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Evaluation, chez des patients nécessitant une chirurgie

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1. 15 1 3 a Evaluation pr clinique de la faisabilit des traitements HIFU tude de la l sion unitaire et strat gie d largissement de la n crose ececec sce ec ee eeeeencncececeneeeeeeeenenes 16 1 3 b Evaluation pr clinique de l efficacit des traitements HIFU l aide d un mod le de PSCUGOLUMEUN 124264 Besse enter ee dace den ent dacanecaideaamada E eee rate E E 17 1 3 c Collaboration avec la soci t EDAP D veloppement d un prototype utilisable en perop ratoire chez l Homme sise see seresssseses 17 1 4 Exp rience ant rieure de l quipe sur le sujet cccecccceceececeeeeceeeeseaeeseaeeseneenenes 18 1 5 Nouveaux d veloppements technologiques cccscecececceseceeceseeseeeseeeseeeseseeneees 18 Il G n ralit s concernant la pr sente tude esse 20 1 1 Indication th rapeutique sise 20 11 2 Type d tude serres ones aurai se tierce t sense sd 20 11 3 Balance b n fices risques 35 44 tend e okien es rE EEN EEEE EEEE 20 11 4 Sch ma g n ral de l tude sise 21 IIl Objectifs et crit res de jugement associ s s 21 Wl Phase l issue cernes avs courante oaks ais cave ahs aids ais des eats eas aes du es as ees ce 21 lll 1 a Objectifs PHINCIPAUK assises ester eeendacadsaddaes decade cadseacecadecadsesdeeacaceds 21 lll 1 5 Obj ctifs S condaires 4 144552 ete destine ete nest sn 22 111 2 Phase Il reee ittenteanteintateintenteintate
2. 1 5 Nouveaux d veloppements technologiques Deux nouvelles solutions technologiques ont t d velopp es pour am liorer les strat gies th rapeutiques misent en vidence lors des travaux conduits avec le dispositif MFOCUS La premi re innovation consiste utiliser les capacit s de balayage lectronique de la sonde par l interm diaire des 256 metteurs qui composent la surface mettrice d HIFU En utilisant des lois de phases adapt es il est possible de traiter des m tastases de 2 cm de diam tre comme celles pr vues dans la Phase Ilb du protocole sans aucune n cessit de juxtaposition manuelle La s quence de traitement dure 130 secondes et permet de traiter une zone de 40 mm de diam tre par 62 mm de profondeur Figure 5 Le fait de s affranchir d une juxtaposition manuelle des l sions HIFU repr sente une am lioration significative de la s curit d utilisation du dispositif ainsi que de la pr cision du traitement Figure 5 L sion HIFU de 40 mm de diam tre par 62 mm de profondeur produite en 130 secondes sans d placement manuel de la sonde HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 18 58 HIFU Protocole Une deuxi me approche a t identifi e sous la forme d un nouveau transducteur torique Cette nouvelle g om trie permet de croiser les faisceaux HIFU entre l metteur et la zone focale principale ce qui conduit a une zone de traitement largie par rapport a la sonde pr c
3. Centre L on B rard LYON ET RHONE ALPES PROMOTEUR Centre L on B rard CLB 28 rue Laennec 69373 Lyon Cedex 08 Protocole sersionn ao 151072013 i FJ EVALUATION CHEZ DES PATIENTS NECESSITANT UNE CHIRURGIE DE RESECTION DE METASTASES HEPATIQUES DE L UTILISATION PER OPERATOIRE D ULTRASONS FOCALISES DE HAUTE INTENSITE HIFU FAISABILITE INNOCUITE ET CAPACITE DE CIBLAGE DES METASTASES N protocole Promoteur ET2009 068 N ID RCB 2009 A00779 48 INVESTIGATEUR COORDONNATEUR Pr Michel Rivoire D partement de Chirurgie CLB 04 78 78 28 34 amp 04 78 78 28 90 B michel rivoire lyon unicancer fr CENTRE DE COORDINATION Direction de la Recherche Clinique et de l Innovation DRCI CLB 04 78 78 27 52 amp 04 78 78 27 15 Autoris par l Agence Nationale de S curit du M dicament ANSM le 23 09 2009 Ayant recu l avis favorable du Comit de Protection des Personnes CPP Sud Est IV le 22 09 2009 HIFU Protocole REFERENTS v Le r f rent sur les aspects cliniques est repr sent par Pr Michel RIVOIRE Investigateur coordonnateur D partement de Chirurgie CLB 04 78 78 28 34 amp 04 78 78 28 90 amp michel rivoire lyon unicancer fr v Les r f rents sur les aspects techniques sont repr sent s par Dr David MELODELIMA Chercheur Unit 556 INSERM 04 72 68 19 30 amp 04 72 68 19 31 H david melodelima inserm fr M Nicolas GUILLEN
4. Le patient sera inclus par le chirurgien investigateur soit lors de la visite pr alable l intervention chirurgicale de r section des m tastases h patiques dans le mois pr c dent l intervention dans le cas d une chirurgie en un seul temps soit lors de la visite pr alable au premier temps chirurgical r alisation des tirs HIFU dans le cas d une chirurgie de r section programm e en deux temps phase Ilb de l tude seulement Apr s avoir identifi un patient ligible cf Ill 1 p 25 l Investigateur l informera sur l tude puis lui fera signer un formulaire de consentement I11 2 c Interventions chirurgicales Le geste aura lieu au cours de l intervention chirurgicale ou au cours du premier temps chirurgical en cas de chirurgie de r section programm e en deux temps apr s lib ration compl te du foie confirmation de Vindication de r section h patique d connection du foie r s quer et avant r alisation des gestes sp cifiques de la r section h patique Le chirurgien investigateur appliquera les l sions HIFU sur la partie de foie qu il est pr vu de r s quer v Proc dure d anesth sie La proc dure d anesth sie sera standardis e pour tous les patients inclus dans l tude Elle est pr sent e en annexe 3 p 50 La phase de tir ne sera d marr e qu une fois l anesth sie stabilis e Sauf cas d urgence vitale aucun des param tres d anesth sie ne sera modifi durant la
5. Methodologie d imputabilit L imputabilit est appr ci e selon les crit res suivants d apr s crit res Organisation Mondiale de la Sant OMS e Certaine l v nement survient dans un d lai compatible avec l utilisation du DM il ne peut tre expliqu par la maladie intercurrente ou par l utilisation concomitante d un autre traitement l volution est favorable l arr t du traitement l v nement est expliqu par un m canisme pharmacologique ou r cidive lors de la r administration e Probable l v nement survient dans un d lai raisonnable avec l utilisation du DM il ne peut tre expliqu par la maladie intercurrente ou par la prise concomitante d un autre traitement l volution est favorable l arr t du traitement l information sur la r administration manque ou bien elle est peu claire e Possible l v nement survient dans un d lai raisonnable avec l utilisation du DM il peut tre expliqu par la maladie intercurrente ou par la prise concomitante d un autre traitement l information sur la r administration manque ou bien elle est peu claire e Improbable le d lai d apparition de l v nement apr s l utilisation du DM rend la relation de cause effet improbable l implication de la maladie sous jacente ou la prise concomitante d un autre traitement est l origine d une autre explication plausible e Exclue l
6. O D c s Date _ MO Mo I Cause Dates d hospitalisation du au L incapacit ou handicap important ou durable LI Anomalie ou malformation cong nital O Autre notion de gravit Autopsie L oui joindre le CR L non O pr vue O Evolution en cours documenter EVALUATION DU LIEN DE CAUSALITE Avec le DM O 0 Aucun Avec le geste de mise LI 0 Aucun Avec une autre cause Chirurgie O1 Improbable en uvre du DM O 14 O Traitement associ Improbable O 2 Possible O Pathologie Pr cisez ______ U2 Possible O 3 Probable O Autre O 3 Probable O 4 Certaine Pr cisez O 4 Certain COMMENTAIRES Nom de l investigateur T l ne e Te Adresse GERS QE jf fi A A Pays Mail Fait a Signature de l investigateur le JS SR ee HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 54 58 HIFU Protocole Annexe 7 Avis favorable du CPP Comit de Protection des Personnes SUD EST IV Centre L on B rard 28 rue Laennec 69373 LYON CEDEX 08 Pr sident Dr Daniel ESPINOUSE Vice pr sident Mme Carine DIVER Tr sorier Dr David PEROL Madame Anne LEFRANC Centre L on B rard 28 rue Laennec 69008 LYON Lyon le 24 septembre 2009 N CPP 09 070 R f de la d lib ration A 09 205 N ID RCB 2009 A00779 48 Le Comit a t saisi le 10 septembre 2009 par le Centre R gional L on B rard d une demande d
7. Protocole lll 3 e Phase Ilb tapes 1 et 2 v L 5 S e c w D res sv Nn U amp 38 8 fe Ds mn U k n n Y o _ a a mm a e Nombre de tirs m tastase e Examen anatomopathologique des l sions g n r es bs C est dire la suite de la r alisation des tirs HIFU soit la fin du premier temps op ratoire en cas de chirurgie de r section programm e en 2 temps Soit 30 jours a l issue de Vintervention chirurgicale ayant conduit a la r section de s m tastase s h patique s et de la zone de traitement par HIFU m me temps op ratoire si chirurgie en un temps ou seconde intervention si chirurgie en deux temps pour les patients de la phase IIb Ill 4 Crit res de sortie d tude Un patient peut tre amen interrompre de fa on pr matur e l tude pour diverses raisons Celles ci peuvent tre e Une d cision du Promoteur ou de l Investigateur e Le retrait par le patient de son consentement ou un refus de traitement e L incapacit du patient poursuivre l tude impossibilit de r aliser l h patectomie contre indication perop ratoire maladie intercurrente d t rioration clinique significative raisons administratives e L absence de nouvelles du patient perdu de vue e Le d c s du patient Hormis dans les deux derniers cas cit s pr c demment une valuation finale doit tre
8. v nement appara t dans un d lai incompatible par rapport l utilisation du DM l implication de la maladie sous jacente ou la prise concomitante d un autre traitement est l origine d une autre explication vraisemblable HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 52 58 HIFU Protocole Annexe 6 Formulaire de d claration d EIG Cadre r serv au CRPV FICHE DE DECLARATION CO core ate mee ear D UN EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE Num ro FR CLB DISPOSITIF MEDICAL Date de d claration AC m 1 m I A faxer dans les 48 heures au 09 81 40 42 80 PROTOCOLE HIFU N AFSSAPS ANSM 2009 A00779 48 N CLB ET2009 068 D claration initiale Suivin ENT ou utilisateur en cas d incident chez une personne manipulant le dispositif indiquez sa fonction N d inclusion _ _ __ Date de naissance _ poi mo I Age Initiales Poids kg _ I Date d inclusion moi m Sexe O Masculin 1 lettre du nom 1 lettre du pr nom s par es par un tiret sauf pr nom compos 1 lettre de chaque pr nom sans tiret oO F minin Phase de tude O0 1 Olai Olla2 O llb Ant c dents ou facteurs de risque DISPOSITIF MEDICAL DM A L ETUDE Date Localisation des tirs foie sain proximit des Nombre de l sions re s A DM d utilisation structures vasculaires m tasases r alis es SENS O ME TEC JO
9. section de MH h morragie de la tranche d h patectomie insuffisance h patique clinique ou biologique augmentation de la bilirubine au dessus de 50 pmol L et diminution du taux de prothrombine en dessous de 50 au del du cinqui me jour postop ratoire ascite ict re signe d hypertension portale fistule biliaire prolong e IV 4 Effets ind sirables attendus D finition du document de r f rence Sont consid r s comme effets ind sirables attendus les effets ind sirables figurant dans le document de r f rence du DM exp rimental Ce DM ne fait pas l objet d un marquage CE Le document de r f rence est donc constitu des documents relatifs au DM exp rimental MFOCUS e Compte rendu des premiers essais pr cliniques avec une sonde HIFU torique Juin 2009 e Manuel d utilisation du prototype MFOCUS version EDP 800 548 A Juillet 2009 e Analyse des risques traitement HIFU m tastases foie projet EDP 050 Juillet 2009 Compte tenu de ces donn es les risques potentiels identifi s avec le traitement HIFU et donc les effets ind sirables attendus du DM sont les suivants Pour le patient risque de contamination lors de l installation de la sonde Pour le patient risque de br lure des organes adjacents lors des tirs HIFU Pour le personnel utilisateur risque de blessure suite a une chute du support 2 kg HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 35 58 HIFU Protocol
10. tre retrouv e sur la pi ce op ratoire une distance comprise entre 0 et 15 mm id alement 7 5 mm Position de la l sion HIFU 4 Position du rep re Distance souhait 5 10 mm Distance Maximale Selon plan de coupe D finition des distances respecter entre le rep re et le bord de la l sion pour valider la capacit de la sonde HIFU pargner une zone pr alablement identifi e Phase Ila palier 2 a Vue dans l axe de la d coupe b Vue dans un plan perpendiculaire l axe de la d coupe et au niveau du plan focal HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 28 58 HIFU Protocole gt Phase IIb Etape pr liminaire cette tape aura pour but d valuer la pr cision avec laquelle une l sion HIFU peut tre r alis e avec une sonde de PHASE traitement balayage lectronique Il s agira de placer cette l sion de mani re a englober un rep re stable pr alablement positionn a la surface du foie Les tirs seront r alis s en superposant l picentre th orique de la l sion et le rep re le rep re devra tre inclus dans PHASE Il la l sion r alis e Capacit de ciblage Faisabilit S curit Tol rance Remarque en compl ment sera galement valu e dans cette tape pr liminaire la capacit a g n rer des l sions HIFU permettant l inclusion th orique d une m tastase de 2 cm de diam tre avec des marges de s curit de 3 mm Ce
11. 15 mg kg Remplissage vasculaire Ringer Lactate 4 mL kg h Intubation ventilation standardis e volume courant VT 8 mL kg fr quence respiratoire FR 10 resp min e Entretien O O O Remifentanil QS en g n ral Ce 3 Cis atracurium en fonction du remplissage 4 mL kg h S voflurane QS BIS entre 40 et 60 e Pr vention de la douleur post op ratoire 45 mn avant la fin de la chirurgie O Morphine 0 15 mg kg puis PCA en Salle de Surveillance Post Interventionnel SSPI et dans le service Parac tamol 1 g Acupan 20 mg HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 50 58 HIFU Protocole Annexe 4 Mat riovigilance D finitions v nement ind sirable toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se pr te une recherche biom dicale que cette manifestation soit li e ou non la recherche ou au DM sur lequel porte cette recherche Effet ind sirable de la recherche ou du DM exp rimental toute r action nocive survenant et non d sir e due la recherche ou au DM exp rimental v nement ou Effet Ind sirable Grave EIG tout v nement ou tout effet ind sirable qui quelle que soit la dose administr e entra ne le d c s met en jeu le pronostic vital entra ne une hospitalisation ou une prolongation d hospitalisation provoque une invalidit permanente ou une incapacit temporaire grave se traduit par une anom
