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Évolution de la base de données Stabilis

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1. un eee eB le ee mms Methode En nur Filtres M thode non pr sent e poster lettre a l diteur M thode non pr sent e mais ayant servi au d p t d autorisation de mise sur le march Auteurs M thode non pr sent e mais l article fait r f rence m thode valid e Non cot tude de compatibilit seule Titre Non cot facteur influen ant la stabilit Pas de commentaire sur les produits de d gradation SOUTCE Pas de contr le visuel Validation Produit naturellement tr s instable r p tabilit difficile r aliser Le Produits de d gradation d tect s mais non quantifies Produits de d gradation identifi s Niveau de preuve Produits de d gradation non observ s en conditions r elles Produits de d gradation quantifies et identifi s Produits de d gradation quantifi s mais non identifies Stabilit Chimique Prot ines activit biologique par culture cellulaire dn activit ee oe ve ro ci Prot ines de m Stabilit physique Autres m thodes Commentaires PDF manquant E Figure 50 Aper u des commentaires justifiant la cotation sur Stabilis 1 2 81 STABILS Derni re mise jour 11 09 2013 M thode non pr sent e mais ayant servi au d p t dV autorisation de mise sur le march I M thode non pr sent e mais l article fait r f rence m thode valid e Ny Non cot tude de compatibilit seule a Non cote
2. 2 5 5 0 7 5 10 0 12 5 15 0 17 5 20 0 115 250 27 5 30 0 22 5 5 0 274 40 0 murer Figure 7 d gradation forc e du bortezomib selon Perissutti et al 26 Il peut arriver qu aucun PD ne soit obtenu malgr le stress inflig aux chantillons Plusieurs explications sont donn es par Baertschi 56 Les PD ne sont pas lu s de la colonne Les PD ne sont pas d tect s par le d tecteur employ par exemple pas de chromophores pour un d tecteur UV Les PD ne se trouvent plus dans la matrice de l chantillon par exemple d leur volatilit ou une extraction 23 Les PD sont co lu s avec une mol cule parente et les pics ne se distinguent pas Les PD ne sont pas int gr s par le syst me chromatographique gt Etape 5 Finalisation et optimisation de la m thode Les temps de r tention et les r tentions relatives du pic principal et des PD seront enregistr s dans le syst me pour ensuite permettre d identifier tous ces compos s sur les chromatogrammes des chantillons analyser Les pics doivent tre de bonne qualit et correctement s par s ce qui correspond aux grandeurs chromatographiques habituelles que sont la sym trie et la r solution Pour garantir une s paration optimale et optimiser la m thode le manipulateur peut modifier diff rents param tres comme le d bit de la phase mobile le pH la temp rature le choix du solvant le type de colonne ou passer d un mode isocratiq
3. Etoposide Cytarabine Daunorubucine Doxorubicine Epirubicine Paclitaxel Docetaxel Clermont Ferrand Chopineau Sautou Miranda CLHP DAD CLHP UV 5 Fluorouracile Dacarbazine Cyclophosphamide Ifosfamide Vincristine Vinorelbine Vind sine Vinblastine Methotrexate Fotemustine Cisplatine Carboplatine Cisplatine Carboplatine Etoposide 5 Fluorouracile Cytarabine CLHP DAD CLHP d tection lectrochimie CLHP UV Cazin Cazin Dine Luyckx Goudaliez Mallevais Rochard Barthes Courtois CLHP DAD Tournamille Viaud Massuard Respaud Daunorubicine Pemetrexed CLHP DEDL CLHP UV Methotrexate Doxorubicine Ifosfamide Paclitaxel Aujoulat Coze Braguer Raybaud Pourroy Solas Lacarelle i Kaiser Kr mer Thiesen Allemagne i Trittler Kupfer Scriba Hartmann SEC CLHP DAD Trastuzumab SEC Electrophor se UV Topotecan Irinotecan Irinotecan loaded DC Beads Clofarabine CLHP DAD CLHP UV Nelarabine Docetaxel Busulfan Bendamustine Amsacrine Vincristine Fludarabine Doxorubicine Carboplatine CLHP SM CLHP DAD CLHP UV Alemtuzumab Cisplatine Docetaxel Vincristine Doxorubicine Ifosfamide Epirubicine i CLHP DAD CLHP UV Paclitaxel Carboplatine 5 Fluorouracile Mitozantrone en Nottingham Kirk Mustine Cyclophosphamide CLHP d tection lectrochimie Hadfield McGown Dawson Tha
4. Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidim trie Oui Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorimetrie Electrochimie Autre Etalon interne Oui Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacite indicatrice de stabilite Oui Non Degradation forcee description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Non Autres methodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilit physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale 90 95 Expression chiffr e des r sultats Oui Non CV lt 5 Oui Non Si chute de concentration explication PD Oui Non NA Si augmentation de concentration explication PD evaporation Oui Non NA Coherence globale Oui Non 128 Produits de d gradation comment s Oui Non Produits de degradation quant
5. quipe de TRISSEL et 6 par celle de SEWELL Douze articles ont obtenu un niveau B dont 8 concernent des prot ines et 4 des mol cules classiques Pour m moire un niveau B correspond deux cas pour les mol cules classiques les tudes avec 90 de la concentration initiale les tudes o la stabilit a t tablie avec 95 de la concentration initiale sans examen visuel De m me que pour le niveau secondaire A et comme nous l avons expliqu plus haut le niveau B a t cr pour les tudes o un examen subvisuel est pratiqu Ce B devrait donc correspondre aux deux m mes situations que celles justifiant un B avec simplement l examen subvisuel en compl ment Pour le deuxi me cas 1l s agirait donc d tudes avec 95 de la concentration initiale sans examen visuel mais avec un examen subvisuel Or si ce dernier est r alis 1l est difficilement envisageable de consid rer que l examen visuel ne l est pas M me si cela n est pas d crit dans l article nous sommes partis du principe qu un auteur ne pourrait pas passer c t d un pr cipit ou d un changement de couleur alors qu il r alise un comptage particulaire ou une m thode par 95 microscopie ou turbidimetrie La stabilit physique dans ce cas particulier a bien t envisag e nous avons ainsi choisi de surclasser ces articles en A Les 4 tudes de mol cules classiques cot es ce niveau B so
6. tablie avec 90 ou 95 de la concentration initiale gt Variabilit des r sultats CV lt 5 gt Coh rence globale gt Description ou non des PD Autres m thodes r sultats obtenus variation de pH activit biologique Commentaires standardis s Il s agit de commentaires saisis dans Stabilis ayant pour vocation de justifier la cotation pour les cas critiques ou pour apporter un compl ment d information sur des l ments n influant pas la cotation Lorsque l administrateur effectuant la cotation d un article rencontre un point sp cifique positif ou n gatif ne figurant pas dans le formulaire d valuation il cr e un nouveau commentaire L annexe 2 correspond au formulaire initial utilis pour la cotation et ne contient donc pas encore la totalit des commentaires possibles Ceux ci seront ajout s au fur et mesure de notre travail Nous avons ensuite confront ce formulaire d valuation aux recommandations notamment celles des ICH et de la conf rence de consensus europ enne pour construire une premi re version de notre grille de cotation cf Annexe 3 comprenant 5 niveaux de preuve de A E o A repr sente le plus haut niveau de fiabilit et E le plus bas I 2 1 2 Cas des prot ines Comme nous l avons vu le cas des prot ines est totalement diff rent des mol cules dites classiques Les m thodes employ es pour d terminer la stabilit des mol cules classiques ne suff
7. Stabilit physique Stabilit Chimique Autres m thodes Commentaires Produits de d gradation non observ s en conditions r elles Figure 54 Ecran de visualisation pour le cas d une mol cule classique 86 EE Bibliographie 3323 Niveau de preuve At Stabilit physique mg Hox ae Stabilit Chimique io re ati Autres m thodes DE Commentaires Prot ines activit biologique par culture cellulaire Figure 55 Ecran de visualisation pour le cas d une tude de prot ine Nous pouvons voir sur ces deux exemples provisoires que toutes les informations entr es par les administrateurs dans les crans de saisie sont disponibles sur les crans de visualisation essentiellement sous forme de pictogrammes pour respecter l esprit de Stabilis Les commentaires standardis s sont les seules informations pr sent es sous forme de texte II 9 Nombre d quipes r pertori es en Europe La liste des 38 quipes les plus impliqu es dans les tudes de stabilit d anticanc reux en Europe figure en annexe 18 Elles ne sont pas pr sent es dans un ordre particulier d importance Gr ce ce fichier qui sera mis en ligne sur Stabilis nous voyons que la France compte le plus d quipes 13 selon notre base En termes de nombre de publications les quipes de l H pital Henri Mondor Paris de Montpellier Nancy Lille et Clermont Ferrand sont les plus impliqu es L quipe du Professeur ASTIER de l
8. 96 Kim SC Yoon HJ Lee JW Yu J Park ES Chi SC Investigation of the release behavior of DEHP from infusion sets by paclitaxel loaded polymeric micelles Int J Pharm 2005 293 303 310 97 Corbrion V Crauste Manciet S Allain P Brossard D Precipitation of fluorouracil in elastomeric infusers with a polyisoprene reservoir and in polypropylene syringes with an elastomeric joint Am J Health Syst Pharm 1997 54 1845 1848 98 Allwood MC Fluorouracil precipitate Am J Health Syst Pharm 1998 55 1315 1316 99 Colvin M Hartner J Summerfield M Stability of carmustine in the presence of sodium bicarbonate Am J Hosp Pharm 1980 37 677 678 100 Manners S Galettis P De Souza P Conditions causing gemcitabine crystallization J Oncol Pharm Practice 2011 17 4 395 399 101 Chang SY Evans TL Alberts DS The stability of melphalan in the presence of chloride ion J Pharm Pharmacol 1979 31 853 854 102 Respaud R Quenum L Plichon C Tournamille JF Gyan E Antier D Viaud Massuard MC A stability indicating 1on pairing reversed phase liquid chromatography method for studies of daunorubicin degradation in 1 v infusion fluids J Pharm Biomed Anal 2013 83 164 170 103 Paul M Vieillard V Jaccoulet E Astier A Physicochemical and biological stability of diluted rituximab solutions stored 6 months at 4 C Congr s ECCO Stockholm 2011 116 104 Nicolson O d Hayer B Vieillard V Dollet S
9. Aper u des m thodes explorant la stabilit physique 1 2 4 3 La stabilit chimique Toutes les m thodes pr c demment cit es et valuant la stabilit chimique sont saisies dans l onglet dictionnaire puis la rubrique stabilit chimique On y trouve les m thodes pour les mol cules classiques cf figure 17 et pour les prot ines cf figure 18 53 Chromatographie Couche Mince Haute Performance Chromatographie en phase gazeuse Chromatographie Liquide Haute Performance d tecteur vaporatif a diffusion de lumi re Chromatographie Liquide Haute Performance d tection DAD Chromatographie Liquide Haute Performance d tection lectrochimie Chromatographie Liquide Haute Performance d tection fluorescence Chromatographie Liquide Haute Performance d tection masse Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV R sonnance magn tique nucl aire Stabilit tablie avec 90 de la concentration initiale Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale m de de El Aucun Al ET Aucun Parcourir Aucun fichier s lectionn ET Aucun Parcounr Aucun fichier s lectionn rae ET Aucun Parcounr Aucun fichier s lectionn i Aucun Parcounr_ Aucun fichier s lectionn le ET Aucun Parcourir Aucun fichier s lectionn m E Aucun Parcourir Aucun fichier s lectionn E Aucun Parcourir Aucun fich
10. H pital Henri Mondor a notamment r alis la quasi totalit des tudes de stabilit des prot ines A tranger les quipes de Mayence KRAMER d Amsterdam BEIJNEN d Exeter SEWELL et d Yvoir HECQ r alisent galement de tr s nombreuses tudes de stabilit ou de compatibilit Comme nous nous sommes limit s aux quipes europ ennes nous n avons pas list certains groupes de travail am ricains ou canadiens comme ceux de TRISSEL ou de WALKER 87 III Discussion Pour les pharmaciens hospitaliers mais galement d autres professionnels de sant comme les infirmi res il est primordial de disposer de donn es de stabilit afin d optimiser les ressources humaines logistiques financi res et le confort du patient Pour viter ces professionnels de sant de rechercher ces donn es dans les tr s nombreuses revues scientifiques plusieurs bases de donn es existent dont la base de donn es europ enne Stabilis La grande majorit des informations disponibles sur le site www stabilis org est pr sent e sous forme de pictogrammes afin de d passer autant que possible la barri re de la langue Les donn es de stabilit et de compatibilit physico chimiques sont accompagn es de la r f rence bibliographique pr cisant les auteurs la revue voire m me l article au format PDF pour les plus r cents Toutefois pour un pharmacien n ayant pas l habitude de mener ou de lire des tudes de stabilit
11. chimique spectrom trie IR et d riv e seconde Prot ines Prot ines spectrom trie UV et d riv e seconde Prot ines spectrom trie UV Stabilit Aspect visuel physique Examen microscopique Comptage particulaire Turbidim trie Bilan massique m thodes Mesure de l osmolalit Mesure du pH Prot ines cartographie peptidique Prot ines chromatographie ionique Prot ines lectrophor se capillaire Prot ines Chromatographie d exclusion sur gel Prot ines Diffusion dynamique de la lumi re Prot ines courbe d agr gation thermique Recherche de contaminant DEHP Prot ines ultracentrifugation Perte d eau par vaporation 84 Prot ines activit biologique Sur l cran principal de la monographie de chaque mol cule c t du lien vers la r f rence bibliographique d o provient la donn e de stabilit se trouvera le niveau de preuve attribu cet article particulier comme le montre le fl che rouge sur la figure 52 1 maim Figure 52 Aper u de l cran indiquant le niveau de preuve pour chaque r f rence bibliographique Pour les administrateurs l cran de visualisation est accessible par le pictogramme en forme de 9 t l vision sur chaque cran de saisie cf figure 53 85 Bibliographie 1505 Source Eur Ho sp Pharm Type
12. indicatrice de stabilit insuffisamment d montr e Une lin arit ou une pr cision non pr sent e ou en dehors des bornes fix es De nombreux cas de figure peuvent ainsi expliquer une m me note Nous aurions pu nuancer par des D ou D mais cela aurait consid rablement diminu la lisibilit du syst me de cotation et nous n avons pas envisag cette solution Il faut donc attirer l attention sur le fait que toutes les publications cot es en D ne sont pas forc ment d une qualit strictement quivalente Ainsi l tude de Lieu et al sur la stabilit de la vinorelbine a t cot e D pour plusieurs raisons 123 une stabilit tablie avec 90 de la concentration initiale des CV intra s rie et inter s rie de 5 et 6 d passant les valeurs que nous avons fix es 2 et 4 respectivement et une variabilit des r sultats deux CV gt 5 dont un 8 Cependant dans cette tude la capacit indicatrice de stabilit est d montr e ce qui nous semble tre primordial la r daction est de tr s bonne qualit un examen visuel et de variation de pH ont t r alis s et c est justement le d faut dans la r p tabilit qui peut expliquer la variabilit des r sultats Cette tude cot e D en raison d un seul d faut de lin arit ou de r p tabilit semble tre plus rigoureuse que si plusieurs crit res sont d faillants dans un seul article en particulier si c est la capacit indicatrice de stabilit
13. qui repr sente le crit re limitant III 3 8 Mais ou sont les produits de d gradation Lorsqu une m thode est prouv e comme tant indicatrice de stabilit elle peut par d finition mettre en vidence et quantifier les PD form s au cours du temps Dans le cas id al d une mol cule stable dans le temps le pourcentage de cette mol cule n a quasiment pas diminu et peut rester proche de 100 la fin de l tude Si ce pourcentage se rapproche de 95 ou 90 selon les cas cela peut s expliquer par des ph nom nes d absorption ou d adsorption ou par la formation de PD Pourtant au fur et mesure de la lecture et de la cotation des articles nous avions la forte impression que m me lorsque la capacit indicatrice de stabilit tait d montr e il n y avait que rarement des commentaires sur d ventuels PD form s Nous avons donc ajout cet aspect dans les 97 commentaires standardis s qui n influent pas sur le niveau de preuve Les commentaires saisis sont les suivants v Pas de commentaire sur les PD PD non observ s en conditions r elles S PD d tect s mais non quantifi s K PD quantifi s S PD quantifi s et identifi s Lorsqu un PD est d tect il n est pas obligatoire de le quantifier et de l identifier Tout d pend des limites fix es par la Pharmacop e et PICH Q3B 42 limite de d tection limite de quantification limite de sp cification sur lesquelles nous n
14. 66 Pour obtenir un si bon niveau de preuve les auteurs doivent envisager la stabilit physique et chimique pour les mol cules classiques Pour les prot ines l activit biologique doit s ajouter ces 2 aspects La diff rence entre un A et un A tient un examen subvisuel Par exemple l tude de stabilit de la daunorubicine men e par Respaud ef al 102 est tout fait compl te avec un examen par turbidim trie qui met en vidence les particules non visibles Poeil nu T aia P Bibliographie 3438 Source J Pharm Biomed Anal Type Revue fl J Pharm Biomed Anal R f rence 83 164 470 Ann e 2013 J Lien Internet http www sciencedirect com science article pii S07317 PL Pdf pour la recherche Parcourir Aucun fichier s lectionn 1086Ko E Aucune donn e Ged 30 07 2013 12 28 02 Pdf pour les utilisateurs Parcourir Aucun fichier s lectionn Aucune donn e Q Auteurs Respaud R Quenum L Plichon C Tournamille J F Gyan E Antier D Viaud Massuard M C Titre A stabilivindicating ion pairing se liguid chromatography method for studies of daunorubicin degradation in i v infusion fluids Validation Valid e Lecteur Jean Vigneron Niveau de preuve Cotation A O Stabilit physique Aspect visuel x Turbidim trie D Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 95 de la concentration initia
15. 8 Ofatumumab m Pia FF oxaiviat u Propofol Anidulafungin Oxaliplatin av ls Thiopental sodium ne Caspofungin a Paclitaxel ES ES SSS SS mn F PIET g k ES Fluconazole E Paclitaxel albumin B7 m pr hes Va VA Micafungin E Panitumumab Anesth sique local ri Bupivacaine hydrochloride u Voriconazole i a Pemetrexed pa iini F Pentostati E Levobupivacaine hydrochloride entostatin x me Tt i i E 8 Pertuzumab E d Lidocaine hydrochloride CH Antihistaminique H1 ne A m s E d Ropivacain hydrochloride E d Brompheniramine maleate i Pixantrone dimaleate me FA Cyciizine lactate bd Raltitrexed PO a Dimenhydrinate bd Rituximab Z Antalaiaue 3 Figure 20 Aper u de l cran de recherche de toutes les publications concernant les anticanc reux 56 Pour chaque mol cule s lectionn e la bibliographie appara t alors l cran cf figure 21 Les num ros de r f rence accolade rouge ont t relev s et nous avons cr un fichier Excel r pertoriant la totalit des r f rences coter Type m injection with selected drugs Am J Health Pharm 1996 53 294 304 esac ail una ae use ons J Clin Pharm Ther 1991 16 123 129 Diaz Amador F Sevilla A77zati E Herreros de Tajeda y Lopez Coterilla A Stability of carboplatin in polyvinyl chloride bags Am J Health Syst Pharm 1998 55 602 604 Figure 21 Aper u de la bibliographie d une monogr
16. 89 99 69 Privalov P L Stability of Proteins small globular proteins Adv Protein Chem 1979 33 167 241 70 Freire E Schon A Hutchins B Brown K Chemical Denaturation as a tool in the formulation optimization of biologics Drug Discov Today July 2013 on press 71 Jiskoot W Crommelin D What makes protein drugs different Pharmaceutical aspects EJHP Practice 2006 12 5 20 21 72 Crommelin D Jiskoot W What makes protein drugs different Some considerations of shifting paradigms in Pharmacy EJHP Practice 2006 12 5 14 16 73 Wang W Protein aggregation and its inhibition in biopharmaceutics Int J Pharm 2005 289 1 30 114 74 Philo JS Arakawa T Mechanisms of Proteins aggregation Curr Pharm Biotechnol 2009 10 348 351 75 Thorpe R Wadhwa M Protein Therapeutics and Their Immunogenicity EJHP Practice 2006 12 5 17 18 76 Kessler M Goldsmith D Schellekens H Immunogenicity of biopharmaceuticals Nephrol Dial Transplant 2006 2105 9 12 77 Schellekens H Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals Nat Rev Drug Discov 2002 1 6 457 462 78 Filipe V Jiskoot W Basmeleh AH Halim A Schellekens H Brinks V Immunogenicity of different stresses IgG monoclonal antibody formulations in immune tolerant transgenic mice MAbs 2012 4 6 740 752 79 Schellekens H The immunogenicity of Therapeutics proteins Discovery Medicine 2010 9 49
17. Astier A Paul M Stability of diluted L asparaginase in normal saline solution Congr s ECCO Stockholm 2011 105 Kaiser J Kramer I Physicochemical Stability of Diluted Trastuzumab Infusion Solutions in Polypropylene Infusion Bags Int J Pharm Compound 2011 15 6 515 520 106 Kupfer M Scriba G Hartmann M Stability of alemtuzumab in infusion bags Pharmazie 2009 64 9 622 623 107 Haute Autorit de Sant Etats des lieux Niveau de preuve et gradation des recommandations de bonne pratique Paris Avril 2013 108 Agence Nationale d Accr ditation et d Evaluation en Sant Guide d analyse de la litt rature et gradation des recommandations Paris Janvier 2000 109 Figon S Erpeldinger S Recommandations niveaux de preuve EBM et d cision m dicale Page consult e le 30 ao t 2013 http clge fr IMG pdf PPT 4 nvx de preuve decision pdf 110 Criton M Les syst mes de notation Tangente ducation 2008 4 1 5 111 Minist re de I Education Nationale Circulaire N IV 69 1 du 6 janvier 1969 Premiers l ments relatifs aux compositions Notes et classements Paris Janvier 1969 112 Mahler HC Muller R Friess W Delille A Matheus S Induction and analysis of aggregates in a liquid IgG1 antibody formulation Eur J Pharm Biopharm 2005 59 407 417 113 Balthasar JP Concentration dependent incompatibility of vinorelbine tartrate and heparin sodium Am J Health SystPharm 1999 5
18. Autres m thodes O spectro UV O chromatographie couche mince O enzymatique O autre Autres investigations pH ouill non Osmolalit ouil non Autres 151 STABILITE DE LA MOLECULE EN SOLUTION DCI et concentration de la moleculel INCOMPATIBILITES INFLUENCE DE Solvant Contenant Excipient Autres COMMENTAIRES Mol cule s utilis e s en Conditions de Dur e de m lange conservation stabilit Temp rature Lumiere Filtration 152 FACULTE DE PHARMACIE UNIVERSITE DE LORRAINE DEMANDE D IMPRIMATUR Date de soutenance 24 octobre 2013 DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE pr sent par Pauline LIDER n e BARBIER Nancy J9foyfba 3 Sujet Evolution de la base de donn es Stabilis Cr ation d un syst me de cotation des publications relatives aux tudes 4 Pr sident du Jury de stabilit de m dicaments anticanc reux Pr Jea is MERLIN dury Pr sident Pr Jean Louis MERLIN PU PH Directeurs Dr Jean VIGNERON Pharmacien PH Dr B atrice DEMORE MCU PH Juges Dr Isabelle GINDRE Pharmacien PH Pr Genevi ve UBEAUD SEQUIER PU PH Vu et approuv Nancy 4 09 2541 Les Directeurs de Th se Dr Jean VIGNERON Nancy le i6 0 t3 Nancy le LU 10 Da Doyen de la Facult de Pharmacie Le Pr sident de l Universit de Lorraine de l Universit de Lorraine Pierre MUTZENHARDT N d enregistrement 63 gt N d identification
19. FIGURE 19 APER U DES AUTRES METHODES EVENTUELLEMENT EMPLOYEES DANS LES ETUDES DE STABILITE secescecescecescecesceseseeeuseess 55 FIGURE 20 APER U DE L ECRAN DE RECHERCHE DE TOUTES LES PUBLICATIONS CONCERNANT LES ANTICANCEREUX 0csceecececseeeseeeseeneees 56 FIGURE 21 APER U DE LA BIBLIOGRAPHIE D UNE MONOGRAPHIE SUR STABILIS seccseccceccceccencceceseeeseuuceeseseuuseuseeeseseueseueeeueeeueesens 57 FIGURE 22 APER U DE LA SELECTION DES PUBLICATIONS RELATIVES AUX ANTICANCEREUX PARMI TOUTES LES REFERENCES TRIEES PAR ORDRE FM a a ec can a 0 GR E en ee a a 57 FIGURE 23 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION cccecccsecececcccccececcenceeeeseeeceeneeeusececeuueeueseuuceenesueseueeeuseseueseuneenesees 59 FIGURE 24 APER U DU MENU DEROULANT POUR LA RUBRIQUE COMMENTAIRES scccsescsecccucccecsececeenceeeeseueceuseeeeuseenceuseeeesenseusesens 59 FIGURE 25 REPARTITION DES PUBLICATIONS RELATIVES AUX ANTICANCEREUX sccececcececcececcusecceensseesseeessseesseeeesecesseeeseseeseeeeeeseueeees 62 FIGURE 26 REPARTITION DES ARTICLES EXCLUS SELON LES CRITERES D EXCLUSION cccccecccecscececucceccseueceesceeeseeuseeseeesesueseueceeseeueesens 63 FIGURE 27 EXEMPLES DE FACTEURS INFLUENGANT LA STABILITE DU PACLITAXEL sccececcececcecnceeeesenscseeeeseesseeessecesneeuseseuseeeueeseueeeas 64 FIGURE 28 EXEMPLES DE FACTEURS INFLUENGANT LA STABILITE DU S FLUOROURACILE sceccececceceecesecceeecceeuecseesssees
20. P Precipitate Figure 8 Les 3 voies conduisant l agr gation des prot ines selon Wang et al 68 L agregation d pend galement de facteurs extrins ques comme le pH la temp rature ou la concentration en proteines Enfin les agr gats sont essentiellement li s une augmentation de exposition de l anticorps en solution a l interface liquide air et sont form s sans alt ration 30 chimique 64 Par cons quent lorsque des bulles sont pr sentes dans la poche de la pr paration pharmaceutique la surface de l interface augmente ce qui induit la formation d agr gats En revanche la nature du gaz ne semble pas influer sur la formation d agr gat Les stress thermique et m canique sont donc l origine des principaux m canismes d instabilit physique 114 13 Pr cipitation des prot ines Lorsque l on parle d agr gation il s agit en principe d agr gats non visibles il nu En revanche si ce ph nom ne se poursuit les agr gats form s deviennent de plus en plus gros et insolubles provoquant des manifestations macroscopiques On parle alors de pr cipitation Cette tape finale est pr sent e sur la figure 8 de A vers P qui met en vidence les relations entre les ph nom nes de d naturation d agr gation et de pr cipitation II 4 1 4 Adsorption sur les surfaces Les interfaces entre deux phases distinctes comme les interfaces air eau solide liquide sont des sites potentie
21. Prot ines cartographie peptidique Prot ines chromatographie ionique Prot ines spectrom trie UV et d riv e seconde Prot ines spectrom trie IR et d riv e seconde h OD BE Autres m thodes Prot ines activit biologique Oo D Commentaires Activit biologique par culture cellulaire Figure 34 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e A prot ines Des exemples de formulaires d valuation compl t s figurent aux annexes 8 9 et 10 respectivement pour le cas d une publication cot e A mol cules classique A prot ine et A mol cule classique 11 3 2 Cotation B et B Quinze publications sont cot es en B 6 et 30 le sont en B 15 soit un total de 21 Pour les mol cules classiques deux cas de figure peuvent expliquer un niveau de preuve en B cf grille de cotation en Annexe 6 une stabilit tablie avec une concentration finale sup rieure ou gale 90 de la concentration initiale au lieu de 95 comme le pr conise la conf rence de consensus europ enne ou une stabilit bien tablie avec 95 de la concentration initiale mais l absence d un contr le visuel et donc de stabilit physique La m me diff rence qu entre un A et un A explique celle entre un B et un B c est dire la r alisation d un examen subvisuel Des exemples de formulaires d valuation compl t s figurent aux annexes 11 et 12 respectivement pour le cas d un
22. TABLEAU VII AVANTAGES ET INCONVENIENTS DES PRINCIPALES BASES DE DONNEES REPERTORIANT LES ETUDES DE STABILITE 37 TABLEAU VIII NOMBRE DE VISITEURS PAR SECTION SUR LE SITE STABILIS APER U AU 1 SEPTEMBRE 2013 ceececscecceesceercesseereess 41 TABLEAU IX LES 20 MOLECULES LES PLUS CONSULTEES SUR STABILIS APER U AU 1 SEPTEMBRE 2013 cccescescesscesseesececeesseesseenes 42 TABLEAU X TRADUCTION DES PRINCIPAUX PICTOGRAMMES D UNE MONOGRAPHIE STABILIS ccceessceeecseecscenseeeeesseecseeuseeeseseneseees 44 TABLEAU XI COTATION SIMULTANEE PAR LES 3 MEMBRES DU GROUPE DE TRAVAIL scsscescsccecceceesecnccececsessececcecsesaeeuececeesseeneeeeeeeeees 51 TABLEAU XII CONSEQUENCES POSSIBLES DES FACTEURS INFLUENCANT LA STABILITE secesceceececescececcusnsceenceeeseeeessseessseuseseeseeseeuseeens 64 TABLEAU XIII PIETOGRAMMES CREES POUR LE SYSTEME DE COTATION Tessa 82 106 Table des mati res LISTE DES ABREVIATIONS riens i a a 1 INTRODUCTION ss eee keeebdee 3 TERE PARTIE LE PHARMACIEN HOSPITALIER ET LES ETUDES DE STABILITE eeeneveenevnevnvnvvevnnvnvnnvnnvnvnnvnvnnvnnnnvnnvnvnnvnenneee 5 STABILITE DES MEDICAMENTS ET PRATIQUE QUOTIDIENNE EN PHARMACIE A USAGE INTERIEUR 5 PD PCPS I SUI aise seas ee ee E D eo 5 1 2 Diff rents types de donn es de stabilit 44 7 L2 1 Stabilit du m dicament non rTeCONStEUR 5 eee 7 1 2 2 Stabilit d une poudre reconstitu e avec un solvant donn
23. des niveaux D Le niveau de preuve refl te la qualit des articles dont sont issues les donn es de stabilit Au premier trimestre 2014 il sera disponible sur le site de la base de donn es et constituera donc une aide pour les utilisateurs Pour rester fid le l esprit de Stabilis les informations sont apport es sous forme de pictogrammes cr s sp cialement pour ce travail De plus l ajout de commentaires standardises traduits dans les 26 langues de la base permet d apporter des informations compl mentaires comme l tude ou non des produits de d gradation Les articles avec un bon niveau de preuve repr sentent une majorit mais malgr l existence de recommandations adapt es notre travail permet de montrer qu un trop grand nombre de publications pr sentent une m thode incompletement valid e en particulier en ce qui concerne la capacit indicatrice de stabilit ou une tude insuffisante des produits de d gradation En plus de l volution apport e la base de donn es Stabilis ce travail peut inciter r aliser des tudes plus compl tes La prochaine volution concernera la cotation des publications relatives la stabilit des antibiotiques par voie injectable deuxi me classe pharmacologique en nombre d articles dans Stabilis MOTS CLES M thode de cotation Niveau de preuve Etude de stabilit Stabilis Anticanc reux Co Directeurs de th se Intitul du laboratoire Pharmacie
24. me le 5 Fluorouracile pr cipite en contact avec des lastomeres 97 98 cf figures 27 et 28 63 Figure 27 Exemples de facteurs influen ant la stabilit du paclitaxel Facteur influen ant la stabilit Fluorouracil Figure 28 Exemples de facteurs influencant la stabilit du 5 Fluorouracile Les diff rentes cons quences pouvant survenir sont pr sent s dans le tableau XII ci dessous Tableau XII Cons quences possibles des facteurs influencant la stabilit Cons quences Pictogrammes Cons quences Pictogrammes Absorption zi Relargage Adsorption Pr cipitation Diminution de la 7 D gradation see stabilit Augmentation de la Diminution de la stabilit concentration Ce type d tude est cot e en non applicable accompagn e d un commentaire de justification comme le montre la figure 29 64 Bibliographie 38 Source Int J Pharm Type Revue Int J Pharm v R f rence 127 65 71 Ann e 1996 Lien Internet http ivww sciencedirect com science ob ArticleURLE PC 0 0006830601092896 Pdf pour la recherche Aucun fichier s lectionn 504Ko Aucune donn e 03 12 2010 08 52 34 Pdf pour les utilisateurs Aucun fichier s lectionn E Aucune donn e Auteurs Allwood MC Martin HJ Titre The extraction of diethylhexylphtalate DEHP from polyvinyl chloride components of
25. travailler avec vous a t un plaisir incroyablement enrichissant je vous adresse mon plus grand respect et ma profonde gratitude Et Mme B atrice Demor Maitre de Conf rences des Universit s Praticien Hospitalier Facult de Pharmacie de Nancy et H pitaux de Brabois CHU de Nancy Je vous remercie infiniment pour avoir accept la co direction de ce travail pour vos id es et vos conseils si pr cieux votre disponibilit toujours dans l enthousiasme et la bonne humeur Au del de cette th se je souhaite vous adresser toute ma gratitude et ma plus grande reconnaissance pour votre engagement aupr s des tudiants et vos encouragements depuis le d but de l externat et tout au long de mon internat mes juges Mme Genevi ve Ubeaud S quier Professeur des Universit s Praticien Hospitalier Facult de Pharmacie de Strasbourg et H pitaux Universitaires de Strasbourg Je vous adresse mes plus sinc res remerciements pour avoir accept de participer ce jury Recevez toute ma gratitude Et Mme Isabelle Gindre Pharmacien Praticien Hospitalier Centre Hospitalier Saint Charles Toul Vous avez accept avec enthousiasme de juger ce travail je vous en remercie La pr sence de la c l bre Madame Bonne Lecture est un privil ge j esp re faire honneur au PA 2000 A Lionel mon marich ri Du plus profond de mon c ur je te remercie pour ta pr sence quand j en ai eu tant besoin tes en
