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1. Del Proyecto Genoma a la medicina personalizada Francisco Javier Novo Villaverde Biografia Es doctor en Medicina por la Universidad de Santiago de Compos tela ciudad en la que tambi n realiz la especialidad en Bioquimica Clinica Durante dos a os trabaj en el Proyecto Genoma Humano en la Universidad de Cambridge y posteriormente se traslad a Londres para trabajar en un pro yecto de terapia g nica en una enfermedad gen tica Actualmente es profesor Titular en el Departamento de Gen tica de la Universidad de Navarra donde imparte docencia sobre Gen tica Humana y sobre Bioinform tica Su investiga ci n se centra en la identificaci n de alteraciones gen ticas que causan c ncer Resumen En el a o 2001 se abri una nueva puerta en la lucha contra las enfermedades En aquel a o el esfuerzo conjunto de miles de cient ficos de todo el mundo cristaliz en la publicaci n de la secuencia de los 3 000 millones de letras los nucle tidos de que consta nuestro manual de instrucciones el genoma humano Es ste un hallazgo de extraordinaria relevancia bio m dica ya que entre otras utilidades ayudar a determinar nuestra distinta predisposici n a sufrir determinadas enfermedades y la manera en que respondemos a los f rmacos En aquel momento comenz tambi n una nueva etapa encaminada a identifi car todas las letras del genoma que pueden ser diferentes entre personas distintas Las primeras investigaciones en esta re2. leur g nome Pour que l norme potentiel que T tude du g nome met notre disposition puisse se r aliser la technologie utilis e actuellement pour lire sa s quence est insuffisante et doit tre remplac e par une autre r duisant le temps et les co ts et permettant de lire la s quence compl te du g nome de milliers de personnes durant les prochaines ann es Personne ne peut anticiper combien nous devrons attendre avant d atteindre cette connaissance mais les progr s en technologies de s quengage permettent de penser que cela se produira plus vite qu on ne le pense 71 ara celebrar su 18 cumpleafios Andrea envi un raspado bucal al laboratorio y abon los 600 euros que costaba el regalo Dos semanas despu s recibi un men saje electr nico con un archivo que conten a la secuencia completa de su genoma junto con una interpretaci n pormenorizada del mismo Aunque hab a estudiado algunas nociones b sicas de gen tica en el colegio todo aquello se le hac a bastante incompren sible D as despu s cuando recibi la video llamada en su dispositivo port til a la hora convenida pudo hablar cara a cara con el especialista en consejo gen mico el cual le explic durante media hora cu les eran sus principales caracter sticas gen ticas En con creto le recomend un programa de dieta y ejercicio para retrasar el comienzo de un tipo de hipercolesterolemia al que mostraba cierta predisposici n Para la psoriasis q
3. participaci n de 27 investigadores y un coste en torno a 1 mill n de d lares D nde est el secreto El secreto como es habitual en estos casos est parcialmente oculto por las patentes que rodean al competitivo mundo de la industria biotecnol gica Lo que est claro es que est n emergiendo nuevas tecnolog as cuya estrategia consiste en realizar miles de reaccio nes simult neas en peque simos tubos de ensayo del tama o de una gota para as acele rar y abaratar todo el proceso Estas nuevas m quinas pueden llegar a hacer que la lectura de un genoma completo sea algo rutinario El inter s en este campo es tal que la X PRIZE Foundation ha creado el Premio Archon X PRIZE una especie de concurso para inge nieros el primero que sea capaz de leer la secuencia completa de cien genomas humanos en diez d as con un coste de diez mil d lares por genoma se llevar un premio de diez millones de d lares Varias empresas participan en el concurso entre ellas la misma que complet el genoma de Watson El fundador de otra de las empresas participantes est seguro de ganar el premio y afirma que la tecnolog a desarrollada por su empresa podr leer un genoma humano completo en cuesti n de minutos por unos pocos c ntimos kk Y asi volvemos al futuro Todos los ingredientes estan servidos para que la historia de Andrea sea realidad en 2019 si no antes Esta claro que queda todavia mucho camino por recorrer pero