12. Agence Nationale de S curit du M dicament et des produits de sant Attach de Recherche Clinique Comit Consultatif pour le Traitement de l Information en mati re de Recherche Centre L on B rard Commission Nationale Informatique et Libert Comit de Protection des Personnes Case Report Form Centre R gional de Pharmacovigilance D bit cardiaque Dispositif m dical Direction de la Recherche Clinique et de l Innovation Ev nement Ind sirable Ev nement Ind sirable Grave Fr quence cardiaque Fr quence respiratoire High Intensity Focused Ultrasound ultrasons focalis s de haute intensit Infirmier de Bloc Op ratoire Dipl m d Etat Index cardiaque Institut de Chirurgie Exp rimentale Institut Nationale de la Sant et de la Recherche M dicale M tastases H patiques Metastases H patiques de Cancers Colorectaux Organisation Mondiale de la Sant Pression art rielle Pression art rielle en O Pression t l expiratoire en CO R sistance vasculaire p riph rique Saturation p riph rique en 02 CO Saturation du sang veineux m l en O CO Technicien de Recherche Clinique Volume courant DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 12 58 HIFU Protocole Avant propos Dans le cadre de ce protocole les termes e tir signifie le fait de g n rer une d charge d ultrasons au moyen de la sonde a ultrasons focalis s de haute intensit objet de la pr sente valuation dans le but de g n rer
13. Ing nieur biom dical EDAP TMS 04 72 15 31 98 amp 04 72 15 31 51 amp nguillen edap tms com y Les r f rents sur les aspects m thodologiques sont repr sent s par Dr David PEROL Coordonnateur m dical et scientifique DRCI CLB 04 78 78 27 52 B david perol lyon unicancer fr Sylvie CHABAUD Responsable du P le Biostatistiques DRCI CLB 04 78 78 27 98 B sylvie chabaud lyon unicancer fr COMITE DE PILOTAGE v Le Comit de pilotage est compos de M Emmanuel BLANC EDAP TMS Dr Jean Yves CHAPELON Unit 556 INSERM Dr Arnaud DE LA FOUCHARDIERE D partement d anatomopathologie CLB Dr Dominique ELIAS D partement de chirurgie g n rale Institut Gustave Roussy DRCIPr Fr d ric MARCHAL D partement de chirurgie oncologique Centre Alexis Vautrin Dr David MELODELIMA Unit 556 INSERM Dr David P ROL DRCI CLB Pr Michel RIVOIRE D partement de Chirurgie CLB Dr Herv Rosay D partement d anesth sie CLB Pr Olivier ROUVIERE D partement de radiologie H pital Edouard Herriot Pr Alain SEZEUR D partement de chirurgie Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint Simon DATA MANAGEMENT v Le data management sera assur par la DRCI du CLB Leila BEN ABDESSELEM 04 78 78 29 22 amp Leila benabdesselem lyon unicancer fr GESTION ADMINISTRATIVE ET REGLEMENTAIRE v La gestion administrative et r glementaire sera assur
14. auront un diam tre gt 10 mm et lt 15 mm et un tiers auront un diam tre gt 15 mm et lt 20 mm Plusieurs m tastases pourront tre d truites chez un m me patient v Suites de l intervention A la suite de la r alisation des tirs HIFU une exploration de l ensemble de la cavit abdominale sera r alis e afin de d tecter d ventuels effets collat raux en particulier des br lures sur les organes adjacents au foie Apr s application de tirs HIFU il n y aura aucune modification en ce qui concerne l h patectomie celle ci sera en tout point identique a celle qui aurait t r alis e en l absence de tirs HIFU L analyse anatomopathologique qui sera r alis e l issue de l intervention chirurgicale ayant conduit la r section de s m tastase s h patique s et de la zone de traitement par HIFU comportera en plus une analyse de chacune des l sions HIFU Ill 2 d Suivi postop ratoire Tous les patients inclus seront suivis conform ment aux recommandations pour la prise en charge de patients op r s de m tastases h patiques Dans le cadre de cette tude les patients seront suivis pendant 30 jours l issue de l intervention chirurgicale ayant conduit a la r section de s m tastase s h patique s et de la zone de traitement par HIFU m me temps op ratoire si chirurgie en un temps ou seconde intervention si chirurgie programm e en deux temps pour les patients de la phase IIb H
15. avis sur un projet de recherche intitul Evaluation chez des patients n cessitant une chirurgie de r section de m tastases h patiques de cancers colorectaux de l utilisation per op ratoire d ultrasons focalis s de haute intensit HIFU faisabilit innocuit et capacit de ciblage des m tastases Protocole n ET2009 068 version 0 0 du 10 ao t 2009 Documents d information et de consentement version du 10 ao t 2009 Brochure pour l investigateur 1 r ponses aux exigences essentielles prototype MFOCUS de juillet 2009 2 sp cifications syst me MFOCUS de novembre 2008 Liste des investigateurs d ao t 2009 L investigateur coordonnateur est le Pr Michel RIVOIRE D partement de Chirurgie Centre L on B rard Lyon 69 Le Comit a examin les informations relatives ce projet au cours de sa s ance du 22 septembre 2009 Membres pr sents la s ance Personnes qualifi es Recherche Biom dicale Mme M MONTANGE titulaire Dr D ESPINOUSE titulaire Dr Pascale CONY MAKHOUL suppl ante Mme Nicole FALETTE suppl ante Mme Raymonde MARAVAL GAGET suppl ante M decin g n raliste Dr M LE GAL titulaire qualifi e en mati re de biostatistique Infirmiers Mme Sal a PRADAT suppl ante Personnes qualifi es Ethiques Mme Christiane KAPITZ titulaire Mme F TOURAINE MOULIN suppl ante Personnes qualifi es Juridique Mme C DIVER titulaire Repr sentan
16. cet v nement se produit respectivement dans au moins 54 et 32 des cas La phase Ilb comprendra 3 tapes une tape pr liminaire inclura de 3 6 patients Comme pr c demment palier 1 de la phase lla il s agit d tre capable de mettre en vidence une insuffisance de pr cision des tirs HIFU mais en utilisant une sonde balayage lectronique l effectif des tapes suivantes tapes 1 et 2 utilisant un transducteur classique ou un transducteur torique croisement int rieur a t calcul en utilisant un plan exp rimental de Simon en 2 tapes Optimal design po 0 70 p 0 90 Avec un risque d erreur alpha gal a 5 et une puissance de 80 27 m tastases devront tre cibl es pour rejeter Ho P lt po versus H P gt p en situation unilat rale En consid rant qu en moyenne 1 5 m tastases seront trait es par patient inclus un effectif de 20 patients est n cessaire L observation d un nombre de succ s r alisation d une l sion HIFU conforme aux crit res de jugement principal sup rieur ou gal a 23 permettra de conclure au rejet de Hg pour accepter H4 Pour chacune des phases de l tude les analyses seront r alis es sur la population valuable pour la faisabilit clinique la tol rance et l efficacit du traitement des MH par HIFU Cette population comprendra tous les patients inclus dans l tude et pour lesquels une h patectomie aura pu tre r alis e Les analy
17. clairement que possible selon la terminologie m dicale standard si l v nement est grave ou non la date de fin ou pr cisera si l v nement est en cours au moment du recueil l intensit appr ci e selon la d finition annexe 4 p 51 son volution en cas d v nement non fatal l volution devra tre suivie jusqu la gu rison ou retour l tat ant rieur ou la stabilisation d ventuelles s quelles la relation de causalit entre cet v nement et le DM l essai elle sera appr ci e selon les d finitions pr sent es en annexe 5 p 52 Tous les v nements intercurrents quelle que soit leur s v rit doivent tre suivis par l Investigateur jusqu r solution satisfaisante IV 1 b Notification des v nements ind sirables graves au Promoteur L Investigateur informe imm diatement le Promoteur de tous les v nements ind sirables graves EIG se produisant durant l tude l exception de ceux mentionn s au IV 4 p 35 qu ils soient jug s imputables ou non a la recherche au moyen du formulaire de d claration annexe 6 p 53 La d claration initiale est obligatoirement et rapidement suivie par un ou des rapport s compl mentaire s crit s d taill s L investigateur doit d clarer toute r action ou incident survenant chez une personne qui se pr te la recherche ou chez l utilisateur du dispositif Tout v nement ind sirable grave survenant pour u
18. de l effet au moyen de l chographe coupl au DM Objectiv e par la possibilit de retrouver la forme de la l sion HIFU d identifier ses contours et d en faire une description diam tres profondeur volume etc lors de l chographie perop ratoire la faisabilit de la description pr coce de la l sion en anatomopathologie Objectiv e par la possibilit de retrouver la forme de la l sion HIFU d identifier ses contours et d en faire une description diam tres profondeur volume etc en mm lors de l examen anatomopathologique NB les proc dures op ratoires d anatomopathologie seront notamment standardis es lors de cette phase et seront ins r es en annexe 2 p 50 la faisabilit de la mesure de la distance comprise entre le rep re le vaisseau rep r et le bord de la l sion a l examen anatomopathologique Objectiv e par l obtention d une mesure pr cise par l anatomopathologiste quantifi e en mm 1 Param tres cardiaques investigu s fr quence cardiaque FC pression art rielle PA Index cardiaque IC 2 Param tres respiratoires investigu s saturation p riph rique en O SpO ou pression art rielle en O PaO pr l vements effectu s avant les tirs et en fin de p riode d valuation soit 5 min apr s le dernier tir sur cath ter art riel pression art rielle en CO PaCO pr l vements idem PaO HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDE
19. de pseudotumeur ont permis de quantifier la pr cision du traitement HIFU et l efficacit de la juxtaposition des l sions l mentaires pour r aliser des l sions volumineuses et bien cibl es dans le foie A travers ces diff rentes tudes pr cliniques l int r t de l approche perop ratoire et l efficacit de l utilisation manuelle de la sonde HIFU torique ont t mis en vidence 1 3 c Collaboration avec la soci t EDAP D veloppement d un prototype utilisable en perop ratoire chez l Homme Les tudes pr c demment d crites ont t men es avec un prototype exp rimental d velopp par l unit INSERM 556 en collaboration avec la soci t EDAP Cette soci t est leader mondial dans les HIFU pour le traitement du cancer de la prostate Dans cette indication elle a d velopp l Ablatherm qui est commercialis et utilis dans le monde entier La collaboration mise en place et les mat riels utilis s dans le cadre des tudes pr c demment cit es ont t financ s dans le cadre d un programme Preuve de Concept du Canc rop le Lyon Auvergne Rh ne Alpes CLARA Les r sultats tr s positifs obtenus ont conduit la soci t EDAP avec l aide d Os o ANVAR d velopper un nouveau DM utilisable en clinique humaine le prototype MFOCUS HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 17 58 HIFU Protocole 1 4 Exp rience ant rieure de l quipe sur le sujet L
20. la cryoth rapie les micro ondes et l hyperthermie laser 7 La radiofr quence et la cryoth rapie largement utilis es ont permis d augmenter le nombre de patients trait s avec des r sultats encourageants Ces techniques souffrent cependant de l absence de moyen de monitorage fiable en temps r el les valuations par scanner et IRM ne permettent pas d ajuster le traitement au cours de l intervention et n cessitent un geste invasif sonde introduite dans la m tastase traiter Une limite suppl mentaire est la faible taille des volumes h patiques cibl s Enfin les taux de r cidives locales a 2 ans sont lev s entre 30 et 40 pour la cryoth rapie et de l ordre de 15 2 60 pour la radiofr quence 3 8 Il s av re donc indispensable de d velopper de nouveaux proc d s de destruction tumorale qui doivent tre pr cis sans limite en terme de taille non traumatisants pour le foie et compl mentaire de la chirurgie Le but est de permettre d augmenter le nombre de patients pouvant b n ficier d une chirurgie d ex r se a vis e curative et de diminuer le risque de r cidive apr s r section h patique Dans ce cadre les m thodes de destruction focalis e des MHCCR permettent une bonne efficacit th rapeutique tout en pr servant au maximum le foie sain 1 2 Les ultrasons th rapeutiques Les ultrasons focalis s de haute intensit HIFU sont des ondes m caniques g n r es par un transducteur ultraso
21. phase d valuation ciblage de la 1 l sion 5 min apr s la derni re l sion v Mise en service de l appareil et pr paration de la sonde La mise en service de l appareil au bloc op ratoire et la pr paration de la sonde seront r alis es par des IBODE pr alablement form s en parall le de l intervention chirurgicale et dans la mesure du possible n impacteront pas la dur e d intervention cf Manuel d utilisation du DM MFOCUS joint en document annexe L int gralit de l imagerie chographique acquise durant les traitements sera enregistr e sur un DVD v Pr paration du patient Une voie veineuse centrale ainsi qu une voie art rielle seront mises en place proc dure non sp cifique l tude Des compresses de protection seront pr alablement positionn es sous la zone traiter par HIFU afin de limiter tout risque de diffusion des ondes ultrasonores et toute l sion des organes avoisinants L abdomen du patient sera rempli de s rum physiologique 37 C de fa on am liorer le contact acoustique entre la sonde HIFU et le foie La sonde HIFU sera amen e au contact de la surface du foie par l interm diaire d un liquide de couplage ultrasonore A partir de l interface utilisateur et gr ce la sonde chographique int gr e au DM la r gion traiter sera localis e NB Pour limiter le plus possible les risques de l sion des tissus avoisinants les tirs seront toujours effectu
22. r alis e tablissant les raisons pour lesquelles le patient est sorti de l tude 111 5 Arr t pr matur de l tude L tude pourra tre interrompue pour des raisons administratives ou dans le cas o l on disposerait de nouvelles donn es sur la recherche mettant en jeu le rapport b n fice risque et ou sur d cision du Promoteur ou des autorit s r glementaires Si l tude est arr t e pr matur ment ou suspendue le Promoteur informera imm diatement les Investigateurs les autorit s r glementaires et le CPP de la raison de l arr t ou de la suspension Dans tous les cas un suivi des patients doit tre assur par l Investigateur HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 32 58 HIFU Protocole IV Vigilance Le Centre R gional de Pharmacovigilance CRPV de Lyon repr sente le CLB pour la vigilance des essais cliniques dont il est Promoteur Cf D finitions annexe 4 p 51 M thodologie d imputabilit annexe 5 p 52 IV 1 Notification des v nements ind sirables par l Investigateur IV 1 a Notification des v nements ind sirables dans le cahier d observation Tout v nement intercurrent clinique ou biologique grave ou non quelle que soit la p riode dans l essai qu il soit ou non li la recherche doit tre not dans le cahier d observation aux pages pr vues cet effet L Investigateur notera pour chaque v nement sa description aussi
