grâce aux biopuces
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1. c est dire un l ment du code d un tre vivant La totalit du message ainsi d cod cest le plan de montage et le manuel d utilisation complet d un tre vivant Loutig Fili quel qu il soit TACH PATRICK BARTHOLOM BIOPUCES 3 BIOTECHNOLOGIES INNOVATION En s cartant l ADN fig 1a cr e deux demi brins qui peuvent s apparier fig 1b une nouvelle moiti compl mentaire C est ainsi que le message g n tique est d doubl lors de la reproduction des cellules 4 PATRICK BARTHOLOM BIOPUCES z LADN un outil d engu te tout terrain Les s ries t l ont popularis analyse de l ADN comme moyen infaillible pour les enqu teurs Mais comment peut on lire un ADN recueilli sur d identifier un suspect concr tement une sc ne de crime dans une trace de salive de sperme de sang des cheveux un fragment d ongle ou de peau Tout simplement en appliquant la d couverte de Crick et Watson Il faut pour cela imiter la fa on dont les organites sp cialis s de nos cellules proc dent pour ex cuter les instructions encod es dans l ADN longueur comme une fermeture clair un g ne ouvrir en deux sur sa c est dire une courte section de la double spirale On dispose ainsi dun demi brin d un fragment d ADN II repr sente une sorte de clef laquelle mest capable d ouvrir qu une seule serrure parmi des millions Car les quatre bas2. o z landais Maurice Wilkins 36 ans tous deux sarrachent les cheveux pour comprendre quelle forme pourrait bien avoir cette mol cule d ADN qu on a d couverte dans les ann es 1920 On sait depuis 1944 qu elle est le support de lh r dit mais personne ne peut expliquer comment Cest possible En janvier 1953 les trois scientifiques examinent des clich s d une mol cule d ADN r alis s aux rayons X par une coll gue chimiste Rosalind Franklin En partant de ses donn es apr s avoir bricol toutes sortes de maquettes en carton et os s opposer aux concepts scientifiques de l poque sur la forme des mol cules ils r ussissent tablir la forme exacte de l ADN et la mani re dont ses composants s organisent Ils finissent par comprendre que la forme qu ils cherchent est celle d une double spirale enchev tr e Une structure simple finalement car selon le principe du rasoir Ockham la nature ne complique pas les choses inutilement Les jeunes chercheurs font en m me temps une d couverte majeure publi e dans Nature en avril fichier chimique porteur d informations le code g n tique voir encadr Pour cette d couverte Watson Crick et Wilkins recevront en 1962 le prix Nobel de physiologie m decine l histoire a longtemps oubli leur coll gue Rosalind Franklin morte en 1958 d un cancer l ge 1953 ils montrent comment cette structure de double spirale permet l ADN
3. comme on a pris soin de fixer chimiquement un colorant fluorescent aux demi brins d ADN identifier seuls les points minuscules o a eu lieu la r action de recombinaison entre les deux demi brins deviennent lumineux Du moins pour l il lectronique d un appareil de lecture laser Car lui seul est capable d interpr ter un micro damier d un centim tre de c t compos de plusieurs milliers de cases peine lanc e cette invention conna t un succ s fulgurant d s 1994 la biopuce est commercialis e en s rie Comme l lectronique la biologie est entr e dans la voie de la miniaturisation Et d autres connexions s annoncent entre ces deux disciplines associ es l informatique photo Geniom Biochip Febit GmbH PATRICK BARTHOLOM BIOPUCES 5 BIOTECHNOLOGIES INNOVATION Et pendant ce temps Verviers Direction Namur cette fois et nouveau bond dans Nous en avions presque oubli notre malheureux le pass en 1999 ce scientifique dirigeait l Unit accident de la route et ses complications de recherche en Biologie Cellulaire des Facult s pulmonaires Gr ce aux travaux du professeur Universitaires Notre Dame de la Paix Avec quatre Jos Remacle son sort va s am liorer rapidement personnes aux comp tences compl mentaires il Essayer en une seule fois plusieurs milliers de serrures au moyen d une seule clef sur laquelle on a fix une lampe lectrique qui ne s
