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1. 35 17 3 Un kit tel que revendiqu dans l une quelconque des revendications pr c dentes lequel est sous la forme d une ou de plusieurs bandes dans lesquelles sont conditionn s les agents anti paludisme 4 Un kit tel que revendiqu dans l une quelconque des revendications pr c dentes lequel est sous la forme d un petit emballage de carton ou autre dans lequel le mat riel d instruction est sous la forme d instructions imprim s pr vus l int rieur de l emballage en carton Si Un kit tel que revendiqu dans l une quelconque des revendications 1 4 lequel est sous la forme d un petit emballage de carton ou autre dans lequel le mat riel d instruction est sous la forme d impressions sur l emballage en carton et ou sur la bande ou les bandes 6 L utilisation d un premier agent anti paludisme savoir chloroquine et d un second agent anti paludisme savoir 3 I1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furan one I dans la fabrication d un m dicament pour le traitement du paludisme provoqu par P vivax ledit traitement comprenant l administration du premier agent anti paludisme et du second agent anti paludisme dans des doses pr d termin es et une s quence pr d termin e sur une p riode d entre 5 et 8 jours 7 L utilisation selon la revendication 6 dans lequel le traitement comprend a l administration de trois comprim s comprenant 500 mg de phosphate2. 25 30 35 m dicament de choix pour le traitement de la r cidive du paludisme G n ralement le traitement standard de l infection paludique par P vivax comprend un traitement combin s quentiel de chloroquine et de primaquine dans lequel la primaquine est administr e pendant 14 jours apr s le traitement de trois jours par la chloroquine L OMS Organisation Mondiale de la Sant recommande aussi un traitement de 14 jours par la primaquine pour l infection paludique par P vivax Un traitement plus court associant chloroquine et primaquine a aussi t tent dans lequel la primaquine a t administr e pendant seulement cinq jours apr s le traitement par la chloroquine Cependant l issue de ce traitement n a pas t encourageante puisque le pourcentage de r cidive a t sup rieur celui du traitement standard incluant 14 jours de primaquine Trans R Soc Trop Med Hyg 93 6 641 643 La primaquine est aussi connue pour provoquer une an mie h molytique chez les sujets pr sentant une d ficience en l enzyme glucose 6 phosphate d shydrog nase G6PD Pharmacol Rev 21 73 103 1969 Rev Cubana Med Trop 1997 49 2 136 8 De plus la toxicit de la m th moglobine est un autre effet ind sirable pr visible li la dose associ dla primaquine Il est inutile de pr ciser que dans le cas d un traitement combin s quentiel le patient peut ne pas terminer le traitement une fois que les sympt me
3. de g lule g lule g lule formule I L activit curative et la toxicit anti paludisme radicales du compos I ont t valu es et compar es celles de la primaquine L activit curative du compos I a t valu e contre P cynomolgi une esp ce de Plasmodium tr s proche du parasite du paludisme humain P vivax chez des singes rh sus pendant 7 jours et le compos s est r v l curatif 100 dans une plage de doses de 1 25 mg kg 4 mg kg Il n y a en outre pas eu de r cidive observ e jusqu 100 jours apr s l arr t du traitement L efficacit du kit combin selon la pr sente invention contenant le compos I 25 mg a t valu e cliniquement et compar e celle de la primaquine 15 mg utilis e en combinaison avec la chloroquine dans un groupe de patients au cours d une tude de surveillance d un an L tude dans son ensemble a confirm que le kit combin de la pr sente invention peut tre utilis efficacement contre une infection paludique par P vivax et que le compos I est aussi efficace que la primaquine du point de vue de l activit curative radicale 10 15 20 25 30 35 11 Bien qu il soit aussi puissant que la primaquine le compos I s est r v l plus s r que la primaquine du point de vue de la toxicit li e la formation de m th moglobine Dans une tude comparative de la toxicit du compos I et de la primaquine chez des volontaires humain