23. sera assur sur site par l Attach de Recherche Clinique ARC du Centre de Coordination lors des visites de monitoring NB pour la phase I le contr le qualit sera centr sur la validation des crit res d ligibilit et le recueil des EIG VII 4 Traitement informatique L infog rance de l ensemble des donn es recueillies sur les bordereaux pr vus cet effet sera trait e par un Technicien de Recherche Clinique TRC du Centre de Coordination Une liste de contr les de coh rence sera d finie et appliqu e l ensemble des bordereaux saisis Ces contr les g nereront des demandes de corrections destin es aux Investigateurs Les contr les seront activ s jusqu ce qu aucune demande de correction ne soit g n r e VII 5 Analyses statistiques Les analyses statistiques seront r alis es en fin d tude apr s le gel de la base de donn es contr le et saisie des corrections effectu s VIL 6 R daction du rapport d tude Le rapport de l analyse finale de l tude sera remis par le Chef de projet et le Responsable statistique l Investigateur coordonnateur au maximum 6 mois apr s la cl ture de l tude gel de la base de donn es HIFU_ Protocole _v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 41 58 HIFU Protocole VII 7 Publications L Investigateur coordonnateur s engage publier les r sultats de l tude Aucune publication abstract poster communication manuscrit etc ne peu
24. vis e curative pour des MH soit dans le cadre d une chirurgie en un temps soit dans le cadre d une chirurgie de r section programm e en deux temps Ces patients candidats a une r section h patique auront une intervention en tout point conforme celle qui aurait t r alis e en dehors du protocole La seule diff rence sera l application de tirs HIFU sur le foie sain le foie p ritumoral ou directement sur les MH en fonction de la phase de l tude Ces tirs HIFU ne seront r alis s sur le foie destin tre r s qu qu apr s les ultimes v rifications permettant de confirmer l indication de r section h patique Cette r section aura lieu soit imm diatement apr s la r alisation des tirs HIFU chirurgie de r section en un temps soit en diff r chirurgie de r section programm e en 2 temps En cas de chirurgie de r section programm e en deux temps le second temps op ratoire sera r alis au plus t t dans les 4 semaines suivant la premi re intervention et au plus tard dans les 24 semaines suivant cette intervention avec un d lai m dian attendu de l ordre de 6 semaines La dur e de la proc dure de tir HIFU ne devra pas prolonger l intervention chirurgicale de plus de 30 minutes crit re de jugement de la 1 phase de cette tude Le principal risque auquel pourraient tre expos s les participants a la pr sente tude serait une l sion des tissus de voisinage secondaire au tir HIFU Ce risqu
25. 009 18 Rue Edouard Rochet Lyon 8e Ga lle IGNACIO Service Production SHAM SOCIET HOSPTALIERE D ASSURANCES MUTUELLES SOCI T D ASSURANCE MUTUELLE COTISATIONS FIXES centuries Gsi j i ENTREPRISE R GIE PAR LE CODE DES ASSURANCE HAM es certifi I pour ses prestations 18 rue douard Rochet 69372 LYON CEDEX 08 PR TOR PAIE CAPE aa ra 9001 d assurance de formation et d aide lo gestion T l 33 0 4 72 75 50 25 Fax 33 0 4 72 74 22 32 www shom fr RIP 2004 01007 00333052038 15 000 des risaves d livr es aux personnes mor HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 58 58
26. 2 patients pr sentent un chec inclusion de 3 patients suppl mentaires au 2 palier 44Si gt 2 checs sur les 6 patients arr t de l tude 44Si lt 2 checs sur les 6 patients passage en phase llb Si 3 patients pr sentent un chec arr t de l tude NB A Vissue de la phase Ila le Comit de Pilotage de l tude cf VII 1 p 41 se r unira pour examiner l ensemble des donn es collig es valider ou non les crit res de poursuite de l tude et d finir plus pr cis ment la m thodologie de la phase IIb HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 38 58 Phase IIb HIFU Protocole PHASE Faisabilit S curit Tol rance PHASE Il Capacit de ciblage lla Pr cision du tir Palier 1 Sur zone pr cise Palier 2 Sur zone viter Phase IIb Tirs multiples sur m tastases Etape pr liminaire Obj capacit de ciblage Sur une zone pr cise Etapes 1 et2 Capacit de g n rer des l sions englobant la m tastase Fin de l tude e Etape pr liminaire 3 a 6 patients Pour un patient et avec 1 2 l sions par patient l intervention est d finie comme un succ s si la moyenne des distances mesur es entre le bord de la l sion le plus proximal du rep re et le rep re lui m me est strictement sup rieure 5 mm Dans le cas contraire l intervention sera notifi e en chec Trois patients seront initial
27. 21 pendant la phase de tir et les 5 minutes qui suivent appr ci par l anesth siste e la corr lation entre les mesures chographiques perop ratoires et macroscopiques postop ratoires de la l sion Objectiv e par confrontation des dimensions de la l sion diam tres profondeur volume etc en mm mesur es en insu a l chographie d une part et imm diatement apr s la r section h patique en anatomopathologie d autre part HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 23 58 HIFU Protocole 11 6 b Phase IIb v Objectif principal PHASE gt 4 Faisabilit S curit Tol rance Il s agira d valuer e Dans une tape pr liminaire la capacit de ciblage des tirs HIFU PHASE II r alis s sur une zone pr cise avec une sonde de traitement a Capacit de ciblage balayage lectronique cette innovation permettant d viter le d placement manuel de la sonde Ila Objectiv e par la distance entre l picentre de la l sion Pr cision du tir g n r e par HIFU et un rep re de r f rence pr alablement re positionn d une part de la m me fa on qu au palier 1 de la IPAE eS phase lla Cette dimension sera mesur e lexamen anatomopathologique en mm oe En compl ment sera galement valu e dans cette tape pr liminaire la capacit g n rer des l sions HIFU Phase IIb permettant l inclusion th orique d une m tastase de 2 cm de diame
28. Etape 1 IIb Etape 2 Faisabilit de somation des tirs sur des m tastases r s quer capacit g n rer une l sion englobant la m tastase avec des marges de s curit suffisante soit transducteur classique utilis pour les l sions proches des vaisseaux soit transducteur torique croisement int rieur utilis pour les l sions sous capsulaires HIFU Protocole _ g ae 6 m tastases cibl es Si 0 ou 1 chec sur les 6 m tastases passage l tape 2 gi Si gt 2 checs sur les 6 m tastases arr t de l tude En consid rant en moyenne 1 5 m tastases trait es patient l inclusion de 4 5 patients est attendue Analyse sur les 27 m tastases cibl es tapes 1 et 2 de la 21 m tastases cibl es phase IIb En consid rant en moyenne 1 5 Si gt 23 27 succ s validation de la phase IIb m tastases trait es patient l inclusion d une quinzaine de patients est attendue HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 11 58 HIFU Protocole Glossaire des abr viations e AEC e AIVOC e ANSM e ARC e CCTIRS e CLB e CNIL e CPP e CRF e CRPV e DC e DM e DRCI e EIG e FC e FR e HIFU e IBODE e IC e ICE e INSERM e MH e MHCCR e OMS e PA e PAO e PetCO e RVP e SpO2 CO e SvO CO e TRC e VT HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 Assistant d Essai Clinique Anesth sie intraveineuse a objectif de concentration
29. FU Protocole Annexe 9 Attestation d assurance SHAM ATTESTATION D ASSURANCE nee eZ RESPONSABILIT CIVILE PROMOTEUR DE RECHERCHES BIOM DICALES Loi n 2004 806 du 9 ao t 2004 et textes d application subs quents SOCI T HOSPITALI RE D ASSURANCES MUTUELLES 18 rue Edouard Rochet 69372 LYON CEDEX 08 atteste que le CENTRE LEON BERARD 28 RUE LAENNEC 69373 LYON CEDEX 08 ont souscrit sous le n 101 998 un contrat d assurance de la Responsabilit Civile Promoteur de Recherche Biom dicale conforme aux dispositions du d cret 2006 477 du 26 avril 2006 afin de couvrir les obligations mises leur charge en application de l article L 1121 10 du Code de la Sant Publique HIFU_Evaluation chez des patients n cessitant une chirurgie de r section de m tastases h patiques de cancers colorectaux de l utilisation per op ratoire d ultrasons focalis s de haute intensit faisabilit innocuit et capacit de ciblage des m tastases PR RIVOIRE La garantie prend effet au plus t t le 22 juillet 2009 et est automatiquement acquise en cas notamment de modifications affectant le nombre de sujets ou la dur e de la r cherche La pr sente attestation ne constitue toutefois qu une pr somption d assurance la charge de la Soci t avant validation par les autorit s comp tentes Fait et Certifi LYON le 22 juillet 2009 SOCIETE HOSPITALIERE D ASSURANCES MUTUELLES 22 JUIL 2
30. IFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 29 58 HIFU Protocole 111 3 Bilans d valuation I11 3 a Bilans communs toutes les tapes Inclusion Perop ratoire Postop ratoire 30 jours postop ratoire e Consentement dat et sign e Test de grossesse amp prescription d une m thode contraceptive fiable si n cessaire femmes en ge de procr er e Scanner pr op ratoire avec mesure pr cise des m tastases lors de la phase llb e Examen clinique e Absence de l sion des tissus avoisinants e Constantes h modynamiques e Constantes respiratoires e Temp rature corporelle C est dire la suite de la r alisation des tirs HIFU soit la fin du premier temps op ratoire en cas de chirurgie de r section programm e en 2 temps lors de la phase IIb lll 3 b Phase Inclusion Perop ratoire Postop ratoire 30 jours postop ratoire e Faisabilit des tirs e en surface e en profondeur e Dur es e d intervention suppl mentaire n cessaire a la r alisation de 2 tirs HIFU e de chaque tape du tir mise en service de Vappareil pr paration de la sonde rep rage du point de tir r alisation du tir e Asepsie e Capacit positionner la sonde dans un volume correspondant 80 du foie total e Capacit e positionner un rep re stable e e rep rer un vaisseau l aide d un
31. NTIEL Page 22 58 HIFU Protocole 11 6 Phase Il ll 6 a Phase Ila PHASE v Objectif principal Faisabilit S curit Tol rance Il s agira d valuer e la capacit de ciblage des tirs HIFU sur une zone pr cise PHASE Il palier 1 puis sur zone a pargner palier 2 Capacit de ciblage amp Objectiv e par la distance entre l picentre de la l sion g n r e par HIFU et un rep re de r f rence pr alablement positionn d une part palier 1 et la distance entre le bord de la l sion et le bord d un rep re mat rialisant un vaisseau Palier 1 palier 2 Ces dimensions seront mesur es l examen se SUZ ENE NEES anatomopathologique en mm lla Pr cision du tir Palier 2 Sur zone viter Phase lib Tirs multiples sur m tastases Fin de l tude v Objectifs secondaires Il s agira d valuer e la s curit d utilisation du DM Objectiv e par absence de l sion sur les tissus de voisinage capsule de Glisson oppos e a la zone d entr e du tir HIFU tissus r tro p riton aux r tro h patiques et diaphragme NB les ventuelles l sions sur la capsule de Glisson au point d entr e des ultrasons seront enregistr es mais non consid r es comme un crit re d chec e la tol rance des tirs HIFU Objectiv e par le maintien des constantes h modynamiques respiratoires et de la temp rature corporelle du patient cf II 5 a p
32. Sur zone viter 3 patients 0 checs gt 3 patients Phase IIb Tirs multiples sur m tastases Arr t de l tude Fin de l tude e 1 palier 3 6 patients Pour un patient et 2 tirs par patient l intervention est d finie comme un succ s si la moyenne des distances mesur es entre le bord de la l sion le plus proximal du rep re et le rep re lui m me est strictement inf rieure a 5 mm Dans le cas contraire l intervention sera notifi e en chec Trois patients seront inclus ce 1 palier Si aucun patient ne pr sente un chec passage au 2 palier Si 1 ou 2 patients pr sentent un chec inclusion de 3 patients suppl mentaires au 1 palier 44Si gt 2 checs sur les 6 patients arr t de l tude DSi lt 2 checs sur les 6 patients passage au 2 palier Si 3 patients pr sentent un chec arr t de l tude e 2 palier 3 a 6 patients Pour un patient et 2 tirs par patient l intervention est d finie comme un succ s si la moyenne des distances mesur es entre le bord de la l sion le plus proximal du rep re et le bord du rep re lui m me est sup rieure ou gale 1 mm et strictement inf rieure 15 mm id alement 7 5 mm Dans le cas contraire l intervention sera notifi e en chec Trois patients seront inclus ce 2 palier Si aucun patient ne pr sente un chec passage la phase IIb de l tude Si 1 ou
33. UE CORRE ETES Dispositif MFOCUS Tol rance imm diate de la proc dure HIFU ventuelles difficult s rencontr es H patectomie zone r s qu e Tol rance imm diate de la chirurgie amp joindre syst matiquement une copie du compte rendu de l intervention HIFU_ Protocole _v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 53 58 HIFU Protocole MEDICAMENTS ASSOCIES OU TRAITEMENTS HABITUELS M dicament Dosage Voie Posologie Date de d but Date d arr t Indication ER ER ee EE ee eee LVL Md en 1 ee Le i VL tp VE S EE ee eee ee ee ES EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE Date de d but Le vd Datedefin _ p m ou Dur e j En cours O Description pr cise incluant les signes les sympt mes l organe concern et la s v rit amp joindre syst matiquement une copie du compte rendu de consultation ou d hospitalisation des r sultats biologiques et ou d imagerie si pertinent Diagnostic retenu par le praticien L v nement a t il n cessit l interruption de la proc dure HIFU oui O non Autre mesure prise Lieu de survenue centre investigateur h pital domicile Evolution Gravit L Gu rison sans s quelle L D c s Ol Gu rison avec s quelles pr ciser C Mise en jeu du pronostic vital L Hospitalisation ou prolongation d hospitalisation joindre le compte rendu
34. ale a 3 mm en tout point avec une incertitude de mesure de 1 mm et b microscopiquement des marges non nulles dans les plans non valu s macroscopiquement Les hypoth ses suivantes ont t utilis es ou P est la probabilit de succ s Po 0 70 est la valeur limite sup rieure du taux de succ s qui s il est av r traduirait l inefficacit de tirs HIFU multiples sur les m tastases r s quer et le foie sain p ri l sionnel p 0 90 est la valeur limite inf rieure du taux de succ s qui traduirait l efficacit de tirs HIFU multiples sur les m tastases a r s quer et le foie sain p ri l sionnel Avec un risque d erreur alpha gal 5 et une puissance de 80 27 m tastases devront tre cibl es par HIFU pour pouvoir rejeter Ho P lt po versus H P gt p en situation unilat rale En consid rant HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 39 58 HIFU Protocole qu en moyenne 1 5 m tastases seront cibl es sur chaque patient inclus avec un maximum de 3 m tastases par patient un effectif d environ 20 patients sera inclus Ces inclusions se feront en 2 tapes cons cutives Dans une premi re tape un minimum de 5 succ s devra tre observ parmi les 6 premi res m tastases trait es pour poursuivre les inclusions dans une seconde tape Dans ce cas 21 m tastases suppl mentaires seront trait es dans une seconde tape jusqu
