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Etude des effets pro-arythmiques de la terfenadine chez le miniporc

1. module d acquisition IO X 17 18 INTRODUCTION L enregistrement la surface du thorax de potentiels ventriculaires tardifs PVT l aide d un syst me d lectrocardiographie haute r solution ECG HR est une technique qui s est d velopp e et standardis e partir de la d couverte de ces ph nom nes lectriques la fin des ann es 70 les PVT sont les t moins d une activit lectrique ventriculaire fragment e et retard e La m thode d ECG HR peu invasive trouve son application en m decine humaine dans la pr diction d accidents cardiaques apr s infarctus du myocarde IM dans certaines affections cardiaques comme les cardiomyopathies hypertrophiques et dilat es Fauchier et coll 1992 ou dans la pr diction de l efficacit d un traitement anti arythmique Dans l industrie pharmaceutique et plus particuli rement pour l valuation de la s curit du m dicament il est important d valuer l innocuit d une mol cule en d veloppement notamment vis vis de la fonction cardiovasculaire Cela doit tre r alis l aide d une m thode fiable et facile mettre en pratique en routine Jusqu pr sent le seul marqueur clinique utilis en phase pr clinique de d veloppement d une mol cule pour valuer son potentiel pro arythmique est l allongement de l intervalle QT Haverkamp et coll
2. 55 I 1 ANIMAUX 35 I 1 1 Int r t de l utilisation du miniporc 55 I 1 2 Origine caract ristiques et conditions d entretien 55 I 1 3 Pr paration de l animal 56 L1 3 1 Contention m canique 56 L1 3 2 Contention chimique 57 1 1 3 3 Mise en place des lectrodes 58 1 1 3 4 Mise en place du cath ter intraveineux 59 I 2 Terf nadine 59 I 2 1 Mise en solution de la terf nadine 59 I 2 2 Administration la terf nadine 60 13 Appareils m thode de recueil des signaux lectrocardiographiques 62 I 3 1 Recueils d lectrocardiographie standard 62 I 3 2 Recueils d lectrocardiographie haute r solution 63 L3 2 1 L appareil
3. 63 L3 2 2 Obtention d un signal moyenn et filtr 64 L3 2 3 Analyse et impression du rapport 66 I 4 Analyses statistiques des donn es 67 14 1 Variabilit du mod le valu e sur les pr tests 67 I 4 2 D termination des limites de valeurs normales pour chaque animal 68 I 4 3 Tests avec administration de terf nadine 68 L4 3 1 Evaluation de l effet la dose de terf nadine 68 10 L4 3 2 gt Effet de la terf nadine sur les variables d lectrocardiographie haute r solution de chaque animal et sur chacun de ses tests 70 14 4 Evaluation de l effet de la dur e de l anesth sie dans l tude compl mentaire 70 Etude pr liminaire mise au point la technique et choix de la dose de terf nadine 71 IL1 Objectifs de l tude VI II 2 Protocole exp rimental 71 IL3 R sultats et choix de dose
4. 96 III 2 3 Evaluation de l effet de la dur e de l anesth sie sur les variables d lectrocardiographie haute r solution 97 2 4 Evolution des variables d electrocardiographie lors de l anesth sie l isoflurane 102 IV Discussion 105 IV Pr tests tude de la variabilit des diff rentes variables et d finition des potentiels ventriculaires tardifs 105 IV 2 Sensibilit et sp cificit 106 11 IV 3 Signification de l apparition des potentiels ventriculaires tardifs pendant l administration de la terf nadine 107 IV 4 Int r t de l utilisation de l lctrocardiographie haute r solution par rapport l utilisation de l lectrocardiographie standard dans l valuation du potentiel pro arythmique des mol cules en d veloppement 108 CONCLUSION 111 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 115 ANNEXES
5. 125 12 BPM CEPAL CMD CYP 4 DVDA ECG ECG HR Hz IKr IM IV LAS 30 LAS 40 mg MSC QRSf RMS RMS 30 RMS 40 SVP TV LISTE DES ABREVIATIONS Battements par minute Comit d Ethique l Animal de Laboratoire Cardiomyopathie dilat e Cytochrome P 450 3A4 Dysplasie du ventricule droit arythmog ne Electrocardiographie Electrocardiographie haute r solution Hertz Canaux potassiques composante rapide Infarctus du myocarde Intraveineuse Low Amplitude Signal Dur e de la portion terminale du QRS filtr dont l amplitude est inf rieure 30 microvolts Low Amplitude Signal Dur e de la portion terminale du QRS filtr dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts Milligrammes Millisecondes Mort subite cardiaque Microvolts Potentiels ventriculaires tardifs Dur e totale du complexe QRS filtr Intervalle QT corrig par la formule de Fredericia 7 QT RR 3 Root Mean Square Voltage amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr Root Mean Square Voltage amplitude quadratique moyenne des 30 derni res millisecondes du complexe QRS filtr Root Mean Square Voltage amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr Stimulation ventriculaire programm e Tachycardie ventriculaire 13 TABLEAUX Tableau 1 Tabl
6. 12 Etude principale 82 1 Recueils d lectrocardiographie haute r solution pendant l administration intraveineuse de 3 mg kg de terf nadine sur 20 minutes 62 1 1 Calendrier et protocole d tude 32 III 1 2 R sultats 85 1 2 1 Pr test 65 1 2 2 Recueils d lectrocardiographie haute r solution pendant et apr s administration de la terf nadine 60 gt Evaluation de l effet dose de la terf nadine 86 gt Evolution dynamique individuelle 93 III 1 2 3 Evaluation de l effet de l administration de terf nadine sur les variables d lectrocardiographie standard 94 2 Evaluation des effets de la dur e de l anesth sie l isoflurane sur les variables d lectrocardiographie haute resolution et d lectrocardiographie standard 96 2 1 But de l exp rience 96 2 2 Protocole exp rimental
7. CU GE ee eee p Hi IE Tf Pme rn 1 EE miM HEP oe perpe ln de nome 34d laco nm FH FEED E f dibika ff eei n E pee V 3 Beds do bead rad LL VEL Ep Ad ee fm FE 1 4 Masses tempi e e n t FEJ 1 i V ii foie ram ifikxude du E chel E domom v eur Huy mm 8 Figures 4 et 4b Exemples de rapports d analyse montrant le vecteur amplitude avec figure 4a et sans figure 4b potentiels ventriculaires tardifs Sur la figure 4a le complexe QRS se prolonge par des oscillations de faible amplitude les PVT Sur la figure 4b la fin du complexe est nette et abrupte et on ne retrouve pas ces oscillations 33 Ensuite la d termination des limites de d but et de fin du complexe QRS moyenn et filtr est primordiale pour les valeurs des diff rentes variables Or cette limite est souvent difficile placer en raison de la pr sence du bruit de fond diminu par le moyennage mais pr sent Enfin cette m thode d analyse est moins fiable lors d tude sur des patients pr sentant des bloes de branche car l activation retard e du myocarde sain sous l effet du bloc peut masquer les PVT IL 2 2 Autres m thodes d an
8. bref tous les copains de promo Jean Francois Laborde notre parrain ma promo d adoption Aude Brice Bouss Foufoune Marie Guillaume Micka l Taquet Mado Walou Fanny Ronsard L ni Majida Merci pour l accueil fait la red A Pimpin le poulot merci pour ton enthousiasme ta bonne humeur et ta g n rosit la famille Leconte Merci pour votre gentillesse et votre accueil lors de mes huit mois en Normandie toute l quipe de la Clinique V t rinaire de la Porte d Aspe pour tous les conseils avis s du Professeur Bellocq et pour m avoir permis de commencer dans le m tier dans des conditions privil gi es Merci Et aux oubli s d sol e TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS 13 TABLE DES ILLUSTRATIONS 14 INTRODUCTION 19 PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE I D finition historique premi res observations et premiers enregistrements 24 II Principe de fonctionnement 25 IIL Acquisition et traitement des donn es 25 1 1 Recueil des signaux lectriques le syst me de d rivations orthogonales 25 1 2 Amplifica
9. vs m 4 I m I n A 418 419 416 409 418 443 442 447 LAS40 per E De O WW 10 5 12 5 12 11 5 10 5 11 10 5 131 QRSf 74745 pre test a pr test2 pr test3 64 ss 53 5 74754 pre test 63 5 pr test2 62 54 5 RMS40 447 467 451 9 559 539 5 2 78 LAS40 122 ON Un D IA U9 A I N INJU W OO m x amp pr test3 6 6B 74740 pr testl sg 313 58 _ _ 54 33 835 D NO pr test2 331 53 5 614 ss 56 74721 pre test 053 5 pr test2 xm 602 pr test3 54 611 613 531 604 16 5 U2 ON N Un G OO JI 69 622 m m EY O p lt Un pm jet 132 Annexe 5 Moyennes et intervalles de fluctuations des 4 variables d lectrocardiographie haute r solution des 8 miniporcs calcul s partir des donn es des 3 s ries de pr test LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts ms QRSf Dur e totale du complexe QRS filtr ms RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr uv RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe
10. MIN 1H fw st fs two fst 1 1 Lt Lt lt r lo lt 0 Olei loi IR pc n uw 1 1 1 1 1 1 1 15 1 1 453 ON 21 54 WY 56 605 605 595 59 1583 57 57 56 1583 LAS 40 ms RMS uv RMS 40 LAS 40 ms ORSf ms RMS 40 74744 2 LAS 40 ms ORSf ms 3 LAS 40 ms RMS uv 1 LAS 40 ms RMS 40 2 LAS 40 ms QRSf ms 3 LAS 40 ms QRSf ms RMS 40 uv 1454009 psh k stm e a RMS Qu 148 fase Russan 466 370 800 L o 136 ss L mr L Ll 5 es e esi e moo lo NI Un U2 QN N UI Un NO GQ GO Cll wn wi I O ON 260 NI mi ON Un m 4 EN O2 O2 256 IN m Annexe 7 Valeurs des variables d lectrocardiographie haute r solution enregistr es au cours des enregistrements pendant l administration intraveineuse de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes et pendant la p riode de r cup ration sur chaque animal pour chaque test LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts QRSf Dur e totale du complexe QRS
11. 15 1681 1687 CAIN ME AMBOS HD WITKOWSKI FX SOBEL BE Fast Fourier transform analysis of signal averaged electrocardiograms for identification of patients prone to sustained ventricular tachycardia Circulation 1984 69 711 720 CAIN ME AMBOS HD MARKHAM MS FISHER AE SOBEL BE Quantification of differences in frequency content of signal averaged electrocardiograms in patients with compared to those without sustained ventricular tachycardia American Journal of Cardiology 1985 55 1500 1505 CALVERT CA High resolution electrocardiography Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice 1998a 28 1429 1447 CALVERT CA JACOBS GJ KRAUS M Possible ventricular late potentials in Doberman Pinsher with occult cardiomyopathy Journal of the American Veterinary Medical Association 1998b 213 235 239 COLLET M LE BOBINNEC G Electrocardiographie et rythmologie canine Editions du point v t rinaire Maison Alfort 17 dition 1993 p 95 96 COZIC Z TAVCIOSKI D JOVELIK A ROMANOVIC R Late potentials in risk assessment of the occurence of complex ventricular arrhythmia in patients with myocardial infarction and heart failure Vojnosanitetski pregled 2004 61 589 597 CROUCH MA LIMON L CASSANO AT Clinical relevance and management of drug related QT interval prolongation Pharmacotherapy 2003 23 881 908 DENES P SANTARELLI P HAUSER RG URETZ EF Quantitative analysis of the high frequency
12. Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts ms RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr uv RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr uv Variable Ecart type QRSf 2 1 LAS 40 1 7 RMS 24 2 RMS 40 47 3 1 2 2 Recueils d lectrocardiographie haute r solution pendant et apr s administration de la terf nadine Evaluation de l effet dose de la terf nadine Les figures 13 16 sont la repr sentation graphique de l volution des valeurs moyennes moyennes pour tous les animaux et tous les tests de chacune des variables en fonction du temps d enregistrement donc de la dose de terf nadine administr e La m thode d valuation de l effet de la dose de terf nadine administr e a t d taill e dans la partie I 4 3 2 La valeur de r f rence Tref a t obtenue en calculant une moyenne de l ensemble des valeurs enregistr es avant l administration de la terf nadine enregistrements T1 T3 pour la semaine de test 1 et T1 pour les semaines de test 2 et 3 Les tableaux 14 17 font apparaitre pour chaque temps d enregistrement donc pour chaque dose administr e Cf tableau 11 la valeur de la diff rence entre la valeur moyenne tous les animaux et tous les tests de chaque variable et la valeur de r f rence ainsi que la valeur de P apr s estimation et
13. Par ailleurs des enregistrements ECG ont t r alis s pour appr cier les effets de l anesth sie l isoflurane sur les variables ECG sans analyse statistique des donn es IIL 2 2 Protocole exp rimental Cette tude a t r alis e sur les huit animaux utilis s dans la phase exp rimentale pr c dente apr s une p riode de repos de 6 semaines Une seule s rie d examens sous anesth sie uniquement a t r alis e La pr paration de la peau ainsi que la mise en place des lectrodes taient r alis es avant l induction de l anesth sie ceci tait rendu possible par le fait que les animaux taient plus en confiance ce stade de l tude La temp rature corporelle de l animal tait mesur e au moyen d un thermometre rectal L induction l intubation de l animal et le maintien de l anesth sie taient r alis s comme d crit pr c demment L heure du d but de l induction tait soigneusement relev e Quinze minutes apr s le d but de l induction temps n cessaire l induction et l intubation de l animal un premier enregistrement d ECG HR tait r alis ce temps d enregistrement constituait le premier enregistrement disponible sur tous les animaux Dans la suite de la manipulation des enregistrements ECG HR taient r alis s toutes les 10 minutes jusqu la fin de l anesth sie 96 145 minutes apr s l heure de l induction Les diff rents temps d enregistrement ont t nomm s Tl T
14. dans l tude compl mentaire l anesth sie seule provoque des effets sur les variables QT et QTcF Bien que nous ne l ayons pas montr statistiquement cela concorde avec les tudes ayant montr que l anesth sie l isoflurane augmentait la dur e de l intervalle QT Riley et coll 1988 Schmeling et coll 1991 Dans notre tude les variations observ es lors de l anesth sie seule sont moins importantes que lorsque les animaux en plus de l anesth sie n cessaire leur contention pour l enregistrement des ECG HR re oivent de la terf nadine une dose de 3 mg kg administr e en 20 minutes semble donc que l administration de la terf nadine m me la dose de 3 mg kg administr e en 20 minutes qui paraissait cependant n avoir que peu d effets sur les param tres ECG dans l tude pr liminaire provoque des effets sur les variables QT et Il semble par cons quent difficile de conclure un effet plus pr coce la terf nadine sur les variables ECG HR par rapport l effet sur les variables ECG en raison notamment de l obligation d utiliser une anesth sie g n rale qui poss de elle m me des effets sur les dur es des intervalles QT et QTcF Par ailleurs lors de l analyse des effets de l anesth sie seule et de l administration de terf nadine sous anesth sie g n rale sur les variables ECG nous avons compar les valeurs en fin d anesth sie et en fin d administration de la terf nadine avec les valeurs o
15. nadine La dur e de l administration de terf nadine a t valu e en administrant la dose de 4 mg kg sur une p riode de 20 minutes puis deux semaines plus tard sur une p riode de 30 minutes Les variations des valeurs des diff rentes variables ECG tableau 8 et ECG HR tableau 9 entre le TO juste avant le d but de l administration et le T20 la fin de l administration de la totalit de la dose sur 20 minutes ou le T30 la fin de l administration de la totalit de la dose sur 30 minutes ont t calcul es Tableau 8 Variations des variables ECG pour les deux animaux lors de l administration de la dose de 4 mg kg de terf nadine en 20 et 30 minutes FC Fr quence cardiaque bpm QRS Dur e du complexe QRS ms QT Dur e de l intervalle QT ms QTcF Dur e de l intervalle QT corrig par la formule de Fredericia ms Temps d enregistrement juste avant le d but de l administration de la terf nadine T 20 30 Temps d enregistrement apr s l administration de la totalit de la dose de terf nadine en 20 30 minutes 95815 30 minutes 20 minutes 95856 30 minutes rea 19 Tableau 9 Variations des variables ECG HR pour les deux animaux lors de l administration de la dose de 4 mg kg de terf nadine en 20 et 30 minutes QRSf Dur e totale du complexe QRS filtr ms LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts ms RMS Amplitude quadratiq
16. tude Dans les tudes de toxicologie g n rale l tude de l intervalle QT sur l ECG est utilis e pour valuer le risque pro arythmique d une mol cule en d veloppement mais repr sente un marqueur assez peu fiable chez l animal et particuli rement chez le chien qui peut pr senter des variations spontan es pouvant aller jusqu 2090 donn es non publi es Unit de Diagnostic Clinique Sanofi Aventis R amp D Dans cette optique nous avons test la capacit de l examen ECG HR mettre en vidence ce risque pro arythmique d une mol cule et nous avons aussi cherch savoir si cet examen galement non invasif apportait des informations suppl mentaires par rapport celles obtenues par l appr ciation de l intervalle QT et si les effets mis en vidence par l ECG HR survenaient plus pr cocement que l allongement de l intervalle QT Dans cette tude pr liminaire nous avons test plusieurs doses d croissantes de terf nadine afin de trouver une dose pour laquelle la terf nadine provoquait des effets ECG HR avec un effet minimum sur l ECG plus particuli rement sur la dur e de l intervalle QT 2 Protocole exp rimental L effet de la dose et celui de la dur e d administration de la terf nadine sur les diff rentes variables lectrocardiographiques ECG et ECG HR ont t valu s 71 Le premier effet a t appr hend en administrant des doses d croissantes de terf nadine sans faire varier
17. valeurs du LAS 40 ne montrent pas de diff rence significative avec la valeur de r f rence sur toute la dur e de l examen La dur e de l anesth sie a donc provoqu une diminution significative du RMS et du RMS 40 partir de 65 minutes d anesth sie environ ce qui correspondait peu pr s au temps de d but d administration de la terf nadine lors des tests il s agissait du temps n cessaire l induction de l anesth sie la mise en place des lectrodes la r alisation des enregistrements avant administration et au branchement de la perfusion L allongement significatif du QRSf ne peut pas tre consid r comme un biais pour les tests car la diff rence ne devient significative que tardivement 125 minutes correspondaient environ la dur e d un test L anesth sie gazeuse l isoflurane n a donc pas provoqu le d veloppement de PVT selon nos crit res 4 variables hors normes car elle n a pas eu d effets significatifs sur la variable LAS 40 mais a cependant provoqu des modifications significatives des 3 autres variables III 2 4 Evolution des variables d electrocardiographie lors de l anesth sie l isoflurane Le logiciel Ecg Auto EMKA technologies Paris France fournissait pour chaque variable et pour chaque enregistrement de deux minutes une valeur moyenne calcul e sur ces deux minutes d enregistrement Ainsi pour les huit animaux et pour chaque variable ECG des valeurs sur animal vigile enregistremen
18. 2 Corr lations histopathologiques 39 2 Applications cliniques 40 2 1 Suivi des patients apr s un infarctus du myocarde 40 III 2 1 1 Incidence des potentiels ventriculaires tardifs apr s un infarctus du 40 2 1 2 Valeur pronostique 41 2 1 3 Pr diction des r sultats de la stimulation ventriculaire programm e 42 IIL 2 1 4 Evaluation de la reperm abilisation art rielle par mise en place d un traitement thrombolytique 43 2 2 Potentiels ventriculaires tardifs et th rapeutique cardiaque 44 2 2 1 Potentiels ventriculaires tardifs traitements m dicaux 44 2 2 2 Potentiels ventriculaires tardifs et traitements chirurgicaux 45 IV Pharmacologie et cardiotoxicit de la terf nadine 46 IV l Donn es pharmacologiques 46 IV 2 gt Cardiotoxicit de la terf nadine 48 PARTIE EXPERIMENTALE I Mat riels et m thodes
19. 2000 Fenichel et coll 2004 Or cet outil facilement exploitable chez l homme l est plus difficilement chez le chien en raison de la grande variabilit inter individuelle de cette variable et des nombreux facteurs influencant sa valeur Cela am ne donc rechercher une autre m thode pour appr hender ces risques potentiels Ce travail est le quatri me volet d une tude globale visant valuer la pertinence de l examen ECG HR dans la pr diction du potentiel pro arythmique d une mol cule Plusieurs tapes ont d j t r alis es Il s agit de montrer que les PVT observ s lors des ph nom nes de r entr e isch mique comme on en rencontre dans le cadre des IM sont aussi pr sents lorsqu une r entr e pharmacologique survient Les trois premiers travaux ont confirm cette hypoth se S bille a tout d abord montr la reproductibilit et la r p tabilit de l examen chez le miniporc sain S bille 1997 Le second volet tude interne non publi e a ensuite montr toujours chez le miniporc la survenue de PVT apr s administration de fl cainide qui est un agent antiarythmique de classe Ic connu pour provoquer des retards de conduction forte dose et des ventuelles r entr es Puis le troisi me volet de Barbeyrac 2004 a montr la reproductibilit et la r p tabilit de l examen ECG HR chez le chien avant de montrer la survenue des PVT apr s administration de fl cainide Nous nous sommes attach s da
20. 2001 1 4 Sommation et moyennage II 1 4 1 Int r t Les signaux recherch s sont de tr s faible amplitude quelques uv ce qui emp che de les mettre en vidence sur un trac ECG standard En effet les PVT sont masqu s par les interf rences bruit de fond cr ant des d flexions d amplitude sup rieure celle des signaux recherch s et de fr quence comparable cela emp che la simple utilisation de filtres de fr quence pour s affranchir de ce bruit de fond Ce bruit provient de sources multiples l environnement lectrique cr e des interf rences 50 60 Hz qui masquent les PVT l amplificateur et le convertisseur analogique num rique peuvent aussi tre source de bruit ainsi que l interface peau lectrode Enfin l activit des muscles squelettiques notamment celle des muscles respiratoires engendre une activit lectrique qui s ajoute au bruit de fond I existe des moyens d abaisser le niveau de bruit notamment en coupant tout appareil lectrique en fonctionnement en utilisant des amplificateurs et convertisseurs bien con us en pratiquant une pr paration soigneuse de la peau ou en mettant le patient dans des conditions ou ses muscles sont rel ch s mais on ne peut s affranchir de toute source de bruit notamment celui engendr par les muscles respiratoires Or le bruit apparait de mani re al atoire sans p riodicit contrairement au signal qui apparait de mani re p riodique et r guli re
21. 45 minutes sur 8 animaux En caract re gras les valeurs de diff rences statistiquement significatives min Minutes La valeur moyenne est calcul e partir de toutes les valeurs de tous les animaux sur tous les tests pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est calcul e partir de l ensemble des valeurs avant administration sur tous les animaux et sur tous les tests N d enregistrement temps Estimation de la d administration recup ration ene 92 Des diff rences significatives ont t observ es partir de T8 5 10 minutes d administration T8 T7 0 5 minutes d administration et T8 respectivement pour le ORSf LAS 40 RMS et RMS 40 Cette approche ne distingue pas les animaux ni les diff rentes semaines de test L effet significatif global lorsqu il apparaissait pouvait tre soit di un effet mod r chez l ensemble des animaux soit d un effet tr s important chez un petit nombre d animaux Cette deuxi me hypoth se n aurait pas t tr s int ressante pour notre tude et pour la reproductibilit de l examen C est pourquoi une troisi me approche d analyse des r sultats a t envisag e Evolution dynamique individuelle Recueils avant l administration de la terf nadine des tests 2 et 3 L ensemble des valeurs recueillies avant l administration de la terf nadine sur les trois tests chez tous les animaux et pour toutes les variables est regroup dans