4. a o N CH HN AN Aoi CH Po I Le compos de formule I s est r v l plus s r et moins toxique que le compos m re la primaquine Am J Trop Med Hyg 1989 Dec 41 6 635 637 Son activit anti b r cidive s est r v l e comparable celle de la primaquine Pendant de nombreuses ann es la primaquine a t le seul m dicament utilis pour la gu rison radicale du paludisme P vivax La primaquine s associe plusieurs effets ind sirables graves c est pourquoi il est n cessaire de d velopper des agents qui soient plus efficaces et ou moins toxiques que la primaquine Le compos I s est r v l pr senter une activit anti r cidive comparable celle de la primaquine Am J Trop Med Hyg 41 6 633 637 10 15 20 25 30 35 1989 Cependant ce compos s est r v l entra ner une formation moins importante de m th moglobine Am J Trop Hyg 41 6 638 642 1989 et avoir aussi moins d effet sur les enzymes de d fense anti oxydantes que la primaquine Biochem Pharmacol 46 10 1859 1860 1993 Ainsi ce d riv I de la primaquine s est r v l moins toxique que le m dicament parent la primaquine L tude de l activit anti r cidive du compos I a t r alis e pendant sept jours avec la chloroquine contre P cynomolgi Am g Trop Med Hyg 41 6 633 637 1989 et non contre P vivax De plus les tudes de toxicit rapport es dans Am J
5. 10 15 20 25 30 12 Les comprim s de chloroquine et les g lules du compos I peuvent tre obtenus dans le commerce ou pr par s par des proc d s classiques Par exemple les g lules contenant le compos I peuvent tre pr par es d abord en m langeant des quantit s appropri es du compos I avec les excipients lactose dioxyde de silicium collo dal et st arate de magn sium dans un m langeur octogonal afin d obtenir un m lange pulv ris puis en remplissant des coquilles de g lules en g latine dure avec le m lange obtenu Les g lules sont emball es sous blisters en utilisant un film PVC et une feuille d aluminium autoris s La dose des m dicaments d pend du besoin d un sujet et les doses d crites ici sont des doses destin es l adulte Cependant la pr sente invention n est pas limit e aux doses du traitement combin d crites ici et les doses peuvent varier suivant avis m dical Ainsi la dose sp cifique d crite dans le mode de r alisation typique n est donn e qu titre d exemple et des kits combin s non limitatifs pour d autres formes d administration sont aussi inclus dans la port e de la pr sente invention Le terme r cidive est utilis ici pour indiquer que les sympt mes du paludisme r apparaissent La pr sente invention va maintenant tre d crite plus en d tail gr ce aux exemples non limitatifs suivants Exemple 1 Kit combin comprenant des comprim s de c
6. EU A EN 23 03 06 1292306 LISY DENS WE O LOLNUEL A JLE THE BELGIAN CHAMBER OF INDUSTRIAL PROPERTY CONSULTANTS INTELLECTUAL PROPERTY CONSULTANTS FICPI AIPPI INTA BMM UNION PATENTS TRADEMARKS DESIGNS BELGIAN amp EUROPEAN PATENT ATTORNEYS ESTABL 1876 BENELUX amp COMMUNITY TRADEMARK AGENTS Le 23 mars 2006 OFFICE DE LA PROPRIETE At OX OC INTELLECTUELLE O P R 1 Boulevard du Roi Albert Il 16 B 1000 BRUXELLES N R f FdK NP ND Brevet europ en N 1 292 306 d livr le 04 01 06 au x nom s de Nicholas Piramal india Limited Council of Scientific and Industrial Research 1 mue M MU MENU QUE GR RM MED PO CNE I OU ua AE VPN CU UN UE AP PU A PUR MR A A A nm mm a den dede ann ne nn qu cn ee dre A A AA QU ON DOC AA D Qu M QU Qu Messieurs Conform ment l article 5 1 de la loi du 8 juillet 1977 nous annexons la pr sente un exemplaire de la traduction du fascicule du brevet europ en cit en rubrique Veuillez agr er Messieurs nos salutations distingu es OPHI DIE de Kemmeter Fran ois Mand Agr 0801 ER MOMEN RS u24 P S Pri re de nous retoumer le duplicata ci joint titre d accus de r ception CABINET BEDE S A N V TEL 32 2 779 03 39 BOULEVARD GENERAL WAHIS 15 ENT NO VAT BE 0458484455 FAX 32 2 772 47 80 1030 RRIISSFI S IREGI IM F ma mail hede he 12 11 Num ro de publication europ en 1 292 306 TRADUCTION DU BREVET EU