35. alie ou une malformation cong nitale est jug m dicalement significatif i e a n cessit un acte pour viter une volution vers une gravit sup rieure NB la confusion est fr quente entre gravit et v nement l hospitalisation n est pas un v nement ind sirable grave elle seule mais elle est motiv e par un v nement ind sirable grave Effet ind sirable inattendu pour une recherche portant sur un DM tout effet ind sirable du DM dont la nature la s v rit ou l volution ne concorde pas avec les informations figurant dans la documentation technique du DM Fait nouveau toute nouvelle donn e de s curit pouvant conduire une r valuation du rapport des b n fices et des risques de la recherche ou du DM faisant l objet de la recherche ou qui pourrait tre suffisant pour envisager des modifications dans l utilisation du DM dans la conduite de la recherche ou des documents relatifs la recherche IL s agit notamment de toute augmentation cliniquement significative de la fr quence d apparition d un effet ind sirable grave inattendu des suspicions d effets ind sirables graves EIGI survenus chez des participants ayant termin l essai tout fait nouveau concernant l essai clinique ou l utilisation du DM lorsqu il est susceptible de porter atteinte a la s curit des participants HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 51 58 HIFU Protocole Annexe 5 Mat riovigilance
36. and surgical resection for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma 2002 Antoniou A Lovegrove RE Tilney HS et al Meta analysis of clinical outcome after first and second liver resection for colorectal metastases Surgery 141 9 18 2007 Pawlik TM Schulick RD Choti MA Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases Oncologist 13 51 64 2008 Garcea G Lloyd TD Aylott C et al The emergent role of focal liver ablation techniques in the treatment of primary and secondary liver tumours Eur J Cancer 39 2150 2164 2003 Seifert JK Indicators of recurrence following cryotherapy for hepatic metastases from colorectal cancer 1999 Coleman DJ Lizzi FL Driller J et al Therapeutic ultrasound in the treatment of glaucoma Il Clinical applications Ophthalmology 92 347 353 1985 Valtot F Kopel J Petit E et al Treatment of refractory glaucoma with high density focused ultrasonics J Fr Ophtalmol 18 3 12 1995 Chapelon JY Margonari J Vernier F et al In vivo effects of high intensity ultrasound on prostatic adenocarcinoma Dunning R3327 Cancer Res 52 6353 6357 1992 Poissonnier L Chapelon JY Rouviere O et al Control of prostate cancer by transrectal HIFU in 227 patients Eur Urol 51 381 387 2007 Kinsey AM Diederich CJ Rieke V et al Transurethral ultrasound applicators with dynamic multi sector control for prostate thermal therapy in vivo evaluation under MR guidan
37. asound BJU Int 97 56 61 2006 Melodelima D Toric HIFU transducer for large thermal ablation 2007 Melodelima D N Djin WA Parmentier H et al Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time Applied Physics Letters 91 193901 2007 Melodelima D Thermal ablation by high intensity focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume Results of animal experiments 2009 Parmentier H High Intensity Focused Ultrasound Ablation for the Treatment of Colorectal Liver Metastases During an Open Procedure Study on the Pig 2009 N Djin WA Utility of a tumor mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments results of in vitro experiments in the liver 2008 Lee YJ Wesley RA Statistical contributions to phase II trials in cancer interpretation analysis and design Semin Oncol 8 403 416 1981 Simon R Optimal two stage designs for phase II clinical trials Controlled Clin Trials 1989 10 1 10 HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 46 58 HIFU Protocole Annexes Annexe 1 Sp cifications techniques du rep re utilis p 48 Annexe 2 Etudes ancillaires p 50 Annexe 3 Proc dure d anesth sie p 50 Annexe 4 Mat riovigilance D finitions p 51 Annexe 5 Mat riovigilance M thodologie d imputabilit p 52 Annexe 6 Formulaire de d claration d Ev nement Ind sirable Grave p 53 Annexe 7 Avis f
38. ateaentrannnns 23 Iza Phase assis nn Die Rd ed intenses 23 TRA e Phase lisses eines teintes dde deniers de edit een dede eee 24 IV M thodologie sais seen see Mes aite ane denis fasse cadens T caen ss dl 25 IV 1 POPULATIONS ES es ee res desde anna de en nie On Len See dei ane 25 Vita Criteres CHMCLUSION cs sciccscesederacestsiedoacesse neniani annaa des ose diese teens s 25 IV 1 b Crit res de non inclusion cecececececeeeecncnceeeeeeeeeeeeenenenceeeeeeeeeeeneneneenenes 25 IV 1 c Crit re d inclusion sp cifique a la phase IIb hors tape pr liminaire 25 IV 2 D roulement de l tude ses 26 IV 2 a Pr alable la mise en place de l tude 20 0 cece cececeeeeeecececececeeeeeeeeeneneneeeenes 26 O2 INCISION PR bieineredeaeussau oheminabeaentiawtsimesenesemceunene 26 IV 2 c Interventions chirurgicales ss sssssssssscsscescescescescescessessessesee 26 IV 2 d Suivi postop ratoire 4 ee nencneecee seen eeneneeeeseeeeeeeeneneeeenenes 29 IV 3 Bilans d valuation sise 30 IV 3 a Bilans communs toutes les tapes ssssssese 30 WARE o Phasel 324 A ess tneenene nf dees ainsi tint tente ess 30 Mae Phase lla D E EEEE T EEES 31 HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 3 58 HIFU Protocole IV 3 d Phase llb tape pr liminaire sise 31 IV 3 e Phas
39. aux principes thiques de la d claration d Helsinki e aux Bonnes Pratiques Cliniques de la Conf rence Internationale d Harmonisation ICH E6 17 07 96 e ala Directive Europ enne 2001 20 CE sur la conduite des tudes cliniques e la Loi de Sant Publique n 2004 806 du 9 ao t 2004 e a la Loi Informatique et Libert s n 78 17 du 6 janvier 1978 modifi e par la loi n 2004 801 du 6 ao t 2004 relative la protection des personnes physiques l gard des traitements de donn es caract res personnel e ala Loi bio thique n 2004 800 du 6 ao t 2004 VIII 1 Instances impliqu es dans l tude VIIL 1 a Comit de Protection des Personnes Ce protocole a re u l avis favorable du Comit de Protection des Personnes CPP Sud Est IV le 22 09 2009 annexe 7 p 55 VIIL 1 b Autorit comp tente La conduite de ce protocole a t autoris e par l Agence Nationale de S curit du M dicament et des produits de sant ANSM ex AFSSAPS Le 23 09 2009 annexe 8 p 57 VIII 1 c Comit Consultatif sur le Traitement de l Information en mati re de Recherche dans le domaine de la Sant Commission Nationale de l Informatique et des Libert s L UBET DRCI a obtenu un avis favorable de conformit la M thodologie de r f rence MR 01 pour le dossier enregistr sous le num ro e 00 S 018 pour le Comit Consultatif sur le Traitement de l Information en mati re de Recherche dans le domaine de la San
40. avorable du CPP p 55 Annexe 8 Autorisation de l AFSSAPS ANSM p 57 Annexe 9 Attestation d assurance p 58 HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 47 58 HIFU Protocole Annexe 1 Sp cifications techniques du rep re utilis O Twist Marker Ar No OTM 3 0 S Contents Expiration Date BIP GmbH AN STERILE R LS 2011 08 Am Brand 1 D 82299 T rkenfeld 1 Tel 49 0 8193 93180 csi 0808A DOA C sis info bipmedical com Et HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 48 58 HIFU Protocole Annexe 2 Etudes ancillaires Il s agira d valuer lors de la seconde phase de cette tude la corr lation entre l imagerie per op ratoire chographie et l imagerie fonctionnelle scanner Objectiv par la confrontation entre les donn es de l chographie per op ratoire de l examen macroscopique post op ratoire et d une imagerie par scanner ou IRM r alis e imm diatement apr s l ablation de la pi ce et avant sa transmission au laboratoire d anatomopathologie HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 49 58 HIFU Protocole Annexe 3 Proc dure d anesth sie e Pr m dication O Atarax 100mg Pas de pr paration digestive e Induction anesth sique O O O O Propofol 2 mg kg Remifentanil anesth sie intraveineuse a objectif de concentration AIVOC model Minto Ce 4 Cis atracurium 0 15 mg kg K tamine 0
41. biliaire majeure contexte de chirurgie h patique it rative complexe e Ayant d j subi une chirurgie abdominale majeure l exclusion d une chirurgie colorectale pour le traitement de sa tumeur primitive ou exceptionnellement une chirurgie abdominale autre pour le traitement de sa tumeur primitive si celle ci n est pas colorectale la chirurgie de la v sicule biliaire par laparoscopie dans un d lai sup rieur 6 mois ne constitue pas un crit re de non inclusion e Ne pouvant tre suivi e pour des raisons sociales familiales g ographiques ou psychologiques HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 6 58 HIFU Protocole e Femme enceinte ou allaitante un test de grossesse s rique ou urinaire doit tre n gatif au moment de l inclusion dans l tude pour les femmes en ge de procr er une m thode de contraception fiable devra tre utilis e durant la dur e de l tude DEROULEMENT DE L TUDE Inclusion L inclusion aura lieu lors de la consultation pr alable a la chirurgie visite pr alable au premier temps chirurgical dans le cas d une chirurgie de r section programm e en deux temps phase IIb de tude seulement Intervention v Pr paration En d but d intervention chirurgicale ou au cours du premier temps chirurgical en cas de chirurgie de r section programm e en deux temps apr s lib ration compl te du foie confirmation de Vindication de r section h pat
42. ce Med Phys 35 2081 2093 2008 Madersbacher S Pedevilla M Vingers L et al Effect of high intensity focused ultrasound on human prostate cancer in vivo Cancer Res 55 3346 3351 1995 Vallancien G Harouni M Guillonneau B et al Ablation of superficial bladder tumors with focused extracorporeal pyrotherapy Urology 47 204 207 1996 Wu F Wang ZB Cao YD et al Wide local ablation of localized breast cancer using high intensity focused ultrasound J Surg Oncol 96 130 136 2007 Melodelima D Prat F Fritsch J et al Treatment of esophageal tumors using high intensity intraluminal ultrasound first clinical results J Transl Med 6 28 2008 Wu F Wang ZB Chen WZ et al Extracorporeal high intensity focused ultrasound ablation in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma Ann Surg Oncol 11 1061 1069 2004 Vaezy S Fujimoto VY Walker C et al Treatment of uterine fibroid tumors in a nude mouse model using high intensity focused ultrasound Am J Obstet Gynecol 183 6 11 2000 HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 45 58 20 21 22 23 24 25 26 27 28 HIFU Protocole Marquet F Pernot M Aubry JF et al Non invasive transcranial ultrasound therapy based on a 3D CT scan protocol validation and in vitro results Phys Med Biol 54 2597 2613 2009 Uchida T Ohkusa H Nagata Y et al Treatment of localized prostate cancer using high intensity focused ultr
43. cours de ces audits l Investigateur et son quipe se rendent disponibles leur autorisent l acc s au plateau technique au mat riel de l tude ainsi qu aux dossiers des patients acc s direct VIII 4 b Inspections par les autorit s de sant Lors d une ventuelle inspection par les autorit s de sant les points suivants peuvent tre contr l s l organisation g n rale de l tude la qualification du personnel charg de sa r alisation la qualit des quipements les formulaires de consentement clair l obtention de lavis du CPP les modalit s de dispensation et de stockage des produits la conduite de l tude donn es recueillies etc l archivage des documents relatifs l tude HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 44 58 IX 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 HIFU Protocole R f rences bibliographiques Manfredi S Lepage C Hatem C et al Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer Ann Surg 244 254 259 2006 Bismuth H Adam R Levi F et al Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy Ann Surg 224 509 520 1996 Mulier S Local recurrence after hepatic radiofrequency coagulation multivariate meta analysis and review of contributing factors 2005 Rivoire M Combination of neoadjuvant chemotherapy with cryotherapy
44. crit re compl mentaire ne sera pas Palier 1 pris en compte pour le passage aux tapes suivantes de la phase IIb Sur zone pr cise HE Pr cision du tir Palier 2 Mrs Pour la phase llb proprement dite les tirs porteront sur les m tastases r s quer de petite taille lt 20 mm et le foie sain p ri l sionnel et seront somm s sur plusieurs plans de mani re g n rer une l sion englobant la m tastase et garantissant une marge de s curit suffisante dans le tissu sain p ri l sionnel Pour cette phase Phase IIb Tirs multiples sur m tastases Etape pr liminaire qui comprendra deux tapes deux types de transducteur pourront Obj t de cibl A ilic i Ac ge e i tre utilis s choix en fonction du type de l sion panes dees e pour les l sions proches des vaisseaux les tirs seront r alis s Capacit de g n rer des avec une sonde de traitement balayage lectronique dot d un l sions englobant la ope Z m tastase transducteur classique sonde utilis e lors de la phase pr liminaire e pour les l sions sous capsulaires la sonde balayage heey h Fin de l tude ea sera dot e d un transducteur torique a croisement int rieur Le traitement par HIFU devra suivre une r partition homog ne de la taille des m tastases ce titre et dans la mesure du possible incertitudes de mesure un tiers des m tastases trait es par HIFU auront un diam tre lt 10 mm un tiers
45. de l tude Capacit de ciblage des tirs sur 3 6 patients Si 0 chec passage au 2 palier Si 1 ou 2 chec s inclusion de 3 patients suppl mentaires au 1 palier DSi gt 2 checs sur les 6 patients arr t de l tude lla Palier 1 Ba 2 l sions patient une zone pr cise LS lt 2 ch ee panene g me Soit 6 12 l sions centr es sur rep re ie 7 Pelco SUN SES GRECE Passage Au palier Si 3 checs arr t de l tude Si 0 chec passage la phase llb Si 1 ou 2 chec s inclusion de 3 patients 3 6 patients suppl mentaires au 2 palier Palier 2 Capacit de ciblage des tirs 2 l sions patient DSi gt 2 checs sur les 6 patients arr t de l tude distance d une zone pargner Ag PaA parg Soit 6 12 l sions une distance DSi lt 2 checs sur les 6 patients passage a la phase pr d finie du rep re IIb Si 3 checs arr t de l tude Si 0 chec passage l tape 1 Si 1 ou 2 chec s inclusion de 3 patients TA 3 6 patients suppl mentaires l tape pr liminaire Capacit de ciblage des tirs sur 1 2 l sions pati DSi gt 2 checs sur les 6 patients arr t de l tude Etape une zone pr cise ae IEAIQNS y panent ar s wall 5 x1 pr liminaire Soit 3 12 l sions centr es sur rep re 1 a a A Si 3 checs arr t de l tude HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 10 58 IIb
