported outcomes PRO per definitionem subjektiv sind entstehen eher durch die Verwendung unstandardisierter Messinstrumente Dieses Verzerrungspotential ist nicht erkennbar Ebenso erscheint es u
101. er Verwendung von CGM bei Erwachsenen und der Hin weis bei Kindern liefert unserer Ansicht nach die Basis f r eine Kosten bernahme f r die CGM Systeme bei all denjenigen Patienten bei denen eine Indikation besteht und bei denen nachweislich eine Verbesserung ihrer Situation durch den Einsatz von CGM er folgt Im Gegensatz zur bisherigen Praxis soll die Kosten bernahme auch langfristig er folgen Dabei sollte auch ber cksichtigt werden dass die Kosten f r eine ad quate Betreuung der CGM Nutzer durch das Diabetes Team und eine geeignete Schulung bernommen werden m ssen Die Investition in die Hardware alleine reicht unserer Ansicht nach f r eine optimale Nutzung von CGM nicht aus und diese zus tzlichen Kosten m ssen den materiellen Systemkosten eines rtCGM hinzugerechnet werden Dabei sollte auch eru iert werden in welchem Ausma andere Sozialleistungstrager als Krankenversicherun gen sich an den Kosten fur die CGM Nutzung beteiligen Als Beispiele seien hier die Be reiche Unfallverh tungsvorschriften berufliche Belange und drohende Berentungen ge nannt Wir betrachten CGM als Grundlage f r die rasch weitergehende technische Entwicklung in Hinblick auf eine automatisierte Insulintherapie Die positive Bewertung durch den IQWiG Vorbericht best tigt diesen Ansatz und seine Position in der Diabetologie Wir sehen Bedarf an weitere Studien um Hinweise und Anhaltspunkte bei bestimmten Patientengruppen Kinder Schwangere
102. erichtsplan hingewiesen A38 Unterschied diagnostischer und therapeutischer Einsatz von CGM Beim diagnostischen Einsatz von CGM wertet der Diabetologe vorliegende CGM Profile die uber ein bis zwei Wochen verblindet oder nicht verblindet registriert wurden aus und passt entsprechend die Therapie beim individuellen Patienten an Im Kontrast dazu passt beim therapeutischen Einsatz von CGM der Patient selber unmittelbar aufgrund der angezeigten Werte und Trends seine Therapie eigenst ndig an wobei er zur Absicherung vor einer The rapieanpassung z B durch nderung der Insulingabe Kohlenhydrataufnahme die Glykamie durch eine konventionelle kapillare Blutzuckermessung best tigen soll Dabei gibt es in ei nem gewissen Ma berschneidungen So kann der Arzt bei der n chsten Visite die gespei cherten Daten aus dem CGM Ger t herunterladen mit dem Patienten besprechen und ge gebenenfalls etwas an der Therapie ndern 1 Bewertung und Interpretation der im Vorbericht eingeschlossenen Studien In dem Vorbericht wird klar dargelegt mit welchem methodischen Vorgehen die insgesamt 12 RCTs mit zusammen 1 779 Patienten fast alle mit Typ 1 Diabetes identifiziert wurden auf denen die Nutzenbewertung basiert Ber cksichtigt wurden nur Studien die bis zum 7 5 2013 publiziert wurden und die recht strenge Kriterien erf llten Bedingt dadurch gibt es diverse Studien die nicht ber cksichtigt wurden S 9ff 18ff und Liste von ausgeschlossen Publik
103. erien wie unter 4 m ssten zwingend in der Publikation dargestellt sein Dies ist nicht der Fall Es stellt sich die Frage warum keine Autorenanfrage stattgefunden hat um diese Diskrepanzen zu A 86 klaren Offenbar hat eine Anfrage stattgefunden mit anderer Fragestellung und dem Ergebnis einer Erkl rung dass kein Zugriff auf die Daten m glich sei in Frankreich sei bei T1DM das HbA1c Ziel lt 7 5 welches aber die Unklarheit eher vermehrt Aus klinischer Sicht sind folgende HbA1c Werte bei Typ 1 Diabetikern welche eine Pumpenbehandlung oder eine ICT durchf hren und gleicherma en strukturiert geschult wurden erreichbar In einer ber Analyse eines Schulungs und Therapieprogramm in Deutschland ber 12 Jahre bei 9 583 Patienten in klinischen Einrichtungen ergab vor Einschluss bestand ein HbA1c von 8 1 und nach einem Jahr von 7 3 schwere Hypoglykamien 0 14 Pat Jahr nach einem Jahr 1 In einem anderen Kollektiv von 8 769 Typ 1 Diabetikern welche im Bezirk Nordrhein in Disease Management Programme eingeschrieben waren 2 und zu 70 im Schwerpunktpraxen ambulant behandelt wurden finden sich weitere Daten Solche die bei Einschluss in ein DMP einen HbA1c Wert von gt 8 5 aufwiesen verbesserten sich im Verlauf von im Mittel 9 6 auf 9 0 Solche die einen HbA1c von 7 5 8 5 bei Einschluss hatten blieben in ihrer Stoffwechseleinstellung gleich Abb 7 8 in 2 Welche Auswirkungen kann ein solch bleibend hohe
104. ernahme von Reisekosten oder Teilnahmegeb hren ohne wissenschaftliche Gegenleistung erhalten von einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Frage 6 Besitzen Sie Aktien Optionsscheine oder sonstige Gesch ftsanteile eines Unternehmens oder einer anderweitigen Institution insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen oder einem Hersteller von Medizinprodukten Besitzen Sie Anteile eines Branchenfonds der auf pharmazeutische Unternehmen oder Hersteller von Medizinprodukten ausgerichtet ist Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution t tig sind gen gen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit zum Beispiel Klinikabteilung Forschungsgruppe etc Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 5 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Im Formblatt zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte wurden folgende 6 Fragen gestellt Version 11 2013 Frage 1 Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor angestellt bei einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere bei einem pharmazeutischen Unternehmen einem Hersteller von
105. ert W rde man jedoch umgekehrt die Power einer Studie auf den Nachweis eines signifikanten Effektes auf die generische LQ abstellen so h tte sie wahrscheinlich f r den Nachweis eines positiven Effektes auf einen klinischen Endpunkt eine zu hohe Test st rke so dass auch ein klinisch unbedeutender Effekt ein Signifikanzniveau erreichen w r de Hierdurch w rden sich die Studienautoren wiederum dem Vorwurf aussetzen klinisch eher kleine und unbedeutende Effekte durch zu gro e Stichprobengr en auf ein Signifi kanzniveau zu heben Insgesamt ist somit durch das vom IQWiG gew hlte Vorgehen der Nachweis eines signifikanten Vorteils einer neuen Technologie auf die generische LQ aus strukturellen Gr nden fast unm glich 19 A55 Es gilt zu beachten dass die in den Studien beobachteten mittleren Effekte auf Einzelfacet tenebene der LQ durchaus beachtlich sind angesichts folgenden Aspekts LQ war wie ausgef hrt nie Gegenstand der Einschlusskriterium der Patienten da sekundares Outco me Daher ist davon auszugehen dass durchaus einige viele Patienten mit normaler LQ in die Studien aufgenommen wurden bei denen kein Effekt auf die LQ durch CGM Nutzung erwartet werden kann Die deutlichsten Effekte gibt es bei den Patienten die mit einer redu zierten LQ starten Die LQ heterogenen Stichproben verw ssern also den LQ Effekt daf r sind die Befunde f r die Gesamtstichproben beachtlich Wie in der Stellungnahme erw hnt i
106. ert alleine nicht auf die Hypoglyk miefrequenz geschlossen werden durch eine hohe Variabilit t der Glukosewerte viele niedrige und hohe Glukosewerte kann trotzdem ein HbA1c Wert im Zielbereich A 17 vorliegen der aber mit vielen Hypoglykamien assoziiert ist Schwere Hypoglykamien gilt es streng zu vermeiden unabhangig davon wie der aktuelle HbA1c Wert aussieht Aus Sicht des Patienten ist es wichtig dass der Diabetologe im Konsens mit dem Patienten individuelle und relevante Teil Ziele fur die Therapie formuliert und durch die passende Therapieform zu erreichen versucht HbA1c Zielwert Bei einer Reihe der publizierten CGM Studien war ein Einschlusskriterium ein hoher HbA1c Wert und es war nicht Studienziel einen definierten HbA1c Zielwert zu erreichen was in 24 Wochen auch nicht immer erreichbar ist sondern eine Verbesserung des HbA1c Wertes per se zu erreichen Fr here Metaanalysen haben gezeigt dass je h her der HbA1c Ausgangswert ist desto mehr Absenkung wird durch eine CGM Nutzung erreicht 1 Auch wenn ein Leitlinien Zielwert von z B lt 7 5 bei einem gegebenen Patienten in der jeweiligen Studie nicht erreicht werden konnte f hrt eine deutliche Verbesserung der Stoffwechselkontrolle zu einer relevanten Verringerung des Risikos von Folgeerkrankungen Leider beinhaltet der Vorbericht keine Auswertung einer HbA1c Absenkung insgesamt bei den ber cksichtigten Studien sondern nur eine Darstellung der Mittelwertsdiffer
107. es Schulungsprogramm SPECTRUM entwickelt welches im Laufe des Jahres 2015 zur Verf gung stehen wird Die notwendige Evaluierung des Schulungsprogrammes ist ebenfalls in Vorbereitung Wir sind einer Meinung mit dem IQWiG in Hinsicht auf die Notwendigkeit einer Testphase vor Beginn einer l ngerfristigen CGM Nutzung S 170 Dies ist ein integraler Bestandteil des Vorgehens wie er nach dem AGDT AGPD CGM Antrag empfohlen wird Die AGDT AGPD haben einen Leitfaden f r diesen Antrag entwickelt der die notwendige Dokumentation und medizinische Begr ndung f r die Nutzung von CGM durch geeignete Patienten erleichtert 18 Andere Diabetesformen Dieser Vorbericht macht keine Aussagen zum Nutzen vom CGM bei Patienten mit Typ 2 Diabetes oder anderen Diabetesformen bei denen eine ICT oder Pumpentherapie durchge f hrt wird und die potentiell von einer CGM Nutzung profitieren k nnen Dies gilt auch f r Menschen mit Diabetes die zus tzliche Therapien erhalten die die Diabeteseinstellung er schweren z B eine Cortison Therapie Zwar gibt es zu diesen Diabetesformen keine oder nur wenige Studien es w re aus unserer Sicht sinnvoll diese Patientengruppen in der Dis kussion im Abschlussbericht zu erw hnen 22 A 58 Fazit Die gr ndliche Arbeit des IQWiG stellt einen Meilenstein f r die Bewertung des Nutzens von CGM dar Zusammenfassend erachten wir das Ergebnis des IQWiG Vorberichtes als positiv d h der Beleg f r einen Nutzen d
108. essungen ein stetiges Schlafdefizit Schlafunterbrechungen Diese beeinflussen die k rperliche und psychische Gesundheit der Eltern langfristig negativ Falls es zwei Kinder mit Diabetes in einer Familie gibt potenziert sich der Betreuungsaufwand Wenn die Eltern noch weitere Kinder haben ohne Diabetes dann stehen diese schnell im Hintergrund bei der Betreuungsaufmerksamkeit Der positive Nutzen eines CGM Systems f r die Sicherheit und Lebensqualit t von betroffenen Kindern und ihren Eltern sowie Betreuungspersonen z B Gro eltern Lehrpersonal in Kinderg rten und Schulen ist evident Reduktion von starken Glykamieschwankungen sowohl mit Phasen von Hyper und Hypoglykamien Wir verstehen dass die von uns bereits in der Kommentierung zum vorlaufigen Berichtsplan genannten Studien zum Einfluss von Glykamieschwankungen auf die Gehirnentwicklung nicht im Vorbericht ber cksichtigt werden konnten weil bei diesen CGM nicht als langfristige Intervention bei erkrankten Kindern im Vergleich zu einer Kontrollgruppe berpr ft wurde Wir m chten aber darauf hinweisen dass aktuell vermehrt Studien publiziert wurden die mit neuen bildgebenden Verfahren den negativen Einfluss von Glyk mieschwankungen auf die Gehirnentwicklung und auf kognitive Funktionen best tigen und in gr eren Studiengruppen von Kindern mit Typ 1 Diabetes nachweisen 12 Die Ergebnisse der aktuellen Studien lassen aus unserer Sicht nur folgende Schlussfolgerung zu an T
109. etected br events S60 mg dl 63 1 675 702 514 wo 503 86 3 39 7 SsMmmg dL 795 x19 g 745 932 670 925 618 S80 mo dl 910 4 89 8 83 5 97 2 735 965 722 S90 mg dl 95 4 89 3 949 87 6 98 8 78 7 97 3 769 100 mg dl 96 3 916 954 87 8 9 25 94 1 78 8 2180 mg dl 94 1 mo 911 94 6 975 a3 94 6 886 2220 mg dl 924 ns 90 1 O18 951 84 5 943 85 2 2250 mg dl 874 93 2 79 923 946 855 O45 45 2300 mg dl 7 0 5 no 4 7 a5 735 89 1 732 Quelle Bailey 2014 5 Besondere Situation der Schwangeren An dieser Stelle m chten wir darauf hinweisen dass der Schutz von Mutter und Kind stets einen besonderen Stellenwert in Deutschland einnimmt Auch wenn mangels Evidenz kein eindeutiger Nutzen f r diesen Personenkreis nachgewiesen werden konnte so sollte das IQWiG einen Hinweis auf das potentielle Schadensrisiko f r Mutter und Kind im Rahmen einer Schwangerschaft in diesen Bericht aufnehmen Mit freundlichen Gr en oy ang Frisch Tim Beyer Yvonne Hasler Gesc ul Business Development Reimbursement Analyst Manager Anlagen e Literaturverzeichnis e Formblatt zur schriftlichen Stellungnahme zum Vorbericht e Formblatt zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte A 83 Medtronic Literaturverzeichnis Bayley T Ahmann A Brazg R Christiansen M Garg S Watkins E Welsh J Lee S Accuracy and acceptability of the 6 day Enlite continous subcutaneous glucose sensor Diabetes Technology amp Therapeutics 2014 16 277 283 Berge
110. f ist Daher die Anregung ob man nicht auch zus tzlich die biochemischen Unterzuckerungen als Outcome aufnimmt sowohl aus Patientensicht weil das aversiv erlebt wird als auch als Risikomarker f r schwere Unterzuckerungen Moderator J rgen Windeler Frau Paschen Ulrike Paschen Zun chst hatte ich verstanden Sie meinten die leichten symptomatischen Jetzt hatten Sie aber zum Schluss die leichten biochemischen gemeint Norbert Hermanns Sie sind zwar nicht identisch aber eigentlich kann man mit der CGM Methode die biochemischen einfach objektiv messen Das sind meistens auch die symptoma tischen Also Die biochemischen meinte ich Ulrike Paschen Okay Wir sind nicht nur an den schweren interessiert Wir h tten die nicht schweren Hypoglyk mien erfasst allerdings nur dann wenn wir gewusst h tten Sie sind aufgefallen das hei t der Patient hat es tats chlich gesp rt denn nur dann ist es patien Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 28 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 tenrelevant und wenn gleichzeitig eine best tigende Blutzuckermessung vorliegt damit wir dann auch wissen dass es sich um eine Hypoglyk mie und nicht um andere Symptome han delt Wir wollen hier die Hypoglyk mien erfassen Solche sind in den Studien nicht berichtet worden jedenfa
111. finitionen vorgeschlagen Das deckt sich mit einer von diesen Zu Ihrer Frage inwiefern sie noch zus tzlich relevant sind Erstens sind sie berichtet worden und wir haben sie als relevant betrachtet weil alle SUE relevant sind Dadurch sind nat rlich Hypoglyk mien die mindestens ein Kriterium daf r erf llen auch relevant Zweitens ist das auch deswegen interessant weil man nicht davon ausgehen kann dass wenn bei schweren nichts herauskommt auch bei schwerwiegenden kein Unterschied zwischen den Gruppen zu erwarten ist Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 36 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Ihre Frage war gewesen Welche Konsequenzen hat das f r die klinische Praxis Es h tte sein k nnen dass genau bei schwerwiegenden ein Unterschied zwischen den Gruppen heraus kommt und bei den schweren nicht Dann h tten wir gesagt Patienten die st ndig solche schwerwiegenden Hypoglyk mien haben kann man ein Realtime CGM Ger t empfehlen den anderen die nur schwere haben wom glich nicht weil da die CGM keinen Unterschied macht Moderator J rgen Windeler Bitte Herr Ziegler Ralph Ziegler Darf ich da vielleicht gleich nachhaken Es ist aber dabei herausgekommen dass bei schweren von Ihnen ein Unterschied gesehen wurde bei schwerwiegenden jedoch nicht Das ist gera
112. flammation or infection due to either the sensor needle or the adhesive However CGM devices allow patients to measure the interstitial glucose at near continuous intervals to obtain a 24 hour picture of their glucose profile especially during the night Tracking and trending information is of value to patients and outweighs minor risks associated with fingersticks and the sensor There are additional risks due to missed alerts and false negative hypoglycemic and hyperglycemic readings related to patients not being alerted to the need to perform a fingerstick to detect hypoglycemia or hyperglycemia Additionally there is a risk associated with false alerts and false positive hypoglycemia and hyperglycemia readings related to the need to perform unnecessary fingersticks to confirm an erroneous low or high reading Patients who only use blood glucose meters to manage their diabetes without the aid of a CGM would also be unaware of the need to perform additional PMA P120010 FDA Summary of Safety and Effectiveness Data Page 9 testing to detect an abnormal blood sugar unless they were exhibiting symptoms of an abnormal blood glucose The risks of inaccurate Enlite sensor glucose results is not unreasonably higher than the risk of managing diabetes with a blood glucose meter alone and these include incorrect tracking and trending or threshold detection increased false negative and false positive low threshold alerts and alarms or high threshold alerts
113. gen Dingen unterwegs F r diejenigen f r die dies die erste Er rterung ist ich wei nicht ob alle von Ihnen schon bei der Er rterung des Berichtsplans dabeigewesen sind m chte ich einige Vorbemerkungen machen Das Erste ist dass die Er rterung aufgezeichnet wird Sie wird mitstenografiert auf Tonband aufgenommen und im Originalwortlaut ver ffentlicht Indem Sie darauf hingewiesen worden sind und sich trotzdem hierher bem ht haben erkl ren Sie sich mit dieser Ver ffentlichung einverstanden Der zweite Punkt ist dass Sie bei dieser Er rterung bitte jedes Mal wenn Sie sprechen Ihren Namen nennen damit der Stenograf und das Band das richtig zuordnen K nnen Zum Inhalt Wir haben Ihnen eine Tagesordnung vorgelegt in der wir einige Punkte die uns in den Stellungnahmen diskussionsw rdig vorkamen bzw unklar geblieben sind thematisiert haben Diese Er rterung dient im Gegensatz zu anderen Stellungnahmeverfahren oder Er rte rungen nicht dem Zweck noch einmal die schriftlichen Stellungnahmen in extenso vorzulesen Gehen Sie davon aus Wir haben das alles gelesen Wir glauben alles was wir jetzt nicht thematisieren verstanden zu haben Insofern werden wir in diesen Tagesordnungspunkten nur diejenigen Dinge thematisieren die f r uns offengeblieben sind Das er ffnet Ihnen trotzdem die M glichkeit unter TOP 4 Verschiedenes andere Dinge Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG
114. gen zur projektspezifischen Methodik unter jeweiliger Angabe wissen schaftlicher Literatur zur Begr ndung der Anmerkung Es w re w nschenswert wenn aus dem Abschlussbericht hervor ginge in welchem Ausma die externen Sachverst ndigen S ii an der Erstellung des Vorberichtes beteiligt waren und was deren praktische Erfahrung beim Einsatz von CGM ist Unklar ist ob diese Sachver st ndigen identisch sind mit den beiden Reviewern die die Auswahl der Studien getroffen haben in der Kurzusammenfassung werden beide Begriffe verwendet S xvi Hypoglykamien und HbA1c Nach Ansicht des IQWiG k nnen die beiden wichtigsten Zielgr en Hypoglykamien und HbA1c Wert nicht unabh ngig voneinander betrachtet werden da sie in direktem Zusam menhang stehen F r den praktisch t tigen Diabetologen und seine Patienten k nnen dies jedoch zwei getrennt zu betrachtende Kernparameter sein Im individuellen Fall kann es sehr wohl das Ziel sein die Anzahl von Hypoglykamien zu reduzieren und gleichzeitig den HbA1c Wert konstant zu halten oder umgekehrt den HbA1c Wert abzusenken und die Hy poglykamie Frequenz konstant zu halten bzw nicht zu erh hen Es sollte nicht nur die Be trachtung aus einer Richtung erfolgen sondern aus beiden Richtungen S 165 und 168 wenn es um die Absenkung der Hypoglykamierate beziehungsweise Verhinderung von Hy poglykamien geht werden die Hypoglykamien in der Tat isoliert betrachtet Nach Aussage vieler Studien kann
