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Caprelsa, INN-vandetanib

1. Efic cia e seguran a cl nicas Dados cl nicos do CMT Um estudo aleatorizado controlado com placebo em dupla oculta o Estudo 58 foi realizado para demonstrar a seguran a e a efic cia de vandetanib 300 mg versus placebo O estudo incluiu 331 doentes com CMT irressec vel localmente avan ado ou metastizado Apenas foram aleatorizados doentes com CTN gt 500 pg mL unidades convencionais ou gt 146 3pmol L sistema internacional de unidades Dos doentes aleatorizados no estudo 10 doentes em vandetanib e 4 em placebo 4 do total doentes tinham avalia o do Performance Status da Organiza o Mundial de Sa de WHO PS gt 2 e 28 12 1 doentes em vandetanib e 10 10 1 em placebo tinham compromisso card aco Compromisso card aco foi definido como doentes com anormalidade cardiovascular pr via O objetivo prim rio do estudo foi demonstrar uma melhoria na sobreviv ncia livre de progress o PFS com vandetanib em compara o com placebo Os objetivos secund rios foram a avalia o da taxa de resposta objetiva global ORR taxa de controlo da doen a DCR definida como resposta parcial PR ou resposta completa CR ou doen a est vel SD durante pelo menos 24 semanas dura o da resposta DOR tempo at agravamento da dor baseado no pior item de dor no Invent rio Breve da Dor BPN e sobreviv ncia global OS Os objetivos prim rios PFS ORR e DCR basearam se numa revis o centralizada independente e em
2. Afe es oculares Vis o turva altera o estrutural da c rnea Insufici ncia visual halo visual fotopsia Cataratas perturba es da acomoda o incluindo dep sitos e glaucoma opacidade na c rnea conjuntivite olho seco queratopatia Cardiopatias Intervalo QTc Insufici ncia card aca prolongado no ECG insufici ncia card aca aguda perturba es de frequ ncia e do ritmo afe es da condu o card aca arritmia ventricular e paragem card aca Vasculopatias Hipertens o Crise hipertensiva doen a cerebrovascular isqu mica Doen as respirat rias tor cicas e do Epistaxe hemoptise pneumonite Insufici ncia respirat ria pneumonia mediastino por aspira o Doen as Dor abdominal Colite boca seca Pancreatite peritonite gastrointestinais diarreia n usea estomatite disfagia ileo perfura o v mito dispepsia obstipa o gastrite hemorragia gastrointestinal intestinal incontin ncia fecal Afe es hepatobiliares Lit ase biliar Afe es dos tecidos cut neos e subcut neos Rea o de fotossensibilidade erup o cut nea e outras rea es da pele incluindo acne xerose cut nea dermatite prurido afe es das unhas S ndrome de eritrodisestesia palmo plantar alopecia Dermatite bulhosa Doen as renais e urin rias Protein ria nefrolitiase Dis ria hemat ria insufici ncia renal polaqui
3. No que respeita outros substratos P gp como o dabigatrano recomenda se monitoriza o cl nica quando administrado em combina o com vandetanib Efeitos de outros medicamentos no vandetanib Em indiv duos saud veis n o foi demonstrada intera o cl nica significativa entre vandetanib uma dose nica de 300 mg e o potente inibidor do CYP3A4 o itraconazol doses repetidas de 200 mg uma vez dia Em indiv duos masculinos saud veis a exposi o ao vandetanib foi reduzida em 40 quando administrado em conjunto com um potente indutor do CY P3A4 a rifampicina A administra o de vandetanib com potentes indutores do CYP3A4 deve ser evitada Em indiv duos saud veis a Cmax para vandetanib diminuiu em 15 enquanto a AUC o para vandetanib n o foi afetada quando administrado em conjunto com omeprazol Nem a Cmax nem a AUCo o para vandetanib foram afetadas quando administrado em conjunto com a ranitidina Assim n o necess rio alterar a dose de vandetanib quando vandetanib administrado com omeprazol ou a ranitidina Intera es farmacodin micas A excre o biliar de vandetanib n o alterado uma das vias de excre o de vandetanib Vandetanib n o um substrato da prote na associada a multiresist ncia do tipo 2 MRP2 glicoproteina P P gp ou prote na de resist ncia do cancro da mama BCRP Medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc Foi demonstrado que vandetanib prolonga o intervalo QTc do E
4. Antagonistas da vitamina K Devido ao elevado risco tromb tico em doentes com cancro frequente o uso de anticoagulantes Considerando a elevada variabilidade intra individual de resposta ao anticoagulante e a possibilidade de intera o entre os antagonistas da vitamina K e a quimioterapia recomenda se um aumento da frequ ncia de monitoriza o do INR Raz o Normalizada Internacional se for decidido tratar o doente com antagonistas da vitamina K 46 Fertilidade gravidez e aleitamento Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar dever o utilizar um m todo contracetivo eficaz durante o tratamento e pelo menos at quatro meses ap s a ltima dose Gravidez Existem dados limitados sobre a utiliza o de vandetanib em mulheres gr vidas Como esperado da sua atividade farmacol gica vandetanib mostrou efeitos significativos em todos os est dios da reprodu o feminina em ratos ver sec o 5 3 Se vandetanib for utilizado durante a gravidez ou se a doente ficar gr vida no decorrer do tratamento com vandetanib a gr vida deve ser informada sobre as anomalias fetais potenciais ou interrup o da gravidez O tratamento apenas deve ser continuado em mulheres gr vidas se o benef cio potencial para a m e superar o risco para o feto Amamenta o N o existem dados sobre a utiliza o de vandetanib em mulheres que amamentam Vandetanib e ou os seus metabolitos foram excre
5. o RET Doentes sem a muta o RET podem ter um benef cio inferior no tratamento com vandetanib e a rela o benef cio risco para este grupo de doentes pode igualmente diferir do grupo com muta o RET Para os doentes cujo estado da muta o possa ser negativo um poss vel benef cio inferior deve ser tido em considera o antes de tomada a decis o sobre o tratamento individual e a utiliza o de vandetanib deve ser cuidadosamente ponderada dados os riscos associados ao tratamento Portanto recomenda se o teste muta o RET Aquando da defini o do estado da muta o RET devem ser recolhidas amostras de tecido se poss vel no momento do in cio do tratamento em vez de no momento do seu diagn stico ver sec es 4 1 e 5 1 Rea es cut neas Foram observadas erup es cut neas e outras rea es cut neas incluindo rea es de fotossensibilidade e sindrome de eritrodisestesia palmo plantar em doentes tratados com vandetanib As rea es cut neas ligeiras a moderadas podem ser controladas com tratamento sintom tico ou com a redu o da dose ou suspens o do tratamento Rea es cut neas mais graves como a sindrome de Stevens Johnson podem necessitar de glucocorticoides sist micos e descontinua o definitiva de vandetanib Recomenda se precau o com a exposi o solar devendo ser utilizada roupa protetora e ou creme protetor solar devido ao potencial risco de rea es de fotossensibilidade associadas ao
6. o Refrat ria de Muta o ARMS baseado na rea o em cadeia da polimerase PCR para a muta o M918T e sequencia o direta do ADN para muta es nos ex es 10 11 13 14 15 e 16 locais da muta o do M9187T em todos os doentes espor dicos em que o ADN estivesse dispon vel 297 298 Contudo o teste ao estado do RET n o foi efetuado numa grande propor o de doentes essencialmente porque n o estavam dispon veis os resultados da sequencia o direta do ADN e a taxa de resposta foi um pouco inferior nos doentes com estado da muta o RET desconhecido em compara o com o estado da muta o RET positiva 51 8 vs 35 9 respetivamente Na compara o em oculta o de vandetanib vs placebo apenas 2 doentes conhecidos por serem RET negativos em todos os 6 ex es receberam vandetanib e nenhum apresentou resposta Foi realizada uma an lise post hoc do subgrupo com muta o RET negativa baseada na aus ncia da muta o M918T do estudo principal 58 Considerou se que um doente tinha muta o RET se estava presente uma muta o do M918T pela an lise ARMS ou se estava presente a muta o RET em quaisquer ex es sequenciados no tumor Atualmente 79 doentes foram identificados pela aus ncia da muta o M918T e n o foi identificada muta o RET em qualquer um dos 6 ex es testados mas em 71 desses doentes a sequencia o dos 6 ex es foi incompleta A muta o M918T a mais frequentemente observada em doentes com CMT
7. 21 Vandetanib n o recomendado para utiliza o em doentes com compromisso renal moderado ou grave uma vez que os dados s o limitados e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas ver sec es 4 2 5 1 e 5 2 Doentes com compromisso hep tico N o se recomenda a utiliza o de vandetanib em doentes com compromisso hep tico bilirrubina s rica superior a 1 5 vezes o limite superior normal uma vez que os dados s o limitados em doentes com compromisso hep tico e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas Os dados farmacocin ticos em volunt rios sugerem que n o necess ria qualquer altera o da dose inicial em doentes com compromisso hep tico ligeiro moderado ou grave ver sec es 4 2 e 5 2 Aumentos da alanina aminotransferase Aumentos da alanina aminotransferase ocorrem frequentemente em doentes tratados com vandetanib A maioria dos aumentos resolve se na continua o do tratamento e outros geralmente resolvem se ap s 1 2 semanas de interrup o da terap utica Recomenda se a monitoriza o peri dica da alanina aminotransferase Doen a pulmonar intersticial Foram observados casos de doen a pulmonar intersticial ILD em doentes tratados com vandetanib e alguns casos foram fatais Se um doente apresenta agravamento dos sintomas respirat rios como dispneia tosse e febre o tratamento com vandetanib deve ser interrompido e deve se proceder de imediato observa o cl nica Caso se co
8. 46 Fertilidade gravidez e aleitamento Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar dever o utilizar um m todo contracetivo eficaz durante o tratamento e pelo menos at quatro meses ap s a ltima dose Gravidez Existem dados limitados sobre a utiliza o de vandetanib em mulheres gr vidas Como esperado da sua atividade farmacol gica vandetanib mostrou efeitos significativos em todos os est dios da reprodu o feminina em ratos ver sec o 5 3 Se vandetanib for utilizado durante a gravidez ou se a doente ficar gr vida no decorrer do tratamento com vandetanib a gr vida deve ser informada sobre as anomalias fetais potenciais ou interrup o da gravidez O tratamento apenas deve ser continuado em mulheres gr vidas se o benef cio potencial para a m e superar o risco para o feto Amamenta o N o existem dados sobre a utiliza o de vandetanib em mulheres que amamentam Vandetanib e ou os seus metabolitos foram excretados no leite materno em ratos e foi detetado no plasma das crias ap s administra o a f meas lactantes do rato ver sec o 5 3 A amamenta o contraindicada durante o tratamento com vandetanib Fertilidade Nos ratos vandetanib n o teve efeito na fertilidade dos machos mas comprometeu a fertilidade das f meas ver sec o 5 3 4 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar m quinas N o foram realizados estudos para avaliar os efeit
9. 5 2 Propriedades farmacocin ticas Absor o Ap s administra o oral de vandetanib a absor o lenta com o pico de concentra o plasm tica tipicamente alcan ado numa m dia de 6 horas intervalo 4 10 horas ap s administra o Vandetanib acumula se aproximadamente 8 vezes mais com m ltiplas dosagens atingindo o estado estacion rio a partir de aproximadamente 2 meses Distribui o Vandetanib liga se albumina s rica humana e alfa 1 glicoprote na cida sendo a liga o s prote nas in vitro de aproximadamente 90 Em amostras de plasma ex vivo de doentes com cancro colo retal com uma exposi o no estado estacion rio ap s doses de 300 mg uma vez por dia a percentagem m dia de liga o s prote nas foi de 93 7 intervalo de 92 2 a 95 7 A farmacocin tica de vandetanib na dose de 300 mg em doentes com CMT caracterizada por um volume de distribui o de aproximadamente 7450 1 Biotransforma o Ap s a administra o oral de vandetanib C vandetanib inalterado e os metabolitos N xido vandetanib e N desmetil vandetanib foram detetados no plasma urina e fezes Um conjugado glucor nico foi observado como metabolito menor apenas na excre o O N desmetil vandetanib produzido primariamente pelo CYP3A4 e o vandetanib N xido por enzimas flavina monooxigenases FMO e FMO3 N desmetil vandetanib e vandetanib N xido circulam em concentra es de aproximadamente 11 e 1 4 das de vandetanib
10. Elimina o 14 A farmacocin tica de vandetanib na dose de 300 mg em doentes com CMT caracterizada por uma depura o de aproximadamente 13 2 1 h e semivida plasm tica de aproximadamente 19 dias Num per odo de colheita de 21 dias ap s uma administra o nica de vandetanib C este foi recuperado em aproximadamente 69 dos quais 44 nas fezes e 25 na urina A excre o da dose foi lenta e esperada uma excre o adicional para al m do dia 21 com base na semivida plasm tica Popula es especiais Compromisso renal Um estudo farmacocin tico de dose nica sugere que em volunt rios com compromisso renal ligeiro moderado e grave a exposi o a vandetanib ligeiramente aumentada at 1 5 1 6 e 2 vezes respetivamente em compara o com indiv duos com fun o renal normal ver sec es 4 2 4 4 e 5 Compromisso hep tico Um estudo farmacocin tico de dose nica sugere que em volunt rios com compromisso hep tico a exposi o a vandetanib n o afetada A experi ncia limitada em doentes com compromisso hep tico bilirrubina s rica superior a 1 5 vezes o limite superior normal ver sec es 4 2 e 4 4 Efeito dos alimentos A exposi o ao vandetanib n o afetada pelos alimentos 5 3 Dados de seguran a pr cl nica Vandetanib n o demonstrou potencial mutag nico ou clastog nico Em estudos de toxicidade por dose repetida at 9 meses de dura o os efeitos observados incluiram
11. Pris o de ventre Inflama o das paredes do est mago gastrite Hemorragia do intestino ou est mago C lculos na ves cula biliar lit ase biliar Dor ao urinar Insufici ncia renal Urinar frequentemente Vontade de urinar urgente Febre Perda de sangue pelo nariz epistaxe Olho seco Irrita o nos olhos conjuntivite Insufici ncia visual Ver halos aur olas em torno de luzes Ver a luz a cintilar fotopsia Altera es na c rnea do olho queratopatia Um tipo de diarreia colite Perda de cabelo na cabe a ou corpo alopecia Altera o do sabor dos alimentos disgeusia Pouco frequentes afetam menos de 1 em cada 100 pessoas Insufici ncia card aca Inflama o do ap ndice apendicite Infe o bacteriana Inflama o dos divert culos pequenas bolsas que se podem formar no seu sistema digestivo Infe o da pele por bact rias Incha o da parede do abd men Malnutri o 51 Contra o involunt ria dos m sculos convuls es Altern ncia r pida de contra o e relaxamento dos m sculos clonus Incha o do c rebro N voa no cristalino do olho catarata Perturba es da frequ ncia e do ritmo do cora o Perda da fun o card aca Incapacidade dos pulm es para funcionar corretamente Pneumonia que ocorre por aspira o de part culas estranhas para os pulm es Obstru o dos intestinos Perfura o dos int
12. Efeitos de vandetanib sobre outros medicamentos Em indiv duos saud veis a exposi o para midazolam substrato CYP3A4 n o foi afetada quando administrado concomitantemente com uma dose nica de vandetanib a 800 mg O vandetanib um inibidor do transportador cati nico org nico 2 OCT2 Em indiv duos saud veis com OCT2 do tipo selvagem a AUC os a Cmax para a metformina substrato OCT2 aumentaram em 74 e 50 respetivamente e a depura o renal CLr de metformina diminuiu em 52 quando administrada concomitantemente com vandetanib Recomenda se monitoriza o cl nica e ou laboratorial apropriadas para doentes a receber concomitantemente metformina e vandetanib e esses doentes podem necessitar uma dose mais baixa de metformina Em indiv duos saud veis a AUC o a Cmax para a digoxina substrato P gp aumentaram em 23 e 29 respetivamente quando administrada em conjunto devido inibi o P gp pelo vandetanib Igualmente o efeito bradic rdico de digoxina pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc de vandetanib e Torsade de Pointes Assim recomenda se monitoriza o cl nica p ex ECG e ou laboratorial apropriadas para doentes a receber concomitantemente digoxina e vandetanib e esses doentes podem necessitar uma dose mais baixa de digoxina Para monitoriza o de vandetanib ver sec o 4 2 Posologia e modo de administra o e sec o 4 4 Advert ncias e precau es especiais de utiliza o
13. RET conhecida M918T ou outras n 187 muta es n o testadas ou negativas n 79 Taxa de resposta 52 35 objetiva bra o vandetanib Objetivo PFS efic cia 0 45 0 26 0 78 0 57 0 29 1 13 HR intervalo de confian a 95 O estado da muta o RET foi obtido na maioria dos doentes no momento do diagn stico e pode ter alterado desde ent o Popula o pedi trica A Ag ncia Europeia de Medicamentos diferiu a obriga o de apresenta o dos resultados dos estudos com vandetanib em um ou mais subgrupos da popula o pedi trica no carcinoma medular da tiroide heredit rio ver sec o 4 2 para informa o sobre utiliza o pedi trica Foi concedida a este medicamento uma Autoriza o de Introdu o no Mercado condicionada Isto significa que se aguarda evid ncia adicional sobre este medicamento A Ag ncia Europeia de Medicamentos proceder pelo menos anualmente an lise da nova informa o sobre este medicamento e se necess rio atualiza o deste RCM 5 2 Propriedades farmacocin ticas Absor o Ap s administra o oral de vandetanib a absor o lenta com o pico de concentra o plasm tica tipicamente alcan ado numa m dia de 6 horas intervalo 4 10 horas ap s administra o Vandetanib acumula se aproximadamente 8 vezes mais com m ltiplas dosagens atingindo o estado estacion rio a partir de aproximadamente 2 meses Distribui o Vandetanib liga se albumina s rica humana