26. 1 Stabilit du m dicament non reconstitu Elle fixe la date de p remption du m dicament non utilis dans son conditionnement initial et dans les conditions donn es par le laboratoire Ces donn es figurent souvent sur le conditionnement du m dicament et sont obligatoirement fournies par le laboratoire pharmaceutique Par exemple la stabilit d un flacon de poudre non ouvert d azacitidine Vidaza est de 4 ans 7 1 2 2 Stabilit d une poudre reconstitu e avec un solvant donn Il s agit ici de la dur e pendant laquelle le flacon reconstitu peut tre conserv Cette information est particuli rement importante pour les PUI puisqu elle permettra par exemple de r utiliser un flacon de poudre reconstitu la veille Ainsi apr s reconstitution avec 4 mL d eau pour pr parations injectables EPPI r frig r e dont la temp rature est comprise entre 2 C et 8 C le laboratoire pharmaceutique qui commercialise l azacitidine fournit une dur e de stabilit pour la suspension obtenue de 22 heures entre 2 C et 8 C 7 mais cette dur e n est que de 8 heures si PEPPI utilis e n tait pas r frig r e Il s agit d une dur e de stabilit relativement courte ce qui restreint les possibilit s de pr paration l avance 1 2 3 Stabilit d une pr paration sp cifique Elle d signe la stabilit d un m dicament donn dans un solvant donn une concentration donn e dans un contenant donn et
27. 2006 112 43 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Quality of biotechnological products stability testing of biotechnological biological products ICH Q5C Step 4 November 1995 44 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Specifications Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products chemical substances ICH Q6A Step 4 October 1999 45 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Specifications Test procedures and acceptance criteria for biotechnological Biological products ICH Q6B Step 4 March 1999 46 Brossard D Chedru Legros V Crauste Manciet S Fleury Souverain S Lagarce F Odou P Roy S Sadeghipour F Sautou V Guide M thodologique des Etudes de Stabilit des Pr parations Coord V Sautou 1 d SFPC GERPAC avril 2013 Page consult e le 25 juillet 2013 http www sfpc eu fr item1 finish 34 documents sfpc public 354 guide sfpc methodolgie des etudes de stabilite des preparations 0 html 47 European Pharmacopeia Essai 2 2 1 Clarity and degree of opalescence of liquids Page consult e le 15 d cembre 2012 http online6 edqm eu ep705 doc_ 5 of 17605 48 European Pharmacopeia Essai 2 9 20 Particulate con
28. B Titre Chemical compatibility of mitoxantrone and etoposide VP 16 Validation Valid e Lecteur v Niveau de preuve Cotation D O amp Stabilit physique Aspect visuel O amp Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV D amp Autres m thodes OG Commentaires Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu e X R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es R sultats avec coefficient de variation lev ou non fourni ou absence d analyse en doube de chaque point Figure 42 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e D 95 3 crit res 74 En revanche 81 des cotations D correspondent des articles dans lesquels la stabilit tait tablie avec 90 de la concentration initiale et pr sentant un ou plusieurs crit res La r partition en fonction du nombre et du type de crit re d exclusion est disponible en figure 41 dans l accolade rouge Un exemple d cran de saisie pour ce cas de figure est pr sent en figure 43 Les 9 restant correspondent 2 articles ou ne figurent ni la m thode ni les r sultats chiffr s et l tude de stabilit de l alemtuzumab cit e ci dessus Un exemple de formulaire d valuation compl t figure en annexe 15
29. Brabois Adultes NN E CHU Nancy Travail exp rimental Laboratoire de Pharmacie Dr B atrice DEMORE Clinique Facult de Pharmacie de Nancy Th me M dicaments
30. C Azobisisobutyronitrile ATEN AIBN Control GO 80 Oxidative Light 1 X ICH Thermal Heat Chamber Heat Chamber Heat Control Tableau IV Exemple de protocoles de d gradation forc e selon Swartz et Krull 55 Table I Common conditions used in forced degradation studies Acid and base solutions should be neutralized before analysis Initial sample concentrations in the range of 1 10 mg mL normally are used Study Conditions Acidic pH 0 1 N HCI Neutral pH pH 7 0 phosphate buffer Basic pH 0 1 N sodium hydroxide Oxidation O Atmosphere or H 0 Photolysis UV 1000 Watt h m Ref 2 Photolysis fluorescence 6 x 106 lux h Ref 2 Id alement les r actions mises en ceuvre ne doivent pas totalement d grader la substance a analyser ce qui r velerait des PD secondaires voire tertiaires qui ne seront jamais obtenus en conditions r elles La d gradation doit tre de l ordre de 5 a 10 selon Riddhiben 31 et Swratz et Krull 55 de 10 selon Ngwa 53 et Reynolds 54 ou encore de 5 20 selon Baertschi 56 Nous retiendrons les recommandations tablies par la conf rence de consensus europ enne 28 la situation id ale est de d grader environ 20 30 du m dicament et d obtenir les PD clairement s par s du m dicament intact Les r actions mettre en uvre sont la d gradation l acide chlorhydrique HCl pour obtenir un pH 3 et a l hydroxyde de sodium NaOH pour obtenir un pH 9 La
31. Il s agit d tudes pour lesquelles la stabilit de prot ines n a t prouv e que par une m thode biologique Les mol cules concern es sont la L asparaginase 2 articles l interf ron alpha 2 articles et une tude portant sur deux anticorps monoclonaux le cetuximab et le panitumumab Un exemple de formulaire d valuation compl t figure en annexe 16 Aucun article portant sur une mol cule classique n a t cot en E 75 II 3 6 Cotation en joker Le joker a t utilis pour 6 publications 3 Pour rappel nous avons attribu un joker au lieu des niveaux de preuve habituels lorsque plusieurs mol cules taient valu es dans une m me publication mais avec une m thode plus ou moins bien valid e ou des r sultats diff rents Nous avons cot chaque mol cule individuellement mais nous ne voulions pas indiquer 2 voire 3 notes dans le m me cran sur Stabilis pour des questions de lisibilit Les 6 jokers attribu s correspondent 2 tudes de stabilit de 2 mol cules cot es individuellement en A et B 2 tudes de stabilit de 2 mol cules cot es individuellement en A et B 2 tudes de stabilit de 2 mol cules cot es individuellement en C et D La figure 44 montre l cran de saisie d une de ces publications Bibliographie 1286 Source Ann Pharmacotherapy Ann Pharmacotherapy R f rence 32 1013 1016 Lien In
32. Oui Non concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION n Ato BU B O Co C o Do Eo JOKER car A paclitaxel B doxorubicine Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Pas de commentaire sur les produits de d gradation 145 Annexe 18 Base de donn es des quipes impliqu es dans les tudes de stabilit en Europe Prot ines rituximab cetuximab trastuzumab bevacizumab L cartographie peptidique CEX SEC DLS UV IR Paris Henri Mondor Astier Paul Vieillard Mol cules classiques azacitidine CLHP UV CLHP DAD Jacolot Arnaud Lecompte Caroff Naveau Guillot Bousselet Brion Methotrexate Carboplatine Mitoxantrone Paris Robert Debr CLHP UV 5 Fluorouracile Carboplatine Oxaliplatine Cyclophosphamide Doxorubicine Bortezomib Oxaliplatine Paris St Germain Crauste Manciet Brossard Richard CLHP UV Menard Bourguignon Schlatter Vermerie Chiadmi Toledano Andr Paris Jean Verdier CLHP UV CLHP DAD Melphalan 5 Fluorouracile Dacarbazine Oxaliplatine Docetaxel Eribuline Carmustine Montpellier Pinguet Poujol Bressole Solassol CLHP UV CLHP DAD CLHP SM Melphalan Bortezomib Bendamustine Azacitidine Cladribine Pemetrexed Vigneron Demor CLHP DAD CLHP DEDL
33. Rechercher a Figure 15 Aper u des diff rents niveaux de preuve attribuables pour une publication n me Les cas particuliers joker laboratoire et non applicable expliqu s plus loin partie paragraphe 1 3 2 2 ont galement t saisis dans cette rubrique 52 1 2 4 2 La stabilit physique Toutes les m thodes pr c demment cit es et valuant la stabilit physique sont saisies dans l onglet dictionnaire puis la rubrique stabilit physique cf figure 16 E Aucun Aspect visuel Parcourir Aucun fichier s lectionn 7 Examen microscopique y E Aucun Examen microscopique Parcourir Aucun fichier s lectionn Copane porn D EM Aucun Comptage particulaire Aucun fichier s lectionn et Prot ines chromatographie d exclusion de gel 3 Fl Aucun Prot ines chromatographie d Parcourir Aucun fichier s lectionn I 7 7 Hi Prot ines courbe d aggr gation thermique 2 Use ET Aucun Prot ines courbe d aggr gatic Farcourir Aucun fichier s lectionn Prot ines diffusion dynamique de la lumi re os EF Aucun Prot ines diffusion dynamiqu Parcounr Aucun fichier s lectionn ME El Aucun Turbidim trie Parcourir Aucun fichier s lectionn Figure 16
34. affect e par des variations faibles et d lib r es de certains param tres de la m thode II 3 3 10 Limite de stabilit Comme nous l avons vu d s le paragraphe I 1 la limite de stabilit est souvent fix e 90 de la concentration initiale Cependant les anticanc reux sont des m dicaments dont l efficacit d pend de la dose r ellement administr e au patient et pouvant pr senter une tr s forte toxicit Les ICH ainsi que la conf rence de consensus europ enne recommandent de consid rer une variation de 5 par rapport la valeur initiale comme un changement significatif et donc de fixer la limite 95 de la concentration initiale sauf exception justifi e 28 40 II 4 Stabilit des produits issus des biotechnologies Les produits issus des biotechnologies sont des macromol cules de structure prot ique dont l activit et l efficacit d pendent non seulement de la structure primaire encha nement d acides amin s mais aussi de leur structure tridimensionnelle structures secondaire tertiaire et quaternaire Les anticorps monoclonaux Monoclonal Antibody MAB ou certaines prot ines enzymatiques comme la L asparaginase sont soumis des voies de d gradation extr mement nombreuses et complexes La d termination de leur stabilit est un probl me dont l importance ne va cesser de s amplifier en raison de la part grandissant des bioth rapies sur le march En effet les MAB sont de plus en plus
35. aspects physique chimique et biologique Cotation B Idem A sans aspect biologique Cotation C 3 m thodes avec aspects physique et biologique Cotation D Methode physique uniquement Cotation E Methode biologique uniquement 125 Annexe 6 Proposition valid e de grille de cotation mol cules classiques Cotation A OU A si aspect subvisuel compris Aspect visuel m thode separative T95 avec variabilit faible coherence globale Validation compl te de la m thode selon nos crit res Cotation B O B si aspect subvisuel compris T90 mais m thode analytique valid e avec variabilit faible et coh rence globale T95 m thode valid e avec variabilit faible coh rence globale mais sans aspect visuel Cotation C T95 mais m thode s parative comportant jusqu 2 crit res parmi les suivants Stability indicating non valu Variabilit des r sultats coh rence globale r p tabilit et ou reproductibilit et ou standard curve non pr cis e s ou sup rieures aux bornes fix es expression des r sultats non chiffr e S paration des PD talon interne non valu e ou Choix non justifi d une m thode autre que CLHP CCM HPTLC spectrophotometrie seule et T95 T90 mais m thode s parative comportant un ou plusieurs crit res parmi les suivants ou T95 mais m thode separative comportant plus de 2 crit res parmi les suivants Stability indicating non valu
36. clindamycin and meropenem in peritoneal dislysis solution J Pharm Pract 07 01 2013 Figure 9 Page d accueil du site de la base de donn es Stabilis 38 Tout type de recherche peut tre effectu e Une recherche par mol cule ou par classe pharmacologique figure 10 e Une recherche d incompatibilit en entrant directement les mol cules faisant l int r t de la recherche figure 11 e Une recherche par auteurs figure 12 STABILIS rni re mise jour 08 03 2013 Listes r capitulatives Recherche d incompatibilit s Bibliographie Manuel d utilisation a Lettre d actualit y ia pa ES Liste des mol cules 406 a STAB ne a per g n ral enr Ketamine hydrochloride ry Methohexital sodium FY Propofol FA thiopental sodium 2 fr E Anesth sique local ry Bupivacaine hydrochloride ry Levobupi rn idocaine hydrochloride caine hydrochloride rn Ropivacain hydrochloride A ue Acetylsalicylic acid lysinate ra Alfentanil hydrochloride Antifongique PV amphotericin 8 Fam FY amphoteriqn 8 lipid comptes tericin B cholest I complex Tam otericin B omale FY aniguiatunain PY caspofunain FY Fuco azole va Micafungin be Voriconazole hr HT Antihistaminique H1 Brompheniramine maleate ry Cyclizine lactate ry Dimenhydrinate rn Diphenhydramine hydrochloride ry Promethazine hydrochloride Figure 10 Recherche par
37. co teuses Le cas id al est le couplage de la CLHP la SM pr sentant une sensibilit et une sp cificit excellentes Certaines PUI peuvent tre quip es d un d tecteur IR et ou d une SM mais toutes ne le sont pas Les d tecteurs UV mais surtout les d tecteurs barrette de diodes Diode array detector DAD restent donc les d tecteurs de choix pour les tudes de stabilit Le spectre UV de chaque pic est ainsi collect et enregistr ainsi que les temps de r tention et les r tentions relatives Pour certains PD les spectres UV IR ou les r tentions relatives peuvent tre compar s des standards lorsqu ils sont disponibles 24 La recherche et l identification des PD doit repr senter une pr occupation essentielle du pharmacien r alisant son tude de stabilit En effet ceux c1 sont parfois plus toxiques que la substance active ou les excipients utilis s 60 Les m dicaments anticanc reux tant d j tr s toxiques par eux m mes les PD ne doivent pas tre n glig s et le pharmacien ne peut se contenter d un dosage du principe actif gt Etape 7 validation de la SIAM La 7 et derni re tape est la validation de la m thode L ICH Q2 R1 Validation of Analytical Procedures Text and Methodology y est totalement consacr e 40 ainsi que le guide de la FDA 33 L objectif principal de la validation est d tablir la s lectivit et la sp cificit de la m thode ainsi que la d termi
38. combien de temps et dans quelles conditions peut se conserver cette pr paration Le General Principles The purpose of stability testing is to provide evidence on how the quality of a drug substance or drug product varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature humidity and light and to establish a re test period for the drug substance or a shelf life for the drug product and recommended storage conditions Figure 3 Objectif d une tude de stabilit selon l ICH Q1A R2 2 1 5 Specification Specification which is a list of tests reference to analytical procedures and proposed acceptance criteria is addressed in ICH Q6A and Q6B In addition specification for degradation products in a drug substance is discussed in Q3A Stability studies should include testing of those attributes of the drug substance that are susceptible to change during storage and are likely to influence quality safety and or efficacy The testing should cover as appropriate the physical chemical biological and microbiological attributes Validated stability indicating analytical procedures should be applied Whether and to what extent replication should be performed will depend on the results from validation studies Figure 4 Qualit d une tude de stabilit selon l ICH Q1A R2 Sans indiquer de m thode sp cifique ICH Q1A R2 pr cise que les m thodes choisies devront permettre d
39. d gradation par la chaleur se fait progressivement a partir de 50 C et en augmentant par 22 paliers de 10 C La d gradation a la lumi re doit tre valu e ainsi que les conditions d oxydation par le peroxyde d hydrog ne de 3 30 gt Etape 4 Etudes pr liminaires sur les chantillons d grad s Les chantillons ainsi stress s vont ensuite tre inject s dans le syst me chromatographique pour des tudes pr liminaires consistant valuer le nombre et le type de PD form s La CLHP en phase inverse est la plus employ e avec des colonnes de type octad cyl Normalement la dur e totale de l analyse doit tre de 2 5 fois le temps de r tention du pic du m dicament afin de d tecter des produits ventuellement lud s longtemps apr s celui ci 29 La figure 7 montre l exemple de la d gradation forc e du bortezomib r alis e par Perissutti et al 26 Il s agit de la superposition des chromatogrammes obtenus apr s chaque mode de d gradation d gradation en milieu acide chaud par HCI IN d gradation en mileu basique par NaOH IN et 5N d gradation par la chaleur a 60 C d gradation oxydative par HCIO 0 00096 0 0096 et 0 096 Sur ce chromatogramme le pic de bortezomib pr sente un temps de r tention de 22 7 minutes Tous les autres pics correspondent des PD identifi s par leur r tention relative Retention Time ame Area mau T 22 733 bortezomib 16433130 30 740 12697
40. e disponible et le patient n attend plus D autre part la pr paration l avance ou la r utilisation de flacons reconstitu s la veille entra ne des conomies En effet un flacon entam pourra tre r utilis le lendemain pour une pr paration diff rente si la stabilit de la poudre reconstitu e le permet De plus une longue dur e de stabilit peut amener pr parer l avance des doses standardis es et donc de regrouper les pr parations un m me Jour afin de limiter le nombre de flacon utilis C est le concept du dose banding 23 24 Les anticanc reux tant des m dicaments co teux voire tr s co teux des conomies sont ainsi r alis es par les h pitaux Par exemple le bort zomib Velcade est un traitement co teux dont l efficacit a r volutionn le traitement du my lome multiple Selon le laboratoire la stabilit n est que de 8 heures 25 C lorsqu il est conditionn en seringues 25 Il ne peut donc tre pr par l avance Une tude men e par Perissutti ef al 26 au Centre Hospitalier Universitaire CHU de Nancy a permis de d montrer que le bortezomib conditionn en seringues de propylene la concentration de Img mL est stable 14 jours 25 C et 35 jours lorsque cette solution est conserv e au r frig rateur entre 2 et 8 C Ceci permet maintenant de Pr parer l avance des doses nominatives par anticipation Pr parer l avance des doses standardi
41. employ e nous l avons donc corrig e 1 2 3 Troisi me s ance Recherche d une diff rence selon le lecteur et validation de ma formation Le but de la troisi me s ance de travail en groupe tait ensuite de v rifier que la note attribu e une publication ne variait pas en fonction de l valuateur Pour cela les grilles corrig es ont t utilis es sur 30 nouveaux articles pris au hasard que les trois examinateurs ont valu s et cot s individuellement Suite cette tape des modifications ont t apport es et les grilles ont t d finitivement valid es cf Annexes 6 et 7 Le tableau XI montre les diff rentes notes ou niveau de preuve attribu s pour 15 de ces articles Nous voyons que les notes ne diff rent que dans de rares cas pour lesquels nous sommes tomb s d accord apr s discussion Les diff rences 50 initiales venaient d une mauvaise interpr tation de la grille de cotation De plus ce test a permis de v rifier ma capacit coter individuellement les articles pour la suite de ce travail Dor navant seuls les articles me posant probl me seront valid s en duo Tableau XI cotation simultan e par les 3 membres du groupe de travail C C A a exclure I 2 4 Traduction informatique Afin de fournir aux utilisateurs de Stabilis un maximum de renseignements nous souhaitions que la note finale mais galement tous les d tails ayant permis d attribuer cette n
42. es le m dicament peut tre consid r comme stable L int grit n est donc pas appropri e pour d finir la stabilit et cette d finition s av re fausse pour les m dicaments Dans les publications internationales on retrouve tr s fr quemment la stabilit d finie comme le maintien d au moins de 90 de la concentration initiale en solution La notion de concentration en substance active exprim e en pourcentage de la concentration initiale constitue effectivement une approche de la stabilit Cette d finition est toutefois incompl te car ne tient pas compte des ventuelles impuret s et ou PD De plus les anticanc reux sont des m dicaments marge th rapeutique troite dont l efficacit comme la toxicit sont fortement doses d pendantes Bien qu applicable pour la plupart des classes pharmacologiques cette valeur de 90 est discutable pour le cas des anticanc reux Les recommandations tablies par l International Conference of Harmonisation ICH figurant dans l ICH QIA R2 6 d finissent la stabilit comme The ability of an active ingredient or a drug product to retain its properties within specified limits throughout its shelf life The chemical physical microbiological and biopharmaceutical aspects of stability must be considered Il y est galement d fini de fa on g n rale ce que repr sente un changement significatif pour un m dicament In general significant change
43. est sa capacit dans un intervalle donn fournir des r sultats directement proportionnels la concentration de l analyte dans l chantillon Elle passe la plupart du temps par la d termination de l quation du type y ax b associ e un coefficient de 26 corr lation R devant tre environ gal a 1 Cette droite est d termin e par r gression lin aire ou par la m thode des moindres carr s Dans certains cas la corr lation n est pas lin aire et 11 faut travailler en quadratique avec une quation du type y ax bx c II 3 3 4 Exactitude L exactitude accuracy repr sente l troitesse de l accord entre une valeur mesur e et la valeur vraie de r f rence 11 3 3 5 Pr cision La pr cision aussi appel e fid lit est l troitesse de l accord entre une s rie de mesures r p t es d un m me objet dans des conditions sp cifi es Elle comprend trois niveaux la r p tabilit la pr cision interm diaire et la reproductibilit exprim es comme la variance la d viation standard ou le coefficient de variation CV d une s rie de mesures 40 61 Repetabilit ou pr cision intra essai elle repr sente l troitesse de l accord entre les r sultats d analyses ind pendantes obtenus avec la m thode consid r e sur un m me produit dans le m me laboratoire avec le m me op rateur utilisant le m me mat riel dans un court intervalle de temps Elle
44. gradation imparfaite ou insuffisamment tudi e 122 Annexe 3 Premi re proposition de grille de cotation mol cules classiques Cotation A Aspect visuel m thode s parative T95 avec variabilit faible coh rence globale Validation compl te de la m thode selon nos crit res pas de modification de pH sup rieure 0 5 unit absence de produits de d gradation Cotation B idem mais T90 Cotation C T95 mais m thode analytique discutable Cotation D T90 mais m thode analytique discutable Cotation E M thode biologique uniquement 123 Annexe 4 Formulaire d valuation des articles prot ines Activit biologique Aspect physique Turbidim trie Chromatographie d exclusion de gel size exclusion chromatography Diffusion dynamique de la lumi re dynamic light scattering Courbe d agr gation en fonction de la temp rature Aspect chimique Cartographie peptidique peptide mapping Chromatographie ionique ionic chromatography Spectroscopie UV et d riv e seconde structure tertiaire Spectroscopie IR et d riv e seconde structure secondaire Electrophor se capillaire Commentaires Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Non Non Non Non Non Non Non Non Oui Non 124 Annexe 5 Premi re proposition de grille de cotation prot ines Cotation A Toutes les m thodes type prot ine
45. i Am J Health Syst Pharm 1995 administration a 52 2208 221 Trissel LA Martinez JF Revue Compatibility and stability of ondansetron hydrochloride with morphine Am J Hosp Pharm 1994 51 sulfate and with hydromorphone hydrochloride in 0 9 sodium chloride 2138 2142 injection at 4 22 and 32 C Trissel LA Xu QA Martinez JF Fox JL Revue Compatibility of ciprofloxacin lactate with sodium bicarbonate during 14 Am J Health Syst Pharm 1997 simulated Y site administration 54 1193 1195 Gilbert DL Trissel LA Martinez JF 1997 ee 2 Auteurs 4 Y Revue Physical and chemical stability of methotrexate sodium cytarabine and Manuel Hosp Pharm 1996 31 hydrocortisone sodium succinate in Elliott s B solution d utilisation 965 970 Zhang Y Xu QA Trissel LA Gilbert DL Revue Stability of thiotepa lyophilised in 5 dextrose injection at 4 and 23 C 34 Am J Health Syst Pharm 1996 Xu QA Trissel LA Zhang Y Martinez JF Gilbert DL Lettre d actualit 53 2728 2730 Figure 12 Recherche par auteurs sur Stabilis Selon les renseignements recherch s plusieurs outils de recherche rapide sont donc disposition et un manuel d utilisation pour naviguer au mieux sur le site est galement accessible 40 Les statistiques de fr quentation de la base de donn es Stabilis sont pr sent es sur la figure 13 En 2012 nous d nombrons un total de 130704 visites la recherche d inform
46. il n est pas toujours vident de juger la qualit de l article et de la rigueur de la m thode et donc de la fiabilit des r sultats L objectif principal de ce travail tait d laborer un syst me de cotation et d information des articles relatifs aux tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux alimentant la base de donn es europ enne Stabilis Pour cela nous nous sommes fond s essentiellement sur les recommandations provenant notamment des ICH et de la conf rence de consensus europ enne tenue en mai 2010 sous l gide de la SFPO 6 23 28 36 45 86 IIL1 Elaboration du syst me de cotation des recommandations la erille de cotation A partir des recommandations cit es ci dessus nous avons cr un formulaire d valuation des articles puis une grille de cotation pour le cas des mol cules dites classiques et pour le cas des prot ines en particulier les anticorps monoclonaux III 1 1 Gradation du syst me de cotation Notre syst me de cotation repose sur 5 niveaux principaux de cotation ou niveaux de preuve chelonn s de A E et 3 niveaux secondaires A B et C Ce choix se justifie par la volont de ne pas attribuer une note un article En effet les syst mes de cotation utilis s dans le domaine scientifique sont de plus en plus bas s sur des lettres 107 109 tout comme dans le domaine ducatif 110 111 Dans le domaine de la sant l exemple le plus connu est la gradatio
47. l incompatibilit concentration d pendante entre l h parine et la vinorelbine 113 par un examen visuel La m me justification est valable pour les tudes des param tres influen ant la stabilit qui mettent galement souvent en uvre des m thodes plus simples Lors de la premi re lecture d un article avant qu il soit entr dans la base de donn es par un administrateur 1l arrive que des tudes dont le but tait de d montrer la stabilit d un m dicament en m lange ou en fonction d une certaine temp rature de conservation aient t jug es d embl e trop peu rigoureuses alors qu elles apportaient une notion int ressante et nouvelle Dans ce cas cet article n est pas entr dans la rubrique Stabilit des Solutions ou dans Stabilit en m lange mais dans la rubrique Facteurs influen ant la stabilit C est par exemple le cas de l tude men e par Dorr ef al dont le but tait d tablir la compatibilit de la mitomycine C avec l h parine et des cortico des 114 La m thode pr sent e n tait pas valid e mais les auteurs d montraient tout de m me que la mitomycine se d grade en fonction du pH et de la temp rature Seules ces deux informations avaient donc t retenues pour la rubrique Facteurs influen ant la stabilit Nous sommes donc en pr sence de deux cas de figure diff rents qu il est n cessaire de bien distinguer l incompatibilit est d
48. le lecteur dans sa d marche L objectif principal de notre travail est de proposer un syst me d valuation et de cotation des publications alimentant la base de donn es Stabilis et portant sur la stabilit des m dicaments anticanc reux injectables Pour cela nous avons labor une grille d valuation selon des crit res que nous avons pr d finis pour la cotation Tous ces articles ont ensuite t analys s et cot s selon ces crit res puis nous avons cr les crans de saisie pour ces informations et les crans de visualisation pour les utilisateurs L objectif secondaire tait l laboration d une base de donn es compl mentaire des quipes de recherche impliqu es dans le domaine de la stabilit en Europe Ces travaux contribuent l volution de Stabilis afin d en faciliter l utilisation et la compr hension par ses nombreux utilisateurs Notre travail comporte deux parties La premi re d finit la stabilit puis rappelle l importance des tudes de stabilit pour les activit s quotidiennes en Pharmacie Usage Int rieur PUI Les recommandations pour mener une tude de qualit y sont ensuit abord es avant de pr senter les bases de donn es consacr es ces tudes notamment la base Stabilis La deuxi me partie concerne l volution de la base de donn es Stabilis par la cr ation de notre syst me de cotation Nous d velopperons successivement la m thode utilis e puis
49. les avons appliqu s 20 articles pris au hasard Ceci nous a permis de d tecter certaines difficult s ainsi que les cas particuliers non rencontr s lors de la premi re s ance Les formulaires d valuation n ont pas n cessit de modifications Les grilles de cotation ont t modifi es de fa on relativement importante Nous avons tout d abord cr des niveaux secondaires A B et C pour distinguer les situations o un examen subvisuel tait r alis ce qui repr sente une am lioration par rapport aux simples examens visuels Ensuite la grille que nous avions tablie pour les mol cules classiques s est av r e trop peu d taill e Nous avons d crit ce que nous entendions par une m thode analytique discutable Nous avons d galement ajouter un certain nombre de situations non envisag es pour la premi re version par exemple le cas d une tude o la stabilit est tablie avec 90 de la concentration initiale mais o l aspect subvisuel est tudi a t ajout et cot B ou encore les tudes utilisant une autre m thode que la CLHP La variation de pH et la d tection de PD ont t retir es de la grille de cotation car elles faisaient d j partie des commentaires libres Au contraire la grille de cotation pour le cas des prot ines semblait trop exigeante par rapport aux recommandations de la conf rence de consensus europ enne puisque la totalit des m thodes ne doit pas forc ment tre
50. mois entre 2 et 8 C Ces donn es sont d autant plus indispensables pour les PUI que ce sont des produits extr mement co teux La pr paration l avance et le concept de dose banding semblent donc particuli rement int ressants pour ce type de mol cules et ne peuvent tre envisag s que suite des tudes de stabilit de haute qualit 23 24 86 99 IILS Commentaires standardis s Pour tous les cas particuliers rencontr s au cours de la cotation des 196 articles valu s nous avons cr des commentaires standardis s qui permettent de justifier le niveau de preuve attribu Les 25 commentaires peuvent tre regroup s en 4 cat gories Les commentaires relatifs aux prot ines Prot ines activit biologique par culture cellulaire Prot ines activit biologique par technique enzymatique Prot ines pas de m thode biologique Prot ines nombre insuffisant de m thodes analytiques Les commentaires relatifs la validation incompl te de la m thode Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu e M thode non pr sent e poster lettre diteur M thode non pr sent e mais ayant servi au d p t d Autorisation de Mise sur le March M thode non pr sent e mais r f rence m thode valid e R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es S paration de l talon interne par r
51. montr e par un examen visuel l article est saisi dans la rubrique Facteurs influengant la stabilit Il est exclu de notre travail et le commentaire Non cot facteurs influengant la stabilit appara t sur sa fiche descriptive dans Stabilis les auteurs n ont utilis qu un examen visuel alors que leur but tait de prouver une ventuelle stabilit en m lange Si la conclusion correspond une incompatibilit nous retombons sur le cas pr c dent l article est exclu En revanche si la conclusion de l article est une compatibilit l article est d embl e refus et n appara t pas dans la base Ceci peut constituer un biais et sous valuer le nombre d tudes mal men es puisque pour pouvoir conclure la stabilit en m lange les auteurs auraient d analyser la stabilit chimique de chaque mol cule pr sente dans le m lange IIL3 Cas particuliers rencontr s lors de la cotation IIL 3 1 Importance de la capacit indicatrice de stabilit d une m thode chromatographique Comme nous l avons expliqu pr c demment la capacit indicatrice de la m thode employ e doit imp rativement tre d montr e En effet m me pour une m thode par CLHP pourtant d crite 91 comme s lective 1l faut tablir la preuve de sa capacit s parer et quantifier un m dicament des autres composants en particulier de ses produits de d gradation Lorsque cette d monstration est fond e
52. n un passage en niveau B pour un trop grand nombre d tudes d o ce choix de niveau secondaire De m me pour les prot ines la conf rence de consensus europ enne pr conise un minimum de 3 m thodes s paratives pour la stabilit chimique comme la CEX la SEC ou la cartographie peptidique 2 m thodes pour la stabilit physique et l valuation de l activit biologique sont les crit res n cessaires l valuation complete de la stabilit Nous les retrouvons dans le niveau A La turbidim trie et la diffusion dynamique de la lumi re sont des m thodes physiques recommand es pour l exploration de la stabilit physique de ces prot ines Il s agit de m thodes subvisuelles puisque leurs principes respectifs sont de mesurer la densit optique des chantillons en se basant sur la d viation de la lumi re dans le visible et PUV proche pour d terminer la quantit d agr gats et d valuer la taille de la population d agr gats contenant des agr gats entre I nm et 6 um 83 112 voire 10 um 64 Pour adopter le m me sch ma que les mol cules classiques si une des m thodes physiques est une m thode subvisuelle un A a t attribu En revanche il existe de nombreux articles ne pr sentant pas tous ces crit res mais qui apportent tout de m me des informations importantes pour la pratique quotidienne dans une PUI Nous devions donc d finir des crit res prioritaires et ceux qui entrainaient une