22. Diagnostic Clinique Sanofi Aventis R amp D ce qui accroit la sensibilit de notre m thode Enfin dans notre tude le miniporc est tr s int ressant car sa peau contrairement celle du chien est tr s adh rente au tissu sous cutan Cela permet de placer les lectrodes rigoureusement au m me endroit d un recueil sur l autre condition d avoir rep r la zone par une marque marqueur tatouage et donc de mieux standardiser la m thode 1 2 Origine caract ristiques et conditions d entretien Douze miniporcs de la souche Gotting n ont t utilis s pour cette tude un premier lot de quatre animaux pour l tude pr liminaire 2 m les et 2 femelles et un deuxi me lot de huit animaux 4 m les et 4 femelles pour l tude principale Nous avons r utilis les huit animaux de l tude principale pour l tude compl mentaire apr s une p riode de repos de 6 semaines Les deux lots d animaux provenaient de l levage d Ellegaard DK 4261 Dalmose Danemark A leur arriv e les animaux taient g s d un peu plus de quatre mois donc maturit sexuelle ils pesaient entre 8 0 et 9 5 kg Tous les animaux taient identifi s par une 55 boucle auriculaire plac e l oreille droite Les num ros d identification de tous les miniporcs sont rassembl s dans l annexe 1 Les miniporcs propos s par l levage n taient pas SPF Specific Pathogen Free car ils n taient pas obtenus par hyst rectomie asep
23. Lindholm 4771 Kalvehave Abbreviations for methods CF binding ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay HI Hacmagglutination Inhibition IFA Immuno Fluorescence Assay IPT Immuno Peroxidase Test Latex Agel Latex Agglutination Micr Insp Microscopical Inspection NE Not examined in current screen MAT Micro Agglutination Test PCR Polymerase Chain Reaction Annexe 2 Rapport d analyse microbiologique de l levage de provenance des animaux 128 t1 EC pp ppp IU ce E ETF E ppp ID IUE E ID EID EE UM d coca lester d DU HOD GUN EEUU DR p pup po er 0 111 mm 11 1 dup DU UUUTIS QU UU V pp QD DUIS Mcd uhr pate ttes te Art tem ttt tire ee tr TT umm as a P UU D IT puppi ph E EE EHEH EL Un 138 57 482 98 61 50 64 111376 221119 65 426 42 73 37 452 40 57 00 uV Siena EHEEEE EERCEREEHEEEL IIS EEE Hel EE dl Lu Keeps Pod TTR eee TERRILL Aid uU HERE HR TERNI HE EE EEEE 007 09 E RU LS E EER E EE E EE A HH HEUS M SM DEN EH 00 000 24 EHI EHE D UE HH PH Lt ode ooo lE t E EE RASEN ER RE dica EE HSM PELLE ISERE FEES lemen
24. QRS filtr uv Miniporc Variable Moyenne Limite inf rieure Limite sup rieure RMS 332 08 259 49 404 67 RMS RM 376 32 448 91 N 135 Annexe 6 Valeurs des variables d lectrocardiographie haute r solution enregistr es au cours des enregistrements avant l administration de la terf nadine sur chaque animal pour chaque test LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts QRSf Dur e totale du complexe QRS filtr RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr T1 T6 N d enregistrement 16 valeur sup rieure la valeur haute de l intervalle de fluctuation de la variable pour l animal consid r 376 valeur inf rieure la valeur basse de l intervalle de fluctuation de la variable pour l animal consid r 134 N d enregistrement RMS 40 uv 13 1299 LAS 40 ms 12 5 14 59 595 58 160 ses 603 RMS Qu BT 373 pes psi 37 RMS 40 i LAS40 m I3 fs M 135 4 ns fs demgisemen Minipow Test Varie ju T re 59 605 61 605 je 625 RMS un 74717 m 4 ms oo s a p H RMS 40 qv 74721 E Qm U 6 5 ORSf m 4 83 545 RMS uv 44 544 531 uu RMS 40 604 LAS 4
25. SVT e eee 25 59 ov SN __ szc zc 996 pet 796 9IE ERE oer EN NN 09 EN NE T T VER 51 11 1 7 dq cl oco 22 256 160 620 oc sov 109 C 897 EST Cie 91 LOE 16 S SS SI l SWA SWA __ qol EIN __ T T S 7 V CL ror 06 OIT oer FIT 2 ZI 26 l 0p SWA SWA NO l 0p SWA SWA __ 701 zo 6 pri 6 56 501 57 T 271 Ter Or Ter 161 6 o T gt __ __ _ ee 2e ce ve ZE 9 271 821 210 coc sa Ter 201 SII Fer 091 Bic sx sur JSUO 91 80 Gunorsvi oct 611 sit LIL 9 ett crt ti ort 6l 81 L asa o ARE AAE A SIE o amp 8 o e Tu Tu T l gn gon un un e e 316 36 36 36 juouroJjsigo1duo p Ivi __ coc 69r 621 271 161 ez svc ati or SwA ae erc 707 061 656 rec soe EN NEN se Gu jsuO _ __ 002 ce ocr ani Or SWA L L
26. Syst me de d rivations orthogonales emplacement des lectrodes chez l homme 25 Figure 2 Principe g n ral du syst me d acquisition et d analyse des donn es de l lectrocardiographie haute r solution 27 Figures et 3b Repr sentation graphique des variables mesur es en analyse temporelle sur le complexe moyenn et filtr 32 Figures 4a et 4b Exemples de rapports d analyse montrant le vecteur amplitude avec figure 4a et sans figure 4b potentiels ventriculaires tardifs 33 Figure 5 Principe g n ral de la r entr e 38 Figure 6 Structure chimique de la terf nadine et de son m tabolite actif la fexof nadine 47 Figure 7 Torsades de pointes sur les d rivations D1 D2 et D3 49 16 Figure 8 Fieure9 Illustration des emplacements des lectrodes pour l enregistrement ECG HR chez le minipore Figure 10 Choix du complexe de r f rence Figure 11 Evolution morphologique de l ECG D2 d un animal repr sentatif pendant l administration intraveineuse de terf nadine l
27. Un probl me technique nous a emp ch d obtenir un enregistrement sur l animal 74744 au temps 75 minutes post induction 146
28. Z9c 916 08 eor ari swa 09 zo u jsuO EUN NN EI su Guorsvi z Leer a 071 66 ror 621 60 scc 068 ai op swa 056 766 ai sna NN 9 I9 sw sud E ssi Sal _ 1 05 0 ae 28 05 22 96 o or 601 215 68c AT ob SwA l era oez oez 677 IE 26 swa __ T gt 19 su sud 0 se lt 5 2 9 60 508 Dor swa age 605 scv sw c09 868 Gu JSNO 6 z Nono 56 Z 0 aD osna 00 1621 062 582 082 9sc 005 TZE Ler osr r swa su w orswi _ 1 juouroJjsigo1duo p oN 17 297 51 051 897 06 550 967 SW LUE ve 55 2 or SNe L9 vw9 6 50 ss su op SVT __ ___ 22 18 29 ri or sa t o T __ 221 021 891 Cor 291 Tor 661 651 Zcc I97 208 ar swa EN NN __ __ 8 Gu oprsvi z BEl ZE ZE 27 cz 9892 swa oa 0 0 281 002 eeej 91 O s
29. a pas une d finition pr cise de pr sence de PVT mais chaque tude poss de ses propres crit res en fonction de la m thode utilis e tableau 1 Ainsi Gomes et coll dans une m me tude trouvent des incidences de PVT allant de 33 58 dans une cohorte de patients post IM en fonction de la variable ECG HR consid r e pour conclure la pr sence de PVT Gomes et coll 1985 Dans une autre tude l incidence des potentiels retard s chute de 42 27 9o en fonction du nombre de variables anormales exig pour conclure la pr sence de PVT Gomes et coll 1989 40 Le type de population tudi e va aussi modifier l incidence des PVT Chez des patients pr sentant des troubles du rythme ventriculaire en p riode post IM les PVT sont pr sents dans environ 90 des cas alors que seulement 30 des patients asymptomatiques pr sentent des PVT dans cette m me p riode Simson 1981b Kanovsky et coll 1984 Varenne et coll 1986 De Chillou et coll 1993 Le moment d enregistrement de l ECG HR par rapport la survenue de l infarctus va modifier l incidence des PVT En effet les remaniements tissulaires qui s op rent au d cours d un ph nom ne isch mique aigu peuvent expliquer l volution dynamique des PVT Ces derniers sont pr sents dans 13 17 des cas dans la premi re semaine post infarctus dans 24 25 des cas si l enregistrement est r alis entre 6 et 30 jours post infarctus et dans 16 18 de
30. ajustement de cette diff rence par le test de Dunett 60 Valeurs D 5 10 15 20 N d enregistrement Figure 13 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable LAS40 en fonction du num ro d enregistrement Moyenne calcul e partir des valeurs des 8 miniporcs sur l ensemble des trois tests Abscisses num ro d enregistrement Ordonn es valeur moyenne du LAS40 en ms Valeurs D 5 10 15 20 N d enregistrement Fieure 14 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable QRSf en fonction du num ro d enregistrement Moyenne calcul e partir des valeurs des 8 miniporcs sur l ensemble des trois tests Abscisses num ro d enregistrement Ordonn es valeur moyenne du QRSf en ms 87 Valeurs N d enregistrement Figure 15 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable RMS en fonction du num ro d enregistrement Moyenne calcul e partir des valeurs des 8 miniporcs sur l ensemble des trois tests Abscisses num ro d enregistrement Ordonn es valeur moyenne du RMS Valeurs 700 BU 500 400 300 200 100 N d enregistrement Figure 16 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable RMS40 en fonction du num ro d enregistrement Moyenne calcul e partir des valeurs des 8 miniporcs sur l ensemble des trois tests Abscisses num ro d en
31. alors qu une variation de 9 2 est observ e entre 0 et 4 mg kg Lors de la phase d valuation de la dur e d administration la dose de 4 mg kg de terf nadine administr e en 20 minutes provoquait des variations de 6 et de 10 pour les animaux 95815 et 95856 respectivement par rapport la valeur TO Bien que ces valeurs de variations de l intervalle restaient inf rieures 10 nous avons choisi une dose de 3 mg kg pour laquelle les effets ECG HR taient suffisants cf supra et pour laquelle les effets ECG allaient tre att nu s davantage 81 m ETUDE PRINCIPALE Les mat riels et les m thodes ont t identiques ceux de l tude pr liminaire l exception des animaux annexe 1 III 1 Recueils d lectrocardiographie haute r solution pendant l administration intraveineuse de 3 mg kg de terf nadine sur 20 minutes 1 1 Calendrier et protocole d tude Les phases exp rimentales de cette tude ont t r alis es de la fa on suivante Trois s ries de pr tests pr test 1 pr test 3 avec trois recueils par pr test espac es de 2 semaines chacune ont tout d abord t r alis es afin d obtenir des valeurs t moins Ces r sultats ont galement servi calculer les coefficients de variation des diff rentes variables ECG HR Trois s ries de tests avec administration de terf nadine ont ensuite t r alis es test 1 test 3 deux semaines d intervalle c
32. auquel est compar tout nouveau complexe Cette premi re tape de choix du complexe doit tre r alis e avec soin car dans le cas o le complexe de r f rence est trop parasit le bruit de ce complexe est consid r comme faisant partie du signal s tablit un seuil en de duquel il est impossible de diminuer la valeur du bruit malgr l ajout de nouveaux complexes Ensuite la sommation commence et tout complexe QRS ajout subit des tapes de d tection alignement et classification afin de le fait que le signal n est en r alit pas tout fait p riodique fluctuations de la fr quence cardiaque donc de l intervalle R R Cela permet en outre d liminer les complexes trop bruit s ou ectopiques qui ne feraient qu ajouter du bruit s ils taient int gr s au moyennage Savard 1992 Diff rents algorithmes sont utilisables pour ces tapes dont le plus fr quemment utilis est le pourcentage de corr lation du nouveau complexe avec le complexe de r f rence Un taux de corr lation de 95 donne des r sultats satisfaisants Cette m thode de sommation et moyennage permet de diminuer le bruit initial de mani re proportionnelle au nombre de battements utilis s pour le moyennage il est ainsi divis par la racine carr du nombre de battements retenus Cependant si le signal de d part est trop parasit le moyennage perd de son efficacit et la diminution du bruit ne se fait plus selon la relation pr c de
33. components of the terminal portion of the body surface QRS in normal subjects and in patients with ventricular tachycardia Circulation 1983 67 1129 1138 DENNISS AR RICHARDS DA CODY DV RUSSELL PA YOUNG AA COOPER RJ ROSS DC UTHER JB Prognostic significance of ventricular tachycardia and fibrillation induced at programmed stimulation and delayed potentials detected on the signal averaged electrocardiograms of survivors of acute myocardial infarction Circulation 1986a 74 731 745 DENNISS AR ROSS DL RICHARDS DA CODY DV RUSSELL PA YOUNG AA UTHER JB Effects of antiarrhythmic therapy on delayed potentials detected by the signal averaged electrocardiogram in patients with ventricular tachycardia after acute myocardial infarction American Journal of Cardiology 1986b 58 261 265 DE ABAJO FJ GARCIA RODRIGUEZ LA Risk of ventricular arrhythmias associated with non sedating antihistamine drugs British Journal of Clinical Pharmacology 1999 47 307 313 117 DE BAKKER JM VAN CAPELLE FJ JANSE MJ WILDE AA CORONEL R BECKER AE DINGEMANS KP VAN HEMEL NM HAUER RN Reentry as a cause of ventricular tachycardia in patients with chronic ischemic heart disease electrophysiologic and anatomic correlation Circulation 1988 77 589 606 DE BARBEYRAC P Electrocardiographie Haute R solution mise au point et valuation de l effet pro arythmique du fl cainide chez le chien Th se de M decine V t r
34. constant d un enregistrement sur l autre Le tableau 10 r sume la correspondance entre les num ros d enregistrement les temps d enregistrement et les doses de terf nadine administr es entre lesquelles l enregistrement tait r alis Tableau 10 Correspondance entre le temps d enregistrement le num ro d enregistrement et la dose de terf nadine administr e avant pendant et apr s l administration de la terf nadine 0 00 En caract re gras la dose de terf nadine en mg kg effectivement administr e au moment du d but de l enregistrement Les enregistrements T11 T20 correspondent aux enregistrements r alis s pendant la p riode de r cup ration donc sans administration de terf nadine suppl mentaire les miniporcs ayant ce stade recu la dose totale de 3 mg kg de terf nadine 6 recueils 0a5 5 10 10 15 15 20 Arr t de la 5 minutes 10 45 avant minutes minutes minutes minutes perfusion r cup minutes de injection r cup Pas de 0 00 0 75 0 75 1 50 1 50 2 25 2 25 3 00 terf nadine mg kg mg kg mg kg mg kg A a fin de chaque examen le circuit anesth sique et les lectrodes taient d branch s et l animal tait ramen dans son box lorsqu il tait capable de marcher D une semaine d examen sur l autre les animaux taient manipul s dans le m me ordre de mani re laisser tous les animaux une p riode de r cup ration identique entre deux manipulations Le calend
35. contractions Circulation 1973 48 702 713 BREITHARDT G SCHWARZMAIER J BORGGREFE M HAERTEN K SEIPEL L Prognostic significance of late ventricular potentials after acute myocardial infarction European Heart Journal 1983a 4 487 495 BREITHARDT BORGGREFE M QUANTIUS B KARBENN U SEIPEL L Ventricular vulnerability assesed by programmed ventricular stimulation in patients with and without late potentials Circulation 1983b 68 275 281 BREITHARDT G CAIN ME EL SHERIF N FLOWERS NC HOMBACH JANSE M SIMSON MB STEINBECK G Standards for analysis of ventricular late potentials using high resolution or signal averaged electrocardiography a statement by a Task Force Committee of the European Society of Cardiology the American Heart Association and the American College of Cardiology ACC policy statement Journal of the American College of Cardiology 1991 17 999 1006 BREMBILLA PERROT B TERRIER DE LA CHAISE A GUGLIELMETTI V Changes in high amplitude electrocardiogram during hospitalisation for myocardial infarction Archives des Maladies du C ur et des Vaisseaux 1991 84 1827 1831 116 BUCKINGHAM GREENWALT T LINGLE A VOLGMAN AS KOBER P JANOSIK D ZBILUT JB In anterior myocardial infarction frequency domain 15 better than time domain analysis of the signal averaged ECG for identifying patients at risk for sustained ventricular tachycardia Pacing and Clinical Electrophysiology 1992
36. de P associ e La valeur moyenne est calcul e partir des valeurs de tous les animaux pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est la moyenne des valeurs de tous les animaux enregistr es au temps N d enregistrement Estimation de la diff rence ms EM T2 0 63 038 09 038 0 99 069 028 98 Tableau 21 Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable QRSf pour tous les temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e En caract re gras diff rence statistiquement significative La valeur moyenne est calcul e partir des valeurs de tous les animaux pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est la moyenne des valeurs de tous les animaux enregistr es au temps TI N d enregistrement Estimation de la diff rence ms EN T 000 100 0 81 1 4 1 L3 __ ____ 0 94 1 31 1 50 1 06 1 44 1 63 1 81 2 38 99 Tableau 22 Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable RMS pour tous les temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P a
37. de PVT lors de l administration de terf nadine est le reflet lectrocardiographique de cette h t rog n it et ou des ph nom nes pr c demment mis en vidence par Usui et coll Usui et coll 1998 Ces ph nom nes ne sont cependant pas visibles sur un ECG standard si ce n est par un allongement de l intervalle QT ou QTc dont les limites d interpr tation sont nombreuses dans l valuation de l effet pro arythmique des mol cules IV 4 Int r t de l utilisation de l lectrocardiographie haute r solution par rapport l utilisation de l lectrocardiographie standard dans l valuation du potentiel pro arythmique des mol cules en d veloppement Les effets de la terf nadine sur l ECG standard n tant pas le sujet principal de l tude aucune analyse statistique n a t r alis e mais 1l nous a cependant sembl int ressant de les mentionner Lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes des variations proches de 30 ont t observ es pour les variables QT et QTcF entre les valeurs enregistr es sur 108 animal vigile et apr s l administration de la terf nadine Par ailleurs lors des 145 minutes d anesth sie ces m mes variables ont montr des augmentations de 15 7 et 19 6 pour la dur e de l intervalle QT et la dur e de l intervalle QTcF respectivement entre les valeurs enregistr es sur animal vigile et les valeurs enregistr es en fin d anesth sie Il semble donc que
38. de l tude d une dur e de 2 minutes chacun espac s de 10 minutes A partir de 94 l analyse de ces ECG l aide du logiciel ECG Auto des valeurs moyennes de chacune des quatre variables ECG FC QRS QT et QTcf ont t obtenues Par ailleurs lors des tests avec administration de terf nadine des ECG ont t r alis s au moment de la fin de l administration de terf nadine et une moyenne des valeurs de chaque variable a t r alis e pour chaque test Ainsi les variations de chaque variable entre les valeurs vigiles et les valeurs apr s administration de 3 mg kg de terf nadine ont t calcul es Ceci est r sum dans le tableau 19 Tableau 19 Variations des valeurs des variables ECG entre les enregistrements sur animaux vigiles et les enregistrements apr s administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes sur les trois tests sur les 8 animaux FC Fr quence cardiaque bpm QRS Dur e du complexe QRS ms Dur e de l intervalle QT ms QTcF Dur e de l intervalle QT corrig par la formule de Fredericia ms Vigile valeurs moyennes obtenues partir des deux enregistrements ECG r alis s sur les 8 animaux vigiles test 1 3 valeurs moyennes obtenues la fin de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes partir des enregistrements sur les 8 animaux lors des tests 1 3 et variation associ e en par rapport la valeur vigile ER T 9 we
39. effets que l on met en vidence sont r els cause du tr s faible risque de faux positifs En revanche lors d essais pr cliniques sur des mol cules dont nous ne connaissons pas les effets cardiaques la m thode doit tre plus sensible intervalle de fluctuations 95 95 pour ne pas prendre le risque d avoir des faux n gatifs et donc de ne pas d tecter une mol cule potentiellement dangereuse 106 Or sur l ensemble des trois tests tous les animaux except la femelle 74721 d veloppent des PVT selon nos crit res entre le temps 8 5 et 10 minutes d injection et le temps 12 5 minutes apres l arr t de la perfusion au cours de l administration de terf nadine Chez tous ces animaux la terf nadine provoque donc bien des effets r els risque de faux positifs quasi nul et l induction de PVT par la terf nadine est reproductible est probable qu avec des crit res moins stricts sensibilit meilleure la femelle 74721 aurait aussi pr sent des PVT durant ses tests IV 3 Signification de l apparition des potentiels ventriculaires tardifs pendant l administration de la terf nadine Les PVT ont principalement t tudi s lorsque des anomalies tissulaires isch mies DVDA provoquaient des remaniements histopathologiques engendrant une fragmentation m canique de l onde de d polarisation au sein du myocarde remani L induction exp rimentale d un IM chez le chien Kuchar et coll 1990 et chez le
40. en est maintenant Je vous d die ce travail mes grands parents Paternels merci pour votre nergie et votre joie de vivre que tout cela dure encore longtemps Maternels de l vous tes vous serez toujours pr sents dans les moments important de ma vie Merci mes fr res et sceurs C cile et David qui m avez accueillie dans votre Normandie qui m avez fait visiter la vall e d Eure et participer a votre installation a la For t merci d avoir support la petite pendant ces huit mois A Laurent Magali et leurs merveilleux enfants Arthur et Marie Merci Magali pour tes conseils ta pr sence et ton soutien surtout dans les moments difficiles A Loic et St phanie Merci mon fr re et parrain pour tous tes conseils avis s prodigu s dans la joie et presque toujours dans la bonne humeur Cl mence et Romain les derniers arriv s dans la famille Ma lenteur dans la r daction et la correction de cette th se explique le fait que vous n arriviez qu apr s tout le monde dans la rubrique remerciements vous ne m avez certes pas accompagn e lors de la r alisation de ce travail car au moment j en ai entam la r daction vous n existiez que dans l esprit de vos parents Mais maintenant vous tes l pour le plus grand bonheur de tout le monde surtout de vos parents Merci vous vous tes la rel ve de la famille Romain je compte sur toi pour perp tuer la t
41. et Cox 1973 Scherlag et coll 1974 ou sur un cas clinique de tachycardie ventriculaire suite un infarctus Fontaine et coll 1975 les PVT ont t identifi s comme tant des activit s lectriques fragment es et retard es dans la zone de myocarde isch mi Ces tudes avaient tabli un lien encore peu pr cis entre ces activit s retard es et la survenue d arythmies ventriculaires Puis gr ce la m thode de sommation et moyennage des micropotentiels retard s par rapport au QRS ont pu tre enregistr s la surface du thorax par une m thode non invasive Plusieurs auteurs ont montr la correspondance entre ces potentiels tardifs thoraciques et les activit s retard es mises en vidence directement la surface du coeur chez l animal Berbari et coll 1978 et chez l homme Fontaine et coll 1975 Deux m canismes sont commun ment admis pour expliquer le d veloppement d une TV l existence d un automatisme exacerb d un foyer ectopique d la n crose Harris 1950 ou la pr sence d une boucle de r entr e figure 5 D apr s les travaux r alis s avec la technique de cartographie picardique le m canisme de r entr e apparait pr pond rant dans le d veloppement de ces arythmies Fontaine et coll 1978 Or il semble que les activit s retard es enregistr es au niveau de la zone de myocarde isch mi le soient suffisamment pour autoriser un ph nom ne de r excitation pouvant ainsi engendre