14. foi observada pouco frequentemente com o tratamento com vandetanib em combina o com quimioterapia A PRES foi tamb m observada em doentes a receber vandetanib em monoterapia Esta s ndrome deve ser considerada em qualquer doente que apresente convuls es cefaleias perturba es visuais confus o ou fun o mental alterada Deve ser realizada MRI do c rebro em qualquer doente que apresente convuls es confus o ou fun o mental alterada Rearranjo durante transfe o RET Doentes sem a muta o RET podem ter um benef cio inferior no tratamento com vandetanib e a rela o benef cio risco para este grupo de doentes pode igualmente diferir do grupo com muta o RET Para os doentes cujo estado da muta o possa ser negativo um poss vel benef cio inferior deve ser tido em considera o antes de tomada a decis o sobre o tratamento individual e a utiliza o de vandetanib deve ser cuidadosamente ponderada dados os riscos associados ao tratamento Portanto recomenda se o teste muta o RET Aquando da defini o do estado da muta o RET devem ser recolhidas amostras de tecido se poss vel no momento do in cio do tratamento em vez de no momento do seu diagn stico ver sec es 4 1 e 5 1 Rea es cut neas Foram observadas erup es cut neas e outras rea es cut neas incluindo rea es de fotossensibilidade e sindrome de eritrodisestesia palmo plantar em doentes tratados com vandetanib As rea es cut
15. gua Agite o copo at que o comprimido esteja disperso na gua Isto pode demorar cerca de 10 minutos Depois beba de imediato Para assegurar que tomou todo o medicamento encha o copo vazio com meio copo de gua e volte a beber Se tiver efeitos secund rios Se tiver efeitos secund rios diga sempre ao seu m dico O seu m dico pode recomendar lhe uma dose mais baixa de Caprelsa como dois comprimidos de 100 mg ou um comprimido de 100 mg O seu m dico pode receitar outros medicamentos para ajudar a controlar os seus efeitos secund rios Os efeitos secund rios de Caprelsa est o listados na Sec o 4 Se tomar mais Caprelsa do que deveria Se tomar mais Caprelsa do que lhe foi receitado contacte o seu m dico ou v a um hospital imediatamente Caso se tenha esquecido de tomar Caprelsa O que deve fazer se se esqueceu de tomar um comprimido depende de quanto tempo falta para a pr xima dose e Se faltarem 12 horas ou mais para a pr xima dose Tome o comprimido de que se esqueceu logo que se lembre Depois tome a dose seguinte como habitual Se faltarem menos de 12 horas para a pr xima dose N o tome o comprimido de que se esqueceu Depois tome a dose seguinte como habitual N o tome uma dose a dobrar duas doses ao mesmo tempo para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar Caso ainda tenha d vidas sobre a utiliza o deste medicamento fale com o seu m dico ou farmac utico 4 Efeitos secund rios
16. m do dia 21 com base na semivida plasm tica Popula es especiais Compromisso renal Um estudo farmacocin tico de dose nica sugere que em volunt rios com compromisso renal ligeiro moderado e grave a exposi o a vandetanib ligeiramente aumentada at 1 5 1 6 e 2 vezes respetivamente em compara o com indiv duos com fun o renal normal ver sec es 4 2 4 4 e 5 Compromisso hep tico Um estudo farmacocin tico de dose nica sugere que em volunt rios com compromisso hep tico a exposi o a vandetanib n o afetada A experi ncia limitada em doentes com compromisso hep tico bilirrubina s rica superior a 1 5 vezes o limite superior normal ver sec es 4 2 e 4 4 Efeito dos alimentos A exposi o ao vandetanib n o afetada pelos alimentos 5 3 Dados de seguran a pr cl nica Vandetanib n o demonstrou potencial mutag nico ou clastog nico Em estudos de toxicidade por dose repetida at 9 meses de dura o os efeitos observados incluiram emese perda de peso corporal e diarreia em c es e displasia fiseal em c es e ratos jovens com cartilagens epifis rias n o encerradas Nos ratos foram observados efeitos nos dentes rins e pele Estes resultados que ocorreram em concentra es plasm ticas clinicamente relevantes foram em grande medida revers veis no per odo de 4 semanas ap s suspens o da administra o e atribu dos inibi o do recetor do fator de crescimento endotelial
17. ncia As frequ ncias de ocorr ncia dos efeitos indesej veis s o definidas como muito frequentes gt 1 10 frequentes gt 1 100 lt 1 10 pouco frequentes gt 1 1 000 lt 1 100 raros gt 1 10 000 lt 1 1 000 muito raros lt 1 10 000 e desconhecido n o pode ser calculado a partir dos dados dispon veis Esta sec o inclui apenas dados provenientes de estudos conclu dos em que a exposi o dos doentes conhecida Tabela 1 Rea es adversas medicamentosas e classes de sistemas de rg os Classes de Sistemas Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes de rg os Infe es e infesta es Nasofaringite Pneumonia s psis Apendicite infe o por bronquite infe es das gripe cistite sinusite estafilococo vias respirat rias laringite foliculite diverticulite celulite superiores infe es das fur nculo infe o abcesso da parede vias urin rias f ngica pielonefrite abdominal Doen as end crinas Hipotiroidismo Doen as do Apetite diminu do Hipocaliemia Malnutri o metabolismo e da hipocalcemia hipercalcemia nutri o hiperglicemia desidrata o hiponatremia Perturba es do foro Ins nia depress o Ansiedade psiqui trico Doen as do sistema nervoso Cefaleia parestesia disestesia tontura Tremor letargia perda de consci ncia perturba es do equil brio disgeusia Convuls es clonus edema cerebral
18. neas ligeiras a moderadas podem ser controladas com tratamento sintom tico ou com a redu o da dose ou suspens o do tratamento Rea es cut neas mais graves como a sindrome de Stevens Johnson podem necessitar de glucocorticoides sist micos e descontinua o definitiva de vandetanib Recomenda se precau o com a exposi o solar devendo ser utilizada roupa protetora e ou creme protetor solar devido ao potencial risco de rea es de fotossensibilidade associadas ao tratamento com vandetanib Diarreia A diarreia um sintoma relacionado com a doen a e igualmente um efeito secund rio conhecido de vandetanib Recomenda se o uso de antidiarreicos convencionais para o tratamento da diarreia QTc e eletr litos s ricos devem ser monitorizados frequentemente Em caso de aparecimento de diarreia grave grau 3 4 CTCAE vandetanib deve ser suspenso at melhoria da diarreia Ap s a melhoria o tratamento pode ser retomado numa dose reduzida ver sec es 4 2 e 4 8 Hemorragia Recomenda se precau o quando se administra vandetanib em doentes com met stases cerebrais dado que foram notificados casos de hemorragia intracraniana Insufici ncia card aca Foi observada insufici ncia card aca em doentes tratados com vandetanib Descontinua o tempor ria ou permanente da terap utica pode ser necess ria em doentes com insufici ncia card aca Pode n o ser revers vel ap s interrup o de vandetanib Em alguns casos po
19. nova informa o de seguran a Poder ajudar comunicando quaisquer efeitos secund rios que tenha Para saber como comunicar efeitos secund rios veja o final da sec o 4 Para al m deste folheto ir receber o Cart o de Advert ncia para o Doente que cont m informa o de seguran a importante e que dever conhecer antes de tomar Caprelsa e durante o tratamento com Caprelsa Leia com aten o todo este folheto antes de come ar a tomar este medicamento pois cont m informa o importante para si Conserve este folheto e o cart o de advert ncia para o doente Pode ter necessidade de o ler novamente importante que conserve o Cart o de Advert ncia durante o tratamento Caso ainda tenha d vidas fale com o seu m dico ou farmac utico Este medicamento foi receitado apenas para si N o deve d lo a outros O medicamento pode ser lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doen a Se tiver quaisquer efeitos secund rios incluindo poss veis efeitos secund rios n o indicados neste folheto fale com o seu m dico ou farmac utico Ver sec o 4 O que cont m este folheto O que Caprelsa e para que utilizado O que precisa de saber antes de tomar Caprelsa Como tomar Caprelsa Efeitos secund rios poss veis Como conservar Caprelsa Conte do da embalagem e outras informa es S N 1 O que Caprelsa e para que utilizado Caprelsa utilizado para tratar o cancro
20. o de Introdu o no Mercado Belgi Belgique Belgien Lietuva AstraZeneca S A N V UAB AstraZeneca Lietuva Tel 32 237048 11 Tel 370 5 2660550 Berapna Luxembourg Luxemburg Acrpa3enekxa Bburapus EOO I AstraZeneca S A N V Tex 359 2 44 55 000 T l Tel 32 2 370 48 11 Cesk republika Magyarorsz g AstraZeneca Czech Republic s r o AstraZeneca Kft Tel 420 222 807 111 Tel 36 1 883 6500 Danmark Malta AstraZeneca A S Associated Drug Co Ltd TIf 45 43 66 64 62 Tel 356 2277 8000 Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel 49 41 03 7080 Tel 31 79 363 2222 Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel 372 6549 600 TIf 47 21 00 64 00 F 680 sterreich AstraZeneca A E AstraZeneca sterreich GmbH Tn 30 2 106871500 Tel 43 1 711310 Espa a Polska AstraZeneca Farmac utica Spain S A AstraZeneca Pharma Poland Sp z 0 0 Tel 34 91 301 91 00 Tel 48 22 874 35 00 France Portugal 61 AstraZeneca T l 33 14129 40 00 Hrvatska AstraZeneca d o o Tel 385 1 4628 000 Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals Ireland Ltd Tel 353 1609 7100 sland Vistor hf S mi 354 535 7000 Italia AstraZeneca S p A Tel 39 02 98011 K zpo Ad xtop Dbopuoksguruc At Tn 357 22490305 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel 371 67377100 Este folheto foi revisto pela ltima vez em AstraZeneca Produtos Farmac uticos Lda Tel 351 21 434 61 00 Rom nia AstraZeneca Pha
21. ria urg ncia urin ria Cromat ria an ria Perturba es gerais e Astenia fadiga dor Pirexia Dificuldade de altera es no local de edema cicatriza o administra o Exames Intervalo QTc Aumento da ALT e da Concentra es de completmentares de prolongado no ECG AST s ricas peso hemoglobina e amilase diagn stico diminu do aumento da s rica aumentadas creatinina s rica 13 4 dos doentes a tomar vandetanib tiveram QTc Bazett s gt 500 ms em compara o com 1 0 dos doentes em placebo Prolongamento do intervalo QTc foi gt 20 ms em 91 dos doentes gt 60 ms em 35 e gt 100 ms em 1 7 Oito por cento dos doentes tiveram redu o da dose devido a prolongamento QTc inclui duas mortes em doentes com QTc gt 550 ms uma devido a s psis e uma devido a insufici ncia card aca Acontecimentos como Torsades de pointes sindrome de Stevens Johnson eritema multiforme doen a pulmonar intersticial algumas vezes fatal e PRES RPLS ocorreram em doentes tratados com vandetanib em monoterapia esperado que estas sejam rea es adversas pouco frequentes em doentes tratados com vandetanib para o CMT Acontecimentos oculares como vis o turva s o frequentes em doentes que receberam vandetanib para o CMT Em doentes tratados os exames de rotina com l mpada de fenda revelaram opacidades na c rnea queratopatias em v rtice no entanto os exames com l mpada de
22. ver sec o 4 4 Os dados farmacocin ticos em volunt rios sugerem que n o necess ria qualquer altera o da dose inicial em doentes com compromisso hep tico ligeiro moderado ou grave ver sec o 5 2 Modo de administra o Para doentes com dificuldade em engolir os comprimidos de vandetanib podem ser dispersos em meio copo de gua n o gaseificada N o devem ser utilizados quaisquer outros l quidos para este efeito O comprimido colocado na gua sem ser esmagado misturado at dispers o completa aproximadamente 10 minutos e a suspens o resultante ingerida de imediato Quaisquer res duos no copo devem ser misturados com meio copo de gua e ingeridos O l quido tamb m pode ser administrado por sonda nasog strica ou sonda de gastrostomia 4 3 Contraindica es Hipersensibilidade subst ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na sec o 6 1 Sindrome do segmento QTc longo cong nito Doentes com Intervalo QTc acima dos 480 ms 19 Utiliza o concomitante de vandetanib com os seguintes medicamentos conhecidos por tamb m prolongarem o intervalo QTc e ou induzirem Torsades de pointes Ars nico cisaprida eritromicina intravenosa IV toremifeno mizolastina moxifloxacina e antiarr tmicos da Classe IA e III ver sec o 4 5 Amamenta o ver sec o 4 6 4 4 Advert ncias e precau es especiais de utiliza o Considerando os riscos associados im
23. 100 71 RESPOSTA CTN N Taxa de OR IC 95 Valor de p resposta Vandetanib 300 mg 160 231 69 72 9 26 2 303 2 lt 0 0001 Placebo 3 100 3 RESPOSTA CEA N Taxa de OR IC 95 Valor de p resposta Vandetanib 300 mg 119 231 52 52 0 16 0 320 3 lt 0 0001 Placebo 2 100 2 a Taxa de Resposta Global respostas completas parciais Taxa de controlo da doen a taxa resposta doen a est vel s 24 semanas An lise inten o de tratar ITT inclui doentes que receberam vandetanib em regime aberto antes da progress o de acordo com o registo central b OR Odds Ratio Um valor gt 1 favor vel a vandetanib A an lise foi realizada utilizando um modelo de regress o log stica com o tratamento como o nico fator N N mero de acontecimentos n mero de doentes aleatorizados Foram observadas vantagens estatisticamente significativas para vandetanib nos objetivos secund rios de tempo at agravamento da dor derivado de uma vari vel composta usando o item mais grave na classifica o da dor no BPI e a informa o pelo doente de utiliza o de analg sicos opi cios vandetanib 49 placebo 57 HR 0 61 IC 97 5 0 43 0 87 p lt 0 006 8 vs 3 meses N o foram observadas diferen as estatisticamente significativas nos objetivos explorat rios relativos diarreia notificados como frequ ncia de defeca o Estado da muta o RET no Estudo 58 No estudo 58 o teste da muta o RET foi realizado pelo Sistema de Amplifica
24. a avalia o da taxa de resposta objetiva global ORR taxa de controlo da doen a DCR definida como resposta parcial PR ou resposta completa CR ou doen a est vel SD durante pelo menos 24 semanas dura o da resposta DOR tempo at agravamento da dor baseado no pior item de dor no Invent rio Breve da Dor BPN e sobreviv ncia global OS Os objetivos prim rios PFS ORR e DCR basearam se numa revis o centralizada independente e em oculta o dos dados imagiol gicos A resposta bioqu mica ao vandetanib em compara o com placebo medida pela CTN e o CEA foram tamb m objetivos secund rios Os doentes foram tratados com vandetanib ou placebo at atingirem progress o objetiva da doen a Ap s progress o objetiva da doen a baseada na avalia o do investigador os doentes foram descontinuados do estudo em dupla oculta o e dada a op o de receberem vandetanib em regime aberto Vinte e oito dos 231 doentes 12 1 em vandetanib e 3 dos 99 3 0 em placebo descontinuaram o tratamento devido a acontecimento adverso Catorze dos 28 doentes 50 que pararam vandetanib devido a acontecimento adverso descontinuaram sem redu o da dose Cinco dos 6 doentes 83 com insufici ncia renal moderada que foram tratados com vandetanib tiveram redu o da dose para 200 mg devido rea o adversa 1 doente necessitou redu o adicional para 100 mg O resultado da primeira an lise da PFS evidenciou uma melhoria estatisticamente
25. apropriadamente monitorizado Devido semivida de 19 dias as rea es adversas incluindo prolongamento do intervalo QTc podem n o ser resolvidas rapidamente ver sec o 4 4 Popula es especiais de doentes Popula o pedi trica A seguran a e efic cia em crian as n o foram estabelecidas Assim sendo vandetanib n o indicado para utiliza o em doentes pedi tricos Idosos N o necess rio qualquer ajuste posol gico na dose inicial em doentes idosos Os dados cl nicos com vandetanib em doentes com CMT e idade acima dos 75 s o limitados Compromisso renal Um estudo farmacocin tico mostrou que em volunt rios com compromisso renal ligeiro moderado e grave a exposi o ao vandetanib ap s uma dose nica aumentou at 1 5 1 6 e 2 vezes nos doentes que no in cio apresentavam compromisso renal ligeiro moderado depura o da creatinina gt 30 at lt 50 ml min e grave depura o da creatinina inferior 30 ml min respetivamente ver sec o 5 2 Os dados cl nicos sugerem que n o necess ria qualquer altera o da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro Existem dados limitados com 300 mg em doentes com compromisso renal moderado foi necess rio reduzir a dose para 200 mg em 5 de 6 doentes A dose inicial pode ser reduzida para 200 mg em doentes com compromisso renal moderado contudo a seguran a e a efic cia ainda n o foram estabelecidas com 200 mg ver sec o 4 4 Vandetanib n
26. consigo acerca dos benef cios e dos riscos de tomar Caprelsa durante este per odo As mulheres que podem engravidar dever o utilizar um m todo contracetivo eficaz durante o tratamento com Caprelsa e at pelo menos quatro meses ap s a ltima dose de Caprelsa Para seguran a do seu beb deve suspender a amamenta o durante o tratamento com Caprelsa 56 Condu o de ve culos e utiliza o de m quinas Tome precau o antes de conduzir ou utilizar m quinas Lembre se que Caprelsa pode faz lo sentir se cansado fraco ou causar vis o turva 3 Como tomar Caprelsa Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu m dico Fale com o seu m dico ou farmac utico se tiver d vidas A dose recomendada de um comprimido de 300 mg por dia Tome Caprelsa aproximadamente mesma hora cada dia Caprelsa pode ser tomado com ou sem alimentos Se tiver dificuldade em engolir o comprimido Se tiver dificuldade em engolir o comprimido pode mistur lo com gua da seguinte forma Prepare meio copo de gua sem g s Use apenas gua n o utilize quaisquer outros l quidos Coloque o comprimido dentro da gua Agite o copo at que o comprimido esteja disperso na gua Isto pode demorar cerca de 10 minutos Depois beba de imediato Para assegurar que tomou todo o medicamento encha o copo vazio com meio copo de gua e volte a beber Se tiver efeitos secund rios Se tiver efeitos secund ri