53. non injectables 6 articles donn es issues d une publication trop succincte difficile juger 2 articles publications tudiant les facteurs influen ant la stabilit 45 articles tudes de compatibilit s physicochimiques 59 articles 62 Motifs d exclusion des publications pour la cotation E retir du march E compatibilit physico chimique E retenu dans rubrique influence E non injectable E trop succinct Figure 26 R partition des articles exclus selon les crit res d exclusion II 2 1 Anticanc reux non injectables Six tudes portaient sur des formes non injectables soit 5 il s agissait de formes dermiques de mechlorethamine et de bl omycine des suspensions orales de cyclophosphamide et de mercaptopurine et d une solution orale d toposide II 2 2 Etude des facteurs influencant la stabilit L tude des facteurs influen ant la stabilit concernent 40 des articles exclus Les facteurs influen ant la stabilit les plus tudi s sont la lumi re la temp rature et le pH Par exemple Fredriksson ef al ont tudi l influence de la variation de ces 3 param tres sur la stabilit de la carmustine 90 Un autre cas fr quent de publications concerne les tudes d interaction contenant contenu C est le cas du paclitaxel Taxol pour lequel l utilisation de mat riaux en PVC est proscrite en raison du relargage de phtalates et notamment de DEHP 91 96 De m
54. renseignements sont la seule partie sous forme de texte car difficiles r sumer en pictogrammes De nouveaux commentaires sont ajout s chaque fois qu un cas particulier est rencontr I 3 3 me phase travail individuel de cotation des publications relatives aux tudes de stabilit des m dicaments anticanc reux partir de cette tape commence v ritablement la phase de cotation de toutes les publications relatives aux tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux injectables Celle c1 s est d roul e de la fa on suivante 1 3 1 Inventaire des publications coter Pour n oublier aucune publication nous avons d une part fait une recherche par mol cule dans Stabilis en utilisant l onglet liste des mol cules et en choisissant les unes apr s les autres toutes les mol cules anticanc reuses ou cytostatiques comme le montre la figure 20 STABILIS Derni re mise jour 08 08 2013 EIG oe 5 Liste des mol cules Injectable 407 gt Anesth sique g n ral 2 Antifongique Cytostatique Paty m PG t mme i 2 j d Amobarbital sodium fi Amphotericin B E Mitoxantrone dihydrochloride Oy i m tr Etomidate E Amphotericin B cholesteryl sulfate complex amp 8 Nelarabine ny a Ketamine hydrochloride E Amphotericin B lipid complex f Nimustine LISE or m w Methohexital sodium amp amp Amphotericin B liposomale
55. sisi 7 1 23 Stabilit d une pr paration SD CIIQUE scans annens nverdaakekene 7 PENN 7 1 3 1 Les informations absentes ou inappropri es de la part des laboratoires pharmaceutiques 7 L32 Le contexte VOR SIMI EE se lie Germanie ce 10 1 3 3 Les enjeux conomiques et pratiques pr paration l avance gain de temps conomies confort du patient et dose CARE a a D ie de da EN D de ae ae 10 II ETUDE DE STABILITE ET RECOMMANDATIONS csccscsccsecssssseucssssscescscsecsecsessussuseusesceucessessessuseuseuseuseasescessessuseuseusenseaseseeseeseess 13 1 1 Quelles m thodes analytiques vasene erd 13 IZ Recommandations NEA NONA Jaer bedere 14 11 2 1 Pharmacop e Food and Drug Administration rrrrrrrrnrnnnnrrnrnnnnrvnrnnnnrrrrnnnnrrnnnnnnernnnnnnerrnnnnsernnnnnsssnnnnnsssnnnnnsssennnnsssennn 14 I1 2 2 NCTA SNA EEE EEE 15 11 2 3 Conf rence de CONSENSUS CULOPEENN ssscccccsseccecsesecceceeeeccessuecceccueecceesuaeececseaseceeseaeceseuesecessuaneceesaeaecessagaeseesages 15 1 2 4 Guide m thodologique des tudes de stabilit des pr parations 4 ss 16 11 3 Crit res remplir selon les recommandations 44 16 11 3 1 Stabilit PNYSIQUC vncciwssiccevesseneaneavancanddvacdabeavacdanedswcsabaansasandduecdaaaweedanedsivasabaanbasand duieesabaaseadaundseansbaesbasuedddenisbiensasaundsessebbuns 16 11 3 2 Stabilit chimique tests PENEFAUX ccccccccsssscccceseccccaeseccecseeccecseeccecseasececsueeececseaeeceesueecees
56. sur une d gradation forc e elle est souvent assez bien men e En revanche dans certains articles la capacit indicatrice de stabilit tait peu ou pas d crite ou mal valu e La d gradation forc e peut par exemple tre pouss e trop loin Pour rappel la conf rence de consensus recommande une d gradation forc e de l ordre de 20 30 28 Dans l tude de Stolk sur la stabilit de la mitomycine C une d gradation par la chaleur a t tudi e les chantillons ont t soumis la vapeur d eau a 100 C pendant 30 minutes et une heure 115 Dans ces conditions les auteurs ont mis en vidence une diminution de la concentration de la mitomycine C de 24 et 58 cette d gradation par la chaleur est trop importante Le but de la d gradation forc e est d observer et d identifier les produits de d gradation qui pourraient se former dans les conditions r elles Une d gradation trop pouss e risque de faire appara tre des PD jamais formes dans les chantillons comme des PD secondaires voire tertiaires D autre part les auteurs notent cette diminution importante de concentration sans pour autant rechercher et trouver des PD Si cette recherche a t effectu e elle devrait tre pr sent e dans la publication id alement avec un chromatogramme afin de prouver la capacit indicatrice de stabilit M me si la d gradation forc e a t abord e ici elle n est donc pas correctement r alis e et la m thode
57. thode non valid e et des r sultats non chiffr s Les crit res sont les m mes que pour la cotation C La r partition est pr sent e en figure 41 73 R partition par crit res justifiant un D m 95 pr cision CV capacit m 90 capacit indicatrice E 90 pr cision m 90 pr cision et CV m 90 pr cision et capacit m 90 pr cision capacit et CV E R sultats non chiffr s m thode non valid E Prot ine 1 seule m thode SEC Figure 41 R partition des publications cot es D en fonction de nos crit res Comme pour la r partition des publications cot es C le manque de pr cision est le facteur limitant le plus fr quemment responsable d un mauvais niveau de preuve Les articles pour lesquels la stabilit tait tablie avec 95 de la concentration initiale mais pour lesquels 3 crit res ont t relev s repr sentent une minorit de cas avec seulement 3 articles soit 10 des cotations D Un exemple d cran de saisie pour ce cas de figure est pr sent en figure 42 see ia Bibliographie 1730 Source Act Pharm Nord Type Rewe x Act Pharm Nord R f rence 3 251 Ann e 1991 Lien Internet PC Pdf pour la recherche Parcourir Aucun fichier s lectionn E Aucune donn e Pdf pour les utilisateurs Parcourir Aucun fichier s lectionn D Ji Ml Aucune donn e Auteurs Bj rkman S Roth
58. www sciencedirect com science _ob ArticleURLE PC 0 0006830601092896 Pdf pour la recherche Parcourir Aucun fichier s lectionn 409K0 C Aucune donn e 09 12 2010 17 08 09 Pdf pour les utilisateurs Parcourir Aucun fichier s lectionn E Aucune donn e Auteurs Craig SB Bhatt UH Patel K Titre Stability and compatibility of topotecan hydrochloride for injection with common infusion solutions and containers Validation Valid e Lecteur Niveau de preuve Cotation B O Stabilit physique x O Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV v O Autres m thodes Recherche de contaminant DEHP X Figure 36 Deuxi me aper u de l cran de saisie d une publication cot e B absence de contr le visuel 69 Pour le cas des prot ines un B correspond l utilisation des m thodes physiques et chimiques recommand es mais sans tude biologique Pour les 15 articles cot s B 8 sont des tudes de prot ines sans m thode biologique Toutes les autres sont des tudes de mol cules classiques o un examen subvisuel a t men mais o la stabilit a t tablie avec seulement 90 de la concentration initiale Parmi les 30 articles cot s au niveau B 10 sont des tudes sans l aspect visuel 15 correspondent a des tudes o la st
59. 1 Ill 3 2 M thodes employantun talonintern ta ee nn nn its 93 NESS lmpoettance dela Stabilit PSU See nent 93 11 3 4 Cas des m thodes par chromatographie sur couche mince CCM 94 1 35 90 00 95 d la concentration m le 2 asser ETNE tale NE 94 PS6 DES Nes etdes lettre eee 95 il327 D comme DiIterents 05 de NTE ane 97 1 3 8 M is ou sont les produits de d gradation ccssesiccccsecaceasnecdsccstecsdeadounsseasnucddvadgucdaccstucdinssausdieecnecd vasaveeseastweviearwesdecavens 97 NIUE EE ENE See 98 IPS Commentaires standardi E S rinra nana EE E ns nude 100 Me BASES de GONNEES Ges COUPES runie nT T ona Tob NE 101 WIA PA 2000 13 0000 SP 102 CONCLUSION saaledes 104 TABLES DESILLUSTRATIONS RR 105 TABLE DES MATI RES ne 107 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES AA an 110 ANNEXES nn aaa a aaa a a ati certe Oaea aAa aaa aa 119 109 R f rences bibliographiques 1 Dictionnaire Larousse D finition de la stabilit Page consult e le 13 avril 2013 http www larousse fr dictionnaires francais stab1lit C3 A9 74408 2 Groupe d Evaluation et de Recherche sur la Protection en Atmosph re Contr l e Isotechnie et Pharmacie Hospitali re Application aux anticanc reux Le r f rentiel du Gerpac Coordination Gard Cazin JC Arnaud P Septembre 2006 225p 3 Duriez A Vigneron J Zenier H May I Demor B Stability of Azacitidine Suspensions Ann Pharmacotherapy 2011 45 546 4 Cheung YW Vish
60. 560 564 80 Arakawa T Prestrelski SJ Kenney WC Carpenter JF Factors affecting short term and long term stabilities of proteins Adv Drug Deliver Rev 2001 46 307 326 81 Ikesue H Vermeulen LC Hoke R Kolesar JM Stability of cetuximab and panitumumab in glass vials and polyvinyl chloride bags Am J Health System Pharm 2010 67 3 223 226 82 Zhang Y Vermeulen LC Kolesar JM Stability of stock and diluted rituximab Am J Health System Pharm 2013 70 436 438 83 Paul M Vieillard V Jaccoulet E Astier A Long term stability of diluted solutions of the monoclonal antibody rituximab Int J Pharm 2012 436 282 290 84 Gindre I M moire du DES De Pharmacie Hospitaliere et des Collectivit s Cr ation d une base de donn es sur CD Rom con ue dans un langage international base de pictogrammes concernant la stabilit et la compatibilit des m dicaments injectables Nancy Octobre 2000 85 Williams LA Hastings MB Identifying the criteria of a valid stability study Int J Pharm Compound 2009 13 32 36 86 SFPO Stability group SFPO and ESOP recommendations for the practical stability of anticancer drugs EJOP 2010 4 3 7 10 87 Dine T Luyckx M Cazin JC Goudaliez F Mallevais ML Stability and compatibility studies of vinblastine vincristine vindesine and vinorelbine with PVC infusion bags Int J Pharm 1991 77 279 285 88 Sewell GJ Riley CM Rowland CG The stability of carbopla
61. 6 1891 114 Dorr RT Liddil JD Stability of mitomycin C in different infusion fluids compatibility with heparin and glucocorticosteroids J Oncol Pharm Practice 1995 1 19 24 115 Stolk LML Fruijtier A Umans R Stability after freezing and thawing of solutions of mitomycin C in plastic minibags for intravesical use Pharm Weekbl 1986 8 286 288 116 Bolognese A Esposito A Manfra M Catalano L Petruzziello F Martorelli MC Pagliuca R Mazzarelli V Ottiero M Scalfaro M An NMR Study of the Bortezomib Degradation under Clinical Use Conditions Advance in Haematology 2009 Article ID 704928 5p 117 Quebbeman EJ Hamid AAR Hoffman NE Ausman RK Stability of fluorouracil in plastic containers used for continuous infusion at home Am J Hosp Pharm 1984 41 1153 1156 118 Zhang YP Xu QA Trissel LA Gilbert DL Martinez F Compatibility and stability of paclitaxel combined with cisplatin and with carboplatin in infusion solutions Ann Pharmacotherapy 1997 31 1465 1470 117 119 Baud Camus F Crauste Manciet S Klein E Richard L Brossard D Stability of fluorouracil in polypropylene syringes and ethylene vinyl acetate infusion pump reservoirs Am J Health Syst Pharm 1996 53 1457 1458 120 Keusters L Stolk LML Umans R Van Asten P Stability of solutions of doxorubicin and epirubicin in plastic minibags for intravesical use after storage at 20 C and thawing by microwave radiation Pharm Weekbl SCI 1
62. 8 755 757 58 G r g S The role of analytical chemistry in drug stability studies Trends Anal Chem 2013 49 55 56 59 Olsen BA Castle BC Myers DP Advances in HPLC technology for the determination of drug impurities Trends Anal Chem 2006 25 8 796 805 60 Dolan JW Stability Indicating Assays LCGC North America 2002 20 4 346 349 61 Feinberg M Labostat Guide de validation des m thodes d analyse Paris 2009 Lavoisier 361p 62 Eppler A Weigandt M Hanefeld A Bunjes H Relevant shaking stress conditions for antibody preformulation development EJPB 2010 74 139 147 63 Harris M Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer Lancet Oncol 2004 5 292 302 64 Lahlou A Blanchet B Carvalho M Paul M Astier A Mechanically induced aggregation of the monoclonal antibody cetuximab Ann Pharm Fr 2009 67 340 352 65 Manning MC Chou DK Murphy BM Payne RW Katayama DS Stability of Proteins Pharmaceuticals An Update Pharmaceut Res 2010 27 4 544 575 66 Daugherty AL Mrsny RJ Formulation and delivery issues for monoclonal antibody therapeutics Adv Drug Deliver Rev 2006 58 686 706 67 Chow A Tong H Zheng Y Stability Assessment and Formulation Charaterization Handbook of Pharmaceutical Biotechnology Edited by Shayne Cox Gad 2007 1660p 68 Wang W Nema S Teagarden D Protein aggregation Pathways and influencing factors Int J Pharm 2010 390
63. 90 pour la CLHP Un joker a donc t attribu cet article mais dans le sens inverse de celui auquel nous nous tions attendus au d but de sa lecture puisque la CCM est cot en C mais la CLHP en D en raison de sa validation partielle et de la stabilit 90 Cet article est donc un bon exemple de l importance de notre travail puisqu un lecteur non averti ne serait probablement pas parvenu a ce m me niveau de preuve et il convient donc de ne pas s arr ter la m thode utilis e comme dans le cas de l tude de Bolognese cit e ci dessus 11 3 5 90 ou 95 de la concentration initiale Nos r sultats ont montr que pour 121 articles soit 71 la stabilit tait tablie avec 95 de la concentration initiale Nous devons toutefois pr ciser deux l ments Le premier point est que dans certaines publications la d finition de la stabilit cit e tait la suivante Stability was defined as gt 90 remaining of the original drug concentration ces articles devraient donc tre cotes B en raison d une stabilit 90 Pourtant dans de nombreuses tudes reprenant cette d finition les r sultats restaient sup rieurs 95 de la concentration initiale Nous avons d cid de ne pas les p naliser et 94 de leur attribuer un A condition bien s r que la stabilit physique soit prouv e comme c est le cas pour l tude du paclitaxel par Burm ef al 122 Le deuxi me point est que certa
64. 986 8 194 197 121 Cradock JC Kleinmann LM Rahman A Evaluation of some pharmaceutical aspects of intrathecal methotrexate sodium cytarabine and hydrocortisone sodium succinate Am J Hosp Pharm 1978 35 402 406 122 Burm JP Choi JS Jhee SS Chin A Ulrich RW Gill MA Stability of paclitaxel and fluconazole during simulated Y site administration Am J Hosp Pharm 1994 51 2704 2706 123 Lieu CL Chin A Gill MA Five day stability of vinorelbine in 5 dextrose injection and in 0 9 sodium chloride injection at room temperature Int J Pharm Compound 1999 3 67 68 124 Dine T Khalfi F Gressier B Luyckx M Brunet C Ballester L Goudaliez F Kablan J Cazin M Cazin JC Stability study of fotemustine in PVC infusion bags and sets under various conditions using a stability indicating high performance liquid chromatographic assay J Pharm Biomed Anal 1998 18 373 381 125 Kwong Glover ZW Gennaro L Yadav S Demeule B Wong PY Sreedhara A Compatibility and stability of pertuzumab and trastuzumab admixtures in 1 v infusion bags for coadministration J Pharm Sci 2012 DOI 10 1002 jps 23403 126 Goldspiel JT Goldspiel BR Grimes GJ Yuan P Potti G Stability of alemtuzumab solutions at room temperature Am J Health Syst Pharm 2013 70 439 442 127 Zhang Y Vermeulen LC Kolesar JM Stability of stock and diluted rituximab Am J Health Syst Pharm 2013 70 436 438 128 Kolesar JM Vermeulen L Assays for
65. Au minimum la turbidim trie et la SEC pour la stabilit physique Au minimum 3 m thodes s paratives comme la CEX la SEC et le peptide mapping pour la stabilit chimique Toutefois l emploi de technique compl mentaire ou alternative comme l lectrophor se capillaire ou la SM reste possible L tude de l activit biologique La conf rence de consensus rappelle que la r alisation d un ou plusieurs tests biologiques est essentielle et compl mentaire d une batterie d analyses physicochimiques mais ne doit pas tre consid r e seule comme une SIAM 28 34 III Les diff rentes bases de donn es disponibles Lorsqu un pharmacien hospitalier ne dispose pas de mat riel de temps de locaux adapt s d exp rience ou du recul n cessaire la conduite d une tude de stabilit il peut tre amen consulter les travaux men s par d autres quipes Les publications relatives la stabilit des m dicaments sont r pertori es dans trois principales bases de donn es IIL1 Trissel Handbook on Injectable Drugs Le Trissel Handbook on Injectable Drugs est le premier ouvrage d une telle envergure a tre paru La premi re version est parue il y a d j 35 ans et la 17 dition est actuellement disponible HANDBOOK ON INJECTABLE DRUGS 17th EDITION Elle contient 1280 pages soit 332 monographies et 2830 liens vers des tudes de stabilit de compatibilit et des r f rences rela
66. Chromatographie sur Couche Mince CEX Cation exchange Chromatography Chromatographie par change de cations CHU Centre Hospitalier Universitaire CLHP Chromatographie Liquide Haute Performance CV coefficient de variation DAD Diode array detector D tecteur barrette de diodes DEHP Di 2 ethylhexyl phtalate DLS Dynamic light scattering Diffusion dynamique de la lumi re EI Etalon Interne EPPI Eau Pour Pr parations Injectables FDA Food and Drug Administration G5 Solution de glucose 5 GERPAC Groupe d Evaluation et de Recherche sur la Protection en Atmosph re Contr l e HAS Haute Autorit de Sant ICH International Conference on Harmonisation IF Impact Factor IR infrarouge IV intraveineuse MAB Monoclonal Antibody anticorps monoclonaux NaCl 0 9 Solution de Chlorure de Sodium 0 9 PD produit de d gradation PUI Pharmacie Usage Int rieur PVC polychlorure de vinyle RCP R sum des Caract ristiques du Produit RMN R sonnance Magn tique Nucl aire SC Sous Cutan e SEC Size exclusion Chromatography chromatographie d exclusion sur gel SFPC Soci t Fran aise de Pharmacie Clinique SFPO Soci t Fran aise de Pharmacie Oncologique SIAMS Stability indicating assay methods M thode indicatrice de stabilit SM Spectrometrie de Masse UCPC Unit centralis e de Pr paration de Cytostatiques UCR Unit Centralis e de Reconstitution
67. ERT Francine KEDZIEREWICZ Alexandrine LAMBERT Faten MERHI SOUSSI Christophe MERLIN Maxime MOURER Coumba NDIAYE Francine PAULUS Christine PERDICAKIS Caroline PERRIN SARRADO Virginie PICHON Anne SAPIN MINET Marie Paule SAUDER Gabriel TROCKLE Mihayl VARBANOV Marie No lle VAULTIER Emilie VELOT Mohamed ZAIOU Colette ZINUTTI PROFESSEUR ASSOCIE Anne MAHEUT BOSSER PROFESSEUR AGREGE Christophe COCHAUD Section CNU 86 86 85 85 86 86 86 86 85 85 87 87 86 86 85 86 86 85 85 87 86 87 87 86 87 85 86 11 Pr sentation Discipline d enseignement Chimie th rapeutique Pharmacologie Biophysique Acoustique Chimie physique Pharmacologie Pharmacie clinique Chimie organique Toxicologie Pharmacie gal nique Informatique Biostatistiques H matologie Microbiologie Chimie organique Epid miologie et Sant publique Informatique Chimie organique Pharmacologie Biophysique Pharmacie gal nique Mycologie Botanique Pharmacologie Immuno Virologie Mycologie Botanique Physiologie Physiopathologie humaines Biochimie et Biologie mol culaire Pharmacie gal nique S miologie Anglais SERMENT DES APOTHICAIRES de jure en presence des maitres de la Facult des conseillers de l ordre des pharmaciens et de mes condisciples D honorer ceux qui m ont instruit dans les pr ceptes de mon art et de leur t moigner ma reconnaissance en restant fid le leur enseignement D ex
68. Gamme talon oul non nombredepomt Coh rence globale R p tabilit CV lt 2 ou I nond Reproduction inter s ne CV lt 4 oui 0 nonO Produits de d gradation Etalon interne tps r tention PD ouil nonO PD comment s D tecteur UV DO DAD MSO DEDLO Avtr PD non observ s en conditions r elles Autres m thodes CCM Spectro UV I enzymatique Autre PD quantifi s Autres investigations PD identifi s pH Osmolalit R sultats des autres m thodes Perte d eau par vaporation Recherche de contaminant DEHP PROPOSITION DE COTATION Ao Ato Bo B o Co C 0 Do Eo Joker 0 COMMENTAIRES STANDARDISES alidation de m thode Commentaires sur les resultats Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment tudi e Expression non chiffr e des r sultats graphique par exemple M thode non pr sent e lettre l diteur poster R sultats avec coefficient de variation lev ou non foumi ou M thode non pr sent e avant servi au d p t TAMM absence d analyse en double de chaque point M thode non pr sent e mais r f rence une m thode valid e Crit re d exclusion R p tabilit reproductbilit gamme talon r sultats non fourmis Non cot tude de compatibilit seule ou en dehors des bornes fix es Non cot facteur mfluen ant la stabilit S paration de l talon inteme par rapport au produit l tude ou ses Produits de d gradation produits de d gradation im
69. IER C dric BOURA Igor CLAROT Jo l COULON S bastien DADE Dominique DECOLIN Roudayna DIAB Natacha DREUMONT Jo l DUCOURNEAU 82 82 80 82 80 61 87 86 87 87 86 85 87 87 86 86 86 87 85 85 32 86 86 87 81 82 81 81 87 87 86 87 86 86 85 86 85 87 85 85 85 87 85 Th rapie cellulaire Virologie Immunologie Bioanalyse du m dicament Biologie cellulaire Chimie analytique et Bromatologie Economie de la sant L gislation pharmaceutique Sant publique Pharmacologie Microbiologie clinique Biologie cellulaire H matologie Toxicologie Math matiques Physique Microbiologie Environnement et Sant Physiologie Orthop die Maintien domicile Pharmacologie Pharmacognosie Biochimie Chimie physique Pharmacie gal nique Chimie organique Physiologie Chimie th rapeutique Biochimie Biologie mol culaire Pharmacie clinique H matologie biologique Pharmacie clinique th rapeutique et biotechnique Sant publique Parasitologie Biologie cellulaire Communication et Sant Microbiologie Chimie th rapeutique Chimie th rapeutique Chimie Physique Physiologie Chimie analytique Biochimie Bio informatique Chimie analytique Pharmacie gal nique Biochimie g n rale Biochimie clinique Biophysique Acoustique Facult de Pharmacie ENSEIGNANTS suite Florence DUMARCAY Fran ois DUPUIS Adil FAIZ Caroline GAUCHER St phane GIBAUD Thierry HUMBERT Olivier JOUB
70. La cartographie peptidique peptide mapping La SEC peut galement tre consid r e comme une m thode valuant la stabilit chimique car elle r v le d ventuelles cassures dans la cha ne peptidique 28 L lectrophor se capillaire Spectroscopie UV et spectre d riv seconde Elle d tecte des changements tr s l gers dans la structure tertiaire d termine la concentration en prot ine non agr g e et estime l int grit de l anticorps Spectroscopie IR et spectre d riv seconde Elle value les changements dans la structure secondaire 114 43 Activit biologique Comme nous l avons vu pr c demment l activit biologique d une prot ine d pend de sa structure tridimensionnelle et doit videmment tre tudi e pour garantir l efficacit de l anticorps monoclonal Les techniques employ es sont multiples et d pendent de l action attendue de l anticorps On peut par exemple r aliser une m thode ELISA 28 81 82 ou tester l action sur des cultures cellulaires Ainsi Astier et al ont test l activit biologique de pr paration de Rituximab sur des cellules surexprimant le CD20 83 33 114 44 Recommandations de la conf rence de consensus europ enne Devant le nombre tr s important de techniques disponibles pour explorer les voies de d gradation des prot ines et l absence de consignes pr cises dans PICH Q5C la conf rence de consensus europ enne recommande
71. Oui Non Autres methodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilite physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale 90 95 Expression chiffree des r sultats Oui Non CV lt 5 Oui Non Si chute de concentration explication PD Oui Non NA Si augmentation de concentration explication PD evaporation Oui Non NA Coherence globale Oui Non 133 Produits de d gradation comment s Oui Produits de degradation quantifies Oui Produits de d gradation identifi s Oui Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Autres m thodes pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION An Ato BO B o Co C o Do Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Pas de commentaire sur les produits de d gradation Non Non Non Non Non 134 Annexe 12 Exemple d une publication cot e en B Mol cule classique article 2340 Irinotecan METHODE Stabilit physique Contr le visuel O
72. PER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE C PRECISION ET CAPACITE INDICATRICE DE STABILITE 72 FIGURE 40 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE C PROTEINES ssseecccccesseccceceeeeccseeeeeecceseueeecseseueeeeeeseneeeeees 73 FIGURE 41 REPARTITION DES PUBLICATIONS COTEES D EN FONCTION DE NOS CRITERES sscecescecsccececceeecceeecceeescseussseesseeessseeseeeuseeaeens 74 FIGURE 42 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE D 95 3 CRITERES 74 FIGURE 43 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE D 90 1 OU PLUSIEURS CRITERES 75 FIGURE 44 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE JOKER ccccseccecccseceecccucecccseueceusceeeseeuseuneeuseseueseunceuneeueesens 76 FIGURE 45 REPARTITION SIMPLIFIEE PAR NIVEAU DE PREUVE csccecescescnscuscecsenseuseuseusseeseuseeseueesenseeseeseseeeeeseeseusseeeeeseuseeseseueeees 77 FIGURE 46 REPARTITION DES ARTICLES AVEC 90 OU 95 DE LA CONCENTRATION INITIALE ET PAR NIVEAU DE PREUVE sise 78 FIGURE 47 REPARTITION DES NIVEAUX DE PREUVE DES ARTICLES COTES SELON LA REVUE SCIENTIFIQUE cccescecescecesceeescuseceeeeseensseeees 79 FIGURE 48 REPARTITION DES PUBLICATIONS PAR NIVEAU DE PREUVE ENTRE 2000 ET 2011 oesvenonnonnennennennrnnnnnnnennennennennennennvnennennennen 80 FIGURE 49 REPARTITION DES PUBLICATIONS PAR NIVEAU DE PREUVE APRE
73. Rewe rl Eux Hosp Pham OT R f rence 3 4 154 6 Ann e 1997 Lien Internet http www eahponline org asp practice_overview_archil PC 0 0006830601092896 Pdf pour la recherche Aucun fichier s lectionn C Aucune donn e 09 12 2010 16 40 58 Pdf pour les utilisateurs Aucun fichier s lectionn Aucune donn e Q Auteurs Daouphars M Vigneron J Perrin A Hoffman MA Hoffman M Titre Stability of cladribine in either polyethylene containers or polyvinylchloride bags Validation Valid e Lecteur Niveau de preuve Cotation A x O amp Stabilit physique Aspect visuel m O Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV v O amp Autres m thodes hi OG Commentaires Produits de d gradation non observ s en conditions r elles Figure 53 Aper u de l accessibilit l cran de visualisation pour les administrateurs Pour les utilisateurs de Stabilis en cliquant sur la lettre correspondant au niveau de preuve l cran de visualisation s ouvrira et r sumera les l ments figurant dans les crans de saisies de notre syst me de cotation Les figures 54 et 55 repr sentent deux exemples provisoires d cran de visualisation pour le cas d une mol cule classique et pour le cas d une prot ine EE Bibliographie 1505 Niveau de preuve
74. S 2011 ccceccececceeeccseeecseeceseecsseesssceseseeeuseeseeeueeeeueeees 80 FIGURE 50 APER U DES COMMENTAIRES JUSTIFIANT LA COTATION SUR STABILIS 1 2 81 FIGURE 51 APER U DES COMMENTAIRES JUSTIFIANT LA COTATION SUR STABILIS 2 2 82 FIGURE 52 APER U DE L ECRAN INDIQUANT LE NIVEAU DE PREUVE POUR CHAQUE REFERENCE BIBLIOGRAPHIQUE scsceeseeecseeseenseeesees 85 FIGURE 53 APER U DE L ACCESSIBILITE A L ECRAN DE VISUALISATION POUR LES ADMINISTRATEURS cccsescecccscceeseeececscseeseeeceeseeeeesees 86 FIGURE 54 ECRAN DE VISUALISATION POUR LE CAS D UNE MOLECULE CLASSIQUE cccceecccesesscnecscecsceuseceueseeueceeeuseeeuseeeueeseuecseenseeenss 86 FIGURE 55 ECRAN DE VISUALISATION POUR LE CAS D UNE ETUDE DE PROTEINE uruuunnnvnnnvnnnvnnnvnnnnvnnnvnnnvnnnvvnnnvnnnvennvvnnnvnnnvnnnevennvnnuvenuenen 87 Liste des tableaux TABLEAU PROTOCOLE VAD TIS Le 9 TABLEAU II EXEMPLE DE PROTOCOLES DE DEGRADATION FORCEE SELON REYNOLDS ET AL 54 21 TABLEAU III EXEMPLE DE PROTOCOLES DE DEGRADATION FORCEE SELON NGWA 53 cccceecccceesccnecscecscensseeesseecseeucseeuseeeeseeeceeenss 22 TABLEAU IV EXEMPLE DE PROTOCOLES DE DEGRADATION FORCEE SELON SWARTZ ET KRULL 551 22 TABLEAU V CARACTERISTIQUES NECESSAIRES A LA VALIDATION DE METHODE SELON L ICH Q2 R1 40 26 TABLEAU VI MECANISMES EXPLIQUANT L IVMIMUNOGENICITE 0scccesesccsesccuscccnsceccssseecseeuseseuesseuesseeusseeuseeeueseeuessueuseseuseseueceeuseneuss 30
75. SITE DE LA BASE DE DONNEES STABILIS scccceccceesecececucecceseeusecuceuceseuuseuseeueseeseeueeuseseeeseuueeuneeueesens 38 FIGURE 10 RECHERCHE PAR MOLECULES SUR STABILIS ccccccecccecccsececececncceceseueceuncecceseuuseeuceeeseuuseuseeeceseeeseeneeusesueeseueeeueeeueesens 39 FIGURE 11 RECHERCHE D INCOMPATIBILITES SUR STABILIS cccccecscceccceccceecceuceusceeeseeeceenceueeseueceunceueuseeuceuneeeeeseeeceuseeseseueeueesees 40 FIGURE 12 RECHERCHE PAR AUTEURS SUR STABILIS cccecccsecccececsccccececececnccueesecuceuuceuceseucseuueeueseueseuseeeseseeeseuceeuseseueseuseeueeeueesens 40 FIGURE 13 FREQUENTATION DU SITE STABILIS DEPUIS SA CREATION EN 2008 APER U AU 1 SEPTEMBRE 2013 41 FIGURE 14 MONOGRAPHIE DU CISPLATINE SUR STABILIS sccvscncsscasenscaseevatiactscevncdiaciasinceveseteaciddelsbadacs asbusbgeebdoadiaessbeatieebadedadaddnontecleoatae 43 FIGURE 15 APER U DES DIFFERENTS NIVEAUX DE PREUVE ATTRIBUABLES POUR UNE PUBLICATION 0scecescecescecsscecescusescuseeeeeeceseuseueees 52 FIGURE 16 APER U DES METHODES EXPLORANT LA STABILITE PHYSIQUE ssceecsccsccecsecsecsececcucsecsecnccececseesececeesseesececeeceesseeeeeesoesees 53 FIGURE 17 APER U DES METHODES EXPLORANT LA STABILITE CHIMIQUE POUR LES MOLECULES CLASSIQUES ccsescceeseeeceescseeseenseeesens 54 FIGURE 18 APER U DES METHODES EXPLORANT LA STABILITE CHIMIQUE POUR LES PROTEINES scecescecescecescecseceseeceseseuseseeeeeeuensueees 55
76. TITRE Evolution de la base de donn es Stabilis cr ation d un syst me de cotation des publications relatives aux tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux Th se soutenue le 24 octobre 2013 Par Pauline LIDER n e BARBIER RESUME Actuellement les donn es de stabilit dispomibles sur la base de donn es Stabilis ne sont pas accompagn es d information relative la qualit des articles dont elles proviennent L objectif de ce travail est de cr er un syst me de cotation et d informations des publications relatives la stabilit des m dicaments anticanc reux injectables alimentant Stabilis Apr s avoir construit un formulaire d valuation fond sur les recommandations des ICH de l ESOP et de la SFPO nous avons analys toutes les tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux injectables pr sentes dans la base Le syst me de cotation compte 5 niveaux de preuve de A E ou A repr sente le niveau le plus lev et E les tudes uniquement bas es sur une m thode biologique Les crans de saisie et de visualisation ont ensuite t cr s Un total de 196 articles taient ligibles dont 61 ont obtenu un bon niveau de preuve au moins gal B La stabilit chimique tait tablie avec 95 de la concentration initiale pour 71 des articles L absence des r sultats de lin arit ou de pr cision repr sente le crit re le plus fr quemment d faillant dans 47 des niveaux C et 75
77. UNIVERSIT DE LORRAINE AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d un long travail approuv par le jury de soutenance et mis disposition de l ensemble de la communaut universitaire largie est soumis la propri t intellectuelle de l auteur Ceci implique une obligation de citation et de r f rencement lors de l utilisation de ce document D autre part toute contrefa on plagiat reproduction illicite encourt une poursuite p nale Contact ddoc thesesexercice contact univ lorraine fr LIENS Code de la Propri t Intellectuelle articles L 122 4 Code de la Propri t Intellectuelle articles L 335 2 L 335 10 http www cfcopies com V2 leg leg droi php htto www culture gouv fr culture infos pratiques droits protection htm UNIVERSITE DE LORRAINE 2013 FACULTE DE PHARMACIE MEMOIRE du DIPLOME D ETUDES SPECIALISEES de PHARMACIE Soutenu devant le Jury Interr gional Le 24 octobre 2013 Par Mme Pauline LIDER n e BARBIER n e le 08 novembre 1985 Conform ment aux dispositions de l arr t du 4 octobre 1988 tient lieu de THESE pour le DIPLOME D ETAT de DOCTEUR en PHARMACIE volution de la base de donn es Stabilis Cr ation d un syst me de cotation des publications relatives aux tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux Membres du Jury Pr sident Jean Louis MERLIN PU PH en Biologie Cellulaire Facult de Pharmacie de Nancy et Institut de Canc rologie de Lor