42. et traitements m dicaux Les auteurs ayant tudi les effets des diff rentes substances anti arythmiques ne s accordent pas tous sur leurs conclusions il semble cependant que les substances de classe Ib mexiletine et de classe III classification de Vaughan Williams ne modifient pas la valeur des variables ECG HR Kulakowsky et coll 1992 Denniss et coll 1986b Lombardi et coll 1992 L effet des b ta bloquants est plus controvers pour Denniss et coll ils ne modifient pas les valeurs des variables ECG HR ind pendamment de leur efficacit anti arythmique Denniss et coll 1986b alors que pour Evrengul et coll qui ont compar l volution de l incidence des PVT dans les 10 jours suivant l IM chez des patients trait s avec des b ta bloquants et chez les patients non trait s l incidence des PVT est diminu e chez les patients trait s Evrengul et coll 2004 Les agents de classe Ic fl cainide rallongent la dur e du QRSf et du LAS 40 et diminuent l amplitude du RMS 40 de Barbeyrac 2004 autrement dit ils engendrent la pr sence de PVT mais ind pendamment de leur efficacit anti arythmique Lombardi et coll 1992 Enfin Kulakowsky et coll ont montr qu un allongement de QRSf gt 15 pr dit l efficacit d un traitement antiarythmique procainamide avec une sensibilit une sp cificit et une valeur pr dictive de 87 81 et 81 96 respectivement Kulakowsky et coll 1992 44 Quoi qu il en
43. expliqu par le fait que l on s int resse avec cet appareil aux 40 derni res millisecondes du complexe QRS ce qui est pertinent chez l homme chez lequel le complexe QRS dure environ 60 80 ms mais beaucoup moins chez le miniporc ou chez le chien chez lesquels la dur e du complexe est proche de 40 ms Cette correction se faisait modifiant l chelle du complexe de mani re grossir au maximum ces zones limites pour en faciliter la d tection Le placement des limites tait tout fait subjectif Pour cette raison il tait important que le m me op rateur l analyse des trac s sur une s rie d enregistrements et r agisse toujours de la m me mani re sur une s rie d enregistrements face par exemple une d flexion douteuse si l op rateur d cidait d inclure cette d flexion au signal lors d un premier enregistrement et si cette d flexion apparaissait lors des enregistrements suivants 66 elle devait alors tre incluse dans le signal Cela tait le cas dans notre tude car un seul op rateur r alisait les enregistrements ECG HR ainsi que l analyse des trac s Une fois les limites d termin es le rapport tait imprim annexe 3 puis m moris sur une disquette La dur e de recueil variait d un enregistrement l autre elle d pendait du nombre de battements n cessaire pour atteindre le niveau de bruit impos de la rapidit avec laquelle l op rateur choisissait son complexe de
44. filtre Denes et coll obtiennent de meilleurs r sultats avec une valeur de filtre passe haut de 40 Hz Denes et coll 1983 La valeur passe bas a moins d importance et est en g n ral de 250 ou 300 Hz En ce qui concerne la nature du filtre Simson et coll ont montr que l utilisation d un filtre unidirectionnel classique provoquait des oscillations parasites apr s la zone filtr e risquant d alt rer la qualit du recueil L utilisation d un filtre bidirectionnel permet d liminer ces oscillations parasites am liorant ainsi la d tection des signaux d int r t Simson et coll 1981 30 2 1 2 Analyse du vecteur amplitude Le vecteur amplitude d rive des trois d rivations X Y et Z moyenn es et filtr es et v rifie la relation suivante V t X 0 Y t 2941 ou V t X t Y t et Z t sont les valeurs du vecteur et des trois d rivations X Y et Z respectivement un temps t C est partir de ce vecteur que sont analys es les diff rentes variables de l ECG HR Quatre variables sont commun ment utilis es pour d terminer s il y a pr sence ou non de PVT elles sont illustr es sur les figures 3a et 3b La premi re variable est la dur e totale du complexe QRS filtr QRSf exprim e en millisecondes Cette variable a tendance augmenter en pr sence de PVT Ensuite on s int resse la dur e de la portion terminale du complexe QRS filtr dont l amplitude est inf rieure 40
45. fr quence cardiaque battements par minute des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l isoflurane partir du temps 15 minutes apr s l induction de l anesth sie 132 110 13 15 145 le temps indiqu correspond au temps post induction de l anesth sie en minutes Un probl me technique nous a emp ch d obtenir un enregistrement sur l animal 74744 au temps 75 minutes post induction 144 Miniporc Temps 74721 74740 74744 74745 74750 74752 74754 Annexe 10 Valeurs de l intervalle QT en millisecondes des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l isoflurane partir du temps 15 minutes apr s l induction de l anesth sie 15 145 le temps indiqu correspond au temps post induction de l anesth sie en minutes Un probl me technique nous a emp ch d obtenir un enregistrement sur l animal 74744 au temps 75 minutes post induction 145 Miniporc Temps 74721 74740 74744 74745 74750 74752 74754 DEALA Annexe 11 Valeurs de l intervalle QTcF en millisecondes des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l isoflurane partir du temps 15 minutes apr s l induction de l anesth sie 15 145 le temps indiqu correspond au temps post induction de l anesth sie en minutes
46. importantes pour conclure que la terf nadine provoquait bien des effets vidents et importants sur les variables ECG HR Les effets lectrocardiographiques ECG et ECG HR observ s nous ont sembl suffisants pour nous permettre de diminuer la dose de terf nadine 76 Administration de 5 mg kg de terf nadine en 30 minutes Les r sultats sont r sum s dans les tableaux 6 et 7 Tableau 6 Evolution des moyennes des valeurs des variables ECG au cours de l administration de 5 mg kg de terf nadine sur une p riode de 30 minutes chez trois animaux un probl me lectrique nous a emp ch d obtenir un enregistrement ECG sur l animal 95815 FC Fr quence cardiaque bpm QRS Dur e du complexe QRS ms QT Dur e de l intervalle QT ms QTcF Dur e de l intervalle QT corrig par la formule de Fredericia ms T0 Temps d enregistrement juste avant le d but de l administration de la terf nadine T 1 mg kg Le pousse seringue ayant un d bit constant il est possible de faire la correspondance temps d injection dose inject e T 1 mg kg correspond donc au temps d injection au bout duquel la dose de 1 mg kg de terf nadine a effectivement t inject e TO 110 7 363 0 461 0 T 1mg kg 111 7 370 0 454 0 T 2mg kg 106 7 389 0 470 3 Tableau 7 Evolution des moyennes des valeurs des variables ECG HR au cours de l administration de 5 mg kg de terf nadine sur une p riode de 30 minutes chez quatre animaux QRSf Dur e to
47. l homme Breithardt et coll 1991 le boitier amplificateur poss dait un gain fixe de 10000 pour des valeurs de fr quences comprises entre 0 05 et 300 Hz pr filtrage Des c bles blind s constituant une protection suppl mentaire contre les courants parasites assuraient la transmission du signal analogique vers le syst me de traitement tait alors num ris une fr quence d chantillonnage de 2000 Hz et une r solution de 16 bits 63 I tait possible de choisir la valeur passe haut de la bande passante du filtre bidirectionnel une valeur de 40 Hz a t retenue selon les recommandations 1ssues des diff rentes tudes montrant la pertinence de cette valeur Denes et coll 1983 Gomes et coll 1987 L appareil ECG HR tait quip d un cran d affichage et d un clavier alphanum rique permettant de suivre l volution de l examen et au besoin d interrompre l examen ou de rectifier un ventuel probl me L3 2 2 Obtention d un signal moyenn et filtr Le temps n cessaire la pr paration de l animal induction intubation pr paration de la peau et mise en place des lectrodes tait toujours peu pr s identique d un examen sur l autre Il s coulait environ 25 minutes entre le d but de l induction et les premiers recueils les animaux taient ainsi dans le m me tat anesth sique c est dire stabilis s La mise sous tension de l appareil avant la mise en place des lectrodes perm
48. la variabilit normale du LAS 40 du miniporc nous avons d cid de le garder dans l tude A partir des donn s recueillies en pr test est aussi int ressant d analyser les propri t s de chaque variable Le QRSf pr sente les meilleures valeurs de reproductibilit et r p tabilit Ceci est en accord avec les tudes ayant tudi cette reproductibilit tant chez l homme Denes et coll 1983 que le chien De Barbeyrac 2004 ou le miniporc S bille 1997 En revanche le LAS 40 dans notre tude est la variable la moins reproductible et la moins r p table Ceci est en contradiction avec les deux tudes disponibles sur le porc S bille avait 105 trouv que le LAS 40 tait la meilleur variable avec le QRSf en mati re de reproductibilit et de r p tabilit S bille 1997 Tob et coll travaillant sur le LAS 30 dur e de la portion terminale du complexe QRS filtr dont l amplitude est inf rieure 30 uv ont admis la pr sence de PVT si l une ou l autre ou les deux variables QRSf et LAS 30 taient hors normes Tob et coll 1992 Ces variations importantes du LAS 40 observ es dans notre tude peuvent tre expliqu es par l animal 74744 qui comme nous l avons dit pr c demment aurait pu tre limin de l tude 51 S bille a consid r que les RMS RMS et RMS 40 taient de mauvais indicateurs nous avons constat l instar de ce qui avait t observ par de Barbeyrac qu il
49. lors d une semaine de test donn e est la composante majoritaire Ne pas prendre en compte le num ro 67 d enregistrement reviendrait consid rer cette erreur comme constante pour un animal et une semaine donn e Ainsi 213 d signe le premier enregistrement de la 2 semaine du 3 animal qui est obtenu comme un compos de la moyenne g n rale u de l effet Semaine pour semaine 2 et de l effet Animal pour Animal 3 Le mod le g n ral lin aire permet de calculer facilement les sommes et moyennes des carr s des carts des diff rentes composantes intra animal qui est valu par la r siduelle e inter semaine intra individuelle inter animal et d en d duire les variances les cart types et donc les coefficients de variations L4 2 D termination des limites de valeurs normales pour chaque animal Les valeurs des pr tests ont t utilis es pour d terminer des seuils de valeurs normales pour chaque animal Dans ce but la variance moyenne des valeurs d une variable donn e a t calcul e sur l ensemble des animaux en utilisant le mod le mentionn ci dessus et en utilisant la variance totale Nous avons pu estimer un cart type moyen tenant compte de la variabilit inter animale et inter semaine pour chaque variable Pour un animal donn nous avons appliqu trois fois cette valeur la moyenne des valeurs obtenues par cet animal lors des pr tests obtenant ainsi les bornes 3
50. trop courte pour r aliser la totalit des enregistrements excitabilit des animaux Aucune pr m dication avec de l atropine notamment n a t retenue contrairement ce qui est pr conis dans cette esp ce Svendsen 1997 pour viter les polym dications et limiter les effets cardiovasculaires Une induction de l anesth sie au masque avec un volume d oxyg ne de 1 5 litres minute contenant 5 d agent anesth sique tait r alis e pendant environ 10 minutes Lorsque la profondeur anesth sique tait jug e convenable valuation de la fr quence respiratoire de la fr quence cardiaque tonus de la m choire l animal tait intub avec une sonde de 5 millim tres de diam tre laquelle tait branch un circuit anesth sique non r inhalatoire type circuit de Bain pour assurer le maintien de l anesth sie Le taux des vapeurs d anesth sique tait alors descendu 2 5 96 Le tuyau d vacuation des gaz expiratoires tait reli une cartouche d extraction d halog n s afin d assurer la s curit des manipulateurs L animal tait jeun depuis la veille au soir le jour de l anesth sie mais son acces l eau n tait pas restreint Dans l tude principale la dur e totale de l anesth sie tait d environ 45 minutes pour les pr tests et de 2 heures 15 pour les tests A la fin de l examen l arriv e d anesth sique volatil tait coup e et les diff rentes lectrodes d branch es Le r veil
51. 0 ms 155 15 ORSf ms 5 54 55 E uv 9 494 1492 RMS 40 uv 7 563 566 LAS 40 ms 5 115 14 ORSf ms 52 53 uv 2 475 470 RMS 40 4 1536 536 5 RMS Qu 32 p xo LAS 40 ms ORSf ms pe RMS 95 1381 M9 LAS 40 ms 14 12 5 ms 55 RMS 40 uv X c DH Ne ur ORStm 555 1555 565 8 ss s wr pus Meh 135 N d enregistrement S n NIN lo N ee o INID u MIND In nm nm OT In ON N ON IN ON c ON I ctt cett In Mme In M N Ip N o l lt lo lol N 1 0 00 It LN cuu ilit 1 N un v o vy lola oo lo o 9 100 100 99 wu SPD LS LDH LI IS LS Ist Pst 1 T oo cun N la A MIA IS OO ININA LR TD mm mm D Om ON IN LO
52. 124 ANNEXES 125 LISTE DES ANNEXES Annexe 1 Tableaux regroupant les num ros d identification des diff rents miniporcs utilis s dans l tude pr liminaire et principale 1b Annexe2 Rapport d analyse microbiologique de l levage de provenance des HIN ORIS SPP ER EE Annexe 3 Exemple de rapport d analyse ECG RS Annexe 4 Valeurs des 4 variables d lectrocardiographie haute r solution enregistr es sur les 8 miniporcs lors des 3 s ries de pr tests Annexe 5 Moyennes et intervalles de fluctuations des 4 variables d lectrocardiographie haute r solution des 8 miniporcs calcul s partir d s donnees dess series de D COR tss Annexe 6 Valeurs des variables d lectrocardiographie haute r solution enregistr es au cours des enregistrements avant l administration de la terf nadine sur chaque animal pour chaque test Annexe 7 Valeurs des variables d lectrocardiographie haute r solution enregistr es au cours des enregistrements pendant l administration intraveineuse de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes et pendant la p riode de r cup ration sur chaque animal pour chaque test 8 Valeurs de l intervalle QRS en milliseconde des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l isoflurane partir du temps 15 minutes apr s l ind
53. 49 0 10 DFVF Culture Eubacterium suis neg 0 70 ME DFVF Culture Haemophilus parasuis neg 0 149 0 10 DFVF Culture Lawsonia intracellularis neg 0 80 0710 DFVF PCR Leptospira spp L pomona neg 0 80 0 10 DFVF MAT L bratislava neg 0 80 0 10 DFVF MAT Listeria monocytogenes neg 0 70 NE DFVF Culture Mycoplasma hyopneumoniae neg 0 150 0 10 DFVF ELISA P multocida toxin producing neg 0 150 0 10 DFVF Culture P haemolytica M haemolytica neg 0 109 0 10 DFVF Culture P pneumotropica neg 0 109 0 10 DFVF Culture other pasteurellae neg 0 109 0 10 DFVF Culture Salmonella spp neg 0 150 0 10 DFVF Culture Staphylococcus hyicus neg 0 150 0 10 DFVF Culture B haemolytic Streptococci pos 1 150 10 DFVF Culture Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis Streptococcus pneumoniac neg 0 149 010 DFVF Culture Streptococcus suis neg 0 149 0 10 DFVF Culture Yersinia enterocolitica neg 0 150 0 10 DFVF Culture spp Associated with lesions FUNGAL INFECTIONS Candida albicans pos 43 110 6 10 DFVF Culture Microsporum spp neg 0 120 0 10 DFVF Culture Trichophyton spp neg 0 120 0 10 DFVF Culture PARASITOLOGICAL INFECTIONS Arthropods 0 140 10 DFVF Micr Insp Helminths neg 0 140 0 10 DFVF Flotation Coccidiea Eimeria Isospora neg 0 140 010 DFVF Flotation Toxoplasma gondii neg 0 130 0 10 DFVF IFA Abbreviations for laboratories Danmarks F devare og Veteriner Forsknning B lowsve 27 1790 Kbh V and
54. 5 dide MM REMO CUR sii p E DE A TUM a HER EHI 1H ETE BEES EE HEE ARE THREE ELE A AE RER F Dur eORS ms Wu 1 ili Gi HH ipu tee tte EL EG SHIBHHII wv amp v LI qb e gt ie it TE gt EE cR e mL snes Jr gp A EE HEEE Diii p BITTE i yx ov Bur p EHER 18 98 BEI B eme 825 SR iub mme HARMAN RTE vu bae i ii if ii o CONSUE 1 aii ial EIS nd d Em cO Dn FFE H v Li 129 Exemple de rapport d analyse ECG HR Annexe 3 Annexe 4 Valeurs des 4 variables d lectrocardiographie haute r solution enregistr es sur les 8 miniporcs lors des 3 s ries de pr tests QRSf Dur e totale du complexe QRS filtr ms RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr uv RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr uv LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts ms 130 Miniporc ae 74744 pre test 74717 LIH pr test3 RSf 1 5 74752 pre test 52 5 pr test2 52 5 B pr test2 595 319 RMS40 526 522 495 478 460 ON QN O Un I I
55. I4 partir du premier enregistrement 15 minutes apr s l heure d induction jusqu 145 minutes d anesth sie Un enregistrement ECG de deux minutes tait r alis de mani re concomitante chaque enregistrement ECG HR A la fin de l examen l arriv e d anesth sique volatil tait coup e et les diff rentes lectrodes d branch es Le r veil se passait dans le hamac sous les lampes chauffantes pour assurer la surveillance de l animal 2 3 Evaluation de l effet de la dur e de l anesth sie sur les variables d lectrocardiographie haute r solution La m thode d valuation de l effet de la dur e de l anesth sie a t d taill e dans la partie L4 4 La valeur de r f rence de chaque variable a t obtenue en calculant une moyenne de l ensemble des valeurs enregistr es au temps d enregistrement Les tableaux 20 23 font apparaitre pour chaque temps d enregistrement la valeur de la diff rence entre la valeur moyenne tous les animaux de chaque variable et sa valeur de r f rence ainsi que la valeur de P apr s estimation et ajustement de cette diff rence par le test de Dunett 97 Tableau 20 Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable LAS 40 pour tous les temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur
56. Low Amplitude Signal LAS 40 sa valeur en millisecondes a aussi tendance augmenter en pr sence de PVT puisque ce sont des signaux de faible amplitude inf rieure 40 uv Enfin l amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS Root Mean Square Voltage RMS et des 40 derni res millisecondes du QRS filtr RMS 40 sont deux variables qui ont tendance diminuer en pr sence de PVT cause de la faible amplitude de ces signaux survenant la fin du complexe QRS Elles s expriment en microvolts La pr sence de PVT provoque un effet d crasement du complexe QRS surtout visible sur la fin Les figures 4a et 4b montrent deux exemples de complexe QRS apr s moyennage et filtrage avec et sans PVT A partir de la d finition de ces variables la d termination des limites du QRS que ca soit la limite de d but ou la limite de fin est primordiale ces limites sont fix es automatiquement par un algorithme ou bien visuellement par l op rateur Cette m thode d analyse bien que la plus utilis e pr sente cependant des limites Tout d abord l utilisation de filtres passe haut risque d liminer ou au moins d alt rer les PVT De plus comme les valeurs des filtres sont diff rentes d une tude une autre il est difficile d extrapoler les r sultats 31 40 3b D but Fin Figures 3a et 3b Repr sentation graphique des variables mesur es en analyse temporelle sur le com
57. OATAO Open Archive Toulouse Archive Ouverte Open Archive TOULOUSE Archive Ouverte OATAO OATAO is an open access repository that collects the work of Toulouse researchers and makes it freely available over the web where possible This is an author deposited version published in http oatao univ toulouse fr Eprints ID 4180 To cite this version PELISSIER Isabelle Electrocardiographie haute r solution tude des effets pro arythmiques de la terfenadine chez le miniporc sain Th se d exercice M decine v t rinaire Toulouse 3 2009 146 p Any correspondance concerning this service should be sent to the repository administrator staff oatao inp toulouse fr e lt ECOLE NATIONALE VETERINAIRE ANNEE 2009 THESE 09 TOU 3 4110 TOULOUSE ELECTROCARDIOGRAPHIE HAUTE RESOLUTION ETUDE DES EFFETS PRO ARYTHMIQUES DE LA TERFENADINE CHEZ LE MINIPORC SAIN THESE pour obtenir le grade de DOCTEUR VETERINAIRE DIPLOME D ETAT pr sent e et soutenue publiquement en 2009 devant l Universit Paul Sabatier de Toulouse par Isabelle Marie Anne PELISSIER N e le 20 f vrier 1984 la Seyne mer 83 Directeur de these M le Professeur Herv LEFEBVRE JURY PRESIDENT M Michel GALINIER Professeur l Universit Paul Sabatier de TOULOUSE ASSESSEURS M Herv LEFEBVRE Professeur l Ecole Nationale V t rinaire de TOULOUSE M Guy Pierre MARTINEAU Professeur l Ecole Nati
58. P ceci a t montr chez l homme Breithardt et coll 1983b De Chillou et coll 1993 mais aussi chez l animal Kuchar et coll 1990 Tob et coll 1992 En revanche cette corr lation n est pas aussi vidente pour l induction d une fibrillation ventriculaire Denniss et coll 1986a En plus de cette corr lation certaines tudes ont montr que l examen ECG HR permet de s lectionner les patients qui peuvent tirer un r el b n fice diagnostique de la SVP En effet la pr sence de PVT pr dit l induction d une TV soutenue avec une sensibilit de 64 82 96 une sp cificit de 80 89 une valeur pr dictive n gative de 90 96 et une valeur pr dictive positive de 41 60 Turitto et coll 1988b De Chillou et coll 1993 Les PVT sont donc un outil efficace qui permet de pr dire la survenue d arythmies s v res ou de MSC chez les patients ayant surv cu un infarctus du myocarde Il convient cependant de confronter les r sultats obtenus avec ceux d autres tests non invasifs enregistrement Holter valuation de la fraction d jection ventriculaire gauche et avec des donn es cliniques dans le but de s lectionner les patients haut risque qui tireront un r el b n fice de tests plus invasifs ou de la mise en place d un traitement anti arythmique IIL 2 1 4 Evaluation de la reperm abilisation art rielle par mise en place d un traitement thrombolytique Plusieurs auteurs ont tudi les effe
59. RAEFF P VAN GILST W WESSELING H Late potentials in a porcine model of anterior wall myocardial infarction and their relation to inducible ventricular tachycardia Pacing and Clinical Electrophysiology 1992 15 1760 1771 TURITTO G CAREF EB MACINA G FONTAINE JM URSELL SN EL SHERIF N Time course of ventricular arrhythmias and the signal averaged electrocardiogram in postinfarction period a prospective study of correlation British Heart Journal 1988a 60 17 22 TURITTO G FONTAINE JM URSELL SN CAREF EB HENKIN R EL SHERIF N Value of the signal averaged electrocardiogram as a predictor of the results of pogrammed stimulation in non sustained ventricular tachycardia American Journal of Cardiology 1988b 61 1272 1278 USUI T SUGIYAMA A ISHIDA Y SATOH Y SASKI Y HASHIMOTO K Simultaneous assessment of the hemodynamic cardiomechanical and electrophysiological effects of terfenadine on the in vivo canine model Heart Vessels 1998 13 49 57 VARENNE A BLANC P CAMOUS JP GRANGIER L MORAND P Enregistrement de surface des micropotentiels anormaux post QRS Description et fr quence dans les tachycardies ventriculaires apr s infarctus du myocarde Archives des Maladies du C ur et des Vaisseaux 1986 11 1571 1579 VAZQUEZ R CAREF EB TORRES F REINA M ESPINA A EL SHERIF N Improved diagnostic value of combined time and frequency domain analysis of the signal averaged electrocardiogram aft
60. RAOKA M Combined use of time and frequency domain variables in signal averaged ECG as a predictor of inducible sustained monomorphic ventricular tachycardia in myocardial infarction Circulation 1992 86 780 789 OHMURA T CHACHIN M TARUI S NAGAKURA A IARASHI T IKEDA H IKEGAMI KITAGAWA H UCHIDA 5 Effects of terfenadine astemizole and epinastine on electrocardiogram in conscious cynomolgus monkeys European Journal of Pharmacology 1999 378 169 175 POLL 05 MARCHLINSKI FALCONE JOSEPHSON ME SIMSON MB Abnormal signal averaged electrocardiogram in patients with non ischemic congestive cardiomyopathy relationship to sustained ventricular tachyarrhythmias Circulation 1985 72 1308 1313 PRATT C BROWN AM RAMPE D MASON J RUSSEL T REYNOLDS R AHLBRANDT T Cardiovascular safety of fexofenadine HCl Clinical and Experimental Allergy 1999 29 suppl III 212 216 RICHARDS DA BYTH K ROSS DL UTHER JB What is the best predictor of spontaneous ventricular tachycardia and sudden death after myocardial infarction Circulation 1991 83 756 763 121 RILEY DC SCHLEKING WT AL WATHIQUI MH KAMPINE JP WARLTIER DC Prolongation of the QT interval by volatil anesthesics in chronically instrumented dogs Anesthesia and Analgesia 1988 67 741 749 RODEN DM Drug induced prolongation of the QT interval New England Journal of Medecine 2004 350 1013 1022 ROSSI L Potentiels tard
