Home

Design de Medicamentos Design de Medicamentos

Contents

1. o resulta porque d ao corpo uma dose suficiente de medicamento antes de este ser meta bolizado degradado em fra es inativas havendo uma maior probabilidade do medicamento cumprir a sua fun o ingredientes Embora alguns estudos em pequena escala te nham confirmado a utilidade de certas plantas como a arte m sia outros produ tos herbais n o s o eficazes e podem at ser perigosos Por exemplo estudos recentes sugerem que o hiperic o n o traz qualquer benefi cio para o tratamento da depress o Para al m disso como as plantas s o misturas complicadas com muitos compo nentes ativos podem interferir com o metabolismo corporal de outros medicamentos como alguns tratamentos para o HIV e as p lulas anticoncetivas 14 j National Institute of General Medical Sciences Toca a bombear As bact rias t m uma estranha capacidade de mos t m sistemas de eje o chamados bom se defenderem dos antibi ticos Ao tentarem bas de efluxo de resist ncia a multidrogas perceber porque que isto acontece os cien MDR enormes prote nas que atravessam tistas notaram que os antibi ticos que matam a superf cie das membranas celulares Os in as bact rias de diferentes modos podem ser vestigadores acham que eles t m as bombas impedidos pelas bact rias que deveriam des MDR principalmente para autodefesa As truir Um dos motivos diz Kim Lewis da bombas s o usadas para monitorizar os qu Northeastern
2. o p Design de Medicamentos Www casadasciencias org Julho de 2013 erra s Ed U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of Health Mines National Institute of General Medical Sciences O que o NIGMS O National Institute of General Medical Sciences NIGMS Instituto Nacional de Ci ncias M dicas Gerais apoia investiga o b sica sobre genes prote nas e c lulas Tamb m financia estudos sobre processos fundamentais como a comunica o celular o uso de energia pelo nosso corpo e a nossa resposta aos medicamentos Os resultados desta Investiga o melhoram a nossa compreens o da vida e servem de base para avan os no diagn stico tratamento e preven o de doen as Os programas de forma o em investiga o do Instituto d o origem a novas gera es de cientistas e o NIGMS tem programas para aumentar a diversidade daqueles que trabalham em investiga o biom dica e comportamental O NIGMS apoiou a Investiga o da maioria dos cientistas que s o mencionados nesta publica o Aviso Ao longo deste livro s o mencionadas varias marcas para ilustrar conceitos sobre medicamentos que sao fa miliares aos leitores A men o a produtos espec ficos n o constitui um apoio ao seu uso ou efic cia Design de Medicamentos U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Publica o dos NIH N 06 474 National Institutes of Health Reimpresso em julho de 2006 National
3. o na qual os cientistas removem as Instru es gen ticas de vias metab licas completas de cer tos microorganismos alteram as instru es e voltam a coloc las no lugar Gen tica qu mica Tipo de aproxima o cien t fica semelhante Gen tica mas na qual os ci entistas produzem pequenas mol culas sint ticas que se ligam s prote nas para explorar a sua Biologia Genomica Estudo de todo o material gen tico de um organismo Hormona Mol cula mensageira que ajuda a coordenar as a es de varios tecidos produzi das numa parte do corpo e transportada pela cor rente sangu nea para outros tecidos e rg os Imunoterapia Tratamento m dico que estimu la o sistema imunit rio do paciente para que este ataque e destrua c lulas causadoras de doen a Inflama o A rea o caracter stica do corpo Infe o ou les o que resulta em vermelhid o incha o calor e dor Liga o qu mica For a f sica que mant m unidos os tomos numa mol cula Local de a o Local do corpo onde o me dicamento exerce os seus efeitos L pido Mol cula gordurosa ou cerosa que n o se dissolve em gua cont m hidrog nio carbono e oxig nio Lipossoma C psulas lipidicas microsc pi1 cas desenhadas para transportar carga biol gi ca como medicamentos s c lulas do corpo Medicamento Composto usado para tratar uma doen a Membrana Fina cobertura que rodeia
4. que o medicamento vai e qual a quantidade restante de medicamento ou metabolitos depois de processados pelo corpo Outras sentinelas como os n veis sangu neos de enzimas do f gado podem ajudar a pre ver qual a taxa de medicamento que vai ser absorvida O estudo da farmacocin tica tamb m recorre Qu mi ca j que as Intera es entre medicamento e mol culas corporais s o na verdade uma s rie de rea es qu micas A compreens o dos encontros qu micos entre medicamen tos e ambientes biol gicos como o sangue e as superf cies lipidicas das c lulas necess ria para a previs o da taxa de medicamento que ser absorvida pelo corpo Este con ceito chamado biodisponibilidade uma caracter stica decisiva que os qu micos e farmac uticos t m em conta quando desenham medicamentos N o importa qu o bem um medicamento funciona numa simula o laboratorial ele n o ser til se n o chegar ao local de a o 10 GY National Institute of General Medical Sciences Encaixar Embora agora possa parecer bvio os cientistas nem sempre souberam que os medicamentos t m alvos moleculares espec ficos no corpo Em meados da d cada de 1880 o fisiologista franc s Claude Bernard fez uma descoberta crucial que levou compreens o deste princ pio pelos investigadores Ao descobrir como que o qu mico chamado curare funcionava Bernard apontou para o sistema nervoso como um novo alvo para a Farmacologia O cu
5. Algumas prote nas determinam a cor do cabelo e algumas s o enzimas que processam ou metabolizam alimentos ou medicamentos Pequenas varia es no c digo gen tico humano podem resultar em prote nas que funcionam melhor ou pior quando metabolizam muitos tipos de medicamentos e outras subst ncias Os cientistas usam o termo farmacogen tica para descrever a investiga o sobre a liga o en tre os genes e a resposta aos medicamentos Um dos grupos de prote nas importantes cujo c di go gen tico varia muito entre as pessoas s o as metabolizado A degrada o da mol cula geral mente envolve dois passos que t m lugar maio ritariamente na f brica de processamento qu mico do corpo o f gado O f gado um local de atividade cont nua e fren tica mas cuidadosa mente controlada Tudo o que entra na corrente sangu nea quer seja engolido injetado inala do absorvido pela pele ou produzido pelo pr prio corpo transportado para este enorme r g o interno A as subst ncias s o qu micamen te torcidas partidas unidas e transformadas enzimas de sulfa o que realizam rea es quimi cas no nosso corpo que fazem com que as mol cu las sejam mais sol veis em gua para poderem ser facilmente excretadas na urina As enzimas de sulfa o metabolizam muitos medicamentos mas tam b m atuam em mol culas naturais do corpo como o estrog nio As diferen as no c digo gen tico pa
6. Embora estrat gias como as da gen tica qui mica possam acelerar o passo da descoberta de medicamentos h outras aproxima es que podem ajudar a expandir o n mero de alvos moleculares das v rias centenas para v rios milhares Muitas destas novas vias de Investiga o articulam se com a Biologia Alguns dos ramos de investiga o relati vamente novos que come am a ter um papel central na ci ncia do s culo XXI s o por exemplo a gen mica o estudo de todo o ma terial gen tico de um organismo a prote mi ca o estudo de todas as prote nas de um or ganismo e a bioinformatica o uso de com Recentemente os investigadores deram um passo excitante no tratamento do cancro Anos de investi ga o b sica sobre os circuitos da comunica o celular levaram os cientistas a desenharem um no vo tipo de medicamento para o cancro Em maio de 2001 o medicamento Glivec foi aprovado pa ra tratamento da leucemia miel ide cronica LMC um cancro raro do sangue A Food and Drug Administration descreveu a aprova o do Glivec como sendo uma demonstra o da investiga o cient fica pioneira que tem lugar nos laborat rios espalhados pelos EUA Os investigadores desenharam este medicamen to por forma a obstruir uma via de comunica o celular que est sempre ligada na LMC O xito tinha como alicerces anos de experimenta o em putadores para tratar grandes quantidades de da dos biol gicos
7. Foram os fisiologistas que originalmente propu seram a ideia de que todos os processos Internos funcionam em conjunto para manter o corpo num estado de equil brio A corrente sangu nea liga to dos os rg os permitindo que estes trabalhem de modo coordenado H dois sistemas que s o parti cularmente interessantes para os f rmacologistas o sistema nervoso que transmite sinais el tricos a longas dist ncias e o sistema end crino que envia mensagens atrav s das hormonas Estes dois siste mas s o alvos chave para medicamentos A pele constitu da por tr s camadas que constituem uma rede din mica de c lulas nervos e vasos sangu neos Vaso sangu neo Nervo 20 4 4 National Institute of General Medical Sciences Sem dor melhor Tal como os efeitos do curare na acetilcolina as inte ra es entre outro medicamento a aspirina e o me tabolismo ajudam a compreender o funcionamento do corpo Este pequeno comprimido branco tem sido um dos medicamentos mais usados na hist ria e muitos dizem at que lan ou toda a ind stria farmac utica Como medicamento a aspirina tem 100 anos No entanto na sua forma mais primitiva a aspirina mui to mais antiga A casca do salgueiro branco cont m uma subst ncia chamada salicilina um ant doto para a febre e dores de cabe a conhecido desde o tempo do D O m dico grego Hip crates por volta do ano 400 A C O O corpo converte a salicilina numa sub
8. a MAO A atuam removendo fra es das mol culas dos neurotransmissores como parte do processo de inactiva o dos mes mos Os cientistas desenvolveram medica mentos que bloqueiam a a o das enzimas MAO e ao faz lo ajudam a preservar os n veis de neurotransmissores nas pessoas com problemas como a doen a de Parkinson e a depress o Contudo os inibidores da M O t m muitos efeitos secund rios indesej veis Tremuras aumento do ritmo card aco e problemas com as fun es sexuais s o al guns dos efeitos secund rios leves dos ini bidores da M O Mas os problemas mais s rios incluem convuls es quedas abrup tas da press o arterial e dificuldades res pirat rias As pessoas que tomam inibido res da M O n o podem ingerir alimentos que contenham tiramina que se encontra no vinho queijo frutos secos e muitos ou tros alimentos A maioria dos efeitos se cund rios ocorre porque os medicamentos que se ligam M O n o t m um encaixe Compreendeste perfeito quer para a MAO A quer para a MAO B Dale Edmondson da Emory University em Atlanta Georgia revelou recentemente novos conhecimentos que podem ajudar os investigadores a desenhar medicamentos melhores e mais especificos que interfiram com estas importantes enzimas cerebrais Edmonson e os seus colegas Andrea Mattevi e Claudia Binda da Universita degli studi di Pavia em It lia consegui ram uma imagem nitida da MAO B ao de terminare
9. lula Pense numa intera o agonis ta recetor como uma chave que encaixa numa fe chadura Ao Inserir uma chave numa fechadura fazemos com que o fecho gire e a porta se abra Os agonistas abrem portas celulares recetores Design de Medicamentos O ABC da Farmacologia 11 Resposta As curvas de dose resposta determinam a quantidade de medi camento eixo dos X que causa um determi nado efeito ou um efeito secund rio no corpo eixo dos Y Efeito Secund rio Efeito Desejado O gt O og 20 O O x a o LI em LL Dose 1 10 100 Quantidade de Medicamento Eixo dos X medicamento ou o mascarar da sua a o com uma mol cula que o bloqueie significa que n o h efeito Geralmente os cientistas mostram estes dados num gr fico Uma curva de dose resposta t pica demonstra os efeitos eixo vertical do que acontece quando se acrescenta mais medicamen to experi ncia eixo horizontal e este o primeiro passo da comunica o entre o exterior e o interior da c lula que cont m todas as minim quinas que fazem com que a c lula funcione Os cientistas j identifica ram centenas de recetores Como os recetores t m um papel decisivo no controlo da atividade das c lulas s o alvos co muns para o desenho de novos medicamentos O curare um exemplo de uma mol cula antagonista Os medicamentos que atuam como antagonistas competem com os agonistas naturais pelos recetores mas atu
10. lulas nervos e vasos sangu neos A pele tem um papel importante na preserva o do balan o h drico e na regula o da temperatura e sensa es corporais As c lulas imu nit rias da pele ajudam o corpo a prevenir e comba ter doen as Quando nos queimamos todas estas prote es ficam em perigo A perda de pele induzida por queimaduras pode dar s bact rias e outros mi croorganismos um f cil acesso aos fluidos ricos em nutrientes que atravessam o nosso corpo ao mesmo tempo que permite a sa da r pida desses fluidos Se perder muitos fluidos o paciente queimado pode en trar em choque portanto os m dicos t m que subs tituir a pele perdida em queimaduras graves o mais rapidamente poss vel No caso de as queimaduras cobrirem uma rea significativa do corpo os cirurgi es t m que fazer Os gl bulos vermelhos sangu neos transportam oxig nio por todo o corpo Sobrevivemos sem problema aos arranh es por que o sangue cont m mol culas m gicas que podem formar um co gulo poucos minutos de pois da queda O sangue uma mistura rica que cont m gl bulos vermelhos transportadores de oxig nio e gl bulos brancos de combate s infe es As c lulas sangu neas est o suspensas num l quido aquoso chamado plasma que rapidamente duas coisas retirar a pele queimada e depois cobrir o tecido que fica desprotegido Os cien tistas demoraram d cadas a descobrir estes passos importantes no cuidado imediato
11. o das bases da ci ncia farmacol gica v o ajudar a responder a estas e muitas outras perguntas sobre o nosso corpo e sobre os medica mentos que tomamos Ent o o que a Farmacologia Apesar da lon ga e rica hist ria e da import ncia que tem na sa de humana poucas pessoas sabem muito sobre es ta ci ncia biom dica Esta publica o aborda ent o este campo da ci ncia que estuda o modo como o corpo reage aos medicamentos e como os medicamentos afetam o corpo A Farmacologia por vezes confundida com a Farmac utica uma disciplina diferente das Ci ncias da Sa de que lida com a prepara o e Sabia que para algumas pessoas um nico copo de sumo de toranja pode alterar o n vel de medica mentos usados no tratamento de alergias doen as card acas e infe es H 15 anos farmacologistas descobriram este efeito sumo de toranja por aca so ap s darem sumo de toranja a volunt rios para mascarar o sabor de um rem dio Quase uma d cada depois os investigadores desco briram que o sumo de toranja afeta a 4 medica o ao diminuir os n veis intes tinais de uma enzima que metaboliza medicamentos a CYP3A4 Mais recentemente Paul B Watkins da University of North Carolina at Chapel Hill des cobriu que outros sumos como o de laranja amar ga mas n o o de laranja vulgar t m o mesmo aa venda de medicamentos Durante milhares de anos as pessoas t m procurado na Natureza