78. UV Ultraviolet ZAC Zone Atmosphere Contr l e Introduction Les donn es de stabilit des m dicaments en particulier des anticanc reux sont des informations indispensables dans la pratique quotidienne du pharmacien hospitalier Les renseignements fournis par les laboratoires pharmaceutiques sont la plupart du temps insuffisants ou en inad quation avec l utilisation de ces m dicaments en routine Le pharmacien doit donc avoir recours la r alisation ou la consultation d tudes de stabilit publi es Trois principales bases de donn es existent ce jour le Trissel Handbook on injectable drugs le King Guide to parenteral admixtures et Stabilis Ces supports pr sentent des milliers de r f rences mais l h t rog n it des donn es et de leur origine ainsi que l absence de commentaires constituent leurs limites en particulier pour un pharmacien hospitalier ayant peu de recul dans ce domaine Celui ci se verra confront a diverses questions L information est elle fiable Peut elle tre utilis e d embl e et mise en application la pharmacie Puis je la transmettre sans risque Les r sultats ont ils t obtenus par une m thode rigoureuse A l heure actuelle ces renseignements n accompagnent pas les donn es de stabilit s fournies L laboration d un syst me de cotation selon des crit res bien d finis et consultables par tous pourrait r pondre ce type d interrogation et guider
79. Variabilit des r sultats coh rence globale r p tabilit et ou reproductibilit et ou standard curve non pr cis e s ou sup rieures aux bornes fix es expression des r sultats non chiffr e S paration des PD talon interne non valu e ou Choix non justifi d une m thode autre que CLHP CCM HPTLC spectrophotometrie seule et T90 Cotation E M thode biologique uniquement 126 Annexe 7 Proposition valid e de grille de cotation prot ines E LI r LI LI Fr LI E Cotation A ou A si une des m thodes physique est la turbidim trie subvisuel Aspect physique 2 m thodes au minimum Aspect chimique 3 m thodes minimum par cartographie peptidique CEX et SEC mais des m thodes alternatives comme la spectrophotometrie UV IR la SM et l EC peuvent tre utilis es Aspect biologique au moins une m thode Cotation B ou B si une des m thodes physique est la turbidim trie subvisuel Idem A sans aspect biologique Cotation C Cotation D M thode physique uniquement ou moins de trois m thodes au total Cotation E M thode biologique uniquement ou m thode non applicable aux prot ines type CLHP classique ou autre Seulement 3 ou 4 m thodes au total dont physique chimique et ou biologique 127 Annexe 8 Exemple d une publication cot e en A cas des mol cules classiques Mol cule classique article 32 Doxorubicine et Vincristine A METHODE Stabilit physique
80. a technique choisie doit absolument permettre de s parer la substance principale de ses PD et des autres impuret s On parle de m thode indicatrice de stabilit ou encore de Stability indicating assay methods SIAMS II 3 3 1 Capacit indicatrice de Stabilit ou stability indicating capability La FDA 33 fournit une d finition des SIAMS d s 1998 qui sera repris par Bakshi et Singh 29 en 2002 A stability indicating assay is a validated quantitative analytical procedure that can detect the changes with time in the pertinent properties of the drug substance and drug product A stability indicating assay accurately measures the active ingredients without interference from degradation products process impurities excipients or other potential impurities Assay analytical procedures for stability studies should be stability indicating unless scientifically justified 19 Il s agit donc de la capacit de la m thode d tecter et quantifier tout changement dans les propri t s physiques chimiques biologiques et microbiologiques du m dicament l tude et de ses PD sans aucune interf rence En effet le fait de ne pas voir de PD sur le chromatogramme ne signifie pas forc ment qu aucun PD ne s est forme mais peut signifier que la m thode utilis e ne permet pas de les d tecter 1l convient donc de s en assurer 50 51 Pour prouver que la m thode employ e est stability indicating un rai
81. abilis org et un num ro de r f rence leur est attribu par ordre croissant Les articles refus s sont conserv s un num ro leur est attribu galement et ils sont saisis en refus dans Stabilis Ils sont alors visibles uniquement par les auteurs et non par les utilisateurs Le but est d viter de relire nouveau un article d j refus 46 2 me partie volution de la base Stabilis De tr s nombreuses donn es de stabilit sont r pertori es dans Stabilis et mises disposition sur le site www stabilis org Actuellement les publications sont pr sent es avec le nom de l quipe ayant r alis tude accompagn du nom de la revue scientifique dans laquelle elles sont parues Toutefois aucune information relative a la rigueur et la qualit de la m thode employ e n est mentionn e ce qui constitue une limite pour un lecteur non averti L objectif principal de notre travail est de cr er un syst me d valuation et de cotation des articles alimentant la base de donn es Stabilis et portant sur la stabilit des m dicaments anticanc reux injectables Pour cela nous avons labor une grille d valuation selon des crit res que nous avons pr d finis puis nous avons analys et cot tous ces articles Ensuite nous avons cr les crans de saisie de ces informations et les crans de visualisation pour les utilisateurs L objectif secondaire est l laboration d une b
82. abilit tait tablie avec 90 de la concentration initiale Ces deux derniers crit res taient pr sents pour 5 publications 11 3 3 Cotation C et C Nous avons attribu un niveau de preuve C a 32 publications 16 Pour les mol cules classiques un C implique que la stabilit est tablie avec 95 de la concentration initiale mais que 2 crit res au maximum repr sentent une limite relative la plupart du temps a la validation incomplete de la m thode cf Annexe 6 La r partition en fonction de ces crit res est la suivante cf figure 37 v Un manque de pr cision lin arit 15 articles Le commentaire saisi est R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es v Une capacit indicatrice de stabilit pas totalement justifi e 5 articles Le commentaire correspondant est Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu e L utilisation d une autre m thode CCM I article L association du crit re pr cision avec une variabilit des r sultats 4 articles Le commentaire cette variabilit est R sultats avec coefficient de variation lev ou non fourni ou absence d analyse en double de chaque point Les CV doivent tre inf rieurs 5 L association des 2 crit res pr cision et capacit indicatrice 5 articles Le cas des talons internes dont la s paration avec le produit ou ses PD est mal valu e 2 articles Le comme
83. actuelle d analyse d articles m dicaments injectables INFOSTAB ANALYSE D ARTICLES INJECTABLES Proposition Accepte En attente raison Refus raison Lecteur SEB BEB BER BRB BEES DCI al ES PEC SER SES SERS FREE FEE FEE FEE FEE FEE GEER FRE SEE FETE FET EEE FEST FEE FET FEE FET EEE FETE FET BEE FEST BEE FER FEE FEE FEE FETE GET SES SES EU BET EEE SEE FEE EE Nom commercial Foumisseur a EET FET REE FEST SEE FET PRE FEET REE FET FET FEET FEE FEE EFE E PEE SRE SESE SHEE SRE CHS FET ETE FET FEE FET FEE FET EEE Composition excipient p Le rn r F SES BSE SES DER ESE DD LS SUD EEE SUD EEE SHEE SEE LS LES LR LES LIL SERS DID BED DID B D SESE BET FAD RHEE FOT DAT FEM METHODE Stabilit phy eo Aspect visuel M thode utilis e Si OUI gt R sultats Pr cipit ouil non Changement de couleur oui nonll D gagement gazeux ouill mnonll e Aspect subvisuel Recherche de Si OUI gt R sultats Turbidim trie oui mnonll oui nonll oui non UO Stabilit chimique M thode s parative ouil nonU M thode Si m thode s parative HPLC Description des conditions analytiques oui non O Stability indicating compatibility ouil non Gamme talon ouiO non O nombre de point R p tabilit CV Reproduction inter s rie CV Si talon interne temps de r tention diff rent des produits de d gradation oui O D tecteur O UV DAD Autre
84. aphie sur Stabilis D autre part nous avons pris toutes les publications concernant toutes les classes pharmacologiques par ordre croissant cf figure 22 pour v rifier que toutes celles correspondant un anticanc reux figuraient bien dans le tableau ExcelTM nouvellement cr Bibliographie Bnet Reference Source Revue Stability of cidofovir in 0 9 sodium chloride and in 5 dextrose injection Am J Health Syst Pharm 1996 53 Yuan LC Samuels GJ Visor GC 1939 1943 Revue Stability of foscarnet in 0 9 sodium chloride injection Am J Hosp Pharm 1994 51 Woods K Steinmann W Bruns L Neels JT 68 90 Revue f tibilitYQf amifostine Pith selected drugs during simulated Y site Am J Health Syst Pharm 1995 52 administration 2208 2212 Trissel LA Martinez JF Revue Reconstitution centralis e du ganciclovir m thode de contr le et tude de 1995 Act Pharm Biol Clin 1995 8 stabilit 525 528 fazempa V Morgenszejn J Paul M Astier A Revue Stability of deferoxamine mesylate floxuridir fluorouraci Am J Health Syst Pharm 1996 53 hydrochloride lorazepam and midazolam hydrochfotide in polypropylene 1583 1588 infusion pump syringes Stiles ML Allen LV Jr Prince SJ Revue Compatibility and stability of ondansetron hydrochloride with morphine Am J Hosp Pharm 1994 51 sulfate and with hydromorphone hydrochloride in 0 9 sodium chloride 2138 2142 injection at 4 2 and 32 C Trissel LA Xu QA Ma
85. apport au produit l tude ou ses produits de d gradation imparfaite ou insuffisamment tudi e Les commentaires relatifs aux r sultats Expression non chiffr e des r sultats graphique par exemple R sultats avec coefficient de variation lev ou non fourni ou absence d analyse en double de chaque point Les commentaires justifiant les crit res d exclusion Non cot tude de compatibilit seule Non cot facteur influen ant la stabilit Les commentaires relatifs l tude des produits de d gradation Pas de commentaire sur les produits de d gradation Produits de d gradation d tect s mais non quantifi s Produits de d gradation identifi s 100 Produits de d gradation non observ s en conditions r elles Produits de d gradation quantifi s et identifi s Produits de d gradation quantifi s mais non identifies Les autres commentaires Augmentation de concentration non expliqu e M thode biologique uniquement Pas de contr le visuel Produit naturellement tr s instable r p tabilit difficile r aliser Variation de pH non comment e ou difficilement interpr table Pour la plupart des informations disponibles pour les utilisateurs sur les crans de visualisation nous avons respect au maximum l esprit de Stabilis et cr des pictogrammes Toutefois pour ces commentaires il est impossible de les r sumer par un simple symbo
86. ase de donn es compl mentaire des quipes de recherche impliqu es dans le domaine de la stabilit en Europe I Mat riels et M thode I 1 1 re phase travail bibliographique et recommandations Comme pour la plupart des travaux scientifiques la premi re phase du travail correspondait un travail bibliographique au cours duquel de nombreuses publications ont t recherch es en particulier sur le d veloppement et la validation d une m thode analytique rigoureuse 28 34 36 46 50 61 85 D autre part nous avons relu les ICH guidelines 6 39 40 43 les recommandations tablies par la conf rence de consensus europ enne a l initiative de la SFPO 23 28 86 ainsi que le guide m thodologique des tudes de stabilit 46 afin de fonder notre travail sur les recommandations en vigueur et les connaissances actuelles 47 I 2 2 me phase travail en groupe 1 2 1 Premi re s ance construction du formulaire d valuation et de la grille de cotation La deuxi me phase de notre travail s est d roul e en groupe Celui ci tait compos de Dr J VIGNERON pharmacien hospitalier au CHU de Nancy r dacteur en chef et fondateur de la base de donn es Stabilis Dr B DEMORE MCU PH en pharmacie clinique au CHU de Nancy collaboratrice pour le projet Stabilis P LIDER interne en Pharmacie Le but des premi res r unions de ce groupe de travail a t la r flexion sur la cr ation de notr
87. ations sur la stabilit ou la compatibilit des m dicaments injectables ce qui r v le l importance de disposer de ce type de donn es Nous voyons que le nombre de connexions par an n a cess d augmenter depuis sa cr ation Si l on extrapole les donn es de l ann e 2013 non achev e le nombre de visites devrait atteindre environ 150000 connexions Semaines Figure 13 Fr quentation du site Stabilis depuis sa cr ation en 2008 aper u au 1 septembre 2013 Parmi toutes ces connexions la grande majorit 87 1 correspond une recherche par monographie c est dire par mol cule tableau VIII Tableau VIII Nombre de visiteurs par section sur le site Stabilis aper u au 1 septembre 2013 Section Nombre de visiteurs Pourcentage Monographies 311391 01 1 Bibliographie 108857 30 4 Recherche d incompatibilit s 39252 11 0 Listes r capitulatives 26594 Auteurs 11506 41 Des recherches ont lieu pour toutes les classes pharmacologiques mais les m dicaments anticanc reux repr sentent la classe la plus consult e avec 14 anticanc reux parmi les 20 premi res mol cules tableau IX Tableau IX les 20 mol cules les plus consult es sur Stabilis aper u au 1 septembre 2013 Section 1 Pourcentage Vancomycin hydrochloride 4664 21 Ceftazidime bortezomib Cyclophosphamide Cisplatin Furosemide Rituximab Fluorouracil Bevacizumab Midazolam hydrochloride Etoposide Ca
88. atri me version est maintenant disponible sur le site www stabilis org dont la page d accueil figure 9 donne un bref aper u l utilisateur des informations r centes STABILIS Derni re mise jour 08 03 2013 Lettre d actualit EHEJ Stabilit et compatibilit des m dicaments injectables Bienvenue dans Stabilis uv ww Si vous d sirez recevoir la newsletter trimestrielle indiquez votre adresse email 3 INFOSTAB Pour toute question ou remarque contactez stabilis wanadoo fr r r gt Base de donn es Nouveaut s Mol cules DT mE j TE mea fa R f rences bibliographies 1663 e F4 Pertuzumab 24 02 2013 Ken SEE 406 OG ioiimuman 24 02 2013 Classes pharmacologiques 39 e 09 12 2012 4 re herche _ Stabilit s en m lange ae Vid KA Tencin sabot Es lin TES PE 3 Sodium citrate 09 09 2012 Stabilit s en solution 3878 e EYE CE SE EEE Tenecteplase 09 09 2012 Incompatibilit s 1995 H ae re al E Pixantrone dimaleate 22 07 2012 oms commerciaux 1 da PA peretoororen 03062012 Nouveaut s R f rences bibliographies tilisa 3366 Compatibility and stability of pertuzumab and trastuzumab admixtures in i v infusion bags for 21 01 2013 coadministration J Pharm Sci 7 Tal 3362 send of amoxicillin
89. avons donc repris le d tail des cotations de chaque niveau de preuve Les niveaux de preuve A A C et C correspondent toutes des tudes o la stabilit tait tablie avec 95 de la concentration initiale Les B caract risent tous des articles o la stabilit tait tablie avec 90 de la concentration initiale Seuls les niveaux de preuve B et D peuvent contenir des publications ayant tabli la stabilit avec 90 et 95 de la concentration initiale Pour ce paragraphe nous ne cotons pas les jokers Nous excluons galement les 2 articles cot s D sans r sultats chiffr s et les E qui sont tous des tudes de stabilit de prot ines bas s uniquement sur une tude biologique La r partition des 170 articles restants par niveau de preuve est pr sent e en figure 46 R partition des articles ayant tabli la stabilit avec 90 ou 95 de la concentration initiale mol cules classiques B sans visuel C et C D avec gt 3 B et B en T90 D en T90 crit res 95 de concentration initiale 90 de la concentration initiale Figure 46 R partition des articles avec 90 ou 95 de la concentration initiale et par niveau de preuve 78 Au total 121 articles ont tabli la stabilit avec 95 de la concentration initiale 71 donc la grande majorit des articles respectent la recommandation de la conf rence de consensus europ enne sur cet aspect II 5 R partition par cotation par revue Pour la suite d
90. bilit physique Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidimetrie Oul Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorimetrie Electrochimie Autre Etalon interne Oui quinine Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stabilit Oui Non Degradation forc e description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Non Autres methodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilite physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale 90 95 Expression chiffr e des r sultats Oui Non CV lt 5 Oui Non Si chute de concentration explication PD Oui Non NA Si augmentation de concentration explication PD evaporation Oui Non NA Coherence globale Oui Non 131 Produits de d gradation comment s Oui Produi
91. biological agents Am J Health Syst Pharm 2013 70 1 1101 118 Annexe Annexe 2 Annexe 3 Annexe 4 Annexe 5 Annexe 6 Annexe 7 Annexe 8 Annexe 9 Annexe 10 Annexe I I Annexe 12 Annexe 13 Annexe 14 Annexe 15 Annexe 16 Annexe 17 Annexe 18 Annexes Organigramme du projet PA 2000 Formulaire d valuation des articles mol cules classiques Premi re proposition de grille de cotation mol cules classiques Formulaire d valuation des articles prot ines Premi re proposition de grille de cotation prot ines Proposition valid e de grille de cotation mol cules classiques Proposition valid e de grille de cotation prot ines Exemple d une publication cot e en A cas des mol cules classiques Exemple d une publication cot e en A cas des prot ines Exemple d une publication cot e en A cas des mol cules classiques Exemple d une publication cot e en B Exemple d une publication cot e en B Exemple d une publication cot e en C Exemple d une publication cot e en C Exemple d une publication cot e en D Exemple d une publication cot e en E Exemple d une publication cot e en joker Base de donn es des quipes impliqu es dans les tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux en Europe Annexe 19 Grade des recommandations fond sur le niveau de preuve scientifique de la litt ra
92. c e du m dicament dont on veut analyser la stabilit est d une part de prouver l aspect stability indicating de la m thode employ e et d autre part d valuer rapidement l influence de diff rents param tres sur la stabilit de la mol cule comme le pH la temp rature ou la lumi re 28 La d gradation forc e ou stress testing de la mol cule permet enfin de pr voir les produits et les voies de d gradation qui pourraient survenir 31 52 20 Stability Testing of New Drug Substances and Products Stress testing of the drug substance can help identify the likely degradation products which can in turn help establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability indicating power of the analytical procedures used The nature of the stress testing will depend on the individual drug substance and the type of drug product involved Stress testing is likely to be carried out on a single batch of the drug substance It should include the effect of temperatures in 10 C increments e g 50 C 60 C etc above that for accelerated testing humidity e g 75 RH or greater where appropriate oxidation and photolysis on the drug substance The testing should also evaluate the susceptibility of the drug substance to hydrolysis across a wide range of pH values when in solution or suspension Photostability testing should be an integral part of stress testing The standard cond
93. che Parcourir Aucun fichier s lectionn 185Ko Aucune donn e 14 12 2011 13 38 57 Pdf pour les utilisateurs Aucun fichier s lectionn E Aucune donn e Auteurs Kaiser J Kramer I Titre Physicochemical Stability of Diluted Trastuzumab Infusion Solutions in Polypropylene Infusion Bags Validation Valid e vi Lecteur Jean Vigneron Niveau de preuve Cotation C O amp Stabilit physique Prot ines chromatographie d exclusion de gel Yv O amp Stabilit Chimique Prot ines lectrophor se capillaire v Prot ines Spectrophotom trie UV v O amp Autres m thodes v OG Commentaires Prot ines pas de m thode biologique X Prot ines nombre insuffisant de m thodes analytiques v Figure 40 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e C prot ines 11 3 4 Cotation D Parmi toutes les tudes de stabilit valu es 31 pr sentent un niveau de preuve assez faible et sont cot es D 16 Une seule tude relative un anticorps l alemtuzumab est cot e D Les auteurs ont en effet r alis uniquement une SEC 106 Comme l indique Annexe 6 les 30 autres tudes sont v Des tudes o la stabilit est tablie avec 95 de la concentration initiale mais avec plus de 3 crit res limitant v Des tudes o la stabilit est tablie avec 90 quel que soit le nombre de crit res v Des tudes pr sentant une m
94. conf rence de consensus europ enne 95 de la concentration initiale pour les m dicaments anticanc reux Mais surtout le Rituximab tant un anticorps monoclonal l tude aurait d reposer sur plusieurs m thodes analytiques comme la CEX ou la SEC or seule une m thode ELISA a t mise en uvre Cet article a donc t d embl e refus De m me l tude de stabilit du 5 Fluorouracile r alis e par Sesin ef al 89 n est fond e que sur une spectrophotom trie UV sans technique s lective Cinquante neuf donn es taient fournies par des laboratoires 12 et sont donc cot es en Laboratoire dans Stabilis 61 Les 318 autres articles sont r partis de la fa on suivante 113 articles pr sentent un crit re d exclusion 22 9 articles sont rest s en attente 2 et nous avons cot 196 publications 39 cf figure 25 Publications relatives aux anticanc reux E Nombre d articles refus s E Nombre d articles exclus m Nombre d articles en attente E Nombre de donn es de laboratoire mw Nombre d articles analys s Figure 25 r partition des publications relatives aux anticanc reux II 2 Articles exclus et r partition selon le crit re d exclusion Cent treize publications relatives des anticanc reux pr sentent un crit re d exclusion 22 Les motifs d exclusion ont t les suivants cf figure 26 mol cule retir e du march 1 article anticanc reux
95. contacter des quipes ayant d j travaill sur une mol cule particuli re et d obtenir d ventuels conseils 101 III 7 PA 2000 13 ans apres Treize ans apr s le projet PA 2000 et la mise disposition de la premi re version de Stabilis plusieurs volutions ont vu le jour dont l apparition du site internet www stabilis org en 2008 et l ajout des mol cules non injectables dans le projet PA 2012 2013 Notre projet que nous avions intitul PA 2014 constitue donc une nouvelle volution tr s prochainement finalis e Les crans provisoires pr sent s dans ce document ne sont pour le moment visibles que par les administrateurs du site L tape ultime de notre travail est la traduction des commentaires standardis s dans les 26 langues disponibles sur Stabilis Une fois achev e cette volution sera accessible tous les utilisateurs Ceci est pr vu pour le premier trimestre de l ann e 2014 et nous respecterons ainsi les d lais que nous nous tions fix s La prochaine volution PA 2015 aboutira la cotation de toutes les publications relatives la stabilit des antibiotiques deuxi me classe tr s repr sent e sur le m me principe que les m dicaments anticanc reux La cr ation d un syst me de cotation permettra donc d accompagner toute donn e de stabilit d un m dicament anticanc reux injectable de son niveau de preuve issu d un long travail d analyse Les formulaires d valua
96. conv nients des trois principales bases de donn es sont pr sent s dans le tableau VII 36 Tableau VII Avantages et inconv nients des principales bases de donn es r pertoriant les tudes de stabilit Base de donn es Avantages Inconv nients Trissel Handbook on 2830 r f rences version en ligne co teuse Injectable Drugs 332 monographies pas de cotation des 17 version ae icati Ouvrage de r f rence publications retenues 3442 r f rences pour 633 Pas de cotation des monographies publications retenues Accessible site internet gratuit disponible en 26 langues Stabilis er Mise jour en continu au 1 septembre 2013 Diff rentes fonctions de recherche R f rences toujours cit es Toutes les voies d administration pas seulement injectable Manque de convivialit King Guide to Eaa ne 2407 r f rences Voie injectable uniquement parenteral Plus de 500 monographies Version en ligne co teuse admixtures Pas de cotation IILS5 Autres bases D autres bases de donn es relatives la stabilit des m dicaments existent comme par exemple la base intitul e Stabilit des m dicaments injectables en perfusion con ue par J D Hecq Celle ci se pr sente sous le m me type de format que le King Guide Le laboratoire Baxter pr sente sa propre base de donn es de stabilit intitul e Stabforum 37 IV La base de donn es Stabilis IV 1 Histori
97. correspond tous les proc d s induisant un changement de tat physique de la prot ine sans aucune modification dans sa composition chimique Les principaux modes de d gradation physique sont la d naturation l agr gation la pr cipitation l adsorption sur les surfaces le d pliage des prot ines 65 II 4 1 1 D naturation des prot ines La d naturation des prot ines d crit la perte de la structure globulaire tridimensionnelle que la plupart des prot ines adopte 63 Elle peut survenir par l action de la chaleur ou au contraire du froid ou encore de la pression 114 12 Agr gation des prot ines Un agr gat peut tre form par des liaisons covalentes ou non covalentes Sa formation peut tre r versible ou irreversible et il peut tre soluble ou insoluble 71 L agr gation des prot ines est probablement le mode de d gradation physique le plus tudi des prot ines et peut avoir de fortes cons quences en termes de perte d efficacit ou d apparition de toxicit 64 65 68 73 74 L origine la mieux connue de l agr gation est le stress physique induit par exemple par l agitation la chaleur les forces de cisaillement ou l exposition une interface gaz liquide pouvant survenir aux tapes de pr paration de conditionnement de transport ou d administration Les cons quences de l agr gation sont une diminution de l efficacit mais aussi une augmentation de l immunog nici
98. couragements ton amour et ton soutien sans limite Tu m as support e et conseill e pendant ces longs mois de travail que notre amour en sorte encore plus grand pour toute notre vie Je t aime Papa et Maman Par ces quelques lignes je vous remercie pour votre soutien et vos encouragements pendant ces longues ann es d tudes J esp re tre la hauteur de l amour que vous m avez transmis tout au long de ma vie Aujourd hui je suis panouie gr ce vous A mes deux s urs Aur lie et Marion et mon petit fr re Dimitri Pour votre pr sence votre soutien tout simplement pour tre la et pour la place immense que vous occupez dans mon c ur merci A Papy et Mamie Lire la fiert dans vos yeux est le plus beau des cadeaux que vous m ayez fait Pour tout votre amour et votre pr sence je vous remercie du fond du c ur Michel Gis le et Thierry Vous tes bien plus que des beaux parents dans mon c ur Je vous remercie pour votre soutien votre pr sence et vos encouragements Recevez toute mon affection toute ma famille oncles et tantes cousins et cousines et ma belle famille Papy Paul et Mamie Louise mes coupines Amandine Am lie Claire Coralie Delphine et Laure Anne cherchez pas c est par ordre alphab tique Voil bient t 10 ans que nous nous connaissons Merci pour ces grands moments pass s la Fac et apres Pour votre amiti votre pr s
99. d cote plus importante Pour les mol cules classiques nous avons class par ordre d croissant de gravit les l ments rencontr s suivants 89 gt Une tude o la stabilit tait tablie avec une concentration finale de 90 de la concentration initiale au lieu de 95 comme le pr conise la conf rence de consensus gt Une stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale mais avec une m thode partiellement valid e ou des r sultats pr sentant une trop grande variabilit gt Une stabilit tablie avec 90 de la concentration initiale et une m thode partiellement valid e et ou des r sultats pr sentant une trop grande variabilit Nous avons donc attribu ces 3 cas de figures les niveaux de preuve B C et D respectivement En effet nous avons consid r que le fait d utiliser une m thode partiellement valid e en particulier si la capacit indicatrice de stabilit n est pas compl tement d montr e tait plus d l t re que des r sultats avec 90 de la concentration initiale Nous avons ensuite effectu quelques ajustements et d fini le niveau de preuve E comme la mise en uvre d une m thode biologique uniquement Les niveaux secondaires B et C ont t ajout s pour la m me raison que le A c est dire la r alisation d un examen subvisuel Le m me type de d marche a t appliqu pour le cas des prot ines Nous avons attribu un B pour le cas tr s fr
100. dans des conditions de conservations pr cises Par exemple Paul ef al ont d montr qu une solution de bevacizumab 25 mg mL conditionn e en seringue de propylene est stable 90 jours 4 C et l abri de la lumi re 8 I 3 Stabilit et pratique quotidienne 1 3 1 Les informations absentes ou inappropri es de la part des laboratoires pharmaceutiques Les donn es concernant la stabilit des m dicaments reconstitu s voire dilu s ou de la pr paration finale ne sont que tr s rarement fournies par les laboratoires pharmaceutiques Il est souvent recommand d utiliser imm diatement la solution pr par e ou parfois sous 24 heures en raison du risque microbiologique ventuel li aux diff rentes tapes de la pr paration Pourtant les anticanc reux sont des m dicaments administr s le plus souvent par voie parent rale et doivent donc tre st riles pour limiter au maximum le risque infectieux pour le patient Toutes les tapes de pr paration de chimioth rapie sont assur es par les PUI Les tapes de reconstitution dilution pr l vement conditionnement par exemple en poches ou en seringues et d tiquetage sont ainsi r alis es par un personnel form des gestes pr cis De plus les anticanc reux sont des substances dangereuses pour le personnel qui manipule et pour l environnement Pour garantir la st rilit la qualit des pr parations la s curit du patient la protection de l environnement
101. dans des poches en PVC ou dans des diffuseurs en lastom res Ces tudes ont eu un impact extr mement positif sur le confort du patient qui peut d sormais r aliser sa chimioth rapie domicile par le biais de son diffuseur portable D autres exemples sont l association des anti m tiques Trissel et al ont ainsi pu d montrer que le granis tron Kytril n tait pas compatible avec l amsacrine 19 En revanche la compatibilit de l ondans tron Zophren principal anti m tique utilis en oncologie avec plusieurs anticanc reux dont l toposide la cytarabine la doxorubicine et le m thotrexate a t tablie par Stewart et al 20 Un autre exemple est l tude de Munson ef al qui ont d montr la stabilit de la cytarabine avec ajout de bicarbonate de sodium dans la pr paration Le bicarbonate permet en effet d alcaliniser les urines du patient afin de limiter la toxicit due l hyperuric mie elle m me provoqu e par la lyse des cellules tumorales apr s administration de perfusion de cytarabine 21 Toutes ces questions ne sont pas envisag es par les laboratoires et il revient donc aux PUI ou aux universit s de r aliser des tudes de stabilit pour les r soudre 22 I 3 2 Le contexte r glementaire Une autre raison de l implication des PUI dans les tudes de stabilit est le contexte r glementaire Nous avons vu que les preparations sont effectu es dans le respect
102. des BPP Hormis les conditions proprement dites de pr paration gestes formation du personnel assurance qualite locaux agr s les BPP pr cisent que les tudes de stabilit sont du r le du pharmacien hospitalier Imm diatement apr s sa pr paration la poche ou la seringue doit tre tiquet e Sur cette tiquette figure les renseignements relatifs au patient nom pr nom date de naissance le nom du service de soins dans lequel 1l est hospitalis ainsi que la date de pr paration et la date limite d utilisation Cette derni re ne correspond pas a la date de p remption fournie par le laboratoire qui concerne le m dicament non reconstitu Selon le chapitre 1 des BPP 9 la date limite d utilisation des pr parations termin es est fix e la suite d tudes bibliographiques et ou d essais de stabilit Selon le chapitre 2 des BPP A c t des missions et exigences mentionn es ci dessus le pharmacien a d autres attributions telles que le contr le de la stabilit des produits Le r le du pharmacien hospitalier est donc clairement tabli 1 3 3 Les enjeux conomiques et pratiques pr paration l avance gain de temps conomies confort du patient et dose banding Ces tudes pr sentent des enjeux aussi bien conomiques que pratiques La stabilit d un m dicament refl te l administration de la dose souhait e du m dicament celui ci ne s tant pas d grad dans les condi