61. Test 1 82 8 55 1 441 5 487 4 variation en 13 9 5 39 3 94 33 5 94 Test 2 91 8 57 407 9 469 variation en 3 6 13 3 28 7 28 5 Test 3 89 5 56 6 417 5 473 9 variation 6 12 5 95 31 7 29 8 95 Bien que ces donn es n aient pas t trait es de mani re statistique et qu aucune significativit statistique n ait pu tre mise en vidence pour ces variations les variations des et QTcf autour de 30 sont tr s importantes compar aux 10 admis physiologiquement chez le miniporc donn es non publi es Unit de Diagnostic Clinique sanofi Aventis R amp D 95 2 Evaluation des effets de la dur e de l anesth sie l isoflurane sur les variables d lectrocardiographie haute resolution et d lectrocardiographie standard IIL2 1 But de l exp rience L utilisation d agents anesth siques est indispensable pour obtenir des enregistrements ECG HR de qualit avec le minimum de parasites Pour diminuer les effets des x nobiotiques l anesth sie a t r alis e exclusivement avec de l isoflurane sans pr m dication Au cours des manipulations pr c dentes notamment lors des 6 enregistrements avant administration des tests 2 et 3 une diminution de la valeur du RMS et du RMS 40 a t observ e Cette tude a t r alis e pour valuer les ventuels effets de l agent anesth sique sur les diff rentes variables ECG HR
62. Une tude principale consistant en une s rie d examens pr tests c est dire sans administration de terf nadine puis en une s rie de recueils ECG HR apr s administration de la dose pr alablement d termin e de terf nadine Une tude compl mentaire visant valuer les effets de l anesth sie seule sur l ensemble des variables lectrocardiographiques ECG et ECG HR Apr s avoir d crit les mat riels et les m thodes utilis s dans notre tude communs toutes les phases de l exp rimentation nous d taillerons les r sultats des diff rentes phases de cette partie exp rimentale Nous discuterons enfin les r sultats obtenus 54 I MATERIELS ET METHODES 11 Animaux 11 1 Int r t de l utilisation du miniporc Le miniporc est utilis en toxicologie en tant qu alternative au chien et au primate pour les tudes non rongeurs Physiologiquement et anatomiquement le miniporc pr sente de nombreuses similitudes avec l homme structure de la peau tractus gastro intestinal appareil cardiovasculaire appareil urog nital sensibilit aux t ratog nes m tabolisme Swindle et Smith 1998 Les deux esp ces ont galement en commun un m tabolisme h patique faisant intervenir les cytochromes P450 impliqu s dans le m tabolisme de la terf nadine Svendsen 2007 Par ailleurs les variations intra individuelles de trac s ECG sont plus faibles chez le miniporc que chez le chien donn es non publi es Unit de
63. a dose de 7 mg kg sur une p riode de 30 minutes Figure 12 Visualisation des d calages du segment ST sur l ECG D2 provoqu s par l administration intraveineuse de terf nadine une dose de 7 mg kg sur une p riode de 30 minutes Figure 13 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable LAS40 en fonction du num ro d enregistrement Figure 14 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable ORSf en fonction du num ro d enregistrement Figure 15 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable RMS en fonction du num ro d enregistrement Figure 16 Repr sentation graphique de l volution de la valeur moyenne de la variable RMS40 en fonction du num ro d enregistrement Figure 17 Evolution des moyennes des diff rentes variables ECG pendant 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane sur les 8 miniporcs PHOTOGRAPHIES Photo 1 Organisation de l espace de travail pour les enregistrements d ECG HR et d ECG lors de l administration intraveineuse de la terf nadine Photo 2 Affichage des trois d rivations ECG sur l cran de l ordinateur quip du Relation entre le potentiel d action myocardique et l lectrocardiogramme
64. adine Le pousse seringue permettait de contr ler pr cis ment la quantit de solution administr e ainsi que le temps d administration Lorsque la totalit de la dose tait inject e l appareil tait arr t la seringue tait d branch e du cath ter la veine tait rinc e administrant quelques millilitres de chlorure de sodium isotonique 0 9 Le cath ter tait ensuite retir de la veine et un pansement tait mis en place 60 Photo 1 Organisation de l espace de travail pour les enregistrements d ECG HR et d ECG lors de l administration intraveineuse de la terf nadine Appareil ECG HR Circuit anesth sique Hamac de contention Pousse seringue lectrique Ordinateur quip du logiciel de recueil d ECG Un B D 61 I 3 Appareils et m thode de recueil des signaux lectrocardiographiques 13 1 Recueils d lectrocardiographie standard Le recueil d ECG standard a n cessit des lectrodes pinces crocodiles ou aiguilles hypodermiques reli es l ordinateur quip du module d acquisition EMKA technologies Paris France L affichage simultan des trois d rivations photo 2 permettait d appr cier la qualit des contacts lorsque les trac s taient jug s de qualit satisfaisante 1 tait possible d enregistrer l ECG pour une dur e variable d pendant des besoins de la manipulation L analyse des enregistrements tait r alis e ult rieurement l ai
65. alyse En 1984 Cain et coll ont propos une analyse fr quentielle du signal en appliquant au signal un outil math matique la transform e rapide de Fourier Cette m thode permet de d composer le signal en son spectre de fr quences et de diff rencier les patients sujets des crises de TV de ceux n en pr sentant pas suite un IM Cain et coll 1984 Cette m me quipe a ensuite propos une quantification des diff rences passant par le calcul d un rapport des composantes hautes fr quences sur les composantes basses fr quences Cain et coll 1985 Par la suite d autres techniques d analyse fr quentielle que nous ne d crirons pas 1 1 ont t d velopp es Cette approche fr quentielle permet de s affranchir de certaines limites inh rentes l analyse temporelle cit es plus haut Elle limite l utilisation des filtres risquant d liminer les signaux d int r t est moins d pendante du bruit de fond r siduel et permet d inclure dans les tudes des patients pr sentant des retards de conduction tels que des blocs de branche Lindsay et coll 1988 Kinoshita et coll 1995 Par ailleurs certains auteurs ont montr que l analyse fr quentielle est meilleure que l analyse classique temporelle chez les patients ayant eu un IM int ressant le myocarde ant rieur En effet la fragmentation sur ce genre de l sion tant plus pr coce les signaux retard s c est dire les PVT risquent d tre masqu s par la fin d
66. apeutique Monahan et coll 1990 Des modifications du trac ECG avec un allongement de l intervalle QT corrig QTc sont alors observ es Honig et coll 1992 Cette accumulation de la mol cule m re par d faut de m tabolisation serait elle m me responsable des effets cardiotoxiques puisqu il a t montr que seule la terf nadine et non son m tabolite actif poss de cette cardiotoxicit Woosley et coll 1993 Pratt et coll 1999 48 a AU Ae re Figure 7 Torsades de pointes sur les d rivations D1 D2 et D3 D apr s Dumoulin et coll 2006 La torsade de pointe correspond un trouble du rythme ventriculaire rapide gt 250 bpm disparaissant souvent spontan ment mais parfois r cidivant pouvant voluer en fibrillation ventriculaire responsable alors d une mort subite par arr t cardiaque Les manifestations lectrocardiographiques sont une acc l ration du rythme ventriculaire accompagn e d une variation progressive de l amplitude et de la polarit des ventriculogrammes autour de la ligne iso lectrique ce qui donne au trac une impression de torsion autour de l axe iso lectrique un allongement de l intervalle QT lorsque le rythme est redevenu sinusal D apr s Bulletin de mai 2003 sur le M dicament du Centre National Hospitalier d Information sur le M dicament 49 La cardiotoxicit de la terf nadine a t document e par la suite Les tu
67. arant des patients avec TV post IM des patients sains RMS lt 40uV LAS 40 gt 39 ms Denes et coll 1983 La pr sence des PVT est assum e diff remment en fonction des tudes une seule variable hors normes suffit conclure la pr sence de PVT pour certains auteurs alors que d autres exigent au moins deux variables anormales pour la m me conclusion d autres encore exigent un QRSf anormal en plus d une autre variable hors normes Cette derni re d finition est tr s importante et peut modifier de mani re importante les conclusions d une tude pour Gomes et coll l incidence de PVT varie de 42 27 si l on exige une ou deux variables anormales chez des patients entre 6 et 10 jours post IM Gomes et coll 1989 Enfin en fonction des auteurs l importance des crit res peut varier Tejima et coll consid rent que seul un RMS 40 anormal permet de conclure la pr sence de PVT Tejima et coll 1998 alors que pour Tob et coll les valeurs de cette variable ne poss dent pas une distribution normale lors des pr tests ce qui contraint les auteurs l exclure de l analyse Tob et coll 1992 Quoi qu il en soit de nombreux facteurs font varier les valeurs seuil des diff rentes variables type d appareil utilis valeur du filtre passe haut niveau de bruit r siduel C est pourquoi chaque quipe se doit de fixer ses propres crit res de pr sence de PVT tableau 1 35 Tableau 1 Crit res de pr se
68. ate of examination April 4 2006 Species Pig Strain Gottingen Minipig Rederivation Mar 1992 Populated Apr 1998 HISTORICAL CURRENT TEST LABORATORY METHOD RESULTS RESULTS VIRAL INFECTIONS Aujeszky s Disease neg 0 120 0 10 DFVF ELISA Classical Swine Fever neg 0 150 0 10 DFVF ELISA Encephalomyocarditis Virus neg 0 150 0 10 DFVF IPT Haemagglutinating Encephalomyelitis neg 0 150 0 10 DFVF IPT Porcine Epidemic Diarrhoea neg 0 150 DFVF ELISA Porcine Influenza HINI neg 0 150 0 10 DFVF HI H3N2 neg 0 150 0 10 DFVF HI Porcinc Parvovirus neg 0 169 010 DFVF ELISA Porcine Reproduct amp Resp Disease EU type US type neg 0 130 0 10 DFVF ELISA Porcine Reproduct amp Resp Disease EU type US type neg 0 20 NE DFVF IPT Porcine Respiratory Coronavirus neg 0 150 0 10 DFVF ELISA Porcine Rotavirus pos 8 20 ME DFVF latex aggl Porcine Rotavirus pos 62 120 0 10 DFVF ELISA Transmissible Gastroenteritis neg 0 150 0 10 DFVF ELISA Porcine Circovirus type 2 PCV2 neg 0 60 0 10 DFVF IPT BACTERIAL INFECTIONS Actinobacillus pleuropneumoniae Serotype 1 2 5 6 7 8 10 12 neg 0 150 0 10 DFVF ELISA CF Bordetella bronchiseptica neg 0 150 0 10 DFVF Culture Brachyspira Serpulina hyodysenteriae neg 0 150 0 10 DFVF Culture Campylobacter spp pos 3 160 0 10 DFVF Culture Clostridium perfringens Type A pos 5 140 0 10 DFVF Culture Type C neg 0 139 0 10 DFVF Culture Erysipelothrix rhusiopathiae neg 0 1
69. bilit est bonne pour l ensemble des variables La variabilit inter individuelle peut atteindre 25 3 LAS 40 et justifie le fait que dans les tudes de toxicologie non rongeurs pour lesquelles le nombre d animaux est limit chaque animal soit utilis comme son propre t moin En se basant sur les valeurs de l ensemble des animaux les intervalles de fluctuations de valeurs normales risqueraient d tre trop larges cause de la variabilit inter individuelle Ainsi les valeurs d un animal pourraient varier de mani re tr s importante sous l effet d un produit en restant pourtant dans l intervalle de valeurs normales Les effets du produit ne seraient alors pas d tect s et la sensibilit de la m thode serait diminu e donc le nombre de faux n gatifs augment N anmoins il serait int ressant pour ce type d examen de disposer d une base de donn es assez importante pour pouvoir r aliser un tri en pr test Cela permettrait de situer les animaux entrant dans l tude par rapport aux valeurs de cette base de donn es et d liminer ainsi des animaux qui d s le pr test poss dent des valeurs aberrantes L animal n 74744 chez qui des moyennes de 9 5 ms 3 ms et 2 83 ms ont t relev es au cours de ses trois pr tests pour la variable LAS 40 aurait alors pu tre cart de l tude cause de la tr s grande variabilit inter semaine qu ont pr sent es les valeurs du LAS 40 En l absence de donn es disponibles sur
70. btenues sur animaux vigile Cela est diff rent de ce qui a t fait pour l analyse des effets sur l ECG HR car pour r aliser les enregistrements ECG HR nous n avons pas pu nous affranchir de l anesth sie 109 110 CONCLUSION 111 112 Dans ce travail la technique d ECG HR r vel des modifications lectrocardiographiques induites par la terf nadine que les techniques d ECG standard n avaient pas d tect lors du d veloppement de la mol cule au d but des ann es 80 Nous ne pouvons cependant pas affirmer que la technique utilis e ici est meilleure que l valuation de l intervalle QT En effet les tudes a posteriori ont montr des modifications de l intervalle QT induites par la terf nadine Nous avons par ailleurs observ d importantes modifications de l ECG lors de l tude pr liminaire mais aussi dans l tude principale De plus notre m thode implique une anesth sie g n rale qui des effets sur les variables ECG qui ont t montr dans l tude compl mentaire rendant difficile la comparaison de l effet de la terf nadine sur les variables ECG et ECG HR La pr sence de PVT dans le cadre des cardiopathies notamment isch miques est un facteur pronostic p joratif pour la survenue d arythmies malignes Le m canisme par lequel l isch mie engendre des PVT a t bien tudi En revanche le m canisme par lequel un agent pharmacologique induit ces ph nom nes n a pas encore t tu
71. by macrolide antibiotics and azole antifungals Drug metabolism and disposition 1994 22 849 857 KANOVSKY MS FALCONE RA DRESDEN CA JOSEPHSON ME SIMSON MB Identification of patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction signal averaged electrocardiogram Holter monitoring and cardiac catheterization Circulation 1984 70 264 270 KINOSHITA O FONTAINE G ROSAS F ELIAS J T TONET J LASCAULT G FRANK R Time and frequency domain analyses of the signal averaged ECG in patients with arrythmogenic right ventricular dysplasia Circulation 1995 91 715 121 KUCHAR DL THORBURN SAMMEL NL Late potentials detected after myocardial infarction natural history and prognostic significance Circulation 1986 6 1280 1289 KUCHAR DL ROSENBAUM DS RUSKIN J GARAN H Late potentials on the after canine myocardial infarction Journal of the American College of Cardiology 1990 15 1365 1373 KULAKOWSKI P BASHIR Y HEALD S PAUL V ANDERSON MH GIBSON S MALIK M CAMM AJ Reduction of antiarrhythmic efficacity of class I and III agents in patients with ventricular tachycardia by signal averaged ECG analysis Pacing and Clinical Electrophysiology 1992 15 2116 2121 LINDSAY BD MARKHAM J SCHECHTMAN KB AMBOS HD CAIN ME Identification of patients with sustained ventricular tachycardia by frequency analysis of the signal averaged electrocardiograms despite the presence o
72. cart type permettant de d finir un intervalle de pr diction 99 Il s agissait en fait pour chaque variable d appliquer un intervalle de fluctuations commun tous les animaux mais centr sur la moyenne de chaque animal obtenue lors des pr tests pour cette variable en raison de la grande variabilit inter animale cf infra L4 3 Tests avec administration de terf nadine 1 4 3 1 Evaluation de l effet de la dose de terf nadine Lors de l administration de terf nadine des enregistrements ont t r alis s toutes les 5 minutes partir du branchement de la perfusion de terf nadine et pendant un temps de r cup ration de 35 50 minutes sur certains animaux l hypothermie provoqu e par 68 l anesth sie ne nous permettait pas d aller au del de 35 minutes de r cup ration A chaque enregistrement correspondait une dose de terf nadine effectivement administr e nous avons retenu la dose effectivement administr e au moment du d but de l enregistrement moment commun tous les examens car la fin de l enregistrement variait d un enregistrement l autre L analyse des effets de la dose de terf nadine a t r alis e au moyen du modele g n ral lin aire suivant Semaine Temps Animal o le param tre Y est obtenu par une combinaison de la moyenne empirique et des effets Semaine semainej Animal animal et Temps temps qui correspond au temps d
73. d un battement l autre les composantes du bruit ne se retrouvent pas au m me endroit et n ont pas la m me amplitude En sommant et en moyennant un certain nombre de complexes le rapport signal sur bruit est augment les composantes al atoires du bruit de fond lectrique sont diminu es alors que les composantes p riodiques du signal dont font partie les PVT sont conserv es Ce syst me permet de faire ressortir le signal recherch initialement masqu par toutes les sources de bruit Il est important d obtenir la fin du moyennage un signal contenant le moins de bruit possible la diminution du bruit r siduel apr s moyennage permet d augmenter la sensibilit du test sans en alt rer la sp cificit Steinberg et coll 1989 La diminution du bruit de fond 28 am liore la pr cision avec laquelle sont d tect es les limites de d but et de fin du complexe filtr dont l importance est capitale pour l analyse ult rieure du signal moyenn et filtr Les standards pr conisent un bruit r siduel inf rieur 1 uv avec un filtre passe haut de 25 Hz cf infra et inf rieur 0 7 uv avec un filtre passe haut de 40 Hz Un bruit r siduel de 0 4 uv est le meilleur compromis entre le temps d examen n cessaire l obtention de cette valeur de bruit et la qualit de l analyse qu offre cette valeur 1 4 2 Principe Le principe du moyennage consiste tout d abord choisir un complexe QRS de r f rence
74. de du logiciel Ecg Auto EMKA technologies Paris France Il s agissait d un logiciel de lecture par apprentissage comparant tous les complexes de l ECG avec des complexes de r f rence pr alablement regroup s dans une biblioth que num rique Le logiciel fournissait ensuite un rapport d analyse faisant apparaitre des complexes moyens pour une dur e d termin e par les besoins de la manipulation en g n ral 1 minute De nombreuses informations taient disponibles pour ces complexes moyens telles que les amplitudes des ondes et la dur e des diff rents intervalles Dans notre tude la fr quence cardiaque la dur e du complexe QRS et la dur e des intervalles QT et QT corrig par la formule de Fredericia QTcF ont t retenues Il tait possible avec IOX d arr ter puis de reprendre l enregistrement tout moment et d ajouter des commentaires pendant l enregistrement permettant notamment de situer les moments de d but et de fin d administration de la terf nadine 62 Photo 2 Affichage des trois d rivations ECG sur l cran de l ordinateur quip du module d acquisition IOX L3 2 Recueils d lectrocardiographie haute r solution 1 3 2 1 L appareil Un lectrocardiographe de mod le Pagicardiette M1700AXLi quip d un syst me de moyennage des signaux 1754 et d un filtre bidirectionnel a t utilis Hewlett Packard Nexon PA USA L appareil a t configur comme pr conis chez
75. de l animal tait effectif lorsque celui ci s extubait spontan ment au 37 bout d environ 5 10 minutes La phase de r veil se d roulait dans le hamac afin d assurer une meilleure surveillance de l animal Le protocole anesth sique retenu permettait une phase de r veil tr s calme L animal tait ramen dans son box lorsqu il tenait debout 1133 Mise en place des lectrodes Pour les enregistrements ECG HR des lectrodes n onatales autocollantes lectrodes Kendall Arbo Tyco Healthcare Neustadt a d Donau Allemagne moins traumatisantes que les aiguilles hypodermiques utilis es en routine chez le chien ont t utilis es en effet les miniporcs pr sentent une plus grande sensibilit cutan e Leur mise en place et leur bonne tenue sur toute la dur e de l examen n cessitaient avant chaque examen un rasage et un d graissage soigneux de la peau La position des lectrodes tableau 4 et figure 9 suit les recommandations donn es par Tilley Tilley 1992 Tableau 4 Emplacement des lectrodes pour l enregistrement ECG HR chez le miniporc T7 7eme vertebre thoracique Electrode Emplacement c te mi thorax c t gauche X Projection de droite Y Processus xyphoide Position m dio dorsale au niveau de T7 Projection de Z sur la ligne m dio ventrale Manubrium sternal 56 Figure 9 Illustration des emplacements des lectrodes pour l enregistrement ECG HR ch
76. des Vaisseaux 1978 8 854 864 FRANK R FONTAINE G VEDEL J MIALET G SOL C GUIRAUDON Electrocardiologie de quatre cas de dysplasie ventriculaire droite arythmog ne Archives des Maladies du Caur et des Vaisseaux 1978 9 963 972 GARDNER PI URSELL PC FENOGLIO JJ WIT AL Electrophysiologic and anatomic basis for fractionated electrograms recorded from healed myocardial infarcts Circulation 1985 72 596 611 GOMES JA MEHRA R BARRECA P EL SHERIF N HARIMAN R HOLTZMAN R Quantitative analysis of the high frequency components of the signal averaged QRS complex in patients with acute myocardial infarction a prospective study Circulation 1985 72 105 111 GOMES JA WINTERS SL STEWART D TARGONSKI A BARRECA P Optimal bandpass filters for time domain analysis of the signal averaged electrocardiogram American Journal of Cardiology 1987a 60 1290 1298 GOMES JA WINTERS SL STEWART D HOROWITZ S MILNER M BARRECA P A new non invasive index to predict sustained ventricular tachycardia and sudden death in the first year after myocardial infarction based on signal averaged electrocardiogram radionuclide ejection fraction and Holter monitoring Journal of the American College of Cardiology 1987b 10 349 357 GOMES JA WINTERS SL MARTISON M J STEWART D TARGONSKI A Prognostic significiance of quantitative signal averaged variables relative to clinical variables site of myocardial infarcti
77. des in vitro men es sur des cellules myocardiques de cobaye et de rat ont montr que la terf nadine tait responsable d un blocage des canaux potassiques Sa principale cible est l Ikr qui est le canal potassique responsable de la composante rapide du courant sortant rectifi retard intervenant en phase 3 de repolarisation du myocyte c est dire en phase rapide de repolarisation Woosley et coll 1993 Berul et coll 1995 Ducic et coll 1997 Cet allongement de la dur e de repolarisation se traduit sur l ECG par un allongement de l intervalle QT figure 8 Les tudes in vivo men es sur des chiens et sur des singes ont montr non seulement des effets sur les variables lectrophysiologiques mais aussi sur les variables h modynamiques L administration intraveineuse IV pour limiter l effet de premier passage h patique de 3 mg kg de terf nadine sur 10 minutes chez le chien et sur 30 minutes chez le singe provoque des allongements significatifs de l intervalle QT et de l intervalle QTc Les concentrations plasmatiques de terf nadine inchang e sont alors de l ordre de 90 ng ml Usui et coll 1998 Ohmura et coll 1999 Ces concentrations se rapprochent de celles observ es chez l homme lorsque des interactions m dicamenteuses ont provoqu des pisodes de torsade de pointe Honig et coll 1993 81 ng ml lors d administration concomitante avec du k toconazole Par ailleurs une diminution de la fr quence cardiaque de