46. dente Ce transducteur est d coup en 32 anneaux En utilisant galement le principe de balayage lectronique nous avons montr qu il est possible de traiter des zones de 47 mm de diam tre par 38 mm de profondeur sans juxtaposition manuelle Figure 6 Ces nouvelles possibilit s th rapeutiques vont tre utilis es lors de la Phase IIb du protocole atapona LO LD LU 0 8 9 it Figure 6 L sion HIFU de 47 mm de diam tre par 38 mm de profondeur produite en 6 minutes et 10 secondes sans d placement manuel de la sonde HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 19 58 HIFU Protocole Il G n ralit s concernant la pr sente etude ll 1 Indication th rapeutique Traitement des m tastases h patiques des cancers colorectaux MHCCR II 2 Type d tude Il s agit d une tude clinique de phase I Il prospective valuant un DM chirurgical ne disposant pas du marquage CE monocentrique Centre L on B rard 11 3 Balance b n fices risques L objectif principal de la pr sente tude est de confirmer sur le foie humain les r sultats pr cliniques obtenus sur le mod le de porc Il est rappeler que les exp rimentations r alis es sur le porc ont t bien tol r es Les participants la pr sente tude ne pourront escompter aucun b n fice personnel de leur participation Toutefois afin d viter toute prise de risque il a t d cid de le tester chez des patients op r s
47. e Par ailleurs lors des tudes pr cliniques chez l animal un cas de fuite biliaire avec p ritonite due a des tirs r p t s au niveau du p dicule h patique a t observ NB cette zone ne sera pas trait e dans le cadre du pr sent essai IV 5 Archivage des d clarations d v nement ind sirable L original des d clarations d v nement ind sirable compl t par l Investigateur est v rifi par l Attach de Recherche Clinique ARC lors des visites de monitoring afin de s assurer de la conformit avec les donn es du dossier m dical et avec le formulaire fax pr alablement au Centre de Pharmacovigilance Les d clarations d v nements ind sirables et les documents s y rapportant sont class s par le Promoteur suivant ses proc dures Une copie est conserv e par l Investigateur dans le cahier de recueil de donn es CRF HIFU_ Protocole _v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 36 58 HIFU Protocole V M thodologie statistique V 1 Nombre de participants et r gles statistiques Cette tude pr voit d inclure 35 44 patients soit V 1 a Phase Un effectif de 6 patients sera inclus permettant la r alisation d une analyse de type s quentielle en 2 tapes selon les crit res d finis par Lee 27 Cette analyse a pour but d arr ter pr cocement l tude si un taux d chec gt 15 est observ REGLES STATISTIQUES Un chec sera d fini par la survenue d au moin
48. e IIb tapes 1 et2 erse inhalation tte dents 32 IV 4 Crit res de sortie d tude ee sss seseeseseseeeseseseeesereses 32 IV 5 Arr t pr matur de l tude sisi ses senessenessenessenessee 32 V MVigilanCe sxsiss son cede cevewaed modem esee ie cede sede der wees neds NER EEEN sedi seers cede NE ees 33 V 1 Notification des v nements ind sirables par l Investigateur 33 V 1 a Notification des v nements ind sirables dans le cahier d observation 33 V 1 b Notification des v nements ind sirables graves au Promoteur 33 V 1 c Notification des grossesses au Promoteur ss 35 V 2 v nements ind sirables ne n cessitant pas une d claration imm diate 35 v nements non li s l utilisation du DM exp rimental hospitalisations programm es pr alablement au d but de l tude se 35 V 3 v nements ind sirables imputables la pathologie ou la chirurgie 35 V 4 Effets ind sirables attendus D finition du document de r f rence 35 V 5 Archivage des d clarations d v nement ind sirable 36 VI M thodologie Statistique esse ristii tiit e NE EEEE ERRE E 37 VI 1 Nombre de participants et r gles statistiques 37 Vita Phase lists ns ttnennste caves tnn etre lenas ah 37 VLE Phase ll nissan nsmtaaleeinensenenenen
49. e par la Direction de la Recherche Clinique et de l Innovation du CLB P le Affaires r glementaires S verine GUILLEMAUT 04 78 78 29 68 E severine guillemaut lyon unicancer fr P le Contractualisations et partenariats Sophie DARNIS 04 78 78 29 19 El sophie darnis lyon unicancer fr VIGILANCE v La gestion des donn es de vigilance sera assur e par le Centre R gional de Pharmacovigilance CRPV de Lyon Judith COTTIN 04 72 11 93 90 EH judith cottin chu lyon fr Anne MILLARET 09 83 77 53 07 B pharmacovigilance clb gmail com HIFU_ Protocole _v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 2 58 HIFU Protocole Sommaire SV IMO POSTS i agen terigunsd bon ealounsevigen E casa eins doaaea elaine sleet 5 Tableau dE Synthe SE sanean sde inde esccnco essence corses tisse tone senc 10 Glossaire des abr viations eee eee neneeeeeee esses ECERAN RE EEEE ESETERE EA 12 Avant PrOPOS ies sees odds sats eins done od do sends crake dede ne ohne nine da said wants domage see diet 0e a seks dattes 13 Introduction et rationnel sesciat ivseesces evn ess Ei E ohaWbsaaedeneree EEEE EEES 14 1 1 Resection chirurgicale des m tastases h patiques de cancers colorectaux tat des lieux 14 1 2 Les ultrasons th rapeutiques cccecescecenceceneeseneeseneeseeeseaeeseaeeseaeeseaeeseeenenes 14 1 3 D veloppement d une sonde HIFU torique d di e au traitement des MHCCR
50. e sera bien entendu valu apr s chaque tir et ceci pendant toute la dur e de l essai Toutes les pr cautions seront par ailleurs mises en uvre pour qu aucun accident de ce type ne survienne des compresses de protection seront pr alablement positionn es sous la zone traiter par HIFU afin de limiter tout risque de diffusion des ondes ultrasonores les tirs seront toujours effectu s avec un axe de tir vitant les organes nobles intra abdominaux Dans le cadre de cette recherche les patients seront suivis sur une dur e de 30 jours postop ratoires a Vissue de l intervention chirurgicale ayant conduit a la r section de s m tastase s h patique s et de la zone de traitement par HIFU Cette dur e parait suffisante pour valuer d ventuels v nements ind sirables qui surviendraient tardivement Dans le cas o un v nement de ce type venait survenir les patients seront pris en charge jusqu r solution compl te de l v nement ou stabilisation Par ailleurs l inclusion des patients est pr vue par paliers de 2 3 ou 4 individus selon la phase de l tude La d cision de passer ou non l tape suivante sera prise par un Comit de pilotage ind pendant au regard de l int gralit des r sultats obtenus Il est entendu que l tude pourra galement tre interrompue plus pr cocement si un incident grave devait survenir De mani re g n rale si les r sultats de cette tude s av rent clin
51. e traitement Le traitement par HIFU torique propos semble donc convenir puisque le positionnement et l tablissement de la n crose dans les tissus h patiques sont bien maitris s Les l sions sont homog nes et ont des fronti res bien d finies dans le foie aux niveaux macroscopique et microscopique Les l sions produites apparaissent distinctement sur les images chographiques Figure 2b ce qui permet de juxtaposer plusieurs l sions l mentaires coniques afin augmenter le volume de n crose Figure 3 Le traitement est non invasif pour l organe et tr s bien tol r Figure 3 Juxtaposition de 6 l sions l mentaires HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 16 58 HIFU Protocole 1 3 b Evaluation pr clinique de l efficacit des traitements HIFU l aide d un mod le de pseudotumeur Cf ref biblio 26 Figure 4 PseudoTumeur HIFU Ces tudes avaient pour objectif l valuation pr clinique des performances de ciblage du prototype de sonde HIFU torique d di au traitement des MHCCR en utilisant un mod le pseudotumoral implant dans le foie de porc Ce mod le est rep rable en chographie et en anatomopathologie et permet d valuer la qualit du ciblage de la th rapie HIFU Figure 4 Des l sions ont donc t r alis es en assurant des marges n gatives autour des pseudotumeurs dans toutes les directions Les tudes de tirs HIFU sur le mod le
52. ement inclus cette tape Si aucun patient ne pr sente un chec passage la phase IIb proprement dite tapes 1 et 2 Si 1 ou 2 patients pr sentent un chec inclusion de 3 patients suppl mentaires cette tape pr liminaire 44Si gt 2 checs sur les 6 patients arr t de l tude 44Si lt 2 checs sur les 6 patients passage la phase llb proprement dite tapes 1 et 2 Si 3 patients pr sentent un chec arr t de l tude Remarque en compl ment sera galement valu e dans cette tape pr liminaire la capacit g n rer des l sions HIFU permettant l inclusion th orique d une m tastase de 2 cm de diam tre avec des marges de s curit de 3 mm Ce crit re compl mentaire ne sera pas pris en compte pour le passage aux tapes suivantes de la phase lib e Etapes 1 et 2 Un effectif d une vingtaine de patients sera inclus dans cette phase Cet effectif a t d termin de la fa on suivante l unit statistique pour l analyse est la m tastase le nombre de m tastase cibler par HIFU a t d termin en utilisant un plan exp rimental de Simon Optimal design d velopp e en oncologie pour les plans d essais de phase II en deux tapes 28 Un succ s est d fini par la r alisation d une l sion qui englobe la m tastase en garantissant avec un nombre maximum de 15 tirs a macroscopiquement une marge de s curit sup rieure ou g
53. es l sions sous capsulaires Quelle que soit la phase il n y aura aucune modification en ce qui concerne l h patectomie qui sera en tout point identique celle qui aurait t r alis e en l absence de tirs HIFU Suites de l intervention A la suite de la r alisation des tirs HIFU une exploration de l ensemble de la cavit abdominale sera r alis e afin de d tecter d ventuels effets collat raux L analyse anatomopathologique qui sera r alis e l issue de l intervention chirurgicale ayant conduit a la r section de s m tastase s h patique s et de la zone de traitement par HIFU comportera en plus une analyse de chacune des l sions HIFU Suivi postop ratoire Les patients seront suivis pendant 30 jours l issue de l intervention chirurgicale ayant conduit la r section de s m tastase s h patique s et de la zone de traitement par HIFU m me temps op ratoire si chirurgie en un temps ou seconde intervention si chirurgie programm e en deux temps pour les patients de la phase IIb HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 7 58 HIFU Protocole SCHEMA DE L ETUDE amp NOMBRE DE PARTICIPANTS Phase ilit 2 patients lt 2 checs 4 patients 2 checs Phase Il 23 checs 6 lt 3 checs 6 Obj Capacit de cibl Phase lla Obj Pr cision du tir Palier 1 Obj sur zone pr e 3 patients 3 checs Tou 2 c
54. hecs 0 chec 3 patients gt 2 checs lt 2 checs Palier2 Obj one a er 3 patients 3 checs 1 ow 2 checs 3 patients gt 2 checs lt 2 checs TRE TES Obj Tirs multiples sur m tastases 3 patients 3 checs Tou 2 checs 0 chec 3 patients 6 m tastases 2 2 checs 6 Oou T chec Arr t de l tude gt 23 127 succ s validation 21 m tastases Fin de l tude HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 8 58 HIFU Protocole METHODES STATISTIQUES Cette tude pr voit d inclure 35 44 patients phase 6 patients phase Ila 6 a 12 patients phase IIb 23 a 26 patients La phase sera r alis e en 2 tapes selon une r gle s quentielle crit res de Lee afin d arr ter pr cocement l tude si un taux d chec gt 15 est observ Le passage a la phase Il implique que moins de 3 checs soient constat s a l issue de l analyse des 6 patients inclus Dans la phase Ila un effectif de 6 12 patients sera inclus en 2 paliers successifs comprenant chacun 3 a 6 patients Il s agit d tre capable de mettre en vidence une insuffisance de pr cision des tirs HIFU si cet v nement survient avec une fr quence lev e En utilisant la loi binomiale des effectifs de respectivement 3 et 6 patients permettent ainsi de garantir une probabilit de 90 d observer au moins un patient avec une pr cision de tir inacceptable si
55. icale du Centre L on B rard CLB en collaboration avec l quipe INSERM U556 au sein de l Institut de Chirurgie Exp rimentale ICE de Lyon a entrepris un programme de recherche sur ce sujet Les travaux pr liminaires in vitro et pr cliniques ont ainsi d montr l int r t la faisabilit et la tol rance clinique et biologique du traitement par HIFU des MHCCR Ces r sultats permettent d envisager la mise en place d une tude clinique qui fait l objet du pr sent protocole HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 5 58 HIFU Protocole TYPE D ETUDE Essai clinique de phase I ll prospectif d valuation d un dispositif m dical DM chirurgical 1 utilisation chez Homme monocentrique OBJECTIFS PRINCIPAUX DE L ETUDE 1 partie Phase sur du foie sain r s quer v Faisabilit de tirs HIFU v S curit d utilisation du DM v Tol rance des tirs HIFU 2 partie Phase Ila sur du foie sain r s quer au niveau d un rep re stable puis une distance pr d finie par rapport un rep re stable v Capacit s de ciblage des tirs HIFU par rapport une zone d truire mat rialis e par un rep re stable d une part palier 1 et une distance pr d finie par rapport une zone viter mat rialis e par un rep re stable d autre part palier 2 3 partie Phase Ilb Sonde de traitement balayage lectronique Etape pr liminai
56. ie othe egendionaia ee tentent tient 43 IX 4 A dits et inspections itsfies siemens aan its endse 44 IX 4 a Audits par le Centre de Coordination ss 44 IX 4 b Inspections par les autorit s de sant 44 X R f rences bibliographiques cceceeceeeee ences eeeeeeeeeeeeseeeeseeeeeeeeeseeeeseseeeeneeeeeeeees 45 ANNEXES sicescicswsicescicnsccescicnesussi s Scie esse E vote bbe not Date ao aid Dae Cokie DAK SEs DAK ebEE sda np ae anna e 47 HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 4 58 HIFU Protocole Synopsis TITRE ABREGE m HIFU Evaluation chez des patients n cessitant une chirurgie de r section de m tastases h patiques de l utilisation per op ratoire d ultrasons focalis s de haute intensit HIFU faisabilit innocuit et capacit de ciblage des m tastases NUMERO DU PROJET N CLB ET2009 068 N ID RCB 2009 A00779 48 VERSION ET DATE N 4 0 15 07 2014 PROMOTEUR Centre L on B rard CLB LYON INVESTIGATEUR COORDONNATEUR Pr Michel RIVOIRE D partement de chirurgie CLB CENTRE DE COORDINATION Direction de la Recherche Clinique et de l Innovation DRCI CLB INDICATION THERAPEUTIQUE me Traitement chirurgical des m tastases h patiques MH En France le cancer colorectal CCR est le second cancer en terme d incidence avec environ 36 000 nouveaux cas chaque ann e source r seau fran ais des registres des cancers Le prono