7. I s est r v l e tre de 1 25 mg kg chez 9 singes Les doses sup rieures 1 25 mg kg c est dire 2 0 mg kg base 3 00 mg kg base 2 50 mg kg base et 4 00 mg kg base se sont aussi r v l es curatives chez 3 singes 3 singes 4 singes 10 15 20 15 et 3 singes respectivement Apr s l arr t du traitement tous les singes ont t observ s pendant 100 jours et les frottis sanguins sont rest s n gatifs chez tous les singes Exemple 3 Donn es de l tude de toxicit Le 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone I a t compar la primaquine pour la toxicit li e la formation de m th moglobine chez l homme La toxicit du compos I li e la m th moglobine a t compar e celle de la primaquine chez des sujets humains sains volontaires IL a t observ que lorsque les sujets humains ont re u 25 mg par jour de compos I pendant 7 jours la concentration de m th moglobine est pass e de 2 29 3 02 et que lorsqu ils ont re u 15 mg par jour de primaquine pendant 7 jours la concentration de m th moglobine est pass e de 3 97 16 23 Il est donc vident au vu des donn es ci dessus que le compos I est plus s r que la primaquine 10 15 20 25 30 35 16 REVENDICATIONS 1 Un kit pour le traitement du paludisme P vivax comprenant a une dose pr d termin e d un premier ag
8. ROPEEN B1 21 Num ro de d p t de la demande de brevet europ en 00 993 875 4 22 Date de d p t de la demande de brevet europ en 30 08 2000 54 Titre KIT UTILISE DANS LE TRAITEMENT DU PALUDISME COMPRENANT CHLOROQUINE ET BOULAQUINE 73 Titulaire s du brevet Nicholas Piramal india Limited Council of Scientific and Industrial Research 45 Num ro et date du Bulletin europ en o la mention de la d livrance a t publi e 06 01 du 04 01 2006 10 15 20 25 A LIL 200 DOMAINE DE L INVENTION La pr sente invention concerne un kit combin destin tre utilis dans le traitement du paludisme et un proc d pour produire ce kit En particulier la pr sente invention concerne un kit combin comprenant des agents anti paludisme le 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino penty1l amino thylid ne dihydro 2 3H furanone et la chloroquine Plus particuli rement la pr sente invention concerne l utilisation du kit combin contenant un agent anti paludisme le 3 1 4 6 m thoxy 8 quinoliny1i amino penty1i amino thylid ne dihydro 2 3H furanone et la chloroquine contre la r cidive du paludisme Plasmodium vivax pour une meilleure observance du patient La pr sente invention concerne en outre un proc d pour le traitement du paludisme provoqu par P vivax ARRI RE PLAN DE L INVENTION Le paludisme provoqu par un protozoaire parasitaire nomm Plasmodium est
9. Trop Hyg 41 6 638 642 1989 et dans l Indian Journal of parasitology 1993 17 1 15 26 concernent le paludisme provoqu par P cynomolgi Aucun des documents disponibles dans la litt rature n enseigne un traitement court terme efficace d environ 5 8 jours contre P vivax ni la pr vention de la r cidive par l utilisation d une association sp cifique de m dicaments De plus Ann Trop Med Parasitol 1999 Dec 93 8 809 812 et Trans R Soc Trop Med Hyg 1999 Nov Dec 93 6 641 3 d crivent des tudes comparatives de la primaquine dans des traitements de 5 jours et de 14 jours de patients normaux et de patients pr sentant une d ficience en G6PD Le traitement incluait l administration de chloroquine pendant les trois premiers jours suivie de l administration de primaquine pendant cinq jours ou de l administration de chloroquine pendant les trois premiers jours suivie de l administration de primaquine pendant 14 jours Les r sultats de ces tudes montrent qu un traitement de 5 jours par la primaquine n assure aucune ma trise de la r cidive et n est pas b n fique comparativement un traitement de 14 jours par la primaquine C est pourquoi nous avons besoin depuis longtemps d un rem de pratique efficace et s r assurant l observance des 10 15 20 25 30 35 patients pour la gu rison radicale de l infection paludique par P vivax Les pr sents inventeurs ont d couvert que ce b