78. di notre connaissance et des tudes d lectrophysiologie plus pouss es seraient n cessaires Quoiqu il en soit l examen ECG HR est relativement simple mettre en place et non invasif serait alors tout fait envisageable d int grer la recherche de PVT dans les essais cliniques sur animaux en compl ment de ce qui existe d j Cela pourrait tre utile sur des mol cules qui d s les tests in vitro montrent des signes de cardiotoxicit potentielle ou dans les cas o les r sultats de l intervalle QT seraient douteux Cela n cessite une validation pr alable de la m thode dont ce travail et les pr c dents constituent les pr mices Il reste cependant beaucoup faire en ce sens notamment la cr ation d une base de donn e animale sur diff rentes esp ces ou encore l tude de nombreuses autres mol cules dont les m canismes d action cardiotoxiques sont diff rents de ceux de la terf nadine Cela permettrait ainsi de disposer d un outil suppl mentaire pour assurer un maximum d innocuit pour des mol cules dont une action cardiaque n est pas recherch e En m decine v t rinaire un tel outil pourrait tre utile dans le suivi des th rapeutiques cardiaques dans l valuation de la cardiotoxicit de certaines mol cules ou encore dans le diagnostic pr coce de certaines cardiopathies De r elles avanc es en cardiologie peuvent tre envisag es en associant cette technique celles d imagerie de plus en plus sophis
79. e blocage des canaux potassiques Ikr de la terf nadine Woosley et coll 1993 12 2 15 min 01 00 2 30 min 01 00 Figure 11 Evolution morphologique de l ECG D2 d un animal repr sentatif pendant l administration intraveineuse de terf nadine la dose de 7 mg kg sur une p riode de 30 minutes 11a Trac r alis juste avant l administration de terf nadine 116 Morphologie de l ECG au bout de 15 minutes d administration Trac r alis en fin d administration Trac r alis apr s 20 minutes de r cup ration En abscisse le temps en ms En ordonn e l amplitude en mv 74 0 767 000 1 422 0 641 1201 0 520 0 980 0 400 was 2500 0 280 0159 0 538 0 039 Dam x 0 082 0 096 0 202 0 124 0 322 0 345 D 443 0 566 0 563 0 787 0 683 0 504 0 924 1 045 1 165 4 285 1 882 1 406 2 113 1528202 2 334 7 559974 1584845 1 008 1 450 1 671 4 024 4 ses 3448 3480 2871 2583 2 295 2 006 1 718 1 430 114 0 553 0 565 0 012 0 300 0 588 0 877 10 462558 Figure 12 Visualisation des d calages du segment ST sur l ECG D2 provoqu s par l administration intraveineuse de terf nadine une dose de 7 mg kg sur une p riode de 30 minutes 12a trac avant l administration pas de d calage de ST 12b sur d ca
80. e l administration de la dose de 4 mg kg de terf nadine en 20 et 30 minutes Correspondance entre le temps d enregistrement le num ro d enregistrement et la dose de terf nadine administr e avant pendant et apres l administration de la TEM Calendar CS T EURO Valeurs des diff rents coefficients de variations des quatre variables Tableau 13 Tableau 14 Tableau 15 Tableau 16 Tableau 17 Tableau 18 Tableau 19 Tableau 20 Valeurs des carts types des quatre variables ECG HR prenant en compte les variations intra individuelle et inter semaine Diff rences entre les valeurs moyennes et la valeur de r f rence de la variable ORSf pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de 45 minutes sur 8 animaux cc cc ccccccccccccccecececcccccececccccceccececceceseseceuceceseees Diff rences entre les valeurs moyennes et la valeur de r f rence de la LAS 40 pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de 45 minutes sur 8 animaux Diff rences entre les valeur
81. e la d polarisation du reste du myocarde sain Buckingham et coll 1992 En revanche les r sultats sont plus souvent contradictoires et controvers s d une tude l autre lorsque cette m thode d analyse des fr quences est utilis e Worley et coll 1988 et la reproductibilit de la m thode est meilleure en analyse temporelle Vasquez et coll 2000 Les diff rentes tudes comparatives montrent par ailleurs que les deux approches d analyse poss dent des r sultats comparables pour ce qui est de la d tection de patients pr sentant des 34 risques arythmiques Ces m me tudes montrent enfin que si chaque m thode poss de ses limites propres la combinaison des deux modes d analyse reste l approche la plus efficace dans la pr diction d accidents arythmiques Nogami et coll 1992 Kinoshita et coll 1995 Vasquez et coll 1999 2 3 Crit res de pr sence des potentiels ventriculaires tardifs En analyse temporelle la plus commun ment utilis e les variables QRSf et LAS40 ont tendance augmenter et RMS ainsi que RMS40 ont tendance diminuer en pr sence de PVT figure 4a et 4b Les premiers seuils ont t propos s chez l homme par Simson qui a montr que 120 ms pour le QRSf et 25 pour le RMS 40 taient des valeurs discriminantes pour s parer les patients avec ou sans TV spontan e apr s un IM Simson 1981b Ensuite Denes et coll ont propos d autres seuils pour les autres variables en comp
82. e torsade de pointe entretenue par un circuit de r entr e Ce m canisme 107 est celui commun ment admis pour expliquer le d veloppement de torsades de pointes d origine pharmacologique Belardinelli et coll 2004 Usui et coll ont effectivement montr que la terf nadine 3 mg kg administr e sur une p riode de 10 minutes par voie IV provoquait des modifications du potentiel d action myocardique chez le chien faisant penser des post d polarisations pr coces sans que les animaux ne d veloppent de torsades de pointes Usui et coll 1998 L allongement de l intervalle QT associ aux torsades de pointes provoqu es par les mol cules vis e non cardiaque n est pas le seul facteur entrant en compte La corr lation n est pas toujours nette entre la survenue des deux ph nom nes allongement de QT et torsade de pointe Crouch et coll 2003 Belardinelli et coll 2005 Dans le cas des agents bloquant les Ikr cas le plus fr quent dans les arythmies induites par des mol cules non cardiaques il semble que les diff rents types cellulaires composant le myocarde ne poss dent pas tous la m me sensibilit l agent bloquant Ainsi une h t rog n it dans la repolarisation est observ e dans les diff rentes zones du myocarde Cette h t rog n it serait l origine du d veloppement d une r entr e responsable de la torsade de pointe Roden 2004 A partir des ces donn es on peut alors supposer que l apparition
83. eau 2 Tableau 3 Tableau 4 Tableau 5 Tableau 6 Tableau 7 Tableau 8 Tableau 9 Tableau 10 Tableau 11 Tableau 12 14 TABLE DES ILLUSTRATIONS Crit res de pr sence de potentiels ventriculaires tardifs dans diff rents domaines d application avec utilisation de diff rentes valeurs de filtres ee Incidence d accidents arythmiques chez les patients pr sentant PVT et ne pr sentant pas PVT de potentiels ventriculaires tardifs Exemples d application de l lectrocardiographie haute r solution dans la pr diction de r sultats de diff rentes chirurgies cardiaques Emplacement des lectrodes pour l enregistrement ECG HR chez le _ Variations des variables ECG HR enregistr es chez deux animaux au cours de l administration de 7 mg kg de terf nadine sur une p riode de SUBDIT OO NT Evolution des moyennes des valeurs des variables ECG au cours de l administration de 5 mg kg de terf nadine sur une p riode de 30 minutes Chez Evolution des moyennes des valeurs des variables HR au cours de l administration de 5 mg kg de terf nadine sur une p riode de 30 minutes chez guate db P Variations des variables ECG pour les deux animaux lors de l administration de la dose de 4 mg kg de terf nadine en 20 et 30 minutes Variations des variables ECG HR pour les deux animaux lors d
84. ement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P ASSOCIEC ccccccccccccecececcccucececcceucucececcucucesececcucesesacescesesaceceesesacucens Tableau 21 Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant les 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable QRSf pour tous les temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et vak urde ASS tument ddscssdM de ne 99 Tableau 22 Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant les 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable RMS pour tous les temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et vara de FASS OCC oa ce a EEE QUE crane 100 Tableau 23 Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant les 145 minutes d anesth sie gaseuze l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable RMS40 pour tous les temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur lt n E A ee eens Tae ner IER US UDIN ME 101 Tableau 24 Moyenne des valeurs des diff rentes variables ECG sur animaux vigiles et au cours des 145 minutes d anesth sie gazeuse a isoflurane enregistr es sur les 8 TMIMIDOPCS essences en ee 103 FIGURES Figure 1
85. er myocardial infarction Journal of the American College of Cardiology 1999 33 385 394 VAZQUEZ R EB TORRES F REINA M GERRERO JA EL SHERIF N Reproducibility of time domain and three different frequency domain techniques for the analysis of the signal averaged electrocardiogram Journal of Electrocardiology 2000 33 99 105 WOOSLEY RL CHEN Y FREIMAN JP GILLIS RA Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine Journal of the American Medical Association 1993 269 1532 1536 123 WORLEY SJ MARK DB SMITH WM WOLF CALIFF RM STRAUSS MANWARING MG IDEKER RE Comparaison of time domain and frequency domain variables from the signal averaged electrocardiogram a multivariate analysis Journal of the American College of Cardiology 1988 11 1041 51 YUN CH OKERHOLM GUENGERICH FP Oxydation of antihistaminic drug terfenadine in human liver microsomes role of cytochrome P 450 3A 4 in N dealkylation and C hydroxylation Drug metabolism and disposition 1992 21 403 409 ZIMMERMAN M ADAMEC CIARONI 5 Reduction in the frequency of ventricular late potentials after acute myocardial infarction by early thrombolytic therapy American Journal of cardiology 1991 7 697 703 ZIMMERMAN M DURUZ H GUINAND O BROCCARD O LEVY P LACATIS D BLOCH Torsades de pointes after treatment with terfenadine and ketoconazole European Heart Journal 1992 13 1002 1003
86. er temps d enregistrement effectu durant le test absence de PVT lors du test T9 T 18 Diff rents temps d enregistrement mot 74745 T9 18 T9 17 T9 T17 74750 T10 T19 T10 T12 T17 T9 117 74752 T10 T17 Tll T17 T10 T17 74754 T9 T18 T8 118 T9 T17 A partir du moment o les PVT apparaissaient premier temps d enregistrement o les quatre variables taient hors normes m me temps ils persistaient en r gle g n rale jusqu la fin de l examen pendant toute la p riode de r cup ration Le miniporc 74721 pas pr sent de PVT pendant son test en a pr sent de mani re transitoire sur deux temps d enregistrements lors de son test 2 en a pr sent de mani re transitoire sur deux temps d enregistrement avant d en d velopper tardivement T15 de mani re durable 3 enregistrements cons cutifs T15 T17 jusqu la fin de la p riode de r cup ration sur son test 3 Le miniporc 74750 a d velopp des PVT T10 pour finalement en pr senter de mani re durable partir de T12 jusqu la fin de la p riode de r cup ration 1 2 3 Evaluation de l effet de l administration de terf nadine sur les variables d lectrocardiographie standard Deux ECG standard ont t r alis s sur les animaux vigiles ECG standard tant moins sensible aux mouvements que l ECG HR il a t possible de le r aliser sur animaux vigiles avant le d but
87. ettait de v rifier la qualit du signal au fur et mesure de la mise en place de celles ci sur l cran du boitier amplificateur pr vu cet effet Les donn es relatives l examen num ro d identification et sexe de l animal num ro de l tude nom du fichier taient entr es l aide du clavier alphanum rique Avant de d marrer l enregistrement les appareils lectriques ordinateurs moniteurs imprimantes non indispensables la manipulation et les n ons de la salle taient teints de sorte ne laisser allum es que les lampes chauffantes du hamac r duction des courants parasites L enregistrement tait alors d marr Les trois d rivations apparaissaient l cran permettant de v rifier que les contacts taient corrects pour l ensemble des d rivations Puis l appareil proposait un complexe de r f rence auquel allaient tre compar s les complexes pour le moyennage L op rateur avait la possibilit de choisir le complexe sur une des trois d rivations s affichant une une sur la totalit de l cran le complexe semblant le moins parasit et poss dant la plus grande amplitude tait ainsi retenu figure 10 Sur ce complexe l op rateur pla ait deux fen tres d une dur e de 40 ms chacune la fen tre de coincidence contenant le point fiduciel onde R et la plus grande d flexion du complexe et la fen tre de bruit se trouvant dans le segment ST juste avant l onde T sur la ligne i
88. ez le miniporc Afin d assurer un maximum de reproductibilit la place des lectrodes tait tatou e a l issue du premier examen avec un dermographe Des pinces crocodile ou des aiguilles hypodermiques en dernier recours lorsque survenaient des probl mes de contact ont t utilis es en guise d lectrodes pour les recueils d ECG standard L1 3 4 Mise en place du cath ter intraveineux L administration en bolus intraveineux IV aurait pr sent un risque pour l animal cause des doses importantes utilis es la mise en place d un cath ter IV Surflo 24G 0 7 x 19 mm Terumo Guyancourt France tait donc indispensable pour permettre une administration IV lente En accord avec les recommandations dans cette esp ce la veine marginale de l oreille a t cath t ris e Lorsque le cath t risme de la veine marginale de l oreille s av rait impossible endoth lium irrit par une administration pr c dente veine pas assez visible la veine saph ne externe tait alors utilis e I 2 Terf nadine 1 2 1 Mise en solution de la terf nadine La solution de terf nadine a t pr par e dans le laboratoire de pharmacie du site de Sanofi Aventis Porcheville de fa on extemporan e chaque jour de manipulation 59 La concentration de la solution tait de 4 mg ml afin de minimiser le volume administrer en raison du faible diam tre de la veine cath t ris e Un excipient aqueux base d hydroxyp
89. f bundle branch block Circulation 1988 77 122 130 120 LIPPENS F SAVARD P SHENASA M Performance degradation of the coherent averaging technique by a molding effect EE Transactions on Biomedical Engineering 1989 36 856 858 LOGIER L lectrocardioscope In C Drouard Haelewyn ed M thodes d exploration du c ur du chien et du chat P M C A C Edition Paris 2001 25 26 LOMBARDI F FINOCCHIARO ML DALLA VECCHIA L RECH R CASTELLI PASTINE J CAPIELLO E Effects of mexiletine propafenone and flecainide on signal averaged electrocardiogram European Heart Journal 1992 13 517 525 MARCUS NH FALCONE HARKEN AH JOSEPHSON SIMSON MB Body surface late potentials effects of endocardial resection in patients with ventricular tachycardia Circulation 1984 70 632 637 MC TAVISH D GOA KL FERRILL M Terfenadine an update review of its pharmacological properties ans therapeutic efficacy Drug 1990 39 552 574 MOLIN F LACROIX D Potentiels tardifs m canismes lectroniques In J Lekieffre ed Potentiels ventriculaires tardifs M di strophe Edition Paris 1992 57 71 MONAHAN FERGUSON CL KILLEAVY ES LLOYD BK TROY J CANTILENA LR Torsades de pointes occuring in association with terfenadine use Journal of the American Medical Association 1990 264 2788 2790 NOGAMI A IESAKA Y AKIYAMA J TAKAHASHI A NITTA J CHUN Y AONUMA K HIROE M MORUMA F HI
90. fet de la dose de terf nadine a t utilis pour valuer les effets de la dur e de l anesth sie dans l analyse compl mentaire Pour chaque temps d enregistrement la diff rence entre la valeur de la variable et la valeur de r f rence a t valu e par un test de Dunnett Nous avons travaill par tranches horaires de 10 minutes avec un enregistrement r alis toutes les 10 minutes pendant une p riode de 145 minutes d anesth sie La valeur de r f rence laquelle ont t compar es toutes les valeurs moyenne pour tous les animaux chaque temps d enregistrement a t calcul e partir de la moyenne des premiers enregistrements disponibles au cours de l anesth sie c est dire l enregistrement d marr 15 minutes post induction de l anesth sie 70 H ETUDE PRELIMINAIRE MISE AU POINT DE LA TECHNIQUE ET CHOIX DE LA DOSE DE TERFENADINE Cette tude pr liminaire a t r alis e dans le but de d finir la dose de terf nadine a administrer dans l tude principale Un premier lot de quatre animaux a t utilis annexe 1 Au cours de cette tude notre m thode a t mise au point pour rem dier aux difficult s techniques rencontr es les conditions d examens variaient souvent d un animal l autre Par cons quent aucune analyse statistique n a t r alis e cause de ces diff rences dans la r alisation des examens et du trop faible nombre d animaux disponibles 1 Objectifs de l
91. ff rentes variables ECG HR 69 C est pourquoi l approche suivante bas e sur la comparaison de toutes les valeurs enregistr es lors des tests avec les valeurs normales de chaque animal a t envisag e 1 4 3 2 Effet de la terf nadine sur les variables d lectrocardiographie haute r solution de chaque animal et sur chacun de ses tests Cette derni re approche a permis de suivre l volution de toutes les variables pour chaque animal pour chacun de ses tests test 1 test 3 pour tous ses temps d enregistrement avant l administration de la terf nadine et pendant l administration et la p riode de r cup ration Pour chaque animal et pour chacune des variables la totalit des valeurs enregistr es au cours de chaque examen a t situ e par rapport son intervalle de fluctuations Les valeurs des variables enregistr es sortant de l intervalle de fluctuation ont ainsi pu tre mises en vidence pour chaque temps d examen Ces valeurs hors normes pouvaient tre sup rieures la valeur sup rieure de l intervalle de fluctuation pour le QRSf et le LAS 40 ou inf rieures la limite inf rieure de l intervalle pour le RMS et le RMS 40 Dans notre tude la pr sence de PVT a t admise lorsque les quatre variables taient hors normes 1 4 4 Evaluation de l effet de la dur e de l anesth sie dans l tude compl mentaire Le m me modele g n ral lin aire que celui utilis pour l valuation de l ef
92. filtr RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr T7 T20 Diff rents temps d enregistrement 17 5 Valeur sup rieure la valeur haute de l intervalle de fluctuation de la variable pour l animal consid r 228 Valeur inf rieure la valeur basse de l intervalle de fluctuation de la variable pour l animal consid r 138 651 o6r 908 oF SWA 605 906 206 962 905 OEE sma us 615 ss GunjsuD A T LI SI vif 90 __ puce 766 228 295 oic RO EE use sss 66 su jsuo __ _ 7 CL _ _ sev 98 106 695 865 aT op swa Lo po opo o p o o5 sor 106 SW ___ 1 7p T cp cp os ses 615 606 srs ve 655 Gunisuo __ _ _ CL 7 7 7 AP 50 60 9r GuDorsvi 1 veru N sief Dor swa 96 ice A swa 6s 609 su ssud 691 sri worsvi 8 am op swa 586 9 soo Gunjsuo ssi set Gu orsvl z sz swa 19 su ssud 91 su ov SVT a op SWE I LILbL juouroJjsigo1uo p oN OVI ___ __ Eee o 26 16 275 _ or swa 166 Te oos swa ER NE NE 079 6168 SWIS sw
93. hacune Les donn es recueillies avant administration lors de la semaine de test 1 ont t int gr es aux valeurs t moins Les enregistrements avant administration r alis s au cours des semaines de test 2 et test 3 n ont en revanche pas t consid r s comme donn es de pr test car les animaux avaient alors d j recu de la terf nadine ce stade de l tude Lors des semaines de test 2 et test 3 pour chaque animal 6 enregistrements ECG HR avant administration T1 T6 ont t r alis s toutes les 5 minutes environ Apr s les enregistrements T1 T6 la perfusion tait mise en place et des enregistrements r alis s toutes les 5 minutes temps n cessaire la r alisation d un enregistrement environ jusqu au moment de l arr t de la perfusion puis durant une p riode de r cup ration de 35 45 minutes l hypothermie trop importante de certains animaux ne nous permettait pas toujours d aller jusqu 45 minutes de r cup ration 62 Les enregistrements au cours d un examen ont t num rot s de T1 T20 en fonction du temps d enregistrement et donc de l intervalle de dose de terf nadine administr e pendant l enregistrement les enregistrements n tant pas ponctuels et leur dur e variant d un enregistrement sur l autre seule la dose effectivement administr e au d but de chaque enregistrement tait connue et commune tous les animaux puisque tous les recueils taient d marr s un temps donn et
94. hogonales emplacement des lectrodes chez l homme D apr s le manuel d utilisation de l appareil ECG HR pagicardiette 25 Une pr paration soigneuse de la peau est n cessaire pour am liorer le contact entre la peau et les lectrodes il est pr conis une action m canique l g rement abrasive avec de l alcool ou autre solvant afin de diminuer l imp dance qui est une source de bruit c est dire d interf rences lectriques pouvant affecter la qualit du signal recherch Par ailleurs les lectrodes utilis es pour une m me d rivation doivent tre identiques afin de limiter les diff rences d imp dance entre les deux lectrodes d une d rivation pour am liorer la qualit du signal Enfin les lectrodes doivent tre plac es au m me endroit d un recueil l autre car il existe autant d enregistrements ECG HR que de positions d lectrodes Fontaine et coll 1978 Calvert 1998 Le principe g n ral du syst me d acquisition et d analyse des donn es de l ECG HR est pr sent sur la figure 2 1 2 Amplification et pr filtrage Etant donn e la faible amplitude des PVT quelques uv une amplification du signal est pr alablement n cessaire En g n ral les syst mes d amplification utilis s permettent un gain de 1000 8000 Le pr filtrage permet d appliquer cette amplification des fr quences comprises entre 0 05 et 300 Hz ce qui est tr s large compar au filtrage des appareils d ECG s
95. ieur 2 uv l obtention d un bruit de fond r siduel de 0 4 uv aurait t trop long obtenir nuisant la qualit du recueil Dans ces cas l l enregistrement tait interrompu et l ensemble du syst me v rifi en g n ral la principale cause de ce genre de probl me taient les fils d alimentation des lampes chauffantes non blind s et passant trop pr s de l animal Un repositionnement de la lampe permettait de r soudre le probl me Lorsque le niveau de bruit avait atteint 0 4 uv le moyennage s interrompait automatiquement et le filtrage des battements tait effectu L op ration prenait quelques minutes et tait d autant plus longue que le nombre de complexes moyenn s tait important d o l int r t d avoir un bruit de fond le plus faible possible avant le d but de l examen L3 2 3 Analyse et impression du rapport Apres le filtrage l appareil affichait l cran les donn es trait es les complexes filtr s des trois d rivations ainsi que le vecteur amplitude pouvaient tre affich s successivement Pour chaque complexe filtr d rivation X Y Z et vecteur l appareil proposait des limites de d but et de fin du complexe QRS ainsi que les valeurs des variables d analyse QRSf RMS RMS40 et LAS 40 Un repositionnement manuel des limites l aide du curseur tait en g n ral n cessaire car les algorithmes utilis s pour l homme correspondent mal ceux pour l animal ceci peut notamment tre
96. ifs et substrat histopathologique In J Lekieffre ed Potentiels ventriculaires tardifs M di strophe Edition Paris 1992 37 ROZANSKI JJ MORTARA D MYERBURG CASTELLANOS Body surface detection of delayed depolarizations in patients with recurrent ventricular tachycardia and left ventricular aneurysm Circulation 1981 63 1172 1178 SAVARD P Traitement du signal lectrique application au recueil des potentiels tardifs In J Lekieffre ed Potentiels tardifs ventriculaires M di strophe Edition Paris 1992 57 71 SCHERLAG BJ EL SHERIF N HOPE RR LAZARRA R Characterization and localization of ventricular arrhythmias due to myocardial ischemia and infarction Circulation Research 1974 35 372 383 SCHMELING WT WARLTIER DC MC DONALD DJ MADSEN KE ATLEE JL KAMPINE JP Prolongation of the QT interval by enflurane isoflurane and halotane in humans Anesthesia and Analgesia 1991 72 137 144 SEBILLE O Enregistrement des potentiels ventriculaires tardifs chez le miniporc sain Th se de M decine V t rinaire Toulouse 1997 TOU 3 4067 69 pages SIMONS FER SIMONS KJ The pharmacology and use of H1 receptor antagonist drugs New England Journal of Medicine 1994 330 1663 1679 SIMSON MB EULER D MICHELSON EL FALCONE SPEAR JF MOORE EN Detection of delayed ventricular activation on the body surface in dogs American Journal of Physiology 1981a 241 363 369 SIMSON MB Use of s