27. e HI Combina es n o recomendadas Metadona haloperidol amissulprida cloropromazina sulpirida zuclopentixol halofantrina pentamidina e lumefantrina Se n o existir terap utica alternativa apropriada combina es n o recomendadas com vandetanib podem ser feitas com monitoriza o adicional do intervalo QTc do ECG avalia o eletrol tica e controlo redobrado no in cio ou agravamento de diarreia Os resultados de um estudo de intera o farmacodin mica e farmacocin tica indicam que a administra o concomitante com ondansetrom em volunt rios saud veis parece ter pouco efeito na farmacocin tica de vandetanib mas tem um pequeno efeito aditivo de aproximadamente 10 ms no prolongamento do intervalo QTc Assim n o se recomenda a administra o concomitante de vandetanib com ondansetrom Se ondansetrom administrado com vandetanib necess rio monitoriza o cuidadosa dos eletr litos s ricos e ECGs e uma gest o agressiva de quaisquer anormalidades Antagonistas da vitamina K Devido ao elevado risco tromb tico em doentes com cancro frequente o uso de anticoagulantes Considerando a elevada variabilidade intra individual de resposta ao anticoagulante e a possibilidade de intera o entre os antagonistas da vitamina K e a quimioterapia recomenda se um aumento da frequ ncia de monitoriza o do INR Raz o Normalizada Internacional se for decidido tratar o doente com antagonistas da vitamina K 23
28. espor dico contudo n o se pode excluir que alguns doentes com muta o RET negativa para o M918T possam ser positivos para a muta o noutros ex es 13 Resultados segundo o estado do RET defini o positiva desconhecida e muta o negativa do RET M918T s o apresentados na Tabela 3 Tabela 3 Resumo dos resultados de efic cia num segmento de doentes de acordo com o estado da muta o RET Doentes com muta o Doentes sem muta o RET conhecida M918T ou outras n 187 muta es n o testadas ou negativas n 79 Taxa de resposta 52 35 objetiva bra o vandetanib Objetivo PFS efic cia 0 45 0 26 0 78 0 57 0 29 1 13 HR intervalo de confian a 95 O estado da muta o RET foi obtido na maioria dos doentes no momento do diagn stico e pode ter alterado desde ent o Popula o pedi trica A Ag ncia Europeia de Medicamentos diferiu a obriga o de apresenta o dos resultados dos estudos com vandetanib em um ou mais subgrupos da popula o pedi trica no carcinoma medular da tiroide heredit rio ver sec o 4 2 para informa o sobre utiliza o pedi trica Foi concedida a este medicamento uma Autoriza o de introdu o no Mercado condicionada Isto significa que se aguarda evid ncia adicional sobre este medicamento A Ag ncia Europeia de Medicamentos EMA proceder anualmente an lise da nova informa o sobre este medicamento e se necess rio atualiza o deste RCM
29. medular da tiroide que n o pode ser removido por cirurgia ou que se espalhou para outras partes do corpo Caprelsa atua por retardar o crescimento de novos vasos sangu neos nos tumores cancros Isto corta o fornecimento de alimento e de oxig nio ao tumor Caprelsa tamb m pode atuar diretamente nas c lulas cancerosas para as matar ou retardar o seu crescimento 2 O que precisa de saber antes de tomar Caprelsa N o tome Caprelsa se tem alergia hipersensibilidade ao vandetanib ou a qualquer outro componente deste medicamento indicados na sec o 6 se tem um problema cong nito do cora o chamado sindrome do segmento QTc longo cong nito Isto pode ser observado num eletrocardiograma ECG se est a amamentar se est a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos ars nico cisaprida usada no tratamento da azia eritromicina intravenosa e moxifloxacina usadas para tratar infe es toremifeno usado no tratamento do cancro da mama mizolastina usada para tratar alergias antiarr tmicos de classe IA e III usados para controlar o ritmo do cora o 55 N o tome Caprelsa se qualquer das situa es acima se aplicar a si Se n o tiver a certeza fale com o seu m dico Advert ncias e precau es Fale com o seu m dico ou farmac utico antes de tomar Caprelsa se tem sensibilidade luz solart Algumas pessoas que tomam Caprelsa tornam se mais sens veis luz solar Isto pode causar queimadur
30. muta o RET sempre que poss vel mesmo em doentes previamente testados numa fase inicial da sua doen a A determina o do estado do RET dever ser feita preferencialmente antes do in cio do tratamento O tipo de tecido testado a data da biopsia o tipo de teste e a defini o utilizada de muta o RET positiva e negativa ser o dados a recolher Ser permitida a aleatoriza o e seguimento dos doentes com muta o negativa do RET que n o recebem vandetanib devido ao estado do RET ou por contraindica o O estado da muta o RET dever ser avaliado de acordo com a an lise mutacional pr definida em que o tipo de teste e os ex es a analisar est o pr definidos no protocolo Avalia o de seguran a em cada visita incluindo informa o do prolongamento QT Resposta objetiva do tumor dura o da resposta progress o Avalia o de acordo com a pr tica clinica dos investigadores do estudo Num centro em tempos pr definidos os doentes ser o avaliados de forma regular pela efic cia independentemente do seu estado RET M todos usados para avalia o p ex CT MRI Estado da doen a em cada visita de efic cia resposta objetiva doen a est vel ou doen a progressiva A an lise final ser realizada quando pelo menos 40 doentes identificados com muta o RET e 40 doentes identificados como n o tendo evid ncia de muta o RET tiverem sido aleatorizados para o estudo e recebido
31. o recomendado para utiliza o em doentes com compromisso renal grave dado que os dados s o limitados em doentes com compromisso renal grave e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas Compromisso hep tico N o se recomenda a utiliza o de vandetanib em doentes com compromisso hep tico bilirrubina s rica superior a 1 5 vezes o limite superior normal uma vez que os dados s o limitados em doentes com compromisso hep tico e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas ver sec o 4 4 Os dados farmacocin ticos em volunt rios sugerem que n o necess ria qualquer altera o da dose inicial em doentes com compromisso hep tico ligeiro moderado ou grave ver sec o 5 2 Modo de administra o Para doentes com dificuldade em engolir os comprimidos de vandetanib podem ser dispersos em meio copo de gua n o gaseificada N o devem ser utilizados quaisquer outros l quidos para este efeito O comprimido colocado na gua sem ser esmagado misturado at dispers o completa aproximadamente 10 minutos e a suspens o resultante ingerida de imediato Quaisquer res duos no copo devem ser misturados com meio copo de gua e ingeridos O l quido tamb m pode ser administrado por sonda nasog strica ou sonda de gastrostomia 4 3 Contraindica es Hipersensibilidade subst ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na sec o 6 1 Sindrome do segmento QTc longo cong nito D
32. ser obtidos conforme indica o cl nica durante este per odo e posteriormente Deve continuar a fazer se a monitoriza o frequente do intervalo QTc no ECG O pot ssio s rico o magn sio s rico e o c lcio s rico devem ser mantidos dentro do intervalo normal para reduzir o risco de ECG com prolongamento QTc Monitoriza o adicional do QTc eletr litos e fun o renal s o especialmente necess rios nos casos de diarreia agravamento da diarreia desidrata o desequil brio eletrol tico e ou compromisso da fun o renal Se QTc aumentar acentuadamente mas ficar abaixo de 500 ms deve ser procurado aconselhamento do cardiologista A administra o de vandetanib com subst ncias conhecidas por prolongarem o intervalo QTc contraindicada ou n o recomendada ver sec es 4 3 e 4 5 N o recomendado o uso concomitante de vandetanib com ondansetrom ver sec o 4 5 Os doentes que desenvolvem isoladamente um valor do intervalo QTc gt 500 ms devem suspender a toma de vandetanib O tratamento com vandetanib pode ser retomado numa dose reduzida ap s confirma o do retorno ao estado pr tratamento do intervalo QTc e de ter sido efetuada corre o do poss vel desequil brio eletrol tico S ndrome de encefalopatia posterior revers vel PRES s ndrome de leucoencefalopatia posterior revers vel RPLS A PRES uma s ndrome de edema vasog nico subcortical diagnosticada por resson ncia magn tica MRI do c rebro
33. significativa na PFS nos doentes aleatorizados para o vandetanib em compara o com o placebo Probabilidade de risco HR 0 46 Intervalo de confian a IC 95 0 31 0 69 p 0 0001 A mediana de PFS para os doentes aleatorizados para vandetanib n o foi atingida contudo baseado na modela o estat stica dos dados observada at ao percentil 43 a mediana de PFS prevista de 30 5 meses com intervalo de confian a para 95 de 25 5 a 36 5 meses A mediana de PFS para os doentes aleatorizados para placebo foi de 19 3 meses Aos 12 meses a propor o de doentes vivos e livres de progress o foi de 192 83 para os doentes aleatorizados para vandetanib e 63 63 para 11 os doentes aleatorizados em placebo No bra o de vandetanib um total de 73 32 doentes progrediram 64 28 por progress o segundo os crit rios de avalia o de resposta em tumores s lidos RECIST e 9 4 por morte na aus ncia de progress o Os restantes 158 doentes 68 foram avaliados na an lise de PFS No bra o de placebo um total de 51 51 dos doentes progrediu 46 46 por progress o segundo RECIST e 5 5 por morte na aus ncia de progress o Os restantes 49 doentes 49 foram avaliados na an lise de PFS Fig 1 Curvas de Kaplan Meier para PFS UN 9 54 k rr o 1 F Far r tHr F l meses 0 6 12 18 24 30 36 n vandetanib 231 196 169 140 40 0 n placebo 100 71 57 45 13 0 0 vandetanib 300 mg placebo eixo
34. ssio c lcio magn sio e da hormona estimuladora da tiroide TSH bem como o calend rio e as situa es em que devem ser realizados Os doentes que desenvolvem isoladamente no ECG um valor corrigido do intervalo QTc de pelo menos 500 ms devem suspender a toma de vandetanib O tratamento com vandetanib pode ser retomado numa dose reduzida ap s confirma o no ECG do retorno ao estado pr tratamento do intervalo QTc e de ter sido efetuada corre o ao poss vel desequil brio eletrol tico Se QTc aumentar acentuadamente mas ficar abaixo de 500 ms deve ser procurado aconselhamento do cardiologista Informa o dos medicamentos em que a administra o concomitante de vandetanib contrindicada ou n o recomendada Vandetanib pode causar a S ndrome de encefalopatia posterior revers vel PRES tamb m conhecida como S ndrome de leucoencefalopatia posterior revers vel RPLS PRES deve ser considerada em qualquer doente que apresente convuls es cefaleias perturba es visuais confus o ou fun o mental alterada Deve ser realizada MRI do c rebro em qualquer doente que apresente convuls es confus o ou fun o mental alterada A necessidade de aconselhamento ao doente acerca dos riscos do prolongamento QTc e PRES e a informa o sobre sinais e sintomas a ter em conta e as a es a tomar O papel e o uso do Cart o de Advert ncia para o Doente E OBRIGA ES ESPEC FICAS PARA COMPLETAR AS MED
35. tratamento com vandetanib Diarreia A diarreia um sintoma relacionado com a doen a e igualmente um efeito secund rio conhecido de vandetanib Recomenda se o uso de antidiarreicos convencionais para o tratamento da diarreia QTc e eletr litos s ricos devem ser monitorizados frequentemente Em caso de aparecimento de diarreia grave grau 3 4 CTCAE vandetanib deve ser suspenso at melhoria da diarreia Ap s a melhoria o tratamento pode ser retomado numa dose reduzida ver sec es 4 2 e 4 8 Hemorragia Recomenda se precau o quando se administra vandetanib em doentes com met stases cerebrais dado que foram notificados casos de hemorragia intracraniana Insufici ncia card aca Foi observada insufici ncia card aca em doentes tratados com vandetanib Descontinua o tempor ria ou permanente da terap utica pode ser necess ria em doentes com insufici ncia card aca Pode n o ser revers vel ap s interrup o de vandetanib Em alguns casos pode ser fatal Hipertens o Foi observada hipertens o incluindo crise hipertensiva em doentes tratados com vandetanib Os doentes devem ser monitorizados para a hipertens o e controlados de modo apropriado Se a press o arterial elevada n o puder ser controlada com tratamento m dico vandetanib n o deve ser reiniciado at que a press o arterial esteja clinicamente controlada Pode ser necess ria redu o da dose ver sec o 4 8 Doentes com compromisso renal
36. vandetanib O risco de Torsades pode ser aumentado em doentes com desequil brio eletrol tico ver sec o 4 8 O tratamento com vandetanib n o pode ser iniciado em doentes cujo intervalo QTc no ECG superior a 480 ms Vandetanib n o deve ser administrado a doentes com hist ria cl nica de Torsades de pointes a n o ser que todos os fatores de risco que contribu ram para Torsades tenham sido corrigidos Vandetanib n o foi estudado em doentes com arritmias ventriculares ou enfarte do mioc rdio recente Deve ser realizado um ECG e determinados os n veis s ricos de pot ssio c lcio e magn sio e a hormona estimuladora da tiroide TSH no in cio do tratamento s 1 3 6 e 12 semanas ap s in cio do tratamento e posteriormente a cada 3 meses at um ano de tratamento Este calend rio deve aplicar se ao per odo ap s a redu o da dose devido ao prolongamento QTc e ap s interrup o da dose por mais de duas semanas ECGs e an lises ao sangue devem ser obtidos conforme indica o cl nica durante este per odo e posteriormente Deve continuar a fazer se a monitoriza o frequente do intervalo QTc no ECG O pot ssio s rico o magn sio s rico e o c lcio s rico devem ser mantidos dentro do intervalo normal para reduzir o risco de ECG com prolongamento QTc Monitoriza o adicional do QTc eletr litos e fun o renal s o especialmente necess rios nos casos de diarreia agravamento da diarreia desidrata o desequil brio e
37. vandetanib durante 14 meses A dura o total expect vel do estudo de 38 meses An lises O estudo ser conduzido durante 2 anos e em tempos pr definidos os dados ser o recolhidos e analisados p ex 12 meses e 24 meses Taxa de resposta objetiva estado da progress o e DCR na popula o total e nos doentes com muta o RET positiva e negativa An lises de seguran a na popula o total e nos doentes com muta o RET positiva e negativa 37 ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO 38 A ROTULAGEM 39 INDICA ES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUND RIO CARTONAGEM DE CAPRELSA 100 mg 1 NOME DO MEDICAMENTO Caprelsa 100 mg comprimidos revestidos por pel cula vandetanib 2 DESCRI O DA S SUBST NCIA S ATIVA S Cada comprimido cont m 100 mg de vandetanib 3 LISTA DOS EXCIPIENTES 4 FORMA FARMAC UTICA E CONTE DO 30 comprimidos revestidos por pel cula 5 MODO E VIA S DE ADMINISTRA O Consultar o folheto informativo antes de utilizar Via oral 6 ADVERT NCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIAN AS Manter fora da vista e do alcance das crian as 7 OUTRAS ADVERT NCIAS ESPECIAIS SE NECESS RIO 8 PRAZO DE VALIDADE EXP 9 CONDI ES ESPECIAIS DE CONSERVA O N o conservar acima dos 30 C 10 CUIDADOS ESPE
38. 4 dos doentes a tomar vandetanib tiveram QTc Bazett s gt 500 ms em compara o com 1 0 dos doentes em placebo Prolongamento do intervalo QTc foi gt 20 ms em 91 dos doentes gt 60 ms em 35 e gt 100 ms em 1 7 Oito por cento dos doentes tiveram redu o da dose devido a prolongamento QTc inclui duas mortes em doentes com QTc gt 550 ms uma devido a s psis e uma devido a insufici ncia card aca Acontecimentos como Torsades de pointes sindrome de Stevens Johnson eritema multiforme doen a pulmonar intersticial algumas vezes fatal e PRES RPLS ocorreram em doentes tratados com vandetanib em monoterapia esperado que estas sejam rea es adversas pouco frequentes em doentes tratados com vandetanib para o CMT Acontecimentos oculares como vis o turva s o frequentes em doentes que receberam vandetanib para o CMT Em doentes tratados os exames de rotina com l mpada de fenda revelaram opacidades na c rnea queratopatias em v rtice no entanto os exames com l mpada de fenda n o s o requisitados em doentes a receber vandetanib Em v rias dura es de exposi o os valores m dios da hemoglobina em doentes tratados com vandetanib aumentaram 0 5 1 5 g dl em compara o com o valor basal Notifica o de suspeitas de rea es adversas A notifica o de suspeitas de rea es adversas ap s a autoriza o do medicamento importante uma vez que permite uma monitoriza o cont nua da rela o benef cio