57. ique et d connection du foie r s quer avant r alisation des gestes sp cifiques de la r section h patique le chirurgien investigateur r alisera le traitement HIFU sur la partie de foie qu il est pr vu de r s quer v Phase Les tirs porteront sur le foie sain a r s quer a distance des structures vasculaires importantes et des m tastases Deux tirs HIFU seront r alis s sur chaque patient une l sion superficielle et une l sion en profondeur v Phase lla Les tirs porteront sur le foie sain a r s quer Apr s positionnement d un rep re stable deux tirs HIFU seront r alis s sur chaque patient 2 l sions Dans un premier temps palier 1 les l sions devront cibler le rep re stable Dans un second temps palier 2 les l sions devront tre produites une distance pr d finie par rapport au rep re stable v Phase IIb A l tape pr liminaire les tirs porteront sur le foie sain a r s quer Apr s positionnement d un rep re stable les tirs HIFU seront r alis s sur chaque patient avec une sonde balayage lectronique et cibleront le rep re stable de 1 2 l sions Aux tapes 1 et 2 les tirs porteront sur les m tastases r s quer de petite taille lt 20 mm et le foie sain p ri l sionnel Plusieurs m tastases pourront tre cibl es par patient Un transducteur classique sera utilis pour les l sions proches des vaisseaux ou un transducteur torique croisement int rieur pour l
58. iquement int ressants le d veloppement de cette technique repr senterait une avanc e majeure dans la prise en charge des patients atteints de MHCCR en permettant la mise en uvre de chirurgies non invasives pour l organe cible extension des possibilit s de traitement des patients qui jusqu ici ne pouvaient b n ficier d une h patectomie trop gros volumes h patiques r s quer localisation des m tastases etc ainsi que le d veloppement de nouveaux proc d s de traitement extracorporels etc HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 20 58 HIFU Protocole II 4 Sch ma g n ral de l tude Objectifs et crit res de jugement associ s Les objectifs de l tude se d clinent suivant Les 2 phases suivantes 11 5 Phase PHASE Faisabilit S curit Tol rance PHASE Il Capacit de ciblage IL5 a Objectifs principaux Il s agit d valuer e la faisabilit des tirs HIFU Objectiv e par Pr cision du tir 1 la possibilit de r aliser des tirs la surface du foie dans ce cas la l sion d butera au contact de la capsule de Glisson et s tendra dans le parenchyme h patique sous jacent Palier 1 Sur zone pr cise Palier 2 Sur zone viter et en profondeur dans ce cas la l sion sera plac e a une profondeur sup rieure d au moins 10 mm par rapport aux l sions superficielles pr c demment cit es Phase IIb Tirs mu
59. isseau un p dicule glissonien peut tre pargn e Le rep re sera utilis pour symboliser un vaisseau L objectif sera de positionner la l sion HIFU une distance pr d termin e de ce rep re pour attester de la capacit du dispositif MFOCUS pargner une zone pr alablement identifi e Deux tirs HIFU seront r alis s sur chaque patient PHASE I Au palier 1 AEE Stee E Pour chacune des l sions un rep re stable sera positionn a une profondeur donn e PHASE Il e 1 l sion a la surface du foie Capacit de ciblage Binal fo e 2 l sion a 20 5 mm de profondeur Na Les tirs seront r alis s en superposant l picentre th orique de la Hse nea li l sion et le rep re le rep re devra tre inclus dans la l sion Palier 1 r alis e Sur zone pr cise Palier 2 sur zone viter Phase llb Tirs multiples sur m tastases Fin de l tude HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 27 58 PHASE Faisabilit S curit Tol rance PHASE Il Capacit de ciblage lla Pr cision du tir Palier 1 Sur zone pr cise Palier 2 Sur zone viter Phase IIb Tirs multiples sur m tastases Fin de l tude HIFU Protocole Au palier 2 Les structures vasculaires de r f rence seront mim es au moyen d un rep re stable Les tirs seront r alis s en positionnant le contour th orique de la l sion le plus pr
60. l risque pour le patient est une anesth sie g n rale plus longue sans exc der 30 minutes Secr tariat Odette MARITAZ 04 78 782761 amp 04 78 78 28 58 E mail maritazo lyon fnclcc fr HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 56 58 HIFU Protocole Annexe 8 Autorisation de l AFSSAPS ANSM Fax mis par 6155873532 AFSSAPS PHU 23 89 89 11 21 Pg 1 1 R PUBLIQUE FRANCAISE afssaps Agence francaise de s curit sanitaire des produits de sant 12 3 SEP 2008 Direction de l valuation des dispositifs m dicaux Saint Denis le Unit veille et valuations cliniques UVEC Dossier suivi par Annie ROUSSEAU T l 33 0 1 55 87 36 96 Fax 33 0 1 55 87 37 62 E mail dedim dm afassps sante fr NIRGE UVECIANNR DA 2006 2 Objet Evaluation chez des patients n cessitant une chirurgie de r section de m tastases h patiques de cancers colorectaux de l utilisation per op ratoire d ultrasons focalis s de haute intensit faisabilit innocuit et capacit de ciblage des m tastases n d enregistrement 2009 A00779 48 Madame Vous avez adress mes services une demande d autorisation pour la recherche biom dicale intitul e Evaluation chez des patients n cessitant une chirurgie de r section de m tastases h patiques de cancers colorectaux de l utilisation per op ratoire d ultrasons focalis s de haute intensit faisabilit innocuit et capaci
61. ltiples sur m tastases Fin de l tude 2 la dur e suppl mentaire d intervention n cessaire a la r alisation de 2 tirs en minutes Elle comprend les dur es suivantes a mise en service de l appareil dans la salle op ratoire b pr paration de la sonde avec le liquide de couplage c rep rage du point de tir x2 d r alisation du tir x2 Elle ne devra pas impacter la dur e de l intervention chirurgicale de plus de 30 minutes NB Les tapes a et b ci dessus pourront tre r alis es en parall le de l intervention Dans la mesure o elles n allongent pas la dur e d intervention elles ne seront pas comptabilis es Par ailleurs les dur es de r alisation des gestes annexes li s la recherche ex mise en place des rep res ne seront pas comptabilis es e la s curit d utilisation du DM Objectiv e par 1 la capacit utiliser Le DM sans faute d asepsie 2 l absence de l sion sur les tissus de voisinage capsule de Glisson oppos e la zone d entr e du tir HIFU tissus r tro p riton aux r tro h patiques et diaphragme NB les ventuelles l sions sur la capsule de Glisson au point d entr e des ultrasons seront enregistr es mais non consid r es comme un crit re d chec HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 21 58 HIFU Protocole la tol rance des tirs HIFU Objectiv e par le maintien des constantes h mod
62. m diane valeurs minimum et maximum VI R sultats attendus La d monstration de la faisabilit clinique de la bonne tol rance et de l efficacit du ciblage des MH par HIFU constituera une premi re tape indispensable avant d utiliser cette nouvelle technologie pour des applications vis e curative et pour des applications extracorporelles HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 40 58 HIFU Protocole VII Gestion et coordination de l essai VII 1 Pilotage Un Comit de pilotage sera constitu avant le d but de l tude Les r sultats des analyses interm diaires obtenus l issue de chacune des phases de l tude seront communiqu s au Comit de pilotage de l tude Ce Comit se r unira pour prendre les d cisions n cessaires quant la poursuite de l tude au fur et mesure de son d roulement en accord avec le Promoteur VII 2 Recueil de donn es Pour chaque patient l ensemble des donn es recueillies par l Investigateur assist des IBODE et de l Assistant d Essai Clinique AEC d sign s pour cette t che sera collig dans un cahier de recueil de donn es CRF Les formulaires seront transmis r guli rement au Centre de Coordination NB Pour la bonne conduite de cette tude il est imp ratif de suivre les proc dures et instructions de remplissage notifi es sur le CRF VII 3 Contr le qualit des donn es Le contr le de la qualit des donn es
63. n de la respiration De plus il est difficile d atteindre les r gions profondes du foie Pour toutes ces raisons l objectif des travaux r alis s par l quipe de chirurgie du CLB en collaboration avec l quipe de L INSERM U556 au sein de VICE de Lyon a t de d velopper au stade pr clinique un prototype de sonde HIFU adapt au traitement des MHCCR capable de g n rer des l sions volumineuses dans le foie 1 3 D veloppement d une sonde HIFU torique d di e au traitement des MHCCR Cf ref biblio 22 23 5 secondes I i Croisement des faisceaux derri re le plan focal 25 secondes 40 secondes g l e 20 mm Figure 1 Sonde HIFU Une sonde m dicale perop ratoire de th rapie ultrasonore d di e l ablation par HIFU des MHCCR a t d velopp e et valid e au stade pr clinique sur le mod le porcin Des ablations coniques unitaires de 7 cm diam tre de 20 mm et profondeur de 25 mm ont pu tre g n r es en 40 secondes par l interm diaire d un transducteur de forme torique crois e ce qui repr sente une strat gie efficace en termes de temps et de volume de traitement HIFU dans le foie Une ouverture au centre du dispositif m dical DM de th rapie permet de loger une sonde chographique pour le rep rage des m tastases h patiques et le contr le du traitement par chographie Les caract ristiques de ces l sions ont t tudi es en mod lisati
64. n participant la recherche doit tre d clar A partir de la date de signature du consentement Jusqu 30 jours apr s l intervention chirurgicale ayant conduit a la r section de s m tastase s h patique s soit jusqu La fin du suivi pr vu dans l tude Sans limitation de dur e si l investigateur juge que l v nement est susceptible d tre d la pr sente exp rimentation HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 33 58 HIFU Protocole PROCEDURE DE NOTIFICATION L Investigateur documente le plus pr cis ment possible date et signe le formulaire de notification d un v nement ind sirable grave annexe 6 p 53 Pour tre recevable ce formulaire doit contenir au moins un patient identifi par son num ro de code dans la recherche ou un utilisateur un notificateur la description de la r action et un diagnostic m dical si possible et toute information pertinente pour l valuation de l v nement L investigateur indique sur la fiche de d claration son valuation du lien de causalit annexe 6 p 53 de l v nement avec le DM exp rimental sonde HIFU torique MFOCUS ou le geste de mise en uvre du DM exp rimental par exemple la mise en place de la sonde ou toute manipulation du mat riel pr ciser ou avec l intervention chirurgicale ou avec les traitements concomitants ou avec une pathologie sous jacente pr ciser ou avec
65. neemenmen den sees 37 VI 2 D finition des populations d analyse 40 VI 3 ANALYSES T AE A EE E A T E A E A E A A E TE TE 40 VII R sultats attendus idececsessanscmecdceets noen an i a E ces ennemi EE ENESE EES 40 Vill Gestion et coordination de l essai 41 VIN Pilotage sn seen ten entame een ent den nca en OAR AAS 41 VINZ Recueil de donn es cc ececececec eee eenencncnceeeeeeeeeeencnenseseeeeeaeeneneeseseeeeeeeas 41 VII 3 Contr le qualit des donn es esse 41 VIL4 Traitement informatique 41 VIILS gt Analyses StatiStiques sicccicviscrssevescroievsae sean tnts ukin E nEn ceaereberoberebeceaereberibereberenereeed 41 VIIIL 6 R daction du rapport d tude sisi 41 MIILZ Publications sisiscscccsictwedseavsaaaeaein sats ca iaaa a EEE EAR aR a aAA 42 IX Aspects thiques et r glementaires sise 43 IX 1 Instances impliqu es dans l tude ss 43 IX 1 a Comit de Protection des Personnes ececececececeeeeeeencncececeeeeeeeenenensenenes 43 IX 1 b Autorit comp tente s iusrssssicsrinssissssssissssiseisirddes ttd sidad tsd antte K Passeio 43 IX 1 c Comit Consultatif sur le Traitement de l Information en mati re de Recherche dans le domaine de la Sant Commission Nationale de l Informatique et des Libert s 43 IX 2 ASSUAGE orat EE EEE EEE EERE rss nee este nenees one alec EE siens ee nn nestenesnu etes 43 IX 3 Confidentialit 35 350 8er dense EE
66. nore L effet de focalisation permet une absorption brutale d nergie confin e dans la zone focale situ e distance de l metteur et dont les dimensions sont parfaitement ma tris es L absorption d nergie ultrasonore cr e une l vation de temp rature de 40 60 C en quelques secondes localis e dans la zone focale entra nant une n crose cellulaire par coagulation de forme ellipso dale dont les dimensions sont typiquement un grand axe de 15 mm et un diam tre de 20 mm La bri vet du ph nom ne rend les traitements peu d pendants de la perfusion L avantage est de b n ficier d une onde non ionisante qui peut tre fortement focalis e donc tr s peu dangereuse pour les tissus situ s en amont ou en aval de la zone trait e et qui pr sente de plus des effets secondaires quasi nuls Ainsi depuis une vingtaine d ann es les applications th rapeutiques des ultrasons hyperthermie HIFU lithotritie ne cessent de se multiplier et explorent de nombreuses voies extracorporelle percutan e transrectale laparoscopique transcesophagi ne per op ratoire Les tudes pr cliniques et cliniques concernent des traitements tr s vari s telles ceux des glaucomes 9 10 des cancers localis s de la prostate 11 12 de l hypertrophie b nigne de la prostate 13 14 de la vessie 15 du sein 16 de l sophage 17 du foie 18 du fibrome ut rin 19 ou encore du cerveau 20 Selon l accessibilit des organe
67. on et lors d essais pr cliniques in vitro et in vivo HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 15 58 HIFU Protocole 1 3 a Evaluation pr clinique de la faisabilit des traitements HIFU tude de la l sion unitaire et strat gie d largissement de la n crose Cf ref biblio 24 25 4 cm Zone trait e d par HIEU b Figure2 a L sion HIFU l mentaire produite en 40 secondes b L sion HIFU l mentaire observ e par chographie durant le traitement Un point majeur pour le traitement des MHCCR est la qualit du ciblage car en chirurgie classique comme avec les traitements par agents physiques radiofr quence cryoth rapie un traitement est consid r comme efficace lorsque la tumeur est d truite avec des marges g om triques n gatives La l sion l mentaire r alis e avec la sonde HIFU torique d di e au traitement des MHCCR a t tudi e en d tail au stade pr clinique dans le foie de porc in vivo Ses caract ristiques g om triques Figure 2a et son ind pendance vis vis de la perfusion se sont r v l es adapt es au traitement des m tastases dans un organe volumineux et tr s perfus tel que le foie L utilisation manuelle du prototype de sonde HIFU torique sous une approche perop ratoire a permis de g n rer des traitements localis s dans le foie avec pr cision gr ce la qualit du guidage par chographie int gr e la sonde d