4. de se recopier aussi de 37 ans Pourtant ses travaux ont t d cisils pour simplement et exactement qu un fichier copi d un cette d couverte Depuis les ann es 1980 un nombre disque dur une clef USB et enfin ils expliquent croissant d crits et de d marches de m moire lui pourquoi cette mol cule fonctionne comme un rendent justice CE CODE C EST TOUT NOUS Quiconque a gard quelques notions de biologie re ues l cole se souvient que le noyau de chacune de nos cellules contient des chromosomes Et qu ils sont porteurs de notre h r dit cest dire de notre identit g n rale en tant qu esp ce et de notre identit particuli re en tant qu individu Chaque individu est unique et poss de donc un ADN diff rent Tout y est consign notre esp ce notre sexe et tous les d tails personnels depuis la couleur de notre iris jusqu la forme de nos empreintes digitales ou notre pr disposition certaines maladies Ces chromosomes sont constitu s d ADN acide d soxyribonucl ique une sorte de long tr s long code barres chimique compos de 4 substances align es en millions d exemplaires dans un ordre bien pr cis Ces substances sont les bases azot es symbolis es par A C T et G L ordre de leur succession a un sens pour des enzymes capables de lire ce code barres chimique et d ex cuter les instructions qu il contient Chaque fragment de cette cha ne forme un g ne
5. ses souffrances et lui permettre ainsi de respirer Les infirmi res introduisent dans la bouche du patient d sormais inconscient un tuyau qui s enfonce jusqu ses bronches et y injecte directement l oxyg ne dont il a un besoin urgent pr sent plusieurs machines vont assister ses fonctions vitales et des injections de m dicaments vont r tablir l quilibre de ses syst mes biochimiques Le patient est dit stabilis La longue route vers la gu rison compl te lui est ouverte Sauf si en cours de route une bact rie en d cide autrement Des complications li es aux soins Car plusieurs jours apr s son admission l tat g n ral de laccident sest d grad Il a de la fi vre On diagnostique une infection pulmonaire C est un probl me tr s fr quent chez les patients hospitalis s en soins intensifs explique Sandrine D infirmi re urgentiste au CHPLT cause de leur position couch e de leur inconscience et de la pr sence du tuyau dans la trach e ils inhalent peu peu leur salive qui entra ne dans les bronches des bact ries pr sentes dans la bouche du patient et dans lair de l h pital Elles provoquent une infection pulmonaire particuli rement dangereuse D abord parce qu elle est difficile d tecter par les m decins sur un patient inconscient ensuite parce que le patient est affaibli et que les bact ries impliqu es sont souvent r sistantes aux antibiotiques Le rescap
6. Mieux soign gr ce aux biopuces NAMUR UN LABO DE 1 CM EFFECTUE 8 000 ANALYSES EN DEUX HEURES Les connexions entre biologie lectronique et informatique se multiplient Mais cette nouvelle Trinit technoscientifique n est pas destin e cr er l homme bionique r v par la science fiction L enjeu est au contraire d am liorer le sort de l humain normal en multipliant acc l rant et affinant fortement les capacit s de diagnostic et de traitement d un grand nombre de maladies Et dans ce domaine les travaux des quipes de chercheurs wallons sont parmi les plus avanc s au monde Patrick Bartholom BIOTECHNOLOGIES INNOVATION 2 PATRICK BARTHOLOM BIOPUCES Mieux soign gr ce aux biopuces Samedi soir au service des urgences du CHPLT Centre Hospitalier Pelzer La Tourelle de Verviers La sir ne d une ambulance se rapproche et dans l quipe m dicale chacun ressent cette petite tension au creux de l estomac comme chaque fois qu un v hicule d urgence s engouffre dans le sas Cette fois c est un accident de la route en tat de choc que les ambulanciers d chargent avec pr caution Bless aux membres il souffre aussi beaucoup du thorax a tel point que la douleur l emp che d inspirer et l asphyxie peu peu La radiographie confirmera les soup ons du m decin fractures multiples des c tes Il d cide alors de plonger sans tarder le bless dans un coma artificiel pour soulager
7. allume que dans la bonne serrure tel est le principe de la biopuce doc EAT Apr s r action entre les demi brins d ADN le damier array en anglais cr sur la biopuce doit tre interpr t par un appareil de lecture lectronique coupl une informatique adapt e doc University of Alberta Faculty of Sciences Department of Bioinformatics 6 PATRICK BARTHOLOM BIOPUCES L INNOVATION UN PROCESSUS DE MATURATION INTELLECTUELLE Jos Remacle directeur scientifique d Eppendorf Array Technology L innovation est le fruit d une pens e rendue disponible ENO EAL a d pose Ce brevets Un chiffre qui en dit long sur la cr ativit des 40 cerveaux de l entreprise Et Jos Remacle a son id e sur la fa on de les utiliser On axe trop notre ducation sur la partie rationnelle de notre cerveau raisonnement logique m moire Dans les entreprises Cest encore pire il s y ajoute les normes les proc dures les plannings l optimisation Tout cela est n cessaire mais ce n est pas la source de innovation Selon Jos Remacle la capacit d innover se cultive mais il faut des personnes qui soient sensibles cette approche qui cultivent le raisonnement non logique alternatif cr atif qui sachent penser les probl mes autrement Nous avons constitu un groupe charg de l innovation Ces personnes qui ont un sens inn de la pens e lat rale n