97. ignals in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction Circulation 1981b 64 235 241 SPIER AW MEURS KM Use of signal averaged electrocardiography in the evaluation of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in Boxers Journal of the American Veterinary Medical Association 2004 225 1050 1055 STEINBERG J BIGGER T Importance of the endpoint of noise reduction in analysis of the signal averaged electrocardiogram American Journal of Cardiology 1989 63 556 560 SVENDSEN O chap 15 Toxicology In M M SWINDLE Swine in the laboratory surgery anaesthesia imaging and experimental techniques Edition 2 illustrated CRC press 2007 374 122 SVENDSEN P Anesthesia and basic experimental surgery of minipigs Pharmacology and Toxicology 1997 80 supl 23 26 SWINDLE MM SMITH AC Comparative physiology and anatomy of the pig Scandinavian Journal of Laboratory Animal Science 1998 25 supp D 11 22 T SAKURADA H OKAZAKI H MOTOMIYA T HIRAOKA M significance of abnormal root mean square voltages in signal averaged electrocardiogram as a reliable predictor of sustained ventricular tachycardia Journal of Electrocardiology 1998 31 362 366 TILLEY LP Essentials of canine and feline elctrocardiography 3 Malvern Lea and Febiger 1992 Signal averaged electrocardiography pp 313 317 TOBE T DE LANGEN C MOOK P TIO R BEL K DE G
98. inaire Toulouse 2004 40702 137 pages DE CHILLOU C SADOUL N ALIOT E Corr lation entre les variables mesur es par l ECG haute amplification et les r sultats de la stimulation ventriculaire programm e apr s infarctus myocardique Archives des Maladies du C ur et des Vaisseaux 1993 86 1429 1435 DUCIC L KO CM SHUBA Y MORAD M Comparative effects of loratadine and terfenadine on cardiac K channels Journal of Cardiovascular Pharmacology 1997 30 42 54 DUMOULIN M MARTIN K TITIER K MOLINARD M MOORE N Cardiotoxicit des antihistaminiques de deuxi me g n ration Revue Francaise d Allergologie et d Immunologie Clinique 2006 46 392 401 ELDAR M LEOR HOD H ROTSTEIN Z TRUMAN S ROTSTEIN Z TRUMAN S KAPLINSKY E ABBOUD S Effect of thrombolysis on the evolution of late potentials within 10 days of infarction British Heart Journal 1990 63 273 276 EL SHERIF N SCHERLAG BJ LAZZARA R HOPE RR Re entrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period 1 Patterns conduction characteristics in the infarction zone Circulation 1977 55 686 702 EL SHERIF N HOPE SCHERLAG BJ LAZZARA R Re entrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period 2 Patterns of initiation and termination of re entry Circulation 1977b 55 702 719 EL SHERIF N URSELL SN BEKHEIT S FONTAINE J TURITTO G HENKIN R CAREF EB Prognostic significance of the
99. injection soit une dose de terf nadine effectivement inject e est l indice de semaine de test 1 3 k est l indice du temps d enregistrement 1 20 et est l indice de l animal 1 8 Pour chaque variable chacune de ses valeurs moyennes moyenne de tous les animaux et de tous les tests enregistr e pour chaque temps d enregistrement a t compar e une valeur de r f rence Cette valeur de r f rence a t obtenue en calculant la moyenne de l ensemble des valeurs recueillies avant administration sur tous les animaux sur l ensemble des trois tests Pour chaque temps d enregistrement la diff rence entre la valeur de la variable et la valeur de r f rence a t valu e par un test de Dunnett Le test tait statistiquement significatif quand P tait inf rieur 0 05 Cette approche ne tenait compte que des valeurs moyennes pour tous les animaux et tous les tests des variables chaque temps d enregistrement Les diff rences statistiquement significatives sur les diff rentes variables pouvaient tre observ es dans plusieurs cas de figure soit tous les animaux montraient des variations significatives sur chacun de leur test quelques animaux montraient de mani re inconstante sur leurs trois tests d importantes variations provoquant un effet moyen significatif Cette deuxieme hypoth se n aurait pas t tr s int ressante pour la reproductibilit des effets de la terf nadine sur les di
100. ion fixe d un animal l autre En revanche le temps de fin d enregistrement moment o des valeurs de variables taient disponibles et ou le rapport tait imprim variait d un enregistrement l autre Autrement dit la seule donn e connue et stable pour les enregistrements ECG HR tait le temps de d but d enregistrement Grace ce mode d enregistrement il tait possible de suivre l volution des variables en fonction des diff rentes doses effectivement administr es L analyse des valeurs nous a permis tout d abord de confirmer les effets de la terf nadine mis en vidence par l examen ECG HR Cela nous a aussi permis d envisager une diminution de la dose En effet la lecture du tableau 7 indique qu entre 3 et 4 mg kg de terf nadine des modifications des variables ECG HR assez importantes ont t enregistr es le QRSf augment de 20 7 le LAS 40 de 77 6 le RMS et le RMS 40 ont diminu de 43 2 et 58 3 respectivement par rapport la valeur TO D autre part 4 mg kg l allongement de l intervalle QT corrig tait inf rieur 10 96 par rapport la valeur enregistr e TO ce qui restait dans les normes physiologiques chez le miniporc donn es non publi es Unit de Diagnostic Clinique Sanofi Aventis R amp D Nous avons alors retenu la dose de 4 mg kg de terf nadine pour valuer l effet de la dur e d administration 76 Evaluation de l effet dur e de l administration de 4 mg kg de terf
101. istrement de ces potentiels tardifs n tait pas encore au point et 1l a fallu attendre quelques ann es plus tard le travail r alis par Simson et coll qui propos rent une am lioration de la m thode gr ce ses recherches chez le chien Simson et coll 19812 et les premiers crit res de pr sence PVT chez l homme Simson 1981b 24 En 199 un comit international compos de l European Society of Cardiology de l American Heart Association et de l American College of Cardiology a propos une standardisation de la m thode d acquisition et de traitement des signaux dans le but d aligner les appareils propos s par les diff rents constructeurs afin de rendre leurs r sultats comparables Breithardt et coll 1991 H PRINCIPE DE FONCTIONNEMENT II 1 Acquisition et traitement des donn es 1 1 Recueil des signaux lectriques le syst me de d rivations orthogonales Le syst me utilis est le syst me de d rivations bipolaires orthogonales X Y Z qui permet une exploration lectrique du coeur selon trois plans les composantes horizontale verticale et ant ro post rieure de l activit lectrique cardiaque La figure indique les emplacements habituellement utilis s chez l homme Le syst me de d rivations orthogonales a t adopt comme standard plus par consensus international Breithardt et coll 1991 que par r elle validation scientifique Figure 1 Syst me de d rivations ort
102. it diminu lors des manipulations 11 3 Pr paration de l animal 113 1 Contention m canique Il tait important que les animaux soient positionn s de mani re obtenir une relaxation musculaire optimale et dans une position physiologique pour ne pas augmenter leur stress Pour cela nous avons opt pour une contention dans un hamac en cuir photo 1 pr sentant 4 ouvertures pour les membres soutenu par des armatures m talliques et dont la hauteur tait 56 r glable commodit pour le manipulateur diminution du stress des animaux en leur permettant de maintenir un contact entre leurs membres et le support Le hamac tait quip de lampes chauffantes indispensables pendant l examen pour viter une baisse trop importante de la temp rature corporelle pendant l anesth sie L1 3 2 Contention chimique Afin d viter toute activit lectrique parasite li e aux mouvements de l animal et pouvant interf rer avec les mesures ECG HR une anesth sie l isoflurane A rane Baxter Maurepas France a t r alis e Ce choix a t confort par les observations pr c dentes S bille 1997 De Barbeyrac 2004 testant plusieurs protocoles de nombreux essais ont t r alis s til tamine zolazepam xylazine k tamine k tamine m d tomidine anesth sies locales ou simple s dation avec de la morphine et du diazepam mais des probl mes survenaient chaque fois arythmies anesth sie
103. ive aux biopsies 45 IV PHARMACOLOGIE ET CARDIOTOXICITE DE LA TERFENADINE IV 1 Donn es pharmacologiques La terf nadine Seldane amp figure 6 est un des premiers antihistaminiques de seconde g n ration avoir t mis sur le march au d but des ann es 80 avec l ast mizole Hismanal et a t l un des plus prescrits De Abajo 1999 Les antihistaminiques sont utilis s dans le traitement symptomatique ou en pr vention de toutes les manifestations allergiques rhinite conjonctivite urticaire Ils exercent une inhibition comp titive sur les r cepteurs H de l histamine Les antihistaminiques de seconde g n ration se distinguent des premieres mol cules prom thazine Ph nergan chlorph niramine Polaramine par le fait qu ils ne traversent que peu ou pas la barri re h matom ning e diminuant ainsi les effets secondaires centraux comme la somnolence Par ailleurs les mol cules de deuxi me g n ration sont sp cifiques des r cepteurs H et ne se fixent pas sur les r cepteurs a ou adr nergiques Ils n ont ainsi pas d effet anticholinergique s cheresse de la bouche mydriase comme rapport avec les mol cules de premiere g n ration Simons et Simons 1994 La terf nadine s administre chez l homme par voie orale la dose de 60 milligrammes mg deux fois par jour Elle est tr s largement absorb e et subit un important effet de premier passage h patique au cours duquel pl
104. l annexe 6 Lors des enregistrements avant l administration de terf nadine des semaines de test 2 et 3 certaines valeurs sortaient de leur intervalle de fluctuation de mani re 1sol e notamment pour les variables RMS et RMS 40 ainsi que pour la variable LAS 40 de l animal 74744 Cependant aucun animal n a pr sent de PVT selon nos crit res c est dire les valeurs des 4 variables hors normes lors du m me enregistrement L observation de ces valeurs montre qu il n y avait pas d effet r siduel de la terf nadine apr s 2 semaines de repos Recueils pendant l administration de la terf nadine des tests 1 2 et 5 L ensemble des valeurs recueillies pendant l administration de la terf nadine et pendant la p riode de r cup ration au cours des trois tests chez tous les animaux et pour toutes les variables est regroup dans l annexe 7 Il a t possible de d terminer les temps d enregistrement o les PVT taient pr sents c est dire lorsque les quatre variables taient en dehors de leur intervalle de fluctuations en m me temps Le tableau 18 r sume pour chaque animal et pour chacun de ses tests les temps d enregistrements les PVT taient pr sents 95 Tableau 18 Temps d enregistrement ou des potentiels ventriculaires tardifs taient pr sents pour chaque animal et pour chacun de ses tests pendant l administration de 3 mg kg de terf nadine et pendant la p riode de r cup ration En caract re gras derni
105. la dur e d injection Une premi re dose de 7 mg kg a t administr e sur une p riode de 30 minutes choix bas sur une tude interne non publi e aux quatre animaux Nous avons compar l volution des variables ECG nous semblant pertinentes FC QRS QT QTcF entre un temps TO derni re valeur enregistr e avant le d but de l administration et le temps 30 minutes T 30 c est dire apr s administration totale de la dose Par ailleurs des recueils ECG HR ont t r alis s sur deux des quatre animaux pendant l administration afin de v rifier que la terf nadine provoquait bien des effets Comme la dose de d part tait tr s lev e elle a t diminu e par la suite afin d att nuer les effets ECG Une dose de 5 mg kg de terf nadine a t administr e sur une p riode de 30 minutes en r alisant un suivi ECG en continu ainsi que des recueils d ECG HR pendant toute la dur e de l administration sur les quatre animaux des probl mes lectriques nous ont emp ch d obtenir un enregistrement ECG sur l animal n 95815 Un suivi de l volution des variables lectrocardiographiques ECG et ECG HR en fonction du temps d administration donc de la dose de produit effectivement administr e a t r alis L effet de la dur e d administration a enfin t valu en administrant une dose de 4 mg kg de terf nadine tout d abord sur une p riode de 20 minutes puis sur une p riode de 30 minutes avec un suivi des variab
106. la pression art rielle et de la contractibilit du myocarde ainsi qu un allongement du potentiel d action myocardique ont t observ s chez le chien Nous avons par cons quent choisi d utiliser la terf nadine dans notre tude car elle cliniques et cliniques avant sa mise sur le march En effet avant les cas rapport s d accident cardiaque 1 tait question de la rendre disponible sans prescription aux USA et en France notamment Le but de notre tude a t d tudier si la m thode d ECG HR tait capable de mettre en vidence les effets cardiotoxiques d une mol cule dont nous savons a posteriori qu elle est effectivement toxique pour la fonction cardiaque mais qui ne l tait a priori pas avant son autorisation de mise sur le march 50 PQ Depolarisation Repolarisation R Q Intervalle i Intervalle QRS c Intervalle QT Figure 8 Relation entre le potentiel d action myocardique et l lectrocardiogramme D apr s Dumoulin et coll 2006 D PARTIE EXPERIMENTALE 53 Le protocole d tude a t soumis et valid par le Comit d Ethique Pour l Animal de Laboratoire CEPAL du groupe Sanofi Aventis de Porcheville Cette partie exp rimentale a t r alis e en trois phases Une tude pr liminaire consistant la mise au point de la technique de recueil d ECG HR sous anesth sie g n rale et la recherche de la dose de terf nadine utiliser
107. lage du segment ST 12c sous d calage du segment ST En abscisse le temps en ms En ordonn e l amplitude en mv 75 Modifications ECG HR Des enregistrements ECG HR ont galement t r alis s sur deux animaux pendant l administration de 7 mg kg de terf nadine pendant 30 minutes les valeurs enregistr es ont aussi r v l des alt rations importantes au cours de l administration de la terf nadine tableau 5 Tableau 5 Variations des variables ECG HR enregistr es chez deux animaux au cours de l administration de 7 mg kg de terf nadine sur une p riode de 30 minutes QRSf Dur e totale du complexe QRS filtr ms LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts ms RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr uv RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr uv T0 Temps d enregistrement juste avant le d but de l administration de la terf nadine T30 Fin de l administration intraveineuse de 7 mg kg de terf nadine pas 9594 Ces valeurs donn es titre indicatif n ont pas t trait es de mani re statistique mais des variations tr s importantes de toutes les variables en faveur du d veloppement de PVT ont t constat es Bien que des valeurs seuil n taient pas disponibles pour cette esp ce les variations nous ont sembl assez
108. les ECG et ECG HR Ce dernier essai a t r alis sur deux animaux Chaque s rie de manipulations essai 7 mg kg en 30 minutes 5 mg kg en 30 minutes 4 mg kg en 20 minutes et 4 mg kg en 30 minutes tait espac e de deux semaines II 3 R sultats et choix de dose Administration de 7 mg kg de terf nadine sur une p riode de 30 minutes Cette dose tr s lev e par rapport la dose th rapeutique qui est d environ 2 mg kg per 05 a effectivement provoqu des perturbations lectrocardiographiques ECG et ECG HR Modifications ECG 72 Des alt rations morphologiques du trac ECG ont t observ es au cours de l administration de la terf nadine figures 11a 11d Un d calage du segment ST a t not il s agissait aussi bien de sur d calage que de sous d calage figures 12a 12c Les valeurs des variables ECG FC QRS et QTcF ont pr sent des modifications au cours de l administration la fr quence cardiaque a diminu de 34 en moyenne 35 battements par minute bpm la dur e du QRS a augment de 55 en moyenne 35 ms le QT a augment de 35 en moyenne 140 ms et le QTcF a augment de 20 en moyenne 92 ms La bradycardie les alt rations du QRS du QT et du QTc ainsi que des alt rations morphologiques de l onde T sont observ es lors de dyskali mies Collet et Le Bobinnec 1990 Cela concorde avec les observations de Woosley et coll montrant le m canisme d
109. les ECG pendant 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane sur les 8 miniporcs En abscisses le temps de l anesth sie vigile correspond aux enregistrements r alis s sur animaux vigiles avant le d but de l tude TI 14 correspondent aux diff rents temps d enregistrement r alis s toutes les dix minutes partir de 15 minutes post induction de l anesth sie En ordonn es la valeur de la fr quence cardiaque en bpm des intervalles QRS QT et QTcF en ms FC fr quence cardiaque bpm QRS dur e du complexe QRS ms QT dur e de l intervalle QT ms dur e de l intervalle QT corrig par la formule de Fredericia Aucune analyse statistique n a t r alis e sur ces donn es ECG mais 1 semble int ressant d tudier l volution des diff rentes variables entre la valeur moyenne sur animaux vigiles et la fin de l anesth sie La fr quence cardiaque et la dur e de l intervalle QRS ne montrent pas d volution notable En revanche la valeur de l intervalle QT et celle du QTcF augmentent de 15 7 et 19 6 96 respectivement entre la valeur sur animal vigile et la valeur moyenne apr s 145 minutes d anesth sie 104 IV DISCUSSION IV 1 Pr tests tude de la variabilit des diff rentes variables et d finition des potentiels ventriculaires tardifs L tude des propri t s m trologiques de chaque variable mesur es gr ce la r alisation des pr tests montre que la r p ta
110. n ont sugg r leurs auteurs une d polarisation asynchrone des cardiomyocytes de la r gion explor e Cela se traduisait par une diminution de l amplitude de la d flexion et par un allongement de la dur e de l activit lectrique correspondant la d polarisation ventriculaire Boineau et Cox 1973 Dans le m me temps des potentiels tardifs ont t constat s et enregistr s sur deux patients souffrant de tachycardie ventriculaire TV r cidivante et r sistante aux traitements m dicaux au cours des interventions chirurgicales curatives Ces potentiels survenaient apr s les d flexions normales correspondant au QRS et cette activit lectrique n tait pas visible sur l lectrocardiogramme ECG de surface Fontaine et coll 1975 Berbari et coll ayant pr c demment utilis une technique de sommation et moyennage du signal lectrocardiographique pour mettre en vidence les potentiels du faisceau de His la surface du thorax Berbari et coll 1973 ont appliqu cette technique au segment ST C est ainsi qu ils ont mis en vidence les PVT directement la surface du thorax sur un mod le d infarctus du myocarde canin Berbari et coll 1978 A la m me p riode Frank et son quipe sont parvenus aussi enregistrer les PVT la surface du thorax sur quatre cas de dysplasie du ventricule droit arythmog ne DVDA en utilisant la m me technique Frank et coll 1978 Cependant la technique appliqu e l enreg
111. naissance une r entr e III 1 2 Corr lations histopathologiques Le cadre d tudes des PVT est une l sion du myocarde soit dans le cas de ph nom nes aigus de n crose lors d infarctus aigu du myocarde soit lors de processus d g n ratifs ou atrophiques chroniques dans le cas d une cicatrice d infarctus avec fibrose ou de fibrolipomatose substitutive que l on rencontre dans la DVDA Rossi 1992 La zone l s e est constitu e de faisceaux de fibres myocardiques viables isol s au sein d un tissu anormal inexcitable La vitesse de conduction dans ces fibres viables est normale Gardner et coll 1985 de Bakker et coll 1988 En revanche l interposition de septas fibreux peut s opposer la conduction normale parall le l axe des fibres C est ainsi qu une propagation transversale de l influx moins rapide va se mettre en place entrainant la fragmentation de l onde de d polarisation et l augmentation du trajet parcourir Molin et Lacroix 1992 Ceci explique la pr sence des activit s retard es et fragment es au niveau de la zone d IM En conclusion les potentiels ventriculaires tardifs enregistr s la surface du thorax par une m thode non invasive sont la traduction du substrat lectrophysiologique et histologique d un ph nom ne de r entr e potentiellement arythmog ne Les alt rations responsables de cette instabilit lectrique surviennent essentiellement au d cours d un ph nom ne isch mi
112. nce de potentiels ventriculaires tardifs dans diff rents domaines d application avec utilisation de diff rentes valeurs de filtres passe haut CMD Cardiomyopathie dilat e Etudes sur animaux Auteur But de l tude Valeur du Valeurs normales D finition de PVT filtre variables anormales Eldar et coll Influence de 60 200 Hz QRSf 110 ms QRSf et RMS 40 1990 thrombolyse sur RMS 40 gt 10uv Zimmerman et Influence de 100 300 Hz QRSf lt 118 ms QRSf et LAS 40 coll 199 thrombolyse sur LAS 40 45 ms PVT Kulakowski et Pr diction Valeur passe QRSf 120 ms 2 sur 3 anormaux coll 1992 l efficacit haut 25 Hz LAS 40 40 ms traitement RMS 40 gt 25 antiarythmique par PVT Tob et coll D termination des Valeur passe QRSf lt 78 ms QRSf et ou 1992 valeurs normales chez haut 50 Hz LAS 30 lt 37 ms LAS 30 anormaux le miniporc sain RMS 30 gt 51 Calvert et Suivi de cas CMD 40 250 Hz QRSf 75 ms 4 crit res anormaux coll 1998b chez le doberman LAS 40 25 ms RMS 40 gt 118 uv RMS 30 30 uv 36 mM LES POTENTIELS VENTRICULAIRES TARDIFS UTILISATION PRATIQUE III 1 Signification lectrophysiologique des potentiels ventriculaires tardifs 1 1 Relations entre potentiels ventriculaires tardifs et arythmie ventriculaire par r entr e Tout d abord enregistr s la surface du c ur sur des mod les exp rimentaux d IM Boineau
113. nistration tait r alis e en 20 minutes alors que sur l animal 95856 la variation du QRSf tait plus importante lorsque l administration tait r alis e sur une p riode de 30 minutes Par ailleurs cette derni re phase de l tude pr liminaire montr que la dose de 4 mg kg provoquait encore trop d effets sur les variables ECG Nous avons retenu une dose de 3 mg kg administr e sur une p riode de 20 minutes pour l tude principale Le choix de cette dose fut bas sur les observations r alis es lors du suivi de l volution des variables ECG HR durant l administration de 5 mg kg de terf nadine en 30 minutes tableau 7 L tude du pourcentage de variation des valeurs des diff rentes variables par rapport leur valeur TO a indiqu que lors de l enregistrement r alis entre 2 et 3 mg kg les variations du QRSf du LAS40 et du RMSAO furent de 5 3 18 et 22 4 respectivement alors qu elles furent de 20 7 77 6 et 58 3 lors des enregistrements r alis s entre 3 et 4 mg kg Les variations des variables ECG HR provoqu es par une dose inf rieure 3 mg kg enregistrement r alis pendant l administration de 2 3 mg kg ne nous ont pas sembl suffisantes compar es celles observ es lors des enregistrements r alis s durant l administration d une dose de 3 4 mg kg Par ailleurs la lecture du tableau 6 montre des variations du QTc de 6 1 entre 0 et 3 mg kg de terf nadine