12. Institute of General Medical Sciences http www nigms nih gov Traduzido e adaptado para a Casa das Ci ncias por Diana Barbosa em julho de 2013 Escrito por Alison Davis Ph D de acordo com os contratos 263 MD 205019 e 263 MD 212730 Produzido pelo Office of Communications and Public Liaison National Institute of General Medical Sciences National Institutes of Health U S Department of Health and Human Services Conte do PREF CIO UMA VISITA AO M DICO CAP TULO 1 O ABC DA FARMACOLOGIA A vida de um medicamento Temporiza o perfeita Encaixar Do laborat rio para o hospital Farmacologia cl nica Toca a bombear CAP TULO 2 CORPO CURA TE A TI MESMO A maquina do corpo O rio da vida Sem dor melhor O nosso ex rcito imunit rio Uma vis o mais de perto CAP TULO 3 MEDICAMENTOS DA NATUREZA PASSADO E PRESENTE A farm cia da Natureza Medicamentos dos oceanos Moldar a Natureza Isto Qu mica ou Gen tica Teste 1 II HI CAP TULO 4 DAS MOL CULAS AOS MEDICAMENTOS Ca a ao medicamento Ci ncia do s culo XXI Entrega r pida Dilemas de transporte Atua como uma membrana O interruptor G MEDICAMENTOS PARA O FUTURO GLOSS RIO 10 13 14 16 16 18 20 23 26 28 28 30 33 34 36 38 38 40 41 43 44 46 48 50 Pref cio Uma visita ao m dico 17 de maio de 2050 Acorda a sentir se muito mal e sabe que melhor ir ao m dico No consult rio
13. University em Boston pode re micos que entram e para expulsar aqueles sidir nas pr prias bact rias Os microorganis que possam ser perigosos para as bact rias ANNE BIB l ITTY a a a al ea ve ao u ee u JAN S VANNO Lewis sugere que as plantas que produzem muitas mol culas que matam bact rias foram ficando mais espertas com o passar do tempo desenvolvendo formas de as despistar Ele suspeita que a evolu o tem levado as plantas produ o de qu micos naturais que bloqueiam as bombas MDR ultrapassando este sistema de defesa bacteriano Lewis testou esta ideia come ando por inativar o gene da bomba MDR na bact ria comum Staphylococcus aureus S aureus Depois ele e os colegas expuseram a bact ria alterada a um antibi tico muito fraco chamado berberina que tinha sido quimicamen te extra do da b rberis A berberina geralmente n o efetiva contra a S aureus mas foi letal para as bact rias que n o tinham a bomba MDR Para al m disso Lewis descobriu que a berberina tamb m matava bact rias inalteradas desde que estivesse presente um outro qu mico da b rberis que inibe as bombas MDR Lewis sugere que ao administrar inibidores das bom bas MDR em conjunto com os antibi ticos os m dicos podem levar a melhor sobre os micro organismos causadores de doen as As bombas MDR n o existem s nos micr bios Virtualmente todos os seres vivos t m bombas MDR
14. as membranas A capacidade de fazer isto em seres humanos poderia ser um passo crucial para a administra o de mol culas terap uti cas com xito terapia g nica por exemplo Os cientistas que estudam os medicamen tos anest sicos t m uma tarefa intimidan te na maior parte dos casos est o a dar tiros no escuro no que diz respeito identifica o dos alvos moleculares des tes medicamentos Os investigadores sa bem que os anest sicos t m um ingredi ente comum quase todos afetam de al gum modo as membranas os inv lucros lip dicos que rodeiam as c lulas Contudo apesar de a anestesia ser uma rotina nas cirurgias o modo de a o dos anest sicos no corpo permanece um mist rio h mais de 150 anos um problema importante j que os anest sicos t m m l tiplos efeitos em fun es chave do corpo incluindo processos cr ticos como a respira o Os cientistas definem a anestesia como um esta do no qual n o ocorre nenhum movimento em res posta a um est mulo doloroso O problema que embora o paciente perca a resposta dor o anes tesista n o consegue dizer o que que est a acontecer dentro dos rg os e c lulas da pessoa O que ainda complica mais o assunto que os ci entistas sabem que h muitos tipos de medicamen Atua como uma membrana Os investigadores sabem que altas concentra es de medicamentos quimioterap uticos matam to das as c lulas cancerosas a crescer
15. de fazer com que os medicamentos cheguem onde s o necess rios no corpo A Investiga o de ponta na entrega de medicamentos discutida no Cap tulo 4 Das mol culas aos medicamentos est a empurrar o progresso ao ajudar os medicamentos a alcan arem os locais doentes e n o atingirem as c lulas saud veis Design de Medicamentos pretende explicar como que os cientistas descobrem os muitos modos de funcionamento dos medicamentos no corpo e como esta informa o guia a pro cura pelos medicamentos do futuro A Farma cologia uma disciplina ampla que engloba todos os aspetos do estudo dos medicamentos incluindo a sua descoberta e desenvolvimento e a testagem da sua a o no corpo Muita da mais promissora investiga o farmacol gica dos Estados Unidos da Am rica EUA apoiada pelo National Institute of General Medical Sciences NIGMS parte dos National Institutes of Health NIH U S Department of Health and Human Services A trabalhar no cruzamento da Qu mica com a Gen tica Biologia Celular Fisiologia e Enge nharia os farmacologistas est o a combater a doen a no laborat rio e nas camas de hospital CAP TULO 1 O ABC da Farmacologia Sabe porque que algumas pessoas se queixam de ardor no est mago depois de tomarem uma aspiri na Ou porque que um gole de sumo de toranja ao pequeno almo o pode fazer subir os n veis de alguns medicamentos no sangue em certas pessoas A compreens
16. incluindo os sere humanos No corpo humano as bombas MDR servem muitos prop sitos e podem por vezes frustrar o esfor o em levar os medicamentos onde eles s o necess rios Os medicamentos de quimiote rapia por exemplo s o muitas vezes expul Compreendeste sos das c lulas cancerosas por bombas MDR existentes nas membranas celulares As bombas MDR nas membranas de todo o cor po no c rebro no trato digestivo no f ga do e rins t m importantes pap is no movi mento de entrada e sa da das c lulas de mo l culas naturais do corpo como as hormonas A farmacologista Mary Vore da Univer sity of Kentucky em Lexington descobriu que certos tipos de bombas MDR n o fun cionam corretamente durante a gravidez e ela suspeita que o estrog nio e outras hor monas da gravidez possam ser parcialmente respons veis por isso Vore tem se esfor a do por determinar se a bomba MDR tem uma malforma o nas mulheres gr vidas que t m colestase intra hepatica da gravidez CIHG A CIHG um problema relativa mente raro mas que por vezes surge durante o terceiro trimestre e que pode causar grande desconforto como comich es severas e n u seas ao mesmo tempo que coloca em risco o feto em crescimento A Investiga o de Vore sobre a fun o das bombas MDR pode tam b m levar a melhorias na terapia para mu lheres gr vidas Muitas mol culas corporais e medicamentos bolas amarelas encontram bombas de
17. irritantes como a boca seca ou as tonturas at problemas s rios como hemorragias ou co gulos sangu neos O cen rio poderia ser mais animador se os cientistas farmac uticos con seguissem prever melhor o modo como os potenci ais medicamentos v o atuar no corpo uma ci ncia chamada Farmacodin mica bem como os poten ciais efeitos secund rios desses compostos Design de Medicamentos O ABC da Farmacologia 5 vida de um medicamento Como que uma aspirina elimina uma dor de cabe a O que que acontece quando aplica mos cortisona numa alergia no bra o Como que os medicamentos descongestionantes como o Actifed secam as vias nasais quando temos uma constipa o Acontecem centenas de fen menos durante o trajeto dos medicamentos at ao seu local de trabalho no corpo Uma a o desencadeia outra e os medicamentos funcio nam quer mascarando um sintoma como o na riz entupido quer resolvendo um problema co mo uma infecao bacteriana Os cientistas t m nomes para as quarto fases Uma aproxima o que pode ajudar a mode la o computacional das propriedades do com posto A modela o computacional pode ajudar os cientistas das companhias farmac uticas e de biotecnologia a filtrar e abandonar logo nu ma fase inicial qualquer candidato a medica mento que tenha alta probabilidade de se com portar mal no corpo Isto pode poupar quantida des significativas de tempo e dinheiro Existe s
18. of Texas Southwestern Medical Center em Dallas revelou a identidade da mol cula interruptora a prote na G O no me da mol cula que na verdade uma grande fam lia de mol culas interruptoras foi atribu do por Gilman N o adv m do seu pr prio nome mas sim do tipo de com bust vel celular que ela usa uma moeda de troca energ tica chamada GTP Tal co mo qualquer interruptor as prote nas G t m que ser ligadas s quando s o necess rias e depois desligadas Algumas doen as incluindo a fatal c lera ocorrem quando uma prote na G deixada a funcionar inin terruptamente No caso da c lera o arma mento venenoso da bact ria da c lera con gela um tipo particular de proteina G que controla o balan o h drico O efeito a cons tante perda de l quidos o que causa diarreias potencialmente fatais Compreendeste Nas poucas d cadas desde que Gilman e o outro vencedor do Pr mio Nobel o faleci do Martin Rodbell dos National Institutes of Health fizeram a sua descoberta fundamen tal sobre as prote nas G farmacologistas de todo o mundo t m se focado nestas mol cu las sinalizadoras A investiga o sobre as prote nas G e sobre todos os aspetos da sina liza o celular prosperou e como resultado os cientistas t m hoje uma avalanche de da dos No outono do ano 2000 Gilman embar cou num esfor o pioneiro para desenredar e reconstruir alguma desta informa o p
19. para controlarem di ria mente o n vel de a car no sangue Esta tecnolo gia ainda experimental surge dos novos usos da qu mica e engenharia para a produ o de part culas Os cientistas esfor am se por ouvir as barulhentas dis cuss es que ocorrem dentro de e entre as c lulas H menos de uma d cada identificaram uma via de comu nica o celular muito importante cnamada sinaliza o da prote na cinase ativada por mitog nio MAPK Hoje os farmacologistas moleculares como a Melanie H Cobb da University of Texas Southwestern Medical Center em Dallas est o a estudar os problemas com a sinaliza o MAPK em c lulas doentes Algumas das intera es entre prote nas nestas vias Prote na Prote na Fosforilada ei ea Cinase As cinases sao enzimas que adicionam grupos fosfato estruturas amare las e vermelhas as pro teinas a verde atribuin do um c digo as prote nas Nesta rea o a mo l cula intermedi ria cha mada ATP adenosina tri fosfato d um grupo fos fato transformando se em ADP adenosina difosfato S eg E ADP de insulina com o tamanho adequado Se as par t culas de insulina forem demasiado grandes po dem se alojar nos pulm es se forem demasiado pequenas ser o exaladas Se os ensaios cl nicos com a Insulina para inalar provarem que esta segura e efetiva ent o esta terapia poderia faci litar muito a vida aos doentes com diabetes envolve
20. protei cas e lipidicas no sangue que podem anular a a o da mol cula do medicamento se se ligarem a ela 8 Wy National Institute of General Medical Sciences Os medicamentos destinados ao sistema nervo so central c rebro e medula espinal enfrentam um enorme obst culo a quase impenetr vel barreira hematoencef lica Esta barricada feita de uma in trincada rede de capilares cimentados para proteger o c rebro de part culas potencialmente perigosas como venenos ou v rus No entanto os farmacolo gistas encontraram v rias formas de fazer com que alguns medicamentos ultrapassem esta barreira Ap s o medicamento ter sido distribu do pelo corpo e cumprido a sua fun o degradado ou O modo como respondemos a um medicamento pode ser bem diferente do do nosso vizinho Por qu Apesar de podermos ter a mesma idade e ta manho provavelmente comemos alimentos dife rentes fazemos mais ou menos exerc cio e temos diferentes historiais m dicos Mas s o os nossos genes que s o diferentes dos de todas as outras pessoas que realmente nos tornam nicos Em parte os nossos genes d o nos coisas muito Obvi as como o nosso aspeto maneirismos e outras caracter sticas que fazem de n s quem n s somos Os nossos genes tamb m podem afetar o modo como respondemos aos medicamentos que tomamos O nosso c digo gen tico d instru es ao nosso corpo para produzir milhares de mol culas diferentes cnama das prote nas
21. significa vinte cada eicosanoide con t m 20 tomos de carbono Tamb m j deve ter ouvido falar num popular analg sico o paracetamol Ben U Ron que fa moso por aliviar a febre e dores de cabe a Contu do os cientistas n o consideram o paracetamol um AINE porque n o diminui a inflama o recorde que parte de AINE significa anti inflamat rio Se as nossas articula es est o doridas devido a uma longa caminhada para a qual n o est vamos bem em forma a aspirina ou o Naprosyn podem ser melhor op o que o Ben U Ron porque a in flama o o que est a causar a dor Para compreender como que enzimas como a COX funcionam alguns farmacologistas usam t cnicas biofisicas especiais e raios X para de terminarem a forma tridimensional das enzimas Este tipo de experi ncia d nos informa o so bre a fun o da mol cula ao fornecer uma ima gem clara de como as curvas e dobras de uma enzima geralmente uma prote na ou um grupo de prote nas em intera o a ajudam a cumprir a sua tarefa No desenvolvimento de medicamen tos uma aproxima o bem sucedida tem sido o uso desta informa o para desenhar engodos que bloqueiem enzimas como a COX Os estu dos estruturais que revelaram a forma das enzi mas COX levaram a uma nova classe de medi camentos para o tratamento da artrite Os inves tigadores desenharam estes medicamentos de modo a que se ligassem selectivamente a um ti po particul
22. subst ncias naturais ingeridas por milh es de americanos para o trata mento de uma variedade de problemas de sa de O uso dos chamados medicamentos alternativos est generalizado mas poder surpreender se ao saber que os investigadores n o sabem na maior parte dos casos como que as plantas funcionam e se que funcionam no corpo humano As plantas n o est o reguladas pela Food and Drug Administration e os cientistas n o fizeram es tudos cuidadosos que avaliem a sua seguran a e efic cia Ao contr rio de muitos medicamentos as plantas cont m muitos por vezes milhares de Design de Medicamentos O ABC da Farmacologia 13 no sangue ou na urina os farmacologistas cl nicos podem calcular o modo como a pessoa est a processar o medica mento Geralmente esta importante an lise envolve equa es matem ticas que t m em conta muitas vari veis dife rentes Algumas das vari veis incluem as propriedades qui micas e f sicas do medicamento a quantidade total de san gue no corpo da pessoa a idade e massa corporal do indivi duo a sa de do seu f gado e rins e os outros medicamentos que esteja a tomar Os farmacologistas cl nicos tamb m me dem os metabolitos do medicamento para estimarem a quan tidade de medicamento no corpo da pessoa Por vezes os m dicos come am por dar aos pacientes uma dose de ata que uma grande quantidade seguida posteriormente de doses menores Esta aproxima
23. A revolu o da mica na Biomedicina adv m de uma transi o gradual na Biologia de uma estrat gia descritiva e de acumula o de dados para uma ci ncia que al gum dia ser capaz de modelar e prever Se acha que 25 000 genes o n mero de genes do genoma humano muito note que cada gene pode originar diferentes varia es da mesma prote na cada uma delas com uma fun o mo lecular diferente Os cientistas estimam que os seres humanos tenham centenas de milhares de variantes proteicas H claramente muito traba lho por fazer o que sem d vida vai manter os investigadores ocupados por muitos anos biologia b sica sobre o modo como as c lulas crescem A descoberta do Glivec um exemplo de xito da chamada estrat gia de alvos moleculares compreender como que surge a doen a ao n vel das c lulas e depois encontrar formas de a tratar H imensos medicamentos em investiga o resul tado do estudo do modo de comunica o entre as c lulas Alguns destinam se ao tratamento de can cro mas tamb m para muitos outros problemas de sa de Entrega r pida Encontrar novos medicamentos e formas eficien tes de os produzir apenas metade da batalha Encontrar o modo como fazer chegar o medica mento ao local correto uma tarefa conhecida co mo administra o do medicamento um enorme desafio para os farmacologistas Idealmente um medicamento deve entrar no corpo ir diretamente para o local afeta