103. donner une consigne de non utilisation nous aurions dans ce cas retir de la base de donn es tous les articles cot s en D ou E Or nous avons vu que toutes les publications cot es D n taient pas comparables et bien qu elles ne soient pas id alement men es ou id alement pr sent es elles apportent parfois des donn es nouvelles qui m ritent d y porter attention 102 D autre part le niveau de preuve n est pas fig dans le temps Si l auteur d une tude laquelle nous avons attribu un niveau C ou D ne comprenait pas sa cotation il est libre d envoyer des informations compl mentaires pour nous permettre de la r valuer Enfin le but est aussi une certaine forme d encouragement Nous avons vu en effet que m me si la qualit des tudes de stabilit s am liore progressivement trop sont encore souvent incompl tes Nous nous pla ons ainsi dans les lign es des actions visant promouvoir les tudes de stabilit et de compatibilit s des m dicaments injectables notamment celles de la SFPO 103 Conclusion L objectif principal de ce travail tait la cr ation d un syst me d valuation et de cotation des publications relatives aux tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux injectables alimentant la base de donn es europ enne Stabilis L objectif secondaire tait la cr ation d une base de donn es secondaire des quipes impliqu es dans ce type d tude en Europe Nous av
104. e R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es Expression non chiffr e des r sultats Pas de commentaire sur les produits de d gradation 142 Annexe 16 Exemple d une publication cot e en E Mol cule classique article 3135 panitumumab et cetuximab Activit biologique Oui m thode ELISA Aspect physique Turbidim trie Oui Non Chromatographie d exclusion de gel size exclusion chromatography Oui Non Diffusion dynamique de la lumi re dynamic light scattering Oui Non Courbe d agr gation en fonction de la temp rature Oui Non Aspect chimique Cartographie peptidique Peptide mapping Oui Non Chromatographie ionique lonic Chromatography Oui Non Spectroscopie UV et d riv e seconde structure tertiaire Oui Non Spectroscopie IR et d riv e seconde structure secondaire Oui Non Electrophorese capillaire Oui Non Commentaire M thode biologique uniquement 143 Annexe 17 Exemple d une publication cot e en joker Mol cule classique article 1286 Paclitaxel et Doxorubicine JOKER A et B METHODE Stabilit physique Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidimetrie Oui Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorimetrie Electrochimi
105. e syst me de cotation et sur la s lection des crit res qui devraient le composer 1 2 1 1 Cas des mol cules classiques Nous avons choisi plusieurs publications relatives a une tude de stabilit d un m dicament anticanc reux au hasard parmi toutes celles figurant dans la base de donn es Stabilis 4 17 21 87 89 Gr ce ces premi res publications nous avons list les diff rents cas de figure rencontr s constituant le formulaire d valuation cf Annexe 2 La partie mat riel et m thode des publications analyser peut tre d crite avec ces crit res La stabilit physique contr le visuel et subvisuel par turbidim trie microscopie ou comptage particulaire La stabilit chimique gt m thode utilis e CLHP CCM CCM haute performance autre gt mode de d tection UV DAD Masse Fluorim trie Electrochimie autre gt utilisation ou non d un talon interne gt validation de la m thode lin arit avec un coefficient de corr lation R satisfaisant pr cision avec un CV intra s rie lt 2 et un CV inter s rie lt 4 capacit indicatrice de stabilit Les autres m thodes pH osmolalit activit biologique recherche de contaminant comme le Di 2 thylhexyl phtalate DEHP Pour la partie r sultats les crit res sont les suivants Stabilit physique r sultats observ s en visuel et ou subvisuel 48 Stabilit chimique gt Stabilit
106. e Autre Etalon interne Oui Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stabilit Oui Non Degradation forc e description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Non Autres m thodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilite physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale 90 doxo 95 paclitaxel Expression chiffr e des r sultats Oui Non CV lt 5 Oui Non Si chute de concentration explication PD Oui Non NA Si augmentation de concentration explication PD evaporation Oui Non NA Coherence globale Oui Non 144 Produits de d gradation comment s Oui Non Produits de degradation quantifies Oui Non Produits de degradation identifi s Oui Non Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Non Autres methodes pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding
107. e notre travail nous avons souhait conna tre la r partition des diff rents niveaux de preuve en fonction de la revue dans laquelle les publications paraissent Pour cela nous avons utilis la r partition simplifi e en A B C D E La r partition des diff rents niveaux de preuve pour les principales revues dans lesquelles on trouve des tudes de stabilit est donn e la figure 47 R partition par revue J Parenter Sci Technol J Clin Pharm Ther IF 1 57 J Oncol Pharm Practice Int J Pharm Compound Int J Pharm IF 3 4 EJOP EJHP Can J Hosp Pharm Ann Pharm Fr Ann Pharmacotherapy Am J Hosp Pharm Am J Health Syst Pharm IF 1 9 10 HA BB EC BD BE Figure 47 R partition des niveaux de preuve des articles cot s selon la revue scientifique Lorsque Impact Factor IF est disponible pour une revue celui ci est pr cis entre parenth ses dans la figure ci dessus Pour les revues internationales publiant r guli rement des tudes de stabilit nous trouvons une grande majorit d articles en A ou B Il est toutefois impossible de montrer des diff rences significatives 79 II 6 Evolution au cours du temps Comme nous avions relev l ann e de parution de chaque article nous avons souhait avoir un aper u de l volution de la qualit des tudes de stabilit au cours du temps notamment en comparant l avant et l apr s publication des recommandations de la conf rence de con
108. e publication cot e B et B 68 Les figures 35 et 36 fournissent des exemples de saisies de publications cot es B Nous voyons que le motif de d cote en B est indiqu dans la rubrique commentaires pour l absence de contr le visuel Bibliographie 160 Source Am J Hosp Pharm Type Am J Hosp Pharm R f rence l 51 2701 2704 Ann e PC 0 0006830601092896 Pdf pour la recherche Parcourir Aucun fichier s lectionn 801Ko E Aucune donn e za 03 1 Pdf pour les utilisateurs Parcourir Aucun fichier s lectionn __ Aucune donn e Lien Internet Auteurs Pinguet F Martel P Rouanet P Fabbro M Astre C Titre Effect of sodium chloride concentration and temperature on melphalan stability during storage and use Validation Valid e Lecteur Niveau de preuve Cotation B E G Stabilit physique Aspect visuel D amp Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 90 de la concentration initiale x Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV v O amp Autres m thodes Mesure du pH h Figure 35 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e B concentration 90 Bibliographie 1075 Source J Pharm Biomed Anal J Pharm Biomed Anal R f rence 16 199 205 Ann e Lien Internet http
109. e reviendrons pas 1c1 Le cas id al correspond au deuxi me commentaire produits de d gradation non observ s en conditions r elles puisque les PD ne sont pas observ s alors que les auteurs ont d montr que la m thode permettait de les d tecter Aucun PD ne s est form dans les chantillons la mol cule est stable Ce commentaire a t saisi pour 44 tudes En revanche pour 81 articles c est le commentaire pas de commentaire sur les produits de d gradation qui est cit ce qui repr sente une limite m me pour de bons articles car la stabilit d un m dicament ne se r sume pas la concentration finale et la notion de PD devrait tre syst matiquement abord e Pour certains auteurs il semble peut tre vident que si les PD ne sont pas comment s c est qu ils ne sont pas d tect s Une simple phrase permet pourtant de l crire de fa on certaine et viter ainsi toute confusion comme celle fr quemment utilis e par l quipe Lilloise No additional peaks corresponding to degradation products was observed on the chromatograms 124 Ce travail montre la trop grande fr quence de ce d faut dans des articles pourtant parfois tr s bien construits I 4 Un r gime riche en prot ines Les m dicaments issus des biotechnologies sont des produits de structure prot ique et repr sentent une part de plus en plus importante sur le march Certains comme le Rituximab ont totalement r voluti
110. ecan hydrochloride in aqueous solutions Validation Valid e z Lecteur Niveau de preuve Cotation C O amp Stabilit physique DO O Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale v Chromatographie Liquide Haute Performance d tection fluorescence v O amp Autres m thodes Mesure du pH v Oo D Commentaires R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es v Figure 38 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e C pr cision 71 Bibliographie 2014 Source J Clin Pharm Ther Type Revue fv JClinPhamTher fv R f rence 30 455 458 Ann e 2005 Lien Internet PL Pdf pour la recherche Parcourir Aucun fichier s lectionn cap F Aucune donn e 08 12 2010 08 54 50 Pdf pour les utilisateurs Aucun fichier s lectionn L Aucune donn e Q Auteurs Pourroy B Botta C Solas C Lacarelle B Braguer D Titre Seventy two hour stability of Taxol in 5 dextrose or 0 9 sodium chloride in Viaflo Freeflex Ecoflac and Macoflex N non PVC bags Validation Valid e z Lecteur v Niveau de preuve Cotation C GJ amp Stabilit physique Aspect visuel Turbidim trie v D Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale X Chromat
111. ence et par avance pour tout ce qui nous attend encore je vous remercie Aux vieilles amies Marion Lise et Charlotte La distance n enl ve rien toute l amiti que j ai pour vous En souvenir de nos longues ann es pass es grandir et rire ensemble tous les internes rencontr s pendant cet internat Je n oublierai jamais ces 4 ann es pass es ensemble les moments difficiles que nous avons partag s mais surtout les innombrables d lires potins et happy hour Un grand merci tous ceux qui ont contribu de pr s ou de loin ce travail Aux quipes de Pneumologie et d H matologie Et au personnel des pharmacies par lesquelles je suis pass e pharmaciens internes externes pr parateurs secr taires techniciens de laboratoire agents de service hospitalier Vous m avez tant appris et apport J ai grandi aupr s de vous et je m en souviendrai toujours Sommaire Liste des abr viations Introduction 1 partie Le pharmacien hospitalier et les tudes de stabilit I Stabilit des m dicaments et pratique quotidienne en Pharmacie Usage Int rieur II Etude de stabilit et recommandations III Les diff rentes bases de donn es disponibles IV La base de donn es Stabilis 2 partie volution de la base Stabilis I Mat riels et M thode IT R sultats ITIL Discussion Conclusion Liste des abr viations BPP Bonnes Pratiques de Pr paration CCM
112. ent effectu e et contr l e e Une s paration performante ceci passe par la d termination des diff rents param tres de la CLHP comme la r solution la s lectivit l efficacit 14 e Une m thode rigoureusement valid e 11 2 2 ICH Guidelines La Conf rence Internationale sur Harmonisation des exigences techniques pour l enregistrement des m dicaments usage humain ou nternational Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use ICH est une structure cr e en 1990 Sa mission est d harmoniser les donn es et les r glements et de s assurer ainsi de la s ret de la qualit et de l efficacit des m dicaments enregistr s Elle rassemble ainsi les autorit s r glementaires et les repr sentants de l industrie pharmaceutique d Europe des Etats Unis et du Japon Les ICH guidelines sont regroup es en 4 grands domaines Quality Guidelines Safety Guidelines Efficacy Guidelines Multidisciplinary Guidelines Les recommandations 36 relatives aux tudes de stabilit appartiennent aux Quality Guidelines et sont les suivantes e Stability testing of new drugs products and substances ICH Q1A R2 6 e Stability testing Photostability testing of new drugs products and substances ICH Q1B 37 e Stability testing Stability testing for new dosage forms ICH QIC 38 e Evaluation of stability data ICH QIE 39 e Validation of analytical pr
113. er ont ensuite t analys es de la m me fa on Ainsi pour chaque article nous avons gt Entour les crit res sur le formulaire d valuation au fur et mesure de la lecture critique de l article Attribu la note finale selon notre grille de cotation Archiv le formulaire compl t sous format papier et ou informatique avec l article original Saisi les renseignements dans Stabilis dans l cran de saisie Relev la date de parution et la revue scientifique Relev l quipe ayant r alis l tude pour alimenter la base de donn es secondaire des quipes impliqu es en Europe Pour effectuer cette saisie l utilisateur choisit l onglet bibliographie et appelle l article gr ce son num ro de r f rence La page pr sent e en figure 23 s ouvre elle contient le titre la liste des auteurs de l tude ainsi que la revue dans laquelle elle est parue 58 La partie basse correspond l cran de saisie con u cet effet par un informaticien EE Bibliographie 1762 FT IN FO STAB Source J Pharm Biomed Anal Type Revue vi J Pharm Biomed Anal B Liste d s motsiaies R f rence 18 373 381 Ann e 1998 Lien Internet http ivww sciencedirect com science ob ArticleURL amp PC aT Pdf pour la recherche Parcourir Aucun fichier s lectionn E 144K0 Liste F Aucune donn e zaa 09 12 2010 15 08 01 Pdf pou
114. ercer dans l int r t de la sant publique ma profession avec conscience et de respecter non seulement la l gislation en vigueur mais aussi les r gles de l honneur de la probit et du d sint ressement De ne jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le malade et sa dignit humaine en aucun cas je ne consentirai utiliser mes connaissances et mon tat pour corrompre les m urs et favoriser des actes criminels Que les hommes m accordent leur estime si je suis fid le mes promesses Que je sois couvert d opprobre et m pris de mes confr res si j y manque LA FACULTE N ENTEND DONNER AUCUNE APPROBATION NI IMPROBATION AUX OPINIONS EMISES DANS LES THESES CES OPINIONS DOIVENT ETRE CONSIDEREES COMME PROPRES A LEUR AUTEUR Remerciements mon pr sident du jury Mr Jean Louis Merlin Professeur des Universit s Praticien Hospitalier Facult de Pharmacie de Nancy et Institut de Canc rologie de Lorraine Vous me faites l honneur de pr sider ce jury je vous en remercie tr s sinc rement Que cette th se repr sente toute ma reconnaissance votre gard A mes co directeurs de th se Mr Jean Vigneron Pharmacien Praticien Hospitalier H pitaux de Brabois CHU de Nancy Je vous remercie vivement pour la confiance que vous m avez accord e en me proposant ce travail passionnant pour vos conseils et votre grande disponibilit Vous m avez transmis le virus Stabilis
115. erciaux de la mol cule dans les diff rents pays De fa on g n rale pour limiter le recours aux traducteurs gagner en lisibilit tout en permettant un langage universel la plupart des informations disponibles sur Stabilis amp sont pr sent es sous forme de pictogrammes entour s en rouge sur la figure 14 compr hensibles quelle que soit la langue du lecteur La signification des principaux pictogrammes se trouve dans le tableau X 43 Tableau X Traduction des principaux pictogrammes d une monographie Stabilis cytostatique r ontenant anticanc reux injectable Stabilit des solutions Polyvinyle chlorure Stabilit en m lange Polyproyl ne Facteurs influen ant la pi Poly thyl ne stabilit y Incompatibilit s Ethyl ne vinyle ac tate Voie d administration a Jours le nombre c t Eau pour pr paration Ea correspond au nombre injectable l de jours c UN lt i Abri de la lumi re Provoque Concentration 44 Pour le cisplatine voici des exemples des donn es de stabilit disponibles sur Stabilis iS Stabilite des solutions Cisplatin ar Al owe Ox Les pr parations de cisplatine en flacons de verre dans du NaCl 0 9 a une concentration de 0 166 mg mL sont stables 14 jours a 30 C et labri de la lumi re La r f rence 147 correspond l tude de stabilit ayant r v l cette information et l utilisat
116. erformance liquid chromatography for small scales studies of drug stability Am J Hosp Pharm 1994 51 2162 2175 36 ICH Guidelines Page consult e le 25 juillet 2013 www ich org products guidelines html 37 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Stability testing Photostability testing of new drugs products and substances ICH QIB Step 4 November 1996 38 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Stability testing Stability testing for new dosage forms ICH QIC Step 4 November 1996 39 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Evaluation for stability data ICH QIE Step 4 February 2003 40 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Validation of analytical procedures text and methodology ICH Q2 R1 Step 4 November 2005 41 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Impurities in new drug substances ICH Q3A R2 Step 4 October 2006 42 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Impurities in new drug products ICH Q3B R2 Step 4 July
117. es prot ines et guide le lecteur pour le design respecter pour mener une tude de stabilit de qualit optimale II 2 4 Guide m thodologique des tudes de stabilit des pr parations Enfin la Soci t Fran aise de Pharmacie Clinique SFPC et le Groupe d Evaluation et de Recherche sur la Protection en Atmosph re Contr l e GERPAC ont r dig en collaboration un Guide M thodologique des Etudes de Stabilit des Pr parations 46 IL3 Crit res remplir selon les recommandations II 3 1 Stabilit physique La d gradation d un m dicament ne se d crit pas uniquement par une perte de teneur en substance active 1l peut s agir dans certains cas de changements physiques comme l apparition ou la modification de la couleur la formation de pr cipit s ou de cristaux L apparence les caract res organoleptiques la taille des particules font donc partie int grante des l ments examiner pour la d termination de la stabilit Pour les solutions destin es la voie parent rale les v nements pouvant survenir sont Une d coloration due des r actions photochimiques ou d oxydation L apparition d un pr cipit L apparition de whiskers Au del de l apparence ces ph nom nes peuvent entra ner des changements dans la biodisponibilit de la solution la pharmacocin tique et l efficacit du traitement Pour les suspensions les changements d crits sont La s dime
118. et pour limiter le risque mutag ne ou canc rog ne pour le manipulateur ces pr parations sont effectu es dans le respect des Bonnes Pratiques de Pr paration BPP en particulier des chapitres 6 et 7 9 dans des Unit s Centralis es de Reconstitution UCR encore appel e Unit s Centralis es de Pr paration de Cytostatiques UCPC qui sont des Zones Atmosph re Contr l e ZAC Ces pr parations tant st riles le risque principal correspond une d gradation par la lumi re l hydrolyse ou la chaleur et ce sont la stabilit physique et la stabilit chimique qui seront d terminantes pour fixer la date limite d utilisation Par exemple la stabilit de l pirubicine donn e dans le R sum des Caract ristique du Produit RCP est de 24 heures temp rature ambiante et de 48 heures entre 2 et 8 C L tude men e par Pujol ef al a permis de d montrer que cette mol cule est en r alit stable 14 jours 25 C et 180 jours 4 C 10 De plus le solvant le conditionnement les concentrations des solutions ou encore les dur es de perfusion utilis es dans la pratique quotidienne peuvent diff rer de celles pr vues par le laboratoire Le pharmacien hospitalier se trouve ainsi r guli rement confront des questions relatives la stabilite gt Le m dicament est il suffisamment stable pour envisager une perfusion de longue dur e L administration de chimioth rapie en perfusion continue peut permet
119. eur peut acc der directement aux donn es de cette r f rence en cliquant sur son lien fl che rouge ci dessus ku Stabilite en melange Cisplatin f o A o mgiml Etoposide 0 2 amp 0 4 mg mi 20 5 C 24 C a ia Leal z z 0 0 5 mg ml E Granisetron hydrochloride 0 5 mg ml 20 C 23 C va Incompatibilit s Cisplatin fri E 8 Cisplatin 1 mg ml aa Bj ES Amifostine 10 mg ml E 8 Cisplatin 0 5 mg ml ES Fluorouracil 1 mg ml La dilution dans du G5 ou la conservation la lumi re provoque une d gradation 45 IV 3 Organisation s lection des articles Les articles s lectionn s pour alimenter la base de donn es sont recherch s par Mr Jean VIGNERON r dacteur en chef de Stabilis Pour cela une fois par mois les revues dans lesquelles paraissent des tudes de stabilit sont analys es afin d y chercher de nouveaux articles La base est donc mise a jour en continu Une recherche par mots cl s stabilit compatibilit d gradation en fran ais et en anglais peut galement tre effectu e sur les sites de r f rencements des publications scientifiques comme Scopus Il arrive parfois que lors de la lecture de la bibliographie d un nouvel article une tude de stabilit publi e soit cit e et n ait pas t relev e Elle est alors recherch e et ceci constitue une troisi me m thode de s lection des articles Les articles s lectionn s sont saisis sur le site www st
120. explorer la stabilit physique chimique biologique et microbiologique II 1 Quelles m thodes analytiques Pour r pondre ces questions 1l faut donc mettre en uvre des techniques analytiques rigoureusement valid es permettant v de doser la substance active pour suivre l volution de sa concentration au cours du temps v de suivre l volution de la teneur en impuret s v de d terminer le profil de d gradation de la substance active 13 L emploi d une m thode permettant la s paration de la substance active et des impuret s pr sentes dans la solution s av re indispensable Hormis certaines situations la titrim trie ou la spectrophotom trie sont des techniques non s paratives qui ne doivent plus tre utilis es Les techniques telles que la Chromatographie sur Couche Mince CCM l Electrophor se capillaire la Chromatographie sur Couche Mince a Haute Performance ou la Chromatographie Liquide a Haute Performance CLHP peuvent tre employ es 28 32 La CLHP constitue la m thode de choix pour plusieurs raisons 28 30 sa compatibilit avec les solutions aqueuses et organiques sa pr cision la disponibilit de d tecteurs hautement sensibles sa capacit a d tecter et quantifier des compos s thermiquement instables aussi bien polaires qu apolaires Enfin la CLHP permet de fournir des renseignements quantitatifs sur la substance active mais aussi sur le nombre de PD form s et leurs quant
121. facteur influencantla stabilit Filtres Pas de commentaire sur les produits de d gradation Pas de contr le visuel am Auteurs Produit naturellementtr s instable r p tabilit difficile r aliser NFD STAB Produits de d gradation d tect s mais non quantifies Titre Produits de d gradation identifies Produits de d gradation non observes en conditions r elles AM Liste des moi cuies Source Produits de d gradation quantifi s et identifi s dd Validation Produits de d gradation quantifies mais non identifies Proteines activit biologique par culture cellulaire GE L E Prot ines activit biologique par technique enzymatique Prot mes pas de methode biologique Repetabilite reproductibilite gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es Stabilit Chimique 4 R sultats avec coefficient de variation lev ou non fourni ou absence d analyse en doube de chaque point S paration imparfaite de talon interne par rapport au produit l tude ou ses produits de d gradation ou insuffisamment tudi e non comment e ou dinciement interpretat Niveau de preuve Prot ines nombre insufisant de m thodes analytiques Stabilit physique Autres m thodes ON ot nl d incompatibilites Commentaires ES Bibliographie 9 PDF manquant Al Figure 51 Aper u des commentaires justifiant la cotation sur Stabilis 2 2 II 8 Ecrans de visua
122. for a drug product is defined as 1 A 5 change in assay from its initial value or failure to meet the acceptance criteria for potency when using biological or immunological procedures Any degradation product s exceeding its acceptance criterion Failure to meet the acceptance criteria for appearance physical attributes and functionality test eg color phase separation resuspendibility caking hardness dose delivery per actuation however some changes in physical attributes e g softening of suppositories melting of creams may be expected under accelerated conditions and as appropriate for the dosage form 4 Failure to meet the acceptance criterion for pH or 5 Failure to meet the acceptance criteria for dissolution for 12 dosage units Figure 1 D finition d un changement significatif selon l ICH QIA L ICH Q1A R2 introduit donc plusieurs nouvelles notions le changement de seulement 5 par rapport a la valeur initiale et non plus 10 la quantification des PD la stabilit physique couleur s paration de phase etc la variation de pH La stabilit d un m dicament doit donc tre tablie de fa on tr s pr cise Diff rentes donn es de stabilit sont la disposition des professionnels de sant et plus particuli rement des pharmaciens hospitaliers I 2 Diff rents types de donn es de stabilit Les donn es de stabilit viennent de plusieurs sources et sont de plusieurs types 1 2
123. forte puissance m ta analyse d essais comparatifs randomis s analyse de d cision fond e sur des tudes bien men es A Preuve scientifique tablie Niveau 2 essais comparatifs randomis s de faible puissance tudes comparatives non randomis es bien men es tudes de cohortes Pr somption scientifique Niveau 3 tudes cas t moins C Niveau 4 tudes comparatives comportant des biais importants Faible niveau de preuve scientifique tudes r trospectives s ries de cas tudes pid miologiques descriptives transversale longitudinale 148 Annexe 20 Nouveau formulaire d analyse et de cotation m dicaments injectables E c Analyse des tudes de stabilit de m dicaments injectables a N FU STA _ E Proposition Accept En attente Refuse raison si en attente ou refus _ 2 2 Le eee A ER eee see EA Mr 5 ETUDIEE 5 e ENEE PEIA EC NN EE EE ENN Nomcommercial EE Ba LE ITE T CE EE PRE eid STABILITE PHYSIQUE METHODE RESULTATS METHODE RESULTATS Pr cipit Turbidim tnie Changement couleur oui O Comptage particulaire i Analyse microscopique METHODE RESULTATS j Mol cule s F tude s Si m thode HPLC R sultats avec x o de la initiale Description conditions ou nono Expression chiffr e des r sultats Stability indicating ou nonl R sultats avec CV lt 5
124. gradation comment s Oui Non Produits de degradation quantifies Oui Non Produits de degradation identifi s Oui Non Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Non Autres methodes pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui Non concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION Ac Ato BO B 01 Co C o Do Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Produits de d gradation quantifi s et identifi s R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es Pas de contr le visuel 140 Annexe 15 Exemple d une publication cot e en D Mol cule classique article 2104 cyclophosphamide METHODE Stabilit physique Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidimetrie Oul Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorim trie Electrochimie Autre Etalon interne Oui Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stab
125. ier s lectionn E Aucun Parcounr Aucun fichier s lectionn E Aucun Parcour Aucun fichier s lectionn Aucun Parcounr Aucun fichier s lectionn Parcourir Aucun fichier s lectionn Chromatographie Couche Mini Chromatographie en phase g Chromatographie Liquide Hau Chromatographie Liquide Haul Chromatographie Liquide Hau Chromatographie Liquide Hau Chromatographie Liquide Hau ee E ee Resonnance magn tique nucl Stabilit tablie avec 90 de Id Stabilit tablie avec 95 de lz dr Figure 17 Aper u des m thodes explorant la stabilit chimique pour les mol cules classiques 54 iT cartographie peptidique art ET Aucun Prot ines cartographie peptid Aucun ficher s lectionn 5 d i Aucun Prot ines chromatographie ic Parcourir Aucun fichier s lectionn z 1 Proteines electrophorese capillaire Prot ines lectrophor se cap Parcounr_ Aucun fichier s lectionn F hi I Prot ines chromatographie ionique Prot ines spectrom trie IR et d riv e seconde IEE Aucun Parcourir Aucun fichier s lectionn 1 Prot ines spectrom trie UV et d riv e seconde JTE 27 Aucun Prot ines spectrom trie UV amp Aucun ficher s lectionn iT Prot ines Spectrophotom trie UV ITE Aucun Prot ines lt Spectrophotom trie Parcourir Aucun fichier s lectonne Fig
126. ifies Oui Non Produits de degradation identifi s Oui Non Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Non Autres methodes i pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui Non concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION AO no 8B0 B 0 Co C o Do Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Produits de degradation quantifies mais non identifi s 129 Annexe 9 Exemple d une publication cot e en A cas des prot ines Prot ines article 3241 Rituximab A Activit biologique Oui activit antiCD20 Aspect physique Turbidimetrie Oui Non Chromatographie d exclusion de gel size exclusion chromatography Oui Non Diffusion dynamique de la lumiere dynamic light scattering Oui Non Courbe d agr gation en fonction de la temperature Oui Non Aspect chimique Cartographie peptidique Peptide mapping Oui Non Chromatographie ionique lonic Chromatography Oui Non Spectroscopie UV et d rivee seconde structure tertiaire Oui Non Spectroscopie IR et d riv e seconde structure secondaire Oui Non Electrophorese capillaire Oui Non Commentaire Aucun 130 Annexe 10 Exemple d une publication cot e en A cas des mol cules classiques Mol cule classique article 2010 Bortezomib METHODE Sta
127. ilisation 24 heures maximum II1 3 4 Cas des m thodes par chromatographie sur couche mince CCM La CCM est une m thode s parative dont le principe m me est de s parer les diff rents constituants d un m lange Elle est toutefois moins s lective et performante que la CLHP A priori une m thode par CLHP devrait donc obtenir un meilleur niveau de preuve qu une tude utilisant la CCM Dans notre grille de cotation pour les mol cules classiques nous avons d ailleurs pr vu de coter la CCM en C si la stabilit est tablie avec 95 de la concentration initiale et en D avec 90 Deux tudes par CCM sont ainsi cot s en C 119 120 L tude de stabilit de Cradock ef al de la cytarabine du methotrexate et de l hydrocortisone utilis s par voie intrath cale a t conduite de la fa on suivante CLHP UV pour l hydrocortisone et CCM pour les 2 autres mol cules 121 La CCM pr sent e dans cet article est assez artisanale la quantification a en effet t r alis e par grattage puis centrifugation pour liminer la silice Le surnageant a ensuite t m lang de l ammoniaque filtr puis analys par spectrophotom trie UV La CLHP employ e pour l hydrocortisone n est pas totalement valid e puisque la lin arit et la pr cision ne sont pas pr sent es Les r sultats obtenus par ces deux techniques ont permis d tablir une stabilit 95 de la concentration initiale pour la CCM mais de seulement
128. ilit Oui Non Degradation forc e description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Non Autres methodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilite physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale non fournis Expression chiffr e des r sultats Oui Non CV lt 5 Oui Non Si chute de concentration explication PD Oui Non NA Si augmentation de concentration explication PD evaporation Oui Non NA Coherence globale Oui Non 141 Produits de d gradation comment s Oui Non Produits de degradation quantifies Oui Non Produits de degradation identifi s Oui Non Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Non Autres methodes pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui Non concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION An Ato BO B O Co Cto DO Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu
129. ins articles ont r ellement tabli une stabilit avec 90 de la concentration initiale Mais parfois suite la premi re lecture de l article les donn es retenues et saisies dans Stabilis correspondaient une limite de 95 m me si cela entrainait une dur e de stabilit plus courte que celle figurant dans la conclusion des auteurs Les raisons de ce choix taient l importance pour le lecteur de respecter la limite de 95 recommand e en raison par exemple de l administration destin e la voie intrathecale ou encore l id e sous jacente de proposer du dose banding Dans ces cas nous ne pouvions coter les donn es non pr sent es mais bien celles saisies dans la base de donn es Ces publications ont donc t comptabilis es avec celles respectant r ellement cette limite Dans ces 2 cas peut on vraiment dire que ces publications respectent la recommandation de la conf rence de consensus Nous avons fait le choix de privil gier les r sultats par rapport la d finition employ e pour le premier cas et de privil gier les informations saisies plut t que celles obtenues par les auteurs afin justement de retenir un maximum de donn es 95 mais ce choix peut tre discutable et peut constituer un l ger biais pour cet aspect particulier II1 3 6 Des chiffres et des lettres Parmi les 31 publications cot es A 28 taient des mol cules classiques Dans ces 28 articles 12 tudes ont t men es par l