10. adre de la chimioth rapie anti paludique Par exemple une association d amodiaquine et de t tracycline une association de sulfadoxine et de pyrim thamine connue sous le nom de fansidar sont des traitements connus du paludisme P falciparum Fansimef galement association de mefloquine avec la sulfadoxine et la pyrim thamine est utilis contre les souches multir sistantes de P falciparum Le brevet US N 5 998 449 d crit un proc d pour le traitement du paludisme dans lequel une association d atovaquone et de proguanil est utilis e pour le traitement du paludisme Dans le brevet US N 5 834 505 une association de fenozan et d un autre agent anti paludisme choisi parmi l art misinine l art sunate sodique la chloroquine la mefloquine est d crite pour le traitement pr ventif et curatif du paludisme Toutes les associations anti paludiques d crites ci dessus sont g n ralement utilis es pour le traitement du paludisme P falciparum Aucun des traitements combin s anti paludiques standard ne s est r v l favorable pour le traitement du paludisme P vivax qui est le type de paludisme le plus r cidivant Pendant tr s longtemps la chloroquine a t utilis e pour le traitement d infections P vivax cependant la chloroquine n radique que les stades rythrocytaires asexu s de P vivax et n limine pas les hypnozo tes Jusqu r cemment la primaquine a t le 10 15 20
11. aludisme caus par P vivax comme d finis dans les revendications jointes DESCRIPTION D TAILL E DE L INVENTION Selon un aspect pr f r de l invention un kit combin est fournit pour le traitement du paludisme provoqu par P vivax pendant une p riode entre 5 et 8 jours comprenant une dose pr d termin e de l agent anti paludisme chloroquine sous forme de comprim s et une dose pr d termin e de l agent anti paludisme 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone I sous forme de g lules du mat riel d instruction pour l administration des deux m dicaments anti paludisme Conform ment un mode de r alisation classique de l invention un kit combin est fourni pour six jours de traitement du paludisme caus par P vivax comprenant a b c cinq comprim s contenant 500 mg de phosphate de w chloroquine quivalant 300 mg base cinq g lules contenant 25 mg de 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone un mat riel d instruction pour indiquer l administration du traitement de la mani re suivante 10 15 20 23 30 i administrer trois comprim s contenant 500 mg de phosphate de chiloroquine quivalant 300 mg base le premier jour ii administrer une g lule contenant 25 mg du compos I en m me temps qu un comprim de 500 mg de phosphat
12. de chloroquine quivalent 300 mg base le premier jour b l administration d une g lule contenant 25 mg du compos I en m me temps qu un comprim contenant 500 mg de phosphate de chloroquine quivalent c 18 300 mg base du deuxi me jour au troisi me jour et l administration d une g lule contenant 25 mg du compos I du quatri me jour au sixi me jour