115. gibt bisher nur wenige Publikationen zu Pflastern Hautreaktionen etc und wenige systematische Evaluierung des Alltags mit CGM Systemen Unerw nschte Ereignisse Der Hinweis auf wenige Angaben zu unerw nschten Ereignissen bei der Nutzung von CGM Systemen und dass diese in den Publikationen nicht ausreichend detailliert beschrieben werden ist aus dem klinischen Blickwinkel heraus absolut korrekt F r die Autoren der Publi kationen ergibt sich h ufig das Problem alle relevanten Aspekte und Daten einer Studie mit einer recht beschr nkten Anzahl von zugelassenen W rtern zu beschreiben dabei kommen zwangsl ufig eine Reihe von Aspekten zu kurz In Zukunft sollte die Autoren entsprechende Angaben im Appendix zu der Publikation hinterlegen Systematische bersichten Die Unterschiedlichkeit der Ergebnisse anderer systematischer bersichten zum Thema wird im Vorbericht ebenfalls kurz dargestellt S 170 Dabei w re ein detaillierter Vergleich der Gr nde f r die Unterschiede zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Meta Analysen und warum diese kritisch zu sehen sind f r die Einordung der anderen bersichten ausge sprochen hilfreich 16 17 Beispielhaft k nnte mehr im Detail betrachtet werden warum eine Studie die bei der Meta Analyse im IQWiG Vorbericht Verwendung findet nur in sechs von den anderen 11 systematischen bersichten ber cksichtigt wurde Durch Anschreiben der Autoren der anderen Meta Analysen k nnte gekl r
116. handlung erforderlich machen zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung Invalidit t kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern f hren Gesetz ber den Verkehr von Arzneimitteln AMG 8 4 Sonstige Begriffsbestimmungen http www gesetze im internet de jamg_1976 BJNR024480976 html Unserer Ansicht nach wird durch die Nutzung von SUEs nicht klar festgelegt was eine schwerwiegende Hypoglyk mie bedeutet selbst ein lebensbedrohliches Ereignis hat keine eindeutige Definition Unsere Frage ist was durch die Steigerung von schweren auf schwerwiegende Hypoglyk mien erreicht wird Wir m chten auf die Problematik einer berschneidenden verdoppelten Definition hinweisen schwere Hypoglyk mien z B mit Bewusstlosigkeit z B lebensbedrohliches Ereignis AMG schwerwiegende Hypoglyk mien Wie soll dies in der Praxis gehandhabt werden Klinische Betrachtung von Hypoglykamien Wie die Darstellung der vom IQWiG ausgewerteten Studien in Hinsicht auf die Erfassung von schweren Hypoglyk mien zeigt Tabelle 31 S 86 ist die Erfassung dieses Endpunktes nicht trivial und mit einem hohen Verzerrungspotential Tabelle 30 behaftet Aus klinischer Sicht muss der u erung von Zweifeln am Vorliegen eines Effektes bei Hypoglykamien S 93 deutlich widersprochen werden hier gibt es mehr als einen Anhaltspunkt So erm glicht 11 A 19 die statistische Auswertung der ber cksichtigten Studien zwar keine Aussagen zu Hypoglyk
117. hat also ausreichend Zeit etwas zu machen In dieser Studie gehen die Patienten mit einem Baseline HbAlc von 8 8 in dieses Jahr Usual Care und kommen mit einem Wert von 8 8 her aus Da habe ich mir als Kliniker gesagt Das darf doch nicht sein Dann habe ich ein paar Kollegen angerufen die auch gesagt haben So etwas geht eigentlich nicht daf r muss es ir gendeine Erkl rung geben Ich habe nach Gr nden gesucht vielleicht haben sie andere Leitlinien vielleicht haben sie nicht das Material etwa wie in der Dritten Welt also keine Teststreifen oder kein Insulin oder vielleicht handelt es sich um eine therapieresistente Sub gruppe Das w re eine sehr interessante Gruppe f r die Anwendung von CGM Aber wenn es eine solche Subgruppe w re m sste man das in den Methoden oder in der Diskussion zumin dest herausarbeiten Ich habe kein Argument gefunden dass sozusagen diese Kontrollgruppe mit Usual Care also mit blicher Behandlung so hoch bleibt und sich berhaupt nicht in Richtung Absenkung bewegt Vielleicht haben Sie sich dar ber Gedanken gemacht was der Grund daf r sein k nnte oder eine Autorenanfrage nach Frankreich gestartet Ich m chte jetzt nicht den Eindruck erwecken dass ich Sie auffordern will diese Studie her auszunehmen sondern ich m chte vielmehr anregen dass Sie dar ber nachdenken welche Einschlusskriterien man bei diesen Kontrollgruppen benutzen sollte Wortmeldung Ulrike Paschen Moderator J rgen Wind
118. ich um einen Beleg f r die CGM Messung handele Denn wenn festgestellt wird dass aufgrund der Tatsache dass ein Patient im Trend sieht wie sich seine Werte ver ndern er dann reagieren kann und dass er wenn ein Alarm auftritt die Dosierung entsprechend ver ndert ist es nachvollziehbar dass wenn er das warum auch immer nicht kann ob das die gest rte Wahrnehmung oder nachts w hrend des Schlafes ist die Abschaltung eine Sicherheitsfunktion ist Die ASPIRE Studie die das Kriterium der L nge nicht erreicht hat und deswegen nicht mit eingeschlossen werden konnte sollte aber deswegen mit eingeschlossen werden weil es nicht darauf ankommt wie lang eine Studie durchgef hrt wird sondern ob diese Funktion auch zuverl ssig funktionieren kann Insofern wiederhole ich die Anregung von unserer Seite sich diese Studie noch einmal anzu schauen und in die Bewertung mit aufzunehmen Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 27 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Moderator J rgen Windeler M chte das jemand kommentieren Bitte Stefan Sauerland Sie sagten am Ende dass man mit dieser Studie vor allen Dingen beurtei len k nne ob eine Funktion funktioniere Das ist mir eine sehr technische Betrachtungsweise Die technische Betrachtungsweise mag f r die CE Kennzeichnung relevan
119. igen 2 Ob eine Dichotomisierung mit Verlust dieser wichtigen Informationen hier die L sung des Problem ist m chte ich hinterfragen Nebenbei bemerkt w hlen die Autoren der Untersuchung Nordrhein auch eine solche Form der Zweiteilung allerdings mit einem cut off von 8 5 und machen hier dem statistischen Laien durch Balkendiagramme etc deutlich wie ausgepr gt die jeweiligen Unterschiede sind Wie die in Abschnitt 4 4 3 geplante Sensitivit tsanalyse zum gew hlten Cut off ausgegangen ist konnte ich im Vor Bericht nicht finden und dies k nnte vielleicht in den Abschlussbericht einflie en Auch w ren einige zus tzliche Ausf hrungen zur Vergleichsintervention in Ihren k rzlich zur Diskussion gestellten Allgemeinen Methoden Version 4 2 hilfreich Im Bereich Statistik bin ich kein Spezialist und bitte um Nachsicht wenn ich mich hier in etwas einmische bei dem Sie klar Ihre Kompetenzen haben Literatur 1 A S mann M hlhauser R Bender Ch Kloos U A Miller Diabetologia 2005 48 1965 1970 in Anlage 2 B Hagen L Altenhofen et al Qualit tssicherungsbericht 2012 Disease Management Programme Nordrhein Kapitel 5 Diabetes mellitus Typ 1 D sseldorf 2013 Anlage 3 L Dawson et al Considering Usual Medical Care in Clinical Trial Design PLOS med Volume 6 Issue 9 e1000111 4 Altman DG Royston P The cost of dichotomising continuous variables BMJ 2006 332 1080 Mit freundlichen Gr ssen Bann
120. ional Age LGA 2 4 fach Nach neuesten Studiendaten auf Bev lkerungsebene sind die Raten von Fehlbildungen und die Frequenzen der perinatalen Mortalit t von der Einstellungsqualit t der Stoffwechselkontrolle perikonzeptionell abh ngig Dar ber hinaus zeigt sich ein klarer Zusammenhang zwischen einer LGA Geburt und dem HbA1c Niveau im 3 Trimenon Untersuchungen an glukosetoleranten Schwangeren belegen dass die Blutglukosewerte niedriger liegen als momentan Zielwerte f r die Betreuung bei diabetischen Schwangeren in internationalen Leitlinien formuliert werden An gesunden Schwangeren orientierte Zielwerte ergeben Zielwerte von lt 85 mg dl N chtern vor dem Fr hst ck lt 120 mg dl eine Stunde postprandial lt 110 mg dl zwei Stunden postprandial HbA1c perikonzeptionell lt 6 5 HbA1c im 3 Trimenon lt 5 5 Die Behandlung von Schwangeren sollte sich daher in Studien mit Einsatz verschiedener CGM Varianten an diesen Zielen orientieren Hierbei ist es wichtig dass CGM bei CSII oder ICT bereits etwa drei Monate vor der Konzeption beginnt und kontinuierlich bis etwa drei Monate postpartal angewendet wird da vor bergehende oder wiederholt intermittierende Ans tze nach Studienlage ineffektiv sind Zwei Zielgruppen zur CGM Anwendung k nnen definiert werden 17 A25 1 alle Schwangeren mit Typ 1 Diabetes oder Typ 2 Diabetes mit Insulintherapie zur Reduzierung der oben beschriebenen Endpunkte auf das Niveau des a
121. ised controlled trials using individual patient data BMJ 2011 343 d3805 4 Monnier L Mas E Ginet C Michel F Villon L Cristol JP et al Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes JAMA 2006 295 14 1681 7 doi 295 14 1681 pii 10 1001 jama 295 14 1681 5 Bergenstal RM Klonoff DC Garg SK Bode BW Meredith M Slover RH et al Threshold based insulin pump interruption for reduction of hypoglycemia N Engl J Med 2013 369 3 224 32 doi 10 1056 NEJMoa1303576 6 Choudhary P Ramasamy S Green L Gallen G Pender S Brackenridge A et al Real time continuous glucose monitoring significantly reduces severe hypoglycemia in hypoglycemia unaware patients with type 1 diabetes Diabetes Care 2013 36 12 4160 2 doi dc13 0939 pii 10 2337 dc13 0939 7 Ly TT Nicholas JA Retterath A Lim EM Davis EA Jones TW Effect of sensor augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes a randomized clinical trial JAMA 2013 310 12 1240 7 d0i 1741822 pii 10 1001 jama 2013 277818 8 Ly TT Nicholas JA Retterath A Davis EA Jones TW Analysis of glucose responses to automated insulin suspension with sensor augmented pump therapy Diabetes Care 2012 35 7 1462 5 doi dc12 0052 pii 10 2337 dc12 0052 Prof Dr med O Schnell Ingolst dter Landstrass
122. ist der direkte Kommentar aber vielleicht kann man das ein bisschen in einen anderen Kontext stel len von der klinischen Seite Simone Simone von Sengbusch Von der klinischen Seite her ist das Besondere an dieser Studie dass sie eine Gruppe von Patienten Kinder wie Erwachsene einbezogen hat die eine Unter zuckerungswahrnehmungsst rung haben Das ist eine Hochrisikogruppe in der Diabetologie weil schwere Hypoglyk mien zur Verunfallung und zu vielen anderen Komplikationen f hren k nnen blicherweise werden diese Patienten von Studien ausgeschlossen Das Besondere an dieser Studie war dass sie sie eingeschlossen hat und dass sie sogar Zielgruppe dieser Studie gewesen sind Das ist auch der Grund warum wir sie in unseren Initialbericht aufgenommen haben Das ist das was diese Studie f r uns als Kliniker so interessant macht Denn Kinder und Erwachsene die Unterzuckerung gar nicht sp ren sind ganz besonders schwierig zu behandeln und einzustellen da wir trotzdem Therapieziele erreichen m ssen Moderator J rgen Windeler Frau Paschen Ulrike Paschen In welcher Form sollten wir das jetzt ber cksichtigen Es ist richtig Das ist eine besondere Patientengruppe Aber die Daten der Studie m ssen wir genauso auswerten wie bei allen anderen Studien auch In welcher Form k nnen bzw sollten wir irgendetwas an der Auswertung ndern Lutz Heinemann Ich glaube Wir haben in dem Sinne wenn ich mich recht erinnere in un serer Stellu
123. it auch mit oraler Glukose nur mit M he be handelbar sind Die Eltern erleiden durch diese nachtlichen Blutzuckermessungen ein stetiges Schlafdefizit Schlafunterbrechungen Diese beeinflussen die k rperliche und psychische Gesundheit der Eltern langfristig negativ Falls es zwei Kinder mit Diabetes in einer Familie gibt potenziert sich der Betreuungsaufwand Wenn die Eltern noch wei tere Kinder haben ohne Diabetes dann stehen diese schnell im Hintergrund bei der Betreuungsaufmerksamkeit Der positive Nutzen eines CGM Systems fur die Sicherheit und Lebensqualitat von be troffenen Kindern und ihren Eltern sowie Betreuungspersonen z B Gro eltern Lehr personal in Kinderg rten und Schulen ist evident Reduktion von starken Glyk mieschwankungen sowohl mit Phasen von Hyper und Hy poglyk mien Wir verstehen dass die von uns bereits in der Kommentierung zum vorl ufigen Be richtsplan genannten Studien zum Einfluss von Glyk mieschwankungen auf die Gehirn entwicklung nicht im Vorbericht ber cksichtigt werden konnten weil bei diesen CGM nicht als langfristige Intervention bei erkrankten Kindern im Vergleich zu einer Kontroll gruppe berpr ft wurde Wir m chten aber darauf hinweisen dass aktuell vermehrt Stu dien publiziert wurden die mit neuen bildgebenden Verfahren den negativen Einfluss von Glyk mieschwankungen auf die Gehirnentwicklung und auf kognitive Funktionen best tigen und in gr eren Studiengruppen von Kindern mit Ty
124. it ich das sehen kann haben wir eine ganze Kommastelle Unterschied in den Heterogenit ts P Werten in diesen beiden Skalen Das ist schon ein deutlicher Unter schied Moderator J rgen Windeler Ich verstehe im Moment die Diskussion nicht richtig muss ich gestehen Denn ich war eben irritiert Wir machen doch einen Heterogenit tstest um fest zustellen dass wir Dinge nicht zusammenf hren k nnen Also nicht Wir f hren sie abh ngig vom Heterogenit tstest nicht zusammen sondern wir f hren sie zusammen machen dann einen Heterogenit tstest und schauen ob wir das nicht d rfen Dass man daf r einen gewis sen gravierenden Anhaltspunkt macht um nicht bei jeder kleinen Abweichung Das geht aber genau die gegenteilige Richtung von dem was Sie sagen wie ich das jetzt verstehe Wir haben eine vergleichsweise im Vergleich zum normalen Signifikanztest liberale Schranke von 0 2 bei der wir sagen Wenn die erst erreicht ist haben wir Anhaltspunkte daf r dass wir die Ergebnisse nicht zusammenfassen sollten Aber es geht nicht darum eine Entscheidung zu treffen sie zusammenzuf hren sondern es geht darum eine Entscheidung zu treffen sie nicht zusammenf hren zu d rfen Bernd Richter Es ist letztlich die Frage ob man einen gepoolten Effektsch tzer angeben kann Deswegen machen wir die ganzen Untersuchungen brigens nicht nur zur statisti schen sondern auch der klinischen Heterogenit t die immer locker vergessen wird
125. it langer Dauer schwierig durchzuf hren sind Dies gilt es ebenfalls bei schwangeren Frauen zu bedenken da diese in der Praxis vielfach erst im Laufe der Schwangerschaft nach der Initiierung einer Insulinpumpentherapie zu einer CGM Nutzung kommen s u Studien die wir als wichtig erachten die jedoch wegen der Studiendauer oder aus anderen Gr nden ausgeschlossen wurden sind z B e Deiss D Bolinder J Riveline JP Battelino T Bosi E Tubiana Rufi N et al Improved gly cemic control in poorly controlled patients with type 1 diabetes using real time continu ous glucose monitoring Diabetes Care 2006 29 2730 2732 Kontinuierlicher Einsatz von CGM ist besser als intermittierender Einsatz e Pickup JC Freeman SC Sutton AJ Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose me ta analysis of randomised controlled trials using individual patient data BMJ 2011 343 d3805 HbA1c verbessert sich je h her Ausgangs HbA1c Wert Compliance Anwendungs kontinuit t ist bedeutender Faktor Metaanalyse wird bei gesichteten bersichten auf S 239 gelistet e O Connell MA Donath S O Neal DN Colman PG Ambler GR Jones TW et al Glycae mic impact of patient led use of sensor guided pump therapy in type 1 diabetes a ran domised controlled trial Diabetologia 2009 52 1250 1257 Patientenkontrollierte Nutzung von CGM bei Insulinpumpentherapie e Jenkins AJ
126. itut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A8 Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft DDG und diabetesDE Deutsche Diabetes Hilfe und Arbeitsgemeinschaft fur Diabetologische Technologie AGDT zum CGM Vorbericht des IQWiG Prof Dr Lutz Heinemann Prof Dr Norbert Hermanns Dr Thorsten Siegmund AG Einleitung Am 21 7 2014 hat das IQWiG den Vorbericht zum dem Auftrag D12 01 Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus des Gemeinsamen Bundesausschuss G BA publiziert Es gilt dem IQWiG Respekt und Anerkennung zu zollen f r die intensive systematische und gr ndliche Analyse der Publikationen die als Grundlage f r die Bewertung herangezogen wurden Zur Abkl rung von Fragen hat das IQWiG Kontakt mit Autoren der entsprechenden Publikationen sowie drei Herstellerfirmen von CGM Systemen aufgenommen In der Presserkl rung zu dem Vorbericht steht mit der Kombination von Blutglukoseselbstmessung BGSM und Real Time CGM l sst sich der HbA1c Wert besser einstellen als mit einer reinen BGSM ohne dass schwere und schwerwiegende Hypoglykamien nachweislich h ufiger auftreten Dies bedeutet dass die Meta Analyse der Studien die ber cksichtigt wurden einen Beleg f r einen Nutzen von CGM ergeben haben Die Aussagesicherheit reicht dabei je nach Altersgruppe ber unter 18 Jahre und Schwere der Hypoglyka
127. klinischen Endpunkt eine zu hohe Teststarke so dass auch ein klinisch unbedeutender Effekt ein Signifikanzniveau erreichen wurde Hierdurch wurden sich die Studienautoren wiederum dem Vorwurf aussetzen klinisch eher kleine und unbedeutende Effekte durch zu gro e Stichprobengr en auf ein Signifikanzniveau zu heben Insgesamt ist somit durch das vom IQWiG gew hlte Vorgehen der Nachweis eines signifikanten Vorteils einer neuen Technologie auf die generische LQ aus strukturellen Gr nden fast unm glich Es gilt zu beachten dass die in den Studien beobachteten mittleren Effekte auf Einzelfacettenebene der LQ durchaus beachtlich sind angesichts folgenden Aspekts LQ war wie ausgef hrt nie Gegenstand der Einschlusskriterium der Patienten da sekund res Outcome Daher ist davon auszugehen dass durchaus einige viele Patienten mit normaler LQ in die Studien aufgenommen wurden bei denen kein Effekt auf die LQ durch CGM Nutzung erwartet werden kann Die deutlichsten Effekte gibt es bei den Patienten die mit einer reduzierten LQ starten Die LQ heterogenen Stichproben verw ssern also den LQ Effekt daf r sind die Befunde f r die Gesamtstichproben beachtlich Wie in der Stellungnahme erw hnt ist ein Effekt auf die Ebene der aggregierten LQ kaum zu erwarten angesichts der Idiosynkrasie und die erw hnten LQ unselekierten stratifizierten Stichproben machen eine Betrachtung auf Facettenebene nochmals notwendiger Methodisch w re dies
128. lick auf die Datendokumentation eine sicherere Studie f r solche Auswertungen w re Das w re eine Anregung sich so etwas anzuschauen um damit bessere Dinge machen zu K nnen als bei der eher akademisch ange siedelten Ly Studie Moderator J rgen Windeler Gut wir nehmen das erst einmal als Anregung auf Da gab es noch eine zweite Wortmeldung die sich inzwischen erledigt hat Wortmeldungen zu die sem Thema sehe ich im Moment nicht mehr Frau Paschen m chte auch nichts mehr dazu sagen Dann m chte ich diesen Tagesordnungspunkt mit Blick auf Vergangenheit Perspektive und Zukunft abschlie en Wir kommen damit zu Tagesordnungspunkt 2 4 4 3 Tagesordnungspunkt 2 Ber cksichtigung der Weiterentwicklung der Real Time CGM Ger te Ulrike Paschen Mehrere Stellungnehmende erkl rten dass die Weiterentwicklung der Real Time CGM Ger te ber cksichtigt werden m sse zum Beispiel in Form einer Subgrup penanalyse die die Ergebnisse alter Studien den Studien der letzten Jahre gegen berstellt Verstehen wir Sie richtig dass wir eine Subgruppenanalyse nach Publikationsdatum durch Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 12 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 f hren sollen Falls ja Wo soll der Schnitt gemacht werden Falls nein Nach welchen ande ren von Ihnen genannten Merkmalen s
129. llgemeinen geburtshilflichen Kollektivs 2 alle Schwangerschaften mit erh hten m tterlichen Hypoglykamie Risiken Hierzu z hlen a Frauen mit mindesten einer schweren Hypoglyk mie im Jahr vor der Schwangerschaft und der Notwendigkeit von Fremdhilfe oral mit Glukagon s c oder Glukose i v b Frauen mit eingeschr nkter oder fehlender Hypoglykamie Wahrnehmung und c Frauen mit beiden Kriterien a und b In Anbetracht der Bedeutung einer optimalen Stoffwechselkontrolle bei diesem Patientenkollektiv und dem Beitrag den CGM dazu beisteuern kann muss die Durchf hrung einer ethisch vertretbaren klinischen Studie in Deutschland diskutiert werden Lebensqualit t Laut IQWiG Vorbericht liefern die wenigen klinisch relevanten Studienergebnisse bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualit t LQ kein einheitliches Bild sodass sich aus ihnen kein Anhaltspunkt f r einen Vor oder Nachteil ableiten l sst Die LQ wurde mit verschiedenen Instrumenten erhoben in acht eingeschlossenen Studien bersicht S 110 und detaillierte Auflistung der Instrumente S 243 Das Grundproblem ist dass alle Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zur LQ als mit einem hohen Verzerrungspotential behaftet eingestuft werden Erkl rung in Tabelle 44 S 113 Ausschlaggebend f r diese Einsch tzung des IQWIG ist u a die fehlende Verblindung der Patienten und Behandler Eine solche wird jedoch wegen der Subjektivit t des Endpunktes als problematisch eingestuft Unser