130. intravenous infusion containers and administration sets by paclitaxel injection Validation Valid e Lecteur v fliveau de preuve Non applicable D stabilite pryse D amp Stabilit Chimique v O amp Autres m thodes Figure 29 Aper u de l cran d une publication exclue portant sur l tude de facteurs influen ant la stabilit II 2 1 tudes de compatibilit s physico chimiques Parmi les tudes de compatibilit s physico chimiques qui repr sentent 52 des articles exclus nous trouvons les compatibilit s entre une mol cule et un solvant donn ou une autre mol cule Par exemple la carmustine est compatible avec le bicarbonate de sodium 99 tout comme la gemcitabine et la cytarabine 21 100 Chang et al ont tabli que la pr sence d ions chlorures en solution augmentait la stabilit du melphalan 101 Le granis tron est incompatible avec l amsacrine 19 cf figure 30 alors que l ondans tron est compatible avec de nombreux anticanc reux 20 Liste des mol cules me ae AAS m Amphotericin B gt 06mgmi Wcranisetron hydrochloride 0 05 mg ml dAmsacrine are paca SR 1 mg ml MGranisetron hydrochloride 0 05 mg ml su E SGranisetron hydrochloride 0 05 maim ff Bamphotericin B 0 6 mg ml O 1 Figure 30 Exemple d incompatibilit s physico chimiques entre l amsacrine et le granis tron selon T
131. isation possible dans ce type de dispositif 13 gt Peut on administrer ce m dicament en m me temps qu un autre m dicament ou m me en m lange Les protocoles de chimioth rapies n cessitent souvent l administration de plusieurs m dicaments anticanc reux au cours de la m me journ e ou l utilisation d un anti m tique pour pr venir le risque de naus es associ leur administration Mais avant d envisager l administration simultan e de deux m dicaments il faut une preuve que la pr sence d un m dicament B n alt re pas les propri t s du m dicament A et vice versa Le protocole VAD qui associe la vincristine Oncovin la doxorubicine adriamycine Adriblastine et la dexamethasone est un protocole de chimioth rapie pouvant tre utilis dans les my lomes multiples en rechute apr s plusieurs lignes de traitement 14 Dans ce protocole la doxorubicine doit tre administr en perfusion continue pendant 4 jours et n cessitait donc une hospitalisation de cette dur e au minimum comme le montre le tableau I Tableau I Protocole VAD 15 ADRIBLASTINE Ea Es G 59 ES Perf Es 11414 Continue ONCOVIN 0 4 osm 10065 CC G5 560 man J4 DECTANCYL o 40 mg jour Ji J4 J9 J12 J17 J20 Plusieurs tudes de stabilit 13 16 18 ont permis d tablir la stabilit d un m lange de vincristine et de doxorubicine pendant 7 jours 37 C conditionn
132. isent pas les crit res retenir pour la cotation doivent tre sp cifiques Nous avons donc cr un formulaire d valuation cf Annexe 4 sp cifique aux prot ines En accord avec ICH Q5C 43 et les recommandations de la conf rence de consensus europ enne 28 nous avons tabli une liste des m thodes qui peuvent tre utilis es Il s agit pour la stabilit physique de la turbidit ou turbidim trie la chromatographie d exclusion sur gel SEC la diffusion dynamique de la lumi re DLS et l tude de l volution de l agr gation en fonction de la temp rature Pour la stabilit chimique ce sont la cartographie peptidique la spectrophotom trie UV et son spectre en d riv seconde la spectrophotom trie IR et son spectre en d riv seconde la chromatographie par change d ions essentiellement de cations CEX et l lectrophor se capillaire 49 L activit biologique peut tre tudi e par de multiples m thodes comme par exemple la technique ELISA ou les cultures cellulaires La grille de cotation cf Annexe 5 a ensuite t construite sur le m me mod le que pour les mol cules classiques c est dire avec 5 niveaux de preuve La cotation est tablie en fonction du nombre et de la qualit des techniques employ es 1 2 2 Deuxi me s ance Test volution et validation du formulaire Afin de tester nos formulaires d valuation et grilles de cotation en pratique nous
133. it s respectives Afin de permettre aux auteurs de r aliser des tudes de stabilit de qualit utilisant une m thode rigoureuse 1l existe des recommandations internationales et plusieurs guides II 2 Recommandations internationales II 2 1 Pharmacop e Food and Drug Administration La description de m thodes analytiques de dosage relatives de nombreuses substances sont disponibles dans les monographies disponibles la Pharmacop e Europ enne Ces monographies fournissent des m thodes d embl es consid r es comme valid es et peuvent tre utilis es pour mener une tude de stabilit Toutefois ces monographies ne concernent la plupart du temps pas des produits finis et ne sont donc pas syst matiquement applicables au cas d une pr paration pharmaceutique De plus tous les m dicaments ne poss dent pas une monographie en particulier les anticanc reux r cemment mis sur le march En 1984 la Food and Drug Administration FDA pr sente les premi res recommandations pour les tudes de stabilit Celles ci ont t r vis es plusieurs reprises 33 34 En 1994 Hagan 35 rappelle les grands principes de la CLHP et les l ments indispensables une bonne tude de stabilit e Une recherche bibliographique elle permet de v rifier l utilit de l tude mener mais aussi de v rifier que la m thode utilis e est appropri e e Un quipement de qualit et dont la maintenance est r guli rem
134. itions for photostability testing are described in ICH Q1B Figure 6 R actions de d gradation forc e ou stress testing selon l ICH Q1A R2 La d gradation forc e doit valuer en principe l effet de la chaleur de l humidit des pH extr mes hydrolyse catalyse acide ou basique de l oxydation et de la lumi re Le choix des r actions utilis es d pend bien s r de la forme gal nique de la pr paration analyser des exemples de protocoles de d gradation forc e sont pr sent s dans les tableaux II HI et IV 53 55 Tableau IT Exemple de protocoles de d gradation forc e selon Reynolds et al 54 Drug Substance Drug Product Solution Solid Tablets Solution IV Condition Solid Suspension Capsules Blends Oral Suspension Acid base ri x Oxidative X ri v i Photostability i X ri v Thermal v i i Thermal humidity i v recommended X optional suggested for some compounds 21 Tableau III Exemple de protocoles de d gradation forc e selon Ngwa 53 ete yaya ET ot aioe ed an I bso rae sai rs ea Pore Pha tere ren rn ee er Coe re Lie Er et hey Degradation Type Experimental Condition Storage Condition Sampling Time Control API no acid or base 40 C 60 C 7 0 1N HEI 40 C 60 C ddl de 0 1N NaOH 40 C 60 C Acid Control no API 40 C 60 C Base Control no API 40 C 60 C pH 2 4 6 8 40 C 60 C 350 H 0 25 C 40 C Peroxide Control 29 40
135. la recherche Aucun fichier s lectionn 144Ko El Aucune donn e 09 12 2010 15 08 01 Pdf pour les utilisateurs Parcourir Aucun fichier s lectionn mn x EF Aucune donn e O Auteurs Dine T Khalfi F Gressier B Luyckx M Brunet C Ballester L Goudaliez F Kablan J Cazin M Caz Augmentation de concentration non expliqu e Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu e Expression non chiffr e des r sultats graphique par exemple Validation Valid e M thode biologique uniquement ss M thode non pr sent e poster lettre l diteur M thode non pr sent e mais ayant servi au d p t d autorisation de mise sur le march M thode non pr sent e mais l article fait r f rence m thode valid e Niveau de preuve Non cot tude de compatibilit seule bass Non cot facteur influen ant la stabilit GG Stabilit physique Pas de commentaire sur les produits de d gradation Pas de contr le visuel O Stabilit Chimique Produit naturellement tr s instable r p tabilit difficile r aliser Produits de d gradation d tect s mais non quantifi s Produits de d gradation identifi s E Autres m thodes Produits de d gradation quantifi s et identifi s Produits de d gradation quantifi s mais non identifi s Prot ines activit biologique par culture cellulaire Prot ines activit biologique par technique enzymatique OG Commentai
136. lam Bibliographie 829 Source Int J Pharm Type Revue Int J Pharm R f rence 42 41 46 Ann e 1988 Lien Internet http inww sciencedirect com science ob ArticleURLE PC 0 0006830601092896 Pdf pour la recherche Parcourir Aucun fichier s lectionn Aucune donn e Pdf pour les utilisateurs Aucun fichier s lectionn F Aucune donn e Auteurs Cartwright Shamoon JM McElnay JC D Arcy PF Titre Examination of sorption and photodegradation of amsacrine during storage in intravenous burette administration sets Validation Valid e Lecteur v Niveau de preuve Cotation D O amp Stabilit physique v O 0 Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 90 de la concentration initiale v Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV v O amp Autres m thodes v OG Commentaires Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu e X R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es v R sultats avec coefficient de variation lev ou non fourni ou absence d analyse en doube de chaque point v Pas de commentaire sur les produits de d gradation v Pas de contr le visuel v Figure 43 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e D 90 1 ou plusieurs crit res 11 3 5 Cotation E Le plus bas niveau de preuve a t attribu 5 articles 3
137. le Ils sont donc saisis sous forme de texte qui sont en cours de traduction dans les 26 langues de la base Les commentaires ont t ajout s dans le but de justifier la note attribu e mais galement afin d apporter une information compl mentaire l utilisateur qui se demanderait la raison d un bas niveau de preuve pour qu il puisse se faire son propre Jugement et d cider s il utilisera ou non la donn e de stabilit pr sent e IIL6 Bases de donn es des quipes L objectif secondaire de notre travail tait la cr ation d une base de donn es des quipes impliqu es dans les tudes de stabilit en Europe Celle ci est en cours de conception la premi re tape tait la r alisation d un fichier indiquant les coordonn es de chaque quipe mais aussi les mol cules tudi es et les m thodes employ es Elle sera ensuite mise en ligne gr ce au travail en collaboration avec un informaticien La cr ation de cette base constitue l un des objectifs du groupe de travail Stabilit de la SFPO afin d obtenir une cartographie des quipes impliqu es Son r le pr cis reste d finir elle permettra par exemple d tablir un r seau professionnel entre les quipes concern es afin de favoriser les changes de comp tences et de provoquer une dynamique pour entra ner la r alisation de nouvelles tudes Elle pourra galement aider un pharmacien hospitalier se lan ant dans une tude de stabilit
138. le 1617 lrinotecan METHODE Stabilit physique Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidim trie Oul Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorimetrie Electrochimie Autre Etalon interne Oui Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non 1 crit re Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stabilit Oui Non Degradation forc e description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Non Autres methodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilite physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale Expression chiffr e des r sultats CV lt 5 Si chute de concentration explication PD Si augmentation de concentration explication PD evaporation Coherence globale 90 95 Oui Non Oui Non Oui Non NA Oui Non NA Oui Non 139 Produits de d
139. le x Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV Chromatographie Liquide Haute Performance d tecteur diffraction de lumi re OD amp Autres m thodes Mesure du pH m OG Commentaires Produits de d gradation non observ s en conditions r elles v Figure 33 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e A mol cule classique Parmi les 31 publications cot es en A seulement 3 concernent des prot ines 83 103 104 Il s agit dans 2 cas d tudes sur le Rituximab et d une tude de stabilit de la L asparaginase Toutes ont t r alis es par l quipe du Professeur ASTIER au Centre Hospitalier Henri Mondor de AP HP Des crans de saisie de publications cot es en A d une publication relative la stabilit d une mol cule classique et d une prot ine sont pr sent s respectivement en figures 33 et 34 nous y voyons bien la totalit des crit res pr sent s au paragraphe II 3 et II 4 de la premi re partie 67 Bibliographie 3241 Auteurs Paul M Vieillard V Jaccoulet E Astier A Titre Physicochemical and biological stability of diluted rituximab solutions stored 6 months at 4 C Validation Va Lecteur Jean Vigneron x Niveau de preuve Cotation A D amp Stabilit physique Prot ines diffraction dynamique de la lumi re Prot ines chromatographie d exclusion de gel r OG Stabilit Chimique
140. les en attente de cotation Neuf publications sont pour le moment en attente Il s agit des perdus de vue Pour des raisons inconnues nous n avons pas retrouv ces articles dans les archives bibliographiques de la base de donn es Nous les recherchons actuellement afin d y rem dier II 3 8 Syst me de cotation simplifi Pour simplifier le syst me de cotation nous avons Regrouper les A et A en un seul niveau A Regrouper les B et B en un seul niveau B Regrouper les C et C en un seul niveau C Regrouper les jokers selon le niveau de preuve de la mol cule la plus faible Nous avions 2 jokers en A B 2 en A B et 2 en C D Nous obtenons donc pour ce paragraphe 4 B et 2 D suppl mentaires Ceci n est destin qu obtenir une vision globale et rapide mais ne remplace pas celui mis en ligne avec la totalit des niveaux de preuve utilis s pr c demment Nous obtenons la r partition simplifi e suivante R partition simplifi e des publications par niveau de preuve Figure 45 R partition simplifi e par niveau de preuve T1 II 4 R partition des articles ayant tabli la stabilit avec 90 et 95 de la concentration initiale Apr s avoir effectu la cotation de tous les articles nous nous sommes demand s dans combien d entre eux la stabilit tait tablie avec 95 de la concentration initiale comme le pr conise les recommandations pour le cas des mol cules classiques Nous
141. les r sultats obtenus que nous discuterons 1 re partie Le pharmacien hospitalier et les tudes de stabilit I Stabilit des m dicaments et pratique quotidienne en Pharmacie Usage Int rieur I 1 D finition de la stabilit Il existe plusieurs d finitions pour la stabilit d un m dicament Dans un dictionnaire classique comme le Larousse la stabilit est d finie comme la permanence d une esp ce chimique ou encore comme la propri t d un corps ou d un syst me qui est dans son tat d quilibre 1 Ces d finitions sont bien videmment trop impr cises pour d crire le cas d un m dicament Une autre d finition parfois employ e d crit la stabilit comme le temps pendant lequel le m dicament conserve son int grit sur les plans qualitatif et quantitatif 2 En fonction du temps et parfois d autres facteurs comme la temp rature la lumi re ou la concentration de la solution on peut constater une diminution de la teneur de la substance active ou l apparition de produits de d gradation PD Parfois m me 1l arrive qu une solution ou une suspension contienne des PD d s les premiers instants de sa pr paration C est le cas des suspensions d azacitidine Vidaza pour lequel des PD peuvent tre mis en vidence a TO ceci s expliquant par l hydrolyse facile de l azacitidine en d riv formyl 3 5 Si ces ph nom nes se d roulent dans des limites sp cifi
142. lie avec x de la concentration initiale 90 Expression chiffr e des r sultats Oui CV lt 5 Oui Si chute de concentration explication produits de d gradation Oui Si augmentation de concentration explication produits de degradation evaporation Oui Coh rence globale Oui Non Non Non 95 Non Non Non Non Non NA NA 121 Produits de d gradation comment s Oui Non Produits de d gradation quantifies Oui Non Produits de degradation identifi s Oui Non Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Non Autres methodes pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui Non concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION n Ato BO B O Co C o Do Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Variation de pH non comment e ou difficilement interpr table Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu e M thode biologique uniquement Non c t tude de compatibilit seule Non c t tude interaction contenant contenu Non c t facteur influen ant la stabilit R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es S paration de l talon interne par rapport au produit l tude ou ses produits de d
143. lisation pour les utilisateurs de Stabilis Grace au travail en collaboration avec un informaticien nous avons ensuite cr 42 pictogrammes et les crans de visualisation auxquels auront acc s les utilisateurs de Stabilis a chaque recherche impliquant un m dicament anticanc reux Les pictogrammes cr s sont pr sent s dans le tableau XIII Tableau XIII Pictogrammes cr s pour le syst me de cotation Le Niveaux Niveau de preuve de preuve Niveau de preuve A Ba Niveau de preuve D Niveau de preuve C Niveau de preuve E BE 82 Stabilit chimique mol cules classiques Niveau de preuve C Chromatographie sur couche mince Chromatographie sur couche mince haute performance Chromatographie en phase gazeuse R sonnance magn tique nucl aire Stabilit tablie avec 90 de la concentration initiale Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale Laboratoire Chromatographie Liquide Haute Performance d tecteur vaporatif diffusion de lumi re Chromatographie Liquide Haute Performance d tection DAD Chromatographie Liquide Haute Performance d tection lectrochimie Chromatographie Liquide Haute Performance d tection fluorescence Chromatographie Liquide Haute Performance d tection masse Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV 83 Stabilit Prot ines
144. lit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilite physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale 90 95 Expression chiffr e des r sultats Oui Non CV lt 5 Oui Non Si chute de concentration explication PD Oui Non NA Si augmentation de concentration explication PD evaporation Oui Non NA Coherence globale Oui Non 137 Produits de d gradation comment s Oui non observ s Produits de degradation quantifies Oui Non Produits de degradation identifi s Oui Non Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Non Autres methodes pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui Non concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION Ac Ato BO B O Co C 0 Do Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Non R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es Produits de d gradation non observ s en conditions r elles 138 Annexe 14 Exemple d une publication cot e en C Mol cule classique artic
145. ls d adsorption des produits biopharmaceutiques 67 L adsorption et l agr gation sont deux ph nom nes survenant pr f rentiellement aux interfaces air liquide d ou la recommandation de ne pas former de bulles ni de trop agiter les pr parations contenant des MAB I1 4 2 Instabilit chimique des prot ines Les principales r actions de d gradation chimique sont La d samidation c est la plus commune des voies de d gradation chimique Elle est fortement d pendante du pH de la temp rature et de la force ionique Elle concerne essentiellement les acides amin s asparagine et glutamine Elle peut tre a l origine de PD et augmente l immunog nicit 28 65 La formation ou la rupture de ponts disulfures L oxydation Le taux d oxydation d pend de facteurs intrins ques structure globale de la prot ine flexibilit et extrins ques pH type de tampons utilises L oxydation des prot ines est classiquement s par e en deux cat gories site sp cifique oxydation catalys e par les ions m talliques par exemple ou non sp cifique photooxydation 65 L hydrolyse L isom risation la rac misation et la B limination La d glycosylation 31 La R action de Maillard ou glycation elle survient lorsque la prot ine est en pr sence d un sucre r ducteur Une base de Schiff se forme pour ensuite se r arranger en produits plus stable Cette r action est l u
146. mol cules sur Stabilis Cytostatique Mito one dihydrochlorid ry Nelarabine rm Nimustine ry Ofatumumab ry Oxaliplatin ry Paclitaxel n Paclitaxel albumin n Panitumumab FA pemetrexed va Pentostatin rm Pertuzumab P Pixantrone dimaleate r Raltitrexed n Rituximab P Streptozocin rn Temozolomide 39 STABILIS mise ajour 08 03 2013 Hui INF STAB VA A WA FEES 3 Liste des mol cules Listes recapitulatives Cette page vous permet d effectuer une recherche dincompatibilit entre de nombreuses mol cules Vous pouvez saisir les noms scier ou commerciaux de ces derni res et Stabilis v rifiera toutes les incompatibilit s connues entre ces mol cules 2 a 2 Mol cule 1 Aucune incompatibilit r f renc e Mol cule 2 jondans iron Molseute3 Mol cule 4 Mol cule 5 Mol cule 6 Mol cule 7 Mol cule 8 Mol eute 9 Mol cule10 Mol eutett O Mol eute 12 SS Mol cule 13 SS Mol cule 14 SSS Recherche d incompatibilit s EE Bibliographie 2 Auteurs Eu lf d utilisation Figure 11 Recherche d incompatibilit s sur Stabilis STABILIS sy gt Derni re mise jour 08 03 2013 Listes r capitulatives ATR Type Titre LE Recherche as Reference Source Auteurs ANNES d incompatibilit s Revue Compatibility of amifostine with selected drugs during simulated Y site
147. n des recommandations fond e sur le niveau de preuve de la litt rature par la Haute Autorit de Sant HAS en 3 niveaux 108 Cet exemple est pr sent en Annexe 19 Pour la plupart des syst mes de 88 cotation utilisant des lettres le niveau de preuve est gradu de A E Dans le cas des tudes de stabilit comme il n existe pas l heure actuelle de syst me de cotation pour aucune des 3 bases de donn es principales que sont Stabilis le Trissel Handbook on Injectable Drugs et le King Guide to Parenteral Admixture nous ne pouvons donc comparer notre travail une d marche similaire IIL 1 2 Choix des crit res et niveau de preuve Les guides officiels de recommandations tablissent la liste des crit res n cessaires une bonne tude de stabilit Par exemple pour les mol cules classiques les notions de validation de m thode dont la preuve de sa capacit indicatrice de stabilit et de qualit des r sultats sont envisag es Si tous ces crit res taient presents dans un article analyser nous avons estim qu il s agissait du cas id al d o un niveau de preuve A Le niveau secondaire A correspond la r alisation d un examen subvisuel vivement recommand notamment par la Pharmacop e Europ enne avec le test sp cifique 2 9 19 49 et qui repr sente donc un v ritable apport Nous aurions pu choisir d attribuer un A uniquement si celui ci tait men mais cela aurait entra
148. nation de nombreux param tres comme l exactitude la pr cision la lin arit la robustesse les limites de d tection et de quantification Le tableau V est extrait de ICH Q2 R1 et rappelle les param tres n cessaires la validation de la m thode 25 Tableau V Caract ristiques n cessaires la validation de m thode selon l ICH Q2 R1 40 Validation of Analytical Procedures Text IDENTIFICATION TESTING FOR ASSAY IMPURITIES dissolution measurement only content potency quantitat limit Accuracy Precision Repeatability Interm_ Precision Specificity 2 Detection Limit Quantitation Limit Range sionifies that this characteristic is not normally evaluated signifies that this characteristic is normally evaluated I in cases where reproducibility see glossary has been performed intermediate precision is not needed 2 lack of specificity of ome analytical procedure could be compensated by other supporting analytical procedures 3 may be needed in some cases I1 3 3 2 Sp cificit La sp cificit d une m thode est sa capacit d tecter sans quivoque l analyte en pr sence d autres composants comme les impuret s les excipients ou les PD Par exemple Duriez et al 3 ont analys un chantillon de mannitol qui est le seul excipient de la suspension de Vidaza et un de dim thylsulfoxyde DMSO solvant de cette suspension I1 3 3 3 Lin arit La lin arit d une m thode
149. ncentration en protons 18 II 3 2 2 Bilan massique La loi de conservation de la mati re ou principe de masse s applique pour toute r action chimique se produisant dans un syst me clos comme une seringue ou une poche contenant une pr paration de m dicament anticanc reux la masse des produits est gale la masse des r actifs Ainsi en CLHP la surface du pic du m dicament l tude TO quivaut la somme des surfaces des pics du m dicament et de ses PD la fin de l tude conditions qu ils poss dent tous des chromophores I1 3 2 3 Perte d eau par vaporation Pour les solutions conditionn es en poches en PVC une vaporation peut avoir lieu travers la paroi entra nant une augmentation de la concentration des substances en solutions Une augmentation de la concentration en substance active passant par exemple de 100 a 115 accompagn e d une perte de masse sont les r sultats typiquement obtenus dans ce cas 11 3 2 4 Osmolalit L osmolalit repr sente le nombre de particules osmotiquement actives par kilogramme d eau Une variation d osmolalit peut correspondre l apparition de nouvelles entit s chimiques dans la solution et donc probablement de PD II 3 3 Stabilit chimique chromatographie liquide haute performance L emploi d une m thode s parative est essentiel pour d terminer la stabilit chimique d une pr paration dont la technique de choix est la CLHP L
150. ne des raisons qui pousse les scientifiques viter l utilisation de sucres glucose lactose fructose et maltose dans la formulation 67 II 4 3 Principales causes d instabilit comment am liorer la stabilit des prot ines De nombreuses voies de d gradation pr c demment cit es d pendent elles m mes de la temperature du pH de la pr sence d oxygene de l agitation et de la concentration Ces differents param tres repr sentent donc les principales causes d instabilit Pour am liorer la stabilit des prot ines il existe plusieurs pistes comme l ajout de surfactants polysorbate par exemple d osmolytes additifs de petit poids mol culaire am liorant la stabilit conformationnelle des prot ines ou le choix de tampons appropri s La lyophilisation et la cong lation sont des techniques fr quemment employ es pour tendre la dur e de stabilit de ces pr parations bien sp cifiques 65 80 II 4 4 Etude de stabilit des produits issus des biotechnologies Les tudes de stabilit des produits issus des biotechnologies doivent permettre d explorer ces nombreuses voies de d gradation en particulier l agr gation Pour cela une seule m thode ne suffit pas comme pour le cas des mol cules classiques et l emploi de m thodes dites orthogonales s av rent indispensable Voici les principales m thodes employ es Nous ne rappellerons pas les d tails de leur principe dans ce m moi
151. ne peut tre consid r e comme totalement valid e d o l importance de la rigueur de la m thode mais aussi de la r daction de la publication Dans certains cas la d gradation forc e n est pas indispensable C est par exemple le cas lorsqu un auteur utilise la m thode de la monographie Pharmacop e quand celle ci est disponible On juge alors que cette m thode est valid e Certaines techniques comme la RMN ou la SM permettent d obtenir des renseignements suppl mentaires par rapport la CLHP notamment sur la structure chimique des entit s pr sentes en solution Bologenese ef al ont men une tude de stabilit du bortezomib par RMN et par CLHP UV 116 Devant la pr sence de ces 2 techniques qui ont permis l analyse pouss e de 2 PD nous nous attendions trouver un niveau de preuve lev Nous l avons pourtant finalement cot en niveau D En effet dans cet article les auteurs pr cisent que les chantillons ont t inject s en triple pourtant aucune notion de r p tabilit reproductibilit n est fournie la m thode ne peut tre consid r e comme totalement valid e De plus l unique r sultat pour la stabilit dans cet article correspond l affirmation suivante l absence de diff rence entre l tape initiale et l tape finale mais aucun r sultat chiffr n est pr sent La d monstration de la capacit indicatrice de stabilit est 92 donc importante mais ne suffi
152. ne validation incompl te de la m thode La base de donn es secondaire est en cours de cr ation et permettra d tablir un v ritable r seau professionnel entre les quipes impliqu es dans la stabilit des m dicaments injectables et aussi de promouvoir la r alisation de nouvelles tudes Notre travail a donc contribu enrichir la base de donn es Stabilis qui est en volution permanente 104 Tables des illustrations Liste des figures FIGURE 1 DEFINITION D UN CHANGEMENT SIGNIFICATIF SELON LICH QUA uu cece eeccceesceccceccceseuececceeeeeseueseuseeuuseusseuneeseeseuuseuneeuees 6 FIGURE 2 SCHEMA DE STANDARDISATION DES DOSES DE BORTEZOMIB SELON PERISSUTTI 26 12 FIGURE 3 OBJECTIF D UNE ETUDE DE STABILITE SELON L ICH QUA R2 cccccccccssececceeeecceeeeesecceceeeeeceseeeeeecesseeeeeeesseueeecessegeeseeees 13 FIGURE 4 QUALITE D UNE ETUDE DE STABILITE SELON L ICH QUA R2 cecccccccessecccceeesececceeesecceseueeecesseeeecesseeeeecesseugeeeessugeeeeeees 13 FIGURE 5 REACTION D HYDROLYSE DU CISPLATINE vuwnnuvnnnvnnnvnnnvnnnnvnnnvnnnvnnnvvnnnvnnnvnnnnnnnnvnnnvnnnnnnnnvennnnnnnvennvnnnvnnnnnnnvnnnnnnnenenunnnuvenuenen 18 FIGURE 6 REACTIONS DE DEGRADATION FORCEE OU STRESS TESTING SELON L ICH QTA R2 21 FIGURE 7 DEGRADATION FORCEE DU BORTEZOMIB SELON PERISSUTTI ET AL 26 idees 23 FIGURE 8 LES 3 VOIES CONDUISANT A L AGREGATION DES PROTEINES SELON WANG ETAL 68 30 FIGURE 9 PAGE D ACCUEIL DU
153. nombreux et ont parfois r volutionn la prise en charge de certaines pathologies canc reuses ou auto immunes 62 63 Les tudes de stabilit des produits issus des biotechnologies ne peuvent donc se limiter aux crit res pr sent s pour les mol cules classiques Les recommandations pour les essais de stabilit des m dicaments anticanc reux de la conf rence de consensus europ enne 28 pr sentent un paragraphe destin au cas des prot ines notamment les MAB De m me les ICH Q5A QSE sont totalement consacr es aux produits biotechnologiques et plus sp cifiquement l ICH QSC 43 qui fournit des recommandations pour les tudes de stabilit de ces produits 28 Le d veloppement des MAB est galement bien plus compliqu que celui d une mol cule classique et de nombreuses difficult s surviennent au cours des tapes de s paration purification et formulation La d termination des conditions d administration de stockage et de la dur e de conservation n cessitent des tudes de stabilit dont le design diff re totalement de celles relatives aux m dicaments de bas poids mol culaire La conformation d une prot ine peut changer subtilement si elle est expos e un stress physique ou chimique 28 Les voies de d gradation des MAB incluent des alt rations physiques et chimiques qui peuvent parfois tre interd pendantes 63 72 II 4 1 Instabilit physique des prot ines L instabilit physique
154. nt donc des tudes avec 90 de la concentration initiale Lors de l utilisation du syst me simplifi de cotation sans les niveaux secondaires nos r sultats ont r v l que plus le niveau de preuve est bas plus le nombre d articles diminue ce qui est plut t rassurant Les niveaux A 78 articles et B 46 articles repr sentent en effet la tr s grande majorit des tudes de stabilit de mol cules classiques avec ce syst me simplifi Nous comptons toutefois 34 niveaux C et 33 niveaux D soit 77 articles qui ne respectent pas totalement les diverses recommandations Nous nous sommes ensuite int ress s l volution dans le temps Nous n avons malheureusement pas pu tablir de courbe de tendance du nombre de publications par niveau de preuve en fonction du temps ce qui aurait t l id al Ceci est d au fait que selon les ann es des nombres tr s diff rents d tudes ont pu tre men es et on ne retrouve pas tous les niveaux de preuve chaque ann e Nous obtenions donc des courbes discontinues impossibles exploiter Nous avons tout de m me voulu obtenir une estimation de l impact des recommandations et notamment suite la publication de celles de la conf rence de consensus europ enne tenue en mai 2010 et publi es en 2011 Pour cela nous avons compar la r partition des publications par niveau de preuve avant et apr s 2011 Nos r sultats ont montr qu apr s 2011 la proportion de publications a
155. ntaire correspondant est S paration de l talon interne par rapport au produit l tude ou ses produits de d gradation imparfaite ou insuffisamment tudi e 70 R partition par crit re justifiant un C E Pr cision E Capacit indicatrice E Autre m thode CCM E Pr cision et variabilit Pr cision et capacit indicatrice Etalon interne Figure 37 R partition des publications cot es C en fonction de nos crit res La pr cision lin arit constitue donc le crit re de d cote le plus fr quent 47 Il peut s agir d un coefficient de corr lation insuffisant ou de CV intra s rie et ou inter s rie sup rieurs aux limites que nous avons fix es Parfois ces l ments ne sont pas du tout pr sent s Les figures 38 et 39 fournissent des exemples de saisies de publications cot es C o les crit res de d cote en C sont indiqu s dans la rubrique commentaires pm Bibliographie 1617 Source R f rence Lien Internet Pdf pour la recherche Pdf pour les utilisateurs Auteurs Titre Am J Health Syst Pharm Am J Health Syst Pharm 59 539 544 http www ajhp org cgi content abstract 59 6 539 A Aucun fichier s lectionne Parcourir E Aucune donn e Aucun fichier s lectionn E Aucune donn e Ann e 2002 a Li WY Koda RT Stability of irinot