24. Algumas das vias mais comuns de administra o de medicamen tos s o a oral engolir um comprimido a intra muscular levar uma inje o a subcut nea in jecao de insulina na pele a intravenosa rece ber quimioterapia pelas veias ou a transd rmi ca usar um selo Os maiores obst culos que os medicamentos enfrentam surgem durante a absor o Os medicamentos ingeridos s o enca minhados por um vaso sangu neo especial des de o tubo digestivo at ao f gado onde uma Design de Medicamentos O ABC da Farmacologia 7 N Subcut neo Os medicamentos penetram nas diferentes camadas da pele por via intramuscular subcut nea ou transd rmica Transd rmico Pele grande quantidade pode ser destru da pelas enzi mas metab licas durante o chamado efeito de pri meira passagem Outras vias de administra o evitam esta passagem entrando diretamente na corrente sangu nea ou via a pele ou pulm es Uma vez absorvido o medicamento passa fa se de distribui o Na maior parte das vezes a cor rente sangu nea transporta os medicamentos pelo corpo todo Durante esta fase podem ocorrer efei tos secund rios quando um medicamento tem um efeito num rg o que n o o alvo Para um anal g sico o rg o alvo pode ser um m sculo dorido na perna a irrita o do est mago pode ser um efei to secund rio H muitos fatores que influenciam a distribui o como a presen a de mol culas
25. a sem passar primeiro pe lo f gado a principal vantagem dos selos transd r micos o que faz com que este m todo de administra o seja particularmente til quando um qu mico deve ser administrado por um longo per odo de tempo As hormonas como a testosterona a progesterona e o estrog nio est o dispon veis em selos transd rmicos Os medicamentos administrados desta forma entram no sangue atrav s da rede de pequenas art rias veias e capilares da pele J se desenvolveram tamb m selos transd rmicos para uma grande variedade de outros medicamentos por exemplo o Durogesic um medi camento para a dor o Transderm Scop um medica mento para o enjoo e o Transderm Nitro um vaso dilatador usado no tratamento de dor de peito associa da a doen a card aca Contudo apesar das suas van tagens os selos transd rmicos t m um grande incon veniente s mol culas muito pequenas conseguem entrar no corpo atrav s da pele A inala o pelo nariz ou boca um outro m todo para fazer chegar o medicamento rapidamente ao lo cal evitando passar pelo f gado Os inaladores t m sido a base da terapia para a asma durante anos e os 12 12 4 National Institute of General Medical Sciences m dicos tamb m prescrevem medicamentos este roides nasais para problemas de alergias e sinusite Est o a ser investigados p s de insulina que pos sam ser inalados pelas pessoas com diabetes que necessitam da insulina
26. a o As prote nas que atravessam as membranas ajudam a transportar as mol culas para dentro das c lulas HTTP ANWW PHARMACOLOGY UCLA EDU Dilemas de transporte Os cientistas est o a resolver o dilema da admi nistra o de medicamentos com uma variedade de outras t cnicas Muitas das t cnicas t m co mo objetivo enganar os sistemas de port es das membranas celulares O desafio um pro blema de Qu mica a maioria dos medicamentos sol vel em gua mas as membranas s o lipi dicas A gua e os l pidos n o se misturam por isso muitas subst ncias n o conseguem entrar na c lula Para piorar a situa o o tamanho tamb m um fator importante As membranas s o geralmente constru das para permitirem apenas a entrada de pequenos nutrientes e hor monas muitas vezes atrav s de vias de acesso privadas chamadas transportadores Muitos farmacologistas est o a Investigar Design de Medicamentos Das mol culas aos medicamentos 43 com o objetivo de encontrarem formas de traba lhar n o contra mas com a Natureza aprenden do a utilizar os transportadores moleculares para fazerem passar os medicamentos para dentro das c lulas Gordon Amidon um qu mico farmac u tico da University of Michigan Ann Arbor tem vindo a estudar um transportador das membranas mucosas que recobrem o trato digestivo O trans portador chamado hPEPT1 normalmente serve para transportar para dentro e para fora dos in t
27. a c lu la e a separa do meio ambiente consiste numa dupla camada de mol culas chamadas fosfoli pidos e tem prote nas embebidas Metabolismo Todas as rea es que se d o num ser vivo que s o catalisadas por enzimas e em que se constroem ou degradam mol culas org nicas produzindo ou consumindo energia no processo Metabolito Intermedi rio qu mico em rea es metab licas um produto do metabolismo Neurotransmissor Mensageiro qu mico que permite aos neur nios c lulas nervosas comunicarem entre eles e com outras c lulas N cleo Estrutura celular rodeada por uma membrana que cont m a maior parte do mate rial gen tico da c lula Design de Medicamentos Gloss rio 53 Organelo Estrutura especializada e rodeada por uma membrana que tem uma fun o celular definida por exemplo o n cleo Organismo modelo Uma bact ria animal ou planta usados pelos cientistas para estudarem problemas de investiga o b sica os organis mos modelo comuns incluem leveduras moscas vermes r s e peixes P ptido Pequeno fragmento proteico Prostaglandinas Mol culas reguladoras de uma classe semelhante s hormonas sol veis em l pidos e produzidas a partir de cidos gor dos como o cido araquid nico as prostaglan dinas participam em fun es corporais diversas e a sua produ o bloqueada pelos AINEs Prote nas Grande mol culas composta por uma ou mais cadeias de a
28. a formula o das leis relacionadas com os medicamentos e com a regula o de qu micos As ag ncias federais dos EUA como os National Institutes of Health e a Food and Drug Administration contratam muitos farmacologistas pelo seu conhecimento sobre o funcionamento dos medicamentos Estes cientistas ajudam a desenvolver legisla o sobre o uso seguro de medicamentos Podes saber mais sobre as carreiras em Farmacolo gia contactando organiza es de profissionais como a American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics Sociedade Americana para a Farmaco logia e Terapias Experimentais hitp Avww aspet org ou a American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics Sociedade Americana para a Farmaco logia Cl nica e Terap utica http www ascpt org N T Em Portugal existe a Sociedade Portuguesa de Farmacologia http www spfarmacologia com 4 National Institute of General Medical Sciences Gloss rio cido araquid nico Mol cula d origem a mol culas reguladoras como as prostaglandi nas encontra se nos tecidos adiposos animais e em alimentos como a gema do ovo e o f gado cido gordo essencial Longa mol cula lip dica que est envolvida em processos do corpo humano sintetizada nas plantas mas n o no corpo humano portanto um requerimento alimentar ADME Sigla dos quarto passos da viagem do medicamento pelo corpo absor o distribui o metaboli
29. am apenas como uma armadilha congelando o recetor e impedindo o seu uso pelo agonista Muitas vezes os investigadores querem blo quear as respostas celulares como o aumento da press o arte rial ou o aumento dos batimentos card acos Por esse motivo muitos medicamentos s o antagonistas desenhados para blo quear respostas celulares hiperativas A chave para que os agonistas encaixem no recetor est na 12 Wy National Institute of General Medical Sciences sua forma Os Investigadores que estudam o mo do como os medicamentos e outros qu micos exercem o seu efeito em rg os espec ficos no cora o nos pulm es nos rins etc est o muito interessados na forma das mol culas Alguns me dicamentos t m efeitos amplos porque encaixam em recetores de muitos tipos diferentes de c lu las Alguns efeitos secund rios como a boca seca ou uma redu o na press o arterial podem resul tar do encontro de um medicamento com receto res em locais que n o s o o seu alvo Um dos Na cultura atual a palavra esteroide faz nos recordar as drogas tomadas pelos atletas para aumentarem a sua for a e desempenho f sico Mas na verdade este roide o nome qu mico que se d a qualquer subst n cia que tenha uma estrutura qu mica caracter stica que consiste em m ltiplos an is de tomos ligados Al guns exemplos de esteroides incluem a vitamina D o Y Um esteroide uma mol cula com uma estrutu ra qu mica
30. anos e podem envolver v rias centenas de pacientes Um estudo da fase II continua a examinar a efic cia da subst ncia bem como se ela melhor que outros tratamentos existentes Os estudos Compreendeste da fase III envolvem centenas a milhares de pacientes e varios anos Muitos estudos de fase II e fase III s o aleat rios o que significa que h um grupo de pacientes que recebe o medicamento experimental em teste enquanto um segundo grupo de paci entes o controlo recebe um tratamento padr o ou um placebo ou seja nenhum tratamento muitas vezes disfar ado com um comprimido de a car ou uma inje o de solu o salina Para al m disso os es tudos da fase II e da fase III s o geralmen te cegos nem os pacientes nem os in vestigadores sabem quem que est a re ceber o tratamento experimental Por fim quando um novo medicamento completa a fase III de testes uma companhia farma c utica pode requerer a aprova o da Food and Drug Administration nos EUA para vender o medicamento CAP TULO 4 WHO TDR STAMMERS Das mol culas aos medicamentos A Os medicamentos usados no tratamento de problemas dos ossos podem ser teis no tratamento de doen as infeciosas como a mal ria Como p de ler at agora os objetivos mais im portantes da farmacologia atual s o tamb m os mais bvios Os farmacologistas querem dese nhar e serem capazes de produzir em quantidade
31. ar de enzima COX a enzima COX 2 Ao desenharem medicamentos que t m co mo alvo apenas uma das formas de uma enzima como a COX os farmacologistas podem criar rem dios que impedem a inflama o mas que t m menos efeitos secund rios Por exemplo o mau estar no est mago um dos efeitos secun d rios comuns causados pelo uso de AINEs que bloqueiam as enzimas COX Estes efeitos se cund rios resultam do facto dos AINEs se liga rem a diferentes tipos de enzimas COX cada um dos quais tem uma forma ligeiramente dife rente Uma destas enzimas a COX 1 Enquan to que tanto a COX 1 como a COX 2 geram prostaglandinas a COX 2 incrementa a produ o de prostaglandinas nos tecidos doridos e in flamados como as articula es com artrite Em contraste a COX 1 produz prostaglandinas que protegem o tubo digestivo e o bloqueio da pro du o destas prostaglandinas protetoras pode levar a danos do est mago at mesmo hemor ragias e lceras Muito recentemente os cien tistas acrescentaram um novo cap tulo est ria da COX ao identificarem a COX 3 que pode ser o muito procurado alvo molecular do para cetamol A continua o da investiga o vai aju dar os farmacologistas a perceberem melhor co mo que o paracetamol e os AINEs atuam no corpo Os medicamentos de venda livre para o tratamento da dor febre e inflama o t m muitos usos Estes s o alguns dos termos usados na descri o dos efeitos particular
32. ara guiar a cria o de uma c lula virtual Gilman lidera a Alliance for Cellular Signaling Alian a para a Sinaliza o Celu lar uma grande rede interativa O grupo tem um grande sonho compreender tudo o que h para saber sobre a sinaliza o no 1n terior das c lulas Segundo Gilman os in vestigadores da Alian a focam muita da sua aten o nas prote nas G mas tamb m nou tros sistemas de sinaliza o em certos tipos de c lulas selecionados Em ltima an lise os cientistas esperam testar medicamentos e aprender mais sobre as doen as atrav s de experi ncias de modela o computacional com o sistema da c lula virtual 48 Gs 4 National Institute of General Medical Sciences Medicamentos para o futuro Os avan os no desenvolvimento e administra o de medicamentos descritos nesta publica o re fletem o crescente conhecimento dos cientistas sobre a Biologia Humana Este conhecimento permitiu lhes desenvolver medicamentos que t m como alvo mol culas ou c lulas espec ficas No futuro os m dicos poder o ser capazes de tratar ou prevenir as doen as com medicamentos que realmente reparem as c lulas ou as protejam de ataques Ningu m sabe quais as t cnicas agora em desenvolvimento que dar o origem a futuros medicamentos valiosos mas est claro que gra as investiga o farmacol gica os m dicos de amanh ter o disposi o uma gama sem prece dentes de armamento para combat
33. ara produzi rem grandes quantidades de mol culas especial zadas chamadas anticorpos monoclonais que se ligam a certos alvos e os destroem Recente mente os investigadores tamb m descobriram como produzir anticorpos monoclonais na clara dos ovos de galinha Isto pode reduzir os custos de produ o destes rem dios cada vez mais importantes Os m dicos j est o a usar anticorpos mono clonais terap uticos para atacarem tumores Um medicamento chamado Rituxan foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de can cro Este anticorpo monoclonal tem como alvo uma impress o digital do tumor na superf cie das c lulas imunit rias chamadas linf citos B de um cancro do sangue chamado linfoma n o Hodgkin Outro anticorpo terap utico para o cancro o Herceptin liga se a recetores das c lulas de cancro de mama que sinalizam cresci mento quer para mascarar os receptores quer para atrair c lulas imunit rias que matem as c lulas cancerosas A a o do Herceptin evita que o cancro de mama se espalhe a outros rg os Os investigadores est o tamb m a investigar um novo tipo de vacina como terapia contra doen as como o cancro As vacinas n o s o desenhadas para prevenir o cancro mas para tratar a doen a quando j se instalou no corpo Ao contr rio da aproxima o com ataque espe c fico da terapia com anticorpos as vacinas t m como objetivo recru
34. chamado gama aminobutirato ou GABA A fun o principal deste neurotransmissor diminuir a atividade el trica no c rebro Covey e outros cientistas descobriram que os esteroides que ativam os recetores do GABA diminuem ainda mais a atividade cerebral fazendo destes esteroides bons candidatos a anest sicos Covey est tamb m a investigar o po tencial de esteroides neuroprotetores na preven o dos danos causados nas c lulas nervosas por certas doen as neurodegenerativas Do laborat rio para o hospital Farmacologia cl nica A prescri o de medicamentos uma ci ncia complicada e requer dos m dicos uma cuidadosa considera o de muitos fatores O nosso m dico pode medir ou determinar muitos desses fatores como o peso e a dieta Mas outro fator chave s o as Intera es medicamentosas J sabemos que sempre que vamos ao m dico ele ou ela nos vai perguntar se estamos a tomar outro medicamento e se temos alguma alergia ou rea es adversas a algum medicamento As Intera es entre diferentes medicamentos no corpo e entre medicamentos e alimentos ou suplementos alimentares podem ter uma influ n cia significativa por vezes enganando o nosso corpo que pensa que tom mos mais ou menos medicamento do que na realidade tom mos Ao medir as quantidades de um medicamento Artem sia para as enxaquecas alho para doen as card acas hiperic o para a depress o Estes s o apenas algumas das muitas