130. lls nicht in einer Form in der wir sie h tten verwenden k nnen Das war in keiner der Studien der Fall Zu den biochemischen Hypoglyk mien Wahrscheinlich sprechen Sie auf die mit der CGM gemessenen an In allen Studien abgesehen davon dass die Symptome dazu nicht berichtet worden sind hat es diese Messungen zum Studienbeginn und vielleicht noch zur Studienmit te bzw zum Studienende gegeben aber nicht ber den gesamten Studienverlauf Das hei t zus tzlich stellt sich noch die Frage Wie repr sentativ sind denn diese Messungen f r den gesamten Studienzeitraum Moderator J rgen Windeler Bitte sch n Thorsten Siegmund Ich m chte eine Anmerkung dazu machen Was die symptomatischen Hypoglyk mien angeht sind wir v llig d accord Was man aber extrem untersch tzt sind die inapparenten die nicht wahrgenommen werden und die keinen direkten prim ren Effekt auf die Patienten haben die aber das Glukoseprofil zum Teil erheblich in Schwankung versetzen k nnen Das ist ein wissenschaftliches Gebiet das leider noch in den Kinderschuhen steckt f r das wir aber sicherlich in den n chsten wenigen Jahren ganz spannende neue Daten sehen werden Gerade diese inapparenten nicht wahrgenommenen Hypoglyk mien sind ein gro er Risikofaktor der das gesamte Blutzuckersystem in sich instabil macht Moderator J rgen Windeler Jetzt eine Bemerkung da dann kommt noch einmal Herr Hermanns dann Stefan Sauerland dran Tim Beyer Eine N
131. ltagsleben sehr schwierig sicher feststellen zu k nnen ob eine leichte Hypoglykamie vorliegt oder nicht Dies stellt wiederum eine ganz wesentliche Beeintr chtigung des Diabetikers dar So f hren auch leichte Hypoglykamien oder aber auch ein zu schnell abfallender Blutzucker zur Verminderung der geistigen F higkeiten z B Beeintr chtigung der Konzentrationsf higkeit irrationalem Verhalten mit Pers nlichkeitsver nderungen Deutscher Diabetiker Bund e V Vorstand Bundesvorsitzender RA Dieter M hler Stellv Bundesvorsitzende Prof Dr med Hermann von Lilienfeld Toal Kai Woltering Bundesschatzmeisterin Edda Stellmach Bundesjugendreferentin Rebekka Weber Bundesgesch ftsstelle Kathe Niederkirchner Str 16 10407 Berlin Telefon 030 420 824 980 Telefax 030 420 824 9820 E Mail info diabetikerbund de Internet www diabetikerbund de Bankverbindung Bank f r Sozialwirtschaft Essen Kto Nr I BLZ P A 66 A DEUTSCHER DIABETIKER BUND ahnlich wie nach dem Alkoholkonsum und damit zu einer erheblichen Beeintrachtigung des k rperlichen Wohlbefindens sowie der Lebensqualit t Das CGM bietet hier den entscheidenden patientenrelevanten Vorteil dass ein Blick auf das Display gen gt um zu sich Gewissheit zu verschaffen ob tats chlich eine ggf nur leichte Hypoglykamie vorliegt oder nicht Dies stellt aber kein Verzerrungspotenzial dar sondern ist auf das origin re Problem beim Diabetiker zur ckzuf hren dass die
132. m Hause Medtronic Daran kann man sehr gut erkennen was eine solche Verbesserung wirklich bedeutet Da war die Frage in einem Bericht deutlich zu machen wor ber wir reden Die Frage ist auch Wo sind wir Wenn man nur die 0 5 Prozent Verbesserung sieht ist das f r mich etwas von der Kliniksituation und von der Studiensituation Losgel stes Moderator J rgen Windeler Frau Paschen Sie hatten sich gemeldet Ulrike Paschen Herr Heinemann um ehrlich zu sein Ich verstehe das nicht ganz Worauf beziehen Sie sich mit den 0 5 Prozentpunkten Auf den Effekt also auf den Unterschied zwi schen den Gruppen Sie sagten das sei etwas von der Studie Losgel stes Was genau h tten Sie gern Ich bin mir nicht ganz sicher ob ich Sie richtig verstanden habe Lutz Heinemann Dann versuche ich mich besser auszudr cken Frau Paschen Sie k nnen von uns gern eine Darstellung bekommen bzw habe ich schon gesagt woher sie kommt n mlich von Herrn Thomas aus dem Hause Medtronic Darin ist f r die verschiedenen Studien dargestellt worden Wie war in einer Studie zum Beispiel die Ausgangslage in den beiden Gruppen in der Studie und wie viel Absenkung wurde dabei erreicht sowohl beim HbAlc Wert als auch bei Hypoglyk mien Das wie gesagt gibt einem einen guten Eindruck davon was durch CGM machbar ist auch in verschiedenen Patientengruppen usw usf Auch dabei gibt es einen anderen Blickwinkel auf die Daten die Sie haben Das ist nur eine Insti
133. m finanziellem Aufwand verlangen W hrend der Laufzeit der Studie w rde sich die Messtechnik s o in einem solchen Ausma weiterentwickeln dass es fraglich ist ob die Aussagen der Studie die mit einem dann veralteten CGM System erhalten wurden noch relevant sind Die Problematik einer sicheren Erfassung des Endpunktes schwere Hypoglyk mien bei einer solchen Studie wurde schon angesprochen Unserer Einsch tzung nach sind unter solchen pragmatischen Gesichtspunkten nur Studien durchf hrbar die diese Fragestellung unter Verwendung von mit CGM gemessenen Glukosewerten untersuchen d h CGM Messwerte unterhalb einer Schwelle von z B 55 mg dl ber 20 min hinweg werden als Marker f r eine schwere Hypoglyk mie betrachtet Aktuell bereitet die AGDT die sogenannte HypoDE Studie als Investigator Initiated Trial vor die bei Patienten mit einem erh hten Risiko von niedrigen Glukosewerten den Nutzen von CGM mit diesem Ansatz untersuchen soll ein entsprechendes Methodenpapier wurde erstellt und wird kurzfristig zur Publikation eingereicht bei Bedarf kann das Manuskript vertraulich zur Verf gung gestellt werden Dabei steht das IQWiG der Verwendung solcher Surrogat Parameter skeptisch gegen ber S 99 Unserer Ansicht nach gilt es abzuw gen was f r die Behandlung von Patienten wichtiger und zielf hrender ist die theoretisch nachvollziehbare Forderung nach der idealen Studie die aber vermutlich konkret nie durchgef hrt wird oder di
134. man kann insbesondere Langzeitsch den verhindern nicht gerecht Das wird auch in keiner Studie aufgezeigt Es ist Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 17 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 schwierig Prognosen zu machen aber die Krankenkassen k nnten damit herausr cken und sagen wie viele Langzeitsch den derzeit in Behandlung sind Daraus l sst sich schon ein Trend errechnen nicht nur wie viele Leute an Diabetes erkranken sondern wie viele Leute Langzeitsch den nach einem gewissen Zeitraum haben Diese kann das CGM Ger t sehr gut verhindern Deshalb noch einmal mein Hinweis Vergessen Sie die alten Studien Die Leute sind nicht aufgeschlossen genug gewesen Ich glaube dass bei den Diabetologen etwa 10 Ich lese sehr viel auf diesem Sektor habe mir einen Google Alert eingerichtet und bekomme alle 3 bis 4 Tage Meldungen ber neueste Entwicklungen Es gibt jede Menge Dissertationen die das Ganze auswerten und die wesentlich hilfreicher als uralte 5 bis 6 Jahre alte Studien sind die dem Krieg hinterherschie en und letztlich von Leuten gef ttert werden nichts gegen die Studien und die Ersteller sondern dagegen woher die Informationen kommen die den Din gen a nicht aufgeschlossen sind und b derzeit hinterherhinken Moderator J rgen Windeler Wir scheinen u
135. mblatt aufgef hrten Fragen finden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung 3 1 Potenzielle Interessenkonflikte von Stellungnehmenden aus Organisationen Institutionen und Firmen Organisation Name Frage 1 Frage 2 Frage 3 Frage 4 Frage 5 Frage 6 Institution Abbott GmbH amp Co Goeke Christian ja nein nein nein nein nein KG Resch Ansgar ja nein nein nein nein ja Schlaeger Christof ja nein nein nein nein ja Arbeitsgemeinschaft Heinemann Lutz nein ja ja nein ja ja D iabetologische Hermanns Norbert nein ja ja ja nein nein Technologie der Deutschen Diabetes Siegmund Thorsten nein ja ja ja nein nein Gesellschaft e V Arbeitsgemeinschaft Ziegler Ralph nein ja ja ja ja nein P diatrische Diabetologie der Deutschen Diabetes Gesellschaft e V Deutsche Gesell von Sengbusch ja ja ja ja ja nein schaft f r Kinder Simone endokrinologie und diabetologie e V Deutscher Diabetiker Westermann nein nein ja ja nein nein Bund e V Sabine Forschergruppe Schnell Oliver ja ja ja nein nein nein Diabetes e V Medtronic GmbH Beyer Tim ja nein nein nein nein nein Frisch Wolfgang ja nein nein nein nein ja Nintamed GmbH amp Messer Rudolf ja ja nein nein nein ja Co KG 3 2 Potenzielle Interessenkonflikte von stellungnehmenden Privatpersonen Name Frage 1 Frage 2 Frage 3 Frage 4 Frage 5 Frage 6 Bierma
136. med Hermann von Lilienfeld Toal Kai Woltering Bundesschatzmeisterin Edda Stellmach Bundesjugendreferentin Rebekka Weber Bundesgesch ftsstelle Kathe Niederkirchner Str 16 10407 Berlin Telefon 030 420 824 980 Telefax 030 420 824 9820 E Mail info diabetikerbund de Internet www diabetikerbund de Bankverbindung Bank f r Sozialwirtschaft Essen Kto Nr a BLZ EEE A 67 A DEUTSCHER DIABETIKER BUND leichte und schwere Hypoglykamien Besch ftigungsverbot st ndige BGSM auch in der Nacht etc erm glicht 5 Zur H ufigkeit der CGM Nutzung Zu w rdigen w re aus unserer Sicht auch dass vergleichbar mit der Blutzuckermessung nur eine dauerhafte bzw zumindest regelm ige Nutzung der CGM geeignet ist den von dem IQWiG festgestellten Nutzen zu bewirken und langfristig zu erhalten 6 Anhaltspunkt Hautreaktionen als Schaden Die Tatsache dass es zu Hautreaktionen bei der CGM kommen kann stufen wir in der Praxis als sehr gering ein Zu beobachten ist vielmehr ein deutlich l ngerer und dennoch unproblematischer Gebrauch der CGM Sensoren teilweise ber drei Wochen durch Diabetiker Mit freundlichen Gr en by A Sabine Westermann Deutscher Diabetiker Bund e V Vorstand Bundesvorsitzender RA Dieter M hler Stellv Bundesvorsitzende Prof Dr med Hermann von Lilienfeld Toal Kai Woltering Bundesschatzmeisterin Edda Stellmach Bundesjugendreferentin Rebekka Weber Bundesgesch f
137. mien von einem Beleg bis zu einem Anhaltspunkt F r die meisten anderen untersuchten Endpunkte und Fragestellungen fehlen nach dieser Auswertung Daten oder die Studienergebnisse sind nicht statistisch signifikant oder ergeben kein klares Bild Dies gilt auch f r die Kombination von CGM mit einer Insulinpumpe Dabei sollte nach unserer Ansicht darauf geachtet werden dass die Aussagen in der Presseerkl rung und im Fazit des Vorberichts S xviii und xix gleich sein Ziel dieser Stellungnahme Wir begr en die positive Bewertung der Studienevidenz der Nutzung von CGM zur Verbesserung des HbA1c Wertes und oder der Reduzierung der H ufigkeit von schweren oder schwerwiegenden Hypoglyk mien bei Menschen mit Typ 1 Diabetes Uber und unter 18 Jahren als eine wichtige Erkenntnis die aus den eingeschlossenen Studien unter strengen wissenschaftlichen Kriterien ermittelt werden konnte Aus Sicht des Gesamt Gesundheits Systems bedarf unserer Ansicht nach der Einsatz von CGM aber einer umfassenderen Betrachtung Der vom IQWiG verfolgte systematische Ansatz s Homepage des IQWiG ist im Sinne des Auftrages des IQWiG durch den G BA korrekt es fehlt aber eine w rdigende Bewertung anderer Faktoren Studienergebnisse aus dem klinischen Blickwinkel also eine die ber eine reine Betrachtung der Studien hinausgeht die die h chste Evidenzklasse aufweisen Wir w nschen uns eine Erg nzung im Abschlussbericht um die von uns im Folgenden angesprochenen Aspekte
138. mit Typ 1 Diabetes haben kann halten wir es f r unerl sslich dass neben den RCT s mit Schwerpunkt Einfluss auf HbA1c oder schwere Hypoglyk mien einige andere Aspekte im Bericht benannt und betrachtet werden selbst wenn eine ausreichende Studienlage dazu fehlt der Nutzen aber klinisch gut fassbar ist o Reduktion der Blutzuckermessfrequenz Vor allem bei Klein und Vorschulkindern sind t glich oft weit mehr als 10 Blutzuckermessungen notwendig da der Glukoseverlauf nicht vorhersehbar ist und die Kinder Hypoglykamien entwicklungsbedingt weder sp ren noch artikulieren k nnen Diese h ufige Messfrequenz belastet die Kinder erheblich welche keine Einsicht darin haben k nnen dass diese schmerzhafte Prozedur notwendig ist Besonders belastend sind die n chtlichen Blutzuckermessungen die ber Jahre hinweg erfolgen m ssen um Hypoglykamien zu erkennen und zu behandeln Diese Kontrollmessungen werden zumeist gegen 22 00 Uhr vor Mitternacht und gegen 3 00 Uhr durchgef hrt Sie sind notwendig da sich der n chtliche Insulinbedarf bei Kindern st ndig ver ndert und durch 14 A 22 die vorhergehenden wechselnden Tagesaktivitaten beeinflusst wird Dazu kommen typische Infekte des Kinderalters N chtliche Hypoglykamien stellen eine gro e Sorge der Eltern dar da die Kinder in dieser Situation schlecht erweckbar und damit auch mit oraler Glukose nur mit M he behandelbar sind Die Eltern erleiden durch diese nachtlichen Blutzuckerm
139. mit der flexibelsten Therapieform ist naheliegend und f hrt in der letzten Entwicklungsstufe zur Option der k nstlichen Bauch speicheldr se Artificial Pancreas AP Die klinische Entwicklung solcher AP Systeme ist mittlerweile so weit fortgeschritten dass klinische Studien mit einer Nutzung unter Alltagsbe dingungen ber Monate hinweg durchgef hrt werden unter anderem in einem gro en Euro p ischen Projekt www apathome org und z B die zust ndige regulatorische Beh rde in den 8 A 44 USA FDA eine Zulassung in naher Zukunft als realistisch ansieht Wenn eine solche tech nische Heilung des Diabetes in absehbarer Zeit m glich wird stellt sich die Frage der Be wertung von CGM AP System erneut Entsprechend seiner Aufgabe kann das IQWiG sol che Aspekte zwar nicht bewerten unserer Ansicht nach geh ren sie aber zu einer umfas senden Betrachtung von CGM unabdingbar dazu und sollten in der Diskussion im Ab schlussbericht angesprochen werden 3 Verweise auf andere qualitativ angemessene Unterlagen einschlie lich einer Be gr ndung f r ihre jeweilige fragenstellungsbezogene Eignung und Validit t Es erfolgt bei den Verweisen auf die Fachgesellschaften S 171 kein Verweis auf die inter nationale CGM Stellungnahme der Kinderdiabetologen der International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ISPAD diese verfolgt einen breiteren Ansatz f r die Nutzung von CGM im Kindesalter s u 5 4 Anmerkun
140. mmer noch CGM hei t aber sich grunds tzlich so ge ndert hat dass man weil sich die erste Generation so deutlich von der zweiten und dritten und vier ten Generation unterscheiden kann sagen k nnte Die Daten zur ersten Generation sind f r eine Bewertung der heutigen dritten und vierten Generation nicht mehr relevant Ich sage nicht dass das so ist Daf r verstehe ich davon zu wenig Aber das w re eine durchaus tragf hige Argumentation sich auf eher neuere Daten zu st tzen Herr Hermanns Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 19 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Norbert Hermanns Ich finde das Herausfallen ein bisschen hart Wir reden ber ein Prob lem das der Medizintechnik inh rent ist dass wir n mlich immer wieder Verbesserungen haben und dass wir wenn wir sie alle in einen Topf werfen pfel mit Birnen vergleichen Die M glichkeit die Publikationsdauer oder den Publikationszeitpunkt als Stratifizierungs oder Modulatorvariable zu nehmen sollte man ernsthaft pr fen weil das vielleicht eine M glichkeit w re sich diesem Moving Target das man hat anzun hern ohne das Kind mit dem Bade auszusch tten Moderator J rgen Windeler Herr Richter Bernd Richter Ich hatte eben schon gesagt Ich bin eigentlich nicht der Meinung dass man irgendei
141. n dass der Durchschnittswert 5 war bei einer angenommenen Anzahl der Patienten von 20 Das ist das Problem das wir haben Moderator J rgen Windeler Vielleicht sollten wir ich habe eine Wortmeldung gesehen sortieren Wir sollten entweder ber die Studie oder ber etwas anderes reden Wenn wir ber die Studie reden reden wir nicht dar ber ob andere Studien das gezeigt haben Wir reden wenn wir ber die Patientenrelevanz eines konkreten Endpunktes bzw einer Messung eines konkreten Endpunktes sprechen nicht dar ber ob die Studie ein Ergebnis gehabt hat sondern ber die Relevanz des Endpunktes als solchem Ich m chte nur gern diese Punkte sortieren Ich habe ein bisschen den Eindruck Die Studie ist ein bisschen so will ich mal sagen abgehakt Es ist so wie wir es dargestellt haben Dazu scheint es relativ wenige Gegenmeinungen zu geben Jetzt gibt es weitere Studien darauf kommen wir gleich zu sprechen Man kann sicherlich ber die Messung dieses Endpunktes auch noch diskutieren wobei Frau Paschen glaube ich den entscheidenden Punkt beschrieben hat Uns interessieren patientenbezogene und nicht eventbezogene Informationen aus inhaltlichen aber vor allen Dingen auch aus methodischen Gr nden Jetzt habe ich die Wortmeldungen von Herrn Heinemann und von Ihnen gesehen Lutz Heinemann Der Vorteil einer Studie wie der ASPIRE Studie die leider nach dem Stichdatum nachpubliziert worden ist w re dass das mit B
142. n dass es nicht nur schwierig sein mag sondern dass es nicht geht ohne dass man sozusagen noch einmal nachfragt was die angesprochenen Zeitverz gerungen m glicherweise mit sich bringen w rden Wir werden noch einmal berlegen ob wir an dieser Stelle noch etwas tun k nnen Die wesentliche Frage w re ob wiederum Frau Paschen hat es schon beschrieben die The rapieeffekte also die Unterschiede zwischen den Gruppen mit einem anderen Cutoff erwar tungsgem unterschiedlich sein w rden Dabei w rde man sich dann sofort die Frage stellen Ist der Wert von 7 5 wirklich der Weisheit letzter Schluss Vielleicht sind die Effekte bei 8 noch gr er Man muss mit diesen Nachbewertungen ein bisschen aufpassen dass wir gl cklich oder ungl cklich aber jedenfalls als Herausforderung irgendwann gezwungen sind Farbe zu bekennen irgendetwas Konkretes festzulegen und eine Bewertung durchzuf h ren Meine Bef rchtung ist dass wir mit weitreichenden Differenzierungen die ber cksichtigen ob es vielleicht noch etwas anders ist schlie lich nirgendwo landen Wir werden also noch einmal schauen m ssen was da geht Wir werden vielleicht die Leitlinienempfehlung ernst nehmen m ssen Das ist ein wichtiger Ankerpunkt Aber wie gesagt Wenn da der Aufwand unvertretbar hoch wird werden wir es bei 7 0 belassen m ssen Bernd Richter Auf den Leitlinien Ankerpunkt w rde ich mich ehrlich gesagt nicht verlas sen Die Erfahrung lehr
143. n Notfallsituationen infolge von Unter oder berzuckerung Knochenbr che infolge von St zen Notarzteins tze Rettungsfl ge Unf lle die mit dem CGM Ger t vermieden werden k nnen Fazit F r mich ist das CGM Ger t die beste Methode einen Diabetes zu kontrollieren und gezielt gegenzusteuern Die pers nlichen und auch volkswirtschaftlichen Vorteile liegen auf der Hand Insofern kann ich die bisher im Vorbericht ver ffentlichten Ergebnisse voll bet tigen und hoffen dass auch das Gesundheitsministerium und der G BA endlich den Schuss h ren ihre Ignoranz endlich aufgeben und den Erkrankten den langwierigen und unw rdigen Gang ber das Sozialgericht ersparen Mit freundlichen Gr ssen f Lu A91
144. n Studien dokumentieren wollen ist das nat rlich ein Problem Sie fangen heute etwas an Bis Sie die Studie publiziert haben sind Sie 2 Jahre lter Dann gibt es das Ger t gar nicht mehr auf dem Markt Da besteht ein Dilemma Also noch einmal Das kann ich verstehen es widerspricht aber den Gesamtansatz meiner Meinung nach jedoch nicht Moderator J rgen Windeler Jetzt habe ich Herrn Richter Herrn Frisch und dann kommen Sie dran Bernd Richter Solche technologischen Fortschritte und die sich abspielenden sehr rasanten Ver nderungen haben wir praktisch berall ob wir PET CT untersuchen oder die Untersu chung von Biologicals bei rheumatoider Arthritis in diesem Haus oder andere Projekte durch f hren Das ist ein generelles Problem Man k nnte fast b sartig sagen dass wenn Herr Hei nemann eben dargestellt hat dass in neuerer Zeit erst die Ger te zuverl ssig unter 80 mg dl die Hypoglyk mien erfassen alles davor mehr oder minder Spielzeug war Das Problem ist aber Man muss erst einmal die Daten haben Das hat Frau Paschen schon dargestellt Wenn wir einen patientenrelevanten Parameter haben das w rde ich auch so sehen wie Tragekomfort den m sste man genauer definieren und er erfasst werden w rde w re es gut Dann w rde sich das auch in den Ergebnissen widerspiegeln Dabei sehe ich ehrlich gesagt kein Problem prinzipieller Art das nach Zeitabschnitten zu untersuchen weil der Bericht entweder in narrative