4. t ficos de todo el mundo trabajen en colaboraci n algo que ya hab a caracterizado al Pro yecto Genoma Humano Gracias a las sinergias resultantes de esta forma de trabajar en poco tiempo se pudo concluir un primer cat logo de variaciones que inclu a un mill n de cambios de secuencia en individuos de procedencia europea asi tica y africana Des pu s otros estudios han ido ampliando este cat logo y la idea es que hacia finales de 2008 podamos disponer de una lista completa de los aproximadamente diez millones de variantes que seg n las ltimas estimaciones aparecer n cuando se estudien individuos de todas las poblaciones del planeta Este cat logo ser de una utilidad biom dica extraordinaria ya que permitir hacer dos cosas fundamentales por un lado esas varia ciones se usar n como marcadores para detectar si cerca de ellas reside alg n gen que juegue un papel importante en el desarrollo de las principales enfermedades humanas adem s ser posible identificar cu les son las variantes que realmente afectan a la fun ci n de esos genes y esto ayudar a conocer mejor los mecanismos por los que se origi nan esas enfermedades y a dise ar nuevas estrategias terap uticas m s eficaces y seguras Si todo esto ya supone un reto importante para los implicados en investigaci n gen mica los ltimos dos a os han tra do nuevas sorpresas una especie de m s dif cil toda v a que nos recuerda la dificultad de prever lo q
5. a han mostrado que existe una cantidad de variaci n mucho mayor de la esperada dos personas cualesquiera tienen alrededor de tres millones de letras diferentes en su genoma Para que se pueda hacer realidad el enorme potencial que el estudio del genoma pone a nuestra disposici n la tecnolog a utilizada actualmente para leer su secuencia es insuficiente y debe ser sustituida por otra que reduzca tiempo y costes y permita leer la secuencia completa del genoma de miles de personas en los pr ximos a os Nadie puede anticipar cu nto tendremos que esperar hasta alcanzar ese conocimiento pero los avances en las tecnolog as de secuenciaci n permiten pensar que suceder antes de lo que muchos pensaban Summary In 2001 a new door was opened in the fight against disease when the combined efforts of thousands of scientists all over the world crystallised in the publication of the sequence of the 3 billion letters nucleotides that form our instruction manual the human genome This is an immensely important biomedical discovery because among other things it will help determine the different propensity of individual human beings to certain diseases and the way we respond to medicinal drugs That discovery also marked a new stage aimed at identifying all the letters in the genome that may be different in different people Initial research in this field has shown that the differences are much greater than initially expected any two people have around three
6. cada semana asistimos a la publicaci n de alg n avance en este campo A 75 no ser que se produzca alg n nuevo descubrimiento revolucionario algo que nunca se puede descartar del todo parece que ya sabemos cu les son las letras del genoma que codifican las diferencias biol gicas entre personas De entre todas ellas millones en total habr que identificar las que realmente tienen inter s biom dico las que permiti ran predecir la predisposici n a padecer enfermedades y la respuesta a farmacos o a los estimulos ambientales Nadie puede anticipar cuanto tendremos que esperar para alcan zar ese conocimiento pero los avances actuales en las tecnologias de secuenciaci n per miten pensar que suceder antes de lo que muchos pensaban Y sin embargo todo esto puede fallar por un punto al que habitualmente se presta muy poca atenci n Si algo puede retrasar la llegada de la medicina predictiva basada en el conocimiento del genoma no ser la falta de dinero o de investigadores o de tecnolo g as adecuadas El gran peligro es que la sociedad las personas que podr an beneficiar se de estos avances no est n suficientemente preparadas para comprender el significado y las implicaciones de la ciencia gen mica Como tantas veces puede fallar el aspecto peor previsto el m s olvidado la educaci n Estamos en un momento crucial en el que la sociedad debe tomar conciencia de la importancia de que todas estas nociones sean percibidas claramen