8. atoire demande du mat riel co teux du personnel sp cialis et beaucoup de temps Ces analyses trop ch res n taient donc pas r alisables en routine jusqu ce que quelqu un ait l id e de miniaturiser et d automatiser ce travail de manipulation biochimique 2 Miniaturiser la biologie Nous sommes en 1989 dans les laboratoires de recherche d une entreprise n erlandaise Affymax install e au soleil de la Californie Palo Alto dans le nord de la Silicon Valley l quipe du biochimiste Stephen Fodor met au point un trange prototype la puce ADN Ce nom de puce s inspire de celui donn aux microprocesseurs informatiques toujours plus petits eux aussi Son principe sur une surface de verre ou de plastique d un centim tre carr on d pose par une technique qui s apparente celle des imprimantes jet dencre plusieurs milliers de micro gouttelettes d eau Chacune des gouttes a un contenu diff rent des chantillons de demi brins d ADN connus on les appelle des sondes Une fois ces gouttelettes les demi brins d ADN sondes se fixent sur la paroi de verre On d pose alors sur vapor es l ensemble de la plaque une goutte d eau contenant des copies des demi brins d ADN identifier puis on les laisse r agir Rapidement les demi brins inconnus vont se fixer sur les demi brins sondes qui leur correspondent les autres sondes restant incompl tes Apr s rin age
9. cause du d placement d lectrons dans la mol cule Si ces demi brins sont fix s non sur EN SAVOIR PLUS SUR LES BIOPUCES du verre mais sur du silicium on peut exploiter les propri t s semi conductrices de ce mat riau pour mesurer ces effets lectriques et donc lire une biopuce directement en captant le signal lectronique lanc par l ADN condition que l informatique suive en aval Et c est l que le professeur Martial constate Les bioinformaticiens vont devenir incontournables en biologie Acc dant tout r cemment m ritat le professeur Joseph Martial dirigeait jusqu en juin dernier l Unit Biologie Mol culaire et G nie G n tique du GIGA le Groupe Interdisciplinaire de G noprot omique Appliqu e de ULg Lui aussi s est int ress cette technologie des biopuces pour ses recherches sur les g nes qui s expriment dans certains cancers Lorsqu on doit d poser jusqu 50 000 spots sur une seule puce de 1 cm il faut faire appel aux derni res avanc es de la micro fluidique On a r duit les volumes d une fa on extraordinaire en une journ e on peut faire un travail de s quen age d ADN qu on mettait autrefois 4 ans r aliser Tout cela n est possible que par la connexion qui s tablit entre biologie et lectronique mais surtout entre ces deux disciplines et l informatique Le r le des bioinformaticiens est de plus en plus d cisif dans les laboratoires
10. de biologie constate Joseph Martial car les donn es biologiques analyser se comptent d sormais par dizaines de milliards Bient t des puces ADN associ es aux logiciels ad quats pourront d tecter en routine des signatures sp cifiques de la pr sence de cellules canc reuses ou d agents infectieux bas es sur la d tection de l expression de certains g nes Ce seront les vrais d buts de la m decine pr dictive avec les r ponses nouvelles qu elle va apporter et surtout les questions thiques notamment qu elle va poser En attendant l accident de Verviers est sorti du coma Et le bonheur des siens est lui sans controverse Dossier complet sur www parisdeveloppement com la technopole parisienne 3 poles innovants pole sante actualites du pole sante dossiers dactualites sante dossier biopuces 2007 html Les travaux de l quipe du professeur Jacques Destin ULg conduiront la connexion entre syst mes biologiques et syst mes lectroniques Joseph Martial est le fondateur d une des premi res spin offs wallonnes EUROGENTEC Cette entreprise li geoise de biotechnologie a t l une des premi res commercialiser des biopuces PATRICK BARTHOLOM BIOPUCES 7 Patrick Bartholom Lay out Kurt Thys Str8
11. de la route est donc nouveau en danger car les complications fatales ne sont pas rares Il faut de toute urgence lui administrer un antibiotique efficace La technique d analyse actuelle l antibiogramme ne permet pas d obtenir en moins de 24 48 heures une r ponse claire cette simple question Quel est l antibiotique le plus actif sur la bact rie pr sente chez ce malade Mais 24 heures Cest beaucoup quand chaque heure compte et pour trop de patients la r ponse arrive trop tard Du moins l heure actuelle car les choses pourraient changer dans un proche avenir gr ce une application de la technologie des biopuces d velopp e Namur dans les laboratoires d EAT Eppendorf Array Technology Une histoire de spirale Pour bien comprendre le principe des biopuces et r aliser tout le potentiel qu elles repr sentent il faut faire un voyage dans le temps et remonter au d but des ann es 1950 Cest l poque o trois jeunes chercheurs du Cavendish Laboratory de Cambridge le biologiste am ricain Jim Watson 24 ans le physicien britannique Francis Crick et le physicien zz C tait simple on pouvait exposer cette id e n importe qui l n tait pas n cessaire d tre un g nie pour comprendre le mode de r plication du mat riel g n tique crira Jim Watson dr en 1968 dans son livre La double h lice photo A Barrington Brown Photo Researchers Inc n