145. n einem blo en Nichtberichten einer ITT Auswertung noch nicht auf ein hohes Verzerrungspotential zu schlie en Insgesamt ist das Vorgehen des IQWiG zur berpr fung der Effektivit t einer CGM Messung auf die generische LQ nicht unproblematisch Denn es gibt zwei Ursachen warum die Effek te auf die generische LQ das Signifikanzniveau verfehlen 1 die gro e Heterogenit t der Instrumente und der Stichproben Kinder und Erwachsene und 2 die Tatsache dass alle vom IQWiG einbezogenen Studien die generische LQ als sekun d ren Endpunkt bestimmt haben Dies bedeutet aber auch dass diese Studien nicht auf den Endpunkt generische LQ ge powert waren Einen Effekt des CGM auf die generische oder allgemeine LQ nachzuweisen ist deutlich schwieriger da im Gegensatz zu einem spezifischen Outcome z B glykamische Kontrolle die generische LQ durch eine Vielzahl anderer Faktoren z B famili re und berufli che schulische Situation Vorhandensein anderer k rperlicher Beschwerden beeinflusst wird als die Methode der Blutglukose bzw Glukosemessung Hierdurch ist der Effekt der Gluko se bzw Blutglukosemessung auf die generische LQ deutlich schw cher als auf einen direkt beeinflussbaren klinischen Parameter Ist nun die Testst rke einer Studie auf einen klini schen Endpunkt und nicht auf die generische LQ abgestimmt so ist eine solche Studie mit hoher Wahrscheinlichkeit f r den Nachweis eines signifikanten Effektes auf die generische LQ unterpow
146. n einer Gesamtbetrachtung welche kurz und langfristige Effekte eine CGM Nutzung bei Kindern mit Typ 1 Diabetes haben kann halten wir es f r unerl sslich dass neben den RCT s mit Schwerpunkt Einfluss auf HbA1c oder schwere Hypoglyk mien einige andere Aspekte im Bericht benannt und betrachtet werden selbst wenn eine ausreichende Studien lage dazu fehlt der Nutzen aber klinisch gut fassbar ist o Reduktion der Blutzuckermessfrequenz Vor allem bei Klein und Vorschulkindern sind t glich oft weit mehr als 10 Blutzucker messungen notwendig da der Glukoseverlauf nicht vorhersehbar ist und die Kinder Hypoglykamien entwicklungsbedingt weder sp ren noch artikulieren k nnen Diese h u fige Messfrequenz belastet die Kinder erheblich welche keine Einsicht darin haben k n nen dass diese schmerzhafte Prozedur notwendig ist Besonders belastend sind die n chtlichen Blutzuckermessungen die ber Jahre hinweg erfolgen m ssen um Hypoglykamien zu erkennen und zu behandeln Diese Kontrollmessungen werden zu meist gegen 22 00 Uhr vor Mitternacht und gegen 3 00 Uhr durchgef hrt Sie sind not wendig da sich der n chtliche Insulinbedarf bei Kindern st ndig ver ndert und durch die vorhergehenden wechselnden Tagesaktivit ten beeinflusst wird Dazu kommen typische Infekte des Kinderalters N chtliche Hypoglyk mien stellen eine gro e Sorge der Eltern dar da die Kinder in die 14 A 50 ser Situation schlecht erweckbar und dam
147. nd also schwammige Formulierungen sodass man sich letztlich anschauen muss wenn man eine vern nftige Metaanalyse hat und man h tte eine so hohe Heterogenit t und man h tte mit dem richtigen Modell gearbeitet und angenommen wir k nnten ein Prediction Interval anwenden wenn wir 4 oder mehr Studien h tten w rden wir nat rlich Subgruppenanalysen machen und versuchen das zu erkl ren Aber normalerweise wird nicht so vorgegangen dass das wenn irgendein Schwellenwert erreicht wird von vornherein weg ist Ich glaube das w re eine Fehlinterpretation oder Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 38 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Anke Schulz Wir haben auch die M glichkeit bei heterogenen Ergebnissen noch etwas ab zuleiten Norbert Hermanns In diesem Fall ist zum Beispiel mit Verweis darauf dass der P Wert bei 0 76 lag keine Aggregierung bei der physischen Komponente vorgenommen worden Bei der mentalen Komponente die mit dem gleichen Fragebogen erhoben wurde hat man das ge macht Das steht im Bericht auf den Seiten 125 und 126 K nnten Sie bei Gelegenheit noch einmal darauf schauen Beim einen haben Sie es gemacht beim anderen nicht Ich gebe Ihnen recht Dieser i Quadrat Wert ist schwammig Ein P Wert von 0 2 ist auch nicht vom Himmel gefallen Anke Schulz Sowe
148. nd und ein Argument daf r Es gibt ein Argument da f r dass man nat rlich durch eine Einbeziehung von lteren vielleicht schlechteren Ger ten Sie haben glaube ich Spielzeug gesagt die neueren Ger te m glicherweise schlechter aussehen lassen k nnte Das w re ein Grund daf r sich eher auf aktuelle Ger te oder einen aktuellen Bereich zu konzentrieren Die relative Vollst ndigkeit der Studienlage und der Evi denz sind ein Argument dagegen das ist ganz klar Wir werden noch einmal berlegen was wir damit machen k nnen Wir werden uns aber die Unterschiede von vor 4 Jahren und nach 4 Jahren anschauen um zu pr fen ob wir schlauer werden Jetzt kommt Herr Biermann dran danach sind Sie an der Reihe Eberhard Biermann Ganz kurz Man muss sich dar ber im Klaren sein wenn man die Vierjahresgrenze setzt dass die wichtige Klassen Studie die wirklich gro und gut war die JDRF Studie herausfallen w rde Moderator J rgen Windeler Bitte sch n Rudolf Messer Welchen Einfluss h tte es wenn man sagt man ziehe eine Grenze oder man bewerte j ngere Generationen auf den Zeitplan W rde das wieder zu einer Verz gerung f hren oder kann man sagen dass der Zeitplan eingehalten wird Ich m chte auch anmerken dass es von der vorletzten Generation auf die letzte Generation geschafft wurde dass die Sensoren also die Dexcom Sensoren sehr stabil sind Nahezu alle erreichen die Laufzeit von 7 Tagen was sehr relev
149. ne Verwunderung dar ber ein bisschen u ern dass zum Beispiel eine Reihe von Herstellern mehr h tten bei der Dokumentation tun k nnen Wie sind denn wirklich die patientenorientierten Vorteile der lteren im Vergleich zu neueren Generation Wenn ich ein Ger t neu auf den Markt bringe sage ich Das ist nicht nur bunter kleiner oder sonst irgendwie anders sondern es hat wirklich nachweisbare Vorteile Das ist etwas was von den Herstellern bisher nicht gefordert war Sie scheuen nat rlich die Kosten Ich denke aber Es w re aber in dem Sinne in dem wir hier diskutieren sehr relevant so etwas zu dokumentieren dass zum Beispiel ich gehe gedanklich auf eine Studie wie die JDRF Studie nat rlich f r die Patienten Sie sehen die Sensoren und gerade f r die Kinder die Sensoren st rend oder unangenehm wie auch immer Sie das nennen wollen waren Heute ist bei den deutlich besseren Sensoren mit Blick auf Tragekomfort und Messtechnik die Wahrscheinlichkeit dass man so etwas nutzt und dadurch einen Vorteil hat sehr viel gr er Moderator J rgen Windeler Herr Sauerland Wir nehmen zu Protokoll dass die Sensoren hier herumgereicht werden und wir uns vom Fortschritt bei den Sensoren berzeugt haben Jetzt kommt Stefan Sauerland an die Reihe Stefan Sauerland Ich kann best tigen dass wenn ich die beiden Sensoren anfasse durchaus einen Unterschied versp re Sie haben gesagt die Studien der le
150. nen Cut machen sollte Denn erst einmal stellt das eine Informationsreduktion dar die nicht so gut ist Zweitens Wenn wir die Effekte haben und wenn wir sie abgebildet haben sehen wir den Zeitverlauf Man k nnte sich berlegen ob es Parameter patientenrelevanter Art gibt die man wenn vorhanden aufnehmen k nnte Ich wollte einen anderen Punkt erw hnen Das ist eine pers nliche Stellungnahme von meiner Position als externer Sachverst ndiger Ich w rde sowohl dem IQWiG als auch dem G BA raten in solchen Situation einer sich rasant entwickelnden Informationslage so etwas wie ein Current Awareness Program zu etablieren sodass man die vorhandene Evidenz wir wissen aus den verschiedenen Studienregistern dass es einige Ongoing Trials gibt mehr oder min der schnell in wissenschaftlicher Art und nach den Kriterien des Instituts zusammenfassen k nnte w hrend man zwischen einem vermeintlichen Zeitpunkt und dann durch 1000 Peer Review Verfahren Besprechungen Publikationen und das ganze Gesums was sehr lange dauert vielleicht vorhandene Evidenz bersieht die diverse Konklusionen in der einen oder anderen Hinsicht konterkarieren kann Ich wei Das ist eine ganz grunds tzliche Art und Weise Nebenbei k nnte man das auch extern verlagern an uns zum Beispiel Heiterkeit So k nnte man die vorhandene Evidenz schneller und nach wie vor transparent bearbeiten Dadurch k nnte man sich der Situation der ver nderten Wissenschaft bes
151. nen wir uns zumindest teilweise nicht anschlie en Das HbA1c subsumiert ber einen Zeitraum von acht bis zehn Wochen die mittle Prof Dr med O Schnell Ingolst dter Landstrasse 1 Gesch ftsf hrender Vorstand 85764 Neuherber Forschergruppe Diabetes e V Tel 49 89 zu Fax 49 89 A70 Forschergruppe Diabetes e V am Helmholtz Zentrum Miinchen re Blutglukose bildet somit l ngerfristig die Qualit t der Therapie ab N chtern Blutglukose postprandiale Hyperglykamien Hypoglykamien und glykamische Variabilit t werden dabei je doch nicht erfasst so dass Diabetiker mit identischen HbA1c Werten sehr unterschiedliche Glu koseprofile haben k nnen 4 2 Benennung von zus tzlichen im Vorbericht nicht genannten relevanten Studien Der grunds tzliche Ausschluss von RCTs mit einer Dauer lt 24 Wochen birgt die Gefahr dass wichtige wissenschaftliche Informationen in der Nutzenbewertung unber cksichtigt bleiben Die Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie der DDG empfiehlt in einem Konsensus Statement 2 gegebenenfalls eine CGM Testphase von wenigen Wochen durchzuf hren um die Effizienz der Anwendung beim einzelnen Patienten zu evaluieren Das spricht daf r dass sich auch innerhalb eines Zeitraums von weniger als 24 Wochen relevante Erkenntnisse gewin nen lassen Besonders mit Kindern sind Studien mit einer Dauer von 24 Wochen nur schwer durchf hrbar Insofern pl dieren wir f r eine weniger strenge Handh
152. net dreht sich das um Das ist ein bisschen eigenartig aber man muss es auch nicht nicht ber cksichtigen Anke Schulz Genauso wie Sie das gesagt haben sehen wir das erst einmal in der Merkw r digkeit der Herumdrehung auch Das haben wir auch so in den Bericht hineingeschrieben Wir halten aber diese 180 Grad Herumdrehung f r sehr unzuverl ssig und sehr merkw rdig gerade in der Konstellation mit einer randomisierten Studie Dazu kommt aber auch noch dass f r uns erst einmal der Endpunkt Patienten mit mindestens einer Hypoglyk mie der wichtigere ist bei dem auch eine Nichtsignifikanz herausgekommen ist In dieser Zusammen fassung haben wir uns dazu entschieden da nichts abzuleiten Ulrike Paschen Es kommt in diesem Zusammenhang immer auch darauf an wie sicher wir uns des Ergebnisses sind Wir sind uns in diesem Fall eben nicht sicher Das ist der Punkt Nat rlich stellen wir fest dass es mit der adjustierten Auswertung ein hochsignifikantes Er gebnis gegeben hat Aber ob das dann wirklich bedeutet dass die Patienten davon profitieren ist f r uns fraglich Moderator J rgen Windeler Herr Hermanns Norbert Hermanns Es mag sicher sein dass das nicht zu 100 klar ist aber es ist sicher nicht zwingend dass man jetzt nur den Anteil der Patienten die gebessert sind auswertet Denn jede schwere Unterzuckerung die weniger auftritt ist ein wichtiger klinischer Hinweis dass es eine Verbesserung gegeben hat auch von de
153. ngen Diese unserer Ansicht nach wichtigen Studien werden von uns zur Information mit bermittelt Endpunkte Unserer Ansicht nach sind einige der Endpunkte die f r die CGM Bewertung gew hlt wurden nicht ad quat bei dem chronischen und damit langfristigen Verlauf eines Diabetes mellitus Folgesch den z B Verhinderung von Herzinfarkt oder Entwicklungssch den bei Kinder z B Entwicklung einer psychiatrischen Komorbidit t bei Typ 1 Diabetes wie eine Angstst rung in Bezug auf Hypoglyk mien soziale ngste oder eine Bindungsst rung sind Endpunkte die nur durch Langzeitstudien d h Studien die ber mehrere Jahre laufen mit einer gro en statistischen Power beurteilt werden k nnen Den dahinter steckenden Denkansatz wendet das IQWiG ansonsten in nachvollziehbarer Weise zur Bewertung des Nutzens von Pharmaka an Eine Auswertung von CGM Studien in Hinsicht auf Endpunkte wie Mortalit t etc macht unserer Ansicht nach keinen Sinn weil bisher keine Studien durchgef hrt wurden die f r solche Endpunkte ausgelegt waren Daher ist die Landkarte der Beleglage Tabelle 69 S 161 eindr cklich weil weitgehend ohne Eintr ge bedingt auch durch das weitgehende Fehlen von Studien mit Patienten mit Typ 2 Diabetes oder Gestationsdiabetes Gleichzeitig berzeichnet die Tabelle aber da solche Endpunkte bei praktisch allen CGM Studien nicht untersucht wurden diese Aussage bezieht sich auch auf nicht im Vorbericht ber cksichtigte Studien
154. ngen Ich dachte das Thema sei eigentlich erledigt Denn etwas was der Patient nicht sp rt hat f r ihn keine Relevanz Da m sste es schon sehr gute Daten geben die zeigen dass Entgleisungen des Blutzuckerspiegels tats ch lich zu Symptomen oder im langfristigen Verlauf zu Folgesch den f hren Mit Blick auf diese Daten wird es sehr schwierig das sicher zu beweisen gerade wenn Sie von Blutzuckerinstabi lit ten oder schwankungen sprechen Moderator J rgen Windeler Jetzt Herr Biermann Eberhard Biermann Ich habe mich als Kliniker gefragt was ihre Untersuchung dazu aus sagt und wie es die konventionelle Therapie abbildet die ich jahrzehntelang als Kliniker ge macht habe Ich habe n mlich die Stoffwechsel bei Typ 1 Diabetikern optimiert Da bin ich zu dem Ergebnis gekommen dass die Studien die Sie eingeschlossen haben das sehr wohl abbilden bis auf eine einzige Studie Ich rede jetzt vom Vergleichskollektiv der Kontroll gruppe Das war eine einzige Studie aus Frankreich n mlich diejenige von Riveline bei der diese Usual Care die man eigentlich in der Vergleichsgruppe herausarbeiten soll Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 30 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Das ist eine relativ gro e und gute Studie Sie ist sogar doppelt so lang wie alle anderen Man
155. ngen zur projektspezifischen Methodik unter jeweiliger Angabe wissenschaftlicher Literatur zur Begr ndung der Anmerkung Es w re w nschenswert wenn aus dem Abschlussbericht hervor ginge in welchem Ausma die externen Sachverst ndigen S ii an der Erstellung des Vorberichtes beteiligt waren und was deren praktische Erfahrung beim Einsatz von CGM ist Unklar ist ob diese Sachverst ndigen identisch sind mit den beiden Reviewern die die Auswahl der Studien getroffen haben in der Kurzusammenfassung werden beide Begriffe verwendet S xvi Hypoglykamien und HbA1c Nach Ansicht des IQWiG k nnen die beiden wichtigsten Zielgr en Hypoglykamien und HbA1c Wert nicht unabh ngig voneinander betrachtet werden da sie in direktem Zusammenhang stehen F r den praktisch t tigen Diabetologen und seine Patienten k nnen dies jedoch zwei getrennt zu betrachtende Kernparameter sein Im individuellen Fall kann es sehr wohl das Ziel sein die Anzahl von Hypoglykamien zu reduzieren und gleichzeitig den HbA1c Wert konstant zu halten oder umgekehrt den HbA1c Wert abzusenken und die Hypoglykamie Frequenz konstant zu halten bzw nicht zu erh hen Es sollte nicht nur die Betrachtung aus einer Richtung erfolgen sondern aus beiden Richtungen S 165 und 168 wenn es um die Absenkung der Hypoglykamierate beziehungsweise Verhinderung von Hypoglykamien geht werden die Hypoglykamien in der Tat isoliert betrachtet Nach Aussage vieler Studien kann vom HbA1c W
156. ngnahme keine konkrete Kritik oder Hinweise dazu gemacht Es wundert mich Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 9 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 etwas in Richtung Pressemitteilung dass in dem Satz auf Seite 2 unter der berschrift Real Time CGM Varianten und Verbindung mit LGS Funktion von Studien gesprochen wird Eine vorsichtige Frage Haben Sie nur die Ly Studie oder auch andere Studien Stichwort ASPIRE Studie ausgewertet Das w re f r uns von Interesse Aber ich glaube Herr Her manns m chte auch etwas dazu sagen von seiner K rpersprache her Moderator J rgen Windeler Dann darf Herr Hermanns das nat rlich bitte sch n Norbert Hermanns Wie Herr Heinemann bereits gesagt hat teilen wir ein bisschen die kri tische Einstellung die Sie der Ly Studie gegen ber haben Wenn wir das richtig verstanden haben ist der zentrale Kritikpunkt dass Sie bei der Auswertung nicht die Ausgangswertkor rektur mitgehen die offensichtlich die JAMA Editoren und die Reviewer jetzt zugelassen haben Vielleicht k nnten Sie sich dazu noch einmal u ern Denn es ist schon so dass wenn man sich die absoluten Wahrscheinlichkeiten anschaut die CGM Gruppe mehr Hypoglyk mien hat als die Gruppe ohne CGM Auf der anderen Seite Wenn man die Ausgangswerte mit hineinrech
157. nmerkungen zur projektspezifischen Methodik unter jeweiliger Angabe wissenschaftlicher Literatur zur Begr ndung der Anmerkung Zu 4 1 3 Patientenrelevante Endpunkte AKTUELLER STAND Im Vergleich zum vorl ufigen Berichtsplan blieb die Liste der betrachteten patientenrelevanten Endpunkte im Vorbericht unver ndert Betrachtet werden e Gesamtmortalitat kardiovaskul re Mortalit t koronare zerebrovaskul re kardiovaskul re Morbidit t koronare zerebrovaskul re periphere arterielle Erblindung terminale Niereninsuffizienz Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder Nierentransplantation Amputation Minor und Majoramputationen e ketoazidotisches bzw hyperosmolares Koma e gemeinsame Betrachtung des Auftretens von Hypoglykamien insbesondere schwerer Hypoglyk mien und des HbA1c Wertes e Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykamie e sonstige unerw nschte Ereignisse e gesundheitsbezogene Lebensqualit t einschlie lich Aktivit ten des t glichen Lebens A5 ANDERUNGSVORSCHLAG Dar ber hinausgehende Bewertung der Glykamischen Kontrolle und damit Aufnahme von Time in Target Time in Range und HbAlc als separate unabh ngige Endpunkte BEGR NDUNG Wir vermissen in der Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Berichtsplan einen angemessenen Umgang mit anderen aus unserer Sicht bedeutsamen methodischen Anmerkungen hinsichtlich der Ber cksichtigung der glykamischen Kontrolle Insbesondere die Endpunkte Time in Ta
158. nn Eberhard ja nein nein nein nein nein Striegel Klaus nein nein nein nein nein nein Version 11 2013 Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 3 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten Version 1 0 25 03 2015 3 3 Potenzielle Interessenkonflikte von weiteren Teilnehmern der wissenschaftlichen Er rterung externe Sachverst ndige externe Reviewer Name Frage 1 Frage 2 Frage 3 Frage 4 Frage 5 Frage 6 Loeff Peter ja ja ja nein ja nein Richter Bernd nein nein nein nein nein nein Version 12 2011 Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 4 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Im Formblatt zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte wurden folgende 6 Fragen gestellt Version 12 2011 Frage 1 Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor angestellt bei einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere bei einem pharmazeutischen Unternehmen einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Frage 2 Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahr
159. ns alle relativ einig zu sein dass es je besser je aktueller und je neuer die CGM Technik ist desto besser ist und dass die Studien je neuer sie sind umso bessere Ergebnisse liefern Es gab noch die Frage nach der Grenze Herr Frisch hat sie klar beantwortet keine Grenze Sie schwanken noch zwischen 3 und 5 Jahren Wir w rden am liebsten hingehen und uns die Ger te sowie die entsprechend zugeordneten Informationen anschauen Das scheint so gut wie gar nicht m glich zu sein oder nur mit extremem Aufwand den auch wir nicht treiben k nnen Also was schlagen Sie vor Lutz Heinemann 4 Jahre Moderator J rgen Windeler Ich nehme das nicht mit haben Sie keine Sorge Ich finde das ist eine wichtige wenn nicht sogar gewichtige Aussage Wir werden allerdings nicht nur des wegen 4 Jahre bei uns machen Wir werden allerdings auch nicht alles ausprobieren um zu schauen Wo ist sozusagen der gr te Unterschied und wo sieht es am besten aus Insofern br uchten wir eine sehr deutliche und dezidierte Orientierung 4 Jahre w ren f r mich eine Orientierung das w re sozusagen der erste und vern nftige Versuch Dann k nnte man nach links und nach rechts schauen Noch etwas vereinfacht ausgedr ckt Sie w rden nicht 8 6 2 sondern 4 Jahre sagen Lutz Heinemann Ich war mit meiner Aussage von 4 Jahren gerade etwas provokant Aber wie Frau Paschen meiner Meinung nach v llig zu Recht gesagt hat Sie bekommen nicht heraus wann die
160. ns als problematisch wenn das IQWiG aus einem fehlenden Vermerk auf eine Validierung in der Landessprache oder in einer Altersgruppe in einer Publikation schlie t dass diese nicht stattgefunden habe Denn f r das Fehlen des Vermerks k nnen auch andere Ursachen z B das Einhalten von Wortbegrenzungen des Journals ausschlaggebend sein Ein hierauf sich gr ndendes Verzerrungspotential ist u E auch eher limitiert solange Interventions und Kontrollgruppe mit den gleichen Fragebogeninstrumenten befragt wurden Eine mangelnde Erkennbarkeit einer Intention to Treat Auswertung ITT begr ndet alleine noch kein Verzerrungspotential bei sog Drop Out F llen Zwar ist dem IQWiG zuzustimmen dass immer die Gefahr eines selektiven Drop outs besteht dies k nnte im konkreten Fall bedeuten dass besonders unzufriedene oder belastete Patienten bevorzugt aus einer Studie ausscheiden Allerdings w rde ein solcher selektiver Drop Out bei den g ngigen IIT Auswertungen Mittelwertersetzung last observation carried forward Methode oder baseline carried forward Methode ebenfalls nicht identifiziert Solange die Anzahl der Drop Out F lle eine kritische Anzahl nicht berschreiten und sich nicht einseitig auf CGM oder BGSM Gruppe verteilen ist von einem blo en Nichtberichten einer ITT Auswertung noch nicht auf ein hohes Verzerrungspotential zu schlie en Insgesamt ist das Vorgehen des IQWiG zur berpr fung der Effektivit t einer CGM Messung auf die gene
161. nstal R Klonoff D Garg S Bode B Meredith M Slover R Ahmann A Welsh J Lee S Kaufman F Treshold based insulin pump interruption for reduction of hypoglycemia The New England Journal of Medicine 2013 369 3 224 232 Garg S Brazg R Bayley T Buckingham B Slover R Klonoff D Shin J Welsh J Kaufman F Reduction in duration of Hypoglycemia by automatic suspension of insulin delivery the in clinic ASPIRE study Diabetes Technology amp Therapeutics 2012 14 205 209 Garg S Brazg R Bayley T Buckingham B Slover R Klonoff D Shin J Welsh J Kaufman F Hypoglycemia begrets hypoglycemia the order effect in the ASPIRE in clinic study Diabetes Technology amp Therapeutics 2014 16 125 130 Kaufman F Austin J Neinstein A Jeng L Halvorson M Devoe D Pitukcheewanont P Nocturnal hypoglycemia detected with the continous glucose monitoring system in pediatric patients with type 1 diabetes J Pediatric 2002 141 625 630 Ly T Nicholas J Retterath A Davis E Jones T Analysis of Glucose responses to automated insulin suspension with sensor augmented pump therapy Diabetes Care 2012 35 1462 1465 Ly T Nicholas J Retterath A Davis E Jones T Effect of Sensor Augmented Insulin Pump Therapy and Automated Insulin Suspension vs Standard Insulin PumpTherapy on Hypoglycemia in Patients With Type 1 Diabetes A Randomized Clinical Trial JAMA 2013 310 12 1240 1247 U S Food and Drug Administration FDA Summary of Safety an
162. nsulinpumpentherapie durchf hrten Tabelle 12 Daher ist es unserer Einsch tzung nach nicht verwunderlich dass die Auswertung keine Unterschiede z B beim Erreichen des HbA1c Wertes beim Studienende bedingt durch die Art der Insulinbehandlung gefunden hat S 84 Dies sollte in der Diskussion noch klarer dargestellt werden S 166 Verzerrungspotential Eine Betrachtung der analysierten Studien hinsichtlich von Aspekten mit Verzerrungspotential ist bestimmt sinnvoll bei einer Methode wie dem CGM macht allerdings die Verblindung kein Sinn wenn das angezeigte Messergebnis zur eigenen Therapie genutzt werden soll s kritische Diskussion dazu auf S 54 Einige Aspekte die beim Verzerrungspotential der Ergebnisse betrachtet wurden Tabelle 27 S 76 erscheinen bei Studien die weitgehend im akademischen Umfeld und nicht als Pharmastudien entsprechend GCP durchgef hrt wurden als irrelevant f r die therapeutische Realit t 2 Benennung von zus tzlichen im Vorbericht nicht genannten relevanten Studien Mindestdauer von 24 Wochen Der Ansatz grunds tzlich nur RCTs mit einer Mindestdauer von 24 Wochen einzuschlie en Kriterien E1 E7 S 9 und Grafik auf S 19 schlie t 41 Publikationen aus in denen Al2 wissenschaftlich wichtige aber kurzere Studien dargestellt werden Der Ausschluss von 496 potentiell relevanten Dokumenten erscheint hoch und wir sehen die Gefahr dass durch diese hohe H rde relevante Informationen nicht b
163. nter 70 Wenn man das dann aggregieren w rde w re zum Beispiel auch die generische Le bensqualit t was die physische Komponente angeht signifikant Aber Sie verzichten darauf weil Sie ein sehr konservatives Heterogenit t oder Homogenit tskriterium anlegen Moderator J rgen Windeler Frau Schulz Anke Schulz Ich habe eine kurze Korrektur damit wir ber dasselbe reden Ich habe Sie eben so verstanden dass Sie gesagt haben der P Wert ab dem wir poolen w rden w re 0 4 Norbert Hermanns 0 2 Genau okay Norbert Hermanns Das ist relativ konservativ Es gibt von Higgins und anderen Autoren durchaus andere Empfehlungen Das ist ein konservativer Wert Mir ist aufgefallen dass wenn man das etwas liberaler nehmen w rde Higgins sagt etwa ab 70 oder 75 vom i Quadrat w re zum Beispiel dieser Punkt ein gewisser Hinweis daf r dass die CGM Le bensqualit t positiv beeinflusst Moderator J rgen Windeler Kommentierend dazu Herr Richter Bernd Richter Blo ganz kurz Erstens Wenn Sie auf Chi Quadrat Niveau bei Metaanalysen gehen dar ber reden wir im Moment ist es bei der Cochrane Collaboration 0 1 was aber bewusst nicht angesetzt wird wenn wir zu wenige Studien haben Das ist hierbei der Fall Chi Quadrat k nnen wir vergessen denn das ist absolut nicht aussagekr ftig Bei i Quadrat gibt es keine Schwellenwerte Es gibt berlappungswerte gt 50 substanziell gt 75 considerable Das si
164. nzielle oder geldwerte Zuwendungen z B Ausr stung Personal Unterst tzung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung bernahme von Reisekosten oder Teilnahmegeb hren ohne wissenschaftliche Gegenleistung erhalten von einem Unternehmen einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Frage 6 Besitzen Sie Aktien Optionsscheine oder sonstige Gesch ftsanteile eines Unternehmens oder einer anderweitigen Institution insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen oder einem Hersteller von Medizinprodukten Besitzen Sie Anteile eines Branchenfonds der auf pharmazeutische Unternehmen oder Hersteller von Medizinprodukten ausgerichtet ist Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution t tig sind gen gen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit zum Beispiel Klinikabteilung Forschungsgruppe etc Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 6 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten Version 1 0 25 03 2015 4 Dokumentation der wissenschaftlichen Er rterung Teilnehmerliste Tagesordnung und Protokoll 4 1 Teilnehmerliste der wissenschaftlichen Er rterung Name Organisation Institution Firma privat Beyer Tim Medtronic GmbH Biermann Eberhard
165. ollen wir die Subgruppen einteilen Lutz Heinemann Wir haben bei der letzten Anh rung zum vorl ufigen Berichtsplan mit Ihnen dieses Thema beleuchtet Ich sage Wir k nnen das gleich handgreiflich dokumentieren Wir glauben dass sich die Technik in den letzten 10 bis 15 Jahren massiv weiter entwickelt hat Ich m chte Frau von Sengbusch bitten Ihnen die Sensoren wir haben von 2 verschie dene Formen von Sensoren hier zu zeigen um Ihnen die Entwicklung beim Durchmesser und bei der H rte der Sensoren zu verdeutlichen F hlen Sie bitte Frau von Sengbusch reicht zwei unterschiedliche Paare von Sensoren herum Ich glaube dass das nachvollziehbar macht dass sich auf dieser Ebene aber auch auf der Ebene der Messtechnik also auf Ebene der Glukosemessqualit t Dinge ge ndert haben Das ist der Grund warum wir glauben dass man zwischen lteren und neueren Studien unter scheiden muss Vergleicht man unter Umst nden pfel mit Birnen nur weil CGM dar ber steht Wir haben beim letzten Mal dar ber diskutiert ob es eine M glichkeit w re zum Bei spiel eine Analyse wie Sie sie gemacht haben durchzuf hren und dann eine Analyse ber die letzten 4 oder 5 Jahre Damit k nnte man schauen ob diese Weiterentwicklung einen sig nifikanten Fortschritt gebracht hat Ich sehe nat rlich dass die Anzahl von Studien und deren Zeitverteilung begrenzt ist um es vorsichtig zu formulieren Ich kann Sie ganz klar abholen und auch mei
166. oves I Jennings J Finney K Neil JJ Wellard RM Mackay M Inder TE Neurological consequences of diabetic ketoacidosis at initial presentation of type 1 diabetes in a prospective cohort study of children Diabetes Care 37 1554 1562 2014 Perantie DC Lim A Wu J Weaver P Warren SL Sadler M White NH Hershey T Effects of prior hypoglycemia and hyperglycemia on cognition in children with type 1 diabetes mellitus Pediatr Diabetes 9 87 95 2008 Barnea Goraly N Raman M Mazaika P Marzelli M Hershey T Weinzimer SA Aye T Buckingham B Mauras N White NH Fox LA Tansey M Beck RW Ruedy KJ Kollman C Cheng P Reiss AL Alterations in white matter structure in young children with type 1 diabetes Diabetes Care 37 332 340 2014 25 A6l 14 15 16 17 18 Cato MA Mauras N Ambrosino J Bondurant A Conrad AL Kollman C Cheng P Beck RW Ruedy KJ Aye T Reiss AL White NH Hershey T Cognitive functioning in young children with type 1 diabetes J Int Neuropsychol Soc 20 238 247 2014 Kriz J Methodologische Aspekte von Wissenschaftlichkeit in der Psychotherapieforschung Psychotherapie und Sozialwissenschaft 6 6 31 2004 Pickup JC The evidence base for diabetes technology appropriate and inappropriate meta analysis J Diabetes Sci Technol 7 1567 1574 2013 Heinemann L DeVries JH Evidence for continuous glucose monitoring sufficient for reimbursement Diabet Med 31 122 125 2014 Heinemann L Deiss D
167. p 1 Diabetes nachweisen 13 Die Ergebnisse der aktuellen Studien lassen aus unserer Sicht nur folgende Schlussfolgerung zu an Typ 1 Diabetes erkrankte Kinder mit noch nicht ausgereiftem Gehirn m ssen durch die f r sie optimierte Insulintherapie unterst tzt durch ein CGM die M glichkeit erhalten von Anfang an eine stabile normoglyk mische Stoffwechsella ge zu erreichen um ihre Gehirnentwicklung nicht zu gef hrden Die Ergebnisse der an gesprochenen Studien legen nahe dass nur so neuroanatomische Ver nderungen die sich auch auf kognitive Funktionen niederschlagen verhindert werden k nnen 10 14 Inklusion d h Eingliederung in Kindergarten Kindertagesst tten und Regelschule sowie Teilhabe an altersentsprechenden Aktivit ten Je j nger ein Kind mit Typ 1 Diabetes ist umso weniger ist es in der Lage seinen Diabe tes zu verstehen oder zu steuern Kinder sind ber viele Jahre auf die Hilfe von Erwach senen bei der Berechnung von Insulin und beim Erkennen einer Hypoglykamie ange wiesen P dagogen in Schulen und Kinderg rten sorgen sich h ufig dass sie eine Hy poglykamie beim Kind nicht bemerken da vor allem j ngere Kinder oft gar keine Anzei chen zeigen und erst mit sehr niedrigen Blutzuckerwerten und Bewusstseinstr bung auf 15 A5S1 fallen Es fehlt diesen Betreuungspersonen an Zeit und Aufmerksamkeit fur das einzelne Kind in einer groRen Gruppe Entsprechend problematisch ist die Inklusion bei den ab gesehen
168. poglykamien und des HbA1c Wir sehen aber gerade Kinder und Jugendliche als eine wichtige Gruppe von potentiellen CGM Nutzern an bei der es unserer Ansicht nach gilt Nachteile auf die psychische und physische Entwicklung durch Schwankungen in der Glykamie zu vermeiden Dies gilt vor allem f r die kognitive Entwicklung und Vermeidung neuroanatomischer Ver nderungen durch den dysglykamischen Stoffwechsel 9 11 Der Vorbericht macht auch keine Aussagen zum Nutzen von CGM als diagnostisches Instrument z B bei Jugendlichen mit Mukoviszidose zur Festlegung der notwendigen Insulintherapie Daher sehen wir die Indikation zur Nutzung von CGM bei dieser Patientengruppe deutlich positiver als es die Evaluierung der Evidenz durch das IQWiG nahelegt Wie schon ausgef hrt sind gerade bei Kindern Aspekte wie z B einfache Nutzung hoher Tragekomfort etc der verwendeten CGM Systeme extrem wichtig sonst nutzen sie diese M glichkeit im Alltag nicht niedrige Nutzungsintensit t In Anbetracht der langen Lebensdauer die diese Kinder mit der Erkrankung Diabetes vor sich haben sollten in der Bewertung auch Studien ber cksichtig werden die das Kriterium Studiendauer nicht erf llt haben aber wichtige Hinweise in dem hier diskutieren Sinne liefern z B Reduktion der Glykamievariabilitat Klinisch bedeutsame Aspekte der CGM Nutzung bei Kindern und deren Eltern In einer Gesamtbetrachtung welche kurz und langfristige Effekte eine CGM Nutzung bei Kindern
169. privat Ernst Stefan Protokollant Sitzungsprotokollarischer Dienst des Landtags NRW Frisch Wolfgang Medtronic GmbH Goeke Christian Abbott GmbH amp Co KG Gr mer Sebastian IQWiG Heinemann Lutz Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie der Deutschen Diabetes Gesellschaft e V Hermanns Norbert Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie der Deutschen Diabetes Gesellschaft e V Loeff Peter Evangelisches Krankenhaus K ln Weyertal K ln Messer Rudolf Nintamed GmbH amp Co KG Paschen Ulrike IQWiG Richter Bernd Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group Sauerland Stefan IQWiG Schlaeger Christof Abbott GmbH amp Co KG Schulz Anke IQWiG Siegmund Thorsten Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie der Deutschen Diabetes Gesellschaft e V Striegel Klaus privat von Pluto Prondzinski Markus von Sengbusch Simone IQWiG Deutsche Gesellschaft fiir Kinderendokrinologie und diabetologie e V Westermann Sabine Deutscher Diabetiker Bund e V Windeler J rgen IQWiG Moderation Ziegler Ralph Arbeitsgemeinschaft P diatrische Diabetologie der Deutschen Diabetes Gesellschaft e V 4 2 Liste der Stellungnahmen zu denen kein Vertreter an der wissenschaftlichen Er rterung teilgenommen hat In der folgenden Tabelle werden Stellungnahmen genannt zu denen trotz Einladung kein Stellungnehm
170. probiert und ich habe mir das auf eigene Kosten beschafft Ich muss hinzuf gen Ich bin beruflich weltweit unterwegs und damit auch ern hrungstechnisch allen m glichen Schwierigkeiten unterworfen weil ich meine Essens qualit t nicht immer ausw hlen kann Wenn ich in Japan den USA oder Mexiko bin h nge ich von den landestypischen Ern hrungsgepflogenheiten ab Ich hatte immer einen relativ schlecht eingestellten HbAlc Wert bin mit den Augen immer ziemlich unter Druck geraten und habe im Jahr 2011 etwa 800 Lasersch sse in jedes Auge bekommen um das Ganze in den Griff zu bekommen Ich habe dann im Juli 2012 mit dem Einsatz des CGM Ger ts begonnen Bereits ein Vierteljahr sp ter hatte ich einen recht guten HbAlc Wert von 6 3 erreicht den ich seither dauerhaft gehalten habe Vorher lag er immer zwischen 8 und 9 egal was ich gemacht habe Der wesentliche Vorteil war dass man den Trend feststellen kann dass man wei ob es nach oben oder nach unten geht wo man liegt und dass man die Grenzwerte die man selbst einstellen kann dabei mit einem Signal erf hrt sodass man rechtzeitig reagieren kann Das wird ich muss dazu sagen dass ich seit 2 Jahren im Rechtsstreit mit der Techniker Krankenkasse liege weil ich wenigstens die Kosten f r die Sensoren bernommen haben m chte permanent verz gert Ich habe jetzt Strafantrag ge stellt schauen wir mal ob das hilft Ich finde die Art und Weise wie man dieses Thema behandelt
171. r Art im Sinne einer Best Evidence Synthese die Daten wiedergibt oder in optimierter Art wenn m glich mit einer Metaanalyse Dort macht man es klassischerweise so dass wenn man es gut macht man die Daten so anordnet dass man sie nach Jahren sortiert Wenn dann die Effektst rken schon rein visuell bei der Metaanalyse im Forest Plot differieren sehe ich das nat rlich sofort oder auch mit einer einfachen Betrach tung in einer guten Tabelle Das Problem ist blo dass wir h ufig diese Daten nicht haben Wenn wir sie h tten k nnten wir die Effektst rken sofort wunderbar absch tzen Moderator J rgen Windeler Herr Frisch Wolfgang Frisch 2 Punkte zun chst einmal m chte ich auf Ihre Frage Herr Dr Sauerland eingehen wann dort eine Linie gezogen werden kann was die Jahre betrifft Das kann glaube ich keine feste Linie sein Denn immer in dem Augenblick wenn ein neues Produkt zu einer zu evaluierenden Therapie auf den Markt kommt kann es passieren dass die alten Studien quasi nicht mehr f r die Realit t relevant w ren Dieser Punkt muss sicherlich zumindest bei den auf Medizintechnik basierenden Verfahren ber cksichtigt werden Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 16 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Der zweite Punkt Wenn solche Weiterentwicklungen auf dem Ma
172. r Ergebniswert beim HbA1c haben Anhaltend hohe Werte in einer Vergleichsgruppe die keiner Standard Care entsprechen bringen die Gefahren f r chronischen Folgesch den mit sich Ein solches Studiendesign w re vom Prinzip her ethisch bedenklich W rde die reine Verwaltung eines Patienten ohne Absenkung eines HbA1c von 9 ber ein Jahr zur blichen Therapie in unserem Lande eine Selbstverst ndlichkeit w rden die Bem hungen von professionellen Teams und vor allem der Menschen mit Typ 1 Diabetes selbst konterkariert Austausch bzgl Struktur Prozess und Ergebnisqualit t zwischen Zentren 1 In der von Ihnen verwendeten Responderanalyse zur Absch tzung der klinischen Relevanz in der gemeinsamen Betrachtung von HbA1c und Hypoglykamien verwenden Sie einen cut off beim HbA1c von 7 entsprechend der Vorgaben von ADA Bei einem solch niedrigen Cut off und einem Ausgangs HbA1c von 9 finden sich nur wenige Patienten unter 7 5 und offenbar keiner unter 7 0 Tabelle 28 Offenbar haben Sie u a aus diesem Grund nur bei dieser RCT den Cut off auf 7 5 angehoben Gerade bei einer solch geringen Zahl von Respondern ist der Informationsverlust durch die Dichotomisierung der letztlich die Testst rke bestimmt erheblich und die Wahl ob 7 0 oder 7 5 erscheint willk rlich und wenig transparent und sie ist weit entfernt vom Median 4 Fazit Es entspricht der allgemeinen klinischen Erfahrung die ich mit vielen Kollegen teil
173. r Kostenseite jedes Mal wenn ein Not arzt weniger ausr cken muss auch wenn m glicherweise weniger Patienten prozentual re zidivfrei waren Aber sie haben sich vielleicht in der absoluten Frequenz der schweren Unter zuckerungen reduziert Also so ganz muss man Ihre Einsch tzung nicht teilen Moderator J rgen Windeler Herr Heinemann Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 10 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Lutz Heinemann Wir haben hier den Fall dass das Einschlussende Sie m ssen irgendwo einen Zeitpunkt machen f r Studien Mitte 2013 lag Ich hatte gerade schon auf die ASPIRE Studie bzw auf Studien die jetzt laufen hingewiesen quasi mit der n chsten Stufe von Low Glucose Suspend und Predictive Low Glucose Suspend Ich greife quasi schon auf den n chsten Tagesordnungspunkt ber Da ist eben sehr viel in der Entwicklung Da wird noch einiges kommen auch in Richtung Artificial Pancreas usw Ihre R ckfrage finde ich sehr gut um das klar zu sagen Ich m chte diese Dimension und diesen sehr schwierig f r Sie zu handhabenden Aspekt einer sich ver ndernden Situation das ist wirklich auch f r mich und f r uns ein Problem darstellen Deshalb w re es mir wichtig dass man sagt An dieser Studie haben wir die Kritik das kann ich nachvollziehen Mit eine