35. cia bvia para a sa de p blica em en contrar formas efetivas de tratar a s psis os investigadores n o t m tido xito o que muito frustrante Kevin Tracey do North Shore Long Island Jewish Research Institute em Nova lorque identificou um inesperado suspeito do crime mortal da sepsis o sistema nervoso Tracey e os seus colegas desco briram uma inesperada liga o ente as citocinas as armas qu micas libertadas pelo sistema imunit rio durante a s psis e um nervo principal que controla importantes fun es corpo rais como a taxa de batimentos card acos e a digest o Em estudos feitos com animais Tracey verificou que a estimula o el trica deste nervo chamado nervo vago diminuia signi ficativamente os n veis sangu neos de TNF uma citocina que produzida quando o corpo sente a presen a de bact rias no sangue A continua o da investiga o levou Tracey a con cluir que a produ o do neurotransmissor acetilcolina est na base da resposta de bloqueio da inflama o Tracey est a investigar se a estimula o do nervo vago pode ser usada co mo uma componente da terapia para a s psis e como um tra tamento para outros problemas imunit rios 26 A National Institute of General Medical Sciences Uma vis o mais de perto Ver para crer O clich n o se podia aplicar aos bi logos que ten s tavam compreender como i gt ae que uma enzima complicada funcionava Durante d cadas Os investiga
36. da degrada o enzim ti ca chamados metabolitos s o qu micamente me nos ativos que a mol cula original Por este moti vo os cientistas referem se ao f gado como um rg o de desintoxica o Contudo ocasionalmen te os metabolitos dos medicamentos podem ter atividade qu mica pr pria por vezes t o podero sa como a da subst ncia original Os m dicos t m que ter em conta estes efeitos adicionais ao pres creverem certos medicamentos Quando as enzi mas do f gado acabam o tratamento ao medica mento a subst ncia agora inativa passa para a fase final no corpo a excre o quando sai atra v s da urina ou fezes Temporiza o perfeita A farmacocin tica um aspeto da Farmacologia que lida com a absor o distribui o e excre o dos medicamentos Como seguem as a es dos medicamentos no corpo os Investigadores que se especializam nesta rea tamb m t m que prestar Design de Medicamentos O ABC da Farmacologia 9 aten o a uma outra dimens o o tempo A investiga o em farmaco cin tica usa ferramentas da Ma tem tica Embora existam m todos de imagiologia sofistica ados que podem ajudar a seguir o percurso dos medicamentos pelo corpo geralmente os cien tistas n o podem ver onde que a subst ncia est Para compen sar muitas vezes usam modelos matem ticos e medi es preci sas dos fluidos corporais como o sangue e a urina para deter minarem para onde
37. de ser qu mica mente manipulada num curto espa o de tempo j que ja se sabe como produzir o qu mico Hoje em dia dif cil que os cientistas saibam como se classificarem medida que os mundos da investiga o colidem de forma maravilhosa e produtiva as linhas de separa o entre especialidades tornam se desfocadas Por exemplo Craig Crews da Yale University mistura uma combina o de farmacologia molecular qu mica e gen tica De facto devido s suas m ltiplas curiosida o des cient ficas Crews professor em tr s departamen tos diferentes de Yale Biologia Molecular Celular e do A artem sia cont m uma subst ncia cnamada Desenvolvimento Qu mica e Farmacologia Poder pen partenolide que parece bloquear a inflama o sar como que poss vel que ele tenha tempo para fazer o que quer que seja Bem ele tem feito muito Crews membro de uma mentos Ele descobriu um poss vel modo de a o dentro nova casta de investigadores que trabalha numa rea das c lulas de um ingrediente de combate inflama o em crescimento chamada gen tica qu mica veja o texto da planta medicinal artem sia Descobriu que o ingredi principal Com esta aproxima o os cientistas usam a ente chamado partenolide parece inativar um processo qu mica para abordar problemas biol gicos que t m sido chave no desenvolvimento da inflama o No caso da ar solucionados tradicionalmente atrav s de expe
38. de um paciente queimado medida que faziam experi ncias cuida dosas para perceberem como que o corpo reagia as queimaduras No in cio dos anos 1980 os inves tigadores que estavam a fazer este trabalho desen volveram a primeira vers o de uma cobertura artifici al para a pele chamada Integra Dermal Regenera tion Template que os m dicos usam para envol ver a rea onde a pele queimada foi removida Hoje a Integra Dermal Regeneration Template usada no tratamento de doentes queimados por todo o mundo cont m prote nas coagulantes eletr litos e mui tas outras mol culas importantes O sangue tamb m transporta prote nas e hormonas como a insulina e o estrog nio nutrientes de v rios ti pos e di xido de carbono e outros produtos cujo destino a sa da do corpo Embora a corrente sangu nea possa parecer uma via r pida para levar o medicamento ne cess rio ao rg o doente um dos principais problemas fazer com que o medicamento che gue ao rg o correto Em muitos casos os me dicamentos acabam onde n o s o necess rios e causam efeitos secund rios como j mencion mos Para al m disso os medicamentos depa ram se com muitos Gl ndula sudoripara Gordura Design de Medicamentos Corpo cura te a ti mesmo 19 obst culos enquanto viajam pela corrente sangu nea Alguns perdem se quando se ligam a certas proteinas do sangue efectivamente ficando fora de servi o
39. descoberto h tr s d cadas que suprime o siste ma imunit rio e assim evita que o corpo rejeite r g os transplantados A ciclosporina representou um grande avan o da ci ncia e ainda um medicamento muito utilizado Permitiu aos cirurgi es atrav s do transplante de rg os salvarem as vidas de muitos doentes em estado cr tico Mas n o dif cil imaginar que as mesmas propriedades que fazem com que a ciclosporina seja t o poderosa no travar do sistema imunit rio possam causar s rios efeitos secund rios devido dr stica diminui o da fun o imune Anos ap s a descoberta da ciclosporina os investi gadores que procuravam vers es menos t xicas deste rem dio encontraram uma mol cula natural chamada FK506 que parecia produzir o mesmo efeito supressor do sistema imunit rio mas com o uso de doses menores Para sua surpresa verificaram que a ciclosporina e o FK506 eram quimicamente muito diferentes Para tentar explicar este resul tado desconcertante Stuart Schreiber qu mico org nico da Harvard University na altura na Yale University em New Haven Connecticut decidiu enfrentar o desafio de perceber como produzir FK506 no seu laborat rio recorrendo a simples blocos de constru o qu micos Schreiber teve xito e em conjunto com ci entistas da Merck amp Co Inc New Jersey usou o FK506 sint tico como ferramenta para revelar a estrutura molecular do recetor do FK506 nas c lulas im
40. do pas sando por tecidos saud veis cumprir a sua fun o e depois desaparecer Infelizmente Isto rara mente acontece com os m todos t picos de admi nistra o de medicamentos a degluti o e a inje o Muitos rem dios administrados por via oral e constitu dos por prote nas n o s o absorvidos pela corrente sangu nea porque medida que passam pelo sistema digestivo s o rapidamente degradados pelas enzimas Se o medicamento chegar ao sangue a partir dos intestinos fica merc das enzimas do f gado Quando os m di cos prescrevem esses rem dios este efeito de pri meira passagem veja a p gina 7 implica a ne cessidade de v rias doses de um medicamento oral antes que uma quantidade suficiente chegue ao sangue As inje es tamb m causam proble mas porque s o caras de autoadministra o difi cil e de gest o complicada se for necess ria uma toma di ria Ambos os m todos de administra o resultam tamb m em n veis flutuantes do medica mento no sangue o que pouco eficaz e pode Design de Medicamentos Das mol culas aos medicamentos 41 ser perigoso O que fazer Os farmacologistas podem contornar o efeito de primeira passagem administrando o medi camento atrav s da pele nariz ou pulm es Cada um desses m todos evita o trato intestinal e pode aumen tar a quantidade de medicamento que chega ao local de a o no corpo Uma entrega lenta constante e dire ta para a corrente sangu ne
41. dores isolaram e purificaram enzimas indivi duais a partir das c lulas rea lizando experi ncias com estas prote nas para descobrirem como que elas cumprem a sua fun o de acelera o das rea es qu micas Mas para uma compreens o em profundida de da fun o de uma mol cula os cien tistas t m que ter uma vis o mais pr xi ma de como os tomos se encaixam e permitem que a m quina molecular fun cione corretamente Os investigadores chamados bi logos estruturais s o fan ticos por esses detalhes Uma extremidade saliente a verde da enzima MAO B fixa a prote na dentro da c lula As mol culas corporais ou os medicamentos entram em contacto com a M O B na regi o sombreada a azul e s o trabalhadas no centro ativo uma concavidade no interior da prote na regi o sombreada a vermelho Para desempenhar a sua fun o a M O B usa uma mol cula ajudante a amarelo que encaixa mesmo ao lado do centro ativo onde se d a rea o REIMPRESSO COM AUTORIZA O DO J BIOL CHEM 2002 277 23973 6 HTTP WWW JBC ORG porque podem dar nos informa o valiosa para o design de medicamentos mesmo no caso de prote nas que os cientistas estu dam em laborat rio j h muito tempo Por exemplo os bi logos j sabem h 40 anos que a enzima chamada monoamina oxidase tipo B MAO B atua no c rebro ajudando a reciclar as mol culas chamadas neuro transmissores A M O B e a sua prima
42. e cidos bili ares podem incrementar o colesterol o bloqueio da FXR ajuda a reduzir o colesterol A seiva da rvore Commiphora wightii uma esp cie nativa da India cont m uma subst ncia que pode ajudar a combater as doen as card acas qu mico Os cientistas que trabalham na desco berta de medicamentos muitas vezes referem se a estas ideias como guias e os qu micos que t m propriedades desej veis nos testes de laborat rio s o chamados compostos guia Em termos relativos h muitas poucas esp cies de seres vivos que tenham realmente sido observadas e nomeadas pelos cientistas Muitos desses organismos n o identificados n o est o necessariamente escondidos em locais n o habi tados Por exemplo h alguns anos os cientis tas identificaram uma nova esp cie de mil pede na folhagem apodrecida do Central Park em Nova Iorque uma rea visitada por milhares de pessoas todos os dias Um novo sistema de administra o de medicamen tos chamado terapia fotodin mica combina um anti go rem dio vegetal t cnicas modernas de transfu s o de sangue e luz A terapia fotodin mica foi apro vada pela Food and Drug Administration para o trata mento de v rios cancros e certos tipos de degenera o macular relacionada com a idade uma doen a oft lmica devastadora e que a principal causa de cegueira na Am rica do Norte e na Europa A terapia fotodin mica est tamb m a ser testada como trata m
43. edicamentos anest sicos de um modo mais eficiente e com maior seguran a evitando rea es com outros medicamentos que o paciente pos sa estar a tomar Design de Medicamentos Das mol culas aos medicamentos 45 cm C _ a ar O a NA p Pr DAN TA EE A a X l 4 ONHAN d a N Pd A J am lt E RAIS Fa E 66 29 MA 4 para embalarem e levarem o medicamento aos iF NES PD o roe 3 i tumores Os lipossomas s o microsc picas c psu O a las lipidicas que podem ser preenchidas com car Af Be vO 7 is gt a ga biol gica como um medicamento S o mesmo amp a j e A E gt sge a8 f muito pequenos s um milion simo da largura a e e 2 E os E de um cabelo humano Os investigadores j co 3 Ei z E A f y nhecem os lipossomas h muitos anos mas lev o d o 53 Z 2 l f J 4 los ao local adequado do corpo n o tem sido f AS e 4 f m 4 7 2 y I E cil Uma vez na corrente sangu nea estas particu q K 5 DN O a EG las alheias s o imediatamente enviadas para o gt y E 1S gt a i gt F o E e y i 4 f A a f gado e ba o onde s o destru das PE O r PASADAS E David Needham engenheiro de materiais da David Needham desenhou lipossomas que parecem diminutas bolas de futebol moleculares feitas com dois l pidos diferentes que rodeiam Duke University em Durham Carolina do No
44. efluxo de resist ncia a multidrogas a azul depois de passarem por uma membrana celular CAP TULO 2 Corpo cura te a ti mesmo Os cientistas come aram a interessar se pelo funcionamento do corpo humano du rante a revolu o cient fica dos s culos XV e XVI Estes primeiros estudos levaram descri o dos sistemas digestivo respirat rio nervoso e excretor Com o tempo os ci entistas come aram a pensar no corpo como sendo um tipo de m quina que usa uma s rie de rea es qu micas para converter ali mento em energia Descoberta por acidente A m quina do corpo Os cientistas ainda pensam no corpo como uma m quina bem oleada ou como um conjunto de m quinas alimentada por um sistema de con trolo chamado metabolismo A convers o do alimento em energia integra rea es qu micas que se d o simultaneamente por todo o corpo para assegurar que cada rg o tem nutrientes suficientes e que est a desempenhar correta mente o seu papel Um importante princ pio central ao metabolismo que a unidade b sica do corpo a c lula Como se de um corpo em miniatura se tratasse cada c lula est rodeada por uma pele chamada membrana Cada c lula O trabalho de um cientista muitas vezes associado constru o de um puzzle Com calma e m todo uma por uma as pe as v o encaixando para formar uma bela imagem Embora a investiga o seja um puzzle a analogia com o jogo falha A v
45. ento de alguns problemas imunol gicos e de pele O ingrediente chave desta terapia o psoraleno um qu mico derivado de plantas que tem uma propri edade peculiar inativo at ser exposto luz O psoraleno o ingrediente ativo de uma erva do Nilo chamada Ammi Este rem dio era usado pelos anti gos eg pcios que repararam que as pessoas fica vam mais sens veis s queimaduras solares ap s comerem a erva Os investigadores modernos expli caram este fen meno ao descobrirem que o psorale no depois de digerido viaja para a superf cie da pe Design de Medicamentos Medicamentos da Natureza Passado e presente 29 Os cientistas estimam que a Terra seja o lar de pelo menos 250 000 esp cies diferentes de plantas e que at 30 milh es de esp cies de insetos rastejem ou voem pelo globo Existe provavelmente um igual n mero de esp cies de fungos algas e bact rias Apesar destes n meros impressionantes os qu micos s testa ram uns poucos destes organismos para verificarem se eles alojam alguma subst ncia com utilidade m dica Os qu micos farmac uticos procuram ideias para novos medicamentos n o s nas plantas mas em qualquer parte da Natureza onde possam encontrar pistas valiosas Isto inclui a procura de organismos na quela que foi chamada a ltima fronteira por explorar a gua do mar que cobre quase tr s quartos da Terra Algumas formas de cancro podem ser tratadas com terapia fotodin mica na q
46. er as doen as Carreiras em Farmacologia Queres ser um farmacologista Se escolheres a Farmacologia como carreira aqui ficam alguns dos locais onde poder s trabalhar no futuro nos EUA Universidade A maioria da investiga o b si ca feita por cientistas em universidades ou cen tros de investiga o Os farmacologistas acad micos fazem investiga o para determinar como que os medicamentos interagem com os siste mas vivos Tamb m ensinam Farmacologia aos estudantes de Medicina Farm cia Medicina Ve terin ria e Medicina Dent ria Empresa farmac utica Os farmacologistas que trabalham na ind stria participam no desenvolvi mento de medicamentos como parte de uma equi pa de cientistas Um aspeto chave da investiga o na ind stria farmac utica assegurar que os no vos medicamentos s o efetivos e seguros para uso humano Hospital ou Centro M dico A maioria dos far macologistas cl nicos s o m dicos que se t m for ma o especializada no uso de medicamentos ou combina es de medicamentos para o tratamento Design de Medicamentos Medicamentos para o futuro 49 de v rios problemas de sa de Estes cientistas muitas vezes trabalham com os pacientes e passam muito tempo a tentar perceber os problemas relacionados com a dosagem incluindo os efeitos secund rios e as intera es medicamentosas Ag ncia governamental Os farmacologistas e to xicologistas t m pap is chave n