114. ns ce quatri me volet tudier la capacit de l examen ECG HR mettre en vidence chez le 20 miniporc les propri t s arythmiques de la terf nadine un antihistaminique de deuxi me g n ration retir du march apr s plusieurs cas rapport s d arythmies graves comme des torsades de pointes dues des anomalies de conduction Nous avons choisi cette mol cule car son m canisme d action sur le myocarde est diff rent de celui du fl cainide et qu elle n a initialement pas de vis e cardiovasculaire Dans ce travail seront pr sent es les donn es bibliographiques concernant la technique d ECG HR et ses applications ainsi que la terf nadine puis les diff rentes phases exp rimentales r alis es ainsi que leurs r sultats 21 22 PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE 23 I DEFINITION HISTORIQUE PREMIERES OBSERVATIONS ET PREMIERS ENREGISTREMENTS Les PVT sont des signaux lectriques de faible amplitude de l ordre de quelques microvolts uv et de haute fr quence qui surviennent la fin du complexe QRS ou au d but du segment ST c est dire pendant la p riode de la fin de d polarisation et du d but de la repolarisation ventriculaire Boineau et Cox ont mis en vidence une activit lectrique retard e s tendant jusqu environ 250 millisecondes ms apr s le d but de la d polarisation Ces observations r alis es partir d lectrodes plac es directement la surface d un myocarde isch mi de chie
115. nte division du bruit par la racine carr du nombre de battements Lippens et coll 1989 29 II 2 Analyse du signal moyenn et amplifi Il est possible d utiliser plusieurs domaines d analyse des signaux moyenn s et filtr s Janalyse temporelle la plus courante mais qui pr sente des limites d utilisation Janalyse fr quentielle moins utilis e que la pr c dente mais permettant d apporter des informations suppl mentaires par rapport la pr c dente 2 1 Analyse temporelle Cette m thode d analyse passe par deux tapes une tape de filtrage puis une tape d obtention et d analyse du vecteur amplitude Simson et coll 19812 2 1 1 Filtrage bidirectionnel Les battements moyenn s sont filtr s pour chaque d rivation afin d liminer les composantes basses fr quences du segment ST La nature du filtre ainsi que sa bande passante sont les deux caract ristiques importantes dont 1l faut tenir compte dans un syst me ECG HR Gomes et coll ont montr dans une tude comparative sur la valeur du filtre passe haut que des valeurs de 25 40 et 80 Hz offraient chacune des avantages en mati re de sensibilit et de sp cificit et de valeur pr dictive en fonction de la variable ECG HR consid r e et du nombre de variables prises en compte pour conclure la pr sence de PVT Gomes et coll 1987a Cependant dans une tude comparant la reproductibilit de la m thode en fonction de la valeur du
116. on and ventricular premature beats Journal of the American College of Cadiology 1989 13 377 384 HABERL R WEBER M REICHENSPURNER H KEMKES BM OSTERHOLZER G ANTHUBER M STEINBECK G Frequency analysis of the surface electrocardiogram for recognition of acute rejection after orthotopic cardiac transplantation in man Circulation 1987 76 101 108 HARRIS AS Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion Circulation 1950 1 1318 1328 119 HAVERKAMP W BREITHARDT CAMM AJ JANSE MJ ROSEN MR ANTZELEVITCH C ESCANDE D FRANZ M MALIK M MOSS A SHAH R The potential for QT prolongation and proarrythmic by nonarrythmic drugs clinical and regulatory implications report on a Policy conference of the European Society of Cardiology European Heart Journal 2000 21 1216 1231 HONIG PK WOOSLEY RL ZAMANI K CONNER DP CANTILENA LR Changes in the pharmacokinetics and electrocardiographic pharmacodynamics of terfenadine with concomitant administration of erythromycin Clinical Pharmacology and Therapeutics 1992 52 231 238 HONIG PK WORTHAM DC ZAMANI K CONNER DP MULLIN JC CANTILENA LR Terfenadine ketoconazol interaction Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences Journal of the American Medical Association 1993 269 1513 1518 JURIMA ROMET M CRAWFORD T INABA T Terfenadine metabolism in human liver n vitro inhibition
117. onale V t rinaire de TOULOUSE notre jury de th se Monsieur le Professeur Michel Galinier Chef de Service au Centre Hospitalier Universitaire de Rangueil Service de Cardiologie Qui nous a fait l honneur d accepter la pr sidence de notre jury de these Hommages respectueux Monsieur le Professeur Herv Lefebvre Professeur l Ecole Nationale V t rinaire de Toulouse Physiologie et Th rapeutique Qui a accept de diriger ce travail qui a su nous conseiller avec rigueur et efficacit Sinc res remerciements Monsieur le Professeur Guy Pierre Martineau Professeur l Ecole Nationale V t rinaire de Toulouse Pathologie m dicale du B tail et des Animaux de basse cour Qui a accept de faire partie de ce jury de these Sinc res remerciements Au laboratoire Sanofi Aventis qui nous a permis de r aliser ce travail Monsieur Philippe Detilleux Direction site Paris de la DSE Qui nous a accueillie au sein de son d partement et nous a permis de r aliser ce travail dans des conditions privil gi es Hommages respectueux Madame Patricia Lafouge Responsable du groupe op rations Pour son accueil au sein de son groupe pour sa gentillesse et l int r t port notre travail Sinc res remerciements Monsieur Nigel Roome Conseiller scientifique Global Drug Safety Evaluation Pour son accueil sa gentillesse et sa bonne humeur Sinceres remerciements Monsieur G rard Saint Maca
118. plexe moyenn et filtr D apres la these de Olivier S bille 1997 L axe des ordonn es repr sente l amplitude uv l axe des abscisses repr sente la dur e ms Figure QRSf est la dur e totale du complexe moyenn et filtr LAS 40 est la dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 uv portion gris e Figure 3b RMS 40 est l amplitude moyenne des 40 derni res millisecondes du signal portion gris e 32 Vecteur Dur e ecORS ms RMS 73 37 452 40 uw ms RMS 40 LAS 95 50 225 00 50 00 Dur eQRS ms RMS RMS 40 uv LAS ms gt 3 Bi NI LL ith FI pn T il EH am e manne usas mmm fre rer ar ak rrp DES Hb debet H TELE Lili fus nee ro SEE E sidere BESI reps PAS RE Tren bb iE t i i I Md Hu I il T E EP Wd Med He IBS PET dorm PP pny us f paresse T E imite nette tt 7 perit EHE n n a
119. porc Tob et coll 1992 provoque l apparition de PVT ou au moins une modification significative de toutes les variables allant dans le sens du d veloppement des PVT En effet les remaniements tissulaires op r s durant l isch mie provoquent une fragmentation et une d sorganisation de l onde de d polarisation les PVT sont la traduction lectrocardiographique En revanche le m canisme par lequel une mol cule induit des PVT semble tre diff rent Dans notre tude les 6 enregistrements avant administration des tests 2 et 3 montrent que les variables sont quasiment toutes revenues dans leurs intervalles de fluctuation respectifs apr s un repos de deux semaines Seul le LAS 40 de l animal 74744 et quelques valeurs 1sol es des RMS pr sentent des valeurs anormales Ainsi un retour quasi syst matique des valeurs des variables ECG HR dans leurs intervalles de fluctuation indique que les PVT induits pharmacologiquement sont transitoires et n impliquent pas de remaniements irr versibles comme ceux induits par un ph nom ne d isch mie ou d g n ratif La terf nadine en bloquant les canaux potassiques allonge la phase de repolarisation des cellules myocardiques Cela augmente ainsi le temps durant lequel les cellules sont vuln rables et susceptibles de d velopper des ph nom nes de post d polarisation pr coce Cette r activation lectrique pr coce si elle est r p t e peut tre l origine du d veloppement d un
120. pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est calcul e partir de l ensemble des valeurs avant administration sur tous les animaux et sur tous les tests N d enregistrement temps Estimation de la d administration recup ration diff rence ms T7 0 5 min d administration 0 9381 90 Tableau 16 Diff rences entre les valeurs moyennes et la valeur de r f rence de la variable RMS pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de 45 minutes sur 8 animaux En caract re gras les valeurs de diff rences statistiquement significatives min Minutes La valeur moyenne est calcul e partir de toutes les valeurs de tous les animaux sur tous les tests pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est calcul e partir de l ensemble des valeurs avant administration sur tous les animaux et sur tous les tests N d enregistrement temps Estimation de la d administration recup ration 91 Tableau 17 Diff rences entre les valeurs moyennes et la valeur de r f rence de la variable RMS 40 pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de
121. promo mais surtout la maman de tes amis merci Yann pour tous les d bats qui ont anim pas mal de trajets en voiture pour tes opinions tranch es et parce que tu sais couter et conseiller justement dans les situations difficiles Gus j esp re que tes doutes vont s estomper peu peu et que tu r ussiras trouver la voie qui te rendra vraiment heureux A mes amies qui ont t mes sup rieures hi rarchiques pendant un an Aur lie pour toutes ces recettes de g teaux partag es Charlotte pour ta d licatesse et ta f minit ne change pas t es g niale j ai ador tre la petite red Aux viragirls Marie parce que tu es pr sente en toutes circonstances que tu sais couter et conseiller tr s justement merci H l ne Camille Julie G raldine mes colloc s Pour nos soir es viragirls les repas de No l la maison les petits soucis de barbecue les soir es d anniversaire les poissons rouges bref pour tous ces excellents souvenirs en votre compagnie Mathilde Flo Caro Elodie Delphine jolie bande de Grognasses pour les raids partag s avec les unes Mathilde n oublie pas amazone des trente ans pour les soir es pyjama nutella avec les autres les repas gastronomiques et j en passe Au groupe 10 forever les meilleurs Ramo Chtit Maud Cl ment Nico Seb Chacha Gus Et Sophie Marie Anne Thomach Laurent GG Marc Flunchy GP et ceux que j oublie
122. que qui constituera la principale source d tude et d application clinique des PVT 39 III 2 Applications cliniques Historiquement c est sur des cas de DVDA que les premiers enregistrements de PVT ont t r alis s la surface du thorax Par ailleurs l utilisation des PVT a montr un int r t non n gligeable dans la pr diction des accidents cardiaques dans le cadre de cardiopathie non isch mique chez l homme Poll et coll 1985 Kinoshita et coll 1995 et chez le chien Calvert et coll 1998b Spier et coll 2004 C est n anmoins dans le cadre des maladies isch miques et surtout de l IM que l examen ECG HR a t le plus tudi La plupart des tudes exp rimentales ont t r alis es sur des mod les d IM De m me les tudes cliniques se sont majoritairement int ress es l utilisation des PVT dans le suivi des patients ayant surv cu un IM afin notamment de pr dire la survenue d arythmies graves par r entr e ou de mort subite 2 1 Suivi des patients apr s un infarctus du myocarde III 2 1 1 Incidence des potentiels ventriculaires tardifs apr s un infarctus du myocarde La notion de fr quence des PVT dans cette population est assez d licate d finir En effet cette incidence est tr s variable et d pend de nombreux facteurs Tout d abord la m thode d enregistrement et les crit res de pr sence des PVT influencent beaucoup cette valeur Comme nous l avons vu plus t t il n y
123. que faible En revanche moins d un tiers des patients pr sentant des PVT pr senteront une arythmie grave ou une mort subite cardiaque MSC Les diff rentes tudes s int ressant l volution dynamique des PVT apr s un IM ont montr que les PVT n ont que peu de valeur pr dictive lorsqu ils sont enregistr s dans la premi re semaine apr s l infarctus et que leur enregistrement entre le 6777 et le 30 jour semble le plus pr dictif de la survenue d un accident rythmique dans l ann e suivant l infarctus Turrito et coll 1988a Brembilla Perrot et coll 1991 El Sherif et coll affinent m me ces r sultats en montrant que le meilleur moment pour enregistrer les PVT se situe entre le 6 et le 14 jour post IM El Sherif et coll 1989 La pr sence du substrat arythmog ne d tect par la pr sence de PVT ne suffit pas la survenue d une MSC Il convient ainsi d envisager l examen ECG HR comme faisant partie d un ensemble de tests non invasifs explorant d autres facteurs ventuels de risque la pr sence d une activit ectopique lev e mise en vidence par l enregistrement Holter ou une fraction d jection ventriculaire gauche diminu e lt 40 traduisant un dysfonctionnement ventriculaire gauche Les r sultats de l examen ECG HR et de l enregistrement Holter sont ind pendants pour la pr diction d arythmie grave post IM El Scherif et coll 1989 Ces deux examens n explorent en effet pas le m me risque le p
124. r f rence des interf rences lectriques qui pouvaient varier d un enregistrement l autre En r gle g n rale les enregistrements complets entre le lancement et l impression du rapport duraient entre 2 et 4 minutes I 4 Analyses statistiques des donn es 14 1 Variabilit du mod le valu e sur les pr tests Le reflet de la variabilit des mesures est classiquement exprim par le coefficient de variation qui est le rapport de l cart type sur la moyenne pour un param tre donn Pour permettre la meilleure valuation possible des coefficients de variation le calcul n a pas t r alis sur les valeurs directes car aurait alors repr sent uniquement les valeurs exp rimentales Pour augmenter la repr sentativit de ces informations les donn es ont t analys es avec le mod le g n ral lin aire suivant Semaine Animal i o le param tre Y est obtenu par une combinaison de la moyenne empirique u des effets Semaine semaine Animal animal et de l effet r siduel 2 j est l indice de semaine 1 3 1est l indice de l animal 1 8 et k est l indice du num ro d enregistrement 1 3 L effet du num ro d enregistrement n est pas test statistiquement ici mais seulement assimil l erreur r siduelle En effet parmi les diff rentes composantes de cette erreur r siduelle la variabilit biologique variation d une mesure l autre pour un animal donn
125. r une r entr e 37 Zone de conduction ralentie Figure 5 Principe g n ral la r entr e L influx nerveux normal p gt arrive la bifurcation et se divise en deux branches A et B Dans la branche A l influx est stopp au niveau d une zone de bloc unidirectionnel En B il chemine normalement jusqu atteindre C qui correspond l autre extr mit de la correspondant une extr mit d une zone de conduction ralentie zone de conduction ralentie L influx chemine donc dans cette zone dans le sens ant rograde pour retourner au niveau de la branche A Si la conduction est assez ralentie dans cette zone anormale pour laisser le temps aux fibres de la branche A de sortir de leur tat r fractaire l influx va donc r exciter ces fibres d finissant ainsi la r entr e La r entr e peut rester unique ou se r p ter si les fibres de la branche B sont de nouveau excitables cr ant ainsi une boucle de r entr e 38 Les travaux de El Scherif et coll ont montr le lien lectrique entre les potentiels retard s s tendant dans la diastole et la survenue de l arythmie par r entr e El Scherif et coll 1977 aet b si le retard de conduction est suffisant dans la zone de myocarde isch mi la zone bordante de myocarde sain n est plus en p riode r fractaire Elle peut alors tre r excit e et donner ainsi
126. radition des P lissier r leurs personne n a jamais cru que sautait une g n ration Julien Pour ces 5 ann es de bonheur que nous avons d j partag pour cette vie que nous sommes en train de construire les bases quoiqu un peu loign es pour l instant n en sont pas moins solides Merci A mes amis Laurianne merci pour cette amiti qui est la n tre depuis cette difficile ann e Marseille pour ta gaiet ta bonne humeur et ton enthousiasme permanents Les sanaryens Emilie Bouba et leur fils Arthur Diane et Manu Antonin et tous les autres avec qui j ai pass de supers moments au Caba aux diff rents r veillons aux diff rentes soir es d t Je ne doute pas que cela durera malgr l loignement Les toulousains de ma vraie promo A mes ex colloc Amande et Krekre Certes quelques moments difficiles mais qui n ent chent pas les bons souvenirs de ces deux ans pass s avec vous l ex Joe Bar tous les moments privil gi s pass s ensemble ont permis de construire l amiti qui est la n tre aujourd hui Merci vous et que le meilleur reste venir Claudie pour ta t te en l air pour ton c t possessif et cleptomane arriv un certain stade de soir e pour les voyages les raids et pour tous ces jours qui ont t les pires de ta vie Pauline pour tre originale je vais remercier celle qui a t durant ces ann es d cole la maman de la
127. registrement Ordonn es valeur moyenne du RMS40 en 68 Tableau 14 Diff rences entre les valeurs moyennes et la valeur de r f rence de la variable QRSf pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de 45 minutes sur 8 animaux En caract re gras les valeurs de diff rences statistiquement significatives min Minutes La valeur moyenne est calcul e partir de toutes les valeurs de tous les animaux sur tous les tests pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est calcul e partir de l ensemble des valeurs avant administration sur tous les animaux et sur tous les tests N d enregistrement temps Estimation de d administration r cup ration T11 arr t de la perfusion 89 Tableau 15 Diff rences entre les valeurs moyennes et la valeur de r f rence de la variable LAS 40 pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de 45 minutes sur 8 animaux En caract re gras les valeurs de diff rences statistiquement significatives min Minutes La valeur moyenne est calcul e partir de toutes les valeurs de tous les animaux sur tous les tests
128. remier identifie la pr sence du substrat pouvant supporter une boucle de r entr e alors qu une activit ectopique lev e identifie les complexes ectopiques qui pourraient tre le point de d part de cette boucle de r entr e Ces deux examens peuvent alors tre consid r s comme compl mentaires dans la pr diction du risque d arythmie post IM D ailleurs la combinaison de ces diff rents facteurs de risque permet d obtenir de meilleurs r sultats en mati re de valeur pr dictive positive jusqu 50 s lectionnant ainsi les patients haut risque d arythmie grave ou de MSC post IM Gomes 1987b Cosi et coll 2004 III 2 1 3 Pr diction des r sultats de la stimulation ventriculaire programm e Selon Richards et coll l induction d une TV soutenue par stimulation ventriculaire programm e SVP apr s un IM est le meilleur facteur pr dictif de la survenue d un v nement arythmique grave Richards et coll 1991 42 Tout comme la pr sence de PVT les tests de SVP explorent la pr sence d un substrat arythmog ne N anmoins 1l semble difficile de syst matiser ce test tous les patients ayant surv cu un IM en raison de sa valeur pr dictive positive faible et du caract re invasif de l examen Plusieurs tudes portant sur diff rentes populations avec ou sans trouble du rythme spontan document ont montr que la pr sence de PVT tait corr l e positivement avec l induction d une TV par la SV
129. rier des diff rentes phases de l tude principale est r sum dans le tableau 11 83 juepuod 5 9 juepuod SJUOUIOIJSISOIUS JUBA 5 lt 3591 e qjuepuod 5 Q juepuod SJUOUIOIJSISOIUS 5 13591 op sojnurui 591 juepuod 5 9 591 9jnoj sonjoggjo sojnurui 07 eurpeu9g19j op juepuod jeurtue red sjuourodsigo1uo smd 1593 944 eurrue onbeyo 7949 spnoosuoo 7902 5 o edrourid op 1orrpuoe TI neo qe L 5 V8 1 3597 9114 eurrue onbeyo 389 9 1d eurrue onbeqo 57702950002 zouo 5770298002 5 1S91 914 III 1 2 R sultats 1 2 1 Pr test L ensemble des donn es de pr test annexe 4 a permis de calculer pour chaque variable des coefficients de variation intra individuelle intra jour r p tabilit intra individuelle inter semaine et inter individuelle ainsi que le coefficient de variation global de la variable prenant en compte toutes les sources de variation de celle ci tableau 12 selon la m thode s
130. ropylBcyclodextrine facilitant la dissolution de la terf nadine a t utilis Par ailleurs l excipient tait acidifi de mani re produire un sel de terf nadine plus soluble dans l eau Lorsque la cyclodextrine tait totalement dissoute dans l eau et l excipient acidifi la poudre de terf nadine tait ajout e puis le b cher ayant servi la reconstitution tait laiss sous agitation magn tique pendant environ 45 minutes temps n cessaire la dissolution totale de la terf nadine Apr s complete dissolution de la terf nadine dans son excipient la solution tait transvas e dans un flacon st rile travers un filtre de 0 22 microm tres Cette op ration tait r alis e sous h te flux laminaire selon la proc dure en vigueur dans le laboratoire de pharmacie L2 2 Administration de la terf nadine L administration en IV lente de la terf nadine se faisait l aide d un pousse seringue lectrique Mod le programme 2 Becton Dickinson France Pont de Claix France photo 1 dont le d bit tait r gl en fonction de la quantit administrer elle m me fonction du poids de l animal Les animaux taient syst matiquement pes s avant chaque manipulation La seringue 50 ml Omnifix Braun Boulogne France contenant la solution de terf nadine tait reli e cath ter intraveineux par un prolongateur prolongateur unitube Braun Boulogne France pr alablement rempli avec la solution de terf n
131. ry Responsable de l unit de diagnostic clinique Qui a initi ce projet il y a quelques ann es d j et qui l a men avec beaucoup de pers v rance de conviction et d enthousiasme Pour sa p dagogie et sa sympathie Que ce travail lui t moigne notre profond respect et notre sinc re amiti Monsieur Bernard Bozec Biologiste Toxicologue Pour son aide efficace et spontan e sa disponibilit et sa sympathie Sinceres remerciements Monsieur Emmanuel Pham Biostatisticien Pour le temps consacr a nous traduire les subtilit s de son art en langage courant et surtout a nous les faire comprendre Sinc res remerciements Monsieur Jean Sylvain Beaufils Responsable de l Unit de Pathologie Clinique Pour ses talents d apothicaire et pour le temps consacr ce travail Sinceres remerciements Monsieur Jean Yves Levrien Biologiste Toxicologue Pour ses comp tences et son aide toujours un peu bougonne mais tellement sympathique Sinceres remerciements A toutes les personnes ayant de pr s ou de loin contribu a la r alisation de notre travail A tous les membres du site de Porcheville dont l accueil a rendu ces huit mois tr s agr ables Sinc res remerciements ma famille mes parents Que ce travail soit le reflet de toute l admiration de toute la reconnaissance et de tout l amour que je vous porte Merci d avoir men cette famille comme vous l avez fait et de nous avoir emmen la ou on
132. s cas lorsque l enregistrement est r alis entre 30 et 60 jours post infarctus Turrito et coll 1988a El Sherif et coll 1989 Par ailleurs dans l tude de Kuchar et coll 30 des patients pr sentant des PVT avant la prise en charge hospitali re n gativent leur trac ECG HR au cours de la p riode de suivi 6 mois alors que l apparition de PVT reste un ph nomene rare et coincide en g n ral avec une r cidive d infarctus Kuchar et coll 1986 2 1 2 Valeur pronostique Comme le r sume le tableau 2 la pr sence de PVT apr s un IM est associ e un risque plus lev d accident arythmique c est dire arythmie ou MSC dans une p riode de suivi 4 mois un an Tableau 2 Incidence d accidents arythmiques chez les patients pr sentant PVT et ne pr sentant pas PVT de potentiels ventriculaires tardifs MSC Mort subite cardiaque Accident rythmique Auteur M thode arythmie grave ou MSC Breithardt et coll 1983a 160 patients suivi 7 3mois Denniss et coll 1986a 306 patients suivi 12 mois 3 Kuchar et coll 1986 165 patients suivi d au moins 6 mois 17 1 Gomes et coll 1987b 102 patients suivi 12 6 mois El Sherif 1989 156 patients suivi d au moins an 4 En consid rant les valeurs pr dictives positive 17 29 et n gative 96 99 des PVT pour la survenue d un accident rythmique post infarctus 11 semble que l absence de PVT traduit un risque arythmi