174. r Ziegler Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 32 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Ralph Ziegler Direkt dazu Das Merken einer Hypoglyk mie ist gerade bei Kindern oftmals nicht der Fall Sie merken Hypoglyk mien oftmals nicht Viele berichten dass die Kinder mit einem Wert von 23 ganz prima herumlaufen und wenn sie nicht entdeckt w rden w rden sie auf einmal umfallen Sie merken es eben nicht Daf r w re dann der Nachweis einer sogenannten biochemischen Hypoglyk mie gut der etwa aus Trend oder Alarmmeldungen bestehen k nnte Wir k nnen uns nicht immer nur auf erlebbare Symptome bei den Kindern verlassen Moderator J rgen Windeler Danke Frau Paschen m chten Sie noch etwas zum franz sischen Usual Care sagen Ulrike Paschen Dazu ist festzuhalten dass diese Studie denselben Vergleich wie die ande ren versucht hat also die bliche Behandlung mit Blutzuckerselbstmessung versus Realtime CGM Messung Es mag sein dass sie sich in diesem Punkt unterscheidet Es ist nicht w n schenswert das ist klar dass sich bei Patienten der HbAlc Wert nicht ver ndert bzw ver bessert Sie haben gesagt Sie w rden nicht darauf hinaus wollen diese Studie unbedingt auszuschlie en Wollten Sie das einfach zur Kenntnis bringen oder haben Sie noch einen ande
175. r generellen Aussage zu diesem Ansatz h tte ich pers nlich aber eine Schwierigkeit Ulrike Paschen Es gibt keine generelle Aussage dazu dass wir das prinzipiell ablehnen die Inzidenzraten zu vergleichen Es m ssen allerdings bestimmte Voraussetzungen erf llt sein Es ist unklar ob die Voraussetzungen hier erf llt sind Man muss das immer im Einzelfall beurteilen Uns liegen die Rohdaten nicht vor trotz Studienbericht Wir haben immer noch Auswertungen vorliegen und keine Rohdaten Daran kann man das schlecht berpr fen Moderator J rgen Windeler Herr Ziegler Ralph Ziegler Wir hatten auch noch einmal gefragt ob es einen Vorteil f r Patienten gibt Wenn man die klinischen Aspekte sieht Kann man das als Kliniker ganz eindeutig nur best tigen auch wenn man das in dieser Studie vielleicht nicht nachvollziehen kann Wenn Sie fragen Hat das einen echten Erfolg und einen Sinn f r die Patienten kann man das aus klini scher Sicht sicherlich ganz eindeutig nur best tigen nicht nur im Hinblick auf Kostenvermin derung beim Notfalleinsatz sondern auch auf ganz andere Dinge wie ngste und Sorgen die sowohl die Patienten als auch die Betreuer sprich Eltern usw haben Ihre Frage ob das einen Nutzen f r die Patienten habe k nnen wir aus klinischer Sicht eindeutig best tigen ja Ulrike Paschen Ich glaube dass sich das Ihnen so darstellt Das Problem ist nur In der Stu die wurde das nicht gezeigt Die Frage ist Woran li
176. r jetzt hat er sich gemeldet bitte Norbert Hermanns Ein Wort zur Lebensqualit tsmessung Ich gebe Ihnen recht dass die Studien und die Instrumente die wir haben sehr heterogen sind Da ist sehr viel gemessen worden Angst vor Unterzuckerungen Belastungen generische Lebensqualit t usw Das ist ein gewisser Gemischtwarenladen was ein Problem darstellt um diesen wichtigen Parameter Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 37 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 zu fassen Eine Frage w re nat rlich Haben Sie vielleicht eine Idee wie man konstruktiv f r weitere Planungen insbesondere auf CGM bezogen solche Patient Reported Outcomes erhe ben sollte Das ist eine perspektivische Frage weil mit der jetzigen Situation glaube ich niemand ganz zufrieden sein kann weil dieser wichtige Parameter irgendwie sehr unstandar disiert erhoben wird Eine zweite Bemerkung zu Lebensqualit t Mir ist beim Nachlesen aufgefallen dass Sie ein sehr konservatives Kriterium f r Heterogenit t und Homogenit t der Studien anlegen zum Beispiel dass der P Wert ber 0 40 sein soll beim Q Wert also beim Chi Quadrat Wert bevor Sie Daten aggregieren Wenn Sie die generische Lebensqualit t anschauen gibt es auch andere Heterogenit tskriterien wie zum Beispiel i Quadrat gt 70 und er liegt jetzt u
177. r nur eine einzige Studie Da er brigt sich das leider aus diesem Grunde Dann haben wir auch noch Studien in denen verschiedene Ger te verschiedener Hersteller eingesetzt wurden Inwiefern sind diese miteinander vergleichbar Wenn wir jetzt eine Studie des einen Herstellers haben mit welcher Version eines Ger ts eines anderen Herstellers ist das dann vergleichbar Aufgrund welcher Basis nach dem was die Patienten sagen aufgrund der Anwenderfreundlichkeit aufgrund der Testgenauigkeit im hypoglyk mischen Bereich Das alles sind sehr plausible Ideen aber man muss sich f r eine Sache entscheiden Denn sonst haben wir wieder das Problem des multiplen Testens Dar ber hinaus haben wir wie gesagt die Daten gar nicht Man kann sie zwar alle erfragen aber die Frage ist immer noch F r welche dieser Varianten entscheidet man sich Dann haben wir noch Studien in denen tats chlich mehrere Systeme verwendet wurden Da runter sind auch die hochrangig publizierte JDRF Studie und eine weitere Wie man die ein sortiert wei man gar nicht Das sind die Probleme die es schwierig machen eine solche Subgruppenanalyse durchzuf hren Lutz Heinemann Ich m chte erst einmal sagen dass ich Ihr Dilemma gut nachvollziehen kann Das Problem ist auch f r uns klar wenn man darauf schaut und verschiedene Studien aus unterschiedlichen Gesichtspunkten miteinander vergleichen will Ich w rde bei der JDRF Studie den Punkt ein bisschen anders sehen Ich seh
178. rattion von CGM Systemen realistisch zu beurteilen Um ein besseres und genaueres Bild vom Potential von CGM zu gewinnen sind weitere Studien erforderlich Im Folgenden unsere Anmerkungen im Einzelnen 1 Bewertung und Interpretation der im Vorbericht eingeschlossenen Studien Wir sind der Auffassung dass die dynamische Weiterentwicklung der CGM Messtechnik und ger te ber cksichtigt werden m sste Die lteste vom IQWiG ber cksichtigte Publikation stammt aus dem Jahr 2008 die verwendeten Messger te d rften den Standards von 2005 2006 oder allenfalls 2007 entsprochen haben Die in lteren Studien evaluierten CGM Systeme sind mittlerweile nicht mehr erh ltlich die Leistungsf higkeit der heutigen Systeme ist mit derje nigen von vor zehn Jahren nicht vergleichbar 1 Das betrifft nicht nur die Messgenauigkeit die gerade im hypoglyk mischen Bereich deutlich verbessert wurde sondern auch die Gr e der Ger te die Anwenderfreundlichkeit den Tragekomfort und die Algorithmen zur Vorhersage von Hypoglykamien 2 Der Tragekomfort lterer CGM Systeme stand vor allem bei Kindern und Jugendlichen einer intensiven und konsequenten Nutzung im Weg Das spielt insofern eine wichtige Rolle als eine lange Nutzungsdauer mit einer st rkeren Verbesserung der glykamischen Kontrolle assoziiert ist 3 Das IQWiG ist der Auffassung dass Hypoglykamien und HbA1c Wert nicht unabh ngig vonein ander betrachtet werden k nnen Diesem Standpunkt k n
179. ren Vor schlag dazu Eberhard Biermann Ich h tte den Vorschlag dass Oder macht es Ihnen keine Bauch schmerzen dass ein Wert der extrem hoch ist und mehr Sp tkomplikationen macht Es ist unethisch eine Nichtbehandlung oder ein Placebo ein Jahr lang zu belassen Ich h tte da Bauchschmerzen und w rde der Sache nachgehen Sie geben manchen Studien ein sogenann tes Verzerrungspotenzial bei auch dar ber kann man nachdenken Aber mich schmerzt als Kliniker vielleicht k nnen Sie das verstehen wenn so ein hoher Wert Ich habe jahrelang solche Werte immer nach unten dr cken k nnen nicht bei jedem aber es geht Da gibt es die Qualit tsinitiative ASD in der ganz viele deutsche Diabetiker in Kliniken behandelt wurden und man nach einem Jahr gesehen hat was da herauskam Ich habe Ihnen diese Studie zugeschickt Da kam auch heraus dass die Werte von 8 2 auf 7 3 gedr ckt werden konnten Alle anderen Studien die Sie eingeschlossen haben zeigen auch Ver nderungen Man m sste mit einer solchen Studie etwas anders umgehen denke ich Moderator J rgen Windeler Erst einmal ist es nachvollziehbar dass man insbesondere bei Werten von 8 8 im Laufe eines Jahres irgendetwas erreichen sollte Wir werden an dieser Stu die und den darin behandelten Patienten nichts mehr ndern k nnen Insofern stellt sich uns das ethische Argument nicht auch in einer wahrscheinlich gewissen zeitlichen Latenz Der Punkt auf den Sie hinwei
180. rget Time in Range sowie den HbA1c Wert als separatem unabh ngigem Endpunkt m chten wir in diesem Zusammenhang erneut in Erinnerung rufen Time in target Time in Range TIR Time in target Time in Range TIR ist ein CGM spezifischer Parameter zur Bewertung der glykamischen Kontrolle In der TIR schl gt sich prinzipiell die glykamische Kontrolle eines Patienten nieder die sowohl die Blutzuckereinstellung im oberen Bereich Dauer der Phasen ohne Hyperglykamie als Orientierungspunkt f r Verbesserungen des HbAic Wertes als auch die Dauer der Phasen ohne Hypoglyk mie als Ma f r das hypoglyk mische Risiko widerspiegelt TIR werden von der FDA U S Food and Drug Administration als geeignete Endpunkte angesehen um anhand von Messungen zu ermitteln wie erfolgreich die Blutzuckerwerte im Rahmen einer therapeutischen Intervention innerhalb eines vorgegebenen Bereichs gehalten werden k nnen 3 Die Analyse der bereits im Rahmen unserer Stellungnahme zum Berichtsplan vorgebrachten Daten in der ver ffentlichten Literatur l sst darauf schlie en dass es eine Korrelation zwischen TIR und dem HbA1c Endpunkt gibt so dass sich z B Patienten mit niedrigeren HbA1c Werten und einer besseren glykamischen Kontrolle l nger im glykamischen Zielbereich befinden In diesem Zusammenhang wurde im Berichtsplan darauf hingewiesen dass durch den Abfall des HbA1c Wertes unter strengerer glyk mischer Kontrolle die Wahrscheinlichkeit f r das
181. rische LQ nicht unproblematisch Denn es gibt zwei Ursachen warum die Effekte auf die generische LQ das Signifikanzniveau verfehlen 1 die gro e Heterogenit t der Instrumente und der Stichproben Kinder und Erwachsene und 2 die Tatsache dass alle vom IQWiG einbezogenen Studien die generische LQ als sekund ren Endpunkt bestimmt haben Dies bedeutet aber auch dass diese Studien nicht auf den Endpunkt generische LQ gepowert waren Einen Effekt des CGM auf die generische oder allgemeine LQ nachzuweisen ist deutlich schwieriger da im Gegensatz zu einem spezifischen Outcome z B glykamische Kontrolle die generische LQ durch eine Vielzahl anderer Faktoren z B famili re und berufliche schulische Situation Vorhandensein anderer k rperlicher Beschwerden beeinflusst wird als die Methode der Blutglukose bzw Glukosemessung Hierdurch ist der Effekt der Glukose bzw Blutglukosemessung auf die generische LQ deutlich schw cher als auf einen direkt beeinflussbaren klinischen Parameter Ist nun die 19 A27 Teststarke einer Studie auf einen klinischen Endpunkt und nicht auf die generische LQ abgestimmt so ist eine solche Studie mit hoher Wahrscheinlichkeit fur den Nachweis eines signifikanten Effektes auf die generische LQ unterpowert Wurde man jedoch umgekehrt die Power einer Studie auf den Nachweis eines signifikanten Effektes auf die generische LQ abstellen so hatte sie wahrscheinlich fur den Nachweis eines positiven Effektes auf einen
182. rkt sind und von Ihnen als IQWiG identifiziert werden wissenschaftlich aber nicht bewertet werden k nnen w rden wir uns w nschen dass das zumindest in Ihrem Bericht in Form einer Anmerkung f r denjenigen W rdigung findet dem der Bericht dann zugeht und der eine Entscheidung treffen muss Er k nnte gegebenenfalls abweichend von Ihren Vorgaben auch einmal nicht wissenschaftlich sondern auf einer Grundlage entscheiden die nicht notwendigerweise durch die Wissenschaft belegt ist Moderator J rgen Windeler Die M glichkeitsform will ich jetzt nicht kommentieren Bitte sch n Klaus Striegel Ich m chte die Situation einmal aus Patientensicht darstellen Ich bin seit rund 15 Jahren an Diabetes erkrankt und habe einige Diabetologen hinter mir Daraus m chte ich den Schluss ziehen Studien aus nicht allzu weiter Vergangenheit heranzuziehen Die Qua lit t der Studien h ngt immer davon ab wen man fragt Dabei habe ich schon einige schlechte Erfahrungen gemacht wie sehr Leute aufgeschlossen sind und wie sehr nicht Es hat bei mir bis zum Jahr 2011 gedauert bis ich einen Diabetologen gefunden habe der allerdings 500 km von meinem Wohnsitz entfernt wohnt und der solchen Dingen eher aufgeschlossen gegen bersteht Wir haben schon einige Sachen ausprobiert auch medikament s die noch keine Zulassung hatten Unterm Strich ist mir das sehr wohl bekommen So bin ich auch zum CGM Ger t ge kommen Wir haben das schon recht fr hzeitig aus
183. rs Zusammenfassend sind die Ergebnisse des CGM bez glich der generischen LQ eher positiv Auch wenn nur Einzelskalen signifikante Effekte zeigen und diese bei Aggregierung wieder verschwinden zeigt sich doch ein Muster nach dem die Effekte von CGM auf die allgemeine LQ eher positiv als negativ sind Der G BA sollte bei seiner Entscheidungsfindung ber cksichtigen dass z B f r die Sozialgerichte Aspekte der LQ und Patientenzufriedenheit einen hohen Stellenwert haben so ist die Einschr nkung der Teilhabe am Leben ein Aspekt des Grads der Behinderung f r diese oft wichtiger als medizinische Aspekte Hautreaktionen Die Auswertung durch das IQWiG zu Sch den die durch die Nutzung von CGM Systemen bewirkt werden findet einen Anhaltspunkt daf r bei Hautreaktionen bei zwei Studien die beide ein hohes Verzerrungspotential aufwiesen S 169 Dies ist aus der klinischen Erfahrung heraus verst ndlich In der Praxis wird durch Verwendung anderer Pflaster Hautschutzprodukte zur Fixierung der Sensoren im individuellen Fall eine Hautreaktion meistens rasch gemildert Im Rahmen einer strukturierten Schulung s u m ssen solche praktisch sehr wichtigen Aspekte ad quat abgedeckt werden Es gibt bisher nur wenige Publikationen zu Pflastern Hautreaktionen etc und wenige systematische Evaluierung des Alltags mit CGM Systemen Unerw nschte Ereignisse Der Hinweis auf wenige Angaben zu unerw nschten Ereignissen bei der Nutzung von CGM Systemen
184. rted outcomes PRO per definitionem subjektiv sind entstehen eher durch die Verwendung unstandardisierter Messinstrumente Dieses Verzerrungspotential ist nicht erkennbar Ebenso erscheint es uns als problematisch wenn das IQWiG aus einem fehlenden Vermerk auf eine Validierung in der Landessprache oder in einer Altersgruppe in einer Publikation schlie t dass diese nicht stattgefunden habe Denn f r das Fehlen des Vermerks k nnen auch andere Ursachen z B das Einhalten von Wortbegrenzungen des Journals ausschlag gebend sein Ein hierauf sich gr ndendes Verzerrungspotential ist u E auch eher limitiert solange Interventions und Kontrollgruppe mit den gleichen Fragebogeninstrumenten befragt wurden 18 A 54 Eine mangelnde Erkennbarkeit einer Intention to Treat Auswertung ITT begr ndet alleine noch kein Verzerrungspotential bei sog Drop Out F llen Zwar ist dem IQWiG zuzustimmen dass immer die Gefahr eines selektiven Drop outs besteht dies k nnte im konkreten Fall bedeuten dass besonders unzufriedene oder belastete Patienten bevorzugt aus einer Studie ausscheiden Allerdings w rde ein solcher selektiver Drop Out bei den g ngigen IIT Auswertungen Mittelwertersetzung last observation carried forward Methode oder baseline carried forward Methode ebenfalls nicht identifiziert Solange die Anzahl der Drop Out F lle eine kritische Anzahl nicht berschreiten und sich nicht einseitig auf CGM oder BGSM Gruppe verteilen ist vo
185. s 3 Die zus tzlich angezeigten Pfeile geben die Tendenz an wohin sich der BZ Wert aktuell entwickelt und erm glicht ein berwachung nach Bedarf Hier ist der wesentliche Vorteil gegen ber die punktuellen Sebstmessung zb 3 mal am Tage Da sieht man nur einen gerade festgestellten IST Wert ohne jegliche Tendenz Die Gefahr dass man dann zu wenig oder zuviel Insulin spritzt ist sehr hoch Man hat auch keine Kontrolle was zwischen den Messintervallen die mehrere Stunden betragen mit dem BZ passiert mit dem fatalen Ergebnis eines hohen HbAlc Wert Diese gravierenden Nachteile werden durch das CGM vollst ndig beseitigt 4 Durch meine st ndigen Reiset tigkeiten kann ich die Inhalte meiner Nahrung versteckte Zucker und Kohlehydrate schwer berwachen und beeinflussen Mit dem CGM sehe ich zeitnah die Tendenz des BZ Wertes und kann sofort reagieren 5 Durch die Permanentkontrolle des BZ lernt man auch die Reaktionen des K rpers und die Auswirkungen auf den BZ Wert gut kennen und kann Extremsituationen vermeiden 6 Ein gut beherrschter HbAic Wert im Normbreich verhindert sehr teuere Folgesch den des Diabetes Dies ist hinl nglich bekannt und sollte sich auch im Bundesgesundheitsministerium bei dem r ckst ndigen G BA und bei den Krankenkassen herumgesprochen haben Vorbeugende Massnahmen und dazu geh rt das CGM sind allemal kosteng nstiger wie die Behandlung von Folgesch den wie Erblindung oder Amputationen geschweige den
186. s measured from End point 6 2 4 2 9 9 24 04 53 001 en Quelle Ly 2013 3 Die H ufigkeit der Schwerwiegenden n chtliche Hypoglykamien konnte in der Ly Studie Ly 2013 reduziert werden N chtliche Hypoglykamien verursachen erhebliche Angst und zus tzliche Folgekomplika tionen in Familien mit Kindern mit Typ 1 Diabetes J ngste Studien zeigen eine hohe Pr valenz von l ngeren n chtlichen Hypoglykamien Berichtet wurde von bis zu 35 47 bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes in jeder Nacht Fast die H lfte dieser Episoden wurde weder von den Pflegepersonen noch vom Patienten Kaufman 2002 bemerkt In der Studie von Ly wurden n chtliche Hypoglykamien bei allen Studienteilnehmern wie folgt gemessen e Die Dauer der n chtlichen Hypoglyk mien wurde mit retrospektiven kontinuierlichen Glukose Monitoring System iPRO Medtronic MiniMed Inc bestimmt Die Patienten trugen das iPRO System f r sechs Tage vor w hrend und nach der Intervention Besuche 1 2 4 5 6 und 7 e Die Daten f r die Nacht wurden von 22 00 Uhr bis 06 00 Uhr erhoben und ausgewertet e N chtliche Hypoglykamien wurden als Blutzuckerwerte von weniger als 70mg dl und weniger als 60mg dl definiert Die Zeit der n chtlichen Hypoglykamien wurde durch die Fl che unter der Zeit Konzentrationskurve bestimmt A81 Medtronic Im Vergleich mit der Standard Pumpengruppe war der durchschnittliche Prozentsatz der Stunden im hypoglyk misch
187. s w rde wahrscheinlich eine mehr oder minder wirre Kurve ergeben die wenn ich die beiden das ist glaube ich das Argument von Frau Paschen miteinander kontrastieren will mich dann letztlich doch bei der Statistik landen lassen Dann muss ich Differenzeffekte beobachten Ich kann nat rlich interessante Dinge sehen zum Beispiel eine generelle Richtung also eine Art Muster bei allen Patienten die mit CGM versorgt worden waren im Gegensatz zu einem vielleicht mehr oder minder wirren Muster des nur mit einer Pumpe versorgten Patienten Das Problem ist blo Wie interpretiere ich das am Schluss Was f r eine Aussage bekomme ich au er einer visuellen Beurteilung eines Kurvenverlaufs Lutz Heinemann Bernd wenn du in die JDRF Studie hineingehst gibt es eine sehr interes sante Aufstellung wo die Ver nderung des HbAlc Wertes bei den Patienten sortiert darge stellt worden ist Da siehst du dann in beiden Gruppen wie sie sich klar differenzieren Was man dabei f r meine Begriffe auch gut sieht ist dass es eben nicht einzelne Patienten sind die sich wahnsinnig verbessern sondern viele Patienten erreichen eine mehr oder weniger starke Verbesserung Nat rlich sind das verschiedene Blickwinkel da stimme ich dir v llig zu Trotzdem sage ich noch einmal Das war als Anregung gedacht das hinzuzunehmen dass Sie das in dieser Aus wertung zu machen So haben wir auch in der Stellungnahme nicht widersprochen sondern haben gesagt Viellei