47. erdade que que os cientistas n o t m a caixa do puzzle para saberem qual o aspeto que a imagem final deve ter Se sou bermos o resultado de uma experi ncia partida en t o ela n o realmente uma experi ncia Ser cientista implica trabalho duro mas a maioria dos investigadores adora a liberdade de explorar as suas curiosidades Testam ideias metodicamente en contram respostas para novos problemas e todos os dias t m novos desafios Mas os investigadores t m que manter os olhos e ouvidos abertos para as surpre sas Por vezes a sorte ganha e fazem se grandes descobertas por acidente A descoberta das vacinas dos raios X e da penicilina aconteceram quando um ci entista esteve disposto a dizer Humm porque ser que e seguiu o trilho de uma descoberia inesperada cont m tamb m min sculos rg os chamados organelos que realizam tarefas metab licas espe c ficas A c lula dirigida por um centro de coman do o n cleo onde residem os genes que herda mos dos nossos pais Os nossos genes o nosso manual de instru es corporal personalizado s o mantidos em seguran a em pacotes chama dos cromossomas Cada uma das nossas c lulas tem um conjunto id ntico de 46 cromossomas 23 O nosso corpo um modelo de economia O meta bolismo o modo do nosso corpo obter energia e partes corporais a partir da gua e alimento tem lugar em todas as c lulas de todos os rg
48. es desses medicamentos ww U Design de Medicamentos Corpo cura te a ti mesmo 23 O nosso ex rcito imunit rio Os cientistas j sabem muito sobre os sistemas de rg os do corpo mas muito ainda est por desco brir Para desenharem medicamentos inteligen tes que atuem nas c lulas doentes e n o nas sau daveis os Investigadores precisam de os compre ender ainda melhor H um sistema em particular que ainda intriga os cientistas o sistema imunit rio Embora os Investigadores tenham acumulado um vasto conhecimento sobre o modo como o nos so corpo combate as doen as usando os gl bulos brancos e milhares de armas qu micas naturais h um dilema b sico que ainda persiste como que o corpo sabe o que combater O sistema imunit rio est constantemente procura de invasores exter nos e extremamente sens vel a qualquer intruso ANTIPIR TICO este termo significa que o medica mento reduz a febre prov m da palavra grega pyresis que significa fogo ANTI INFLAMAT RIO esta palavra descreve a capa cidade do medicamento para reduzir a inflama o que causa dor e incha o vem da palavra latina flamma que significa chama ANALG SICO esta descri o refere se capacidade de um medicamento tratar a dor vem da palavra grega algos que significa dor 24 Wy National Institute of General Medical Sciences Os anticorpos sao mol culas do sistema imunitario com fo
49. estinos pequenas part culas com carga el trica e pequenas mol culas proteicas chamadas p ptidos Amidon e outros investigadores descobriram que alguns medicamentos como o antibi tico pe nicilina e certos medicamentos para a press o alta e problemas card acos tamb m atravessam os 1n testinos atrav s do hPEPT1 Experi ncias recen tes revelaram que o medicamento para o herpes Valtrex e o medicamento para o SIDA Retrovir tamb m apanham boleia para as c lulas intesti nais usando o transportador hPEPT1 Amidon quer alargar esta lista atrav s da s ntese de cente nas de mol culas diferentes e testar a sua capaci dade para utilizar o hPEPT1 e outros transporta dores semelhantes Avan os recentes na Biologia Molecular Gen mica e Bioinform tica acelera ram a procura por mol culas que possam ser tes tadas por Amidon e outros investigadores Os cientistas est o tamb m a tentar fazer pas sar as mol culas pelas membranas disfar ando as Steven Regen da Lehigh University em 44 Uy National Institute of General Medical Sciences Bethlehem Pennsylvania produziu armadu ras moleculares em miniatura que envolvem e protegem as mol culas quando encontram uma membrana lipidica e depois se abrem no ambiente aquoso do interior da c lula At agora Regen s6 usou mol culas teste nao medicamentos verdadeiros mas tem conse guido fazer com que mol culas que parecem pequenos segmentos de DNA atravessem
50. eve as diferen tes vias da investiga o farmacol gica atual Fique atento s mudan as na forma como tomamos medicamentos e como estes s o descobertos e produzidos No Cap tulo 2 Corpo cura te a ti mesmo aprenda co mo os novos conhecimentos sobre a maqui naria molecular do corpo est o a levar a no vos medicamentos A medida que os cientis tas compreendem o modo como as c lulas interagem no corpo podem desenhar medi camentos que cubram falhas nas vias de co munica o celular ou que impe am os cir cultos de sinaliza o que ficam permanente mente ligados como no cancro H cientistas a desenvolver m todos para que medicamentos e vacinas personalizados possam ser produzidos por animais e plan tas Galinhas experimentais est o a por ovos com medicamentos H investigadores a mo dificar plantas do tabaco para produzirem novos tratamentos para o cancro Os t picos do Cap tulo 3 Medicamentos da Nature za Passado e presente v o p lo em dia com o modo como os cientistas est o a estu dar a Natureza tratando a como um ba de tesouros de informa es e recursos para o fabrico de medicamentos Os avan os na compreens o das ra zes da doen a est o a levar a novas formas de em balar os medicamentos do futuro Em con junto com a Biologia e a Qu mica tamb m a Design de Medicamentos Pref cio 3 Engenharia e as Ci ncias Computacionais est o a direcionar nos para novos modos
51. fes de coral veja o texto principal Taxol foi originaria das foram descobertos em climas temperados n o mente descoberto na muito diferentes do do nosso quintal casca e agulhas do Muitos medicamentos maravilha surgiram a teixo partir de esp cies que n o est o amea adas co mo a casca do salgueiro branco que foi a fonte original da aspirina Moldar a Natureza A procura da ilha do tesouro de potenciais medicamentos na Natureza muitas vezes apenas o primeiro passo Depois de explorar os recursos naturais procura de novos medica mentos os cientistas farmac uticos v o tentar descobrir formas de cultivar os produtos natu rais ou de os produzir em laborat rio Os qui micos t m um papel essencial na transforma o dos produtos marinhos e outros produtos natu rais que muitas vezes s se encontram em di minutas quantidades em medicamentos teis Tal como os nossos genes ajudam a determinar o modo como respondemos a certos medicamentos o nosso c digo gen tico tamb m afeta a nossa susce tibilidade s doen as Porque que duas pessoas com um estilo de vida semelhante e um ambiente quase id ntico podem ter uma propens o completa mente diferente para ficarem doentes H muitos fa tores que contribuem para isto incluindo a dieta mas os cientistas acreditam que um componente im portante do risco de doen a a variabilidade gen ti ca que existe na rea o das pessoas aos qu micos do
52. gelsdorf tamb m do University of Texas Southwestern Medical Center em Dallas est a apontar para um novo tratamento para o colesterol alto A nova subst ncia tem o complicado nome de guggulsterona e n o realmente nova A guggulste rona prov m da seiva da rvore Commiphora wightii esp cie nativa da ndia e tem sido usada na medici na indiana ayurvedica desde pelo menos o ano 600 A C no tratamento de uma grande variedade de ma les incluindo obesidade e problemas de colesterol Medicamentos da Natureza Passado e presente A farm cia da Natureza Os tempos mudaram mas mais de metade da popula o mundial ainda conta inteiramente com as plantas para obter rem dios e s o as plantas que fornecem os Ingredientes ativos pa ra a maioria dos produtos m dicos As plantas tamb m serviram como ponto de partida para in meros medicamentos hoje no mercado De modo geral os investigadores concordam que os produtos naturais obtidos a partir de plantas e outros organismos t m sido a maior e mais consistente fonte de xito de ideias para novos medicamentos j que a Natureza um mestre Mangelsdorf e o seu colega David Moore da Baylor College of Medicine em Houston no Texas desco briram que a guggulsterona bloqueia uma prote na chamada recetor FXR que tem um importante papel no metabolismo do colesterol convertendo o coles terol do sangue em cidos biliares Segundo Mangelsdorf como os n veis elevados d
53. m a adi o ou a retirada de grupos fosfato pequenas etiquetas moleculares As cinases s o as enzimas que adicionam os grupos fosfato s pro te nas A este processo chama se fosforila o Esta marca o das prote nas d lhes um c digo que d instru es c lula para fazer o mesmo como divi dir se ou crescer O corpo usa muit ssimas vias de sinaliza o que envolvem centenas de cinases dife rentes A MAPK tem fun es importantes incluindo instruir as c lulas imaturas sobre como crescerem para se transformarem em c lulas especializadas como as c lulas musculares ajudar as c lulas do p ncreas a responderem hormona insulina e at dizer s c lulas como morrerem Como as vias MAPK s o cr ticas em muitos pro cessos celulares importantes os investigadores con sideram nas um bom alvo para medicamentos Es t o a decorrer ensaios cl nicos para testar v rias mo l culas que em estudos animais bloquearam a sina lizagao MAPK quanto esta n o era desej vel por exemplo no cancro ou em doen as que envolvam uma hiper rea o do sistema imunit rio como a ar trite Se os medicamentos que bloqueiam a sinaliza o MAPK forem efetivos nos seres humanos os in vestigadores preveem que ser o provavelmente usa dos em combina o com outros medicamentos que tratam diferentes problemas de sa de Isto porque muitas doen as s o provavelmente causadas por erros simult neos em m ltiplas vias de sinaliz
54. m a sua estrutura tridimensional Os investigadores tamb m viram como um inibidor da MAO o Eldepryl se liga enzima MAO B e preveem que estes resul tados ajudem no design de medicamentos mais espec ficos e com menos efeitos se cund rios CAP TULO 3 Muito antes da constru o de cidades antes da inven o da escrita e at antes das plantas serem cultivadas como alimento os desejos humanos b sicos de al vio da dor e prolonga mento da vida alimentaram a procura por re m dios Ningu m sabe com certeza o que que os seres humanos primitivos faziam para tratar os seus males mas provavelmente pro curavam curas nas plantas animais e minerais que os rodeavam Ter o colesterol alto representa um risco significativo de doen a card aca uma das principais causas de morte no mundo industrializado A investiga o far macol gica tem feito grandes avan os para ajudar as pessoas a lidar com este problema Os cientistas Michael Brown e Joseph Goldstein ambos do Uni versity of Texas Southwestern Medical Center em Dallas ganharam o Pr mio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1985 pelo seu trabalho fundamental na determina o de como o corpo metaboliza o co lesterol Esta investiga o que come ou por identifi car os recetores do colesterol levou ao desenvolvi mento das estatinas medicamentos que reduzem o colesterol como o Mevinacor e o Zarator Nova investiga o do farmacologista David Man
55. meio ambiente Ao ouvir a palavra qu mico muitas pessoas pen sam em chamin s e polui o verdade que o nos so mundo est cheio de qu micos t xicos alguns na turais e alguns sint ticos Por exemplo quase todos n s sucumbir amos rapidamente ao veneno da cobra capelo mas mais dif cil prever quais de n s v o desenvolver cancro devido exposi o a carci nog neos como o fumo dos cigarros Os toxicologistas s o investigadores que estudam os efeitos de subst ncias venenosas nos seres vi vos Uma toxicologista Serrine Lau da University of Texas at Austin est a tentar desvendar o mist rio Design de Medicamentos Medicamentos da Natureza Passado e presente 33 No caso do Yondelis o qu mico Elias J Corey da Harvard University em Boston Massachusetts decifrou as instru es da Natureza para produzir esta poderosa mol cula medicinal Isso importante porque os Investigadores teriam que recolher mais de uma tonelada de asc dias do Mar das Cara bas para produzir somente um grama de medicamento Ao sintetizar o medica mento em laborat rio os cientistas podem produzir muitas mais unidades do medicamento o suficiente para que ele possa ser usado nos pacientes caso se revele efetivo no combate doen a Os cientistas est o tamb m a come ar a usar um procedi mento novo chamado gen tica combinat ria para fazerem pro dutos medida que nem sequer existem na Natureza Os gen tico das
56. mino cidos os blocos constituintes das prote nas com uma ordem es pec fica e uma forma dobrada que s o determi nadas pela sequ ncia de nucle tidos do gene que codifica a prote na s o essenciais para todos os processos vitais Prote na G Uma prote na que faz parte de um grupo de interruptores envolvidos num sistema de sinaliza o que passa mensagens de fora para dentro da c lula atrav s da membrana celular e tamb m dentro da c lula Prote mica Estudo sistem tico e a larga esca la de todas as prote nas de um organismo 54 Fy National Institute of General Medical Sciences Recetor Mol cula especializada que recebe in forma o do ambiente e a passa a outras partes da c lula a informa o transmitida por um qu mico espec fico que tem que encaixar no recetor tal como uma chave numa fechadura RNA cido ribonucleico Mol cula que serve como passo interm dio na s ntese de prote nas a partir de instru es codificadas no DNA algumas mol culas de RNA tamb m t m fun es regula doras nas c lulas e v rus S psis Problema cl nico no qual agentes infec ciosos bact rias fungos ou produtos da infe o toxinas bacterianas entram no sangue e afetam profundamente os sistemas corporais Sistema nervosa central O c rebro e a medu la espinal Tecnologia de DNA recombinante T cnica moderna da Biologia Molecular que serve para manipular os genes de um organism
57. mo as prostaglandinas s o alvos im portantes para medicamentos e s o muito interes santes para os farmacologistas As prostaglandinas podem ajudar os m sculos a relaxarem a dilatar os vasos sangu neos podem provocar febre quando somos infetados por uma bact ria e tamb m diri gem o sistema imunit rio ao estimularem o pro cesso chamado inflama o Queimaduras solares picadas de abelha tendinites e artrites s o s al guns exemplos da inflama o dolorosa causada pe la liberta o de certos tipos de prostaglandinas em resposta a uma les o Design de Medicamentos Corpo Cura te a ti mesmo 21 A inflama o leva dor na artrite 22 GY National Institute of General Medical Sciences A aspirina pertence a um variado grupo de me dicamentos chamados AINEs a sigla para o longo t tulo de medicamentos anti inflamat rios n o este roides Outros medicamentos que pertencem a esta grande classe s o por exemplo o Brufen o Naprosyn e muitos outros analg sicos Todos es tes medicamentos partilham a capacidade da aspiri na para reduzir a produ o de prostaglandinas blo queando uma enzima chamada ciclo oxigenase Conhecida como COX esta enzima uma pe a decisiva no metabolismo e fun o imune do corpo A COX produz prostaglandinas e outras mol culas semelhantes conhecidas como eicosanoides a partir de uma mol cula chamada cido araquid nico Com um nome derivado da palavra grega eikos que