39. A mediana de PFS para os doentes aleatorizados para placebo foi de 19 3 meses Aos 12 meses a propor o de doentes vivos e livres de progress o foi de 192 83 para os doentes aleatorizados para vandetanib e 63 63 para 27 os doentes aleatorizados em placebo No bra o de vandetanib um total de 73 32 doentes progrediram 64 28 por progress o segundo os crit rios de avalia o de resposta em tumores s lidos RECIST e 9 4 por morte na aus ncia de progress o Os restantes 158 doentes 68 foram avaliados na an lise de PFS No bra o de placebo um total de 51 51 dos doentes progrediu 46 46 por progress o segundo RECIST e 5 5 por morte na aus ncia de progress o Os restantes 49 doentes 49 foram avaliados na an lise de PFS Fig 1 Curvas de Kaplan Meier para PFS 4 4 j Saa 1 H t H8H t 4H H t meses 0 6 12 18 24 30 36 n vandetanib 231 196 169 140 40 0 n placebo 100 71 57 45 13 0 0 vandetanib 300 mg placebo eixo y PFS eixo x tempo em meses n vandetanib n mero de doentes em risco vandetanib n placebo n mero de doentes em risco placebo HR 0 46 IC 95 0 31 0 69 p 0 0001 PFS N Mediana de PFS HR IC 95 valor de p Vandetanib 300 mg 73 231 N o atingido 32 previsto 30 5 meses 0 46 0 31 0 69 0 0001 Placebo 51 100 19 3 meses 51 Aquando da primeira an lise de PFS 48 15 dos doentes tinha morrido e n o havia
40. ANEXO I RESUMO DAS CARACTER STICAS DO MEDICAMENTO V Este medicamento est sujeito a monitoriza o adicional Isto ir permitir a r pida identifica o de nova informa o de seguran a Pede se aos profissionais de sa de que notifiquem quaisquer suspeitas de rea es adversas Para saber como notificar rea es adversas ver sec o 4 8 1 NOME DO MEDICAMENTO Caprelsa 100 mg comprimidos revestidos por pel cula 2 COMPOSI O QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por pel cula cont m 100 mg de vandetanib Para uma lista completa de excipientes ver sec o 6 1 3 FORMA FARMAC UTICA Comprimido revestido por pel cula Comprimidos revestidos por pel cula brancos redondos biconvexos com Z100 gravado numa das faces 4 INFORMA ES CL NICAS 4 1 Indica es terap uticas Caprelsa indicado para o tratamento de doentes com cancro medular da tiroide CMT irressec vel agressivo e sintom tico localmente avan ado ou metastizado Nos doentes em que a muta o Rearranjo durante a Transfe o RET n o conhecida ou negativa deve ser tido em considera o antes da decis o sobre o tratamento individual a possiblidade dum benef cio inferior ver informa o importante nas sec es 4 4 e 5 1 4 2 Posologia e modo de administra o O tratamento deve ser iniciado e vigiado por um m dico com experi ncia no tratamento do CMT e na utiliza o de medicamentos antineopl si
41. CG foram notificados casos pouco frequentes de Torsades de pointes Portanto o uso concomitante de vandetanib com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc e ou induzirem Torsades de pointes contraindicado ou n o recomendado e depende da exist ncia de terap uticas alternativas Combina es contraindicadas ver sec o 4 3 Cisaprida eritromicina intravenosa IV toremifeno mizolastina moxifloxacina ars nico antiarr tmicos de Classe IA e HI Combina es n o recomendadas Metadona haloperidol amissulprida cloropromazina sulpirida zuclopentixol halofantrina pentamidina e lumefantrina Se n o existir terap utica alternativa apropriada combina es n o recomendadas com vandetanib podem ser feitas com monitoriza o adicional do intervalo QTc do ECG avalia o eletrol tica e controlo redobrado no in cio ou agravamento de diarreia Os resultados de um estudo de intera o farmacodin mica e farmacocin tica indicam que a administra o concomitante com ondansetrom em volunt rios saud veis parece ter pouco efeito na farmacocin tica de vandetanib mas tem um pequeno efeito aditivo de aproximadamente 10 ms no prolongamento do intervalo QTc Assim n o se recomenda a administra o concomitante de vandetanib com ondansetrom Se ondansetrom administrado com vandetanib necess rio monitoriza o cuidadosa dos eletr litos s ricos e ECGs e uma gest o agressiva de quaisquer anormalidades
42. CIAIS QUANTO ELIMINA O DO MEDICAMENTO N O UTILIZADO OU DOS RESIDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO SE APLICAVEL 40 11 NOME E ENDERE O DO TITULAR DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO AstraZeneca AB SE 151 85 S dert lje Su cia 12 N MERO S DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO EU 1 11 749 001 13 N MERO DO LOTE Lote 14 CLASSIFICA O QUANTO DISPENSA AO P BLICO Medicamento sujeito a receita m dica 15 INSTRU ES DE UTILIZA O 16 INFORMA O EM BRAILLE caprelsa 100 mg 41 INDICA ES M NIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS BLISTER DE CAPRELSA 100 mg 1 NOME DO MEDICAMENTO Caprelsa 100 mg comprimidos vandetanib 2 NOME DO TITULAR DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO AstraZeneca AB 3 PRAZO DE VALIDADE EXP 4 N MERO DO LOTE Lot 5 OUTRAS 42 INDICA ES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUND RIO CARTONAGEM DE CAPRELSA 300 mg 1 NOME DO MEDICAMENTO Caprelsa 300 mg comprimidos revestidos por pel cula vandetanib 2 DESCRI O DA S SUBST NCIA S ATIVA S Cada comprimido cont m 300 mg de vandetanib 3 LISTA DOS EXCIPIENTES 4 FORMA FARMAC UTICA E CONTE DO 30 comprimidos revestidos por pel cul
43. IDAS DE P S AUTORIZA O DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO CONDICIONADA Sendo esta uma autoriza o de introdu o no mercado condicionada e de acordo com o Artigo 14 7 do Regulamento CE No 726 2004 o Titular da AIM dever completar dentro dos prazos indicados as seguintes medidas Descri o Data limite Um estudo aberto baseado num protocolo aprovado pelo CHMP de compara o Dezembro dos doentes RET negativos e RET positivos com cancro medular da tiroide 2015 espor dico tratados com vandetanib O estudo ir incluir aproximadamente 60 dos doentes que tomam vandetanib na EU Crit rios de inclus o cumprem os crit rios com base na indica o do RCM Adicionalmente ser permitida a inclus o e seguimento dos doentes com muta o RET negativa que n o tomam vandetanib devido ao estado do RET ou por contraindica o 36 Descri o Data limite Crit rios de exclus o limitados s contraindica es descritas na sec o 4 3 do RCM Dados a recolher no estudo Hist ria cl nica e exame f sico Estado da muta o RET Doentes que n o requerem bi psia dos tecidos para determinar o estado do RET na aleatoriza o Estado da muta o RET Os doentes n o necessitam de ter novas biopsias de tecido para determinar o estado do RET antes da aleatoriza o Contudo o investigador dever ser fortemente encorajado a obter uma amostra recente para determina o do estado da
44. MERO DO LOTE Lot 5 OUTRAS 45 B FOLHETO INFORMATIVO 46 Folheto informativo Informa o para o doente Caprelsa 100 mg comprimidos revestidos por pel cula vandetanib y Este medicamento est sujeito a monitoriza o adicional Isto ir permitir a r pida identifica o de nova informa o de seguran a Poder ajudar comunicando quaisquer efeitos secund rios que tenha Para saber como comunicar efeitos secund rios veja o final da sec o 4 Para al m deste folheto ir receber o Cart o de Advert ncia para o Doente que cont m informa o de seguran a importante e que dever conhecer antes de tomar Caprelsa e durante o tratamento com Caprelsa Leia com aten o todo este folheto antes de come ar a tomar este medicamento pois cont m informa o importante para si Conserve este folheto e o cart o de advert ncia para o doente Pode ter necessidade de o ler novamente importante que conserve o Cart o de Advert ncia durante o tratamento Caso ainda tenha d vidas fale com o seu m dico ou farmac utico Este medicamento foi receitado apenas para si N o deve d lo a outros O medicamento pode ser lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doen a Se tiver quaisquer efeitos secund rios incluindo poss veis efeitos secund rios n o indicados neste folheto fale com o seu m dico ou farmac utico Ver sec o 4 O que cont m este f
45. Olho seco Irrita o nos olhos conjuntivite Insufici ncia visual Ver halos aur olas em torno de luzes Ver a luz a cintilar fotopsia Altera es na c rnea do olho queratopatia Um tipo de diarreia colite Perda de cabelo na cabe a ou corpo alopecia Altera o do sabor dos alimentos disgeusia Pouco frequentes afetam menos de 1 em cada 100 pessoas Insufici ncia card aca Inflama o do ap ndice apendicite Infe o bacteriana Inflama o dos divert culos pequenas bolsas que se podem formar no sistema digestivo Infe o da pele por bact rias Incha o da parede do abd men Malnutri o 59 Contra o involunt ria dos m sculos convuls es Altern ncia r pida de contra o e relaxamento dos m sculos clonus Incha o do c rebro N voa no cristalino do olho catarata Perturba es da frequ ncia e do ritmo do cora o Perda da fun o card aca Incapacidade dos pulm es para funcionar corretamente Pneumonia que ocorre por aspira o de part culas estranhas para os pulm es Obstru o dos intestinos Perfura o dos intestinos Incapacidade de controlar os movimentos do intestino Altera o da cor da urina Aus ncia de urina Dificuldade de cicatriza o Inflama o do p ncreas pancreatite Bolhas na pele dermatite bulhosa Os efeitos secund rios seguintes s o observados em an lise
46. a 5 MODO E VIA S DE ADMINISTRA O Consultar o folheto informativo antes de utilizar Via oral 6 ADVERT NCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIAN AS Manter fora da vista e do alcance das crian as 7 OUTRAS ADVERT NCIAS ESPECIAIS SE NECESS RIO 8 PRAZO DE VALIDADE EXP 9 CONDI ES ESPECIAIS DE CONSERVA O N o conservar acima dos 30 C 10 CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINA O DO MEDICAMENTO N O UTILIZADO OU DOS RESIDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO SE APLICAVEL 43 11 NOME E ENDERE O DO TITULAR DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO AstraZeneca AB SE 151 85 S dert lje Su cia 12 N MERO S DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO EU 1 11 749 002 13 N MERO DO LOTE Lote 14 CLASSIFICA O QUANTO DISPENSA AO P BLICO Medicamento sujeito a receita m dica 15 INSTRU ES DE UTILIZA O 16 INFORMA O EM BRAILLE caprelsa 300 mg 44 INDICA ES M NIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS BLISTER DE CAPRELSA 300 mg 1 NOME DO MEDICAMENTO Caprelsa 300 mg comprimidos vandetanib 2 NOME DO TITULAR DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO AstraZeneca AB 3 PRAZO DE VALIDADE EXP 4 N
47. a es adversas medicamentosas e classes de sistemas de rg os Classes de Sistemas Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes de rg os Infe es e infesta es Nasofaringite Pneumonia s psis Apendicite infe o por bronquite infe es das gripe cistite sinusite estafilococo vias respirat rias laringite foliculite diverticulite celulite 24 superiores infe es das fur nculo infe o abcesso da parede vias urin rias f ngica pielonefrite abdominal Doen as end crinas Hipotiroidismo Doen as do Apetite diminu do Hipocaliemia Malnutri o metabolismo e da hipocalcemia hipercalcemia nutri o hiperglicemia desidrata o hiponatremia Perturba es do foro Ins nia depress o Ansiedade psiqui trico Doen as do sistema nervoso Cefaleia parestesia disestesia tontura Tremor letargia perda de consci ncia perturba es do equil brio disgeusia Convuls es clonus edema cerebral Afe es oculares Vis o turva altera o estrutural da c rnea Insufici ncia visual halo visual fotopsia Cataratas perturba es da acomoda o incluindo dep sitos e glaucoma opacidade na c rnea conjuntivite olho seco queratopatia Cardiopatias Intervalo QTc Insufici ncia card aca prolongado no ECG insufici ncia card aca aguda perturba es de frequ ncia e do ritmo afe es da condu o card
48. a o de vandetanib reduziu a angiog nese induzida pelas c lulas tumorais a permeabilidade dos vasos tumorais a densidade dos microvasos tumorais e inibiu o crescimento tumoral numa variedade de modelos com enxertos tumorais humanos em ratos at micos Vandetanib tamb m inibiu o crescimento in vivo de tumores a partir de enxertos do CMT N o conhecido em detalhe o mecanismo de a o de vandetanib no CMT localmente avan ado ou metast tico Efic cia e seguran a cl nicas Dados cl nicos do CMT Um estudo aleatorizado controlado com placebo em dupla oculta o Estudo 58 foi realizado para demonstrar a seguran a e a efic cia de vandetanib 300 mg versus placebo O estudo incluiu 331 doentes com CMT irressec vel localmente avan ado ou metastizado Apenas foram aleatorizados doentes com CTN gt 500 pg mL unidades convencionais ou gt 146 3pmol L sistema internacional de unidades Dos doentes aleatorizados no estudo 10 doentes em vandetanib e 4 em placebo 4 do total doentes tinham avalia o do Performance Status da Organiza o Mundial de Sa de WHO PS gt 2 e 28 12 1 doentes em vandetanib e 10 10 1 em placebo tinham compromisso card aco Compromisso card aco foi definido como doentes com anormalidade cardiovascular pr via O objetivo prim rio do estudo foi demonstrar uma melhoria na sobreviv ncia livre de progress o PFS com vandetanib em compara o com placebo Os objetivos secund rios foram
49. aca arritmia ventricular e paragem card aca Vasculopatias Hipertens o Crise hipertensiva doen a cerebrovascular isqu mica Doen as respirat rias tor cicas e do Epistaxe hemoptise pneumonite Insufici ncia respirat ria pneumonia mediastino por aspira o Doen as Dor abdominal Colite boca seca Pancreatite peritonite gastrointestinais diarreia n usea estomatite disfagia ileo perfura o v mito dispepsia obstipa o gastrite hemorragia gastrointestinal intestinal incontin ncia fecal Afe es hepatobiliares Lit ase biliar Afe es dos tecidos cut neos e subcut neos Rea o de fotossensibilidade erup o cut nea e outras rea es da pele incluindo acne xerose cut nea dermatite prurido afe es das unhas S ndrome de eritrodisestesia palmo plantar alopecia Dermatite bulhosa Doen as renais e urin rias Protein ria nefrolitiase Dis ria hemat ria insufici ncia renal polaqui ria urg ncia urin ria Cromat ria an ria Perturba es gerais e Astenia fadiga dor Pirexia Dificuldade de altera es no local de edema cicatriza o administra o Exames Intervalo QTc Aumento da ALT e da Concentra es de 25 completmentares de prolongado no ECG AST s ricas peso hemoglobina e amilase diagn stico diminu do aumento da s rica aumentadas creatinina s rica 13
50. agn sio Revestimento Hipromelose Macrogol 300 Di xido de tit nio E171 6 2 Incompatibilidades N o aplic vel 6 3 Prazo de validade 4 anos 6 4 Precau es especiais de conserva o N o conservar acima de 30 C 6 5 Natureza e conte do do recipiente Blisters de PVC PVDC Alu selados com folha de alum nio contendo 30 comprimidos revestidos por pel cula 6 6 Precau es especiais de elimina o N o existem requisitos especiais 7 TITULAR DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO AstraZeneca AB SE 151 85 S dert lje Su cia 8 N MERO S DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO EU 1 11 749 001 9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZA O RENOVA O DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO 16 Data da primeira autoriza o 17 fevereiro 2012 10 DATA DA REVIS O DO TEXTO Est dispon vel informa o pormenorizada sobre este medicamento no s tio da internet da Ag ncia Europeia de Medicamentos http www ema europa eu 17 V Este medicamento est sujeito a monitoriza o adicional Isto ir permitir a r pida identifica o de nova informa o de seguran a Pede se aos profissionais de sa de que notifiquem quaisquer suspeitas de rea es adversas Para saber como notificar rea es adversas ver sec o 4 8 1 NOME DO MEDICAMENTO Caprelsa 300 mg comprimidos revestidos por pel cula 2 COMPOSI O QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por pel cula c
51. anib foi reduzida em 40 quando administrado em conjunto com um potente indutor do CY P3A4 a rifampicina A administra o de vandetanib com potentes indutores do CYP3A4 deve ser evitada Em indiv duos saud veis a Cmax para vandetanib diminuiu em 15 enquanto a AUC o para vandetanib n o foi afetada quando administrado em conjunto com omeprazol Nem a Cmax nem a AUCo o para vandetanib foram afetadas quando administrado em conjunto com a ranitidina Assim n o necess rio alterar a dose de vandetanib quando vandetanib administrado com omeprazol ou a ranitidina Intera es farmacodin micas A excre o biliar de vandetanib n o alterado uma das vias de excre o de vandetanib Vandetanib n o um substrato da prote na associada a multiresist ncia do tipo 2 MRP2 glicoproteina P P gp ou prote na de resist ncia do cancro da mama BCRP Medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc Foi demonstrado que vandetanib prolonga o intervalo QTc do ECG foram notificados casos pouco frequentes de Torsades de pointes Portanto o uso concomitante de vandetanib com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc e ou induzirem Torsades de pointes contraindicado ou n o recomendado e depende da exist ncia de terap uticas alternativas Combina es contraindicadas ver sec o 4 3 Cisaprida eritromicina intravenosa IV toremifeno mizolastina moxifloxacina ars nico antiarr tmicos de Classe IA
52. as solares Durante o tratamento com Caprelsa proteja se quando andar no exterior usando sempre protetor solar e vista roupas que evitem a exposi o ao sol Monitoriza o do seu sangue e do seu cora o O seu m dico ou enfermeiro devem realizar an lises ao seu sangue para verificar os n veis de pot ssio c lcio magn sio e da hormona estimuladora da tiroide TSH bem como a atividade el trica do seu cora o com um exame chamado eletrocardiograma ECG Estes exames devem ser feitos Antes de iniciar Caprelsa Regularmente durante o tratamento com Caprelsa 1 3 e 6 semanas ap s o in cio da toma de Caprelsa 12 semanas ap s o in cio da toma de Caprelsa Posteriormente todos os 3 meses Se o seu m dico ou farmac utico alterarem a dose de Caprelsa Se iniciar a toma de medicamentos que afetam o seu cora ao Conforme instru es do seu m dico ou farmac utico Outros medicamentos e Caprelsa Informe o seu m dico ou farmac utico se estiver a tomar tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos incluindo medicamentos obtidos sem receita m dica ou medicamentos base de plantas Isto porque o Caprelsa pode afetar o modo de a o de alguns medicamentos e por sua vez alguns medicamentos podem ter um efeito sobre o Caprelsa Informe o seu m dico ou farmac utico se est a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos Itraconazole cetoconazole ritonavir claritromicina rifa