156. ntation L agglutination caking L augmentation de la taille des cristaux L ICH QIA R2 cite galement le cas de la s paration de phase et de remise en suspension Ces ph nom nes peuvent parfois tre mis en vidence par un simple examen visuel 16 II 3 1 1 Examen visuel La recherche de particules visibles gt 0 2 um correspond aux tests sp cifiques 2 2 1 47 et 2 9 20 48 de la Pharmacop e Europ enne Toutefois les monographies de la Pharmacop e concernent des mati res premi res et non des produits finis comme c est le cas dans les tudes de stabilit Ces tests ne sont donc quasiment jamais pratiqu s dans les publications L examen visuel consiste le plus souvent analyser ceil nu la solution couleur limpidit recherche de cristaux ou de pr cipit et fournit des l ments de r ponse importants quant la stabilit physique Bien qu indispensable cet examen visuel n est pas suffisant II 3 1 2 Examen subvisuel La formation de microparticules d agr gats ou de pr cipit s subvisuels peuvent entrainer une perte d efficacit du traitement mais surtout des risques d embolie mettant directement le patient en danger La formation de micro agr gats est un signe d instabilit de la solution qui peut pr cipiter plus tard ou dans la tubulure de perfusion Le test 2 9 19 49 de la Pharmacop e Europ enne d finit la contamination particulaire comme l introduction involon
157. nuvajjala BR Morris NL Flora KP Stability of azacitidine in infusion fluids Am J Hosp Pharm 1984 41 1156 1159 5 Den Hartigh J Brandenburg HCR Vermey P Stability of azacitidine in lactated Ringer s injection frozen in polypropylene syringes Am J Hosp Pharm 1989 46 2500 2505 6 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use Stability testing of new drug substances and products ICH Q1A R2 Step 4 February 2003 7 Dictionnaire Vidal R sum des caract ristiques du produit Vidaza 89 d Paris 2013 p2527 8 Paul M Vieillard V Roumi E Cauvin A Despiau M C Laurent M Astier A Long term stability of bevacizumab repackaged in 1 mL polypropylene syringes for intravitreal administration Ann Pharm Fr 2012 70 3 139 154 9 Minist re de la Sant de la Jeunesse et des Sports Agence Fran aise de S curit Sanitaire des Produits de Sant Bonnes Pratiques de Pr paration Bulletin Officiel 2007 7bis 10 Pujol M Munoz M Prat J Giona V De Bolos J Stability study of epirubicin in NaCl 0 9 injection Ann Pharmacotherapy 1997 31 992 995 11 Adams PS Haines Hutt RF Bradford E Palmer A Rowland CG Pharmaceutical aspects of home infusion therapy for cancer patients Pharm J 1987 238 476 478 12 Hrubisko M Mc Gown AT Prendiville JA Radford JA Thatcher N Fox BW Suitability of cisplatin solutions fo
158. ocedures text and methodology ICH Q2 R1 40 e Impurities in new drug substances ICH Q3A R2 41 e Impurities in new drug products ICH Q3B R2 42 e Stability testing of biotechnological biological products ICH Q5C 43 e Specifications Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products chemical substances ICH Q6A 44 e Specifications Test procedures and acceptance criteria for biotechnological biological products ICH Q6B 45 II 2 3 Conf rence de consensus europ enne Bien que tr s d taill es ces diff rentes recommandations ne sont pas toujours adapt es la r alisation d une tude de stabilit par une PUI et sont plut t destin es a l industrie Pour guider les pharmaciens hospitaliers une conf rence de consensus europ enne s est tenue en France en mai 2010 d bouchant sur l laboration de recommandations europ ennes pour le cas particulier des tudes de stabilit des m dicaments anticanc reux 28 l initiative de la Soci t Francaise de 15 Pharmacie Oncologique SFPO Guidelines for the practical stability studies of anticancer drugs A European consensus conference Celle ci est beaucoup plus adapt e aux pharmaciens hospitaliers et leur est totalement destin e Elle r sume tous les crit res devant tre abord s la stabilit physique chimique biologique aussi bien pour les mol cules dites classiques que pour l
159. ographie Liquide Haute Performance d tection DAD v O amp Autres m thodes v 0 amp Commentaires Capacit indicatrice de stabilit insuffisamment valu e x R p tabilit reproductibilit gamme talon r sultats non fournis ou en dehors des bornes fix es v Figure 39 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e C pr cision et capacit indicatrice de stabilit Nous avons attribu un C 2 publications car la pr cision de ces 2 tudes n est pas pr sent e mais un examen subvisuel a t r alis Des exemples de formulaires d valuation compl t s figurent aux annexes 13 et 14 respectivement pour le cas d une publication cot e C et C Une seule tude de stabilit d un anticorps monoclonal le trastuzumab est cot e C 105 dont l cran de saisie est pr sent en figure 40 Ce niveau de preuve se justifie par la r alisation de seulement 3 m thodes au total physiques et chimiques sans m thode biologique conform ment a notre grille de cotation Les commentaires pr sent s sont Prot ines nombre insuffisant de m thodes analytiques et Prot ines pas de m thode biologique 72 Bibliographie 3258 I Source nt J Pharm Compound Type Revue z Int J Pharm Compound R f rence 15 6 515 520 Ann e 2011 I Lien Internet http ivww ijpc com Abstracts Abstract cfm ABS 3399 PC Pdf pour la recher
160. onn la prise en charge de pathologies canc reuses ou auto immunes 62 63 Le nombre de publications relatives leur stabilit devrait cro tre de fa on significative 98 Au total seulement 18 publications relatives des tudes de stabilit de prot ines ont t cot es et la r partition est la suivante 3 A 8 B 1 C 1 D et 5 E Les 3 A et 7 des 8 tudes cot es au niveau B sont toutes des publications de I H pital Henri Mondor de l AP HP qui est sans aucun doute l quipe de r f rence pour ce type d tude Les 3 tudes en A explorent tous les aspects de la stabilit des prot ines Il s agit d articles sur le rituximab et d une tude sur la L asparaginase 83 103 104 Pour les tudes sur le rituximab dont la cible th rapeutique est le r cepteur CD20 se trouvant sur les lymphocytes B l activit biologique a ete d montr e par l valuation de l activit cytotoxique du rituximab sur une population cellulaire surexprimant le CD20 83 Les 7 articles cot s B ne mettaient pas en ceuvre de m thode biologique La huiti me publication cot e en B est une tude du pertuzumab et du trastuzumab men e par Kwong Glower et al 125 qui est donc la seule autre quipe a avoir travaill sur une prot ine en utilisant une m thode ad quate ici avec turbidim trie SEC CEX cartographie peptidique et spectrophotom trie UV Dans les 18 publications nous n avons pas pris en compte les ar
161. ons propos un syst me de cotation sur 5 niveaux de preuve de A a E o A repr sente le niveau le plus lev Nous nous sommes fond s essentiellement sur les recommandations issues des ICH et de la conf rence de consensus tenue en 2010 sous l gide de la SFPO Les crit res retenus permettent de d terminer la qualit d une tude et explorent notamment la stabilit physique examen visuel et subvisuel et la stabilit chimique capacit indicatrice de stabilit lin arit pr cision variabilit des r sultats Pour le cas des prot ines le nombre de m thodes employ es pour la stabilit physique turbidim trie diffusion dynamique de la lumi re chromatographie d exclusion sur gel pour la stabilit chimique cartographie peptidique spectrophotom trie UV et IR chromatographie ionique et l valuation de l activit biologique constituent les crit res principaux Le niveau de preuve attribu est d sormais visible pour les administrateurs sur le site Stabilis c t du num ro de r f rence pour chaque article et sera disponible pour tout utilisateur de la base de donn es au premier trimestre 2014 Un cran de visualisation fournit galement des informations compl mentaires importantes r sum es sous forme de pictogrammes et des commentaires standardis s traduits dans les 26 langues de la base permettant de justifier ce niveau de preuve comme par exemple l tude des produits de d gradation ou u
162. ote figurent sur le site internet de la base de donn es si possible sous forme de pictogrammes cr s sp cialement pour ce travail Dans la partie uniquement visualisable par les auteurs et collaborateurs de Stabilis se trouve la rubrique dictionnaire contenant de nombreux items dont les cotations envisageables les m thodes validant la stabilit physique les m thodes validant la stabilit chimique les autres m thodes une rubrique commentaires 51 Dans ces rubriques nous avons saisi toutes les techniques rencontr es dans les articles correspondant aux l ments du formulaire d valuation 1 2 4 1 Cotations Dans la rubrique cotations de l onglet dictionnaire nous avons saisi toutes les notes pouvant tre attribu es un article Un aper u de l cran se trouve en figure 15 Nous y voyons les notes ainsi que le pictogramme correspondant 2 d incompatibilit s _ i Cotation A BE Bibliographie RS Cotation A RE Cotation A lg Auteurs Cotation B Cotation B Manuel ee E d utilisation i ear ET 3 O te Dictionnaire Cotation C r Utilisateurs Cotation C Cotation C lt lt lt lt lt lt Parcourir Aucun fichier s lectionn E Inscrits y B Cotation D Parcourir Aucun fichier s lectionn ye Statistiques gt Cotation E E Aucun Parcourir Aucun fichier s lectionn
163. parfaite ou insuffisamment tudi e Pas de commentaires sur les PD Autres commentaires PD non observ s en conditions r elles Augmentation de concentration non expliqu e PD d tect s mais non quantifi s Pas de contr le visuel PD quantifi s nonidentifi s Produit naturellement tr s instable r p tabilit difficile r aliser PD identifi s non quantifi s Variation de pH non comment e ou difficilement interpr table PD quantifi s et identifies M thode biologique uniquement AUTRES COMMENTAIRES DU LECTEUR 149 STABILITE DE LA MOLECULE EN SOLUTION INCOMPATIBILITES INFLUENCE DE solvant Contenant Excipient Autres CAS DES PROTEINES e Activit biologique Aspect physique Turbidim tie Chromatographie d exclusion de gel size exclusion chromatography Diffusion dynamique de la lumi re dynamic light scattering e Aspect chimique Cartographie peptidique Peptide mapping Chromatographie ionique lome Chromatography souvent CEX D riv e seconde UV structure tertiaire D niv e seconde IR structure secondaire Electrophor se capillaire PROPOSITION DE COTATION Ao Ato Bo B 0 Co C 0 Do Eo Joker o COMMENTAIRES STANDARDISES RELATIFS AUX PROTEINES Prot ines activit biologique par culture cellulaire Prot ines activit biologique par technique enzymatique Prot ines pas de m thode biologique Prot ines nombre insuffisant de m thodes analytiques 150 Annexe 21 Grille
164. que et pr sentation de la base de donn es Stabilis La base de donn es Stabilis est le fruit d un travail d quipe important Le projet originel intitul PA 2000 est n en 1997 d une id e du Docteur Jean VIGNERON pharmacien hospitalier l H pital Brabois Adultes du CHU de Nancy dont l objectif tait de fournir un guide clair et convivial sur la stabilit des m dicaments injectables qui puisse tre consult sans la barri re du langage 84 Cette id e fut inspir e par l Encyclop die du jeu d checs qui pr sente les parties d checs des Joueurs les plus c l bres dans un langage universel bas sur des pictogrammes Ce projet fit l objet du m moire de fin d internat du Docteur Isabelle GINDRE pharmacien hospitalier au CH de Toul en octobre 2000 Apr s un long travail commenc en 1997 de recherche bibliographique dans diff rentes bases de donn es de lecture d analyse critique des articles et de saisie dans la base de donn es cf Annexe 1 1l fut diffus pour la premi re fois en 2001 sous forme de CDROM par l association Infostab Le but de cette association but non lucratif est la promotion de la bonne utilisation des m dicaments injectables en milieu hospitalier pr paration administration stabilit compatibilit Une deuxi me puis une troisi me version ont vu le jour en 2003 puis en 2006 En f vrier 2008 le support de cette base de donn es europ enne a volu et sa qu
165. quent d tude de stabilit sans aspect biologique puisque dans ce cas les m thodes physiques et chimiques sont largement d crites et donnent l essentiel des informations d terminant la stabilit Nous avons attribu un C et un D selon le nombre de m thodes employ es puis un E pour les tudes biologiques uniquement III2 Choix des crit res d exclusion Les articles concernant les tudes de compatibilit s physicochimiques ainsi que les tudes des facteurs influen ant la stabilit pH temp rature concentration interaction contenant contenu ont t exclus de notre travail Il ne s agit pas d un manque d int r t pour ces articles Au contraire certains d entre eux apportent des notions fondamentales comme les tudes d crivant le relargage de DEHP partir de mat riaux en PVC dans les pr parations contenant du Taxol 91 96 Ces notions importantes doivent donc absolument figurer dans Stabilis mais ne peuvent toutefois pas entrer dans le cadre de notre travail Nous avons exclu ces tudes car il ne s agit pas d tudes de stabilit au sens strict et les m thodes employ es sont souvent beaucoup moins complexes En effet lorsque le but de l auteur est de d montrer une incompatibilit entre 2 mol cules ou entre un m dicament et un solvant un simple examen visuel r v lant l apparition d un pr cipit peut suffire Par exemple une tude de 90 Balthasar a mis en vidence
166. r 14 day continuous infusion by ambulatory pump Cancer Chemother Pharmacol 1992 29 252 2535 13 Priston MJ Sewell GJ Stability of three cytotoxic drugs infusions in the Graseby 9000 ambulatory infusion pump J Oncol Pharm Practice 1998 4 143 149 110 14 Soci t fran aise d h matologie R f rentiel 2009 Page consult e le 01 septembre 2013 http sfh hematologie net hematolo UserFiles File REFERENTIEL SFH 2008 2009 pdf 15 Th saurus CHU Toulouse Page consult e le 01 septembre 2013 http med2 pagesperso orange fr import CANCERO PROTOCOLES myelome_vad htm 16 Nyhammar EK Johansson SG Seiving BE Stability of doxorubicin and vincristine sulfate in two portable infusion pump reservoirs Am J Health Syst 1996 53 1171 1173 17 Beijnen JH Neef C Meuwissen OJAT Rutten JJMH Rosing H Underberg WJM Stability of intraveinous admixtures of doxorubicin and vincristine Am J Hosp Pharm 1986 43 3022 3027 18 Trittler R Stability of intravenous admixtures of doxorubicin and vincristine confirmed by LC MS EJHP Science 2006 12 1 10 12 19 Trissel LA Gilbert DL Martinez JF Compatibility of granisetron hydrochloride with selected drugs during simulated Y site administration Am J Health Syst Pharm 1997 54 56 60 20 Stewart JT Warren FW King DT Fox JL Stability of ondansetron hydrochloride and five antineoplasic medications Am J Health Syst Pharm 1996 53 1297 1300 21 Munson J K
167. r HOn DOF COCO ae 66 IS LCOS TNA ve EA aie tes 66 Pcie Cotation BETB ere ee Se rey te Sr eer tre Tt ry ee st errr re srt are ar rar rrr srt rer rere rr EN 68 ESS 180 0 EO EEE sn EN nn on ordonne TON 70 TONN Hs 73 35 Coal Fav 75 VE 6 COTON en KIO KOT OE EN OA EE RD JD 76 108 11 3 7 Articles en attente de CO ATOME Rd ous and ead es tie due ot ea dd eee 77 3 8 Systeme d CO SON NPE aan essai ane remit ie trade teinte 77 11 4 R partition des articles ayant tabli la stabilit avec 90 et 95 de la concentration initiale 78 ll 5 R partition Dar COLO LION par TOUR ihsserntate canines a ire ass iiia 79 IEG EVOLUTION GU COUNTS OT ONS Hede 80 HZ PHIACIDOUX COMIMENTON S SAS Lae pedaler 81 II 8 Ecrans de visualisation pour les utilisateurs de Stabilis 82 IFO Nornbre d quipes r pertori es en ENO AGS 87 NPE OR ae acct A aamie tse atnaan sai ucticteslaac onesie EN 88 111 1 Elaboration du syst me de cotation des recommandations la grille de cotation 88 HT Gr dation du systeme de cotation save nn NT nr das 88 HEL 2 Choxdescriter s t NIVEAU de preve enoaan ii a in ninenemndshenditn nine A 89 NZ EROVCGCS CHECTES d EXCIUSION diamant diner dLG SMS GGNG 90 HS Cas particuliers rencontr s lors GE IG COTTON usb naine da etre terasse 91 111 3 1 Importance de la capacit indicatrice de stabilit d une m thode chromatographique ss sssssesssseressreressreresseeee 9
168. r les utilisateurs Parcourir Aucun fichier s lectionn Recherche El Aucune donn e Q d incompatibilit s Auteurs Dine T Khalfi F Gressier B Luyckx M Brunet C Ballester L Goudaliez F Kablan J Cazin M Ca Titre Stability study of fotemustine in PVC infusion bags and sets under various conditions using a istability indicating high performance liquid chromatographic assay Validation Valid e fv Lecteur RE Niveau de preuve E Manuel O Stabilit physique h O Stabilit Chimique Ecran de saisie O Autres m thodes m Lettre d actualit Commentaires Figure 23 Aper u de l cran de saisie d une publication On y retrouve les champs compl ter niveau de preuve stabilit physique stabilit chimique autres m thodes commentaires Les l ments saisis en passant par l onglet dictionnaire comme expliqu au paragraphe pr c demment alimentent ainsi chaque rubrique sous forme de menu d roulant cf figure 24 L utilisateur s lectionne les crit res correspondant l article qu il value et enregistre sa cotation Bibliographie 1762 Source J Pharm Biomed Anal Type Revue xl J Pharm Biomed Anal R f rence 18 373 381 Ann e 1998 Lien Internet http www sciencedirect com science _ob ArticleURL amp PC Pdf pour
169. radation identifi s Oui Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Autres m thodes i pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION Ao Ato Bo B 0 Co Cto Do Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Produits de d gradation identifi s Non Non Non Non Non 136 Annexe 13 Exemple d une publication cot e en C Mol cule classique article 411 5 fluorouracile METHODE Stabilit physique Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidim trie Oul Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorim trie Electrochimie Autre Etalon interne Oui Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non 1 crit re Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stabilit Oui Non Degradation forc e description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Non Autres methodes pH Oui Non Osmola
170. raine Directeurs Jean VIGNERON Pharmacien PH CHU de Nancy B atrice DEMORE MCU PH en Pharmacie Clinique Facult de Pharmacie et CHU de Nancy Juges Isabelle GINDRE Pharmacien PH CH Saint Charles de TOUL Genevi ve UBEAUD SEQUIER PU PH en Pharmacocin tique Facult de Pharmacie et H pitaux Universitaires de Strasbourg UNIVERSIT DE LORRAINE FACULT DE PHARMACIE Ann e universitaire 2013 2014 DOYEN Francine PAULUS Vice Doyen Francine KEDZIEREWICZ Directeur des Etudes Virginie PICHON Pr sident du Conseil de la P dagogie Bertrand RIHN Pr sident de la Commission de la Recherche Christophe GANTZER Pr sident de la Commission Prospective Facultaire Jean Yves JOUZEAU Responsable de la Cellule de Formations Continue et Individuelle B atrice FAIVRE Responsable ERASMUS Francine KEDZIEREWICZ Responsable de la fili re Officine Francine PAULUS Responsables de la fili re Industrie Isabelle LARTAUD Responsable du Coll ge d Enseignement Pharmaceutique Hospitalier Responsable Pharma Plus E N S LC Responsable Pharma Plus E N S A LA DOYENS HONORAIRES Chantal FINANCE Claude VIGNERON PROFESSEURS EMERITES Jeffrey ATKINSON Max HENRY G rard SIEST Claude VIGNERON PROFESSEURS HONORAIRES Roger BONALY Pierre DIXNEUF Marie Madeleine GALTEAU Th r se GIRARD Maurice HOFFMANN Michel JACQUE Lucien LALLOZ Pierre LECTARD Vincent LOPPINET Marcel MIRJOLET Maurice PIERFITTE Janine SCHWARTZBROD Lo
171. rboplatin Cytarabine Methotrexate sodium Meropenem Morphine hydrochloride Doxorubicin hydrochloride Trastuzumab Docetaxel Bendamustine hydrochloride 2273 Au total au 1 septembre 2013 3442 r f rences pour 633 monographies dont 410 m dicaments injectables et 79 anticanc reux constituent la base de donn es Stabilis Les informations sont disponibles en 26 langues 42 IV 2 Exemple de la monographie du cisplatine Pour pr senter les diff rentes informations que l on peut trouver sur le site www stabilis org voici l exemple de la monographie du cisplatine une mol cule anticanc reuse tr s utilis e seule ou en association d autres m dicaments La figure 14 repr sente un aper u de la monographie du cisplatine Structure chimique Figure 14 Monographie du cisplatine sur Stabilis R fubiplatin Brlplarin Claplatex Cisplatine Cisplaryl Cituplatine Neopbatin Flarcis Flataminn Flatidlam Platinax Flatinni Flatistine Flarosin Pronto Fatamine tair sj Noms commerciaux Slrique du sud Fc it Sreail Fran France Gr ce Turquic tlic Ssnagna Turquia Grans Halls Fabre Tch quia aie Slivenle Estique Grace Fakrue Biel igrgue Grece Pays bas Turquie La page d accueil de chaque monographie est pr sent e de la m me fa on pour toutes les mol cules nous y trouvons la structure chimique et les noms comm
172. re 114 41 M thodes valuant la stabilit physique Un simple examen visuel peut permettre de d tecter un changement de couleur l apparition d une trouble ou d un pr cipit Mais encore plus que pour les m dicaments classiques cet examen ne suffit pas et des examens subvisuels doivent tre d velopp s Turbidim trie La turbidim trie d tecte facilement la formation de microagr gats Diffusion dynamique de la lumi re Dynamic Light Scattering DLS Elle permet l valuation des agr gats solubles et insolubles La taille des particules analys es par la DLS s chelonnent de 1 10000 nm 64 32 Chromatographie d exclusion sur gel size exclusion chromatography SEC Son objectif est de mesurer les niveaux de monom res et d agr gats polym riques solubles pr sents dans le surnageant L tude de l volution de l agr gation en fonction de la temp rature L agr gation d pendant essentiellement de la temp rature les chantillons sont soumis des temp ratures croissantes pour d terminer la temp rature partir de laquelle l agr gation se produit 11 4 4 2 M thodes valuant la stabilit chimique Les m thodes fr quemment utilis es pour valuer la stabilit chimique sont La chromatographie ionique ou chromatographie par change d ions Il s agit la plupart du temps de chromatographie par change de cations Cation Exchange Chromatography CEX
173. res Produits de d gradation non observ s en conditions r elles Figure 24 Aper u du menu d roulant pour la rubrique commentaires Lecteur 59 1 3 4 Cr ation de la base de donn es des quipes impliqu es dans les tudes de stabilit en Europe L objectif secondaire de notre travail tait la cr ation d une base de donn es des quipes impliqu es dans les tudes de stabilit en Europe Comme nous avions relev le nom de l quipe pour chaque article analys nous avons cr un fichier provisoire r pertoriant ces quipes 1 3 5 Cr ation de l cran de visualisation Enfin en collaboration avec un informaticien nous avons cr l cran de visualisation qui apparaitra lors de la consultation d un article par les utilisateurs de la base de donn es 60 II R sultats II 1 Nombre de publications relatives aux anticanc reux Comme nonc auparavant la base de donn es Stabilis contient au 1 ao t 2013 3442 publications correspondant 633 monographies dont 410 m dicaments injectables comprenant 79 m dicaments anticanc reux Nous savions que les anticanc reux constituaient une des classes pharmacologiques les plus tudi es Notre travail a montr que 504 publications concernent effectivement des anticanc reux soit environ 15 des publications Parmi les 3442 publications de nombreuses taient refus es et d autres concernent des formes non injectables parmi lesquelles on trou
174. rissel Ce type d tude est cot e en non applicable accompagn d un commentaire de justification comme le montre la figure 31 65 e Bibliographie 182 Source Am J Health Syst Pharm Type Am J Health Syst Pharm R f rence 54 56 60 Ann e 1997 i L Lien Internet http www ajhp org cgi content abstract 54 1 56 PC 0 0006830601092896 Pdf pour la recherche Aucun fichier s lectionn El Aucune donn e Pdf pour les utilisateurs Aucun fichier s lectionn o vi E Aucune donn e Auteurs Trissel LA Gilbert DL Martinez JF Titre Compatibility of granisetron hydrochloride with selected drugs during simulated Y site administration Validation Valid e Lecteur v iveau de preuve Non applicable 0 stbme Figure 31 Aper u de l cran d une publication exclue portant sur l tude de compatibilit s physico chimiques II 3 R partition par cotation Au total nous avons cot 196 publications de A E selon la r partition figurant en figure 32 R partition des publications par niveau de preuve E Joker 3 3 Figure 32 R partition par niveau de preuve des publications cot es 11 3 1 Cotation A et A Les niveaux de preuve A 47 articles 24 et A 31 articles 16 cumul s repr sentent une majorit des publications 40
175. rtinez JF Fox JL Figure 22 Aper u de la s lection des publications relatives aux anticanc reux parmi toutes les r f rences tri es par ordre croissant sur Stabilis 57 1 3 2 Crit res d exclusion Parmi les donn es de stabilit concernant un anticanc reux toutes celles fournies par un laboratoire pharmaceutique ont t exclues et sont saisies en tant que Laboratoire la place de la cotation Les tudes relatives la recherche de compatibilit incompatibilit entre deux m dicaments entre un m dicament et un solvant et les tudes relatives l influence de param tres influen ant la stabilit comprenant notamment les tudes d interactions contenant contenu ont t exclues et saisies en non applicable en ajoutant un commentaire pour justification Les tudes portant sur la stabilit de m dicaments anticanc reux non injectables ont t exclues La stabilit d une suspension ou d une solution buvable sont des donn es importantes pour la pratique clinique mais ne font pas l objet de ce m moire Pour les cas o plusieurs m dicaments seraient tudi s dans une m me publication avec une m thode diff rente ou des r sultats plus ou moins pr cis selon ces m dicaments nous avons choisi de mettre un joker Le d tail de la cotation attribu pour chaque m dicament sera toutefois visualisable 1 3 3 Phase de cotation proprement dite Toutes les publications cot
176. s es non nominatives concept du dose banding De r attribuer des seringues non administr es en d veloppant une proc dure s curis e de r tiquetage Si la seringue pr par e n est pas administr e car l injection est annul e ou report e la seringue peut tre conserv e 35 jours et tre r attribu e Gr ce cette tude au CHU de Nancy les doses ont t standardis es par palier de 0 2 mg pour une gamme allant de 1 6 2 6 mg de bortezomib figure 2 11 Standardisation bort zomib Aisne Felina fang pe zama biel zama pH Zema H Figure 2 sch ma de standardisation des doses de bort zomib selon Perissutti 26 Suite l autorisation de l administration du bortezomib par voie sous cutan e en 2012 par le Comit des M dicaments Usage Humaine la concentration de 2 5 mg mL une deuxi me tude a t men e pour cette nouvelle concentration 27 Donc pour les voies sous cutan e SC et intraveineuse IV les seringues sont pr par es l avance de fa on ne pas jeter d ventuels flacons entam s et r aliser ainsi des conomies Le r le des PUI dans la r alisation d tude de stabilit est donc indiscutable Cependant pour pr tendre une tude de qualit un certain nombre de crit res sont respecter 12 II tude de stabilit et recommandations Pour le cas d une pr paration pharmaceutique les objectifs d une tude de stabilit sont de d terminer pendant
177. s appr cie par la moyenne l cart type de r p tabilit et le CV intra s rie galement appel within day Pr cision Interm diaire repr sente les variations au sein d un laboratoire Elle s appr cie par la moyenne l cart type de reproductibilit et le CV inter s rie galement appel between day Reproductibilit ou pr cision inter essai elle exprime la pr cision entre diff rents laboratoires 11 3 3 6 Range Il s agit de l intervalle entre la plus faible et la plus forte concentration de l analyte dans l chantillon dans lequel il a t d montr que la m thode analytique pr sente des niveaux acceptables de pr cision exactitude et lin arit II 3 3 7 Limites de d tection La limite de d tection est propre chaque proc dure et correspond la plus faible quantit concentration d analyte dans un chantillon pouvant tre d tect e mais pas n cessairement quantifi e 27 II 3 3 8 Limite de quantification La limite de quantification est propre chaque proc dure et correspond la plus faible quantit concentration d analyte dans un chantillon pouvant tre d termin e quantitativement avec exactitude et pr cision Elle est particuli rement utilis e pour d terminer la teneur des compos s pr sents en faible concentration comme les PD et les autres impuret s II 3 3 9 Robustesse La robustesse de la m thode est sa capacit a ne pas tre
178. s et un d tecteur vaporatif diffusion de lumi re Nancy Mai 2013 28 Bardin C Astier A Vulto A Sewell G Vigneron J Trittler R Daouphars M Paul M Trojniak M Pinguet F Guidelines for the pratical stability studies of anticancer drugs European consensus conference Ann Pharm Fr 2011 69 221 231 111 29 Bakshi M Singh S Development of stability indicating assay methods critical review J Pharm Biomed Anal 2002 28 1011 1040 30 Maggio R Vignaduzzo S Kaufman T Practical and regulatory considerations for stability indicating methods for the assay of bulk drugs and drug formulations Trends Anal Chem 2013 In press 31 Riddhiben P Piyushbhai P Natubhai P Stability indicating HPLC method development a review Int Res J Pharm 2011 2 79 87 32 Nageswara Rao R Nagaraju V An overview of the recent trends in development of HPLC methods for determination of impurities in drugs J Pharm Biomed Anal 2003 33 335 337 33 Food and Drug Administration Department of Health and Human Services Guidance for Industry Analytical Procedures and Method Validation August 2010 Page consult e le 25 juillet 2013 www fda gov guidance index htm 34 Food and Drug Administration Department of Health and Human Services Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Products September 2012 Page consult e le 25 juillet 2013 www fda gov guidance index htm 35 Hagan RL High P
179. sensus europ enne Les diagrammes obtenus sont pr sent s en figures 48 et 49 Nous avons pris en compte tous les articles cot s hormis les joker Nous sommes remont s l ann e 2000 Il reste ainsi 70 articles entre 2000 et 2011 et 20 articles apr s 2011 R partition avant 2011 Figure 48 R partition des publications par niveau de preuve entre 2000 et 2011 Entre 2000 et 2011 les articles avec un bon niveau de preuve c est dire cot s en A A B et B repr sentent 76 des tudes de stabilit R partition apr s 2011 Figure 49 R partition des publications par niveau de preuve apr s 2011 80 Apr s 2011 95 des publications sont cot es en A A B ou B donc avec un bon niveau de preuve Seulement 5 des articles obtiennent un faible niveau de preuve D tandis que 24 des tudes men es avant 2011 obtenaient un niveau de preuve inf rieur ou gal C II 7 Principaux commentaires saisis Les 25 commentaires cr s permettant de pr ciser ou justifier la cotation ont t saisis au fur et mesure de ce travail et sont pr sent s aux figures 50 et 51 Les commentaires les plus utilis s sont ceux correspondant aux crit res de d cote en C ou D et sont encadr s en rouge sur ces deux figures STABIUS Derni re mise jour 11 08 2013 d i Bie op Recherche herche Ea ache it incompatibilit s a j LI th 9 1 1 to iw
180. sesecsesesesescsesssesceescsvssecsssesusecssscsesacssacsususitavsesusassssesesecssacsusacetatsesaeeee 48 1 2 1 Premi re s ance construction du formulaire d valuation et de la grille de cotation 48 1 2 2 Deuxi me s ance Test volution et validation du formulaire rrrarnnnnrnnnnrnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnvnnnnnennnne 50 1 2 3 Troisi me s ance Recherche d une diff rence selon le lecteur et validation de ma formation seess 50 LETTARE ON PON AIG UG aa 51 i323 phase travail individuel de cotation des publications relatives aux tudes de stabilit des m dicaments 5 0 880 1 9 0 REE RE EE didier ry ert rere 56 3 I Inventaire des PUDIITATIONS a CO Cl nent Sn een 56 PB 2 Ceres d UN NN 58 13 3 Ph se decotation Properties 58 3 4 Cr ation de la base de donn es des quipes impliqu es dans les tudes de stabilit en Europe 60 L3 5 Cr ation de TET AN de VISAST 60 RESULTAT S aars 61 I 1 Nombre de publications relatives aux anticanc reux 61 11 2 Articles exclus et r partition selon le crit re d exclusion ss 62 TAG non NN srania A T E T A 63 1 2 2 Etude des facteurs influen ant la stabilit srerronrrnvnonrrvvnenrrvnenrssvnenrrsvnenessvnenessvnevrssenevesseervesseeenessveevesseeevesseesvesveee 63 1 2 1 tudes de compatibilit s physico chimiques 48 nn dobevusausdedndedevanesesallecsbedslisdecaueveterdiadetasmevenaerde le 65 3 Repa
181. sonnement en 7 tapes est pr sent par Bakshi et Singh 29 gt Etape 1 tude critique et bibliographique de la structure chimique du m dicament l tude L tude de la structure chimique et des groupements fonctionnels du m dicament anticanc reux permet d anticiper les PD qui seront form s et par quelles voies Nous avons en effet vu que les groupements tels que les esters les amides ou les lactones sont tr s sujets l hydrolyse et les thiols les thers et les ald hydes l oxydation Lorsque l tude de stabilit porte sur un nouveau m dicament mis sur le march appartenant une classe o de nombreuses mol cules sont d j connues cette tape est particuli rement int ressante car certaines voies de d gradation sont communes 51 gt Etape 2 recueil des propri t s physicochimiques du m dicament D autres renseignements facilement obtenus seront d terminants pour le d veloppement de la m thode comme par exemple la solubilit le pKa ou le maximum d absorption dans le spectre ultraviolet UV de la mol cule Le pKa d terminera ainsi le choix de la solution tampon contenue dans la phase mobile et le pH de celle ci La solubilit et la polarit d termineront le solvant a utiliser pour la phase mobile gt Etape 3 tude de d gradation forc e L tape cruciale dans le d veloppement des SIAMS est la r alisation d une d gradation forc e L objectif de la d gradation for