188. sbericht finden 25 A 33 Literatur 1 10 Pickup JC Freeman SC Sutton AJ Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose meta analysis of randomised controlled trials using individual patient data BMJ 343 d3805 2011 Tamborlane WV Beck RW Bode BW Buckingham B Chase HP Clemons R Fiallo Scharer R Fox LA Gilliam LK Hirsch IB Huang ES Kollman C Kowalski AJ Laffel L Lawrence JM Lee J Mauras N O Grady M Ruedy KJ Tansey M Tsalikian E Weinzimer S Wilson DM Wolpert H Wysocki T Xing D Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes N Engl J Med 359 1464 1476 2008 Ly TT Nicholas JA Retterath A Lim EM Davis EA Jones TW Effect of sensor augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes a randomized clinical trial JAMA 310 1240 1247 2013 Bergenstal RM Klonoff DC Garg SK Bode BW Meredith M Slover RH Ahmann Au Welsh JB Lee SW Kaufman FR Threshold based insulin pump interruption for reduction of hypoglycemia N Engl J Med 369 224 232 2013 Phillip M Danne T Shalitin S Buckingham B Laffel L Tamborlane W Battelino T for the Consensus Forum Participants Consensus statement Use of continous glucose monitoring in children and adolescents Pediatric Diabetes 13 215 228 2012 Dagogo Jack SE
189. sen ist aber nat rlich Stichwort Verzerrungspotenzial nicht unerheblich weil diese Studie unter Umst nden den Effekt einer CGM massiv bersch tzt Denn wir w rden nat rlich erwarten dass die CGM eine Verbesserung zum im Moment bes Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 33 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 ten Standard of Care bietet und nicht zu gar keinem Standard of Care ich will den Franzosen bei den Studien nicht zu nahe treten Aber man muss jedenfalls den Eindruck haben dass sich da nichts tut Das w re der einzige Punkt bei dem man noch einmal auch ohne Autorenanfra ge dar ber nachdenken m sste ob eine Studie das gilt nicht nur f r diese Studie sondern das w rde auch f r andere Studien gelten bei der in der Vergleichsgruppe Therapien ge macht worden sind die entweder als Therapien inferior sind das will ich mal allgemein sa gen oder von den Ergebnissen offensichtlich nicht den Standards entsprechen eigentlich als ad quate Vergleichstherapien heranziehen kann Ich denke diesen Punkt k nnen wir noch einmal aufnehmen Herr Sauerland Stefan Sauerland Kurz dazu Ich stelle mir auch eine Autorenanfrage relativ schwierig vor da man im Prinzip die Autoren nur fragen kann Hatten Sie schwierige Patienten und deswe gen ist der HbAlc
190. ser anpassen Moderator J rgen Windeler Wir nehmen nat rlich alle Angebote in dieser Angelegenheit gern entgegen Der Punkt ist nat rlich der dass wir bei anderen Verfahren auch schon und absehbar auch bei sehr dynamischen Entwicklungen wie es bei CGM der Fall sein k nnte im Laufe des weite ren Beratungsprozesses vom G BA mit einer Aktualisierungsbewertung und Aktualisierungs recherche absehbar beauftragt werden k nnten es sei denn der G BA ist in seiner Beschluss fassung so schnell dass eine Aktualisierung nicht n tig ist Aber es gibt eine Reihe von Bei spielen daf r dass die Beratungen im G BA doch etwas langwieriger sind und dass sich dann unter Umst nden der Kenntnisstand den wir heute aufbereitet haben berholt hat was bei so Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 20 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 einem Verfahren vielleicht besonders naheliegend ist Insofern w rde ich jetzt ein bisschen zusichern k nnen dass sich der G BA absehbar auf einer relativ aktuellen Datenlage bewegen wird wenn er seine Richtlinien Entscheidung trifft Wir werden auch unseren Teil dazu bei tragen dass diese Datenlage dann aktuell bewertet worden ist Frau Paschen wir werden berlegen was wir damit machen Wir haben eine Vierjahresgrenze genannt bekommen Es gibt einen Gru
191. sichtigen F r eine umfassendere und mit Quellen belegte Darstellung verweisen wir auf unsere Stellungnahme vom 23 Mai 2013 zum vorl ufigen Berichtsplan A6 Wir m chten Sie bitten die hier dargestellten Kommentare und Anderungsvorschlage bei der Finalisierung des Berichts zu ber cksichtigen F r etwaige Fragen in diesem Zusammenhang stehen wir Ihnen jederzeit gerne f r ein Gespr ch zur Verf gung LITERATUR 1 Abbott Diabetes Care Benutzerhandbuch FreeStyle Navigator Il Abgerufen von https www abbott diabetes care de fileadmin content download pdf_gesichert FreeStyleNavigatorli_Benutzerhandbuch_PW pdf am 13 08 2014 2 Abbott Diabetes Care Benutzerhandbuch FreeStyle Navigator Abgerufen von https www abbott diabetes care de fileadmin content download PDF FreeStyle_Navigator FreeStyle Navigator_Handbuch mg_DE pdf am 13 08 2014 3 U S Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff The Content of Investigational Device Exemption IDE and Premarket Approval PMA Applications for Artifical Pancreas Device Systems 2012 SAT Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 1 2 Deutsche Diabetes Gesellschaft DDG und diabetesDE Deutsche Diabetes Hilfe und Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie AGDT der DDG Autoren Heinemann Lutz Hermanns Norbert Siegmund Thorsten Inst
192. so sp t dass sie sich selbst nicht mehr helfen k nnen S 167 und 169 Solche Patienten wurden bisher blicherweise von CGM Studien systematisch ausgeschlossen obwohl gerade diese besonders von der CGM Nutzung profizieren w rden Ausnahme ist z B die Studie von Ly bei der der Nutzen von LGS untersucht wurde 3 Studien zu schweren Hypoglykamien Da schwere Hypoglyk mien dies gilt verst rkt f r schwerwiegende Hypoglyk mien seltene Ereignisse sind treten diese in Studien mit einer niedrigen Probandenanzahl kurzen Stu diendauer so selten auf dass eine Auswertung zwischen Behandlungsgruppen nicht mit ei ner ausreichenden statistischen Sicherheit m glich ist Nach unserer Kenntnis weisen alle bisher durchgef hrten CGM Studien keine ausreichende statistische Power auf um die Fragestellung zur Reduktion der H ufigkeit von schweren Hypoglyk mien durch CGM Nutzung eindeutig zu beantworten erst Meta Analysen d h die Ber cksichtigung von meh reren Studien erm glichen entsprechende Auswertungen Die Frage ist ob es berhaupt realistisch m glich ist eine CGM Studie durchzuf hren die diese klinisch wichtige Fragestellung eindeutig beantwortet Prinzipiell ist ein solche Studie nat rlich m glich dies w rde aber eine randomisierte kontrollierte Studie mit Hunderten von Patienten bedingen die ber eine Reihe von Jahren hinweg l uft Eine solche Studie w rde das koordinierte Zusammenarbeiten von akademischen Zentren und
193. soden w hrend der Nacht sich h ufig ereignen und eine Problematik bei der Behandlung des Typ1 Diabetes darstellen e im Analysezeitraum von 6 Monaten 36 aller Ereignisse in der Nacht auftraten e bei 156 Ereignissen die automatische Abschaltung f r volle 2 Stunden notwendig war da der Patient nicht auf den Alarm reagiert Dies zeigt dass insbesondere n chtliche Ereignisse oft unerkannt bleiben und daher potentiell eine schwere Hypoglyk mie zur Folge haben k nnten e die LGS Low Glucose Suspend automatische Abschaltfunktion vor allem nachts gro e Bedeutung hat wenn die Patienten nicht auf den Alarm reagieren k nnen und damit einen Vorteil im Vergleich zu CGM Systemen ohne diese automatische Abschaltfunktion bietet 2 Aspire Daten f r die Zulassung der 530G Pumpe mit LGS Funktion in den USA Zum Zweck der Zulassung der Insulinpumpe Minimed 530G Pumpe mit LGS Funktion Deutschland unter dem Namen Minimed Veo vertrieben bei der FDA wurde die ASPIRE Studie durchgef hrt Bergenstal 2013 Garg 2012 Aufgrund der Resultate dieser Studie erteilte die FDA die Marktzulassung f r das Minimed 530G System mit der LGS Funktion als Therapie in den USA FDA 2013 Auch wenn die ASPIRE Studie mit 3 Monaten Studiendauer unter den IQWIG Kriterien liegt zeigen die Ergebnisse eine bereinstimmung mit den Ergebnissen der Ly Studie Ly 2013 Die ASPIRE Studie zeigt ebenfalls eine signifikante Reduktion der n chtlichen Hypoglykamien bei Patient
194. soocsssocecesssecesssocesssoossssooeessooesessseossssoossssose 1 2 W rdigung der Anh rung ersehen enter ernennen 2 3 Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte sccsssccssssscssssccssssccsesscessesceseescesees 3 3 1 Potenzielle Interessenkonflikte von Stellungnehmenden aus Organisationen Institutionen und Firmen eesssesssessseessoossoosssossssesssosesoossoossssessseessoessoosssossssssssesssose 3 3 2 Potenzielle Interessenkonflikte von stellungnehmenden Privatpersonen uses 3 3 3 Potenzielle Interessenkonflikte von weiteren Teilnehmern der wissenschaftlichen Er rterung externe Sachverst ndige externe Reviewer 4 4 Dokumentation der wissenschaftlichen Er rterung Teilnehmerliste Tagesordnung und Pr tok ll uussssessnssiecnanenusunsnennenesnnnnn en casctstvssccdbuves sonvecasaceded sassteraanses 7 4 1 Teilnehmerliste der wissenschaftlichen Er rterung c00ss0000ss0000ss00n0nnennonenn00e 7 4 2 Liste der Stellungnahmen zu denen kein Vertreter an der wissenschaftlichen Er rterung teilgenommen hat eesssessocessecssocssocesocessoessseessose 7 4 3 Tagesordnung der wissenschaftlichen Er rterung ssesssesssocesocesocsssoesssesssocesoceeo 8 4 4 Protokoll der wissenschaftlichen Er rterung sesssesssecssecsssccesocscoosesoeesscessocesoceeo 8 44T Begr ung und Einleitung neccen a amy E E E 8 4 4 2 Tagesordnungspunkt 1 Vergleich Real Time CGM plus LGS Funktion plus BGSM versus B
195. sse der Studie von Markowitz basieren zwar nur auf wenigen Erwachsenen oder Kindern aber auch hier zeigen sich zum Studienende signifikant geringere Angst Scores bei Erwachsenen in der State und Trait Version des State Trait Angst Inventars Zusammenfassend sind die Ergebnisse des CGM bez glich der generischen LQ eher posi tiv Auch wenn nur Einzelskalen signifikante Effekte zeigen und diese bei Aggregierung wie der verschwinden zeigt sich doch ein Muster nach dem die Effekte von CGM auf die allge meine LQ eher positiv als negativ sind Der G BA sollte bei seiner Entscheidungsfindung ber cksichtigen dass z B f r die Sozialgerichte Aspekte der LQ und Patientenzufriedenheit einen hohen Stellenwert haben so ist die Einschr nkung der Teilhabe am Leben ein Aspekt des Grads der Behinderung f r diese oft wichtiger als medizinische Aspekte 20 A 56 Hautreaktionen Die Auswertung durch das IQWiG zu Schaden die durch die Nutzung von CGM Systemen bewirkt werden findet einen Anhaltspunkt daf r bei Hautreaktionen bei zwei Studien die beide ein hohes Verzerrungspotential aufwiesen S 169 Dies ist aus der klinischen Erfah rung heraus verstandlich In der Praxis wird durch Verwendung anderer Pflaster Haut schutzprodukte zur Fixierung der Sensoren im individuellen Fall eine Hautreaktion meistens rasch gemildert Im Rahmen einer strukturierten Schulung s u m ssen solche praktisch sehr wichtigen Aspekte ad quat abgedeckt werden Es
196. st ein Effekt auf die Ebene der aggregierten LQ kaum zu erwarten angesichts der Idiosynkrasie und die erw hnten LQ unselekierten stratifizierten Stichproben machen eine Betrachtung auf Facettenebene nochmals notwendiger Metho disch w re dies ganz klar ein Fall f r post hoc Subgruppenanalysen Patienten mit zu tO re duzierter Lebensqualit t anhand anzufordernder Rohdaten Bei einer von zwei Studien welche den SF 12 benutzt haben zeigt sich eine signifikante Verbesserung der k rperlichen Summenskala PCS mit einer Effektst rke von 0 60 Hedges g Es ist nicht erkennbar dass in der Abbildung 12 keine gleichgerichteten Effekte vorlagen Es ist ebenso nicht ersichtlich warum die Heterogenit t bei der MCS Skala geringer sein soll als bei der PCS Beide Skalen sind Z Wert bzw T Wert transformiert so dass eine Hetero genit t beider Skalen auch aus diesen Gr nden unwahrscheinlich ist Die Heterogenit t der MCS Skala wird nicht berichtet sondern nur ein p Wert f r Mangelnde Homogenit t p 073 der PCS Wahrscheinlich w rde eine Aggregierung der beiden Studien mit PCS einen signifikanten overall Effekt zeigen der einer moderaten oder sogar gro en Effektst r ke entsprechen w rden Die Studie von Kordonouri zeigt dar ber hinaus in 10 von 11 Subskalen des KIDSCREEN 27 bzw DIABKIDS CGM 37 zum Studienende einen Vorteil des CGM Arms gegen ber dem BGSM Arm der sogar in der Skala Social exclusion signifikant wird Die Ergebni
197. steme einen schlechten Tragekomfort aufwiesen Deshalb haben insbesondere Kinder All Jugendliche diese CGM Systeme ungern und nicht intensiv genutzt Die hohe Bedeutung des m glichst kontinuierlichen Tragens des CGM Systems in Hinsicht auf eine Optimierung der Stoffwechselkontrolle wurde in anderen Meta Analysen deutlich Je h her diese ist l ngere Nutzungsdauer desto st rker zeigt sich eine Verbesserung im HbA1c Wert 1 Dies ist aus unserer Sicht f r die Diskussion im Abschlussbericht wichtig da sieben der ber cksichtigten Studien sowohl mit Kindern Jugendlichen als auch mit Erwachsenen durchgef hrt wurden und zwei ausschlie lich mit Kindern Jugendlichen Tabelle 12 Wir gehen davon aus dass die CGM Ergebnisse bei Kindern Jugendlichen besser ausgefallen w ren w re der Tragekomfort der lteren CGM Systeme die in einem guten Teil dieser Studien verwendet wurden h her gewesen Die geringe Compliance Tragedauer bei Kindern hat hier die Ergebnisse zu Ungunsten der Kinder verzerrt z B bei der sogenannten JDRF Studie 2 Dies erkl rt unserer Meinung nach auch den Hinweis auf die Bedeutung des Alters als Effektmoderator mit einem p Wert von 0 051 Abbildung 5 S 82 Die hier angesprochenen Aspekte sollten bei der Diskussion im Vorbericht S 166 ber cksichtigt werden Art der Insulintherapie Im gleichen Sinne sollte festgehalten werden dass bei den meisten Studien entweder alle oder fast alle Patienten eine I
198. t darf das Ergebnis der Vergleichsintervention im Gegensatz zur Pr fintervention nicht Ergebnis offen sein sondern muss plausibel die gegenw rtig erreichbaren Ziele im Idealfall die in Leitlinien beschriebenen Ziele oder Zielkorridore In einer der 11 eingeschlossenen Studien ist dies nicht der Fall Es handelt sich um die Studie von von Riveline 2012 Die Problematik m chte ich im folgenden beschreiben In der Studie von Riveline mit einem Einschlusskriterium von HbA1c gt 8 weisen die Patienten in der Vergleichsintervention basal einen mittleren HbA1c von 9 0 auf und nach einem Jahr blicher Therapie ver ndert sich dieser Wert unwesentlich Als Erkl rung w re denkbar 1 Die Leitlinien in diesem Land bzw die definierten Zielbereich der Studie lassen dies zu oder empfehlen dies sogar 2 Es herrscht Unklarheit ber die Evidenz der Therapiemassnahme oder die Behandler dieser Patienten sind nicht an Leitlinien oder ein Protokoll gebunden unrestricted usual care 3 3 Hilfsmittel Medikamente oder Schulung im Land nicht verf gbar z B Dritte Welt 4 Einschlusskriterien weisen auf eine therapieresistente Gruppierung hin oder eine Untergruppe von Menschen mit Typ 1 Diabetes welcher sich klinischen Plausibilit ts berlegungen entziehen Die Punkte 1 3 entfallen weitgehend da Zielbereich lt 7 5 Verf gbarkeit von Mitteln und Schulungen ist in Tabelle 11 aufgef hrt Besondere Einschlusskrit
199. t etwa bei einem bei Typ 2 Diabetes anzustrebenden HbAlc Wert dass die Fachgesellschaften weltweit mehr oder minder willk rlich ihre Thresholds geliefert haben und die vorhandene Evidenz das eben nicht abbilden Konnte sodass es zu kontrapro duktiven Ergebnissen kam was mehr oder minder die Diabetologie jedenfalls ihren selbstkri tischen Part etwas ersch ttert hat Man m sste bei jedem Threshold den man ansetzt pr fen wie gut die Evidenz f r diesen Threshold berhaupt ist Dass allein die ADA die EASD oder wer auch immer auf der Welt so etwas festsetzt hei t nicht dass das die Gralsh ter der Weis heit sind Dann m sste man sich schon die M he machen das aufgrund der vorhandenen Lite ratur abzukl ren Ob das dann zu wesentlich neuen Erkenntnissen f hrt wei ich nicht Ich finde allerdings ihren Einwand Herr Ziegler interessant Speziell f r Kinder in einem bestimmten Altersbereich f r Pubert re usw denkt man sich nat rlich etwas dabei dass man gro z giger Werte toleriert einfach aufgrund der Erkenntnis dass die Einstellung generell Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 26 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 wegen pubert rer Ver nderungen zum Beispiel schwieriger ist Dann muss man sich berlegen wie lange man solche Werte eigentlich toleriert Das ist
200. t lag die Genauigkeit MARD des alten Dexcom Seven Plus CGM Systems bei 16 die des aktuellen G4 PLATINUM CGM liegt bei 13 Aktuelle Studien zeigen sogar eine MARD von 10 8 Gro e Fortschritte sind auch in Bezug auf die Genauigkeit bei einer Hypoglykamie gemessen mit 20 20 bei einer Blutglukose zwischen 40 80 mg dl erreicht worden So konnte diese von 73 beim Dexcom Seven Plus CGM auf 83 beim Dexcom G4 PLATINUM CGM gesteigert werden 2 Wir erkennen an dass die gesamte Gruppe der CGM Systeme also alle CGM Ger te die zum Zeitpunkt der Studie auf dem Markt waren f r diese Beurteilung analysiert wurden m chten jedoch anmerken dass Unterschiede in der Effektivit t zwischen den einzelnen CGM Herstellern bestehen Unterschiede in der Genauigkeit der Zuverl ssigkeit der Lebensdauer des Sensors und der Handhabung haben sich als starke Indikatoren f r das Resultat f r die Patienten herausgestellt Die Unterschiede in der Handhabung und der Genauigkeit zwischen den einzelnen Ger ten k nnen gro en Einfluss auf die fortdauernde Verwendung der Ger te haben was das Resultat ma geblich bestimmt 3 Viele der rt CGM Studien die in den SRMAs verwendet wurden enthalten nur wenig Informationen dar ber ob und in welchem Ausma die Studienteilnehmer und die rzte im Umgang mit dem rt CGM und der Nutzung seiner Daten zur Verbesserung der Therapie geschult wurden Sowohl Patientenschulungen als auch die Vertrautheit des Arztes
201. t sein aber uns interessieren hier die klinischen Daten Da ist es leider so wie Sie zu Recht sagen Die Studie ist mit Blick auf ihre Studiendauer zu kurz um aussagekr ftige Ergebnisse liefern zu K nnen Aber wir werden uns diese Studie nat rlich genau anschauen das kann ich Ihnen in diesem Fall zusichern Moderator J rgen Windeler Herr Hermanns Norbert Hermanns Vielleicht noch eine weitere Anmerkung Man sollte m glicherweise einmal schauen wie sich die leichten symptomatischen Unterzuckerungen unter beiden The rapieformen verhalten Das hat 2 Gr nde Zum einen sind nat rlich die leichten symptomatischen Hypoglyk mien ein Punkt der Lebensqualit t negativ beeinflusst weil er den Alltag irgendwie unterbricht Man muss sich um den Zucker k mmern Er kann sogar Alltagst tigkeiten wie Autofahren selbst wenn nicht ein schwerer epileptischer Anfall resultiert riskanter machen weil da neu roglykopenische Effekte auftreten Zum anderen wissen wir auch dass die schweren Unterzuckerungen nicht vom Himmel fallen sondern sehr h ufig durch leichte biochemische Unterzuckerungen die l nger dauern mitverursacht werden weil dadurch die Wahrnehmungsschwelle abgesenkt wird Die CGM hat die M glichkeit zumindest objektiv wenn man mal von den Messungenauigkeiten ab sieht den Blutzucker kontinuierlich und ber eine ganze Zeit zu erfassen Auch bei Kon trollgruppen wird zumindest eine Stichprobe erhoben wie der Blutzuckerverlau
202. t werden ob die in der Fu note ge u erte Vermutung richtig ist Die Angaben zum Screeningzeitraum dieser 6 systematischen ber sichten zeigen dass Kordonouri 2010 erst nach dem Screeningzeitraum publiziert wurde beziehungsweise lassen vermuten dass Kordonouri 2010 noch nicht in den durchsuchten Datenbanken eingetragen war 21 A 57 Schulung Die Indikationsstellung und Initiierung einer CGM Therapie mit ICT oder Insulinpumpe kom biniert setzt eine adaquate Schulung von Behandlern und Patienten voraus Fur die Lang zeitbetreuung sind diabetologisch qualifizierte Behandlungsteams notwendig Daher stimmen wir dem IQWiG eindeutig zu in Hinsicht auf die Bedeutung einer optimalen Schulung der Pa tienten und des sie betreuenden Diabetes Teams in der Nutzung von CGM S 166 Die technische Einweisung in das jeweilige CGM System durch die Herstellerfirma reicht unserer Ansicht nach fur einen optimalen Einsatz von CGM nicht aus Vielmehr ist fur diese Technologie eine fachliche d h diabetologisch kinderdiabetologisch qualifizierte und tele fonische telemedizinische Betreuung notwendig wobei die telemedizinische Auswertung der CGM Daten mit Ruckruf des Patienten und Beratung unserer Ansicht nach ein notwendi ger Behandlungsbaustein in der Diabetologie werden wird Eine entsprechende Abrech nungsziffer auch fur die telemedizinische Betreuung ist dafur notwendig Die AGDT hat zusammen mit der AGPD ein Hersteller unabhangig