53. balagens blister de 30 comprimidos Titular da Autoriza o de Introdu o no Mercado AstraZeneca AB SE 151 85 S dert lje Su cia Fabricante AstraZeneca UK Limited Macclesfield Cheshire SK10 2NA Reino Unido Para quaisquer informa es sobre este medicamento queira contactar o representante local do Titular da Autoriza o de Introdu o no Mercado Belgi Belgique Belgien AstraZeneca S A N V Tel 32 237048 11 Berapna Acrpa3enekxa Bburapus EOO I Tex 359 2 44 55 000 Cesk republika AstraZeneca Czech Republic s r o Tel 420 222 807 111 Danmark AstraZeneca A S TIf 45 43 66 64 62 Deutschland AstraZeneca GmbH Tel 49 41 03 7080 Eesti AstraZeneca Tel 372 6549 600 Ejr da AstraZeneca A E TA 30 2 106871500 Espa a AstraZeneca Farmac utica Spain S A Tel 34 91 301 91 00 France Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel 370 5 2660550 Luxembourg Luxemburg AstraZeneca S A N V T l Tel 32 2 370 48 11 Magyarorsz g AstraZeneca Kft Tel 36 1 883 6500 Malta Associated Drug Co Ltd Tel 356 2277 8000 Nederland AstraZeneca BV Tel 31 79 363 2222 Norge AstraZeneca AS TIf 47 21 00 64 00 Osterreich AstraZeneca sterreich GmbH Tel 43 1711310 Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp z o o Tel 48 22 874 35 00 Portugal AstraZeneca T l 33 14129 40 00 Hrvatska AstraZeneca d o o Tel 385 1 4628 000 Ireland AstraZeneca Pharmaceutica
54. cos Vandetanib um inibidor potente do recetor para o fator de crescimento endotelial vascular tipo 2 VEGFR 2 tamb m conhecido como recetor que cont m o dom nio da quinase KDR recetor do fator de crescimento epid rmico EGFR e tirosina quinases RET Vandetanib tamb m um inibidor submicromolar do recetor tirosina quinase endotelial vascular tipo 3 26 Vandetanib inibe a migra o de c lulas endoteliais estimuladas pelo VEGF a prolifera o sobreviv ncia e a forma o de novos vasos em modelos de angiog nese in vitro Adicionalmente vandetanib inibe o fator de crescimento epid rmico EGF estimulador do recetor tirosina quinase em c lulas tumorais e c lulas endoteliais Vandetanib inibe a prolifera o celular e sobreviv ncia celular in vitro dependente do EGFR Vandetanib tamb m inibe ambas as formas ativas do RET as de tipo selvagem e as maioritariamente mutadas e inibe significativamente a prolifera o das linhas celulares do CMT in vitro In vivo a administra o de vandetanib reduziu a angiog nese induzida pelas c lulas tumorais a permeabilidade dos vasos tumorais a densidade dos microvasos tumorais e inibiu o crescimento tumoral numa variedade de modelos com enxertos tumorais humanos em ratos at micos Vandetanib tamb m inibiu o crescimento in vivo de tumores a partir de enxertos do CMT N o conhecido em detalhe o mecanismo de a o de vandetanib no CMT localmente avan ado ou metast tico
55. cos e experi ncia na avalia o de eletrocardiogramas ECG Apenas permitida uma embalagem por prescri o Para uma nova embalagem necess ria nova prescri o Posologia A dose recomendada 300 mg uma vez por dia tomada com ou sem alimentos aproximadamente mesma hora em cada dia Se uma dose n o for tomada esta dever ser tomada assim que o doente se lembrar Se faltar menos de 12 horas para a pr xima dose o doente n o deve tomar a dose esquecida Os doentes n o devem tomar uma dose a dobrar duas doses em simult neo para compensarem uma dose que se esqueceram de tomar Os doentes tratados com Caprelsa devem receber um cart o de advert ncia para o doente e serem informados acerca dos riscos associados a Caprelsa ver tamb m folheto informativo Dura o Vandetanib pode ser administrado at que os doentes com CMT deixem de beneficiar do tratamento Ajustes de dose O intervalo QTc deve ser cuidadosamente avaliado antes do in cio do tratamento Em caso de toxicidade grau 3 ou mais elevada na terminologia comum para acontecimentos adversos CTCAE ou prolongamento do intervalo QTc no ECG a dose de vandetanib dever ser pelo menos temporariamente interrompida e retomada numa dose reduzida quando a toxicidade estiver resolvida ou classificada em grau CTCAE ver sec o 4 4 A dose di ria de 300 mg pode ser reduzida para 200 mg dois comprimidos de 100 mg e se necess rio para 100 mg O doente deve ser
56. de ser fatal Hipertens o Foi observada hipertens o incluindo crise hipertensiva em doentes tratados com vandetanib Os doentes devem ser monitorizados para a hipertens o e controlados de modo apropriado Se a press o arterial elevada n o puder ser controlada com tratamento m dico vandetanib n o deve ser reiniciado at que a press o arterial esteja clinicamente controlada Pode ser necess ria redu o da dose ver sec o 4 8 Doentes com compromisso renal Vandetanib n o recomendado para utiliza o em doentes com compromisso renal moderado ou grave uma vez que os dados s o limitados e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas ver sec es 4 2 5 1 e 5 2 Doentes com compromisso hep tico N o se recomenda a utiliza o de vandetanib em doentes com compromisso hep tico bilirrubina s rica superior a 1 5 vezes o limite superior normal uma vez que os dados s o limitados em doentes com compromisso hep tico e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas Os dados farmacocin ticos em volunt rios sugerem que n o necess ria qualquer altera o da dose inicial em doentes com compromisso hep tico ligeiro moderado ou grave ver sec es 4 2 e 5 2 Aumentos da alanina aminotransferase Aumentos da alanina aminotransferase ocorrem frequentemente em doentes tratados com vandetanib A maioria dos aumentos resolve se na continua o do tratamento e outros geralmente resolvem se ap s 1 2 se
57. diferen a significativa na sobreviv ncia global entre grupos HR 0 89 IC 99 98 0 28 2 85 p 0 712 No momento desta an lise 32 doentes 14 no bra o vandetanib e 16 doentes 16 no bra o placebo tinham morrido A maioria 95 dos doentes tinha doen a metast tica Catorze doentes tratados com vandetanib e 3 com placebo tinham apenas doen a localmente avan ada irressec vel A experi ncia cl nica com vandetanib em doentes com doen a localmente avan ada irressec vel e sem met stases limitada Foram observadas vantagens estatisticamente significativas para vandetanib nos objetivos secund rios de taxa de resposta taxa de controlo da doen a e resposta bioquimica 28 Tabela 2 Resumo de outros dados de efic cia do estudo 58 ORR N Taxa de OR IC 95 Valor de p resposta Vandetanib 300 mg 104 231 45 5 48 2 99 10 79 lt 0 0001 Placebo 13 100 13 DER Taxade OR 1C95 Valordep resposta Vandetanib 300 mg 200 231 87 2 64 1 48 4 69 0 001 Placebo 71 100 71 RESPOSTA CTN N Taxa de OR IC 95 Valor de p resposta Vandetanib 300 mg 160 231 69 72 9 26 2 303 2 lt 0 0001 Placebo 3 100 3 RESPOSTA CEA N Taxa de OR IC 95 Valor de p resposta Vandetanib 300 mg 119 231 52 52 0 16 0 320 3 lt 0 0001 Placebo 2 100 2 a Taxa de Resposta Global respostas completas parciais Taxa de controlo da doen a taxa resposta doen a est vel s 24 semanas An lise inten o de tratar ITT inclui d
58. doen a chamada RPLS Sindrome de Leucoencefalopatia Posterior Revers vel Estes sintomas geralmente desaparecem quando p ra de tomar Caprelsa A RPLS pouco frequente afetando menos de 1 em cada 100 pessoas Fale imediatamente com o seu m dico se detetar algum dos efeitos secund rios acima descritos Podem ainda ocorrer os seguintes efeitos secund rios Muito frequentes afetam mais de 1 em cada 10 pessoas Diarreia O seu m dico poder receitar um medicamento para tratar este efeito Se os sintomas se agravarem informe o seu m dico imediatamente Dor no abd men Erup o na pele ou acne Depress o Cansa o Sensa o de mal estar n useas Indisposi o do est mago dispepsia Altera es das unhas Estar enjoado v mitos Perda de apetite anorexia Fraqueza astenia Aumento da press o arterial O seu m dico poder receitar um medicamento para tratar este efeito Dor de cabe a Fadiga Perturba es do sono ins nia Inflama o das vias nasais Inflama o das vias principais de passagem de ar para os pulm es Infe es das vias respirat rias superiores Infe es das vias urin rias Dorm ncia ou formigueiro na pele Sensibilidade anormal na pele Tonturas Dor Incha o causado pelo excesso de l quido edema Pedras ou dep sitos de c lcio nas vias urin rias nefrolitiase Vis o turva incluindo altera es ligeiras nos olhos que podem ocasionar vis o tur
59. e alfa 1 glicoprote na cida sendo a liga o s prote nas in vitro de aproximadamente 90 Em amostras de plasma ex vivo de doentes com cancro colo retal com uma exposi o no estado estacion rio ap s doses de 300 mg uma vez por dia a percentagem m dia de liga o s prote nas foi de 93 7 intervalo de 92 2 a 95 7 A farmacocin tica de vandetanib na dose de 300 mg em doentes com CMT caracterizada por um volume de distribui o de aproximadamente 7450 1 Biotransforma o Ap s a administra o oral de vandetanib C vandetanib inalterado e os metabolitos N xido vandetanib e N desmetil vandetanib foram detetados no plasma urina e fezes Um conjugado glucor nico foi observado como metabolito menor apenas na excre o O N desmetil vandetanib produzido primariamente pelo CYP3A4 e o vandetanib N xido por enzimas flavina monoxigenases FMO e FMO3 N desmetil vandetanib e vandetanib N xido circulam em concentra es de aproximadamente 11 e 1 4 das de vandetanib 30 Elimina o A farmacocin tica de vandetanib na dose de 300 mg em doentes com CMT caracterizada por uma depura o de aproximadamente 13 2 1 h e semivida plasm tica de aproximadamente 19 dias Num per odo de colheita de 21 dias ap s uma administra o nica de vandetanib C este foi recuperado em aproximadamente 69 dos quais 44 nas fezes e 25 na urina A excre o da dose foi lenta e esperada uma excre o adicional para al
60. e de plantas Isto porque o Caprelsa pode afetar o modo de a o de alguns medicamentos e por sua vez alguns medicamentos podem ter um efeito sobre o Caprelsa Informe o seu m dico ou farmac utico se est a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos Itraconazole cetoconazole ritonavir claritromicina rifampicina e moxifloxacina medicamentos usados para tratar infe es Carbamazepina e fenobarbital utilizados no controlo de convuls es Ondansetrom usado no tratamento das n useas e v mitos Cisaprida usada no tratamento da azia pimozida usada no tratamento de movimentos involunt rios repetidos e n o controlados do corpo e no discurso excessivo e est ril e halofantrina e lumefantrina usadas no tratamento da mal ria Metadona usada no tratamento de depend ncias haloperidol cloropromazina sulpirida amissulprida e zuclopentixol usadas no tratamento de doen as mentais Pentamidina usada para tratar infe es Antagonistas da vitamina K e dabigatrano muitas vezes referidos como fluidificadores do sangue Ciclosporina e tacrolimos usados para tratar a rejei o do transplante digoxina usada para tratar o batimento irregular do cora o e metformina usada para controlar o seu a car no sangue Inibidores da bomba de prot es usados no tratamento da azia Ir encontrar esta informa o no Cart o de Advert ncia para o Doente que lhe foi entregue pelo seu m dic
61. e significar que tem uma inflama o dos pulm es chamada doen a pulmonar intersticial Isto pouco frequente afetando menos de 1 em cada 100 pessoas mas pode provocar risco de vida Se tiver convuls es dor de cabe a confus o ou dificuldade de concentra o Estes podem ser sinais duma doen a chamada RPLS Sindrome de Leucoencefalopatia Posterior Revers vel Estes sintomas geralmente desaparecem quando p ra de tomar Caprelsa A RPLS pouco frequente afetando menos de 1 em cada 100 pessoas Fale imediatamente com o seu m dico se detetar algum dos efeitos secund rios acima descritos Podem ainda ocorrer os seguintes efeitos secund rios Muito frequentes afetam mais de 1 em cada 10 pessoas Diarreia O seu m dico poder receitar um medicamento para tratar este efeito Se os sintomas se agravarem informe o seu m dico imediatamente Dor no abd men Erup o na pele ou acne Depress o Cansa o Sensa o de mal estar n useas Indisposi o do est mago dispepsia Altera es das unhas Estar enjoado v mitos Perda de apetite anorexia Fraqueza astenia Aumento da press o arterial O seu m dico poder receitar um medicamento para tratar este efeito Dor de cabe a Fadiga Perturba es do sono ins nia Inflama o das vias nasais Inflama o das vias principais de passagem de ar para os pulm es Infe es das vias respirat rias superiores Infe es das vias u
62. emese perda de peso corporal e diarreia em c es e displasia fiseal em c es e ratos jovens com cartilagens epifis rias n o encerradas Nos ratos foram observados efeitos nos dentes rins e pele Estes resultados que ocorreram em concentra es plasm ticas clinicamente relevantes foram em grande medida revers veis no per odo de 4 semanas ap s suspens o da administra o e atribu dos inibi o do recetor do fator de crescimento endotelial vascular VEGFR ou EGFR Os efeitos observados em outros estudos inclu ram a inibi o do gene humano corrente relacionado com o gene ether a go go hERG e o prolongamento do intervalo QTc em c es Foi observada eleva o da press o arterial sist lica e diast lica em ratos e c es Nos ratinhos vandetanib revelou retardar mas n o impedir a cicatriza o de feridas Vandetanib tamb m revelou evid ncia de potencial fotot xico num teste de citotoxicidade in vitro Num modelo animal de cicatriza o de feridas ratinhos a receber vandetanib apresentaram uma resist ncia rotura da pele reduzida em compara o com o grupo de controlo Isto sugere que vandetanib atrasa mas n o impede a cicatriza o de feridas O intervalo apropriado entre a descontinua o de vandetanib e a subsequente cirurgia eletiva requerido para evitar os riscos de cicatriza o comprometida n o foi determinado Em estudos cl nicos um pequeno n mero de doentes foi submetido a cirurgia durante o tratamento co
63. entos para ajudar a controlar os seus efeitos secund rios 57 Fale imediatamente com o seu m dico se detetar algum dos seguintes efeitos secund rios pode necessitar de tratamento m dico urgente Desmaios tonturas ou altera es no ritmo do cora o Estes podem ser sinais da altera o da atividade el trica do seu cora o S o observados em 8 dos doentes a tomar Caprelsa para o cancro medular da tiroide O seu m dico pode recomendar que tome Caprelsa numa dose mais baixa ou que p re de tomar Caprelsa foi pouco frequentemente associado a altera es do ritmo card aco potencialmente fatais Rea es graves na pele que afetam grandes reas do seu corpo Os sinais podem incluir vermelhid o dor lceras feridas bolhas e descama o da pele Os l bios nariz olhos e rg os genitais tamb m podem ser afetados A ocorr ncia pode ser frequente afetando menos de 1 em cada 10 pessoas ou pouco frequente afetando menos de 1 em cada 100 pessoas dependendo do tipo de rea o da pele Diarreia grave Falta de ar grave ou s bito agravamento da falta de ar possivelmente com tosse ou temperatura elevada febre Isto pode significar que tem uma inflama o dos pulm es chamada doen a pulmonar intersticial Isto pouco frequente afetando menos de 1 em cada 100 pessoas mas pode provocar risco de vida Se tiver convuls es dor de cabe a confus o ou dificuldade de concentra o Estes podem ser sinais duma
64. equencia o direta do ADN e a taxa de resposta foi um pouco inferior nos doentes com estado da muta o RET desconhecido em compara o com o estado da muta o RET positiva 51 8 vs 35 9 respetivamente Na compara o em oculta o de vandetanib vs placebo apenas 2 doentes conhecidos por serem RET negativos em todos os 6 ex es receberam vandetanib e nenhum apresentou resposta Foi realizada uma an lise post hoc do subgrupo com muta o RET negativa baseada na aus ncia da muta o M918T do estudo principal 58 Considerou se que um doente tinha muta o RET se estava presente uma muta o do M918T pela an lise ARMS ou se estava presente a muta o RET em quaisquer ex es sequenciados no tumor Atualmente 79 doentes foram identificados pela aus ncia da muta o M918T e n o foi identificada muta o RET em qualquer um dos 6 ex es testados mas em 71 desses doentes a sequencia o dos 6 ex es foi incompleta A muta o M918T a mais frequentemente 29 observada em doentes com CMT espor dico contudo n o se pode excluir que alguns doentes com muta o RET negativa para o M918T possam ser positivos para a muta o noutros ex es Resultados segundo o estado do RET defini o positiva desconhecida e muta o negativa do RET M918T s o apresentados na Tabela 3 Tabela 3 Resumo dos resultados de efic cia num segmento de doentes de acordo com o estado da muta o RET Doentes com muta o Doentes sem muta o