13. e de chloroquine quivalant 300 mg base du deuxi me jour au troisi me jour et iii administrer une dg lule contenant 25 mg du compos I du quatri me jour au sixi me jour LE KIT Le kit utilis dans la pr sente invention peut tre une ou plusieurs bandes dans lesquelles les agents anti paludisme sont emball s individuellement ou en association Le kit peut en outre comprendre un emballage sous la forme d une petite bo te en carton ou autre Les instructions sont sous la forme d instructions imprim es fournies dans le carton Les instructions peuvent aussi tre imprim es sur le carton et ou sur la ou les bandes elles m mes Les instructions peuvent tre en anglais et ou en une langue nationale ou r gionale quelconque Une illustration d un mat riel d instruction pour un traitement de six jours est pr sent e dans le tableau I ci dessous mais d autres formes de mat riaux d instruction ne sont pas exclues de la port e de l invention Le kit combin est pr par en emballant la ou les bandes dans un emballage en carton sur lequel les instructions pour l administration des agents anti paludisme sont contenues 10 15 20 25 10 TABLEAU 1 MANUEL D INSTRUCTIONS POUR UN TRAITEMENT DE 6 JOURS DU PALUDISME PAR Plasmodium vivax Commencer 1l 1 X X X par 2 comprim comprim COMPRIM pe COMPrim s CHLOROQUINE 1 comprim apr s 6 heures g lule du 1 g lule 1 g lule 1 1 1 compos
14. ent anti paludisme savoir chloroquine b une dose pr d termin e d un second agent anti paludisme savoir 3 1 4 6 m thoxy 8 quino linyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furan one c un mat riel d instruction contenant des instructions pour administrer les deux agents anti paludisme pendant la p riode de traitement o les agents anti palludisme sont pr vus pour une p riode entre 5 et 8 jours 2 Un kit tel que revendiqu dans la revendication 1 dans lequel les agents anti paludisme sont pr vus pour un traitement de 6 jours de la mani re suivante a cing comprim s contenant 500 mg de phosphate de chloroquine quivalent 300 mg base b cinq g lules contenant 25 mg de 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyll amino thylid ne d ihydro 2 3H furan one I c un mat riel d instruction pour indiquer l administration des deux m dicaments anti paludisme dans le traitement du paludisme P vivax de la mani re suivante i administrer trois comprim s contenant 500 mg de phosphate de chloroquine quivalent 300 mg base le premier jour ii administrer une g lule contenant 25 mg de compos I en m me temps qu un comprim contenant 500 mg de phosphate de chloroquine quivalent 300 mg base du deuxi me jour au troisi me jour et iii administrer une g lule contenant 25 mg de compos I du quatri me jour au sixi me jour 20 25 30
15. esoin pourrait tre satisfait en fournissant un traitement consistant en une utilisation r gul e de chloroquine et de 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl aminoj pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone de formule I pendant entre 5 et 8 jours Il a aussi t d couvert que le traitement pourrait tre ex cut de mani re particuli rement efficace et simple en fournissant un kit combin comprenant deux agents anti paludisme savoir la chloroquine et le 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl l amino thylid ne dihydro 2 3H furanone et un mode d emploi donnant des instructions pour l administration des deux agents anti paludisme pendant la dur e du traitement Ainsi la pr sente invention concerne un kit combin pour le traitement du paludisme P vivax comprenant a une dose pr d termin e d un premier agent anti be paludisme savoir la chloroquine b une dose pr d termin e d un second agent anti paludisme savoir le 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino penty1l iamino thylid nel l dihydro 2 3H furanone c un mat riel d instruction contenant des instructions pour administrer les deux agents anti paludisme pendant la p riode de traitement o les agents anti paludisme sont fournis pour une p riode entre 5 et 8 jours 10 15 20 25 30 35 La pr sente invention fournit en outre des kits combin s et un moyen pour traiter le p