58. nos que testem o tratamento por liposso mas ativados pelo calor em pacientes com cancro da pr stata e cancro de mama Os resultados destes e de ensaios cl nicos pos teriores v o determinar se a terapia com lipossomas pode ou n o ser uma arma til para o tratamento de cancro de mama de pr stata e de outros tumores s lidos de dif cil tratamento so 4 National Institute of General Medical Sciences O interruptor G b c qe Hormona ip Oaa fel No intro tetntatefoir ood Lokal twpet tut uted i Ee Titi ag 4 we vuue we Membrana plasm tica Enzima celular ativa Recetor Enzima celular inativa Prote na G inativa Prote na G ativa 4 As prote nas G atuam como testemu nhos numa corrida de estafetas pas sando mensagens das hormonas em circula o para o interior das c lulas a Uma hormona a vermelho encontra um recetor a azul na membrana de uma c lula b Uma prote na G a verde ativa da e entra em contacto com o rece tor ao qual est ligada a hormona c A prote na G passa a mensagem da hormona para a c lula ativando uma enzima celular a roxo que desenca deia uma resposta Resposta celular Imaginemos que estamos sentados numa c lula a olhar para fora para a corrente sangu nea que passa a correr De repente uma grande massa precipita se na nossa dire o desacelerando medida que encaixa numa doca perfeita na su perf cie da nossa c lula N o nos ape
59. numa placa de laborat rio Mas levar uma quantidade suficiente destes medicamentos poderosos a um tumor no corpo sem matar demasiadas c lulas saud veis pelo caminho tem sido extremamente dif cil Es tes poderosos medicamentos podem fazer mais mal do que bem ao fazerem com que o doente fi que seriamente doente durante o tratamento Alguns Investigadores est o a usar part culas semelhantes a membranas chamadas lipossomas tos com poucas semelhan as f sicas entre eles que podem produzir anestesia Isto torna muito dif cil a determina o das causas e dos efeitos O anestesista Robert Veselis do Memorial Sloan Kettering Institute for Cancer Research em Nova lorque clarificou o modo como alguns tipos destes misteriosos medicamentos funcionam Veselis e os seus colegas mediram a atividade el trica nos c re bros de volunt rios saud veis que receberam anes t sicos enquanto ouviam diferentes sons Para de terminarem qu o sedadas as pessoas estavam os investigadores mediram o tempo de rea o aos sons que elas ouviam Para medir os efeitos na memoria no final do estudo perguntaram aos volunt rios por listas de palavras que eles tinham ouvido antes e du rante a anestesia As experi ncias de Veselis mos traram que os anest sicos que foram estudados afe tam reas separadas do c rebro para produzirem dois tipos de efeitos sedativos e perda de memoria Os resultados podem ajudar os m dicos a adminis trarem os m
60. o o refere se rela o entre algum efeito por exemplo a diminui o da press o arterial e a quantidade de medicamento Os cientistas d o muita import ncia aos dados de dose resposta porque estas rela es matem ticas significam que um medicamento est a funcionar de acordo com uma intera o espec fica entre diferentes mol cu las do corpo Por vezes s o precisos anos para descobrir exatamente quais as mol culas que est o a intera gir mas quando se testa um potencial medicamen to OS investigadores devem primeiro mostrar numa experi ncia que tr s coisas s o verdadeiras Pri meiro se o medicamento n o est presente n o h efeito No nosso exemplo isso significa que a press o arterial n o se altera Segundo acrescen tar mais medicamento at um certo ponto provo ca um incremento no efeito com mais medicamen to menor press o arterial Terceiro a remo o do Um dos primeiros neurotransmissores a ser identificado foi a acetilcolina que provoca a contra o muscular O curare atua fazendo a c lula pensar que ele a acetilcolina Ao encai xar n o t o bem mas encaixando nas mol culas recetoras da c lula muscular o curare impede que a acetilcolina se ligue e entregue a sua mensagem Se n o h acetilcolina n o h con tra o e os m sculos ficam paralizados A maioria dos medicamentos exerce o seu efeito ao entrar em contacto com recetores na su perf cie da c
61. o introduzin do eliminando ou alterando genes Toxicologia Estudo de como as subst ncias ve nenosas interagem com os seres Vivos Transdu o de sinal Processo pelo qual uma hormona ou fator de crescimento fora da c lula transmite uma mensagem para dentro da c lula V rus Agente infeccioso composto por uma c p sula proteica que rodeia DNA ou RNA para se re produzirem os v rus dependem de c lulas vivas Design de Medicamentos est dispon vel online em www casadasciencias org e em vers o Inglesa http publications nigms nih gov medbydesign U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of Health National Institute of General Medical Sciences Publica o dos NIH N 06 474 Reimpresso em julho de 2006 http www nigms nih gov
62. o m dico examina o ouve quais s o os seus sintomas e receita lhe um medicamento Mas primeiro o m dico d uma olhadela ao seu DNA isso mesmo ao seu DNA Os investigadores preveem que os medicamentos do futuro n o s v o ter aspeto e funcionar de modo diferente dos que tomamos hoje como v o ser adaptados aos nossos genes Daqui a 10 20 anos muitos cientistas esperam que a Gen tica o estudo de como os genes influenciam as a es apar ncia e sa de se tenha impregnado no tratamento m dico Hoje os m dicos geralmente prescre vem uma dose m dia de um medicamento com base no nosso tamanho corporal e idade Em contraste os medicamentos do futuro pode r o estar ajustados s necessidades qu micas do nosso corpo com a influ ncia dos genes O co nhecimento do nosso perfil gen tico nico po der ajudar o nosso m dico a prescrever o me dicamento certo na quantidade adequada para maximizar a sua efic cia e minimizar os efeitos secund rios Em conjunto com estas aproxima es ditas farmacogen ticas muitos outros tipos de inves tiga o permitir o guiar a prescri o de medica mentos A ci ncia da Farmacologia a compre ens o de como o nosso corpo reage aos medica mentos e como os medicamentos afetam o nos so corpo j uma parte vital da Investiga o do s culo XXI O Cap tulo 1 O ABC da Farmacologia segue a viagem de um medi camento atrav s do corpo e descr
63. oftware que pode examinar a estrutu ra da mol cula tomo por tomo e determinar a durabilidade prov vel do qu mico dentro dos v rios bairros qu micos do corpo Ser que a mol cula se vai degradar facilmente Como vai reagir o intestino delgado Dissolve se facilmente no ambi ente aquoso dos fluidos humanos Ser que o medi camento vai poder atravessar a barreira hematoence falica As ferramentas computacionais n o s aumen tam a taxa de xito da procura de candidatos a medi camentos como tamb m levam ao desenvolvimento de melhores medicamentos com menos problemas de seguran a F 6 GY National Institute of General Medical Sciences Inalado Oral 4 J Pulm e Cora o F gado aA ry sh Estomago a a gt Intrayenoso NSF J Intestinos Roe A vida de um medicamento no corpo Os medicamentos que sao tomados oralmente passam pelo figado antes de serem absorvidos pela corrente sangui nea Outras formas de administrar medi camentos evitam a passagem pelo figa do e entram diretamente na corrente sanguinea Intramuscular Pa E see b sicas da vida do medicamento no corpo ab sor o distribui o metabolismo e excre o por vezes abreviadas como ADME O primei ro passo a absor o Os medicamentos podem entrar no corpo por diversas vias e s o absorvi dos quando passam do local de administra o para a circula o corporal
64. ol Conus la espinal e impede que certos sinais de dor che geographus transformou se num poderoso novo medicamento para a dor guem ao c rebro Os cientistas preveem que mais toxinas de Conus ser o usadas como compostos guia para medicamentos j que existem 500 es p cies diferentes deste animal na Terra Ser que os investigadores se est o a apro O antibi tico penicilina proveniente de um bolor vul veitar da Natureza andando ca a de no gar outro exemplo Embora os cientistas inicial vos medicamentos H uma preocupa o mente tenham encontrado o Taxol na casca de uma p blica com o facto de os cientistas anda esp cie de teixo americana amea ada chamada rem pelo mundo a rebuscar as florestas tro Taxus brevifolia este medicamento para o cancro picais e os recifes de coral procura de po que passou a ser amplamente usado agora produ tenciais qu micos naturais que possam vira zido em laborat rio a partir de um extrato das agu ser usados como medicamentos teis Em lhas de um teixo europeu muito mais abundante bora seja verdade que as florestas tropicais Em muitos casos os qu micos tamb m encontraram s o uma fonte extraordinariamente rica de formas de produzir em laborat rio grandes quantida Oumedicamiento pan especies de animais e plantas muitos medicamen des de produtos qu micos provenientes das florestas tancrochaniado tos derivados de produtos naturais que salvam vi tropicais e reci
65. onduzidos em tr s fa ses I II e II para determinar respetivamente se a subst ncia segura eficaz e melhor que as terapias atuais 52 Vy National Institute of General Medical Sciences Enzima Mol cula geralmente proteica que acelera ou catalisa uma rea o qu mica sem ser permanentemente alterada ou consumida Esteroide Tipo de mol cula que tem uma es trutura com v rios an is em que os an is parti lham mol culas com carbono Farmac utica rea das Ci ncias da Sa de que lida com a prepara o distribui o e uso apropriado dos medicamentos Farmacocin tica Estudo de como o corpo absorve distribui degrada e elimina os medi camentos Farmacodin mica Estudo de como os me dicamentos atuam nos locais alvo no corpo Farmacogen tica Estudo de como os genes das pessoas afetam a sua resposta aos medica mentos Farmacologia Estudo de como os medica mentos interagem com os sistemas vivos Farmacologista Cientista que se foca na Farmacologia Fisiologia Estudo de como os seres vivos funcionam Gene Unidade da hereditariedade um seg mento de uma mol cula de DNA que cont m o c digo para o fabrico de uma prote na ou por vezes uma mol cula de RNA Gen tica Estudo cient fico dos genes e da he reditariedade de como as caracter sticas part cu lares s o transmitidas de pais para filhos Gen tica combinat ria Processo e investiga
66. os O metabolismo constitu do por vias complexas e in terligadas de sinais celulares que ligam to dos os sistemas que fazem com que o corpo funcione Por este motivo os in vestigadores t m problemas em com preender o processo porque deparam se muitas vezes com o estudo de ape nas uma parte ou de algumas partes de cada vez Contudo os cientistas j aprenderam muito ao focarem se em vias metab licas individuais como as do fabrico de mo l culas reguladoras importantes chama das prostaglandinas veja a p gina 21 As importantes enzimas chamadas citocro mo P450 CYP 450 processam mol culas essenciais como algumas hormonas e vitaminas As enzimas CYP 450 s o um Design de Medicamentos Corpo Cura te a ti mesmo 17 herdados da nossa m e e 23 do nosso pai Um tipo importante de metabolismo que ocorre constantemente nos nossos corpos a leitura e inter preta o dos genes para fazer prote nas Estas prote nas s o a base de milh es de rea es qu micas que di rigem o nosso corpo As prote nas t m pap is estrutu rais mantendo a forma adequada das c lulas As pro te nas tamb m funcionam como enzimas que acele ram as rea es qu micas sem a ajuda das enzimas muitas rea es demorariam anos a acontecer grande foco para os farmaco logistas porque metabolizam quer degradando quer ativan do centenas de medicamentos e subst ncias naturais Os cientistas que se especiali
67. ovimento de subst ncias da cor rente sangu nea para o c rebro Biodisponibilidade Capacidade de um medi camento ou outro qu mico de entrar no corpo e ficar dispon vel no tecido onde necess rio Bioinform tica Campo de investiga o que recorre a computadores para armazenar e anali sar grandes quantidades de dados biol gicos Biologia estrutural Campo de estudo dedica do determina o da estrutura tridimensional das mol culas biol gicas para melhor compre ender a fun o destas mol culas Biotecnologia O uso industrial de organismos vivos ou de m todos biol gicos derivados da in vestiga o b sica Biotransforma o Convers o de uma subs t ncia por a o de organismos ou enzimas Carcinog neo Qualquer subst ncia que quando em contacto com tecido vivo possa CauSar cancro C lula A subunidade b sica de qualquer orga nismo vivo a unidade mais simples que pode existir como um sistema vivo independente Ciclo oxigenase Enzima tamb m conhecida como COX que fabrica prostaglandinas a partir do cido araquid nico o alvo molecular dos medicamentos anti inflamat rios n o esteroides Cinase Enzima que adiciona grupos fosfato s prote nas Citocromo P450 Fam lia de enzimas que se encontra nos animais plantas e bact rias e que tem um papel importante no metabolismo dos medicamentos Colesterol L pido nico s c lulas animais
68. particular que consiste em m ltiplos an is CHs a hexagonos e pentagono em baixo OH principais objetivos dos farmacologistas redu zir esses efeitos secundarios desenvolvendo medicamentos que se liguem apenas aos receto res das c lulas alvo E muito mais facil diz lo do que faz lo Embora os agonistas encaixem perfeitamente na forma do recetor tamb m possivel que ou tras mol culas os desativem Este tipo de inte ra es inesperadas e inespecificas podem cau sar efeitos secund rios Tamb m podem afetar a disponibilidade do medicamento no corpo colesterol o estrog nio e a cortisona mol culas que s o fundamentais para a boa manuten o do corpo H v rios esteroides que t m pap is impor tantes no sistema reprodutor e na estrutura e fun o das membranas Os investigadores tamb m descobriram que os esteroides podem estar ativos no c rebro onde afetam o sistema nervoso Deste modo alguns ester ides podem ser usados como anest sicos medicamentos que t m um efeito se dativo sobre a pessoa antes de uma cirurgia redu zindo temporariamente as fun es cerebrais Douglas Covey da Washington University em St Louis Missouri descobriu novos pap is para v rios desses neuroesteroides que alteram a ativi dade el trica no c rebro A investiga o de Covey mostra que os neuroesteroides podem ativar ou re duzir a atividade dos recetores que comunicam a mensagem do neurotransmissor
69. pessoas serem mais ou menos suscet veis a danos renais ap s terem estado em contacto com deter minados tipos de veneno Lau e os seus colegas estudam os efeitos de uma subst ncia chamada hidroquinona HQ um poluente industrial e contaminante presente no fumo do cigarro e dos tubos de escape Lau est procura dos ge nes que ter o um papel no desencadear de cancro em res posta exposi o HQ A sua investiga o e o trabalho de outros toxicogeneticistas deveria ajudar os cientistas a a en contrarem assinaturas gen ticas que pudessem prever o risco de desenvolvimento de cancro em pessoas expostas a carcinog neos perigosos 34 Yj National Institute of General Medical Sciences Os cientistas descobriram m todos para removerem as instru es gen ticas de vias metab licas completas de certos microorganismos alterarem as instru es e de pois voltarem a coloc las no local Este m todo pode gerar produtos naturais novos e diferentes Isto Qu mica ou Gen tica Independentemente do modo como os investigadores encontram novos medicamentos a descoberta tem muitas vezes v rios desvios e reviravoltas imprevis veis Os cientistas t m que treinar os seus olhos para detetarem as novas oportunidades que estejam escon didas nos resultados das suas experi ncias Por vezes desvios no laborat rio podem abrir vias de descoberta completamente novas Consideremos o caso da ciclosporina um medica mento