7. ias gen ticas que nos hacen distintos unos de otros Y distintos no s lo en el color del pelo o en la estatura sino sobre todo en cuestiones de gran relevancia biom dica la predisposici n a sufrir determinadas enfermedades la distinta respuesta a f rma cos la susceptibilidad a sustancias t xicas del medio ambiente En definitiva todas las diferencias que estan en la base de nuestras peculiaridades biol gicas As comenz una nueva etapa encaminada a identificar y catalogar todas las letras del genoma que pueden ser diferentes entre personas distintas Estas investigaciones mostraron que cuando se leen los genomas de dos personas tomadas al azar estos cam bios aparecen en una de cada 1 000 letras Dado el tama o total del genoma esto signi fica que esas dos personas tendr n alrededor de tres millones de letras diferentes Si pensamos que el cambio de una sola letra puede en ocasiones provocar una enfermedad gen tica tal cantidad de variaci n resulta extraordinaria Por suerte los estudios poste riores han mostrado que la mayor parte de estas variaciones en realidad no tiene efectos funcionales y que s lo un peque o porcentaje de esos cambios afecta al funcionamiento de los genes Adem s el efecto de estas variaciones es generalmente peque o hacen que un gen funcione un poco mejor o un poco peor pero sin llegar a inactivarlo totalmente Estas investigaciones pusieron tambi n de manifiesto la importancia de que los cien
8. million different letters in their genome In order to realize the enormous potential afforded by human genome research existing technology used to read its sequence is insufficient and must be replaced by other technology to reduce time and costs and decipher the complete sequence of the human genome in the coming years Nobody knows exactly how long we will have to wait until we obtain that knowledge but advances in sequencing technologies suggest that this may be sooner than we think Resume En 2001 une nouvelle porte dans la lutte contre les maladies s est ouverte Cette ann e l 1 effort conjoint de milliers de scientifiques du monde entier a cristallis dans la publication de la s quence des 3 000 millions de lettres les nucl otides dont est compos notre manuel d instructions le g nome humain C est une d couverte d une importance biom dicale extraordinaire tant donn qu entre autres utilit s elle aidera d terminer notre pr disposition diff rente souffrir de certaines maladies et la mani re dont nous r pondons aux m dicaments ce moment l a galement commenc une nouvelle tape visant identifier toutes les lettres du g nome qui peuvent tre diff rentes entre des personnes diff rentes Les premi res recherches dans ce secteur ont montr qu il existe une quantit de variation beaucoup plus grande que celle attendue deux personnes quelconques ont environ trois millions de lettres diff rentes dans
9. ol gi cos de los pr ximos a os pueden hacer que el ideal de la medicina personalizada sea una realidad en el pr ximo decenio Visto con la perspectiva de estos a os el Proyecto Genoma Humano fue un trabajo impresionante Para reconstruir el orden preciso de los 3 000 millones de nucle tidos letras de que consta nuestro genoma aquellos pioneros tuvieron que dividir el genoma en trocitos leer la secuencia de cada uno de los fragmentos y despu s volver a ensamblar todo poco a poco como un gigantesco puzzle de la vida De hecho como en todo puzzle el principal problema era saber a qu regi n del genoma correspond a cada trozo por lo que un buen n mero de a os se dedic a construir mapas del genoma que permitiesen ordenar los fragmentos antes de leer sus secuencias Al final cientos de investigadores necesitaron unos trece a os para obtener una secuencia de alta calidad de un genoma humano Una de las cuestiones que surgi ya en esos a os era que esta secuencia modelo no se correspond a necesariamente con el genoma de ninguna persona concreta puesto que entre los genomas de las personas reales deber an existir muchas peque as diferencias Los primeros an lisis confirmaron esta sospecha y animaron a la comunidad cient fica a 73 explorar con mayor detalle la variaci n que muestra el genoma cuando se comparan distintas personas La idea era responder a una pregunta fundamental cu les son las diferenc
10. onder a est mulos o agresiones externas etc Pero los estudios que permitir n saber exactamente cu les son los efectos de las variantes estructurales est n todav a en sus fases iniciales Esta parte de la historia no ha hecho m s que empezar En cualquier caso para que todo lo anterior pueda ser realidad alg n d a parece claro que la tecnolog a cl sica utilizada para leer la secuencia del genoma es totalmente insu ficiente Para llevar a cabo los estudios mencionados ser necesario leer la secuencia completa del genoma de miles de personas en todo el mundo Buena muestra de ello es la nueva iniciativa internacional hecha p blica en enero de 2008 cuyo objetivo es leer la secuencia completa del genoma de mil personas en los pr ximos tres a os Evidentemen te no podemos tardar diez a os en completar cada una de esas secuencias Por tanto ste es un punto crucial en el que los cient ficos tampoco se han quedado ociosos De hecho los avances en las tecnolog as de secuenciaci n han sido espectaculares si la secuencia del Proyecto Genoma Humano fue fruto de los esfuerzos de 2 800 personas durante trece a os con un coste total cercano a los 2 700 millones de d lares en abril de 2008 pudimos asistir a la publicaci n de la secuencia completa del genoma de un indivi duo llamado James Watson conocido por ser uno de los descubridores de la estructura del ADN La lectura del genoma de Watson se complet en cuatro meses con la