133. s moyennes et la valeur de r f rence de la variable RMS pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de 45 minutes sur 8 animaux 00 0 cc ccc ccccccccccccceccccccecucccccccceceseccccucesesececsecesececens Diff rences entre les valeurs moyennes et la valeur de r f rence de la variable RMS 40 pour chaque temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e lors de l administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes suivie d une p riode de r cup ration de 45 minutes sur 8 animaux Temps d enregistrement ou des potentiels ventriculaires tardifs taient pr sents pour chaque animal et pour chacun de ses tests pendant l administration de 3 mg kg de terf nadine et pendant la p riode de gt _ __6___ _ _ _ 6_ 6 6 _ Variations des valeurs des variables ECG entre les enregistrements sur animaux vigiles et les enregistrements apr s administration de 3 mg kg de terf nadine en 20 minutes sur les trois tests sur les 8 animaux Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant les 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable LAS 40 pour tous les temps d enregistr
134. s ne sont pas de mauvais indicateurs en mati re de r p tabilit et de reproductibilit inter semaine En revanche comme pour l ensemble des variables la variabilit inter animale est tr s importante ce qui n a que peu d importance puisque chaque animal est son propre t moin L anesth sie poss de un effet significatif sur ces deux variables au bout d une heure environ ce qui correspond peu pr s au moment du d but de l administration de la terf nadine lors des tests Un effet significatif observ sur ces deux variables ne peut donc pas suffire conclure la pr sence de PVT induits par la terf nadine dans le cadre de notre tude L ensemble des observations pr c dentes justifie notre choix de consid rer la pr sence de PVT lors de l administration de la terf nadine lorsque les quatre variables sont hors normes IV 2 Sensibilit et sp cificit Nous avons calcul les intervalles de fluctuation de chaque variable pour chaque animal sur la base de la moyenne de chaque animal 3 cart types intervalle de confiance 99 95 Nos crit res de pr sence de PVT tr s exigeants 4 variables hors norme et intervalle de fluctuations 99 conf rent la m thode une tr s grande sp cificit au d triment de la sensibilit Autrement dit le risque de faux n gatifs est plus important que celui de faux positifs Ces caract ristiques s appliquent bien la phase de validation sur laquelle nous travaillons les
135. signal averaged ECG depends on the time of recording in the post infarction period American Heart Journal 1989 118 256 263 EVRENGUL DURSUNOGLU D KAYIKCIOGLU M CAN L TANRIVERDI H KAFTAN A KITIC M Effects of a D blocker on ventricular late potentials in patients with acute anterior myocardial infarction receiving successful thrombolytic therapy Japanese Heart Journal 2004 45 11 21 FAUCHIER JP COSNAY P BABUTY D FAUCHIER L BREUILLAC JC CHARNIOT JC Enregistrement des potentiels ventriculaires tardifs dans les myocardiopathies dilat es ou hypertrophiques In J Lekieffre ed Potentiels ventriculaires tardifs M di strophe Edition Paris 1992 37 118 FENICHEL RR MALIK M ANTZELEVITCH C SANGUINETTI M RODEN DM PRIORI SG RUSKIN JN LIPICKY RJ CANTILENA LR Drug induced torsades de pointes and implications for drug development Journal of Cardiovascular Electrophysiology 2004 15 475 495 FONTAINE G GUIRAUDON G FRANK R GERBAUX COUSTEAU JP BARILLON GAY J CABROL C FACQUET J La cartographie picardique et le traitement chirurgical par simple ventriculotomie de certaines tachycardies ventriculaires rebelles par r entr e Archives des Maladies du Ceur et des Vaisseaux 1975 2 113 124 FONTAINE G FRANK R GALLAIS HAMONNO F ALLALI I PHAN THUC GROSGOGEAT Y Electrocardiographie des potentiels tardifs du syndrome de post excitation Archives des Maladies du Caur et
136. so lectrique Ces deux fen tres constituaient les points de comparaison que l appareil allait utiliser lors du moyennage pour d terminer si les nouveaux complexes devaient ou 64 Fen tre Bruit I 1 i 1 Feh tre idence coincidence bruit Figure 10 Choix du complexe de r f rence Exemple d un complexe propos par l appareil ne constituant pas un complexe satisfaisant pour le choix de r f rence nombreux parasites amplitude faible Exemple d un complexe propos par l appareil parasit par des interf rences lectriques 50 Hz apparaissant SOUS forme d oscillations visibles sur la ligne de base fl che C Exemple d un complexe tr s satisfaisant pour le choix du complexe de r f rence La fen tre de co ncidence est correctement plac e la fen tre de bruit est un peu trop proche de l onde T qui n est pas visible ici et m rite d tre d cal e vers la gauche 65 non tre retenus pour le moyennage ainsi un complexe pr sentant moins de 9890 de corr lation avec le complexe de r f rence tait rejet Le moyennage des battements commen ait alors L affichage l cran du moyennage en cours permettait de suivre le pourcentage de complexes retenus ainsi que la diminution du bruit L exp rience a montr que si apr s 15 complexes moyenn s le niveau de bruit n tait pas inf r
137. soit les tudes sont peu nombreuses et leurs conclusions ne concordent pas toujours Certaines classes de m dicaments font varier les variables ECG HR c est pourquoi les tudes faisant intervenir cet examen doivent tre r alis es en dehors de tout traitement anti arythmique susceptible d en modifier les conclusions 2 2 2 Potentiels ventriculaires tardifs et traitements chirurgicaux Le tableau 3 non exhaustif pr sente des exemples d utilisation des PVT en chirurgie cardiaque Tableau 3 Exemples d application de l lectrocardiographie haute r solution dans la pr diction de r sultats de diff rentes chirurgies cardiaques But de l tude Int r t des PVT Rozansky et coll 1981 Relation entre Suppression des PVT dans 100 an vrysmectomie 4 patients des cas apr s la chirurgie associ e un succes chirurgical Marcus et coll 1984 Relation entre PVT L absence de post resection sous endocardique op ratoire est associ e au succes dans le traitement d une TV chirurgical r cidivante et r fractaire aux La persistance de PVT post traitements m dicaux op ratoire n est pas associ e a un chec chirurgical Haberl et coll 1987 Pr diction du rejet Modifications significatives du transplantation cardiaque par spectre de fr quence en cas de HR analys dans le rejet de greffe domaine de fr quences gt Utilisation des PVT comme alternat
138. ssoci e En caract re gras diff rence statistiquement significative La valeur moyenne est calcul e partir des valeurs de tous les animaux pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est la moyenne des valeurs de tous les animaux enregistr es au temps TI Estimation de la diff rence uv EM 375 TP 875 069 24 00 T9 27 63 0 0001 31 13 lt 0001 31 75 lt 0001 T12 T13 T14 9 9 9 9 100 Tableau 23 Diff rences entre les valeurs moyennes enregistr es toutes les 10 minutes pendant 145 minutes d anesth sie gaseuze l isoflurane des 8 miniporcs et la valeur de r f rence de la variable RMS40 pour tous les temps d enregistrement valu es et ajust es par le test de Dunett et valeur de P associ e En caract re gras diff rence statistiquement significative La valeur moyenne est calcul e partir des valeurs de tous les animaux pour un temps d enregistrement donn La valeur de r f rence est la moyenne des valeurs de tous les animaux enregistr es au temps TI Estimation de la diff rence uv EN 3 0000 1 0000 10 7500 12 8750 37 5000 41 8750 T9 w 48 5000 lt 0001 47 5000 0 0001 T12 T13 T14 101 Des diff rences significatives ont t observ es partir de 6 65 minutes post induction pour le RMS et le RMS 40 partir de T13 135 minutes post induction pour le QRSf Les
139. t r alis avant le d but des manipulations 15 minutes apres l induction puis toutes les dix minutes pendant les 145 minutes d anesth sie taient disponibles annexes 8 11 partir de ces valeurs une moyenne a t calcul e pour chaque variable et pour chaque temps d enregistrement tableau 24 La figure 17 illustre l volution des moyennes des diff rentes variables au cours des 145 minutes d anesth sie 102 Tableau 24 Moyenne des valeurs des diff rentes variables ECG sur animaux vigiles et au cours des 145 minutes d anesth sie gazeuse l isoflurane enregistr es sur les 8 miniporcs FC Fr quence cardiaque bpm QRS Dur e du complexe QRS ms QT Dur e de l intervalle QT ms QTcF Dur e de l intervalle QT corrig par la formule de Fredericia ms Vigile valeurs moyennes obtenues partir des deux enregistrements ECG r alis s sur les 8 animaux vigiles T14 temps d enregistrement correspondant un enregistrement toutes les dix minutes partir du temps 15 minutes post induction de l anesth sie pendant 2 h 25 d anesth sie Vigile 103 900 1 450 400 MN 350 300 Fc 250 QRS 6 QT 200 QTcF 150 100 4 Q9 QS QS o5 Figure 17 Evolution des moyennes des diff rentes variab
140. tale du complexe QRS filtr ms LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts ms RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr uv RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr uv T0 Temps d enregistrement juste avant le d but de l administration de la terf nadine 0 1 mg kg L enregistrement ECG HR n tant pas ponctuel il est impossible de donner la valeur de la variable pour un temps pr cis donc pour une dose pr cise de terf nadine dans cet exemple l enregistrement est r alis pendant l administration d une dose comprise entre 0 et 1 mg kg de terf nadine Temps Dose QRSf LAS40 RMS40 2mdg 666 54 330 242 adi B Ay L enregistrement de l ECG tait continu et les valeurs des variables pour un temps donn taient pr cises et faciles obtenir puisque le logiciel de traitement de l ECG Ecg Auto permettait d obtenir des valeurs ponctuelles moyenne sur quelques secondes Pour l ECG HR les enregistrements n taient pas continus 1mpossibilit due la m thode m me mais des enregistrements taient r alis s toutes les 6 minutes soit entre des doses de 0 et 1 mg kg 1 et 2 mg kg 2 et 3 mg kg 3 et 4 mg kg et 4 et 5 mg kg Chaque enregistrement durait entre 2 et 4 minutes et tous les enregistrements taient d marr s temps d administrat
141. tandard qui filtrent entre 1 Hz pour liminer les fr quences inf rieures dues aux mouvements respiratoires des animaux et 50 Hz pour liminer les fr quences sup rieures notamment les interf rences dues au syst me lectrique Enfin le syst me d amplification doit tre correctement con u afin de limiter le bruit lectrique c est dire les interf rences lectriques qu il pourrait apporter au signal 1 3 Num risation du signal Le traitement informatique n cessite une conversion pr alable du signal analogique en signal num rique Le convertisseur doit avoir une fr quence d chantillonnage au moins gale 1000 Hz Berbari et coll 1991 La seconde caract ristique du convertisseur est sa r solution num rique plus elle est lev e moins la num risation entraine de perte d information aspect du trac en marche d escalier du la num risation 26 ECRAN X E Imprimante 00 gt Y Disquette 7 00 gt Figure 2 Principe g n ral du syst me d acquisition et d analyse des donn es de l lectrocardiographie haute r solution UC Unit centrale num risation pr filtre sommation moyennage filtre A Bo tier Amplificateur d apr s la th se de Pascale de Barbeyrac 2004 21 Des r solutions de 12 ou 16 bits sont propos es pour les appareils ECG HR ce qui est comparable aux appareils d ECG standard actuellement utilis s Logier
142. tatistique d crite dans la partie I 4 1 Tableau 12 Valeurs des diff rents coefficients de variations des quatre variables ECG HR QRSf Dur e totale du complexe QRS filtr LAS 40 Dur e de la portion terminale du signal dont l amplitude est inf rieure 40 microvolts RMS Amplitude quadratique moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr CV Coefficient de variation CV intra individuel intra jour CV inter semaine CV inter individuel Variable r p tabilit intra individuel 96 CV global ORSf 1 2 4 1 5 6 Zl LAS 40 5 1 15 7 25 9 30 3 RMS 1 5 6 3 19 3 20 4 RMS 40 21 12 1 22 2 25 5 Par ailleurs partir des 9 valeurs de chaque animal 3 enregistrements x 3 s ries de pr test l cart type moyen de chaque variable tableau 13 prenant en compte la variation intra individuelle et inter semaine a t calcul Un intervalle de fluctuation a t obtenu pour chaque animal pour chacune des variables selon la m thode d crite dans la partie I 4 2 Les valeurs des intervalles de fluctuation de toutes les variables pour tous les animaux sont d taill es dans l annexe 5 85 Tableau 13 Valeurs des carts types des quatre variables ECG HR prenant en compte les variations intra individuelle et inter semaine QRSf Dur e totale du complexe QRS filtr ms LAS 40
143. tion et pr filtrage 26 1 3 Num risation du signal 26 1 4 Sommation et moyennage 28 1 4 gt Int r t 28 1 4 2 Principe 29 II 2 Analyse du signal moyenn et amplifi 30 II 2 1 Analyse temporelle 30 IL2 1 1 Filtrage bidirectionnel 30 2 1 2 Analyse du vecteur amplitude 3 2 2 Autres m thodes d analyse 34 IL 2 3 Crit res de pr sence des potentiels ventriculaires tardifs 35 Les potentiels ventriculaires tardifs utilisation 37 1 Signification lectrophysiologique des potentiels ventriculaires tardifs 37 1 1 Relations entre potentiels ventriculaires tardifs et arythmie ventriculaire par r entt e 37 1
144. tiqu es et en constante volution 113 permis d imprimer 114 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 115 ANONYME Medicaments et torsades de pointes Mini dossier du centre national hospitalier d Information sur le m dicament Mai 2003 N 2 Editions CNHIM Kremlin Bic tre BELARDINELLI L SHRYOCK JC WU L SONG Y Use of preclinical assays to predict risk of drug induced torsades de pointes Heart Rythm 2005 2 suppl II 16 22 BENTON RE HONIG PK KAMANI CANTILENA LR WOOSLEY RL Grapefruit juice alters pharmacokinetics resulting in prolongation of repolarization on the electrocardiogram Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996 59 383 388 BERBARI EJ LAZZARA R SAMET P SCHERLAG BJ Non invasive technique for detection of electrical activity during the PR segment Circulation 1973 48 1005 1013 BERBARI EJ SCHERLAG BJ HOPE RR LAZZARA Recording from the body surface of arrythmogenic ventricular activity during the S T segment American Journal of Cardiology 1978 41 697 702 BERBARI EJ RAJAGOPALAN CV LANDER P Changes in late potential measurements as a fonction of decreasing bandwidth Journal of Cardiovascular Electrophysiology 1991 2 503 504 BERUL CI MORAD M Regulation of potassium channels by nonsedating antihistamines Circulation 1995 91 2220 2225 BOINEAU JP COX JL Slow ventricular activation in acute myocardial infarction A source of re entrant premature ventricular
145. tique mais par mise bas naturelle contamination par Candida albicans Leur qualit sanitaire tait cependant certifi e par l leveur annexe 2 Un examen clinique ainsi qu un examen lectrocardiographique des animaux ont t r alis s leur arriv e aucune anomalie n a t d tect e Les animaux taient log s dans des box individuels de 190 cm x 170 cm soit 3 23 m dont le sol tait recouvert de copeaux de bois d poussi r s nettoy s quotidiennement et chang s trois fois par semaine La temp rature de la pi ce tait maintenue 19 1 C l hygrom trie tait de 55 1590 L air tait renouvel raison de 10 15 volumes par heure et les animaux taient clair s pendant 12 h 150 400 lux Les animaux taient nourris deux fois par jour avec un aliment standard ref 811586 SMP E SQC SDS Dietex France St Gratien France en quantit d termin e en fonction de leur poids corporel et de l eau chlor e et filtr e tait distribu e volont au moyen de pipettes Le milieu tait enrichi par des ballons leur permettant les mouvements de fouissage A leur arriv e sur le site les animaux ont t soumis une p riode d acclimatation d une dur e de 21 jours conform ment la r glementation en vigueur p riode durant laquelle aucune manipulation n a t r alis e Nous avons cependant t autoris s habituer les animaux tre plac s dans le hamac de contention afin que leur stress so
146. ts d un traitement thrombolytique pr coce moins de 4 heures apr s l infarctus sur l incidence des PVT le groupe trait par fibrinolyse a un taux de PVT moins lev que le groupe trait de mani re conventionnelle Zimmerman et coll 1991 Eldar et coll 1990 Dans l tude d Eldar et coll les potentiels tardifs taient pr sents de mani re identique dans les 2 jours post infarctus chez les patients trait s et chez ceux ayant re u un traitement conventionnel Les enregistrements ECG HR r alis s 10 jours post IM ont r v l une augmentation de l incidence des PVT chez les patients n ayant pas recu le traitement 43 fibrinolytique alors que cette incidence n avait pas volu chez les patients trait s Eldar et coll 1990 Or nous avons vu pr c demment qu il existe une dynamique d apparition des PVT dans la premi re semaine post infarctus et que leur incidence a tendance augmenter au cours de cette p riode El Scherif et coll 1989 La reperm abilisation art rielle pr coce par un traitement fibrinolytique ou autre angioplastie coronaire semble donc limiter le d veloppement du substrat arythmog ne Il semble par ailleurs que l administration d un traitement fibrinolytique est associ long terme suivi un an un taux plus bas de survenue de mort subite Zimmermann et coll 1991 2 2 Potentiels ventriculaires tardifs et th rapeutique cardiaque 2 2 1 Potentiels ventriculaires tardifs
147. uction de Lamesthesic cccccccccccecceccecccecceccccecceceececcsccecccsceeceecscescscscescsescescsecencs Annexe9 Valeurs de la fr quence cardiaque en battements par minute des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l isoflurane partir du temps 15 minutes apres a PIENE Annexe 10 Valeurs de l intervalle QT millisecondes des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l isoflurane partir du temps 15 minutes apr s l induction de PASSE E a Annexe 11 Valeurs de l intervalle QTcF en millisecondes des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l 1soflurane partir du temps 15 minutes apr s l induction de Ll anesthesic ccccccccccceccsccecccecceccccecceceececcsceeeccsceecececescecscescasescescsencencs 126 N del animal 95856 95941 95815 95848 N de Vanimal 74717 74744 74750 74752 74721 74740 74745 74754 Annexe 1 Tableaux regroupant les num ros d identification des diff rents miniporcs utilis s dans l tude pr liminaire et principale 1b 127 FELASA Approved Health Monitoring Report G ttin DK 4261 Dalmose Name and address of the breeder Ell Minipi Date of issue May 25 2006 Unit N Barrier Il D
148. ue moyenne de l ensemble du complexe QRS filtr uv RMS 40 Amplitude quadratique moyenne des 40 derni res millisecondes du complexe QRS filtr uv 0 Temps d enregistrement juste avant le d but l administration de la terf nadine T max Pour chaque variable l effet maximum est retenu sans consid rer le moment o cet effet apparait T max correspond donc au temps d observation de l effet maximal pour chaque variable Dur e Miniporc QRSf LAS40 RMS RMS40 reese fe es ff La dur e de l administration semblait influencer les variations des variables ECG Lorsque l administration tait r alis e en 30 minutes les variations de toutes les variables ECG taient plus importantes que celles observ es lors d une administration en 20 minutes Ces r sultats taient en accord avec plusieurs tudes montrant que l isoflurane prolonge significativement l intervalle QT chez le chien et chez l homme Riley et coll 1988 Schmeling et coll 1991 dans cette tude en prolongeant la dur e de l examen les effets de l isoflurane sur l intervalle QT et QTc taient augment s En ce qui concerne les variables ECG HR nous n avons pas pu conclure un effet de la dur e de l administration Les diff rences de variations sont apparues de mani re al atoire en fonction des variables et des animaux par exemple le QRSf a montr une variation 80 l g rement plus importante sur l animal 95815 lorsque l admi
149. ure 7 suite l administration de terf nadine Monahan et coll 1990 Honig et coll 1992 Zimmermann et coll 1992 Woosley et coll 1993 Benton et coll 1996 La majorit des cas d accident cardiaque apr s administration de terf nadine rapport s la Food and Drug Administration est associ e la pr sence d un facteur de risque ou une interaction m dicamenteuse Woosley et coll 1993 Parmi les facteurs de risque les anomalies pouvant affecter la repolarisation cardiaque telles que des d sordres m taboliques hypokali mie l insuffisance cardiaque ou le syndrome d allongement de QT cong nital ou des anomalies affectant le m tabolisme h patique cirrhose insuffisance h patique ou alcoolisme sont mentionn es Des interactions m dicamenteuses apparaissent lors de certaines associations Des cas ont t rapport s lors d administrations concomitantes avec les macrolides comme l rythromycine Honig et coll 1992 et les antifongiques plus particuli rement le k toconazole Monahan et coll 1990 Zimmermann et coll 1992 Jurima Romet et coll ont effectivement montr que le m tabolisme h patique de la terf nadine est inhib par l administration concomitante de ces mol cules une accumulation de la terf nadine non m tabolis e dans l organisme survient alors Jurima Romet et coll 1994 Sa concentration plasmatique peut atteindre des valeurs de 57 ng ml malgr l administration une dose th r
150. us de 99 de la mol cule m re va tre m tabolis e en plusieurs m tabolites dont un d riv carboxylique actif la fexof nadine figure 6 Cet effet de premier passage explique le fait que lors d administration classique de terf nadine son dosage dans la circulation syst mique est tr s difficile voire impossible avec les m thodes analytiques usuelles M me apr s l administration d une dose lev e 240 mg plusieurs fois par jour la concentration plasmatique de la mol cule m re ne d passe pas 10 ng ml chez des sujets normaux Les enzymes impliqu es dans ce m tabolisme sont des cytochromes P 450 et notamment le cytochrome P 450 3A4 4 Yun et coll 1992 46 L effet antiallergique est maximum environ 4 heures apr s la prise par voie orale de 60 mg de terf nadine La demi vie de la terf nadine est d environ 17 heures et l limination est f cale 60 et urinaire 40 Mc Tavish et coll 1990 wot moment 2 CO0H H CH Figure 6 Structure chimique la terf nadine et de son m tabolite actif la fexofenadine Fexof nadme 47 IV 2 Cardiotoxicit de la terf nadine Cependant malgr les avantages de la terf nadine par rapport aux mol cules de premi re g n ration elle a t retir e du march en 1998 En effet une cardiotoxicit a t mise en vidence apr s plusieurs cas d apparition d allongements de l intervalle QT et de torsades de pointes fig
151. wa _ szo EN NE Gu orSVT _ 1 verre 891 561 Bsc roc SWA 021 Cor 191 221 050 164 __ T gt sus vs sis sw ssud _ _ _ st Gu orsvi __ 500 Lst ssr SWA __ 54 256 690 190 Zor Fer swa __ _ _ Ss ss ses Gu JSuO _ _ _ 11 Guorsvi cz 720 ree oor Ot SWA 1 ez 050 zcz 777 190 __ _ _ _ 686 os es sw sud __ T gt __ sul s Gu orSvi I juouroJjsigo1duo p Miniporc Temps 74721 74740 74744 74745 74750 74752 74754 Cote pa Annexe 8 Valeurs de l intervalle QRS en milliseconde des 8 miniporcs relev es sur animal vigile et toutes les 10 minutes durant les 145 minutes d anesth sie l isoflurane partir du temps 15 minutes apr s l induction de l anesth sie 15 145 le temps indiqu correspond au temps post induction de l anesth sie en minutes Un probl me technique nous a emp ch d obtenir un enregistrement sur l animal 74744 au temps 75 minutes post induction 143 Miniporc Temps wp Um rms we ws Annexe 9 Valeurs de la

Etude des effets pro-arythmiques de la terfenadine chez le miniporc

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