182. sseeseseeseseueesaeens 64 FIGURE 29 APER U DE L ECRAN D UNE PUBLICATION EXCLUE PORTANT SUR L ETUDE DE FACTEURS INFLUEN ANT LA STABILITE 65 FIGURE 30 EXEMPLE D INCOMPATIBILITES PHYSICO CHIMIQUES ENTRE L AMSACRINE ET LE GRANISETRON SELON TRISSEL 65 FIGURE 31 APER U DE L ECRAN D UNE PUBLICATION EXCLUE PORTANT SUR L ETUDE DE COMPATIBILITES PHYSICO CHIMIQUES ssceeseeees 66 FIGURE 32 REPARTITION PAR NIVEAU DE PREUVE DES PUBLICATIONS COTEES sseecescecncceseccuseccetescseusceeeseseesseeessseusnseuseseueeeeeeeseueees 66 FIGURE 33 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE A MOLECULE CLASSIQUE ssesecccceeseecceeeeeeeceeseeeeeeesseeeeeeeees 67 FIGURE 34 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE A PROTEINES sssccccccsssccceccesecceeeeesecceteeesecesseeeeeeeesaueeeeess 68 FIGURE 35 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE B CONCENTRATION A 90 ccccseccecccsccceseesceesceeecseenceueeeueesees 69 FIGURE 36 DEUXIEME APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE B ABSENCE DE CONTROLE VISUEL 0ecceeeseeeseeeseeeeees 69 FIGURE 37 REPARTITION DES PUBLICATIONS COTEES C EN FONCTION DE NOS CRITERES sccecescececcecescesecceeeceeeceseesseeeseeeuseeeeseeeueeseeens 71 FIGURE 38 APER U DE L ECRAN DE SAISIE D UNE PUBLICATION COTEE C PRECISION ssesececeeseccccceesecesceeeseceeteeeeeeseseeeeeeeeeeeeeeees 71 FIGURE 39 A
183. st la cause majeure de d gradation des m dicaments contenant un groupement ph nolique un sulfure un ther un thiol un ald hyde ou des insaturations C est galement le cas des amines aromatiques et aliphatiques Les ions m talliques peuvent favoriser ces r actions d oxydation Autres r actions isom risation pim risation polym risation photolyse Ces diff rentes r actions chimiques conduisent une d gradation de la mol cule c est dire une diminution de la teneur en substance active et en parall le une apparition ou une augmentation de la teneur en PD Les techniques cit es pr c demment notamment la CLHP vont permettre de s parer ces constituants pour ensuite les doser et suivre leur volution en fonction du temps D autres tests plus g n raux permettent galement d obtenir des informations relatives la stabilit chimique 11 3 2 1 pH La variation de pH est un test simple et classique indiquant une ventuelle instabilit chimique Selon PICH Q6A Acceptance criteria for pH should be provided where applicable and the proposed range justified 44 Dans cette recommandation aucune variation maximale n est sp cifi e Les variations de pH ne s interpr tent donc pas facilement et 1l faut garder l esprit que le pH est une chelle logarithmique pH log H30 et H30 10 Ainsi une diminution d une unit de pH correspond une multiplication par 10 de la co
184. t selon les 2 m canismes pr sent s dans le tableau VI par r action n o antig ne et par rupture de la tol rance immune L apparition d immunoglobulines anti anticorps peut en effet neutraliser l action du m dicament mais peut galement tre l origine de ph nom nes immunoallergiques voire dans certains cas la survenue d un choc anaphylactique potentiellement l tal 73 79 29 Tableau VI m canismes expliquant l immunog nicit R action neo antig nes Rupture de tol rance Lent apr s traitement de Be cag Immediate longue dur e liaison aux Types de reaction Tr oe R action anaphylactique aigue anticorps disparait l arr t du traitement Epitopes antig niques Principalement impuret s et Causes ae principalement impuret s agregats Il existe trois voies principalement d crites pour l agr gation 68 par le biais d un d pliage de la prot ine conduisant un tat interm diaire I agr gation directe par des associations entre prot ines ou des liaisons chimiques agr gation par le biais de r actions chimiques de d gradation La r versibilit de l agr gation se caract rise par la possibilit de dissocier les agregats Les premi res tapes de N A sur la figure 8 de l agr gation peuvent tre r versibles mais c est rarement le cas pour les tapes finales Intermediate D Denatured Reacted chemically Aggregate
185. t pas pour faire un bon article et un syst me de cotation ne peut donc reposer que sur ce seul crit re II1 3 2 M thodes employant un talon interne Dans le cas particulier des tudes de stabilit utilisant un talon interne EI la vigilance des auteurs est encore plus n cessaire En effet pour d montrer la capacit indicatrice de stabilit d une m thode o la quantification est faite par normalisation ou par talonnage externe il suffit de prouver que la m thode permet de distinguer le m dicament a l tude de ses PD Lorsqu un EI est utilis 1l est pr sent en solution avec le m dicament et ses ventuels DP IT convient alors d tablir la preuve que lors de la d gradation forc e un PD n est pas masque par lEI qui serait lu au m me temps de r tention Il faudrait donc r aliser la d gradation forc e sans l talon interne pour relever les temps de r tention des PD et utiliser un talon lu avec une r solution suffisante Cette tape n est pas toujours r alis e dans les m thodes avec EI analys es Les articles pr sentant cette limite taient donc cot s C ou D avec le commentaire S paration de l talon interne par rapport au produit l tude ou ses produits de d gradation imparfaite ou insuffisamment tudi e 115 D autre part I EI employ doit th oriquement fournir un signal d une intensit du m me ordre que la mol cule tudi e et ce afin d augmenter la pr cision Q
186. taire de particules trang res non dissoutes et mobiles autres que des bulles de gaz rechercher par un essai de comptage des particules par obstruction de la lumi re et ou par microscopie optique Ces m thodes sont de tr s bons indicateurs de la stabilit physique mais sont galement co teuses et difficiles mettre en uvre pour une pharmacie hospitali re La turbidim trie peut galement tre employ e cet effet et pr sente l avantage d tre plus abordable La conf rence de consensus europ enne recommande un examen subvisuel plus syst matique bas sur la turbidim trie pour toutes les tudes de stabilit de m dicaments anticanc reux en solution lorsque les autres m thodes comme l obstruction de la lumi re ne sont pas possible 28 II 3 2 Stabilit chimique tests g n raux Les principales r actions de d gradation chimique en cause sont L hydrolyse L hydrolyse est le m canisme de d gradation le plus commun Elle survient essentiellement si la mol cule est un d riv d acide carboxylique comme un ester un amide une lactone un lactame un imide ou un carbamate Elle d pend du pH et de la force ionique L hydrolyse est une r action lente mais en milieu acide catalyse acide ou alcalin catalyse basique la vitesse de r action augmente et des d compositions significatives peuvent apparaitre 17 Figure 5 r action d hydrolyse du Cisplatine L oxydation elle e
187. tamination visible particles Page consult e le 15 d cembre 2012 http online6 edqm eu ep705 Hdoc 1 of 28 49 European Pharmacopeia Essai 2 9 19 Particulate contamination sub visible particles Page consult e le 15 d cembre 2012 http online6 edqm eu ep705 Hdoc 2 of 1624 50 Xu QA Trissel LA Stability indicating HPLC methods for drug analysis New York McGraw Hill 1999 904p 51 Connors KA Amidon GL Stella VJ Chemical Stability of Pharmaceuticals A Handbook for Pharmacists Wiley New York 1986 864p 52 Deepti Jain Pawan Kumar Bansiwal Forced degradation and impurity profiling Recent trends in analytical perspectives J Pharm Biomed Anal 2013 86 11 35 53 Ngwa G Forced Degradation an Integral Part of HPLC Stability indicating Method Development Drug Delivery Technology 2010 10 5 56 59 54 Reynolds DW Facchine KL Mullaney JF Alsante KM Hatajik TD Motto MG Available Guidance and Best Practices for Conducting Forced Degradation Studies Pharm Technol 2002 26 2 48 56 113 55 Swartz M and Krull I Developing and validating Stability Indicating Methods LCGC North America 2005 23 6 586 593 56 Baertschi SW Analytical methodologies for discovering and profiling degradation related impurities Trends Anal Chem 2006 25 8 758 767 57 G r g S The importance and the challenges of impurity profiling in modern pharmaceutical analysis Trends Anal Chem 2006 25
188. tcher i Manchester i Carboplatine Cisplatine Ifosfamide CLHP SM CLHP UV Fox Hrubisko Londres Wright Newton Methotrexate CLHP UV cyclophosphamide doxorubicine daunorubicine idarubicine vincristine j p ee j i CLHP UV vindesine vincristine vinblastine etoposide teniposide mitomycine C Pays Bas Doxorubicine Epirubicine Mitomycine Keusters Stolk Van Asten Umans c CLHP UV Den Hartigh Brandenburg Vermeij Azacitidine CLHP UV 146 Lande Belfast Cartwright McElnay D Arcy Amsacrine Methotrexate CLHP UV Stewart Warren King Doxorubicine Dacarbazine Vincristine Gr ce Ath nes N i i CLHP DAD CLHP UV Venkateshwaren Fox Cisplatine Etoposide Pujol Munoz Prat Girona De Bolos Ifosfamide Carboplatine Cisplatine Ponton Epirubicne Gemcitabine Bosch Ojeda Sanchez Rojas Espinosa Bosch i i i Vinblastine Cyclophospamide Hongrie Budapest Mittner Vincze Jemnitz i E CLHP SM CLHP UV Cisplatine Seiving Johansonn Nyhammar Doxorubicine Vincristine CLHP UV N Karlsen Hjort Thonnesen Olsen ee Norv ge Doxorubicine Methotrexate CLHP UV Solline Skobba Barcelona CLHP DAD CLHP UV Espagne Malaga Bortezomib CLHP UV 147 Annexe 19 Grade des recommandations fond sur le niveau de preuve scientifique de la litt rature selon la HAS Grade des Niveau de preuve scientifique fourni par la litt rature recommandations Niveau 1 essais comparatifs randomises de
189. ternet http ivwwiheannals com cgi content abstract 32 10 1 0 PC 0 0006330601092896 Pdf pour la recherche Aucun fichier s lectionn Q El Aucune donn e Pdf pour les utilisateurs Parcourir are s lectionn fe E Aucune donn e Auteurs Triss el LA Xu QA Gilbert DL Titre Compatibility and stability of paclitaxel combined with doxorubicin hydrochloride in infusion solutions Validation Valid e x Lecteur kal Niveau de preuve JOKER D Stabilit physique Aspect visuel v Turbidim trie ES Stabilit Chimique Stabilit tablie avec 90 de la concentration initiale Stabilit tablie avec 95 de la concentration initiale Chromatographie Liquide Haute Performance d tection UV h O Autres m thodes D amp Commentaires Pas de commentaire sur les produits de d gradation Figure 44 Aper u de l cran de saisie d une publication cot e joker L cran de saisie n tant visualis que par les administrateurs et non les utilisateurs de la base de donn es 1l n est pas n cessaire de pr ciser ici le d tail du niveau de preuve attribu pour chaque 76 mol cule d un m me article cot joker Cette information sera en revanche disponible sur l cran de visualisation pour les utilisateurs Un exemple de formulaire d valuation compl t figure en annexe 17 11 3 7 Artic
190. ticles d embl e refus s Certaines tudes de stabilit de prot ines ne pouvaient en effet pas tre retenues sur Stabilis C est notamment le cas d une tude pourtant publi e dans l American Journal of Health System Pharmacy 126 portant sur l alemtuzumab men e comme une tude de stabilit d une mol cule classique par CLHP Un deuxi me article paru dans ce m me journal a tudi la stabilit du rituximab par une seule m thode de type ELISA avec une limite de stabilit fix e a 85 127 Suite la parution de l tude de stabilit de l alemtuzumab les auteurs de l article sur le rituximab ont publi une lettre expliquant que l approche classique par CLHP seule ne pouvait suffire pour tudier les prot ines et soulignent une absence de recommandations concernant cette nouvelle classe th rapeutique 128 Ces recommandations existent pourtant avec les ICH Q5C 43 et Q6B 45 et le paragraphe sp cifique des prot ines dans la conf rence de consensus europ enne 28 Devant l mergence de ces nouvelles th rapies l existence de recommandations et des publications de r f rence le nombre d tudes de stabilit portant sur les prot ines devrait cro tre dans les ann es venir et il conviendra de les tudier avec norm ment d attention De plus il s av re que ce sont de tr s bonnes mol cules pour la stabilit long terme Par exemple la stabilit du rituximab a t tablie 6
191. tin in ambulatory continuous infusion regimes J Clin Pharm Ther 1987 12 427 432 115 89 Sesin GP Millette LA Weiner B Stability study of 5 fluorouracil following repackaging in plastic disposable syringes and multidose vials Am J IV Ther Clin Nut 1982 9 23 25 29 30 90 Fredriksson K Lundgren P Landersjo L Stability of carmustine kinetics and compatibility during administration Acta Pharm Suec 1986 23 115 124 91 Allwood MC Martin HJ The extraction of diethylhexylphtalate DEHP from polyvinyl chloride components of intravenous infusion containers and administration sets by paclitaxel injection Int J Pharm 1996 127 65 71 92 Pearson SD Trissel LA Leaching of diethylhexyl phthalate from polyvinyl chloride containers by selected drugs and formulation components Am J Hosp Pharm 1993 50 1405 1409 93 Trissel LA Xu QA Kwan J Martinez JF Compatibility of paclitaxel injection vehicle with intravenous administration and extension sets Am J Hosp Pharm 1994 51 2804 2810 94 Mazzo DJ Nguyen Huu JJ Pagniez S Denis P Compatibility of docetaxel and paclitaxel in intravenous solutions with polyvinyl chloride infusion materials Am J Health Syst Pharm 1997 54 566 569 95 Waugh WN Trissel LA Stella VJ Stability compatibility and plasticizer extraction of taxol NSC 125973 injection diluted in infusion solutions and stored in various containers Am J Hosp Pharm 1991 48 1520 1524
192. tion et grilles de cotation sont archiv es avec chaque article au format papier Dans un souhait de disposer d un maximum de renseignements num ris s et harmonis s nous avons galement cr une fiche descriptive standard pour chaque article cot cf Annexe 20 Celle c1 reprend les crit res essentiels du formulaire d valuation mais aussi de la grille d analyse qui tait utilis e jusqu pr sent pour la premi re lecture cf Annexe 21 Dor navant un seul document sera utilis pour la lecture et la cotation de tous les articles relatifs a des tudes de stabilit de m dicaments injectables toutes classes pharmacologiques confondues Il sera mis en ligne sur le site de Stabilis et visible uniquement par les administrateurs Le niveau de preuve est une information essentielle mais qui ne doit pas tre interpr t e comme une consigne d utilisation ou non Chaque personne qui utilise une donn e trouv e sur Stabilis engage sa propre responsabilit il ne s agit donc pas de se substituer au jugement des professionnels de sant Ainsi une tude a pu tre cot e C ou D en raison de l absence de certains crit res que nous avons jug essentiels mais nous devons pr ciser que la plupart des revues scientifiques imposent un format assez restreint pour les articles publi s il est donc probable que certains l ments absents de la r daction aient pourtant t tudi s par les auteurs Si notre but avait t de
193. tions fix es par l tude De plus les donn es de stabilit obtenues pourront parfois permettre de r aliser les pr parations l avance afin d optimiser les conditions de travail et d viter la mobilisation de personnel pharmaceutique le dimanche ou les jours f ri s de r duire le temps d attente et d am liorer la qualit de vie des patients puisque ces pr parations seront disponibles plus rapidement dans le service L tude men e par Duriez 3 a permis d allonger 8 10 jours la stabilit des seringues d azacitidine Vidaza dont les cures sont tr s contraignantes En effet il s agit d injection sous cutan e r aliser quotidiennement pendant 7 jours suivie d une p riode de repos de 21 jours Le patient vient en H pital de Jour 7 jours cons cutifs or le temps entre la visite du m decin la confirmation et la prescription de la cure de chimioth rapie la validation par la pharmacie la pr paration la dispensation et l administration est parfois de plusieurs heures pour une injection ne prenant que quelques secondes La conclusion de ce travail est que la stabilit permet de pr parer l avance les seringues n cessaires la totalit de la cure d un m me patient Les seringues sont d congel es 8h30 chaque matin Une fois d congel e la seringue est stable 8 heures entre 2 et 8 C Lorsque le patient arrive et que la cure est confirm e par le m decin la seringue est d embl
194. tives aux conditions de stockage et de pr parations des m dicaments et est ce jour une r f rence dans le domaine Une version r alis e en partenariat avec American Society of Health System Pharmacists est maintenant disponible en ligne ASHP S Interactive Handbook on Injectable Drugs III 2 Stabilis Stabilis stabilit et compatibilit des m dicaments injectables est une base de donn es europ enne disponible sur le site www stabilis org depuis f vrier 2008 Elle comprend au 1 septembre 2013 3442 r f rences pour 633 monographies dont 410 m dicaments injectables comprenant 79 anticanc reux Cette base sera d crite plus en d tail dans le paragraphe IV IIL3 King Guide to parenteral admixtures Le King Guide to parenteral admixtures est disponible sous plusieurs formes CDROM version internet en ligne et version papier constitu e d un ensemble de 4 classeurs 35 F KING KiNG KING KING GUIDE GUIDE TO PARENTERAI GUIDE Gu y P UIDE TO PARENTERSS TO PARENTERAL TO PARENTERAI A D J gt DIRE a Mice Jedi RE EN A dG i i es ae eee les SE fee fe al RSI SER m dt jJ x Z A D M I X 4 U R E S So VOLUME 3 VOLUME 4 M Q R Z wy Y VOLUME 1 A C Wy Chaque page contient une monographie comprenant les diff rentes donn es de stabilit connues III 4 Avantages et inconv nients des principales bases de donn es Les avantages et in
195. tre l exposition de plus de cellules pendant leur phase vulnerable du cycle cellulaire 11 De plus selon Hrubisko et al 12 le transport du m dicament dans les cellules tumorales est un m canisme d pendant de la concentration de la chimioth rapie mais aussi de la dur e d exposition Toutefois pour permettre une administration en perfusion continue 1l faut que la stabilit du m dicament en question ait t prouv e pendant une dur e au moins gale celle de la perfusion et qu il ne se d grade pas pendant celle ci gt Le m dicament est il suffisamment stable pour envisager une perfusion dans un diffuseur portable Comme nous venons de le voir administration de chimioth rapie en perfusion continue peut am liorer l efficacit du traitement En revanche cela peut entra ner une diminution de la qualit de vie du patient qui devrait rester hospitalis plus longtemps Etudier la stabilit de certains de ces m dicaments en diffuseur souple portable en lastom re ou dans des cassettes pour pompes appara t donc indispensable Le patient pourra ainsi recevoir sa chimioth rapie en ambulatoire Priston et Sewell ont tudi plusieurs protocoles de chimioth rapie associant d une part de l ifosfamide avec du mesna et d autre part de la doxorubicine avec de la vincristine dans les pompes perfusion Graseby 9000 contenant des r servoirs en polychlorure de vinyle PVC et ont ainsi d montr leur util
196. ts de degradation quantifies Oui Produits de degradation identifi s Oui Aucun commentaire sur les produits de d gradation Oui Autres m thodes i pH Osmolalit Activit biologique Perte d eau par vaporation Autres items Stabilit pour Dose Banding Oui concept 5 par rapport la dose calcul e selon la SC PROPOSITION DE COTATION D Ato BO B 0 Co C o Do Eo Joker o Commentaires standardis s justification ou pr cision quant la cotation Produits de d gradation quantifi s mais non identifi s Non Non Non Non Non 132 Annexe 11 Exemple d une publication cot e en B Mol cule classique article 658 Busulfan METHODE Stabilit physique Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidim trie Oui Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorimetrie Electrochimie Autre Etalon interne Oui Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stabilit Oui Non Degradation forc e description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e
197. ture selon la HAS Annexe 20 Annexe 21 Nouveau formulaire d analyse et de cotation m dicaments injectables Grille actuelle d analyse d articles m dicaments injectables 119 Annexe 1 Organigramme du projet PA 2000 ET A pease oD ees eee LE a 7 120 Annexe 2 Formulaire d valuation des articles mol cules classiques METHODE Stabilit physique Contr le visuel Oui Non Contr le subvisuel Turbidim trie Oui Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilit chimique M thode HPLCS HPTLC o CCM o autre o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorim trie Electrochimie Etalon interne Oui Non Validation de la m thode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non R p tabilit pr cision intra s rie CV lt 2 Oui Non Reproductibilit pr cision inter s rie CV lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stabilit Oui Non Degradation forc e description Oui Detection des produits de d gradation Oui Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Autres m thodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilit physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tab
198. ubiak EJ Cohon MS Cytosine arabinose stability in intravenous admixtures with sodium bicarbonate and in plastic syringes Drug Intell Clin Pharm 1982 16 765 767 22 Vigneron J Stability studies of drugs used in oncology the role of the hospital pharmacists EJHP Practice 2006 12 6 75 76 23 Vigneron J Astier A Trittler R Hecq JD Daouphars M Larsson I Pourroy B Pinguet F SFPO and ESOP recommendations for the practical stability of anticancer drugs An update Ann Pharm Fr 2013 In press 24 Vigneron J Garnier S Delfour A May I Demor B Extended stability of rituximab bortezomib and azacitidine application in the daily practice in haematology EJOP 2012 6 2 12 13 25 Dictionnaire Vidal R sum des caract ristiques du produit Velcade 89 d Paris 2013 p2493 26 Perissutti M M moire du DES De Pharmacie Hospitali re et des Collectivit s Etude de la stabilit d une solution de Bortezomib a 1 mg mL conditionn e en seringue de polypropylene Application a la production quotidienne d une unit de production centralis e de pr paration de cytotoxiques pour le service d hospitalisation de jour d H matologie Nancy Octobre 2011 27 Giovanelli M M moire de DES Pharmacie Etude de la stabilit d une solution de bortezomib a 2 5 mg mL conditionn e en seringue a tuberculine en polypropyl ne par chromatographie liquide coupl e a un d tecteur barrette de diode
199. ue une m thode avec gradient A la fin de cette tape les chantillons analyser sont pr par s pr ts tre inject s dans le syst me chromatographique gt Etape 6 Identification et caract risation des PD puis pr paration des chantillons standards Le but de la 69 tape du raisonnement est d identifier les PD En effet avec l efficacit la qualit et la s curit sont les points fondamentaux de tout traitement m dicamenteux La toxicit d un m dicament peut provenir de son profil pharmaco toxicologique mais aussi des impuret s naturellement pr sentes dans la formulation 52 56 59 La d finition du profil d impuret s est donn par les ICH 41 comme a description of the identified and unidentified impurities present in a new drug substance le but tant de d tecter d identifier de d terminer la structure des impuret s Les impuret s sont class es en trois cat gories par les ICH les impuret s organiques dont font partie les PD les impuret s inorganiques et les solvants r siduels Ceci prouve importance de la d tection et de l identification des PD dans une tude de stabilit Pour identifier les produits lu s la m thode conventionnelle est de les isoler et de d terminer leur structure 29 Les techniques employ es sont la Spectrom trie de Masse SM la R sonnance Magn tique Nucl aire RMN ou la spectroscopie Infrarouge IR qui sont parfois longues r aliser et
200. uebbeman ef al ont men une tude sur la stabilit du 5 fluorouracile pour laquelle un talon interne le 5 bromouracile a t employe Sur le chromatogramme pr sent par les auteurs le 5 bromouracile et le 5 fluorouracile ne sont pas du tout dans les m mes proportions ce qui peut entrainer une diminution de la pr cision de la m thode D ailleurs le coefficient de corr lation obtenu n est que de 0 93 et les notions de r p tabilit et reproductibilit ne sont pas abord es 117 Les m thodes avec EI peuvent bien s r tout de m me tre employ es mais notre travail r v le l importance de leurs limites et donc la n cessit de les mener avec une grande prudence II1 3 3 Importance de la stabilit physique Comme nous l avons expliqu pr c demment la stabilit physique doit tre prouv e cela passe le plus souvent par un examen visuel Lorsqu un examen subvisuel est pratiqu 1l s agit de turbidim trie de comptage particulaire ou de microscopie L tude de stabilit de Zhang ef al est un bon exemple pour r v ler l importance de ces examens 118 Dans cet article relatif la compatibilit et la stabilit de m langes de paclitaxel avec du cisplatine ou du carboplatine les auteurs ont tabli une stabilit chimique qui peut atteindre 7 jours 93 mais une instabilit physique a t mise en vidence au bout de 24 heures par un examen visuel et subvisuel ce qui limite donc l ut
201. uesecessuaneceesueeecessagaeseesages 17 11 3 3 Stabilit chimique chromatographie liquide haute performance ss 19 11 4 Stabilit des produits issus des biotechnologies ss 28 44 instabilite physique d s Prot ines sinusite diterds dates iteste nette teste tester identiques 29 1 42 Instabilit chimique des proteine Serassiavi irtiri ctert danse EERE EE ENEE E ENE ERNS 31 1 4 3 Principales causes d instabilit comment am liorer la stabilit des prot ines 32 11 4 4 Etude de stabilit des produits issus des biotechnologies ss 32 ILES DIFFERENTES BASES DE DONNEES DISPONIBLES var prs 35 111 1 Trissel Handbook on Injectable Drugs 4 U EEEE OA EEEN E E R 35 107 VED 1 01 0 eee 35 3 King Guide to parenteraladmiXEUres ae ret 35 Ill 4 Avantages et inconv nients des principales bases de donn es 36 MAE DOS OS Ra dde de recent ni de 37 VASSENGA 38 IV 1 Historique et pr sentation de la base de donn es Stabilis ss 38 IV 2 Exemple de la Monographie du CISDIQtINe Aar 43 IV3 Orgahisation selection d s articles aan ra EE era era eau tnr a to 46 2EME PARTIE VOLUTION DE LA BASE STABILIS sscsssscssssssssssssscsessssessscessscessscesssceessscessacesssceessceessceessvenszsessas 47 NIATERIELS ET METHOD add NRE 47 1 1 1 phase travail bibliographique et recommandations ee 47 1 2 27 phase travail EN groupe vseseccssssesececse
202. ui Non Contr le subvisuel Turbidimetrie Oul Non Microscopie Oui Non Comptage particulaire Oui Non Stabilite chimique M thode HPLCo HPCE o HPTLC o CCM o Description de la m thode Oui Non D tection UV DAD Masse Fluorimetrie Electrochimie Autre Etalon interne Oui Non Validation de la methode Gamme d talonnage coef corr lation Oui Non Within day intra assay reproducibility lt 2 Oui Non Between day inter assay reproducibility lt 4 Oui Non Capacit indicatrice de stabilit Oui Non Degradation forc e description Oui Non Detection des produits de d gradation Oui Non Diminution des concentrations de la mol cule tudi e Oui Non Autres methodes pH Oui Non Osmolalit Oui Non Activit biologique Oui Non Perte d eau par vaporation Oui Non Recherche de contaminants DEHP Oui Non RESULTATS Stabilite physique Contr le visuel changement de couleur d aspect pr cipit Oui Non Contr le subvisuel Stabilit chimique Stabilit tablie avec x de la concentration initiale 90 95 Expression chiffree des r sultats Oui Non CV lt 5 Oui Non Si chute de concentration explication PD Oui Non NA Si augmentation de concentration explication PD evaporation Oui Non NA Coherence globale Oui Non 135 Produits de d gradation comment s Oui Produits de degradation quantifies Oui Produits de d g
203. uis SCHWARTZBROD ASSISTANTS HONORAIRES Marie Catherine BERTHE Annie PAVIS Jean Bernard REGNOUF de VAINS Jean Michel SIMON Jean Bernard REGNOUF de VAINS Rapha l DUVAL MAITRES DE CONFERENCES HONORAIRES Monique ALBERT G rald CATAU Jean Claude CHEVIN Jocelyne COLLOMB Bernard DANGIEN Marie Claude FUZELLIER Francoise HINZELIN Marie H l ne LIVERTOUX Bernard MIGNOT Jean Louis MONAL Blandine MOREAU Dominique NOTTER Christine PERDICAKIS Marie France POCHON Anne ROVEL Maria WELLMAN ROUSSEAU Facult de Pharmacie ENSEIGNANTS Section CNU Pr sentation Discipline d enseignement PROFESSEURS DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS Dani le BENSOUSSAN LEJZEROWICZ Chantal FINANCE Jean Yves JOUZEAU Jean Louis MERLIN Alain NICOLAS Jean Michel SIMON PROFESSEURS DES UNIVERSITES Jean Claude BLOCK Christine CAPDEVILLE ATKINSON Rapha l DUVAL B atrice FAIVRE Luc FERRARI X Pascale FRIANT MICHEL Christophe GANTZER Fr d ric JORAND X Pierre LABRUDE retraite 01 11 13 Isabelle LARTAUD Dominique LAURAIN MATTAR Brigitte LEININGER MULLER Pierre LEROY Philippe MAINCENT Alain MARSURA Patrick MENU Jean Bernard REGNOUF de VAINS Bertrand RIHN MAITRES DE CONF RENCES PRATICIENS HOSPITALIERS B atrice DEMORE Julien PERRIN Marie SOCHA Nathalie THILLY MAITRES DE CONF RENCES Sandrine BANAS Mariette BEAUD Emmanuelle BENOIT Isabelle BERTRAND Michel BOISBRUN Fran ois BONNEAUX Ariane BOUD
204. ure 18 Aper u des m thodes explorant la stabilit chimique pour les prot ines 1 244 Les autres m thodes Les autres m thodes occasionnellement mises en uvre sont saisies dans l onglet dictionnaire puis la rubrique autres m thodes cf figure 19 Aucun Parcourr Aucun fichier s lectionn Mesure de l osmolalit QT p Mesure de l osmolalit Parcourir Aucun fichier s lectionn Mesure du pH 9 N Mesure du pH Perte d eau par vaporation T har Perte d eau par vaporation Prot ines activit biologique 13 ger Prot ines activit biologique pr re Prot ines ultracentrifugation El Aucun Prot ines ultracentrifugation Aucun ficher s lectionn Se Fl Aucun Recherche de contaminant DE Parcourir Aucun fichier s lectonne Figure 19 Aper u des autres m thodes ventuellement employ es dans les tudes de stabilit Recherche de contaminant DEHP 55 I 2 4 5 Commentaires La rubrique commentaire est plus d taill e Elle permet de fournir les informations justifiant la note finale par exemple en pr cisant que les r sultats pr sentaient d importantes variations que les PD n taient pas comment s ou encore que la capacit indicatrice de stabilit de la technique analytique mise en uvre n tait pas suffisamment tudi e Il s agit donc des commentaires standardis s des formulaires d valuations Ces
205. ve tr s peu de chimioth rapies Si l on prenait les publications relatives uniquement aux m dicaments injectables nous pourrions constater que les m dicaments anticanc reux constitueraient la classe la plus repr sent e Parmi ces 504 publications 127 taient d embl es refus es 25 leurs informations ne sont pas mises en ligne sur Stabilis et les utilisateurs n y ont pas acc s Nous ne les avons donc pas analys es Ces articles taient issus de recherches par mots cl s dans les revues habituelles et avaient t refuses des la premi re lecture en raison du manque de fiabilit ou lorsque les donn es fournies taient inexploitables ou inapplicables la pratique pharmaceutique Ils sont toutefois conserv s dans les archives de Stabilis accessibles pour les administrateurs afin de ne pas les rechercher une deuxi me fois Lorsque l on lit un article pour la premi re fois afin de l ajouter la base de donn es le premier r flexe du lecteur est d examiner la bibliographie Si d apr s son titre une r f rence semble int ressante pour Stabilis elle sera recherch e Il est donc important de conserver les articles refus s pour ne pas les chercher nouveau lors de cette tape Par exemple Zhang ef al ont men une tude sur la stabilit du Rituximab 82 La d finition de la stabilit retenue dans cet article tait le maintien de 85 de la concentration initiale Or les ICH recommande 90 et la
206. vec un bon niveau de preuve au moins gal un B a consid rablement augment avec 95 des publications Apr s 2011 une seule tude a obtenu un D Mais cette am lioration ne peut tre totalement attribu e la parution de ces recommandations 1l faut pr ciser plusieurs biais Tout d abord ces recommandations sont encore tr s r centes et un manque de recul semble vident Ensuite le nombre de publications retenues apr s 2011 est assez faible 20 articles Et surtout suite ces recommandations m me si la qualit des publications a augment de fa on ind niable les crit res de s lection des lecteurs sont devenus parall lement plus s v res Ainsi 1l est probable que des publications auxquelles nous aurions attribu un D aient t refus es d embl e et ne soient pas saisies dans Stabilis Le nombre d tude de moins bonne qualit est donc probablement sous estim L tude de l impact de ces recommandations semble donc trop pr coce 96 III 3 7 D comme Diff rents cas de figure Nous avons attribu un niveau D 31 articles soit 16 des articles cot s Cependant diff rents cas de figure peuvent justifier un tel niveau de preuve que l on peut r sumer ainsi stabilit avec 95 de la concentration initiale et plus de 2 crit res limitant ou stabilit avec 90 de la concentration initiale et au moins un crit re limitant parmi les suivants Une variabilit des r sultats Une capacit

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