11. te y con correcci n por todos los ciudadanos Y esa conciencia debe r traducirse en acciones concretas para promover la cultura cient fica y la comprensi n de los avances en nuestro conocimiento del genoma humano La batalla por hacer reali dad la medicina personalizada no se librar solamente en los centros de investigaci n gen mica tendr lugar tambi n en los colegios en los libros de texto en los medios de comunicaci n en las asociaciones culturales en las bit coras cient ficas S lo si gana mos esta batalla la historia de Andrea podr ser un d a realidad S lo entonces podremos decir que los esfuerzos de miles de personas durante a os de investigaci n han servido para avanzar en la lucha contra la enfermedad Bibliograf a y fuentes de informaci n 1 Initial sequencing and analysis of the human genome Nature 2001 Feb 15 409 6822 860 921 2 A haplotype map of the human genome Nature 2005 Oct 27 437 7063 1299 320 3 Structural genomic variation and personalized medicine N Engl J Med 2008 Feb 14 358 7 740 1 4 The complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing Natu re 2008 Apr 17 452 7189 872 6 5 Mapping and sequencing of structural variation from eight human genomes Nature 2008 May 1 453 7191 56 64 76
12. ue indu dablemente desarrollar a y de la que ya hab a empezado a notar algunos s ntomas le aconsej la medicaci n m s adecuada a su perfil gen tico La peor noticia fue que ten dr a que comenzar un programa de revisiones peri dicas para la detecci n precoz de c n cer de mama Ventajas de vivir en el 2019 pens As podr a comenzar la t pica novela cuya acci n tiene lugar en un futuro m s o menos lejano Y sin embargo es cada vez m s probable que el escenario descrito en esas l neas sea realidad en pocos a os Nuestra protagonista habr a nacido en el a o 2001 coincidiendo con la publicaci n de la secuencia del genoma humano Cuatro a os des pu s se comenzaron a catalogar las diferencias entre genomas de distintas personas y esto depar algunas sorpresas De hecho a finales del a o 2007 la tradicional votaci n de la revista Science concluy que el avance cient fico m s importante de ese a o hab a sido el estudio de la variaci n gen tica en humanos por el impacto que indudablemente tendr en nuestro conocimiento de los factores biol gicos implicados en el desarrollo de enfermedades comunes En el momento actual estamos siendo testigos de la aparici n de las primeras m quinas capaces de secuenciar un genoma completo en pocos meses y esto acelerar tremendamente el estudio de las variantes gen ticas que determinan la pre disposici n de cada persona a padecer distintas enfermedades Los desarrollos tecn
13. ue va a suceder en el mundo de la ciencia Los nuevos protagonistas del drama de la variaci n gen tica son las llamadas variantes estructurales que precisamente fueron las merecedoras del galard n otorga do en el a o 2007 por la revista Science al que antes se hac a menci n Como su nombre indica este nuevo tipo de variaci n consiste en cambios estructurales que afectan a regiones relativamente grandes del genoma entre distintos individuos normales Imagi nemos por ejemplo un fragmento de varios miles de letras que aparece repetido dos tres o cuatro veces o est totalmente ausente en los genomas de personas distintas Por pura probabilidad un fragmento de ese tama o podr a albergar uno o varios genes lo que sig 74 nifica que unas personas podr an llevar m s copias de un gen que otras Pero esto que podr a ser desastroso dependiendo del gen implicado no es lo m s sorprendente Lo incre ble es que existen unas doscientas regiones del genoma que muestran este tipo de variaci n entre personas aparentemente normales Hace diez a os cualquier genetista habr a dicho que tal cantidad de alteraciones es incompatible con la ausencia de enfer medad gen tica severa Y sin embargo as es Evidentemente todos esos cambios pue den tener efectos considerables sobre las diferencias biol gicas entre personas su predisposici n a desarrollar distintas patolog as la diferente manera de interaccionar con el ambiente y de resp
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