203. tels der CGM Messung weil ich rechtzeitig reagieren kann und damit eine Blutzuckereinstellung bekomme die mir wei terhilft Seitdem war auch keine Augenbehandlung mehr bei mir notwendig Moderator J rgen Windeler Danke Herr Hermanns Norbert Hermanns Noch einige Worte zur Responderanalyse Ich denke man braucht beide Sichtweisen sowohl die Mittelwertver nderungen die das Ger t absolut bringt als auch die Treatment as usual die CGM Methode und eine Responderanalyse Die Werte von 7 5 oder 7 0 sind deswegen nicht trivial weil man m glicherweise auch wenn man den Richtwert von Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 25 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 7 5 als Arzt f r den Patienten im Kopf hat keine Anstrengungen mehr unternimmt wenn er 7 4 betr gt ihn weiter abzusenken Wenn Sie aber 7 0 als Cutoff als Response des Treatments reflektieren w rde dieser Patient keine Chance haben irgendwie als Responder aufzuschla gen weil er leitliniengerecht behandelt wird Er w re dann okay und man w rde ihn nicht weiter absenken Deshalb ist diese Grenze von 7 0 oder 7 5 nicht trivial Ich erkenne an dass es schwierig sein mag aus den publizierten Daten die beliebigen Cutoffs die man gerne h tte herauszufinden Moderator J rgen Windeler Ich habe sie so verstande
204. tsstelle K the Niederkirchner Str 16 10407 Berlin Telefon 030 420 824 980 Telefax 030 420 824 9820 E Mail info diabetikerbund de Internet www diabetikerbund de Bankverbindung Bank f r Sozialwirtschaft Essen Kto Nr a BLZ EEE A 68 Anhang A Dokumentation der Stellungnahmen zum Vorbericht D12 01 A 1 5 Forschergruppe Diabetes Autoren Schnell Oliver Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG A 69 Forschergruppe Diabetes e V am Helmholtz Zentrum M nchen EINGEGANGEN am 20 AUG 2014 Vorbericht des IQWiG zum Auftrag D12 01 Kontinuierliche interstitielle Glukosemes sung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Stellungnahme der Forschergruppe Diabetes e V Zum Vorbericht des IQWIG zum Auftrag D12 01 Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus des Gemeinsamen Bundesausschuss G BA nehmen wir wie folgt Stellung Zun chst begr en wir die Schluss folgerung des IQWiG dass die Kombination von Blutglukoseselbstmessung BGSM und Real Time CGM im Vergleich mit BGSM allein eine bessere Einstellung des HbA 1c Werts erm g licht ohne dass schwere und schwerwiegende Hypoglykamien h ufiger auftreten Die im Vorbe richt des IQWiG ber cksichtigten Publikationen und Studiendaten reichen jedoch nicht aus um die M glichkeiten der aktuellen Gene
205. tudie Ly 2012 In der 2012 ver ffentlichten Zwischenanalyse zur Ly Studie wurden die Daten von 24 Pumpen Tr gern die CGM und die LGS Funktion der Insulinpumpe nutzten ber einen Zeitraum von 6 Monate analysiert Im Mittelpunkt der Analyse stand die Sicherheit der LGS Funktion Eine wichtige Frage dieser Studie war Wird durch die Nutzung der LGS Funktion die Anzahl der n chtlichen Hypoglykamien reduziert Neuss HRB 14798 USt IdNr DE 119272606 IK Nr 590510939 WEEE Reg Nr DE 23066389 St Nr 122 5751 4301 Gesch ftsf hrer Christian Weinrank Wolfgang Frisch Cor 7 A 79 Medtronic Zusammengefasst gab es in der Untersuchungszeit von insgesamt 2 493 Patienten Tagen 3 128 Ereignisse bei denen die Pumpe im Durchschnitt f r 11 Minuten abschaltete 36 dieser Ereignisse geschahen in der Nacht 80 von insgesamt 324 Ereignissen bei denen die Pumpe f r volle 2 Stunden abschaltete ereigneten sich in der Nacht In diesen F llen lag die Blutglukose nach den 2 Stunden im Durchschnitt bei 99 mg dl 156 dieser Ereignisse bei denen der Patient bzw die Patientin nicht reagierte ereigneten sich vor 3 00 Uhr in der Fr h Bei allen untersuchten Patienten gab es im Verlauf der Studie ber 6 Monate keine Ereignisse von akuten Stoffwechselentgleisungen in Form einer schweren Hypoglykamie oder diabetischer Ketoazidose Ubersauerung des Blutes bei Insulinmangel Diese Daten geben ein Hinweis darauf dass e l ngere schwere Epi
206. tut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 23 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 Anregung zu einer weiteren Auswertung durch die man noch besser die Verbesserung von 0 5 um bei der Zahl zu bleiben Wenn man sie bei einer Ausgangslage von 7 5 erreicht ist das ein deutlicherer Hinweis als wenn man sie bei einer Ausgangslage von 9 0 erreicht Ulrike Paschen Dazu habe ich eine Frage Wir sind an Effekten interessiert Was Sie an sprechen scheinen mir die Vorher Nachher Unterschiede zu sein Sie sagen wir sollten uns anschauen wie sich der HbAlc Wert ber die gesamte Studienpopulation oder meinetwegen auch in jeder Gruppe im Studienverlauf ver ndert hat Aber das hat mit einem Effekt nichts zu tun Uns interessiert Wie verh lt es sich zwischen den Gruppen Welche Intervention ist besser als die andere Die Vorher Nachher Unterschiede geben uns dar ber keinen Aufschluss Moderator J rgen Windeler Jetzt ist Herr Richter dran dann Herr Heinemann Bernd Richter Hier geht es um die Unterscheidung zwischen Common Sense Beurteilung und Statistik die in der Medizin generell eine Rolle spielt Wir k nnen wundersch ne Grafi ken haben die sehr interessant sind um den Verlauf zu sehen m glichst noch individuell nicht ber gemittelte Werte sondern ber alle Patienten zusammen Da
207. tzten f nf Jahre seien die relevanten in Abgrenzung zu den lteren Studien Wir haben prim r auf die Sensoren Bezug Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG 13 Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 genommen also auf den Tragekomfort der Sensoren Aber gleichzeitig gibt es auch Entwick lungen in anderen Bereichen etwa bei der Messgenauigkeit oder hnlichen Punkten Uns inte ressiert ob das hier Konsens ist dass 5 Jahre einen geeigneten Grenzwert darstellen um alte Studien mit alten Ger ten von neuen Studien mit neuen Ger ten zu unterscheiden Moderator J rgen Windeler Herr Siegmund bitte sch n Thorsten Siegmund Ich m chte noch 2 Aspekte erw hnen Bei 5 Jahren vielleicht auch bei 4 Jahren jedenfalls in dieser Richtung w rde ich den Cutoff sehen Aber es ist nicht die Technik die hier Unterschiede zwischen alten und neuen Studien macht es ist auch das Ver st ndnis der Diabetologen die F higkeit die Technik die Anwendung und die Nutzung des Sensors an den Patienten weiterzugeben ein ganz entscheidender Punkt Bei den ersten Stu dien hat niemand wirklich Erfahrung gehabt Niemand hat gewusst wie wir mit Onlinedaten tats chlich umgehen sollen Wie vermittle ich meinen Patienten wie ich mit einem Trend umgehe Das sind Dinge die man in den ersten wenigen Jahren
208. tzung von CGM bei Insulinpumpentherapie e Jenkins AJ Krishnamurthy B Best JD Cameron FJ Colman PG Hamblin PS et al An algorithm guiding patient responses to real time continuous glucose monitoring improves quality of life Diabetes Technol Ther 2011 13 105 109 Therapiealgorithmen sind wichtig e Beck RW Buckingham B Miller K Wolpert H Xing D Block JM et al Factors predictive of use and of benefit from continuous glucose monitoring in type 1 diabetes Diabetes Care 2009 32 1947 1953 Faktoren um Patienten zu selektieren die von CGM profitieren e Benassi K Drobny J Aye T Real time continuous glucose monitoring systems in the classroom school environment Diabetes Technol Ther 2013 15 409 412 Integration von CGM im Alltag A 13 A14 Aus Sicht des praktisch tatigen Diabetologen fehlen weiterhin nach dem 17 5 2013 publizierte Studien wie e Bergenstal RM Klonoff D Garg S Bode B Meredith M Slover RH Ahmann AJ Welsh JB Lee SW Kaufman FR Threshold insulin pump interruption to reduce hypoglycemia N Engl J Med 2013 369 224 232 Kombination von CGM mit Insulinpumpe e Choudhary P Ramasamy S Green L Gallen G Pender S Brackenridge A Amiel SA Pickup JC Real time continuous glucose monitoring significantly reduces severe hypoglycemia in hypoglycemia unaware patients with type 1 diabetes Diabetes Care 2013 36 4160 4162 Reduktion von schweren Hypoglykamien bei Patienten mit Hypo Wahrnehmungsst ru
209. ulinpumpe Die angesprochene Verbesserung in der CGM Technologie in den letzten Jahren erm glicht eine Kombination zwischen dem CGM System und einer Insulinpumpe Dabei geht diese Kombination vom reinen Datentransfer von dem CGM System zur Pumpe zur Anzeige des 7 A 43 Messergebnisse auf dem Display der Pumpe Uber die automatische Abschaltung der basa len Insulininfusion wenn ein Glukose Schwellenwert erreicht wurde durch einen in der Pum pe implementierten Algorithmus low glucose suspend LGS bis hin zur Abschaltung der Insulininfusion wenn ein Algorithmus das Eintreten von niedrigen Glukosewerten vorhersagt obwohl diese aktuell noch nicht erniedrigt sind In dem Vorbericht werden eine Reihe von Studien nicht ber cksichtigt bei denen solche Kombinationen untersucht wurden W hrend der erste Bewertungsauftrag des G BA an das IQWiG sich auf eine Nutzenbewertung von CGM beschr nkte f hrte zu unserer Kenntnis die schriftlichen Stellungnahmen zum vorl ufigen Berichtsplan unter anderem durch uns und die wissenschaftlichen Er rterung zum vorl ufigen Berichtsplan zu einer Erweiterung des Auftrages in Hinsicht auf die Kombination von CGM und Insulinpumpen durch den G BA Es ist erstaunlich dass von den diversen Studien zu dieser Kombination nur eine einzige be r cksichtigt wurde und andere aktuelle Studien nicht s o Es w re unserer Ansicht nach w nschenswert dies im Abschlussbericht zu begr nden und zu kommentieren
210. undheitswesen JAMA Journal of the American Medical Association JDRF Juvenile Diabetes Research Foundation LGS low glucose suspend PET CT Integration von Positronenemissionstomographie PET und Computertomographie CT in einem Untersuchungsger t SUE schwerwiegendes unerw nschtes Ereignis Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG iii Dokumentation und W rdigung der Anh rung zum Vorbericht D12 01 Version 1 0 Kontinuierliche Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten 25 03 2015 1 Dokumentation der Anh rung Am 21 07 2014 wurde der Vorbericht in der Version 1 0 vom 11 07 2014 ver ffentlicht und zur Anh rung gestellt Bis zum 18 08 2014 konnten schriftliche Stellungnahmen eingereicht werden Insgesamt wurden 9 Stellungnahmen form und fristgerecht abgegeben Diese Stellungnahmen sind im Anhang abgebildet Unklare Aspekte in den schriftlichen Stellungnahmen wurden in einer wissenschaftlichen Er rterung am 23 10 2014 im IQWiG diskutiert Das Wortprotokoll der Er rterung befindet sich in Kapitel 4 Eine W rdigung der in der Anh rung vorgebrachten Aspekte befindet sich im Kapitel Diskussion des Abschlussberichts Im Abschlussbericht sind dar ber hinaus nderungen die sich durch die Anh rung ergeben haben zusammenfassend dargestellt Der Abschluss bericht ist auf der Website des IQWiG unter www iqwig de ver ffentlicht Institut f r Qualit t und Wirtschaftlichkeit im Gesundh
211. uswertung Daten oder die Studiener gebnisse sind nicht statistisch signifikant oder ergeben kein klares Bild Dies gilt auch f r die Kombination von CGM mit einer Insulinpumpe Dabei sollte nach unserer Ansicht darauf ge achtet werden dass die Aussagen in der Presseerkl rung und im Fazit des Vorberichts S xviii und xix gleich sein Ziel dieser Stellungnahme Wir begr en die positive Bewertung der Studienevidenz der Nutzung von CGM zur Verbes serung des HbA1c Wertes und oder der Reduzierung der H ufigkeit von schweren oder schwerwiegenden Hypoglykamien bei Menschen mit Typ 1 Diabetes ber und unter 18 Jah ren als eine wichtige Erkenntnis die aus den eingeschlossenen Studien unter strengen wis senschaftlichen Kriterien ermittelt werden konnte Aus Sicht des Gesamt Gesundheits Systems bedarf unserer Ansicht nach der Einsatz von CGM aber einer umfassenderen Be trachtung Der vom IQWiG verfolgte systematische Ansatz s Homepage des IQWiG ist im Sinne des Auftrages des IQWiG durch den G BA korrekt es fehlt aber eine w rdigende Be wertung anderer Faktoren Studienergebnisse aus dem klinischen Blickwinkel also eine die ber eine reine Betrachtung der Studien hinausgeht die die h chste Evidenzklasse auf weisen Wir w nschen uns eine Erg nzung des Abschlussberichts um die von uns im Fol genden angesprochenen Aspekte Auf eine Reihe davon haben wir schon in unserer Stel lungnahme und im Anh rungsverfahren zu dem vorl ufigen B
212. utschen Gesellschaft fur Kinderendokrinologie und diabetologie DGKED und Arbeitsgemeinschaft f r P diatrische Diabetologie AGPD Dr Simone von Sengbusch Dr Ralph Ziegler A 37 Einleitung Am 21 7 2014 hat das IQWiG den Vorbericht zum dem Auftrag D12 01 Kontinuierliche in terstitielle Glukosemessung CGM mit Real Time Messger ten bei insulinpflichtigem Diabe tes mellitus des Gemeinsamen Bundesausschuss G BA publiziert Es gilt dem IQWIiG Respekt und Anerkennung zu zollen f r die intensive systematische und gr ndliche Analyse der Publikationen die als Grundlage f r die Bewertung herangezogen wurden Zur Abkl rung von Fragen hat das IQWiG Kontakt mit Autoren der entsprechenden Publikationen so wie drei Herstellerfirmen von CGM Systemen aufgenommen In der Presserkl rung zu dem Vorbericht steht mit der Kombination von Blutgluko seselbstmessung BGSM und Real Time CGM l sst sich der HbA1c Wert besser einstel len als mit einer reinen BGSM ohne dass schwere und schwerwiegende Hypoglyk mien nachweislich h ufiger auftreten Dies bedeutet dass die Meta Analyse der Studien die be r cksichtigt wurden einen Beleg f r einen Nutzen von CGM ergeben haben Die Aussagesi cherheit reicht dabei je nach Altersgruppe ber unter 18 Jahre und Schwere der Hypogly k mien von einem Beleg bis zu einem Anhaltspunkt F r die meisten anderen untersuchten Endpunkte und Fragestellungen fehlen nach dieser A
213. vom Typ 1 Diabetes sonst v llig gesunden und k rperlich wie geistig normal leistungsf higen Kindern Die Verf gbarkeit eines CGM System erleichtert die Inklusion der Kinder im besonderen Ma e da schon bei sinkenden Glukosewerten gehandelt werden kann bevor berhaupt eine Hypoglyk mie entsteht Schwangere Frauen mit Typ 1 Diabetes Schwangere Frauen mit Diabetes sind eine weitere Patientengruppe bei der die praktische Nutzung von CGM erfahrungsgem zu erheblichen Vorteilen in der Stoffwechself hrung w hrend der Schwangerschaft und der Stillzeit f hrt bei der es aber schwierig ist gute randomisierte und kontrollierte Studien s u durchzuf hren hohe drop out Rate in der Kontrollgruppe Es gilt kritisch zu diskutieren ob es ethisch vertretbar ist solche Studien durchzuf hren Entsprechend konnte das IQWiG nur zwei Studien auswerten bei denen schwangere Frau en mit Diabetes eingeschlossen wurden Die Auswertung der Daten einer Studie S 137 zeigte keinen Vorteil f r CGM Dabei sollte nicht nur in der Tabelle 10 S 48 erw hnt wer den dass die Patienten bei dieser Studie CGM nicht kontinuierlich nutzten sondern nur in termittierend ca 15 Tragezeit Es ist nachvollziehbar dass das IQWiG bei der schlech ten Studienlage zu keiner anderen Bewertung kommen kann wir w rden uns aber w n schen dass bei Frauen die besondere und h ufig einmalige Situation einer Schwangerschaft in ihrem Leben bei einer CGM Kosten
214. werden dann aber immer ein Komma machen und sagen m ssen Das sind leider keine Daten die wir verwenden k nnen Wenn Sie mit so einer Verwendung Ihrer Argumente zufrieden oder einverstanden sind k nnen wir Ihnen sagen Das werden wir in geeigneter Weise machen Aber dass wir aus solchen Daten nat rlich keine Nutzenempfehlungen ableiten k nnen ist Ihnen glaube ich sowieso klar Jetzt kommt erst Herr Ziegler dann kommt Herr Siegmund dran Ralph Ziegler Blo als Antwort das kann ich glaube ich f r uns alle hier sagen Ja da mit w ren wir schon sehr zufrieden damit es eben nicht so aussieht als wenn es gar keinen Einfluss nimmt oder gar keinen Bezug hat zum Beispiel mit Blick auf die Kinder in dieser Beurteilung Wir haben noch eine ganz konkrete Frage die auch wieder auf die Hypoglyk mien bezogen ist n mlich woher Sie die Unterscheidung zwischen schwer und schwerwiegend nehmen und wie Sie dann bei schwerwiegenden Hypoglyk mien sagen wo ein Symptom der SUE ist Wir hatten auch darauf hingewiesen dass uns nicht klar ist wie Sie wiederum die SUE defi nieren weil wir das zumindest nicht finden konnten K nnten Sie uns dazu sagen wie Sie dabei vorgegangen sind Ulrike Paschen Ja die Definition der SUE werden wir nachreichen das will ich Ihnen jetzt nicht im einzelnen aufz hlen Sie k nnen sich denken dass unter anderem ein lebensbedrohli ches Ereignis etc dazu geh rt Sie haben verschiedene De
215. yp 1 Diabetes erkrankte Kinder mit noch nicht ausgereiftem Gehirn m ssen durch die f r sie optimierte Insulintherapie unterst tzt durch ein CGM die M glichkeit erhalten von Anfang an eine stabile normoglykamische Stoffwechsellage zu erreichen um ihre Gehirnentwicklung nicht zu gef hrden Die Ergebnisse der angesprochenen Studien legen nahe dass nur so neuroanatomische Ver nderungen die sich auch auf kognitive Funktionen niederschlagen verhindert werden k nnen 9 13 Inklusion d h Eingliederung in Kindergarten Kindertagesst tten und Regelschule sowie Teilhabe an altersentsprechenden Aktivit ten 15 A23 Je junger ein Kind mit Typ 1 Diabetes ist umso weniger ist es in der Lage seinen Diabetes zu verstehen oder zu steuern Kinder sind Uber viele Jahre auf die Hilfe von Erwachsenen bei der Berechnung von Insulin und beim Erkennen einer Hypoglykamie angewiesen Padagogen in Schulen und Kindergarten sorgen sich haufig dass sie eine Hypoglykamie beim Kind nicht bemerken da vor allem j ngere Kinder oft gar keine Anzeichen zeigen und erst mit sehr niedrigen Blutzuckerwerten und Bewusstseinstr bung auffallen Es fehlt diesen Betreuungspersonen an Zeit und Aufmerksamkeit f r das einzelne Kind in einer gro en Gruppe Entsprechend problematisch ist die Inklusion bei den abgesehen vom Typ 1 Diabetes sonst v llig gesunden und k rperlich wie geistig normal leistungsf higen Kindern Die Verf gbarkeit eines CGM System erleichtert
216. ypoglyk mie bei der gleichzeitig mindestens ein Kriterium f r Schwere Unerw nschte Ereignisse SUE erf llt wurde Dabei ist dies ein Begriff der bei klinischen Studien verwendet wird aber nicht im klinischen Alltag Es wird im Vorbericht nicht ausgef hrt wie ein SUE definiert wird M glicherweise hat das IQWiG die Definition f r SUE entsprechend dem BfArM verwendet http www gesetze im internet de mpsv __2 html ein SUE ist Jedes in einer genehmigungspflichtigen klinischen Pr fung oder einer genehmigungspflichtigen Leistungsbewertungspr fung auftretende ungewollte Ereignis das unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Probanden eines Anwenders oder einer anderen Person gef hrt hat gef hrt haben k nnte oder f hren k nnte ohne zu ber cksichtigen ob das Ereignis vom Medizinprodukt verursacht wurde das Vorgesagte gilt entsprechend f r schwerwiegende unerw nschte Ereignisse die in einer klinischen Pr fung oder Leistungsbewertungspr fung f r die eine Befreiung von der Genehmigungspflicht nach 20 Absatz 1 Satz 2 des Medizinproduktegesetzes erteilt wurde aufgetreten sind 2 Nr 5 MPSV Vielleicht hat das IQWiG die Definition f r SUE entsprechend dem Arzneimittelgesetz verwendet Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen die t dlich oder lebensbedrohend sind eine station re Behandlung oder Verl ngerung einer station ren Be

Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Vorbericht

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