65. equisitos especiais 7 TITULAR DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO AstraZeneca AB SE 151 85 S dert lje Su cia 8 N MERO S DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO EU 1 11 749 002 32 9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZA O RENOVA O DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO Data da primeira autoriza o 17 fevereiro 2012 10 DATA DA REVIS O DO TEXTO Est dispon vel informa o pormenorizada sobre este medicamento no s tio da internet da Ag ncia Europeia de Medicamentos http www ema europa eu 33 ANEXO II FABRICANTE RESPONS VEL PELA LIBERTA O DO LOTE CONDI ES OU RESTRI ES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZA O OUTRAS CONDI ES E REQUISITOS DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO CONDI ES OU RESTRI ES RELATIVAS UTILIZA O SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO OBRIGA ES ESPEC FICAS PARA COMPLETAR AS MEDIDAS DE P S AUTORIZA O DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO CONDICIONADA 34 A FABRICANTE RESPONS VEL PELA LIBERTA O DO LOTE Nome e endere o do fabricante respons vel pela liberta o do lote AstraZeneca UK Ltd Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA Reino Unido O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endere o do fabricante respons vel pela liberta o do lote em causa B CONDI ES OU RESTRI ES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZA O Medicamento de receita m dica res
66. estinos Incapacidade de controlar os movimentos do intestino Altera o da cor da urina Aus ncia de urina Dificuldade de cicatriza o Inflama o do p ncreas pancreatite Bolhas na pele dermatite bulhosa Os efeitos secund rios seguintes s o observados em an lises feitas pelo m dico Prote nas ou sangue na sua urina revelado em testes urina Altera es no ritmo do cora o revelado no ECG O seu m dico pode dizer lhe para parar de tomar Caprelsa ou tomar Caprelsa em doses mais baixas Altera es no funcionamento do f gado ou p ncreas revelado em testes ao sangue Geralmente n o causam sintomas mas o seu m dico pode querer monitorizar estes par metros Diminui o dos n veis de c lcio no sangue O seu m dico pode ter necessidade de receitar ou alterar o seu tratamento hormonal da tiroide Diminui o dos n veis de pot ssio no seu sangue Aumento dos n veis de c lcio no seu sangue Aumento dos n veis de glucose no seu sangue Diminui o dos n veis de s dio no seu sangue Diminui o do funcionamento da tiroide Aumento dos n veis de gl bulos vermelhos no seu sangue Se algum dos efeitos secund rios se agravar ou se detetar quaisquer efeitos secund rios n o mencionados neste folheto informe o seu m dico ou farmac utico imediatamente Comunica o de efeitos secund rios Se tiver quaisquer efeitos secund rios incluindo
67. fenda n o s o requisitados em doentes a receber vandetanib Em v rias dura es de exposi o os valores m dios da hemoglobina em doentes tratados com vandetanib aumentaram 0 5 1 5 g dl em compara o com o valor basal Notifica o de suspeitas de rea es adversas A notifica o de suspeitas de rea es adversas ap s a autoriza o do medicamento importante uma vez que permite uma monitoriza o cont nua da rela o benef cio risco do medicamento Pede se aos profissionais de sa de que notifiquem quaisquer suspeitas de rea es adversas atrav s do sistema nacional de notifica o mencionado no Ap ndice V 4 9 Sobredosagem N o existe um tratamento espec fico em caso de sobredosagem com vandetanib e os poss veis sintomas de sobredosagem n o se encontram estabelecidos Um aumento da frequ ncia e gravidade de algumas rea es adversas como erup o cut nea diarreia e hipertens o foi observado com doses repetidas a partir de e acima de 300 mg em estudos com volunt rios saud veis e com doentes Adicionalmente deve considerar se a possibilidade de prolongamento QTc e de Torsades de pointes As rea es adversas associadas sobredosagem devem ser tratadas sintomaticamente em particular a diarreia grave deve ser apropriadamente controlada Em caso de sobredosagem devem ser suspensas todas as administra es e devem ser tomadas medidas adequadas para assegurar que n o ocorrem acontecimentos adversos
68. guran a RPS coincidir com a atualiza o do PGR ambos devem ser apresentados ao mesmo tempo Deve ser apresentado um PGR atualizado anualmente at renova o Medidas adicionais de minimiza o do risco Antes do lan amento do produto em cada Estado Membro o Titular da Autoriza o de Introdu o no Mercado dever acordar o conte do e formato dos materiais educacionais com a autoridade nacional competente 35 O Titular da Autoriza o de Introdu o no Mercado AIM dever assegurar no lan amento e posteriormente que todos os Profissionais de Sa de que se espera que utilizem e ou prescrevam Caprelsa receberam um pacote educacional O pacote educacional dever conter o seguinte Resumo das Caracter sticas do Medicamento e o Folheto Informativo Material educacional para os Profissionais de Sa de Cart es de Advert ncia para o Doente texto acordado com o CHMP O material educacional para os Profissionais de Sa de deve conter os seguintes elementos chave Vandetanib prolonga o intervalo QTc e pode causar Torsades de pointes e morte s bita O tratamento com vandetanib n o pode ser iniciado em doentes o Cujo intervalo QTc no ECG superior a 480 ms o Com s ndrome do segmento QTc longo cong nito o Com hist ria cl nica de Torsades de pointes a n o ser que todos os fatores de risco que contribu ram para Torsades tenham sido corrigidos A necessidade de um ECG n veis s ricos de pot
69. is informa es sobre a seguran a deste medicamento 5 Como conservar Caprelsa Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crian as N o utilize este medicamento ap s o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister ap s EXP O prazo de validade corresponde ao ltimo dia do m s indicado N o conservar acima de 30 C N o deite fora quaisquer medicamentos na canaliza o ou no lixo dom stico Pergunte ao seu farmac utico como deitar fora os medicamentos que j n o utiliza Estas medidas ajudar o a proteger o ambiente 60 6 Outras informa es Qual a composi o de Caprelsa A subst ncia ativa vandetanib Cada comprimido cont m 300 mg de vandetanib Os outros componentes s o hidrogenofosfato de c lcio dihidratado celulose microcristalina crospovidona tipo A povidona K29 32 estearato de magn sio hipromelose macrogol e di xido de tit nio E171 Qual o aspeto de Caprelsa e conte do da embalagem Caprelsa 300 mg um comprimido revestido por pel cula branco oval com Z300 gravado numa das faces Caprelsa existe em embalagens blister de 30 comprimidos Titular da Autoriza o de Introdu o no Mercado AstraZeneca AB SE 151 85 S dert lje Su cia Fabricante AstraZeneca UK Limited Macclesfield Cheshire SK10 2NA Reino Unido Para quaisquer informa es sobre este medicamento queira contactar o representante local do Titular da Autoriza
70. isto ECG realizado no prazo de 24 horas para determinar o prolongamento do intervalo QTc As rea es adversas associadas sobredosagem podem ser prolongadas devido ao elevado tempo de semivida de vandetanib ver sec o 5 2 5 PROPRIEDADES FARMACOL GICAS 5 1 Propriedades farmacodin micas Grupo farmacoterap utico agentes antincopl sicos inibidores da proteina quinase c digo ATC L01XE12 Mecanismo de a o e efeitos farmacodin micos Vandetanib um inibidor potente do recetor para o fator de crescimento endotelial vascular tipo 2 VEGFR 2 tamb m conhecido como recetor que cont m o dom nio da quinase KDR recetor do fator de crescimento epid rmico EGFR e tirosina quinases RET Vandetanib tamb m um inibidor submicromolar do recetor tirosina quinase endotelial vascular tipo 3 10 Vandetanib inibe a migra o de c lulas endoteliais estimuladas pelo VEGF a prolifera o sobreviv ncia e a forma o de novos vasos em modelos de angiog nese in vitro Adicionalmente vandetanib inibe o fator de crescimento epid rmico EGF estimulador do recetor tirosina quinase em c lulas tumorais e c lulas endoteliais Vandetanib inibe a prolifera o celular e sobreviv ncia celular in vitro dependente do EGFR Vandetanib tamb m inibe ambas as formas ativas do RET as de tipo selvagem e as maioritariamente mutadas e inibe significativamente a prolifera o das linhas celulares do CMT in vitro In vivo a administr
71. letrol tico e ou compromisso da fun o renal Se QTc aumentar acentuadamente mas ficar abaixo de 500 ms deve ser procurado aconselhamento do cardiologista A administra o de vandetanib com subst ncias conhecidas por prolongarem o intervalo QTc contraindicada ou n o recomendada ver sec es 4 3 e 4 5 N o recomendado o uso concomitante de vandetanib com ondansetrom ver sec o 4 5 Os doentes que desenvolvem isoladamente um valor do intervalo QTc gt 500 ms devem suspender a toma de vandetanib O tratamento com vandetanib pode ser retomado numa dose reduzida ap s confirma o do retorno ao estado pr tratamento do intervalo QTc e de ter sido efetuada corre o do poss vel desequil brio eletrol tico 20 S ndrome de encefalopatia posterior revers vel PRES s ndrome de leucoencefalopatia posterior revers vel RPLS A PRES uma s ndrome de edema vasog nico subcortical diagnosticada por resson ncia magn tica MRI do c rebro foi observada pouco frequentemente com o tratamento com vandetanib em combina o com quimioterapia A PRES foi tamb m observada em doentes a receber vandetanib em monoterapia Esta s ndrome deve ser considerada em qualquer doente que apresente convuls es cefaleias perturba es visuais confus o ou fun o mental alterada Deve ser realizada MRI do c rebro em qualquer doente que apresente convuls es confus o ou fun o mental alterada Rearranjo durante transfe
72. ls Ireland Ltd Tel 353 1609 7100 sland Vistor hf S mi 354 535 7000 Italia AstraZeneca S p A Tel 39 02 98011 K zpo Ad xtop Dbopuoksguruc At Tn 357 22490305 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel 371 67377100 Este folheto foi revisto pela ltima vez em AstraZeneca Produtos Farmac uticos Lda Tel 351 21 434 61 00 Rom nia AstraZeneca Pharma SRL Tel 40 21 317 60 41 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel 386 1 51 35 600 Slovensk republika AstraZeneca AB o z Tel 421 2 5737 7777 Suomi Finland AstraZeneca Oy Puh Tel 358 10 23 010 Sverige AstraZeneca AB Tel 46 8 553 26 000 United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel 44 1582 836 836 Foi concedida a este medicamento uma Autoriza o de Introdu o no Mercado condicionada Isto significa que se aguarda mais informa o sobre este medicamento A Ag ncia Europeia de Medicamentos ir rever pelo menos uma vez por ano nova informa o sobre este medicamento e este folheto ser atualizado se necess rio Outras fontes de informa o Est dispon vel informa o pormenorizada sobre este medicamento no s tio da internet da Ag ncia Europeia de Medicamentos http www ema europa eu 54 Folheto informativo Informa o para o doente Caprelsa 300 mg comprimidos revestidos por pel cula vandetanib y Este medicamento est sujeito a monitoriza o adicional Isto ir permitir a r pida identifica o de
73. m vandetanib e n o foram notificadas quaisquer complica es no processo de cicatriza o Toxicidade reprodutiva Vandetanib n o produziu qualquer efeito na fertilidade de ratos machos Num estudo da fertilidade feminina registou se uma tend ncia para um aumento da irregularidade do ciclo ovulat rio uma ligeira redu o da incid ncia de gravidez e um aumento na perda de implanta o Num estudo de toxicidade por dose repetida realizado em ratos registou se uma diminui o no n mero de corpos l teos nos ov rios dos ratos que receberam vandetanib durante 1 m s Em ratos a toxicidade embriofetal foi evidenciada por perda fetal atraso no desenvolvimento fetal anomalias nos vasos card acos e ossifica o precoce de alguns ossos do cr nio Num estudo de desenvolvimento pr e p s natal em ratos com doses que produziram toxicidade materna durante a gesta o e ou lacta o vandetanib aumentou as perdas pr natais e reduziu o crescimento p s natal das crias Vandetanib foi excretado no leite materno dos ratos e foi detetado no plasma de crias ap s administra o a ratos lactentes 15 Carcinogenicidade Num estudo de carcinogenicidade em ratos transg nicos o vadetanib n o evidenciou potencial carcinog nico 6 INFORMA ES FARMAC UTICAS 6 1 Lista dos excipientes N cleo do comprimido Hidrogenofosfato de c lcio dihidratado Celulose microcristalina Crospovidona tipo A Povidona K 29 32 Estearato de m
74. manas de interrup o da terap utica Recomenda se a monitoriza o peri dica da alanina aminotransferase Doen a pulmonar intersticial Foram observados casos de doen a pulmonar intersticial ILD em doentes tratados com vandetanib e alguns casos foram fatais Se um doente apresenta agravamento dos sintomas respirat rios como dispneia tosse e febre o tratamento com vandetanib deve ser interrompido e deve se proceder de imediato observa o cl nica Caso se confirme ILD vandetanib deve ser descontinuado definitivamente e o doente tratado de forma apropriada Indutores do CY P3A4 O uso concomitante de vandetanib com indutores potentes do CY P3A4 como a rifampicina hiperic o carbamazepina fenobarbital deve ser evitado ver sec o 4 5 CTN inferior a 500 pg ml O benef cio de vandetanib em doentes com CTN inferior a 500 pg ml n o foi determinado pelo que a utiliza o em doentes com CTN lt 500 pg ml deve ser cuidadosamente considerada devido aos riscos associados ao tratamento com vandetanib Cart o de Advert ncia para o Doente Todos os prescritores de Caprelsa t m que estar familiarizados com o Manual de Utiliza o e Informa o aos M dicos Os profissionais de sa de t m que discutir com os doentes os riscos da terapia com Caprelsa e dar ao doente o seu Cart o de Advert ncia com cada prescri o 4 5 Intera es medicamentosas e outras formas de intera o Intera es farmacocin ticas
75. metformina diminuiu em 52 quando administrada concomitantemente com vandetanib Recomenda se monitoriza o cl nica e ou laboratorial apropriadas para doentes a receber concomitantemente metformina e vandetanib e esses doentes podem necessitar uma dose mais baixa de metformina Em indiv duos saud veis a AUC o a Cmax para a digoxina substrato P gp aumentaram em 23 e 29 respetivamente quando administrada em conjunto devido inibi o P gp pelo vandetanib Igualmente o efeito bradic rdico de digoxina pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc de vandetanib e Torsade de Pointes Assim recomenda se monitoriza o cl nica p ex ECG e ou laboratorial apropriadas para doentes a receber concomitantemente digoxina e vandetanib e esses 22 doentes podem necessitar uma dose mais baixa de digoxina Para monitoriza o de vandetanib ver sec o 4 2 Posologia e modo de administra o e sec o 4 4 Advert ncias e precau es especiais de utiliza o No que respeita outros substratos P gp como o dabigatrano recomenda se monitoriza o cl nica quando administrado em combina o com vandetanib Efeitos de outros medicamentos no vandetanib Em indiv duos saud veis n o foi demonstrada intera o cl nica significativa entre vandetanib uma dose nica de 300 mg e o potente inibidor do CYP3A4 o itraconazol doses repetidas de 200 mg uma vez dia Em indiv duos masculinos saud veis a exposi o ao vandet
76. mpicina e moxifloxacina medicamentos usados para tratar infe es Carbamazepina e fenobarbital utilizados no controlo de convuls es Ondansetrom usado no tratamento das n useas e v mitos Cisaprida usada no tratamento da azia pimozida usada no tratamento de movimentos involunt rios repetidos e n o controlados do corpo e no discurso excessivo e est ril e halofantrina e lumefantrina usada no tratamento da mal ria Metadona usada no tratamento de depend ncias haloperidol cloropromazina sulpirida amissulprida e zuclopentixol usadas no tratamento de doen as mentais Pentamidina usada para tratar infe es Antagonistas da vitamina K e dabigatrano muitas vezes referidos como fluidificadores do sangue Ciclosporina e tacrolimos usados para tratar a rejei o do transplante digoxina usada para tratar o batimento irregular do cora o e metformina usada para controlar o seu a car no sangue Inibidores da bomba de prot es usados no tratamento da azia Ir encontrar esta informa o no Cart o de Advert ncia para o Doente que lhe foi entregue pelo seu m dico E importante que guarde o Cart o de Advert ncia e que o mostre ao seu companheiro ou cuidador Gravidez e amamenta o Fale com o seu m dico antes de tomar Caprelsa se estiver gr vida ou a tentar engravidar Isto porque Caprelsa pode prejudicar o beb que se est a desenvolver no tero O seu m dico ir falar
77. nfirme ILD vandetanib deve ser descontinuado definitivamente e o doente tratado de forma apropriada Indutores do CY P3A4 O uso concomitante de vandetanib com indutores potentes do CY P3A4 como a rifampicina hiperic o carbamazepina fenobarbital deve ser evitado ver sec o 4 5 CTN inferior a 500 pg ml O benef cio de vandetanib em doentes com CTN inferior a 500 pg ml n o foi determinado pelo que a utiliza o em doentes com CTN lt 500 pg ml deve ser cuidadosamente considerada devido aos riscos associados ao tratamento com vandetanib Cart o de Advert ncia para o Doente Todos os prescritores de Caprelsa t m que estar familiarizados com o Manual de Utiliza o e Informa o aos M dicos Os profissionais de sa de t m que discutir com os doentes os riscos da terapia com Caprelsa e dar ao doente o seu Cart o de Advert ncia com cada prescri o 4 5 Intera es medicamentosas e outras formas de intera o Intera es farmacocin ticas Efeitos de vandetanib sobre outros medicamentos Em indiv duos saud veis a exposi o para midazolam substrato CYP3A4 n o foi afetada quando administrado concomitantemente com uma dose nica de vandetanib a 800 mg O vandetanib um inibidor do transportador cati nico org nico 2 OCT2 Em indiv duos saud veis com OCT2 do tipo selvagem a AUC os a Cmax para a metformina substrato OCT2 aumentaram em 74 e 50 respetivamente e a depura o renal CLr de