12. es azot es voir fig la et b qui constituent les liens entre les deux spirales de l ADN ont une propri t particuli re elles ne peuvent se lier indiff remment entre elles la base A s associe toujours la base T et la base C la base G Sans aucune exception c est chimiquement impossible Par cons quent poss der un fragment d un demi brin d ADN cest comme poss der une demi fermeture clair poss dant 4 types de dents arrang es dans un ordre bien pr cis diff rent pour chaque individu On ne pourra zipper cette fermeture que si on trouve une autre moiti poss dant les dents exactement compl mentaires arrang es dans le m me ordre Fig 1a On peut r v ler ainsi qu une goutte de sang est d origine humaine ou non quel est le sexe du porteur ou m me pr ciser son identit si l on poss de d j un chantillon de son ADN pour le comparer il suffit de v rifier que deux moiti s de ces brins d ADN l un connu l autre non peuvent s embo tent exactement De la m me fa on on peut identifier une bact rie une plante un animal ou v rifier que telle personne est le parent d une autre ou qu elle est porteuse ou non d un g ne qui la pr dispose certaines maladies Ou pr ciser quel type de cancer la frappe et donc adopter un traitement plus cibl etc Tout cela est connu depuis longtemps mais pr sente un probl me r aliser pratiquement ces investigations en labor
13. ont pas suivre les proc dures d organisation que nous avons tablies et qui sont excellentes en fabrication pour la reproductibilit et la fiabilit Mais si nous voulons des choses nouvelles nous devons d tacher ces gens de proc dures et leur donner du temps l innovation est un long processus de maturation intellectuelle Un exemple l une de ces personnes est partie en vacances au Chili En voyage elle a pu voir un lac sombre aux eaux charg es o la lumi re ne p n trait pas Elle a associ cette image un probl me que nous avions sur un test o des effets de r flexion g naient la lecture optique et elle a propos qu on utilise un fond sombre pour la cellule ce qui a r solu le probl me Le professeur Remacle consid re innovation comme le fruit d une pens e n cessairement lib r e et rendue disponible par exemple par la pratique de la m ditation Une fois l intuition prouv e il faut mettre en uvre les ressources de la rationalit pour v ri er valider tester l id e d cide de fonder une entreprise et emm ne dans l aventure une partie de son quipe universitaire Objectif de la jeune soci t AAT Advanced Array Technology imaginer et fabriquer de nouvelles applications des biopuces Trois ans plus tard Eppendorf le g ant allemand des biotechnologies entre dans le capital et apporte ses puissants moyens D s le d part le succ s est au rendez vous et les d p ts de b
14. revets se multiplient voir encadr Renomm e EAT E pour Eppendorf la PME est actuellement en phase de validation pour une biopuce permettant d identifier pr cis ment le type de bact rie impliqu e dans les affections respiratoires comme celle dont souffre notre accident de Verviers Sur cette nouvelle puce les ADN des nombreuses souches diff rentes de la m me bact rie pathog ne sont utilis s comme sondes l ADN de la bact rie pr lev e sur le patient est compar ces sondes et il faut seulement quelques heures pour fournir l identit exacte de la bact rie Comme les m decins savent quelle souche bact rienne est sensible quel antibiotique ils pourront imm diatement injecter l antibiotique le plus efficace au patient sans t tonnements sans perte de temps Sauver des patients par des soins intensifs et finir par les perdre cause d une bact rie qui passe sera donc bient t un mauvais souvenir pour les quipes m dicales du monde entier L avenir des biopuces Les biopuces seront bient t r ellement lectroniques actuellement c est un marqueur fluorescent greff sur un demi brin d ADN qui permet de visualiser la r action Mais le professeur Jacques Destin qui dirige l Unit de Recherche Microelectronics and Microsystems de l Institut Montefiore ULg travaille supprimer cet interm diaire Quand les demi brins se recombinent il se produit un effet de champ lectrique
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