70. qu micos que tratem os seus sintomas Os antigos curandeiros tinham poucos conhecimentos sobre como os v rios elixires funcionavam mas hoje sabemos muito mais Alguns farmacologistas estudam o modo como o corpo funciona enquanto outros estu dam as propriedades qu micas dos medicamen tos Outros ainda investigam os efeitos f sicos e comportamentais que os medicamentos t m no corpo Os farmacologistas estudam os medica mentos usados no tratamento de doen as bem como tamb m as drogas Como os medicamen tos funcionam de muitos modos distintos em muitos rg os diferentes do corpo a investiga o farmacol gica toca quase todas as reas da Biomedicina Muitos cientistas s o atra dos para a Farma efeito no modo como o corpo lida com os medica mentos Cada uma das 10 pessoas que se volun tariaram para o estudo de Watkins ingeriram uma dose padr o de Plendil felodipina um medica mento usado no tratamento da tes o alta dilu da em sumo de toranja sumo de laranja amarga ou sumo de laranja vulgar Os investigadores medi ram os n veis de felodipina no sangue em v rios momentos ap s a toma A equipa observou que tanto o sumo de toranja como o de laranja amar ga aumentavam os n veis sangu neos de felodi pina como se as pessoas tivessem ingerido uma dose maior O sumo de laranja vulgar n o tinha qualquer efeito Watkins e os seus colegas encon traram um qu mico comum a toranja e laranja amarga a dihid
71. ra as enzimas de sulfa o podem alterar significativamen te os n veis no sangue das muitas subst ncias dife rentes que s o metabolizadas por estas enzimas As mesmas diferen as gen ticas tamb m podem au mentar o risco de algumas pessoas desenvolverem certos tipos de cancro cujo crescimento alimentado por hormonas como o estrog nio A farmacogeneticista Rebecca Blanchard do Fox Chase Cancer Center em Filad lfia descobriu que pessoas de diferentes etnias t m grafias ligeira mente diferentes dos genes das enzimas de sulfa o Testes laboratoriais revelaram que as enzimas de sulfa o produzidas a partir de genes com grafias diferentes metabolizam medicamentos e o estrog nio a diferente velocidade Blanchard e os seus cole gas planeiam trabalhar com cientistas que estejam a desenvolver novos medicamentos para que incluam testes farmacogen ticos na fase inicial de procura por novos rem dios As biotransforma es que t m lugar no f gado s o realizadas pelas prote nas mais atarefadas do corpo as enzimas Todas as nossas c lulas t m uma variedade de enzimas parte de um report rio que centenas de milhar Cada enzima est es pecializada numa fun o particular Algumas de gradam mol culas enquanto outras unem peque nas mol culas em longas cadeias No caso dos medicamentos o primeiro passo geralmente fa zer com que a subst ncia seja mais f cil de elimi nar na urina Muitos dos produtos
72. rare um extrato de plantas que paralisa os m sculos tinha sido usado durante s culos pelos ndios da Am rica do Sul para envenenarem pontas de seta Bernard descobriu que o curare causa paralisia ao bloquear os sinais quimi cos entre as c lulas nervosas e musculares As suas descobertas demonstraram que os qu mi cos podem transportar mensagens entre as c lu las nervosas e outros tipos de c lulas Desde as experi ncias de Bernard com o cu rare os Investigadores t m descoberto muitos mensageiros do sistema nervoso agora chama dos neurotransmissores Estes mensageiros qui micos s o apelidados de agonistas um termo gen rico que os farmacologistas usam para indi car que uma mol cula desencadeia algum tipo de resposta quando encontra uma c lula como a contra o de um m sculo ou a liberta o de uma hormona A A P S O O 4 As c lulas nervosas usam D um mensageiro qu mico cha C lula nervosa Recetor mado acetilcolina esferas C lula muscular preenchidas para dizerem s c lulas musculares para O amp contrairem O curare meios 8 c rculos paralisa os m scu O e los ao bloquear a acetilcolina O n o permitindo que esta se A 4 ligue aos seus recetores nas Acetilcolina E Curare c lulas musculares Um dos princ pios mais importantes da Farmacolo gia e de muita da investiga o em geral o con ceito de dose resposta Tal como o termo implica esta n
73. rcebemos disso mas O nosso pr prio corpo enviou esta subst ncia uma hormona chamada epinefrina para nos proteger dizendo nos para sair do ca minho de um carro que quase choca connosco ao desviar se da sua faixa O nosso corpo reage desencadeando a familiar e arrepiante resposta de fugir ou lutar que faz com que tenhamos uma rea o r pida em situa es potencialmente amea adoras como esta Como que tudo isto acontece t o r pido Entrar numa c lula um desafio um proces so muito bem guardado e mantido sob controlo por uma grade protetora chamada membrana plasm tica Perceber como que os gatilhos moleculares como a epinefrina comunicam mensagens importantes ao interior da c lula levou a que dois cientistas recebessem o Pr mio Nobel em Fisiologia ou Medicina em 1994 Quando uma mensagem celular atravessa a membrana chama se transdu o de sinal e isto ocorre em tr s passos Primeiro uma mensagem como a epinefrina encontra se com a superf cie da c lula e entra em con tacto com uma mol cula superf cie chama da recetor Depois um transdutor ou mol cula interruptora passa a mensagem para o Interior como se fosse um testemunho numa corrida de estafetas Por fim no terceiro pas so O sinal amplificado levando a c lula a fazer algo mover se produzir novas prote nas ou at enviar mais sinais Um dos vencedores do Pr mio Nobel o farmacologista Alfred G Gilman do University
74. ri ncias temisia um pequeno n mero de estudos cient ficos con gen ticas como a engenharia gen tica de bact rias le trolados em humanos parece indicar que a planta com veduras e ratos O objetivo de Crews explorar o modo bate eficazmente a enxaqueca mas s o necess rios mais como os produtos naturais funcionam nos sistemas vi estudos para confirmar estes resultados preliminares vos e identificar novos alvos para o design de medica 36 Mf 4 National Institute of General Medical Sciences Teste l I HI Para se transpor a investiga o farmacol gica para o cuidado de pacientes os potenciais me dicamentos t m que ser testados em pessoas Este processo com v rios est gios conheci do como ensaios cl nicos e levou os investiga dores a validarem muitos tratamentos vitais para muitas doen as como a leucemia infantil e a doen a de Hodgkin Embora os ensaios cl nicos tenham elevados custos e consumam muito tempo s o a nica forma dos investiga dores saberem com alguma certeza que os tratamentos experimentais funcionam em se res humanos Os cientistas realizam ensaios cl nicos em tr s fases I Il e IN cada uma d respostas a diferentes quest es fundamentais sobre o no vo medicamento potencial seguro Funcio na melhor que o tratamento padr o Tipi camente os Investigadores passam anos a fa zerem trabalho b sico no laborat rio com mo delos animais antes de poderem sequer con
75. rma de Y Va percebido como nao pr prio co mo um rg o transplantado de ou tra pessoa Contudo esta le na protec o pode descontro lar se se 0 corpo se enganar e tratar 0 seu pr prio tecido como alheio As doen as auto imunes nas quais o sistema imunit rio erronea mente ataca e destr i tecido corporal que cr ser alheio podem ter consequ ncias terr veis O pode roso ex rcito imunit rio apresenta obst culos sig nificativos para os farmacologistas que est o a tentar criar novos medicamentos Mas alguns cien tistas observaram o sistema imunit rio sob uma perspetiva diferente Porque n o ensinar o corpo a lan ar um ataque s suas pr prias c lulas doentes Muitos investigadores est o a investigar a imunote rapia como m todo de tratamento para uma ampla gama de problemas de sa de especialmente o can cro Com os avan os na biotecnologia os investi gadores s o agora capazes de desenhar anticorpos a nossa primeira linha de agentes de defesa do sistema imunit rio modificados em laborat rio Os anticorpos s o prote nas admiravelmente es pec ficas que procuram e marcam como sendo pa ra destruir qualquer coisa que elas n o reconhe am como pertencente ao corpo Os cientistas ja Ix dividem continuamente Esta estrat aprenderam a juntar c lulas fabricantes de anticorpos com c lulas que crescem e se gia cria f bricas celulares que fun cionam ininterruptamente p
76. roxibergamotina poss vel culpado cologia pela sua aplica o direta Medicina Os farmacologistas estudam as a es dos medica mentos no trato intestinal no c rebro nos m scu los e no f gado s algumas das reas mais co muns onde os medicamentos chegam enquanto est o no corpo Claro que todos os nossos rg os s o constitu dos por c lulas e dentro de todas as c lulas est o genes Muitos farmacologistas estu dam a intera o dos medicamentos com compo nentes das c lulas e com os genes que por sua vez influenciam o comportamento das c lulas Como a Farmacologia toca reas muito diversas os farmacologistas necessitam de uma forma o ampla em Biologia Qu mica e reas mais aplica das da Medicina como a Anatomia e Fisiologia Transformar uma mol cula num medicamento n o f cil nem barato O Center for the Study of Drug Development da Tufts University em Boston cal cula que s o necess rios mais de 600 milh es de euros e 12 anos para obter alguns medicamentos promissores a partir de mais de 5000 falhan os Destes poucos candidatos s um sobrevive aos rigorosos ensaios cl nicos e chega as farm cias um enorme investimento para o que parece ser um pequeno ganho e em parte explica o alto custo de muitos medicamentos Por vezes h pro blemas que s surgem depois do medicamento chegar ao mercado e muitas pessoas o tomarem rotineiramente Estes problemas v o desde efeitos secund rios
77. rte oordoamneno est a investigar a F sica e a Qu mica dos liposso mas para compreender melhor como que eles e a sua carga de combate ao cancro podem viajar pelo corpo Needham trabalhou durante dez anos na cria o de um tipo especial de lipossoma que se derrete a apenas alguns graus acima da tem peratura corporal O resultado uma min scula bola de futebol molecular feita a partir de dois l pidos diferentes que envolvem a subst ncia temperatura ambiente os lipossomas s o s lidos e mant m se s lidos temperatura corporal Po dem assim ser injetados na corrente sangu nea Os lipossomas est o desenhados para libertarem o seu medicamento no tumor quando aplicado calor ao tecido canceroso Sabe se que o calor perturba os tumores fazendo com que os vasos sangu neos que rodeiam as c lulas cancerosas se tornem demasiado perme veis medida que os lipossomas se aproximam do tecido tumoral aquecido os pontos da bola em miniatura come am a dissolver se rapidamente libertando o conte do dos lipossomas Needham e o oncologista de Duke Mark Dewhirst uniram se para os estudos animais com os lipossomas ativados pelo calor As experi ncias em ratos e c es revelaram que quando aqueci das as c psulas cheias de medicamentos inundavam os tumores com a subst ncia quimioterap utica e matavam as c lulas can cerosas Os investigadores esperam iniciar em breve a primeira fase de estudos huma
78. s de testar 605 compostos diferentes que continham ars nio Mais tarde investigadores de todo o mundo tiveram muito xito no desenvolvimento de novos medicamentos ao seguirem os m todos de Ehrlich Por exemplo a testagem de corantes com enxofre levou aos primeiros medicamentos milagrosos do s culo XX as sulfonamidas usadas no tratamento de infe es bacterianas Durante os anos 1940 as sulfonamidas foram rapidamente substitu das por um novo medicamento antibacteriano mais potente e seguro a penicilina originalmente extra da do fun A A col nia do bolor secretor de peni cilina Penicillium inibe o crescimento das bact rias as linhas em zig zag a crescer na placa de Petri go do solo Penicillium ecteinascidina a que chama YondelisTM e est a realizar os ensaios cl nicos Os testes de labo rat rio indicam que o Yondelis pode matar c lulas cancerosas e o primeiro conjunto de estu dos cl nicos mostrou que o medicamento se guro para uso humano Est o em curso as fases seguintes de testagem cl nica que avaliar o se o Yondelis trata efetivamente sarcomas dos teci dos moles tumores nos m sculos tend es e te cidos conectivos e outros tipos de cancro Os animais que vivem nos recifes de coral quase sempre recorrem qu mica para dissuadi rem predadores famintos Como uma fuga r pi da n o uma op o vi vel neste ambiente mis turas qu micas letais s o as armas de elei o des
79. si derar testar um tratamento experimental em pessoas muito importante que os cientistas que desejem testar subst ncias em seres hu manos devam seguir regras estritas que foram desenhadas para proteger aqueles que se FACULDADE DE MEDICINA voluntariam para participar nos ensaios cl nicos Existem grupos chamados Pain is de Revis o Institucionais nos EUA ou PRI que avaliam todas as propostas de in vestiga o que envolvam seres humanos para determinarem os potenciais riscos e benef cios esperados O objectivo de um PRI assegurar que os riscos s o minimi zados e que s o razo veis em compara o com o conhecimento que se espera adquirir pela realiza o do estudo Os estudos clini cos n o podem avan ar sem a aprova o do PRI Para al m disso as pessoas que participam nos estudos cl nicos t m que concordar com os termos do ensaio pas sando pelo processo de consentimento 1n formado e assinando um formul rio exigi do por lei que diz que compreendem os riscos e benef cios envolvidos no estudo Os estudos da fase I testam a seguran a da subst ncia em at 100 pessoas e s o de senhados para perceber o que que aconte ce subst ncia no corpo como que absorvida metabolizada e excretada Os estudos da fase I normalmente duram v rios meses Os ensaios da fase II testam se a subst ncia produz o efeito desejado Es tes estudos duram mais tempo entre v rios meses at v rios
80. smo e excre o Agonista Mol cula que desencadeia uma resposta celular pela intera o com um recetor AINEs medicamentos anti inflamat rios n o esteroides Qualquer medicamento de uma classe que reduz a dor febre ou inflama o atrav s da interfer ncia na s ntese de pros taglandinas Analg sico Capacidade de aliviar a dor ou um medicamento que alivia a dor O termo vem da palavra grega algos que significa dor Antagonista Mol cula que evita a a o de outras mol culas muitas vezes competindo por um recetor celular o oposto de agonista Antibi tico Subst ncia que pode matar ou inibir o crescimento de certos microorganis mos Anticorpo monoclonal Anticorpo que reco nhece um s tipo de antig nio por vezes usa do na imunoterapia para o tratamento de doen CaS como o cancro Anticorpo Prote na do sistema imunit rio produzida em resposta a um antig nio uma subst ncia exterior muitas vezes causadora de doen as Anti inflamat rio Capacidade de um medi camento para reduzir a inflama o que pode causar dor e incha o Antipir tico Que reduz a febre o termo vem da palavra grega pyresis que significa fogo Bact ria Organismo unicelular sem n cleo que se reproduz por divis o celular pode infe tar seres humanos plantas ou animais Barreira hematoencef lica Barreira consti tu da por c lulas e pequenos vasos sangu neos que limita o m
81. sobre o funcionamento do corpo Encontrar os alvos celulares de um qu mico pode ajudar os cientistas a perceber como que o medicamento funciona O alvo molecular da As pirina a enzima ciclo oxigenase veja a p gina 22 foi descoberto desta forma no in cio da d cada de 1970 trabalho que deu o Pr mio Nobel ao farmacologista John Vane ent o no Royal College of Surgeons em Londres Inglaterra Ou tro exemplo a colquicina um medicamento re lativamente antigo que ainda muito usado no metabolismo dos parasitas dos microorganismos que causam estas doen as Para testar esta hip tese Oldfield deu o medicamento a cinco tipos dife rentes de parasitas cada um deles a crescer com c lulas humanas numa placa de pl stico O cientis ta descobriu que pequenas quantidades do medica mento para a osteoporose matavam os parasitas mas n o as c lulas humanas Os investigadores est o agora a testar o medicamento em modelos animais das doen as paras ticas e at ao momen to t m obtido curas em ratos para certos tipos de leishmaniose Se estes estudos provarem que os medicamentos com bisfosfonatos funcionam em modelos animais maiores 0 passo seguinte ser descobrir se estes rem dios podem impedir estas parasitoses em seres humanos tratamento da gota um tipo de artrite muito dolo roso no qual cristais de cido rico em forma de agulha se acumulam nas articula es levando a incha o calor dor e rigidez As e