78. nicos com vandetanib em doentes com CMT e idade acima dos 75 s o limitados Compromisso renal Um estudo farmacocin tico mostrou que em volunt rios com compromisso renal ligeiro moderado e grave a exposi o ao vandetanib ap s uma dose nica aumentou at 1 5 1 6 e 2 vezes nos doentes que no in cio apresentavam compromisso renal ligeiro moderado depura o da creatinina gt 30 at lt 50 ml min e grave depura o da creatinina inferior 30 ml min respetivamente ver sec o 5 2 Os dados cl nicos sugerem que n o necess ria qualquer altera o da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro Existem dados limitados com 300 mg em doentes com compromisso renal moderado foi necess rio reduzir a dose para 200 mg em 5 de 6 doentes A dose inicial pode ser reduzida para 200 mg em doentes com compromisso renal moderado contudo a seguran a e a efic cia ainda n o foram estabelecidas com 200 mg ver sec o 4 4 Vandetanib n o recomendado para utiliza o em doentes com compromisso renal grave dado que os dados s o limitados em doentes com compromisso renal grave e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas Compromisso hep tico N o se recomenda a utiliza o de vandetanib em doentes com compromisso hep tico bilirrubina s rica superior a 1 5 vezes o limite superior normal uma vez que os dados s o limitados em doentes com compromisso hep tico e a seguran a e efic cia n o foram estabelecidas
79. o E importante que guarde o Cart o de Advert ncia e que o mostre ao seu companheiro ou cuidador Gravidez e amamenta o Fale com o seu m dico antes de tomar Caprelsa se estiver gr vida ou a tentar engravidar Isto porque Caprelsa pode prejudicar o beb que se est a desenvolver no tero O seu m dico ir falar consigo acerca dos benef cios e dos riscos de tomar Caprelsa durante este per odo As mulheres que podem engravidar dever o utilizar um m todo contracetivo eficaz durante o tratamento com Caprelsa e at pelo menos quatro meses ap s a ltima dose de Caprelsa Para seguran a do seu beb deve suspender a amamenta o durante o tratamento com Caprelsa 48 Condu o de ve culos e utiliza o de m quinas Tome precau o antes de conduzir ou utilizar m quinas Lembre se que Caprelsa pode faz lo sentir se cansado fraco ou causar vis o turva 3 Como tomar Caprelsa Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu m dico Fale com o seu m dico ou farmac utico se tiver d vidas A dose recomendada 300 mg por dia Tome Caprelsa aproximadamente mesma hora cada dia Caprelsa pode ser tomado com ou sem alimentos Se tiver dificuldade em engolir o comprimido Se tiver dificuldade em engolir o comprimido pode mistur lo com gua da seguinte forma Prepare meio copo de gua sem g s Use apenas gua n o utilize quaisquer outros l quidos Coloque o comprimido dentro da
80. oculta o dos dados imagiol gicos A resposta bioqu mica ao vandetanib em compara o com placebo medida pela CTN e o CEA foram tamb m objetivos secund rios Os doentes foram tratados com vandetanib ou placebo at atingirem progress o objetiva da doen a Ap s progress o objetiva da doen a baseada na avalia o do investigador os doentes foram descontinuados do estudo em dupla oculta o e dada a op o de receberem vandetanib em regime aberto Vinte e oito dos 231 doentes 12 1 em vandetanib e 3 dos 99 3 0 em placebo descontinuaram o tratamento devido a acontecimento adverso Catorze dos 28 doentes 50 que pararam vandetanib devido a acontecimento adverso descontinuaram sem redu o da dose Cinco dos 6 doentes 83 com insufici ncia renal moderada que foram tratados com vandetanib tiveram redu o da dose para 200 mg devido rea o adversa 1 doente necessitou redu o adicional para 100 mg O resultado da primeira an lise da PFS evidenciou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS nos doentes aleatorizados para o vandetanib em compara o com o placebo Probabilidade de risco HR 0 46 Intervalo de confian a IC 95 0 31 0 69 p 0 0001 A mediana de PFS para os doentes aleatorizados para vandetanib n o foi atingida contudo baseado na modela o estat stica dos dados observada at ao percentil 43 a mediana de PFS prevista de 30 5 meses com intervalo de confian a para 95 de 25 5 a 36 5 meses
81. oentes com Intervalo QTc acima dos 480 ms Utiliza o concomitante de vandetanib com os seguintes medicamentos conhecidos por tamb m prolongarem o intervalo QTc e ou induzirem Torsades de pointes Ars nico cisaprida eritromicina intravenosa IV toremifeno mizolastina moxifloxacina e antiarr tmicos da Classe IA e III ver sec o 4 5 Amamenta o ver sec o 4 6 4 4 Advert ncias e precau es especiais de utiliza o Considerando os riscos associados importante limitar o tratamento com vandetanib a doentes que realmente necessitam deste tratamento isto com um curso sintom tico e agressivo da doen a Nem a doen a sintom tica nem a doen a progressiva por si s s s o suficientes para justificar a necessidade de tratamento com vandetanib A taxa de varia o dos n veis dos biomarcadores como a calcitonina CTN e ou o antig nio carcinoembriog nico CEA bem como a taxa de varia o do volume do tumor durante o per odo de vigil ncia ativa podem ajudar a identificar n o s os doentes que necessitam do tratamento mas tamb m o momento timo para iniciar o tratamento com vandetanib Prolongamento QTc e Torsades de Pointes Numa dose de 300 mg vandetanib est associado a um prolongamento do intervalo QTc substancial e dependente da concentra o m dia 28 ms mediana 35 ms Os primeiros prolongamentos do intervalo QT ocorrem geralmente nos primeiros 3 meses de tratamento mas continuam a ocor
82. oentes que receberam vandetanib em regime aberto antes da progress o de acordo com o registo central b OR Odds Ratio Um valor gt 1 favor vel a vandetanib A an lise foi realizada utilizando um modelo de regress o log stica com o tratamento como o nico fator N N mero de acontecimentos n mero de doentes aleatorizados Foram observadas vantagens estatisticamente significativas para vandetanib nos objetivos secund rios de tempo at agravamento da dor derivado de uma vari vel composta usando o item mais grave na classifica o da dor no BPI e a informa o pelo doente de utiliza o de analg sicos opi cios vandetanib 49 placebo 57 HR 0 61 IC 97 5 0 43 0 87 p lt 0 006 8 vs 3 meses N o foram observadas diferen as estatisticamente significativas nos objetivos explorat rios relativos diarreia notificados como frequ ncia de defeca o Estado da muta o RET no Estudo 58 No estudo 58 o teste da muta o RET foi realizado pelo Sistema de Amplifica o Refrat ria de Muta o ARMS baseado na rea o em cadeia da polimerase PCR para a muta o M918T e sequencia o direta do ADN para muta es nos ex es 10 11 13 14 15 e 16 locais da muta o do M918T em todos os doentes espor dicos em que o ADN estivesse disponivel 297 298 Contudo o teste ao estado do RET n o foi efetuado numa grande propor o de doentes essencialmente porque n o estavam dispon veis os resultados da s
83. olheto O que Caprelsa e para que utilizado O que precisa de saber antes de tomar Caprelsa Como tomar Caprelsa Efeitos secund rios poss veis Como conservar Caprelsa Conte do da embalagem e outras informa es S N 1 O que Caprelsa e para que utilizado Caprelsa utilizado para tratar o cancro medular da tiroide que n o pode ser removido por cirurgia ou que se espalhou para outras partes do corpo Caprelsa atua por retardar o crescimento de novos vasos sangu neos nos tumores cancros Isto corta o fornecimento de alimento e de oxig nio ao tumor Caprelsa tamb m pode atuar diretamente nas c lulas cancerosas para as matar ou retardar o seu crescimento 2 O que precisa de saber antes de tomar Caprelsa N o tome Caprelsa se tem alergia hipersensibilidade ao vandetanib ou a qualquer outro componente deste medicamento indicados na sec o 6 se tem um problema cong nito do cora o chamado sindrome do segmento QTc longo cong nito Isto pode ser observado num eletrocardiograma ECG se est a amamentar se est a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos ars nico cisaprida usada no tratamento da azia eritromicina intravenosa e moxifloxacina usadas para tratar infe es toremifeno usado no tratamento do cancro da mama mizolastina usada para tratar alergias antiarr tmicos da classe IA e III usados para controlar o ritmo do cora o 47 N o tome Caprelsa se qual
84. ont m 300 mg de vandetanib Para uma lista completa de excipientes ver sec o 6 1 3 FORMA FARMAC UTICA Comprimido revestido por pel cula Comprimidos revestidos por pel cula brancos ovais biconvexos com Z300 gravado numa das faces 4 INFORMA ES CL NICAS 4 1 Indica es terap uticas Caprelsa indicado para o tratamento de doentes com cancro medular da tiroide CMT irressec vel agressivo e sintom tico localmente avan ado ou metastizado Nos doentes em que a muta o Rearranjo durante a Transfe o RET n o conhecida ou negativa deve ser tido em considera o antes da decis o sobre o tratamento individual a possiblidade dum benef cio inferior ver informa o importante nas sec es 4 4 e 5 1 4 2 Posologia e modo de administra o O tratamento deve ser iniciado e vigiado por um m dico com experi ncia no tratamento do CMT e na utiliza o de medicamentos antineopl sicos e experi ncia na avalia o de eletrocardiogramas ECG Apenas permitida uma embalagem por prescri o Para uma nova embalagem necess ria nova prescri o Posologia A dose recomendada de um comprimido 300 mg uma vez por dia tomada com ou sem alimentos aproximadamente mesma hora em cada dia Se uma dose n o for tomada esta dever ser tomada assim que o doente se lembrar Se faltar menos de 12 horas para a pr xima dose o doente n o deve tomar a dose esquecida Os doentes n o devem toma
85. os de vandetanib sobre a capacidade de conduzir e utilizar m quinas Contudo durante o tratamento com vandetanib foram notificadas fadiga e vis o turva e os doentes que apresentam estes sintomas devem tomar precau o na condu o ou utiliza o de m quinas 4 8 Efeitos indesej veis Resumo global das rea es adversas medicamentosas As rea es adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas foram diarreia erup o cut nea n usea hipertens o e cefaleia Rea es adversas medicamentosas durante os ensaios cl nicos As seguintes rea es adversas foram identificadas em estudos cl nicos em doentes a receber vandetanib para tratamento do CMT A sua frequ ncia apresentada na Tabela 1 rea es adversas medicamentosas utilizando o Conselho das Organiza es Internacionais de Ci ncias M dicas CIOMS HD e listadas segundo a Classe de Sistemas de rg os SOC da base de dados MedDRA ao n vel dos termos preferenciais e depois pela classifica o de frequ ncia As frequ ncias de ocorr ncia dos efeitos indesej veis s o definidas como muito frequentes gt 1 10 frequentes gt 1 100 lt 1 10 pouco frequentes gt 1 1 000 lt 1 100 raros gt 1 10 000 lt 1 1 000 muito raros lt 1 10 000 e desconhecido n o pode ser calculado a partir dos dados dispon veis Esta sec o inclui apenas dados provenientes de estudos conclu dos em que a exposi o dos doentes conhecida Tabela 1 Re
86. os diga sempre ao seu m dico O seu m dico pode recomendar lhe uma dose mais baixa de Caprelsa como dois comprimidos de 100 mg ou um comprimido de 100 mg O seu m dico pode receitar outros medicamentos para ajudar a controlar os seus efeitos secund rios Os efeitos secund rios de Caprelsa est o listados na Sec o 4 Se tomar mais Caprelsa do que deveria Se tomar mais Caprelsa do que lhe foi receitado contacte o seu m dico ou v a um hospital imediatamente Caso se tenha esquecido de tomar Caprelsa O que deve fazer se se esqueceu de tomar um comprimido depende de quanto tempo falta para a pr xima dose e Se faltarem 12 horas ou mais para a pr xima dose Tome o comprimido de que se esqueceu logo que se lembre Depois tome a dose seguinte como habitual Se faltarem menos de 12 horas para a pr xima dose N o tome o comprimido de que se esqueceu Depois tome a dose seguinte como habitual N o tome uma dose a dobrar duas doses ao mesmo tempo para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar Caso ainda tenha d vidas sobre a utiliza o deste medicamento fale com o seu m dico ou farmac utico 4 Efeitos secund rios poss veis Como todos os medicamentos este medicamento pode causar efeitos secund rios embora estes n o se manifestem em todas as pessoas Se tiver algum destes efeitos secund rios o seu m dico poder dizer lhe para tomar Caprelsa numa dose mais baixa Poder tamb m receitar lhe outros medicam
87. portante limitar o tratamento com vandetanib a doentes que realmente necessitam deste tratamento isto com um curso sintom tico e agressivo da doen a Nem a doen a sintom tica nem a doen a progressiva por si s s s o suficientes para justificar a necessidade de tratamento com vandetanib A taxa de varia o dos n veis dos biomarcadores como a calcitonina CTN e ou o antig nio carcinoembriog nico CEA bem como a taxa de varia o do volume do tumor durante o per odo de vigil ncia ativa podem ajudar a identificar n o s os doentes que necessitam do tratamento mas tamb m o momento timo para iniciar o tratamento com vandetanib Prolongamento QTc e Torsades de Pointes Numa dose de 300 mg vandetanib est associado a um prolongamento do intervalo QTc substancial e dependente da concentra o m dia 28 ms mediana 35 ms Os primeiros prolongamentos do intervalo QT ocorrem geralmente nos primeiros 3 meses de tratamento mas continuam a ocorrer ap s este per odo O tempo de semivida de vandetanib 19 dias torna este prolongamento do intervalo QTc particularmente problem tico ver sec o 4 8 Num estudo de fase III com dose de 300 mg por dia em CMT foi observado no ECG prolongamento do intervalo QTc acima dos 500 ms em 11 dos doentes O prolongamento QTc no ECG parece ser dependente da dose Foram notificados casos pouco frequentes de Torsades de pointes e taquicardia ventricular em doentes a tomar diariamente 300 mg de
88. poss veis Como todos os medicamentos este medicamento pode causar efeitos secund rios embora estes n o se manifestem em todas as pessoas Se tiver algum destes efeitos secund rios o seu m dico poder dizer lhe para tomar Caprelsa numa dose mais baixa Poder tamb m receitar lhe outros medicamentos para ajudar a controlar os seus efeitos secund rios 49 Fale imediatamente com o seu m dico se detetar algum dos seguintes efeitos secund rios pode necessitar de tratamento m dico urgente Desmaios tonturas ou altera es no ritmo do cora o Estes podem ser sinais de altera o da atividade el trica do seu cora o S o observados em 8 dos doentes a tomar Caprelsa para o cancro medular da tiroide O seu m dico pode recomendar que tome Caprelsa numa dose mais baixa ou que p re de tomar Caprelsa foi pouco frequentemente associado a altera es do ritmo card aco potencialmente fatais Rea es graves na pele que afetam grandes reas do seu corpo Os sinais podem incluir vermelhid o dor lceras feridas bolhas e descama o da pele Os l bios nariz olhos e rg os genitais tamb m podem ser afetados A ocorr ncia pode ser frequente afetando menos de 1 em cada 10 pessoas ou pouco frequente afetando menos de 1 em cada 100 pessoas dependendo do tipo de rea o da pele Diarreia grave Falta de ar grave ou s bito agravamento da falta de ar possivelmente com tosse ou temperatura elevada febre Isto pod
89. poss veis efeitos secund rios n o indicados neste folheto fale com o seu m dico farmac utico ou enfermeiro Tamb m poder comunicar efeitos secund rios diretamente atrav s do sistema nacional de notifica o mencionado no Ap ndice V Ao comunicar efeitos secund rios estar a ajudar a fornecer mais informa es sobre a seguran a deste medicamento 5 Como conservar Caprelsa Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crian as N o utilize este medicamento ap s o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister ap s EXP O prazo de validade corresponde ao ltimo dia do m s indicado N o conservar acima de 30 C N o deite fora quaisquer medicamentos na canaliza o ou no lixo dom stico Pergunte ao seu farmac utico como deitar fora os medicamentos que j n o utiliza Estas medidas ajudar o a proteger o ambiente 52 6 Conte do da embalagem e outras informa es Qual a composi o de Caprelsa A subst ncia ativa vandetanib Cada comprimido cont m 100 mg de vandetanib Os outros componentes s o hidrogenofosfato de c lcio dihidratado celulose microcristalina crospovidona tipo A povidona K29 32 estearato de magn sio hipromelose macrogol e di xido de tit nio E171 Qual o aspeto de Caprelsa e conte do da embalagem Caprelsa 100 mg um comprimido revestido por pel cula branco redondo com Z100 gravado numa das faces Caprelsa existe em em