16. hloroquine et des g lules de 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone I A Chaque comprim contient 500 mg de phosphate de chloroquine quivalant 300 mg de chloroquine base 10 15 20 25 30 35 L3 Le comprim contenant la chloroquine peut tre pr par par des techniques classiques B Chaque g lule contient 25 mg de 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyi amino penty1l amino thylid ne dihydro 2 3H furanone I La g lule contenant le compos I peut tre pr par e selon la formulation suivante par la proc dure d crite Compos I 25 mg Lactose 250 mg Dioxyde de silicium collo dal 2 mg St arate de magn sium 10 mg Proc dure Le compos I 25 mg le lactose 250 mg le dioxyde de silicium collo dal 2 mg sont tamis s s par ment sur un tamis S S N 40 plac sur un appareil de tamisage vibratoire et transf r s dans un m langeur octogonal et le contenu est m lang pendant 40 45 minutes Ensuite le St arate de magn sium 10 mg est tamis sur un tamis S S N 40 adapt sur un appareil de tamisage vibratoire et transf r dans le m langeur octogonal Le contenu est encore m lang pendant 10 15 minutes Le m lange pulv ris obtenu est ensuite plac dans des coquilles de g lule en g latine double taille 2 qui sont polies dans une machine de polissage de g lules C Les patients peuvent recevoir le
17. l 14 2 86 9 Plusieurs m dicaments d origine naturelle ou de synth se ont t mis au point pour le traitement du paludisme La quinine et l art misinine sont les m dicaments couramment connus d origine naturelle qui sont les plus utilis s dans le traitement du paludisme Plusieurs m dicaments anti paludisme de synth se comme la chloroquine la m floquine la primaquine l halofantrine l amodiaquine le proguanil le maloprim sont connus dans ia litt rature De tous les agents anti paludisme de synth se la chloroquine est le plus prescrit pour le traitement du paludisme de tous types depuis plus de soixante ans La chloroquine est ce jour le traitement efficace des infections paludiques P vivax mais certaines souches de P vivax pr sentent une r sistance ce m dicament bien connu Ann Trop Med Parasitol 1999 Apr 93 3 225 10 15 20 25 30 35 230 Ces derni res ann es le paludisme r sistant aux m dicaments est devenu l un des probl mes les plus graves li s la ma trise du paludisme La r sistance aux m dicaments n cessite d utiliser des m dicaments qui sont plus co teux et qui peuvent pr senter des effets secondaires dangereux Afin de surmonter les probl mes li s aux r sistances m dicamenteuses des traitements comprenant des associations d agents anti paludisme sont de plus en plus utilis s Plusieurs combinaisons anti paludisme sont d j connues dans le c
18. l une des maladies parasitaires tropicales les plus graves et les plus complexes G n ralement le paludisme chez l homme est provoqu par quatre esp ces de parasites paludiques qui sont Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium ovale et Plasmodium malariae P falciparum et P vivax sont les plus r pandus de ces pathog nes et sont responsables de la plus grande part de 10 15 20 25 30 35 la mortalit et de la morbidit associ es ces types d infections On sait que les parasites paludiques suivent un cycle de vie complexe chez l homme qui est initi par la piq re d un sujet femelle du moustique Anopheles Lorsque le moustique pique un h te certains des sporozo tes sont inject s dans la circulation sanguine de l h te et par l interm diaire de la circulation atteignent le foie o ils se multiplient et lib rent des m rozo tes dans la circulation sanguine qui envahissent ensuite les rythrocytes Dans le cas des infections par P vivax la plupart du temps les parasites restent dormants dans le foie au stade d hypnozo de Les hypnozo tes sont r activ s et relancent les parasit mies du stade sanguin provoquant la r cidive Il a souvent t observ que les personnes infect es par P vivax ne pr sentent pas de sympt mes pendant de tr s longues p riodes apr s l pisode initial mais redeviennent symptomatiques apr s un certain temps Korean J Intern Med 1999 Ju