82. st ncia ac dica W chamada salicilato Apesar da sua utilidade desde tem O O O H pos antigos os primeiros registos indicam que o sali S cilato causava grandes danos no est mago das pessoas OW que ingeriam este quimico natural No final dos anos Salicilato gt O acetilssalicilato a atual aspirina A OO A adi o de uma etiqueta qu mica T FV chamada grupo acetil caixa amare la direita a uma mol cula deriva da da casca de salgueiro branco o salicilato em cima faz com que a nf O O O H mol cula seja menos ac dica e mais Wa suave com o revestimento do tubo digestivo mas ainda assim eficiente no al vio da dor C ATA H acetilssaliciato H Aspirina 1800 uma descoberta cient fica transformou o sali cilato derivado do salgueiro branco num medica mento mais amigo do corpo Felix Hoffman um cientista da Bayer descobriu que a adi o de uma etiqueta qu mica chamada grupo acetil ao salicila to veja a figura na p gina 20 fazia com que a mol cula fosse menos ac dica e um pouco mais suave para o est mago Mas a altera o qu mica n o parecia diminuir a capacidade do medicamento no al vio da dor do reumatismo do seu pai Esta mol cula o acetilsalicilato a atual aspirina A aspirina funciona pelo bloqueio da produ o de mol culas mensageiras chamadas prostaglandi nas Devido aos muitos pap is importantes que t m no metabolis
83. suficiente medicamentos que atuem de um modo espec fico e sem demasiados efeitos secund rios Tamb m querem que a quantidade correta de medicamento chegue ao local apropriado no cor po Mas transformar mol culas em medicamen tos n o assim t o f cil Os cientistas lutam para conseguirem superar o duplo desafio do design e administra o do medicamento Por vezes os cientistas encontram novos usos para medicamentos j existentes Extraordinaria mente OS novos usos potenciais por vezes t m pouco em comum com o que diz na embalagem o uso antigo Por exemplo Eric Oldfield qui mico da University of Illinois at Urbana Champaign descobriu que os bisfosfonatos uma classe de medicamentos atualmente autorizados para o tratamento da osteoporose e outros pro blemas dos ossos poder o tamb m ser teis no tratamento da mal ria doen a de Chagas e infe es relacionadas com o SIDA como a toxoplas mose A investiga o pr via de Oldfield e dos seus colegas j tinha indicado que o princ pio ativo dos medicamentos com bisfosfonatos Fosamax Actonel e Aredia bloqueia um passo cr tico do Ca a ao medicamento Embora a descoberta de medicamentos possa s vezes ter a ver com a sorte o mais frequente que os farmacologistas qu micos e outros cientis tas procura de novos rem dios labutem metodi camente ao longo de anos seguindo sugest es da Natureza ou pistas vindas do conhecimento que det m
84. tar todo o sistema imunita rio para combater o tumor Os cientistas est o a fazer ensaios cl nicos das vacinas contra o can cro para avaliarem a efic cia deste tratamento A m quina do corpo tem um conjunto tre mendamente complexo de sinais qu micos que viajam pelo sangue e entram e saem das c lulas Embora os cientistas tenham esperan a que a P Um s ndrome que afeta todo o corpo e causado por uma infe o a que se chama s psis uma das principais causas de morte nas unidades hospitala res de cuidados intensivos atingindo 750 000 pes soas por ano e matando mais de 215 000 nos EUA A s psis um s rio problema de sa de p blica e causa mais mortes anuais que as doen as cardia cas A forma mais severa de s psis ocorre quando as bact rias passam para a corrente sangu nea e a libertam os seus venenos e levam ao perigoso esta Design de Medicamentos Corpo cura te a ti mesmo 25 investiga o futura indique o caminho para que o corpo doente se cure a si mesmo prov vel que ha ja sempre a necessidade de medicamen tos para acelerar a recupera o das mui tas doen as que afligem a humanidade e do de choque s ptico A press o arterial diminui perigosa mente o cora o tem dificuldade em bombear sangue sufici ente e a temperatura corporal sobe ou baixa rapidamente Em muitos casos h m ltiplos rg os que falham e o pacien te morre Apesar da import n
85. tes animais sedent rios ou de movimentos Design de Medicamentos Medicamentos da Natureza Passado e presente 31 O Yondelis um medicamento experimental para o cancro que foi isolado do organismo marinho Ecteinascidia turbinata YVAVIAYVHd lentos H uma po o poderosa que prov m de um outro destes animais um caracol assombrosamente bonito que se encontra nos recifes da Austr lia Indon sia e Filipinas Os animais chamados Conus t m um veneno nico que cont m dezenas de toxi nas nervosas Alguns destes venenos d o um choque Instant neo presa como o da enguia el trica ou o veneno do escorpi o ou das an monas do mar Ou tros causam paralisia como os venenos das cobras e dos peixes bal o O farmacologista Baldomero Olivera da Univer sity of Utah em Salt Lake City um natural das Filipinas cujo fasc nio de crian a com os Conus se transformou numa carreira dedicada ao estudo destes animais descobriu um veneno de Conus que se transformou num potente novo medicamento para a 32 Vy National Institute of General Medical Sciences dor As experi ncias de Olivera mostraram que a toxina do caracol 1000 vezes mais poderosa que a morfina no tratamento de certos tipos de dor cr nica O medicamento derivado do caracol chamado Prialt pela companhia Elan Corpora tion Dublin Irlanda que o desenvolveu e ven ZLVN SH de interfere com a transmiss o nervosa na medu Um veneno produzido pelo carac
86. ual a mol cula que ataca o cancro ativada por luz com determinados comprimentos de onda Odadaalda Hdasor le onde activado pelos raios ultravioleta do Sol Quando ativo o psoraleno liga se tenazmente ao DNA das c lulas cancerosas em r pida divis o e mata as A fotoferese um m todo que exp e um medicamento semelhante ao pso raleno a luz com determinados comprimentos de onda est aprovada para o tratamento de algumas formas de linfoma um cancro dos gl bulos brancos CHRISTINE L CASE 30 G National Institute of General Medical Sciences Medicamentos dos oceanos Os animais marinhos lutam diariamente tanto por ali mento como pela sua sobreviv ncia e esta guerra sub aquatica faz se com quimicos Tal como com as plan tas os investigadores j4 reconheceram o potencial do uso deste armamento quimico para matar bact rias ou c lulas cancerosas Ha d cadas os cientistas isolaram o primeiro medicamento para o cancro com origem marinha agora conhecido como Cytosar Este qu mico fundamental no tratamento da leucemia e do linfoma foi encontrado numa esponja marinha das Cara bas Mais recentemente os cientistas descobri ram dezenas de qu micos marinhos semelhantes que parecem ser poderosos assassinos de c lulas cancero sas Os Investigadores est o ainda a testar as proprie dades terap uticas destes produtos naturais Por exemplo os cientistas descobriram v rias subst ncias promissoras nas criat
87. ulas aos medicamentos 39 KET TA ru Epi PS no Fle gt VdSN SYY AYVYalT FYNLINIIYDV TWNOILVN A colquicina um tratamento para a gota era originariamente derivada do caule e sementes do a afr o dos prados Colchicum autumnale em vez disso os cientistas descobriram o Viagra um medicamen to de xito aprovado para tratar a disfun o er til Inicialmente os investigadores planeavam criar um rem dio para o cora o usando o conhecimento sobre as mol culas que provocam co gulos sangui neos e os sinais moleculares que fazem com que os vasos sangu neos relaxem O que os cientistas n o sabiam era como que o seu c ndi dato a medicamento se comportaria nos ensaios cl nicos O sildenafil o nome qu mico do Viagra n o funcionou muito bem como medicamento para o cora o mas muitos dos homens que participaram na fase de testes cl nicos da subst ncia notaram um efeito secund rio em particular ere es O Viagra funciona aumen tando os n veis de uma mol cula chamada GMP c clico que tem um papel chave na sinaliza o celular em muitos tecidos corporais Esta mol cula dilata os vasos sangu neos do p nis levando ere o 40 G National Institute of General Medical Sciences Os m dicos usam o medi camento Glivec para tratar uma forma de leucemia uma doen a em que h um n mero anormalmente grande de c lulas imuni t rias c lulas roxas no sangue Ci ncia do s culo XXI
88. unit rias Segundo Schreiber a informa o sobre a estrutura do re cetor obtida nestas experi ncias abriu lhe os olhos para toda uma nova linha de investiga o Schreiber pensou que se produzisse peque nas mol culas personalizadas no laborat rio os cientistas poderiam testar a fun o do recetor do FK506 num estudo sistem tico de como o sistema imunit rio funciona Desde a ele e o seu grupo continuam a usar pequenas mol culas sint ticas para explorar a biologia Embora a es trat gia de Schreiber n o seja a da gen tica pu ra ele chama a esta aproxima o gen tica qu mica porque o m todo se assemelha forma como os investigadores estudam a fun o dos genes Design de Medicamentos Medicamentos da Natureza Passado e presente 35 Numa aproxima o gen tica tradicional os ci entistas alteram a grafia os nucle tidos de um gene e inserem o gene modificado num organismo modelo por exemplo um rato uma planta ou uma levedura para verem o efeito da altera o gen tica na biologia do organismo A gen tica qu mica aproveita o poder da qu mica para produzir qual quer mol cula a medida introduzi la em c lulas e depois procurar as altera es biol gicas resultan tes Partindo de qu micos em vez de genes d um passo de avan o ao desenvolvimento de medica mentos Se a subst ncia em teste produzir o efeito desejado como impedir o crescimento de c lulas cancerosas ent o a mol cula po
89. uras marinhas cha No final do s culo XIX iniciou se uma nova era da farmacologia im pulsionada pelo cientista alem o Paul Ehrlich Embora a ideia origi nal de Ehrlich pare a perfeitamen te bvia hoje foi considerada muito estranha naquela poca Ele pro p s que cada doen a fosse tratada com um qu mico espec fico e que a tarefa dos farmacologistas seria encontrar esses tratamentos atra v s da testagem sistem tica de potenciais medicamentos madas tunicados Mais conhecidos como asc dias os tunicados s o um grupo de organismos marinhos que passam a maior parte da vida agarrados s docas rochas ou ao fundo dos bar cos Para olhos inexperientes parecem apenas pequenos bolbos coloridos mas os tunicados s o evolutivamente mais pr ximos dos verte brados como n s do que dos outros animais in vertebrados Um tunicado que vive nas guas cristalinas dos recifes de coral e mangais das Cara bas re velou ser a fonte de um medicamento experi mental para o cancro chamado ecteinascidina Foi Ken Rinehart um qu mico que trabalhava na University of Illinois at Urbana Champaign quem descobriu esta subst ncia natural A PharmaMar uma companhia farmac utica com sede em Espanha det m agora a licenga para a A aproxima o funcionou o maior triunfo de Ehrlich foi a descoberta do salvarsan o primeiro tra tamento efetivo para a doen a sexualmente trans miss vel s filis Ehrlich descobriu o salvarsan depoi
90. usado na constru o das membranas celulares e como unidade estrutural de algumas hormonas Consentimento informado A concord ncia de uma pessoa ou do seu representante legal em servir como sujeito de uma investiga o com o conhecimento pleno de todos os riscos e benef cios antecipados da experi ncia Design de Medicamentos Gloss rio 51 Cristalografia por raios X T cnica usada pa ra determinar a estrutura tridimensional detalha da das mol culas baseada na dispers o dos raios X pelo cristal da mol cula Cromossoma Estrutura no n cleo da c lula que cont m o material heredit rio genes os se res humanos t m 23 pares de cromossomas em cada c lula do corpo um proveniente do pai e outro proveniente da m e Curva de dose resposta Gr fico que mostra a rela o entre a dose de medicamento ou de outro qu mico e os efeitos que este produz DNA cido desoxirribonucleico Mol cula helicoidal com duas cadeias que codifica infor ma o gen tica Dose Quantidade de medicamento que deve ser tomada de cada vez Efeito de primeira passagem Degrada o no f gado e intestinos dos medicamentos admi nistrados oralmente Efeito secund rio Efeito de um medicamen to para al m daquele desejado e que por vezes afeta um rg o que n o o alvo Ensaio cl nico Estudo cient fico para deter minar os efeitos de potenciais medicamentos nas pessoas geralmente s o c
91. xperi ncias la boratoriais com a colquicina levaram os cientistas ao seu alvo molecular a tubulina uma prote na estrutural da c lula A colquicina atua ao ligar se tubulina fazendo com que certas partes da c lu la desabem Esta a o pode interferir com a ca pacidade de movimento da c lula No caso da go ta os Investigadores suspeitam que a colquicina funciona bloqueando a migra o dos granul citos c lulas do sistema imunit rio que s o respons veis pela inflama o caracter stica desta doen a As estimativas atuais indicam que os cientis tas ja identificaram 500 a 600 alvos moleculares sobre os quais os medicamentos atuam Os ca a dores de medicamentos podem descobri los es trategicamente ao desenharem mol culas que atinjam esses alvos Isso j aconteceu nalguns ca sos Os Investigadores sabiam o que procuravam quando desenharam os inibidores das proteases do HIV um medicamento de xito para o SIDA O conhecimento pr vio da estrutura tridimensio nal de certas prote nas do HIV o alvo guiou os investigadores no desenvolvimento de mol culas com a forma acertada para bloquear a sua a o Os inibidores da protease prolongaram as vidas de muitos pacientes com SIDA Contudo s vezes mesmo as aproxima es mais espec ficas podem gerar surpresas A em presa farmac utica Pfizer tinha em mente uma subst ncia para baixar a press o arterial quando Design de Medicamentos Das mol c
92. zam em Farmacogen tica veja a p gina 8 j des cobriram que o c digo gen tico humano cont m muitas grafias diferentes nos genes da CYP 450 o que resulta em prote nas CYP 450 com grande varia o nos n veis de atividade Algumas enzimas CYP 450 tamb m metabolizam carcinog neos fazendo com que estes qu micos se tornem ativos e mais propensos a causar cancro A toxicologista Linda Quattrochi da University of Colorado em Denver e do Health Sciences Center est a estudar os pap is desempenhados no metabolismo de car cinog neos por certas enzimas CYP 450 A sua investiga o revelou que componentes naturais de alguns alimentos incluindo o r bano as laranjas a mostarda e o ch verde pare cem proteger o corpo blo queando a ativa o enzi m tica de carcinog nios pela CYP 450 18 A National Institute of General Medical Sciences O rio da vida Como o sangue o principal sistema de trans porte do corpo a maioria dos medicamentos vi aja por esta via Os medicamentos podem che gar corrente sangu nea de diversas formas in cluindo o rico abastecimento de vasos sangui neos da pele poss vel que se lembre que quando era crian a tinha medo quando via san gue a jorrar de um joelho esfolado Hoje sabe que essa no o simplista de a pele ser aquilo que mant m tudo dentro n o muito correta Mais do que ser uma cobertura protetora a pele uma rede altamente din mica de c

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents

IUCLID 5 Guidance and Support  Hewlett Packard Enterprise ProLiant DL385 G7  PALM Protocols – DNA handling  KESS - V350  Bomba XP  Samsung SBD-857 User Manual  APC 66063  Dynex DX-WLC1401 Computer Keyboard User Manual  

Copyright © All rights reserved. Failed to retrieve file