68. oximal du vaisseau entre 5 et 10 mm du rep re id alement 7 5 mm Il faudra tenir compte des impr cisions de mesures tous les niveaux de l exp rimentation comme expliqu ci apr s La distance respecter sera fix e de la mani re suivante Le ressort rep re est de forme circulaire Son diam tre est de 5 mm Selon l axe de d coupe et l axe de positionnement du rep re l impr cision varie donc entre 0 et 5 mm soit 2 5 mm sur le bord du rep re L analyse des r sultats de la phase a permis de montrer que lors de la d coupe les valeurs extr mes du diam tre au milieu des l sions en regard du point focal taient comprises dans une plage de 5 mm 15 a 20 mm pour les l sions en surface et 17 22 mm pour les l sions en profondeur Ainsi si l on souhaite conserver une distance comprise entre 5 et 10 mm id alement 7 5 mm entre le bord de la l sion HIFU et le bord du rep re il faudra compte tenu des incertitudes observer sur la piece op ratoire une distance comprise entre 1 et 15 mm id alement 7 5 mm comme l illustre la figure suivante Distance souhait Incertitude sur le diam tre milieu mesur sur la pi ce op ratoire 2 5 mm Incertitude sur le rep re retrouv sur la pi ce op ratoire 2 5 mm Compte tenu des impr cisions de d coupe si la distance souhait e entre le rep re et le bord de la l sion HIFU est comprises entre 5 et 10 mm id alement 7 5 mm la l sion devra
69. pas colorectale la chirurgie de la v sicule biliaire par laparoscopie dans un d lai sup rieur a 6 mois ne constitue pas un crit re de non inclusion e Ne pouvant tre suivi e pour des raisons sociales familiales g ographiques ou psychologiques e Femme enceinte ou allaitante un test de grossesse s rique ou urinaire doit tre n gatif au moment de l inclusion dans l tude pour les femmes en age de procr er une m thode de contraception fiable devra tre utilis e durant la dur e de l tude lll 1 c Crit re d inclusion sp cifique la phase Ilb hors tape pr liminaire e Pr sentant une ou plusieurs m tastase s h patique s de taille inf rieure ou gale 2 cm devant tre r s qu e s lors de l h patectomie objet de la pr sente tude et ce que cette r section ait lieu dans le cadre d une chirurgie en un temps ou bien dans le cadre d une chirurgie de r section programm e en deux temps HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 25 58 HIFU Protocole 111 2 D roulement de l tude lll 2 a Pr alable la mise en place de l tude Les personnels du centre investigateur chirurgien investigateur et Infirmiers de Bloc Op ratoire Dipl m s d Etat IBODE appel s intervenir dans le cadre de cette recherche auront t form s Vutilisation du DM par le personnel qualifi de la soci t EDAP pr alablement la mise en place de l tude Ill 2 b Inclusion
70. quipe de chirurgie du CLB poss de une expertise reconnue dans la prise en charge des m tastases h patiques qui se traduit par une activit clinique importante 80 a 100 interventions an par le d veloppement de techniques de destruction focalis e alternatives ou compl mentaires a la chirurgie par la participation a de nombreuses tudes cliniques et par une collaboration r guli re avec les quipes d oncologie m dicale 4 Depuis maintenant 3 ans en collaboration avec l quipe INSERM U556 a t d velopp un programme de recherche sur l utilisation des HIFU pour le traitement des MHCCR 23 L exp rience accumul e au travers d applications in vitro puis pr cliniques chez l animal relat e dans des publications nationales et internationales permet aujourd hui d envisager l valuation de la faisabilit de la tol rance et de l efficacit de cette technique chez l Homme dans le cadre d tudes cliniques rigoureusement men es Ces r sultats et les collaborations mises en place permettent d envisager la r alisation d une valuation clinique des performances de ce nouveau proc d th rapeutique de traitement des m tastases h patique objet du pr sent protocole Il s agira d une premi re utilisation chez l Homme et d une premi re valuation mondiale d une technique d HIFU perop ratoire pour la destruction focalis e des m tastases h patiques compl mentaire de la chirurgie
71. r ou non les crit res de poursuite de l tude et d finir plus pr cis ment la m thodologie de la phase II V 1 b Phasell Phase lla Un effectif de 6 12 patients sera inclus en 2 paliers successifs comprenant chacun 3 6 patients Cet effectif a t d termin en utilisant la m thodologie classiquement utilis e dans les protocoles d escalade de doses en recherche clinique Il s agit d tre capable de mettre en vidence une insuffisance de pr cision des tirs HIFU si cet v nement survient avec une fr quence lev e En utilisant la loi binomiale des effectifs de respectivement 3 et 6 patients permettent ainsi de garantir une probabilit de 90 d observer au moins un patient avec une pr cision de tir inacceptable si cet v nement se produit respectivement dans au moins 54 et 32 des cas HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 37 58 HIFU Protocole PHASE Faisabilit S curit Tol rance PHASE II Capacit de ciblage HE Pr cision du tir Palier 1 ur zone pr cise 3 patients 3 checs 0 checs gt 1 ou 2 checs 3 patients gt 2 checs 6 lt 2 checs 6 gt Palier 2 Sur zone viter Phase llb Tirs multiples sur m tastases Arr t de l tude Fin de l tude PHASE Faisabilit S curit Tol rance PHASE Il Capacit de ciblage LE Pr cision du tir Palier 1 Sur zone pr cise Palier 2
72. re sur du foie sain r s quer au niveau d un rep re stable tapes 1 et 2 transducteur classique ou transducteur torique croisement int rieur sur des m tastases r s quer v Capacit en sommant les tirs HIFU g n rer des l sions englobant une m tastase et garantissant une marge de s curit suffisante dans Le tissu sain POPULATION Ex Crit res d inclusion e Homme ou femme g e de 18 ans ou plus e Atteint e de m tastase s h patique s d un cancer colorectal NB titre exceptionnel l inclusion de patients porteurs de m tastase s h patique s d une autre origine est possible e Devant subir une h patectomie par laparotomie en vue de la r section de m tastase s h patique s au Centre L on B rard e Performance status ECOG lt 1 e Affili e un r gime de s curit sociale e Ayant dat et sign un consentement clair Crit re d inclusion sp cifique la phase Ilb hors tape pr liminaire e Patients pr sentant une ou plusieurs m tastase s h patique s de taille inf rieure ou gale a 2 cm devant tre r s qu e s lors de l h patectomie objet de la pr sente tude et ce que cette r section ait lieu dans le cadre d une chirurgie en un temps ou bien dans le cadre d une chirurgie de r section programm e en deux temps Crit res de non inclusion e Ayant d ja subi une chirurgie h patique majeure r section de plus de 3 segments ou
73. rep re stable e Faisabilit du monitorage imm diat de l effet au moyen de l chographe coupl au DM e Faisabilit de la description pr coce de la l sion en anatomopathologie e Faisabilit de la mesure de la distance entre le rep re le vaisseau rep r et le bord de la l sion l examen anatomopathologique HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 30 58 HIFU Protocole Ill 3 c Phase Ila v L e 5 5 e c w Ce e YT Nn U 2 Y a 5 le Page os U k n n Y 7 a a mm e Distance e Epicentre de la l sion rep re palier 1 e Bord de la l sion et rep re mat rialisant un vaisseau palier 2 e Corr lation entre les dimensions de la l sion mesur es en insu e Au moyen de l chographe coupl au DM en a perop ratoire e En anatomopathologie imm diatement apr s M Vintervention lll 3 d Phase Ilb tape pr liminaire v V Fa 5 5 c w i D wo Nn U 2 U a 5 5 y D Tha i n n a o a a m e Distance e Epicentre de la l sion rep re e Corr lation entre les dimensions de la l sion mesur es en insu e Au moyen de l chographe coupl au DM en perop ratoire e En anatomopathologie imm diatement apr s l intervention HIFU_ Protocole _v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 31 58 HIFU
74. s traiter et des voies de traitements adopt es diff rentes technologies de transducteurs voient le jour Les ultrasons th rapeutiques apparaissent aujourd hui en bonne place au sein des traitements mergents par agents physiques compl mentaires la chirurgie Malgr ces avantages des innovations sont n cessaires pour rendre les HIFU adapt s au traitement des MHCCR Il est en particulier n cessaire de diminuer le temps d intervention car les l sions HIFU l mentaires sont ellipso dales et de petites dimensions Ainsi un traitement par HIFU consiste juxtaposer de mani re pr cise g n ralement par un d placement robotis de la sonde de traitement ces l sions l mentaires jusqu englober la tumeur cibl e avec une marge de tissus sains Actuellement un traitement HIFU des cancers de prostate n cessite en moyenne 149 minutes 21 De plus un HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 14 58 HIFU Protocole systeme d imagerie en temps r el doit tre coupl aux HIFU pour visualiser avec pr cision la zone trait e apr s chaque exposition ultrasonore Des traitements des cancers primitifs du foie par HIFU sont actuellement test s par des quipes chinoises et anglaises avec une approche purement extracorporelle mais l application soul ve des difficult s qui ne sont pas encore r solues propagation ultrasonore g n e par les os les espaces contenant de lair et difficult de ciblage en raiso
75. s avec un axe de tir vitant tous les organes nobles intra abdominaux HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 26 58 HIFU Protocole v Proc dure de tir gt Phase PHASE I Les tirs porteront sur le foie sain a r s quer a distance des structures vasculaires importantes et des m tastases Deux tirs HIFU seront Faisabilit S curit Tol rance r alis s sur chaque patient e une l sion superficielle qui d butera au contact de la capsule de Glisson et s tendra dans le parenchyme h patique sous jacent PHASE Il Capacit de ciblage e une l sion une profondeur donn e sup rieure d au moins 10 mm Ila par rapport aux ablations sous capsulaires Pr cision du tir i z EF a NB La profondeur du tir sera d termin e pour chaque patient au Palier 1 d but de l intervention au regard des examens pr op ratoires EES UICONCIRIESES scanner etc de la pi ce de foie a r s quer et de la conformation du patient Palier 2 Sur zone viter Phase Ilb Tirs multiples sur m tastases Fin de l tude gt Phase lla Cette phase aura pour but d valuer la pr cision avec laquelle une l sion HIFU peut tre r alis e Il s agira dans un premier temps palier 1 de placer cette l sion de mani re englober un rep re pr alablement positionn dans le foie Dans un deuxi me temps palier 2 il s agira de d montrer qu une zone du foie un va
76. s une des situations suivantes une dur e de r alisation des 2 l sions impactant la dur e de r alisation de l intervention chirurgicale de plus de 30 minutes Vimpossibilit de r aliser un tir en surface et ou en profondeur la survenue d une faute d asepsie lors de la mise en place du DM la survenue d une l sion accidentelle sur les tissus de voisinage Valt ration significative d une ou plusieurs constante s h modynamique s ou respiratoire s cf I1 5 a p 21 appr ci e par l anesth siste PHASE Faisabilit S curit Tol rance Le passage a la phase II n cessitera la validation de la r gle suivante 2 patients e 1 analyse apr s 2 patients Sviechecs 4 patients si lt 2 checs sont constat s poursuite de l tude et 83 checs 3 checs PHASE Il inclusion de 4 patients suppl mentaires Capacit de ciblage ita si 2 checs arr t de l tude Pr cision du tir Palier 1 Sur zone pr cise e 2 analyse apr s 6 patients Palier 2 sur zono a ever si lt 3 checs sont constat s poursuite de l tude et Phase Ib passage en phase Il apr s accord du Comit de Tirs multiples sur m tastases pi lotage A A E Binge Lelucs si gt 3 checs arr t de l tude NB A Vissue de la phase le Comit de Pilotage de l tude cf VII 1 p 41 se r unira pour examiner l ensemble des donn es collig es valide
77. ses seront r alis es sur une base descriptive Les variables qualitatives seront d crites par leurs distributions de fr quences et les pourcentages correspondants avec leur intervalle de confiance 95 Les variables quantitatives seront d crites par leur nombre d occurrence moyenne cart type m diane valeurs minimum et maximum Les r sultats des analyses interm diaires obtenus l issue de chacune des phases de l tude seront communiqu s au Comit de Pilotage de l tude Ce Comit se r unira pour prendre les d cisions n cessaires quant la poursuite de l tude au fur et mesure de son d roulement en accord avec le Promoteur CALENDRIER D but de l tude mars 2010 Dur e d inclusion 66 mois septembre 2015 Dur e de suivi 30 jours post op ratoire Dur e de l essai 67 mois octobre 2015 HIFU_ Protocole _v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 9 58 Tableau de synth se Phase Objectif principal HIFU Protocole Nombre de patients de l sions R gles statistiques Faisabilit S curit d utilisation Tol rance 6 patients 2 l sions patient Soit 12 l sions diff rentes profondeurs 1 ere peme analyse apr s 2 patients si lt 2 checs sont constat s poursuite de l tude si 2 checs arr t de l tude analyse apr s 6 patients si lt 3 checs sont constat s poursuite de l tude si gt 3 checs arr t
78. smises HIFU_ Protocole _v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 34 58 HIFU Protocole IV 1 c Notification des grossesses au Promoteur L Investigateur informe imm diatement le Promoteur de toute grossesse survenant au cours de l tude Il effectue un suivi de chaque grossesse jusqu son terme et informe le Promoteur de l volution de la grossesse L Investigateur pourra utiliser la fiche de d claration d v nement ind sirable en pr cisant les donn es sur la patiente sur les traitements DM exp rimental traitements associ s et habituels la datation de la grossesse le lieu du suivi de la grossesse et de l accouchement IV 2 v nements ind sirables ne n cessitant pas une d claration imm diate v nements non graves hospitalisations durant moins de 24 heures v nements non li s l utilisation du DM exp rimental hospitalisations programm es pr alablement au d but de l tude NB Seuls ces v nements ne font pas l objet d une d claration imm diate au Promoteur ils doivent tre not s dans le cahier de recueil de donn es du patient IV 3 v nements ind sirables imputables la pathologie ou la chirurgie v nements ind sirables graves li s au cancer colorectal m tastatique h morragie digestive en rapport avec l anastomose abc s p ri anastomotique fistule digestive il us postop ratoire prolong Complications inh rentes toute chirurgie de r