19. s du paludisme ont diminu ce qui peut accro tre les risques de r cidive Ainsi le traitement associant chloroquine et primaquine n est pas s r du point de vue de la toxicit de la primaquine et pr sente une limitation suppl mentaire associ e l observance du patient en raison d une dur e plus longue du traitement Un autre agent anti r cidive la taf noquine est d crit dans le brevet US N 4 617 394 Bien que ce m dicament soit plus efficace que la primaquine il s est r v l entra ner une toxicit li e la m th moglobine pr s de trois fois sup rieure Celle de la primaquine Fundam Appl Toxicol 10 15 20 25 1988 10 2 270 275 et il pr sente donc des inconv nients du point de vue de la s curit d emploi Le compos 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone est un d riv de la primaquine Il a t d crit dans la description de brevet indien N 158111 comme 6 m thoxy 8 4 N 3 ac to 4 5 dihydro 2 furanylamino 1 m thylbutylamino quinoline dont la structure a t r vis e pour donner la structure repr sent e par la formule I ci dessous Sous cette forme r vis e le compos est nomm 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone ci apr s nomm compos I La structure r vis e est d crite dans WHO Drug Information Vol 13 p 268 1999 H CO
20. s sains il a t observ que le niveau de m th moglobine passait de 2 29 3 02 pour le compos I 25 mg par jour pendant 7 jours contre une augmentation de 3 97 16 23 de la m th moglobine pour la primaquine 15 mg par jour pendant 7 jours Ainsi l tude de toxicit li e la m th moglobine prouve que le compos I est nettement plus s r que la primaquine La pr sente invention inclut donc l utilisation de cet agent anti r cidive plus s r le compos I avec la chloroquine sous la forme d un kit combin pour la gu rison radicale du paludisme P vivax Selon un aspect classique d crit ci dessus la dur e totale du traitement dans lequel le compos I est administr avec la chloroquine est de 6 jours seulement tandis que le traitement associant chloroquine et primaquine dure au total 17 jours Ainsi le nouveau traitement combin de la pr sente invention comprenant l utilisation du compos I en association avec la chloroquine pr sente des avantages nets en termes de s curit d emploi et de meilleure observance par les patients gr ce une dur e plus courte Ainsi l utilisation du kit combin de la pr sente invention contenant de la chloroquine et le compos I devient un traitement tr s utile du fait de sa faible toxicit En outre l administration concomitante des deux m dicaments et la dur e plus courte du traitement peuvent aussi am liorer l observance du patient
21. traitement suivant pendant six jours Jour 1 Trois comprim s de phosphate de chloroquine 500 mg quivalant 300 mg base 10 15 20 25 30 35 14 Jour 2 Un comprim de phosphate de chloroquine 500 mg quivalant 300 mg base et une g lule contenant 25 mg du compos I Jour 3 Un comprim de phosphate de chloroquine 500 mg quivalant 300 mg base et une g lule contenant 25 mg du compos I Jour 4 Une g lule contenant 25 mg du compos I Jour 5 Une g lule contenant 25 mg du compos I Jour 6 Une g lule contenant 25 mg du compos I Exemple 2 Traitement associant la chloroquine et le 3 1 14 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl amino thylid ne dihydro 2 3H furanone I test contre P cynomolgi chez des singes rh sus L effet th rapeutique du traitement combin associant la chloroquine et le 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino pentyl aminoj thylid ne dihydro 2 3H furanone I a t test contre P cynomolgi chez des singes rh sus Le 3 1 4 6 m thoxy 8 quinolinyl amino penty1 amino thylid ne dihydro 2 3H furanone I a t administr une dose de 4 00 mg kg 3 singes 3 00 mg kg 3 singes 2 50 mg kg 4 singes 2 00 mg kg 3 singes et 1 25 mg kg 9 singes pendant 7 jours La chloroquine a t administr e comme m dicament concomitant une dose de 5 mg kg base La dose curative minimale du compos
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