90. quer das situa es acima se aplicar a si Se n o tiver a certeza fale com o seu m dico Advert ncias e precau es Fale com o seu m dico ou farmac utico antes de tomar Caprelsa se tem sensibilidade luz solar Algumas pessoas que tomam Caprelsa tornam se mais sens veis luz solar Isto pode causar queimaduras solares Durante o tratamento com Caprelsa proteja se quando andar no exterior usando sempre protetor solar e vista roupas que evitem a exposi o ao sol Monitoriza o do seu sangue e do seu cora o O seu m dico ou enfermeiro devem realizar an lises ao seu sangue para verificar os n veis de pot ssio c lcio magn sio e da hormona estimuladora da tiroide TSH bem como a atividade el trica do seu cora o com um exame chamado eletrocardiograma ECG Estes exames devem ser feitos Antes de iniciar Caprelsa Regularmente durante o tratamento com Caprelsa 1 3 e 6 semanas ap s o in cio da toma de Caprelsa 12 semanas ap s o in cio da toma de Caprelsa Posteriormente todos os 3 meses Se o seu m dico ou farmac utico alterarem a dose de Caprelsa Se iniciar a toma de medicamentos que afetam o seu cora ao Conforme instru es do seu m dico ou farmac utico Outros medicamentos e Caprelsa Informe o seu m dico ou farmac utico se estiver a tomar tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos incluindo medicamentos obtidos sem receita m dica ou medicamentos bas
91. r uma dose a dobrar duas doses em simult neo para compensarem uma dose que se esqueceram de tomar Os doentes tratados com Caprelsa devem receber um cart o de advert ncia para o doente e serem informados acerca dos riscos associados a Caprelsa ver tamb m folheto informativo Dura o 18 Vandetanib pode ser administrado at que os doentes com CMT deixem de beneficiar do tratamento Ajustes de dose O intervalo QTc deve ser cuidadosamente avaliado antes do in cio do tratamento Em caso de toxicidade grau 3 ou mais elevada na terminologia comum para acontecimentos adversos CTCAE ou prolongamento do intervalo QTc no ECG a dose de vandetanib dever ser pelo menos temporariamente interrompida e retomada numa dose reduzida quando a toxicidade estiver resolvida ou classificada em grau CTCAE ver sec o 4 4 A dose di ria de 300 mg pode ser reduzida para 200 mg dois comprimidos de 100 mg e se necess rio para 100 mg O doente deve ser apropriadamente monitorizado Devido semivida de 19 dias as rea es adversas incluindo prolongamento do intervalo QTc podem n o ser resolvidas rapidamente ver sec o 4 4 Popula es especiais de doentes Popula o pedi trica A seguran a e efic cia em crian as n o foram estabelecidas Assim sendo vandetanib n o indicado para utiliza o em doentes pedi tricos Idosos N o necess rio qualquer ajuste posol gico na dose inicial em doentes idosos Os dados cl
92. rer ap s este per odo O tempo de semivida de vandetanib 19 dias torna este prolongamento do intervalo QTc particularmente problem tico ver sec o 4 8 Num estudo de fase III com dose de 300 mg por dia em CMT foi observado no ECG prolongamento do intervalo QTc acima dos 500 ms em 11 dos doentes O prolongamento QTc no ECG parece ser dependente da dose Foram notificados casos pouco frequentes de Torsades de pointes e taquicardia ventricular em doentes a tomar diariamente 300 mg de vandetanib O risco de Torsades pode ser aumentado em doentes com desequil brio eletrol tico ver sec o 4 8 O tratamento com vandetanib n o pode ser iniciado em doentes cujo intervalo QTc no ECG superior a 480 ms Vandetanib n o deve ser administrado a doentes com hist ria cl nica de Torsades de pointes a n o ser que todos os fatores de risco que contribu ram para Torsades tenham sido corrigidos Vandetanib n o foi estudado em doentes com arritmias ventriculares ou enfarte do mioc rdio recente Deve ser realizado um ECG e determinados os n veis s ricos de pot ssio c lcio e magn sio e a hormona estimuladora da tiroide TSH no in cio do tratamento s 1 3 6 e 12 semanas ap s in cio do tratamento e posteriormente a cada 3 meses at um ano de tratamento Este calend rio deve aplicar se ao per odo ap s a redu o da dose devido ao prolongamento QTc e ap s interrup o da dose por mais de duas semanas ECGs e an lises ao sangue devem
93. rin rias Dorm ncia ou formigueiro na pele Sensibilidade anormal na pele Tonturas Dor Incha o causado pelo excesso de l quido edema Pedras ou dep sitos de c lcio nas vias urin rias nefrolitiase Vis o turva incluindo altera es ligeiras nos olhos que podem ocasionar vis o turva opacidade da c rnea Sensibilidade luz solar Durante o tratamento com Caprelsa proteja se quando andar no exterior usando sempre protetor solar e vestindo roupas que evitem a exposi o ao sol 50 Frequentes afetam menos de 1 em cada 10 pessoas Desidrata o Aumento grave da press o arterial crise hipertensiva Perda de peso Acidente vascular cerebral AVC ou outras doen as em que o c rebro pode n o receber sangue suficiente Um tipo de erup o da pele que afeta as m os e os p s s ndrome palmo plantar Inflama o na boca estomatite Boca seca Pneumonia Toxinas no sangue como complica o de infe o Gripe Inflama o da bexiga urin ria Inflama o das cavidades sinusais sinusite Inflama o das cordas vocais laringe Inflama o dos fol culos especialmente dos fol culos do cabelo Fur nculo Infe o por fungos Infe o nos rins Perda de l quido corporal desidrata o Ansiedade Tremor Sonol ncia Desmaio Sensa o de instabilidade Aumento da press o no olho glaucoma Tosse contendo sangue Inflama o dos pulm es Dificuldade em engolir
94. risco do medicamento Pede se aos profissionais de sa de que notifiquem quaisquer suspeitas de rea es adversas atrav s do sistema nacional de notifica o mencionado no Ap ndice V 4 9 Sobredosagem N o existe um tratamento espec fico em caso de sobredosagem com vandetanib e os poss veis sintomas de sobredosagem n o se encontram estabelecidos Um aumento da frequ ncia e gravidade de algumas rea es adversas como erup o cut nea diarreia e hipertens o foi observado com doses repetidas a partir de e acima de 300 mg em estudos com volunt rios saud veis e com doentes Adicionalmente deve considerar se a possibilidade de prolongamento QTc e de Torsades de pointes As rea es adversas associadas sobredosagem devem ser tratadas sintomaticamente em particular a diarreia grave deve ser apropriadamente controlada Em caso de sobredosagem devem ser suspensas todas as administra es e devem ser tomadas medidas adequadas para assegurar que n o ocorrem acontecimentos adversos isto ECG realizado no prazo de 24 horas para determinar o prolongamento do intervalo QTc As rea es adversas associadas sobredosagem podem ser prolongadas devido ao elevado tempo de semivida de vandetanib ver sec o 5 2 5 PROPRIEDADES FARMACOL GICAS 5 1 Propriedades farmacodin micas Grupo farmacoterap utico agentes antincopl sicos inibidores da proteina quinase c digo ATC L01XE12 Mecanismo de a o e efeitos farmacodin mi
95. rma SRL Tel 40 21 317 60 41 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel 386 1 51 35 600 Slovensk republika AstraZeneca AB o z Tel 421 2 5737 7777 Suomi Finland AstraZeneca Oy Puh Tel 358 10 23 010 Sverige AstraZeneca AB Tel 46 8 553 26 000 United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel 44 1582 836 836 Foi concedida a este medicamento uma Autoriza o de Introdu o no Mercado condicionada Isto significa que se aguarda mais informa o sobre este medicamento A Ag ncia Europeia de Medicamentos ir rever pelo menos uma vez por ano nova informa o sobre este medicamento e este folheto ser atualizado se necess rio Outras fontes de informa o Est dispon vel informa o pormenorizada sobre este medicamento no s tio da internet da Ag ncia Europeia de Medicamentos http www ema europa eu 62 ANEXO IV CONCLUS ES RELATIVAS CONCESS O DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO CONDICIONAL APRESENTADOS PELA AG NCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS 63 Conclus es apresentadas pela Ag ncia Europeia de Medicamentos sobre Autoriza o de Introdu o no Mercado condicional Ap s avalia o do pedido o CHMP considera que a rela o beneficio risco favor vel para recomendar a concess o da Autoriza o de Introdu o no Mercado condicional conforme detalhado no Relat rio P blico Europeu de Avalia o 64
96. s feitas pelo m dico Prote nas ou sangue na sua urina revelado em testes urina Altera es no ritmo do cora o revelado no ECG O seu m dico pode dizer lhe para parar de tomar Caprelsa ou tomar Caprelsa em doses mais baixas Altera es no funcionamento do f gado ou p ncreas revelado em testes ao sangue Geralmente n o causam sintomas mas o seu m dico pode querer monitorizar estes par metros Diminui o dos n veis de c lcio no sangue O seu m dico pode ter necessidade de receitar ou alterar o seu tratamento hormonal da tiroide Diminui o dos n veis de pot ssio no seu sangue Aumento dos n veis de c lcio no seu sangue Aumento dos n veis de glucose no seu sangue Diminui o dos n veis de s dio no seu sangue Diminui o do funcionamento da tiroide Aumento dos n veis de gl bulos vermelhos no seu sangue Se algum dos efeitos secund rios se agravar ou se detetar quaisquer efeitos secund rios n o mencionados neste folheto informe o seu m dico ou farmac utico imediatamente Comunica o de efeitos secund rios Se tiver quaisquer efeitos secund rios incluindo poss veis efeitos secund rios n o indicados neste folheto fale com o seu m dico farmac utico ou enfermeiro Tamb m poder comunicar efeitos secund rios diretamente atrav s do sistema nacional de notifica o mencionado no Ap ndice V Ao comunicar efeitos secund rios estar a ajudar a fornecer ma
97. tados no leite materno em ratos e foi detetado no plasma das crias ap s administra o a f meas lactantes do rato ver sec o 5 3 A amamenta o contraindicada durante o tratamento com vandetanib Fertilidade Nos ratos vandetanib n o teve efeito na fertilidade dos machos mas comprometeu a fertilidade das f meas ver sec o 5 3 4 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar m quinas N o foram realizados estudos para avaliar os efeitos de vandetanib sobre a capacidade de conduzir e utilizar m quinas Contudo durante o tratamento com vandetanib foram notificadas fadiga e vis o turva e os doentes que apresentam estes sintomas devem tomar precau o na condu o ou utiliza o de m quinas 4 8 Efeitos indesej veis Resumo global das rea es adversas medicamentosas As rea es adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas foram diarreia erup o cut nea n usea hipertens o e cefaleia Rea es adversas medicamentosas durante os ensaios cl nicos As seguintes rea es adversas foram identificadas em estudos cl nicos em doentes a receber vandetanib para tratamento do CMT A sua frequ ncia apresentada na Tabela 1 rea es adversas medicamentosas utilizando o Conselho das Organiza es Internacionais de Ci ncias M dicas CIOMS HD e listadas segundo a Classe de Sistemas de rg os SOC da base de dados MedDRA ao n vel dos termos preferenciais e depois pela classifica o de frequ
98. tos registou se uma diminui o no n mero de corpos l teos nos ov rios dos ratos que receberam vandetanib durante 1 m s Em ratos a toxicidade embriofetal foi evidenciada por perda fetal atraso no desenvolvimento fetal anomalias nos vasos card acos e ossifica o precoce de alguns ossos do cr nio Num estudo de desenvolvimento pr e p s natal em ratos com doses que produziram toxicidade materna durante a gesta o e ou lacta o vandetanib aumentou as perdas pr natais e reduziu o crescimento p s natal 31 das crias Vandetanib foi excretado no leite materno dos ratos e foi detetado no plasma de crias ap s administra o a ratos lactentes Carcinogenicidade Num estudo de carcinogenicidade em ratos transg nicos o vadetanib n o evidenciou potencial carcinog nico 6 INFORMA ES FARMAC UTICAS 6 1 Lista dos excipientes N cleo do comprimido Hidrogenofosfato de c lcio dihidratado Celulose microcristalina Crospovidona tipo A Povidona K 29 32 Estearato de magn sio Revestimento Hipromelose Macrogol 300 Di xido de tit nio E171 6 2 Incompatibilidades N o aplic vel 6 3 Prazo de validade 4 anos 6 4 Precau es especiais de conserva o N o conservar acima de 30 C 6 5 Natureza e conte do do recipiente Blisters de PVC PVDC Alu selados com folha de alum nio contendo 30 comprimidos revestidos por pel cula 6 6 Precau es especiais de elimina o N o existem r
99. trita de utiliza o reservada a certos meios especializados ver Anexo I Resumo das Caracter sticas do Medicamento sec o 4 2 C OUTRAS CONDI ES E REQUISITOS DA AUTORIZA O DE INTRODU O NO MERCADO Relat rios Peri dicos de Seguran a O Titular da Autoriza o de Introdu o no Mercado dever apresentar relat rios peri dicos de seguran a para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista Europeia de datas de refer ncia lista EURD tal como previsto nos termos do n 7 do artigo 107 C da Diretiva 2001 83 CE Esta lista encontra se publicada no portal europeu de medicamentos D CONDI ES OU RESTRI ES RELATIVAS UTILIZA O SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO Plano de Gest o do Risco PGR O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as interven es de farmacovigil ncia requeridas e detalhadas no PGR apresentado no M dulo 1 8 2 da Autoriza o de Introdu o no Mercado e quaisquer atualiza es subsequentes do PGR acordadas Deve ser apresentado um PGR atualizado e A pedido da Ag ncia Europeia de Medicamentos e Sempre que o sistema de gest o do risco for modificado especialmente como resultado da rece o de nova informa o que possa levar a altera es significativas no perfil benef cio risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante farmacovigil ncia ou minimiza o do risco Quando a apresenta o de um relat rio peri dico de se
100. va opacidade da c rnea Sensibilidade luz solar Durante o tratamento com Caprelsa proteja se quando andar no exterior usando sempre protetor solar e vestindo roupas que evitem a exposi o ao sol 58 Frequentes afetam menos de 1 em cada 10 pessoas Desidrata o Aumento grave da press o arterial crise hipertensiva Perda de peso Acidente vascular cerebral AVC ou outras doen as em que o c rebro pode n o receber sangue suficiente Um tipo de erup o da pele que afeta as m os e os p s s ndrome palmo plantar Inflama o na boca estomatite Boca seca Pneumonia Toxinas no sangue como complica o de infe o Gripe Inflama o da bexiga urin ria Inflama o das cavidades sinusais sinusite Inflama o das cordas vocais laringe Inflama o dos fol culos especialmente dos fol culos do cabelo Fur nculo Infe o por fungos Infe o nos rins Perda de l quido corporal desidrata o Ansiedade Tremor Sonol ncia Desmaio Sensa o de instabilidade Aumento da press o no olho glaucoma Tosse contendo sangue Inflama o dos pulm es Dificuldade em engolir Pris o de ventre Inflama o das paredes do est mago gastrite Hemorragia do intestino ou est mago C lculos na ves cula biliar lit ase biliar Dor ao urinar Insufici ncia renal Urinar frequentemente Vontade de urinar urgente Febre Perda de sangue pelo nariz epistaxe
101. vascular VEGFR ou EGFR Os efeitos observados em outros estudos inclu ram a inibi o do gene humano corrente relacionado com o gene ether a go go hERG e o prolongamento do intervalo QTc em c es Foi observada eleva o da press o arterial sist lica e diast lica em ratos e c es Nos ratinhos vandetanib revelou retardar mas n o impedir a cicatriza o de feridas Vandetanib tamb m revelou evid ncia de potencial fotot xico num teste de citotoxicidade in vitro Num modelo animal de cicatriza o de feridas ratinhos a receber vandetanib apresentaram uma resist ncia rotura da pele reduzida em compara o com o grupo de controlo Isto sugere que vandetanib atrasa mas n o impede a cicatriza o de feridas O intervalo apropriado entre a descontinua o de vandetanib e a subsequente cirurgia eletiva requerido para evitar os riscos de cicatriza o comprometida n o foi determinado Em estudos cl nicos um pequeno n mero de doentes foi submetido a cirurgia durante o tratamento com vandetanib e n o foram notificadas quaisquer complica es no processo de cicatriza o Toxicidade reprodutiva Vandetanib n o produziu qualquer efeito na fertilidade de ratos machos Num estudo da fertilidade feminina registou se uma tend ncia para um aumento da irregularidade do ciclo ovulat rio uma ligeira redu o da incid ncia de gravidez e um aumento na perda de implanta o Num estudo de toxicidade por dose repetida realizado em ra
102. y PFS eixo x tempo em meses n vandetanib n mero de doentes em risco vandetanib n placebo n mero de doentes em risco placebo HR 0 46 IC 95 0 31 0 69 p 0 0001 PFS N Mediana de PFS HR IC 95 valor de p Vandetanib 300 mg 73 231 N o atingido 32 previsto 30 5 meses 0 46 0 31 0 69 0 0001 Placebo 51 100 19 3 meses 51 Aquando da primeira an lise de PFS 48 15 dos doentes tinha morrido e n o havia diferen a significativa na sobreviv ncia global entre grupos HR 0 89 IC 99 98 0 28 2 85 p 0 712 No momento desta an lise 32 doentes 14 no bra o vandetanib e 16 doentes 16 no bra o placebo tinham morrido A maioria 95 dos doentes tinha doen a metast tica Catorze doentes tratados com vandetanib e 3 com placebo tinham apenas doen a localmente avan ada irressec vel A experi ncia cl nica com vandetanib em doentes com doen a localmente avan ada irressec vel e sem met stases limitada Foram observadas vantagens estatisticamente significativas para vandetanib nos objetivos secund rios de taxa de resposta taxa de controlo da doen a e resposta bioquimica Tabela 2 Resumo de outros dados de efic cia do estudo 58 12 ORR N Taxa de OR IC 95 Valor de p resposta Vandetanib 300 mg 104 231 45 5 48 2 99 10 79 lt 0 0001 Placebo 13 100 13 DCR N Taxade OR 1C95 Valordep resposta Vandetanib 300 mg 200 231 87 2 64 1 48 4 69 0 001 Placebo 71

Caprelsa, INN-vandetanib

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