79. stic reste grave avec environ 16 000 d c s par an le plus souvent li s la pr sence de m tastases La r section h patique constitue le traitement de r f rence des MHCCR et reste ce jour le seul traitement curatif Toutefois seule une minorit des patients 10 20 peuvent en b n ficier En cons quence de nombreuses techniques visant trouver une alternative la r section chirurgicale des MHCCR telles que la radiofr quence ou la cryoth rapie ont t d velopp es et valu es Cependant l utilisation de ces techniques tr s r pandues pr sente des limites impossibilit de monitorage fiable en temps r el geste invasif faible taille des volumes h patiques d truits dur e de traitement longue taux de r cidive locale lev Il s av re donc indispensable de d velopper de nouveaux proc d s de destruction tumorale qui doivent tre pr cis sans limite en terme de taille non invasifs pour l organe cible et qui puissent tre utilis s de mani re compl mentaire la chirurgie Les ultrasons focalis s de haute intensit HIFU sont des ondes m caniques donc non ionisantes qui permettent en quelques secondes de g n rer une n crose cellulaire par coagulation La bri vet du ph nom ne rend les traitements peu d pendants de la perfusion L application clinique perop ratoire des HIFU pour le traitement des MHCCR est un proc d qui n a pas encore t explor L quipe chirurg
80. t CCTIRS e 00 1142 pour la Commission Nationale de l Informatique et des Libert s CNIL VIIL 2 Assurance Conform ment aux dispositions r glementaires de la Loi 2004 806 du 9 ao t 2004 d cret 2006 477 du 26 avril 2006 le Promoteur a souscrit une police d assurance pour couvrir les cons quences p cuniaires des sinistres trouvant leur cause g n ratrice dans la pr sente recherche biom dicale annexe 9 p 58 VIIL 3 Confidentialit Conform ment l article R 5120 du Code de la Sant Publique toutes les personnes appel es a collaborer a l tude sont tenues au secret professionnel en ce qui concerne notamment la nature des produits utilis s l tude les personnes qui s y pr tent et les r sultats obtenus HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 43 58 HIFU Protocole Toute information relative a cette tude et n ayant fait l objet d aucune publication ant rieure est consid r e comme une information confidentielle et priv e Ces informations confidentielles resteront la seule et unique propri t du Promoteur elles ne sauraient tre divulgu es a des tiers sans le consentement crit pr alable du Promoteur Elles ne devront tre utilis es que dans le cadre de l ex cution de cette tude VIII 4 Audits et inspections VIIL 4 a Audits par le Centre de Coordination L tude pourra tre audit e par des sp cialistes propos s par le Centre de coordination Au
81. t de ciblage des m tastases et dont le num ro d enregistrement est le 2009 A00779 48 Au vu du dossier fourni j autorise cette recherche biom dicale en France En vertu de l article L 1121 4 du code de la sant publique je vous pr cise toutefois que cette recherche biom dicale doit b n ficier d un avis favorable du CPP pour pouvoir tre mise en place en France Je vous rappelle notamment que pendant le d roulement de la recherche et pour ce qui concerne l Afssaps toute modification substantielle du dossier initialement soumis doit faire l objet d une demande d autorisation en vertu des articles L 1123 9 et R 1123 35 du code de la sant publique les effets v nements ind sirables graves ainsi que les faits nouveaux susceptibles de porter atteinte la s curit des personnes sont d clarer en vertu de l article L 1123 10 du code de la sant publique la fin de l essai est galement d clarer en vertu de l article L 1123 11 du code de la sant publique Je vous prie d agr er Madame l expression de mes salutations distingu es Centre L on BERARD 28 rue Laennec urveillance arch 69373 LYON CEDEX 08 Le chef de D partement surveil oa m France A Pattention de Madame LEFRANC Cc CPP Sud Est IV Nicolas THEVEN 143 147 bel Anatole France F 93285 Saint Denis cedex t l 33 0 1 55 87 30 00 www afssaps sante fr HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 57 58 HI
82. t tre effectu e sans son accord REGLES DE PUBLICATION Toute publication ou communication orale ou crite sera d cid e d un commun accord entre l Investigateur coordonnateur et le Responsable du Centre de Coordination DRCI et respectera les recommandations internationales http www icmje org Seront cit s parmi les auteurs les personnes ayant particip activement l laboration du protocole de l tude son d roulement et la r daction des r sultats Ils seront les premiers signataires Parmi ceux ci e Le s Investigateur s ayant inclus et suivi des malades seront tous cit s Si n cessaire l ordre de citation sera fonction du nombre d inclusions dans l tude e Les membres de la DRCI ayant particip l laboration du protocole ceux qui prendront en charge l analyse des donn es et l aide la r daction des articles scientifiques figureront parmi les auteurs e Les membres de l INSERM ayant particip a la mise en uvre de la pr sente tude figureront galement parmi les auteurs NB e Le Centre L on B rard sera cit comme Promoteur de l tude et remerci e La soci t EDAP TMS figurera dans la liste des remerciements e Les financeurs figureront galement dans la liste des remerciements HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 42 58 HIFU Protocole VIII Aspects thiques et reglementaires L tude sera conduite conform ment e
83. tantes h modynamiques respiratoires et de la temp rature corporelle du patient cf Il 5 a p 21 pendant la phase de tir et les 5 minutes qui suivent appr ci par l anesth siste NB Des tudes ancillaires cette phase Il seront r alis es et sont abord es en annexe 2 p 50 HIFU_Protocole_v 4 0_ 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 24 58 HIFU Protocole Ill M thodologie Ill 1 Population Patients r pondant aux crit res suivants Ill 1 a Crit res d inclusion e Homme ou femme g e de 18 ans ou plus e Atteint e de m tastase s h patique s d un cancer colorectal NB titre exceptionnel l inclusion de patients porteurs de m tastase s h patique s d une autre origine est possible e Devant subir une h patectomie par laparotomie en vue de la r section de m tastase s h patique s au Centre L on B rard e Performance status PS ECOG lt 1 e Affili e un r gime de s curit sociale e Ayant dat et sign un consentement clair lll 1 b Crit res de non inclusion e Ayant d ja subi une chirurgie h patique majeure plus de trois segments ou biliaire majeure contexte de chirurgie h patique it rative majeure e Ayant d ja subi une chirurgie abdominale majeure a l exclusion d une chirurgie colorectale pour le traitement de sa tumeur primitive ou exceptionnellement une chirurgie abdominale autre pour le traitement de sa tumeur primitive si celle ci n est
84. tre avec des marges de s curit de 3 mm Ce critere compl mentaire ne sera pas pris en compte pour le passage Etape pr liminaire aux tapes suivantes de la phase IIb Obj capacit de ciblage sur une zone pr cise Tirs multiples sur m tastases e Puis tapes 1 et 2 la capacit de g n rer des l sions englobant la Etapas 1 et m tastase et garantissant des marges de s curit suffisantes dans Capacit de g n rer des le foie sain l sions englobant la m tastase Objectiv e par la l sion HIFU g n r e devra avec un nombre de tirs inf rieur ou gal 15 englober la m tastase et garantir l analyse Fin de l tude anatomopathologique macroscopiquement une marge de s curit sup rieure ou gale 3 mm avec une incertitude de mesure de 1 mm par mesure au r glet et microscopiquement des marges non nulles dans les plans non valu s macroscopiquement v Objectifs secondaires Il s agira d valuer e la s curit d utilisation du DM Objectiv e par absence de l sion sur les tissus de voisinage capsule de Glisson oppos e la zone d entr e du tir HIFU tissus r tro p riton aux r tro h patiques et diaphragme NB les ventuelles l sions sur la capsule de Glisson au point d entr e des ultrasons seront enregistr es mais non consid r es comme un crit re d chec e la tol rance des tirs HIFU Objectiv e par le maintien des cons
85. ts d associations de malades et d usagers de la sant Dr Denis AZOULAY titulaire Fe ore Secr tariat Odette MARITAZ TR 04 78 78 27 61 amp 04 78 78 28 58 E mail maritazo lyon fnelcc fr HIFU_Protocole_v 4 0_2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 55 58 HIFU Protocole Le Comit a adopt la d lib ration suivante AVIS FAVORABL Le seul traitement curatif actuel des m tastases h patiques des cancers colorectaux est la r section h patique accessible uniquement a une minorit de patients Toutes les alternatives 4 la chirurgie test es jusqu maintenant n ont pas t satisfaisantes Il est donc indispensable de d velopper de nouvelles techniques de destruction tumorale non invasive et compl mentaire la chirurgie La pr sente tude se propose d utiliser en per op ratoire des ultrasons focalis s de haute densit HIFU Les travaux pr cliniques ont d montr l int r t la faisabilit et la tol rance clinique et biologique d un tel traitement Il s agit de tester ce dispositif m dical dans une tude de phase I II en trois parties chez des patients devant subir une r section des m tastases h patiques par h patectomie Ce proc d n a encore jamais t utilis chez l homme dans cette indication La balance b n fices risques est positive puisqu il s agit d utiliser une technique coupl e l imagerie sur une partie du foie qui sera r s qu e Le seu
86. un total de 27 m tastases Pour ces 2 tapes une sonde de traitement balayage lectronique sera utilis e et sera associ e un transducteur 2 types possibles Le choix du transducteur se fera en fonction du type de l sion utilisation d un transducteur classique pour les l sions proches des vaisseaux ou utilisation d un transducteur torique croisement int rieur pour les l sions sous capsulaires A la fin de la deuxi me tape un nombre de succ s observ sup rieur ou gal 23 permettra de valider l tape llb et de conclure au rejet de Ho pour accepter H4 V 2 D finition des populations d analyse Pour chacune des phases de l tude les analyses du crit re de jugement principal et des crit res de jugement secondaires seront r alis es sur la population valuable pour la faisabilit clinique la tol rance et l efficacit du ciblage des MH par HIFU Cette population comprendra tous les patients inclus dans l tude et pour lesquels une h patectomie aura pu tre r alis e Seuls les patients pour lesquels l h patectomie n aura pas pu tre r alis e seront exclus des analyses V 3 Analyses Les analyses seront r alis es sur une base descriptive Les variables qualitatives seront d crites par leurs distributions de fr quences et les pourcentages correspondants avec leur intervalle de confiance a 95 les variables quantitatives par leur nombre d occurrence moyenne cart type
87. une autre cause pr ciser Ille faxe imm diatement au CRPV de Lyon amp 04 72 11 69 85 Les diff rents bilans et comptes rendus d hospitalisation d imagerie etc n cessaires l valuation de l v nement sont joints la fiche de d claration initiale ou transmis dans les meilleurs d lais Tous ces documents doivent tre anonymis s En cas de donn es manquantes n cessaires l valuation du cas un compl ment d information sera demand par le CRPV l Investigateur Celui ci devra adresser les diff rents l ments au CRPV dans les 48 heures ou dans les meilleurs d lais De m me l Investigateur e fait part au CRPV de tout fait nouveau de s curit et lui adresse les informations compl mentaires et les donn es de suivi concernant ce fait nouveau e est responsable du suivi m dical appropri des patients jusqu la r solution ou la stabilisation de l effet ou jusqu au d c s du patient e transmet dans les 48h les informations de suivi au CRPV l aide d un formulaire de d claration d v nement ind sirable grave en cochant la case Suivi n X pour pr ciser qu il s agit d un suivi et non d un rapport initial Il transmet galement le dernier suivi la r solution ou la stabilisation de l v nement e conserve les documents concernant l v nement ind sirable afin de permettre en cas de n cessit de compl ter les informations pr c demment tran
88. une zone de n crose tissulaire e l sion signifie la zone de n crose g n r e par l utilisation de la sonde ultrasons focalis s de haute intensit objet de la pr sente valuation HIFU_Protocole_v 4 0 2014 07 15 DOCUMENT CONFIDENTIEL Page 13 58 HIFU Protocole Introduction et rationnel 1 1 R section chirurgicale des m tastases h patiques de cancers colorectaux tat des lieux Les m tastases h patiques de cancers colorectaux MHCCR repr sentent un probl me majeur de sant publique 16 000 d c s par an en France 1 Malgr les progr s r cents de la chimioth rapie 2 et des traitements par agents physiques radiofr quence et cryoth rapie 3 4 la r section chirurgicale reste le seul traitement permettant d obtenir une survie long terme voire une gu rison d finitive dans un certain nombre de cas La survie 5 ans apr s chirurgie de r section est comprise entre 20 et 35 Cependant seule une minorit des patients 10 20 peuvent b n ficier d une chirurgie de r section Le plus souvent le nombre la localisation la taille des m tastases h patiques ou la faiblesse du volume h patique fonctionnel restant contre indiquent le geste chirurgical 5 6 En cons quence de nombreuses techniques ont t valu es pour trouver une alternative a la r section chirurgicale des MHCCR Les principales techniques actuelles de destruction focalis e des MHCCR sont la radiofr quence
89. ynamiques respiratoires et de la temp rature corporelle du patient pendant la phase de tir et les 5 minutes qui suivent appr ci par l anesth siste I1 5 b Objectifs secondaires Il s agira d valuer l ergonomie de la sonde et la faisabilit du rep rage de la zone traiter Objectiv es par la possibilit de positionnement de la sonde en fonction des diff rents segments du foie et de la conformation des patients L objectif est de tester que la l sion HIFU pourrait tre plac e dans un volume correspondant au moins 80 du foie total la faisabilit du positionnement d un rep re rep re destin valuer la capacit de ciblage lors de la phase Ila palier 1 Objectiv e par la possibilit de mise en place d un rep re stable a une profondeur donn e d tectable l chographie NB les sp cifications du DM utilis comme rep re sont d crites en annexe 1 p 48 la faisabilit du rep rage d un vaisseau rep re destin valuer la capacit de ciblage lors de la phase Ila palier 2 Objectiv e par la possibilit de rep rage d un vaisseau au moyen d un rep re stable d tectable a l chographie la dur e de r alisation de chacune des tapes de mise en ceuvre du DM mise en place pr paration rep rage tir cf supra Objectiv e par les dur es moyennes de r alisation de chacune des tapes en minutes la faisabilit du monitorage imm diat

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